BR112018067930B1 - Composto, sal de ácido trifluoroacético, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Composto, sal de ácido trifluoroacético, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

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Reynalda Keh Dejesus
Haifeng Tang
Xianhai Huang
Jinlong Jian
Yan Guo
Hongwu Wang
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Abstract

a presente invenção refere-se aos compostos de aril-bicíclico-monobactama de fórmula i e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que a1, l, m, w, x, y, z, rx e rz são conforme aqui definidos. a presente invenção refere-se, também, às composições que compreendem um composto de aril-bicíclico-monobactama da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. a invenção refere-se, adicionalmente, a métodos para tratamento de uma infecção bacteriana compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, quer sozinho quer em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de beta-lactamase.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção refere-se a novos compostos de aril-bicíclico- monobactama, aos processos para a preparação deles e ao uso deles como agentes terapêuticos. Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de aril-bicíclico-monobactama e ao uso deles como agentes antibióticos para o tratamento de infecções bacterianas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A introdução de antibióticos para o tratamento de infecções bacterianas é uma das grandes realizações médicas do 20° século. Entretanto, no decorrer das recentes décadas passadas, bactérias resistentes a múltiplos antibióticos têm começado a surgir em todo o mundo, ameaçando a efetividade da terapia antibiótica. Apenas nos Estados Unidos, pelo menos 23.000 pessoas morrem a cada ano como resultado direto das infecções causadas por bactérias resistentes a antibióticos, numerosas outras pessoas morrem por causa das condições pré-existentes exacerbadas por infecções similares. ANTIBIOTIC RESISTANCE THREATS IN THE UNITED STATES, 2013, Centers for Disease Control, atlanta, Georgia. São necessários novos antibióticos para combater a ameaça atual e futura das bactérias resistentes a múltiplos fármacos.
[003] β-Lactamas são os antibióticos mais amplamente usados para o tratamento de várias infecções bacterianas. Estes incluem carbapenens, cefalosporinas, penicilinas, e monobactamas. Como tem sido observado para as outras classes de antibióticos, têm surgido a resistência às β-lactamas. Para a maioria das bactérias Gram-negativas, esta resistência é principalmente ocasionada pela expressão de β-lactamases, enzimas que hidrolisam os compostos de β-lactama. Há 4 diferentes classes de β-lactamases (A, B, C, e D) capazes de sobreposição hidrolítica (hydrolyzing overlapping) exceto subconjuntos diferentes de β-lactamas (Drawz e Bonomo, Clin. Micro. Rev., 2010, 23:160-201). Embora as β-lactamases da classe B, também conhecidas como metalo-β-lactamases (MBLs), não sejam as β-lactamases mais predominantes encontradas no ambiente clínico, a frequência e a distribuição de expressão delas estão em alta e representam uma ameaça médica significativa porque (i) MBLs têm a capacidade para hidrolisarem todas as β- lactamas exceto as monobactamas, e (ii) diferentemente das β-lactamases das classes A e C, não há inibidores disponíveis para as MBLs.
[004] Aztreonam, uma monobactama, foi primeiro aprovado nos EUA em 1986 para o tratamento de infecções bacterianas aeróbicas Gram- negativas e permanece a única monobactama em uso, hoje, nos EUA. Entretanto, aztreonam tem atividade insatisfatória contra as cepas de Pseudomonas e de Acinetobacter. Devido ao fato de as monobactamas serem inerentemente resistentes à hidrólise pelas MBLs, várias companhias têm começado a desenvolver novos compostos de monobactama para o tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas. Compostos de monobactama compreendendo uma porção siderófora são descritos em WO 2007/065288, WO2012/073138, J. Medicinal Chemistry 56: 5541-5552 (2013), e Bioorganic and Medicinal Chemstry Letters 22:5989 (2012).
[005] Publicação de Pedido de Patente U.S. n° US2014/0275007 descreve monobactamas do tipo oxamazina e o uso delas como agentes antibacterianos, e a Publicação de Pedido de Patente U.S. n° US 2015/0266867 também descreve novos compostos de monobactama para o uso como agentes antibacterianos. Publicação de Pedido de Patente Internacional n° WO 2013/110643 descreve novos derivados de monobactama substituídos com amidina e o uso deles como agentes antimicrobianos.
[006] Continua a necessidade de novos antibióticos para suplantar a resistência a múltiplos fármacos. Os compostos descritos nesta invenção são desenhados para atenderem a esta necessidade médica, mediante a administração quer deles mesmos quer em combinação com um ou mais inibidores de β-lactamase adequados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A invenção refere-se ao desenho e à síntese de uma série de análogos de aril-bicíclico-monobactama, a uma classe nova de antibióticos elevadamente potentes eficazes contra um amplo espectro de bactérias Gram- negativas. Estes compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis como agentes terapêuticos para o tratamento clínico de várias infecções causadas por bactérias Gram-negativas, incluindo as cepas que são resistentes a múltiplos fármacos. Os compostos podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais inibidores de β-lactamase adequados. Mais particularmente, a presente invenção inclui compostos de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W é uma ligação ou O; Rx e Rz são independentemente hidrogênio, -S-alquilaC1-C3, alquilaC1-C3, -(alquilenoC1-C3)nO-alquilaC1-C3, ou -(alquilenoC1-C3)nN- alquilaC1-C3, sendo que as ditas -S-alquilaC1-C3, alquilaC1-C3, -(alquilenoC1- C3)nO-alquilaC1-C3 e -(alquilenoC1-C3)nN-alquilaC1-C3 estão opcionalmente substituídas com um a sete flúores; ou, alternativamente, Rx e Rz, juntos com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquilaC4-C7 monocíclica ou uma heterocicloalquilaC4-C7 monocíclica com 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, sendo que as ditas cicloalquilaC4-C7 e heterocicloalquilaC4-C7 estão opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados dentre -F, -OH e -O-alquilaC1-C3; X é N ou CR1; R1 é hidrogênio, alquilaC1-C3, ou halogênio; sendo que a dita alquilaC1-C3 está opcionalmente substituída com um a três Ra; cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, alquilaC1- C3, -NRcRd, -ORe, ou -C(O)NRcRd; Z é alquilenoC1-C3, opcionalmente substituído com um a três Rb; cada ocorrência de Rb é independentemente -alquilaC1-C6, - cicloalquilaC3-C7, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, tetrazolila, oxadiazolonila, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p sendo que as ditas -alquilaCi- C6 e -cicloalquilaC3-C7 estão opcionalmente substituídas com um a três Ra e sendo que os ditos AryA e HetA estão opcionalmente substituídos com um a quatro R4; AryA é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros com 0, i, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S; HetA é um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado com i, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, NH, N como um sal quaternário, O e S; Y é uma ligação, O, NR2, S, ou CH2; R2 é hidrogênio, -alqrnlaCi-C3, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, - S(O)mRe, ou -S(O)mNRcRd, sendo que a dita -alquilaC1-C3 está opcionalmente substituída com um a três Ra; Ai é um anel aromático bicíclico de 9 a ii membros com 0, i, 2, 3, ou 4 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, NH, N como um sal quaternário, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R4; cada ocorrência de R4 é independentemente: (a) -alquilaC1-C6, (b) -alquenilaC2-C6, (c) -alquinilaC2-C6, (d) halogênio, (e) -ORe, (f) -S(O)mRe, (g) -S(O)mNRcRd, (h) -C(O)Re, (i) -OC(O)Re, (j) -C(O)ORe, (k) -CN, (l) -C(O)NRcRd, (m) -NRcRd, (n) -NRcC(O)Re, (o) -NRcC(O)ORe, (p) -NRcC(O)NRcRd, (q) -NRcS(O)mRe, (r) =NH, (s) -CF3, (t) -OCF3, (u) -OCHF2, (v) -cicloalquilaC3-C6, (w) -O-cicloalquilaC3-C6, (x) -alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, (y) -O-alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, (z) HetA, (aa)-O-HetA, (bb)-alquilenoC1-C3-HetA, (cc)-O-alquilenoC1-C3-HetA, (dd)AryA, (ee)-O-AryA, (ff) -alquilenoC1-C3-AryA, ou (gg)-O-alquilenoC1-C3-AryA, sendo que os ditos alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquinilaC2- C6, -cicloalquilaC3-C6, -O-cicloalquilaC3-C6, -alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3- C6, -O-alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, HetA, O-HetA, -alquilenoC1-C3- HetA, -O-alquilenoC1-C3-HetA, AryA, -O-AryA, -alquilenoC1-C3-AryA, e - O-alquilenoC1-C3-AryA estão opcionalmente substituídos com um a três Ra; L é uma ligação, -O-, -alquilenoC1-C6-, -NHC(O) -, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -S-alquilenoC1-C6-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, ou - NHS(O)m-, sendo que -alquilenoC1-C6-, -NHC(O) -, -C(=NH)-, -S- alquilenoC1-C6-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, e -NHS(O)m-, estão opcionalmente substituídos com um a quatro R7; R3 é hidrogênio ou -alquilaC1-C3; M é -CH2OH, N(R3)2, N+(alquilaC1-C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, ou AryA, sendo que -CH2OH, N(R3)2, N+(alquilaC1- C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, e AryA estão opcionalmente substituídas com um a quatro R6; cada ocorrência de R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: halogênio, -alquilaC1-C6, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)qORe, e cd e e e -S(O)mR , -S(O)mNR R , -C(O)R , -OC(O)R , -C(O)OR , -CN, - cd cd cd c e c e C(O)NR R , -C(NH)NR R , -NR R , -N(R )(C(O)R ), -N(R )(C(O)OR ), - N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA, e -alquilenoC1-C3-HetA; cada ocorrência de R7 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: halogênio, -alquilaC1-C6, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q- e cd e e e ORe, -S(O)mR , -S(O)mNR R , -C(O)R , -OC(O)R , -C(O)OR , -CN, - cd cd cd c e c e C(O)NR R , -C(NH)NR R , -NR R , -N(R )(C(O)R ), -N(R )(C(O)OR ), — N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), HetA, e -alquilenoCi-C3-HetA; cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente: hidrogênio, - alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloalquilaC3-C6, -alquilenoC1-C3- cicloalquilaC3-C6, HetA, -alquilenoC1-C3-HetA, AryA, -alquilenoC1-C3- AryA, ou -alquilenoC1-C3-HetA, sendo que cada Rc e Rd está opcionalmente substituído com um a três Rf; ou, alternativamente, Rc e Rd juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, juntam-se para formar uma ciclo-heteroalquila de 4 a 7 membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados dentre O, S e -NRg; cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, - alquilaCi-Cô, -alquenilaC2-C6, -OH, -O-alquilaCi-Cô, -cicloalquilaC3-C6, - alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, HetA, AryA, -alquilenoC1-C3-AryA, ou - alquilenoCi-C3-HetA; sendo que cada Re está opcionalmente substituído com um a três Rh; cada ocorrência de Rf é independentemente: halogênio, - alquilaC1-C6, -OH, -O-alquilaC1-C4, -S(O)m-alquilaC1-C4, -CN, -CF3, - OCHF2, ou -OCF3; sendo que as ditas -alquilaC1-C6, -O-alquilaC1-C4 e - S(O)m-alquilaC1-C4 estão opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados dentre: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3; cada ocorrência de Rg é independentemente: hidrogênio, - C(O)Re, ou -alquilaC1-C6, sendo que a dita -alquilaC1-C6 está opcionalmente substituída com um a cinco flúores; cada ocorrência de Rh é independentemente: halogênio, - alquilaC1-C6, -OH, -O-alquilaC1-C4, -S(O)m-alquilaC1-C4, -CN, -CF3, - OCHF2, ou -OCF3; sendo que as ditas -alquilaC1-C6, -O-alquilaC1-C4, e - S(O)m-alquilaC1-C4 estão opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados dentre: -OH, halogênio, ciano, e -SO2CH3; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada m é independentemente 0, 1 ou 2, cada p é 1 ou 2; e cada q é 0, 1, 2 ou 3. A presente invenção também inclui compostos de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: W é uma ligação ou O; Rx e Rz são independentemente hidrogênio, -S-alquilaC1-C3, alquilaC1-C3, -(alquilenoC1-C3)nO-alquilaC1-C3, ou -(alquilenoC1-C3)nN- alquilaC1-C3, sendo que as ditas -S-alquilaC1-C3, alquilaC1-C3, -(alquilenoC1- C3)nO-alquilaC1-C3 e -(alquilenoC1-C3)nN-alquilaC1-C3 estão opcionalmente substituídas com um a sete flúores; ou, alternativamente, Rx e Rz, juntos com o carbono ao qual estão ligados, formam uma cicloalquilaC4-C7 monocíclica ou uma heterocicloalquilaC4-C7 monocíclica com 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, sendo que as ditas cicloalquilaC4-C7 e heterocicloalquilaC4-C7 estão opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados dentre -F, -OH e -O-alquilaC1-C3; X é N ou CR1; R1 é hidrogênio, alquilaC1-C3, ou halogênio; sendo que a dita alquilaC1-C3 está opcionalmente substituída com um a três Ra; cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, alquilaC1-C3, -NRcRd ou -ORe; Z é alquilenoC1-C3, opcionalmente substituído com um a três Rb; cada ocorrência de Rb é independentemente -alquilaC1-C6, - cicloalquilaC3-C7, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, tetrazolila, oxadiazolonila, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p sendo que as ditas -alquilaC1- C6 e -cicloalquilaC3-C7 estão opcionalmente substituídas com um a três Ra e sendo que os ditos AryA e HetA estão opcionalmente substituídos com um a quatro R4; AryA é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros com 0, 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S; HetA é um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado com 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S; Y é uma ligação, O, NR2, S, ou CH2; R2 é hidrogênio, -alquilaC1-C3, -C(O)Re, -C(O)NRcRd, - S(O)mRe, ou -S(O)mNRcRd, sendo que a dita -alquilaC1-C3 está opcionalmente substituída com um a três Ra; A1 é um anel aromático bicíclico de 9 a 11 membros com 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R4; cada ocorrência de R4 é independentemente: (a) -alquilaC1-C6, (b) -alquenilaC2-C6, (c) -alquinilaC2-C6, (d) halogênio, (e) -ORe, (f) -S(O)mRe, (g) -S(O)mNRcRd, (h) -C(O)Re, (i) -OC(O)Re, (j) -C(O)ORe, (k) -CN, (l) -C(O)NRcRd, (m) -NRcRd, (n) -NRcC(O)Re, (o) -NRcC(O)ORe, (p) -NRcC(O)NRcRd, (q) -NRcS(O)mRe, (r) =NH, (s) -CF3, (t) -OCF3, (u) -OCHF2, (v) -cicloalquilaC3-C6, (w) -O-cicloalquilaC3-C6, (x) -alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, (y) -O-alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, (z) HetA, (aa)-O-HetA, (bb)-alquilenoC1-C3-HetA, (cc)-O-alquilenoC1-C3-HetA, (dd)AryA, (ee)-O-AryA, (ff) -alquilenoC1-C3-AryA, ou (gg)-O-alquilenoC1-C3-AryA, sendo que os ditos alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, -alquinilaC2- C6, -cicloalquilaC3-C6, -O-cicloalquilaC3-C6, -alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3- C6, -O-alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, HetA, O-HetA, -alquilenoC1-C3- HetA, -O-alquilenoC1-C3-HetA, AryA, -O-AryA, -alquilenoC1-C3-AryA, e - O-alquilenoC1-C3-AryA estão opcionalmente substituídos com um a três Ra; L é uma ligação, -O-, -alquilenoC1-C6-, -NHC(O) -, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -S-alquilenoC1-C6-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, ou - NHS(O)m-; R3 é hidrogênio ou -alquilaC1-C3; M é N(R3)2, N+(alquilaC1-C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3- C7, HetA, ou AryA, sendo que as ditas alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, e AryA estão opcionalmente substituídas com um a quatro R6; cada ocorrência de R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: halogênio, -alquilaC1-C6, -(CH2)nNRcRd, -ORe, - e cd e e e cd S(O)mR , -S(O)mNR R , -C(O)R , -OC(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , cd cd c e c e -C(NH)NR R , -NR R , -N(R )(C(O)R ), -N(R )(C(O)OR ), - N(Rc)(C(O)NRcRd), e -N(Rc)(S(O)mRe); cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente: hidrogênio, - alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, -cicloalquilaC3-C6, -alquilenoC1-C3- cicloalquilaC3-C6, HetA, -alquilenoC1-C3-HetA, AryA, -alquilenoC1-C3- AryA, ou -alquilenoC1-C3-HetA, sendo que cada Rc e Rd está opcionalmente substituído com um a três Rf; ou, alternativamente, Rc e Rd juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, juntam-se para formar uma ciclo-heteroalquila de 4 a 7 membros opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados dentre O, S e -NRg; cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, - alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, -OH, -O-alquilaC1-C6, -cicloalquilaC3-C6, - alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, HetA, AryA, -alquilenoC1-C3-AryA, ou - alquilenoC1-C3-HetA; sendo que cada Re está opcionalmente substituído com um a três Rh; cada ocorrência de Rf é independentemente: halogênio, - alquilaCi-C6, -OH, -O-alquilaCi-C4, -S(O)m-alquilaCi-C4, -CN, -CF3, — OCHF2, ou -OCF3; sendo que as ditas -alquilaC1-C6, -O-alquilaC1-C4 e - S(O)m-alquilaCi-C4 estão opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados dentre: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3; cada ocorrência de Rg é independentemente: hidrogênio, - C(O)Re, ou -alquilaCi-C6, sendo que a dita -alquilaCi-C6 está opcionalmente substituída com um a cinco flúores; cada ocorrência de Rh é independentemente: halogênio, - alquilaCi-C6, -OH, -O-alquilaCi-C4, -S(O)m-alquilaCi-C4, -CN, -CF3, - OCHF2, ou -OCF3; sendo que as ditas -alquilaCi-C6, -O-alquilaCi-C4, e - S(O)m-alquilaCi-C4 estão opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados dentre: -OH, halogênio, ciano, e -S(O)2CH3; cada n é independentemente 0, i, 2, 3 ou 4; cada m é independentemente 0, i ou 2, e cada p é i ou 2.
[008] A presente invenção refere-se, também, a uma composição farmacêutica para tratamento de uma infecção bacteriana em um sujeito, incluindo infecção com cepas bacterianas Gram-negativas resistentes a múltiplos fármacos, compreendendo um composto de aril-monobactama bicíclico da invenção e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[009] Os compostos de Fórmula (I) (também aqui referidos como os “compostos de aril-bicíclico-monobactama”) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser úteis, por exemplo, para inibição do crescimento de cepas bacterianas Gram-negativas, incluindo, mas não se limitando às, cepas de Pseudomonas e de Acinetobacter, e/ou para tratamento ou prevenção das manifestações clínicas das mesmas em um paciente.
[0010] A presente invenção refere-se, outrossim, a métodos de tratamento de infecções bacterianas Gram-negativas em um sujeito que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de aril-monobactama bicíclico da invenção. Em modalidades específicas da invenção, o método inclui administração de um ou mais composto(s) inibidor(es) de beta-lactamase.
[0011] Modalidades, submodalidades e características da presente invenção são quer adicionalmente descritas quer serão evidentes a partir da seguinte descrição, dos seguintes exemplos e das reivindicações em anexo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0012] A invenção refere-se aos novos análogos de aril-bicíclico- monobactama, uma classe de antibióticos elevadamente potentes eficazes contra um amplo espectro de bactérias Gram-negativas. Estes compostos têm utilidade como agentes terapêuticos para o tratamento clínico de várias infecções causadas por bactérias Gram-negativas, incluindo cepas que são resistentes a múltiplos fármacos, e para o tratamento ou a prevenção das patologias clínicas associadas com as mesmas.
[0013] Em cada uma das várias modalidades dos compostos da invenção aqui descritas, cada variável incluindo aquelas das Fórmulas I, IA, e IB, e as várias modalidades das mesmas, cada variável é selecionada independentemente das outras salvo indicação em contrário.
[0014] A presente invenção abrange todos os compostos das Fórmulas I, IA, e IB, e as várias modalidades aqui descritas, por exemplo, quaisquer solvatos, hidratos, estereoisômeros, e tautômeros de ditos compostos e de quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos de Fórmula (I)
[0015] Em um aspecto, a presente invenção inclui compostos de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A1, L, M, W, X, Y, Z, Rx e Rz são conforme aqui definidos para os compostos de Fórmula (I); sendo que os compostos podem ser adequados para uso para o tratamento de infecções bacterianas.
[0016] Uma primeira modalidade da invenção (Modalidade E1) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A1, L, M, W, X, Y, Z, Rx e Rz são como definidos na Fórmula I no sumário da invenção.
[0017] Uma segunda modalidade (Modalidade E2) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é uma ligação, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0018] Uma terceira modalidade (Modalidade E3) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é O, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0019] Uma quarta modalidade (Modalidade E4) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é N, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0020] Uma quinta modalidade (Modalidade E5) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é CR1, e R1 é hidrogênio, halogênio ou alquilaC1-C3 opcionalmente substituída com um a três Ra, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1. Em uma submodalidade da Modalidade E5 (Modalidade E5-A), R1 é hidrogênio. Em outra submodalidade da Modalidade E5 (Modalidade E5-B), R1 é halogênio. Em uma submodalidade adicional da Modalidade E5 (Modalidade E5-C), R1 é cloro. Em ainda outra submodalidade da Modalidade E5 (Modalidade E5-D), R1 é flúor. Em outra submodalidade da Modalidade E5 (Modalidade E5-D), R1 é bromo. Em uma submodalidade adicional da Modalidade E5 (Modalidade E5-E), R1 é alquilaC1-C3 opcionalmente substituída com um a três Ra, sendo que cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, alquilaC1-C3, -NRcRd ou -ORe.
[0021] Uma sexta modalidade (Modalidade E6) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é alquilenoC1-C3 opcionalmente substituído com um a três Rb, sendo que cada ocorrência de Rb é independentemente alquilaC1-C6, cicloalquilaC3-C7, -C(O)ORe, - C(O)NRcRd, tetrazolila, oxadiazolonila, HetA, AryA, -S(O)mRe, - S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, sendo que a dita alquilaC1-C6 e a dita cicloalquilaC3-C7 estão opcionalmente substituídas com um a três Ra; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1. Em uma submodalidade da Modalidade E6, Z é alquilenoC1-C3 substituído com uma ocorrência de Rb. Em outra submodalidade da Modalidade E6, Z é alquilenoC1-C3 substituído com duas ocorrências de Rb.
[0022] Em uma submodalidade adicional da Modalidade E6, Z é alquilenoC1-C3 substituído com três ocorrências de Rb.
[0023] Uma sétima modalidade (Modalidade E7) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é alquilenoC1-C3 substituído com -C(O)ORe; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0024] Uma oitava modalidade (Modalidade E8) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é alquilenoC1-C3 substituído com -C(O)OH; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0025] Uma nona modalidade (Modalidade E9) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é alquilenoC1-C3 substituído com tetrazolila; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0026] Uma décima modalidade (Modalidade E10) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é alquilenoC1-C3 substituído com alquilaC1-C6, opcionalmente substituído com um a três Ra, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0027] Uma décima primeira modalidade (Modalidade E11) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é alquilenoC1- C3 substituído com metila; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0028] Uma décima segunda modalidade (Modalidade E12) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é alquilenoC1- C3 substituído com metila e -C(O)OH; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0029] Uma décima terceira modalidade (Modalidade E13) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é - CH(C(O)OH)CH2- e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0030] Uma décima quarta modalidade (Modalidade E14) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é alquilenoC1- C3 substituído com oxadiazolonila, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0031] Uma décima quinta modalidade (Modalidade E15) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é uma ligação, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0032] Uma décima sexta modalidade (Modalidade E16) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é O, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0033] Uma décima sétima modalidade (Modalidade E17) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é NR2, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1. Em uma submodalidade da Modalidade E17, R2 é hidrogênio. Em outra submodalidade da Modalidade E17, R2 é alquilaC1-C3 opcionalmente substituída com um a três Ra. Em uma submodalidade adicional da Modalidade E17, R2 é C(O)Re. Em ainda outra submodalidade da Modalidade E17, R2 é -C(O)NRcRd. Em ainda outra submodalidade da Modalidade E17, R2 é -S(O)mRe. Em uma submodalidade adicional da Modalidade E17, R2 é -S(O)mNRcRd.
[0034] Um décima oitava modalidade (Modalidade E18) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é S, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0035] Uma décima nona modalidade (Modalidade E19) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é CH2, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0036] Uma vigésima modalidade (Modalidade E20) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 um anel aromático bicíclico de 9 a 11 membros com 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R4; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0037] Uma vigésima primeira modalidade (Modalidade E21) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é um anel aromático bicíclico de 9 membros com 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R4, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0038] Uma vigésima segunda modalidade (Modalidade E22) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é um anel aromático bicíclico de 10 membros com 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R4, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0039] Uma vigésima terceira modalidade (Modalidade E23) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é um anel aromático bicíclico de 11 membros com 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R4, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1. Em uma submodalidade da Modalidade E21, E22 ou E23, A1 tem 1 átomo no anel independentemente selecionado dentre N, N como um sal quaternário, O e S. Em uma submodalidade adicional da Modalidade E21, E22 ou E23, A1 tem 2 átomos no anel independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S. Em outra submodalidade da Modalidade E21, E22 ou E23, A1 tem 2 átomos no anel independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S. Em ainda outra submodalidade da Modalidade E21, E22 ou E23, A1 tem 3 átomos no anel independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S. Em uma submodalidade adicional da Modalidade E21, E22 ou E23, A1 tem 4 átomos no anel independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S.
[0040] Uma vigésima quarta modalidade (Modalidade E24) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é um anel aromático bicíclico de 9 a 11 membros contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, 2, ou 3, heteroátomos adicionais independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R4, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0041] Uma vigésima quinta modalidade (Modalidade E25) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das , sendo que ** indica o ponto de ligação a L e * indica o ponto de ligação ao resto do composto, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0042] Uma vigésima sexta modalidade (Modalidade E26) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0043] Uma vigésima sétima modalidade (Modalidade E27) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0044] Uma vigésima oitava modalidade (Modalidade E28) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é: e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0045] Uma vigésima nona modalidade (Modalidade E29) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das ** Modalidades E15-E19, A1 é:e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0046] Uma trigésima modalidade (Modalidade E30) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é: e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0047] Uma trigésima primeira modalidade (Modalidade E31) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das X Modalidades E15-E19, A1 é: e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0048] Uma trigésima segunda modalidade (Modalidade E32) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das / Modalidades E15-E19, A1 é: e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0049] Uma trigésima terceira modalidade (Modalidade E33) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das X £ ~ÍM' Modalidades E15-E19, A1 é: ; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0050] Uma trigésima quarta modalidade (Modalidade E34) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é:; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0051] Uma trigésima quinta modalidade (Modalidade E35) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é -CH2-; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0052] Uma trigésima sexta modalidade (Modalidade E36) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é uma ligação; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0053] Uma trigésima sétima modalidade (Modalidade E37) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é -O-; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0054] Uma trigésima oitava modalidade (Modalidade E38) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é -alquilenoC1-C6-; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0055] Uma trigésima nona modalidade (Modalidade E39) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é -NHC(O)-; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0056] Uma quadragésima modalidade (Modalidade E40) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é -C(O)-; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0057] Uma quadragésima primeira modalidade (Modalidade E41) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é -C(=NH)-; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0058] Uma quadragésima segunda modalidade (Modalidade E42) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é —S(O)m-; m é 0, 1, ou 2; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0059] Uma quadragésima terceira modalidade (Modalidade E43) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é -S-alquilenoC1-C6-; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0060] Uma quadragésima quarta modalidade (Modalidade E44) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é -NR3(CH2)n-; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1. Em uma submodalidade da Modalidade E44, R3 é hidrogênio. Em outra submodalidade da Modalidade E44, R3 é - alquilaC1-C3. Em uma submodalidade adicional da Modalidade E44, R3 é metila.
[0061] Uma quadragésima quinta modalidade (Modalidade E45) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é -NHC(=NH)-; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0062] Uma quadragésima sexta modalidade (Modalidade E46) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é -NHS(O)m-; m é 0, 1, ou 2; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0063] Uma quadragésima sétima modalidade (Modalidade E47) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é N(R3)2; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0064] Uma quadragésima oitava modalidade (Modalidade E48) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é N+(alquilaC1-C3)3; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0065] Uma quadragésima nona modalidade (Modalidade E49) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é alquilaC2-C6, opcionalmente substituída com um a quatro R6; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0066] Uma quinquagésima modalidade (Modalidade E50) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é cicloalquilaC3-C7, opcionalmente substituída com um a quatro R6; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0067] Uma quinquagésima primeira modalidade (Modalidade E51) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35- E46; M é HetA, opcionalmente substituído com um a quatro R6; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0068] Uma quinquagésima segunda modalidade (Modalidade E52) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35- E46; M é AryA, opcionalmente substituído com um a quatro R6; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0069] Uma quinquagésima terceira modalidade (Modalidade E53) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35- E46; M é cicloalquilaC3-C7, substituída com N(R3)2, e opcionalmente substituída com um a três substituintes adicionais, independentemente selecionados dentre halogênio, alquilaC1-C3, -NRcRd e -ORe; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0070] Uma quinquagésima quarta modalidade (Modalidade E54) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35- E46; M é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2 átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R6; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0071] Uma quinquagésima quinta modalidade (Modalidade E55) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35- E46; M é um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2, átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R6; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0072] Uma quinquagésima sexta modalidade (Modalidade E56) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E13, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E35, L é definido em qualquer uma das Modalidades E36-E46; M é -NH2; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0073] Uma quinquagésima sétima modalidade (Modalidade E57) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35- E46; M é -NHCH3; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0074] Uma quinquagésima oitava modalidade (Modalidade E58) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35- E46; M é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2 átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com uma ou duas alquilaC1-C6; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0075] Uma quinquagésima nona modalidade (Modalidade E59) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2, átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com uma ou duas alquilaC1-C6; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0076] Uma sexagésima modalidade (Modalidade E60) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é: todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0077] Uma sexagésima primeira modalidade (Modalidade E61) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é: ; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0078] Uma sexagésima segunda modalidade (Modalidade E62) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é: ; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0079] Uma sexagésima terceira modalidade (Modalidade E63) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é:; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0080] Uma sexagésima quarta modalidade (Modalidade E64) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é:; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0081] Uma sexagésima quinta modalidade (Modalidade E65) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é:; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0082] Uma sexagésima sexta modalidade (Modalidade E66) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é:; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0083] Uma sexagésima sétima modalidade (Modalidade E67) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é: ; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0084] Uma sexagésima oitava modalidade (Modalidade E68) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é: I; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0085] Uma sexagésima nona modalidade (Modalidade E69) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é:; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0086] Uma setuagésima modalidade (Modalidade E70) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é:; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0087] Uma setuagésima primeira modalidade (Modalidade E71) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20-E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35- E46; M é definido em qualquer uma das Modalidades E47-E70, Rx e Rz são metila; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0088] Uma setuagésima segunda modalidade (Modalidade E72) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é definido em qualquer uma das Modalidades E47-E70; Rx é hidrogênio e Rz é metila; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0089] Uma setuagésima terceira modalidade (Modalidade E73) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é definido em qualquer uma das Modalidades E47-E70; pelo menos um de Rx e Rz é SCH3, opcionalmente substituído com um a três flúores; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0090] Uma setuagésima quarta modalidade (Modalidade E74) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é definido em qualquer uma das Modalidades E47-E70; pelo menos um de Rx e Rz é S- alquilaC1-C3, opcionalmente substituída com um a sete flúores; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0091] Uma setuagésima quinta modalidade (Modalidade E75) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é definido em qualquer uma das Modalidades E47-E70; pelo menos um de Rx e Rz é alquilaC1-C3, opcionalmente substituída com um a sete flúores; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0092] Uma setuagésima sexta modalidade (Modalidade E76) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é definido em qualquer uma das Modalidades E47-E70; pelo menos um de Rx e Rz é (alquilenoC1-C3)nO-alquilaC1-C3, opcionalmente substituída com um a sete flúores; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0093] Uma setuagésima sétima modalidade (Modalidade E77) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é definido em qualquer uma das Modalidades E47-E70; pelo menos um de Rx e Rz é (alquilenoC1-C3)nN-alquilaC1-C3, opcionalmente substituída com um a sete flúores; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0094] Uma setuagésima oitava modalidade (Modalidade E78) é um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que W é definido na Modalidade E2 ou E3, X é definido em qualquer uma das Modalidades E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E, Z é definido em qualquer uma das Modalidades E6-E14, Y é definido em qualquer uma das Modalidades E15-E19, A1 é definido em qualquer uma das Modalidades E20- E34, L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; M é definido em qualquer uma das Modalidades E47-E70; Rx e Rz, juntos com o carbono ao qual estão ligados, juntam-se para formar uma cicloalquilaC4-C7 monocíclica ou uma heterocicloalquilaC4-C7 monocíclica com 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, sendo que as ditas cicloalquilaC4-C7 e heterocicloalquilaC4-C7 estão opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados dentre -F, -OH e -O-alquilaC1-C3; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0095] Uma setuagésima nona modalidade (Modalidade E79) é um composto de Fórmula IA, ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que X é definido em qualquer uma das Modalidades E1, E4, E5, E5-A, E5-B, E5-C, E5-D, ou E5-E; Rx e Rz são independentemente hidrogênio, -S-alquilaC1-C3, alquilaC1-C3, -(alquilenoC1-C3)nO-alquilaC1-C3, ou -(alquilenoC1-C3)nN- alquilaC1-C3, sendo que as ditas -S-alquilaC1-C3, alquilaC1-C3, -(alquilenoC1- C3)nO-alquilaC1-C3 e -(alquilenoC1-C3)nN-alquilaC1-C3 estão opcionalmente substituídas com um a sete flúores; Rb1, Rb2, e Rb3 são independentemente hidrogênio, alquilaC1- C6, cicloalquilaC3-C7, -C(O)ORe, -C(O)NRcRd, tetrazolila, oxadiazolonila, HetA, AryA, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, ou -P(O)(Re)p, sendo que as ditas alquilaC1-C6 e cicloalquilaC3-C7 estão opcionalmente substituídas com um a três Ra e sendo que os ditos AryA e HetA estão opcionalmente substituídos com um a quatro R4; A1 é um anel aromático bicíclico de 9 a 11 membros contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, 2, ou 3, heteroátomos adicionais independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R4; M é selecionado do grupo consistindo em: (a) N(R3)2, (b) N+(alquilaC1-C3)3, (c) cicloalquilaC3-C7, substituída com N(R3)2, e opcionalmente substituída com um a três substituintes adicionais, independentemente selecionados dentre halogênio, alquilaC1-C3, - NRcRd e -ORe, (d) um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2 átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R6; e (e) um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2, átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R6; L é definido em qualquer uma das Modalidades E35-E46; e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E1.
[0096] Uma octogésima modalidade (Modalidade E80) é um composto de Fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb1 e Rb2 são independentemente hidrogênio, alquilaC1-C3, tetrazolila, oxadiazolonila ou -C(O)ORe; e Rb3 é hidrogênio, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E79.
[0097] Uma octogésima primeira modalidade (Modalidade E81) é um composto de Fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb1 é -C(O)OH, Rb2 é hidrogênio, e Rb3 é hidrogênio, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E79.
[0098] Uma octogésima segunda modalidade (Modalidade E82) é um composto de Fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb1 é tetrazolila, Rb2 é hidrogênio, e Rb3 é hidrogênio, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E79.
[0099] Uma octogésima terceira modalidade (Modalidade E83) é um composto de Fórmula IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb1 é oxadiazolonila, Rb2 é hidrogênio, e Rb3 é hidrogênio, e todas as outras variáveis são como definidas na Modalidade E79.
[00100] Uma octogésima quarta modalidade (Modalidade E84) é um composto tendo a estrutura: ou ou um sal farmaceuticamente aceitável
[00101] Uma octogésima quinta modalidade (Modalidade E85) é um composto tendo a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00102] Em outra modalidade da presente invenção, W é O.
[00103] Em outra modalidade desta invenção, Rx e Rz são independentemente hidrogênio, e alquilaC1-C3, sendo que alquilaC1-C3 está opcionalmente substituída com um a sete flúores. Em outra modalidade desta invenção, Rx e Rz são independentemente alquilaC1-C3, sendo que alquilaC1- C3 está opcionalmente substituída com um a sete flúores. Em outra modalidade desta invenção, Rx e Rz são CH3.
[00104] Em outra modalidade da presente invenção, X é CH.
[00105] Em outra modalidade desta invenção, R1 é hidrogênio.
[00106] Em outra modalidade desta invenção, cada ocorrência de Ra é independentemente -ORe, ou -C(O)NRcRd. Em outra modalidade desta invenção, cada ocorrência de Ra é independentemente -OH ou C(O)NH 2.
[00107] Em outra modalidade desta invenção, Z é CH2CHRb ou CH. Em outra modalidade desta invenção, Z é CH2CHRb. Em outra modalidade desta invenção, Z é CH2CHRb.
[00108] Em outra modalidade desta invenção, cada ocorrência de Rb é independentemente --C(O)ORe, ou tetrazolila. Em outra modalidade desta invenção, cada ocorrência de Rb é independentemente -CO2H ou tetrazolila. Em outra modalidade desta invenção, cada ocorrência de Rb é -CO2H. Em outra modalidade desta invenção, cada ocorrência de Rb é tetrazolila.
[00109] Em outra modalidade desta invenção, Y é O.
[00110] Em outra modalidade desta invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: -alquilaC1-C6, halogênio, ou -NRcRd, sendo que a dita alquilaC1-C6 está opcionalmente substituída com um a três Ra. Em outra modalidade desta invenção, cada ocorrência de R4 é independentemente: - CH3, halogênio, ou -NH2.
[00111] Em outra modalidade da presente invenção, A1 é quinolina, isoquinolina, imidazo[1,2-a]piridina, indazol, benzo[d]imidazol, benzo[d]tiazol, ou naftaleno, opcionalmente substituído com um a quatro R4.
[00112] Em outra modalidade da presente invenção, A1 é: sendo que ** indica o ponto de ligação a L e * indica o ponto de ligação ao resto do composto.
[00113] Em outra modalidade, L é uma ligação, -O-, -alquilenoC1-C6- , -NHC(O) -, -C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -S-alquilenoC1-C6-, - NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, ou -NHS(O)m-, sendo que -alquilenoC1-C6-, - NHC(O) -, -C(=NH)-, -S-alquilenoC1-C6-, -NR3(CH2)n-, -NHC(=NH)-, e -NHS(O)m- estão opcionalmente substituídos com um a quatro R7.
[00114] Em outra modalidade, L é uma ligação.
[00115] Em outra modalidade, L é -alquilenoC1-C6-ou -NR3(CH2)n-, sendo que -alquilenoC1-C6- e -NR3(CH2)n-estão opcionalmente substituídos com um a quatro R7.
[00116] Em outra modalidade, L é -alquilenoC1-C6-, sendo que - alquilenoC1-C6-está opcionalmente substituído com um a quatro R7.
[00117] Em outra modalidade, L é -NR3(CH2)n-, sendo que - NR3(CH2)n- está opcionalmente substituído com um a quatro R7.
[00118] Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é -alquilaC1-C3.
[00119] Em outra modalidade, M é: -CH2OH, -NH2, -NHCH3, ou - N+(CH3)3, sendo que M está opcionalmente substituído com um ou dois R6.
[00120] Em outra modalidade, M é -CH2OH, -NH2, -NHCH3, ou - N+(CH3)3.
[00121] Em outra modalidade, M é -CH2OH.
[00122] Em outra modalidade, M é N(R3)2, N+(alquilaC1-C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, ou AryA, sendo que os ditos alquilaC2- C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, e AryA estão opcionalmente substituídos com um a quatro R6.
[00123] Em outra modalidade, M é N(R3)2, N+(alquilaC1-C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, ou AryA, sendo que as ditas alquilaC2- C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, e AryA estão opcionalmente substituídas com um a quatro R6.
[00124] Em outra modalidade, M é N(R3)2, N+(alquilaC1-C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, ou HetA, sendo que os ditos alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, e HetA estão opcionalmente substituídos com um a quatro R6.
[00125] Em outra modalidade da presente invenção, M é:
[00126] Em outra modalidade, cada ocorrência de R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: halogênio, - alquilaCi-C6, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)qORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, - e e e cd cd cd C(O)R , -OC(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -C(NH)NR R , -NR R , c e c e c cd c e -N(R )(C(O)R ), -N(R )(C(O)OR ), -N(R )(C(O)NR R ), -N(R )(S(O)mR ), e -alquilenoC1-C3-HetA. Em outra modalidade, cada ocorrência de R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: -(CH2)qORe, e - alquilenoC1-C3-HetA. Em outra modalidade, cada ocorrência de R6 é - alquilenoC1-C3-HetA.
[00127] Em outra modalidade, cada ocorrência de R7 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: halogênio, - alquilaC1-C6, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q-ORe, -S(O)mRe, -S(O)mNRcRd, - e e e cd cd cd C(O)R , -OC(O)R , -C(O)OR , -CN, -C(O)NR R , -C(NH)NR R , -NR R , c e c e c cd c e -N(R )(C(O)R ), -N(R )(C(O)OR ), -N(R )(C(O)NR R ), -N(R )(S(O)mR ), e -alquilenoC1-C3-HetA.
[00128] Em outra modalidade, cada ocorrência de R7 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: halogênio, - alquilaC1-C6, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q-ORe, -C(O)NRcRd e -alquilenoC1-C3- HetA.
[00129] Em outra modalidade, cada ocorrência de Rc e Rd é independentemente: hidrogênio, -alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, cicloalquilaC3-C6, -alquilenoC1-C3-cicloalquilaC3-C6, HetA, -alquilenoC1-C3- HetA, AryA, -alquilenoC1-C3-AryA, ou -alquilenoC1-C3-HetA, sendo que cada Rc e Rd está opcionalmente substituído com um a três Rf.
[00130] Em outra modalidade, cada ocorrência de Rc é independentemente: hidrogênio, ou -alquilaC1-C6.
[00131] Em outra modalidade, cada ocorrência de Rd é independentemente: hidrogênio, ou -alquilaC1-C6.
[00132] Em outra modalidade, cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, -alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, -OH, ou -O- alquilaC1-C6. Em outra modalidade, cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, ou -alquilaC1-C6. Em outra modalidade, Re é hidrogênio. Em outra modalidade, Re é -alquila C1-C6.
[00133] Em outra modalidade da presente invenção, o composto de Fórmula I é selecionado dentre: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00134] Em outra modalidade da presente invenção, o composto de Fórmula I é selecionado de: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00135] Em outra modalidade da presente invenção, o composto de Fórmula I é selecionado de: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00136] Em outra modalidade da presente invenção, o composto de Fórmula (I) é selecionado dentre: ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00137] Outras modalidades da presente invenção incluem as seguintes: (a) Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, IA, ou IB, conforme aqui definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. (b) A composição farmacêutica de (a), compreendendo, adicionalmente, um ou mais compostos inibidores de beta-lactamase. (c) A composição farmacêutica de (b), sendo que pelo menos um dentre um ou mais compostos inibidores de beta-lactamase é selecionado do grupo consistindo em: relebactama, tazobactama, ácido clavulânico, sulbactama, e avibactama. (d) Uma composição farmacêutica compreendendo (i) um composto de Fórmula I, IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) um ou mais compostos adicionais, sendo que os um ou mais compostos adicionais são compostos inibidores de beta-lactamase, sendo que o composto de Fórmula I, IA ou IB, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os um ou mais compostos adicionais, são, cada um, utilizados em uma quantidade que torna a combinação eficaz para tratamento ou prevenção de infecção bacteriana. (e) A combinação de (d), sendo que um ou mais dentre os compostos adicionais são selecionados do grupo consistindo em: relebactama, tazobactama, ácido clavulânico, sulbactama, e avibactama. (f) Um método para tratamento de um infecção bacteriana em um sujeito que compreende administrar ao sujeito que necessita de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, IA ou IB, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (g) Um método para prevenção e/ou tratamento de uma infecção bacteriana que compreende administrar ao sujeito que necessita de tal tratamento uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, IA ou IB, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. (h) Um método para tratamento de uma infecção bacteriana que compreende administrar ao sujeito que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de (a), (b), (c), (d), ou (e). (i) O método de tratamento de uma infecção bacteriana conforme apresentado em (f), (g), ou (h), sendo que a infecção bacteriana é devido às bactérias Gram-negativas. (j) O método de tratamento de uma infecção bacteriana conforme apresentado em (f), (g), (h), ou (i), sendo que a infecção bacteriana é devido a Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter baumannii.
[00138] A presente invenção também inclui um composto de Fórmula I, IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (i) para uso em, (ii) para uso como um medicamento para, ou (iii) para uso na preparação (fabricação) de um medicamento para, medicar ou tratar infecção bacteriana, incluindo infecção com uma cepa bacteriana resistente a múltiplos fármacos. Nestes usos, os compostos da presente invenção podem ser opcionalmente utilizados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos secundários incluindo relebactama, tazobactama, ácido clavulânico, sulbactama, e avibactama.
[00139] Modalidades adicionais da invenção incluem as composições farmacêuticas, as combinações e os métodos apresentados em (a)-(j), acima, e os usos apresentados no parágrafo precedente, sendo que o composto da presente invenção utilizado na mesma é um composto de uma das modalidades, submodalidades, classes ou subclasses descritas acima. O composto pode ser opcionalmente usado sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável nestas modalidades.
[00140] Nas modalidades dos compostos e sais fornecidos acima, deve ser entendido que cada modalidade pode ser combinada com uma ou mais outras modalidades, à medida que uma tal combinação forneça um composto ou sal estável e seja consistente com a descrição das modalidades. Deve ser adicionalmente entendido que as modalidades de composições e métodos fornecidas como (a) até (j), acima, incluem todas as modalidades dos compostos e/ou sais, incluindo tais modalidades como resultado das combinações de modalidades.
[00141] Modalidades adicionais da presente invenção incluem cada uma dentre as composições farmacêuticas, as combinações, os métodos e os usos apresentados nos parágrafos precedentes, sendo que o composto da presente invenção ou seu sal utilizado na mesma está substancialmente puro. Com relação a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, IA ou IB ou seu sal e um carreador farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um ou mais excipientes, deve ser entendido que o termo “substancialmente puro” refere-se a um composto de Fórmula I, IA ou IB ou seu sal per se; i.e., a pureza deste ingrediente ativo na composição.
Definições e abreviações
[00142] Os termos aqui usados têm seus significados comuns e os significados de tais termos são independentes em cada ocorrência dos mesmos. Não obstante e salvo indicação em contrário, as seguintes definições aplicam-se à totalidade do relatório descritivo e às reivindicações. Nomes químicos, nomes comuns, e estruturas químicas podem ser usados intercambiavelmente para descreverem a mesma estrutura. Se for feita referência a um composto químico usando tanto uma estrutura química quanto um nome químico e existir uma ambiguidade entre a estrutura e o nome, a estrutura predomina. Estas definições aplicam-se independentemente de se um termo é usado sozinho ou em combinação com outros termos, salvo indicação em contrário. Consequentemente, a definição de “alquila” aplica-se à “alquila” e, também, às porções “alquila” de “hidroxialquila”, “haloalquila”, “-O-alquila”, etc.
[00143] Como aqui usados, e em toda esta descrição, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados:
[00144] O termo “inibidor de β-lactamase” refere-se a um composto que é capaz de inibir a atividade enzimática de β-lactamases. Como aqui usado, inibir a atividade de β-lactamase significa inibir a atividade de uma β-lactamase da classe A, C, e/ou D. Para aplicações antimicrobianas, a inibição em uma concentração inibitória de 50% é preferencialmente alcançada a ou abaixo de cerca de 100 microgramas/mL, ou a ou abaixo de cerca de 50 microgramas/mL, ou a ou abaixo de cerca de 25 microgramas/mL. Os termos β-lactamases “de classe A”, “de classe B”, “de classe C”, e “de classe D” são entendidos por aquelas pessoas versadas na técnica e são descritos em S. G. Waley, “β-lactamase: mechanisms of action”, em “The Chemistry of β-Lactams”, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228.
[00145] O termo “metalo-β-lactamase” denota uma metaloproteína capaz de inativar um antibiótico e-lactâmico. A β-lactamase pode ser uma enzima que catalisa a hidrólise do anel β-lactama de um antibiótico e-lactâmico. De interesse específico, aqui, são as metalo-β-lactamases microbianas. A metalo-β-lactamase pode ser, por exemplo, uma zinco-metalo- β-lactamase. β-Lactamases de interesse incluem aquelas descritas, por exemplo, em S. G. Waley, “β-lactamase: mechanisms of action”, em “The Chemistry of β-Lactams”, M. I. Page, Ed.; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228. β-Lactamases de interesse específico aqui incluem as metalo- β-lactamases de Escherichia coli (como metalo-β-lactamase de Nova Deli, NDM), de Serratia marcescens (como IMP), e de Klebsiella spp. (como metalo-β-lactamase mediada por integron de Verona, VIM). Metalo-β- lactamases adicionais de interesse aqui incluem as enzimas dos tipos SPM, GIM, SIM, KHM, AIM, DIM, SMB, TMB, e FIM.
[00146] O termo “antibiótico” refere-se a um composto ou a uma composição que decresce a viabilidade de um micro-organismo, ou que inibe o crescimento ou a proliferação de um micro-organismo. A frase “inibe o crescimento ou a proliferação” significa aumentar o tempo de geração (i.e., o tempo requerido para a célula bacteriana se dividir ou para a população se duplicar) em pelo menos cerca de 2 vezes. Os antibióticos preferidos são aqueles que podem aumentar o tempo de geração em pelo menos cerca de 10 vezes ou mais (por exemplo, pelo menos cerca de 100 vezes ou mesmo indefinidamente, como em morte celular total). Como usado nesta descrição, um antibiótico é adicionalmente pretendido para incluir um agente antimicrobiano, bacteriostático ou bactericida. Exemplos de antibióticos incluem penicilinas, cefalosporinas e carbapenens.
[00147] O termo “antibiótico e-lactâmico” refere-se a um composto com propriedades antibióticas que contém uma funcionalidade β-lactama. Exemplos não limitadores de antibióticos e-lactâmicos incluem penicilinas, cefalosporinas, penens, carbapenens, e monobactamas.
[00148] O termo “cerca de”, quando modificando uma quantidade (por exemplo, kg, L, ou equivalentes) de uma substância ou composição, ou o valor de uma propriedade física, ou o valor de um parâmetro caracterizando uma etapa de processo (por exemplo, a temperatura na qual uma etapa de processo é conduzida), ou semelhantes, refere-se à variação da quantidade numérica que pode ocorrer, por exemplo, mediante típicos procedimentos de medição, manuseio e amostragem envolvidos na preparação, na caracterização e/ou no uso da substância ou da composição; mediante erro imperceptível nestes procedimentos; mediante diferenças na fabricação, na fonte, ou na pureza dos ingredientes utilizados para preparar ou usar as composições ou realizar os procedimentos; e semelhantes. Em determinadas modalidades, “cerca de” pode significar uma variação de ± 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, ou 5,0 da unidade apropriada. Em determinadas modalidades, “cerca de” pode significar uma variação de ± 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, ou 20%.
[00149] Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fórmula I, IA ou IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme originalmente definido ou como definido em qualquer um(a) das(dos) modalidades, submodalidades, aspectos, classes ou subclasses precedentes, sendo que o composto ou seu sal está sob uma forma substancialmente pura. Como aqui usado “substancialmente pura” significa adequadamente pelo menos cerca de 60% em peso, tipicamente pelo menos cerca de 70% em peso, preferencialmente pelo menos cerca de 80% em peso, more preferencialmente pelo menos cerca de 90% em peso (por exemplo, de cerca de 90% em peso a cerca de 99% em peso), ainda mais preferencialmente pelo menos cerca de 95% em peso (por exemplo, de cerca de 95% em peso a cerca de 99% em peso, ou de cerca de 98% em peso a 100% em peso), e com a máxima preferência pelo menos cerca de 99% em peso (por exemplo, 100% em peso) de um produto contendo um composto de Fórmula I, IA ou IB ou seu sal (por exemplo, o produto isolado de uma mistura de reação que produz o composto ou sal) consiste no composto ou no sal. O nível de pureza dos compostos e dos sais pode ser determinado usando um método padrão de análise como cromatografia em camada fina, eletroforese em gel, cromatografia líquida de alta eficiência, e/ou espectrometria de massa. Se mais do que um método de análise for utilizado e os métodos fornecerem diferenças experimentalmente significativas no nível de pureza determinado, então predomina o método que fornece o nível mais alto de pureza. Um composto ou sal de 100% de pureza é um que está isento de impurezas detectáveis conforme determinadas por um método padrão de análise.
[00150] Com relação a um composto da invenção que tem um ou mais centros assimétricos e pode ocorrer como misturas de estereoisômeros, um composto substancialmente puro pode ser quer uma mistura substancialmente pura dos estereoisômeros ou um diastereômero individual substancialmente puro ou um enantiômero individual substancialmente puro salvo expressamente indicado em contrário. A presente invenção abrange todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmulas I, IA e IB. A não ser que uma estereoquímica específica seja indicada, a presente invenção pretende compreender todas tais formas isoméricas destes compostos. Todos os centros de assimetria que estão presentes nos compostos de Fórmulas I, IA e IB podem ter, independentemente uns dos outros, configuração (R) ou configuração (S). Quando ligações ao carbono quiral são representadas como linhas retas nas Fórmulas estruturais da invenção, deve ser entendido que ambas as configurações (R) e (S) do carbono quiral, e consequentemente tanto enantiômeros quanto misturas dos mesmos, são abrangidos pela Fórmula. Similarmente, quando um nome de composto é mencionado sem uma designação quiral relativa a um carbono quiral, deve ser entendido que ambas as configurações (R) e (S) do carbono quiral, e consequentemente os enantiômeros individuais e misturas dos mesmos, são abrangidos pelo nome. A produção de estereoisômeros específicos ou de misturas dos mesmos pode ser identificada nos Exemplos nos quais tais estereoisômeros ou misturas foram obtidos, mas isto, em nenhuma maneira, limita a inclusão de todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos dentro do escopo desta invenção.
[00151] A invenção inclui todos os enantiômeros e diastereômeros possíveis e misturas de dois ou mais estereoisômeros, por exemplo misturas de enantiômeros e/ou de diastereômeros, em todas as razões. Por conseguinte, enantiômeros são um assunto da invenção sob forma enantiomericamente pura, tanto como antípodas levorrotatórios quanto como antípodas dextrorrotatórios, sob a forma de racematos e sob a forma de misturas dos dois enantiômeros em todas as razões. No caso de um isomerismo cis/trans, a invenção inclui ambas a forma cis e a forma trans e, também, misturas destas formas em todas as razões. A preparação de estereoisômeros individuais pode ser realizada, se desejado, pela separação de uma mistura por métodos costumeiros, por exemplo por cromatografia ou cristalização, pelo uso de materiais de partida estereoquimicamente puros para a síntese ou por síntese estereosseletiva. Opcionalmente uma derivatização pode ser realizada antes de uma separação de estereoisômeros. A separação de uma mistura de estereoisômeros pode ser realizada em uma etapa intermediária durante a síntese de um composto de Fórmulas I, IA e IB ou pode ser realizada em um produto racêmico final. Estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia de raios-x de produtos cristalinos ou de intermediários cristalinos que são derivatizados, se necessário, com um reagente contendo um centro estereogênico de configuração conhecida. Se os compostos desta invenção são capazes de tautomerização, todos os tautômeros individuais e, outrossim, as misturas dos mesmos estão incluídos no escopo desta invenção. A não ser que um específico isômero, sal, solvato (incluindo hidratos) ou sal solvatado de tal racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero seja indicado, a presente invenção inclui todos tais isômeros, e, também, sais, solvatos (incluindo hidratos) e sais solvatados de tais racematos, enantiômeros, diastereômeros e tautômeros e misturas dos mesmos.
[00152] “Ac” é acetila, que é CH3C(=O)-.
[00153] “Alquila” significa cadeias carbônicas saturadas que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas, a não ser que a cadeia carbônica seja definida de outra maneira. Outros grupos tendo o prefixo “alc”, como alcoxila e alcanoíla, também podem ser lineares ou ramificados, ou combinações dos mesmos, a não ser que a cadeia carbônica seja definida de outra maneira. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, e semelhantes.
[00154] “Alquileno”, como aqui usado, refere-se a um grupo alquila, como definido acima, no qual um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila está substituído por uma ligação. Exemplos não limitadores de grupos alquileno incluem -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, - CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3) -e -CH2CH(CH3)CH-. Em uma modalidade, um grupo alquileno tem de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo alquileno tem de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Em outra modalidade, um grupo alquileno é ramificado. Em outra modalidade, um grupo alquileno é linear. Em uma modalidade, um grupo alquileno é - CH2-. O termo “alquilenoC1-C6” refere-se a um grupo alquileno tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[00155] “Alquenila” significa cadeias carbônicas que contêm pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas, ou combinações das mesmas, a não ser que seja definida de outra maneira. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2-metil-2-butenila, e semelhantes.
[00156] “Alquinila” significa cadeias carbônicas que contêm pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas, ou combinações das mesmas, a não ser que seja definida de outra maneira. Exemplos de alquinila incluem etinila, propargila, 3-metil-1- pentinila, 2-heptinila e semelhantes.
[00157] “Sistema de anel aromático” ou “aromático” referindo-se a um anel significa sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo 514 átomos no anel, sendo que pelo menos um dos anéis é aromático. O termo pode ser usado para descrever um anel carbocíclico saturado ou monoinsaturado fundido a um grupo arila. Por exemplo, uma cicloalquila de 5-7 membros pode estar fundida mediante dois átomos adjacentes do anel a uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico selecionados dentre N, O, e S. Em outro exemplo, um anel heteromonocíclico está fundido mediante dois átomos do anel a uma fenila ou heteroarila de 5-6 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S. No caso de um anel heteromonocíclico contendo um ou mais átomos de N, o N pode estar sob a forma de amina quaternária. Em determinadas modalidades, um átomo de N no anel pode estar sob a forma de um N-óxido.
[00158] “Anel aromático monocíclico de 9 a 11 membros” significa um sistema de anel bicíclico sendo que pelo menos um dos anéis é aromático. O termo pode ser usado para descrever um anel cicloalquila ou um anel cicloalquenila fundido a um anel arila ou heteroarila. O termo pode também ser usado para descrever um anel heterocicloalquila ou um anel heterocicloalquenila fundido a um anel arila ou anel heteroarila. Por exemplo, uma cicloalquila de 5-7 membros pode estar fundida mediante dois átomos adjacentes do anel a uma heteroarila de 5-6 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico selecionados dentre N, NH, O, e S, ou arila. Em outro exemplo, um anel heterocicloalquila está fundido mediante dois átomos do anel a um anel arila ou anel heteroarila de 5-6 membros contendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, NH, O, e S. No caso de um anel heterocicloalquila contendo um ou mais átomos de N, o N pode estar sob a forma de uma amina quaternária . Em determinadas modalidades, um átomo de N do anel pode estar sob a forma de um N-óxido. Exemplos de um anel aromático bicíclico de 9-11 membros incluem, mas não se limitam a, quinolina, isoquinolina, imidazo[1,2-a]piridina, indazol, benzo[d]imidazol, benzo[d]tiazol, e naftaleno.
[00159] “Arila” significa um anel ou sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo 6-14 átomos de carbono, sendo que pelo menos um dos anéis é aromático. Exemplos de arila incluem fenila e naftila. Em uma modalidade da presente invenção, arila é fenila.
[00160] “Cicloalquila” significa um anel carbocíclico saturado monocíclico, bicíclico ou ligado em ponte, tendo um número especificado de átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, indanila, e semelhantes. Em uma modalidade da presente invenção, cicloalquila é selecionada dentre: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, e ciclo-hexano.
[00161] “Cicloalquenila” significa um anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico não aromático contendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de cicloalquenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila e semelhantes.
[00162] “Heterocicloalquila” como aqui usado, refere-se a um sistema de anel saturado monocíclico ou multicíclico não aromático compreendendo 3 a 11 átomos no anel, sendo que de 1 a 4 dos átomos no anel são independentemente N, NH, S (incluindo SO e SO2) e O, e os átomos restantes no anel são átomos de carbono. Um grupo heterocicloalquila pode ser ligado via um átomo de carbono do anel ou átomo de nitrogênio do anel (se presente). Se o anel ou sistema de anel contém um ou mais átomos de N, o N pode estar sob a forma de amina quaternária. Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico e tem de cerca de 3 a cerca de 7 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico e tem de cerca de 4 a cerca de 7 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é bicíclico e tem de cerca de 7 a cerca de 11 átomos no anel. Quando uma heterocicloalquila contém dois anéis, os anéis podem estar fundidos ou serem espirocíclicos. Em ainda outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico e tem 5 ou 6 átomos no anel. Em uma modalidade, um grupo heterocicloalquila é monocíclico. Em outra modalidade, um grupo heterocicloalquila é bicíclico. Não há átomos de oxigênio e/ou de enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Qualquer grupo -NH em um anel heterocicloalquila pode existir protegido como, por exemplo, como um grupo -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) e semelhantes; tais grupos heterocicloalquila protegidos são considerados como parte desta invenção. O átomo de nitrogênio ou de enxofre da heterocicloalquila (se presente) pode estar opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S- dióxido correspondente. Exemplos não limitadores de anéis de heterocicloalquila monocíclicos incluem oxetanila, piperidila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetra- hidrofuranila, delta-lactama, delta-lactona, silaciclopentano, silapirrolidina e semelhantes, e todos os isômeros dos mesmos.
[00163] “Heterocicloalquenila” significa um anel ou sistema de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico, ligado em ponte ou não aromático contendo pelo menos uma ligação dupla e contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, NH, S e O. Em uma modalidade, heterocicloalquenila refere-se a um sistema de anel saturado monocíclico ou multicíclico não aromático compreendendo 3 a 11 átomos no anel contendo pelo menos uma ligação dupla, sendo que de 1 a 4 dos átomos no anel são independentemente N, NH, S (incluindo SO e SO2) e O, e os átomos restantes no anel são átomos de carbono.
[00164] “Heteroarila” significa anel ou sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo 5-14 átomos de carbono e contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dentre N, NH, S (incluindo SO e SO2) e O, sendo que pelo menos um dos anéis contendo heteroátomo é aromático. No caso de um sistema de anel heteroarila no qual um ou mais dos anéis são saturados e contêm um ou mais átomos de N, o N pode estar sob a forma de amina quaternária. Em uma modalidade, um grupo heteroarila tem 5 a 10 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é monocíclico e tem 5 ou 6 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é bicíclico. Qualquer átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode estar opcionalmente oxidado para o N-óxido correspondente. O termo “heteroarila” também abrange um grupo heteroarila, como definido acima, que está fundido em um anel benzeno . Exemplos de heteroarila incluem pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzofuranila, benzotiofenila (incluindo S-óxido e dióxido), benzotriazolila, furo(2,3-b)piridila, quinolila, indolila, isoquinolila, quinazolinila, dibenzofuranila, e semelhantes. Em uma modalidade da presente invenção, heteroarila é selecionada dentre: piridina, pirimidina, tiazol, benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, e benzisoxazol. Em outra modalidade da presente invenção, heteroarila é piridina. Exemplos de anéis bicíclicos incluem:
[00165] “Heterociclo” significa um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado, contendo 5-10 átomos e contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dentre N, S e O. Em modalidades selecionadas, o sistema de anel contém 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, S e O. Quando um heterociclo contém dois anéis, os anéis podem estar fundidos, ligados em ponte ou serem espirocíclicos. Exemplos de anéis heterociclos monocíclicos incluem piperazina, piperidina, e morfolina. Exemplos de anéis heterociclos bicíclicos incluem 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano e 2,6-diazaespiro-heptano.
[00166] “Halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[00167] “Oxo” significa um átomo de oxigênio conectado a outro átomo por uma ligação dupla e é representado como “=O”.
[00168] Quando qualquer variável (por exemplo, R1, Ra, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou nas Fórmulas I, IA e IB, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis. Um linha ondulada perpendicular a uma ligação em uma variável de substituinte representa o ponto de ligação.
[00169] “Resistente a fármaco” significa, em relação a uma cepa bacteriana Gram-negativa, uma cepa que não é mais suscetível a pelo menos um fármaco previamente eficaz; que tem desenvolvido a capacidade para suportar o ataque antibiótico por pelo menos um fármaco previamente eficaz. “Resistente a múltiplos fármacos” significa uma cepa que não é mais suscetível a dois ou mais fármacos previamente eficazes; que tem desenvolvido a capacidade para suportar o ataque antibiótico por dois ou mais fármacos previamente eficazes. Uma cepa resistente a fármaco pode retransmitir aquela capacidade para suportar o ataque antibiótico à sua progênie. A dita resistência pode ser devido às mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana que alteram a sua sensibilidade a um fármaco único ou a fármacos diferentes.
[00170] Um composto “estável” é um composto que pode ser preparado e isolado e cujas estrutura e propriedades permanecem ou podem ser induzidas para permanecerem essencialmente inalteradas durante um período de tempo suficiente para permitir o uso do composto para os propósitos aqui descritos (por exemplo, administração terapêutica a um sujeito). Os compostos da presente invenção são limitados aos compostos estáveis abrangidos pelas Fórmulas I, IA e IB.
[00171] De acordo com a nomenclatura padrão usada em toda esta descrição, a porção terminal da cadeia lateral é designada por último, precedida pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de ligação.
[00172] Na escolha dos compostos da presente invenção, uma pessoas comumente versadas na técnica reconhecerá que vários substituintes, i.e. R1, R2, etc., são escolhidos em conformidade com princípios bem conhecidos de estabilidade e conectividade de estrutura química.
[00173] O termo “substituído” deve ser considerado para incluir múltiplos graus de substituição com um substituinte nomeado. Se múltiplos substituintes são descritos ou reivindicados, o composto substituído pode estar independentemente substituído com uma ou mais dentre as porções substituintes descritas ou reivindicadas, individual ou pluralmente. Por independentemente substituído, quer-se dizer que os (dois ou mais) substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Quando um grupo, por exemplo, alquilaC1-C6, é indicado como estando substituído, tais substituições podem, também, ocorrer se tal grupo for parte de um substituinte maior, por exemplo, -alquilC1-C6-cicloalquilaC3-C7 e -alquilC1-C6-arila.
[00174] Nos compostos de Fórmulas I, IA e IB, os átomos podem apresentar suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dentre os átomos podem estar artificialmente enriquecidos em um isótopo específico tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa predominantemente encontrada(o) na natureza. A presente invenção destina- se a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos de Fórmulas I, IA e IB. Por exemplo, formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio (1H) e deutério (2H ou D). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento em deutério pode fornecer determinadas vantagens terapêuticas, como uma aumento da meia- vida in vivo ou uma redução dos requisitos de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para caracterização de amostras biológicas. Os compostos isotopicamente enriquecidos das Fórmulas I, IA e IB podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas por aquelas pessoas versadas na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui nos Esquemas e Exemplos usando intermediários e/ou reagentes isotopicamente enriquecidos apropriados.
[00175] A não ser que seja expressamente declarado ao contrário em um contexto específico, qualquer um dentre os vários anéis cíclicos e sistemas de anel aqui descritos podem estar ligados ao restante do composto em qualquer átomo do anel (i.e., qualquer átomo de carbono ou qualquer heterátomo) desde que resulte em um composto estável.
[00176] A não ser que seja expressamente declarado ao contrário, todas as faixas aqui citadas são inclusivas. Por exemplo, um anel heteroaromático descrito como contendo de “1 a 4 heteroátomos” significa que o anel pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Também deve ser entendido que qualquer faixa aqui citada inclui dentro de seu escopo todas as subfaixas dentro daquela faixa. Dessa forma, por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo de “1 a 4 heteroátomos” é pretendido que inclua como aspectos do mesmo, anéis heterocíclicos contendo 2 a 4 heteroátomos, 3 ou 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 2 ou 3 heteroátomos, 1 ou 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos, e 4 heteroátomos. Similarmente, C1-C6 quando usado com uma cadeia, por exemplo uma cadeia alquila, significa que a cadeia contém 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Também inclui todas as faixas condidas na mesma incluindo C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C3-C6, C4-C6, C5-C6, e todas as outras possíveis combinações.
[00177] Deve ser, outrossim, observado que qualquer carbono e, também, heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, nos esquemas, nos exemplos e nas tabelas aqui é assumido que tem o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazes as valências.
[00178] Os compostos da presente invenção têm pelo menos um centro assimétrico e podem ter um ou mais centros adicionais como resultado da presença de determinados substituintes e/ou padrões de substituintes. Consequentemente, compostos da invenção podem ocorrer como misturas de estereoisômeros, ou como diastereômeros, ou enantiômeros individuais. Todas as formas isoméricas destes compostos, quer individualmente quer em misturas, estão dentro do escopo da presente invenção.
[00179] O termo “composto” refere-se ao composto isolado e, à medida que os compostos são estáveis, qualquer hidrato ou solvato dos mesmos. Um hidrato é o composto complexado com água, e um solvato é o composto complexado com um solvente orgânico.
[00180] Conforme indicado acima, os compostos da presente invenção podem ser utilizados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Será entendido que, conforme aqui usado, os compostos da presente invenção podem, também, incluir sais farmaceuticamente aceitáveis, e, também, sais que não são farmaceuticamente aceitáveis quando são utilizados como precursores para os compostos livres ou sais farmaceuticamente aceitáveis deles ou em outras manipulações sintéticas.
[00181] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal que possui a efetividade do composto parental e que não é biológica ou diferentemente indesejável (por exemplo, não é tóxico nem é diferentemente prejudicial para o paciente recipiente do mesmo). O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis ou de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases orgânicas ou inorgânicas e ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os sais de compostos básicos incluídos dentro do termo “sal farmaceuticamente aceitável” referem-se aos sais não tóxicos dos compostos desta invenção que são, em geral, preparados pela reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Sais representativos de compostos básicos da presente invenção incluem, mas não se limitam aos seguintes: acetato, ascorbato, adipato, alginato, aspirate [sic], benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, canforato, canforossulfonato, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, ciclopentano propionato, dietilacetato, digliconato, dicloridrato, dodecilsulfonato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gliceptato, glico-heptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, 2- hidroxietanossulfonato, hidroxinaftoato, iodeto, isonicotinato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, metanossulfonato, mucato, 2- naftalenossulfonato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal de amônio de N- metilglicamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, fosfato/difosfato, pimelato, fenilpropionato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tiocianato, tosilato, trietiodeto, trifluoroacetato, undeconato, valerato e semelhantes. Além disso, se os compostos da invenção contêm uma porção ácida, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos incluem, mas não se limitam aos, sais derivados de bases inorgânicas incluindo sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. São particularmente preferidos os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. O sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas cíclica, diciclo-hexilaminas e resinas de troca iônica básicas, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e semelhantes. Também, estão incluídos os grupos contendo nitrogênio básico que podem ser quarternizados com agentes como haletos de alquila inferior, como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila; e sulfatos de diamila, haletos de cadeia longa como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de aralquila como brometos de benzila e brometos de fenetila e outros.
[00182] Estes sais podem ser obtidos por métodos conhecidos, por exemplo, por misturação de um composto da presente invenção com uma quantidade equivalente de uma solução contendo um ácido desejado, uma base desejada ou semelhantes, e então coleta do sal desejado por filtração ou separação do solvente por destilação. Os compostos da presente invenção e os sais dos mesmos podem formar solvatos com um solvente como água, etanol, ou glicerol. Os compostos da presente invenção podem formar um sal de adição de ácido e um sal com uma base ao mesmo tempo de acordo com o tipo de substituinte da cadeia lateral.
[00183] O composto da invenção pode ser, também, utilizado sob a forma de um pró-fármaco. Qualquer precursor de pró-fármaco conhecido na técnica pode ser usado para formar um pró-fármaco da invenção. Em determinados aspectos desta modalidade, o hidrogênio em -COOH na fórmula I pode ser substituído pelos seguintes grupos: alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6, -alquilenoC1-6-cicloalquilaC3-6, ciclo-heteroalquilaC3-7, - alquilenoC1-6-ciclo-heteroalquilaC3-7, arila, -alquilenoC1-10-arila, heteroarila, e -alquilenoC1-10-heteroarila. Em determinados aspectos desta modalidade, a alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6, ou ciclo-heteroalquilaC3-7 pode estar substituída. Em outros aspectos desta modalidade, cada arila e heteroarila pode esta substituída.
[00184] Conforme descrito acima, a presente invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I da presente invenção, opcionalmente incluindo um ou mais outros componentes ativos (por exemplo, um inibidor de β-lactamase), e um carreador farmaceuticamente aceitável. As características do carreador dependerão da rota de administração. Por “farmaceuticamente aceitável” quer-se dizer que os ingredientes da composição farmacêutica precisam ser compatíveis entre si, não interferirem com a efetividade do(s) ingrediente(s) ativo(s), e não serem prejudiciais (por exemplo, tóxicos) para o paciente recipiente dos mesmos. Dessa forma, as composições de acordo com a invenção, podem adicionalmente ao inibidor, conter diluentes, cargas, sais, agentes tamponantes, estabilizantes, solubilizantes, e outros materiais bem conhecidos na técnica.
[00185] Também conforme descrito acima, a presente invenção inclui um método para tratamento de uma infecção bacteriana que compreende administrar ao sujeito que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmulas I, IA e IB, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com um ou mais inibidores de β-lactamase. O termo “sujeito” (ou, alternativamente, “paciente”) como aqui usado refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero, com a máxima preferência um humano, que tem sido o objeto de tratamento, observação ou experimento. O termo “administração” e variantes do mesmo (por exemplo, “administrar” um composto) com referência a um composto de Fórmulas I, IA e IB significa fornecer o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo que necessita de tratamento. Quando um composto ou um sal do mesmo é fornecido em combinação com um ou mais agentes ativos (por exemplo, um inibidor de β-lactamase), “administração” e suas variantes são, cada uma, entendidas para incluir o fornecimento do composto ou de seu sal e dos outros agentes ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Quando os agentes de uma combinação são administrados ao mesmo tempo, podem ser administrados juntos em uma composição única ou podem ser administrados separadamente. É entendido que uma “combinação” de agentes ativos pode ser uma composição única contendo todos os agentes ativos ou composições múltiplas cada uma contendo um ou mais dentre os agentes ativos. No caso de dois agentes ativos, uma combinação pode ser quer uma composição única contendo ambos os agentes ativos, quer duas composições separadas cada uma contendo um dentre os agentes ativos; no caso de três agentes ativos, uma combinação pode ser quer uma composição única compreendendo todos os três agentes ativos, três composições separadas cada uma compreendendo um dentre os agentes ativos, ou duas composições uma das quais compreendendo dois dentre os agentes ativos e a outra compreendendo o terceiro agente ativo; e assim por diante.
[00186] As composições e combinações da presente invenção são adequadamente administradas em quantidades eficazes. O termo “quantidade eficaz”, conforme aqui usado, significa a quantidade de composto ativo suficiente para inibir o crescimento bacteriano e, desta forma, produzir a resposta que é almejada (i.e., uma “quantidade eficaz inibitória”) em uma célula, um tecido, um sistema, um animal ou um humano. Em uma modalidade, a quantidade eficaz é uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para o alívio dos sintomas da doença ou da condição sendo tratada (por exemplo, a cura das condições associadas com infecção bacteriana, e/ou resistência bacteriana a fármacos). Em outra modalidade, a quantidade eficaz é uma “quantidade profilaticamente eficaz” para profilaxia dos sintomas da doença ou da condição sendo prevenida. Quando o composto ativo (i.e., ingrediente ativo) é administrado como o sal, referências à quantidade de ingrediente ativo são à forma de ácido livre ou de base livre do composto.
[00187] A administração de uma composição da presente invenção é adequadamente parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, intraocular, ou intrarretal, sendo que a composição é adequadamente formulada para administração pela rota selecionada usando métodos de formulação bem conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, os métodos para preparação e administração descritos nos capítulos 39, 41, 42, 44 e 45 em “Remington -The Science and Practice of Pharmacy”, 21a edição, 2006. Em uma modalidade, os compostos da invenção são administrados intravenosamente em um ambiente hospitalar. Em outra modalidade, administração é oral sob a forma de um comprimido ou uma cápsula ou semelhantes. Quando administrada sistemicamente, uma composição terapêutica é por exemplo, adequadamente administrada em uma dosagem suficiente para alcançar um nível sanguíneo de inibidor de pelo menos cerca de 1 micrograma/mL, e em modalidade adicional pelo menos cerca de 10 microgramas/mL, e pelo menos cerca de 25 microgramas/mL. Para administração localizada, concentrações muito menores do que esta podem ser eficazes, e concentrações muito maiores podem ser toleradas.
[00188] A administração intravenosa de um composto da invenção pode ser conduzida pela reconstituição de uma forma de pó do composto com um solvente aceitável. Solventes adequados incluem, por exemplo, soluções salinas (por exemplo, Solução de Cloreto de sódio 0,9% para Injeção) e água estéril (por exemplo, Água Estéril para Injeção, Água Bacteriostática para Injeção com metilparabeno e propilparabeno, ou Água Bacteriostática para Injeção com 0,9% de álcool benzílico). A forma em pó do composto pode ser obtida por irradiação gama do composto ou por liofilização de uma solução do composto, após a qual o pó pode ser armazenado (por exemplo, em um frasco vedado) à ou abaixo da temperatura ambiente até ser reconstituído. A concentração do composto na solução IV reconstituída está, por exemplo, em uma faixa de cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 20 mg/mL.
[00189] A presente invenção também inclui um método para inibição de crescimento bacteriano que compreende administrar a uma cultura de célula bacteriana, ou a uma cultura de célula bacterianamente infectada, a um tecido bacterianamente infectado, ou a um organismo bacterianamente infectado, uma quantidade eficaz inibitória de um composto de Fórmulas I, IA e IB. Modalidades adicionais da invenção incluem o método de inibição de crescimento bacteriano , sendo que o composto da presente invenção utilizado no mesmo é um composto de uma dentre as modalidades, submodalidades ou classes descritas acima. O composto pode ser opcionalmente usado sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável nestas modalidades. O método pode envolver administração de um composto de Fórmulas I, IA e IB a uma cultura de célula experimental in vitro para prevenir o crescimento de bactérias resistentes à β-lactama. O método pode alternativamente envolver administração de um composto de Fórmula I a um animal, incluindo um humano, para prevenir o crescimento de bactérias resistentes à β-lactama in vivo. Nestes casos o composto de Fórmulas I, IA e IB é tipicamente coadministrado com um ou mais compostos inibidores de β-lactamase.
[00190] Os métodos do assunto presentemente descrito são úteis para tratamento desta condições nas quais inibem o início, o crescimento, ou a disseminação da condição, causam regressão da condição, curam a condição, ou diferentemente melhoram o bem-estar geral de um sujeito afligido com a condição, ou sob risco para contrair a condição. Dessa forma, de acordo com o assunto presentemente descrito, os termos “tratar”, “tratando”, “tratamento” e as variações gramaticais dos mesmos, e, também, a frase, “método de tratamento”, querem dizer que abrangem qualquer intervenção terapêutica desejada, incluindo, mas não se limitando a, um método para tratamento de uma infecção existente em um sujeito, e um método para a profilaxia (i.e., prevenção) de infecção, como em um sujeito que tem sido exposto a um micróbio, conforme aqui descrito, ou que tem uma expectativa de ser exposto a um micróbio conforme aqui descrito.
[00191] Os compostos da invenção podem ser utilizados para o tratamento, a profilaxia ou a inibição de crescimento bacteriano ou de infecções devido às bactérias que são resistentes aos antibióticos β lactâmicos. Mais particularmente, as bactérias podem ser cepas positivas para metalo- β-lactamase que são elevadamente resistentes aos antibióticos β lactâmicos. Os termos “muito pouco resistente” e “elevadamente resistente” são bem entendidos por aquelas pessoas comumente versadas na técnica (consulte, por exemplo, Payne et al., antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:11,2011,26 (1995)). Para os propósitos desta invenção, as cepas bacterianas que são elevadamente resistentes ao imipenem são aquelas contra as quais a Concentração Inibitória Mínima (CIM) de imipenem é >16 μg/mL, e cepas bacterianas que são muito pouco resistentes ao imipenem são aquelas contra as quais a CIM de imipenem é >4 μg/mL.
[00192] Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de β-lactamase para o tratamento de infecções causadas por cepas produtoras de β-lactamase, adicionalmente àquelas infecções que estão incluídas dentro do espectro antibacteriano do agente antibiótico. Exemplos de bactérias produtoras de β-lactamase são Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter asburiae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Stenotrofomonas maltophilia e Acinetobacter baumannii.
[00193] É em geral vantajoso o uso de um composto de Fórmulas I, IA e IB misturado ou juntamente com um ou mais inibidores de β-lactamase, ou um pró-fármaco dos mesmos. É vantajoso o uso de um composto de Fórmula I em combinação com um inibidor de β-lactamase de Classes A e C por causa das propriedades de resistência à β-lactamase de Classe B dos compostos. É também vantajoso o uso de um composto de Fórmula I em combinação com um ou mais inibidores de β-lactamase de Classe A, C, ou D para adicionalmente limitar a suscetibilidade à β-lactama. Conforme já observado, o composto de Fórmula I e os um ou mais inibidores de β-lactamase podem ser administrados separadamente (ao mesmo tempo ou em tempos diferentes) ou sob a forma de uma composição única contendo ambos os ingredientes ativos.
[00194] Relebactama, tazobactama, ácido clavulânico, sulbactama, avibactama e outros inibidores de β-lactamase e de metalo-β-lactamase adequados para uso na presente invenção incluem aqueles que conhecidamente mostram atividade inibitória de β-lactamases.
[00195] As abreviações aqui utilizadas incluem as seguintes: aq. = aquoso; ACN = acetonitrila; BLI = inibidor de β-lactamase; Bn = benzila; BOC (ou Boc) = t-butiloxicarbonila; BOC2O = dicarbonato de di-terc-butila; CAN = nitrato de amônio cérico; CELITE™ = terra diatomácea; CBZ (ou Cbz) = carbobenzoxila (alternativamente, benziloxicarbonila); CDCl3= clorofórmio deuterado; CH3CN = acetonitrila; DBU = 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCC = diciclo-hexilcarbodi-imida; DCE= 1,2-dicloroetano; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietila; DIAD = azodicarboxilato de di-isopropila; DIBAL-H = hidreto de di- isobutil-alumínio; DIEA= di-isopropiletilamina; DMA = dimetilacetamida; DMAP = 4-dimetilaminopiridina ou N,N-dimetilaminopiridina; DMF = N,N- dimetilformamida; DMSO = sulfóxido dimetílico; AE = acetato de etila; EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida; eq. ou equiv. = equivalente(s); Et = etila; Et2O= óxido de etileno; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; HOBT = 1-hidroxibenzotriazol; CLAE = cromatografia líquida de alta eficiência; IPA = álcool isopropílico; IES = Ionização por Eletrospray; CL/EM ou CL-EM = cromatografia líquida/espectrometria de massa; LDA = di-isopropilamida de lítio; m-CPBA = ácido m- cloroperoxibenzoico; MBL = metalo-β-lactamase; Me = metila; MeOH = metanol; MeI= iodeto de metila; CLIM = concentração limiar inibitória mínima; CLMP = cromatografia líquida de média pressão; TBME = éter metílico e terc-butílico; NBS = N-bromossuccinimida; NCS = N- clorossuccinimida; RMN = ressonância magnética nuclear; EM = espectrometria de massa; PM = peso molecular; PE = éter de petróleo; Pd/C = paládio sobre carbono; PdCl2(dppf) = [1,2’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II); GP = grupo protetor; Ph = fenila; CLAE-FR = cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa; CLAE-Prep-FR = cromatografia líquida de alta eficiência preparativa em fase reversa; t.a. e TA = temperatura ambiente; sat. = saturado; pré-catalisador RuPhos de 2° geração é Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘-di-isopropoxi-1,1‘- bifenil)[2-(2'-ammo-1,r-bifeml)]paládio(II) (ou RuPhos-Pd-G2 ou pré- catalisador RuPhos-G2); SEM-Cl = cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetila; tBu = terc-butila; TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio; TBME = éter metílico e terc-butílico; TBS= terc-butildimetilsilila; t-BuOH = terc-butanol; TBSO = terc-butildimetilsilila; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano; CCF = cromatografia em camada fina; e TMS= trimetilsilila.
Métodos para Preparação de Compostos de Fórmula (I):
[00196] Os compostos aqui descritos podem ser preparados e testados de acordo com os seguintes esquemas de reação e Exemplos, ou modificações dos mesmos, usando materiais de partida, reagentes prontamente disponíveis, e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações, é também possível utilizar variações que são, em si mesmas, conhecidas por aquelas pessoas comumente versadas na técnica, mas não são aqui mencionadas em grande detalhe. Além disso, outros métodos para preparação dos compostos aqui descritos serão prontamente evidentes para a pessoa comumente versada na técnica considerando-se os seguintes esquema de reação e Exemplos. Salvo indicação em contrário, todas as variáveis são como definidas acima. Esquema 1
[00197] Compostos de monobactama compreendendo um espirociclo em Rx e Rx podem ser sintetizados seguindo o esquema acima, que mostra a síntese de um intermediário de β-lactama no qual Rx e Rz juntam-se para formar um anel espirocíclico de 4 membros. O intermediário de β-lactama final mostrado no esquema pode ser alternativamente comprado em fornecedores comerciais. Um esquema de síntese tem sido, também, discutido em detalhe na literatura. (Consulte PE n° 0229012). Esta amina pode ser convertida nos compostos de monobactama finais usando procedimentos similares àqueles demonstrados nos seguintes Exemplos. INTERMEDIÁRIO 1 Oxirano-2-carboxilato de terc-butila
[00198] A um frasco de fundo redondo, de duas bocas, de 1L, equipado com um condensador, m-CPBA foi adicionado em porções a uma solução de acrilato de terc-butila (20 g, 156 mmol) em DCM (200 mL) (48,5 g, 281 mmol). A solução resultante foi aquecida para 58-60°C com um banho de óleo e refluxada durante 2 ^ dias. A mistura foi checada por RMN para garantir que a reação foi completa. A mistura foi então esfriada para a temperatura ambiente e porções pequenas de solução saturada de tiossulfato de sódio foram adicionadas (cerca de 40 mL, exoterma, adicionados em porções pequenas até que calor não fosse mais gerado). Após agitação da mistura durante cerca de 1h, ocorreu uma grande quantidade de precipitado. Cerca de 60-100 mL de água e 100-200 mL de DCM foram adicionados para quebrar a emulsão e gerar um sistema de duas fases. A camada aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (2x200 mL) e salmoura (100 mL), secada com MgSO2 e concentrada até a secura (temperatura do banho de água a 35oC). O resíduo foi suspenso em 150 mL de hexano e deixado em repouso à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi concentrado para remover hexano em um ROTAVAPOR (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suíça) (< 35oC), resultando no produto desejado. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,35 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 1,52 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 2 Catalisador-(R,R)-Co
[00199] Referência: J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087. A uma solução de perfluoro-terc-butanol (1,96 g, 8,28 mmol) em DCM (97 mL) foi adicionado (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclo- hexanodiaminocobalto(II) (5 g, 8,28 mmol). A mistura foi então agitada a 30°C durante 45 minutos aberta ao ar. A reação foi então concentrada e secada por alto vácuo para produzir o produto sólido. INTERMEDIÁRIO 3 Ácido 2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético Etapa A: Preparação de 2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2- oxoacetato de etila
[00200] A uma solução de 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-oxoacetato de etila (10g, 49,9 mmol) em acetonitrila (250 mL) foi adicionado BOC-anidrido (23,2 mL, 100 mmol) seguido por N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (9,80 mL, 64,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi particionado entre EtOAc e HCl 1N. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 (solução aq. saturada) e salmoura, e secada com Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Redi Flash 220g), e eluído com EtOAc/hexano (0-30%, 5vc; 30%, 10vc) para produzir o produto desejado como um sólido. CL-EM [M + H]: m/z 301. Etapa B: Preparação de ácido 2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2- oxoacético
[00201] 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacetato de etila (10,2g, 34,1 mmol) foi dissolvido em THF (140 mL)/MeOH (50 mL), e hidróxido de sódio (68,3 mL, 68,3 mmol, 1M) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi derramada em água (1L) e extraída com EtOAc (3x200mL). A camada aquosa foi acidificada com solução de HCl (1N) e extraída de novo com EtOAc (3x200mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4, e concentrada para produzir o produto desejado como um sólido. CLEM [M + H]: m/z 273. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s,1H), 1,55 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 4 Ácido 2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)-5-clorotiazol-4-il)-2-oxoacético
[00202] NCS (0,589 g, 4,41 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (intermediário 3) (1g, 3,67 mmol) em DMF (10,0 mL). A mistura foi aquecida para 50°C de um dia para o outro. Foi então diluída com EtOAc (100mL), e lavada com água (3x30mL) e salmoura. A camada orgânica foi secada com Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o produto desejado como uma goma. CL-EM [M + H]: m/z 307. INTERMEDIÁRIO 5 Ácido 2-(5-(( terc-butoxicarbonil)amino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxoacético Etapa A: Preparação de (3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de terc-butila
[00203] Para dentro de um frasco de fundo redondo, de 4 bocas, de 5L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram adicionados 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (167 g, 1,45 mol, 1,00 equiv), 4- dimetilamino-piridina (17,7 g, 144,88 mmol, 0,10 equiv), dicarbonato de di- terc-butila (348 g, 1,59 mol, 1,10 equiv), e butan-1-ol (1670 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 40oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi lavado com hexano. Isto resultou em N- (3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de terc-butila como um sólido. Etapa B: Preparação de ácido 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1,2,4- tiadiazol-3-il)acético
[00204] Para dentro de um frasco de fundo redondo, de 4 bocas, de 5.000mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamato de terc- butila (128 g, 595 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (640 mL). A solução resultante foi agitada a -78oC e LDA (1190,69 mL, 4,00 equiv.) foi adicionada. 30 Minutos mais tarde, CO2 (g) foi introduzido na solução durante 30 minutos a -30°C. A reação foi então inativada pela adição de 1.280 mL de água. A solução resultante foi extraída com 640 mL de acetato de etila e as camadas aquosas foram combinadas. O valor do pH da solução foi ajustado para 2 com HCl (2M mol/L). A solução resultante foi extraída com 2,5 L de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2.000 mL de salmoura. A mistura foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em ácido 2-(5- [[(terc-butoxi)carbonil]amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il)acético como um sólido. Etapa C: Preparação de ácido 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1,2,4- tiadiazol-3-il)-2-oxoacético
[00205] Para dentro de um frasco de fundo redondo, de 4 bocas, de 2.000mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram adicionados uma solução de ácido 2-(5-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]-1,2,4- tiadiazol-3-il)acético (76 g, 293,12 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (1.520 mL) e SeO2 (65,14 g, 587 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 80°C em um banho de óleo e então concentrada. O produto bruto foi purificado por CLAE-Prep-Flash com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, gel de sílica; fase móvel: ACN/H2O (0,5% de HCl)=10/90 a 30/70 aumentando para ACN/H2O (0,5% de HCl)=90/10 a 70/30 durante 20 min; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em ácido 2-(5- [[(terc-butoxi)carbonil]amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxoacético como um sólido. LC-M: (EM, m/z): (M+H)=274. RMN-1H (300MHz, DMSO, ppm): δ 1,523-1,502 (s, 9H), 12,806 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO 6 3-((6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-tercbutila Etapa A: Anidrido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)acético-(isobutil- carbônico)
[00206] Carbonocloridato de isobutila (3,2 g, 23 mmol) foi adicionado a uma mistura esfriada a 0°C de ácido 2-(1-( terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)acético (5 g, 23 mmol) e 4-metilmorfolina (2,6 g, 26 mmol) em THF (80 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 26°C durante 30 minutos. CL-EM indicou que a reação foi completa. A mistura foi rapidamente filtrada através de um leito de CELITE™ (cerca de 5 mm de espessura), que foi diretamente usada na etapa seguinte sem purificação. CL-EM m/z [M+Na]+: 338,1 Etapa B: 3-(3-Diazo-2-oxopropil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00207] A uma solução de diazometano recém-gerado (9,8 g, 230 mmol) em Et2O (540 mL) foi adicionado por gotejamento anidrido 2-(1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)acético (isobutil-carbônico) (8,8 g, 28 mmol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 0,5 hora e então aquecida para 25°C durante 1 hora. Uma corrente lenta de nitrogênio foi borbulhada através da mistura durante 5 minutos para remover o excesso de diazometano. O solvente foi então cuidadosamente removido em um evaporador rotativo (<35°C) e o resíduo foi secado em uma bomba de vácuo para produzir 3-(3-diazo-2-oxopropil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa C: 3-(3-Bromo-2-oxopropil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00208] A uma solução de 3-(3-diazo-2-oxopropil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila de (6,7 g, 28 mmol) em THF (120 mL) foi adicionada solução aq. de HBr 48% (3,2 mL, 28 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 60 minutos. A mistura resultante foi inativada com solução aq. saturada de NaHCO3 (60 mL), e o solvente foi removido em vácuo. A reação foi então diluída com EtOAc (50 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 60 mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 3-(3-bromo-2-oxopropil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. CL-EM m/z [M- 55+41]+ : 279 Etapa D: 3-((6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00209] A uma mistura de 3-(3-bromo-2-oxopropil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (6 g, 12 mmol) e 5-bromopiridin-2-amina (2,7 g, 15 mmol) em EtOH (90 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (2,0 g, 24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 12 horas. Etanol foi removido em vácuo e o material resultante foi misturado com água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE:EtOAc=20:1 a 1:1) para produzir 3-((6-bromoimidazo[1,2- a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL-EM m/z [M+H]+: 366. RMN-1H (400 MHz, CHCl3-d) δ 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 3H), 1,43 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 7 (R)-3-(3-Formil-4-nitrophenoxi)-2-hidroxipropanoato de terc-butila
[00210] A mistura de oxirano-2-carboxilato de terc-butila (4,42 g, 30,7 mmol), 5-hidroxi-2-nitrobenzaldeído (2,33 g, 13,94 mmol), peneiras moleculares (1g), e Catalisador (R,R)-Cobalto (0,585 g, 0,697 mmol, Referência: J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086-6087) em t-BuOMe (20 mL) foi agitada à t.a. durante 3 dias. Após filtração através de Celite™, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+H]+: 311,2; (2M+23)+: 645,2. RMN-1H (500 MHz, CDCl3): δ 10,49(s, 1H), 8,19-8,17(d, J=9,0Hz, 1H), 7,38-7,37(d, J=4,1Hz, 1H), 7,22-7,20(dd, J=9,8 e 3,3Hz, 1H), 4,46-4,37(m, 3H), 3,29(s, 1H), 1,51(s, 9H). INTERMEDIÁRIO 8 (S)-(3-amino-2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)propil)carbamato de terc-butila Etapa A: (S)-(2-Hidroxipropano-1,3-di-il)dicarbamato de benzila e terc-butila
[00211] A uma solução de (S)-(3-amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (2,38 g, 12,5 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C foram adicionados TEA (4,53 mL, 32,5 mmol) e CBZ-Cl (2,32 mL, 16,3 mmol). A solução resultante foi agitada de 0°C até t.a. de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 325,2. Etapa B: (S)-(2-(( terc-Butildimetilsilil)oxi)propano-1,3-di-il)dicarbamato de benzila e terc-butila
[00212] A uma solução de (S)-(2-hidroxipropano-1,3-di-il)dicarbamato de benzila e terc-butila (2,94 g, 9,06 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados imidazol (3,09 g, 45,3 mmol), TBS-Cl (2,73 g, 18,1 mmol), e DMAP (0,111 g, 0,906 mmol). A solução resultante foi agitada à t.a. durante 2 h. Então a mistura foi particionada entre EtOAc (300 ML) e água (200 mL). A fase orgânica foi lavada com água (200 mL x 2), e salmoura (200mL), secada com Na2SO4, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 439,4. Etapa C: (S)-(3-Amino-2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)propil)carbamato de terc- butila
[00213] A uma solução de (S)-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propano- 1,3-di-il)dicarbamato de benzila e terc-butila (3,99 g, 9,10 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado Pd 10%/C (0,968 g, 0,910 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada via H2 de cilindro à t.a. durante 1 h. Então a mistura foi filtrada através de Celite™, e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 305,3. INTERMEDIÁRIO 9 (2-(Aminometil)propano-1,3-di-il)dicarbamato de di-terc-butila Etapa A: 3-(( terc-butoxicarbonil)amino)-2-((( terc-butoxicarbonil)amino) metil)propanoato de metila
[00214] A uma solução de dicloridrato de 3-amino-2- (aminometil)propanoato de metila (1,01 g, 4,92 mmol) em dioxano (50 mL), água (10 mL), e THF (20 mL) a 0°C foram adicionados dicarbonato de di- terc-butila (2,36 g, 10,8 mmol) e di-isopropiletilamina (1,89 mL, 10,8 mmol). A solução resultante foi agitada à t.a. de um dia para o outro. Os voláteis foram removidos. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (200 mL), e a solução foi lavada com solução gelada de HCl (0,5 N, 3x100 mL), seguido por solução saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL), então secada com Na2SO4, e concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+=333,3. Etapa B: (2-(Hidroximetil)propano-1,3-di-il)dicarbamato de di-terc-butila
[00215] A uma mistura de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)propanoato de metila (1,66 g, 4,99 mmol), boro- hidreto de lítio (0,544 g, 25,0 mmol), e cloreto de lítio (1,06 g, 25,0 mmol) em THF (anidro, 40 mL) a 0°C foi adicionado MeOH (6 mL) por gotejamento durante 10 min. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à t.a. durante aproximadamente 50 min. Então a reação foi esfriada para 0°C e inativada com 16 mL de solução saturada de NaCl (16 mL); mais NaCl sólido foi adicionado para garantir saturação, e então a mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi retroextraída com DCM (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secada com Na2SO4, e concentradas em vácuo para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 305,3. Etapa C: Metanossulfonato de 3-(( terc-butoxicarbonil)amino)-2-((( terc- butoxicarbonil)amino)metil)propila
[00216] A uma solução de (2-(hidroximetil)propano-1,3-di- il)dicarbamato de di-terc-butila (283 mg, 0,93 mmol) em DCM (anidro, 8 mL) a 0°C foram adicionados TEA (0,259 mL, 1,86 mmol) e MsCl (0,087 mL, 1,12 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 1 h, então solução de reação foi particionada entre DCM (100 mL) e KHSO4 0,2 M. A fase orgânica foi separada, lavada com KHSO4 0,2 M, secada com Na2SO4, e concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 383,3. Etapa D: (2-(Azidometil)propano-1,3-di-il)dicarbamato de di-terc-butila
[00217] A uma solução de metanossulfonato de 3-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)propila (1,57 g, 4,10 mmol) em DMSO (6 mL) foi adicionada azida de sódio (0,801 g, 12,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. Então a mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água (3x100 mL), secada com Na2SO4, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 330,4. Etapa E: (2-(Aminometil)propano-1,3-di-il)dicarbamato de di-terc-butila
[00218] A uma solução de (2-(azidometil)propano-1,3-di- il)dicarbamato de di-terc-butila (1,4 g, 4,25 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (4,52 g, 4,25 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada via H2 de cilindro à t.a. durante 3 h. Então a mistura foi filtrada através de Celite™, e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 304,3. INTERMEDIÁRIO 10 (R)-2-(( terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-((3-cloroisoquinolin-7-il)oxi)propanoato de terc-butila Etapa A: (Z)-2-(Hidroxi-imino)-6-methoxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona
[00219] 6-Metoxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (30 g, 185 mmol) foi dissolvida em MeOH (400 mL). A mistura foi aquecida para 40°C, então nitrito de isoamila (52,3 mL, 388 mmol) e HCl concentrado (30,4 mL, 370 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 2 h, e então foi esfriada para a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado sob alto vácuo para obter o composto do título, que foi usado diretamente sem purificação adicional. CL-EM (IES, Ionização por Eletrospray) calculado para C10H9NO3 [M+Na]+: 192,0, encontrado: 192,0. Etapa B: 1,3-Dicloro-7-metoxi-isoquinolina
[00220] A uma suspensão de (Z)-2-(hidroxi-imino)-6-metoxi-2,3-di- hidro-1H-inden-1-ona (10 g, 52,3 mmol) em POCl3 (91 mL, 978 mmol), PCl5 (17,10 g, 82 mmol) foi adicionado a 0°C, então gás HCl (excesso) foi borbulhado através da solução até que a solução se tornasse saturada com HCl.. A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 18 h, então o solvente foi removido em vácuo e água gelada (50 mL) foi adicionada ao resíduo resultante. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (5 mL), e secado sob alto vácuo para produzir o composto do título, que foi usado diretamente sem purificação adicional. CL-EM (IES) calculado para C10H7Cl2NO[M+H]+: 228,0, 230,0, encontrado: 228,0. Etapa C: 3-Cloro-7-metoxi-isoquinolina
[00221] 1,3-Dicloro-7-metoxi-isoquinolina (11 g, 48,2 mmol) foi suspensa em acético ácido (90 mL) e HCl concentrado (30 mL), e então tratada com Sn (17,18g, 144,7 mmol), e então agitada a 60°C durante 24 h. A mistura resultante foi basificada para pH = 9 com solução concentrada de NH4OH e então extraída com acetato de etila (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3 (400 mL), secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (SiO2; EtOAc/PE = 1:20 a 2:1) para produzir o composto do título. CL-EM (IES) calculado para C10H8ClNO [M+H]+: 194,0, encontrado: 194,0. Etapa D: 3-Cloroisoquinolin-7-ol
[00222] 3-Cloro-7-metoxi-isoquinolina (4,7 g, 24,3 mmol) foi dissolvida em DCM (80 mL). Então BBr3 (6,20 mL, 65,5 mmol) foi adicionado lentamente a 25°C e a solução foi agitada a 25°C durante 18 h. Após esfriamento para 0°C, metanol (40 mL) foi adicionado lentamente para inativar a reação. A solução foi agitada durante mais 10 minutos, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com metanol (40 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi tratado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio lentamente com agitação até que fosse alcançado um pH ~ 7-8. O sólido resultante foi coletado usando filtração a vácuo e foi lavado com água (10 mL) e cloreto de metileno (10 mL) para produzir o composto do título, que foi usado diretamente sem purificação adicional. CL-EM (IES) calculado para C9H6ClNO[M+H]+: 180,0, encontrado: 180,0. Etapa E: (R)-3-((3-Cloroisoquinolin-7-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc- butila
[00223] A uma mistura de Catalisador-Co (1,31 g, 1,56 mmol), 3- cloroisoquinolin-7-ol (3,5 g, 19,5 mmol) e peneiras moleculares (200 mg) em TBME (10 mL) foi adicionado oxirano-2-carboxilato de terc-butila (10 g, 55,5 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 25°C sob N2 durante 72 h. Então a mistura de reação foi filtrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (SiO2, AE:PE=0% a 40%) para produzir o composto do título. CL-EM (IES) calculado para C16H18ClNO4 [M+H]+: 324,0, encontrado: 324,1. Etapa F: (R)-2-(( terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-((3-cloroisoquinolin-7-il)oxi) propanoato de terc-butila
[00224] A uma mistura de (R)-3-((3-cloroisoquinolin-7-il)oxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (1,9 g, 5,87 mmol), imidazol (1,2 g, 17,6 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado TBS-Cl (1,77 g, 11,7 mmol), a suspensão resultante foi agitada a 25°C durante 18 h. CL-EM mostrou que o produto desejado foi formado. A mistura de reação foi filtrada e diluída com EtOAc (200 mL), lavada com salmoura saturada (3*180 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. A mistura de resíduo foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (SiO2, AE: PE=0% a 30%) para produzir o composto do título. CL-EM (IES) calculado para C22H32ClNO4Si [M+H]+: 438,1, encontrado: 438,2. RMN-1H (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 8,92 - 8,88 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,27 (dd, J=2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,24 (br d, J=3,3 Hz, 1H), 4,15 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,00 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 11 3-(((3-(( terc-Butoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)azetidina-1 - carboxilato de terc-butila
[00225] A uma solução de (3-aminopropil)carbamato de terc-butila (1,6 g, 9,18 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado 3-formylazetidina-1- carboxilato de terc-butila (1,70 g, 9,18 mmol). Ela foi agitada à t.a. durante 1 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,89 g, 18,4 mmol) e AcOH (1,05 mL, 18,4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA durante 5 h e inativada com água. MeOH foi removido sob vácuo. A solução foi diluída com EtOAc, lavada com solução aq. de NaHCO3, água e salmoura. A solução orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 344,41. INTERMEDIÁRIO 12 (R)-3-((4-(N,N-Bis( terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloroquinolin- 6-il)oxi) -2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)propanoato de terc-butila Etapa A: 2,4-Dicloro-6-metoxiquinolina
[00226] POCl3 (80 mL) foi adicionado através de um condensador para dentro de um frasco de fundo redondo de 250mL contendo ácido malônico (25,3 g, 244 mmol) a 20°C. Enquanto sob agitação, 4-metoxianilina (20 g, 162 mmol) foi adicionada em porções pequenas durante um período de 15 minutos. A mistura de reação foi aquecida e agitada a 105°C durante 3 h. Então a mistura de reação foi esfriada para 20°C e concentrada em vácuo para remover POCl3. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (200 mL). Então a mistura foi derramada em solução concentrada de hidróxido de amônio e o pH final da camada aquosa foi cerca de 10. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE:EtOAc =100:1 a 10:1) para produzir o composto do título. Etapa B: 2-Cloro-6-metoxi-N-(4-metoxibenzil)quinolin-4-amina
[00227] A uma mistura de 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina (6,0 g, 26,3 mmol) e (2,4-dimetoxifenil)metanamina (6,60 g, 39,5 mmol) em DMSO (80 mL) foi adicionado Et3N (11,00 mL, 79 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 48 h. Então a reação foi esfriada para 20°C, e diluída com EtOAc (100 mL) e água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, PE:EtOAc = 10:1 a 1:1) para produzir o composto do título. Etapa C: 4-Amino-2-cloroquinolin-6-ol
[00228] A uma mistura de 2-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-6- metoxiquinolin-4-amina (5 g, 13,9 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado BBr3 (6,59 mL, 69,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 h. Então MeOH (10 mL) foi adicionado por gotejamento à mistura para inativar a reação. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi lavado com PE/EtOAc (1:1; 20 mL x 3), e então secado sob vácuo para produzir o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. CL-EM (IES) calculado para C9H7ClN2O [M+H]+: 195, encontrado: 195,0. Etapa D: 3-((4-Amino-2-cloroquinolin-6-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc- butila
[00229] A uma mistura de 4-amino-2-cloroquinolin-6-ol (1,5g, 7,71 mmol) e oxirano-2-carboxilato de terc-butila (4,44 g, 30,8 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (5,02 g, 15,41 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 40°C sob N2 durante 16 h. Então a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (SiO2, EtOAc:PE = 0~50%), seguido por CLAE-preparativa (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5μm; fase móvel A: água (0,05% v/v de hidróxido de amônio) fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 24-54% de B, 10,0 min; 100% de B, 2 min; Taxa de Fluxo: 25 mL/min) para produzir o composto do título. CL-EM (IES) calculado para C16H19ClN2O4 [M+H]+: 339, encontrado: 339,0. RMN-1H (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,85 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,33 (br dd, J=2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,71 (br s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 1,50 (s, 9H) Etapa E: 3-((4-Amino-2-cloroquinolin-6-il)oxi)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi) propanoato de terc-butila
[00230] A uma mistura de 3-((4-amino-2-cloroquinolin-6-il)oxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (450 mg, 1,33 mmol) e imidazol (136 mg, 1,99 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado TBS-Cl (240 mg, 1,59 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 25°C sob N2 durante 16 h. Então a mistura foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com salmoura (10 mL x 3), secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (SiO2, EtOAc/Pentano = 0~30%) para produzir o composto do título. CL-EM (IES) calculado para C22H33ClN2O4Si [M+H]+: 453, encontrado: 453,2. Etapa F: (R)-3-((4-(N,N-Bis(terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloroquinolin-6- il)oxi)-2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)propanoato de terc-butila
[00231] A uma mistura de 3-((4-amino-2-cloroquinolin-6-il)oxi)-2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)propanoato de terc-butila (750 mg, 1,655 mmol) e TEA (0,346 mL, 2,483 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados BOC2O (0,461 mL, 1,987 mmol) e DMAP (20,22 mg, 0,166 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 20°C sob N2 durante 16 h. Então a mistura foi evaporada sob vácuo, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (SiO2, EtOAc:PE=0~20) para produzir o composto do título. CL-EM (IES) calculado para C32H49ClN2O8Si [M+H]+: 653, encontrado: 653,3. RMN-1H (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,96 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,98 (d, J=2,7 Hz, 1H), 4,52 (dd, J=3,5, 6,7 Hz, 1H), 4,32 - 4,11 (m, 2H), 1,53 - 1,49 (m, 9H), 1,36 (s, 18H), 0,93 (s, 9H), 0,20 - 0,10 (m, 6H).
[00232] Os Exemplos abaixo descrevem a síntese de compostos da invenção sob a forma de sais específicos. A forma de base livre destes sais pode ser obtida pela purificação do produto final por CLAE em fase reversa usando ácido fórmico como o modificador. Ácido fórmico pode ser removido da amostra por liofilização, que pode ser repetida uma ou mais vezes se desejado para remover qualquer sal de TFA residual e aumentar o teor de base livre. EXEMPLO 1 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)quinolin-2-il)amino)azetidín-1-io (C1) Etapa A. Preparação de (R)-3-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc-butila
[00233] Uma mistura de 2-cloroquinolin-6-ol (1,0 g, 5,6 mmol), Catalisador-Cobalto (Int. 2) (0,93 g, 1,1 mmol), peneiras moleculares (1 g, pó), e oxirano-2-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 12 mmol) em TBME (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante o final de semana. Mais Catalisador-Cobalto (0,5 g) e oxirano-2-carboxilato de terc-butila (0,8 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc para dissolver a maior parte dos reagentes e do produto. O sólido foi separado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexano (35%) para produzir o produto desejado como um sólido. CL-EM [M + H]+: m/z 324,18. Etapa B. Preparação de (R)-2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((2-cloroquinolin- 6-il)oxi)propanoato de terc-butila
[00234] A uma solução de 3-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (0,5 g, 1,5 mmol), imidazol (0,53 g, 7,7 mmol), e TBS-Cl (3,9 mL, 3,9 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionada DMAP (0,019 g, 0,154 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a concentração, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, a solução foi lavada com solução saturada de NaHCO3, água e salmoura. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (24 g) usando 0-20% de EtOAc/hexano como gradiente para produzir 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3- ((2-cloroquinolin-6-il)oxi)propanoato de terc-butila como um sólido. CL-EM [M + H]+: m/z 440,24. Etapa C. Preparação de (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((terc-butildimetilsilil) oxi)-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00235] A uma solução de (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((2- cloroquinolin-6-il)oxi)propanoato de terc-butila (150 mg, 0,34 mmol) em dioxano (2 mL) foram adicionados 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc- butila, pré-catalisador RuPhos de 2° geração (39,9 mg, 0,051 mmol) e Cs2CO3 (223 mg, 0,68 mmol). Após a solução ter sido desgaseificada e enchida de novo com N2, ela foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl, água e salmoura. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (24g), eluindo com EtOAc/hexano (30%) para produzir o produto desejado como um óleo. CL-EM [M + H]+: m/z 574,52. Etapa D. Preparação de (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)- quinolin-2-il)amino)azetidina-1 -carboxilato terc-butila
[00236] A uma solução de (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,129g, 0,225 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado TBAF (0,225 mL, 0,225 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante uma hora e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (24g), eluindo com EtOAc/hexano (80%, 15vc) para produzir o produto desejado. CL-EM [M + H]: m/z 460,43. Etapa E. Preparação de (S)-3-((6-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[00237] 2-Hidroxi-isoindolina-1,3-diona (0,039 g, 0,24 mmol) e trifenilfosfina (0,068 g, 0,26 mmol) foram adicionados a uma solução de (R)- 3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,22 mmol) em THF (3 mL), seguido por DIAD (0,051 mL, 0,26 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (12g), eluindo com EtOAc/hexano (70% 10vc) para produzir o produto desejado como um óleo. CL-EM [M + H]+: m/z 605,55. Etapa F. Preparação de (S)-3-((6-(2-(amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-quinolin-2-il)amino)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
[00238] A uma solução de (S)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila em EtOH (2 mL) foi adicionada hidrazina (6,75 μL, 0,215 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido. DCM (3mL) foi adicionado ao resíduo e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido foi então separado por filtração. A solução foi concentrada para produzir o produto desejado como um filme. CL-EM [M + H]+: m/z 475,38. Etapa G. Preparação de ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)quinolin-6-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)oxi) imino)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)acético
[00239] Uma solução de ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)-2-oxoacético (intermediário 3) (0,048 g, 0,18 mmol) e (S)-3-((6-(2- (amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,1g, 0,166 mmol) em EtOH (2 mL) e DCE (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e usada como é na etapa seguinte. CL-EM [M + H]+: m/z 729,63. Etapa H. Preparação de 3-((6-((S)-3-( terc-butoxi)-2-((((Z)-1-(2-(( terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)-amino)oxi)-3-oxopropoxi)quinolin- 2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00240] À solução de ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((2-((1-(terc- butoxi- carbonil)azetidin-3-il)amino)quinolin-6-il)oxi)-1-oxopropan-2- il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acético (0,14g, 0,164 mmol) em DMF (1mL) foram adicionados DCC (0,084 g, 0,41 mmol) e HOBT (0,063 g, 0,41 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de hidrogenossulfato de (S)-3- amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (0,069 g, 0,33 mmol) e bicarbonato de sódio (0,069 g, 0,82 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada. A solução foi purificada por CLAE-FR (Gilson) (coluna C18) eluindo com 20-100% de ACN/água com 0,05% de TFA. A fração de produto foi liofilizada para produzir o produto desejado como um sólido. CL-EM [M + H]+: m/z 921,67. Etapa I. Preparação de composto ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno) amino)oxi)-3-((2-(azetidin-3-ilamino)quinolin-6-il)oxi)propanoico com ácido 2,2,2-trifluoroacétíco (1:1)
[00241] A uma solução de 3-((6-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-quinolin- 2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila, TFA (86 mg, 0,083 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 26,0 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi lavado com Et2O duas vezes. O produto sólido bruto foi coletado e secado. O resíduo foi dissolvido em DMSO e a solução foi purificada por CLAE-FR (Gilson) (coluna C18), eluindo com 2-40% de ACN/água com 0,05% de TFA. A fração de produto foi liofilizada para produzir o produto desejado como um sólido. CL-EM [M + H]+: m/z 665,34. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ: 8,33 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,44-7,51 (2H, m), 7,13 (2H, t, J = 8,4 Hz), 5,28 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,55-4,70 (5H, m), 4,31 (2H, d, J = 9,4 Hz), 1,46-1,50 (3H, s), 1,16 (3H, s). TABELA 1. Pelo uso dos mesmos procedimentos gerais descritos no Exemplo 1, substituindo os reatantes e reagentes apropriados, os seguintes compostos foram sintetizados e caracterizados por CL/EM. EXEMPLO 8 Ácido(S)-3-((2-((2-aminoetil)amino)quinolin-6-il)oxi)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoico (C8)
[00242] O Composto 8 foi preparado pelo uso dos mesmos procedimentos como no Exemplo 1 exceto que usando as condições descritas abaixo para a etapa C. A uma solução de (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3- ((2-cloroquinolin-6-il)oxi)propanoato de terc-butila (0,25 g, 0,57 mmol) em dioxano (1 mL) foram adicionados (2-aminoetil)-carbamato de terc-butila (0,18 g, 1,14 mmol), MorDalphos-G3-palladacycle (0,095 g, 0,114 mmol) e Cs2CO3 (0,46 g, 1,43 mmol). A mistura foi desgaseificada e cheia de novo com N2. Ela foi aquecida a 75°C de um dia para o outro. O sólido foi separado por filtração e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (24g), eluindo com EtOAc/hexano para produzir o produto desejado como uma goma.
[00243] As etapas restantes foram as mesmas como no Exemplo 1. O composto do título 8 foi caracterizado por CL/EM e RMN. CL-EM [M + H]+: m/z 653,47. RMN-1H (500 MHz, D2O) δ 8,10-8,12 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,25-7,37 (2H, m), 6,96-6,99 (1H, m), 6,87 (1H, s), 4,90-4,93 (1H, m), 4,35-4,46 (2H, m), 3,80 (2H, dd, J = 6,5, 5,7 Hz), 3,25-3,31 (2H, m), 1,31 (3H, s), 0,92 (3H, s). TABELA 2. Pelo uso dos mesmos procedimentos gerais conforme descritos no Exemplo 8, substituindo os reatantes e reagentes apropriados, os seguintes compostos foram sintetizados e caracterizados por CL/EM. EXEMPLO 11 Ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((1-((1-( terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)isoquinolin-6-il)oxi)propanoico (C11) Etapa A. Preparação de 3-((6-hidroxi-isoquinolin-1-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[00244] A uma solução de 1-cloroisoquinolin-6-ol (0,2 g, 1,1 mmol) em dioxano (3 mL) foram adicionados 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,29 g, 1,7 mmol), pré-catalisador RuPhos de 2° geração (0,13 g, 0,17 mmol) e Cs2CO3 (1,1 g, 3,3 mmol). O frasco vedado foi desgaseificado e enchido de novo com N2 e aquecido a 80°C de um dia para o outro. O sólido foi separado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexano para produzir o produto desejado como uma goma. CL-EM [M + H]+: m/z 316,33. Etapa B. Preparação de (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi) isoquinolin-1-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00245] Uma solução de 3-((6-hidroxi-isoquinolin-1-il)amino) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,21 g, 0,67 mmol) em TBME (1mL) foram adicionados oxirano-2-carboxilato de terc-butila (0,21 g, 1,5 mmol) e Catalisador-Cobalto (Int. 2) (0,11 g, 0,13 mmol). A mistura foi desgaseificada e enchida de novo com N2 e agitada à temperatura ambiente durante o final de semana. O sólido foi separado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexano para produzir o produto desejado como uma goma. CLEM [M + H]+: m/z 460,40. Etapa C. Preparação de (S)-3-((6-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)isoquinolin-1-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[00246] 2-Hidroxi-isoindolina-1,3-diona (0,070 g, 0,43 mmol) e trifenilfosfina (0,12 g, 0,47 mmol) foram adicionadas a uma solução de (R)-3- ((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)-isoquinolin-1-il)amino) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,18 g, 0,39 mmol) em THF (4 mL) seguido por DIAD (0,091 mL, 0,47 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexano para produzir o produto desejado como um óleo. CL-EM [M + H]+: m/z 605,45.
[00247] O procedimento restante desde a etapa D até a etapa G foi o mesmo conforme descrito desde a etapa F até a etapa I no Exemplo 1 com os correspondentes intermediários de isoquinolina. O composto do título 11 ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((1-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)isoquinolin-6-il)oxi)propanoico foi caracterizado por CL/EM e RMN. CL-EM [M + H]+: m/z 665,29. RMN-1H (500 MHz, D2O) δ 8,17 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,08 (1H, d), 7,02 (1H, s), 5,12 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,40-4,54 (5H, m), 4,26-4,32 (2H, m), 1,23 (3H, s), 0,90 (3H, s). TABELA 3. Pelo uso dos mesmos procedimentos gerais descritos no Exemplo 11, substituindo os reatantes e reagentes apropriados, os seguintes compostos foram sintetizados e caracterizados por CL/EM. EXEMPLO 15 2,2,2-Trifluoroacetato de 6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)-1-(azetidin-3-ilamino)-2-metilisoquinolín-2-io (C15) Etapa A. Preparação de iodeto de dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-1-((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin- 3-il)amino)-2-metilisoquinolín-2-io
[00248] MeI (0,052 mL, 0,83 mmol) foi adicionado ao intermediário da etapa C no Exemplo 11 (S)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin- 2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-isoquinolin-1-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,083 mmol) em acetonitrila (1 mL) em um frasco de micro-ondas vedado. A solução foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi usado na etapa seguinte. CL-EM [M + H]: m/z 619,41. O procedimento restante desde a etapa B até a etapa E seguiu o mesmo procedimento conforme descrito desde a etapa F até a etapa I no Exemplo 1 com os intermediários correspondentes. O composto do título 15, 2,2,2-trifluoroacetato de 6-((S)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-1-(azetidin-3-ilamino)-2- metilisoquinolín-2-io, foi caracterizado por CL/EM e RMN. CL-EM [M + H]+: m/z 679,66. RMN-1H (CH3OH-d4, 500 MHz): δ 7,99 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,44-7,50 (3H, m), 7,10 (1H, s), 5,30-5,37 (2H, m), 4,84 (1H, dd, J = 11,5, 2,3 Hz), 4,61-4,73 (3H, m), 4,54-4,54 (1H, m), 4,49 (2H, t, J = 9,3 Hz), 4,06 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,19 (3H, s). EXEMPLO 16 Sulfato de (S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2-((1-((azetidin-3-ilmetil) amino)-2-metilisoquinolín-2-io-6-il)oxi)-1-carboxietoxi)imino)acetamido)- 2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (C16)
[00249] O método para preparação do Composto 16 foi o mesmo conforme descrito no Exemplo 15 com o intermediário de partida (S)-3-(((6- (3-(terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)isoquinolin- 1-il)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (intermediário usado para preparar o Composto 13, preparado seguindo as etapas A-C de Exemplo 11 usando 1-cloroisoquinolin-6-ol e 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila). O composto do título 16 foi caracterizado por CL/EM e RMN. CL-EM [M + H]+: m/z 693,29. RMN-1H (500 MHz, D2O) δH 8,33 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,37-7,29 (3H, m), 6,99 (1H, s), 5,07 (1H, s), 4,26 (2H, t, J = 10,0 Hz), 4,10 (2H, m), 4,06-3,98 (3H, m), 3,92 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,05 (3H, s). EXEMPLO 17 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)quinolin-2-il)amino)-N,N,N- trimetiletan-1-amínio (C17) Etapa A. Preparação de (R)-2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((2-((2- (dimetilamino)-etil)amino)quinolin-6-il)oxi)propanoato de terc-butila
[00250] A uma solução do intermediário (R)-2-((terc-butildimetilsilil) oxi)-3-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)propanoato de terc-butila (da etapa B no Exemplo 1) (0,3 g, 0,68 mmol) em dioxano (1 mL) foram adicionados N1,N1- dimetiletano-1,2-diamina (0,12 g, 1,4 mmol), MorDalphos-G3-palladacycle (0,057 g, 0,068 mmol) e Cs2CO3 (0,56 g, 1,7 mmol). A mistura foi desgaseificada e enchida de novo com N2. Ela foi então aquecida a 75°C de um dia para o outro e concentrada. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/10% de NH3 7N em MeOH para produzir o produto desejado como um óleo. CL-EM [M + H]: m/z 490,44. Etapa B. Preparação de (R)-3-((2-((2-(dimetilamino)etil)amino)quinolin-6- il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc-butila
[00251] A uma solução de (R)-2-((terc-butildimetil-silil)oxi)-3-((2-((2- (dimetilamino)etil)amino)quinolin-6-il)oxi)propanoato de terc-butila (0,25 g, 0,51 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TBAF (0,51 mL, 0,51 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc e NH3 7N em MeOH para produzir o produto desejado como um óleo. CL-EM [M + H]: m/z 376,34. Etapa C. Preparação de (S)-3-((2-((2-(dimetilamino)etil)amino)quinolin-6- il)oxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)propanoato de terc-butila
[00252] 2-Hidroxi-isoindolina-1,3-diona (0,081 g, 0,50 mmol) e trifenilfosfina (0,14 g, 0,54 mmol) foram adicionadas a uma solução de(R)-3- ((2-((2-(dimetilamino)etil)amino)quinolin-6-il)oxi)-2-hidroxi-propanoato de terc-butila (0,17 g, 0,45 mmol) em THF (3 mL) seguido por DIAD (0,11 mL, 0,54 mmol) à TA. A solução foi agitada durante 4 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc com 10 volumes de coluna e então Et3N/acetona 5%/95% para produzir o produto desejado como um óleo. CL-EM [M + H]: m/z 521,39. Etapa D. Preparação de iodeto de (S)-2-((6-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)amino)-N,N,N- trimetiletan-1 -amínio
[00253] A uma solução de (S)-3-((2-((2-(dimetilamino)etil)amino) quinolin-6-il)oxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-propanoato de terc-butila (75 mg, 0,14 mmol) em ACN (1 mL) foi adicionado MeI (0,036 mL, 0,58 mmol) em um frasco vedado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada sob alto vácuo para produzir o produto bruto, que foi usado como é na etapa seguinte. CL-EM [M + H]: m/z 535,49.
[00254] O procedimento restante desde a etapa E até a etapa H seguiu o mesmo procedimento conforme desde a etapa F até a etapa I do Exemplo 1 com os intermediários correspondentes. O composto do título 17, 2,2,2- trifluoroacetato de 2-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)quinolin-2-il)amino)-N,N,N-trimetiletan-1-amínio, foi caracterizado por CL/EM e RMN. CL-EM [M + H]: m/z 695,34. RMN-1H (CH3OH-d4, 500 MHz): δH 8,27 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,02 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 11,8, 5,8 Hz), 4,47 (1H, s), 4,13 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,30 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,11 (3H, s). TABELA 4. Pelo uso geral do mesmo procedimento como no Exemplo 17, substituindo os reatantes e reagentes apropriados, o seguinte composto foi sintetizado e caracterizado por C L/EM. EXEMPLO 19 Sal de 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-3-((Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2- (((S)-2-((1-((azetidin-3-ilmetil)amino)-2-metilisoquinolín-2-io-6-il)oxi)-1- carboxietoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato (C19) Etapa A. Preparação de iodeto de (S,Z)-6-(3-(terc-butoxi)-2-(((1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)-5-clorotiazol-4-il)-2-carboxi-2-oxoetilideno)amino) oxi)-3-oxopropoxi)-1-(((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)amino)-2- metilisoquinolín-2-io
[00255] Uma solução de iodeto de (S)-6-(2-(amino-oxi)-3-(terc- butoxi)-3-oxopropoxi)-1-(((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)amino)- 2-metilisoquinolín-2-io (Intermediário da etapa B no Exemplo 16) (40 mg, 0,063 mmol) e ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-clorotiazol-4-il)-2- oxoacético (Int. 4) (21,4 mg, 0,070 mmol) em EtOH (2 mL) e DCE (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e então concentrada sob vácuo. A mistura bruta resultante foi usada na etapa seguinte. CL-EM [M + H]: m/z 791,37.
[00256] Etapa B e Etapa C seguiram o mesmo procedimento como na etapa H e na etapa I no Exemplo 1. O composto do título 19 sal de 2,2,2- trifluoroacetato de (S)-3-((Z)-2-(2-amino-5-clorotiazol-4-il)-2-(((S)-2-((1- ((azetidin-3-ilmetil)amino)-2-metilisoquinolín-2-io-6-il)oxi)-1-carboxietoxi) imino)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato, foi caracterizado por CL/EM e RMN. CL-EM [M + H]: m/z 727,30. RMN-1H (H2O-d2, 500 MHz): δH 8,24-8,26 (1H, m), 7,59-7,61 (1H, m), 7,25-7,37 (3H, m), 5,15-5,20 (2H, m), 4,19-4,24 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,98 (2H, dd, J=11,0, 7,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,84-3,88 (1H, m), 3,44 (1H, t, J = 7,9 Hz), 3,16-3,19 (1H, m), 1,39 (3H, s), 1,00 (3H, s). EXEMPLO 20 2,2,2-Trífluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-carboxietoxi)isoquinolin-1-il)amino)azetidín-1-io (C20) Etapa A. Preparação de ácido (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-( terc-butoxi)-3-((1- ((1 -(terc-butoxi-carbonil)azetidin-3-il)amino)isoquinolin-6-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il) acetamido)-2-metil-4-oxoazetidina-1 -sulfônico
[00257] A uma solução de ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((1-((1- (terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)isoquinolin-6-il)oxi)-1-oxopropan-2- il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxi-carbonil)-amino)tiazol-4-il)acético (da Etapa E no Exemplo 11) (60mg, 0,082 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados DCC (42 mg, 0,21 mmol) e HOBT (32 mg, 0,21 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de ácido (2S,3S)-3-amino-2-metil-4-oxoazetidina-1-sulfônico (29,7 mg, 0,165 mmol) e bicarbonato de sódio (34,6 mg, 0,412 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e filtrada. A solução foi purificada por CLAE-FR (coluna C18, Gilson) eluindo com 20100% de ACN/água com 0,05% de TFA. A fração de produto foi liofilizada para produzir o produto desejado como um sólido. CL-EM [M + H]: m/z 891,75. Etapa B. Preparação de composto (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-3-((1 -(azetidin-3-ilamino)-isoquinolin-6-il)oxi)propanoico composto com ácido 2,2,2-trifluoroacético (1:1)
[00258] A uma solução de ácido (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc- butoxi)-3-((1-((1-(terc-butoxicarbonil)-azetidin-3-il)amino)isoquinolin-6- il)oxi)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol- 4-il)acetamido)-2-metil-4-oxoazetidina-1-sulfônico (41 mg, 0,046 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora e concentrada. O resíduo foi lavado com Et2O duas vezes e secado com ar para produzir o sólido bruto. O resíduo foi purificado por CLAE-FR (coluna C18, Gilson) eluindo com 040% de ACN/água com 0,05% de TFA. A fração de produto foi liofilizada para produzir o produto desejado como um sólido. CL-EM [M + H]: m/z 635,29. RMN-1H (H2O-d2, 500 MHz): δH 8,25 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,08-7,10 (1H, m), 6,98 (1H, s), 5,10 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,00 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,604,64 (2H, m), 4,51 (2H, t, J = 9,7 Hz), 4,36-4,41 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,2 Hz). EXEMPLO 21 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)- 2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno) amino)oxi)-2-carboxietoxi)quinolm-2-il)amino)azetidm-1-io (C21)
[00259] O Composto 21 foi preparado seguindo o mesmo procedimento como no Exemplo 1 exceto que na etapa G foi usado o reagente ácido 2-(5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-oxoacético. CL-EM [M + H]: m/z 666,20. EXEMPLO 22 2,2,2-Trifluoroacetato de (S,Z)-4-((6-(2-(((1-(2-aminotiazol-4-il)-2-((2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)etoxi)isoquinolin-1-il)amino)piperidín-1-io (C22) Etapa A. Preparação de 2-(2-hidroxietoxi)isoindolina-1,3-diona
[00260] Uma solução de N-hidroxiftalimida (5,0 g, 31 mmol), bromoetanol (6,5 mL, 92 mmol) e DBU (4,6 mL, 31 mmol) em DMF (60 mL) foi aquecida para 50°C e agitada de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada com Na2SO4. A solução foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexano para produzir o produto desejado como um sólido. CL-EM [M + H]: m/z 208,48. Etapa B. Preparação de 4-((6-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)etoxi) isoquinolin-1-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00261] A uma solução de 4-((6-hidroxi-isoquinolin-1-il)amino) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (intermediário comum da preparação de Exemplo 14, produzido seguindo a etapa A de Exemplo 11 usando 1- cloroisoquinolin-6-ol e 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila) (50 mg, 0,15 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionadas 2-(2- hidroxietoxi)isoindolina-1,3-diona (30 mg, 0,15 mmol) e trifenilfosfina (42 mg, 0,16 mmol) seguidas por DIAD (0,084 mL, 0,16 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexano para produzir o produto desejado como uma goma. CLEM [M + H]: m/z 533,38. Etapa C. Preparação de 4-((6-(2-(amino-oxi)etoxi)isoquinolin-1-il)amino)- piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00262] A uma solução de 4-((6-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi) etoxi)isoquinolin-1-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,075 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionada hidrazina (2,8 μL, 0,090 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em 5mL de DCM e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O sólido foi separado por filtração. O solvente foi removido para produzir o produto bruto e usado na etapa seguinte. CL-EM [M + H]: m/z 403,30.
[00263] Os procedimentos de etapa D até a etapa F foram os mesmos como desde a etapa G até a etapa I no Exemplo 1. O composto do título 22 foi caracterizado por CL/EM e RMN. CL-EM [M + H]: m/z 649,26. RMN-1H (CH3OH-d4, 500 MHz): δH 8,48 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,3, 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,01 (1H, s), 4,64-4,67 (2H, m), 4,58-4,62 (1H, m), 4,48-4,51 (1H, m), 4,13-4,17 (1H, m), 3,62 (2H, d, J = 13,1 Hz), 3,20 (2H, t, J = 12,8 Hz), 2,37 (2H, d, J = 13,9 Hz), 2,06-2,14 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,27 (3H, s). TABELA 5. Pelo uso geral do mesmo procedimento conforme descrito no Exemplo 22, substituindo os reatantes e reagentes apropriados, os seguintes compostos foram sintetizados e caracterizados por CL/EM. EXEMPLO 25 2,2,2-Trifluoroacetato de (S,Z)-1-amino-6-(2-(((1-(2-aminotiazol-4-il)-2- ((2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)etoxi)isoquinolín-2-io (C25) O Composto 25 foi preparado pelo uso em geral do mesmo procedimento no Exemplo 22, com o reagente 1-aminoisoquinolin-6-ol na etapa B. O composto do título 25 foi caracterizado por CL/EM. CL-EM [M + H]: m/z 566,36. EXEMPLO 26 2,2,2-Trifluoroacetato de 5-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-carboxietoxi)quinolin-2-il)amino)-1,2-dimetil-1H-pirazól-2-io (C26)
[00264] Os procedimentos desde a etapa A até a etapa C de Composto 26 foram em geral os mesmos procedimentos como desde a etapa C até a etapa E no Exemplo 1. Etapa D: Preparação de iodeto de (S)-5-((6-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)amino)-1,2-dimetil-1H- pirazól-2-io
[00265] A uma solução de (S)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-((2- ((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)quinolin-6-il)oxi)propanoato de terc-butila (80 mg, 0,15 mmol) em ACN (1 mL) foi adicionado MeI (0,094 mL, 1,511 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 3 horas e concentrada para produzir o produto bruto, que foi usado como é na etapa seguinte. CL-EM [M + H]: m/z 544,23.
[00266] Os procedimentos das etapas E até H foram em geral os mesmos que os procedimentos desde a etapa B até a etapa E no Exemplo 15. O composto do título 26 foi caracterizado por CL/EM e RMN. CL-EM [M + H]: m/z 704,43. RMN-1H (CH3OH-d4, 500 MHz): δH 8,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,32 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,17 (1H, s), 5,31 (1H, s), 4,72 (1H, s), 4,63 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,01 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,28 (3H, s). EXEMPLO 27 (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-((1-(3-aminopropil)-2-metil-1H-pirazól-2-io-3-il) amino)quinolin-6-il)oxi)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il) acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato (C27) Etapa A. Preparação de (3-(3-amino-1H-pirazol-1-il)propil)carbamato de terc-butila
[00267] A uma solução de 1H-pirazol-3-amina (0,5 g, 6,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (0,26 g, 6,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. (3- Bromopropil)carbamato de terc-butila (1,6 g, 6,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi inativada e diluída com água, extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc para produzir o produto desejado como um óleo. CL-EM [M + H]: m/z 241,22. Pelo uso em geral do mesmo procedimento no Exemplo 26, o Composto 27 foi sintetizado com o intermediário acima, e caracterizado por CL/EM. CL-EM [M + H]: m/z 747,39. EXEMPLO 28 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-(6-(2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi) etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidín-1-io (C28) Etapa A: Preparação de 3-(6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[00268] Em um frasco de fundo redondo de 250mL, 6-aminopiridin-3- ol e sal de HCl (2,0 g, 13 mmol) foram suspensos em EtOH (40 mL), e então bicarbonato de sódio (1100 mg, 13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Após a solubilização total, 3-(2- cloroacetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 19 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 90°C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por CLMP em fase reversa com ACN e água tamponada com 0,05% de TFA para produzir sal de TFA sólido do produto. O sal foi dissolvido em água (15 mL), o pH foi ajustado para ~7-8 com solução aquosa sat. de NaHCO3 , e então o produto resultante foi extraído com uma mistura de IPA:CHCl3 (1:3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi recristalizado em THF para produzir 3-(6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. CL-EM m/z [M+H]+: 318,08. Etapa B: 3-(6-(2-((1,3-Dioxoisoindolin-2-il)oxi)etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00269] 2-(2-Hidroxietoxi)isoindolina-1,3-diona (118 mg, 0,57 mmol), 3-(6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,38 mmol), e trifenilfosfina (150 mg, 0,57 mmol) foram dissolvidos em THF (4 mL) e a solução foi esfriada para -70°C e então DEAD foi adicionado (0,093 mL, 0,57 mmol). A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por CLMP com 0-50% de EtOAc/etanol 1:3 para produzir 3-(6-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. CL-EM m/z [M+H]+: 507,78. Etapa C: 3-(6-(2-(Aamino-oxi)etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[00270] 3-(6-(2-((1,3-Dioxoisoindolin-2-il)oxi)etoxi)imidazo[1,2-a] piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (112 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em etanol (7 mL) e a solução foi esfriada para 0°C, então hidrazina (8,5 μL, 0,26 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e agitada em DCM (20 mL) durante 15 minutos. A suspensão em DCM foi filtrada e concentrada para produzir3-(6-(2-(amino-oxi)etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. CL-EM m/z [M+H]+: 377,12. Etapa D: Ácido (Z)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-((2-((2-(1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)etoxi)imino) acético
[00271] 3-(6-(2-(Amino-oxi)etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (85 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em uma mistura de etanol (5,6 mL) e clorofórmio (1,9 mL), e então ácido 2- (2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (intermediário 3) (62 mg, 0,226 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada para produzir ácido (Z)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-((2- ((2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)oxi)etoxi)imino)acético. CL-EM m/z [M+H]+ : 631,51. Etapa E: Preparação de 3-(6-(2-((((Z)-1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)-oxi)etoxi)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)piperidina-1 - carboxilato de terc-butila
[00272] Ácido (Z)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-((2- ((2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi- )etoxi)-imino)acético (0,14 g, 0,22 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrato (0,071 g, 0,450 mmol) e N,N'- metanodi-ilidenodiciclo-hexanamina (0,094 g, 0,450 mmol) foi adicionada, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (0,095 g, 0,45 mmol) foi adicionado seguido por hidrogenocarbonato de sódio (0,076 g, 0,90 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e purificada por CLAE em fase reversa com ACN e água tamponada com 0,05% de TFA para produzir 3-(6- (2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4- oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)- etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. CLEM m/z [M+H]+ : 823,59. Etapa F: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(6-(2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)etoxi)imidazo [ 1,2-a]piridin-2-il)piperidín-1 -io
[00273] 3-(6-(2-(((Z)-(1-(2-((terc-Butoxi-carbonil)-amino)tiazol-4-il)- 2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxo-etilideno) amino)oxi)etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (5 mg, 6,1 μmol) foi dissolvido em DCM (1 mL), TFA (0,47 μL, 6,1 μmol) foi adicionado, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sem aquecimento. O resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa com ACN e água tamponada com 0,05% de TFA para produzir o produto 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(6-(2- ((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin- 3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)piperidín-1-io. CL-EM m/z [M+H]+ : 623,32. RMN-1H (CD3OD-d1, 500 MHz): 1,29 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,94-1,90 (2H, m), 2,13-2,08 (1H, m), 2,312,28 (1H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 3,47-3,39 (2H, m), 3,73-3,71 (1H, m), 4,424,39 (1H, m), 4,49-4,46 (1H, m), 4,60 (4H, m), 6,94 (1H, s), 7,74 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,45 (1H, s). EXEMPLO 29 2,2,2-Trífluoroacetato de (3S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((2-((1-metil-2- (piperidín-1 -io-3-il)imidazo [ 1,2-a]piridín-1 -io-6-il)oxi)etoxi)imino) acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato (C29) Etapa A: Preparação de (3S)-3-((Z)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)-2-((2-((2-(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1 -metilimidazo [1,2- a]piridín-1 -io-6-il)oxi)-etoxi)imino)-acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1 - il-sulfato
[00274] 3-(6-(2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)tiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno) amino)oxi)etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (etapa E, Exemplo 28) (10 mg, 0,012 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1 mL) em um tubo de micro-ondas então iodometano (7,6 μL, 0,122 mmol) foi adicionado e o tubo foi vedado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Bicarbonato de sódio (2,04 mg, 0,024 mmol) foi adicionado à mistura de reação, que foi aquecida a 43°C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa com ACN e água tamponada com 0,05% de TFA para produzir o produto. CL-EM m/z [M+H]+ : 838 Etapa B: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de (3S)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-4-il)-2-((2-((1-metil-2-(piperidm-1-io-3-il)imidazo[1,2-a]piridm- 1 -io-6-il)oxi)etoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato
[00275] (3S)-3-((Z)-2-(2-((terc-Butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)-2- ((2-((2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1-metilimidazo[1,2-a]piridín-1- io-6-il)oxi)-etoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato (8 mg, 9,6 μmol) foi dissolvido em DCM (1 mL), e então TFA (0,74 μL, 9,6 μmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa com ACN e água tamponada com 0,05% de TFA para produzir 2,2,2-trifluoroacetato de (3S)-3-((Z)-2-(2- aminotiazol-4-il)-2-((2-((1-metil-2-(piperidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridín-1-io- 6-il)oxi)etoxi)-imino)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato. CLEM m/z [M+H]+ : 637,41. RMN-1H (CH3OH-d4, 500 MHz): 1,31-1,23 (3H, m), 1,50 (3H, d, J = 5,4 Hz), 1,97-1,90 (2H, m), 2,14-2,11 (1H, m), 2,30-2,28 (1H, m), 3,17-3,05 (1H, m), 3,30-3,28( 1H, m), 3,51-3,38(1H, m), 3,76-3,66 (1H, m), 4,0 (3H, s), 4,45-4,37 (1H, m), 4,51-4,47 (1H, m), 4,63-4,59 (3H, m), 6,98-6,97 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,79 (1H, ddd, J = 9,9, 5,3, 2,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,05( 1H, s), 8,12 (1H, s), 8,45-8,44 (1H, m). EXEMPLOS 30 e 31 2,2,2-Trifluoroacetato de 5-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1-metil-2H-indazól-1-io (C30) e 2,2,2- trifluoroacetato de 5-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil- 4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1 -metil-2H-indazól- 1-io (C31) Etapa A: Preparação de 3-((5-(benziloxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila e 3-((5-(benziloxi)-1H-indazol-1-il)metil)azetidina- 1 -carboxilato de terc-butila
[00276] A uma solução de 5-(benziloxi)-1H-indazol (1 g, 4,5 mmol) em DMF (16 mL) a 0°C foi adicionado NaH (60%, 0,27 g, 6,7 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos antes da adição de 3- (iodometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 4,5 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Após inativação da reação pela adição de água, a mistura foi particionada entre EtOAc (200 mL) e água (100 mL), e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (3x100mL), secada com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 3-((5-(benziloxi)-2H- indazol-2-il)metil)-azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 394,4. RMN-1H (CDCl3, 500 MHz): δ 7,79(s, 1H), 7,64-7,62(d, J = 9,5Hz, 1H), 7,50-7,48(d, J = 7,2Hz, 2H), 7,44-7,41(t, J = 7,2Hz, 2H), 7,37-7,36(d, J = 7,2Hz, 1H), 7,12-7,10(dd, J = 2,1Hz e 9,3Hz, 1H), 6,96-6,95(d, J = 2,1Hz, 1H), 5,10(s, 2H), 4,59-4,58(d, J = 6,1Hz, 2H), 4,09-4,05(t, J = 8,2Hz, 2H), 3,81-3,77(m, 2H), 3,25-3,20(m, 1H), 1,45(s, 9H); e 3-((5-(benziloxi)-1H- indazol-1-il)-metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 394,4, RMN-1H (CDCl3, 500 MHz): δ 7,9(s, 1H), 7,50-7,49(d, J = 7,5Hz, 2H), 7,44-7,41(t, J = 8,0Hz, 2H), 7,38-7,35(m, 2H), 5,13(s, 2H), 4,55-4,53(d, J = 7,6Hz, 2H), 4,06-4,03(t, J = 8,6Hz, 2H), 3,83-3,80(m, 2H), 3,20-3,15(m, 1H), 1,46(s, 9H). Etapa B: Preparação de 3-((5-hidroxi-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[00277] À solução de 3-((5-(benziloxi)-2H-indazol-2-il)metil)- azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,03 g, 2,6 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd 10%/C (0,28 g, 0,26 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada a 50 psi (345 kPa) durante 40 horas. A mistura foi filtrada através de CELITE™, e o filtrado foi concentrado para produzir 3-((5- hidroxi-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 304,2. Etapa C: Preparação de 3-((5-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-2H-indazol-2-il)metil)- azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00278] À solução de 3-((5-hidroxi-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,89 g, 2,9 mmol) em acetato de etila (100 mL) foram adicionados K2CO3 (0,81 g, 5,9 mmol) e 2-bromoacetato de etila (0,39 mL, 3,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida para refluxar de um dia para o outro. Após filtração através de CELITE™, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 3-((5-(2-etoxi-2- oxoetoxi)-2H-indazol-2-il)metil)-azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 390,3. Etapa D: Preparação de 3-((5-(2-oxoetoxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[00279] À solução de 3-((5-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-2H-indazol-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,31 g, 0,80 mmol) em CH2Cl2 (14 mL) a -78°C foi adicionado DIBAL-H (1,6 mL, 1,6 mmol) por gotejamento. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 4 horas. A reação foi inativada pela adição de MeOH (3 mL) seguido pela adição de solução saturada de tartarato de potássio (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, e a mistura foi extraída com DCM (3x100mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, e concentrada para produzir 3-((5-(2-oxoetoxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1+18)+ = 364,3. Etapa E: Preparação de 3-((5-(2-ciano-2-hidroxietoxi)-2H-indazol-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00280] A uma mistura de 3-((5-(2-oxoetoxi)-2H-indazol-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,47 g, 1,4 mmol) em t- BuOMe (10 mL) e água (2 mL) foram adicionados acético ácido (3 mL) por gotejamento e cianeto de sódio (0,10 g, 2,04 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi adicionada à solução saturada de Na2CO3 (100mL) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2x150 mL), e a fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (2x100mL), secada com Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 3-((5-(2-ciano-2- hidroxietoxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 373,3. Etapa F: Preparação de ácido 3-((2-((1 -(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
[00281] À solução de 3-((5-(2-ciano-2-hidroxietoxi)-2H-indazol-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,21 g, 0,56 mmol) em MeOH (20 mL) a 0°C foi borbulhado HCl (g) durante 20 minutos, e então a solução resultante foi agitada a de 0°C até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a concentração, o resíduo foi dissolvido em dioxano (10 mL) e água (2mL). À solução resultante foram adicionados NaOH (5 mL, 5,00 mmol) e Boc2O (0,16 mL, 0,68 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a remoção dos voláteis, a fase aquosa foi extraída com DCM (2x10mL), e então acidificada para pH 3, e o precipitado foi extraído com DCM (3x50mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, e concentrada para produzir ácido 3-((2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-hidroxipropanoico. CL/EM: (M+1)+= 392,3. Etapa G: Preparação de 3-((5-(3-(benzidriloxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)-2H- indazol-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00282] À solução de ácido 3-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-hidroxipropanoico (190 mg, 0,48 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado difenildiazometano (470 mg, 2,4 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 3-((5- (3-(benzidriloxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 558,4. Etapa H: Preparação de 3-((5-(3-(benzidriloxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[00283] À solução de 3-((5-(3-(benzidriloxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)- 2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,36 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados 2-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (70 mg, 0,43 mmol), trifenilfosfina (141 mg, 0,54 mmol) e DEAD (0,085 mL, 0,54 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 3-((5-(3-(benzidriloxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 703,5. Etapa I: Preparação de iodeto de 5-(3-(benzidriloxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin- 2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1 -(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1- metil-2H-indazól-1 -io
[00284] À solução de 3-((5-(3-(benzidriloxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin- 2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (230 mg, 0,33 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado MeI (0,20 mL, 3,3 mmol). A solução resultante foi aquecida a 70°C durante 4 dias. Mais MeI (0,20 mL, 3,3 mmol) foi então adicionado e a solução resultante foi aquecida a 80°C durante 24 horas. A solução foi então concentrada para produzir iodeto de 5-(3-(benzidriloxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metil-2H- indazól-1-io. CL/EM: M+= 717,6. Etapa J: Preparação de (Z)-5-(3-(benzidriloxi)-2-((((2-(( terc-butoxicarbonil) amino)-tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc- butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1-io
[00285] À solução de iodeto de 5-(3-(benzidriloxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin- 3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1-io (240 mg, 0,33 mmol) em etanol (5 mL) e CH2Cl2 (5,00 mL) a 0°C foi adicionada hidrazina (10 μL, 0,33 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora. Então ácido 2-(2-(( terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (intermediário 3) (134 mg, 0,49 mmol) foi adicionado à solução acima, e a solução resultante foi agitada a de 0°C até a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por CLMP em coluna de fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como solventes de eluição para produzir (Z)-5-(3-(benzidriloxi)-2-((((2-((terc-butoxicarbonil) amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1-io. CL/EM: M+ = 841,5. Etapa K: Preparação de 5-(3-(benzidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc- butoxicarbonil)amino)-tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxo-etilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1- (terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1 -io
[00286] À solução de (Z)-5-(3-(benzidriloxi)-2-((((2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metil-2H- indazól-1-io (64 mg, 0,076 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DCC (125 mg, 0,61 mmol) e HOBT (47 mg, 0,30 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (64 mg, 0,30 mmol) e bicarbonato de sódio (77 mg, 0,91 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após filtração, o filtrado foi purificado por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como solventes de eluição para produzir 5-(3- (benzidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metil- 2H-indazól-1-io. CL/EM: M+= 1033,6. Etapa L: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 5-((S)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1-metil-2H- indazól-1-io (C30) e 2,2,2-trifluoroacetato de 5-((R)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1-metil-2H- indazól-1-io (C31)
[00287] À solução de 5-(3-(benzidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi) azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1-io (70 mg, 0,068 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 26 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, concentrada, e então o resíduo foi tratado com Et2O e a solução foi concentrada de novo. O resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) para produzir 2,2,2-trifluoroacetato de 5-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1-metil-2H-indazól-1-io (C30, o diastereômero de eluição rápida). CL/EM: (M+1)+ = 667,1, RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,68(s, 1H), 7,62-7,60(d, J = 8,0Hz, 1H), 7,45-7,43(d, J = 8,6Hz, 1H), 7,23(s, 1H), 7,03(s, 1H), 5,07(s, 1H), 4,97-4,95(d, J = 7,5Hz, 2H), 4,65(s,1H), 4,49-4,44(m, 2H), 4,24-4,20(t, J = 9,8Hz, 2H), 4,13(s, 3H), 4,10-4,06(t, J = 9,5Hz, 2H), 3,68-3,61(m,1H), 1,32(s, 3H), 0,89(s, 3H); e 2,2,2-trifluoroacetato de 5-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)-azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)- 2-carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1-metil-2H-indazól-1-io (C31, o diastereômero de eluição lenta). CL/EM: (M+1)+ = 667,1, RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,68(s, 1H), 7,63-7,61(d, J = 10,0Hz, 1H), 7,45-7,43(dd, J = 10,0Hz e 1,5Hz, 1H), 7,24(d, J = 1,5Hz, 1H), 7,02(s, 1H), 5,02-4,99(m, 1H), 4,97-4,95(d, J = 7,8Hz, 2H), 4,65(s, 1H), 4,46-4,41(m, 2H), 4,24-4,20(t, J = 10,9Hz, 2H), 4,13(s, 3H), 4,10-4,06(t, J = 9,8Hz, 2H), 3,68-3,61(m, 1H), 1,32(s, 3H), 0,95(s, 3H). EXEMPLOS 32 e 33 2,2,2-Trífluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol- 4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-metil-1H-indazól-2-io (C32) e 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-5-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol- 4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-metil-1H-indazól-2-io (C33)
[00288] Os Compostos 32 e 33 foram preparados seguindo o mesmo procedimento geral que dos Exemplos 30 e 31.
[00289] Composto 32: 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-5- ((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-metil- 1H-indazól-2-io. CL/EM: (M+1)+= 655,4. RMN-1H(500MHz, D2O): δ 8,66(s, 1H), 7,65-7,63(d, J = 9,2Hz, 1H), 7,47-7,44(dd, J = 1,6Hz e 9,4Hz, 1H), 7,47-7,44(d, J = 2,2Hz, 1H), 7,03(s, 1H), 5,06-5,04(m, 1H), 4,67(s, 1H), 4,46-4,39(m, 2H), 4,28(s, 3H), 3,05-3,02(m, 2H), 2,21-2,17(m, 2H), 1,34(s, 3H), 0,95(s, 3H).
[00290] Composto 33: 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-5- ((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-metil- 1H-indazól-2-io. CL/EM: (M+1)+= 655,4, RMN-1H(500MHz, D2O): δ 8,65 (s, 1H), 7,65-7,63(d, J = 9,6Hz, 1H), 7,46-7,44(dd, J = 9,9Hz e 2,4Hz, 1H), 7,27(d, J = 2,4Hz, 1H), 7,04(s, 1H), 5,02-5,00(m, 1H), 4,69(s, 1H), 4,47- 4,41(m, 2H), 4,28(s, 3H), 3,05-3,02(t, J = 7,6Hz, 2H), 2,2-2,16(m, 2H), 1,32(s, 3H), 0,97(s, 3H). EXEMPLOS 34 e 35 2,2,2-Trifluoroacetato de 5-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)-1-(azetidin-3-ilmetil)-2-metil-1H-indazól-2-io (C34) e 2,2,2- trifluoroacetato de 5-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil- 4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)-1-( azetidin-3-ilmetil)-2-metil-1 H-indazól-2-io (C35)
[00291] Os Compostos 34 e 35 foram preparados seguindo o mesmo procedimento geral que dos Exemplos 30 e 31.
[00292] Composto 34: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-((S)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-1-(azetidin-3-ilmetil)-2-metil-1H- indazól-2-io. CL/EM: (M+1)+= 667,4. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,68(s, 1H), 7,76-7,74(d, J = 9,1Hz, 1H), 7,48-7,46(m, 1H), 7,28-7,27(m, 1H), 7,05(s, 1H), 5,11-5,10(m, 1H), 4,99-4,97(d, J = 6,7Hz, 2H), 4,68(s, 1H), 4,48-4,40(m, 2H), 4,26(s, 3H), 4,12-4,02(m, 4H), 3,56-3,50(m, 1H), 1,34(s, 3H), 0,93(s, 3H).
[00293] Composto 35: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-((R)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-1-(azetidin-3-ilmetil)-2-metil-1H- indazól-2-io. CL/EM: (M+1)+= 667,1, RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,68(s, 1H), 7,76-7,74(d, J = 9,0Hz, 1H), 7,48-7,46(dd, J = 9,8Hz e 2,3Hz, 1H), 7,27-7,26(d, J = 2,3Hz, 1H), 7,04(s, 1H), 5,05(m, 1H), 4,99-4,97(d, J = 9,2Hz, 2H), 4,49-4,42(m, 2H), 4,26(s, 3H), 4,12-4,01(m, 4H), 3,56-3,49(m, 1H), 1,32(s, 3H), 0,96(s, 3H). EXEMPLO 36 2,2,2-Trifluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol- 4-il)-2-(((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-metil-1 H-indazól-2-io (C36) Etapa A: Preparação de 5-(3-(benzidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc- butoxicarboml)ammo)-tiazol-4-il)-2-(((2S,3S)-2-mem-4-oxo-1-sulfoazetidin- 3-il)amino)-2-oxo-etilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-1-(3-(( terc- butoxicarbonil)amino)propil)-2-metil-1 H-indazól-2-io
[00294] (Z)-5-(3-(Benzidriloxi)-2-((((2-((terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)(carboxi)metileno)-amino)oxi)-3-oxopropoxi)-1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)-propil)-2-metil-1H-indazól-2-io foi preparado a partir de 5-(benziloxi)-1H-indazol e (3-iodopropil)carbamato de terc-butila seguindo o mesmo procedimento das etapas A-J nos Exemplos 30 e 31. À solução de (Z)-5-(3-(benzidriloxi)-2-((((2-((terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol- 4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-1-(3-((terc-butoxi-carbonil) amino)propil)-2-metil-1H-indazól-2-io (54 mg, 0,065 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DCC (67 mg, 0,32 mmol) e HOBT (40 mg, 0,26 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de ácido (2S,3S)-3-amino-2-metil-4-oxoazetidina-1-sulfônico (47 mg, 0,26 mmol) e bicarbonato de sódio (55 mg, 0,65 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir 5-(3-(benzidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)-2-(((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno) amino)oxi)-3-oxopropoxi)-1-(3-((tertbutoxicarbonil)-amino)propil)-2-metil- 1H-indazól-2-io. CL/EM: M+= 991,6. Etapa B: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-5-((S)-2- ((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-metil-1H-indazól-2-io
[00295] À solução de 5-(3-(benzidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin- 3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-2-metil-1H-indazól-2-io (42 mg, 0,042 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 26 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) para produzir 2,2,2- trifluoroacetato de 1-(3-aminopropil)-5-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-carboxietoxi)-2-metil-1H-indazól-2-io (o diastereômero mais polar). CL/EM: (M+1)+= 625,4, RMN-1H(500MHz, CD3OD): δ 8,86 (s, 1H),7,82- 7,80(d, J = 9,8Hz, 1H), 7,57-7,55(d, J = 9,8Hz, 1H), 7,48(s, 1H), 6,90(s, 1H), 5,20(s, 1H), 4,81-4,66(m, 2H), 4,42(s, 3H), 4,16-4,15(d, J = 1,7Hz, 1H), 3,81-3,77(m, 1H), 3,13-3,10(t, J = 7,6Hz, 2H), 2,32-2,22(m, 2H), 1,43(d, J = 6,9Hz, 3H). EXEMPLOS 37 e 38 Sal de 2,2,2-trifluoroacetato de ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno) amino)oxi)-3-((2-(azetidin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi) propanoico, (C37) e sal de 2,2,2-trifluoroacetato de ácido (R)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((2-(azetidin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)oxi)propanoico (C38) Etapa A: Preparação de ácido (2-((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)borônico
[00296] Uma mistura de acetato de potássio (178 mg, 1,8 mmol), aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (49 mg, 0,060 mmol), bis(pinacolato)diboro (184 mg, 0,72 mmol), e 3-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Int. 6) (221 mg, 0,60 mmol) foi desgaseificada por vácuo/enchida de novo com N2, 3 vezes, em um vaso de micro-ondas, seguido pela adição de dioxano (4 mL). A mistura resultante foi adicionalmente desgaseificada por vácuo/enchida de novo com N2, 3 vezes, e então aquecida a 100°C de um dia para o outro. Após filtração da mistura através de CELITE™, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por CLMP em fase reversa (coluna de 150 g) usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir ácido (2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)borônico. CL/EM: (M+1)+= 332,2. Etapa B: Preparação de 3-((6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil) azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00297] À solução de ácido (2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il)borônico (950 mg, 2,9 mmol) em THF (40 mL) e etanol (20 mL) a 0°C foram adicionados bicarbonato de sódio (1400 mg, 17 mmol) e hidrogênio peróxido (1,2 mL, 11,5 mmol). A mistura resultante foi agitada a de 0°C até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi inativada pela adição de solução saturada de tiossulfato [sic] (100 mL), e então os voláteis foram evaporados e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x100 mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando MeOH/DCM como solventes de eluição para produzir 3-((6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila. CL/EM: (M+1)+= 304,2. Etapa C: Preparação de 3-((6-(2-etoxi-2-oxoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)- metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00298] À solução de 3-((6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,6 mmol) em acetato de etila (20 mL) foram adicionados carbonato de potássio (0,46 g, 3,3 mmol) e bromoacetato de etila (0,18 mL, 1,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. Após filtração através de CELITE™, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando MeOH/DCM para produzir 3-((6-(2-etoxi-2-oxoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 390,3. Etapa D: Preparação de 3-((6-(2,2-dihidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00299] À solução de 3-((6-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (405 mg, 1,04 mmol) em DCM (12 mL) a -78°C foi adicionado DIBAL-H (1M em DCM) (2,1 mL, 2,1 mmol). A solução resultante foi agitada a -78°C durante 5 horas. A reação foi inativada pela adição de MeOH (4 mL) e solução saturada de tartarato de potássio (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido foi coletado por filtração e o filtrado foi extraído com IPA 30% em DCM (3x150 mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, concentrada para produzir 3-((6-(2,2-dihidroxietoxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 364,3. Etapa E: Preparação de 3-((6-(2-ciano-2-hidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00300] À solução de 3-((6-(2,2-dihidroxi-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,52 g, 1,4 mmol) em éter metílico e terc-butílico (10 mL), acético ácido (2 mL), e água (2 mL) foi adicionado cianeto de sódio (0,10 g, 2,1 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi adicionada à solução saturada de Na2CO3 gelada (150 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL) e IPA 30% em DCM (2x100mL). A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica usando MeOH/DCM como solventes de eluição para produzir 3-((6-(2-ciano-2-hidroxi- etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 373,3. Etapa F: Preparação de 3-((2-(azetidin-3-ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metila
[00301] Uma solução de 3-((6-(2-ciano-2-hidroxietoxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,17 g, 0,46 mmol) em MeOH (10 mL) a 0°C foi borbulhada com HCl (gás) durante 10 minutos. A solução resultante foi agitada a de 0°C até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi concentrada para produzir 3-((2-(azetidin-3- ilmetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metila. CL/EM: (M+1)+= 306,2. Etapa G: Preparação de 3-((6-(2-hidroxi-3-metoxi-3-oxopropoxi)imidazo[1,2- a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00302] A uma mistura de 3-((2-(azetidin-3-ilmetil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de metila (140 mg, 0,46 mmol) em CH2Cl2 (12 mL) foram adicionados Boc2O (0,14 mL, 0,59 mmol), água (24 mL), dioxano (12,00 mL), e trietilamina (0,317 mL,2,276 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada para produzir 3-((6-(2-hidroxi-3-metoxi-3-oxopropoxi)imidazo [1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 406,3. Etapa H: Ácido 3-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)imidazo [ 1,2-a]piridin-6-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
[00303] À solução de 3-((6-(2-hidroxi-3-metoxi-3-oxopropoxi) imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (185 mg, 0,46 mmol) em THF (20 mL), MeOH (20 mL), e água (10 mL) foi adicionado NaOH (6 mL, 6,00 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após evaporação dos voláteis, a fase aquosa foi acidificada para pH 3 por HCl 1N. A mistura foi liofilizada, e o resíduo foi então purificado por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir ácido 3-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)oxi)-2-hidroxipropanoico. CL/EM: (M+1)+ = 392,3. Etapa I: Preparação de 3-((6-(3-(benzidriloxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00304] À solução de ácido 3-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)-2-hidroxipropanoico (82 mg, 0,21 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado difenildiazometano (205 mg, 1,05 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado em gel de sílica usando MeOH/DCM como solventes de eluição para produzir 3-((6-(3- (benzidriloxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil) azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 558,4. Etapa J: Preparação de 3-((6-(3-(benzidriloxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00305] À solução de 3-((6-(3-(benzidriloxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi) imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (47 mg, 0,084 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados 2-hidroxi-isoindolina-1,3- diona (16,50 mg, 0,101 mmol), trifenilfosfina (33,2 mg, 0,126 mmol), e DEAD (0,020 mL, 0,126 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando MeOH/DCM como solventes de eluição para produzir 3-((6-(3-(benzidriloxi)- 2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 703,4. Etapa K: Preparação de ácido (Z)-2-(((1-(benzidriloxi)-3-((2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)imidazo[ 1,2-a]piridin-6-il)oxi)-1 - oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acético
[00306] À solução de 3-((6-(3-(benzidriloxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin- 2-il)oxi)-3-oxopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (29 mg, 0,041 mmol) em CH2Cl2 (2mL) e EtOH (2 mL) foi adicionada hidrazina (2,6 μL, 0,081 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Então ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (intermediário 3) (33 mg, 0,12 mmol) foi adicionado à solução acima e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi então concentrada e o resíduo foi purificado por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) para produzir ácido (Z)-2-(((1-(benzidriloxi)- 3-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)oxi)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)acético. CL/EM: (M+1)+= 827,4. Etapa L: Preparação de 3-((6-(3-(benzidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxi- carbonil)-amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxo-etilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00307] À solução de ácido (Z)-2-(((1-(benzidriloxi)-3-((2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol-4- il)acético (36 mg, 0,043 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DCC (71 mg, 0,34 mmol) e HOBt (26 mg, 0,17 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e então hidrogenossulfato de (S)- 3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (36 mg, 0,17 mmol) e bicarbonato de sódio (72 mg, 0,86 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Após filtração o filtrado foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir 3-((6-(3- (benzidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-3-oxopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 1.019,8. Etapa M: Preparação de sal de 2,2,2-trifluoroacetato de ácido (S)-2-((((Z)-1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((2-(azetidin-3-il-metil)-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxi)propanoico, e sal de 2,2,2-trifluoroacetato de ácido (R)-2- ((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin- 3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((2-(azetidin-3-ilmetil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxi)-propanoico
[00308] À solução de 3-((6-(3-(benz-hidriloxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi) azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)imidazo-[1,2- a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (16 mg, 0,016 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 26 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração, o resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) para produzir: composto 37: sal de 2,2,2-trifluoroacetato de ácido (S)-2- ((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin- 3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((2-(azetidin-3-ilmetil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxi)propanoico (o diastereômero de eluição rápida). CL/EM: (M+1)+=653,16, 1NMR (D2O, 500MHz): δ 8,56(s, 1H), 7,68(s, 1H), 7,62- 7,60(d, J = 10,0Hz, 1H), 7,55-7,53(d, J = 10,0Hz, 1H), 6,99(s, 1H), 5,00(s, 1H), 4,67(s, 1H), 4,45-4,40(m, 2H), 4,16-4,13(t, J = 10,3Hz, 2H), 3,91-3,87(t, J = 9,3Hz, 2H), 3,36-3,29(m, 1H), 3,16-3,14(d, J = 7,9Hz, 2H), 1,37(s, 3H), 1,04(s, 3H); e composto 38: sal de 2,2,2-trifluoroacetato de ácido (R)-2- ((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin- 3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((2-(azetidin-3-ilmetil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)oxi)propanoico (o diastereômero de eluição lenta). CL/EM: (M+1)+=653,16, 1NMR (D2O, 500MHz): δ 8,19(d, J = 1,2Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 7,63-7,61(d, J = 9,1Hz, 1H), 7,57-7,54(dd, J = 9,1Hz e 2,4Hz, 1H), 6,98(s, 1H), 4,96(s, 1H), 4,68(s, 1H), 4,43-4,42(m, 2H), 4,16-4,13(t, J = 9,5Hz, 2H), 3,91-3,87(t, J = 8,8Hz, 2H), 3,36-3,14(d, J = 8,0Hz, 2H), 1,36(s, 3H), 1,07(s, 3H). EXEMPLOS 39 e 40 2,2,2-Trifluoroacetato de 6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1 -metilimidazo[ 1,2-a]piridín-1 -io (C39) e 2,2,2-trifluoroacetato de 6-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1 -metilimidazo[ 1,2-a]piridín-1 -io (C40) Etapa A: Preparação de 3-((6-(3-( terc-butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi) imidazo-[ 1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00309] A uma suspensão de 3-((6-hidroxi-imidazo[1,2-a]piridin-2- il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (etapa B dos Exemplos 37 e 38) (1,1 g, 3,6 mmol) e oxirano-2-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 14,5 mmol) em t-BuOMe (6 mL) foram adicionados cloreto de lítio (0,15 g, 3,6 mmol) e NaH (0,29 g, 7,2 mmol, 60%). A mistura resultante foi aquecida a 50°C de um dia para o outro, e então mais hidreto de sódio (0,145 g) e oxirano-2- carboxilato de terc-butila (1,04 g) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 3 dias. A mistura de reação foi inativada pela adição de solução saturada de NaHCO3 (100 mL) por gotejamento. A mistura foi então extraída com DCM (3x70 mL), e a fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando MeOH/DCM como solventes de eluição para produzir 3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin- 2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 448,3. Etapa B: Preparação de 3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)imidazo[ 1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00310] À solução de 3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi) imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (310 mg, 0,69 mmol) em THF (4 mL) foram adicionados 2-hidroxi-isoindolina- 1,3-diona (136 mg, 0,83 mmol), trifenilfosfina (273 mg, 1,039 mmol), e DEAD (0,165 mL, 1,04 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando MeOH/DCM como solventes de eluição para produzir 3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+=593,1. Etapa C: Preparação de iodeto de 6-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin- 2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1 -(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1- metilimidazo[ 1,2-a]piridín-1 -io
[00311] À solução de 3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,37 g, 0,62 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado MeI (0,12 mL, 1,9 mmol). A solução resultante foi aquecida a 60°C durante 20 horas. A solução foi concentrada para produzir iodeto de 6-(3-(terc-butoxi)-2- ((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metilimidazo[1,2-a]piridín-1-io. CL/EM: M+= 607,4. Etapa D: Preparação de (Z)-6-(3-( terc-butoxi)-2-((((2-(( terc-butoxicarbonil) amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metilimidazo[1,2-a]piridín-1-io
[00312] À solução de iodeto de 6-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin- 3-il)metil)-1-metilimidazo[1,2-a]piridín-1-io (0,47 g, 0,64 mmol) em etanol (8 mL) e CH2Cl2 (8 mL) foi adicionada hidrazina (0,030 mL, 0,96 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Então ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (intermediário 3) (0,26 g, 0,96 mmol) foi adicionado à mistura acima.
[00313] A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir (Z)-6-(3-(terc-butoxi)-2-((((2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metilimidazo [1,2-a]piridín-1-io. CL/EM: M+=731,3. Etapa E: Preparação de 6-(3-( terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc-butoxicarbonil) amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il) amino)-2-oxoetilideno)amino)-oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc-butoxicarbonil) azetidin-3-il)metil)-1-metilimidazo[1,2-a]piridín-1-io
[00314] À solução de (Z)-6-(3-(terc-butoxi)-2-((((2-((terc- butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxi-carbonil)azetidin-3-il)metil)-1-metilimidazo [1,2-a]piridin-1-io (120 mg, 0,16 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados DCC (270 mg, 1,3 mmol) e HOBt (100 mg, 0,66 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (138 mg, 0,66 mmol) e bicarbonato de sódio (275 mg, 3,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após filtração, o filtrado foi purificado por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir 6-(3-(terc- butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxi-carbonil)-azetidin-3-il)metil)-1-metilimidazo [1,2-a]piridín-1-io. CL/EM: (M+1)+/2 = 462,4. Etapa F: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-((S)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1- metilimidazo[1,2-a]piridín-1-io e 2,2,2-trifluoroacetato de 6-((R)-2-((((Z)-1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il) amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1- metilimidazo[ 1,2-a]piridín-1 -io
[00315] À solução de 6-(3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi) azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)-1-metilimidazo[1,2-a]piridín-1-io (106 mg, 0,115 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (4 mL, 51,9 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo foi tratado com Et2O. O sólido foi coletado e secado com alto vácuo. O resíduo foi então dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir: composto 39: 2,2,2-trifluoroacetato de 6-((S)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno) amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1- metilimidazo[1,2-a]piridín-1-io (o eluente rápido), CL/EM: (M+1)+ = 667,1, 1H-RMN (500MHz, D2O), δ 8,19-8,18(d, J = 2,1Hz, 1H), 7,73-7,71(d, J = 11,0Hz, 2H), 7,62-7,59(dd, J = 9,8Hz e 3,0Hz, 1H), 7,05(s, 1H), 5,09-5,07(m, 1H), 4,68(s, 1H), 4,50-4,43(m, 2H), 4,24-4,20(t, J = 11,6Hz, 2H), 3,95- 3,90(m, 2H), 3,79(s, 3H), 3,41-3,34(m, 1H), 3,21-3,19(d, J = 6,2Hz, 2H), 1,38(s, 3H), 1,02(s, 3H).
[00316] Composto 40: 2,2,2-trifluoroacetato de 6-((R)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno) amino)oxi)-2-carboxietoxi)-2-(azetidin-3-ilmetil)-1- metilimidazo[1,2-a] piridín-1-io (o eluente lento), CL/EM: (M+1)+ = 667,0, RMN-1H (500MHz, D2O), δ 8,21-8,20(d, J = 2,8Hz, 1H), 7,75-7,73(t, J = 4,9Hz, 2H), 7,64-7,61(dd, J = 10,3Hz e 2,8Hz, 2H), 7,05(s, 1H), 5,04-5,02(m, 1H), 4,48-4,44(m, 2H), 4,25-4,20(m, 2H), 3,95-3,91(m, 2H), 3,80(s, 3H), 3,41-3,34(m, 1H), 3,21-3,19(d, J = 7,7Hz, 2H), 1,38(s, 3H), 1,06(s, 3H). EXEMPLOS 41 e 42 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-carboxietoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propan-1-amínio (C41) e 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-carboxietoxi)-1 H-benzo [ d]imidazol-2-il)tio)propan-1 -amínio (C42) Etapa A: Preparação de (3-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)- carbamato de terc-butila
[00317] À solução de 5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-tiol (1,06 g, 5,9 mmol) em DMF (8 mL) a 0°C foram adicionados bicarbonato de sódio (0,49 g, 5,9 mmol), e uma solução de (3-iodopropil)-carbamato de terc-butila (1,7 g, 5,9 mmol) em DMF (6 mL) por gotejamento. A solução resultante foi agitada a 0°C de um dia para o outro. A mistura foi particionada entre EtOAc e solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 três vezes, secada com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir (3-((5-metoxi-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+: 338,6. Etapa B: Preparação de 2-((3-aminopropil)tio)-1H-benzo[d]imidazol-5-ol
[00318] À solução de (3-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio) propil)carbamato de terc-butila (2,5 g, 7,3 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) a 0°C foi adicionado BBr3 (22 mL, 22 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 4 horas, e a reação foi então inativada pela adição de MeOH. A mistura foi concentrada para produzir 2-((3-aminopropil)tio)-1H- benzo[d]imidazol-5-ol. CL/EM: (M+1)+: 224,2. Etapa C: Preparação de (3-((5-(( terc-butoxicarbonil)oxi)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila
[00319] Ao 2-((3-aminopropil)tio)-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (1,6 g, 7,3 mmol) em dioxano (50 mL) e água (50,0 mL) foram adicionados K2CO3 (5,1 g, 37 mmol) e Boc2O (5,6 mL, 24 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. NaOH (20 mL, 20 mmol) e mais BOC2O (5,61 mL, 24,16 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a remoção dos voláteis, à fase aquosa foram adicionados MeOH (40 mL) e THF (80 mL) e NaOH (1N, 80 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Após a remoção dos voláteis, a fase aquosa foi extraída com DCM três vezes, e a fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir (3-((5- ((terc-butoxi-carbonil)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+: 424,3. Etapa D: Preparação de (3-((5-(( terc-butoxicarbonil)oxi)-1-((2-(trimetilsilil)- etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila
[00320] À solução de (3-((5-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila (0,73 g, 1,7 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C foram adicionados DIEA (0,60 mL, 3,4 mmol), e SEM-Cl (0,37 mL, 2,1 mmol). A solução resultante foi agitada a de 0°C até a temperatura ambiente durante 8 horas. A solução foi particionada entre DCM e solução saturada de NaHCO3, e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir (3-((5-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+: 554,5. Etapa E: Preparação de (3-((5-hidroxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila
[00321] À solução de (3-((5-((terc-butoxicarbonil)oxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila (0,91 g, 1,6 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (20 mL) foi adicionado NaOH (6,6 mL, 6,6 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a concentração, a fase aquosa foi acidificada para pH 8, e então solução saturada de NaHCO3 (100mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM três vezes. A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4 e concentrada para produzir (3-((5- hidroxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)- carbamato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+: 454,8. Etapa F: Preparação de 2-((2-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)tio)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi)acetato de etila
[00322] Uma mistura de K2CO3 (0,43 g, 3,1 mmol), bromoacetato de etila (0,21 mL, 1,8 mmol), e (3-((5-hidroxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila (0,7 g, 1,5 mmol) foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 2- ((2-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)tio)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)- metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi)acetato de etila. CL/EM: (M+1)+: 540,5. Etapa G: Preparação de (3-((5-(2-oxoetoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila
[00323] À solução de 2-((2-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)tio)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi)acetato de etila (0,71 g, 1,3 mmol) em CHCfe (30 mL) a -78°C foi adicionado DIBAL-H (2,6 mL, 2,6 mmol) por gotejamento. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 3 horas. A reação foi inativada pela adição de MeOH (5 mL) e agitada com solução saturada de tartarato de potássio (100 mL) durante 3 horas. A mistura foi extraída com DCM três vezes, e a fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, concentrada para produzir (3-((5-(2- oxoetoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio) propil)carbamato de terc-butila. CL/EM: (M+1+18)+: 514,4. Etapa H: Preparação de (3-((5-(2-ciano-2-hidroxietoxi)-1-((2-(trimetil-silil)- etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila
[00324] A uma solução de (3-((5-(2-oxoetoxi)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)-propil)carbamato de terc-butila (0,96 g, 1,9 mmol) em t-BuOMe (16 mL) e água (3 mL) a 0°C foram adicionados acético ácido (4 mL) e NaCN (0,19 g, 3,9 mmol). A solução resultante foi agitada a de 0°C até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi adicionada à solução saturada de Na2CO3 (200 mL) a 0°C, e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com solução saturada de NaHCO3, secada com Na2SO4, e então concentrada para produzir (3-((5-(2-ciano-2-hidroxietoxi)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+: 523,4. Etapa I: Preparação de ácido 3-((2-((3-(( terc-butoxicarbonil)amino) propil)tio)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi)-2-hidroxipropanoico
[00325] Uma solução de (3-((5-(2-ciano-2-hidroxietoxi)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)tio)propil)carbamato de terc-butila (0,83 g, 1,6 mmol) em MeOH (20 mL) a 0°C foi borbulhada com HCl durante 15 minutos. Então a solução resultante foi agitada a de 0°C até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Água (5 mL) foi adicionada por gotejamento, e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora, e então aquecida para refluxar durante 0,5 hora. Após a remoção dos voláteis, a fase aquosa foi basificada para pH 10 pela adição de solução saturada de NaOH a 0°C. Então dioxano (20 mL) e Boc2O (0,92 mL, 4,0 mmol) foram adicionados e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção dos voláteis, a fase aquosa foi extraída com DCM, e então acidificada para pH 4. A solução foi então purificada por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) para produzir ácido 3-((2-((3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)tio)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi)-2- hidroxipropanoico. CL/EM: (M+1)+: 412,3.
[00326] Os Compostos 41/42 foram preparados a partir de ácido 3-((2- ((3-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)tio)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oxi)-2- hidroxipropanoico seguindo as etapas I-M conforme descritas para os Compostos 37/38.
[00327] Composto 41: 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)tio)propan-1-amínio (o diastereômero de eluição rápida). CL/EM: (M+1)+ = 673,6, 1H-RMN (500MHz, D2O): δ 7,47-7,46(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,10-7,09(d, J = 2,5Hz, 1H), 7,05-7,03(dd, J = 2,3Hz e 9,2Hz, 1H), 7,02(s, 1H), 8,08- 8,07(m, 1H), 4,61(s, 1H), 4,50-4,41(m, 2H), 3,38-3,33(t, J = 7,9Hz, 2H), 3,10-3,07(t, J = 7,7Hz, 2H), 2,07-2,04(m, 2H), 1,32(s, 3H), 0,99(s, 3H).
[00328] Composto 42: 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((6-((R)-2-((((Z)-1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)tio)propan-1-amínio (o diastereômero de eluição lenta). CL/EM: (M+1)+ = 673,6, 1H-RMN(500MHz, D2O): δ 7,47-7,46(d, J = 9,1Hz, 1H), 7,11-7,10(d, J = 3,1Hz, 1H), 7,05-7,03(dd, J = 8,4Hz e 2,6Hz, 1H), 7,02(s, 1H), 5,02- 5,00(m,1H), 4,62(s, 1H), 4,47-4,40(m, 2H), 3,36-3,33(t, J = 8,0Hz, 2H), 3,10- 3,07(t, J = 8,0Hz, 2H), 2,08-2,02(m, 2H), 1,31(s, 3H), 0,93 (s, 3H). EXEMPLO 43 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-carboxietoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)azetidín-1-io (C43) Etapa A: Preparação de (R)-3-((2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)oxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila
[00329] Uma mistura de oxirano-2-carboxilato de terc-butila (1,44 g, 10,0 mmol), 2-bromobenzo[d]tiazol-6-ol (0,92 g, 4,0 mmol), e peneira molecular (4Â) (1.000 mg) e Catalisador-(R,R)-Cobalto de Jacobsen (Int. 2) (0,17 g, 0,20 mmol) (Ref. J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6086-6087) em t- BuOMe (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir (R)-3-((2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)oxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 374,1, 376,1. Etapa B: Preparação de (R)-3-((2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)oxi)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propanoato de terc-butila
[00330] À solução de (R)-3-((2-bromo-benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (0,34 g, 0,91 mmol) em acetonitrila (4 mL) foram adicionados imidazol (0,31 g, 4,5 mmol), TBS-Cl (0,20 g, 1,4 mmol), e DMAP (5,6 mg, 0,045 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir (R)-3-((2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)oxi)-2- ((terc-butildimetil-silil)oxi)propanoato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 488,3, 490,2. Etapa C: Preparação de (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((terc-butildimetilsilil) oxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)azetidina-1 -carboxilato de terc- butila
[00331] Uma mistura de 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (123 mg, 0,71 mmol), (R)-3-((2-bromo-benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)propanoato de terc-butila (290 mg, 0,59 mmol) e carbonato de césio (580 mg, 1,8 mmol) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada por vácuo/enchida de novo com N2 em um tubo vedado três vezes, seguido pela adição de pré-catalisador RuPhos-G2 (92 mg, 0,12 mmol). A mistura resultante foi adicionalmente desgaseificada por vácuo/enchida de novo com N2, 3 vezes, e então aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de CELITE™. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir (R)-3-((6-(3-(terc- butoxi)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 580,5. Etapa D: Preparação de (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)- benzo[d]-tiazol-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00332] A uma solução de (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,40 mmol) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionado TBAF (0,40 mL, 0,40 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3- oxopropoxi)-benzo[d]tiazol-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 466,3. Etapa E: Preparação de (S)-3-((6-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00333] A uma solução de (R)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3- oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-azetidina-1-carboxilato de terc-butila (48 mg, 0,10 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados 2-hidroxi- isoindolina-1,3-diona (18 mg, 0,11 mmol), trifenilfosfina (38 mg, 0,14 mmol), e DEAD (0,023 mL, 0,14 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir (S)- 3-((6-(3-(terc- butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 611,4. Etapa F: Preparação de (S)-3-((6-(2-(amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-benzo[d]tiazol-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00334] A uma solução de (S)-3-((6-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (53 mg, 0,087 mmol) em EtOH (4 mL) e DCM (2 mL) a 0°C foi adicionada hidrazina (3,3 μL, 0,10 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora. A solução foi concentrada para produzir (S)- 3-((6-(2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2- il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 481,4. Etapa G: Preparação de ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((2-((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-1-oxopropan-2- il)oxi)imino)-2-(2-(( terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il)acético
[00335] A uma solução de (S)-3-((6-(2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3- oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (42 mg, 0,087 mmol) em EtOH (6 mL) e DCM (6mL) foi adicionado ácido 2- (2-((terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)-2-oxoacé tico(intermediário 3) (36 mg, 0,13 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração, o resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila e água (0,05% de TFA) para produzir ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((2-((1-(terc-butoxi-carbonil)azetidin-3- il)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)acético. CL/EM: (M+1)+ = 735,4. Etapa H: Preparação de 3-((6-((S)-3-( terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc-butoxi- carbonil)-amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol-2-il) amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00336] A uma solução de ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((2-((1- (terc-butoxicarbonil)-azetidin-3-il)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4- il)acético (24 mg, 0,033 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DCC (34 mg, 0,16 mmol) e HOBt (20 mg, 0,13 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (27 mg, 0,13 mmol) e bicarbonato de sódio (27 mg, 0,33 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Mais DCC (33,7 mg, 0,163 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi continuamente agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após filtração o filtrado foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir 3-((6-((S)-3- (terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)-amino) oxi)-3-oxopropoxi)-benzo[d]tiazol-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc- butila. CL/EM: (M+1)+ = 927,6. Etapa I: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)-benzo[d]tiazol-2-il)amino) azetidín-1-io
[00337] À solução de 3-((6-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi) azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)benzo[d]tiazol- 2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (17 mg, 0,018 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 26,0 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração o resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como a fase móvel para produzir o produto desejado. CL/EM: (M+1)+ = 671,1, 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz): δ 7,46- 7,44(d, J = 8,6Hz, 1H), 7,35-7,34(d, J = 2,5Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 7,00- 6,98(dd, J = 8,8Hz e 2,2Hz, 1H), 5,22-5,20(m, 1H), 4,82-4,76(m, 1H), 4,54- 4,29(m, 2H), 4,47-4,43(t, J = 9,9Hz, 2H), 4,33-4,29(m, 2H), 3,53-3,49(m, 1H), 1,54(s, 3H), 1,31(s, 3H). EXEMPLO 44 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-carboxietoxi)benzo [ d]tiazol-2-il)amino)azetidín-1 -io (C44) Etapa A: Ácido (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-( terc-butoxi)-3-((2-((1-( terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)-amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-1-oxopropan-2- il)oxi)imino)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)acetamido)-2- metil-4-oxoazetidina- 1-sulfônico
[00338] A uma solução de ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((2-((1- (terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)benzo[d]-tiazol-6-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il) acético (etapa G de Exemplo 43) (24 mg, 0,033 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DCC (34 mg, 0,16 mmol) e HOBt (20,01 mg, 0,131 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de ácido (2S,3S)-3-amino-2-metil-4-oxoazetidina-1- sulfônico (23 mg, 0,13 mmol) e bicarbonato de sódio (27 mg, 0,33 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Mais DCC (33,7 mg, 0,163 mmol) foi adicionado e a mistura resultante continuou a ser agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após filtração, o filtrado foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir ácido (2S,3S)- 3-((Z)-2-((((S)-1-(terc-butoxi)-3-((2-((1-(terc-butoxi-carbonil)azetidin-3- il)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc- butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il)acetamido)-2-metil-4-oxoazetidina-1- sulfônico. CL/EM: (M+1)+= 897,5. Etapa B: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-2-carboxietoxi)benzo-[d]tiazol-2-il)amino)azetidín- 1-io
[00339] À solução de ácido (2S,3S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc-butoxi)-3- ((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)-benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol-4- il)acetamido)-2-metil-4-oxoazetidina-1-sulfônico (21 mg, 0,023 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 26 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir o produto desejado. CL/EM: (M+1)+ = 641,4, 1H-RMN(500MHz, CD3OD): δ 7,45-7,43(d, J = 9,1Hz, 1H), 7,36-7,35(d, J = 2,5Hz, 1H), 7,13(s, 1H), 7,02-7,00(dd, J = 8,6Hz, 2,5Hz, 1H), 5,20-5,18(m, 1H), 4,77-4,74(m, 1H), 4,58-4,55(m, 2H), 4,47-4,43(t, J = 9,8Hz, 2H), 4,42-4,41(d, J = 3,2Hz, 1H), 4,34-4,30(m, 2H), 4,00-3,99(m, 1H), 1,44-1,43(d, J = 6,3Hz, 3H). EXEMPLOS 45 e 46 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidín-1-io (C45) e 2,2,2- trifluoroacetato de 3-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- (2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidín-1-io (C46) Etapa A: Preparação de 2-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)acetato de etila
[00340] A uma solução de 2-cloroquinolin-6-ol (5,3 g, 30 mmol) em EtOAc (100 mL) foram adicionados K2CO3 (6,1 g, 44 mmol) e bromoacetato de etila (3,9 mL, 35 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. Após esfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de CELITE™ e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 2-((2-cloroquinolin- 6-il)oxi)acetato de etila. CL/EM: (M+1)+= 266,7. Etapa B: Preparação de 2-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)etano-1,1-diol
[00341] A uma solução de 2-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)acetato de etila (5,9 g, 22 mmol) em DCM (100 mL) a -78°C foi adicionado DIBAL-H (25 mL, 25 mmol) por gotejamento. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 3 horas. A reação foi inativada pela adição de metanol (5 mL). A mistura foi então agitada a -78°C durante 10 minutos. Solução saturada de tartarato de potássio (500 mL) e DCM (200 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada, e o sólido foi lavado com água, e secado sob vácuo para produzir 2-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)etano-1,1-diol. CL/EM: (M+1)+=239,9. Etapa C: Preparação de 3-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)-2-hidroxipropanonitrila
[00342] A uma mistura de 2-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)etano-1,1-diol (4,2 g, 18 mmol) em THF (60 mL), ácido acético (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado cianeto de sódio (1,7 g, 35 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução de reação foi então adicionada a uma solução de carbonato de sódio (60 g) em 300 mL de água a 0°C por gotejamento. Os voláteis foram evaporados e a fase aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água duas vezes, secada com Na2SO4, e concentrada para produzir 3-((2- cloroquinolin-6-il)oxi)-2-hidroxipropanonitrila. CL/EM: (M+1)+= 248,8. Etapa D: Preparação de 2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((2-cloroquinolin-6- il)oxi)propanonitrila
[00343] A uma solução de 3-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)-2-hidroxi- propanonitrila (4,3 g, 17 mmol), imidazol (5,9 g, 87 mmol), e TBS-Cl (6,6 g, 43 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionada DMAP (0,212 g, 1,737 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração, o resíduo foi diluído em DCM (50 mL). O sólido foi separado por filtração e o filtrado foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((2-cloroquinolin-6-il)oxi) propanonitrila. CL/EM: (M+1)+= 363,1. Etapa E: Preparação de 6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(2H-tetrazol-5- il)etoxi)-2-cloroquinolina
[00344] A uma mistura de óxido de dibutilestanho (0,83 g, 3,4 mmol) e 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((2-cloroquinolin-6-il)oxi)propanonitrila (6,1 g, 17 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionada TMS-N3 (6,7 mL, 50 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 110°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado entre EtOAc (200mL) e solução saturada de NH4Cl (100 mL). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NH4Cl duas vezes, secada com Na2SO4, e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando MeOH/DCM como solventes de eluição para produzir 6-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)-2-cloroquinolina. CL/EM: (M+1)+= 406,1. Etapa F: Preparação de 6-(2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(2-(4- metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)-2-cloroquinolina e 6-(2-(( terc- butildimetilsilil)oxi)-2-(1-(4-metoxibenzil)-1H-tetrazol-5-il)etoxi)-2- cloroquinolina
[00345] A uma mistura de 6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(2H- tetrazol-5-il)etoxi)-2-cloroquinolina (5,4 g, 11 mmol), cloreto de tetrabutilamônio hidrato (0,33 g, 1,1 mmol), K2CO3 (4,6 g, 33 mmol) em DCE (100 mL), água (50 mL) e acetonitrila (50 mL) foi adicionado cloreto de 4-metoxibenzila (1,7 mL, 12,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 40°C de um dia para o outro. Após evaporação dos voláteis, a mistura foi suspensa em DCM (200 mL) e então filtrada. O filtrado foi extraído com DCM três vezes. A fase orgânica combinada foi secada com Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir dois regioisômeros 6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(2-(4-metoxibenzil)-2H- tetrazol-5-il)etoxi)-2-cloroquinolina, e 6-(2-((terc-butildimetil-silil)oxi)-2-(1- (4-metoxibenzil)-1H-tetrazol-5-il)etoxi)-2-cloroquinolina. CL/EM: (M+1)+ = 527,7. Etapa G: Preparação de 3-((6-(2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(2-(4-metoxi- benzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00346] Uma mistura de 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (290 mg, 1,7 mmol), 6-(2-((terc-butildimetil-ssilil)oxi)-2-(2-(4-metoxibenzil)- 2H-tetrazol-5-il)etoxi)-2-cloroquinolina (810 mg, 1,54 mmol), carbonato de césio (1.500 mg, 4,6 mmol) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada por vácuo/enchida de novo com N2, 3 vezes, seguido pela adição de pré- catalisador RuPhos-G2 (240 mg, 0,31 mmol). A mistura resultante foi adicionalmente desgaseificada por vácuo/enchida de novo com N2, 3 vezes, e então aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de CELITE™, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano para produzir 3-((6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(2-(4-metoxibenzil)-2H-tetrazol-5- il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 662,6. Etapa H: Preparação de 3-((6-(2-hidroxi-2-(2-(4-metoxibenzil)-2H-tetrazol-5- il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00347] A uma solução de 3-((6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(2-(4- metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,53 g, 0,80 mmol) em THF (10 mL) a 0°C foi adicionado TBAF (0,80 mL, 0,80 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando MeOH/DCM como solventes de eluição para produzir 3-((6-(2-hidroxi-2-(2-(4-metoxi-benzil)-2H-tetrazol- 5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 548,2. Etapa I: Preparação de 3-((6-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-2-(2-(4- metoxi-benzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[00348] A uma solução de trifenilfosfina (0,16 g, 0,59 mmol), 3-((6-(2- hidroxi-2-(2-(4-metoxi-benzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,25 g, 0,46 mmol), e 2-hidroxi- isoindolina-1,3-diona (0,082 g, 0,50 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado DEAD (0,097 mL, 0,59 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi então concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir 3-((6-(2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-2-(2-(4-metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi) quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 693,9. Etapa J: Preparação de 3-((6-(2-(amino-oxi)-2-(2-(4-metoxibenzil)-2H- tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
[00349] A uma solução de3-((6-(2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-2-(2- (4-metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,36 g, 0,52 mmol) em uma mistura solventes de etanol (10 mL) e DCE (20 mL) a 0°C foi adicionada hidrazina (0,018 mL, 0,57 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a solução foi concentrada e o resíduo foi suspenso em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O precipitado foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado para produzir 3-((6-(2-(amino-oxi)-2-(2-(4-metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi) quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+ = 563,4. Etapa K: Preparação de ácido (Z)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)-2-((2-((2-((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)quinolin-6-il)oxi)-1- (2-(4-metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acético
[00350] A uma solução de 3-((6-(2-(amino-oxi)-2-(2-(4-metoxibenzil)- 2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (240 mg, 0,43 mmol) em etanol (10 mL) e DCE (10 mL) foi adicionado ácido 2-(2-((terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (intermediário 3) (139 mg, 0,51 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi então concentrada para produzir ácido (Z)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-((2- ((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)quinolin-6-il)oxi)-1-(2-(4- metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acético. CL/EM: (M+1)+ = 817,4. Etapa L: Preparação de ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((2-((2-(azetidin-3- ilamino)quinolin-6-il)oxi)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acético
[00351] A um frasco contendo ácido (Z)-2-(2-((terc-butoxicarbonil) amino)tiazol-4-il)-2-((2-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino) quinolin-6-il)oxi)-1-(2-(4-metoxibenzil)-2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acético (350 mg, 0,43 mmol) foi adicionado TFA (4 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e então concentrada. O resíduo foi dissolvido de novo em TFA (4 mL), e a solução foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A solução foi concentrada para produzir ácido (Z)-2-(2- aminotiazol-4-il)-2-((2-((2-(azetidin-3-ilamino)quinolin-6-il)oxi)-1-(2H- tetrazol-5-il)etoxi)imino)acético. CL/EM: (M+1)+ = 497,3. Etapa M: Preparação de ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((2-((2-((1-( terc- butoxicarbonil)-azetidin-3-il)amino)quinolin-6-il)oxi)-1-(2H-tetrazol-5- il)etoxi)imino)acético
[00352] A uma solução de ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-((2-((2- (azetidin-3-ilamino)quinolin-6-il)oxi)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acético (210 mg, 0,43 mmol) em DMF (4 mL) a 0°C foram adicionados TEA (0,476 mL, 3,42 mmol) e Boc2O (0,12 mL, 0,51 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a remoção dos voláteis, a solução foi purificada por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) para produzir ácido (Z)-2-(2- aminotiazol-4-il)-2-((2-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)- quinolin-6-il)oxi)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acético. CL/EM: (M+1)+ = 597,4. Etapa N: 3-((6-(2-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1- (sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-(2H-tetrazol-5- il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00353] A uma solução de composto ácido (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)- 2-((2-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)amino)quinolin-6-il)oxi)-1- (2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acético (142 mg, 0,20 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados DCC (270 mg, 1,3 mmol) e HOBt (200 mg, 1,3 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-ila (168 mg, 0,80 mmol) e bicarbonato de sódio (235 mg, 2,8 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi filtrada e o filtrado foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/ água (0,05% de TFA) para produzir 3-((6-(2-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1- (sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-(2H-tetrazol-5- il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: (M+1)+= 789,4. Etapa O: Preparação de hidrogenossulfato de (S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4- il)-2- (((R)-2-( (2-( azetidin-3 -ilamino)quinolin-6-il)oxi)-1-( 2H-tetrazol-5- il)etoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1 -ila e hidrogenossulfato de(S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2-((2-(azetidin-3-ilamino) quinolin-6-il)oxi)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-ila
[00354] A uma solução de 3-((6-(2-(((Z)-(1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno) amino)oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (135 mg, 0,150 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado TFA (5 mL, 64,9 mmol), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a concentração, o resíduo foi purificado por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir hidrogenossulfato de (S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((R)-2-((2-(azetidin-3-ilamino) quinolin-6-il)oxi)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1-ila como um sal de TFA (o eluente rápido), CL/EM: (M+1)+: 689,2. RMN-1H(500MHz, CD3OD): δ 8,36-8,34(d, J = 9,8Hz, 1H), 7,83- 7,81(d, J = 8,7Hz, 1H), 7,53-7,48(m, 2H), 7,12-7,11(d, J = 9,6Hz, 1H), 7,04(s, 1H), 6,12-6,10(m, 1H), 5,18-5,12(m, 1H), 4,75-4,72(m, 2H), 4,58- 4,55(m,H), 4,54(s, 1H), 4,34-4,29(m, 2H), 1,46(s, 3H), 1,04(s, 3H), e hidrogenossulfato de (S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2-((2-(azetidin- 3-ilamino)quinolin-6-il)oxi)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)imino)acetamido)-2,2- dimetil-4-oxoazetidin-1-ila como um sal de TFA (o eluente lento). CL/EM: (M+1)+: 689,2. RMN-1H(500MHz, CD3OD): δ 8,35-8,33(d, J = 10,6Hz, 1H), 7,81-7,79(d, J = 8,8Hz, 1H), 7,53-7,51(m, 1H), 7,49-7,48(m, 1H), 7,12- 7,10(d, J = 9,3Hz, 1H), 7,02(s, 1H), 6,08-6,06(t, J = 4,8Hz, 1H), 5,17- 5,11(m, 1H), 4,83-4,81(m, 2H), 4,56(s, 1H), 4,58-4,53(m, 2H), 4,34-4,30(m, 2H), 1,5(s, 3H).1,28(s, 3H). EXEMPLOS 47 e 48 2,2,2-Trifluoroacetato de 4-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)piperidín-1-io (C47) e 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- (2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2-il)amino)piperidín-1-io (C48)
[00355] Os Compostos 47 e 48 foram preparados seguindo um procedimento similar àquele descrito nos Exemplos 45 e 46.
[00356] Composto 47: 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((6-((R)-2-((((Z)-1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2- il)amino)piperidín-1-io. CL/EM: (M+1)+ = 717,1, 1H-RMN (500MHz, CD3OD): δ 8,30-8,28(d, J = 10,1Hz, 1H), 7,86-7,84(d, J = 8,9Hz, 1H), 7,53- 7,51(m, 1H), 7,47-7,46(d, J = 2,8Hz, 1H), 7,10-7,08(m, 1H), 7,04(s, 1H), 6,12-6,10(m, 1H), 4,87-4,84(m, 1H), 4,77-4,73(m, 1H), 4,55(s, 1H), 4,25- 4,21(m, 1H), 3,60-3,57(d, J = 13,2Hz, 2H), 3,25-3,20(t, J = 12,9Hz, 2H), 2,41-2,38(d, J = 15. Hz, 2H), 1,94-1,88(m, 2H), 1,47(s, 3H), 1,09(s, 3H); composto 48: 2,2,2-trifluoroacetato de 4-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2- aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)- 2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)quinolin-2- il)amino)piperidín-1-io. CL/EM: (M+1)+= 717,0, 1H-RMN (500MHz, CD3OD): δ 8,30-8,28(d, J = 9,4Hz, 1H), 7,85-7,83(d, J = 9,4Hz, 1H), 7,54- 7,51(m, 1H), 7,48-7,47(d, J = 2,7Hz, 1H), 7,11-7,08(m, 1H), 7,03(s, 1H), 6,08-6,06(t, J = 4,8Hz, 1H), 4,83-4,82(d, J = 6,8Hz, 2H), 4,58(s, 1H), 4,26- 4,21(m, 1H), 3,60-3,57(d, J = 13,2Hz, 2H), 3,26-3,21(t, J = 13,0Hz, 2H), 2,40-2,37(d, J = 14,2Hz, 2H), 1,95-1,87(m, 2H), 1,50(s, 3H), 1,30(s, 3H). EXEMPLOS 49 e 50 2,2,2-Trifluoroacetato de 2-((6-((R)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)- 2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino) oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)isoquinolin-1-il)amino)etan-1-amínio (C49) e 2,2,2-trifluoroacetato de 2-((6-((S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2- dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- (2H-tetrazol-5-il)etoxi)isoquinolin-1-il)amino)etan-1-amínio (C50)
[00357] Os Compostos 49 e 50 foram preparados em geral seguindo um procedimento similar ao descrito nos Exemplos 45 e 46.
[00358] Composto 49: 2,2,2-trifluoroacetato de 2-((6-((R)-2-((((Z)-1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)isoquinolin-1- il)amino) etan-1-amínio. CL/EM: (M+1)+=677,1, 1H-RMN (500MHz, CD3OD): δ 8,41-8,40(d, J = 8,9Hz, 1H), 7,60-7,59(d, J = 6,1Hz, 1H), 7,49- 7,47(d, J = 7,1Hz, 2H), 7,28-7,27(d, J = 7,1Hz, 1H), 7,04(s, 1H), 6,17- 6,15(m, 1H), 5,00-4,97(m, 1H), 4,87-4,82(m, 2H), 4,53(s, 1H), 3,99-3,88(m, 2H), 3,50-3,43(m, 2H), 1,46(s, 3H), 1,00(s, 3H).
[00359] Composto 50: 2,2,2-trifluoroacetato de 2-((6-((S)-2-((((Z)-1- (2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2-(2H-tetrazol-5-il)etoxi)isoquinolin-1- il)amino)etan-1-amínio. CL/EM: (M+1)+= 677,3, 1H-RMN (500MHz, CD3OD): δ 4,82-4,80(d, J = 8,5Hz, 1H), 7,60-7,59(d, J = 6,5Hz, 1H), 7,51- 7,47(m, 2H), 7,26-7,24(d, J = 6,9Hz, 1H), 7,01(s, 1H), 6,13-6,11(m, 1H), 5,03-4,98(m, 1H), 4,55(s, 1H), 3,96-3,92(m, 2H), 3,47-3,45(t, J = 7,6Hz, 2H), 1,50(s, 3H), 1,27(s, 3H). EXEMPLO 51 (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-((R)-3-amino-2-hidroxipropil)-1-metil-2H-indazól-1- io-5-il)oxi)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2- dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato Etapa A: (R)-3-((2-((R)-3-(( terc-butoxicarbonil)amino)-2-(( terc-butil- dimetilsilil)oxi)propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc- butila
[00360] Uma solução de (R)-3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (2,35 g, 7,55 mmol) e (S)-(3-amino-2-((terc- butildimetilsilil)-oxi)propil)carbamato de terc-butila (2,53 g, 8,30 mmol) em 2-propanol (20 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 h. Então a solução foi esfriada para a t.a., e tri-n-butilfosfina (5,71 mL, 22,6 mmol) foi adicionada. A solução resultante foi aquecida a 80°C durante 16 h, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com EtOAc/hexano para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 566,5. Etapa B:(S)-3-((2-((R)-3-(( terc-butoxicarbonil)amino)-2-(( terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)propanoato de terc-butila
[00361] A uma solução de (R)-3-((2-((R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-2H-indazol-5- il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc-butila (1,31 g, 2,32 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados 2-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (0,453 g, 2,78 mmol), trifenilfosfina (0,911 g, 3,47 mmol), e DEAD (0,567 mL, 3,47 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 711,6. Etapa C:5-((S)-3-( terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((R)-3-(( terc-butoxicarbonil)amino)-2-(( terc-butildimetilsilil) oxi)propil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00362] A uma solução de (S)-3-((2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil) amino)-2-((terc-butildimetilsilil)-oxi)propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)propanoato de terc-butila (2,06 g, 2,32 mmol) em acetonitrila (30 mL) a 0°C foi adicionado trifluorometanossulfonato de metila (0,306 mL, 2,78 mmol). A solução resultante foi agitada à t.a. durante 1,5 h, e então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: [M]+= 725,6. Etapa D: 5-((S)-2-(amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-3-(( terc- butoxicarbonil)amino)-2-(( terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1-metil-2H- indazól-1-io
[00363] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil) amino)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1-metil-2H-indazól-1-io (1,68 g, 2,32 mmol) em CHClz (15 mL) e EtOH (15 mL) a 0°C foi adicionada hidrazina (0,087 mL, 2,78 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: [M]+= 595,6. Etapa E: 5-((S)-3-( terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)(carboxi)-metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-3-(( terc- butoxicarbonil)amino)-2-(( terc-butil-dimetilsilil)oxi)propil)-1-metil-2H- indazól-1-io
[00364] A uma solução de 5-((S)-2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((terc-butildimetilsilil) oxi)propil)-1-metil-2H-indazól-1-io (1,25 g, 2,10 mmol) em MeOH (12 mL) e CH2Cl2 (12 mL) foi adicionado ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)-2-oxoacético (0,743 g, 2,73 mmol). A solução resultante foi agitada à t.a. durante 2 h, então concentrada para produzir o composto do título. CL-EM: [M]+= 849,6. Etapa F: 5-((S)-3-( terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)(carboxi)-metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-3-(( terc- butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00365] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc- butoxi-carbonil)-amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)-amino)-2-((terc-butildimetilsilil) oxi)-propil)-1-metil-2H-indazól-1-io (1,78 g, 2,10 mmol) em THF (20 mL) a 0°C foi adicionado TBAF (5,24 mL, 5,24 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por CLMP em fase reversa (C18) usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M]+= 735,5. Etapa G: 5-((S)-3-( terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-3-(( terc-butoxicarbonil) amino)-2-hidroxipropil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00366] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc- butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropil)-1-metil- 2H-indazól-1-io (1,0 g, 1,36 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados DCC (1,68 g, 8,15 mmol) e HOBT (0,832 g, 5,44 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 30 min, então hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2- dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (0,857 g, 4,08 mmol) e bicarbonato de sódio (1,14 g, 13,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro. Então a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por CLMP em fase reversa (C18) usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir o composto do título. CLEM: [M]+= 927,8. Etapa H: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-((R)-3-amino-2-hidroxipropil)-1-metil-2H- indazól-1 -io-5-il)oxi)-1 -carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato
[00367] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-3- ((terc-butoxicarbonil)-amino)-2-hidroxipropil)-1-metil-2H-indazól-1-io (711 mg, 0,766 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado TFA (8 mL, 104 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 50 min, então concentrada. O resíduo resultante foi precipitado em Et2O. A fase de Et2O foi transferida para um frasco por pipeta, e o processo foi repetido três vezes. O sólido foi adicionalmente secado sob vácuo, e então dissolvido em DMSO (5,5 mL) e a solução foi purificada por CLAE em fase reversa usando acetonitrila/água (20 mM NH4OAc) para produzir o composto do título. CL-EM: [M+1]+= 671,5. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,74(s, 1H), 7,64-7,62(d, J=8,2Hz, 1H), 7,48- 7,46(d, J=8,2Hz, 1H), 7,27(s, 1H), 6,93(s, 1H), 4,97-4,90(m, 3H), 4,44- 4,35(m, 3H), 4,20(s, 3H), 3,38-3,35(m, 1H), 3,10-3,06(m, 1H), 1,40(s, 3H), 1,04(s, 3H). EXEMPLO 52 (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-(3-Aminopropil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io-5-il)oxi)-1 - carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4- oxoazetidin-1 -il-sulfato Etapa A: (R)-3-((2-(3-(( terc-Butoxicarbonil)amino)propil)-2H-indazol-5- il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc-butila
[00368] Uma solução de (R)-3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (0,5 g, 1,61 mmol) e (3- aminopropil)carbamato de terc-butila (0,308 g, 1,77 mmol) em 2-propanol (4 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 h. Então a reação foi esfriada para a t.a., e tri-n-butilfosfina (1,22 mL, 4,82 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 h, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL-EM: [M+1]+: 436,3. Etapa B: (S)-3-((2-(3-(( terc-Butoxicarbonil)amino)propil)-2H-indazol-5- il)oxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)propanoato de terc-butila
[00369] A uma solução de (R)-3-((2-(3-((terc-butoxicarbonil)- amino)propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc-butila (0,302 g, 0,693 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados 2-hidroxi-isoindolina- 1,3-diona (0,136 g, 0,832 mmol), trifenilfosfina (0,273 g, 1,04 mmol), e DEAD (0,170 mL, 1,04 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 581,4. Etapa C:(S)-5-(3-( terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-(3-(( terc-butoxicarbonil)amino)propil)-1-metil-2H-indazól-1- io
[00370] A uma solução de (S)-3-((2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)propanoato de terc-butila (379 mg, 0,653 mmol) em acetonitrila (10 mL) a 0°C foi adicionado trifluorometanossulfonato de metila (0,079 mL, 0,718 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: M+: 595,4. Etapa D: (S)-5-(2-(Amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3-oxopropoxi)-2-(3-(( terc- butoxicarbonil)amino)propil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00371] A uma solução de (S)-5-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino) propil)-1-metil-2H-indazól-1-io (389 mg, 0,653 mmol) em etanol (5 mL) e CH2Cl2 (5mL) foi adicionada hidrazina (0,029 mL, 0,914 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, e então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: M+: 465,3. Etapa E: Hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila
[00372] A uma mistura de cloridrato de ácido 2-(2-((terc-butoxi- carbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (4,02 g, 13,02 mmol) em acetonitrila (60 mL) a 0°C foram adicionados piridina (3,16 mL, 39,1 mmol), hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (5,47 g, 26,0 mmol), e EDC (6,24 g, 32,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 3 h, então concentrada. O resíduo resultante foi particionado entre IPA 30%/DCM (300 mL) e salmoura (200 ML). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada com Na2SO4, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)/água (0,1% de ácido fórmico) como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 465,1. Etapa F: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-(3-(( terc-butoxicarbonil)amino) propil)-1 - metil-2H-indazól-1 -io
[00373] A uma solução de (S)-5-(2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)-amino)propil)-1-metil-2H-indazól-1- io (304 mg, 0,653 mmol) em MeOH (5 mL) e CH2Cl2 (5,00 mL) foi adicionado hidrogenossulfato de (S)-3-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-oxoacetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (425 mg, 0,914 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)/água (0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título. CL/EM: M+: 911,6. Etapa G: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-(3-Aminopropil)-1-metil-2H-indazól-1-io-5- il)oxi)-1-carboxi-etoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1 -il-sulfato
[00374] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil-)amino)-tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)-amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-(3- ((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-1-metil-2H-indazól-1-io (306 mg, 0,336 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (4 mL, 51,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 45 min, e então concentrada. O resíduo resultante foi tratado com Et2O três vezes. O sólido resultante foi secado sob alto vácuo, então dissolvido em DMSO e a solução foi purificada por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)/água (0,1% de ácido fórmico) como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 655,3. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,73(s, 1H), 7,67- 7,65(d, J=9,9Hz, 1H), 7,49-7,47(m, 1H), 7,29(s, 1H), 7,07(s, 1H), 5,10(s, 1H), 4,79-4,75(d, J=8,8Hz, 2H), 4,53-4,44(m, 3H), 4,19(s, 3H), 3,13-3,10(t, J=7,8Hz, 2H), 2,40-2,35(m, 2H), 1,37(s, 3H), 0,94 (s,1H). EXEMPLO 53 (S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-carboxi-2-((2-((3-hidroxiazetidin- 3-il)metil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io-5-il)oxi)etoxi)imino)acetamido)-2,2- dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato Etapa A: (R)-3-((5-(3-(terc-Butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2- il)metil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00375] Uma solução de (R)-3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-2-hidroxi- propanoato de terc-butila (1,4 g, 4,50 mmol) e 3-(aminometil)-3- hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 4,95 mmol) em 2- propanol (7 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 h. Então a solução foi esfriada para a t.a., e tri-n-butilfosfina (3,40 mL, 13,49 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 h, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 464,3. Etapa B: (S)-3-((5-(3-(terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxo- propoxi)-2H-indazol-2-il)metil)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de terc- butila
[00376] A uma solução de (R)-3-((5-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3- oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc- butila (1,17 g, 2,52 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados por gotejamento 2-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (0,453 g, 2,78 mmol), trifenilfosfina (0,993 g, 3,79 mmol), e DEAD (0,599 mL, 3,79 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 609,4. Etapa C:(S)-5-(3-( terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-( (1-( terc-butoxi-carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)metil)-1 - metil-2H-indazól-1 -io
[00377] A uma solução de (S)-3-((5-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)-3- hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 0,822 mmol) em acetonitrila (4 mL) a 0°C foi adicionado trifluorometanossulfonato de metila (0,109 mL, 0,986 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C e então agitada à t.a. durante 1 h. Então a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: [M]+= 623,4. Etapa D: (S)-5-(2-(Smino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3-oxopropoxi)-2-((1 -(terc- butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)metil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00378] A uma solução de (S)-5-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3- hidroxiazetidin-3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1-io (512 mg, 0,821 mmol) em etanol (5 mL) e CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada hidrazina (0,028 mL, 0,903 mmol) a [sic] °C. A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, e então concentrada. O resíduo resultante foi tratado com DCM (5 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 15 min, e então filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título. CL/EM: [M]+= 493,3. Etapa E: (S,Z)-5-(3-(terc-Butoxi)-2-((((2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)(carboxi)-metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc- butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)metil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00379] A uma solução de (S)-5-(2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxi-carbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)metil)-1- metil-2H-indazól-1-io (405 mg, 0,821 mmol) em MeOH (2mL) e CH2Cl2 (2mL) foi adicionado ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)-2- oxoacético (268 mg, 0,985 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: [M]+= 747,4. Etapa F: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc-butoxicarbonil)-3- hidroxiazetidin-3-il)metil)-1 - metil-2H-indazól-1 -io
[00380] A uma solução de (S,Z)-5-(3-(terc-butoxi)-2-((((2-((terc- butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)-oxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxi-carbonil)-3-hidroxi-azetidin-3-il)metil)-1- metil-2H-indazól-1-io (614 mg, 0,821 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados DCC (678 mg, 3,28 mmol) e HOBT (377 mg, 2,463 mmol). A mistura resultante foi agitada à t.a. durante 0,5 h, então hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (518 mg, 2,46 mmol) e bicarbonato de sódio (690 mg, 8,21 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro. Então a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por CLMP em fase reversa usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água(0,05% de TFA) como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M]+= 939,5. Etapa G: (S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-carboxi-2-((2-((3- hidroxiazetidin-3-il)metil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io-5-il)oxi)etoxi)imino) acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato
[00381] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1- (terc-butoxicarbonil)-3-hidroxiazetidin-3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1-io (287 mg, 0,305 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (4 mL, 51,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 45 min, e então concentrada. O resíduo resultante foi tratado com Et2O. O sólido resultante foi secado sob alto vácuo, dissolvido em DMSO (3mL) e a solução foi purificada por CLAE em fase reversa usando acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)/água(0,1% de ácido fórmico). O produto resultante foi purificado de novo por CLAE em fase reversa usando acetonitrila/agente tamponante acetato (20 mM) para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 683,4. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,79(s, 1H), 7,62-7,60(d, J=9Hz, 1H), 7,47- 7,45(dd, J=2,3Hz e 9,0Hz, 1H), 7,24(d, J=2,3Hz, 1H), 6,90(s, 1H), 5,08(s, 2H), 4,96-4,94(m, 1H), 4,41-4,36(m, 4H), 4,17(s, 3H), 4,11-4,06(t, J=8,8Hz, 2H), 1,35(s, 3H), 0,98(s, 3H). EXEMPLO 54 (S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2-((2-((3-carbamoilazetidin-3- il)metil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io-5-il)oxi)-1 -carboxietoxi)imino)acetamido)- 2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato Etapa A: (R)-3-((5-(3-(terc-Butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2- il)metil)-3-carbamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00382] Uma solução de 3-(aminometil)-3-carbamoilazetidina-1- carboxilato de terc-butila (1 g, 4,36 mmol) e (R)-3-(3-formil-4-nitro-fenoxi)- 2-hidroxipropanoato de terc-butila (1,36 g, 4,36 mmol) em 2-propanol (8 mL) foi aquecido a 80°C durante 4 h. Após esfriamento para t.a., tributilfosfina (3,30 mL, 13,1 mmol) foi adicionada, e a reação foi aquecida a 80°C durante 16 h. Então a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 491,4. Etapa B: (S)-3-((5-(3-(terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxo- propoxi)-2H-indazol-2-il)metil)-3-carbamoilazetidina-1-carboxilato de terc- butila
[00383] A uma solução de (R)-3-((5-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3- oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)-3-carbamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (325 mg, 0,663 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados 2- hidroxi-isoindolina-1,3-diona (130 mg, 0,795 mmol), trifenilfosfina (261 mg, 0,994 mmol), e DEAD (0,157 mL, 0,994 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 3 h, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 636,5. Etapa C: (S)-3-((5-(2-(Amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3-oxopropoxi)-2H-indazol- 2-il)metil)-3-carbamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00384] A uma solução de (S)-3-((5-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)-3- carbamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (421 mg, 0,662 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) e EtOH (8 mL) foi adicionada hidrazina (0,025 mL, 0,795 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, então concentrada. O resíduo resultante foi agitada em DCM (20 mL) durante 10 min. O precipitado resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 506,5. Etapa D: Ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3- carbamoilazetidin-3-il)metil)-2H-indazol-5-il)oxi)-1-oxopropan-2- il)oxi)imino)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)acético
[00385] A uma solução de (S)-3-((5-(2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)-3-carbamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (335 mg, 0,663 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado ácido 2-(2-((terc-butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (180 mg, 0,663 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por CLMP em fase reversa (C18) usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 760,5. Etapa E: 3-((5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc-butoxicarbonil) amino)-tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3- il)amino)-2-oxo-etilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)- 3-carbamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00386] A uma solução de ácido (S,Z)-2-(((1-(terc-butoxi)-3-((2-((1- (terc-butoxicarbonil)-3-carbamoilazetidin-3-il)metil)-2H-indazol-5-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acético (313 mg, 0,412 mmol) em acetonitrila (10 mL) a 0°C foram adicionados EDC (237 mg, 1,24 mmol), hidrogenossulfato de (S)-3-amino- 2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (260 mg, 1,24 mmol), e piridina (0,133 mL, 1,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por CLMP em fase reversa (C18) usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+= 952,6. Etapa F: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc-butoxicarbonil)-3- carbamoilazetidin-3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1-io
[00387] A uma solução de 3-((5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2H- indazol-2-il)metil)-3-carbamoilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (203 mg, 0,213 mmol) em acetonitrila (5 mL) a 0°C foram adicionados bicarbonato de sódio (35,8 mg, 0,426 mmol) e trifluorometanossulfonato de metila (0,028 mL, 0,256 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purificado por CLMP em fase reversa (C18) usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir o composto do título. CL/EM: M+= 966,6. Etapa G(S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2-((2-((3- carbamoilazetidin-3-il)-metil)-1-metil-2H-indazól-1-io-5-il)oxi)-1- carboxietoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato
[00388] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi) azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc- butoxicarbonil)-3-carbamoilazetidin-3-il)metil)-1-metil-2H-indazól-1-io (80 mg, 0,083 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (4 mL, 51,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 45 min, e então concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi tratado com Et2O, e o sólido resultante foi secado sob vácuo, então purificado por CLAE em fase reversa (C18) usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1])+= 710,5. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,77(s, 1H), 7,65-7,65(d, J=10,7Hz, 1), 7,51-7,49(d, J=10,7Hz, 1H), 7,26(s,1H), 7,04(s, 1H), 5,32(s, 1H), 5,08-5,06(m, 1H), 4,50-4,45(m, 4H), 4,40-4,36(m, 2H), 4,13(s, 3H), 1,35(s, 3H), 0,95(s, 3H). EXEMPLO 55 (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-(3-Amino-2-(aminometil)propil)-1-metil-2H-indazól- 1 -io-5-il)oxi)-1 -carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-2,2- dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato Etapa A: (R)-3-((2-(3-(( terc-Butoxicarbonil)amino)-2-((( terc-butoxicarbonil)- amino)metil)-propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-hidroxipropanoato de terc-butila
[00389] Uma solução de (R)-3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (1,32 g, 4,25 mmol) e (2- (aminometil)propano-1,3-di-il)dicarbamato de di-terc-butila (1,29 g, 4,25 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 h. Então a reação foi esfriada para t.a., e tri-n-butilfosfina (3,22 mL, 12,8 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 h, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 565,5. Etapa B: (S)-3-((2-(3-(( terc-Butoxicarbonil)amino)-2-((( terc-butoxicarbonil)- amino)-metil)propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-(( 1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)propanoato de terc-butila
[00390] A uma solução de (R)-3-((2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 2-(((terc-butoxi-carbonil)amino)metil)propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (1,1 g, 1,95 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados 2-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (0,381 g, 2,34 mmol), trifenilfosfina (60,8 g, 2,92 mmol), e DEAD (0,463 mL, 2,92 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando EtOAc/hexano como solventes de eluição para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 710,6. Etapa C:(S)-5-(3-( terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-(3-(( terc-butoxi-carbonil)amino)-2-((( terc-butoxicarbonil) amino)metil)propil)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00391] A uma solução de (S)-3-((2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- (((terc-butoxicarbonil)amino)-metil)propil)-2H-indazol-5-il)oxi)-2-((1,3- dioxo-isoindolin-2-il)oxi)propanoato de terc-butila (1,29 g, 1,82 mmol) em acetonitrila (20 mL) a 0°C foi adicionado trifluorometanossulfonato de metila (0,240 mL, 2,18 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: M+: 724,6. Etapa D: (S)-5-(2-(Amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3-oxopropoxi)-2-(3-(( terc- butoxicarbonil)-amino)-2-((( terc-butoxicarbonil)amino)metil)propil)-1-metil- 2H-indazól-1-io
[00392] A uma solução de (S)-5-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)propil)-1-metil-2H-indazól-1-io (1,32 g, 1,82 mmol) em CHCfe (10 mL) e EtOH (10,00 mL) a 0°C foi adicionada hidrazina (0,068 mL, 2,180 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: M+: 594,6. Etapa E: (S,Z)-5-(3-(terc-Butoxi)-2-((((2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)(carboxi)-metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-(3-(( terc- butoxicarbonil)amino)-2-((( terc-butoxi-carbonil)-amino)metil)propil)-1-metil- 2H-indazól-1-io
[00393] A uma solução de (S)-5-(2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)propil)-1-metil-2H-indazól-1-io (1,08 g, 1,82 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (0,643 g, 2,36 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: M+: 848,7. Etapa F: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-(3-(( terc-butoxicarbonil)amino)-2- (((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-propil)-1 - metil-2H-indazól- 1-io
[00394] A uma solução de (S,Z)-5-(3-(terc-butoxi)-2-((((2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((terc-butoxi-carbonil) amino)metil)propil)-1-metil-2H-indazól-1-io (1,52 g, 1,79 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados DCC (1,48 g, 7,16 mmol) e HOBT (0,823 g, 5,37 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 30 min, então hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (1,13 g, 5,37 mmol) e bicarbonato de sódio (1,50 g, 17,9 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro, então filtrada. O filtrado foi purificado por CLMP em fase reversa (coluna C18) usando acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) como fase móvel para produzir o composto do título. CL/EM: M+: 1041,4. Etapa G: (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-((2-(3-Amino-2-(aminometil)propil)-1-metil- 2H-indazól-1-io-5-il)oxi)-1-carboxietoxi)imino)-2-(2-aminotiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato
[00395] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-(3- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)propil)-1- metil-2H-indazól-1-io (780 mg, 0,749 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado TFA (8 mL, 104 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 70 min, e então concentrada à t.a.. O resíduo resultante foi tratado com Et2O (10 mL). O sólido resultante foi coletado, e solução de Et2O foi concentrada e combinada com o sólido. O sólido foi dissolvido em DMSO (6,5mL) e a solução foi purificada por CLAE em fase reversa (coluna C18) usando acetonitrila (0,1% de ácido fórmico) / água (0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título. CL/EM: [M+1]+: 684,5. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ 8,80(s, 1H), 7,64-7,62(d, J=10,1Hz, 1H), 7,49-7,47(d, J=10,1Hz, 1H), 7,25(s, 1H), 6,94(s, 1H), 4,98(s, 1H), 4,88-4,87(d, J=7,2Hz, 2H), 4,46-4,43(m, 2H), 4,21(s, 3H), 3,53-3,48(m,1H), 3,27-3,22(m, 2H), 3,10-3,06(m, 2H), 2,86-2,80(m, 1H), 1,40(s, 3H), 1,00(s, 3H). EXEMPLO 56 (S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-carboxi-2-((1-metil-2-((R)- pirrolidin-3-il)-2H-indazól-1-io-5-il)oxi)etoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1 -il-sulfato Etapa A:(R)-3-(5-((R)-3-( terc-Butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)-2H-indazol- 2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00396] Uma solução de (R)-3-(3-formil-4-nitrofenoxi)-2- hidroxipropanoato de terc-butila (300 mg, 0,964 mmol) e (R)-(+)-1-Boc-3- aminopirrolidina em 2-propanol (2 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 h. Então a reação foi esfriada para t.a., e tri-n-butilfosfina (0,729 mL, 2,89 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 16 h, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40g) usando 0-60% de EtOAc/hexano para produzir o composto do título. CL/EM: m/e 448,21 (M+H)+. Etapa B:(R)-3-(5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxo-propoxi)-2H-indazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00397] A uma solução de (R)-3-(5-((R)-3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3- oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (288 mg, 0,644 mmol) em THF (4,29 mL) à t.a. foram adicionados por gotejamento 2- hidroxi-isoindolina-1,3-diona (126 mg, 0,772 mmol), trifenilfosfina (253 mg, 0,965 mmol), e azodicarboxilato de di-isopropila (190 μL, 0,965 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro, então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40 g) usando 0-70% de EtOAc/hexano para produzir o composto do título. CL/EM: m/e 593,17 (M+H)+. Etapa C:5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-( (R)-1-( terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1 -metil-2H- indazól-1-io
[00398] A uma solução de (R)-3-(5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (360 mg, 0,607 mmol) em acetonitrila (6 mL) a 0°C foi adicionado trifluorometanossulfonato de metila (73,6 μL, 0,668 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, então concentrada para produzir o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. CL/EM: m/e 607,23 (M)+. Etapa D: 5-((S)-2-(Amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-1-( terc- butoxi carbonil)pirrolidin-3-il)-1-metil-2H-indazól-1-io
[00399] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-1-(terc-butoxicarbonil)- pirrolidin-3-il)-1-metil-2H-indazól-1-io (0,369 g, 0,607 mmol) em etanol (4,1 mL) e CH2Cl2 (4,1 mL) foi adicionada hidrazina (0,023 mL, 0,728 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, então concentrada. O resíduo resultante foi tratado com CH2Cl2 (10 mL), e a mistura foi agitada à t.a. durante 30 min. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o composto do título. CL/EM: m/e 477,21 (M)+. Etapa E: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((((Z)-(2-(( terc-Butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-(carboxi)-metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-1-( terc- butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1-metil-2H-indazól-1-io
[00400] A uma solução de 5-((S)-2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-2-((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1-metil-2H- indazól-1-io (0,290 g, 0,607 mmol) em MeOH (3,04 mL) e CH2Cl2 (3,04 mL) foi adicionado ácido 2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2- oxoacético (0,198 g, 0,728 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, então concentrada para produzir o composto do título. CL/EM: m/e 731,24 (M)+. Etapa F: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((((Z)-1-(2-(( terc-Butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-1-( terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 -il)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00401] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc- butoxi-carbonil)amino)-tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((R)-1-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidin-3-il)-1-metil-2H- indazól-1-io (444 mg, 0,607 mmol) em DMF (4047 μL) à t.a. foram adicionados DCC (376 mg, 1,82 mmol) e HOBT (279 mg, 1,82 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 0,5 h, então hidrogenossulfato de (S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (383 mg, 1,82 mmol) e NaHCO3 (510 mg, 6,07 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à t.a. de um dia para o outro. Então a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por CLMP em fase reversa (coluna C18 de 100 g) usando 10-100% de acetonitrila (0,05% de TFA)/água (0,05% de TFA) para produzir o composto do título. CL/EM: m/e 923,22 (M+H)+. Etapa G: (S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-carboxi-2-((1-metil-2- ((R)-pirrolidin-3-il)-2H-indazól-1-io-5-il)oxi)etoxi)imino)acetamido)-2,2- dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato
[00402] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-(1-(2-((terc- butoxi-carbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((R)-1- (terc-butoxicarbonil)-pirrolidin-3-il)-1-metil-2H-indazól-1-io (70 mg, 0,076 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (4 mL, 51,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 40 min, então concentrada, lavada com Et2O duas vezes, e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por CLAE-FR (Gilson) (Sunfire, Prep C18, OBD, 10μm, 30mmx150mm, 5-25% de MeCN/H2O com 0,05% de TFA, 12min) para produzir o composto do título. CL/EM: m/e 667,06 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ (ppm) 0,86 (s, 3 H); 1,30 (s, 3 H); 2,67-2,59 (m, 1 H); 2,83 (dt, J = 14,7, 7,4 Hz, 1 H); 3,68-3,54 (m, 2 H); 3,79 (dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 1 H); 4,07 (dd, J = 13,7, 7,9 Hz, 1 H); 4,17 (s, 3 H); 4,40 (dd, J = 11,2, 5,8 Hz, 1 H); 4,48-4,46 (m, 1 H); 4,64 (s, 1H); 5,07 (dd, J = 5,6, 2,1 Hz, 1 H); 5,76 (t, J = 6,7 Hz, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 7,44 (dd, J = 9,5, 2,3 Hz, 1 H); 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1 H); 8,88 (s, 1 H). TABELA 6. Os compostos nos Exemplos 57 a 63 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 56 usando os reagentes e materiais de partida apropriados. EXEMPLO 64 (S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-carboxi-2-((2-((3R,4S)-4- hidroxipirrolidin-3-il)-1 -metil-2H-indazól- 1-io-5 -il)oxi)etoxi)imino) acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato Etapa A: (3R,4S)-3-Amino-4-(( terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila
[00403] A uma solução de (3R,4S)-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (250 mg, 1,24 mmol) e imidazol (210 mg, 3,09 mmol) em DCM (12mL) foi adicionado TBDMS-Cl (224 mg, 1,48 mmol) à t.a. A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro, então foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (40g) usando 10-100% de MeOH/DCM para produzir o composto do título. Etapa B: (3R,4S)-3-(5-((R)-3-( terc-Butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)-2H- indazol-2-il)-4-(( terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila
[00404] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando (3R,4S)-3-amino-4-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: m/e 578,23 (M+H)+. Etapa C: (3R,4S)-3-(5-((S)-3-(terc-Butoxi)-2-((1, 3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)- 3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)-4-(( terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila
[00405] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando (3R,4S)-3-(5-((R)-3-(terc- butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)-4-((terc-butildimetilsilil) oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: m/e 723,24 (M+H)+. Etapa D:5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-( (3R,4S)-1-( terc-butoxicarbonil)-4- ((terc-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-3 -il)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00406] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando (3R,4S)-3-(5-((S)-3-(terc- butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)-4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. CL/EM: m/e 737,22 (M)+. Etapa E: 5-((S)-2-(Amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3-oxopropoxi)-2-((3R, 4S)-1- (terc-butoxicarbonil)-4-(( terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-3-il)-1-metil-2H- indazól-1-io
[00407] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)- 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-3-il)-1-metil-2H-indazól-1-io. CL/EM: m/e 607,28 (M)+. Etapa F: 5-((S)-3-( terc-butoxi)-2-((((Z)-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol- 4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((3R,4S)-1-( terc- butoxicarbonil)-4-(( terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-3-il)-1-metil-2H- indazól-1-io
[00408] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando 5-((S)-2-(Amino-oxi)-3-(terc- butoxi)-3-oxopropoxi)-2-((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((terc- butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-3-il)-1-metil-2H-indazól-1-io. CL/EM: m/e 861,47 (M)+. Etapa G: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((((Z)-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((3R,4S)-1-( terc- butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-3 -il)-1 -metil-2H-indazól-1 -io
[00409] A uma solução de 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-(((Z)-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi) pirrolidin-3-il)-1-metil-2H-indazól-1-io (274 mg, 0,318 mmol) em THF (3mL) à t.a. foi adicionado TBAF (382 μL, 0,382 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h, então foi concentrada até a secura, e purificada por cromatografia em coluna C18 (150g, 10-100% de MeCN (0,05% de TFA)/H2O (0,05% de TFA)) para produzir o composto do título. CL/EM: m/e 747,22 (M)+. Etapa H: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((((Z)-1-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((3R,4S)-1-( terc-butoxicarbonil)-4- hidroxipirrolidin-3-il)-1 -metil-2H-indazól- 1-io
[00410] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-((((Z)- (2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-3-il)-1- metil-2H-indazól-1-io. CL/EM: m/e 939,31 (M+H)+. Etapa I: (S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-1-carboxi-2-((2-((3R,4S)-4- hidroxi-pirrolidin-3 -il)-1 -metil-2H-indazól-1 -io-5-il)oxi)etoxi)imino) acetamido)-2, 2-dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato
[00411] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-((((Z)- 1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1- (sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2- ((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-3-il)-1-metil-2H-indazól- 1-io. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ (ppm) 0,92 (s, 3 H); 1,37 (s, 3 H); 3,68 (m, 2 H); 4,06 (d, J = 10,8 Hz, 1 H); 4,15 (d, J = 10,4 Hz, 1 H); 4,26 (s, 3 H); 4,50 (m, 1 H); 4,55 (m, 1 H); 4,82 (s, 1 H); 5,15 (s, 1 H); 5,80 (m, 1 H); 7,10 (s, 1 H); 7,33 (s, 1 H); 7,53 (d, J = 9,4 Hz, 1 H); 7,70 (d, J = 9,5 Hz, 1 H); 9,02 (s, 1 H). CL/EM: m/e 683,67 (M+H)+. TABELA 7. Os compostos nos Exemplos 65 e 66 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 64 usando os reagentes e materiais de partida apropriados. EXEMPLO 67 (3S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1S)-2-((2-(azetidin-3-ilmetil)-1-(2,3- dihidroxipropil)-2H-indazól-1-io-5-il)oxi)-1-carboxietoxi)imino)acetamido)- 2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1 -il-sulfato Etapa A: (S)-1-Alil-5-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-2H-indazól-1-io
[00412] 3-Iodoprop-1-eno (569 μL, 6,22 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-3-((5-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2H-indazol-2-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (737 mg, 1,244 mmol) em CH3CN à t.a.. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 72 h, então foi esfriada para a t.a. e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (80g), eluindo com MeOH/DCM (0-15%), foi purificado de novo por cromatografia em coluna C18 (150g, 0-100% de MeCN/H2O (0,05% de TFA) para produzir o composto do título. CL/EM: m/e 633,45 (M)+. Etapa B:5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3- oxopropoxi)-2-( (1-( terc-butoxi-carbonil)azetidin-3 -il)metil)-1-(2,3- dihidroxipropil)-2H-indazól-1 -io
[00413] A uma solução de (S)-1-alil-5-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-azetidin- 3-il)metil)-2H-indazól-1-io (294 mg, 0,464 mmol) em CH2Cl2 (9 mL) à t.a. foram adicionados N-óxido de 4-metilmorfolina (163 mg, 1,392 mmol) e tetróxido de ósmio (2,36 mg, 9,28 μmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro, então a reação foi inativada com solução saturada de Na2S2O3, extraída com IPA/CHCl3 (1:3) (3x), secada com MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna C18 (150g, 0-100% de MeCN/H2O com 0,05% de TFA) para produzir o composto do título. Etapa C: 5-((S)-2-(Amino-oxi)-3-( terc-butoxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc- butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)-1-(2,3-dihidroxipropil)-2H-indazól-1-io
[00414] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando 5-((S)-3-(terc-Butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin- 3-il)metil)-1-(2,3-dihidroxipropil)-2H-indazól-1-io. CL/EM: m/e 537,67 (M)+. Etapa D: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((((Z)-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-(carboxi)metileno)-amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc- butoxicarboml)azetidm-3-il)metil)-1-(2,3-dihidroxipropil)-2H-mdazól-1-io
[00415] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando 5-((S)-2-(amino-oxi)-3-(terc- butoxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-(2, 3- dihidroxipropil)-2H-indazól-1-io. CL/EM: m/e 791,00 (M)+. Etapa E: 5-((S)-3-( terc-Butoxi)-2-((((Z)-1-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2- oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2-((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)metil)- 1-(2,3-dihidroxipropil)-2H-indazól-1 -io
[00416] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-((((Z)- (2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-(2,3- dihidroxipropil)-2H-indazól-1-io. CL/EM: m/e 983,92 (M+H)+. Etapa F: (3S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((1S)-2-((2-(azetidin-3-ilmetil)- 1-(2,3-di-hidroxipropil)-2H-indazól-1-io-5-il)oxi)-1-carboxietoxi)imino) acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato
[00417] O composto acima foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56 usando 5-((S)-3-(terc-butoxi)-2-((((Z)- 1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1- (sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-oxopropoxi)-2- ((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)-1-(2,3-dihidroxipropil)-2H- indazól-1-io. RMN-1H (500 MHz, D2O): δ (ppm) 0,89 (d, J = 7,3 Hz, 3 H); 1,30 (s, 3 H); 3,58-3,55 (m, 3 H); 4,03 (m, 3 H); 4,18 (m, 2 H); 4,45-4,40 (m, 2 H); 4,64-4,67 (m, 2H): 4,75-4,79 (m, 1H); 5,04-5,00 (m, 3 H); 7,01 (s, 1 H); 7,24 (s, 1 H); 7,44 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1 H); 8,72 (s, 1 H). CL/EM: m/e 727,22 (M+H)+. EXEMPLO 68 (S)-3-((Z)-2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2-((3-((azetidin-3-ilmetil)amino)-2- metilisoquinolín-2-io-7-il)oxi)-1-carboxietoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil- 4-oxoazetidin-1 -il-sulfato Etapa A. Preparação de (R)-3-(((7-(3-( terc-butoxi)-2-(( terc-butildimetilsilil) oxi)-3-oxopropoxi)isoquinolin-3-il)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00418] A uma solução de (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((3- cloroisoquinolin-7-il)oxi)propanoato de terc-butila (I-4, 300 mg, 0,685 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados 3-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (191 mg, 1,03 mmol), pré-catalisador RuPhos de 2° geração (106 mg, 0,137 mmol) e Cs2CO3 (558 mg, 1,71 mmol). Após desgaseificação e enchimento de novo com N2, a reação foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. Então a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl, água, e salmoura. O solvente foi removido, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (40g), eluindo com EtOAc/hexano (40%) para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]+: m/z 589,52. Etapa B. Preparação de (R)-3-(((7-(3-( terc-Butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi) isoquinolin-3-il)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00419] A uma solução de (R)-3-(((7-(3-(terc-butoxi)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-oxopropoxi)isoquinolin-3-il)amino)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (0,13 g, 0,221 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado TBAF em THF (0,221 mL, 0,221 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h, então o solvente foi removido. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (12g), eluindo com EtOAc/hexano (30%, 15vc) para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 474,42. Etapa C. Preparação de (S)-3-(((7-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxopropoxi)isoquinolin-3-il)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00420] Uma solução de (R)-3-(((7-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3- oxopropoxi)isoquinolin-3-il)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (0,12 g, 0,253 mmol) em THF (1 mL) foram adicionadas 2-hidroxi- isoindolina-1,3-diona (0,050 g, 0,304 mmol), e trifenilfosfina (0,080 g, 0,304 mmol), seguidas por DIAD (0,059 mL, 0,304 mmol) à t.a.. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro, então o solvente foi removido. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (24g), eluindo com EtOAc/Hexano (70%, 15vc) para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 619,36. Etapa D. Preparação de iodeto de (S)-7-(3-( terc-Butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-3-(((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin- 3-il)metil)amino)-2-metilisoquinolín-2-io
[00421] A uma solução de (S)-3-(((7-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)isoquinolin-3-il)amino)metil) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,129 mmol) em ACN (0,5 mL) foi adicionado MeI (0,081 mL, 1,29 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75°C de um dia para o outro, então o solvente foi removido para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 633,44. Etapa E. Preparação de iodeto de (S)-7-(2-(amino-oxi)-3-(terc-butoxi)-3- oxopropoxi)-3-(((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)amino)-2- metilisoquinolín-2-io
[00422] A uma solução de iodeto de (S)-7-(3-(terc-butoxi)-2-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)oxi)-3-oxopropoxi)-3-(((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin- 3-il)metil)amino)-2-metilisoquinolín-2-io em ACN (1 mL) foi adicionada hidrazina (3,96 μL, 0,126 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h e então concentrada. Ao resíduo resultante foi adicionado DCM (3 mL), e a mistura foi agitada à t.a. durante 1 h. Então o sólido foi separado por filtração, e o solvente foi removido para produzir o composto do título. CLEM [M + H]: m/z 503,28. Etapa F. Preparação de iodeto de (S,Z)-7-(3-(terc-butoxi)-2-((((2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)amino)oxi)-3- oxopropoxi)-3-(((1-( terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)amino)-2- metilisoquinolín-2-io
[00423] Uma solução de iodeto de (S)-7-(2-(amino-oxi)-3-(terc- butoxi)-3-oxopropoxi)-3-(((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)amino)- 2-metilisoquinolín-2-io (60 mg, 0,095 mmol) e ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)-amino)tiazol-4-il)-2-oxoacético (33 mg, 0,12 mmol) em EtOH (1,5 mL) e CH2ClCH2Cl (0,5 mL) foi agitada à t.a. de um dia para o outro. Então a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 757,49. Etapa G. Preparação de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc-Butoxi)-3-((3-(((1-(terc- butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)amino)-2-metilisoquinolín-2-io-7-il)oxi)-1- oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-(( terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-4- il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato
[00424] A uma solução de (S,Z)-7-(3-(terc-butoxi)-2-((((2-((terc- butoxicarbonil)amino)tiazol-4-il)(carboxi)metileno)-amino)oxi)-3- oxopropoxi)-3-(((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)amino)-2-metil- isoquinolín-2-io (84 mg, 0,095 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados DCC (58,8 mg, 0,285 mmol), e HOBt (43,6 mg, 0,285 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 30 min, então hidrogenossulfato de (S)-3- amino-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-ila (49,9 mg, 0,238 mmol) e bicarbonato de sódio (39,9 mg, 0,475 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro, então o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa (coluna C18) (130g), eluindo com 20-100% de ACN/água contendo 0,05% de TFA (10 CV) para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 949,83. Etapa H: Preparação de (S)-3-((Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2-((3- ((azetidin-3-ilmetil)amino)-2-metilisoquinolín-2-io-7-il)oxi)-1- carboxietoxi)imino)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato
[00425] A uma solução de (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(terc-butoxi)-3-((3- (((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)metil)amino)-2-metilisoquinolín-2-io- 7-il)oxi)-1-oxopropan-2-il)oxi)imino)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino) tiazol-4-il)acetamido)-2,2-dimetil-4-oxoazetidin-1-il-sulfato (30 mg, 0,032 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado TFA (2 mL, 51,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 40 min, então o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com Et2O duas vezes, então dissolvido em DMSO (0,5 mL), e a solução foi purificada por CLAE-FR (Gilson) (coluna C18) eluindo com 2-40% de ACN/água contendo 0,05% de TFA (12min) para produzir o composto do título como o sal de TFA. CL-EM [M + H]: m/z 692,23. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,84 (1H,s), 7,73 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,09 (1H, s), 5,18 (1H, s), 4,62-4,54 (4H, m), 4,21 (2H, t), 4,05 (3H, s), 3,98(2H, t), 3,71 (2H, d), 3,39 (1H, m), 3,15 (1H, m), 1,37 (3H, s), 0,94 (3H, s). EXEMPLO 69 Ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo- oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((2-((1-(azetidin-3- ilmetil)piperidin-4-il)amino)quinolin-6-il)oxi)propanoico Etapa A: Ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo- 1 -(sulfo-oxi)-azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((2-((1 -((1- (terc-butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)piperidin-4-il)amino)quinolin-6- il)oxi)propanoico
[00426] A uma solução de ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno) amino)oxi)-3-((2-(piperidin-4-ilamino)quinolin-6-il)oxi)-propanoico (Exemplo 3, 15 mg, 0,019 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi adicionado 3- formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (6,89 mg, 0,037 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 1 h. Então triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,88 mg, 0,037 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro. Então a mistura de reação foi diretamente carregada em um cromatógrafo para cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (CLAE-FR, coluna C18, Gilson (eluindo com 20-100% de ACN/água contendo 0,05% de TFA (12min)) para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 862,79. Etapa B: Ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo- 1 -(sulfo-oxi)-azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-3-((2-((1 - (azetidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)amino)quinolin-6-il)oxi)propanoico
[00427] A uma solução de ácido (S)-2-((((Z)-1-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)- amino)oxi)-3-((2-((1-((1-(terc-butoxicarbonil)-azetidin-3-il)metil)-piperidin- 4-il)amino)-quinolin-6-il)oxi)propanoico (5 mg, 5,12 μmol) em CH2Cl2 (0,25 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL, 6,49 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 0,5 h, então o solvente foi removido. O resíduo resultante foi lavado com Et2O duas vezes e secado sob vácuo, e então foi purificado por CLAE-FR (Gilson) (coluna C18), eluindo com 0-40% de ACN/água contendo 0,05% de TFA (12 min) para produzir o composto do título como o sal de TFA. CL-EM [M + H]: m/z 760,57. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (1H, s), 7,68 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,25 (1H, s), 6,99 (1H, s), 6,94 (1H, s), 5,04 (1H, d), 4,64-4,42 (4H, m), 4,21 (2H, t), 4,12 (1H, m), 4,02 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,49 (3H, m), 3,16 (2H, m), 2,33 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,31 (3H, s), 0,91 (3H, s). Tabela 8. Os compostos dos Exemplos 70 e 71 foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 69 iniciando com o Exemplo 9 e usando os reagentes apropriados. EXEMPLO 72 Ácido (S)-3-((2-((3-aminopropil)(azetidin-3-ilmetil)amino)quinolin-6-il)oxi)- 2-((( (Z)-1 -(2-aminotiazol-4-il)-2-( ((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1 -(sulfo-oxi) azetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoico Etapa A. Preparação de (R)-3-(((6-(3-( terc-butoxi)-2-(( terc-butildimetilsilil) oxi)-3-oxo-propoxi)quinolin-2-il) (3-(( terc-butoxicarbonil)amino)propil) amino)metil)-azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00428] A uma solução de (R)-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-((2- cloroquinolin-6-il)oxi)propanoato de terc-butila (I-4, 1 g, 2,28 mmol) em dioxano (18 mL) foram adicionados 3-(((3-((terc-butoxicarbonil)amino) propil)-amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,18 g, 3,42 mmol), pré-catalisador RuPhos de 2° geração (0,266 g, 0,342 mmol) e Cs2CO3 (1,49 g, 4,57 mmol). O frasco de reação foi desgaseificado e enchido de novo com N2. A reação foi aquecida a 75°C de um dia para o outro, então o sólido foi separado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica Redi 40g Gold, eluindo com EtOAc/Hexano 30% para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 745,87. Etapa B. Preparação de (S)-3-(((6-(3-( terc-Butoxi)-2-hidroxi-3-oxopropoxi)- quinolin-2-il)(3-(( terc-butoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[00429] A uma solução de (R)-3-(((6-(3-(terc-butoxi)-2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-oxopropoxi)quinolin-2-il)(3-((terc-butoxicarbonil) amino)propil)amino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 0,403 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado TBAF em THF (0,403 mL, 0,403 mmol, 1M). A solução foi agitada à t.a. durante 2 h, então o solvente foi removido. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Redi 12g Gold), eluindo com EtOAc/hexano (0-70%, 6cv; 70%, 10vc) para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 631,59. Etapa C. Preparação de (S)-3-(((6-(3-( terc-butoxi)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)oxi)-3-oxo-propoxi)quinolin-2-il)(3-(( terc-butoxicarbonil)amino)propil) amino)-metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00430] A uma solução de (R)-3-(((6-(3-(terc-butoxi)-2-hidroxi-3- oxopropoxi)quinolin-2-il)(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-propil)amino)- metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,22g, 0,349 mmol) em THF (2 mL) foram adicionadas 2-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (0,068 g, 0,419 mmol) e trifenilfosfina (0,110 g, 0,419 mmol), seguidas por DIAD (0,081 mL, 0,419 mmol) à t.a.. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e então foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Redi 24g Gold), eluindo com EtOAc/Hexano (70%, 15vc) para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]: m/z 776,82.
[00431] As Etapas D-G seguiram o mesmo procedimento que das Etapas E-H do Exemplo 1 para produzir o composto do título. CL-EM [M + H]+: m/z 736,89. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,31 (1H, d), 7,09 (1H, s), 5,17 (1H, d), 4,58-4,50 (2H, m), 4,19 (1H, m), 3,89-3,80 (2H, m), 3,59 (1H, m), 3,25 (2H, d), 3,10 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,11 (2H, m), 1,35 (3H, s), 0,86 (3H, s). EXEMPLO 73 Ácido(S)-3-((4-amino-2-((azetidin-3-ilmetil)amino)quinolin-6-il)oxi)-2- ((((Z)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((S)-2,2-dimetil-4-oxo-1-(sulfo-oxi)azetidin- 3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)propanoico
[00432] O composto do Exemplo 73 foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 72 usando o Intermediário 12 e 3- (aminometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila como materiais de partida. CL-EM [M + H]+: m/z 692,5. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,18 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,15 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,82 (1H, s), 4,77 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,51-4,41(2H, m), 4,02 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,06 (2H, m), 1,47 (3H, s), 1,30 (3H, s).
ENSAIO BIOLÓGICO Atividade Antibiótica: Determinação da Concentração Inibitória de Crescimento
[00433] As concentrações de compostos requeridas para inibir o crescimento de várias cepas de bactérias foram determinadas em um ensaio que avaliou o crescimento bacteriano pela medição da densidade óptica a 600 nm (DO600). As cepas bacterianas testadas incluíram as cepas clínicas Escherichia coli que expressa NDM-1 (CLB30016), Klebsiella pneumoniae que expressa KPC-1 (CL6569), Acinetobacter baumannii que expressa TEM- 1, ampC, e Oxa-24/40 (CL6188) e Pseudomonas aeruginosa que expressa AmpC (CL5701). Todos os compostos foram testados na presença de um inibidor de β-lactamase (IBL, Relebactam) em placas de microtitulação de 384 poços.
[00434] As cepas clínicas foram armazenadas como estoques congelados de uso único, foram descongeladas e diluídas em caldo de Mueller-Hinton II cationicamente ajustado 1,1X para alcançar aproximadamente 2 x 105UFC/mL. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos 1:50 no ensaio, resultando em uma faixa de concentrações finais de 100 μM a 0,098 μM. No dia do ensaio, 1 μL de solução de composto de teste foi adicionado à placa seguido por 4 μL de solução de IBL 50 μg/mL em agente tamponante MOPS (3-(N- morpholino)propanesulfonic acid) e 45 μL de solução diluída de bactérias. As placas foram centrifugadas a 1.000 rpm durante 30 segundos, agitadas a aproximadamente 800 rpm durante 1 minuto, e incubadas a 35°C±2°C durante 22 horas. A concentração de IBL usada no ensaio foi de 4 μg/mL. No término da incubação, a absorbância a 600 nm foi determinada usando um espectrofotômetro. A inibição foi quantificada pela identificação da concentração mais baixa de composto de teste que foi requerida para inibir 95% do crescimento das bactérias. Os resultados para os Exemplos 1 a 73 são relatados na Tabela I, expressado como a concentração de composto que inibiu 95% de crescimento bacteriano (Concentração Limiar Inibitória Mínima; CLIM95).
[00435] Os compostos representativos da presente invenção apresentam um efeito inibitório do crescimento de bactérias. Por exemplo, foi determinado que os compostos representativos dos EXEMPLOS 1 a 73 inibem o crescimento em concentrações de 100 μM ou menos. TAbelA I. Atividade Antibacteriana dos Compostos 1 a 73

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é uma ligação ou O; Rx e Rz são independentemente hidrogênio, e alquilaC1-C3, em que alquilaC1-C3 é opcionalmente substituída com um a sete flúores; X é N ou CR1; R1 é hidrogênio, alquilaC1-C3, ou halogênio; sendo que a dita alquilaC1-C3 é opcionalmente substituída com um a três Ra; cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, alquilaC1-C3, -NRcRd, -ORe, ou -C(O)NRcRd; Z é alquilenoC1-C3, opcionalmente substituído com um a três Rb; Rb é independentemente -C(O)ORe, ou tetrazolila; AryA é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros com 0, 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S; HetA é um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado com 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, NH, N como um sal quaternário, O e S; Y é O; A1 é quinolina, isoquinolina, imidazo[1,2-a]piridina, indazol, benzo[d]imidazol, benzo[d]tiazol, ou naftaleno, em que A1 é opcionalmente substituído com um a quatro R4; cada ocorrência de R4 é independentemente: -alquilaCi- C6, halogênio, ou -NRcRd, em que cada alquila C1-C6 é opcionalmente substituída com um a três Ra; L é uma ligação, -O-, -alquilenoC1-C6-, -NHC(O) -, - C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -S-alquilenoC1-C6-, -NR3(CH2)n-, - NHC(=NH)-, ou -NHS(O)m-; R3 é hidrogênio ou -alquilaC1-C3; M é -CH2OH, N(R3)2, N+(alquilaC1-C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, ou AryA, sendo que -CH2OH, N(R3)2, N+(alquilaC1- C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, e AryA são opcionalmente substituídos com um a quatro R6; R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: halogênio, -alquilaC1-C6, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)qORe, -S(O)mRe, - MD^d fvüiPe nr/nwe rvmrwe fvri^MDΦd S(^^)mNN^R , C^(^^)^v , \O^^(^^)^v , ^^(^>)^^^v , CNN, C^(^^)1N^V ^V , C(NH)NRcRd, -NRcRd, -N(Rc)(C(O)Re), -N(Rc)(C(O)ORe), - N(Rc)(C(O)NRcRd), -N(Rc)(S(O)mRe), e -alquilenoC1-C3-HetA; cada ocorrência de R7 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: halogênio, -alquilaC1-C6, -(CH2)nNRcRd, -(CH2)q- ORe, -C(O)NRcRd e -alquilenoC1-C3-HetA; cada ocorrência de Rc é independentemente: hidrogênio, ou -alquilaC1-C6; cada ocorrência de Rd é independentemente: hidrogênio, ou -alquilaC1-C6; cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, - alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, -OH, -O-alquilaC1-C6; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; cada p é 1 ou 2; e cada q é 0, 1, 2 ou 3.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é uma ligação ou O; Rx e Rz são metila, ou Rx é metila e Rz é hidrogênio; X é N ou CR1; R1 é hidrogênio; Ra é independentemente –ORe, ou -C(O)NRcRd; Z é alquilenoC1-C3, opcionalmente substituído com um a três Rb; Rb é independentemente -C(O)ORe, ou tetrazolila; AryA é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros com 0, 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S; HetA é um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado com 1, 2, ou 3 átomos no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, N como um sal quaternário, O e S; Y é O; A1 é quinolina, isoquinolina, imidazo[1,2-a]piridina, indazol, benzo[d]imidazol, benzo[d]tiazol ou naftaleno, em que A1 é opcionalmente substituído com um a quatro R4; R4 é independentemente alquilaC1-C6, halogênio, ou - NRcRd, em que dita alquilaC1-C6 é opcionalmente substituída com um ou três Ra; L é uma ligação, -O-, -alquilenoC1-C6-, -NHC(O) -, - C(O)-, -C(=NH)-, -S(O)m-, -S-alquilenoCi-C6-, -NR3(CH2)n—, - NHC(=NH)-, ou -NHS(O)m-; R3 é hidrogênio ou -alquilaC1-C3; M é N(R3)2, N+(alquilaC1-C3)3, alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, ou AryA, sendo que as ditas alquilaC2-C6, cicloalquilaC3-C7, HetA, e AryA são opcionalmente substituídas com um a quatro R6; cada ocorrência de R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo em: -(CH2)qORe, e -alquilenoC1-C3-HetA; cada ocorrência de Rc é independentemente: hidrogênio, ou -alquilaC1-C6; cada ocorrência de Rd é independentemente: hidrogênio, ou -alquilaC1-C6; cada ocorrência de Re é independentemente: hidrogênio, - alquilaC1-C6, -alquenilaC2-C6, -OH, ou -O-alquilaC1-C6; cada n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; e cada p é 1 ou 2.
3. Composto de acordo com a reividindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CR1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é N.
5. Composto de acordo com a reividicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que W é O.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (IA) ou (IB): , sendo que: Rx e Rz são metila, ou Rx é metila e Rz é hidrogênio; Rb1 e Rb2 são independentemente hidrogênio, alquilaC1-C3, tetrazolila, oxadiazolonila ou -C(O)ORe; Rb3 é hidrogênio; A1 é quinolina, isoquinolina, imidazo[1,2-a]piridina, indazol, benzo[d]imidazol, benzo[d]tiazol ou naftaleno, em que A1 é opcionalmente substituído com um a quatro R4; M é selecionado do grupo consistindo em: (a) N(R3)2, (b) N+(alquilaC1-C3)3, (c) cicloalquilaC3-C7, substituída com N(R3)2, e opcionalmente substituída com um a três substituintes adicionais, independentemente selecionados dentre halogênio, alquilaC1-C3, -NRcRd e - ORe, (d) um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2 átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R6; e (e) um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre Ne N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2, átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com um a quatro R6; e todas as outras variáveis são como definidas na reivindicação 1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A1 é: sendo que ** indica o ponto de ligação a L e * indica o ponto de ligação ao resto do composto.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que M é: - CH2OH, -NH2, -NHCH3, ou -N+(CH3)3, sendo que M é opcionalmente substituído com um ou dois R6.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que M é: - NH2, -NHCH3, ou -N+(CH3)3.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que M é: cicloalquilaC3-C7, substituído com N(R3)2, um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre N e N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2 átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com uma ou duas alquilaC1-C6; ou um anel monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou monoinsaturado contendo um átomo no anel heteroatômico selecionado dentre Ne N como um sal quaternário, e contendo 0, 1, ou 2, átomos adicionais no anel heteroatômico independentemente selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído com uma ou duas alquilaC1-C6.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que M é:
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que M é:
13. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser selecionado dentre: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Sal de ácido trifluoroacético, caracterizado pelo fato de ser do composto como definido na reivindicação 1.
16. Sal de ácido trifluoroacético, caracterizado pelo fato de ser do composto como definido na reivindicação 13.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreende um composto como definido na reivindicação 1, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é devido a Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia spp., Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia spp. ou Acinetobacter spp.
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