BR112018017086B1 - SPIRO-CONDENSED PYRROLIDINE DERIVATIVES, COMPOSITION COMPRISING SAID COMPOUND AND ITS USE - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a novos compostos e métodos para a produção de inibidores de enzimas desubiquitilantes (dubs). em particular, a invenção refere-se à inibição da cezanne 1. a invenção refere-se ainda ao uso de inibidores de dub no tratamento de câncer.The present invention relates to new compounds and methods for producing de-ubiquitylating enzyme inhibitors (dubs). in particular, the invention relates to the inhibition of cezanne 1. the invention further relates to the use of dub inhibitors in the treatment of cancer.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novos compostos e métodos para a produção de inibidores de enzimas desubiquitilantes (DUBs). Em particular, a invenção refere-se à inibição de Cezanne 1. A invenção refere-se ainda ao uso de inibidores de DUB no tratamento de câncer.[001] The present invention relates to new compounds and methods for the production of de-ubiquitylating enzyme inhibitors (DUBs). In particular, the invention relates to the inhibition of Cezanne 1. The invention further relates to the use of DUB inhibitors in the treatment of cancer.

Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention

[002] A listagem ou discussão de um documento do estado da técnica aparentemente publicado neste relatório descritivo não deve ser necessariamente considerada reconhecimento de que o documento faz parte do estado da técnica ou é de conhecimento geral comum.[002] The listing or discussion of a prior art document apparently published in this specification should not necessarily be considered recognition that the document is part of the prior art or is common general knowledge.

[003] Ubiquitina é uma proteína pequena que consiste em 76 aminoácidos e que é importante para regulação da função proteica na célula. A ubiquitilação e a desubiquitinação são processos mediados por enzimas por meio dos quais a ubiquitina é covalentemente ligada ou clivada de uma proteína-alvo. Estes processos já foram implicados na regulação de muitas funções celulares que incluem progressão do ciclo celular, apoptose, modificação de receptores da superfície celular, regulação da transcrição de DNA e reparo de DNA. Por conseguinte, o sistema da ubiquitina já foi implicado na patogênese de numerosos estados de doença que incluem inflamação, infecção viral, disfunção metabólica, distúrbios do SNC, e oncogênese.[003] Ubiquitin is a small protein consisting of 76 amino acids and which is important for regulating protein function in the cell. Ubiquitylation and deubiquitination are enzyme-mediated processes through which ubiquitin is covalently attached to or cleaved from a target protein. These processes have been implicated in the regulation of many cellular functions that include cell cycle progression, apoptosis, modification of cell surface receptors, regulation of DNA transcription, and DNA repair. Therefore, the ubiquitin system has been implicated in the pathogenesis of numerous disease states that include inflammation, viral infection, metabolic dysfunction, CNS disorders, and oncogenesis.

[004] As moléculas de ubiquitina são clivadas das proteínas enzimas desubiquitilantes (DUBs), sendo que existem aproximadamente 95 DUBs nas células humanas, divididas em subfamílias com base na homologia das sequências. A família dos tumores de ovário (OTU) consiste em pelo menos 14 DUBs ativas e caracteriza-se pela presença de um domínio de OTU e pela tendência a clivar cadeias de ubiquitina de forma específica para a ligação. Cezanne 1, também conhecida como OTUD7B, é uma proteína de 843 aminoácidos que foi identificada devido a sua semelhança com o membro A20 da família de OTU que mostrou bioquimicamente ter uma forte preferência por ligações da cadeia de ubiquitina K11.[004] Ubiquitin molecules are cleaved from de-ubiquitylating enzyme proteins (DUBs), and there are approximately 95 DUBs in human cells, divided into subfamilies based on sequence homology. The ovarian tumor (OTU) family consists of at least 14 active DUBs and is characterized by the presence of an OTU domain and the tendency to cleave ubiquitin chains in a binding-specific manner. Cezanne 1, also known as OTUD7B, is an 843 amino acid protein that was identified due to its similarity to member A20 of the OTU family that has been biochemically shown to have a strong preference for K11 ubiquitin chain linkages.

[005] Foi demonstrado que a Cezanne 1 age como um regulador negativo tanto da via canônica quanto da não canônica de NF-KB. Foi demonstrado que a Cezanne 1 age na via canônica processando cadeias K63 na proteína RIP1 e na via não canônica por desubiquitilação do componente inibitório TRAF3 (fator 3 associado ao receptor de TNF). Também foi demonstrado que ela desempenha um papel na hipoxia regulando os níveis da proteína HIF1a (fator 1a induzível por hipoxia). O siRNA da Cezanne 1 diminuiu os níveis da proteína HIF1a quando em hipoxia e, por conseguinte, diminuiu a expressão do gene alvo de HIF1a. O nocaute da Cezanne 1 levou a níveis mais altos de apoptose subsequente à hipoxia. Como o HIF1a possui propriedades oncogênicas, e a Cezanne 1 tem um papel pro- sobrevivência na hipoxia, foi sugerido que a Cezanne 1 seria um alvo satisfatório para intervenção farmacológica.[005] It has been demonstrated that Cezanne 1 acts as a negative regulator of both the canonical and non-canonical NF-KB pathways. It has been demonstrated that Cezanne 1 acts in the canonical pathway by processing K63 chains in the RIP1 protein and in the non-canonical pathway by dysubiquitylation of the inhibitory component TRAF3 (TNF receptor-associated factor 3). It has also been shown to play a role in hypoxia by regulating the levels of the protein HIF1a (hypoxia-inducible factor 1a). Cezanne 1 siRNA decreased HIF1a protein levels when in hypoxia and, therefore, decreased HIF1a target gene expression. Cezanne 1 knockout led to higher levels of apoptosis subsequent to hypoxia. As HIF1a has oncogenic properties, and Cezanne 1 has a pro-survival role in hypoxia, it has been suggested that Cezanne 1 would be a satisfactory target for pharmacological intervention.

[006] Foi mostrado que a Cezanne 1 facilita a ativação de células T e respostas inflamatórias regulando a ubiquitinação de ZAP70 (Hu et al. 2016 Journal of Exploratory Medicine). Isto mostra que a inibição da Cezanne 1 levaria a uma redução na resposta inflamatória. Há uma constante necessidade de compostos que inibam DUBs tais como a Cezanne para o tratamento de inflamação.[006] Cezanne 1 has been shown to facilitate T cell activation and inflammatory responses by regulating ZAP70 ubiquitination (Hu et al. 2016 Journal of Exploratory Medicine). This shows that inhibition of Cezanne 1 would lead to a reduction in the inflammatory response. There is a constant need for compounds that inhibit DUBs such as Cezanne for the treatment of inflammation.

[007] Foi demonstrado que a Cezanne 1 desempenha um papel na proliferação, migração e invasão celulares antagonizando a internalização e degradação do EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico). A Cezanne 1 e a Cezanne 2 foram identificadas em uma triagem genética em busca de uma enzima DUB para EGFR. A superexpressão da Cezanne 1 levou a níveis mais altos de EGFR fosforilado, níveis mais baixos de EGFR ubiquitilado e estabilização do EGFR. Em células de câncer de mama MDA-MB-231, o nocaute da Cezanne 1 levou à invasão e migração reduzidas. Análise do Atlas do Genoma do Câncer de Pareja et al. (2012) mostrou que a Cezanne 1 era superexpressa no câncer de mama e amplificação do gene foi observado em um terço dos tumores de mama. O nível de expressão da Cezanne 1 está correlacionado com um prognóstico pobre. Embora exista um punhado de inibidores de DUB publicados na literatura, há uma necessidade constante de compostos e composições farmacêuticas que inibam as DUBs tais como Cezanne 1 e USP30 para tratamento de câncer ou outras indicações nas quais a atividade da DUB seja observada.[007] Cezanne 1 has been shown to play a role in cell proliferation, migration and invasion by antagonizing the internalization and degradation of EGFR (epidermal growth factor receptor). Cezanne 1 and Cezanne 2 were identified in a genetic screen looking for a DUB enzyme for EGFR. Overexpression of Cezanne 1 led to higher levels of phosphorylated EGFR, lower levels of ubiquitylated EGFR, and stabilization of EGFR. In MDA-MB-231 breast cancer cells, knockdown of Cezanne 1 led to reduced invasion and migration. Analysis of the Cancer Genome Atlas by Pareja et al. (2012) showed that Cezanne 1 was overexpressed in breast cancer and amplification of the gene was observed in one third of breast tumors. The level of Cezanne 1 expression correlates with a poor prognosis. Although there are a handful of DUB inhibitors published in the literature, there is a constant need for compounds and pharmaceutical compositions that inhibit DUBs such as Cezanne 1 and USP30 for cancer treatment or other indications in which DUB activity is observed.

Sumário da InvençãoSummary of the Invention

[008] De acordo com um primeiro aspecto da invenção é oferecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: R1a, R1b, R1c e R1d independentemente representam, cada um, hidrogênio ou uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída, ou R1a e R1b juntos formam um anel cicloalquila opcionalmente substituído, R1c e R1d juntos formam um anel cicloalquila opcionalmente substituído, ou R1d junto com R1e forma um anel cicloalquila opcionalmente substituído; R1e e R1f independentemente representam, cada um, hidrogênio, flúor, ciano, hidroxila, amino, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído ou um anel heteroaril ou aril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, ou R1e forma um anel cicloalquila opcionalmente substituído com R1f ou R1d; o anel A é um um anel heterociclila monocílico ou bicíclico de 5 a 11 membros que pode ser ainda opcionalmente substituído.[008] According to a first aspect of the invention, a compound of formula (I) is offered or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1a, R1b, R1c and R1d independently each represent hydrogen or an optionally substituted C1-C6 alkyl, or R1a and R1b together form an optionally substituted cycloalkyl ring, R1c and R1d together form an optionally substituted cycloalkyl ring, or R1d together with R1e forms an optionally substituted cycloalkyl ring; R1e and R1f independently each represent hydrogen, fluorine, cyano, hydroxyl, amino, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxy, or an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or aryl ring, or R1e forms a cycloalkyl ring optionally substituted with R1f or R1d; Ring A is a 5- to 11-membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl ring that may be further optionally substituted.

[009] Em um aspecto, a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.[009] In one aspect, the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0010] Em um outro aspecto, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de câncer.[0010] In another aspect, the compounds of the invention are useful for treating cancer.

Breve Descrição das FigurasBrief Description of Figures

[0011] A Figura 1 apresenta uma imagem de Cezanne 1 purificada a partir de células de mamífero. A proteína purificada usando FLAG ou as concentrações indicadas de BSA foram separadas por SDS-PAGE e coloridas com o corante de proteína Imperial (Pierce Biotechnology).[0011] Figure 1 shows an image of Cezanne 1 purified from mammalian cells. Protein purified using FLAG or the indicated concentrations of BSA was separated by SDS-PAGE and stained with Imperial protein dye (Pierce Biotechnology).

[0012] A Figura 2 é um gráfico mostrando a atividade proteolítica da Cezanne 1 medida em um ensaio de polarização de fluorescência. Vários volumes de Cezanne 1 purificada conforme indicado foram incubados com um peptídio marcado com TAMRA ligado à ubiquitina via uma ligação isopeptídica.[0012] Figure 2 is a graph showing the proteolytic activity of Cezanne 1 measured in a fluorescence polarization assay. Various volumes of Cezanne 1 purified as indicated were incubated with a TAMRA-labeled peptide linked to ubiquitin via an isopeptide bond.

Descrição Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention

[0013] As definições e explicações abaixo referem-se aos termos usados em todo este documento incluindo tanto o relatório descritivo quanto as reivindicações. Uma referência aos compostos descritos neste pedido (por exemplo, um composto de fórmula I), inclui uma referência às fórmulas I e II incluindo todas as modalidades subgenéricas das mesmas.[0013] The definitions and explanations below refer to terms used throughout this document including both the specification and the claims. A reference to the compounds described in this application (for example, a compound of formula I), includes a reference to formulas I and II including all subgeneric embodiments thereof.

[0014] Onde qualquer grupo dos compostos de fórmula I estiver indicado como opcionalmente substituído, este grupo pode ser substituído ou não substituído. A substituição pode ser feita com um ou mais dos substituintes especificados que podem ser os mesmos ou diferentes. Será apreciado que o número e a natureza dos substituintes serão selecionados de forma a evitar quaisquer combinações estericamente indesejáveis.[0014] Where any group of the compounds of formula I is indicated as optionally substituted, this group may be substituted or unsubstituted. Substitution may be made with one or more of the specified substituents which may be the same or different. It will be appreciated that the number and nature of the substituents will be selected so as to avoid any sterically undesirable combinations.

[0015] No contexto do presente relatório descritivo, a menos que indicado em contrário, um grupo substituinte (ou ligante) alquila, alquileno, alcóxi, alquenila, ou alquinila ou uma porção alquila, alquenila em um grupo substituinte pode ser linear ou ramificada. As cadeias alquila, alquileno e alquenila também podem incluir heteroátomos interpostos tal como oxigênio.[0015] In the context of the present specification, unless otherwise indicated, an alkyl, alkylene, alkoxy, alkenyl, or alkynyl substituent group (or ligand) or an alkyl, alkenyl moiety in a substituent group may be linear or branched. The alkyl, alkylene and alkenyl chains may also include interposed heteroatoms such as oxygen.

[0016] Cx-Cy alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado com x-y átomos de carbono que podem ser lineares ou ramificados. Por exemplo, C1-C6 alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono e inclui C1, C2, C3, C4, C5 e C6. "Ramificado" significa que pelo menos um ponto de ramificação de carbono está presente no grupo. Por exemplo, terc-butila e isopropila são grupos ramificados. Exemplos de grupos C1-C6 alquila incluem metila, etila, propila, 2-metil-1-propila, 2- metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2- dimetil-1-propila, 2-metil-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2- metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, n-butila, isobutila, terc-butila, n- pentila, isopentila, neopentila e n-hexila. C1-C6 alquila, C1-C4 alquila e C1-C3 alquila dentro das definições de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R3, R4, R4a, R6, R7, R7a, Q1, e dentro da definição de substituintes para R2, podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório. Exemplos de C1-C6 alquil substituído incluem, portanto, CF3, CH2CF3, CH2CN, CH2O-H e CH2CH2O-H.[0016] Cx-Cy alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group with x-y carbon atoms that can be linear or branched. For example, C1-C6 alkyl contains 1 to 6 carbon atoms and includes C1, C2, C3, C4, C5, and C6. "Branched" means that at least one carbon branch point is present in the group. For example, tert-butyl and isopropyl are branched groups. Examples of C1-C6 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl- 3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2- pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- pentyl, isopentyl, neopentyl and n-hexyl. C1-C6 alkyl, C1-C4 alkyl, and C1-C3 alkyl within the definitions of R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R3, R4, R4a, R6, R7, R7a, Q1, and within the definition of substituents for R2, they may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report. Examples of substituted C1-C6 alkyl therefore include CF3, CH2CF3, CH2CN, CH2O-H and CH2CH2O-H.

[0017] Um grupo ou porção Cx-Cy alquileno pode ser linear ou ramificado e refere-se a um grupo hidrocarboneto divalente com um átomo de hidrogênio a menos que o Cx-Cy alquila definido acima. C1-C6 alquileno pode incluir heteroátomos interpostos tal como oxigênio, e, portanto, inclui grupos alquileno-óxi. Alquileno-óxi conforme usado neste relatório também se estende a modalidades nas quais o ou um átomo de oxigênio (por exemplo, um único átomo de oxigênio) está localizado na cadeia alquileno, por exemplo, CH2CH2OCH2 ou CH2OCH2. Exemplos de grupos C1-C6 alquileno incluem metileno, metileno-óxi, etileno, etileno-óxi, n-propileno, n-propileno-óxi, n-butileno, n-butileno-óxi, metilmetileno e dimetilmetileno. A menos que indicado em contrário, C1-C6 alquileno, C1-C4 alquileno e C1-C3 alquileno dentro das definições de R5, Q1, Q2a, Q2b e Q2c podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório.[0017] A Cx-Cy alkylene group or moiety can be linear or branched and refers to a divalent hydrocarbon group with one hydrogen atom less than the Cx-Cy alkyl defined above. C1-C6 alkylene may include interposed heteroatoms such as oxygen, and therefore includes alkylene-oxy groups. Alkylene-oxy as used in this report also extends to embodiments in which one or one oxygen atom (e.g., a single oxygen atom) is located in the alkylene chain, e.g., CH2CH2OCH2 or CH2OCH2. Examples of C1-C6 alkylene groups include methylene, methylene-oxy, ethylene, ethylene-oxy, n-propylene, n-propylene-oxy, n-butylene, n-butylene-oxy, methylmethylene and dimethylmethylene. Unless otherwise indicated, C1-C6 alkylene, C1-C4 alkylene and C1-C3 alkylene within the definitions of R5, Q1, Q2a, Q2b and Q2c may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report .

[0018] C2-C6 alquenil refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado contendo pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla e inclui C2-C4 alquenila. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 1-hexenila, 2-metil-1-propenila, 1,2-butadienila, 1,3-pentadienila, 1,4- pentadienila e 1-hexadienila. A menos que indicado em contrário, C2-C6 alquenila dentro das definições de Q1 e dentro da definição de substituintes para R2, pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório.[0018] C2-C6 alkenyl refers to a linear or branched hydrocarbon radical containing at least two carbon atoms and at least one double bond and includes C2-C4 alkenyl. Examples of alkenyl groups include ethenyl, propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-hexenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1,2-butadienyl, 1,3-pentadienyl, 1,4-pentadienyl and 1-hexadienyl. Unless otherwise indicated, C2-C6 alkenyl within the definitions of Q1 and within the definition of substituents for R2, may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report.

[0019] C2-C6 alquenileno refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado com um átomo de hidrogênio a menos que o C2-C6 alquenila definido acima. Exemplos de C2-C6 alquenileno incluem etenileno, propenileno e butenileno. A menos que indicado em contrário, C2-C6 alquenileno dentro das definições de Q1, Q2a, Q2b e Q2c podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório.[0019] C2-C6 alkenylene refers to a linear or branched hydrocarbon group with one hydrogen atom less than the C2-C6 alkenyl defined above. Examples of C2-C6 alkenylene include ethenylene, propenylene and butenylene. Unless otherwise indicated, C2-C6 alkenylene within the definitions of Q1, Q2a, Q2b and Q2c may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report.

[0020] C2-C6 alquinila refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado contendo pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de grupos alquenila incluem etinila, propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila e 1-hexinila. A menos que especificado em contrário, C2-C6 alquinila, dentro das definições de Q1 e dentro da definição de substituintes para R2, podem ser não- substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório.[0020] C2-C6 alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon radical containing at least two carbon atoms and at least one triple bond. Examples of alkenyl groups include ethynyl, propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and 1-hexinyl. Unless otherwise specified, C2-C6 alkynyl, within the definitions of Q1 and within the definition of substituents for R2, may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report.

[0021] C1-C6 alcóxi refere-se a um grupo ou parte de um grupo tendo um grupo -O-Cx-Cy alquil de acordo com a definição de Cx-Cy alquila acima. C1-C6 alcóxi contém de 1 a 6 átomos de carbono e inclui C1, C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de C1-C6 alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, pentóxi e hexóxi. Alcóxi conforme usado neste relatório também se estende a modalidades nas quais o ou um átomo de oxigênio (por exemplo, um único átomo de oxigênio) está localizado na cadeia alquila, por exemplo, CH2CH2OCH3 ou CH2OCH3. Assim sendo, o alcóxi pode estar ligado ao resto da molécula por meio de um carbono, por exemplo, -CH2CH2OCH3, ou alternativamente, o alcóxi está ligado ao resto da molécula por meio de um oxigênio, por exemplo, -OC1-6 alquil. Em um exemplo, o alcóxi está ligado ao resto da molécula por meio de um oxigênio, mas o grupo alcóxi contém mais um átomo de oxigênio, por exemplo, -OCH2CH2OCH3. A menos que especificado em contrário, C1-C6 alcóxi e C1-C3 alcóxi dentro das definições de R1e, R1f, Q1, e dentro da definição de substituintes para R2, podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório. Exemplos de C1-C6 alcóxi substituído incluem, portanto, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CH2CH2OCH3 e CH2CH2OCH2CH3.[0021] C1-C6 alkoxy refers to a group or part of a group having a -O-Cx-Cy alkyl group according to the definition of Cx-Cy alkyl above. C1-C6 alkoxy contains 1 to 6 carbon atoms and includes C1, C2, C3, C4, C5, and C6. Examples of C1-C6 alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, and hexoxy. Alkoxy as used in this report also extends to embodiments in which one or one oxygen atom (e.g., a single oxygen atom) is located in the alkyl chain, e.g., CH2CH2OCH3 or CH2OCH3. Therefore, the alkoxy may be linked to the rest of the molecule through a carbon, for example, -CH2CH2OCH3, or alternatively, the alkoxy is linked to the rest of the molecule through an oxygen, for example, -OC1-6 alkyl. In one example, the alkoxy is bonded to the rest of the molecule through an oxygen, but the alkoxy group contains an additional oxygen atom, for example, -OCH2CH2OCH3. Unless otherwise specified, C1-C6 alkoxy and C1-C3 alkoxy within the definitions of R1e, R1f, Q1, and within the definition of substituents for R2, may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report . Examples of substituted C1-C6 alkoxy therefore include OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CH2CH2OCH3 and CH2CH2OCH2CH3.

[0022] O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a átomos de cloro, bromo, flúor ou iodo, em particular átomos de cloro ou flúor.[0022] The term "halogen" or "halo" refers to chlorine, bromine, fluorine or iodine atoms, in particular chlorine or fluorine atoms.

[0023] O termo "oxo" significa =O.[0023] The term "oxo" means =O.

[0024] O termo "amino" significa -NR'R'' onde R' e R'' independentemente representam, cada um, hidrogênio ou C1-C3 alquila.[0024] The term "amino" means -NR'R'' where R' and R'' independently each represent hydrogen or C1-C3 alkyl.

[0025] O termo "amido" significa -C(O)NR'R'' onde R' e R'' independentemente representam, cada um, hidrogênio ou C1-C3 alquil.[0025] The term "starch" means -C(O)NR'R'' where R' and R'' each independently represent hydrogen or C1-C3 alkyl.

[0026] Para evitar dúvidas, ficará entendido que os anéis cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila divulgados neste pedido e dentro das definições de R2, R8, anel A, não incluem estruturas anelares instáveis ou, no caso de sistemas anelares tipo heteroarila e heterocíclico, não incluem ligações O-O, O-S ou S-S. Os sistemas anelares podem ser monocíclicos ou bicíclicos. Sistemas anelares bicíclicos incluem sistemas anelares ligados por meio de ponte, fundidos e espirais. Um substituinte, se presente, pode estar preso a qualquer átomo adequado do anel que pode ser um átomo de carbono ou, no caso de sistemas anelares tipo heteroaril e heterocíclico, um heteroátomo. A substituição em um anel também pode incluir uma troca do átomo anelar na posição de substituição. Por exemplo, a substituição em um anel fenil pode incluir uma troca do átomo anelar na posição de substituição de carbono para nitrogênio, resultando em um anel piridina.[0026] For the avoidance of doubt, it will be understood that the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl rings disclosed in this application and within the definitions of R2, R8, ring A, do not include unstable ring structures or, in the case of heteroaryl and heterocyclic type ring systems , do not include O-O, O-S or S-S connections. Ring systems can be monocyclic or bicyclic. Bicyclic ring systems include bridged, fused, and spiral ring systems. A substituent, if present, may be attached to any suitable ring atom which may be a carbon atom or, in the case of heteroaryl and heterocyclic ring systems, a heteroatom. Substitution in a ring may also include an exchange of the ring atom in the replacement position. For example, the substitution on a phenyl ring may include an exchange of the ring atom at the substitution position from carbon to nitrogen, resulting in a pyridine ring.

[0027] "Cicloalquila" refere-se um anel monocíclico não aromático saturado ou parcialmente insaturado, onde todos os átomos anelares são carbono, e tendo o número indicado de átomos anelares. Por exemplo, C3-C10 cicloalquila refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico contendo 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos de C3-C10 cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e deca-hidronaftalenila. Grupos cicloalquila bicíclicos incluem sistemas anelares ligados por meio de ponte tais como biciclo-heptano e biciclo-octano. A menos que especificado em contrário, cicloalquil dentro das definições de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R8, pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório.[0027] "Cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic monocyclic ring, where all ring atoms are carbon, and having the indicated number of ring atoms. For example, C3-C10 cycloalkyl refers to a monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring containing 3 to 10 carbon atoms. Examples of C3-C10 cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and decahydronaphthalenyl. Bicyclic cycloalkyl groups include bridged ring systems such as bicycloheptane and bicyclooctane. Unless otherwise specified, cycloalkyl within the definitions of R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R8, may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report.

[0028] Um grupo/porção "arila" refere-se a qualquer grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico compreendendo pelo menos um grupo aromático e tendo de 5 a 10 átomos de carbono como membros do anel. Exemplos de grupos arila incluem fenila e naftila. Os anéis bicíclicos podem ser anéis aromáticos fundidos onde ambos os anéis são aromáticos, por exemplo, naftalenil. Grupos arila preferidos são fenila e naftila, mais preferivelmente fenila. A menos que especificado em contrário, arila dentro das definições de R1e, R1f, R2, R8, pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório.[0028] An "aryl" group/moiety refers to any monocyclic or bicyclic hydrocarbon group comprising at least one aromatic group and having 5 to 10 carbon atoms as ring members. Examples of aryl groups include phenyl and naphthyl. Bicyclic rings may be fused aromatic rings where both rings are aromatic, for example naphthalenyl. Preferred aryl groups are phenyl and naphthyl, more preferably phenyl. Unless otherwise specified, aryl within the definitions of R1e, R1f, R2, R8, may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report.

[0029] "Heteroarila" conforme usado neste relatório significa uma porção aromática de 5 a 10 membros poli-insaturada, monocíclica ou bicíclica, contendo pelo menos um e até 5 heteroátomos, particularmente 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, e o resto dos átomos anelares sendo átomos de carbono, em combinações estáveis conhecidas pelo especialista na técnica. Os átomos de nitrogênio e enxofre do anel heteroarila são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um anel heteroarila pode ser um único anel aromático ou um anel bicíclico fundido onde o sistema anelar bicíclico pode ser aromático, ou um dos anéis fundidos é aromático e o outro é pelo menos parcialmente saturado. Em um exemplo, uma heteroarila bicíclico é aquele todo o sistema de anéis fundidos é aromático. Uma heteroarila bicíclico pode ter o pelo menos um heteroátomo em qualquer dos anéis fundidos. Por exemplo, um anel bicíclico com um anel aromático fundido a um anel parcialmente saturado pode conter o pelo menos um heteroátomo no anel aromático ou no anel parcialmente saturado. A ligação do anel bicíclico ao grupo no qual ele é um substituinte pode ser via um anel contendo heteroátomo ou um anel contendo apenas carbono. O ponto de ligação da heteroarila ao grupo no qual ele é um substituinte pode ser via um átomo de carbono ou um heteroátomo (por exemplo, nitrogênio). Nos casos em que o anel A é uma heteroarila, o anel é um anel aromático e pode ser fundido a um outro anel aromático ou parcialmente saturado. Exemplos incluem piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, purinila, furazanila, imidazolila, indazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazinanila, tetrazolila, tiadiazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, tetra-hidrofuranila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzimidazolila, benzotiazolila, naftiridinila, pteridinila, pirazinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, tiazolopiridinila, indolinila, isoindolinila, triazinila, di-hidrofiridinila, quinoxalinila e di- hidrobenzoxazinila. A menos que especificado em contrário, heteroaril dentro das definições de R1e, R1f, R2, R8, podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório. "Heterociclila" ou "heterocíclico", conforme usado neste relatório na descrição um anel, significa, a menos que indicado em contrário, um anel não aromático monocíclico saturado ou parcialmente insaturado, ou um anel bicíclico saturado ou parcialmente insaturado, onde o sistema anelar bicíclico é não aromático, o anel monocíclico ou bicíclico tendo, por exemplo, 3 a 10 membros, onde pelo menos um membro e até 5 membros, particularmente 1, 2 ou 3 membros do anel são heteroátomos selecionados dentre, por exemplo, N, O e S e os outros átomos do anel são átomos de carbono, em combinações estáveis conhecidas pelos especialistas na técnica. Os átomos de nitrogênio e enxofre do anel heterocíclico são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Conforme usado neste relatório, o anel heterocíclico pode ser um anel fundido a um outro sistema anelar para formar um biciclo, isto é, um ou dois carbonos do anel heterocíclico são comuns a um sistema anelar adicional. Nos casos em que a heterociclila é um anel bicíclico, o segundo anel pode ser aromático, por exemplo, uma fenila, piridila ou pirazolila fundido, ou similar. A heterociclial pode estar ligada ao resto da molécula por meio de um carbono ou um heteroátomo e nos casos em que a heterociclila é um anel bicíclico, a ligação pode ser via o anel contendo o heteroátomo ou via o anel fundido. A heterociclila do anel A é um anel monocíclico ou bicíclico de 5 a 11 membros. Quando o anel A é bicíclico, o segundo anel (isto é, a porção que não inclui-NH-C(O)-) pode ser aromática, por exemplo, uma fenila ou piridinila fundida. Quando o anel A é bicíclico, geralmente quaisquer substituintes podem estar no segundo anel. Exemplos de grupos heterociclila incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, diazepanila, di-hidrofuranila (por exemplo, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila), dioxolanila, morfolinila, oxazolidinila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tiomorfolinila, di-hidropiranil (por exemplo, 3,4-di-hidropiranila, 3,6-di-hidropiranila), homopiperazinila, dioxanila, hexa-hidropirimidinila, pirazolinila, pirazolidinila, 4H-quinolizinila, quinuclidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidropiridinila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidrotiofenila, tiazolidinila, benzopiranila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzoxazinila e tetra- hidroisoquinolinila. Exemplos de anel heterociclila A incluem piperidin- 2-ona, indolina-2-ona, piperazina-2-ona, pirrolidin-2-ona, 3,4-di- hidroquinolin-2(1H)-ona, 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-di- hidropirido[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona, 1,5-di-hdrobenzo[e][1,4]oxazepin- 2(3H)-ona, 3,4-di-hidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di-hidro-1,6- naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di-hidro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di-hidro- 1,8-naftiridin-2(1H)-ona e 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona e 1,2,3,5-tetra-hidro-4H-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona. A menos que especificado em contrário, heterociclila dentro das definições de R2 e R8, podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais dos substituintes definidos neste relatório. Exemplos de anéis heterociclila substituídos incluem 4,5-di-hidro-1H-maleimido, tetrametileno sulfóxido e hidantoinila. O anel A tipo heterociclo monocíclico ou bicíclico pode ser ainda opcionalmente substituído como descrito neste pedido.[0029] "Heteroaryl" as used in this report means a polyunsaturated, monocyclic or bicyclic 5- to 10-membered aromatic moiety, containing at least one and up to 5 heteroatoms, particularly 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O and S , and the rest of the ring atoms being carbon atoms, in stable combinations known to the person skilled in the art. The nitrogen and sulfur atoms of the heteroaryl ring are optionally oxidized, and the nitrogen atoms are optionally quaternized. A heteroaryl ring may be a single aromatic ring or a fused bicyclic ring where the bicyclic ring system may be aromatic, or one of the fused rings is aromatic and the other is at least partially saturated. In one example, a bicyclic heteroaryl is one that the entire fused ring system is aromatic. A bicyclic heteroaryl may have at least one heteroatom in any of the fused rings. For example, a bicyclic ring with an aromatic ring fused to a partially saturated ring may contain at least one heteroatom in the aromatic ring or the partially saturated ring. The attachment of the bicyclic ring to the group in which it is a substituent can be via a heteroatom-containing ring or a carbon-only ring. The point of attachment of the heteroaryl to the group in which it is a substituent can be via a carbon atom or a heteroatom (e.g. nitrogen). In cases where ring A is a heteroaryl, the ring is an aromatic ring and may be fused to another aromatic or partially saturated ring. Examples include pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indolinyl, purinyl, furazanyl, imidazolyl, indazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazinanyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, tetrahydrofuranyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, naphthyridinyl, pteridinyl, pyrazinyl, 4H-quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, imidazopyridinyl, pyrazolopyridin yl, thiazolopyridinyl, indolinyl, isoindolinyl, triazinyl, dihydrophyridinyl, quinoxalinyl and dihydrobenzoxazinyl. Unless otherwise specified, heteroaryl within the definitions of R1e, R1f, R2, R8, may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report. "Heterocyclyl" or "heterocyclic", as used herein in describing a ring, means, unless otherwise indicated, a saturated or partially unsaturated monocyclic non-aromatic ring, or a saturated or partially unsaturated bicyclic ring, where the bicyclic ring system is non-aromatic, the monocyclic or bicyclic ring having, for example, 3 to 10 members, wherein at least one member and up to 5 members, particularly 1, 2 or 3 members of the ring are heteroatoms selected from, for example, N, O and S and the other ring atoms are carbon atoms, in stable combinations known to those skilled in the art. The nitrogen and sulfur atoms of the heterocyclic ring are optionally oxidized, and the nitrogen atoms are optionally quaternized. As used in this report, the heterocyclic ring may be a ring fused to another ring system to form a bicycle, that is, one or two carbons of the heterocyclic ring are common to an additional ring system. In cases where the heterocyclyl is a bicyclic ring, the second ring may be aromatic, for example, a fused phenyl, pyridyl or pyrazolyl, or the like. The heterocyclyl may be linked to the rest of the molecule via a carbon or a heteroatom and in cases where the heterocyclyl is a bicyclic ring, the linkage may be via the ring containing the heteroatom or via the fused ring. Ring A heterocyclyl is a 5- to 11-membered monocyclic or bicyclic ring. When ring A is bicyclic, the second ring (i.e., the portion that does not include -NH-C(O)-) may be aromatic, for example, a fused phenyl or pyridinyl. When ring A is bicyclic, generally any substituents can be on the second ring. Examples of heterocyclyl groups include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, diazepanyl, dihydrofuranyl (e.g., 2,3-dihydrofuranyl, 2,5-dihydrofuranyl), dioxolanyl, morpholinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl , thiomorpholinyl, dihydropyranyl (e.g., 3,4-dihydropyranyl, 3,6-dihydropyranyl), homopiperazinyl, dioxanyl, hexahydropyrimidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 4H-quinolizinyl, quinuclidinyl, tetrahydropyranyl, tetra - hydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, benzopyranyl, tetrahydroquinolinyl, dihydrobenzoxazinyl and tetrahydroisoquinolinyl. Examples of heterocyclyl ring A include piperidin-2-one, indoline-2-one, piperazine-2-one, pyrrolidin-2-one, 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one, 1H-pyrido[2 ,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-one, 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one, 1,5-dihydrobenzo[ e][1,4]oxazepin- 2(3H)-one, 3,4-dihydro-1,5-naphthyridin-2(1H)-one, 3,4-dihydro-1,6-naphthyridin -2(1H)-one, 3,4-dihydro-1,7-naphthyridin-2(1H)-one, 3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one and 3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one and 1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4] diazepin-4-one. Unless otherwise specified, heterocyclyls within the definitions of R2 and R8 may be unsubstituted or substituted with one or more of the substituents defined in this report. Examples of substituted heterocyclyl rings include 4,5-dihydro-1H-maleimido, tetramethylene sulfoxide and hydantoinyl. The monocyclic or bicyclic heterocycle type ring A can be further optionally substituted as described in this application.

[0030] "Opcionalmente substituído", conforme aplicado a qualquer grupo, significa que o referido pode, se desejado, ser substituído com um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes) que podem ser os mesmos ou diferentes.[0030] "Optionally substituted", as applied to any group, means that said group may, if desired, be substituted with one or more substituents (e.g., 1, 2, 3 or 4 substituents) that may be the same or different .

[0031] Exemplos de substituintes adequados para C1-C6 alquila (incluindo C1-C4 alquila, C1-C3 alquila e C1-C2 alquila) e C1-C6 alcóxi (incluindo C1-C4 alcóxi, C1-C3 alcóxi e C1-C2 alcóxi) e C2-C6 alquenila (incluindo C2-C4 alquenila) e C2-C6 alquinila (incluindo C2-C4 alquinila) "substituídos" e "opcionalmente substituídos" dentro das definições de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R3, R4, R4a, R6, R7, R7a, Q1, e dentro da definição de substituintes para R2, e C1-C6 alquileno (incluindo C1-C3 alquileno) e C2-C6 alquenileno dentro das definições de R5, Q1, Q2a, Q2b e Q2c, incluem halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5 (um mimético conhecido de nitro), em particular, halogênio (de preferência flúor ou cloro), hidroxila e ciano. Outros substituintes adequados incluem amido, C1-3 alquilamino, C2-6 alquenilamino, di-C1-C3 alquilamino, C1-C3 acilamino, di-C1-C3 acilamino, carbóxi, C1-C3 alcoxicarbonila, carboxamidila, carbamoila, mono-C1-3 carbamoila, di-C1-3 carbamoíla onde a própria porção hidrocarbila pode ser substituída com halogênio, por exemplo, flúor, hidroxila, ciano, amino, nitro ou SF5 (um mimético conhecido de nitro).[0031] Examples of suitable substituents for C1-C6 alkyl (including C1-C4 alkyl, C1-C3 alkyl and C1-C2 alkyl) and C1-C6 alkoxy (including C1-C4 alkoxy, C1-C3 alkoxy and C1-C2 alkoxy ) and C2-C6 alkenyl (including C2-C4 alkenyl) and C2-C6 alkynyl (including C2-C4 alkynyl) "substituted" and "optionally substituted" within the definitions of R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R3 , R4, R4a, R6, R7, R7a, Q1, and within the definition of substituents for R2, and C1-C6 alkylene (including C1-C3 alkylene) and C2-C6 alkenylene within the definitions of R5, Q1, Q2a, Q2b and Q2c, include halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5 (a known nitro mimetic), in particular, halogen (preferably fluorine or chlorine), hydroxyl and cyano. Other suitable substituents include amido, C1-3 alkylamino, C2-6 alkenylamino, di-C1-C3 alkylamino, C1-C3 acylamino, di-C1-C3 acylamino, carboxy, C1-C3 alkoxycarbonyl, carboxamidyl, carbamoyl, mono-C1- 3 carbamoyl, di-C1-3 carbamoyl where the hydrocarbyl moiety itself can be replaced with halogen, e.g. fluorine, hydroxyl, cyano, amino, nitro or SF5 (a known nitro mimetic).

[0032] Exemplos de substituintes adequados para anéis "substituídos" e "opcionalmente substituídos", isto é, anéis cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, dentro das definições de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R8, anel A, incluem halogênio, ciano, oxo, nitro, amino, hidróxi, C1-C6 alquila ou C1-C3 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C3 alcóxi, arila, heteroarila, heterociclila, C3-C6 cicloalquila, amino, C1-3 alquilamino, C2-6 alquenilamino, di-C1-C3 alquilamino, C1-C3 acilamino, di-C1-C3 acilamino, carbóxi, C1-C3 alcoxicarbonila, carboxamidila, carbamoila, mono-C1-3 carbamoila, di-C1-3 carbamoíla ou qualquer dos substituintes acima onde a própria porção hidrocarbila pode ser substituída com halogênio, por exemplo, flúor, hidroxila, ciano, amino, nitro ou SF5.[0032] Examples of suitable substituents for "substituted" and "optionally substituted" rings, that is, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl rings, within the definitions of R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R8, ring A, include halogen, cyano, oxo, nitro, amino, hydroxy, C1-C6 alkyl or C1-C3 alkyl, C1-C6 alkoxy or C1-C3 alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C3-C6 cycloalkyl, amino, C1 -3 alkylamino, C2-6 alkenylamino, di-C1-C3 alkylamino, C1-C3 acylamino, di-C1-C3 acylamino, carboxy, C1-C3 alkoxycarbonyl, carboxamidyl, carbamoyl, mono-C1-3 carbamoyl, di-C1- 3 carbamoyl or any of the above substituents where the hydrocarbyl moiety itself can be replaced with halogen, for example, fluorine, hydroxyl, cyano, amino, nitro or SF5.

[0033] Exemplos de substituintes adequados para anéis "substituídos" e "opcionalmente substituídos" incluem em particular, flúor, cloro, oxo, ciano, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, amino, amido, heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila, onde o alquil ou alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5.[0033] Examples of suitable substituents for "substituted" and "optionally substituted" rings include in particular, fluorine, chlorine, oxo, cyano, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, amino, amido, heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl or aryl , where the alkyl or alkoxy is optionally substituted with one or more (for example, one, two or three) substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5.

[0034] Grupos substituídos incluem, portanto, por exemplo, Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, t-Bu, OMe, OEt, OPr, C(CH3)3, CH(CH3)2, CF3, OCF3, C(O)NHCH3, ciclopropila, fenila, etc. No caso de grupos arila, as substituições odem ser na forma de anéis a partir de átomos de carbono adjacentes no anel arila, por exemplo, acetais cíclicos tais como O-CH2- O.[0034] Substituted groups therefore include, for example, Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, t-Bu, OMe, OEt, OPr, C(CH3)3, CH(CH3)2, CF3, OCF3, C(O)NHCH3, cyclopropyl, phenyl, etc. In the case of aryl groups, substitutions may be in the form of rings from adjacent carbon atoms on the aryl ring, for example cyclic acetals such as O-CH2-O.

[0035] Nos grupos que contêm um átomo de oxigênio tais como hidróxi e alcóxi, o átomo de oxigênio pode ser substituído por enxofre para formar grupos tais como tio (SH) e tio-alquil (S-alquil). Substituintes opcionais incluem, portanto, grupos tais como S-metil. Nos grupos tio- alquila, o átomo de enxofre pode ser ainda oxidado para formar um sulfóxido ou uma sulfona, e assim substituintes opcionais incluem, portanto, grupos tais como S(O)-alquila e S(O)2-alquila.[0035] In groups that contain an oxygen atom such as hydroxy and alkoxy, the oxygen atom can be replaced by sulfur to form groups such as thio (SH) and thio-alkyl (S-alkyl). Optional substituents therefore include groups such as S-methyl. In thioalkyl groups, the sulfur atom can be further oxidized to form a sulfoxide or a sulfone, and thus optional substituents therefore include groups such as S(O)-alkyl and S(O)2-alkyl.

[0036] O termo "tratar" ou "tratando" ou "tratamento" inclui profilaxia e meios para melhorar, aliviar sintomas, eliminar a causa dos sintomas seja temporariamente ou permanentemente, ou prevenir ou desacelerar o aparecimento de sintomas do distúrbio ou condição mencioada. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de seres humanos e animais não humanos.[0036] The term "treat" or "treating" or "treatment" includes prophylaxis and means to improve, alleviate symptoms, eliminate the cause of symptoms whether temporarily or permanently, or prevent or slow down the appearance of symptoms of the aforementioned disorder or condition. The compounds of the invention are useful in the treatment of humans and non-human animals.

[0037] A dose do composto é a quantidade eficaz para prevenir a ocorrência de sintomas do distúrbio ou para tratar alguns sintomas do distúrbio de que sofre o paciente. Por "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dose eficaz" entende-se aquela quantidade que é suficiente para provocar os efeitos farmacológicos ou terapêuticos desejados, resultando assim em prevenção efetiva ou tratamento do distúrbio. A prevenção do distúrbio manifesta-se retardando o aparecimento dos sintomas do distúrbio até uma extensão significativa em termos médicos. O tratamento do distúrbio manifesta-se por uma redução nos sintomas associados ao distúrbio ou por uma melhora da recorrência dos sintomas do distúrbio.[0037] The dose of the compound is the amount effective to prevent the occurrence of symptoms of the disorder or to treat some symptoms of the disorder from which the patient suffers. By "effective amount" or "therapeutically effective amount" or "effective dose" is meant that amount that is sufficient to elicit the desired pharmacological or therapeutic effects, thus resulting in effective prevention or treatment of the disorder. Prevention of the disorder manifests itself by delaying the onset of symptoms of the disorder to a medically significant extent. Treatment of the disorder is manifested by a reduction in symptoms associated with the disorder or an improvement in the recurrence of symptoms of the disorder.

[0038] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem, porém sem limitação, sais de adição (por exemplo, fosfatos, nitratos, sulfatos, boratos, acetatos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, metanossulfonatos, benzoatos, salicilatos e hidro- halogenetos), sais derivados de bases orgânicas (tais como lítio, potássio e sódio), sais de aminoácidos (tais como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteína, metionina e prolina), bases inorganicas (tais como trietilamina, hidróxido, colina, tiamina e N-N'-diacetiletilenodiamina). Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, sais de amônio substituído e sais de alumínio. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio quaternário dos compostos da invenção.[0038] Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include, but are not limited to, addition salts (for example, phosphates, nitrates, sulfates, borates, acetates, maleates, citrates, fumarates, succinates, methanesulfonates, benzoates, salicylates and hydrohalides ), salts derived from organic bases (such as lithium, potassium and sodium), salts of amino acids (such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, cysteine, methionine and proline), inorganic bases (such as triethylamine, hydroxide, choline , thiamine and N-N'-diacetylethylenediamine). Other pharmaceutically acceptable salts include ammonium salts, substituted ammonium salts and aluminum salts. Other pharmaceutically acceptable salts include quaternary ammonium salts of the compounds of the invention.

[0039] Métodos gerais para a produção de sais são bastante conhecidos pelo especialista na técnica. Estes sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo, por reação de uma forma de ácido livre ou de base livre de um composto com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriada, opcionalmente em um solvente, ou em um meio no qual o sal seja insolúvel, seguido por remoção do referido solvente, ou do referido meio, por meio de técnicas tradicionais (por exemplo, a vácuo, por secagem por congelamento ou por filtração). Os sais também podem ser preparados por troca de um contraíon de um composto na forma de um sal por um outro contraíon, por exemplo, usando uma resina de troca iônica adequada.[0039] General methods for producing salts are well known to those skilled in the art. These salts may be formed by conventional means, for example, by reacting a free acid or free base form of a compound with one or more equivalents of an appropriate acid or base, optionally in a solvent, or in a medium in which the salt is insoluble, followed by removal of said solvent, or said medium, by means of traditional techniques (e.g., vacuum, freeze-drying or filtration). Salts can also be prepared by exchanging a counterion of a compound in the form of a salt for another counterion, for example using a suitable ion exchange resin.

[0040] Quando os compostos da invenção existem em diferentes formas enantioméricas e/ou diastereoisoméricas, a invenção refere-se a esses compostos preparados como misturas isoméricas ou racematos presentes seja em uma forma oticamente pura ou como misturas com outros isômeros. Os enantiômeros diferem entre si apenas por sua capacidade de girar a luz plano-polarizada em quantidades iguais em direções opostas e são designados pelas formas (+)/(S) ou (-)/(R), respectivamente. Os enantiômeros ou isômeros individuais podem ser preparados por métodos conhecidos na literatura, tais como resolução ótica de produtos ou intermediários (por exemplo, separação por cromatografia quiral, por exemplo, HPLC quiral, ou uma abordagem de síntese assimétrica). Similarmente, quando os compostos da invenção existem como formas tautoméricas alternativas, por exemplo, ceto/enol, amida/ácido imídico, a invenção refere-se aos tautômeros individuais isolados, e a misturas dos tautômeros em todas as proporções.[0040] When the compounds of the invention exist in different enantiomeric and/or diastereoisomeric forms, the invention refers to these compounds prepared as isomeric mixtures or racemates present either in an optically pure form or as mixtures with other isomers. The enantiomers differ from each other only in their ability to rotate plane-polarized light by equal amounts in opposite directions and are designated by the forms (+)/(S) or (-)/(R), respectively. Individual enantiomers or isomers can be prepared by methods known in the literature, such as optical resolution of products or intermediates (e.g., separation by chiral chromatography, e.g., chiral HPLC, or an asymmetric synthesis approach). Similarly, when the compounds of the invention exist as alternative tautomeric forms, for example, keto/enol, amide/imidic acid, the invention relates to isolated individual tautomers, and to mixtures of the tautomers in all proportions.

IsótoposIsotopes

[0041] Os compostos descritos neste pedido podem conter uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento particular inclui em seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). Similarmente, referências a carbono e oxigênio incluem em seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C e 16O e 18O. Exemplos de isótopos incluem 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P e 35S.[0041] The compounds described in this application may contain one or more isotopic substitutions, and a reference to a particular element includes within its scope all isotopes of the element. For example, a reference to hydrogen includes in its scope 1H, 2H (D), and 3H (T). Similarly, references to carbon and oxygen include in their scope, respectively, 12C, 13C and 14C and 16O and 18O. Examples of isotopes include 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, and 35S.

[0042] De maneira análoga, uma referência a um grupo funcional particular também inclui em seu escopo as variações isotópicas, a menos que indicado em contrário pelo contexto. Por exemplo, uma referência a um grupo alquil tal como um grupo etil também cobre variações nas quais um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupo está na forma de um isótopo de deutério ou trítio, por exemplo, como em um grupo etil no qual todos os cinco átomos de hidrogênio estão na forma isotópica deutério (um grupo perdeuteroetil).[0042] Similarly, a reference to a particular functional group also includes within its scope isotopic variations, unless otherwise indicated by the context. For example, a reference to an alkyl group such as an ethyl group also covers variations in which one or more of the hydrogen atoms in the group is in the form of an isotope of deuterium or tritium, for example, as in an ethyl group in which all the five hydrogen atoms are in the isotopic form deuterium (a perditeroethyl group).

[0043] Os isótopos podem ser radiotivos ou não radioativos. Em uma modalidade, os compostos não contêm isótopos radioativos. Tais compostos são preferidos para uso terapêutico. Em uma outra modalidade, no entanto, os compostos podem conter um ou mais radioisótopos. Compostos que contêm tais radioisótopos podem ser úteis no contexto de um diagnóstico.[0043] Isotopes can be radioactive or non-radioactive. In one embodiment, the compounds do not contain radioactive isotopes. Such compounds are preferred for therapeutic use. In another embodiment, however, the compounds may contain one or more radioisotopes. Compounds containing such radioisotopes may be useful in the context of a diagnosis.

[0044] Certos compostos de fórmula I marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecidual de droga e/ou de substrato. Os isótopos radioativos, isto é, 3H e 14C são particularmente úteis para tanto tendo em vista sua facilidade de incorporação e meios de detecção rápidos. A substituição com isótopos mais pesados, isto é, 2H, pode oferecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidade de dosagem reduzida, e dessa forma pode ser preferida em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de tomografia por emissão de pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor. Os compostos de fórmula I isotopicamente marcados geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos exemplos e preparações que acompanham este relatório usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.[0044] Certain isotopically labeled compounds of formula I, for example, those that incorporate a radioactive isotope, are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies. Radioactive isotopes, that is, 3H and 14C, are particularly useful for this in view of their ease of incorporation and rapid means of detection. Substitution with heavier isotopes, i.e., 2H, may offer certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and thus may be preferred in some circumstances. Substitution with positron-emitting isotopes such as 11C, 18F, 15O, and 13N may be useful in positron emission tomography (PET) studies to examine receptor occupancy. Isotopically labeled compounds of formula I generally can be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the examples and preparations accompanying this report using an appropriate isotopically labeled reagent in place of the unlabeled reagent previously employed.

Formas Cristalinas e AmorfasCrystalline and Amorphous Forms

[0045] Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma cristalina ou amorfa e algumas das formas cristalinas podem existir como polimorfos, que estão incluídos no escopo da presente invenção. As formas polimórficas dos compostos de fórmula (I) podem ser caracterizadas e diferenciadas usando-se inúmeras técnicas analíticas convencionais que incluem, porém sem limitação, espectros do infravermelho, espectros de Raman, difração de raios X por pó, calorimetria diferencial de varredura, análise termogravimétrica e ressonância magnética nuclear no estado sólido.[0045] The compounds of formula (I) can exist in crystalline or amorphous form and some of the crystalline forms can exist as polymorphs, which are included in the scope of the present invention. The polymorphic forms of the compounds of formula (I) can be characterized and differentiated using a number of conventional analytical techniques that include, but are not limited to, infrared spectra, Raman spectra, X-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry, analysis thermogravimetric and solid state nuclear magnetic resonance.

[0046] Por conseguinte, em outras modalidades, a invenção oferece um composto de acordo com qualquer uma das modalidades descritas em uma forma cristalina. O composto pode ser de 50% a 100% cristalino, e mais particularmente é pelo menos 50% cristalino, ou pelo menos 60% cristalino, ou pelo menos 70% cristalino, ou pelo menos 80% cristalino, ou pelo menos 90% cristalino, ou pelo menos 95% cristalino, ou pelo menos 98% cristalino, ou pelo menos 99% cristalino, ou pelo menos 99,5% cristalino, ou pelo menos 99,9% cristalino, por exemplo, 100% cristalino. O composto pode, alternativamente, estar em uma forma amorfa.[0046] Therefore, in other embodiments, the invention provides a compound according to any of the described embodiments in a crystalline form. The compound may be from 50% to 100% crystalline, and more particularly is at least 50% crystalline, or at least 60% crystalline, or at least 70% crystalline, or at least 80% crystalline, or at least 90% crystalline. or at least 95% crystalline, or at least 98% crystalline, or at least 99% crystalline, or at least 99.5% crystalline, or at least 99.9% crystalline, for example, 100% crystalline. The compound may alternatively be in an amorphous form.

[0047] A invenção descrita neste pedido refere-se a todas as formas cristalinas, solvatos e hidratos de qualquer um dos compostos divulgados assim preparados. Na medida em que qualquer um dos compostos divulgados possui centros ácidos ou básicos tais como grupos carboxilatos ou amino, então todas as formas salinas dos referidos compostos estão incluídas nesta invenção. No caso de usos farmacêuticos, o sal deve ser considerado como um sal farmaceuticamente aceitável.[0047] The invention described in this application refers to all crystalline forms, solvates and hydrates of any of the disclosed compounds thus prepared. To the extent that any of the disclosed compounds have acidic or basic centers such as carboxylate or amino groups, then all salt forms of said compounds are included in this invention. In the case of pharmaceutical uses, the salt must be considered as a pharmaceutically acceptable salt.

[0048] A invenção refere-se a todos os solvatos dos compostos e seus sais. Solvatos preferidos são solvatos formados pela incorporação na estrutura no estado sólido (por exemplo, extrutura cristalina) dos compostos da invenção de moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável atóxico (doravante denominado solvente de solvatação). Exemplos de tais solventes incluem água, álcoois (tais como etanol, isopropanol e butanol) e dimetilsulfóxido. Solvatos podem ser preparados por recristalização dos compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de solvatação. Se houve formação de um solvato em qualquer dos casos dados pode ser determinado submetendo-se cristais do composto à análise por meio de técnicas bastante conhecidas e tradicionais tais como análise termogravimétrica (TGE), calorimetria diferencial de varredura (DSC) e cristalografia de raios X.[0048] The invention refers to all solvates of compounds and their salts. Preferred solvates are solvates formed by incorporating into the solid state structure (e.g. crystalline structure) of the compounds of the invention molecules of a non-toxic pharmaceutically acceptable solvent (hereinafter referred to as solvation solvent). Examples of such solvents include water, alcohols (such as ethanol, isopropanol and butanol) and dimethyl sulfoxide. Solvates can be prepared by recrystallizing the compounds of the invention with a solvent or mixture of solvents containing the solvating solvent. Whether a solvate has formed in any of the given cases can be determined by subjecting crystals of the compound to analysis using well-known and traditional techniques such as thermogravimetric analysis (TGE), differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray crystallography. .

[0049] Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Solvatos particulares podem ser hidratos, e exemplos de hidratos incluem hemi-hidratos, mono-hidratos e di-hidratos. Para uma discussão mais detalhada de solvatos e dos métodos usados para fazer e caracterizar os mesmos, vide Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.[0049] Solvates can be stoichiometric or non-stoichiometric solvates. Particular solvates may be hydrates, and examples of hydrates include hemihydrates, monohydrates and dihydrates. For a more detailed discussion of solvates and the methods used to make and characterize them, see Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

[0050] A invenção refere-se a derivados farmaceuticamente funcionais dos compostos definidos neste pedido incluindo derivados tipo éster e/ou derivados que possuem, ou proporcionam, a mesma função e/ou atividade biológica que quaisquer compostos relevantes da invenção. Portanto, para os fins desta invenção, o termo também inclui profármacos dos compostos definidos neste pedido.[0050] The invention relates to pharmaceutically functional derivatives of the compounds defined in this application including ester derivatives and/or derivatives that have, or provide, the same function and/or biological activity as any relevant compounds of the invention. Therefore, for the purposes of this invention, the term also includes prodrugs of the compounds defined in this application.

[0051] O termo "profármaco" de um composto relevante inclui qualquer composto que, subsequente à administração oral ou parenteral, seja metabolizado in vivo para formar aquele composto em uma quantidade experimentalmente detectável, e dentro de um tempo predeterminado (por exemplo, dentro de um intervalo de dosagem entre 6 e 24 horas (isto é, uma a quatro vezes ao dia).[0051] The term "prodrug" of a relevant compound includes any compound that, subsequent to oral or parenteral administration, is metabolized in vivo to form that compound in an experimentally detectable amount, and within a predetermined time (e.g., within a dosing interval of between 6 and 24 hours (i.e., one to four times a day).

[0052] Profármacos dos compostos podem ser preparadas por modificação dos grupos funcionais presentes do composto de tal maneira que as modificações sejam clivadas in vivo quando tal profármaco for administrada a um mamífero. As modificações são tipicamente obtidas por síntese do composto parental com uma profármaco substituta. Profármacos incluem compostos nos quais um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carboxila ou carbonila em um composto está preso a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carboxila ou carbonila livre, respectivamente.[0052] Prodrugs of compounds can be prepared by modifying the functional groups present in the compound in such a way that the modifications are cleaved in vivo when such prodrug is administered to a mammal. Modifications are typically obtained by synthesis of the parent compound with a substitute prodrug. Prodrugs include compounds in which a hydroxyl, amino, sulfhydryl, carboxyl, or carbonyl group in a compound is attached to any group that can be cleaved in vivo to regenerate the free hydroxyl, amino, sulfhydryl, carboxyl, or carbonyl group, respectively.

[0053] Exemplos de profármacos incluem, porém sem limitação, ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidroxila, grupos éster de grupos funcionais carboxila, derivados N-acílicos e bases de N- Mannich. Informações gerais sobre profármacos podem ser encontradas, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of Pro-drugs" pp. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).[0053] Examples of prodrugs include, but are not limited to, esters and carbamates of hydroxyl functional groups, ester groups of carboxyl functional groups, N-acyl derivatives and N-Mannich bases. General information about prodrugs can be found, for example, in Bundegaard, H. "Design of Pro-drugs" pp. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).

[0054] Os compostos da invenção podem ser metabolizados in vivo. Metabólitos dos compostos de fórmula (I) também estão dentro do escopo da presente invenção. O termo 'metabólitos' refere-se a todas as moléculas derivadas de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção em uma célula ou organismo, de preferência de mamífero. Preferivelmente, o termo refere-se a moléculas que diferem de qualquer molécula que esteja presente em qualquer destas células ou organismos em condições fisiológicas.[0054] The compounds of the invention can be metabolized in vivo. Metabolites of the compounds of formula (I) are also within the scope of the present invention. The term 'metabolites' refers to all molecules derived from any of the compounds according to the present invention in a cell or organism, preferably mammalian. Preferably, the term refers to molecules that differ from any molecule that is present in any such cells or organisms under physiological conditions.

[0055] Um tratamento definido neste pedido pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver, além dos compostos da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Além disso, os compostos de fórmula (I) também podem ser usados em combinação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento de condições associadas ao câncer, incluindo terápicos de molécula pequena ou terápicos à base de anticorpos.[0055] A treatment defined in this application may be applied as a single therapy or may involve, in addition to the compounds of the invention, conventional surgery or radiotherapy or chemotherapy. Furthermore, the compounds of formula (I) can also be used in combination with existing therapeutic agents for the treatment of conditions associated with cancer, including small molecule therapeutics or antibody-based therapeutics.

[0056] De acordo com um primeiro aspecto da invenção é oferecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: R1a, R1b, R1c e R1d independentemente representam, cada um, hidrogênio ou um opcionalmente substituído C1-C6 alquila, ou R1a e R1b juntos formam um anel cicloalquila opcionalmente substituída, R1c e R1d juntos formam um anel cicloalquila opcionalmente substituída, ou R1d junto com R1e forma um anel cicloalquila opcionalmente substituída; R1e e R1f independentemente representam, cada um, hidrogênio, flúor, ciano, hidroxila, amino, opcionalmente substituído C1C6 alquila, opcionalmente substituído C1-C6 alcóxi ou um anel heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, ou R1e forma um anel cicloalquila opcionalmente substituída com R1f ou R1d; o anel A é um um anel heterociclila monocílico ou bicíclico de 5 a 11 membros que pode ser ainda opcionalmente substituído.[0056] According to a first aspect of the invention, a compound of formula (I) is provided or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1a, R1b, R1c and R1d independently each represent hydrogen or an optionally substituted C1-C6 alkyl, or R1a and R1b together form an optionally substituted cycloalkyl ring, R1c and R1d together form an optionally substituted cycloalkyl ring, or R1d together with R1e forms an optionally substituted cycloalkyl ring; R1e and R1f independently each represent hydrogen, fluorine, cyano, hydroxyl, amino, optionally substituted C1C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxy or an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or aryl ring, or R1e forms a cycloalkyl ring optionally substituted with R1f or R1d; Ring A is a 5- to 11-membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl ring that may be further optionally substituted.

[0057] R1a pode representar hidrogênio. R1a pode representar C1-C6 alquila. R1a pode representar hidrogênio ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila ou etila. Quando R1a representa C1-C6 alquila, R1b, R1c, R1d, R1e e R1f podem representar, cada um, hidrogênio. A alquila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, em particular flúor.[0057] R1a can represent hydrogen. R1a can represent C1-C6 alkyl. R1a can represent hydrogen or C1-C3 alkyl, for example, methyl or ethyl. When R1a represents C1-C6 alkyl, R1b, R1c, R1d, R1e and R1f can each represent hydrogen. The alkyl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, in particular fluorine.

[0058] R1b pode representar hidrogênio. R1b pode representar C1-C6 alquila. R1b pode representar hidrogênio ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila ou etila. Quando R1b representa C1-C6 alquila, R1a, R1c, R1d, R1e e R1f podem representar, cada um, hidrogênio. A alquila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, em particular flúor.[0058] R1b can represent hydrogen. R1b can represent C1-C6 alkyl. R1b can represent hydrogen or C1-C3 alkyl, for example, methyl or ethyl. When R1b represents C1-C6 alkyl, R1a, R1c, R1d, R1e and R1f can each represent hydrogen. The alkyl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, in particular fluorine.

[0059] R1c pode representar hidrogênio. R1c pode representar C1-C6 alquila. R1c pode representar hidrogênio ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila ou etila. Quando R1c representa C1-C6 alquila, R1a, R1b, R1d, R1e e R1f podem representar, cada um, hidrogênio. a alquila pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, em particular flúor.[0059] R1c can represent hydrogen. R1c can represent C1-C6 alkyl. R1c can represent hydrogen or C1-C3 alkyl, for example, methyl or ethyl. When R1c represents C1-C6 alkyl, R1a, R1b, R1d, R1e and R1f can each represent hydrogen. the alkyl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, in particular fluorine.

[0060] R1d pode representar hidrogênio. R1d pode representar C1-C6 alquila. R1d pode representar hidrogênio ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila ou etila. Quando R1d representa C1-C6 alquila, R1a, R1b, R1c, R1e e R1f podem representar, cada um, hidrogênio. A alquila pode ser não substituído ou substituída com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, em particular flúor.[0060] R1d can represent hydrogen. R1d can represent C1-C6 alkyl. R1d can represent hydrogen or C1-C3 alkyl, for example, methyl or ethyl. When R1d represents C1-C6 alkyl, R1a, R1b, R1c, R1e and R1f can each represent hydrogen. The alkyl may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, in particular fluorine.

[0061] Alternativamente, R1a e R1b juntos podem formar um anel cicloalquila. Adicionalmente ou alternativamente, mas de preferência alternativamente, R1c e R1d juntos podem formar um anel cicloalquila. O anel cicloalquila pode conter 3, 4, 5 ou 6 átomos, em particular 3 ou 4 átomos. Quando R1a e R1b juntos formam um anel C3-C6 cicloalquila, R1c, R1d, R1e e R1f podem ser hidrogênio. Quando R1c e R1d juntos formam um anel cicloalquila, R1a, R1b, R1e e R1f podem ser, cada um, hidrogênio.[0061] Alternatively, R1a and R1b together can form a cycloalkyl ring. Additionally or alternatively, but preferably alternatively, R1c and R1d together can form a cycloalkyl ring. The cycloalkyl ring may contain 3, 4, 5 or 6 atoms, in particular 3 or 4 atoms. When R1a and R1b together form a C3-C6 cycloalkyl ring, R1c, R1d, R1e and R1f can be hydrogen. When R1c and R1d together form a cycloalkyl ring, R1a, R1b, R1e, and R1f can each be hydrogen.

[0062] R1e pode representar hidrogênio, flúor, ciano, hidroxila, amino, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, ou um anel heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído. O alquila e o alcóxi podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5. O anel heteroarila ou arila pode ser não-substituído ou substituído com halogênio, ciano, nitro, amino, hidróxi, C1-C6 alquila ou C1-C3 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1-C3 alcóxi, arila, heteroarila, heterociclila, C3-C6 cicloalquila, C1-3 alquilamino, C2-6 alquenilamino, di-C1-C3 alquilamino, C1-C3 acilamino, di-C1-C3 acilamino, carbóxi, C1-C3 alcoxicarbonila, carboxamidila, carbamoila, mono-C1-3 carbamoila, di-C1-3 carbamoíla ou qualquer um dos grupos acima nos quais uma porção hidrocarbila é ela própria substituída com halogênio, por exemplo, flúor, hidroxila, ciano, amino, nitro ou SF5. Em particular, o anel heteroarila ou arila pode ser substituído com halogênio, ciano, amino, C1-C3 alcóxi, C1-C6 alquila. R1e pode representar hidrogênio, flúor, C1-C3 alquila não substituída ou substituída ou C1-C3 alcóxi não substituído ou substituído. R1e pode representar hidrogênio ou metil. R1e pode representar hidrogênio. R1e pode representar flúor. R1e pode representar metila. R1e pode representar metóxi. R1e pode representar CF3. R1e pode representar OCF3. Quando R1e representa flúor, ciano, hidroxila, amino, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído ou um anel heteroarila ou arial de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, R1a, R1b, R1c, R1d e R1f podem representar, cada um, hidrogênio.[0062] R1e can represent hydrogen, fluorine, cyano, hydroxyl, amino, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxy, or an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or aryl ring. The alkyl and alkoxy can be substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5. The heteroaryl or aryl ring may be unsubstituted or substituted with halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, C1-C6 alkyl or C1-C3 alkyl, C1-C6 alkoxy or C1-C3 alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C3 -C6 cycloalkyl, C1-3 alkylamino, C2-6 alkenylamino, di-C1-C3 alkylamino, C1-C3 acylamino, di-C1-C3 acylamino, carboxy, C1-C3 alkoxycarbonyl, carboxamidyl, carbamoyl, mono-C1-3 carbamoyl , di-C1-3 carbamoyl or any of the above groups in which a hydrocarbyl moiety is itself substituted with halogen, for example, fluorine, hydroxyl, cyano, amino, nitro or SF5. In particular, the heteroaryl or aryl ring can be substituted with halogen, cyano, amino, C1-C3 alkoxy, C1-C6 alkyl. R1e can represent hydrogen, fluorine, unsubstituted or substituted C1-C3 alkyl, or unsubstituted or substituted C1-C3 alkoxy. R1e can represent hydrogen or methyl. R1e can represent hydrogen. R1e can represent fluorine. R1e can represent methyl. R1e can represent methoxy. R1e can represent CF3. R1e can represent OCF3. When R1e represents fluorine, cyano, hydroxyl, amino, optionally substituted C1-C6 alkyl or optionally substituted C1-C6 alkoxy or an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or arial ring, R1a, R1b, R1c, R1d and R1f may represent, each, hydrogen.

[0063] R1f pode representar hidrogênio, flúor, ciano, hidroxila, amino, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, ou um anel heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído. A alquila e o alcóxi podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5. O anel heteroarila ou arila pode ser não-substituído ou substituído com halogênio, ciano, oxo, nitro, amino, hidróxi, C1-C6 alquila ou C1-C3 alquila, C1-C6 alcóxi ou C1C3 alcóxi, arila, heteroarila, heterociclila, C3-C6 cicloalquila, C1-3 alquilamino, C2-6 alquenilamino, di-C1-C3 alquilamino, C1-C3 acilamino, di-C1-C3 acilamino, carbóxi, C1-C3 alcoxicarbonila, carboxamidila, carbamoila, mono-C1-3 carbamoila, di-C1-3 carbamíla ou qualquer um dos acima onde uma porção hidrocarbila é ela própria substituída com halogênio, por exemplo, flúor, hidroxila, ciano, amino, nitro ou SF5. Em particular, o anel heteroarila ou arila pode ser substituído com halogênio, ciano, amino, C1-C3 alcóxi, C1-C6 alquila. R1f pode representar hidrogênio, flúor, C1-C3 alquila não substituída ou substituída ou C1-C3 alcóxi não-substituído ou substituído. R1f pode representar hidrogênio ou metila. R1f pode representar hidrogênio. R1f pode representar flúor. R1f pode representar metila. R1f pode representar metóxi. R1f pode representar CF3. R1f pode representar OCF3. Quando R1f representa flúor, ciano, hidroxila, amino, C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído ou um anel heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, R1a, R1b, R1c, R1d e R1e podem representar, cada um, hidrogênio.[0063] R1f can represent hydrogen, fluorine, cyano, hydroxyl, amino, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxy, or an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or aryl ring. The alkyl and alkoxy can be substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5. The heteroaryl or aryl ring may be unsubstituted or substituted with halogen, cyano, oxo, nitro, amino, hydroxy, C1-C6 alkyl or C1-C3 alkyl, C1-C6 alkoxy or C1C3 alkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, C3 -C6 cycloalkyl, C1-3 alkylamino, C2-6 alkenylamino, di-C1-C3 alkylamino, C1-C3 acylamino, di-C1-C3 acylamino, carboxy, C1-C3 alkoxycarbonyl, carboxamidyl, carbamoyl, mono-C1-3 carbamoyl , di-C1-3 carbamyl or any of the above where a hydrocarbyl moiety is itself substituted with halogen, for example, fluorine, hydroxyl, cyano, amino, nitro or SF5. In particular, the heteroaryl or aryl ring can be substituted with halogen, cyano, amino, C1-C3 alkoxy, C1-C6 alkyl. R1f can represent hydrogen, fluorine, unsubstituted or substituted C1-C3 alkyl or unsubstituted or substituted C1-C3 alkoxy. R1f can represent hydrogen or methyl. R1f can represent hydrogen. R1f can represent fluorine. R1f may represent methyl. R1f can represent methoxy. R1f can represent CF3. R1f can represent OCF3. When R1f represents fluorine, cyano, hydroxyl, amino, optionally substituted C1-C6 alkyl or optionally substituted C1-C6 alkoxy or an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or aryl ring, R1a, R1b, R1c, R1d and R1e may represent, each, hydrogen.

[0064] Quando R1e é hidrogênio, R1f pode representar hidrogênio, flúor, ciano, hidroxila, amino, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, ou um anel heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.[0064] When R1e is hydrogen, R1f can represent hydrogen, fluorine, cyano, hydroxyl, amino, optionally substituted C1-C6 alkyl, optionally substituted C1-C6 alkoxy, or an optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl or aryl ring.

[0065] Alternativamente, R1e e R1f juntos podem formar um anel cicloalquil. Alternativamente, R1e e R1d juntos podem formar um anel cicloalquil. O anel cicloalquila pode conter 3, 4, 5 ou 6 átomos, em particular 3 ou 4 átomos. Quando R1e e R1f juntos formam um anel C3C6 cicloalquila, R1a, R1b, R1c e R1d podem ser hidrogênio. Quando R1e e R1d juntos formam um anel C3-C6 cicloalquila, R1a, R1b, R1c e R1f podem ser, cada um, hidrogênio.[0065] Alternatively, R1e and R1f together can form a cycloalkyl ring. Alternatively, R1e and R1d together can form a cycloalkyl ring. The cycloalkyl ring may contain 3, 4, 5 or 6 atoms, in particular 3 or 4 atoms. When R1e and R1f together form a C3C6 cycloalkyl ring, R1a, R1b, R1c and R1d can be hydrogen. When R1e and R1d together form a C3-C6 cycloalkyl ring, R1a, R1b, R1c, and R1f can each be hydrogen.

[0066] O anel cicloalquila dentro das definições de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e e R1f podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, oxo, nitro, amino, hidróxi, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, C1-3 alquilamino, C2-6 alquenilamino, C1-C3 acilamino, carbóxi, C1-C3 alcoxicarbonila, carboxamidila, carbamoila, mono-C1-3 carbamoíla e di-C1-3 carbamoíla onde qualquer porção hidrocarbila pode ser ela própria substituída com um ou mais halogênios, hidroxilas, cianos, aminos, nitros ou SF5, em particular flúor. Em particular, o anel cicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, oxo, nitro, amino, hidróxi, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, onde a alquila e o alcóxi podem ser substituídos com um ou mais halogênios em particular flúor.[0066] The cycloalkyl ring within the definitions of R1a, R1b, R1c, R1d, R1e and R1f can be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, oxo, nitro, amino, hydroxy, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C1-3 alkylamino, C2-6 alkenylamino, C1-C3 acylamino, carboxy, C1-C3 alkoxycarbonyl, carboxamidyl, carbamoyl, mono-C1-3 carbamoyl and di-C1-3 carbamoyl where any hydrocarbyl moiety may itself be substituted with one or more halogens, hydroxyls, cyans, aminos, nitros or SF5, in particular fluorine. In particular, the cycloalkyl ring may be unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from halogen, cyano, oxo, nitro, amino, hydroxy, C1-C3 alkyl and C1-C3 alkoxy, where the alkyl and alkoxy may be substituted with one or more halogens in particular fluorine.

[0067] Os compostos podem estar na forma em que R1a, R1b, R1c, R1d, R1e e R1f representam, cada um, hidrogênio. Nestes casos os compostos podem ser de fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o anel A é um um anel heterociclil monocílico ou bicíclico de 5 a 11 membros que pode ser ainda opcionalmente substituído.[0067] The compounds can be in the form where R1a, R1b, R1c, R1d, R1e and R1f each represent hydrogen. In these cases the compounds may have the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A is a 5- to 11-membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl ring that may be further optionally substituted.

[0068] O anel A pode ser monocíclico ou bicíclico. Onde o anel A é bicíclico, o segundo anel (isto é, o anel não diretamente ligado ao anel pirrolidina) pode ser aromático, saturado ou pode ser parcialmente saturado. De preferência, o segundo anel é aromático.[0068] Ring A can be monocyclic or bicyclic. Where ring A is bicyclic, the second ring (i.e., the ring not directly bonded to the pyrrolidine ring) may be aromatic, saturated, or may be partially saturated. Preferably, the second ring is aromatic.

[0069] O anel A representa um anel heterociclil de 5 a 11 membros (por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 membros) que pode ser ainda opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) de -Q1-(R2)n.[0069] Ring A represents a 5 to 11 membered heterocyclyl ring (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 members) which can be further optionally substituted with one or more (e.g., one, two, three or four) of -Q1-(R2)n.

[0070] O anel A pode representar um anel heterociclil de 5 ou 6 membros que pode ser ainda opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) de -Q1(R2)n.[0070] Ring A may represent a 5- or 6-membered heterocyclyl ring that may be further optionally substituted with one or more (e.g., one, two, three or four) of -Q1(R2)n.

[0071] Alternativamente, o anel A pode representar um anel heterocíclico bicíclico fundido de 9, 10 ou 11 membros que pode ser ainda opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) de -Q1(R2)n.[0071] Alternatively, ring A may represent a 9, 10 or 11 membered fused bicyclic heterocyclic ring which may be further optionally substituted with one or more (e.g., one, two, three or four) of -Q1(R2) n.

[0072] O anel A pode compreender um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) heteroátomos além do nitrogênio de amida, onde os heteroátomos adicionais são independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em particular, o anel A pode compreender ainda um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre nitrogênio e oxigênio. Quando o anel A é um anel bicíclico, os heteroátomos adicionais podem estar no primeiro anel (isto é, o anel que contém -NH- C(O)-) e/ou no segundo anel (isto é, a porção do anel não fundida que contém -NH-C(O)-).[0072] Ring A may comprise one or more (e.g., 1, 2 or 3) heteroatoms in addition to the amide nitrogen, where the additional heteroatoms are independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In particular, ring A may further comprise one or more additional heteroatoms selected from nitrogen and oxygen. When ring A is a bicyclic ring, the additional heteroatoms may be in the first ring (i.e., the ring containing -NH- C(O)-) and/or in the second ring (i.e., the unfused portion of the ring which contains -NH-C(O)-).

[0073] O anel A pode ser selecionado dentre piperidin-2-ona, indolina-2-ona, piperazina-2-ona, pirrolidin-2-ona, 3,4-di-hidroquinolin- 2(1H)-ona, 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-di-hidropirido[2,3- b]pirazina-2(1H)-ona, 1,5-di-hidrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona, 3,4- di-hidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di-hidro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)- ona e 3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona e 1,2,3,5-tetra- hidro-4H-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona.[0073] Ring A can be selected from piperidin-2-one, indoline-2-one, piperazine-2-one, pyrrolidin-2-one, 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one, 1H -pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-one, 3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazine-2(1H)-one, 1,5- dihydrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-one, 3,4-dihydro-1,5-naphthyridin-2(1H)-one, 3,4-dihydro-1 ,6-naphthyridin-2(1H)-one, 3,4-dihydro-1,7-naphthyridin-2(1H)-one, 3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H) )-one and 3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one and 1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][ 1,4]diazepin-4-one.

[0074] Mais particularmente, o anel A é selecionado dentre pirrolidin-2-ona, piperazina2-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona, 1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazina- 2(1H)-ona, 1,5-di-hidrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona e 1,2,3,5-tetra- hidro-4H-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona.[0074] More particularly, ring A is selected from pyrrolidin-2-one, piperazine2-one, 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one, 1H-pyrido[2,3-b][1, 4]oxazin-2(3H)-one, 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one, 1,5-dihydrobenzo[e][1,4]oxazepine -2(3H)-one and 1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one.

[0075] Em todos os casos descritos neste pedido, o anel A pode ser ainda substituído com um ou mais -Q1-(R2)n onde cada ocorrência de -Q1-(R2)n é a mesma ou diferente, e onde: n é 0 ou 1; Q1 representa halogênio, ciano, oxo, nitro, hidroxila, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR4R4a, -COR3, -C(O)OR3, -SO2R3, -SO2NR3R4, -NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído,-C2-C6 alquenila opcionalmente substituída,-C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -C0C3 alquileno-CONR3-C0-C3 alquileno, -C0-C3 alquileno-NR3-C0-C3 alquileno, -C0-C3 alquileno-NR3CO-C0-C3 alquileno, -C0-C3 alquileno- NR3CONR4-C0-C3 alquileno, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou -C2-C6 alquenileno opcionalmente substituído; R3, R4 e R4a independentemente representam, cada um, hidrogênio ou opcionalmente substituído C1-C6 alquila; e R5 representa opcionalmente substituído C1-C6 alquileno.[0075] In all cases described in this application, ring A can be further replaced with one or more -Q1-(R2)n where each occurrence of -Q1-(R2)n is the same or different, and where: n is 0 or 1; Q1 represents halogen, cyano, oxo, nitro, hydroxyl, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR4R4a, -COR3, -C(O)OR3, -SO2R3, -SO2NR3R4, -NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C (O)OR4, -C1-C6 optionally substituted alkyl, -C1-C6 optionally substituted alkoxy, -C2-C6 optionally substituted alkenyl, -C2-C6 optionally substituted alkynyl, one covalent bond, one oxygen atom, one sulfur atom , -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -C0C3 alkylene-CONR3-C0-C3 alkylene, -C0-C3 alkylene-NR3-C0-C3 alkylene, - C0-C3 alkylene-NR3CO-C0-C3 alkylene, -C0-C3 alkylene- NR3CONR4-C0-C3 alkylene, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O) OR5-, optionally substituted C1-C6 alkylene or optionally substituted -C2-C6 alkenylene; R3, R4 and R4a independently each represent hydrogen or optionally substituted C1-C6 alkyl; and R5 represents optionally substituted C1-C6 alkylene.

[0076] Quando n é 1, R2 representa um anel heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila de 3 a 10 membros opcionalmente substituído (quando n é 0, Q1 está presente e R2 está ausente).[0076] When n is 1, R2 represents an optionally substituted 3- to 10-membered heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl or aryl ring (when n is 0, Q1 is present and R2 is absent).

[0077] O anel A pode ser ainda substituído com um, dois, três ou quatro de -Q1-(R2)n. A substituição é adicional à substituição oxo que faz parte da amida.[0077] Ring A can also be replaced with one, two, three or four of -Q1-(R2)n. The substitution is in addition to the oxo substitution that is part of the amide.

[0078] Em particular, o anel pode não ser adicionalmente substituído ou pode ser ainda substituído com um, dois ou três de -Q1- (R2)n. O anel A pode ser ainda substituído com um ou dois de -Q1-(R2)n. Cada ocorrência de -Q1-(R2)n pode ser a mesma ou diferente. Alternativamente, o anel A pode ser ainda substituído com um de -Q1- (R2)n. Q1, R2 e n têm a definição dada neste pedido. Em certos casos, o anel A pode não ser adicionalmente substituído.[0078] In particular, the ring may not be additionally substituted or may be further substituted with one, two or three of -Q1- (R2)n. Ring A can be further replaced with one or two of -Q1-(R2)n. Each occurrence of -Q1-(R2)n can be the same or different. Alternatively, ring A can be further replaced with one of -Q1- (R2)n. Q1, R2 and n have the definition given in this application. In certain cases, ring A may not be further replaced.

[0079] Em certas modalidades, o anel A é substituído com um anel adicionalmente opcionalmente substituído, isto é, o anel A é substituído com uma ou mais porções -Q1-(R2)n onde n é 1 para pelo menos uma das porções. Em geral, o anel A só será substituído com uma porção -Q1-(R2)n onde n é 1, isto é, o anel A só será substituído com um anel, que pode adicional a outros substituintes não anelares.[0079] In certain embodiments, ring A is replaced with an additionally optionally substituted ring, that is, ring A is replaced with one or more moieties -Q1-(R2)n where n is 1 for at least one of the moieties. In general, ring A will only be replaced with a -Q1-(R2)n moiety where n is 1, that is, ring A will only be replaced with a ring, which can be additional to other non-ring substituents.

[0080] Em todos os casos descritos neste pedido, Q1 pode ser selecionado dentre halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), ciano, oxo, nitro, hidroxila, -SR3 (por exemplo, tiol), -NR3R4 (por exemplo, amino ou N,N-dimetilamino), -CONR3R4 (por exemplo, amido), -NR3COR4 (N-acetila), -NR3CONR4R4a, -COR3 (por exemplo, acetila), -C(O)OR3 (por exemplo, metoxicarbonila ou etoxicarbonila), -SO2R3 (por exemplo, metil sulfonila), -SO2NR3R4 (por exemplo, dimetilaminossulfonila), -NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -C1-C4 alquila opcionalmente substituída (por exemplo, propila, isobutila ou terc-butila), C1-C2 alquila opcionalmente substituída (por exemplo, metila ou etila), -C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, -C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -C0-C3 alquileno-CONR3- C0-C3 alquileno, -C0-C3 alquileno-NR3-C0-C3 alquileno (por exemplo, metilamino), -C0-C3 alquileno-NR3CO-C0-C3 alquileno, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, C1-C4 alquileno opcionalmente substituído (por exemplo, metileno ou etileno) ou -C2-C4 alquenileno opcionalmente substituído (por exemplo, vinila), onde R3, R4, R4a e R5 têm as definições dadas acima.[0080] In all cases described in this application, Q1 can be selected from halogen (e.g. fluorine, chlorine or bromine), cyano, oxo, nitro, hydroxyl, -SR3 (e.g. thiol), -NR3R4 (e.g. , amino or N,N-dimethylamino), -CONR3R4 (e.g. starch), -NR3COR4 (N-acetyl), -NR3CONR4R4a, -COR3 (e.g. acetyl), -C(O)OR3 (e.g. methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl), -SO2R3 (e.g., methyl sulfonyl), -SO2NR3R4 (e.g., dimethylaminosulfonyl), -NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -C1-C4 optionally substituted alkyl (e.g., propyl, isobutyl or tert-butyl), optionally substituted C1-C2 alkyl (e.g., methyl or ethyl), optionally substituted -C1-C6 alkoxy, optionally substituted -C2-C6 alkenyl, optionally substituted -C2-C6 alkynyl, a covalent bond, an atom of oxygen, a sulfur atom, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -C0-C3 alkylene-CONR3- C0-C3 alkylene, -C0-C3 alkylene -NR3-C0-C3 alkylene (e.g. methylamino), -C0-C3 alkylene-NR3CO-C0-C3 alkylene, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O- , -NR3C(O)OR5-, optionally substituted C1-C4 alkylene (e.g. methylene or ethylene) or optionally substituted -C2-C4 alkenylene (e.g. vinyl), where R3, R4, R4a and R5 have the given definitions above.

[0081] Em uma modalidade, Q1 é selecionado dentre halogênio, ciano, oxo, nitro, hidroxila, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR4R4a, -COR3, -C(O)OR3, -SO2R3, -SO2NR3R4, -NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C2 alquila opcionalmente substituída, -C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, -C2-C6 alquenila opcionalmente substituída-C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR3-, -NR3-, -NR3CO-, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, opcionalmente substituído C1-C4 alquileno ou opcionalmente substituído -C2-C4 alquenileno, onde R3, R4, R4a e R5 têm as definições dadas acima.[0081] In one embodiment, Q1 is selected from halogen, cyano, oxo, nitro, hydroxyl, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR4R4a, -COR3, -C(O)OR3, -SO2R3, - SO2NR3R4, -NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -C1-C4 optionally substituted alkyl, C1-C2 optionally substituted alkyl, -C1-C6 optionally substituted alkoxy, -C2-C6 optionally substituted alkenyl-C2-C6 optionally substituted alkynyl substituted, a covalent bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR3-, -NR3-, -NR3CO -, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, optionally substituted C1-C4 alkylene or optionally substituted -C2-C4 alkenylene, where R3, R4, R4a and R5 have the definitions given above.

[0082] Quando n é 0, o anel A pode ser ainda substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes Q1 independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), ciano, oxo, nitro, hidroxila, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)NR4R4a, -C(O)R3, -C(O)OR3, -SO2R3, -SO2NR3R4, -NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -C1-C6 alquila, -C1-C6 alcóxi, -C2-C6 alquenila, ou -C2-C6 alquinila, onde alquila, alcóxi, alquenila ou alquinila, podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, e onde R3, R4, R4a e R5 têm as definições dadas acima.[0082] When n is 0, ring A may be further substituted with one or more (e.g., one, two, three or four) Q1 substituents independently selected from halogen (e.g., fluorine, chlorine or bromine), cyano, oxo, nitro, hydroxyl, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)NR4R4a, -C(O)R3, -C(O)OR3, -SO2R3, -SO2NR3R4, - NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkoxy, -C2-C6 alkenyl, or -C2-C6 alkynyl, where alkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl, may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, and where R3, R4, R4a and R5 have the definitions given above.

[0083] Em particular, quando n é 0, Q1 pode representar oxo, metila, etila, CF3, metóxi, halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), -C(O)NR3R4, onde R3 e R4 independentemente representam, cada um, hidrogênio ou metila.[0083] In particular, when n is 0, Q1 can represent oxo, methyl, ethyl, CF3, methoxy, halogen (e.g., fluorine or chlorine), -C(O)NR3R4, where R3 and R4 independently each represent , hydrogen or methyl.

[0084] Em exemplos particular, n é 0 e o anel A representa um anel heterociclila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes Q1 independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), oxo, C1-C6 alquila ou C1-C3 alquila opcionalmente substituída com um ou mais flúor, por exemplo, CF3.[0084] In particular examples, n is 0 and ring A represents a 5- or 6-membered heterocyclyl ring that is optionally substituted with one or more (e.g., one, two, three or four) Q1 substituents independently selected from halogen ( e.g. fluorine or chlorine), oxo, C1-C6 alkyl or C1-C3 alkyl optionally substituted with one or more fluorine, e.g. CF3.

[0085] Alternativamente, n é 0 e o anel A representa um anel heterociclil de 9 ou 10 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes Q1 independentemente selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), C1-C6 alquila ou C1-C3 alquila ou C1-C6 alcóxi ou C1-C3 alcóxi, onde a alquila ou o alcóxi é opcionalmente substituído com um ou mais flúor, por exemplo, CF3, ou C(O)NR3R4 onde R3 e R4 independentemente representam, cada um, hidrogênio e metila.[0085] Alternatively, n is 0 and ring A represents a 9- or 10-membered heterocyclyl ring that is optionally substituted with one or more (e.g., one, two, three or four) Q1 substituents independently selected from halogen (e.g. , fluorine or chlorine), C1-C6 alkyl or C1-C3 alkyl or C1-C6 alkoxy or C1-C3 alkoxy, where the alkyl or alkoxy is optionally substituted with one or more fluorine, for example, CF3, or C(O )NR3R4 where R3 and R4 independently each represent hydrogen and methyl.

[0086] Quando n é 1, Q1 é uma ligação covalente ou um ligante selecionado dentre um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -C0-C3 alquileno-CONR3-C0-C3 alquileno, -C0-C3 alquileno-NR3-C0-C3 alquileno, -C0-C3 alquileno-NR3CO-C0-C3 alquileno, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, C1-C6 alquileno ou -C2-C6 alquenileno, onde o alquileno ou o alquenileno é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, e onde R3, R4 e R5 têm as definições dadas acima.[0086] When n is 1, Q1 is a covalent bond or a ligand selected from an oxygen atom, a sulfur atom, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O -, -C0-C3 alkylene-CONR3-C0-C3 alkylene, -C0-C3 alkylene-NR3-C0-C3 alkylene, -C0-C3 alkylene-NR3CO-C0-C3 alkylene, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, - NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, C1-C6 alkylene or -C2-C6 alkenylene, where the alkylene or alkenylene is optionally substituted with one or more substituents selected from among halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, and where R3, R4 and R5 have the definitions given above.

[0087] Em particular, quando n é 1, Q1 pode ser selecionado dentre uma ligação covalente ou um ligante selecionado dentre uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR3-, -NR3-, -NR3CO-, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, C1-C6 alquileno ou -C2-C6 alquenileno, onde o alquileno ou o alquenileno é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, e onde R3, R4 e R5 têm as definições dadas acima.[0087] In particular, when n is 1, Q1 can be selected from a covalent bond or a ligand selected from a covalent bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR3-, -NR3-, -NR3CO-, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C (O)OR5-, C1-C6 alkylene or -C2-C6 alkenylene, where the alkylene or alkenylene is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, and where R3 , R4 and R5 have the definitions given above.

[0088] Em particular, quando n é 1, Q1 é uma ligação covalente ou C1-C6 alquileno, por exemplo, C1-C3 alquileno, onde o alquileno é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5.[0088] In particular, when n is 1, Q1 is a covalent bond or C1-C6 alkylene, for example, C1-C3 alkylene, where the alkylene is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano , amino, nitro and SF5.

[0089] É ainda preferível que o anel A seja substituído com um outro anel seja diretamente ou via um ligante, isto é, o anel A é substituído com pelo menos um-Q1-(R2)n onde n é 1.[0089] It is further preferable that ring A is replaced with another ring either directly or via a linker, that is, ring A is replaced with at least one-Q1-(R2)n where n is 1.

[0090] Em todos os casos descritos neste pedido, R2 representa um anel heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila de 3 a 10 membros. R2 pode ser selecionado dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, deca-hidronaftalenila, fenila, naftila, naftalenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, tetrazolila, indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, purinila, furazanila, imidazolila, indazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzimidazolila, benzotiazolila, naptiridinila, pteridinila, pirazinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, tiazolopiridinila, isoindolinila, triazinila, di-hidrofiridinila, quinoxalinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, diazepanila, di-hidrofuranil (por exemplo, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila), dioxolanila, morfolinila, oxazolidinila, oxazinanila, indolinila, isoindolinila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tiomorfolinila, di-hidropiranila (por exemplo, 3,4-di- hidropiranila, 3,6-di-hidropiranila), homopiperazinila, dioxanila, hexa- hidropirimidinila, pirazolinila, pirazolidinila, 4H-quinolizinila, quinuclidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropirimidinila, tetra- hidrotiofenila, tiazolidinila, benzopiranila, tetra-hidroquinolinila, di- hidrobenzoxazinila e tetra-hidroisoquinolinila.[0090] In all cases described in this application, R2 represents a 3- to 10-membered heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl or aryl ring. R2 can be selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, decahydronaphthalenyl, phenyl, naphthyl, naphthalenyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl , tetrazolyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indolinyl, purinyl, furazanyl, imidazolyl, indazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, naptiridinyl, pteridin yl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl , cinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, imidazopyridinyl, pyrazolopyridinyl, thiazolopyridinyl, isoindolinyl, triazinyl, dihydrophyridinyl, quinoxalinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanil, diazepanil, dihydrofuranyl (e.g., 2,3-dihydrofuranyl, 2, 5-dihydrofuranyl), dioxolanyl, morpholinyl, oxazolidinyl, oxazinanyl, indolinyl, isoindolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, thiomorpholinyl, dihydropyranyl (e.g. 3,4-dihydropyranyl, 3,6-dihydropyranyl) , homopiperazinyl, dioxanyl, hexahydropyrimidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidinyl, 4H-quinolizinyl, quinuclidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, benzopyranyl, tetrahydroquinolinyl, dihydrobenzoxazinyl and tetrahydroisoquinolinyl .

[0091] R2 pode representar um anel heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.[0091] R2 can represent an optionally substituted 5- or 6-membered monocyclic heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl or aryl ring.

[0092] Alternativamente, R2 pode representar um anel heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila bicíclico de 9 ou 10 membros opcionalmente substituído.[0092] Alternatively, R2 may represent an optionally substituted 9- or 10-membered heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl or bicyclic aryl ring.

[0093] Em particular, R2 é selecionado dentre fenila, pirazolila, indazolila, piridinila, benzotiazolila e pirimidinila. Mais particularmente, R2 é fenila.[0093] In particular, R2 is selected from phenyl, pyrazolyl, indazolyl, pyridinyl, benzothiazolyl and pyrimidinyl. More particularly, R2 is phenyl.

[0094] Em todos os casos descritos neste pedido, R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, oxo, nitro, hidroxil -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2R6, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -C1-C6 alquila, -C1-C6 alcóxi, -C2-C6 alquenila, -C2-C6, -Q2a-R8, -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6CONR7- Q2c-R8, -Q2b-NR6R7, -Q2b-NR6-Q2c-R8, -Q2b-COR6, -Q2b-CO-Q2c-R8, -Q2b- NR6COR7, -Q2b-NR6CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b-NR6C(O)O-Q2c- R8, -Q2b-SO2R6, -Q2b-SO2-Q2c-R8, -Q2b-CONR6R7, -Q2b-CONR6-Q2c-R8, -Q2b-CO2R6, -Q2b-CO2-Q2c-R8, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-SO2NR6-Q2c-R8, -Q2- NR6SO2R7, -Q2-NR6SO2-Q2c-R8, -Q2b-NR6S02NR7R7a e -Q2b-NR6SO2NR7- Q2c-R8 onde a alquila, o alcóxi, a alquenila ou a alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, onde[0094] In all cases described in this application, R2 can be optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, oxo, nitro, hydroxyl -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2R6, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkoxy, -C2-C6 alkenyl, -C2-C6, -Q2a -R8, -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6CONR7- Q2c-R8, -Q2b-NR6R7, -Q2b-NR6-Q2c-R8, -Q2b-COR6, -Q2b-CO-Q2c-R8, -Q2b- NR6COR7, -Q2b-NR6CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b-NR6C(O)O-Q2c- R8, -Q2b-SO2R6, -Q2b-SO2-Q2c-R8, -Q2b-CONR6R7, -Q2b-CONR6-Q2c-R8, -Q2b-CO2R6, -Q2b-CO2-Q2c-R8, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-SO2NR6-Q2c-R8, -Q2- NR6SO2R7, -Q2-NR6SO2-Q2c-R8 , -Q2b-NR6S02NR7R7a and -Q2b-NR6SO2NR7- Q2c-R8 where the alkyl, alkoxy, alkenyl or alkynyl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, where

[0095] Q2a representa uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C2-C6 alquenileno opcionalmente substituído;[0095] Q2a represents a covalent bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO2-, -CO-, optionally substituted C1-C6 alkylene or optionally substituted C2-C6 alkenylene;

[0096] Q2b e Q2c independentemente representam, cada um, uma ligação covalente, C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C2-C6 alquilenileno opcionalmente substituído;[0096] Q2b and Q2c independently each represent a covalent bond, optionally substituted C1-C6 alkylene or optionally substituted C2-C6 alkyleneylene;

[0097] R6, R7 e R7a independentemente representam, cada um, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída; e[0097] R6, R7 and R7a independently each represent hydrogen or optionally substituted C1-C6 alkyl; It is

[0098] R8 representa heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou uma cicloalquila opcionalmente substituída.[0098] R8 represents optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, or an optionally substituted cycloalkyl.

[0099] R2 pode ser substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro), em particular um ou dois, substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, ciano, oxo, nitro, hidroxila, -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -C1-C6 alquila, -Ci-Cθ alcóxi,-C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6R7, -Q2b-C(O)R6, -Q2b- NR6C(O)R7, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b-SO2R6, Q2b-C(O)NR6R7, -Q2b- CO2R6, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-NR6SO2R7 e -Q2b-NR6SO2NR7R7a, onde Q2b representa uma ligação covalente, C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C2-C6 alquenileno opcionalmente substituído, e onde R6, R7 e R7a independentemente representam, cada um, hidrogênio ou C1C6 alquila opcionalmente substituída, onde qualquer um dos alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, alquileno ou alquenileno é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5.[0099] R2 can be substituted with one or more (for example, one, two, three or four), in particular one or two, substituents independently selected from halogen, cyano, oxo, nitro, hydroxyl, -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -C1-C6 alkyl, -Ci-Cθ alkoxy, - C2-C6 alkenyl, -C2-C6 alkynyl, -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6R7, -Q2b-C(O)R6, -Q2b- NR6C(O)R7, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b -SO2R6, Q2b-C(O)NR6R7, -Q2b- CO2R6, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-NR6SO2R7 and -Q2b-NR6SO2NR7R7a, where Q2b represents a covalent bond, C1-C6 optionally substituted alkylene or C2-C6 alkenylene optionally substituted, and where R6, R7 and R7a independently each represent hydrogen or optionally substituted C1C6 alkyl, where any of alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylene or alkenylene is optionally substituted with one or more (e.g., one, two, three or four) substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5.

[00100] Em particular, R2 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor), ciano, oxo, C1-C3 alquil ou C1-C3 alcóxi onde a alquila ou o alcóxi é opcionalmente substituído com flúor, -CONR6R7, -NR6COR7, -Q2a-R8, -Q2b-NR6SO2-Q2c-R8, onde Q2a é uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, -CO-, -SO2- ou -C1-C3 alquileno, Q2b é uma ligação covalente ou C1-C3 alquileno e Q2c é uma ligação covalente, e onde R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados dentre hidrogênio ou C1-C3 alquila, e R8 é um anel cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros opcionalmente substituído, em particular um anel cicloalquila, heterociclila, heteroarila ou arila monocíclico de 3 a 6 membros. Mais particularmente, R8 é selecionado dentre fenila, piperazinila, ciclopropila, morfolinila e piperidinila.[00100] In particular, R2 may be substituted with one or more substituents selected from halogen (e.g., fluorine), cyano, oxo, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy where the alkyl or alkoxy is optionally substituted with fluorine, -CONR6R7, -NR6COR7, -Q2a-R8, -Q2b-NR6SO2-Q2c-R8, where Q2a is a covalent bond, an oxygen atom, -CO-, -SO2- or -C1-C3 alkylene, Q2b is a bond covalent or C1-C3 alkylene and Q2c is a covalent bond, and wherein R6 and R7 are each independently selected from hydrogen or C1-C3 alkyl, and R8 is a 3- to 10-membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring optionally substituted, in particular a 3- to 6-membered monocyclic cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl or aryl ring. More particularly, R8 is selected from phenyl, piperazinyl, cyclopropyl, morpholinyl and piperidinyl.

[00101] Mais particularmente, R2 pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), ciano, oxo, metila, i-propila, OMe, OCF3, O-i-propila, -C(O)NHMe, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)Me, piperidinila,-NHSO2-ciclopropila, Q2a-fenila onde Q2a é uma ligação covalente, um átomo de oxigênio ou metileno- óxi, Q2a-piperazinila onde Q2a é uma ligação covalente ou -CO- e Q2a- morfolinila onde Q2a é -CO- ou -SO2-.[00101] More particularly, R2 can be substituted with one or more substituents selected from halogen (for example, chlorine or fluorine), cyano, oxo, methyl, i-propyl, OMe, OCF3, O-i-propyl, -C(O) NHMe, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)Me, piperidinyl, -NHSO2-cyclopropyl, Q2a-phenyl where Q2a is a covalent bond, an oxygen or methylene oxy atom, Q2a-piperazinyl where Q2a is a covalent bond or -CO- and Q2a- morpholinyl where Q2a is -CO- or -SO2-.

[00102] Em particular, R2 é não substituído, monossubstituído ou dissubstituído.[00102] In particular, R2 is unsubstituted, monosubstituted or disubstituted.

[00103] Em certos casos, R2 é opcionalmente substituído com um anel heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila de 3 a 10 membros, seja ligado diretamente ou ligado via um grupo de ligação. O grupo de ligação pode ser um átomo de oxigênio, carbonila, -SO2-, -NHSO2-, ou um C1-C3 alquileno opcionalmente substituído. O grupo de ligação pode ser oxigênio, -CO- ou uma cadeia alquileno, por exemplo, metileno ou metileno-óxi. Por exemplo, R2 pode ser substituído com um anel de 5 ou 6 membros selecionado dentre fenila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. R2 pode ser ainda substituído, adicionalmente à substituição anelar, com um ou mais substituintes não anelares selecionados dentre halogênio, ciano, oxo, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi onde a alquila ou o alcóxi pode ser opcionalmente substituído com flúor, -C(O)NHMe, -C(O)N(CH3)2 e -NHC(O)Me.[00103] In certain cases, R2 is optionally substituted with a 3- to 10-membered heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl or aryl ring, either linked directly or linked via a linking group. The linking group may be an oxygen atom, carbonyl, -SO2-, -NHSO2-, or an optionally substituted C1-C3 alkylene. The linking group may be oxygen, -CO- or an alkylene chain, for example methylene or methylene-oxy. For example, R2 may be substituted with a 5- or 6-membered ring selected from phenyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl. R2 may be further substituted, in addition to the ring substitution, with one or more non-ring substituents selected from halogen, cyano, oxo, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy where the alkyl or alkoxy may be optionally substituted with fluorine, -C (O)NHMe, -C(O)N(CH3)2 and -NHC(O)Me.

[00104] Em certos casos, R2 representa um anel heterociclila, cicloalquila, heteroarila ou arila de 3 a 10 membros selecionado dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo- octila, deca-hidronaftalenila, fenila, naftila, naftalenila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, furila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, tetrazolila, indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, purinila, furazanila, imidazolila, indazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, tiadiazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzimidazolila, benzotiazolila, naptiridinila, pteridinila, pirazinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, tiazolopiridinila, isoindolinila, triazinila, di-hidrofiridinila, quinoxalinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, azepanila, diazepanila, di-hidrofuranila (por exemplo, 2,3-di-hidrofuranila, 2,5-di-hidrofuranila), dioxolanila, morfolinila, oxazolidinila, oxazinanila, indolinila, isoindolinila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tiomorfolinila, di-hidropiranila (por exemplo, 3,4-di-hidropiranila, 3,6-di-hidropiranila), homopiperazinila, dioxanila, hexa-hidropirimidinila, pirazolinila, pirazolidinila, 4H- quinolizinila, quinuclidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidropiridinila, tetra- hidropirimidinila, tetra-hidrotiofenila, tiazolidinila, benzopiranila, tetra- hidroquinolinila, di-hidrobenzoxazinila e tetra-hidroisoquinolinila, que é não substituído ou substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) substituintes selecionados dentre halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), ciano, oxo, nitro, hidroxila, -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2R6, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -C1-C6 alquila, -C1-C6 alcóxi,-C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, -Q2a-R8, -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6CONR7-Q2c-R8, -Q2b-NR6R7, -Q2b-NR6-Q2c-R8, -Q2b-COR6, -Q2b-CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6COR7, -Q2b-NR6CO-Q2c-R8, -Q2b- NR6C(O)OR7, -Q2b-NR6C(O)O-Q2c-R8, -Q2b-SO2R6, -Q2b-SO2-Q2c-R8, Q2b-CONR6R7, -Q2b-CONR6-Q2c-R8,-Q2b-CO2R6, -Q2b-CO2-Q2c-R8, -Q2b- SO2NR6R7, -Q2b-SO2NR6-Q2c-R8, -Q2b-NR6SO2R7, -Q2b-NR6SO2-Q2c- R8, -Q2-NR6SO2NR7R8 e -Q2b-NR6SO2NR7-Q2c-R8, onde alquila, o alcóxi, alquenila ou alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxila, tiol, ciano, amino, nitro e SF5, onde Q2a representa uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 alquileno ou C2-C6 alquenileno opcionalmente substituído, Q2b e Q2c independentemente representam, cada um, uma ligação covalente, C1C6 alquileno opcionalmente substituído ou C2-C6 alquilenileno opcionalmente substituído, R6, R7 e R7a independentemente representam, cada um, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída, e R8 representa heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou uma cicloalquila opcionalmente substituída.[00104] In certain cases, R2 represents a 3- to 10-membered heterocyclyl, cycloalkyl, heteroaryl or aryl ring selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, decahydronaphthalenyl, phenyl, naphthyl , naphthalenyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indolinyl, purinyl, furazanyl, imidazolyl, indazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, be nzofuranil , isobenzofuranyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, naptiridinyl, pteridinyl, pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, imidazopyridinyl, pyrazolopyridinyl, thiazolopyridinyl, isoindolinyl, triazinyl, dihydrophyridinyl , quinoxalinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanil , diazepanyl, dihydrofuranyl (e.g. 2,3-dihydrofuranyl, 2,5-dihydrofuranyl), dioxolanyl, morpholinyl, oxazolidinyl, oxazinanyl, indolinyl, isoindolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, thiomorpholinyl, dihydropyranyl (e.g. 3,4-dihydropyranyl, 3,6-dihydropyranyl), homopiperazinyl, dioxanyl, hexahydropyrimidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 4H-quinolizinyl, quinuclidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl , tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, benzopyranyl, tetrahydroquinolinyl, dihydrobenzoxazinyl and tetrahydroisoquinolinyl, which is unsubstituted or substituted with one or more (e.g., one, two or three) substituents selected from halogen (e.g., fluorine or chlorine), cyano, oxo, nitro, hydroxyl, -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2R6, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C (O)OR7, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkoxy, -C2-C6 alkenyl, -C2-C6 alkynyl, -Q2a-R8, -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6CONR7-Q2c-R8, -Q2b -NR6R7, -Q2b-NR6-Q2c-R8, -Q2b-COR6, -Q2b-CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6COR7, -Q2b-NR6CO-Q2c-R8, -Q2b- NR6C(O)OR7, - Q2b-NR6C(O)O-Q2c-R8, -Q2b-SO2R6, -Q2b-SO2-Q2c-R8, Q2b-CONR6R7, -Q2b-CONR6-Q2c-R8, -Q2b-CO2R6, -Q2b-CO2-Q2c -R8, -Q2b- SO2NR6R7, -Q2b-SO2NR6-Q2c-R8, -Q2b-NR6SO2R7, -Q2b-NR6SO2-Q2c- R8, -Q2-NR6SO2NR7R8 and -Q2b-NR6SO2NR7-Q2c-R8, where alkoxy, alkoxy , alkenyl or alkynyl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, thiol, cyano, amino, nitro and SF5, where Q2a represents a covalent bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, - SO2-, -CO-, C1-C6 alkylene or optionally substituted C2-C6 alkenylene, Q2b and Q2c independently each represent a covalent bond, optionally substituted C1C6 alkylene or optionally substituted C2-C6 alkyleneylene, R6, R7 and R7a independently each represent hydrogen or optionally substituted C1-C6 alkyl, and R8 represents optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, or an optionally substituted cycloalkyl.

[00105] Em particular, R2 pode ser selecionado dentre fenila, pirazolila, indazolila, piridinila, benzotiazolila e pirimidinila, onde o anel é não substituído ou substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, oxo, C1-C3 alquila ou C1-C3 alcóxi onde alquila ou o alcóxi é opcionalmente substituído com flúor, -CONR6R7, -NR6COR7, -Q2a-R8, -Q2b-NR6SO2- Q2c-R8, onde Q2a é uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, -CO, -SO2- ou -C1-C3 alquileno, Q2b é uma ligação covalente ou C1-C3 alquileno e Q2c é uma ligação covalente e onde R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados dentre hidrogênio ou C1-C3 alquila e R8 é um anel cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila de 3 a 10 membros opcionalmente substituído.[00105] In particular, R2 can be selected from phenyl, pyrazolyl, indazolyl, pyridinyl, benzothiazolyl and pyrimidinyl, where the ring is unsubstituted or substituted with one or more (for example, one, two or three) substituents selected from halogen, cyano, oxo, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy where alkyl or alkoxy is optionally substituted with fluorine, -CONR6R7, -NR6COR7, -Q2a-R8, -Q2b-NR6SO2- Q2c-R8, where Q2a is a covalent bond , an oxygen atom, -CO, -SO2- or -C1-C3 alkylene, Q2b is a covalent bond or C1-C3 alkylene and Q2c is a covalent bond and where R6 and R7 are each independently selected from hydrogen or C1-C3 alkyl and R8 is an optionally substituted 3- to 10-membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring.

[00106] A presente invenção refere-se ainda a compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, onde: R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um independentemente, selecionados dentre hidrogênio e C1-C3 alquila que pode ser opcionalmente substituído com flúor; R1e e R1f são, cada um independentemente, selecionados dentre hidrogênio, flúor, C1-C3 alquila ou C1-C3 alcóxi onde alquila ou o alcóxi é opcionalmente substituído com flúor; o anel A é um anel heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros que é opcionalmente ainda substituído com um, dois ou três de -Q1-(R2)n onde Q1, R2 e n têm as definições dadas neste relatório.[00106] The present invention further relates to compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where: R1a, R1b, R1c and R1d are, each independently, selected from hydrogen and C1-C3 alkyl which may be optionally substituted with fluorine; R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, fluorine, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy where alkyl or alkoxy is optionally substituted with fluorine; ring A is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl ring that is optionally further substituted with one, two or three of -Q1-(R2)n where Q1, R2 and n have the definitions given in this report.

[00107] A presente invenção refere-se ainda a compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, onde: R1a, R1b, R1c, R1d, R1e e R1f representam, cada um, hidrogênio; o anel A é selecionado dentre pirrolidin-2-ona, piperazina2- ona, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona, 1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)- ona, 3,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona, 1,5-di-hidrobenzo[e] [1,4]oxazepin-2(3H)-ona e 1,2,3,5-tetra-hidro-4H-pirido[2,3-b][1,4] diazepin-4-ona onde o anel é opcionalmente ainda substituído com um, dois ou três de -Q1-(R2)n onde Q1, R2 e n têm as definições dadas neste relatório.[00107] The present invention also relates to compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where: R1a, R1b, R1c, R1d, R1e and R1f each represent hydrogen; ring A is selected from pyrrolidin-2-one, piperazine2-one, 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one, 1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-2( 3H)-one, 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one, 1,5-dihydrobenzo[e] [1,4]oxazepin-2(3H)- one and 1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4] diazepin-4-one where the ring is optionally further substituted with one, two or three of -Q1 -(R2)n where Q1, R2 and n have the definitions given in this report.

[00108] A presente invenção refere-se ainda a compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, onde: R1a, R1b, R1c, R1d, R1e e R1f representam, cada um, hidrogênio; o anel A representa um anel heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros que é opcionalmente ainda substituído com um, dois ou três de -Q1-(R2)n; onde n é 0 ou 1; R2 é selecionado dentre piperidiniila, pirrolila, fenila, pirazolila, isoxazolila, indazolila, piridinila, di-hidropiridinila, benzotiazolila e pirimidinila;[00108] The present invention also relates to compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where: R1a, R1b, R1c, R1d, R1e and R1f each represent hydrogen; ring A represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclyl ring that is optionally further substituted with one, two or three of -Q1-(R2)n; where n is 0 or 1; R2 is selected from piperidinyl, pyrrolyl, phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, pyridinyl, dihydropyridinyl, benzothiazolyl and pyrimidinyl;

[00109] Q1 é tem a definição dada neste relatório.[00109] Q1 is as defined in this report.

[00110] Exemplos do anel heterociclila monocíclico e bicíclico representado por A incluem aqueles mostrados abaixo: onde * representa o ponto de ligação ao resto da molécula, isto é, à pirrolidina cianamida para formar um espirociclo, e onde os anéis são opcionalmente substituídos com um ou mais de -Q1-(R2)n.[00110] Examples of the monocyclic and bicyclic heterocyclyl ring represented by A include those shown below: where * represents the point of attachment to the rest of the molecule, that is, to the pyrrolidine cyanamide to form a spirocycle, and where the rings are optionally substituted with one or more of -Q1-(R2)n.

[00111] Exemplos de novos compostos de fórmula I incluem: 2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1- carbonitrila 7'-cloro-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 7'-metóxi-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-([1,1'-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(4-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(2-fluoro-5-metilfenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-7'-(4-fenoxifenil)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(2-cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 5-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N-metilpicolinamida 7'-(2-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N-metilbenzamida 7'-(3-((2-clorobenzil)óxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)ciclopropanossulfonamida 7'-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-7'-(pirimidin-5-il)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida 3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida N-(4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida 7'-(4-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1-il)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida 7'-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(3-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-6'-fenil-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 1-ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-7'-carboxamida 1-ciano-N-metil-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-7'-carboxamida 2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-7-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-6-(trifluorometil)-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-7-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 3-oxo-3,4-di-hidro-1H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-2,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila (R)-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila (S)-2-oxo-7-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila (R)-2'-oxo-6'-fenil-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila (S)-2-oxo-7-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2-carbonitrila (8S)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 8-etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 8-benzil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 2-oxo-1,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 8-metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1- carbonitrila 7'-cloro-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 7'-metóxi-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-([1,1'-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(4-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(2-fluoro-5-metilfenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-7'-(4-fenoxifenil)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 7'-(2-cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 5-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N-metilpicolinamida 7'-(2-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N-metilbenzamida 7'-(3-((2-clorobenzil)óxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)ciclopropanossulfonamida 7'-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-7'-(pirimidin-5-il)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida 3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida N-(4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida 7'-(4-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1-il)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida 7'-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(3-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-6'-fenil-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 1-ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-7'-carboxamida 1-ciano-N-metil-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-7'-carboxamida 2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-7-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-6-(trifluorometil)-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-7-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 3-oxo-3,4-di-hidro-1H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-2,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila (R)-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila (S)-2-oxo-7-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila (R)-2'-oxo-6'-fenil-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila (S)-2-oxo-7-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2-carbonitrila (8S)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 8-etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 8-benzil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 2-oxo-1,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 8-metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 2-oxo-6-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H- espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H- espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (R)-7'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila (R)-7'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 6'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila (R)-7'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila (S)-7'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila (R)-6'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 1'-ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida 2-oxo-6-(piperidina-1-carbonil)-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 6-(1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-6-(1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-1'-ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4] oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida 1'-ciano-2-oxo-N-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida 1'-ciano-N-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida 7-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (R)-7-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4] oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4] oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (R)-7-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido [2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido [2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (R)-7-(1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido [2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido [2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 7-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4] oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (R)-7-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b] [1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (S)-7-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b] [1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 2'-oxo-7'-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida 7'-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 7'-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-([1,1'-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-6'-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-6'-(4-fenoxifenil)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila 6'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 5-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)-N-metilpicolinamida 6'-(2-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)-N-metilbenzamida 6'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3-((2-clorobenzil)óxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)fenil)ciclopropanossulfonamida 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)-N,N-dimetilbenzamida 2'-oxo-6'-(pirimidin-5-il)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)fenil)acetamida N-(4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)fenil)acetamida 6'-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 2'-oxo-6'-(3-(piperidin-1-il)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)fenil)acetamida 6'-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(2-cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila N-benzil-4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-6'-il)benzamida 6'-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 6'-(4-(morfolinometil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila 3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)-N,N-dimetilbenzamida e 6'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila.[00111] Examples of new compounds of formula I include: 2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-chloro -2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-methoxy-2'-oxo-1',4' -dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-di- hydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2'-oxo-1',4'- dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(4-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro- 2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(2-fluoro-5-methylphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H - spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(3-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3, 3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3 ,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-7'-(4-phenoxyphenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]- 1-carbonitrile 7'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline] -1-carbonitrile 7'-(4-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'- (2-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 5-( 1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N-methylpicolinamide 7'-(2- (benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 4-(1-cyano-2'- oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N-methylbenzamide 7'-(3-((2-chlorobenzyl)oxy )phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(4-(4-methylpiperazin-1 -yl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(6-methoxypyridin-3- il)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(5-fluoro-2-isopropoxyphenyl)- 2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(3-methyl-1H-indazol-6-yl) -2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl) phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(1-methyl-1H-indazol-5 -yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(5-methyl-1H-indazole- 4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-(3-(1-cyano-2 '-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)cyclopropanesulfonamide 7'-(3-methyl-1H-pyrazol- 4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-7'-(pyrimidin- 5-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-(3-(1-cyano-2'-oxo-1 ',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)acetamide 3-(1-cyano-2'-oxo-1',4' -dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N,N-dimethylbenzamide N-(4-(1-cyano-2'-oxo-1', 4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)acetamide 7'-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'-oxo-1' ,4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo -1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(2-methylpyridin-4-yl)-2'-oxo-1' ,4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1-yl)phenyl)-1' ,4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-(2-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-di- hydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)acetamide 7'-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1', 4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-di -hydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2'- oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(2-methylbenzo[d]thiazol-5-yl)-2' -oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-6'-phenyl-1',4'-di- hydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(4-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(3-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3' - quinoline]-1-carbonitrile 6'-(4-fluorophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(3-fluorophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 1-cyano-N,N -dimethyl-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide 1-cyano-N-methyl-2'-oxo -1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide 2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b ][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine - 3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3, 3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(3-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'- pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]- 1'-carbonitrile 7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile 2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-1, 4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-6-(trifluoromethyl)-1,4-dihydro- 2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-7-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2, 3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b] pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3, 3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine ]-1'-carbonitrile 3-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 6-oxo-2, 7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile (R)-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile (S)-2-oxo-7-phenyl-1, 2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido [2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2, 3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (R)-2'-oxo-6'-phenyl-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine- 3,3'- quinoline]-1-carbonitrile (S)-2-oxo-7-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine- 3,3'- pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3' -pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3 '-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(3-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3, 3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3, 3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3, 3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3 ,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(3-cyanophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3 ,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (8R)-8-methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 7,10-dioxo-2,6, 9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile (8S)-8-methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 7,10-dioxo-8-phenyl- 2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 8-ethyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 8-benzyl-6-oxo-2,7- diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 8-methyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 2-oxo-1,5-dihydro-2H-spiro[ benzo[e][1,4]oxazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydrospiro[pyrido[2,3-b][1, 4]diazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 8-methyl-7,10-dioxo-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 2'-oxo- 1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-chloro-2'-oxo-1',4'-dihydro-2 'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-methoxy-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3' - quinoline]-1-carbonitrile 7'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline] -1-carbonitrile 7'-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'- quinoline]-1-carbonitrile 7'-(4-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile 7'-(2-fluoro-5-methylphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7 '-(3-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(1-methyl- 1H-pyrazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-7' -(4-phenoxyphenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(1-methyl-1H-pyrazol-4- il)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(4-cyanophenyl)-2'-oxo -1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(2-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-2'-oxo -1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 5-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-di- hydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N-methylpicolinamide 7'-(2-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'- dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N-methylbenzamide 7'-(3-((2-chlorobenzyl)oxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-di- hydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-2'-oxo-1',4'- dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(6-methoxypyridin-3-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro -2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(5-fluoro-2-isopropoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2' H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(3-methyl-1H-indazol-6-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2 'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro - 2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-di- hydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-di -hydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-(3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H -spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)cyclopropanesulfonamide 7'-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-di -hydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-7'-(pyrimidin-5-yl)-1',4'-dihydro-2' H-spiro[pyrrolidine-3,3'- quinoline]-1-carbonitrile N-(3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine- 3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)acetamide 3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3' - quinolin]-7'-yl)-N,N-dimethylbenzamide N-(4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3, 3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)acetamide 7'-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3 ,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[ pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(2-methylpyridin-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3 ,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1-yl)phenyl)-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3 ,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-(2-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin] -7'-yl)phenyl)acetamide 7'-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3, 3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline ]-1-carbonitrile 7'-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(2-methylbenzo[d]thiazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-6'-phenyl-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline] -1-carbonitrile 6'-(4-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'- (3-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(4-fluorophenyl)-2 '-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(3-fluorophenyl)-2'-oxo-1', 4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 1-cyano-N,N-dimethyl-2'-oxo-1',4'-dihydro -2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide 1-cyano-N-methyl-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[ pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide 2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1 '-carbonitrile 2-oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(4 -cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(3-cyanophenyl) -2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(4-fluorophenyl)-2- oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydrospiro[ pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b ]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-6-(trifluoromethyl)-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3 '-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-7-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile 7-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-( 4-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(3-fluorophenyl) -2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 3-oxo-3,4-dihydro -1H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3'- pyrrolidine]-1'-carbonitrile 6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile (R)- 6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile (S)-2-oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1, 4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3 '- pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'- pyrrolidine]-1'- carbonitrile (R)-2'-oxo-6'-phenyl-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile (S)-2- oxo-7-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(3-fluorophenyl )-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(4- cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(3 -cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-( 4-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-( 3-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-( 4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7- (3-cyanophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (8R)-8- methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile (8S)-8- methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 7,10-dioxo-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 8- ethyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 8-benzyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 8-methyl-6- oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 2-oxo-1,5-dihydro-2H-spiro[benzo[e][1,4]oxazepine-3,3'-pyrrolidine ]-1'-carbonitrile 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]diazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 8 -methyl-7,10-dioxo-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 2-oxo-6-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[ 2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H- spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-oxo-1,4- dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (R)-7'-(5-methyl-1H-indazol-4-yl) -2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile (R)-7'-(4-(4-methylpiperazin- 1-yl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(1H-indazol-4 -yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(1H-indazol-4-yl) -2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile (R)-7'-(1H-indazol-4-yl )-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile (S)-7'-(1H-indazol-4- il)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile (R)-6'-(1H-indazole-4 -yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 1'-cyano-N-(4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6-carboxamide 2-oxo-6-(piperidine-1- carbonyl)-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(1H-indazol-4-yl)- 2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 6-(1H-indazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(1H-indazole -4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-6 -(1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-1'-cyano-N-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4] oxazine-3,3'-pyrrolidine ]-6-carboxamide 1'-cyano-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6 -carboxamide 1'-cyano-N-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]- 6-carboxamide 7-(1-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3' -pyrrolidine]-1'-carbonitrile (R)-7-(1-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1 ,4] oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(1-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido [2,3-b][1,4] oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo- 1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (R)-7-(1-(2-hydroxyethyl)- 1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido [2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S )-7-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido [2,3-b][1,4]oxazine-3 ,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(1-(2-methoxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b ][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (R)-7-(1-(2-methoxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1, 2-dihydrospiro[pyrido [2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(1-(2-methoxyethyl)-1H- indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido [2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 7-(6 -methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4] oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile (R)-7-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b] [1,4]oxazine-3, 3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (S)-7-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b] [1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2'-oxo-7'-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'- quinolin]-7'-yl)-N,N-dimethylbenzamide 7'-(3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro- 2'H -spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 7'-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2' H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro- 2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(4-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H - spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-6'-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine -3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-6'-(4-phenoxyphenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline ]-1-carbonitrile 6'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'- quinoline]-1-carbonitrile 5-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)- N-methylpicolinamide 6'-(2-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 4 -(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)-N-methylbenzamide 6'-( 5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(3-( (2-chlorobenzyl)oxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(6- methoxypyridin-3-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(5-fluoro-2 -isopropoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(3-methyl-1H-indazole- 6-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(4-(4-methylpiperazine- 1-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(1-methyl-1H -indazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(5-methyl- 1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-(3-(1 -cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)phenyl)cyclopropanesulfonamide 4-(1-cyano-2 '-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)-N,N-dimethylbenzamide 2'-oxo-6'-( pyrimidin-5-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-(3-(1-cyano-2'-oxo -1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)phenyl)acetamide N-(4-(1-cyano-2'-oxo- 1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)phenyl)acetamide 6'-(3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl )-2'-oxo-1',4'-dihydro- 2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(1-methyl-1H-pyrrole-2- il)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2 '-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl )-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 2'-oxo-6'-(3-(piperidin- 1-yl)phenyl)-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-(2-(1-cyano-2'-oxo -1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)phenyl)acetamide 6'-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl) -2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'- oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin -3-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(2-methylbenzo[d] thiazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(3,5-dimethylisoxazole -4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(2-chloro-5- (trifluoromethoxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(4-(4-methylpiperazin -1-yl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile N-benzyl-4-(1 -cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)benzamide 6'-(3-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 6'-(4-(morpholinomethyl) phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile 3-(1-cyano-2'-oxo-1 ',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)-N,N-dimethylbenzamide and 6'-(2-methylpyridin-4-yl)- 2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile.

[00112] Deve-se observar que cada um dos compostos químicos relacionados acima representa um aspecto particular e independente da invenção.[00112] It should be noted that each of the chemical compounds listed above represents a particular and independent aspect of the invention.

[00113] De acordo com um outro aspecto da invenção, é oferecido um processo para a preparação de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendendo as etapas de reagir uma amina de fórmula II com brometo de cianogênio para formar compostos do tipo N-CN: onde R1a - R1f e A têm as definições dadas neste relatório.[00113] According to another aspect of the invention, there is provided a process for preparing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the steps of reacting an amine of formula II with cyanogen bromide to form compounds of the N-CN type: where R1a - R1f and A have the definitions given in this report.

[00114] De acordo com um outro aspecto da invenção, é oferecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção.[00114] According to another aspect of the invention, a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention is provided.

[00115] As composições farmacêuticas desta invenção compreendem qualquer um dos compostos da invenção combinado com qualquer carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos pelos especialistas na técnica e incluem, porém sem limitação, agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes flavorizantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispersantes, dependendo da natureza do modo de administração e das formas de dosagem. As composições podem estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, elixires, pastilhas, supositórios, xaropes e preparações líquidas que incluem suspensões e soluções. O termo "composição farmacêutica" no contexto desta invenção significa uma composição compreendendo um agente ativo e compreendendo adicionalmente um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode conter ainda ingredientes selecionados dentre, por exemplo, diluentes, adjuvantes, excipientes, veículos, agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes flavorizantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispersantes, dependendo da natureza do modo de administração e das formas de dosagem.[00115] The pharmaceutical compositions of this invention comprise any of the compounds of the invention combined with any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle. Examples of pharmaceutically acceptable carriers are known to those skilled in the art and include, but are not limited to, preserving agents, fillers, disintegrating agents, wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, antibacterial agents, antifungal agents , lubricating agents and dispersing agents, depending on the nature of the mode of administration and dosage forms. The compositions may be in the form of, for example, tablets, capsules, powders, granules, elixirs, lozenges, suppositories, syrups and liquid preparations including suspensions and solutions. The term "pharmaceutical composition" in the context of this invention means a composition comprising an active agent and further comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers. The composition may further contain ingredients selected from, for example, diluents, adjuvants, excipients, carriers, preserving agents, fillers, disintegrating agents, wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, antibacterial agents, antifungal agents, lubricating agents and dispersing agents, depending on the nature of the mode of administration and dosage forms.

[00116] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de distúrbios e doenças relacionados com a inibição de DUB, particularmente com a inibição de Cezanne 1 e USP30.[00116] The compounds of the invention can be used in the treatment of disorders and diseases related to the inhibition of DUB, particularly the inhibition of Cezanne 1 and USP30.

[00117] De acordo com um outro aspecto da invenção, é oferecido um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica do mesmo para uso em terapia. Em particular, os compostos da invenção têm utilidade no tratamento de câncer e mais particularmente no tratamento de câncer associado à atividade de DUB. Os compostos da invenção podem ser úteis contra qualquer enzima DUB, incluindo, porém sem limitação, Cezanne 1 e USP30.[00117] According to another aspect of the invention, a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition thereof for use in therapy is provided. In particular, the compounds of the invention have utility in the treatment of cancer and more particularly in the treatment of cancer associated with DUB activity. The compounds of the invention may be useful against any DUB enzyme, including, but not limited to, Cezanne 1 and USP30.

[00118] Os compostos descritos neste pedido podem ser usados na produção de um medicamento para o tratamento de câncer associado à atividade de DUB.[00118] The compounds described in this application can be used in the production of a medicine for the treatment of cancer associated with DUB activity.

[00119] Em um outro aspecto da invenção é oferecido um método de tratamento ou de prevenção contra câncer associado à atividade de Cezanne 1 ou de USP30, o método compreendendo administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção ou de uma composição farmacêutica do mesmo a um indivíduo com câncer associado à atividade de Cezanne 1 ou de USP30.[00119] In another aspect of the invention, a method of treating or preventing cancer associated with the activity of Cezanne 1 or USP30 is provided, the method comprising administering a pharmaceutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutical composition thereof. to an individual with cancer associated with Cezanne 1 or USP30 activity.

[00120] Os compostos ou composições revelados neste pedido podem ser usados para tratar câncer. As referências a "câncer" ou "tumor" incluem, porém sem limitação, câncer de mama, de ovário, de próstata, de pulmão, de rim, gástrico, de cólon, de testículo, de cabeça e pescoço, de pâncreas, de cérebro, melanoma, ósseo ou outros cânceres de órgãos teciduais e cânceres das células sanguíneas tais como linfomas e leucemia. Cânceres particulares incluem linfoma, mieloma múltiplo, câncer colorretal, e carcinoma de pulmão não- pequenas células.[00120] The compounds or compositions disclosed in this application can be used to treat cancer. References to "cancer" or "tumor" include, but are not limited to, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, colon cancer, testicular cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, brain cancer , melanoma, bone or other tissue organ cancers, and blood cell cancers such as lymphomas and leukemia. Particular cancers include lymphoma, multiple myeloma, colorectal cancer, and non-small cell lung carcinoma.

[00121] Os compostos ou composições revelados neste pedido podem ser usados para tratar doenças adicionais associadas à atividade da Cezanne 1.[00121] The compounds or compositions disclosed in this application can be used to treat additional diseases associated with Cezanne 1 activity.

[00122] Os compostos da invenção ou composições farmacêuticas dos mesmos descritos neste pedido podem ser combinados com um ou mais agentes adicionais. Os compostos podem ser combinados com um ou mais agentes antitumorais adicionais, por exemplo, drogas quimioterapêuticas ou inibidores de outras proteínas reguladoras. Em uma modalidade o um ou mais agente terapêutico antitumoral é um agente quimioterapêutico. Os agentes quimioterapêuticos podem ser selecionados dentre olaparib, mitomicina C, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, radiação ionizante (IR), camptotecina, irinotecano, topotecano, temozolomida, taxanos, 5-fluoropirimidinas, gencitabina e doxorrubicina. Em uma outra modalidade o agente terapêutico antitumoral é um mimético de BH-3. Em uma outra modalidade o mimético de BH-3 pode ser selecionado dentre, porém sem limitação, um ou mais de ABT-737, ABT-199, ABT-263, e Obatoclax.[00122] The compounds of the invention or pharmaceutical compositions thereof described in this application can be combined with one or more additional agents. The compounds can be combined with one or more additional antitumor agents, for example, chemotherapeutic drugs or inhibitors of other regulatory proteins. In one embodiment the one or more antitumor therapeutic agent is a chemotherapeutic agent. Chemotherapeutic agents can be selected from among olaparib, mitomycin C, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, ionizing radiation (IR), camptothecin, irinotecan, topotecan, temozolomide, taxanes, 5-fluoropyrimidines, gemcitabine and doxorubicin. In another embodiment, the antitumor therapeutic agent is a BH-3 mimetic. In another embodiment the BH-3 mimetic may be selected from, but not limited to, one or more of ABT-737, ABT-199, ABT-263, and Obatoclax.

[00123] Como mencionado acima, a inibição de Cezanne 1 levaria a uma redução na resposta inflamatória e, por conseguinte, os compostos da invenção (fórmula (I)) podem ser usados no tratamento de inflamação.[00123] As mentioned above, inhibition of Cezanne 1 would lead to a reduction in the inflammatory response and, therefore, the compounds of the invention (formula (I)) can be used in the treatment of inflammation.

[00124] Como discutido acima, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios e doenças relacionadas com a inibição de USP30. Os compostos da invenção podem, portanto, ser úteis no tratamento de distúrbios ou doenças que possuem componente relacionado com a disfunção mitocondrial.[00124] As discussed above, the compounds of the invention may be useful in the treatment of disorders and diseases related to USP30 inhibition. The compounds of the invention may, therefore, be useful in the treatment of disorders or diseases that have a component related to mitochondrial dysfunction.

[00125] As disfunções mitocondriais são resultado de defeitos da mitocôndria, que são compartimentos diferenciados presentes em toda célula do corpo à exceção das células sanguíneas vermelhas. Quando a mitocôndria falha, cada vez menos energia é gerada no interior da célula e seguir-se-á uma lesão celular ou mesmo a morte celular. Se este processo se repetir em todo o corpo, a vida do indivíduo no qual isto acontece ficará severamente comprometida. As doenças da mitocôndria aparecem com mais frequências em órgãos que demandam muita energia tais como o cérebro, o coração, o fígado, os músculos esqueléticos, os rins e os sistemas endócrino e respiratório.[00125] Mitochondrial dysfunctions are the result of defects in the mitochondria, which are differentiated compartments present in every cell in the body with the exception of red blood cells. When the mitochondria fail, less and less energy is generated inside the cell and cell damage or even cell death will follow. If this process is repeated throughout the body, the life of the individual in whom this happens will be severely compromised. Mitochondrial diseases appear most frequently in energy-demanding organs such as the brain, heart, liver, skeletal muscles, kidneys and endocrine and respiratory systems.

[00126] A condição envolvendo uma disfunção mitocondrial pode ser selecionada dentre uma condição que envolve um defeito mitofágico, uma condição que envolve uma mutação no DNA mitocondrial, uma condição que envolve estresse oxidativo mitocondrial, uma condição que envolve um defeito no potencial da membrana mitocondrial, biogênese mitocondrial, uma condição que envolve um defeito no formato ou na morfologia da mitocôndria, e uma condição que envolve um defeito de armazenamento lisossômico.[00126] The condition involving mitochondrial dysfunction can be selected from a condition involving a mitophagic defect, a condition involving a mutation in mitochondrial DNA, a condition involving mitochondrial oxidative stress, a condition involving a defect in mitochondrial membrane potential , mitochondrial biogenesis, a condition involving a defect in the shape or morphology of mitochondria, and a condition involving a lysosomal storage defect.

[00127] Em particular, a condição envolvendo uma disfunção mitocondrial pode ser selecionada dentre uma doença neurodegenerativa; esclerose múltipla (MS), miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica, e síndrome dos episódios semelhantes a derrame (MELAS); neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); câncer; neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa-síndrome de Leigh transmitida pela mãe (NARP-MILS); doença de Danon; diabetes; nefropatia diabética; distúrbios metabólicos; insuficiência cardíaca; doenças isquêmicas do coração que levam ao infarto do miocárdio; doenças psiquiátricas, por exemplo, esquizofrenia; deficiência múltipla de sulfatases (MSD); mucolipidose II (ML II); mucolipidose III (ML III); mucolipidose IV (ML IV); GMl-gangliosidose (GM1); lipofuscinoses ceroides neuronais (NCL1); doença de Alpers; síndrome de Barth; defeitos da beta-oxidação; deficiência de carnitina-acil-carnitina; deficiência de carnitina; síndromes da deficiência de creatina; deficiência de coenzima Q10; deficiência de complexo I; deficiência de complexo II; deficiência de complexo III; deficiência de complexo IV; deficiência de complexo V; deficiência de COX; síndrome da oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO); deficiência de CPT I; deficiência de CPT II; acidúria glutárica tipo II; síndrome de Kearns- Sayre; acidose láctica; deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD); doença ou síndrome de Leigh; cardiomiopatia infantil letal (LIC); doença de Luft; acidúria glutárica tipo II; deficiência de acil- CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD); epilepsia mioclônica e síndrome das fibras vermelhas ásperas (MERRF); citopatia mitocondrial; síndrome de ataxia recessiva mitocondrial; síndrome de depleção de DNA mitocondrial; distúrbio mioneurogastointestinal e encefalopatia; síndrome de Pearson; deficiência de piruvato desidrogenase; deficiência de piruvato carboxilase; POLG mutations; deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia média/curta (M/SCHAD); e deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD); e declínio dependente da idade na função cognitiva e força muscular.[00127] In particular, the condition involving mitochondrial dysfunction can be selected from a neurodegenerative disease; multiple sclerosis (MS), mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episode syndrome (MELAS); Leber hereditary optic neuropathy (LHON); cancer; neuropathy, ataxia, maternally transmitted retinitis pigmentosa-Leigh syndrome (NARP-MILS); Danon's disease; diabetes; diabetic nephropathy; metabolic disorders; cardiac insufficiency; ischemic heart diseases leading to myocardial infarction; psychiatric illnesses, e.g. schizophrenia; multiple sulfatase deficiency (MSD); mucolipidosis II (ML II); mucolipidosis III (ML III); mucolipidosis IV (ML IV); GMl-gangliosidosis (GM1); neuronal ceroid lipofuscinoses (NCL1); Alpers disease; Barth syndrome; beta-oxidation defects; carnitine-acyl-carnitine deficiency; carnitine deficiency; creatine deficiency syndromes; coenzyme Q10 deficiency; complex I deficiency; complex II deficiency; complex III deficiency; complex IV deficiency; complex V deficiency; COX deficiency; chronic progressive external ophthalmoplegia syndrome (CPEO); CPT I deficiency; CPT II deficiency; type II glutaric aciduria; Kearns-Sayre syndrome; lactic acidosis; long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (LCHAD); Leigh disease or syndrome; lethal infantile cardiomyopathy (LIC); Luft's disease; type II glutaric aciduria; medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency; myoclonic epilepsy and rough red fiber syndrome (MERRF); mitochondrial cytopathy; mitochondrial recessive ataxia syndrome; mitochondrial DNA depletion syndrome; myoneurogastointestinal disorder and encephalopathy; Pearson syndrome; pyruvate dehydrogenase deficiency; pyruvate carboxylase deficiency; POLG mutations; medium/short chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency (M/SCHAD); and very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (VLCAD); and age-dependent decline in cognitive function and muscle strength.

[00128] A condição envolvendo uma disfunção mitocondrial pode ser um distúrbio do SNC, por exemplo, uma doença neurodegenerativa. Doenças neurodegenerativas incluem, porém sem limitação, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, isquemia, derrame, demência com corpos de Lewy, e demência frontotemporal.[00128] The condition involving mitochondrial dysfunction may be a CNS disorder, for example, a neurodegenerative disease. Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, ischemia, stroke, dementia with Lewy bodies, and frontotemporal dementia.

Formas de DosagemDosage Forms

[00129] As composições farmacêuticas da invenção podem ser desenhadas para administração por via oral, parenteral ou mucosa e a escolha da forma específica da composição é dependente da via de administração. Assim sendo, para administração oral a composição pode estar na forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas, drágeas, filmes, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas que incluem dispersões, suspensões, emulsões, soluções ou sprays, hóstias, grânulos, cápsulas, etc. Para administração à mucosa a composição pode estar na forma de sprays, inalantes, dispersões, suspensões, emulsões, soluções, géis, emplastros, filmes, pomadas, cremes, loções, supositórios etc. Para administração parenteral a composição está na forma de uma preparação líquida tal como uma solução, dispersão, emulsão ou emulsão incluindo composições lipossômicas.[00129] The pharmaceutical compositions of the invention can be designed for oral, parenteral or mucosal administration and the choice of the specific form of the composition is dependent on the route of administration. Therefore, for oral administration the composition may be in the form of, for example, tablets, lozenges, dragees, films, powders, elixirs, syrups, liquid preparations including dispersions, suspensions, emulsions, solutions or sprays, wafers, granules, capsules , etc. For administration to the mucosa, the composition may be in the form of sprays, inhalants, dispersions, suspensions, emulsions, solutions, gels, plasters, films, ointments, creams, lotions, suppositories, etc. For parenteral administration the composition is in the form of a liquid preparation such as a solution, dispersion, emulsion or emulsion including liposomal compositions.

[00130] As preparações de acordo com a invenção para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas, aquosas-orgânicas e orgânicas estéreis.[00130] Preparations according to the invention for parenteral administration include sterile aqueous, aqueous-organic and organic solutions, suspensions and emulsions.

[00131] Estas formas de dosagem são preparadas de acordo com técnicas bastante conhecidas na literatura de formulação farmacêutica. Quando na forma de sprays ou inalantes, as composições farmacêuticas podem ser administradas por via nasal. Formulações adequadas para tanto são bastante conhecidas pelos especialistas na técnica.[00131] These dosage forms are prepared according to techniques well known in the pharmaceutical formulation literature. When in the form of sprays or inhalants, pharmaceutical compositions can be administered nasally. Suitable formulations for this purpose are well known to those skilled in the art.

[00132] As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por injeção e podem estar na forma de uma preparação líquida estéril para injeção, incluindo preparações lipossômicas. As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de supositórios para administração retal. Estes são formulados de modo que a composição farmacêutica é sólida à temperatura ambiente e líquido à temperatura corporal para possibilitar a liberação do composto ativo.[00132] The pharmaceutical compositions of the invention can be administered by injection and can be in the form of a sterile liquid preparation for injection, including liposomal preparations. The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of suppositories for rectal administration. These are formulated so that the pharmaceutical composition is solid at room temperature and liquid at body temperature to enable release of the active compound.

[00133] As dosagens podem variar dependendo das necessidades do paciente, da severidade da condição sendo tratada, e do composto sendo empregado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular é de conhecimento do especialista na técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens mais baixas que são menores que a dose ideal do composto. Em seguida, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal nas circunstâncias dadas seja atingido.[00133] Dosages may vary depending on the patient's needs, the severity of the condition being treated, and the compound being used. Determining the appropriate dosage for a particular situation is within the knowledge of one skilled in the art. Generally, treatment is started with lower dosages that are less than the ideal dose of the compound. Then the dosage is increased in small increments until the ideal effect in the given circumstances is achieved.

[00134] O tamanho de uma dose eficaz de um composto vai, naturalmente, variar com a natureza da severidade da condição a ser tratada e com o composto particular e sua via de administração. A escolha de dosagens apropriadas é de conhecimento do especialista na técnica, sem o ônus de experimentação indevida. A faixa de dose diária varia de cerca de 10 μg a cerca de 100 mg por kg peso corporal de um humano e de um animal não humano e em geral pode variar em torno de 10 μg a 30 mg por kg de peso corporal por dose. A dose acima pode ser dada de uma a três vezes ao dia.[00134] The size of an effective dose of a compound will, of course, vary with the nature of the severity of the condition being treated and with the particular compound and its route of administration. The choice of appropriate dosages is within the knowledge of those skilled in the art, without the burden of undue experimentation. The daily dose range varies from about 10 μg to about 100 mg per kg body weight of a human and non-human animal and in general can range from about 10 μg to 30 mg per kg body weight per dose. The above dose can be given one to three times a day.

Metodologias SintéticasSynthetic Methodologies

[00135] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de rotas sintéticas. Rotas exemplificativas para certos compostos da invenção estão mostradas abaixo. Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos abaixo e estão ilustrados mais particularmente nos esquemas que se seguem. Como os esquemas são ilustrativos, a invenção não deve ser interpretada como sendo limitada pelas reações químicas e condições expressas. A preparação de vários materiais de partida usados nos esquemas é bastante conhecida pelos especialistas na técnica. Os especialistas na técnica vão perceber que, onde apropriado, as transformações individuais dentro de um esquema podem ser terminadas em uma ordem diferente. Os esquemas a seguir descrevem métodos sintéticos gerais por meio dos quais os compostos intermediários e os compostos alvo da presente invenção podem ser preparados. Compostos representativos adicionais e estereoisômeros, misturas racêmicas, diastereômeros e enantiômeros dos mesmos podem ser sintetizados usando-se os intermediários preparados de acordo com os esquemas gerais e outros materiais, compostos e reagentes conhecidos pelos especialistas na técnica. Todos esses compostos, estereoisômeros, misturas racêmicas, diastereômeros e enantiômeros dos mesmos destinam-se a estarem abrangidos pelo escopo da presente invenção.[00135] The compounds of the invention can be prepared by a variety of synthetic routes. Exemplary routes for certain compounds of the invention are shown below. Representative compounds of the present invention can be synthesized according to the general synthetic methods described below and are illustrated more particularly in the following schemes. As the schemes are illustrative, the invention should not be construed as being limited by the chemical reactions and conditions expressed. The preparation of various starting materials used in the schemes is well known to those skilled in the art. Those skilled in the art will appreciate that, where appropriate, individual transformations within a scheme may be terminated in a different order. The following schemes describe general synthetic methods by which the intermediate compounds and target compounds of the present invention can be prepared. Additional representative compounds and stereoisomers, racemic mixtures, diastereomers and enantiomers thereof can be synthesized using intermediates prepared in accordance with general schemes and other materials, compounds and reagents known to those skilled in the art. All such compounds, stereoisomers, racemic mixtures, diastereomers and enantiomers thereof are intended to be within the scope of the present invention.

[00136] Todos os enantiômeros simples listados foram preparados a partir da mistura racêmica correspondente por HPLC preparatória quiral ou por cromatografia em fluido supercrítico (SFC).[00136] All simple enantiomers listed were prepared from the corresponding racemic mixture by chiral preparatory HPLC or by supercritical fluid chromatography (SFC).

[00137] Todos os compostos foram caracterizados por cromatografia líquida-espectroscopia de massas (LCMS) e/ou 1H RMN.[00137] All compounds were characterized by liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) and/or 1H NMR.

[00138] Abreviações: ABPR Regulador de contrapressão automático AIBN Azobisisobutironitrila Boc Terc-butoxicarbonila br largo (sinal de RMN) CAS Chemical Abstracts Service d Dubleto (sinal de RMN) DCM Diclorometano DIPEA Di-isopropiletilamina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno ES Eletroaspersão EtOAc Acetato de etila h Hora(s) HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência IPA Propan-2-ol LCMS Cromatografia líquida-espectrometria de massas LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de lítio m Multipleto (sinal de RMN) MeCN Acetonitrila MeO-H Metanol MTBE Éter metil terc-butílico NBS N-Bromossuccinimida n-Bu n-butil RMN ressonância magnética nuclear PE Éter de petróleo Ph Fenil Prep Preparatória psi Libras por polegada quadrada rt Temperatura ambiente RT Tempo de renteção s Singleto (sinal de RMN) t Tripleto (sinal de RMN) TBD 1,5,7-Triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia em camada fina Métodos de LCMS Intermediário A Metil 3-amino-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato [00138] Abbreviations: ABPR Automatic backpressure regulator AIBN Azobisisobutyronitrile Boc Tert-butoxycarbonyl br wide (NMR signal) CAS Chemical Abstracts Service d Doublet (NMR signal) DCM Dichloromethane DIPEA Diisopropylethylamine DMF N,N-Dimethylformamide DMSO Dimethylsulfoxide dppf 1 ,1'-Bis(diphenylphosphine)ferrocene ES Electrospray EtOAc Ethyl acetate h Hour(s) HATU 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5]-3-oxide hexafluorophosphate -b]pyridinium HPLC High performance liquid chromatography IPA Propan-2-ol LCMS Liquid chromatography-mass spectrometry LiHMDS Lithium bis(trimethylsilyl)amide m Multiplet (NMR signal) MeCN Acetonitrile MeO-H Methanol MTBE Methyl tert-butyl ether NBS N-Bromosuccinimide n-Bu n-butyl NMR nuclear magnetic resonance PE Petroleum ether Ph Phenyl Prep Preparatory psi Pounds per square inch rt Room temperature RT Retention time s Singlet (NMR signal) t Triplet (NMR signal) TBD 1 ,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene TEA Triethylamine TFA Trifluoroacetic acid THF Tetrahydrofuran TLC Thin layer chromatography LCMS methods Intermediate A Methyl 3-amino-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate

[00139] Etapa a. A uma solução agitada de metil (terc- butoxicarbonil)-L-serinato (CAS Número 2766-43-0; 30 g, 136,9 mmols) em DCM (600 ml) foi adicionado piridina (27,03 g, 342,1 mmols) a -50°C. Cloroformiato de benzila (23,35 g, 136,9 mmols) foi adicionado lentamente à mistura reacional a -50°C e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi despejada em uma solução de ácido cítrico a 10% (1500 ml) e a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi novamente extraída com DCM (2 x 300 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (20% de EtOAc em hexano) dando metil O- ((benzilóxi)carbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-L-serinato (22,0 g, 62,323 mmol). LCMS: Método 3, 4,98 min, MS: ES+ 354,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,49 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,36 - 7,39 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 4,35 - 4,40 (m, 2 H), 4,21 - 4,27 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H).[00139] Step a. To a stirred solution of methyl (tert-butoxycarbonyl)-L-serinate (CAS Number 2766-43-0; 30 g, 136.9 mmol) in DCM (600 ml) was added pyridine (27.03 g, 342.1 mmols) at -50°C. Benzyl chloroformate (23.35 g, 136.9 mmols) was slowly added to the reaction mixture at -50 ° C and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was poured into a 10% citric acid solution (1500 ml) and the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted again with DCM (2 x 300 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (20% EtOAc in hexane) giving methyl O-((benzyloxy)carbonyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serinate (22.0 g, 62.323 mmol). LCMS: Method 3, 4.98 min, MS: ES+ 354.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.39 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.35 - 4.40 (m, 2 H), 4.21 - 4.27 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H ).

[00140] Etapa b. A uma solução agitada de metil O- ((benzilóxi)carbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-L-serinato (22,0 g, 62,3 mmols) em DMF (150 ml) foi adicionado K2CO3 (17,2 g, 124,6 mmols) à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada a 65°C por uma hora. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (2000 ml) e extraída com EtOAc (2 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (5% de EtOAc em hexano) dando metil 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acrilato (11,0 g, 54,726 mmols). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,39 (s, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H).[00140] Step b. To a stirred solution of methyl O-((benzyloxy)carbonyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serinate (22.0 g, 62.3 mmol) in DMF (150 ml) was added K2CO3 (17.2 g, 124.6 mmols) at room temperature and the reaction mixture was stirred at 65 ° C for one hour. The mixture was cooled to room temperature, poured into water (2000 ml) and extracted with EtOAc (2 x 500 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (5% EtOAc in hexane) giving methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acrylate (11.0 g, 54.726 mmols). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (s, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H).

[00141] Etapa c. A uma solução agitada de metil 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acrilato (11 g, 54,726 mmols) e N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (CAS Número 93102-05-7; 12,97 g, 54,7 mmols) em DCM (250 ml) foi adicionado TFA (0,3 ml) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional resultante foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (1500 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi novamente extraída com DCM (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (5-20% de EtOAc em hexano) para dar metil 1-benzil-3-((terc- butoxicarbonil)amino)pirrolidina-3-carboxilato (9,0 g, 26,9 mmols). LCMS: Método 3, 4,69 min, MS: ES+ 335,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm: 7,59 (s, 1 H), 7,28 (m, 4 H), 7,22 - 7,26 (m, 1 H), 3,57 - 3,63 (m, 5 H), 2,99 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,68 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,58 - 2,61 (m, 1 H), 2,47 - 2,49 (m, 1 H), 2,17 - 2,21 (m, 1 H), 1,97 - 1,99 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H).[00141] Step c. To a stirred solution of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acrylate (11 g, 54.726 mmols) and N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamine (CAS Number 93102-05-7; 12.97 g , 54.7 mmols) in DCM (250 ml) was added TFA (0.3 ml) at 0 ° C in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was diluted with DCM (200 ml) and washed with saturated NaHCO3 solution (1500 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted again with DCM (2 x 200 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (5-20% EtOAc in hexane) to give methyl 1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyrrolidine-3-carboxylate (9.0 g, 26.9 mmol ). LCMS: Method 3, 4.69 min, MS: ES+ 335.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm: 7.59 (s, 1 H), 7.28 (m, 4 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 5 H), 2.99 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.68 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.58 - 2 .61 (m, 1 H), 2.47 - 2.49 (m, 1 H), 2.17 - 2.21 (m, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H) , 1.36 (s, 9 H).

[00142] Etapa d. A uma solução agitada de metil 1-benzil-3-((terc- butoxicarbonil)amino)pirrolidina-3-carboxilato (0,8 g, 2,39 mmols) em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (4 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional foi concentrada à pressão reduzida e destilada azeotropicamente usando DCM (2 x 20 ml). O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com uma solução saturada de NaHCO3 (3 x 50 ml). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando metil 3-amino-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato (0,57 g, quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 1, 0,90 min, MS: ES+ 235,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,22 - 7,33 (m, 5 H), 3,63 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 2,88 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 2,68 (q, J=7,2 Hz, 1 H), 2,54 - 2,58 (m, 1 H), 2,38 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,21 - 2,25 (m, 1 H), 1,61 - 1,68 (m, 1 H). Intermediário B Terc-butil 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carboxilato [00142] Step d. To a stirred solution of methyl 1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyrrolidine-3-carboxylate (0.8 g, 2.39 mmol) in DCM (15 ml) was added TFA (4 ml) to 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled using DCM (2 x 20 ml). The resulting residue was dissolved in EtOAc (50 ml) and washed with saturated NaHCO3 solution (3 x 50 ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving methyl 3-amino-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate (0.57 g, quantitative). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 1, 0.90 min, MS: ES+ 235.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.22 - 7.33 (m, 5 H), 3.63 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 2.88 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 2.68 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 2.54 - 2.58 (m, 1 H), 2.38 (d , J=9.6 Hz, 1 H), 2.21 - 2.25 (m, 1 H), 1.61 - 1.68 (m, 1 H). Intermediate B Tert-butyl 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carboxylate

[00143] Reagentes e condições: a) NBS, AIBN, CCl4, 76°C, 16h b) LiHMDS, THF, -78°C, 1h; rt, 16h c) Fe, NH4Cl, THF/água, 60°C, 16 h.[00143] Reagents and conditions: a) NBS, AIBN, CCl4, 76°C, 16h b) LiHMDS, THF, -78°C, 1h; rt, 16h c) Fe, NH4Cl, THF/water, 60°C, 16h.

[00144] Etapa a. A uma mistura de 4-bromo-1-metil-2-nitro-benzeno (60 g, 277 mmols, 1,0 eq) e NBS (59,3 g, 333 mmols, 1,2 eq) em CCl4 (600 mL) foi adicionado AIBN (5,47 g, 33,3 mmols, 0,12 eq) à temperatura ambiente em uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 76°C por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi lavado com NaHCO3 2M (2 x 250 ml) e salmoura (400 ml), secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (0~5% de EtOAc/PE) para fornecer 4-bromo-1-(bromometil)-2-nitro-benzeno (40 g, 135 mmol, 48,8% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,19 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H).[00144] Step a. To a mixture of 4-bromo-1-methyl-2-nitro-benzene (60 g, 277 mmols, 1.0 eq) and NBS (59.3 g, 333 mmols, 1.2 eq) in CCl4 (600 mL ) AIBN (5.47 g, 33.3 mmols, 0.12 eq) was added at room temperature in an N2 atmosphere. The mixture was stirred at 76°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was washed with 2M NaHCO3 (2 x 250 ml) and brine (400 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (0~5% EtOAc/PE) to give 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-nitro-benzene (40 g, 135 mmol, 48.8% yield ) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H).

[00145] Etapa b. A uma mistura de 1-(terc-butil) 3-metil pirrolidina- 1,3-dicarboxilato (31,1 g, 135 mmols, 1,0 eq) em THF (450 ml) foi adicionado em gotas LiHMDS (1 M, 203 ml, 1,5 eq) a -78°C em uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78°C por 30 minutos, e em seguida uma solução de 4-bromo-1-(bromometil)-2-nitro-benzeno (40 g, 135 mmols, 1,0 eq) em THF (150 ml) foi adicionada em gotas a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por uma hora, e em seguida agitada à temperatura ambiente por 16 horas. LCMS mostrou que o composto desejado foi detectado. A mistura reacional foi resfriada bruscamente pela adição de uma solução saturada de NH4Cl (500 ml) à temperatura ambiente, e em seguida extraída com EtOAc (5 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 1000 ml), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (0~30% de EtOAc/PE). 1-(Terc-butil) 3-metil 3-[(4-bromo-2-nitro-fenil)metil]- pirrolidina-1,3-dicarboxilato (15 g, 33,8 mmol, 24,9% de rendimento) foi obtido como um líquido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,04 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, 1H), 7,13 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,70- 3,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,23-3,49 (m, 5H), 2,25-2,37 (m, 1H), 1,781,92 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).[00145] Step b. To a mixture of 1-(tert-butyl) 3-methyl pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (31.1 g, 135 mmol, 1.0 eq) in THF (450 ml) was added dropwise LiHMDS (1 M, 203 ml, 1.5 eq) at -78°C in an N2 atmosphere. The mixture was stirred at -78°C for 30 minutes, and then a solution of 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-nitro-benzene (40 g, 135 mmols, 1.0 eq) in THF (150 ml) was added dropwise at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for one hour, and then stirred at room temperature for 16 hours. LCMS showed that the desired compound was detected. The reaction mixture was quenched by adding a saturated NH4Cl solution (500 ml) at room temperature, and then extracted with EtOAc (5 x 500 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 x 1000 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (0~30% EtOAc/PE). 1-(Tert-butyl) 3-methyl 3-[(4-bromo-2-nitro-phenyl)methyl]-pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (15 g, 33.8 mmol, 24.9% yield) was obtained as a yellow liquid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.04 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8, 0, 2.0 Hz, 1H), 3.70- 3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23-3.49 (m, 5H), 2.25-2 .37 (m, 1H), 1,781.92 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

[00146] Etapa c. A uma mistura de 1-(terc-butil) 3-metil 3-[(4-bromo- 2-nitro-fenil)metil]pirrolidina-1,3-dicarboxilato (15 g, 33,8 mmols, 1,0 eq) em THF (250 ml) e água (250 ml) foram adicionados Fe (18,9 g, 338 mmols, 10,0 eq) e NH4Cl (18,1 g, 338 mmols, 11,8 ml, 10,0 eq) a 0°C. A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi dluído com água (50 ml) e extraído com EtOAc (5 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 60 ml), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas à pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (Eluente de 0~5% de DCM/MeO-H). Terc-butil 7'-bromo- 2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carboxilato (12 g, 31,4 mmol, 93,0% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,34 (s, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,24-3,34 (m, 1H), 3,06 (dd, J=10,8, 2,8 Hz, 1H), 2,89 (q, J=11,6 Hz, 2H), 1,94-2,02 (m, 1H), 1,631,75 (m, 1H), 1,37 (s, 9 H). Intermediário C 1-(Terc-butil) 3-metil 3-hidroxipirrolidina-1,3- dicarboxilato [00146] Step c. To a mixture of 1-(tert-butyl)3-methyl 3-[(4-bromo-2-nitro-phenyl)methyl]pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (15 g, 33.8 mmols, 1.0 eq. ) in THF (250 ml) and water (250 ml) Fe (18.9 g, 338 mmols, 10.0 eq) and NH4Cl (18.1 g, 338 mmols, 11.8 ml, 10.0 eq) were added. ) at 0°C. The mixture was stirred at 60°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (5 x 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 x 60 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (0~5% DCM/MeO-H eluent). Tert-butyl 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carboxylate (12 g, 31.4 mmol , 93.0% yield) was obtained as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.50-3, 57 (m, 1H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.06 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.89 (q, J=11, 6Hz, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1,631.75 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). Intermediate C 1-(Tert-butyl) 3-methyl 3-hydroxypyrrolidine-1,3-dicarboxylate

[00147] Reagentes e condições: a) NaCN, NaHCO3, Et2O, água; b) HCl, 1,4-dioxano, água; c) Boc2O, EtOAc, NaHCO3 (aq); d) Cs2CO3, DMF; e) Fe, NH4Cl, THF, água; f) TFA, DCM; g) CNBr, K2CO3, THF[00147] Reagents and conditions: a) NaCN, NaHCO3, Et2O, water; b) HCl, 1,4-dioxane, water; c) Boc2O, EtOAc, NaHCO3 (aq); d) Cs2CO3, DMF; e) Fe, NH4Cl, THF, water; f) TFA, DCM; g) CNBr, K2CO3, THF

[00148] Etapa a. A uma solução agitada de N-Boc-3-pirrolidinona (CAS Número 101385-93-7; 4,0 g, 21,6 mmols) em éter dietílico (50 ml) e água (8 ml) foi adicionado NaHCO3 (3,6 g, 43 mmols) em água (5 ml) a 0°C. NaCN (3,17 g, 64,8 mmols) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água (500 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 300 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando terc-butil 3-ciano-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (4,21 g, 19,9 mmols). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,90 (s, 1 H), 3,48 - 3,63 (m, 2 H), 3,36 - 3,44 (m, 1 H), 3,20 - 3,32 (m, 1 H), 2,27 - 2,33 (m, 1 H), 2,13 - 2,20 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).[00148] Step a. To a stirred solution of N-Boc-3-pyrrolidinone (CAS Number 101385-93-7; 4.0 g, 21.6 mmols) in diethyl ether (50 ml) and water (8 ml) was added NaHCO3 (3. 6 g, 43 mmols) in water (5 ml) at 0°C. NaCN (3.17 g, 64.8 mmols) was added to the reaction mixture at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (500 ml) and extracted with diethyl ether (2 x 300 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving tert-butyl 3-cyano-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (4.21 g, 19.9 mmols). This material was used directly in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.90 (s, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H) , 3.20 - 3.32 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H).

[00149] Etapa b. A uma solução agitada de terc-butil 3-ciano-3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato (4,2 g, 19,8 mmols) em MeO-H (10,5 ml) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (42 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O excesso de solvente foi destilado à pressão reduzida dando metil 3- hidroxipirrolidina-3-carboxilato, sal de HCl (4,2 g, quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 3, 1,140 min, MS: ES+ 146,07.[00149] Step b. To a stirred solution of tert-butyl 3-cyano-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (4.2 g, 19.8 mmol) in MeO-H (10.5 ml) was added 4 M HCl in 1,4- dioxane (42 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Excess solvent was distilled off under reduced pressure giving methyl 3-hydroxypyrrolidine-3-carboxylate, HCl salt (4.2 g, quantitative). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 3, 1.140 min, MS: ES+ 146.07.

[00150] Etapa c. A uma solução agitada de metil 3-hidroxipirrolidina- 3-carboxilato, sal de HCl (4,2 g, 23,204 mmols) em EtOAc (42 ml) foi adicionada uma solução saturada de NaHCO3 (42 ml) à temperatura ambiente. Anidrido de Boc (10,12 g, 46,4 mmols) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em NaHCO3 (200 ml) saturado e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (30% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 3-metil 3-hidroxipirrolidina-1,3-dicarboxilato (2,2 g, 8,979 mmols). LCMS: Método 1, 1,90 min, MS: ES+ 246,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5,87 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,41 - 3,52 (m, 2 H), 3,28 - 3,32 (M, 2 H), 2,09 - 2,18 (m, 1 H), 1,91 - 1,94 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H). Intermediário D Terc-butil 7-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato [00150] Step c. To a stirred solution of methyl 3-hydroxypyrrolidine-3-carboxylate, HCl salt (4.2 g, 23.204 mmols) in EtOAc (42 ml) was added a saturated solution of NaHCO3 (42 ml) at room temperature. Boc anhydride (10.12 g, 46.4 mmols) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was poured into saturated NaHCO3 (200 ml) and extracted with EtOAc (2 x 100 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (30% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)3-methyl 3-hydroxypyrrolidine-1,3-dicarboxylate (2.2 g, 8.979 mmols). LCMS: Method 1, 1.90 min, MS: ES+ 246.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.87 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 - 3.52 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (M, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 1.91 - 1.94 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H). Intermediate D Tert-butyl 7-bromo-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate

[00151] Etapa a. A uma solução agitada de 1-(terc-butil) 3-metil 3- hidroxipirrolidina-1,3-dicarboxilato (Intermediário C; 0,5 g, 2,04 mmols) em THF (30 ml) foi adicionada uma solução de bis(trimetilsilil)amida sódio (1M em THF; 2,04 ml, 2,04 mmols) em gotas a -78°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 5 minutos. Uma solução de 2-fluoro-3- nitro-5-bromopiridina (CAS Número 886372-98-1; 0,493 g, 2,24 mmols) em THF (1 ml) foi adicionada à mistura reacional a -78°C. A mistura reacional foi agitada a uma temperatura -78°C a -40°C por 5 horas. A mistura reacional resultante foi resfriada bruscamente pela lenta adição de uma solução saturada de cloreto de amônio (20 ml) a -40°C. A mistura reacional resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e combinada com outras três bateladas na mesma escala preparadas por um método idêntico. A mistura reacional foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi separada e lavada com salmoura (30 ml). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (12% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 3-metil 3-((5-bromo-3-nitropiridin-2- il)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (1,65 g, 3,697 mmols). LCMS: Método 1, 2,539 min, MS: ES+ 390,2, 392,2 (M-2) (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,78 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 4,00 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 3,70 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,48 - 3,54 (m, 1 H), 3,37 - 3,46 (m, 1 H), 2,39 - 2,45 (m, 2 H), 1,39 (d, J=6,4 Hz, 9 H).[00151] Step a. To a stirred solution of 1-(tert-butyl) 3-methyl 3-hydroxypyrrolidine-1,3-dicarboxylate (Intermediate C; 0.5 g, 2.04 mmol) in THF (30 ml) was added a solution of bis Sodium (trimethylsilyl)amide (1M in THF; 2.04 ml, 2.04 mmols) in drops at -78°C. The reaction mixture was stirred at -78°C for 5 minutes. A solution of 2-fluoro-3-nitro-5-bromopyridine (CAS Number 886372-98-1; 0.493 g, 2.24 mmols) in THF (1 ml) was added to the reaction mixture at -78°C. The reaction mixture was stirred at a temperature of -78°C to -40°C for 5 hours. The resulting reaction mixture was quenched by slowly adding a saturated ammonium chloride solution (20 ml) to -40°C. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature and combined with three other batches on the same scale prepared by an identical method. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic phase was separated and washed with brine (30 ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (12% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)oxy)pyrrolidine-1,3 -dicarboxylate (1.65 g, 3.697 mmols). LCMS: Method 1, 2.539 min, MS: ES+ 390.2, 392.2 (M-2) (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 4.00 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 - 3.46 (m , 1 H), 2.39 - 2.45 (m, 2 H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 9 H).

[00152] Etapa b. A uma solução agitada de 1-(terc-butil) 3-metil 3- ((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,8 g, 1,793 mmol) em THF:água (1:1; 8 ml), foram adicionados pó de ferro (1,0 g, 17,927 mmols) e cloreto de amônio (0,957 g, 17,93 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 70°C por 18 horas. A mistura reacional resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e combinada com uma outra batelada na mesma escala preparada por um método idêntico. A mistura reacional foi filtrada através de celite hyflow. O leito de celite foi lavado com EtOAc (100 ml). O filtrado combinado foi despejado em água (50 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando uma mistura aproximadamente 2:3 de terc-butil 7-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato e 1-(terc-butil) 3-metil 3-((3- amino-5-bromopiridin-2-il)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (1,45 g, quantitativo). A mistura obtida foi usada na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 1, 2,218 min, 2,429 min, MS: ES+ 328,0, 329,0 (M+2) (M-56), 416,1, 418,1[00152] Step b. To a stirred solution of 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)oxy)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.8 g, 1.793 mmol) in THF:water (1:1; 8 ml), iron powder (1.0 g, 17.927 mmols) and ammonium chloride (0.957 g, 17.93 mmols) were added at room temperature. The reaction mixture was heated at 70°C for 18 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature and combined with another batch on the same scale prepared by an identical method. The reaction mixture was filtered through celite hyflow. The celite bed was washed with EtOAc (100 ml). The combined filtrate was poured into water (50 ml). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted again with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic phase was washed with brine (50 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving an approximately 2:3 mixture of tert-butyl 7-bromo-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate and 1-(tert-butyl) 3-methyl 3-((3-amino-5-bromopyridin-2-yl)oxy) pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (1.45 g, quantitative). The mixture obtained was used in the next step without further purification. LCMS: Method 1, 2.218 min, 2.429 min, MS: ES+ 328.0, 329.0 (M+2) (M-56), 416.1, 418.1

[00153] Etapa c. A uma solução agitada de uma mistura aproximadamente 2:3 de terc-butil 7-bromo-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato e 1- (terc-butil) 3-metil 3-((3-amino-5-bromopiridin-2-il)óxi)pirrolidina-1,3- dicarboxilato (0,7 g, 1,689 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado 1,5,7- triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (0,235 g, 1,689 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional resultante foi combinada com uma outra batelada na mesma escala preparada por um método idêntico. A mistura reacional obtida foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (25% de EtOAc em hexano) dando terc-butil 7- bromo-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina] -1'-carboxilato (1,3 g, 3,618 mmols). LCMS: Método 1, 2,125 min, MS: ES+ 328,0, 330,0 (M+2) (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,21 (s, 1 H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 3,52 - 3,60 (m, 2 H), 3,64 - 3,44 (m, 1 H), 2,32 - 2,36 (m, 1 H), 2,20 - 2,22 (m, 1 H), 1,40 (d, J=10,0 Hz, 9 H). Intermediário E Metil 3-amino-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato, sal de TFA [00153] Step c. To a stirred solution of an approximately 2:3 mixture of tert-butyl 7-bromo-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate and 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((3-amino-5-bromopyridin-2-yl)oxy)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.7 g, 1.689 mmol) in THF (20 ml) was added 1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene (0.235 g, 1.689 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting reaction mixture was combined with another batch on the same scale prepared by an identical method. The reaction mixture obtained was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (25% EtOAc in hexane) giving tert-butyl 7-bromo-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate (1.3 g, 3.618 mmols). LCMS: Method 1, 2.125 min, MS: ES+ 328.0, 330.0 (M+2) (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.21 (s, 1 H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2, 4 Hz, 1 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.64 - 3.44 (m, 1 H), 2 .32 - 2.36 (m, 1 H), 2.20 - 2.22 (m, 1 H), 1.40 (d, J=10.0 Hz, 9 H). Intermediate E Methyl 3-amino-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate, TFA salt

[00154] Etapa a. A uma solução de éster metílico de Boc-L-serina (CAS Número 2766-43-0; 30,0 g, 136,9 mmols) em DCM (300 ml) foi adicionada piridina (28,8 ml, 342 mmols) a -50°C e a solução foi agitada por 15 minutos. Cloroformiato de benzila (25,67 g, 150,5 mmols) foi adicionado em gotas à mistura reacional a -50°C. A temperatura da mistura reacional foi aumentada gradualmente até a temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Depois de 15 horas mais piridina (22,0 ml, 274 mmols) e cloroformiato de benzila (23,3 g, 136,9 mmols) foram adicionados a -50°C e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura reacional resultante foi resfriada bruscamente com uma solução de ácido cítrico a 50% (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi coletada e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (50 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com n-hexano (200 ml) dando metil O- ((benzilóxi)carbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-L-serinato (33,25 g, 94,155 mmol). LCMS: Método 3, 4,94 min, MS: ES+ 354,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,48 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 5 H), 5,14 (s, 2H), 4,36 - 4,40 (m, 2H), 4,23 - 4,26 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,37 (S, 9H).[00154] Step a. To a solution of Boc-L-serine methyl ester (CAS Number 2766-43-0; 30.0 g, 136.9 mmols) in DCM (300 ml) was added pyridine (28.8 ml, 342 mmols) to -50°C and the solution was stirred for 15 minutes. Benzyl chloroformate (25.67 g, 150.5 mmols) was added dropwise to the reaction mixture at -50°C. The temperature of the reaction mixture was gradually increased to room temperature. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After 15 hours more pyridine (22.0 ml, 274 mmols) and benzyl chloroformate (23.3 g, 136.9 mmols) were added at -50 ° C and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting reaction mixture was quenched with 50% citric acid solution (500 ml) and extracted with EtOAc (3 x 100 ml). The combined organic phase was collected and washed with a saturated NaHCO3 solution (50 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was triturated with n-hexane (200 ml) giving methyl O-((benzyloxy)carbonyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serinate (33.25 g, 94.155 mmol). LCMS: Method 3, 4.94 min, MS: ES+ 354.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 5 H), 5.14 (s, 2H), 4.36 - 4.40 (m, 2H), 4.23 - 4.26 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.37 (S, 9H).

[00155] Etapa b. A uma solução de metil O-((benzilóxi)carbonil)-N- (terc-butoxicarbonil)-L-serinato (33,0 g, 93,48 mmols) em DMF (330 ml) foi adicionado K2CO3 (25,88 g, 186,97 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 65°C por uma hora. A mistura reacional resultante foi despejada em água (1000 ml) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 50 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (3% de EtOAc em hexano) dando metil 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acrilato (10,39 g, 51,66 mmols). LCMS: Método 1, 2,25 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,37 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,49 (s, 1), 3,72 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).[00155] Step b. To a solution of methyl O-((benzyloxy)carbonyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serinate (33.0 g, 93.48 mmols) in DMF (330 ml) was added K2CO3 (25.88 g , 186.97 mmols) at room temperature. The reaction mixture was heated at 65°C for one hour. The resulting reaction mixture was poured into water (1000 ml) and extracted with EtOAc (3 x 150 ml). The combined organic phase was washed with brine (3 x 50 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (3% EtOAc in hexane) giving methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acrylate (10.39 g, 51.66 mmols). LCMS: Method 1, 2.25 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.49 (s, 1), 3.72 (s, 3H), 1 .41 (s, 9H).

[00156] Etapa c. A uma solução de 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acrilato (10,3 g, 51,24 mmols) em DCM (103 ml) foi adicionado TFA (0,26 ml) a 0°C. N-(Metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)- benzilamina (13,35 g, 56,37 mmols) foi lentamente adicionada à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 15 minutos e em seguida agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Depois de 15 horas observou-se ainda material de partida não reagido, e assim mais N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)-benzilamina (3,64 g, 15,373 mmols) foi lentamente adicionada à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por mais 15 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água (250 ml) e basificada com Na2CO3. A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 150 ml) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (20% de EtOAc em hexano) dando metil 1-benzil-3-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidina-3- carboxilato (13,80 g, 41,294 mmols). LCMS: Método 3, 4,68 min, MS: ES+ 335,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,59 (s, 1H), 7,21 - 7,33 (m, 5H), 3,57 - 3,62 (m, 5H), 2,99 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,67 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,50 -2,61 (m, 2H), 2,14 - 2,18 (m, 1H), 1,98 - 1,99 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).[00156] Step c. To a solution of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acrylate (10.3 g, 51.24 mmols) in DCM (103 ml) was added TFA (0.26 ml) at 0°C. N-(Methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)-benzylamine (13.35 g, 56.37 mmols) was slowly added to the reaction mixture at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 15 minutes and then stirred at room temperature for 15 hours. After 15 hours unreacted starting material was still observed, and so more N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)-benzylamine (3.64 g, 15.373 mmols) was slowly added to the reaction mixture at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for another 15 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (250 ml) and basified with Na2CO3. The resulting mixture was extracted with DCM (2 x 150 ml) and the combined organic phase was washed with brine (50 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (20% EtOAc in hexane) giving methyl 1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyrrolidine-3-carboxylate (13.80 g, 41.294 mmols). LCMS: Method 3, 4.68 min, MS: ES+ 335.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (s, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 5H), 3.57 - 3.62 (m, 5H), 2, 99 (d, J=10 Hz, 1 H), 2.67 (d, J=10 Hz, 1 H), 2.50 -2.61 (m, 2H), 2.14 - 2.18 (m , 1H), 1.98 - 1.99 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).

[00157] Etapa d. A uma solução de metil 1-benzil-3-((terc- butoxicarbonil)amino)pirrolidina-3-carboxilato (2,00 g, 5,99 mmols) em DCM (20 ml) foi adicionado TFA (2 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida e o resíduo obtido foi triturado com éter dietílico (2 x 10 ml) dando metil 3- amino-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato, sal de TFA (2,50 g. quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 1, 0,70 min, MS: ES+ 235,4. Intermediário F 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol-1-il)etan-1-ol [00157] Step d. To a solution of methyl 1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyrrolidine-3-carboxylate (2.00 g, 5.99 mmol) in DCM (20 ml) was added TFA (2 ml) at temperature environment. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue obtained was triturated with diethyl ether (2 x 10 ml) giving methyl 3-amino-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate, TFA salt (2.50 g. quantitative). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 1, 0.70 min, MS: ES+ 235.4. Intermediate F 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H- indazol-1-yl)ethan-1-ol

[00158] Etapa a. A uma solução de 4-bromo-1H-indazol (CAS Número 186407-74-9; 1,000 g, 5,076 mmols) em DMF (20 ml) foram adicionados 2-bromoetanol (0,43 ml, 6,091 mmols) e K2CO3 (1,400 g, 10,145 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida até 100°C por 3 horas. A mistura resultante foi despejada em água gelada (50 ml). O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com hexano (50 ml) e secado em alto vácuo. O material sólido obtido continha uma razão regioisomérica de 2:1 razão por LCMS. O produto desejado foi isolado por cromatografia de coluna (23% de EtOAc em hexano) dando 2-(4-bromo-1H-indazol-1-il)etan-1-ol (0,700 g, 2,904 mmol). LCMS: Método 1, 1,629 min, MS: ES+ 241,20, 243,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,03 (s, 1 H), 7,71 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 2 H), 4,87 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,62 (t, J= 5,2 Hz, 2 H), 3,78 - 3,82 (m, 2 H).[00158] Step a. To a solution of 4-bromo-1H-indazole (CAS Number 186407-74-9; 1.000 g, 5.076 mmols) in DMF (20 ml) were added 2-bromoethanol (0.43 ml, 6.091 mmols) and K2CO3 (1.400 g, 10.145 mmols) at room temperature. The reaction mixture was heated to 100°C for 3 hours. The resulting mixture was poured into ice water (50 ml). The resulting precipitate was collected by filtration, washed with hexane (50 ml) and dried in high vacuum. The solid material obtained contained a 2:1 regioisomeric ratio by LCMS. The desired product was isolated by column chromatography (23% EtOAc in hexane) giving 2-(4-bromo-1H-indazol-1-yl)ethan-1-ol (0.700 g, 2.904 mmol). LCMS: Method 1, 1.629 min, MS: ES+ 241.20, 243.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (s, 1 H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 4.87 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 4.62 (t, J= 5.2 Hz, 2 H), 3.78 - 3.82 (m, 2 H ).

[00159] Etapa b. A uma solução de 2-(4-bromo-1H-indazol-1-il) etan- 1-ol (0,700 g, 2,904 mmols) em 1,4-dioxano (10 ml) foram adicionados bis(pinacolato)diborano (1,102 g, 4,356 mmols) e KOAc (0,569 g, 5,808 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada por 10 minutos à temperatura ambiente antes da adição de PdCl2(dppf) (0,212 g, 0,290 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100°C por uma hora. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com n-hexano (10 ml) dando 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-indazol-1-il)etan-1-ol (1,0 g). LCMS: Método 1, 1,880 min, MS: ES+ 289,50 [M+1]. Este material foi usado diretamente na etapa sem purificação posterior. Intermediário G Terc-butil 6-bromo-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato [00159] Step b. To a solution of 2-(4-bromo-1H-indazol-1-yl) ethanol (0.700 g, 2.904 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was added bis(pinacolato)diborane (1.102 g, 4.356 mmols) and KOAc (0.569 g, 5.808 mmols) at room temperature. The reaction mixture was degassed for 10 minutes at room temperature before adding PdCl2(dppf) (0.212 g, 0.290 mmol). The reaction mixture was heated at 100°C for one hour. The resulting mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was washed with n-hexane (10 ml) giving 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-1-yl )ethan-1-ol (1.0 g). LCMS: Method 1, 1.880 min, MS: ES+ 289.50 [M+1]. This material was used directly in the step without further purification. Intermediate G Tert-butyl 6-bromo-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate

[00160] Este produto foi preparado de maneira similar à do Intermediário D, usando 2,6-dibromo-3-nitropiridina (CAS Número 55304-80-8). LCMS: Método 1, 1,892 min, MS: ES+ 384,40, 386,40, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,23 (br s, 1 H), 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,69 - 3,74 (m, 1 H), 3,52 - 3,62 (m, 3 H), 2,33 - 2,39 (m, 1 H), 2,21 - 2,24 (m, 1 H), 1,42 (d, J= 10,4 Hz, 9 H). Esquema 1 [00160] This product was prepared in a similar way to Intermediate D, using 2,6-dibromo-3-nitropyridine (CAS Number 55304-80-8). LCMS: Method 1, 1.892 min, MS: ES+ 384.40, 386.40, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.23 (br s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.52 - 3.62 (m , 3 H), 2.33 - 2.39 (m, 1 H), 2.21 - 2.24 (m, 1 H), 1.42 (d, J= 10.4 Hz, 9 H). Scheme 1

[00161] Reagentes e condições: a) i) LiHMDS, hexano, THF; b) 10% Pd/C, H2, MeO-H OR Fe, NH4Cl, THF, água; c) TFA, DCM; d) CNBr, K2CO3, THF Exemplo 1 2'-Oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1- carbonitrila Síntese de acordo com o Esquema 1 [00161] Reagents and conditions: a) i) LiHMDS, hexane, THF; b) 10% Pd/C, H2, MeO-H OR Fe, NH4Cl, THF, water; c) TFA, DCM; d) CNBr, K2CO3, THF Example 1 2'-Oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile Synthesis according to Scheme 1

[00162] Etapa a. A uma solução agitada de terc-butil metil pirrolidina- 1,3-dicarboxilato (CAS Número 122684-33-7; 1,0 g, 4,367 mmols) em THF seco (15 ml) foi adicionado LiHMDS 1 M em hexano (1,08 g, 6,55 mmols) a -78°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 0,5 hora e em seguida brometo de 2-nitrobenzila (1,03 g, 4,803 mmols) foi adicionado a -78°C. A mistura reacional resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e stirred por 16 horas. A mistura foi então despejada em uma solução saturada de cloreto de amônio (20 ml), diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (5 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (6% de EtOAc em hexano) para dar 1-(terc-butil) 3-metil 3-(2-nitrobenzil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,48 g, 1,319 mmol). LCMS: Método 1, 2,41 min, MS: ES+ 365,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,93 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,68 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,41 (m, 1 H), 3,57 - 3,64 (m, 1 H), 3,34 - 3,42 (m, 6 H), 3,11 - 3,20 (m, 2 H), 2,15 - 2,19 (m, 1 H), 1,88 - 1,93 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).[00162] Step a. To a stirred solution of tert-butyl methyl pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (CAS Number 122684-33-7; 1.0 g, 4.367 mmol) in dry THF (15 ml) was added 1 M LiHMDS in hexane (1. 08 g, 6.55 mmols) at -78°C. The reaction mixture was stirred at -78°C for 0.5 hour and then 2-nitrobenzyl bromide (1.03 g, 4.803 mmols) was added at -78°C. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The mixture was then poured into a saturated ammonium chloride solution (20 ml), diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (5 x 50 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude material was purified by flash chromatography (6% EtOAc in hexane) to give 1-(tert-butyl)3-methyl 3-(2-nitrobenzyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.48 g, 1.319 mmol). LCMS: Method 1, 2.41 min, MS: ES+ 365.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 3.57 - 3.64 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 ( m, 6 H), 3.11 - 3.20 (m, 2 H), 2.15 - 2.19 (m, 1 H), 1.88 - 1.93 (m, 1 H), 1, 39 (s, 9 H).

[00163] Etapa b. A uma solução agitada de 1-(terc-butil) 3-metil 3-(2- nitrobenzil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,2 g, 0,549 mmol) em MeO-H (10 ml) foi adicionado 10% Pd/C seco (0,2 g) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi purgada com gás H2 à temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura reacional resultante foi cuidadosamente filtrada através de celite hyflow e concentrada à pressão reduzida para dar terc- butil 2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1- carboxilato (0,14 g, 0,463 mmol). LCMS: Método 1, 2,20 min, MS: ES+ 247,4 (M-56); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7,19 - 7,24 (m, 2 H), 7,02 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 6. 90 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 3,71 - 3,76 (m, 2 H), 3,49 - 3,69 (m, 2 H), 2,93 - 3,06 (m, 2 H), 2,14 - 2,24 (m, 1 H), 1,77 - 1,89 (m, 1 H) 1,47 (s, 9 H).[00163] Step b. To a stirred solution of 1-(tert-butyl)3-methyl 3-(2-nitrobenzyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.2 g, 0.549 mmol) in MeO-H (10 ml) was added 10% Dry Pd/C (0.2 g) at room temperature. The reaction mixture was purged with H2 gas at room temperature for 0.5 hour. The resulting reaction mixture was carefully filtered through celite hyflow and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline ]-1-carboxylate (0.14 g, 0.463 mmol). LCMS: Method 1, 2.20 min, MS: ES+ 247.4 (M-56); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6. 90 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 2 H), 3.49 - 3.69 (m, 2 H), 2.93 - 3.06 (m, 2 H) , 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H) 1.47 (s, 9 H).

[00164] Etapa c. A uma solução agitada de terc-butil 2'-oxo-1',4'-di- hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carboxilato (0,13 g, 0,43 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida dando 1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-2'-ona, sal de TFA (0,09 g, 0,285 mmol). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 1, 1,46 min, MS: ES+ 203,3.[00164] Step c. To a stirred solution of tert-butyl 2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carboxylate (0.13 g, 0. 43 mmol) in DCM (1 ml) was added TFA (1 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure giving 1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-2'-one, TFA salt (0.09 g, 0.285 mmol). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 1, 1.46 min, MS: ES+ 203.3.

[00165] Etapa d. A uma solução agitada de 1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-2'-ona, sal de TFA (0,08 g, 0,253 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (0,174 g, 1,265 mmol) à temperatura ambiente. Brometo de cianogênio (0,032 g, 0,304 mmol) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura reacional resultante foi filtrada e o excesso de THF foi removido à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (30% de EtOAc em hexano) dando 2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila (0,022 g, 0,096 mmol). LCMS: Método 2, 3,26 min, MS: ES+ 228,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 10,36 (s, 1 H), 7,16 - 7,20 (m, 2 H), 6,93- 6,97 (m, 1 H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 3,67 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,51 - 3,55 (m, 1 H), 3,38 - 3,44 (m, 1 H), 3,22 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,02 (d, J= 16 Hz, 1 H), 2,89 (s, J=15,6 Hz, 1 H), 1,97 - 2,04 (m, 1 H), 1,72 - 1,79 (m, 1 H).[00165] Step d. To a stirred solution of 1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-2'-one, TFA salt (0.08 g, 0.253 mmol) in THF (10 ml) K2CO3 (0.174 g, 1.265 mmol) was added at room temperature. Cyanogen bromide (0.032 g, 0.304 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. The resulting reaction mixture was filtered and excess THF was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (30% EtOAc in hexane) giving 2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile (0.022 g, 0.096 mmol). LCMS: Method 2, 3.26 min, MS: ES+ 228.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.36 (s, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 2 H), 6.93- 6.97 (m, 1 H) , 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3 .38 - 3.44 (m, 1 H), 3.22 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.02 (d, J= 16 Hz, 1 H), 2.89 (s , J=15.6 Hz, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 1.72 - 1.79 (m, 1 H).

[00166] Os compostos na Tabela 1 foram sintetizados usando um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 1. Tabela 1 Esquema 2 [00166] The compounds in Table 1 were synthesized using a procedure similar to that described for Example 1. Table 1 Scheme 2

[00167] Reagentes e condições: a) ArB(O-H)2, Cs2CO3, Pd(PPh3)4, 1,4-dioxano, água; b) TFA, DCM ou HCl/ EtOAc; c) CNBr, K2CO3, THF ou CNBr, NaHCO3, EtO-H Exemplo 4 2'-Oxo-7'-fenil-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila Síntese de acordo com o Esquema 2 [00167] Reagents and conditions: a) ArB(OH)2, Cs2CO3, Pd(PPh3)4, 1,4-dioxane, water; b) TFA, DCM or HCl/EtOAc; c) CNBr, K2CO3, THF or CNBr, NaHCO3, EtO-H Example 4 2'-Oxo-7'-phenyl-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'- quinoline]-1-carbonitrile Synthesis according to Scheme 2

[00168] Etapa a. A uma solução agitada de terc-butil 7'-bromo-2'- oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carboxilato (Intermediário B; 0,25 g, 0,655 mmol) em 1,4-dioxano (8:2, 10 ml) foram adicionados ácido fenilborônico (0,16 g, 1,311 mmol) e Cs2CO3 (0,427 g, 1,311 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada por 20 minos à temperatura ambiente antes da adição de Pd(PPh3)4 (0,075 g, 0,065 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 8 horas. A mistura reacional resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (30 ml) e extraída com EtOAc (5 x 25 ml). A fase orgânica combinada foi separada e lavada com salmoura (2 x 20 ml). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (18% de EtOAc em hexano) dando terc-butil 2'-oxo-7'-fenil-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carboxilato (0,21g, 0,552 mmol). LCMS: Método 1, 2,54 min, MS: ES+ 323,4 (M-56).[00168] Step a. To a stirred solution of tert-butyl 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carboxylate (Intermediate B ; 0.25 g, 0.655 mmol) in 1,4-dioxane (8:2, 10 ml) phenylboronic acid (0.16 g, 1.311 mmol) and Cs2CO3 (0.427 g, 1.311 mmol) were added at room temperature. The reaction mixture was degassed for 20 min at room temperature before adding Pd(PPh3)4 (0.075 g, 0.065 mmol). The reaction mixture was heated at 80°C for 8 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (30 ml) and extracted with EtOAc (5 x 25 ml). The combined organic phase was separated and washed with brine (2 x 20 ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (18% EtOAc in hexane) giving tert-butyl 2'-oxo-7'-phenyl-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3, 3'-quinoline]-1-carboxylate (0.21g, 0.552 mmol). LCMS: Method 1, 2.54 min, MS: ES+ 323.4 (M-56).

[00169] Etapas b-c. O composto do título foi sintetizado usando-se o intermediário acima seguindo-se um procedimento similar ao das etapas c-d do Exemplo 1. LCMS: Método 2, 4,23 min, MS: ES+ 304,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,45 (s, 1 H), 7,57 - 7,59 (m, 2 H), 7,45 - 7,49 (m, 2 H), 7,35 - 7,39 (m, 1 H), 7,25 - 7,28 (m, 2 H), 7,14 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 3,71 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,52 - 3,57 (m, 1 H), 3,40 - 3,46 (m, 1 H), 3,26 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 3,07 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,95 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,03 - 2,09 (m, 1H), 1,77 - 1,84 (m, 1 H). Exemplo 5 7'-(5-Isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila Síntese de acordo com o Esquema 2 [00169] Steps bc. The title compound was synthesized using the above intermediate following a similar procedure to steps cd of Example 1. LCMS: Method 2, 4.23 min, MS: ES+ 304.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H), 7.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.71 (d , J=9.6 Hz, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.26 (d, J=10, 0 Hz, 1 H), 3.07 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.95 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.03 - 2.09 (m , 1H), 1.77 - 1.84 (m, 1H). Example 5 7'-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile Synthesis according to Scheme 2

[00170] Etapa a. A uma solução de terc-butil 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-di- hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carboxilato (Intermediário B; 0,2 mmol), ácido (5-isopropil-2-metoxifenil)borônico (0,2 mmol) e Cs2CO3 (0,6 mmol, 3eq) em 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,2 ml) foram adicionados Pd(PPh3)4 (0,2 eq) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 100°C por 16 horas. A mistura resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (PE/EtOAc=1:1) dando terc-butil 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-2',4'-di-hidro-1'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carboxilato.[00170] Step a. To a solution of tert-butyl 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carboxylate (Intermediate B; 0.2 mmol), (5-isopropyl-2-methoxyphenyl)boronic acid (0.2 mmol) and Cs2CO3 (0.6 mmol, 3eq) in 1,4-dioxane (1 ml) and water (0.2 ml ) Pd(PPh3)4 (0.2 eq) were added at room temperature in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by prep-TLC (PE/EtOAc=1:1) giving tert-butyl 7'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-2',4'-dihydro- 1'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carboxylate.

[00171] Etapa b. A uma solução de terc-butil 7'-(5-isopropil-2- metoxifenil)-2'-oxo-2',4'-di-hidro-1'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1- carboxilato em EtOAc (1 ml) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 1 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo 7'-(5- isopropil-2-metoxifenil)-1'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.[00171] Step b. To a solution of tert-butyl 7'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-2',4'-dihydro-1'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline] -1- carboxylate in EtOAc (1 ml) was added HCl/EtOAc (4 M, 1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue 7'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-1'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-2'(4'H)-one was used directly in the next step without further purification.

[00172] Etapa c. A uma solução de 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona em EtO-H (2 ml) foram adicionados brometo de cianogênio (0,2 mmol) e NaHCO3 (0,6 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa preparatória (A: 0,078% de CH3COONH4 em água, B: MeCN) para dar 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)- 2'-oxo-2',4'-di-hidro-1'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila (37,25 mg, 99,2 μmol). LCMS: Método 8, 3,353 min, MS: ES+ 376,1.[00172] Step c. To a solution of 7'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-1'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-2'(4'H)-one in EtO-H (2 ml) cyanogen bromide (0.2 mmol) and NaHCO3 (0.6 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by preparatory reverse phase HPLC (A: 0.078% CH3COONH4 in water, B: MeCN) to give 7'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-2',4' -dihydro-1'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile (37.25 mg, 99.2 μmol). LCMS: Method 8, 3.353 min, MS: ES+ 376.1.

[00173] Os compostos na Tabela 2 foram sintetizados usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 5. Tabela 2 [00173] The compounds in Table 2 were synthesized using a procedure similar to that described for Example 5. Table 2

[00174] Os compostos nas Tabelas 3.1 e 3.2 foram sintetizados usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Intermediário B/Exemplo 4 usando 4-bromo-2-(bromometil)-1-nitrobenzeno. Tabela 3.1 Tabela 3.2 Exemplo 46 1-Ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'Hespiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-7'-carboxamida [00174] The compounds in Tables 3.1 and 3.2 were synthesized using a procedure similar to that described for Intermediate B/Example 4 using 4-bromo-2-(bromomethyl)-1-nitrobenzene. Table 3.1 Table 3.2 Example 46 1-Cyano-N,N-dimethyl-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'Hespiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide

[00175] Etapa a. A uma solução agitada de terc-butil 7'-bromo-2'- oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carboxilato (Intermediário B; 0,75 g, 1,967 mmol) em MeO-H (20 ml) foram adicionados acetato de sódio (0,81 g, 9,837 mmols) e um complexo de PdCl2(dppf) e DCM (0,32 g) à temperatura ambiente em uma autoclave. A mistura reacional foi aquecida a 120°C a uma pressão de 30 kg de monóxido de carbono por 4 dias. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite hyflow e lavada com MeO-H (5 x 30 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (38% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 7'-metil 2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1,7'-dicarboxilato (0,37 g, 1,025 mmol). LCMS: Método 1, 2,159 min, MS: ES+ 305,08 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,44 (s, 1 H), 7,50 -7,56 (m, 2 H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,57 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 3,35 - 3,36 (m, 2 H), 2,96 - 3,11 (m, 3 H), 1,91- 2,01 (m, 1 H), 1,68 - 1,74 (m, 1 H), 1,39 (d, J=4,8 Hz, 9 H).[00175] Step a. To a stirred solution of tert-butyl 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carboxylate (Intermediate B ; 0.75 g, 1.967 mmol) in MeO-H (20 ml) sodium acetate (0.81 g, 9.837 mmols) and a complex of PdCl2(dppf) and DCM (0.32 g) were added at room temperature in an autoclave. The reaction mixture was heated to 120°C at a pressure of 30 kg of carbon monoxide for 4 days. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through celite hyflow and washed with MeO-H (5 x 30 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and the resulting residue was purified by flash chromatography (38% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)7'-methyl 2'-oxo-1',4'-dihydro- 2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1,7'-dicarboxylate (0.37 g, 1.025 mmol). LCMS: Method 1, 2.159 min, MS: ES+ 305.08 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.44 (s, 1 H), 7.50 -7.56 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 3.83 (s, 3 H), 3.57 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 3.35 - 3.36 (m, 2 H), 2.96 - 3.11 ( m, 3 H), 1.91- 2.01 (m, 1 H), 1.68 - 1.74 (m, 1 H), 1.39 (d, J=4.8 Hz, 9 H) .

[00176] Etapa b. A uma solução agitada de 1-(terc-butil) 7'-metil 2'- oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1,7'-dicarboxilato (0,35 g, 0,969 mmol) em THF: água (1:1; 20 ml) foi adicionado NaO-H (0,077 g, 1,939 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional resultante foi acidificada com HCl diluído (30 ml) e extraída com EtOAc (10 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-7'-carboxílico (0,26 g, 0,749 mmol). LCMS: Método 1, 1,929 min, MS: ES+ 291,1 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,92 (br s, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 2 H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 3,54 - 3,59 (m, 1 H), 3,22 - 3,34 (m, 2 H), 2,95 - 3,10 (m, 3 H), 1,99 - 2,01 (m, 1 H), 1,68 - 1,73 (m, 1 H), 1,38 (d, J=4,4 Hz, 9 H).[00176] Step b. To a stirred solution of 1-(tert-butyl)7'-methyl 2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1,7 '-dicarboxylate (0.35 g, 0.969 mmol) in THF:water (1:1; 20 ml) was added NaO-H (0.077 g, 1.939 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was acidified with dilute HCl (30 ml) and extracted with EtOAc (10 x 50 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving 1-(tert-butoxycarbonyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-acid 3,3'-quinoline]-7'-carboxylic acid (0.26 g, 0.749 mmol). LCMS: Method 1, 1.929 min, MS: ES+ 291.1 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.92 (br s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 1 H), 3.22 - 3.34 (m, 2 H), 2.95 - 3.10 ( m, 3 H), 1.99 - 2.01 (m, 1 H), 1.68 - 1.73 (m, 1 H), 1.38 (d, J=4.4 Hz, 9 H) .

[00177] Etapa c. A uma solução agitada de ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-7'-carboxílico (0,25 g, 0,72 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados HATU (0,41 g, 1,08 mmol) e DIPEA (0,185 g, 1,44 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 25 minutos. Uma solução de dimetilamina (2M em THF; 0,72 ml, 1,44 mmol) foi adicionada à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (5 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi separada e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (25 ml). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (80% de EtOAc em hexano) dando terc-butil 7'-(dimetilcarbamoil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro- [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carboxilato (0,26 g, 0,696 mmol). LCMS: Método 1, 1,909 min, MS: ES+ 318,18 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,36 (s, 1 H), 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,95 - 6,97 (m, 1 H), 6,87 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H), 3,36 - 3,69 (m, 1 H), 3,21 - 3,28 (m, 1 H), 3,07 - 3,11 (m, 1 H), 2,88 - 3,03 (m, 8 H), 1,96 -2,06 (m, 1 H), 1,67 - 1,75 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).[00177] Step c. To a stirred solution of 1-(tert-butoxycarbonyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxylic acid ( 0.25 g, 0.72 mmol) in THF (10 ml) were added HATU (0.41 g, 1.08 mmol) and DIPEA (0.185 g, 1.44 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 25 minutes. A solution of dimethylamine (2M in THF; 0.72 ml, 1.44 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (5 x 50 ml). The combined organic phase was separated and washed with saturated NaHCO3 solution (25 ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (80% EtOAc in hexane) giving tert-butyl 7'-(dimethylcarbamoyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro-[pyrrolidine- 3,3'-quinoline]-1-carboxylate (0.26 g, 0.696 mmol). LCMS: Method 1, 1.909 min, MS: ES+ 318.18 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.95 - 6.97 (m, 1 H), 6.87 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.36 - 3.69 (m, 1 H), 3, 21 - 3.28 (m, 1 H), 3.07 - 3.11 (m, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 8 H), 1.96 -2.06 (m, 1 H), 1.67 - 1.75 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).

[00178] Etapa d. A uma solução agitada de terc-butil 7'- (dimetilcarbamoil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carboxilato (0,25 g, 0,669 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado TFA (0,25 ml) em gotas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi concentrada a vácuo. O material bruto resultante foi lavado com hexano e secado a vácuo dando N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'- di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-7'-carboxamida, sal de TFA (0,21 g, 0,542 mmol). LCMS: Método 1, 1,289 min, MS: ES+ 274,21; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,6 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,25 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,99 (d, 1,2 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,66 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 3,32 - 3,41 (m, 1 H), 3,16 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,00 - 3,06 (m, 1 H), 2,91 - 2,97 (m, 6 H), 2,01 - 2,07 (m, 1 H), 1,82 - 1,87 (m, 1 H).[00178] Step d. To a stirred solution of tert-butyl 7'-(dimethylcarbamoyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carboxylate ( 0.25 g, 0.669 mmol) in THF (3 ml) TFA (0.25 ml) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was concentrated in vacuo. The resulting crude material was washed with hexane and dried in vacuo giving N,N-dimethyl-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]- 7'-carboxamide, TFA salt (0.21 g, 0.542 mmol). LCMS: Method 1, 1.289 min, MS: ES+ 274.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.6 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, 1.2 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.66 (t, J=4.8 Hz, 1 H) , 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.16 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 3.00 - 3.06 (m, 1 H), 2.91 - 2.97 (m, 6 H), 2.01 - 2.07 (m, 1 H), 1.82 - 1.87 (m, 1 H).

[00179] Etapa e. A uma solução agitada de N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'- di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-7'-carboxamida, sal de TFA (0,2 g, 0,516 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado K2CO3(0,356 g, 2,584 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura reacional resultante foi filtrada, lavada com THF (30 ml) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (a coluna estava acondicionada em hexano; o gradiente de EtOAc foi aumentado gradualmente até 100%) dando 1-ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'-di- hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-7'-carboxamida (0,13 g, 0,435 mmol). LCMS: Método 2, 2,833 min, MS: ES+ 299,21; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,46 (s, 1 H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J=1,6 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,69 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,51 - 3,56 (m, 1 H), 3,39 - 3,45 (m, 2 H), 3,24 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,05 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,91 - 2,97 (m, 6 H), 2,00 - 2,07 (m, 1 H), 1,74 - 1,81 (m, 1 H). Exemplo 47 1-Ciano-N-metil-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-7'-carboxamida [00179] Step e. To a stirred solution of N,N-dimethyl-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide, TFA salt (0.2 g, 0.516 mmol) in THF (12 ml) was added K2CO3 (0.356 g, 2.584 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. The resulting reaction mixture was filtered, washed with THF (30 ml) and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by flash chromatography (the column was packed in hexane; the EtOAc gradient was gradually increased to 100%) giving 1-cyano-N,N-dimethyl-2'-oxo-1',4'-di - hydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide (0.13 g, 0.435 mmol). LCMS: Method 2, 2.833 min, MS: ES+ 299.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (s, 1 H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.69 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.51 - 3.56 (m, 1 H ), 3.39 - 3.45 (m, 2 H), 3.24 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2.91 - 2.97 (m, 6 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H). Example 47 1-Cyano-N-methyl-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide

[00180] Etapas a-e. O composto do título foi sintetizado seguindo-se um procimento similar ao do Exemplo 46 usando metilamina (2M em THF) na etapa c. LCMS: Método 2 RT 2,493 min, MS: ES+ 285,27; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,47 (s, 1 H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,39 (m, 2 H), 7,26 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,68 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,49 - 3,55 (m, 1 H), 3,38 - 3,44 (m, 1 H), 3,22 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,95 (d, J=16,4 Hz, 1 H), 2,75 (d, J=4,4 Hz, 3 H), 1,97 - 2,03 (m, 1 H), 1,74 - 1,78 (m, 1 H). Exemplo 132 (R)-7'-(5-Metil-1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila [00180] Steps ae. The title compound was synthesized following a similar procedure to Example 46 using methylamine (2M in THF) in step c. LCMS: Method 2 RT 2.493 min, MS: ES+ 285.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.47 (s, 1 H), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.26 (d, J=8 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.49 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.22 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 2, 95 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 2.75 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 1.97 - 2.03 (m, 1 H), 1.74 - 1.78 (m, 1 H). Example 132 (R)-7'-(5-Methyl-1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3' -quinoline]-1-carbonitrile

[00181] Etapa a. A uma solução de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (CAS Número 5551-12-2; 10,000 g, 43,478 mmols) em MeO-H (120 ml) foram adicionados malonato de isopropilideno (CAS Número 2033-241; 6,260 g, 43,478 mmols), dietil 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5- piridinadicarboxilato (CAS Número 1149-23-1; 11,000 g, 43,478 mmols) e L-prolina (CAS Número 147-85-3; 0,99 g, 8,690 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida (15% de EtOAc em n-hexano) dando 5-(4-bromo-2-nitrobenzil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona (14,500 g, 40,503 mmol). LCMS: Método 1, 3,269 min, MS: ES+ 358,0, 359,0[00181] Step a. To a solution of 4-bromo-2-nitrobenzaldehyde (CAS Number 5551-12-2; 10,000 g, 43.478 mmols) in MeO-H (120 ml) was added isopropylidene malonate (CAS Number 2033-241; 6.260 g, 43.478 mmols), diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (CAS Number 1149-23-1; 11,000 g, 43.478 mmols) and L-proline (CAS Number 147-85-3 ; 0.99 g, 8.690 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by flash chromatography (15% EtOAc in n-hexane) giving 5-(4-bromo-2-nitrobenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (14,500 g, 40.503 mmol). LCMS: Method 1, 3.269 min, MS: ES+ 358.0, 359.0

[00182] Etapa b. A uma solução de 5-(4-bromo-2-nitrobenzil)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (14,00 g, 39,106 mmol) em MeO-H (120 ml) foi adicionado iodeto de N,N-dimetilmetilenoiminium (CAS Número 33797-51-2; 18,08 g, 97,297 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida até 70°C por 16 horas. A mistura reacional resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e destilada à pressão reduzida. A mistura resultante foi dissolvida em éter dietílico (500 ml) e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (15% de EtOAc em n-hexano) dando etil 2-(4- bromo-2-nitrobenzil) acrilato (10,00 g, 31,847 mmol). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.[00182] Step b. To a solution of 5-(4-bromo-2-nitrobenzyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (14.00 g, 39.106 mmol) in MeO-H (120 ml) N,N-dimethylmethyleneiminium iodide (CAS Number 33797-51-2; 18.08 g, 97.297 mmols) was added at room temperature. The reaction mixture was heated to 70°C for 16 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature and distilled under reduced pressure. The resulting mixture was dissolved in diethyl ether (500 ml) and washed with saturated NaHCO3 solution (3 x 100 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (15% EtOAc in n-hexane) giving ethyl 2-(4-bromo-2-nitrobenzyl) acrylate (10.00 g, 31.847 mmol). This material was used in the next step without further purification.

[00183] Etapa c. A uma solução de etil 2-(4-bromo-2-nitrobenzil) acrilato (10,00 g, 31,847 mmols) em MeCN (80 ml) foi adicionada uma solução de N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzamina (CAS Número 93102-05-7; 9,829 g, 41,471 mmols) em MeCN (20 ml) a 0°C. AgF (4,444 g, 35,030 mmols) foi adicionada aos poucos à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc (100 ml). O filtrado foi diluído com água (100 ml) e extraído com EtOAc (10 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (11% de EtOAc em n-hexano) dando metil 1-benzil-3-(4-bromo-2-nitrobenzil) pirrolidina-3-carboxilato (11,500 g, 26,558 mmols). LCMS: Método 1, 1,904, MS: ES+ 433,1, 435,1[00183] Step c. To a solution of ethyl 2-(4-bromo-2-nitrobenzyl) acrylate (10.00 g, 31.847 mmols) in MeCN (80 ml) was added a solution of N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)benzamine ( CAS Number 93102-05-7; 9.829 g, 41.471 mmols) in MeCN (20 ml) at 0°C. AgF (4.444 g, 35.030 mmols) was added little by little to the reaction mixture at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was filtered through celite and washed with EtOAc (100 ml). The filtrate was diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (10 x 100 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (11% EtOAc in n-hexane) giving methyl 1-benzyl-3-(4-bromo-2-nitrobenzyl)pyrrolidine-3-carboxylate (11,500 g, 26,558 mmols). LCMS: Method 1, 1.904, MS: ES+ 433.1, 435.1

[00184] Etapa d. A uma solução de metil 1-benzil-3-(4-bromo-2- nitrobenzil) pirrolidina-3-carboxilato (11,50 g, 26,558 mmols) em THF (100 ml) foi adicionada uma solução de NH4Cl (14,20 g, 265,47 mmols) em água (100 ml) seguida por pó de Fe (14,81 g, 265,41 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida até 80°C por 16 horas. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celite e lavada com EtOAc (5 x 100 ml). O filtrado resultante foi diluído com água (200 ml) e extraído em EtOAc (10 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (80-100% de EtOAc no n-hexano) dando 1- benzil-7'-bromo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-2'-ona piridina (7,140 g, 19,245 mmol). LCMS: Método 1, 1,781, MS: ES+ 371,1, 373,1[00184] Step d. To a solution of methyl 1-benzyl-3-(4-bromo-2-nitrobenzyl) pyrrolidine-3-carboxylate (11.50 g, 26.558 mmols) in THF (100 ml) was added a solution of NH4Cl (14.20 g, 265.47 mmols) in water (100 ml) followed by Fe powder (14.81 g, 265.41 mmols) at room temperature. The reaction mixture was heated to 80°C for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered through celite and washed with EtOAc (5 x 100 ml). The resulting filtrate was diluted with water (200 ml) and extracted into EtOAc (10 x 100 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (80-100% EtOAc in n-hexane) giving 1-benzyl-7'-bromo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3 ,3'-quinolin]-2'-one pyridine (7.140 g, 19.245 mmol). LCMS: Method 1, 1.781, MS: ES+ 371.1, 373.1

[00185] Etapa e. A uma solução agitada de 1-benzil-7'-bromo-1',4'- di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-2'-ona piridina (0,300 g, 0,801 mmol) e ácido 5-metil-1h-indazol-4-ilborônico (CAS Número 1245816-10-7; 0,214 g, 1,216 mmol) em 1,4-dioxano:água (4:1, 12 ml) foi adicionado Cs2CO3 (0,528 g, 1,624 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada por 15 min antes da adição de Pd(PPh3)4 (0,046 g, 0,039 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 16 horas. A mistura resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (5 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia rápida (40-80% de EtOAc em n- hexano) dando 1-benzil-7'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-2'-ona (0,200 g, 0,473 mmol). LCMS: Método 1, 1,783 min, MS: ES+ 423,52.[00185] Step e. To a stirred solution of 1-benzyl-7'-bromo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-2'-one pyridine (0.300 g, 0.801 mmol) and 5-methyl-1h-indazol-4-ylboronic acid (CAS Number 1245816-10-7; 0.214 g, 1.216 mmol) in 1,4-dioxane:water (4:1, 12 ml) was added Cs2CO3 ( 0.528 g, 1.624 mmol) at room temperature. The reaction mixture was degassed for 15 min before adding Pd(PPh3)4 (0.046 g, 0.039 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated at 80°C for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (5 x 50 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by flash chromatography (40-80% EtOAc in n-hexane) giving 1-benzyl-7'-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1',4'-di- hydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-2'-one (0.200 g, 0.473 mmol). LCMS: Method 1, 1.783 min, MS: ES+ 423.52.

[00186] Etapa f. A uma solução de 1-benzil-7'-(5-metil-1H-indazol-4- il)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolin]-2'-ona (0,180 g, 0,426 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados K2CO3 (0,058 g, 0,420 mmol) e CNBr (0,045 g, 0,426 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura resultante foi despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (5 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (3% de MeO-H em DCM), e ainda purificado por TLC prep usando (3% de MeO-H em DCM) dando o racemato do composto desejado (0,037 g, 0,104 mmol). LCMS: Método 1, 1,776 min, MS: ES+ 358,40, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,05 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,43 - 7,45 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,00 - 7,02 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,75 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,56 - 3,58 (m, 1 H), 3,45 - 3,47 (m, 1 H), 3,30 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,09 - 3,13 (m, 1 H), 2,98 - 3,02 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,09 - 2,14 (m, 1 H), 1,82 - 1,87 (m, 1 H).[00186] Step f. To a solution of 1-benzyl-7'-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin] -2'-one (0.180 g, 0.426 mmol) in THF (10 ml) K2CO3 (0.058 g, 0.420 mmol) and CNBr (0.045 g, 0.426 mmol) were added at 0°C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature for 6 hours. The resulting mixture was poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (5 x 50 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (3% MeO-H in DCM), and further purified by prep TLC using (3% MeO-H in DCM) giving the racemate of the desired compound (0.037 g, 0.104 mmol). LCMS: Method 1, 1.776 min, MS: ES+ 358.40, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.05 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 7. 64 (s, 1 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.00 - 7.02 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.75 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.56 - 3.58 (m, 1 H), 3.45 - 3.47 (m , 1 H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.13 (m, 1 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 - 1.87 (m, 1 H).

[00187] Os enantiômeros foram separados por purificação SFC quiral usando 25% de IPA em CO2 líquido durante 13 minutos em uma coluna Chiralpak IB 250x20,0 mm, 5 microns com uma taxa de fluxo 70,0 ml/min e ABPR de 100 bar para dar o composto do título. A estereoquímica absoluta foi atribuída por analogia com o Exemplo 63. LCMS: Método 1 RT 1,888 min, MS: ES+ 358,32; HPLC quiral: Coluna Chiralpak IB 250x4,6 mm, 5 mícrons, taxa de fluxo 1ml/min, 6,82 min, 40% de IPA em n-hexano RT 9,26 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,05 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,43 - 7,45 (m, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,00 - 7,02 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,75 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,56 - 3,58 (m, 1 H), 3,45 - 3,47 (m, 1 H), 3,30 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,09 - 3,13 (m, 1 H), 2,98 - 3,02 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,09 - 2,14 (m, 1 H), 1,82 - 1,87 (m, 1 H). Exemplo 133 7'-(1H-Indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila [00187] Enantiomers were separated by chiral SFC purification using 25% IPA in liquid CO2 for 13 minutes on a Chiralpak IB 250x20.0 mm, 5 micron column with a flow rate of 70.0 ml/min and ABPR of 100 bar to give the title compound. Absolute stereochemistry was assigned by analogy with Example 63. LCMS: Method 1 RT 1.888 min, MS: ES+ 358.32; Chiral HPLC: Chiralpak IB Column 250x4.6 mm, 5 microns, flow rate 1ml/min, 6.82 min, 40% IPA in n-hexane RT 9.26 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.05 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.00 - 7.02 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.75 (d , J= 9.6 Hz, 1 H), 3.56 - 3.58 (m, 1 H), 3.45 - 3.47 (m, 1 H), 3.30 (d, J= 9, 6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.13 (m, 1 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.09 - 2 .14 (m, 1 H), 1.82 - 1.87 (m, 1 H). Example 133 7'-(1H-Indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile

[00188] Este material foi preparado usando-se um método similar ao das etapas a-f do Exemplo 132 usando ácido indazol-4-borônico (CAS Número 1023595-17-6) na etapa e. LCMS: Método 3 RT 3,815 min, MS: ES+ 343,99; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,24 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 1 H), 7,31 - 7,36 (m, 3 H), 7,20 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,73 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,53 - 3,58 (m, 1 H), 3,41 - 3,50 (m, 1 H), 3,28 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,08 - 3,12 (m, 1 H), 2,88 - 2,97 (m, 1 H), 2,06 - 2,12 (m, 1 H), 1,79 - 1,86 (m, 1 H). Exemplo 134 6'-(1H-Indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila [00188] This material was prepared using a method similar to that in steps af of Example 132 using indazole-4-boronic acid (CAS Number 1023595-17-6) in step e. LCMS: Method 3 RT 3.815 min, MS: ES+ 343.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.24 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 3 H), 7.20 (d, J= 7.2 Hz , 1 H), 3.73 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.53 - 3.58 (m, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.28 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.08 - 3.12 (m, 1 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 2.06 - 2 .12 (m, 1 H), 1.79 - 1.86 (m, 1 H). Example 134 6'-(1H-Indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile

[00189] Este material foi preparado usando-se um método similar ao do Exemplo 133 usando 5-bromo-2-nitrobenzaldeído (CAS Número 20357-20-4) na primeira etapa. LCMS: Método 3 RT 3,517 min, MS: ES+ 344,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,19 (s, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,56 - 7,59 (m, 2 H), 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,73 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,54 - 3,62 (m, 1 H), 3,39 - 3,47 (m, 1 H), 3,30 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,02 - 3,17 (m, 2 H), 2,03 - 2,09 (m, 1 H), 1,78 - 1,88 (m, 1 H). Esquema 3 [00189] This material was prepared using a method similar to Example 133 using 5-bromo-2-nitrobenzaldehyde (CAS Number 20357-20-4) in the first step. LCMS: Method 3 RT 3.517 min, MS: ES+ 344.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.19 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.40 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J= 6 .4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.73 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.54 - 3.62 ( m, 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 1 H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.02 - 3.17 (m, 2 H) , 2.03 - 2.09 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H). Scheme 3

[00190] Reagentes e condições: a) Cs2CO3, DMF, 60°C; b) Fe, NH4Cl, THF, água, 60°C; c) TFA, DCM, 0°C; d) CNBr, K2CO3, THF, 0°C Exemplo 48 2-Oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila Síntese de acordo com o Esquema 3 [00190] Reagents and conditions: a) Cs2CO3, DMF, 60°C; b) Fe, NH4Cl, THF, water, 60°C; c) TFA, DCM, 0°C; d) CNBr, K2CO3, THF, 0°C Example 48 2-Oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1' -carbonitrile Synthesis according to Scheme 3

[00191] Etapa a. A uma solução agitada de 2-cloro-3-nitropiridina (CAS Número 5470-18-8; 0,5 g, 3,154 mmols) em DMF (10 ml) foram adicionados 1-(terc-butil) 3-metil 3-hidroxipirrolidina-1,3-dicarboxilato (Intermediário C; 0,62 g, 2,524 mmols) e Cs2CO3 (3,08 g, 9,463 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 70 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida usando-se alumina neutra (25% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 3-metil 3-((3-nitropiridin-2-il)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,12 g, 0,327 mmol). LCMS: Método 1, 2,20 min, MS: ES+ 368,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,51 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J=1,6 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 7,30 -7,34 (m, 1 H), 3,97 - 4,04 (m, 1 H), 3,68 - 3,71 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,44 - 3,48 (m, 2 H), 2,41 - 2,45 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H).[00191] Step a. To a stirred solution of 2-chloro-3-nitropyridine (CAS Number 5470-18-8; 0.5 g, 3.154 mmols) in DMF (10 ml) was added 1-(tert-butyl) 3-methyl 3-hydroxypyrrolidine -1,3-dicarboxylate (Intermediate C; 0.62 g, 2.524 mmols) and Cs2CO3 (3.08 g, 9.463 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60°C for 16 hours. The resulting reaction mixture was poured into ice water (100 ml) and extracted with EtOAc (2 x 70 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography using neutral alumina (25% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((3-nitropyridin-2-yl)oxy)pyrrolidine-1, 3-dicarboxylate (0.12 g, 0.327 mmol). LCMS: Method 1, 2.20 min, MS: ES+ 368.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H ), 7.30 -7.34 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 3.68 - 3.71 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.44 - 3.48 (m, 2 H), 2.41 - 2.45 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H).

[00192] Etapa b. A uma solução agitada de 1-(terc-butil) 3-metil 3- ((3-nitropiridin-2-il)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,1 g, 0,272 mmol) em THF:água (1:1; 10 ml) foram adicionados pó de ferro (0,15 g, 2,724 mmols) e NH4Cl (0,15 g, 2,724 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura reacional resultante foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi despejado em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida usando-se alumina neutra (5% de MeO-H em DCM) dando terc- butil 2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]- 1'-carboxilato (0,065 g, 0,213 mmol). LCMS: Método 1, 1,95 min, MS: ES+ 306,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,09 (s, 1 H), 7,85 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J=1,6 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=4,8 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 3,68 - 3,76 (m, 1 H), 3,50 - 3,57 (m, 2 H), 3,39 - 3,45 (m, 1 H), 2,32 - 2,40 (m, 1 H), 2,14 - 2,17 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).[00192] Step b. To a stirred solution of 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((3-nitropyridin-2-yl)oxy)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.1 g, 0.272 mmol) in THF:water ( 1:1; 10 ml) iron powder (0.15 g, 2.724 mmols) and NH4Cl (0.15 g, 2.724 mmols) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 60°C for 16 hours. The resulting reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (2 x 30 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography using neutral alumina (5% MeO-H in DCM) giving tert-butyl 2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1, 4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate (0.065 g, 0.213 mmol). LCMS: Method 1, 1.95 min, MS: ES+ 306.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.09 (s, 1 H), 7.85 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=1, 6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 3, 50 - 3.57 (m, 2 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 2.14 - 2.17 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).

[00193] Etapa c. A uma solução agitada de terc-butil 2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato (0,06 g, 0,197 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (0,3 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi destilado azeotropicamente usando DCM (3 x 5 ml) e triturado com hexano (2 x 3 ml) dando espiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidin]- 2(1H)-ona, sal de TFA (0,08 g, quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 1, 0,44 min, MS: ES+ 206,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,29 (s, 1 H), 9,48 (br, s, 1 H), 7,80 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,13 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 3,77 - 3,81 (m, 1 H), 3,63 - 3,66 (m, 1 H), 3,39 - 3,45 (m, 2 H), 2,31 - 2,36 (m, 2 H).[00193] Step c. To a stirred solution of tert-butyl 2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate (0. 06 g, 0.197 mmol) in DCM (5 ml) TFA (0.3 ml) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for one hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was azeotropically distilled using DCM (3 x 5 ml) and triturated with hexane (2 x 3 ml) giving spiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidin]- 2(1H)-one, TFA salt (0.08 g, quantitative). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 1, 0.44 min, MS: ES+ 206.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.29 (s, 1 H), 9.48 (br, s, 1 H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1 H ), 7.33 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.77 - 3.81 (m, 1 H), 3.63 - 3.66 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 2 H), 2.31 - 2.36 (m, 2 H).

[00194] Etapa d. A uma solução agitada de eespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidin]-2(1H)-ona, sal de TFA (0,08 g, 0,25 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (0,17 g, 1,253 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 5 minutos. Brometo de cianogênio (0,032 g, 0,301 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 15 minutos. A mistura reacional resultante foi filtrada e o excesso de THF foi destilado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida usando-se alumina neutra (5% de MeO-H em DCM) dando 2- oxo-1,2-di-hidroespiro-[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'- carbonitrila (0,04 g, 0,174 mmol). LCMS: Método 3, 2,40 min, MS: ES+ 231,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11. 18 (s, 1 H), 7,87 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J=4,8 Hz, 7,2 Hz, 1 H), 3,86 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 3,71 (d, J=11,6 Hz, 1 H), 3,57 - 3,67 (m, 2 H), 2,35 - 2,43 (m, 1 H), 2,21 - 2,25 (m, 1 H). Esquema 4 [00194] Step d. To a stirred solution of espiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidin]-2(1H)-one, TFA salt (0.08 g, 0.25 mmol ) in THF (5 ml) K2CO3 (0.17 g, 1.253 mmol) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 5 minutes. Cyanogen bromide (0.032 g, 0.301 mmol) was added to the reaction mixture at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 15 minutes. The resulting reaction mixture was filtered and excess THF was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography using neutral alumina (5% MeO-H in DCM) giving 2-oxo-1,2-dihydrospiro-[pyrido[2,3-b][1,4] oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (0.04 g, 0.174 mmol). LCMS: Method 3, 2.40 min, MS: ES+ 231.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11. 18 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=6, 8 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=4.8 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.71 ( d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 2.35 - 2.43 (m, 1 H), 2.21 - 2.25 (m , 1 H). Scheme 4

[00195] Reagentes e condições: a) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 1,4-dioxano, água; b) TFA, DCM; c) brometo de cianogênio, K2CO3, THF Exemplo 49 2-Oxo-7-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00195] Reagents and conditions: a) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 1,4-dioxane, water; b) TFA, DCM; c) cyanogen bromide, K2CO3, THF Example 49 2-Oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine- 3,3'-pyrrolidine]- 1'-carbonitrile

[00196] Etapa a. A uma solução agitada de terc-butil 7-bromo-2-oxo- 1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'- carboxilato (Intermediário D; 0,25 g, 0,651 mmol) em 1,4-dioxano:água (4:1; 10 ml) foi adicionado Cs2CO3 (0,423 g, 1,301 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada por 20 minutos antes da adição de Pd(PPh3)4 (0,075 g, 0,065 mmol) e ácido fenil borônico (0,158 g, 1,301 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura reacional resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi separada e lavada com salmoura (20 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (30% de EtOAc em hexano) dando terc-butil 2-oxo-7-fenil-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato (0,22 g, 0,783 mmol). LCMS: Método 1, 2,328 min, MS: ES+ 382,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,19 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 7,41 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 3,72 - 3,80 (m, 1 H), 3,54 - 3,62 (m, 2 H), 3,44 - 3,51 (m, 1 H), 2,18 - 2,24 (m, 1 H), 2,33 - 2,41 (m, 1 H), 1,42 (d, J=10,0 Hz, 9 H).[00196] Step a. To a stirred solution of tert-butyl 7-bromo-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carboxylate (Intermediate D; 0.25 g, 0.651 mmol) in 1,4-dioxane:water (4:1; 10 ml) was added to Cs2CO3 (0.423 g, 1.301 mmol) at room temperature. The reaction mixture was degassed for 20 minutes before adding Pd(PPh3)4 (0.075 g, 0.065 mmol) and phenyl boronic acid (0.158 g, 1.301 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated at 90°C for 18 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (20 ml) and extracted with EtOAc (3 x 30 ml). The combined organic phase was separated and washed with brine (20 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (30% EtOAc in hexane) giving tert-butyl 2-oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine- 3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate (0.22 g, 0.783 mmol). LCMS: Method 1, 2.328 min, MS: ES+ 382.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.19 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7 .50 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 7.41 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 1.42 (d, J=10.0 Hz, 9 H).

[00197] Etapa b. A uma solução agitada de terc-butil 2-oxo-7-fenil- 1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'- carboxilato (0,21 g, 0,551 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (1,05 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura reacional resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi destilado azeotropicamente com DCM (2 x 20 ml). O material obtido foi lavado com éter dietílico (2 x 20 ml) e seco a vácuo dando 7-fenilespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidin]-2(1H)-ona, sal de TFA (0,21 g, 0,531 mmol). LCMS: Método 1, 1,578 min, MS: ES+ 282,18.[00197] Step b. To a stirred solution of tert-butyl 2-oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carboxylate (0.21 g, 0.551 mmol) in DCM (10 ml) was added TFA (1.05 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The resulting reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue obtained was azeotropically distilled with DCM (2 x 20 ml). The material obtained was washed with diethyl ether (2 x 20 ml) and dried under vacuum giving 7-phenylespiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidin]-2(1H) -one, TFA salt (0.21 g, 0.531 mmol). LCMS: Method 1, 1.578 min, MS: ES+ 282.18.

[00198] Etapa c. A uma solução agitada de 7-fenilespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidin]-2(1H)-ona, sal de TFA (0,2 g, 0,506 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (0,208, 1,517 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 10 minutos. Brometo de cianogênio (0,063 g, 0,607 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura reacional resultante foi despejada em água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi separada e lavada com salmoura (20 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (1,4% de MeO-H em DCM) dando 2-oxo-7-fenil-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (0,085 g, 0,278 mmol). LCMS: Método 1, 1,855 min, MS: ES+ 307,37; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,28 (s, 1 H), 8,17 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=1,2 Hz, 2 H), 7,50 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 7,41 (J=7,6 Hz, 1 H), 3,88 (d, J=11,6 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J=1,2 Hz, 11,2 Hz, 1 H), 3,60 - 3,72 (m, 2 H), 2,38 - 2,44 (m, 1 H), 2,27 - 2,32 (m, 1 H).[00198] Step c. To a stirred solution of 7-phenylespiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidin]-2(1H)-one, TFA salt (0.2 g, 0.506 mmol ) in THF (10 ml) K2CO3 (0.208, 1.517 mmol) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 minutes. Cyanogen bromide (0.063 g, 0.607 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The resulting reaction mixture was poured into water (10 ml) and extracted with EtOAc (3 x 30 ml). The combined organic phase was separated and washed with brine (20 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (1.4% MeO-H in DCM) giving 2-oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4] oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (0.085 g, 0.278 mmol). LCMS: Method 1, 1.855 min, MS: ES+ 307.37; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 7.50 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 7.41 (J=7.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=11.6 Hz , 1 H), 3.77 (dd, J=1.2 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m , 1 H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H).

[00199] Os compostos da Tabela 4 foram preparados de maneira similar ao Exemplo 49. Tabela 4 Exemplo 54 2-Oxo-6-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00199] The compounds in Table 4 were prepared in a similar way to Example 49. Table 4 Example 54 2-Oxo-6-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile

[00200] Este material foi preparado por um método similar ao do Exemplo 49 usando o Intermediário G e 2,6-dicloro-3-nitropiridina. LCMS: Método 2 RT 3,624 min, MS: ES+ 307,21; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,25 (s, 1 H), 7,97 (d, J =7,6 Hz, 2 H), 7,69 (d, J =8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 4 H), 3,89 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 3,78 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 3,64 - 3,68 (m, 2 H), 2,39 - 2,41 (m, 1 H), 2,30 - 2,32 (m, 1 H). Exemplo 139 6-(1H-Indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00200] This material was prepared by a method similar to that of Example 49 using Intermediate G and 2,6-dichloro-3-nitropyridine. LCMS: Method 2 RT 3.624 min, MS: ES+ 307.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.25 (s, 1 H), 7.97 (d, J =7.6 Hz, 2 H), 7.69 (d, J =8 Hz , 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 4 H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.64 - 3.68 (m, 2 H), 2.39 - 2.41 (m, 1 H), 2.30 - 2.32 (m, 1 H). Example 139 6-(1H-Indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1 '-carbonitrile

[00201] Este material foi preparado por um método similar ao do Exemplo 135 usando o Intermediário G e 2,6-dicloro-3-nitro-piridina. LCMS: Método 3 RT 2,947 min, MS ES+ 347,05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13,20 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,41 - 7,44 (m, 2 H), 3,88 - 3,91 (m, 1 H), 3,80 - 3,83 (m, 1 H), 3,67 - 3,71 (m, 2 H), 2,38 - 2,43 (m, 1 H), 2,32 - 2,36 (m, 1 H). Exemplo 140 7-(1-(2-Metoxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00201] This material was prepared by a method similar to that of Example 135 using Intermediate G and 2,6-dichloro-3-nitro-pyridine. LCMS: Method 3 RT 2.947 min, MS ES+ 347.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.20 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.41 - 7, 44 (m, 2 H), 3.88 - 3.91 (m, 1 H), 3.80 - 3.83 (m, 1 H), 3.67 - 3.71 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.32 - 2.36 (m, 1 H). Example 140 7-(1-(2-Methoxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3 ,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile

[00202] Este material foi preparado usando-se um método similar ao do Intermediário F/Exemplo 137 usando éter 2-bromoetil metílico (CAS Número 6482-24-2). LCMS: Método 3 RT 3,072 min, MS: ES+ 405,15; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,26 (s, 1 H), 8,23 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,48 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,61 - 4,63 (m, 2 H), 4,00 - 4,03 (m, 1 H), 3,77 - 3,90 (m, 3 H), 3,61 - 3,71 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 2,41 - 2,44 (m, 1 H), 2,32 - 2,36 (m, 1 H). Exemplo 141 1'-Ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida [00202] This material was prepared using a method similar to that of Intermediate F/Example 137 using 2-bromoethyl methyl ether (CAS Number 6482-24-2). LCMS: Method 3 RT 3.072 min, MS: ES+ 405.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.26 (s, 1 H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, J= 8.4 Hz, 1 H) , 7.26 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 4.61 - 4.63 (m, 2 H), 4.00 - 4.03 (m, 1 H), 3.77 - 3.90 (m, 3 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.41 - 2.44 (m, 1 H), 2, 32 - 2.36 (m, 1 H). Example 141 1'-Cyano-N-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]- 6-carboxamide

[00203] Etapa a. A uma solução de terc-butil 6-bromo-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato (Intermediário G; 0,300 g, 0,783 mmol) em MeO-H seco (5 ml) foi adicionado NaOAc (0,322 g, 3,912 mmols) à temperatura ambiente preparado em uma autoclave. A mistura reacional foi desgaseificada por 30 minutos antes da adição de um complexo de PdCl2(dppf) e DCM (0,046 g, 0,039 mmol) à temperatura ambiente e 25 kg/cm2 H2 de pressão foram aplicados à autoclave. A mistura reacional foi aquecida até 100°C por 48 horas. A mistura reacional resultante foi combinada com uma outra batelada na mesma escala preparada por um método idêntico. A mistura reacional resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado resultante foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (1,7% de MeO-H em DCM) dando 1'-(terc-butil) 6-metil 2-oxo-1,2- di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1',6- dicarboxilato (0,400 g, 1,102 mmol). LCMS: Método 1, 1,658 min, MS: ES+ 364,58 [M+1].[00203] Step a. To a solution of tert-butyl 6-bromo-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate (Intermediate G; 0.300 g, 0.783 mmol) into dry MeO-H (5 ml) was added NaOAc (0.322 g, 3.912 mmols) at room temperature prepared in an autoclave. The reaction mixture was degassed for 30 minutes before adding a complex of PdCl2(dppf) and DCM (0.046 g, 0.039 mmol) at room temperature and 25 kg/cm2 H2 pressure was applied to the autoclave. The reaction mixture was heated to 100°C for 48 hours. The resulting reaction mixture was combined with another batch on the same scale prepared by an identical method. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (1.7% MeO-H in DCM) giving 1'-(tert-butyl)6-methyl 2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1',6-dicarboxylate (0.400 g, 1.102 mmol). LCMS: Method 1, 1.658 min, MS: ES+ 364.58 [M+1].

[00204] Etapa b. A uma solução de 1'-(terc-butil) 6-metil 2-oxo-1,2- di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1',6- dicarboxilato (0,400 g, 1,102 mmol) em THF:água (1:1, 5 ml) foi adicionado NaO-H (0,088 g, 2,203 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água (50 ml) e acidificada usando-se uma solução saturada de de ácido cítrico. A mistura resultante foi extraída em EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando ácido 1'-(terc-butoxicarbonil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxílico (0,350 g, 1,003 mmol). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 1, 1,507 min. MS: ES+ 350,60 [M+1][00204] Step b. To a solution of 1'-(tert-butyl) 6-methyl 2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]- 1',6-dicarboxylate (0.400 g, 1.102 mmol) in THF:water (1:1, 5 ml) was added NaO-H (0.088 g, 2.203 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (50 ml) and acidified using a saturated citric acid solution. The resulting mixture was extracted into EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving 1'-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4] acid ]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6-carboxylic acid (0.350 g, 1.003 mmol). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 1, 1.507 min. MS: ES+ 350.60 [M+1]

[00205] Etapa c. A uma solução de ácido 1'-(terc-butoxicarbonil)-2- oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6- carboxílico (0,330 g, 0,945 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados HATU (0,538 g, 1,418 mmol) e DIPEA (0,244 g, 1,890 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. 4-fluoroanilina (CAS Número 371-40-4; 0,126 g, 1,134 mmol) foi adicionada à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura resultante foi despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (2,2% de MeO-H em DCM) dando terc-butil 6-((4-fluorofenil)carbamoil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato (0,250 g, 0,565 mmol). LCMS: Método 1, 2,059 min, MS: ES+ 443,70 [M+1][00205] Step c. To a solution of 1'-(tert-butoxycarbonyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6 acid -carboxylic acid (0.330 g, 0.945 mmol) in THF (5 ml) were added HATU (0.538 g, 1.418 mmol) and DIPEA (0.244 g, 1.890 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 4-fluoroaniline (CAS Number 371-40-4; 0.126 g, 1.134 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (2.2% MeO-H in DCM) giving tert-butyl 6-((4-fluorophenyl)carbamoyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2 ,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate (0.250 g, 0.565 mmol). LCMS: Method 1, 2.059 min, MS: ES+ 443.70 [M+1]

[00206] Etapa d. A uma solução de terc-butil 6-((4- fluorofenil)carbamoil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato (0,250 g, 0,565 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (1,25 ml, 5 V) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi codestilado usando-se MTBE (3 x 5 ml). O resíduo resultante foi triturado com MTBE (2 x 5 ml). O resíduo obtido foi secado em alto vácuo dando N-(4- fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-6-carboxamida, sal de TFA (0,250 g). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 1, 1,406 min., MS: ES+ 343,50 [M+1][00206] Step d. To a solution of tert-butyl 6-((4-fluorophenyl)carbamoyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'- pyrrolidine]-1'-carboxylate (0.250 g, 0.565 mmol) in DCM (10 ml) was added TFA (1.25 ml, 5 V) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was co-distilled using MTBE (3 x 5 ml). The resulting residue was triturated with MTBE (2 x 5 ml). The residue obtained was dried in high vacuum giving N-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine ]-6-carboxamide, TFA salt (0.250 g). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 1, 1.406 min., MS: ES+ 343.50 [M+1]

[00207] Etapa e. A uma solução de N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida, sal de TFA (0,250 g, 0,548 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (0,234 g, 1,695 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente 15 minutos. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e tratada com CNBr (0,058 g, 0,547 mmol). A mistura reacional foi agitada por uma hora e em seguida despejada em água (50 ml). O precipitado resultante foi recolhido por filtração e secado em alto vácuo dando o composto do título (0,150 g, 0,408 mmol). LCMS: Método 3 RT 3,558 min, MS ES- 366,05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,52 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 7,85 - 7,86 (m, 3 H), 7,43 - 7,45 (m, 1 H), 7,13 - 7,18 (m, 2 H), 3,90 - 3,93 (m, 1 H), 3,80 - 3,83 (m, 1 H), 3,62 - 3,68 (m, 2 H), 2,38 - 2,43 (m, 1 H), 2,29 - 2,33 (m, 1 H). Exemplo 142 2-Oxo-6-(piperidina-1-carbonil)-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00207] Step e. To a solution of N-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6-carboxamide , TFA salt (0.250 g, 0.548 mmol) in THF (5 ml) was added K2CO3 (0.234 g, 1.695 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to 0°C and treated with CNBr (0.058 g, 0.547 mmol). The reaction mixture was stirred for one hour and then poured into water (50 ml). The resulting precipitate was collected by filtration and dried in high vacuum giving the title compound (0.150 g, 0.408 mmol). LCMS: Method 3 RT 3.558 min, MS ES- 366.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.52 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 7.85 - 7.86 (m, 3 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 3.90 - 3.93 (m, 1 H), 3.80 - 3.83 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.29 - 2.33 (m, 1 H). Example 142 2-Oxo-6-(piperidine-1-carbonyl)-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile

[00208] Este material foi preparado por um método similar ao do Exemplo 141 usando piperidina na etapa c. LCMS: Método 2 RT 2,859 min, MS ES+ 342,42; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,34 (s, 1 H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,84 - 3,87 (m, 1 H), 3,75 - 3,77 (m, 1 H), 3,50 - 3,70 (m, 6 H), 2,36 - 2,42 (m, 1 H), 2,26 - 2,33 (m, 1 H), 1,45 - 1,61 (m, 6 H). Exemplo 143 1'-Ciano-2-oxo-N-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida [00208] This material was prepared by a method similar to Example 141 using piperidine in step c. LCMS: Method 2 RT 2.859 min, MS ES+ 342.42; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.34 (s, 1 H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 7, 6 Hz, 1 H), 3.84 - 3.87 (m, 1 H), 3.75 - 3.77 (m, 1 H), 3.50 - 3.70 (m, 6 H), 2 .36 - 2.42 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 1.45 - 1.61 (m, 6 H). Example 143 1'-Cyano-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6-carboxamide

[00209] Este material foi preparado por um método similar ao do Exemplo 141 usando anilina na etapa c. LCMS: Método 3 RT 3,337 min, MH+ ES- 348,05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,55 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 7,85 - 7,90 (m, 3 H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (t, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,10 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,93 - 3,96 (m, 1 H), 3,83 - 3,86 (m, 1 H), 3,63 - 3,73 (m, 2 H), 2,41 - 2,45 (m, 1 H), 2,33 - 2,36 (m, 1 H). Exemplo 144 1'-Ciano-N-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida [00209] This material was prepared by a method similar to that of Example 141 using aniline in step c. LCMS: Method 3 RT 3.337 min, MH+ ES- 348.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.55 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 3 H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 3, 93 - 3.96 (m, 1 H), 3.83 - 3.86 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 2.41 - 2.45 (m, 1 H), 2.33 - 2.36 (m, 1 H). Example 144 1'-Cyano-N-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]- 6-carboxamide

[00210] Este material foi preparado por um método similar ao do Exemplo 141 usando 2-fluoroanilina na etapa c. LCMS: Método 3, RT 3,392 min, MS ES- 366,05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,58 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 7,93 - 7,95 (m, 1 H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 7,29 - 7,32 (m, 1 H), 7,22 - 7,24 (m, 2 H), 3,91 - 3,93 (m, 1 H), 3,85 - 3,88 (m, 1 H), 3,65 - 3,71 (m, 2 H), 2,41 - 2,45 (m, 1 H), 2,33 - 2,36 (m, 1 H). Esquema 5 [00210] This material was prepared by a method similar to Example 141 using 2-fluoroaniline in step c. LCMS: Method 3, RT 3.392 min, MS ES- 366.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.58 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 7.93 - 7.95 (m, 1 H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.22 - 7 .24 (m, 2 H), 3.91 - 3.93 (m, 1 H), 3.85 - 3.88 (m, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 2 H) , 2.41 - 2.45 (m, 1 H), 2.33 - 2.36 (m, 1 H). Scheme 5

[00211] Reagentes e condições: a) K2CO3, tolueno; b) Fe, NH4Cl, THF, água; c) CNBr, K2CO3, THF Exemplo 55 2-Oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila Síntese de acordo com o Esquema 5 [00211] Reagents and conditions: a) K2CO3, toluene; b) Fe, NH4Cl, THF, water; c) CNBr, K2CO3, THF Example 55 2-Oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile Synthesis according with Scheme 5

[00212] Etapa a. A uma solução agitada de metil 3-amino-1- benzilpirrolidina-3-carboxilato (Intermediário A; 0,3 g, 1,280 mmol) e 2- fluoro-3-nitropiridina (CAS Número 1480-87-1; 0,236 g, 1,665 mmol) em tolueno (15 ml) foi adicionado K2CO3 (0,265g, 1,921 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 120°C por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10-15% de EtOAc em hexano) dando metil 1- benzil-3-((3-nitropiridin-2-il)amino)pirrolidina-3-carboxilato (0,17 g, 0,477 mmol). LCMS: Método 1, 1,82 min, MS: ES+ 357,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,45 - 8,47 (m, 1 H), 8,37 - 8,40 (m, 1 H), 7,90 (br, s, 1 H), 7,33 (d, J=4,4 Hz, 4 H), 7,23 - 7,28 (m, 1 H), 6,83 - 6,87 (m, 1 H), 6,74 - 6,77 (m, 1 H), 3,60 - 3,70 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,07 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 2,90 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,83 - 2,89 (m, 1 H), 2,55 - 2,62 (m, 1 H), 2,12 - 2,16 (m, 1 H).[00212] Step a. To a stirred solution of methyl 3-amino-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate (Intermediate A; 0.3 g, 1.280 mmol) and 2-fluoro-3-nitropyridine (CAS Number 1480-87-1; 0.236 g, 1.665 mmol) in toluene (15 ml) K2CO3 (0.265g, 1.921 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was heated at 120°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (10-15% EtOAc in hexane) giving methyl 1-benzyl-3-((3-nitropyridin-2-yl)amino)pyrrolidine-3-carboxylate (0.17 g, 0.477 mmol). LCMS: Method 1, 1.82 min, MS: ES+ 357.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45 - 8.47 (m, 1 H), 8.37 - 8.40 (m, 1 H), 7.90 (br, s, 1 H), 7.33 (d, J=4.4 Hz, 4 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6, 74 - 6.77 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.07 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 2.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.83 - 2.89 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 1 H), 2, 12 - 2.16 (m, 1 H).

[00213] Etapa b. A uma solução agitada de metil 1-benzil-3-((3- nitropiridin-2-il)amino)pirrolidina-3-carboxilato (0,19 g, 0,534 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de amônio (0,285 g, 5,331 mmols) em água (5 ml) à temperatura ambiente. Pó de ferro (0,29g, 5,337 mmols) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura reacional foi aquecida a 60°C por duas horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (2% de MeO-H em DCM) dando 1'-benzil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidin]-2-ona (0,08 g, 0,272 mmol). LCMS: Método 1, 1,39 min, MS: ES+ 295,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,46 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=1,6 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 7,30 - 7,31 (m, 4 H), 7,21 - 7,24 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,97 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 6,60 - 6,63 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 2,84 - 2,87 (m, 1 H), 2,63 (q, J=9,6 Hz, 2 H), 2,38 - 2,43 (m, 2 H), 1,81 - 1,84 (m, 1 H).[00213] Step b. To a stirred solution of methyl 1-benzyl-3-((3-nitropyridin-2-yl)amino)pyrrolidine-3-carboxylate (0.19 g, 0.534 mmol) in THF (5 ml) was added a chloride solution of ammonium (0.285 g, 5.331 mmols) in water (5 ml) at room temperature. Iron powder (0.29g, 5.337 mmols) was added at room temperature and the reaction mixture was heated at 60°C for two hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (2 x 50 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (2% MeO-H in DCM) giving 1'-benzyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3 '-pyrrolidin]-2-one (0.08 g, 0.272 mmol). LCMS: Method 1, 1.39 min, MS: ES+ 295.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7 .31 (m, 4 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.97 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.60 - 6.63 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 2.84 - 2.87 (m, 1 H), 2.63 (q, J=9.6 Hz , 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 2 H), 1.81 - 1.84 (m, 1 H).

[00214] Etapa c. A uma solução agitada de 1'-benzil-1,4-di-hidro-2H- espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'-pirrolidin]-2-ona (0,07 g, 0,238 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (0,066 g, 0,476 mmol) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 5 minutos. Brometo de cianogênio (0,025 g, 0,238 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura resultante foi despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (2% de MeO-H em DCM) dando 2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'- carbonitrila (0,03 g, 0,131 mmol). LCMS: Método 3, 2,44 min, MS: ES+ 230,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,71 (s, 1 H), 7,70 (dd, J=1,6 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,02 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,65 - 6,69 (m, 1 H), 3,78 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 3,65 - 3,71 (m, 1 H), 3,46 (q, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,26 - 3,29 (m, 1 H), 2,27 - 2,33 (m, 1 H), 1,90 - 1,97 (m,1 H). Exemplo 56 2-Oxo-6-(trifluorometil)-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00214] Step c. To a stirred solution of 1'-benzyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidin]-2-one (0.07 g, 0.238 mmol) in THF (10 ml) K2CO3 (0.066 g, 0.476 mmol) was added at 0°C. The reaction was stirred at 0°C for 5 minutes. Cyanogen bromide (0.025 g, 0.238 mmol) was added to the reaction mixture at 0 ° C and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (2% MeO-H in DCM) giving 2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (0.03 g, 0.131 mmol). LCMS: Method 3, 2.44 min, MS: ES+ 230.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.71 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.39 (s , 1 H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 3.78 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.65 - 3.71 (m, 1 H), 3.46 (q, J= 8.0 Hz, 1 H), 3.26 - 3.29 (m, 1 H), 2, 27 - 2.33 (m, 1 H), 1.90 - 1.97 (m, 1 H). Example 56 2-Oxo-6-(trifluoromethyl)-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile

[00215] Este material foi preparado usando-se um procedimento similar ao do Exemplo 55 usando 2-cloro-3-nitro-6-trifluorometilpiridina (CAS Número 117519-08-1) na etapa a. LCMS: Método 2, 3,439 min, MS: ES+ 298,18; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,08 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,10 - 7,15 (m, 2 H), 3,80 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 3,67 - 3,73 (m, 1 H), 3,46 - 3,52 (m, 1 H), 3,37 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,33 - 2,42 (m, 1 H), 1,96 - 2,02 (m, 1 H). Esquema 6 [00215] This material was prepared using a similar procedure to Example 55 using 2-chloro-3-nitro-6-trifluoromethylpyridine (CAS Number 117519-08-1) in step a. LCMS: Method 2, 3.439 min, MS: ES+ 298.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.08 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 3.80 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 1 H), 3.37 (d, J= 10.0 Hz, 1 H), 2.33 - 2.42 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H). Scheme 6

[00216] Reagentes e condições: a) K2CO3, tolueno; b) Fe, NH4Cl, THF, água; c) ArB(O-H)2, Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 1,4-dioxano, água; d) CNBr, K2CO3, THF Exemplo 57 2-Oxo-7-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila Preparado de acordo com o esquema 6 [00216] Reagents and conditions: a) K2CO3, toluene; b) Fe, NH4Cl, THF, water; c) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 1,4-dioxane, water; d) CNBr, K2CO3, THF Example 57 2-Oxo-7-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile Prepared according to scheme 6

[00217] Etapas a-b. Estes materiais foram preparados usando-se um procedimento similar ao das etapas a e b do Exemplo 55 usando 5- bromo-2-fluoro-3-nitropiridina (CAS Número 886372-98-1) na etapa a.[00217] Steps a-b. These materials were prepared using a similar procedure to steps a and b of Example 55 using 5-bromo-2-fluoro-3-nitropyridine (CAS Number 886372-98-1) in step a.

[00218] Etapa c. Este material foi preparado usando-se um procedimento similar ao da etapa a do Exemplo 4 usando ácido fenilborônico.[00218] Step c. This material was prepared using a similar procedure to step a of Example 4 using phenylboronic acid.

[00219] Etapa d. O composto do título foi formado usando-se um procedimento similar ao da etapa c do Exemplo 55. LCMS: Método 3, 3,616 min, MS: ES+ 306,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,83 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,37 - 7,57 (m, 5 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H), 3,80 - 3,82 (m, 1 H), 3,69 - 3,70 (m, 1 H), 3,48 - 3,49 (m, 1 H), 3,38 - 3,41 (m, 1 H), 2,33 - 2,35 (m, 1 H), 1,99 - 2,00 (m, 1 H).[00219] Step d. The title compound was formed using a similar procedure to step c of Example 55. LCMS: Method 3, 3.616 min, MS: ES+ 306.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.83 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.37 - 7.57 (m, 5 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 3.80 - 3.82 (m, 1 H), 3.69 - 3.70 (m, 1 H), 3.48 - 3.49 (m, 1 H), 3.38 - 3.41 (m, 1 H), 2.33 - 2.35 (m, 1 H), 1.99 - 2.00 (m, 1 H).

[00220] Os compostos da Tabela 5 foram preparados de maneira similar ao Exemplo 57. Tabela 5 Exemplo 61 3-Oxo-3,4-di-hidro-1H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-2,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila [00220] The compounds in Table 5 were prepared in a similar way to Example 57. Table 5 Example 61 3-Oxo-3,4-dihydro-1H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile

[00221] Sintetizado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 57 usando 3-fluoro-2-nitropiridina na etapa a. LCMS: Método 2 RT 2,247 min, MS : ES+ 230,25; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11,02 (s, 1 H), 7,65 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,84 - 6,87 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,78 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 3,61 - 3,67 (m, 1 H), 3,47 - 3,53 (m, 1 H), 3,29 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,21 - 2,36 (m, 1 H), 1,84 - 1,90 (m, 1 H). Exemplo 147 2-Oxo-6-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00221] Synthesized using a procedure similar to that described for Example 57 using 3-fluoro-2-nitropyridine in step a. LCMS: Method 2 RT 2.247 min, MS: ES+ 230.25; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.02 (s, 1 H), 7.65 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=7, 6 Hz, 1 H), 6.84 - 6.87 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.78 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3, 61 - 3.67 (m, 1 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 3.29 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.21 - 2.36 (m, 1 H), 1.84 - 1.90 (m, 1 H). Example 147 2-Oxo-6-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile

[00222] Este material foi preparado usando-se um procedimento similar ao do Exemplo 57 usando 6-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (CAS Número 1430341-84-6) na etapa a. LCMS: Método 2, MS: 3,675 min, ES+ 306,32; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,81 (s, 1 H), 7,92 - 7,94 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 7,32 - 7,36 (m, 1 H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,80 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 3,68 - 3,73 (m, 1 H), 3,45 - 3,51 (m, 1 H), 3,39 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 2,31 - 2,37 (m, 1 H), 1,96 - 2,03 (m, 1 H). Exemplo 62 6-Oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila [00222] This material was prepared using a similar procedure to Example 57 using 6-bromo-2-chloro-3-nitropyridine (CAS Number 1430341-84-6) in step a. LCMS: Method 2, MS: 3.675 min, ES+ 306.32; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.81 (s, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 3.80 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.45 - 3.51 (m, 1 H), 3.39 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H). Example 62 6-Oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile

[00223] Etapa a. A uma solução de terc-butil 6-oxo-2,7- diazaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato (CAS Número 1194376-44-7; 0,2 g, 0,83 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (0,19 ml, 2,4 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi destilado azeotropicamente usando-se DCM (2 x 5 ml). O resíduo obtido foi triturado com éter dietílico (2 x 5 ml) dando 2,7- diazaespiro[4,4]nonan-1-ona, sal de TFA (0,31 g, quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 4, 2,26 min, MS: ES+ 140,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,01 (br s, 1H), 3,34 - 3,41 (m, 2 H), 3,20 - 3,32 (m, 4 H), 3,12 - 3,18 (m, 1 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 1,94 - 2,02 (m, 2 H).[00223] Step a. To a solution of tert-butyl 6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carboxylate (CAS Number 1194376-44-7; 0.2 g, 0.83 mmol) in DCM (15 ml ) TFA (0.19 ml, 2.4 mmols) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was azeotropically distilled using DCM (2 x 5 ml). The residue obtained was triturated with diethyl ether (2 x 5 ml) giving 2,7-diazaspiro[4,4]nonan-1-one, TFA salt (0.31 g, quantitative). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 4, 2.26 min, MS: ES+ 140.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.01 (br s, 1H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 4 H), 3.12 - 3.18 (m, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 2 H), 1.94 - 2.02 (m, 2 H).

[00224] Etapa b. A uma solução de 2,7-diazaespiro[4,4]nonan-1- ona, sal de TFA (0,30 g, 1,10 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (0,48 g, 3,50 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacional foi resfriada para 0°C. Brometo de cianogênio (0,15 g, 1,40 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi despejada em água (40 ml) e extraída com uma mistura de 25% de IPA:CHCl3 (5 x 40 ml). A fase orgânica combinada foi recolhida, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o material bruto (0,186 g) que foi purificado por HPLC preparatória; fase móvel: (A) 10 mM de acetato de amônio em água (B) 100% de MeCN, coluna: Fenomenex Luna C8 (250x21,2) mm, 5μm, taxa de fluxo: 17 ml/min dando o composto do título (0,088 g, 0,53 mmol). LCMS: Método 7, 3,192 min, MS: ES+ 166,00; HPLC quiral: Método 5, RT 4,81 min, 6,01 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 (s, 1 H), 3,51 - 3,55 (m, 1 H), 3,38 - 3,45 (m, 1 H), 3,31 - 3,36 (m, 2 H), 3,17 - 3,21 (m, 2 H), 1,92 - 2,06 (m, 3 H), 1,80 - 1,85 (m, 1 H). Exemplo 63 (R)-6-Oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila [00224] Step b. To a solution of 2,7-diazaspiro[4,4]nonan-1-one, TFA salt (0.30 g, 1.10 mmol) in DMF (10 ml) was added K2CO3 (0.48 g, 3 .50 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to 0°C. Cyanogen bromide (0.15 g, 1.40 mmol) was added to the reaction mixture at 0 °C. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was poured into water (40 ml) and extracted with a mixture of 25% IPA:CHCl3 (5 x 40 ml). The combined organic phase was collected, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude material (0.186 g) which was purified by preparatory HPLC; mobile phase: (A) 10 mM ammonium acetate in water (B) 100% MeCN, column: Fenomenex Luna C8 (250x21.2) mm, 5μm, flow rate: 17 ml/min giving the title compound ( 0.088 g, 0.53 mmol). LCMS: Method 7, 3.192 min, MS: ES+ 166.00; Chiral HPLC: Method 5, RT 4.81 min, 6.01 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 3 H), 1.80 - 1.85 ( m, 1 H). Example 63 (R)-6-Oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile

[00225] O Exemplo 62 foi submetido à separação enantiomérica usando-se HPLC preparatória; fase móvel: (A) 0,1% de ácido fórmico em n-hexano (B) 0,1% de ácido fórmico em IPA, coluna: CHIRALPAK IC SFC (250x21) mm, 5μm, taxa de fluxo: 15 ml/min, dando dois produtos enantioméricos, HPLC quiral: Método E, 4,53 min, 6,00 min. A estereoquímica absoluta foi atribuída por cristalografia por raio X. LCMS: Método 7, 3,16 min, MS: ES+ 166,0; HPLC quiral: Método 5, 4,53 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 (s, 1 H), 3,51 - 3,55 (m, 1 H), 3,38 - 3,45 (m, 1 H), 3,31 - 3,36 (m, 2 H), 3,17 - 3,21 (m, 2 H), 1,92 - 2,06 (m, 3 H), 1,80 - 1,85 (m, 1 H). Exemplo 64 (S)-2-Oxo-7-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00225] Example 62 was subjected to enantiomeric separation using preparatory HPLC; mobile phase: (A) 0.1% formic acid in n-hexane (B) 0.1% formic acid in IPA, column: CHIRALPAK IC SFC (250x21) mm, 5μm, flow rate: 15 ml/min , giving two enantiomeric products, chiral HPLC: Method E, 4.53 min, 6.00 min. Absolute stereochemistry was assigned by X-ray crystallography. LCMS: Method 7, 3.16 min, MS: ES+ 166.0; Chiral HPLC: Method 5, 4.53 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.17 - 3.21 (m, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 3 H), 1.80 - 1.85 ( m, 1 H). Example 64 (S)-2-Oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile

[00226] O Exemplo 49 foi submetido à separação enantiomérica usando-se SFC quiral; fase móvel: (A) dióxido de carbono líquido (Liq. CO2) e (B) IPA:MeCN (50:50), coluna: CHIRALCEL OJ-H 250x21,0 mm, 5 microns, o fluxo na coluna foi de 75,0 ml /min e ABPR foi de 100 bar, dando dois produtos enantioméricos, HPLC quiral: Coluna CHIRALART SA 250x4,6 mm 5 μm, 100% de MeO-H, 6,82 e 8,37 minutos. A estereoquímica absoluta foi atribuída por analogia com o Exemplo 63. LCMS: Método 2, 3,570 min, MS: ES- 305,07; HPLC quiral: Coluna CHIRALART SA 250 x4,6 mm 5 um, 6,82 minutos, 100% de MeO-H; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,27 (s, 1 H), 8,17 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,48- 7,52 (m, 3 H), 7,41 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 3,88 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 3,76 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 3,62- 3,69 (m, 2 H), 2,38 - 2,44 (m, 1 H), 2,28 -2,32 (m, 1 H).[00226] Example 49 was subjected to enantiomeric separation using chiral SFC; mobile phase: (A) liquid carbon dioxide (Liq. CO2) and (B) IPA:MeCN (50:50), column: CHIRALCEL OJ-H 250x21.0 mm, 5 microns, column flow was 75, 0 ml/min and ABPR was 100 bar, giving two enantiomeric products, chiral HPLC: CHIRALART SA 250x4.6 mm 5 μm column, 100% MeO-H, 6.82 and 8.37 minutes. Absolute stereochemistry was assigned by analogy with Example 63. LCMS: Method 2, 3.570 min, MS: ES- 305.07; Chiral HPLC: CHIRALART SA 250 x4.6 mm 5 µm column, 6.82 minutes, 100% MeO-H; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 8.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.48- 7.52 (m, 3 H), 7.41 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.62- 3.69 (m, 2 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2 .28 -2.32 (m, 1 H).

[00227] Os enantiômeros simples da Tabela 6 foram separados de seus racematos de maneira similar ao Exemplo 64. Tabela 6 Exemplo 75 (S)-7-(3-Cianofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H- espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00227] The simple enantiomers of Table 6 were separated from their racemates in a similar way to Example 64. Table 6 Example 75 (S)-7-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1' -carbonitrile

[00228] Sintetizado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 70 usando ácido 3-cianofenilborônico (CAS Número 150255-96-2). LCMS: Método 3, 3,598 min, MS: ES+ 330,89; HPLC quiral, coluna CHIRALPAK IC 250x4,6 mm 5 μm Fase móvel: IPA:MeCN (50:50) RT 4,72; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,86 (s, 1 H ), 8,12 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,87 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,72 - 7,82 (m, 2 H), 7,61 - 7,65 (m, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 3,79 - 3,82 (m, 1 H), 3,65 - 3,76 (m, 1 H), 3,47 - 3,49 (m, 1 H), 3,48 - 3,43 (m, 1 H), 2,28 - 2,35 (m, 1 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H). Esquema 7 [00228] Synthesized using a procedure similar to that described for Example 70 using 3-cyanophenylboronic acid (CAS Number 150255-96-2). LCMS: Method 3, 3.598 min, MS: ES+ 330.89; Chiral HPLC, CHIRALPAK IC column 250x4.6 mm 5 μm Mobile phase: IPA:MeCN (50:50) RT 4.72; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.86 (s, 1 H ), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.87 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.82 (m, 2 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 3.79 - 3.82 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 3.47 - 3.49 (m, 1 H), 3.48 - 3.43 (m, 1 H), 2.28 - 2.35 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H). Scheme 7

[00229] Reagentes e condições: a) HATU, DIPEA, THF; b) TFA, DCM; c) TBD, THF; d) Pd(O-H)2, polimetil hidroxissilano, (Boc)2O, EtO- H; e) TFA, DCM; f) CNBr, K2CO3, THF Exemplo 76 (8R)-8-Metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila [00229] Reagents and conditions: a) HATU, DIPEA, THF; b) TFA, DCM; c) TBD, THF; d) Pd(OH)2, polymethyl hydroxysilane, (Boc)2O, EtO-H; e) TFA, DCM; f) CNBr, K2CO3, THF Example 76 (8R)-8-Methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile

[00230] Etapa a. A uma solução de Boc-D-alanina (CAS Número 7764-95-6; 1,63 g, 8,615 mmols) em THF (32,6 ml) foram adicionados HATU (4,09 g, 10,775mmols) e DIPEA (3,75 ml, 21,55 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Metil 3-amino-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato, sal de TFA (Intermediário E; 2,50 g, 7,181 mmols) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional resultante foi despejada em uma solução saturada de NaHCO3 (200 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi collected, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (65% de EtOAc em hexano) dando metil 1-benzil-3-((R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanamido)pirrolidina-3-carboxilato (2,30 g, 5,675 mmol). LCMS: Método 1, 1,67 min, MS: ES+ 406,7.[00230] Step a. To a solution of Boc-D-alanine (CAS Number 7764-95-6; 1.63 g, 8.615 mmols) in THF (32.6 ml) were added HATU (4.09 g, 10.775 mmols) and DIPEA (3 .75 ml, 21.55 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. Methyl 3-amino-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate, TFA salt (Intermediate E; 2.50 g, 7.181 mmols) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting reaction mixture was poured into a saturated NaHCO3 solution (200 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 200 ml). The combined organic phase was collected, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (65% EtOAc in hexane) giving methyl 1-benzyl-3-((R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanamido)pyrrolidine-3-carboxylate (2.30 g, 5.675 mmol). LCMS: Method 1, 1.67 min, MS: ES+ 406.7.

[00231] Etapa b. A uma solução de metil 1-benzil-3-((R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)propanamido) pirrolidina-3-carboxilato (2,30 g, 5,675 mmols) em DCM (23 ml) foi adicionado TFA (4,6 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com éter dietílico (2 x 10ml) dando metil 3-((R)-2-aminopropanamido)-1-benzilpirrolidina-3- carboxilato, sal de TFA (2,5 g, quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 4, 3,542 min, MS: ES+ 306,07.[00231] Step b. To a solution of methyl 1-benzyl-3-((R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanamido) pyrrolidine-3-carboxylate (2.30 g, 5.675 mmols) in DCM (23 ml) was added TFA (4.6 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was triturated with diethyl ether (2 x 10ml) giving methyl 3-((R)-2-aminopropanamido)-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate, TFA salt (2.5 g, quantitative). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 4, 3.542 min, MS: ES+ 306.07.

[00232] Etapa c. A uma solução de metil 3-((R)-2- aminopropanamido)-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato, sal de TFA (2,5 g, 5,966 mmols) em THF (25 ml) foi adicionado TBD (1,66g, 11,933 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura reacional resultante foi despejada em água (150 ml) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (60% de EtOAc em hexano) dando (8R)-2-benzil-8-metil-2,6,9- triazaespiro[4.5]decano-7,10-diona (0,90 g. 3,296 mmols). LCMS: Método 3, 3,04 min, MS: ES+ 274,5.[00232] Step c. To a solution of methyl 3-((R)-2-aminopropanamido)-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate, TFA salt (2.5 g, 5.966 mmol) in THF (25 ml) was added TBD (1.66 g , 11.933 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (150 ml) and extracted with EtOAc (3 x 150 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (60% EtOAc in hexane) giving (8R)-2-benzyl-8-methyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-7,10-dione (0.90 g. 3.296 mmols). LCMS: Method 3, 3.04 min, MS: ES+ 274.5.

[00233] Etapa d. A uma solução de (8R)-2-benzil-8-metil-2,6,9- triazaespiro[4.5]decano-7,10-diona (0,40 g. 1,464 mmol) in etanol (8 ml) foi adicionado 20% Pd(O-H)2 (50% moisture) (0,40g) à temperatura ambiente. Poli(metil-hidrossiloxano) (0,40 g) foi adicionado em gotas à mistura reacional à temperatura ambiente seguido pela adição de (Boc)2O (0,672 ml, 2,928 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi combinada com uma outra batelada na mesma escala preparada por um método idêntico e a mistura reacional foi filtrada através de um chumaço de celite e lavada com MeO-H (3 x 100ml). O filtrado resultante foi concentrado à pressão reduzida. A mistura resultante foi despejada em NaHCO3 saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (4% de MeO-H em DCM) dando terc-butil (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9- triazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato (0,50 g, 1,765 mmol). LCMS: Método 1, 1,70 min, MS: ES+ 284,2.[00233] Step d. To a solution of (8R)-2-benzyl-8-methyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-7,10-dione (0.40 g, 1.464 mmol) in ethanol (8 ml) was added 20% Pd(O-H)2 (50% moisture) (0.40g) at room temperature. Poly(methylhydrosiloxane) (0.40 g) was added dropwise to the reaction mixture at room temperature followed by the addition of (Boc)2O (0.672 ml, 2.928 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was combined with another batch on the same scale prepared by an identical method and the reaction mixture was filtered through a pad of celite and washed with MeO-H (3 x 100ml). The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was poured into saturated NaHCO3 (100 ml) and extracted with EtOAc (2 x 100 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (4% MeO-H in DCM) giving tert-butyl(8R)-8-methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2- carboxylate (0.50 g, 1.765 mmol). LCMS: Method 1, 1.70 min, MS: ES+ 284.2.

[00234] Etapa e. A uma solução de terc-butil (8R)-8-metil-7,10-dioxo- 2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato (0,20 g, 0,706 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado TFA (0,4 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com éter dietílico (2 x 2 ml) dando (8R)-8- metil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-7,10-diona, sal de TFA (0,25 g, quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 3, 0,803 min, MS: ES+ 184,1, 0,88 min.[00234] Step e. To a solution of tert-butyl(8R)-8-methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carboxylate (0.20 g, 0.706 mmol) in DCM (8 ml ) TFA (0.4 ml) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was triturated with diethyl ether (2 x 2 ml) giving (8R)-8-methyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-7,10-dione, TFA salt (0.25 g, quantitative). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 3, 0.803 min, MS: ES+ 184.1, 0.88 min.

[00235] Etapa f. A uma solução de (8R)-8-metil-2,6,9- triazaespiro[4.5]decano-7,10-diona, sal de TFA (0,25 g, 0,841mmol) em THF:DMF (9:1) (10 ml) foi adicionado K2CO3 (0,35 g, 2,525 mmols) à temperatura ambiente. Brometo de cianogênio (0,107 g, 1,009 mmol) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (4,3% de MeO-H em DCM) dando o composto do título como uma mistura de diastereômeros (0,10 g, 0,480 mmol). LCMS: Método 3, 1,306 min, MS: ES+ 209,06, 1,52 min, MS: ES+ 209,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,61 (s, 2 H), 8,40 (s, 2 H), 4,01 - 4,04 (m, 2 H), 3,77 (d, J=10 Hz, 1 H), 3,32 - 3,79 (m, 7H), 2,37 - 2,50 (m, 1H), 2,26 - 2,33 (m, 1 H), 1,92 - 2,06 (m, 2 H), 1,23 - 1,28 (m, 6H). Exemplo 77 7,10-Dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2-carbonitrila [00235] Step f. To a solution of (8R)-8-methyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-7,10-dione, TFA salt (0.25 g, 0.841 mmol) in THF:DMF (9:1 ) (10 ml) K2CO3 (0.35 g, 2.525 mmols) was added at room temperature. Cyanogen bromide (0.107 g, 1.009 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (4.3% MeO-H in DCM) giving the title compound as a mixture of diastereomers (0.10 g, 0.480 mmol). LCMS: Method 3, 1.306 min, MS: ES+ 209.06, 1.52 min, MS: ES+ 209.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 2 H), 8.40 (s, 2 H), 4.01 - 4.04 (m, 2 H), 3.77 ( d, J=10 Hz, 1 H), 3.32 - 3.79 (m, 7H), 2.37 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H) , 1.92 - 2.06 (m, 2H), 1.23 - 1.28 (m, 6H). Example 77 7,10-Dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile

[00236] Sintetizado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 76, usando Boc-L-glicina na etapa a. LCMS: Método 7, 2,89 min, MS: ES+ 195,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,69 (s, 1 H), 8,30 (s , 1 H), 3,83 (s, 2 H), 0,71 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 3,60 (q, J=7,2 Hz, 1 H), 3,51 - 3,55 (m, 1 H), 3,47 (d, J=14,8 Hz, 1 H), 2,32 - 2,41 (m, 1 H), 1,96 - 2,03 (m, 1 H). Exemplo 78 (8S)-8-Metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila [00236] Synthesized using a procedure similar to that described for Example 76, using Boc-L-glycine in step a. LCMS: Method 7, 2.89 min, MS: ES+ 195.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.69 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 0.71 (d, J =10.4 Hz, 1 H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.47 (d, J=14 .8Hz, 1H), 2.32 - 2.41 (m, 1H), 1.96 - 2.03 (m, 1H). Example 78 (8S)-8-Methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile

[00237] Sintetizado como uma mistura de diastereômeros usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 76, usando Boc-L-alanina na etapa a. LCMS: Método 9, 9,39, 9,53 min, MS: ES- 207,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,63 (d, J=3,6 Hz, 2H), 8,42 (s, 2H), 4,00 - 4,39 (m, 2H), 3,78 (d, J=10 Hz, 1H), 3,45 - 3,66 (m, 6H), 3,37 (d, J=10 Hz, 1H), 2,37 - 2,44 (m, 1H), 2,26 - 2,33 (m, 1H), 1,93 - 2,06 (m, 2H), 1,24 - 1,28 (m, 6H). Exemplo 79 7,10-Dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila [00237] Synthesized as a mixture of diastereomers using a procedure similar to that described for Example 76, using Boc-L-alanine in step a. LCMS: Method 9, 9.39, 9.53 min, MS: ES- 207.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.63 (d, J=3.6 Hz, 2H), 8.42 (s, 2H), 4.00 - 4.39 (m, 2H) , 3.78 (d, J=10 Hz, 1H), 3.45 - 3.66 (m, 6H), 3.37 (d, J=10 Hz, 1H), 2.37 - 2.44 ( m, 1H), 2.26 - 2.33 (m, 1H), 1.93 - 2.06 (m, 2H), 1.24 - 1.28 (m, 6H). Example 79 7,10-Dioxo-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile

[00238] Sintetizado como uma mistura de diastereômeros usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 76, usando ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-fenilacético na etapa a. LCMS: Método 2, 2,51, 2,63 min, MS: ES- 269,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 8,86 (s, 2H), 8,78 (s, 2H), 7,33 - 7,42 (m, 10H), 5,06 - 5,08 (m, 2H), 3,83 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J=10 Hz, 1H), 3,50 - 3,67 (m, 4H), 3,47 (d, J=10 Hz, 1H), 3,22 (d, J=10 Hz, 1H), 2,44 - 2,50 (m, 1H), 2,33 - 2,35 (m, 1H), 2,06 - 2,11 (m, 1H), 1,84 - 1,87 (m, 1H). Esquema 8 [00238] Synthesized as a mixture of diastereomers using a procedure similar to that described for Example 76, using 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylacetic acid in step a. LCMS: Method 2, 2.51, 2.63 min, MS: ES- 269.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.86 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 10H), 5.06 - 5, 08 (m, 2H), 3.83 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J=10 Hz, 1H), 3.50 - 3.67 (m, 4H), 3.47 (d, J=10 Hz, 1H), 3.22 (d, J=10 Hz, 1H), 2.44 - 2.50 (m, 1H), 2.33 - 2.35 (m , 1H), 2.06 - 2.11 (m, 1H), 1.84 - 1.87 (m, 1H). Scheme 8

[00239] Reagentes e condições: a) LDA, 2,3-Dibromopropeno, THF; b) KRBF3, PdCh(dppf), CS2CO3, tolueno, água; c) K2OsO4^2H2O, periodato de sódio, acetona, água; d)NH4OAc, NaCNBH3, EtO-H, MgSO4; e) TFA, DCM; f) CNBr, Na2CO3, THF Exemplo 80 8-Etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila [00239] Reagents and conditions: a) LDA, 2,3-Dibromopropene, THF; b) KRBF3, PdCh(dppf), CS2CO3, toluene, water; c) K2OsO4^2H2O, sodium periodate, acetone, water; d)NH4OAc, NaCNBH3, EtO-H, MgSO4; e) TFA, DCM; f) CNBr, Na2CO3, THF Example 80 8-Ethyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile

[00240] Etapa a. A uma solução de diisopropilamina (3,72 ml, 26,3 mmols) em THF seco (30 ml) foi adicionado 1,6M n-BuLi em hexano (15,4 ml, 24,6 mmols) a -78°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 45 minutos. Etil 1-Boc-3-pirrolidinacarboxilato (CAS Número 170844-49-2; 2,00g, 8,22 mmols) foi adicionado à mistura reacional a - 78°C e a mistura reacional foi agitada a -78°C por uma hora. 2,3- Dibromopropeno (CAS Número 513-31-5; 1,23 ml, 12,33 mmols) foi adicionado à mistura reacional a -78°C. A mistura reacional resultante foi aquecida até 0°C. A mistura reacional resultante foi combinada com uma outra batelada na mesma escala preparada por um método idêntico e resfriada bruscamente pela adição de uma solução saturada de cloreto de amônio (100ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (5% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2-bromoalil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (4,00 g, 11,077 mmols). LCMS: Método 1, 2,58 min, MS: ES+ 362,7[00240] Step a. To a solution of diisopropylamine (3.72 ml, 26.3 mmols) in dry THF (30 ml) was added 1.6M n-BuLi in hexane (15.4 ml, 24.6 mmols) at -78°C. The reaction mixture was stirred at -78°C for 45 minutes. Ethyl 1-Boc-3-pyrrolidinecarboxylate (CAS Number 170844-49-2; 2.00g, 8.22 mmols) was added to the reaction mixture at -78°C and the reaction mixture was stirred at -78°C for one hour . 2,3-Dibromopropene (CAS Number 513-31-5; 1.23 ml, 12.33 mmols) was added to the reaction mixture at -78°C. The resulting reaction mixture was heated to 0°C. The resulting reaction mixture was combined with another batch on the same scale prepared by an identical method and quenched by addition of a saturated ammonium chloride solution (100ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 100 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (5% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)3-ethyl 3-(2-bromoallyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (4.00 g, 11.077 mmol ). LCMS: Method 1, 2.58 min, MS: ES+ 362.7

[00241] Etapa b. A uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2- bromoalil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,50 g, 1,395 mmol) e etiltrifluoroborato de potássio (CAS Número 44248-07-9; 0,23 g, 1,661 mmol) em tolueno:água (9:1) (5 ml) foi adicionado Cs2CO3 (1,35 g, 4,163 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio por 20 minutos à temperatura ambiente antes da adição de PdCl2(dppf) (0,10 g, 0,14 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 15 horas. A mistura reacional resultante foi combinada com uma outra batelada na mesma escala preparada por um método idêntico e em seguida resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (8% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2- metilenobutil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,32 g, 1,028 mmol). LCMS: Método 1, 2,886 min, MS: ES+ 312,1.[00241] Step b. To a solution of 1-(tert-butyl)3-ethyl 3-(2-bromoallyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.50 g, 1.395 mmol) and potassium ethyltrifluoroborate (CAS Number 44248-07-9; 0.23 g, 1.661 mmol) in toluene:water (9:1) (5 ml) Cs2CO3 (1.35 g, 4.163 mmols) was added at room temperature. The reaction mixture was degassed with nitrogen for 20 minutes at room temperature before adding PdCl2(dppf) (0.10 g, 0.14 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated at 80°C for 15 hours. The resulting reaction mixture was combined with another batch on the same scale prepared by an identical method and then cooled to room temperature, poured into water (100 ml) and extracted with EtOAc (2 x 100 ml). The combined organic phase was washed with brine (50 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (8% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)3-ethyl 3-(2-methylenebutyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.32 g, 1.028 mmol) . LCMS: Method 1, 2.886 min, MS: ES+ 312.1.

[00242] Etapa c. A uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2- metilenobutil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,30g, 0,964 mmol) in acetona:água (1:1) (10 ml) foi adicionado osmiato de potássio (VI) di- hidratado (0,014 g, 0,040 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada para 10°C. Metaperiodato de sódio (0,83 g, 3,840 mmol) foi adicionado aos poucos durante um período de 15 minutos a 10°C. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi diluída com água (75 ml) e extraída com EtOAc (2 x 75 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2- oxobutil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,30 g, 0,957 mmol). LCMS: Método 1, 2,313 min, MS: ES+ 214,18 (M-Boc).[00242] Step c. To a solution of 1-(tert-butyl) 3-ethyl 3-(2-methylenebutyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.30g, 0.964 mmol) in acetone:water (1:1) (10 ml) was Potassium osmiate (VI) dihydrate (0.014 g, 0.040 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was cooled to 10°C. Sodium metaperiodate (0.83 g, 3.840 mmol) was added gradually over a period of 15 minutes at 10°C. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was diluted with water (75 ml) and extracted with EtOAc (2 x 75 ml). The combined organic phase was washed with brine (50 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving 1-(tert-butyl)3-ethyl 3-(2-oxobutyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0 .30 g, 0.957 mmol). LCMS: Method 1, 2.313 min, MS: ES+ 214.18 (M-Boc).

[00243] Etapa d. A uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2- oxobutil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,30 g, 0,957 mmol) em etanol (9ml) foram adicionados acetato de amônio (1,11 g, 14,388 mmols) e NaCNBH3 (0,24 g, 3,831 mmols) à temperatura ambiente. MgSO4 (0,81 g, 6,715 mmols) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura reacional foi aquecida a 80°C por 15 horas. A mistura resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOAc (100 ml), lavado com uma solução saturada de NaHCO3 (50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (1,5% de MeO-H em DCM) dando terc-butil 8-etil- 6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato (0,045 g, 0,167 mmol). LCMS: Método 1, 2,04 min, MS: ES+ 213,2 (M-56).[00243] Step d. To a solution of 1-(tert-butyl) 3-ethyl 3-(2-oxobutyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.30 g, 0.957 mmol) in ethanol (9 ml) was added ammonium acetate (1. 11 g, 14.388 mmols) and NaCNBH3 (0.24 g, 3.831 mmols) at room temperature. MgSO4 (0.81 g, 6.715 mmols) was added at room temperature and the reaction mixture was heated at 80°C for 15 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in EtOAc (100 ml), washed with a saturated solution of NaHCO3 (50 ml), water (50 ml), brine (50 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (1.5% MeO-H in DCM) giving tert-butyl 8-ethyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonane-2-carboxylate (0.045 g , 0.167 mmol). LCMS: Method 1, 2.04 min, MS: ES+ 213.2 (M-56).

[00244] Etapa e. A uma solução de terc-butil 8-etil-6-oxo-2,7- diazaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato (0,04 g, 0,159 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi destilado azeotropicamente com éter dietílico (5 ml) dando 3- etil-2,7-diazaespiro[4,4]nonan-1-ona, sal de TFA (0,03 g, 0,106 mmol). MS: ES+ 169,2.[00244] Step e. To a solution of tert-butyl 8-ethyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carboxylate (0.04 g, 0.159 mmol) in DCM (3 ml) was added TFA (0 .5 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was azeotropically distilled with diethyl ether (5 ml) giving 3-ethyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-1-one, TFA salt (0.03 g, 0.106 mmol). MS: ES+ 169.2.

[00245] Etapa f. A uma solução de 3-etil-2,7-diazaespiro[4,4]nonan- 1-ona, sal de TFA (0,03 g, 0,106 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado NaHCO3 (0,018 g, 0,212 mmol) à temperatura ambiente. Brometo de cianogênio (0,012 g, 0,117 mmol) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional resultante foi despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi recolhida, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (1% de MeO-H em DCM) dando o composto do título como uma mistura de diastereômeros (0,008 g, 0,041 mmol). LCMS: Método 3, 2,78 min, MS: ES+ 194,0; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 5,96 (s, 2H), 3,80 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,67 - 3,73 (m, 2H), 3,49 - 3,58 (m, 5H), 3,35 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,27 (d, J=9,6 Hz, 1H), 2,14 - 2,43 (m, 4H), 1,52 - 1,92 (m, 8H), 0,97 (t, J=14,8 Hz, 6H). Exemplo 81 8-Benzil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila [00245] Step f. To a solution of 3-ethyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-1-one, TFA salt (0.03 g, 0.106 mmol) in THF (2 ml) was added NaHCO3 (0.018 g, 0.212 mmol) at room temperature. Cyanogen bromide (0.012 g, 0.117 mmol) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting reaction mixture was poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (2 x 30 ml). The combined organic phase was collected, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (1% MeO-H in DCM) giving the title compound as a mixture of diastereomers (0.008 g, 0.041 mmol). LCMS: Method 3, 2.78 min, MS: ES+ 194.0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 5.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 2H), 3 .49 - 3.58 (m, 5H), 3.35 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.14 - 2, 43 (m, 4H), 1.52 - 1.92 (m, 8H), 0.97 (t, J=14.8 Hz, 6H). Example 81 8-Benzyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile

[00246] Sintetizado como uma mistura de diastereômeros usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 80, usando benziltrifluoroborato de potássio na etapa b. LCMS: Método 3, 3,57 min, MS: ES+ 356,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,12 (s, 1H), 7,29 - 7,31 (m, 2H), 7,22 - 7,24 (m, 3H), 3,78 - 3,81 (m, 2H), 3,47 - 3,52 (m, 2H), 3,23 (d, J=9,2 Hz,1H), 2,89 (dd, J=4,8 Hz, 13,2 Hz, 1H), 2,58 - 2,63 (m, 1H), 1,96 - 2,05 (m, 2H), 1,59 - 1,70 (m, 2H). Exemplos 82 e 83 8-Metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2- carbonitrila [00246] Synthesized as a mixture of diastereomers using a procedure similar to that described for Example 80, using potassium benzyltrifluoroborate in step b. LCMS: Method 3, 3.57 min, MS: ES+ 356.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.24 (m, 3H), 3, 78 - 3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.52 (m, 2H), 3.23 (d, J=9.2 Hz,1H), 2.89 (dd, J=4, 8 Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.63 (m, 1H), 1.96 - 2.05 (m, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 2H). Examples 82 and 83 8-Methyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile

[00247] Etapa a. Uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil pirrolidina-1,3- dicarboxilato (CAS Número 170844-49-2; 4,0 g, 16,46 mmols) em THF (80 ml) foi resfriada para -78°C. Uma solução 1 M de LiHMDS em THF (21 ml, 21,39 mmols) foi adicionada em gotas à mistura reacional a - 78°C. A mistura reacional resultante foi agitada a -78°C por 30 minutos. 2-(Bromometil)prop-1-eno (CAS Número 1458-98-6; 3,1 g, 23,054 mmols) foi lentamente adicionado à mistura reacional a -78°C. A mistura reacional resultante foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi despejada em uma solução aquosa saturada de NH4Cl (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 80 ml). A fase orgânica combinada foi recolhida, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o material bruto. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (6% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2-metilalil)pirrolidina-1,3- dicarboxilato (3,50 g, 11,78 mmols). LCMS: Método 1, 2,63 min, MS: ES+ 298,4.[00247] Step a. A solution of 1-(tert-butyl)3-ethyl pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (CAS Number 170844-49-2; 4.0 g, 16.46 mmols) in THF (80 ml) was cooled to -78 °C. A 1 M solution of LiHMDS in THF (21 ml, 21.39 mmols) was added dropwise to the reaction mixture at -78°C. The resulting reaction mixture was stirred at -78°C for 30 minutes. 2-(Bromomethyl)prop-1-ene (CAS Number 1458-98-6; 3.1 g, 23.054 mmols) was slowly added to the reaction mixture at -78°C. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was poured into a saturated aqueous NH4Cl solution (20 ml) and extracted with EtOAc (3 x 80 ml). The combined organic phase was collected, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude material. The resulting residue was purified by column chromatography (6% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)3-ethyl 3-(2-methylallyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (3.50 g, 11. 78 mmols). LCMS: Method 1, 2.63 min, MS: ES+ 298.4.

[00248] Etapa b. Uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2- metilalil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (3,50 g, 11,78 mmols) em MeO- H:DCM (1:1, 40 ml) foi resfriada para -78°C. Gás ozônio foi purgado no mistura reacional a -78°C por uma hora. A mistura reacional resultante foi purgada com gás nitrogênio por 10 minutos. Sulfeto de dimetila (2,10 g, 35,35 mmols) foi adicionado em gotas à mistura reacional resultante a -78°C. A mistura reacional resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma hora. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (18-19% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2- oxopropil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (1,89 g, 6,32 mmol). LCMS: Método 1, 2,06 min, MS: ES+ 300,3.[00248] Step b. A solution of 1-(tert-butyl)3-ethyl 3-(2-methylallyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (3.50 g, 11.78 mmols) in MeO-H:DCM (1:1, 40 ml) was cooled to -78°C. Ozone gas was purged from the reaction mixture at -78°C for one hour. The resulting reaction mixture was purged with nitrogen gas for 10 minutes. Dimethyl sulfide (2.10 g, 35.35 mmols) was added dropwise to the resulting reaction mixture at -78°C. The resulting reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for one hour. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was purified by column chromatography (18-19% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)3-ethyl 3-(2-oxopropyl)pyrrolidine-1,3 -dicarboxylate (1.89 g, 6.32 mmol). LCMS: Method 1, 2.06 min, MS: ES+ 300.3.

[00249] Etapa c. A uma solução de 1-(terc-butil) 3-etil 3-(2- oxopropil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,50 g, 1,67 mmol) em THF:ácido acético (9:1, 10 ml) foi adicionado CH3COONH4 (0,64 g, 8,36 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,06 g, 5,01 mmols) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente e a mistura reacional resultante foi aquecida a 70°C por 20 horas. A mistura foi combinada com outras duas bateladas preparadas na mesma escala por um método idêntico e foi despejada em água (80 ml) e neutralizada com NaHCO3sólido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 80 ml) e a fase orgânica combinada foi recolhida, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (85% de EtOAc em hexano) dando terc-butil 8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato (1,0 g, 3,93 mmols). LCMS: Método 1, 1,91 min, MS: ES+ 255,5.[00249] Step c. To a solution of 1-(tert-butyl)3-ethyl 3-(2-oxopropyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.50 g, 1.67 mmol) in THF:acetic acid (9:1, 10 ml) CH3COONH4 (0.64 g, 8.36 mmols) was added at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 10 min. Sodium triacetoxyborohydride (1.06 g, 5.01 mmols) was added to the reaction mixture at room temperature and the resulting reaction mixture was heated at 70 ° C for 20 hours. The mixture was combined with two other batches prepared on the same scale by an identical method and was poured into water (80 ml) and neutralized with solid NaHCO3. The mixture was extracted with EtOAc (3 x 80 ml) and the combined organic phase was collected, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (85% EtOAc in hexane) giving tert-butyl 8-methyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carboxylate (1.0 g, 3.93 mmols). LCMS: Method 1, 1.91 min, MS: ES+ 255.5.

[00250] Etapa d. A uma solução de terc-butil 8-metil-6-oxo-2,7- diazaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato (0,4 g, 1,57 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1,30 ml, 15,74 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com éter dietílico (2 x 10 ml) dando 3-metil-2,7- diazaespiro[4,4]nonan-1-ona, sal de TFA (0,40 g, quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior. LCMS: Método 4, 2,097 min, MS: ES+ 155,0.[00250] Step d. To a solution of tert-butyl 8-methyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carboxylate (0.4 g, 1.57 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (1.30 ml, 15.74 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was triturated with diethyl ether (2 x 10 ml) giving 3-methyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-1-one, TFA salt (0.40 g, quantitative). This material was used directly in the next step without further purification. LCMS: Method 4, 2.097 min, MS: ES+ 155.0.

[00251] Etapa e. A uma solução de 3-metil-2,7- diazaespiro[4,4]nonan-1-ona, sal de TFA (0,40 g, 1,49 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (0,82 g, 5,97 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 10 minutos. Brometo de cianogênio (0,19 g, 1,79 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C e agitada a 0°C por mais 30 minutos. A mistura reacional resultante foi filtrada e concentrada à pressão reduzida dando o composto do título (0,50 g, quantitativo) como um material bruto. LCMS: Método 1, 1,51 min, MS: ES+ 180,2. O material bruto obtido foi submetido a uma nova separação diastereomérica por HPLC preparatória HPLC; fase móvel: (A) 20 mM de acetato de amônio em água (B) 100% de MeCN:MeO-H (50:50), coluna: X-bridge C18, 150x19 mm, 5μm, taxa de fluxo: 15 ml/min, o que deu o Exemplo 82 (0,055 g, 0,27 mmol) e o Exemplo 83 (0,058 g, 0,32 mmol). Exemplo 82 8-Metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila: Diastereômero 1.[00251] Step e. To a solution of 3-methyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-1-one, TFA salt (0.40 g, 1.49 mmol) in THF (5 ml) was added K2CO3 (0. 82 g, 5.97 mmols) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 minutes. Cyanogen bromide (0.19 g, 1.79 mmol) was added to the reaction mixture at 0 ° C and stirred at 0 ° C for an additional 30 minutes. The resulting reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure giving the title compound (0.50 g, quantitative) as a crude material. LCMS: Method 1, 1.51 min, MS: ES+ 180.2. The crude material obtained was subjected to a new diastereomeric separation by preparatory HPLC HPLC; mobile phase: (A) 20 mM ammonium acetate in water (B) 100% MeCN:MeO-H (50:50), column: X-bridge C18, 150x19 mm, 5μm, flow rate: 15 ml/ min, which gave Example 82 (0.055 g, 0.27 mmol) and Example 83 (0.058 g, 0.32 mmol). Example 82 8-Methyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile: Diastereomer 1.

[00252] LCMS: Método 2, 2,383 min, MS: ES+ 179,90; HPLC quiral: Método 6, RT 8,25 min, 8,42 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,97 (s, 1 H), 3,58 - 3,63 (m, 1 H), 3,35 - 3,54 (m, 3 H), 3,25 - 3,28 (m, 1 H), 2,18 - 2,23 (m, 1 H), 1,87 - 1,90 (m, 2 H), 1,54 - 1,59 (m, 1 H), 1,11 (d, J=6,0 Hz, 3 H). Exemplo 83 8-Metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila: Diastereômero 2.[00252] LCMS: Method 2, 2.383 min, MS: ES+ 179.90; Chiral HPLC: Method 6, RT 8.25 min, 8.42 min, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.97 (s, 1 H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.25 - 3.28 (m, 1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 1.87 - 1.90 (m, 2 H), 1.54 - 1.59 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3 H). Example 83 8-Methyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile: Diastereomer 2.

[00253] LCMS: Método 2, 2,406 min, MS: ES+ 179,90; HPLC quiral: Método 6, RT 8,16 min, 8,34 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,99 (s, 1 H), 3,52 - 3,63 (m, 2 H), 3,37 - 3,42 (m, 2 H), 3,24 - 3,26 (m, 1 H), 2,22 - 2,27 (m, 1 H), 2,07 - 2,12 (m, 1 H), 1,75 - 1,78 (m, 1 H), 1,50 - 1,55 (m, 1 H), 1,11 (d, J=6,40 Hz, 3 H). Exemplo 84 6-Oxo-8-fenil-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila: Diastereômero 1 [00253] LCMS: Method 2, 2.406 min, MS: ES+ 179.90; Chiral HPLC: Method 6, RT 8.16 min, 8.34 min, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.99 (s, 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.24 - 3.26 (m, 1 H), 2.22 - 2.27 (m, 1 H), 2.07 - 2.12 (m, 1 H), 1.75 - 1.78 (m, 1 H), 1.50 - 1.55 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.40 Hz , 3 H). Example 84 6-Oxo-8-phenyl-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile: Diastereomer 1

[00254] Sintetizado de acordo com o Esquema 8. As Etapas a-e foram realizadas usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 80, usando feniltrifluoroborato de potássio na etapa b. A etapa f e subsequente separação diasteromérica foram realizadas usando-se um procedimento similar ao da etapa e dos Exemplos 82 e 83. Dois diastereômeros racêmicos foram obtidos com LCMS RT Método 2, 3,25 e 3,29 min. Um destes apresentou propriedades biológicas apropriadas para ser incluído como um exemplo. LCMS: Método 2, 3,29 min, MS: ES+ 242,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,45 (s, 1H), 7,27 - 7,42 (m, 5H), 4,71 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 2H), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 2,55 - 2,60 (m, 1H), 2,09 - 2,17 (m, 1H), 1,77 - 1,82 (m, 1H), 1,68 - 1,74 (m, 1H). Exemplo 85 2-Oxo-1,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila [00254] Synthesized according to Scheme 8. Steps a and were carried out using a procedure similar to that described for Example 80, using potassium phenyltrifluoroborate in step b. Step f and subsequent diastereomeric separation were performed using a procedure similar to step e of Examples 82 and 83. Two racemic diastereomers were obtained with LCMS RT Method 2, 3.25 and 3.29 min. One of these showed appropriate biological properties to be included as an example. LCMS: Method 2, 3.29 min, MS: ES+ 242.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 5H), 4.71 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 3.47 - 3.57 (m, 2H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 1H), 2.09 - 2.17 (m, 1H), 1.77 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.74 (m, 1H). Example 85 2-Oxo-1,5-dihydro-2H-spiro[benzo[e][1,4]oxazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile

[00255] Etapa a. A uma solução de 1-(terc-butil) 3-metil 3- hidroxipirrolidina-1,3-dicarboxilato (Intermediário C, 0,7 g, 2,857 mmols) em DMF (10 ml) foram adicionados K2CO3 (1,18 g, 8,571 mmols) e brometo de 2-nitrobenzila (CAS Número 3958-60-9; 0,74 g, 3,428 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e em seguida despejada em água (150 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (óxido de alumínio neutro, 5% de EtOAc em hexano) dando 1-(terc-butil) 3-metil 3-((2-nitrobenzil)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,13 g, 0,342 mmol). LCMS: Método 1, 2,557 min, MS: ES+ 325,5 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=4,0 Hz, 2 H), 7,57 - 7,60 (m, 1 H), 4,78 - 4,91 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,58 - 3,61 (m, 2 H), 3,41 - 3,48 (m, 1 H), 3,33 - 3,35 (m, 1 H), 2,26 - 2,28 (m, 2 H), 1,38 (d, J=13,6 Hz, 9 H).[00255] Step a. To a solution of 1-(tert-butyl) 3-methyl 3-hydroxypyrrolidine-1,3-dicarboxylate (Intermediate C, 0.7 g, 2.857 mmols) in DMF (10 ml) was added K2CO3 (1.18 g, 8.571 mmols) and 2-nitrobenzyl bromide (CAS Number 3958-60-9; 0.74 g, 3.428 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then poured into water (150 ml) and extracted with EtOAc (3 x 100 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (neutral aluminum oxide, 5% EtOAc in hexane) giving 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((2-nitrobenzyl)oxy)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate ( 0.13 g, 0.342 mmol). LCMS: Method 1, 2.557 min, MS: ES+ 325.5 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.57 - 7.60 (m, 1 H), 4.78 - 4.91 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.58 - 3.61 (m, 2 H), 3 .41 - 3.48 (m, 1 H), 3.33 - 3.35 (m, 1 H), 2.26 - 2.28 (m, 2 H), 1.38 (d, J=13 .6Hz, 9H).

[00256] Etapa b. A uma solução agitada de 1-(terc-butil) 3-metil 3-((2-nitrobenzil)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,12 g, 0,315 mmol) em THF:água (1:1; 6 ml) foram adicionados pó de ferro (0,176 g, 3,158 mmols) e cloreto de amônio (0,168 g, 3,158 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 70°C por 16 horas. A mistura reacional resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de celite hyflow. O leite celite foi lavado com EtOAc (2 x 10 ml). O filtrado combinado foi despejado em água (50 ml) e extraído com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando 1-(terc-butil) 3-metil 3-((2- aminobenzil)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,1 g, 0,285 mmol). LCMS: Método 1, 2,339 min, MS: ES+ 351,38; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,99 - 7,03 (m, 2 H), 6,63 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,50 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,34 - 4,38 (m, 1 H), 4,24 - 4,27 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,55 - 3,69 (m, 2 H), 3,41 - 3,46 (m, 1 H), 3,29 - 3,32 (m, 1 H), 2,19 - 2,34 (m, 2 H). 1,39 (d, J=4,0 Hz, 9 H).[00256] Step b. To a stirred solution of 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((2-nitrobenzyl)oxy)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.12 g, 0.315 mmol) in THF:water (1:1; 6 ml) iron powder (0.176 g, 3.158 mmols) and ammonium chloride (0.168 g, 3.158 mmols) were added at room temperature. The reaction mixture was heated at 70°C for 16 hours. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite hyflow. Celite milk was washed with EtOAc (2 x 10 ml). The combined filtrate was poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((2-aminobenzyl)oxy)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.1 g , 0.285 mmol). LCMS: Method 1, 2.339 min, MS: ES+ 351.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.99 - 7.03 (m, 2 H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.34 - 4.38 (m, 1 H), 4.24 - 4.27 (m, 1 H), 3 .75 (s, 3 H), 3.55 - 3.69 (m, 2 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H) , 2.19 - 2.34 (m, 2 H). 1.39 (d, J=4.0 Hz, 9 H).

[00257] Etapa c. A uma solução agitada de 1-(terc-butil) 3-metil 3- ((2-aminobenzil)óxi)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (0,08 g, 0,228 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado TBD (0,064 g, 0,457 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 70°C por uma hora. A mistura reacional resultante foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (3% de MeO-H em DCM) dando terc-butil 2-oxo-1,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'- pirrolidina]-1'-carboxilato (0,03 g, 0,094 mmol). LCMS: Método 1, 2,229 min, MS: ES+ 263,13 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,39 (s, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,12 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,99 -7,03 (m, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 3,61-3,67 (m, 1 H), 3,43 - 3,57 (m, 2 H), 3,08 - 3,16 (m, 1 H), 2,28 - 2,33 (m, 1 H), 2,14 - 2,16 (m, 1 H), 1,39 (d, J=4,0 Hz, 9 H).[00257] Step c. To a stirred solution of 1-(tert-butyl)3-methyl 3-((2-aminobenzyl)oxy)pyrrolidine-1,3-dicarboxylate (0.08 g, 0.228 mmol) in THF (5 ml) was added TBD (0.064 g, 0.457 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated at 70°C for one hour. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc (2 x 30 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude material was purified by flash chromatography (3% MeO-H in DCM) giving tert-butyl 2-oxo-1,5-dihydro-2H-spiro[benzo[e][1,4]oxazepine- 3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate (0.03 g, 0.094 mmol). LCMS: Method 1, 2.229 min, MS: ES+ 263.13 (M-56); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.39 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.99 -7.03 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.61-3.67 (m, 1 H), 3.43 - 3.57 ( m, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 2.28 - 2.33 (m, 1 H), 2.14 - 2.16 (m, 1 H), 1, 39 (d, J=4.0 Hz, 9 H).

[00258] Etapa d. A uma solução agitada de terc-butil 2-oxo-1,5-di- hidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'-pirrolidina]-1'- carboxilato (0,027 g, 0,085 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,13 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos. A mistura reacional resultante foi concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi destilado azeotropicamente com DCM (3 x 5 ml). O material obtido foi triturado com hexano (2 x 2 ml) e secado em alto vácuo dando 1,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'- pirrolidin]-2-ona, sal de TFA (0,02 g, 0,06 mmol). LCMS: Método 1, 1,365 min, MS: ES+ 219,28; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,59 (s, 1 H), 9,20 (br, s, 2 H), 7,26 - 7,30 (m, 2 H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,03 -7,05 (m, 1 H), 4,62 - 4,72 (m, 2 H), 3,29 - 3,58 (m, 4 H), 2,27 - 2,39 (m, 2 H).[00258] Step d. To a stirred solution of tert-butyl 2-oxo-1,5-dihydro-2H-spiro[benzo[e][1,4]oxazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate (0.027 g , 0.085 mmol) in DCM (2 ml) was added TFA (0.13 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was azeotropically distilled with DCM (3 x 5 ml). The material obtained was triturated with hexane (2 x 2 ml) and dried in high vacuum giving 1,5-dihydro-2H-spiro[benzo[e][1,4]oxazepine-3,3'-pyrrolidin]- 2-one, TFA salt (0.02 g, 0.06 mmol). LCMS: Method 1, 1.365 min, MS: ES+ 219.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.59 (s, 1 H), 9.20 (br, s, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7 .15 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03 -7.05 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 2 H), 3.29 - 3, 58 (m, 4 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H).

[00259] Etapa e. A uma solução agitada de 1,5-di-hidro-2H- espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'-pirrolidin]-2-ona, sal de TFA (0,02 g, 0,0602 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (41,5g, 0,301 mmol) a 0°C. Brometo de cianogênio (0,0076 g, 0,0723 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 10 minutos. A mistura reacional resultante foi concentrada a vácuo e o material bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (2% de MeO-H em DCM) dando 2-oxo-1,5-di-hidro-2H- espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (0,009 g, 0,037 mmol). LCMS: Método 3, 3,414 min, MS: ES+ 244,02; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,48 (s, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,02 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 4,64 - 4,72 (m, 2 H), 3,75 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 3,57 - 3,68 (m, 2 H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 2,29 - 2,37 (m, 1 H), 2,17 - 2,23 (m, 1 H). Exemplo 86 2-Oxo-1,2,4,5-tetra-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila [00259] Step e. To a stirred solution of 1,5-dihydro-2H-spiro[benzo[e][1,4]oxazepine-3,3'-pyrrolidin]-2-one, TFA salt (0.02 g, 0 .0602 mmol) in THF (5 ml) was added K2CO3 (41.5g, 0.301 mmol) at 0°C. Cyanogen bromide (0.0076 g, 0.0723 mmol) was added to the reaction mixture at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 minutes. The resulting reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting crude material was purified by flash chromatography (2% MeO-H in DCM) giving 2-oxo-1,5-dihydro-2H-spiro[benzo[e][ 1,4]oxazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (0.009 g, 0.037 mmol). LCMS: Method 3, 3.414 min, MS: ES+ 244.02; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.64 - 4.72 (m, 2 H), 3.75 (d, J=10.8 Hz, 1 H ), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 2.17 - 2, 23 (m, 1 H). Example 86 2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]diazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile

[00260] Etapa a. A uma solução agitada de etil 2-cianoacrilato (2,2 g, 17,6 mmols) em DCM (50 ml) foram adicionados TFA (0,48 g, 4,224 mmols) e N-benzil-1-metóxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (CAS Número 93102-05-7; 5,0 g, 21,12 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional resultante foi resfriada a 10°C e resfriada bruscamente por uma solução saturada de NaHCO3 (100 ml). A mistura obtida foi extraída com DCM (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 ml). A fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (3% de EtOAc em hexano) dando etil 1-benzil-3- cianopirrolidina-3-carboxilato (2,4 g, 9,302 mmols). LCMS: Método 1, 1,714 min, MS: ES+ 258,8; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7,25 - 7,36 (m, 5 H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,67 (dd, J=13,2 Hz, 18,0 Hz, 2 H), 3,14 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,88 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,81 - 2,85 (m, 1 H), 2,53 - 2,57 (m, 1 H), 2,44 - 2,47 (m, 1 H), 2,33 - 2,40 (m, 1 H), 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3 H).[00260] Step a. To a stirred solution of ethyl 2-cyanoacrylate (2.2 g, 17.6 mmols) in DCM (50 ml) were added TFA (0.48 g, 4.224 mmols) and N-benzyl-1-methoxy-N-( (trimethylsilyl)methyl)methanamine (CAS Number 93102-05-7; 5.0 g, 21.12 mmols) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was cooled to 10°C and quenched by a saturated NaHCO3 solution (100 ml). The mixture obtained was extracted with DCM (3 x 50 ml). The combined organic phase was washed with water (50 ml). The organic phase obtained was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (3% EtOAc in hexane) giving ethyl 1-benzyl-3-cyanopyrrolidine-3-carboxylate (2.4 g, 9.302 mmols). LCMS: Method 1, 1.714 min, MS: ES+ 258.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25 - 7.36 (m, 5 H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.67 (dd, J=13.2 Hz, 18.0 Hz, 2 H), 3.14 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.88 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 2.81 - 2.85 (m, 1 H), 2.53 - 2.57 (m, 1 H), 2.44 - 2.47 (m, 1 H), 2.33 - 2.40 ( m, 1 H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H).

[00261] Etapa b. A uma solução agitada de etil 1-benzil-3- cianopirrolidina-3-carboxilato (2,4 g, 9,298 mmols) em MeO-H (25 ml) foi cautelosamente adicionado níquel de Raney (50% em água) (4,8 g, 2,0 vol. p/p) à temperatura ambiente em uma autoclave. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente a uma pressão de hidrogênio de 17,24 bar (250 psi) por 48 horas. A mistura reacional foi cautelosamente filtrada através de um leito de celite, lavada com MeO- H (20 ml) e o filtrado foi concentrado a vácuo dando uma mistura (44:56 por análise por LCMS) de metil 3-(aminometil)-1-benzilpirrolidina-3- carboxilato e etil 3-(aminometil)-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato (2,2 g). LCMS: Método 4, 3,825 min, 4,133, MS: ES+ 249,01, 262,97. A mistura obtida foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.[00261] Step b. To a stirred solution of ethyl 1-benzyl-3-cyanopyrrolidine-3-carboxylate (2.4 g, 9.298 mmols) in MeO-H (25 ml) was cautiously added Raney nickel (50% in water) (4.8 g, 2.0 vol. w/w) at room temperature in an autoclave. The reaction mixture was stirred at room temperature at a hydrogen pressure of 17.24 bar (250 psi) for 48 hours. The reaction mixture was cautiously filtered through a bed of celite, washed with MeO-H (20 ml) and the filtrate was concentrated in vacuo giving a mixture (44:56 by LCMS analysis) of methyl 3-(aminomethyl)-1 -benzylpyrrolidine-3-carboxylate and ethyl 3-(aminomethyl)-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate (2.2 g). LCMS: Method 4, 3.825 min, 4.133, MS: ES+ 249.01, 262.97. The mixture obtained was used directly in the next step without further purification.

[00262] Etapa c. A uma solução agitada de uma mistura de metil 3- (aminometil)-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato e etil 3-(aminometil)-1- benzilpirrolidina-3-carboxilato (2,2 g, 8,396 mmols) em tolueno (15 ml) foram adicionados 2-fluoro-3-nitro piridina (1,3 g, 9,236 mmols) e K2CO3 (1,74 g, 12,595 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 120°C por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em água (150 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (100ml). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (15% de EtOAc em hexano) dando uma mistura de metil 1-benzil-3-(((3-nitropiridin-2-il)amino)metil)pirrolidina-3- carboxilato e etil 1-benzil-3-(((3-nitropiridin-2-il)amino)metil)pirrolidina-3- carboxilato (1,6 g). LCMS: Método 1, 1,782 min, 1,865 min, MS: ES+ 371,18, 385,18.[00262] Step c. To a stirred solution of a mixture of methyl 3-(aminomethyl)-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate and ethyl 3-(aminomethyl)-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate (2.2 g, 8.396 mmols) in toluene (15 ml) 2-fluoro-3-nitro pyridine (1.3 g, 9.236 mmols) and K2CO3 (1.74 g, 12.595 mmols) were added at room temperature. The reaction mixture was heated at 120°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (150 ml) and extracted with EtOAc (3 x 100 ml). The combined organic phase was washed with water (100ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (15% EtOAc in hexane) giving a mixture of methyl 1-benzyl-3-(((3-nitropyridin-2-yl)amino)methyl)pyrrolidine-3-carboxylate and ethyl 1 -benzyl-3-(((3-nitropyridin-2-yl)amino)methyl)pyrrolidine-3-carboxylate (1.6 g). LCMS: Method 1, 1.782 min, 1.865 min, MS: ES+ 371.18, 385.18.

[00263] Etapa d. A uma solução agitada de uma mistura de metil 1- benzil-3-(((3-nitropiridin-2-il)amino)metil)-pirrolidina-3-carboxilato e etil 1-benzil-3-(((3-nitropiridin-2-il)amino)metil)-pirrolidina-3-carboxilato (1,6 g) em MeO-H (25 ml) foi cautelosamente adicionado níquel de Raney (50% em água) (3,2 g, 2,0 vol. p/p) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi purgada com gás hidrogênio à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi cautelosamente filtrada através de um leito de celite, lavada com MeO-H (15 ml) e o filtrado foi concentrado a vácuo dando uma mistura de metil 3-(((3-aminopiridin-2-il)amino)metil)-1- benzilpirrolidina-3-carboxilato e etil 3-(((3-aminopiridin-2-il)amino)metil)- 1-benzilpirrolidina-3-carboxilato (1,44 g). LCMS: Método 1, 1,434 min, 1,537 min, MS: ES+ 341,33, 355,34.[00263] Step d. To a stirred solution of a mixture of methyl 1-benzyl-3-(((3-nitropyridin-2-yl)amino)methyl)-pyrrolidine-3-carboxylate and ethyl 1-benzyl-3-(((3-nitropyridin -2-yl)amino)methyl)-pyrrolidine-3-carboxylate (1.6 g) in MeO-H (25 ml) Raney nickel (50% in water) (3.2 g, 2.0 vol. w/w) at room temperature. The reaction mixture was purged with hydrogen gas at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was cautiously filtered through a bed of celite, washed with MeO-H (15 ml) and the filtrate was concentrated in vacuo giving a mixture of methyl 3-(((3-aminopyridin-2-yl)amino)methyl )-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate and ethyl 3-(((3-aminopyridin-2-yl)amino)methyl)-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate (1.44 g). LCMS: Method 1, 1.434 min, 1.537 min, MS: ES+ 341.33, 355.34.

[00264] Etapa e. Uma solução de uma mistura de metil 3-(((3- aminopiridin-2-il)amino)metil)-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato e etil 3- (((3-aminopiridin-2-il)amino)metil)-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato (1,4 g) em ácido acético (20 ml) foi aquecida a 120°C por duas horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, despejada em uma solução saturada de NaHCO3 (250 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi separada e lavada com DM água (50 ml). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (0,5% de MeO-H em DCM) dando 1'-benzil-4,5-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepina-3,3'- pirrolidin]-2(1H)-ona (0,313 g, 1,016 mmol). LCMS: Método 1, 1,271 min, MS: ES+ 309,13; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,57 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=1,2 Hz, 4,4 Hz, 1 H), 7,29 - 7,31 (m, 4 H), 7,23 - 7,24 (m, 1 H), 7,19 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,83 - 6,88 (m, 1 H), 6,53 - 6,56 (m, 1 H), 3,51 - 3,60 (m, 2 H), 3,28 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 2,73 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,55 - 2,60 (m, 2 H), 2,38 - 2,42 (m, 1 H), 2,03 - 2,10 (m, 1 H), 1,67 - 1,72 (m, 1 H).[00264] Step e. A solution of a mixture of methyl 3-(((3-aminopyridin-2-yl)amino)methyl)-1-benzyl-pyrrolidine-3-carboxylate and ethyl 3- (((3-aminopyridin-2-yl)amino )methyl)-1-benzyl-pyrrolidine-3-carboxylate (1.4 g) in acetic acid (20 ml) was heated at 120°C for two hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a saturated NaHCO3 solution (250 ml) and extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic phase was separated and washed with DM water (50 ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (0.5% MeO-H in DCM) giving 1'-benzyl-4,5-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]diazepine- 3,3'-pyrrolidin]-2(1H)-one (0.313 g, 1.016 mmol). LCMS: Method 1, 1.271 min, MS: ES+ 309.13; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.57 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=1.2 Hz, 4.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7 .31 (m, 4 H), 7.23 - 7.24 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.53 - 6.56 (m, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.28 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 2 .73 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H), 2.38 - 2.42 (m, 1 H), 2.03 - 2, 10 (m, 1 H), 1.67 - 1.72 (m, 1 H).

[00265] Etapa f. A uma solução agitada de 1'-benzil-4,5-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepina-3,3'-pirrolidin]-2(1H)-ona (0,31 g, 1,006 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados K2CO3 (0,278 g, 2,012 mmols) e brometo de cianogênio (0,107 g, 1,006 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 36 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água (50 ml) e extraída com DCM (3 x 25 ml). A fase orgânica combinada foi separada e lavada com água (50 ml). A fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (0,5% de MeO-H em DCM) dando 2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]diazepina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (0,245 g, quantitativo). O material bruto obtido foi submetido à purificação por HPLC preparatória; fase móvel: (A) 100% água e (B) 100% de MeCN, coluna: Waters X Bridge C18 250x19 mm, 5 microns, taxa de fluxo 11,0 ml/min dando 2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]diazepina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila (0,077 g, 0,317 mmol). LCMS: Método 4, 2,939 min, MS: ES+ 243,99; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,85 (s, 1 H), 7,75 (dd, J=1,6 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,89 (t, 4,8 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J=4,4 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 3,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 3,35 - 3,36 (m, 1 H), 3,30 - 3,31 (m, 1 H), 3,20 - 3,24 (m, 1 H), 2,09 - 2,16 (m, 1 H), 1,88 - 1,95 (m, 1 H). Exemplo 87 8-Metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila [00265] Step f. To a stirred solution of 1'-benzyl-4,5-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]diazepine-3,3'-pyrrolidin]-2(1H)-one (0. 31 g, 1.006 mmol) in THF (5 ml) K2CO3 (0.278 g, 2.012 mmols) and cyanogen bromide (0.107 g, 1.006 mmol) were added at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 36 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (50 ml) and extracted with DCM (3 x 25 ml). The combined organic phase was separated and washed with water (50 ml). The organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography (0.5% MeO-H in DCM) giving 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4] diazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (0.245 g, quantitative). The crude material obtained was subjected to purification by preparatory HPLC; mobile phase: (A) 100% water and (B) 100% MeCN, column: Waters X Bridge C18 250x19 mm, 5 microns, flow rate 11.0 ml/min giving 2-oxo-1,2,4, 5-tetrahydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]diazepine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile (0.077 g, 0.317 mmol). LCMS: Method 4, 2.939 min, MS: ES+ 243.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.85 (s, 1 H), 7.75 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (d , J=7.6 Hz, 1 H), 6.89 (t, 4.8 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=4.4 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 3 .69 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.48 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.35 - 3.36 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 1 H), 3.20 - 3.24 (m, 1 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H). Example 87 8-Methyl-7,10-dioxo-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile

[00266] Etapa a. A uma solução agitada de ácido 2-amino-2- fenilpropanoico (CAS Número 565-07-1; 4,0 g, 24,21 mmols) dm MeCN (50 ml) foi adicionada uma solução hidróxido de tetrametilamônio a 10% em água (21,8 ml, 24,21 mmols) à temperatura ambiente. Anidrido de Boc (7,92 g, 36,0 mmols) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água (200 ml) e lavada com éter dietílico (3 x 25 ml). A camada aquosa foi acidificada com uma solução de ácido cítrico a 5% (~70 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-fenilpropanoico (4,2 g, 15,84 mmol). LCMS: Método 1, 2,162 min, MS: ES+ 264,28; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12,74 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,33 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,26 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,14 (br s, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,36 (s, 9 H). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.[00266] Step a. To a stirred solution of 2-amino-2-phenylpropanoic acid (CAS Number 565-07-1; 4.0 g, 24.21 mmols) dm MeCN (50 ml) was added a 10% tetramethylammonium hydroxide solution in water (21.8 ml, 24.21 mmols) at room temperature. Boc anhydride (7.92 g, 36.0 mmols) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (200 ml) and washed with diethyl ether (3 x 25 ml). The aqueous layer was acidified with 5% citric acid solution (~70 ml) and extracted with EtOAc (3 x 30 ml). The combined organic phase was separated, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylpropanoic acid (4.2 g, 15.84 mmol). LCMS: Method 1, 2.162 min, MS: ES+ 264.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=7, 2 Hz, 2 H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.36 (s , 9 H). This material was used directly in the next step without further purification.

[00267] Etapa b. A uma solução de metil ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-fenilpropanoico (1,13 g, 4,27 mmols) em THF seco (10 ml) foram adicionados HATU (4,86 g, 12,81 mmols) e DIPEA (2,2 ml, 12,81 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos. Metil 3-amino-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato (Intermediário A; 1 g, 4,27 mmols) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água (20 ml) e extraída com DCM (6 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (50-60% de EtOAc em hexano) dando metil 1-benzil-3-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- fenilpropanamido)pirrolidina-3-carboxilato (2,59 g, quantitativo). LCMS: Método 1, 2,015 min, MS: ES+ 482,28.[00267] Step b. To a solution of methyl 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylpropanoic acid (1.13 g, 4.27 mmol) in dry THF (10 ml) was added HATU (4.86 g, 12.81 mmols) and DIPEA (2.2 ml, 12.81 mmols) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. Methyl 3-amino-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate (Intermediate A; 1 g, 4.27 mmols) was added to the reaction mixture at 0°C. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (20 ml) and extracted with DCM (6 x 20 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (50-60% EtOAc in hexane) giving methyl 1-benzyl-3-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylpropanamido)pyrrolidine-3-carboxylate (2 .59 g, quantitative). LCMS: Method 1, 2.015 min, MS: ES+ 482.28.

[00268] Etapa c. A uma solução agitada de metil 1-benzil-3-(2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-fenilpropanamido)pirrolidina-3- carboxilato (1,2 g, 2,49 mmols) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (12 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo obtido foi triturado com n-pentano (3 x 10 ml) e secado em alto vácuo. O material bruto resultante foi rapidamente despejado em uma solução saturada de NaHCO3 e bem agitado até atingir pH 7-8. A mistura resultante foi extraída com uma mistura de MeO- H:DCM (1:9, 5 x 15 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando metil 3-(2- amino-2-fenilpropanamido)-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato (0,776 g, 2,036 mmols). LCMS: Método 3, 4,167 min, MS: ES+ 382,05. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.[00268] Step c. To a stirred solution of methyl 1-benzyl-3-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylpropanamido)pyrrolidine-3-carboxylate (1.2 g, 2.49 mmols) in DCM (5 ml) TFA (12 ml) was added at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue obtained was triturated with n-pentane (3 x 10 ml) and dried in high vacuum. The resulting crude material was quickly poured into a saturated NaHCO3 solution and stirred well until it reached pH 7-8. The resulting mixture was extracted with a mixture of MeO-H:DCM (1:9, 5 x 15 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving methyl 3-(2-amino-2-phenylpropanamido)-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate (0.776 g, 2.036 mmols). LCMS: Method 3, 4.167 min, MS: ES+ 382.05. This material was used directly in the next step without further purification.

[00269] Etapa d. A uma solução de metil 3-(2-amino-2- fenilpropanamido)-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato (0,776 g, 2,036 mmols) em THF seco (10 ml) foi adicionado TBD (0,708 g, 5,09 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura reacional resultante foi despejada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 40 ml). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter dietílico (2 x 15 ml) e secado a vácuo dando 2-benzil-8-metil-8-fenil-2,6,9- triazaespiro[4.5]decano-7,10-diona (0,380 g, 1,08 mmol). LCMS: Método 1, 1,586 min, MS: ES+ 350,48. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.[00269] Step d. To a solution of methyl 3-(2-amino-2-phenylpropanamido)-1-benzylpyrrolidine-3-carboxylate (0.776 g, 2.036 mmols) in dry THF (10 ml) was added TBD (0.708 g, 5.09 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The resulting reaction mixture was poured into water (20 ml) and extracted with EtOAc (3 x 40 ml). The combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was triturated with diethyl ether (2 x 15 ml) and dried in vacuo giving 2-benzyl-8-methyl-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-7,10-dione (0.380 g, 1.08 mmol). LCMS: Method 1, 1.586 min, MS: ES+ 350.48. This material was used directly in the next step without further purification.

[00270] Etapa e. A uma solução agitada de 2-benzil-8-metil-8-fenil- 2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-7,10-diona (0,380 g, 1,08 mmol) em MeO-H (15 ml) foi adicionado ácido acético (2 ml) à temperatura ambiente. Pd/C (50% de umidade) (65mg) foi adicionado à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura reacional foi purgada com H2 por 1,5 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional foi cautelosamente filtrada através de celite hyflow. O leito de celite foi lavado com MeO-H (2 x 5 ml). O filtrado combinado foi concentrado a vácuo. O resíduo obtido foi triturado com éter dietílico (2 x 10 ml) e secado em alto vácuo dando 8-metil-8-fenil- 2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-7,10-diona (0,384 g, 1,203 mmol). LCMS: Método 3, 2,338, 2,551 min, MS: ES+ 259,98. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação posterior.[00270] Step e. To a stirred solution of 2-benzyl-8-methyl-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-7,10-dione (0.380 g, 1.08 mmol) in MeO-H (15 ml ) acetic acid (2 ml) was added at room temperature. Pd/C (50% moisture) (65mg) was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was purged with H2 for 1.5 hours at room temperature. The reaction mixture was cautiously filtered through celite hyflow. The celite bed was washed with MeO-H (2 x 5 ml). The combined filtrate was concentrated in vacuo. The residue obtained was triturated with diethyl ether (2 x 10 ml) and dried in high vacuum giving 8-methyl-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-7,10-dione (0.384 g, 1.203 mmol). LCMS: Method 3, 2.338, 2.551 min, MS: ES+ 259.98. This material was used directly in the next step without further purification.

[00271] Etapa f. A uma solução agitada de 8-metil-8-fenil-2,6,9- triazaespiro[4.5]decano-7,10-diona (0,384 g, 1,482 mmol) em THF:DMF (2:1, 8 ml) foi adicionado K2CO3 (0,519 g, 3,764 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Brometo de cianogênio (0,159 g, 1,504 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura reacional resultante foi despejada em água gelada (30 ml). Os precipitados obtidos foram filtrados a vácuo, lavados com água (20 ml) e secados ao ar. O material sólido obtido foi triturado com éter dietílico (3 x 10 ml) e secado em alto vácuo dando 8-metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9- triazaespiro[4.5]decano-2-carbonitrila (0,148 g, 0,520 mmol). LCMS: Método 2, 2,820, 2,907 min, MS: ES+ 285,24, 285,29; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,18 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,40 - 7,43 (m, 5 H), 3,61 - 3,63 (m, 1 H), 3,33 - 3,51 (m, 2 H), 3,17 - 3,18 (m, 1 H), 1,97 - 2,01 (m, 1 H), 1,81 - 1,85 (m, 1 H), 1,60 (s, 3 H).[00271] Step f. To a stirred solution of 8-methyl-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-7,10-dione (0.384 g, 1.482 mmol) in THF:DMF (2:1, 8 ml) was added K2CO3 (0.519 g, 3.764 mmols) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Cyanogen bromide (0.159 g, 1.504 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The resulting reaction mixture was poured into ice water (30 ml). The precipitates obtained were vacuum filtered, washed with water (20 ml) and air-dried. The solid material obtained was triturated with diethyl ether (3 x 10 ml) and dried in high vacuum giving 8-methyl-7,10-dioxo-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile (0.148 g, 0.520 mmol). LCMS: Method 2, 2.820, 2.907 min, MS: ES+ 285.24, 285.29; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.18 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 5 H), 3.61 - 3.63 (m, 1 H), 3.33 - 3.51 (m, 2 H), 3.17 - 3.18 (m, 1 H), 1.97 - 2.01 (m, 1 H), 1.81 - 1.85 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H).

[00272] Atividade biológica dos compostos da invenção Abreviações: TAMRA carboxitetrametilrodamina PCR reação em cadeia da polimerase PBS solução salina tamponada com fosfato EDTA ácido etilenodiaminatetra-acético Tris 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol NP-40 Nonidet P-40, octilfenoxipolietoxietanol BSA albumina sérica bovina DMSO dimetil sulfóxido[00272] Biological activity of compounds of the invention Abbreviations: TAMRA carboxytetramethylrhodamine PCR polymerase chain reaction PBS phosphate buffered saline EDTA ethylenediaminetetraacetic acid Tris 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol NP-40 Nonidet P-40, octylphenoxypolyethoxyethanol BSA bovine serum albumin DMSO dimethyl sulfoxide

Ensaio de inibição da Cezanne 1 in vitroIn vitro Cezanne 1 inhibition assay Expressão e purificação de Cezanne 1Expression and purification of Cezanne 1

[00273] A construção Cezanne 1 foi amplificada por PCR e clonada em um vetor pFLAG-CMV-6c (Sigma-Aldrich) com uma tag FLAG N- terminal. Células HEK293T foram transfectadas com FLAG-Cezanne 1 usando o reagente de transfecção TransIT-LT1 (Mirus) de acordo com as instruções do fabricante. As células foram coletadas 48 horas depois da transfecção. As células foram lavadas uma vez com PBS e raspadas em tampão de lise (50 mM de Tris, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 3 mM de EDTA, 0,5% de NP40, 10% de glicerol, 5 mM de beta- mercaptoetanol, inibidores de protease (completo mini, Roche) e inibidores de fosfatase (PhosSTOP mini, Roche). Os lisados foram incubados por 30 minutos em gelo e centrifugados a 4000 rpm por 10 minutos a 4°C. Sobrenadante solúvel foi adicionado à resina de afinidade para FLAG (gel de afinidade EZview Red ANTI-FLAG M2, Sigma-Aldrich) equilibrado em tampão de baixo teor de sal (20 mM de Tris, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 0,5 mM de EDTA, 5 mM decbeta- mercaptoetanol) e incubado a 4°C por 3 horas com rotação. A resina foi centrifugada a 2000 rpm por 2 minutos e o sobrenadante foi removido. A resina foi lavada duas vezes com tampão baixo teor de sal e uma vez com tampão de alto teor de sal (20 mM de Tris, pH 7,5, 500 mM de NaCl, 0,5 mM de EDTA, 5 mM de beta-mercaptoetanol, inibidores de protease (completo mini, Roche) e inibidores de fosfatase (PhosSTOP mini, Roche). Para eluir a Cezanne 1 ligada, tampão de eluição (10 mM de Tris, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 0,5 mM de EDTA, 10% de glicerol, 0,5% de NP40, 5 mM de beta- mercaptoetanol, 0,15 mg/ml peptídio FLAG 3X (Sigma-Aldrich)) foi adicionado à resina e incubado a 4°C por 2,5 horas com rotação. A resina foi centrifugada a 4000 rpm por 30 segundos, e o sobrenadante contendo FLAG-Cezanne 1 purificada foi removido e armazenado a - 80°C.[00273] The Cezanne 1 construct was amplified by PCR and cloned into a pFLAG-CMV-6c vector (Sigma-Aldrich) with an N-terminal FLAG tag. HEK293T cells were transfected with FLAG-Cezanne 1 using TransIT-LT1 transfection reagent (Mirus) according to the manufacturer's instructions. Cells were harvested 48 hours after transfection. Cells were washed once with PBS and scraped into lysis buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.5% NP40, 10% glycerol, 5 mM beta-mercaptoethanol, protease inhibitors (complete mini, Roche) and phosphatase inhibitors (PhosSTOP mini, Roche). Lysates were incubated for 30 minutes on ice and centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes at 4°C. Soluble supernatant was added to FLAG affinity resin (EZview Red ANTI-FLAG M2 affinity gel, Sigma-Aldrich) equilibrated in low-salt buffer (20 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 5 mM decbetam-mercaptoethanol) and incubated at 4°C for 3 hours with rotation. The resin was centrifuged at 2000 rpm for 2 minutes and the supernatant was removed. The resin was washed twice with low salt buffer and once time with high-salt buffer (20 mM Tris, pH 7.5, 500 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 5 mM beta-mercaptoethanol, protease inhibitors (complete mini, Roche) and phosphatase (PhosSTOP mini, Roche). To elute bound Cezanne 1, elution buffer (10 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 10% glycerol, 0.5% NP40, 5 mM beta- mercaptoethanol, 0.15 mg/ml FLAG peptide 3X (Sigma-Aldrich)) was added to the resin and incubated at 4°C for 2.5 hours with rotation. The resin was centrifuged at 4000 rpm for 30 seconds, and the supernatant containing purified FLAG-Cezanne 1 was removed and stored at −80°C.

[00274] A FLAG-proteína purificada foi caracterizada em termos de peso molecular (a escala à esquerda está em kDalton) contra BSA usando SDS-PAGE como mostrado na Figura 1.[00274] The purified FLAG-protein was characterized in terms of molecular weight (the scale on the left is in kDalton) against BSA using SDS-PAGE as shown in Figure 1.

Ensaio cinético bioquímicO de Cezanne 1Cezanne biochemical kinetic assay 1

[00275] As reações foram efetuadas em duplicata em placas pretas de 384 poços (pequeno volume, Greiner 784076) em um volume de reação final de 21 μl. Cezanne 1 foi diluída em tampão de reação (40 mM de Tris, pH 7,5, 0,005% de Tween 20, 0,5 mg/ml de BSA, 5 mM de beta-mercaptoetanol) até o equivalente a 0, 0,001, 0,050, 0,01 e 0,05 μl/poço. O tampão foi otimizado para a temperatura, pH, agente redutor, sais, tempo de incubação, e detergente ideais. As reações foram iniciadas pela adição de 50 nM de peptídio marcado com TAMRA ligado à ubiquitina via uma ligação isopeptídica como substrato de polarização de fluorescência. As reações foram incubadas à temperatura ambiente e lidas a cada 2 minutos durante 120 minutos. As leituras foram feitas em uma Pherastar Plus (BMG Labtech). À Excitação 540 nm; À Emissão 590 nm. A Figura 2 mostra um gráfico da atividade proteolítica da Cezanne 1 medida usando um ensaio de polarização de fluorescência. Vários volumes de Cezanne 1 purificada, como indicado, foram incubados com um peptídio marcado com TAMRA ligado à ubiquitina via uma ligação isopeptídica.[00275] Reactions were carried out in duplicate in black 384-well plates (small volume, Greiner 784076) in a final reaction volume of 21 μl. Cezanne 1 was diluted in reaction buffer (40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM beta-mercaptoethanol) to the equivalent of 0, 0.001, 0.050 , 0.01 and 0.05 μl/well. The buffer was optimized for the ideal temperature, pH, reducing agent, salts, incubation time, and detergent. Reactions were initiated by the addition of 50 nM of TAMRA-labeled peptide linked to ubiquitin via an isopeptide bond as a fluorescence polarization substrate. Reactions were incubated at room temperature and read every 2 minutes for 120 minutes. Readings were taken on a Pherastar Plus (BMG Labtech). At Excitation 540 nm; At 590 nm emission. Figure 2 shows a graph of the proteolytic activity of Cezanne 1 measured using a fluorescence polarization assay. Various volumes of purified Cezanne 1, as indicated, were incubated with a TAMRA-labeled peptide linked to ubiquitin via an isopeptide bond.

Ensaio bioquímico de IC50 de Cezanne 1Cezanne 1 IC50 Biochemical Assay

[00276] As placas de diluição foram preparadas a 21 vezes a concentração final (2100 μM para uma concentração final de 100 μM) em 50% de DMSO em placa de polipropileno de fundo em V de 96 poços (Greiner #651201). Uma série de diluições de 8 pontos típica para dar 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 μM final. As reações foram efetuadas em duplicata em placas pretas de 384 poços (pequeno volume, Greiner 784076) em um volume de reação final de 21 μl. 1 μl de DMSO a 50% ou o composto diluído foi adicionado à placa. Cezanne 1 foi diluída em tampão de reação (40 mM de Tris, pH 7,5, 0,005% de Tween 20, 0,5 mg/ml de BSA, 5 mM de beta- mercaptoetanol) até o equivalente a 0,005 μl/poço e 10 μl de Cezanne 1 diluída foram adicionados ao composto. A enzima e o composto foram incubados por 30 minutos à temperatura ambiente. As reações foram iniciadas pela adição de 50 nM de peptídio marcado com TAMRA ligado à ubiquitina via uma ligação isopeptídica como substrato de polarização de fluorescência. As reações foram imediatamente após a adição do substrato e depois de duas horas de incubação à temperatura ambiente. As leituras foram feitas em uma Pherastar Plus (BMG Labtech). À Excitação 540 nm; À Emissão 590 nm.[00276] Dilution plates were prepared at 21 times the final concentration (2100 μM for a final concentration of 100 μM) in 50% DMSO in a 96-well V-bottom polypropylene plate (Greiner #651201). A typical 8-point dilution series to give 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 final µM. Reactions were performed in duplicate in black 384-well plates (small volume, Greiner 784076) in a final reaction volume of 21 μl. 1 μl of 50% DMSO or the diluted compound was added to the plate. Cezanne 1 was diluted in reaction buffer (40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM beta-mercaptoethanol) to the equivalent of 0.005 μl/well and 10 μl of diluted Cezanne 1 was added to the compound. The enzyme and compound were incubated for 30 minutes at room temperature. Reactions were initiated by the addition of 50 nM of TAMRA-labeled peptide linked to ubiquitin via an isopeptide bond as a fluorescence polarization substrate. Reactions were carried out immediately after addition of the substrate and after two hours of incubation at room temperature. Readings were taken on a Pherastar Plus (BMG Labtech). At Excitation 540 nm; At 590 nm emission.

[00277] Atividade de compostos exemplificativos no ensaio bioquímico de IC50 de Cezanne 1. Faixas: A<0,1μM; 0,1<B<1μM; 1<C<10μM; D>10μM [00277] Activity of exemplary compounds in the Cezanne 1 IC50 biochemical assay. Ranges: A<0.1μM;0.1<B<1μM;1<C<10μM;D>10μM

Claims (12)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a, R1b, R1c, R1d, R1e e R1f, independentemente representam, cada um, hidrogênio; o anel A é selecionado de piperidin-2-ona, piperazin-2-ona e pirrolidin-2-ona, indolina-2-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona, 1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazina- 2(1H)-ona, 1,5-di-hidrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona, 3,4-di-hidro- 1,5-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di-hidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di- hidro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona, 3,4- di-hidropirazino[2,3-b]pirazina-2(1H)-ona e 1,2,3,5-tetra-hidro-4H- pirido[2,3-b][1,4]diazepin-2-ona; em que o anel A é não substituído ou substituído com um, dois ou três - -Q1-(R2)n, onde cada -Q1-(R2)n é a mesma ou diferente e onde: n é 0 ou 1; em que n é 0, Q1 é selecionado de halogênio, ciano, oxo, - CONR3R4, -C1-C6 alquila e -C1-C6 alcóxi; em que o referido alquila é não substituído ou substituído com um ou quatro halogênios; quando n é 1, Q1 é selecionado de uma ligação covalente, - CO-, -CONR3-C0-C3 alquileno e C1-C6 alquileno; R2 é selecionado de piperidinila, pirrolila, fenila, pirazolila, isoxazolila, indazolila, piridinila, dihidropiridinila, benzotiazolila e pirimidinila; em que R2 é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, oxo, -CONR6R7, - NR6COR7, -Ci-C6 alquila, -Ci-Cθ alcóxi, -Q2a-R8, -Q2b-CONR6-Q2c-R8,e - Q2-NR6SO2-Q2c-R8; em que a referida alquila é não substituída ou substituída com um hidróxido ou i a 4 halogênios; Q2a representa uma ligação covalente, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, -SO-, -SO2-, -CO- ou Ci-C6 alquileno; Q2b e Q2c independentemente representam, cada um, uma ligação covalente; R3 e R4 independentemente representam, cada um, hidrogênio; R6 e R7 independentemente representam, cada um, hidrogênio ou Ci-C6 alquila; e R8 é selecionado de fenila, piperazinila, ciclopropila, morfolinila e piperidinila.1. Compound characterized by the fact that it has formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1a, R1b, R1c, R1d, R1e and R1f each independently represent hydrogen; ring A is selected from piperidin-2-one, piperazin-2-one and pyrrolidin-2-one, indoline-2-one, 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one, 1H-pyrido[2 ,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-one, 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one, 1,5-dihydrobenzo[ e][1,4]oxazepin-2(3H)-one, 3,4-dihydro-1,5-naphthyridin-2(1H)-one, 3,4-dihydro-1,6-naphthyridin -2(1H)-one, 3,4-dihydro-1,7-naphthyridin-2(1H)-one, 3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one, 3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazine-2(1H)-one and 1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][1,4] diazepin-2-one; wherein ring A is unsubstituted or substituted with one, two or three - -Q1-(R2)n, where each -Q1-(R2)n is the same or different and where: n is 0 or 1; where n is 0, Q1 is selected from halogen, cyano, oxo, -CONR3R4, -C1-C6 alkyl and -C1-C6 alkoxy; wherein said alkyl is unsubstituted or substituted with one or four halogens; when n is 1, Q1 is selected from a covalent bond, -CO-, -CONR3-C0-C3 alkylene and C1-C6 alkylene; R2 is selected from piperidinyl, pyrrolyl, phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, pyridinyl, dihydropyridinyl, benzothiazolyl and pyrimidinyl; wherein R2 is unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents selected from halogen, cyano, oxo, -CONR6R7, -NR6COR7, -Ci-C6 alkyl, -Ci-Cθ alkoxy, -Q2a-R8, -Q2b-CONR6-Q2c -R8,e - Q2-NR6SO2-Q2c-R8; wherein said alkyl is unsubstituted or substituted with a hydroxide or halogens; Q2a represents a covalent bond, an oxygen atom, a sulfur atom, -SO-, -SO2-, -CO- or Ci-C6 alkylene; Q2b and Q2c independently each represent a covalent bond; R3 and R4 independently each represent hydrogen; R6 and R7 independently each represent hydrogen or C1-C6 alkyl; and R8 is selected from phenyl, piperazinyl, cyclopropyl, morpholinyl and piperidinyl. 2. Composto de acordo com a reivindicação i, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado de 3,4-di-hidroquinolin-2(iH)- ona, iH-pirido[2,3-b][i,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-di-hidropirido[2,3- b]pirazina-2(iH)-ona, i,5-di-hidrobenzo[e][i,4]oxazepin-2(3H)-ona e i,2,3,5-tetra-hidro-4H-pirido[2,3-b][i,4]diazepin-2-ona.2. Compound according to claim i, characterized by the fact that ring A is selected from 3,4-dihydroquinolin-2(iH)-one, iH-pyrido[2,3-b][i,4 ]oxazin-2(3H)-one, 3,4-dihydropyrido[2,3- b]pyrazine-2(iH)-one, i,5-dihydrobenzo[e][i,4]oxazepin- 2(3H)-one and i,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrido[2,3-b][i,4]diazepin-2-one. 3. Composto de acordo com a reivindicação i, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado dentre piperazina-2-ona e pirrolidin-2-ona.3. Compound according to claim i, characterized in that ring A is selected from piperazine-2-one and pyrrolidin-2-one. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações i a 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é substituído com i ou 2 -Qi-(R2)n, em que cada -Qi-(R2)n é igual ou diferente.4. Compound according to any one of claims i to 3, characterized by the fact that ring A is replaced with i or 2 -Qi-(R2)n, wherein each -Qi-(R2)n is the same or different. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o anel A é substituído com um -Q1-(R2)n.5. Compound according to claim 4, characterized by the fact that ring A is replaced with a -Q1-(R2)n. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que n é 1; e Q1 é selecionado a partir de uma ligação covalente e alquileno C1-C3.6. Compound, according to claim 5, characterized by the fact that n is 1; and Q1 is selected from a covalent bond and C1-C3 alkylene. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: 2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1- carbonitrila; 7'-cloro-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila; 7'-metóxi-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-([1,1'-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(4-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(2-fluoro-5-metilfenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 2'-oxo-7'-(4-fenoxifenil)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(2-cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 5-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N-metilpicolinamida; 7'-(2-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N-metilbenzamida; 7'-(3-((2-clorobenzil)óxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)ciclopropanossulfonamida; 7'-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 2'-oxo-7'-(pirimidin-5-il)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida; 3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida; N-(4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida; 7'-(4-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1-il)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)fenil)acetamida; 7'-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(3-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 2'-oxo-6'-fenil-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(4-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(3-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 1-ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-7'-carboxamida; 1-ciano-N-metil-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-7'-carboxamida; 2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila; 2-oxo-7-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4] oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4] oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4] oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4] oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 2-oxo-6-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila; 2-oxo-6-(trifluorometil)-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 2-oxo-7-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 3-oxo-3,4-di-hidro-1H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-2,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila; 6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila; (R)-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila; (S)-2-oxo-7-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila; (R)-2'-oxo-6'-fenil-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila; (S)-2-oxo-7-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3- b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila; 7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2-carbonitrila; (8S)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila 7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2-carbonitrila 8-etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 8-benzil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4,4]nonano-2-carbonitrila 2-oxo-1,5-di-hidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepina-3,3'- pirrolidina]-1'-carbonitrila 2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila 8-metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decano-2- carbonitrila; 2-oxo-6-fenil-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazina- 3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro[pirido [2,3-b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,4-di-hidro-2H-espiro [pirido[2,3-b]pirazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (R)-7'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; (R)-7'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolina]-1-carbonitrila; (R)-7'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; (S)-7'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; (R)-6'-(1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 1'-ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida; 2-oxo-6-(piperidine-1-carbonil)-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 6-(1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-6-(1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-1'-ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida; 1'-ciano-2-oxo-N-fenil-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida; 1'-ciano-N-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido[2,3- b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-6-carboxamida; 7-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (R)-7-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro[pirido [2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di-hidroespiro [pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (R)-7-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (R)-7-(1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(1-(2-metoxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 7-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (R)-7-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; (S)-7-(6-metóxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-di- hidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazina-3,3'-pirrolidina]-1'-carbonitrila; 2'-oxo-7'-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida; 7'-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 7'-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-([1,1'-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(4-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 2'-oxo-6'-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 2'-oxo-6'-(4-fenoxifenil)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 5-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)-N-metilpicolinamida; 6'-(2-(benzilóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)-N-metilbenzamida; 6'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(3-((2-clorobenzil)óxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)fenil)ciclopropanossulfonamida; 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)-N,N-dimetilbenzamida; 2'-oxo-6'-(pirimidin-5-il)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)fenil)acetamida; N-(4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)fenil)acetamida; 6'-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(4-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 2'-oxo-6'-(3-(piperidin-1-il)fenil)-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)fenil)acetamida; 6'-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(3-(morfolinossulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro- 2'H-espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(2-cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H- espiro[pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; N-benzil-4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolin]-6'-il)benzamida; 6'-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 6'-(4-(morfolinometil)fenil)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro [pirrolidina-3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; 3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina-3,3'- quinolin]-6'-il)-N,N-dimetilbenzamida; e 6'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1',4'-di-hidro-2'H-espiro[pirrolidina- 3,3'-quinolina]-1-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.7. Compound according to claim 1, characterized in that it is selected from the group consisting of: 2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline] -1- carbonitrile; 7'-chloro-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-methoxy-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile; 7'-(4-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(2-fluoro-5-methylphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(3-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 2'-oxo-7'-(4-phenoxyphenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 7'-(4-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(2-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile ; 5-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N-methylpicolinamide; 7'-(2-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N-methylbenzamide; 7'-(3-((2-chlorobenzyl)oxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 7'-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile; 7'-(6-methoxypyridin-3-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(5-fluoro-2-isopropoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(3-methyl-1H-indazol-6-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 7'-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile; 7'-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 7'-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; N-(3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)cyclopropanesulfonamide; 7'-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 2'-oxo-7'-(pyrimidin-5-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; N-(3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)acetamide; 3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N,N-dimethylbenzamide; N-(4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)acetamide; 7'-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]- 1-carbonitrile; 7'-(2-methylpyridin-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1-yl)phenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile ; N-(2-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)phenyl)acetamide; 7'-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile ; 7'-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3, 3'-quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(2-methylbenzo[d]thiazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 2'-oxo-6'-phenyl-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(4-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(3-cyanophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(4-fluorophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(3-fluorophenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 1-cyano-N,N-dimethyl-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide; 1-cyano-N-methyl-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-7'-carboxamide; 2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 2-oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(3-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 2-oxo-6-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-1,4 -dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 2-oxo-6-(trifluoromethyl)-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 2-oxo-7-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 3-oxo-3,4-dihydro-1H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-2,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile; (R)-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile; (S)-2-oxo-7-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (S)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (S)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (R)-2'-oxo-6'-phenyl-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; (S)-2-oxo-7-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (S)-7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile; (S)-7-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile; (S)-7-(3-cyanophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile; (S)-7-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile ; (S)-7-(3-fluorophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile ; (S)-7-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile; (S)-7-(3-cyanophenyl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3- b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile ; (8R)-8-methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile; 7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile; (8S)-8-methyl-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile 7,10-dioxo-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane -2-carbonitrile 8-ethyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 8-benzyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 8-methyl-6-oxo-2,7-diazaspiro[4,4]nonane-2-carbonitrile 2-oxo-1,5-dihydro-2H-spiro[benzo[e][1,4]oxazepine- 3,3'- pyrrolidine]-1'-carbonitrile 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]diazepine- 3,3'-pyrrolidine] -1'-carbonitrile 8-methyl-7,10-dioxo-8-phenyl-2,6,9-triazaspiro[4.5]decane-2-carbonitrile; 2-oxo-6-phenyl-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro[pyrido [2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine]- 1'-carbonitrile; 7-(1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-oxo-1,4-dihydro-2H-spiro [pyrido[2,3-b]pyrazine-3,3'-pyrrolidine ]-1'-carbonitrile; (R)-7'-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline ]-1-carbonitrile; (R)-7'-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'- quinoline]-1-carbonitrile; 7'-(1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; (R)-7'-(1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; (S)-7'-(1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; (R)-6'-(1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 1'-cyano-N-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6- carboxamide; 2-oxo-6-(piperidine-1-carbonyl)-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile; 6-(1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-1'- carbonitrile; (S)-7-(1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine] -1'-carbonitrile; (S)-6-(1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine] -1'-carbonitrile; (S)-1'-cyano-N-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine ]-6-carboxamide; 1'-cyano-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6-carboxamide; 1'-cyano-N-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3- b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine]-6- carboxamide; 7-(1-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine] -1'-carbonitrile; (R)-7-(1-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3 '-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (S)-7-(1-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido [2,3-b][1,4]oxazine-3,3 '-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro [pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3 '-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (R)-7-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine -3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (S)-7-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine -3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(1-(2-methoxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3 '-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (R)-7-(1-(2-methoxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine -3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (S)-7-(1-(2-methoxyethyl)-1H-indazol-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine -3,3'-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 7-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3'-pyrrolidine] -1'-carbonitrile; (R)-7-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3 '-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; (S)-7-(6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydrospiro[pyrido[2,3-b][1,4]oxazine-3,3 '-pyrrolidine]-1'-carbonitrile; 2'-oxo-7'-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-7'-yl)-N,N-dimethylbenzamide; 7'-(3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile; 7'-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 6'-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile; 6'-(4-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 2'-oxo-6'-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 2'-oxo-6'-(4-phenoxyphenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 5-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)-N-methylpicolinamide; 6'-(2-(benzyloxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)-N-methylbenzamide; 6'-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(3-((2-chlorobenzyl)oxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 6'-(6-methoxypyridin-3-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(5-fluoro-2-isopropoxyphenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(3-methyl-1H-indazol-6-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 6'-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile; 6'-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 6'-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; N-(3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)phenyl)cyclopropanesulfonamide; 4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)-N,N-dimethylbenzamide; 2'-oxo-6'-(pyrimidin-5-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; N-(3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)phenyl)acetamide; N-(4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)phenyl)acetamide; 6'-(3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile; 6'-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 6'-(4-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]- 1-carbonitrile; 2'-oxo-6'-(3-(piperidin-1-yl)phenyl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile ; N-(2-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)phenyl)acetamide; 6'-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile ; 6'-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3, 3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(2-methylbenzo[d]thiazol-5-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 6'-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 6'-(2-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile ; 6'-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H- spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1 -carbonitrile; N-benzyl-4-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)benzamide; 6'-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1- carbonitrile; 6'-(4-(morpholinomethyl)phenyl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro [pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; 3-(1-cyano-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinolin]-6'-yl)-N,N-dimethylbenzamide; and 6'-(2-methylpyridin-4-yl)-2'-oxo-1',4'-dihydro-2'H-spiro[pyrrolidine-3,3'-quinoline]-1-carbonitrile; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento.8. Use of the compound as defined in any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is for the manufacture of a medicament. 9. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer ou inflamação.9. Use of the compound as defined in any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer or inflammation. 10. Uso de um composto como definido na reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de mama, ovário, próstata, pulmão, rim, gástrico, cólon, testicular, cabeça e pescoço, pâncreas, cérebro, melanoma, osso, câncer de órgãos de tecido, câncer de células sanguíneas, leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, câncer colorretal e carcinoma pulmonar de células não pequenas.10. Use of a compound as defined in claim 9, characterized in that the cancer is selected from breast, ovarian, prostate, lung, kidney, gastric, colon, testicular, head and neck, pancreas, brain, melanoma, bone, tissue organ cancer, blood cell cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma, colorectal cancer and non-small cell lung carcinoma. 11. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para tratamento de condições que envolvem disfunção mitocondrial selecionado de um distúrbio do SNC; doença neurodegenerativa; Mal de Parkinson; Doença de Alzheimer; esclerose lateral amiotrófica; Doença de Huntington; isquemia; acidente vascular encefálico; demência com corpos de Lewy; demência frontotemporal; esclerose múltipla; encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e síndrome de episódios semelhantes a acidente vascular cerebral; Neuropatia óptica hereditária de Leber; Câncer; neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa sindroma de Leigh herdada maternalmente; Doença de Danon; diabetes; nefropatia diabética; distúrbios metabólicos; insuficiência cardíaca; cardiopatia isquêmica levando a infarto do miocárdio; doenças psiquiátricas, esquizofrenia; deficiência múltipla de sulfatase; mucolipidose II; mucolipidose III; mucolipidose IV; GMl- gangliosidose; cero-lipofuscinoses neuronais; Doença de Alpers; Síndrome de Barth; Defeitos de beta-oxidação; deficiência de carnitina- acil-carnitina; deficiência de carnitina; síndromes de deficiência de creatina; deficiência de coenzima Q10; deficiência de complexo I; deficiência complexa II; deficiência de complexo III; deficiência IV complexa; deficiência complexa de V; Deficiência de COX; síndrome oftalmoplegia externa progressiva crônica; Deficiência de CPT I; Deficiência de CPT II; acidúria glutárica tipo II; Síndrome de Kearns- Sayre; acidose láctica; deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa; Doença ou síndrome de Leigh; cardiomiopatia infantil letal; Doença de Luft; deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média; epilepsia mioclônica e síndrome das fibras vermelhas irregulares; citopatia mitocondrial; síndrome de ataxia recessiva mitocondrial; síndrome de depleção de DNA mitocondrial; desordem miourogastrointestinal e encefalopatia; Síndrome de Pearson; deficiência de piruvato desidrogenase; deficiência de piruvato carboxilase; Mutações POLG; deficiência de 3/hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia média/curta; deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa; e declínio dependente da idade na função cognitiva e força muscular.11. Use of the compound as defined in any one of claims 1 to 7, characterized in that it is for the manufacture of a medicine for treating conditions involving mitochondrial dysfunction selected from a CNS disorder; neurodegenerative disease; Parkinson's disease; Alzheimer's disease; amyotrophic lateral sclerosis; Huntington's disease; ischemia; Brain stroke; dementia with Lewy bodies; frontotemporal dementia; multiple sclerosis; mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episode syndrome; Leber hereditary optic neuropathy; Cancer; neuropathy, ataxia, maternally inherited retinitis pigmentosa Leigh syndrome; Danon's disease; diabetes; diabetic nephropathy; metabolic disorders; cardiac insufficiency; ischemic heart disease leading to myocardial infarction; psychiatric illnesses, schizophrenia; multiple sulfatase deficiency; mucolipidosis II; mucolipidosis III; mucolipidosis IV; GMl- gangliosidosis; neuronal kero-lipofuscinoses; Alpers disease; Barth syndrome; Beta-oxidation defects; carnitine deficiency- acyl-carnitine; carnitine deficiency; creatine deficiency syndromes; coenzyme Q10 deficiency; complex I deficiency; complex disability II; complex III deficiency; complex IV deficiency; complex V deficiency; COX deficiency; chronic progressive external ophthalmoplegia syndrome; CPT I deficiency; CPT II deficiency; type II glutaric aciduria; Kearns-Sayre syndrome; lactic acidosis; long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency; Leigh disease or syndrome; lethal childhood cardiomyopathy; Luft's disease; medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency; myoclonic epilepsy and ragged red fiber syndrome; mitochondrial cytopathy; mitochondrial recessive ataxia syndrome; mitochondrial DNA depletion syndrome; myogastrointestinal disorder and encephalopathy; Pearson syndrome; pyruvate dehydrogenase deficiency; pyruvate carboxylase deficiency; POLG mutations; medium/short chain 3/hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency; very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency; and age-dependent decline in cognitive function and muscle strength. 12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.12. Pharmaceutical composition characterized by comprising a compound of formula I as defined in any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients.