BR112018016517B1 - Composições farmacêuticas incluindo uma droga antirretroviral e um intensificador farmacocinético, métodos operacionais das composições e kit com antirretroviral e intensificador - Google Patents

Composições farmacêuticas incluindo uma droga antirretroviral e um intensificador farmacocinético, métodos operacionais das composições e kit com antirretroviral e intensificador Download PDF

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Abstract

composições farmacêuticas incluindo uma droga antirretroviral e um intensificador farmacocinético, métodos operacionais das composições e kit com antirretroviral e intensificador uma composição farmacêutica oral ou injetável é fornecida para o tratamento de doenças causadas por viroses com retrovírus ou hepatite b. a composição inclui uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos uma droga antirretroviral e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético ou um derivado destes. os métodos e os kits também são fornecidos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A SOLICITAÇÕES RELACIONADAS
[001] Essa solicitação reivindica prioridade para a Solicitação de Patente Provisória Indiana co-pendente com Número de Série 201621005051 depositada em 12 de fevereiro de 2016, Solicitação de Patente Provisória Indiana co-pendente com Número de Série 201621032504, depositada em 23 de setembro de 2016 e Solicitação de Patente Provisória Indiana co-pendente com Número de Série 201621040945, depositada em 30 de novembro de 2016. Essas solicitações são incorporadas aqui para referência, de forma integral.
CAMPO
[002] A presente invenção se relaciona às composições farmacêuticas abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético. A presente invenção também fornece o processo de fabricação dos mesmos e o uso das composições mencionadas para a prevenção, tratamento ou profilaxia de doenças causadas por vírus, especificamente as causadas por retrovírus ou vírus da hepatite B.
RETROSPECTO
[003] O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), o vírus que causa a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) se tornou uma das preocupações de saúde mais sérias do mundo. O HIV pertence a uma classe de vírus chamados de retrovírus. Os retrovírus são vírus de RNA (ácido ribonucleico) e para se replicar (duplicar), os vírus precisam fazer uma cópia de DNA (ácido desoxirribonucleico) a partir de seu RNA. São os genes de DNA que permitem que o vírus se replique. Como todos os vírus, o HIV pode se replicar apenas dentro das células, se apossando do maquinário da célula para se reproduzir. Entretanto, apenas o HIV e outros retrovírus, uma vez dentro de uma célula, usam uma enzima chamada de transcriptase reversa para converter seu RNA em DNA, que pode ser incorporado nos genes da célula do hospedeiro.
[004] O HIV destrói células T CD4 positivas (CD4) células T, que são leucócitos cruciais para a manutenção do sistema imune humano. A destruição dessas células deixa as pessoas infectadas com HIV vulneráveis a outras infecções, doenças e outras complicações. Essas células, algumas vezes chamadas de “células T-helper” desempenham um papel central na resposta imune, sinalizando para que outras células no sistema imune realizem suas funções específicas. Como o HIV ataca essas células, a pessoa infectada com o vírus é menos equipada para combater infecções e doenças, por fim resultando no desenvolvimento da AIDS.
[005] Uma pessoa saudável, não infectada normalmente tem 800 a 1.200 células T CD4 por milímetro cúbico (mm3) de sangue. O HIV parece ter uma afinidade particular para o linfócito T-4 humano que desempenha um papel vital no sistema imune do corpo. Os leucócitos (white blood cells, WBCs) infectados pelo HIV levam a uma diminuição na população de WBC. Eventualmente, o sistema imune torna-se inoperante e ineficaz contra várias doenças oportunistas. Durante a infecção de HIV não tratada, o número destas células diminui progressivamente no sangue de uma pessoa. Quando a contagem de células T CD4 cai abaixo de 200/mm3, uma pessoa torna-se particularmente vulnerável a infecções oportunistas e cânceres que tipificam a AIDS, o estágio final da doença do HIV. Pessoas com AIDS frequentemente sofrem com infecções dos pulmões, trato intestinal, cérebro, olhos e outros órgãos e também perda de peso debilitante, diarreia, condições neurológicas e cânceres como sarcoma de Kaposi e certos tipos de linfomas.
[006] O primeiro caso foi relatado em 1981 e hoje há aproximadamente 36,9 milhões de pessoas atualmente vivendo com HIV e dezenas de milhões de pessoas chegaram ao óbito em decorrência de causas relacionadas à AIDS desde o início da epidemia. Enquanto novos casos são relatados em todas as regiões do mundo, aproximadamente 70% ocorre na África subsaariana. Além disso, de acordo com a ficha técnica da UNIAIDS de 2016, em 2015 havia 36,7 milhões de pessoas vivendo com HIV. Até dezembro de 2015, 17 milhões de pessoas vivendo com HIV tinham acesso à terapia com antirretrovirais. Em 2015, 1,1 milhões de pessoas chegaram ao óbito a partir de causas relacionadas à AIDS ao redor do mundo.
[007] O HIV é o agente causador da AIDS que tem criado um importante problema de saúde não apenas na Índia, mas sim ao redor do mundo. A AIDS causa uma demolição gradual do sistema imune do corpo e também uma deterioração progressiva dos sistemas nervosos central e periférico. Desde o seu reconhecimento inicial no início dos anos 80, a AIDS se espalhou rapidamente e no momento alcança proporções epidêmicas dentro de um segmento da população relativamente limitado. A pesquisa intensiva levou à descoberta do agente responsável, o retrovirus T-linfotrópico humano 111 (HTLV-111) comumente chamado como o Vírus da Imunodeficiência humana ou HIV.
[008] As drogas antirretrovirais atualmente disponíveis para o tratamento do HIV incluem: zidovudina ou AZT (Retrovir^), didanosina ou DDI (Videx^), estavudina ou D4T (Zeniths), lamivudina ou 3TC (Epivir^), zalcitabina ou DDC (Hivid^), sulfato de abacavir (Ziagen^), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread^), entricitabina (Emtriva^), Combivir^ (contém 3TC e AZT), Trizivir^ (contém abacavir, 3TC e AZT), Epzicom^ (contém abacavir e lamivudine); nevirapina (Viramune^), delavirdina (Rescriptor^), efavirenz (Sustiva^), saquinavir (Invirase^, Fortovase^), indinavir (Crixivan^), ritonavir (Norvir^), nelfinavir (Viracept^), amprenavir (Agenerase^), atazanavir (Reyataz^), Evotaz^ (contém atazanavir e cobicistate), fosamprenavir (Lexiva^), Kaletra^ (contém lopinavir e ritonavir), enfuvirtida (T-20, Fuzeon^), Truvada^ (contém Tenofovir e Entricitabina), darunavir (Prezista^), Prezcobix^ (contém darunavir e cobicistate), dolutegravir (Tivicay^), Triumeq^ (contém dolutegravir, abacavir e lamivudine), elvitegravir (Vitekta^), Genvoya^ (contém elvitegravir, cobicistate, fumarato de tenofovir alafenamida e entricitabina), Stribild^ (contém elvitegravir, cobicistate, fumarato de tenofovir disoproxila e entricitabina) raltegravir (Isentress^), Complera^ (contém entricitabina, fumarato de tenofovir disoproxila, rilpivirina) e Atripla^ (contém uma combinação de dose tripla de tenofovir, entricitabina e efavirenz).
[009] Entre 5 e 10% das pessoas com HIV também são coinfectadas com o vírus da hepatite B (frequentemente chamado de coinfecção). Pessoas com HIV são menos prováveis a eliminar naturalmente a hepatite B sem tratamento. Pessoas com coinfecção por HIV e hepatite podem apresentar uma progressão da doença hepática mais rápida e podem não responder tão bem ao tratamento para hepatite B. Entretanto, ter hepatite B não parece agravar a doença causada pelo HIV. A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) é a infecção viral crônica mais comum no mundo. É estimado que 2 bilhões de pessoas foram infectadas e mais de 350 milhões são portadores crônicos do vírus. O HBV é transmitido por meio do contato com sangue ou sêmen infectado.
[010] Além disso, os vírus da AIDS (HIV) e da hepatite B são notavelmente similares por compartilhar a transcrição reversa e elementos genéticos comuns nas suas origens ancestrais e nos seus modos de transmissão. Ambos são hipermutáveis e existem como quase-espécies principalmente em decorrência de erros na transcrição reversa, embora haja severa restrição na competência replicativa da maioria dos mutantes da hepatite B. Eles diferem na ausência de uma integrase no vírus da hepatite B e na sua patogênese no hospedeiro infectado. O HIV sobrevive principalmente por variabilidade antigênica, evasão imune e comprometimento da função imune por meio de elementos de controle regulatório viral buscando restringir dano fatal ao hospedeiro. O vírus da hepatite B sobrevive principalmente pela mutação de genes de antígeno/núcleo que previne diretamente a destruição das células hepáticas infectadas pelas células T citotóxicas ou limitam indiretamente a destruição de células infectadas por meio da indução de anergia na resposta das células T citotóxicas.
[011] Além disso, drogas antirretrovirais como lamivudina, adefovir, entecavir e tenofovir foram aprovadas para o tratamento da infecção crônica por HBV.
[012] Intensificadores ou potencializadores farmacocinéticos são usados para intensificar a efetividade de drogas antirretrovirais. Quando um intensificador ou potencializador farmacocinético é coadministrado com uma droga antirretroviral, o potencializador farmacocinético interfere com o desarranjo da droga antirretroviral, o que faz com que a droga antirretroviral permaneça no corpo por um maior período em uma maior concentração. Os intensificadores ou potencializadores farmacocinéticos causam especificamente a inibição do sistema enzimático do citocromo P450 3A4 levando a um aumento nas concentrações plasmáticas das drogas antirretrovirais coadministradas. Os inibidores de protease são uma classe de tais drogas antirretrovirais que geralmente apresentam uma alta barreira genética para resistência à droga e, portanto, precisam da coadministração de um intensificador ou potencializador farmacocinético. De todas as drogas aprovadas para o tratamento do HIV, Ritonavir e Cobicistate são chamadas de “intensificadores” ou “potencializadores” farmacocinéticos. O ritonavir é usado por causa da sua capacidade de inibir as enzimas do citocromo P450 (CYP) 3A4 que fazem o metabolismo das drogas. Administrado em uma dose baixa, o ritonavir reduz o metabolismo dos inibidores de protease como lopinavir e atazanavir, que são extensamente metabolizados pelo CYP3A4, potencializando, desta forma, a exposição à droga. O cobicistate também é um forte inibidor das isoenzimas CYP3A e aumenta as concentrações plasmáticas das drogas que são metabolizadas pelo CYP3A como inibidores de protease viz [sic] atazanavir e darunavir.
[013] Além do ritonavir e do cobicistate, existem muitas substâncias de ocorrência natural relatadas na literatura e que podem ser exploradas para melhorar a atividade farmacocinética de certas drogas.
[014] Estas substâncias de ocorrência natural que agem como biopotencializadores são entidades químicas que promovem e aumentam a biodisponibilidade das drogas que são misturadas a elas e não apresentam efeitos sinérgicos com a droga. Exemplos destes biopotencializadores incluem piperina, alho, Carum carvi, Cuminum cyminum, lisergol, naringina, quercetina, niaziridina, glicirrizina, estévia, urina de vaca, destilados de gengibre, etc.
[015] Esses “intensificadores” ou “potencializadores” farmacocinéticos podem reduzir o custo da terapia antirretroviral, reduzir a carga de pílulas para os pacientes e/ou reduzir o risco de concentrações de antivirais subterapêuticas (por exemplo, desenvolvimento de resistência e também melhorar a aderência à terapia antiviral).
[016] Entretanto, esta potencialização farmacocinética pode ser associada com seus próprios riscos. A droga precipitante, por exemplo, o intensificador ou o potencializador pode ter que ser administrado em uma dose que iniba a eliminação da droga objeto, bem como não produzir seus próprios efeitos colaterais.
[017] Consequentemente, o potencializador que usualmente é um potente inibidor pode involuntariamente inibir a eliminação de outras drogas, levando a efeitos adversos não desejados. Além disso, se a dose do potencializador não for ajustada com cautela, ou for inadequada ou em excesso, ele pode, por fim, causar uma diminuição ou um aumento da concentração da droga objeto. Portanto, considerando esses aspectos, a seleção da dose apropriada do potencializador desempenha uma função vital.
[018] Por exemplo, embora o ritonavir tenha atividade antirretroviral, ele causa efeitos adversos indesejáveis incluindo problemas gastrointestinais, especificamente, diarreia crônica e anormalidades lipídicas. O cobicistate foi então desenvolvido para produzir aproximadamente o mesmo grau de efeito do ritonavir, mas sem atividade antiviral ou qualquer outro efeito colateral problemático.
[019] O cobicistate é um substrato para CYP3A4 (CYP2D6 é uma via menor de metabolismo) e inibe seu próprio metabolismo. Além disso, cobicistate também inibe a glicoproteína P (P-gp) e CYP2D6 e, portanto, há várias potenciais interações que podem ocorrer com o cobicistate.
[020] Além disso, pacientes que estão sendo tratados para HIV estão sempre em risco de interações com outras medicações que não sejam para o HIV e o cobicistate é conhecido a apresentar interações medicamentosas importantes com antiácidos, benzodiazepínicos, beta bloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, drogas para disfunção erétil, corticosteroides inalados/injetáveis, estatinas, contraceptivos progestinas orais, rifampina e maraviroque.
[021] Os potencializadores ou intensificadores farmacocinéticos que estejam atualmente em uso inibem involuntariamente a eliminação de outras drogas, levando a efeitos adversos indesejáveis. Além disso, o uso da piperina e/ou de seus análogos estruturais como a tetraidropiperina, cis, trans-piperina, trans, cis-piperina, cis, cis- piperina e trans, trans-piperina não é conhecido a potencializar a biodisponibilidade de tais drogas antirretrovirais.
[022] Portanto, ainda há uma necessidade de fornecer uma terapia de combinação de um intensificador ou potencializador farmacocinético com tais drogas antirretrovirais para o tratamento de HIV que reduza a dose de tais drogas antirretrovirais, efeitos colaterais apresentados por essas drogas enquanto mantém a concentração ideal das mesmas. Além disso, o uso de um intensificador ou potencializador farmacocinético de ocorrência natural eliminaria ou reduziria interações com outras medicações não relacionadas ao HIV que seriam administradas concomitantemente.
SUMÁRIO
[023] Em algumas representações, um objeto da presente invenção é fornecer uma composição abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético.
[024] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é fornecer uma composição abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético com efeitos colaterais reduzidos.
[025] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é, ainda, fornecer uma composição abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético com interações medicamentosas reduzidas.
[026] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é fornecer uma composição abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético para administração uma vez, ou duas vezes, ao dia.
[027] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é fornecer uma composição abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético com uma dose reduzida.
[028] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é ainda fornecer uma composição abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético na forma de um kit.
[029] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é, ainda, fornecer um método de prevenção, tratamento ou profilaxia de doenças causadas por vírus, especificamente causadas por retrovírus, especificamente Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou uma infecção por HIV, o método abrangendo a administração de pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético.
[030] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é, ainda, fornecer um método de tratamento de doenças causadas por vírus, especificamente causadas pelo vírus da hepatite B, o método abrangendo a administração de pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético.
[031] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é, ainda, fornecer o uso de uma composição farmacêutica abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético para o tratamento ou profilaxia de doenças causadas por vírus, em específico causadas por retrovírus, especificamente a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou uma infecção por HIV.
[032] Em algumas representações, outro objeto da presente invenção é, ainda, fornecer o uso de uma composição farmacêutica abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético para o tratamento de doenças causadas por vírus, especificamente o vírus da hepatite B.
[033] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[034] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para preparar uma composição farmacêutica abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético com pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[035] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de doenças causadas por vírus, especificamente causadas por retrovírus, especificamente AIDS ou uma infecção por HIV, com este método abrangendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético de acordo com a presente invenção para um paciente em necessidade deste.
[036] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de doenças causadas por vírus, especificamente as causadas pelo vírus da hepatite B, com este método abrangendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético de acordo com a presente invenção para um paciente em necessidade deste.
[037] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético de acordo com a presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de doenças causadas por vírus, especificamente as causadas por retrovírus, especificamente AIDS ou uma infecção por HIV.
[038] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de uma composição farmacêutica abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético de acordo com a presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de doenças causadas por vírus, especificamente as causadas pelo vírus da hepatite B.
[039] Em algumas representações, uma composição farmacêutica oral ou injetável é fornecida abrangendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético ou um derivado destes.
[040] Em algumas representações, uma composição farmacêutica oral ou injetável é fornecida abrangendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral; uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético, ou um derivado destes; e um, ou mais, dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis abrangendo carregadores, diluentes, agentes de preenchimento, agregadores, lubrificantes, deslizadores, lubrificantes, desintegrantes, agentes de volume, flavorizantes ou qualquer combinação destes.
[041] Em algumas representações, uma composição farmacêutica oral ou injetável é fornecida abrangendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral; uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético, ou um derivado destes; e um, ou mais, dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis abrangendo carregadores, diluentes, agentes de preenchimento, agregadores, lubrificantes, deslizadores, lubrificantes, desintegrantes, agentes de volume, flavorizantes ou qualquer combinação destes.
[042] Em algumas representações, um método de produzir uma composição farmacêutica que melhore a biodisponibilidade de uma droga antirretroviral é fornecido, o método abrangendo: mistura de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético ou um derivado destes com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para produzir a composição farmacêutica.
[043] Em algumas representações, um kit para tratamento de doença causada por retrovírus ou vírus da hepatite B é fornecido, o kit abrangendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético, ou um derivado destes, no qual pelo menos uma droga antirretroviral esteja em uma composição separada de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético ou um derivado destes.
[044] Em algumas representações, um método de melhorar a biodisponibilidade de uma droga antirretroviral é fornecido, o método abrangendo: fornecimento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral e o fornecimento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético, ou um derivado destes.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[045] FIG. 1 mostra um gráfico em barras de resultados de um ensaio unidirecional mostrando a permeabilidade do fumarato de tenofovir alafenamida (TAF) e do fumarato de tenofovir disoproxila (TDF). TDF e TAF foram observados a serem drogas com permeabilidade baixa a moderada.
[046] FIG. 2 mostra um gráfico de barras de resultados de um ensaio bidirecional de Digoxina 10 μM, Digoxina 10 μM (A-B) + Piperina 10 μM, TAF 100 μM (VRD- 1063/16/187), TAF 100 μM (VRD-1063/16/187)+ Piperina 0,1 μM e TAF 100 μM (VRD- 1063/16/187)+ Piperina 10 μM. Os resultados mostraram que a absorção de TAF é aumentada com piperina pela diminuição da taxa de efluxo de TAF.
[047] FIG. 3 mostra um gráfico em barras de resultados de um ensaio bidirecional de Digoxina 10 μM, Dolutegravir 5 μM, Dolutegravir 5 μM + Piperina 1 μM, Dolutegravir 5 μM + Piperina 10 μM, Dolutegravir 5 μM + Verapamil 1 μM e Dolutegravir 5 μM + Verapamil 10 μM.
[048] FIG. 4 mostra um gráfico de barras de resultados de um ensaio bidirecional de Digoxina 10 μM, Darunavir 40 μM, Darunavir 40 μM + Piperina 1 μM, Darunavir 40 μM + Piperina 10 μM, Darunavir 40 μM + Cobicistate 10 μM e Darunavir 40 μM + Cobicistate 100 μM. Os resultados mostraram que a absorção de Darunavir é aumentada com piperina pela diminuição da taxa de efluxo de TAF.
[049] FIG. 5 demonstra um gráfico de barras de resultados de um ensaio bidirecional de Digoxina 10 μM, TDF 200 μM, TDF 100 μM, TDF 100 μM + Piperina 10 μM e TDF 100 μM + Tetraidropiperina 10 μM. Os resultados mostraram que a absorção de TDF é aumentada com a piperina pela diminuição da taxa de efluxo, absorção de TDF é aumentada com a tetraidropiperina pela diminuição da taxa de efluxo e melhora comparável na permeabilidade de TDF foi observada com piperina e tetraidropiperina.
[050] FIG. 6 mostra um gráfico de barras das concentrações plasmáticas de tenofovir para TDF 300 mg e TDF 300 mg + Piperina 20 mg em diferentes pontos de tempo.
[051] FIG. 7 mostra um gráfico de barras das concentrações plasmáticas de tenofovir para TDF 300 mg e TDF 300 mg + Piperina 20 mg em diferentes pontos de tempo.
[052] FIG. 8 mostra concentrações plasmáticas dependentes do tempo de tenofovir para 300 mg TDF, 300 mg TDF + 20 mg piperina e 150 mg TDF + 20 mg piperina.
[053] Deve-se entender que as figuras não estão desenhadas ou fotografadas em escala. Além disso, a relação entre os objetivos em uma figura pode não estar em escala e pode haver, de fato, uma relação reversa em relação ao tamanho. As figuras têm a intenção de melhorar a compreensão e trazer clareza à estrutura de cada objeto mostrado e, portanto, algumas características podem estar exageradas para ilustrar a característica específica de uma estrutura.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[054] Para o tratamento de doenças causadas por retrovírus ou vírus da hepatite B, especificamente AIDS, uma infecção por HIV ou hepatite B, é essencial que uma quantidade máxima da droga alcance o sítio de ação. A maioria das drogas antirretrovirais tem fraca solubilidade e/ou fraca permeabilidade, o que deteriora, em grande extensão, a biodisponibilidade da droga.
[055] Os inventores da presente invenção descobriram modos de abordar os problemas de biodisponibilidade de tais drogas antirretrovirais. Especificamente, os inventores descobriram que as propriedades de biodisponibilidade destas drogas podem ser melhoradas pelo uso de um intensificador ou potencializador farmacocinético.
[056] A melhora da biodisponibilidade de uma droga antiviral é demonstrada em algumas referências. Role of Piperine As A Bioavailability Enhancer, UMESH K PATIL et al International Journal of Recent Advances in Pharmaceutical Research October 2011; 4: 16-23 demonstra a piperina como um potencializador da biodisponibilidade.
[057] WO2004067018 demonstra o uso de extratos de Carum carvi como biopotencializadores, isolados ou em combinação com piperina ou extrato de Zinzeber officinale para melhorar a biodisponibilidade da zidovudina.
[058] Natural Bioenhancers: An overview, Deepthi V. Tatiraju et al, Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry 2013; 2 (3): 55-60. Esse artigo demonstra a combinação de piperina com nevirapina, onde a piperina melhorou a biodisponibilidade da nevirapina.
[059] Oral bioavailability enhancement of an anti-viral drug using an herbal bioenhancer, Mohammad Asif, uma dissertação submetida à Universidade de Ganpat. Esse artigo demonstra a combinação de Piperina com efavirenz, onde a piperina melhorou a biodisponibilidade do efavirenz.
[060] Bioenhancement effect of piperine and ginger oleo resin on the bioavailability of atazanavir, Swati Prakash et al, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Vol 7, Issue 10, 2015. Esse artigo demonstra a combinação de piperina com atazanavir, onde a piperina melhorou a biodisponibilidade do atazanavir.
[061] WO03084462 demonstra o processo para fabricação de uma composição farmacêutica contendo um inibidor da protease retroviral como indinavir, saquinavir, amprenavir, nelfinavir, lopinavir e piperina em uma composição farmacêutica única.
[062] Em algumas representações, as drogas antirretrovirais, de acordo com a presente invenção, incluem, entre outros, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTI), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI), inibidores análogos de nucleotídeos da transcriptase reversa, inibidores da protease (PI), inibidores da integrase, inibidores da fusão, inibidores de CCR5, anticorpos monoclonais, inibidores de glicoproteínas e quaisquer combinações destes;
[063] Em uma representação, os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTI) e os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI) incluem, entre outros, lamivudina, abacavir, zidovudina, entricitabina didanosina, estavudina, lobucavir, entecavir, apricitabina censavudina, zalcitabina, dexelvucitabina, alovudina, efavirenz, amdoxovir, elvucitabina, festinavir, racivir, lersivirina, rilpivirina, etravirina, estampidina, Doravirina, Dapivirina.
[064] Em algumas representações, preferencialmente, os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTI) e os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI) são abacavir, didanosina. Preferencialmente, a dose de abacavir varia de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg e a didanosina varia de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200 mg para uma administração duas vezes ao dia.
[065] Em outra representação, os inibidores de protease incluem, entre outros, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, atazanavir, lasinavir, palinavir, tirpranavir, fosamprenavir, darunavir ou tipranavir. Preferencialmente, os inibidores de protease são tirpranavir, darunavir. Preferencialmente, a dose de tipranavir varia de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg e a darunavir varia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 800 mg para uma administração duas vezes ao dia. Em algumas representações a dose de darunavir varia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, ou de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg para uma administração duas vezes ao dia. Em algumas representações, a dose de darunavir varia de aproximadamente 1 mg, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790 a aproximadamente 800 mg para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Cada dose pode ser em uma ou mais formas de dose, conforme descrito aqui.
[066] Em outra representação, inibidores de integrase incluem, entre outros, dolutegravir, elvitegravir, raltegravir, bictegravir, cabotegravir. Preferencialmente, os inibidores de integrase são elvitegravir, dolutegravir, raltegravir. Preferencialmente, a dose de Dolutegravir varia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, elvitegravir varia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg para administração uma vez ao dia e a do raltegravir varia de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 400 mg para administração uma vez ao dia. Em algumas representações a dose de dolutegravir varia de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 45 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 40 mg, ou de aproximadamente 35 mg a aproximadamente 50 mg para uma administração duas vezes ao dia. Em algumas representações, a dose de darunavir varia de aproximadamente 1 mg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,46, 47, 48, 49 a aproximadamente 50 mg para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Cada dose pode ser em uma ou mais formas de dose, conforme descrito aqui.
[067] Em outra representação, inibidores de fusão incluem mas não se limitam a Maraviroque, Enfuvirtida, Grifitsina, Aplaviroque, Vicriviroque, Plerixafor, Fostemsavir, Albuvirtida.
[068] Em outra representação, os inibidores de CCR5 incluem, entre outros, Aplaviroque, Vicriviroque, Maraviroque, Cenicriviroque
[069] Em outra representação, os anticorpos monoclonais incluem, entre outros, Ibalizumabe.
[070] Em outra representação os inibidores de glicoproteína incluem, entre outros, Sifuvirtida.
[071] Em outra representação, os inibidores nucleotídeos análogos da transcriptase reversa incluem, entre outros, fumarato de tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir disoproxila e adefovir. Preferencialmente, os inibidores nucleotídeos análogos da transcriptase reversa são fumarato de tenofovir alafenamida e fumarato de tenofovir disoproxila. Em algumas representações, as doses de fumarato de tenofovir alafenamida variam de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg para administração duas vezes ao dia. Em algumas representações, a dose de fumarato de tenofovir alafenamida varia de aproximadamente de 1 mg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 a aproximadamente 25 mg para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Em algumas representações, as doses de fumarato de tenofovir disoproxila variam de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg ou de aproximadamente 120 a aproximadamente 180 mg para administração duas vezes ao dia. Em algumas representações, a dose de fumarato de tenofovir disoproxila varia de aproximadamente de 1 mg, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 a aproximadamente 300 mg para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Cada dose pode ser em uma ou mais formas de dose, conforme descrito aqui.
[072] O termo “Droga antirretroviral” e “Intensificador ou potencializador farmacocinético” é usado em um sentido amplo para incluir não apenas “drogas antirretrovirais” per se e “intensificador ou potencializador farmacocinético” per se mas também para os derivados farmaceuticamente aceitáveis destes. Derivados farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, hidratos farmaceuticamente aceitáveis, anidridos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, esteres farmaceuticamente aceitáveis, isômeros farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, complexos farmaceuticamente aceitáveis, etc.
[073] O termo “intensificador ou potencializador farmacocinético” é um alcaloide. Em algumas representações, o intensificador ou potencializador farmacocinético inclui piperina, tetraidropiperina, cis-piperina, trans-piperina, cis-trans piperina, trans, cis- piperina, cis, cis-piperina, trans, trans-piperina ou uma combinação destas. Mais preferencialmente, o intensificador ou potencializador farmacocinético é a piperina ou tetraidropiperina e seus análogos ou derivados. Em algumas representações, o intensificador ou potencializador farmacocinético aumenta as concentrações plasmáticas da terapia antirretroviral por 10%, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100%, ou mais, em comparação aquando o intensificador ou potencializador farmacocinético não é usado.
[074] O termo “injetável” é um modo de administrar a composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode ser administrada de várias formas. Em humanos, a composição farmacêutica pode ser administrada pela via parenteral. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser administrada por injeção intravenosa (por exemplo, injeção intravenosa), subcutânea, intradérmica ou por injeção intramuscular. A administração intravenosa pode ser realizada pela mistura da composição farmacêutica em um carregador (veículo) ou excipiente farmacêutico adequado conforme entendido pelos profissionais da arte. Formulações adequadas para administração parenteral incluem convenientemente uma preparação aquosa estéril da composição farmacêutica, que pode ser formulada para ser isotônica com o sangue do paciente.
[075] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” da composição farmacêutica é uma que resulta na inibição do vírus ou da doença ao ser administrada. A dose administrada a um paciente pode acontecer em uma única dose ou em doses múltiplas dependendo de uma variedade de fatores, incluindo as propriedades farmacocinéticas da droga administrada, via de administração, condições e características do paciente (sexo, idade, peso corporal, altura, tamanho, etc.), e a extensão dos sintomas, tratamentos concomitantes, frequência de tratamento e o efeito desejado.
[076] O termo “tratamento” ou “tratar” uma doença, vírus, ou condição refere-se à executar um protocolo que pode incluir a administração de uma ou mais drogas para um paciente em um esforço de aliviar os sinais ou sintomas da doença, vírus ou condição. O alívio pode ocorrer antes do aparecimento dos sinais ou sintomas da doença, vírus ou condição, bem como depois do aparecimento destes. Portanto, o tratamento ou tratar inclui reduzir ou prevenir a doença, vírus ou condição. Além disso, o tratamento não exige aliviar completamente os sinais ou sintomas, não exige uma cura e especificamente inclui protocolos que têm apenas um efeito marginal sobre o paciente.
[077] O fruto da pimenta negra (Piper nigrum L.) e da pimenta longa (Piper longum L.) são ervas medicinais importantes nos sistemas de medicina Ayurvédico e Unani (indianos tradicionais), onde os medicamentos consistem geralmente de misturas de ervas. Uma ampla gama de usos medicinais da pimenta negra são conhecidos e foram documentados, incluindo seu uso no tratamento da leucoderma.
[078] Piperina, pode ser o intensificador ou o potencializador farmacocinético. A piperina, o principal alcaloide encontrado no fruto da pimenta negra (Piper nigrum L.; Piperaceae), estimula a replicação de melanócitos e induz a formação de dendritos melanocíticos. A piperina é esperada a causar a repopulação de placas de vitiligo por meio de um efeito estimulante sobre os melanócitos perilesionais e foliculares.
[079] A piperina é conhecida quimicamente como (1-2E, 4E-piperinoil-piperidina) e está estruturalmente representada conforme mostrado abaixo.
[080] A piperina pode melhorar a biodisponibilidade das drogas ao promover a rápida absorção das drogas e nutrientes ao aumentar o suprimento de sangue para o trato gastrointestinal, ao diminuir a secreção de ácido clorídrico para prevenir a destruição de algumas drogas, ao aumentar o conteúdo emulsificante do intestino, ao aumentar enzimas como a Y-glutamil transpeptidase que participa no transporte ativo e passivo de nutrientes para as células intestinais.
[081] A piperina pode aumentar a biodisponibilidade das drogas ao inibir enzimas que participam na biotransformação de drogas e, portanto, prevenir suas inativações e eliminações. Ela também inibe a p-glicoproteína, a proteína “bomba” que remove substâncias das células e pode diminuir a produção intestinal de ácido glucurônico permitindo, desta forma, que mais substâncias entrem no corpo na forma ativa.
[082] A piperina também foi relatada em ocorrer em outras espécies Piper, ou seja P. acutisleginum, album, argyrophylum, attenuatum, aurantiacum, betle, callosum, chaba, cubeba, guineense, hancei, khasiana, longum, macropodum, nepalense, novae hollandiae, peepuloides, retrokacturn e sylvaticum.
[083] A tetraidropiperina é um análogo estrutural da piperina. As duas duplas- ligações na posição 2 e 4 são saturadas para fornecer um análogo tetraidro. A tetraidropiperina é quimicamente conhecida como 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1- piperidin-1-ilpentan-1-ona e sua estrutura está representada abaixo.
[084] A tetraidropiperina ocorre, como a piperina, naturalmente na pimenta negra (aproximadamente 0,7% na oleorresina da pimenta negra). A tetraudropiperina pode ser sintetizada a partir da piperina que foi extraída anteriormente da oleorresina da pimenta negra.
[085] O termo “análogos ou derivados” da tetraidropiperina é usado em um sentido amplo para incluir alquiltetraidropiperina , por exemplo, metiltetraidropiperina ou etiltetraidropiperina, dialquiltetraidropiperinas, por exemplo, dimetiltetraidropiperina ou dietiltetraidropiperina, tetraidropiperina alcoxilada, por exemplo, metoxi tetraidropiperina, tetraidropiperina hidroxilada, por exemplo, 1-[(5,3-benzodioxil-5-il)- 1-hidroxi-2,4-pentadienil]-piperina, 1-[(5,3-benzodioxil-5-il)-1-methoxi-2,4- pentadienil]-piperina, tetraidropiperina halogenada, por exemplo, 1-[(5,3-benzodioxil- 5-il)-1-oxo-4-halo-2-pentenil]-piperina e 1-[(5,3-benzodioxil-5-il)-1-oxo-2-halo-4- pentenil]-piperina,diidropiperina, alquildiidropiperinas, por exemplo metildiidropiperina ou etildiidropiperina, dialquildiidropiperinas, por exemplo, dimetildiidropiperina ou dietildiidropiperina, diidropiperina alcoxilada, por exemplo, metoxi diidropiperina e diidropiperina halogenada e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, hidratos farmaceuticamente aceitáveis, anidridos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, esteres farmaceuticamente aceitáveis, isômeros farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, complexos farmaceuticamente aceitáveis, etc.
[086] Em algumas representações, preferencialmente a dose de piperina varia de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 400 mg e a dose de tetraidropiperina varia de 0,5 mg a 400 mg. Em algumas representações, a dose de piperina e/ou tetraidropiperina varia de aproximadamente 0,5 mg 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 a aproximadamente 400 mg. Em algumas representações, a proporção de pelo menos uma droga antirretroviral para o intensificador ou potencializador farmacocinético é de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[087] Preferencialmente, a composição farmacêutica pode ser fornecida em formas de dose como, entre outras, formas de dose unitárias incluindo comprimidos, cápsulas (preenchidas com pós, pellets, esferas, minicomprimidos, pílulas, micropellets, pequenas unidades de comprimidos, sistemas de grânulos unitários múltiplos (MUPS), comprimidos desintegrantes, comprimidos dispersíveis, grânulos e microesferas, multiparticulas). Sachês (preenchidos com pós, pellets, esferas, minicomprimidos, pílulas, micropellets, pequenas unidades de comprimidos, MUPS, comprimidos desintegrantes, comprimidos dispersíveis, grânulos e microesferas, multiparticulas), pós para reconstrução, adesivos transdérmicos e granulados; entretanto, formas de dose como formulações de liberação controlada, formulações liofilizadas, pó liofilizado, formulações com liberação modificada, formulações com liberação retardada, formulações com liberação estendida, formulações com liberação pulsátil, formulações com liberação dupla e semelhantes. Formas de dose líquidas, líquidas injetáveis ou semissólidas (líquidos, suspensões, soluções, dispersões, pomadas, cremes, emulsões, microemulsões, aspersões, adesivos, a serem administrados em um único ponto), preparações em injeções, parenterais, tópicas, inalações, bucais, nasais, etc. também podem ser previstas no âmbito da invenção. Em algumas representações, a composição farmacêutica é administrada por meio de xarope. Um xarope pode ser feito pela adição do composto ativo a uma solução aquosa concentrada de açúcar, por exemplo, sacarose, à qual também pode ser adicionada qualquer ingrediente adicional. Esses ingredientes adicionais podem incluir flavorizantes, preservantes adequados, um agente para retardar a cristalização do açúcar, e um agente para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, como álcool poliídrico, por exemplo, glicerol ou sorbitol.
[088] Em algumas representações, uma unidade de forma de dose, como um comprimido, pode ser feita por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos podem ser preparados pela compressão em uma máquina adequada com o composto ativo estando em uma forma de fluxo livre como um pó ou grânulos, que são misturados opcionalmente com um agregador, desintegrante, lubrificante, diluente inerte, agente de superfície ativa ou agente dispersante. Comprimidos moldados com um carregador adequado podem ser feitos pelo molde em uma máquina adequada.
[089] As composições farmacêuticas da presente invenção incluem pelo menos uma droga antirretroviral e piperina ou tetraidropiperina. Esses ingredientes ativos são formulados por administração simultânea, separada ou sequencial. Quando os ingredientes ativos são administrados sequencialmente, pelo menos uma droga antirretroviral ou piperina/tetraidropiperina pode ser administrada antes. Quando a administração é simultânea, os ingredientes ativos podem ser administrados em composições farmacêuticas iguais ou diferentes. Terapia auxiliar, por exemplo, onde um ingrediente ativo é usado como tratamento primário e o(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) é/são usados para auxiliar o tratamento primário, também é uma representação da presente invenção.
[090] Portanto, há um produto fornecido abrangendo pelo menos uma droga antirretroviral e piperina ou tetraidropiperina como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento de doenças causadas por retrovírus ou vírus da hepatite B, especialmente AIDS ou uma infecção por HIV ou hepatite B.
[091] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e piperina para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, especialmente Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou infecção pelo HIV.
[092] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e piperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[093] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir alafenamida e piperina para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, especialmente AIDS ou uma infecção pelo HIV.
[094] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e piperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[095] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem dolutegravir e piperina para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, especialmente Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou infecção pelo HIV.
[096] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem dolutegravir e piperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[097] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem darunavir e piperina para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, especialmente Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou infecção pelo HIV.
[098] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem darunavir e piperina em uma proporção de 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[099] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e piperina para o tratamento de doenças causadas pelo vírus da hepatite B.
[100] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e piperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[101] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir alafenamida e piperina para o tratamento de doenças causadas pelo vírus da hepatite B.
[102] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e piperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[103] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e tetraidropiperina para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, especialmente Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou infecção pelo HIV.
[104] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e tetraidropiperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[105] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir alafenamida e tetraidropiperina para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, especialmente Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou infecção pelo HIV.
[106] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir alafenamida e tetraidropiperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[107] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem dolutegravir e tetraidropiperina para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, especialmente Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou infecção pelo HIV.
[108] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem dolutegravir e tetraidropiperina em uma proporção de 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[109] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem darunavir e tetraidropiperina para o tratamento de doenças causadas por retrovírus, especialmente Síndrome da Imunodeficiência Adquirida ou infecção pelo HIV.
[110] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem darunavir e tetraidropiperina em uma proporção de 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[111] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir disoproxila e tetraidropiperina para o tratamento de doenças causadas pelo vírus da hepatite B.
[112] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir alafenamida e tetraidropiperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[113] Em algumas representações, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir alafenamida e tetraidropiperina para o tratamento de doenças causadas pelo vírus da hepatite B.
[114] De acordo com uma representação preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem fumarato de tenofovir alafenamida e tetraidropiperina em uma proporção de aproximadamente 100:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 a aproximadamente 1:1 por peso.
[115] Em algumas representações, quando o intensificador ou potencializador farmacocinético, ou derivado deste, é administrado com a droga antirretroviral na composição farmacêutica, uma frequência de dose de pelo menos uma droga antirretroviral da droga que é administrada a um paciente é reduzida. Em algumas representações, o intensificador ou o potencializador farmacocinético, ou o derivado deste, aumenta a biodisponibilidade de pelo menos uma droga antirretroviral de aproximadamente 10% para aproximadamente 100% ou de aproximadamente 10% para aproximadamente 70%, de aproximadamente 10% para aproximadamente 50%, de aproximadamente 10% para aproximadamente 30% ou de aproximadamente 10% para aproximadamente 20%. Em algumas representações, o intensificador ou potencializador farmacocinético, ou derivado deste, aumenta a biodisponibilidade de pelo menos uma droga antirretroviral de aproximadamente 10%, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100%.
[116] Os inventores da presente invenção também observaram que as propriedades de biodisponibilidade das drogas antirretrovirais podem também ser melhoradas por pela formação de nanopartículas. Em algumas representações, a composição farmacêutica é administrada via nanopartículas com um tamanho de aproximadamente 1 nanômetro (nm) a aproximadamente 50 nm. Em algumas representações as nanopartículas tem um tamanho de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 nm.
[117] Em algumas representações, excipientes adequados podem ser usados para formular as formas de dose de acordo com a atual invenção como, entre outros, estabilizadores de superfície ou surfactantes, agentes modificadores de viscosidade, polímeros incluindo polímeros de liberação estendida, estabilizadores, desintegrantes ou superdesintegrantes, diluentes, plastificantes, agregantes, deslizantes, lubrificantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes anticompactantes, opacificadores, agentes antimicrobianos, agentes antiespuma, emulsificadores, agentes tamponantes, agentes colorantes, carregadores, agentes de preenchimento, antiaderentes, solventes, agentes mascaradores de sabor, conservantes, antioxidantes, texturizantes, agentes de canalização, agentes de revestimento ou combinações destes.
[118] Em algumas representações, quando a composição farmacêutica é fornecida em formas de dose unitárias, conforme discutido acima, a forma de dose unitária pode ser não revestida ou revestida.
[119] Esses e outros aspectos da presente aplicação serão apreciados adicionalmente após a consideração dos exemplos a seguir, que pretendem ilustrar certas representações específicas da aplicação mas não pretendem limitar seu escopo, conforme definido pelas alegações. EXEMPLOS Exemplo 1 Tabela 1
[120] Processo: 1) Fumarato de tenofovir alafenamida, entricitabina, piperina, lactose, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e croscarmelose sódica foram misturados a seco em um misturador adequado. 2) A mistura obtida na etapa (1) foi lubrificada com estearato de magnésio e foi compactada e granulada a seco. 3) Os grânulos obtidos na etapa (3), dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e croscarmelose sódica foram misturados para formar uma mistura. 4) A mistura obtida na etapa (3) foi comprimida para formar comprimidos e estes foram revestidos com Opadry. Exemplo 2 Tabela 2
[121] Processo: 1) Fumarato de tenofovir alafenamida, piperina, lactose, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e croscarmelose sódica foram misturados a seco em um misturador adequado. 2) A mistura obtida na etapa (1) foi lubrificada com estearato de magnésio e comprimida para formar comprimidos e estes foram revestidos com Opadry. Exemplo 3 Tabela 3
[122] Processo: 1) Fumarato de tenofovir alafenamida, entricitabina, piperina, elvitegravir, lactose, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica e celulose microcristalina foram misturados a seco para obter uma mistura. 2) A mistura obtida na etapa (1) foi lubrificada com estearato de magnésio, compactada e comprimida para formar comprimidos. Exemplo 4 Tabela 4
[123] Processo: 1) Fumarato de tenofovir disoproxila, entricitabina, piperina, elvitegravir, lactose, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica e celulose microcristalina foram misturados a seco para obter uma mistura. 2) A mistura obtida na etapa (1) foi lubrificada com estearato de magnésio, compactada e comprimida para formar comprimidos. Exemplo 5 Tabela 5
[124] Processo: 1) Dolutegravir sódico, piperina, manitol foram misturados a seco e a povidona foi dissolvida em água. 2) A mistura seca obtida na etapa (1) foi granulada e os grânulos obtidos foram triturados. 3) Os grânulos obtidos na etapa (2) foram misturados com manitol, glicolato de amido sódico, celulose microcristalina e dióxido de silicone coloidal. 4) A mistura obtida na etapa (3) foi lubrificada com fumarato de estearilo de sódio, comprimida e revestida. Exemplo 6 Tabela 6
[125] Processo: 1) Hidrato de darunavir, piperina, celulose microcristalina, crospovidona e dióxido de silício coloidal foram tamizados e misturados. 2) A mistura seca obtida na etapa (1) foi granulada e lubrificada com estearato de magnésio. 3) Os grânulos obtidos na etapa (2) foram comprimidos e revestidos com Opadry. Exemplo 7 Tabela 7
[126] Processo: 1) Hidrato de darunavir, piperina, povidona, celulose microcristalina, crospovidona e dióxido de silício coloidal foram tamizados e misturados. 2) A mistura seca obtida na etapa (1) foi granulada e lubrificada com estearato de magnésio. 3) Os grânulos obtidos na etapa (2) foram comprimidos e revestidos com Opadry. Exemplo 8 Tabela 8
[127] Processo: 1) Etanolato de darunavir, piperina, povidona, celulose microcristalina silicificada, crospovidona e dióxido de silício coloidal foram tamizados e misturados. 2) A mistura seca obtida na etapa (1) foi granulada e lubrificada com estearato de magnésio. 3) Os grânulos obtidos na etapa (2) foram comprimidos e revestidos com Opadry. Exemplo 9 Tabela 9
[128] Processo: 1) Etanolato de darunavir, piperina, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina silicificada, crospovidona e dióxido de silício coloidal foram tamizados e misturados. 2) A mistura seca obtida na etapa (1) foi granulada e lubrificada com estearato de magnésio. 3) Os grânulos obtidos na etapa (2) foram comprimidos e revestidos com Opadry. Exemplo 10 Tabela 10
[129] Processo: 1) Lamivudina, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido pré- gelatinizado e estearato de magnésio foram misturados e compactados em uma massa granular. 2) Fumarato de tenofovir disoproxila, piperina, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados e compactados em uma massa granular. 3) Celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados com as misturas obtidas na etapa (1) e na etapa (2) e comprimidos para formar comprimidos com revestimento selador seguido pelo revestimento com filme. Exemplo 11 Tabela 11
[130] Processo: 1) Entricitabina, fumarato de tenofovir disoproxila, piperina, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados e compactados em uma massa granular. 2) Celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados e compactados em uma massa granular. 3) Polissorbato 80, povidona e lactose foram dissolvidos em água. 4) Rilpivirina foi adicionada à solução obtida na etapa (3) para formar uma pasta. 5) A mistura seca de lactose monoidratada e crospovidona foi adicionada à pasta obtida na etapa (4). 6) Celulose microcristalina, crospovidona e estearato de magnésio foram adicionados à mistura seca obtida na etapa (5) 7) A mistura obtida na etapa (1) foi comprimida com a mistura obtida na etapa (6) para formar um comprimido bicamada com revestimento. Exemplo 12 Tabela 12
[131] Processo: 1) Entricitabina, fumarato de tenofovir disoproxila, piperina, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados para formar uma massa granular. 2) Celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados. 3) A mistura obtida na etapa (1) e na etapa (2) foi comprimida e revestida para formar comprimidos revestidos. Exemplo 13 Tabela 13
[132] Processo: 1) Entricitabina, fumarato de tenofovir disoproxila, piperina, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados para formar uma massa granular. 2) Celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram adicionados à mistura seca obtida na etapa (1) e misturados adicionalmente. 3) Efavirenz, celulose microcristalina e croscarmelose sódica foram adicionados ao SLS seguido por hidroxipropilcelulose para formar uma solução e granulados. 4) A lactose monoidratada e o estearato de magnésio foram misturados e comprimidos para formar um comprimido bicamada com um revestimento. Exemplo 14 Tabela 14
[133] Processo: 1) Lamivudina, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido pré- gelatinizado e estearato de magnésio foram misturados e compactados para formar uma massa granular. 2) Fumarato de tenofovir disoproxila, piperina, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados para formar uma massa granular. 3) Celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram misturados com as misturas obtidas na etapa (1) e etapa (2). 4) Efavirenz, celulose microcristalina e croscarmelose sódica foram adicionados ao SLS seguido por hidroxipropilcelulose para formar uma solução e granulados. 5) A lactose monoidratada e o estearato de magnésio foram misturados e comprimidos para formar um comprimido bicamada com revestimento selador seguido por revestimento com filme.
[134] Para que esta invenção seja mais completamente compreendida, os métodos de preparo e de teste a seguir estão estabelecidos. Esses métodos têm finalidade apenas ilustrativa e não são serão construídos como limite ao escopo da invenção de forma alguma.
MÉTODOS DE PREPARO E DE TESTE I) MATERIAL
[135] Cafeína (marcador altamente permeável), atenolol (marcador baixamente permeável), Digoxina (conhecido substrato da P-gp), TDF (MD1431532), TAF (VRD- 1063/16/187), tampão HBSS, hidrato de MES, HEPES em pó, soro fetal bovino (FBS), meio essencial mínimo (MEM), amarelo Lúcifer, piperina (inibidor de P-gp)
MÉTODO
[136] 1) Cultura de células Caco-2
[137] Células Caco-2 foram cultivadas em meio MEM com 10% de soro e semeadas em uma densidade de 75000 células por mL e cultivadas por 21 dias em uma placa transwell de 24 poços a 37 °C, 5% CO2. A integridade da monocamada foi verificada intermitentemente (Dia 0-21) usando Resistência Elétrica Transepitelial (TEER). As células foram tratadas com drogas da seguinte forma:
[138] 2) Ensaio unidirecional (A-B)
[139] Preparo do estoque: Estoques de 10 mM de todas as drogas foram preparados em DMSO. As concentrações de teste foram preparadas adicionalmente em tampão HBSS contendo 10 mM de hidrato de MES pH 6,8 de acordo com o plano da placa. Além disso, foi preparado tampão HBSS com 10 mM de HEPES com pH 7,4.
[140] Plano do estudo Configuração da placa Tabela 15
[141] Protocolo do ensaio
[142] amostras de 0400 μ L foram adicionadas aos poços de acordo com a configuração da placa no lado apical (A) preparadas em 10 mM de hidrato de MES pH 6,8 em duplicatas e 800 μL HBSS com 10 mM HEPES pH 7,4 foi adicionado a todos os poços basais (B). As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado basal. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado apical. As amostras foram analisadas em LCMS-MS.
[143] 4) Ensaio bidirecional (A-B e B-A) para estudar o efeito da piperina (inibidor de P-gp) sobre a permeabilidade. Plano da placa Tabela 16
[144] Protocolo do ensaio
[145] amostras de 400 μL foram adicionadas aos poços de acordo com a configuração da placa no lado apical em duplicatas com 800 μL de HBSS pH 7,4 nos poços basais. As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado basal. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado apical.
[146] Para B-A, 800 μL das respectivas diluições foram adicionados ao lado basal em duplicatas com 400 μL HBSS pH 7.4 nos poços apicais. As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado apical. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado basal. As amostras foram analisadas em LCMS-MS.
[147] no final do experimento, a integridade da monocamada foi verificada usando o amarelo Lúcifer e a % de rejeição do amarelo Lúcifer foi calculada pela incubação das células com 100 μg/mL de Lúcifer.
[148] 5) Análise dos dados:
[149] Papp foi calculada da seguinte forma: - A permeabilidade aparente (Papp) em unidades por segundo pode ser calculada usando a seguinte equação, Para o método de ponto único: Papp = (V/ (T*A))*(C0/Ct) Para o método de pontos múltiplos: Papp = (dQ/dt)/ (A*C0) % Equilíbrio de massa = 100- [CR120*VR+ CD120*VD/C0*VD] Para o amarelo Lúcifer, % Passagem do Amarelo Lucifer = [RFU (teste) - RFU (branco) / RFU (equilíbrio) - RFU (branco)]*100
[150] Classificação da permeabilidade: Tabela 17 Taxa de efluxo = Papp B-A/Papp A-B Uma taxa de efluxo > 2 indica que a droga é um substrato de P-gp
Resultados
[151] Ensaio unidirecional (FIG. 1) Tabela 18
[152] Ensaio bidirecional (FIG. 2) Tabela 19
Conclusões
[153] TDF e TAF foram observados a serem drogas com permeabilidade baixa a moderada. Além disso, a absorção de TAF é aumentada com a piperina pela diminuição da taxa de efluxo de TAF. Os dados acima indicam que TAF é um substrato do transportador de efluxo e, portanto, sua biodisponibilidade é baixa. Conforme pode ser observado nos dados, a A-B Papp foi 34,49 nm/s e sua taxa de efluxo foi 5,17. Ao adicionar a piperina, que é um inibidor conhecido dos transportadores de efluxo, a A-B Papp aumentou para mais de 282,66 nm/s enquanto a taxa de efluxo diminuiu para menos de 1,18. Indicando, portanto, que a adição de piperina melhora a permeabilidade. Portanto, pode ser concluído que o uso de piperina diminui a taxa de efluxo que, por sua vez, aumentaria sua biodisponibilidade.
II) Material
[154] Digoxina (conhecido substrato de P-gp), Dolutegravir (KK1406229), tampão HBSS, hidrato de MES, HEPES em pó, soro fetal bovino (FBS), meio essencial mínimo (MEM), amarelo Lúcifer, Piperina (inibidor de P-gp), Cobicistate (inibidor de P-gp).
Método
[155] 1) cultura de células Caco-2
[156] Células Caco-2 foram cultivadas em meio MEM com 10% de soro e semeadas em uma densidade de 75000 células por mL e cultivadas por 21 dias em uma placa transwell de 24 poços a 37 °C, 5% CO2. A integridade da monocamada foi verificada intermitentemente (Dia 0-21) usando Resistência Elétrica Transepitelial (TEER). As células foram tratadas com drogas da seguinte forma:
[157] 2) Ensaio bidirecional (A-B e B-A) para estudar o efeito da piperina (inibidor de P-gp) sobre a permeabilidade. Plano da placa Tabela 20
Protocolo do ensaio
[158] amostras de 400 μL foram adicionadas aos poços de acordo com a configuração da placa no lado apical em duplicatas com 800 μL de HBSS pH 7,4 nos poços basais. As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado basal. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado apical.
[159] Para B-A, 800 μL das respectivas diluições foram adicionados ao lado basal em duplicatas com 400 μL HBSS pH 7.4 nos poços apicais. As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado apical. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado basal.
[160] As amostras foram analisadas em LCMS-MS. No final do experimento, a integridade da monocamada foi verificada usando o amarelo Lúcifer e a % de rejeição do amarelo Lúcifer foi calculada pela incubação das células com 100 μg/mL de Lúcifer.
[161] 3) Análise dos dados:
[162] Papp foi calculada da seguinte forma: a permeabilidade aparente (Papp) em unidades por segundo pode ser calculada usando a seguinte equação, para o método de ponto único: Papp = (V/ (T*A))*(C0/Ct) para o método de pontos múltiplos: Papp = (dQ/dt)/ (A*C0) % Equilíbrio de massa = 100- [CR120*VR+ CD120*VD/C0*VD] para o amarelo Lúcifer, % Passagem do Amarelo Lucifer = [RFU (teste) - RFU (branco) / RFU (equilíbrio) - RFU (branco)]*100
[163] Classificação da permeabilidade: Tabela 21 taxa de efluxo = Papp B-A/Papp A-B uma taxa de efluxo > 2 indica que a droga é um substrato de P-gp
Resultados
[164] Ensaio bidirecional (FIG. 3) Tabela 22
Conclusões
[165] Dolutegravir é um conhecido substrato de P-gp. O dolutegravir é uma droga altamente permeável e a piperina não afeta a permeabilidade do dolutegravir ao longo da monocamada de caco-2. Portanto, pode ser concluído que o uso de piperina diminui a taxa de efluxo que, por sua vez, aumentaria sua biodisponibilidade.
III) Material
[166] Digoxina (conhecido substrato de P-gp), Darunavir(DN0011215), tampão HBSS, hidrato de MES, HEPES em pó, soro fetal bovino (FBS), meio essencial mínimo (MEM), amarelo Lúcifer, Piperina (inibidor de P-gp), Cobicistate (inibidor de P-gp).
Método
[167] 1.) Cultura de células Caco-2
[168] Células Caco-2 foram cultivadas em meio MEM com 10% de soro e semeadas em uma densidade de 75000 células por mL e cultivadas por 21 dias em uma placa transwell de 24 poços a 37 °C, 5% CO2. A integridade da monocamada foi verificada intermitentemente (Dia 0-21) usando Resistência Elétrica Transepitelial (TEER). As células foram tratadas com drogas da seguinte forma:
[169] 2.) Ensaio bidirecional (A-B e B-A) para estudar o efeito da piperina (inibidor de P-gp) sobre a permeabilidade. Plano da placa Tabela 23
Protocolo do ensaio
[170] amostras de 400 μL foram adicionadas aos poços de acordo com a configuração da placa no lado apical em duplicatas com 800 μL de HBSS pH 7,4 nos poços basais. As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado basal. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado apical.
[171] Para B-A, 800 μL das respectivas diluições foram adicionados ao lado basal em duplicatas com 400 μL HBSS pH 7.4 nos poços apicais. As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado apical. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado basal.
[172] As amostras foram analisadas em LCMS-MS. No final do experimento, a integridade da monocamada foi verificada usando o amarelo Lúcifer e a % de rejeição do amarelo Lúcifer foi calculada pela incubação das células com 100 μg/mL de Lúcifer.
[173] 3.) Análise dos dados:
[174] Papp foi calculada da seguinte forma: a permeabilidade aparente (Papp) em unidades por segundo pode ser calculada usando a seguinte equação, para o método de ponto único: Papp = (V/ (T*A))*(C0/Ct) para o método de pontos múltiplos: Papp = (dQ/dt)/ (A*C0) % Equilíbrio de massa = 100- [CR120*VR+ CD120*VD/C0*VD] para o amarelo Lúcifer, % Passagem do Amarelo Lucifer = [RFU (teste) - RFU (branco) / RFU (equilíbrio) - RFU (branco)]*100
[175] Classificação da permeabilidade: Tabela 24 taxa de efluxo = Papp B-A/Papp A-B uma taxa de efluxo > 2 indica que a droga é um substrato de P-gp
Resultados
[176] Ensaio bidirecional (FIG. 4) Tabela 25
Conclusões
[177] Darunavir é um conhecido substrato de P-gp. A absorção de Darunavir é aumentada com piperina pela diminuição da taxa de efluxo de TAF. Portanto, pode ser concluído que o uso da piperina diminui a taxa de efluxo o que, por sua vez, aumentaria sua biodisponibilidade.
IV) Material
[178] Digoxina (conhecido substrato de P-gp), TDF, tampão HBSS, hidrato de MES, HEPES em pó, soro fetal bovino (FBS), meio essencial mínimo (MEM), amarelo Lúcifer, Piperina (inibidor de P-gp), Cobicistate (inibidor de P-gp), Tetraidropiperina (inibidor de P-gp)
Método
[179] 1.) Cultura de células Caco-2
[180] Células Caco-2 foram cultivadas em meio MEM com 10 % de soro e semeadas em uma densidade de 75000 células por mL e cultivadas por 21 dias em uma placa transwell de 24 poços a 37 °C, 5% CO2. A integridade da monocamada foi verificada intermitentemente (Dia 0-21) usando Resistência Elétrica Transepitelial (TEER). As células foram tratadas com drogas da seguinte forma:
[181] 2.) Ensaio bidirecional (A-B e B-A) para estudar o efeito da piperina (inibidor de P-gp) e tetraidropiperina sobre a permeabilidade. Plano da placa Tabela 26
Protocolo do ensaio
[182] amostras de 400 μL foram adicionadas aos poços de acordo com a configuração da placa no lado apical em duplicatas com 800 μL de HBSS pH 7,4 nos poços basais. As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado basal. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado apical.
[183] Para B-A, 800 μL das respectivas diluições foram adicionados ao lado basal em duplicatas com 400 μL HBSS pH 7.4 nos poços apicais. As amostras foram coletadas em 60, 90 e 120 minutos do lado apical. As amostras de equilíbrio de massa em 0 e 120 minutos foram coletadas do lado basal.
[184] As amostras foram analisadas em LCMS-MS. No final do experimento, a integridade da monocamada foi verificada usando o amarelo Lúcifer e a % de rejeição do amarelo Lúcifer foi calculada pela incubação das células com 100 μg/mL de Lúcifer.
[185] 3.) Análise dos dados:
[186] Papp foi calculada da seguinte forma: a permeabilidade aparente (Papp) em unidades por segundo pode ser calculada usando a seguinte equação, para o método de ponto único: Papp = (V/ (T*A))*(C0/Ct) para o método de pontos múltiplos: Papp = (dQ/dt)/ (A*C0) % Equilíbrio de massa = 100- [CR120*VR+ CD120*VD/C0*VD] para o amarelo Lúcifer % Passagem do Amarelo Lucifer = [RFU (teste) - RFU (branco) / RFU (equilíbrio) - RFU (branco)]*100
[187] Classificação da permeabilidade: Tabela 27 taxa de efluxo = Papp B-A/Papp A-B uma taxa de efluxo > 2 indica que a droga é um substrato de P-gp
Resultados:
[188] Ensaio bidirecional (FIG. 5) Tabela 28
Conclusões
[189] TDF é um conhecido substrato de P-gp. A absorção do TDF é aumentada com a piperina pela diminuição da taxa de efluxo. Além disso, a absorção do TDF é aumentada com a tetraidropiperina pela diminuição da taxa de efluxo. Melhora comparável na permeabilidade de TDF foi observada com Piperina e tetraidropiperina. Portanto, pode ser concluído que o uso de piperina e de tetraidropiperina diminui a taxa de efluxo que, por sua vez, aumentaria sua biodisponibilidade.
ESTUDO EM ANIMAL
[190] Estudo in vivo de PK em ratos
[191] O objetivo deste estudo não aderente às BPL foi determinar a farmacocinética do TDF isolado e em combinações com piperina em diferentes grupos de ratos Wistar machos depois da administração de uma dose intravenosa única e de uma administração oral. Este estudo foi realizado com a aprovação do Comitê de Ética em Animais Institucional (IAEC) de acordo com a exigência do Comitê para o Controle e Supervisão de Experimentos em Animais (CPCSEA), Índia.
Desenho do Estudo
[192] O estudo foi realizado usando seis ratos Wistar machos em cada grupo conforme mostrado na Tabela 30 abaixo. Tabela 29
Preparo da formulação
[193] As soluções das formulações foram preparadas da seguinte forma:
Via intravenosa:
[194] A quantidade necessária do composto B (TDF) (23,03 mg) foi pesada e foi adicionada a 10,94 mL de veículo (solução salina normal), vortexada e sonicada por 2 minutos para preparar uma formulação límpida.
Por via oral:
[195] Para o grupo 2: A quantidade necessária do Composto B (79,37 mg) foi pesada e adicionada a 9,42 mL de veículo (Carboximetilcelulose sódica), vortexada e sonicada por 2 minutos para preparar uma formulação com concentração de 6,2 mg/ml.
[196] Para o grupo 3: A quantidade necessária do Composto B (46,14 mg) foi pesada e adicionada a 10,95 mL de veículo (Carboximetilcelulose sódica), vortexada e sonicada por 2 minutos para preparar uma formulação uniforme.
[197] Para o grupo 4: A quantidade necessária do Composto B (79,56 mg) foi pesada e adicionada a 4,72 mL de veículo (Carboximetilcelulose sódica), vortexada e sonicada por 2 minutos para preparar uma formulação uniforme. A quantidade necessária do Composto B1 (piperina) (18,95 mg) foi pesada e adicionada a 22,71 mL de veículo (Carboximetilcelulose sódica), vortexada e sonicada por 2 minutos para preparar uma formulação uniforme. Um volume igual (4,72 mL) de cada formulação foi misturado em frascos separados para obter 5 mL/kg.
[198] Para o grupo 5: A quantidade necessária do Composto B (47,20 mg) e do Composto B1 (18,95 mg) foi pesada e adicionada a 5,61 mL de veículo (Carboximetilcelulose sódica), vortexada e sonicada por 2 minutos para preparar uma formulação límpida. Um volume igual (5,61 mL) de cada formulação foi misturado em frascos separados para obter 5 mL/kg.
Análise biológica
[199] A análise biológica foi realizada usando um método de LC-MS/MS adaptado para a finalidade de quantificação de TDF e PMPA em amostras de plasma em ratos. A curva de calibração (CC) para o método consistiu de nove padrões de calibração não zerados juntamente com amostras padrão de branco-duplo e zero.
Análise de Farmacocinética
[200] Os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos foram calculados usando a ferramenta de análise não compartimental do software Phoenix (Versão 6.3) e foram determinadas a partir de animais individuais em cada grupo. A concentração plasmática de pico (Cmáx), o tempo para a alcançar a concentração plasmática de pico (Tmáx), a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC0-t e AUCinf), AUC Extra (%), meia-vida de eliminação (T1/2), depuração (CL), volume de distribuição Vd (L/kg) e o tempo médio de residência (MRT) foram calculados a partir do grupo intravenoso. A concentração plasmática de pico (Cmáx), o tempo para alcançar a concentração plasmática de pico (Tmáx), AUC0-t e AUCinf, AUC Extra (%), Tempo médio de residência (MRT) e biodisponibilidade oral absoluta (F) foram calculados a partir do grupo oral.
Resultados
[201] Dados de concentração plasmática-tempo e parâmetros farmacocinéticos de PMPA após administração intravenosa e oral de TDF em ratos Wistar machos estão apresentados na Tabela 31. Tabela 30
[202] FIGS. 6 e 7 mostram a concentração plasmática do tenofovir para TDF 300 mg e TDF 300 mg + Piperina 20 mg em diferentes pontos de tempo. Tabela 31: Valores de Cmáx, Tmáx e AUC de diferentes combinações
[203] FIG. 8 mostra concentração plasmática tempo-dependente de tenofovir para 300 mg TDF, 300 mg TDF + 20 mg piperina e 150 mg TDF + 20 mg piperina
Conclusões
[204] O estudo de PK em ratos indica claramente que o pico da concentração plasmática do tenofovir aumentou significativamente quando o TDF é administrado em combinação com piperina. Os resultados demonstram um significante aumento de biodisponibilidade quando TDF a 150 mg é administrado com 20 mg de piperina (52,48 ± 13,48) em comparação ao TDF 300 mg isolado (34,39 ± 6,07).
[205] As composições e métodos das reivindicações apensas não têm o escopo limitado pelas composições e métodos específicos descritos aqui, que tem a intenção de ilustrar alguns aspectos das reivindicações e quaisquer composições e métodos que sejam funcionalmente equivalentes destinam-se a se enquadrar dentro do escopo das reivindicações. Várias modificações das composições e métodos além daqueles mostrados e descritos aqui destinam-se a se enquadrar dentro do escopo das reivindicações apensas. Além disso, apesar de apenas certas composições e etapas do método estarem especificamente descritas neste, outras combinações das composições e das etapas do método também destinam-se a se enquadrar dentro do escopo das reivindicações apensas, mesmo se não especificamente mencionadas. Portanto, uma combinação de etapas, elementos, componentes ou constituintes pode ser explicitamente mencionada neste ou menos, entretanto, outras combinações de etapas, elementos, componentes e constituintes estão incluídas, mesmo que não explicitamente declaradas. O termo “abrangendo” e variações destes conforme usado neste é usado como sinônimo do termo “incluindo” e variações destes e são termos abertos não limitantes. Embora os termos “abrangendo” e “incluindo” foram usados aqui para descrever várias representações, os termos “consistindo essencialmente de” e “consistindo de” podem ser usados no lugar de “abrangendo” e “incluindo” para prever representações mais específicas da invenção e também são divulgados. Diferente dos exemplos, ou onde observado de outra forma, todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições de reações e, assim por diante, usados na especificação e nas reivindicações devem ser compreendidos como “pelo menos” e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, a ser construído à luz do número de dígitos significativos e abordagens de arredondamento ordinárias.
[206] Todas as publicações de patentes e não patentes citadas nesta divulgação são aqui incorporadas na medida em que cada uma destas publicações de patentes e de não patentes foi aqui incorporada para referência de forma integral. Além disso, mesmo que a divulgação neste tenha sido descrita com referência a exemplos e representações específicos, deve ser compreendido que esses exemplos e representações são meramente ilustrativos dos princípios e aplicações da presente divulgação. Portanto, é compreendido que numerosas modificações podem ser realizadas às representações ilustrativas e que outros arranjos podem ser idealizados sem se afastar do espírito e do escopo da presente divulgação conforme definido pelas reivindicações a seguir.
[207] Será aparente aos experientes na arte que várias modificações e variações podem ser realizadas às diferentes representações aqui descritas sem se afastar do espírito ou do escopo dos preceitos aqui explicados. Portanto, pretende-se que várias representações cubram outras modificações e variações de várias representações dentro do escopo dos presentes preceitos.

Claims (15)

1. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” caracterizado por abranger uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral que compreende (i) um inibidor de transcriptase análogo de nucleotídeo (NRTI) selecionado do grupo composto por: tenofovir alafenamida fumarate, tenofovir disoproxil fumarate, adefovir e uma combinação dela; ou (ii) um inibidor de protease (PI) composto por darunavir e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético que compreende piperina, tetraidropiperina, cis-piperina , trans-piperina, cis, trans-piperine, trans, cispiperine, cis, cis-piperine, trans piperine ou sua combinação.
2. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender: (i) pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético, reduza a frequência de administração da dose de pelo menos uma droga antirretroviral que seja administrada a um paciente; e (ii) pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético, aumente a biodisponibilidade de pelo menos uma droga antirretroviral cerca de 10% para cerca de 70%.
3. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por compreender pelo menos uma droga antirretroviral incluindo um Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo (NRTI) inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) inibidor de protease (PI), inibidor da integrasse, inibidor da fusão inibidor de CCR5, anticorpo monoclonal, inibidor de glicoproteínas e combinações destes.
4. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NRTI) compreender lamivudina, abacavir, entricitabina, didanosina, estavudina, entecavir, apricitabina, censavudina, zalcitabina, dexelvucitabina, amdoxovir, elvucitabina, festinavir, racivir, estampidina ou uma combinação destes; o inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) compreende lersivirina, rilpivirina, etravirina, doravirina, dapivirina ou uma combinação destes; o inibidor da protease (PI) compreende ritonavir, tirpranavir, fosamprenavir, ou uma combinação destes; o inibidor de integrase compreende dolutegravir, elvitegravir, raltegravir, bictegravir, cabotegravir ou uma combinação destes; um inibidor de fusão compreende maraviroque, enfuvirtida, grifitsina, aplaviroque, vicriviroque, plerixafor, fostemsavir, albuvirtida ou uma combinação destes; o inibidor de CCR5 compreende aplaviroque, vicriviroque, maraviroque, cenicriviroque ou uma combinação destes; o anticorpo monoclonal incluindo ibalizumabe; o inibidor de glicoproteína incluindo sifuvirtida; ou combinações destes.
5. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por proporção de pelo menos uma droga antirretroviral para pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético ser cerca de 100:1 para cerca de 1:1 por peso.
6. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” de acordo com a reivindicação 1 ou 4 caracterizado por compreender as seguintes características: - em que fumarato de tenofovir disoproxila na composição ser cerca de 1 mg a cerca de 300 mg. - onde o fumarato de tenofovir alafenamida na composição ser cerca de 1 mg a cerca de 25 mg. - onde o dolutegravir na composição ser cerca de 1 mg a cerca de 50 mg. - onde o darunavir na composição ser cerca de 1 mg a cerca de 800 mg, - onde o elvitegravir na composição ser aproximadamente de 1 mg a aproximadamente 150 mg; e o raltegravir na composição ser cerca de de 1 mg a cerca de 400 mg.
7. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” de acordo com a reivindicação 1 ou 3 caracterizado por piperina estar na composição de cerca de 0,5 mg a cerca de 400 mg.
8. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” da reivindicação 1 caracterizado por compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo carregadores, diluentes, agentes de preenchimento, agregadores, lubrificantes, deslizadores, lubrificantes, desintegrantes, agentes de volume, flavorizantes ou qualquer combinação destes.
9. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por composição oral ser na forma de um comprimido, minicomprimido, grânulos, granulados, cápsulas, sachês, pós, pastilhas e a composição injetável na forma de uma solução, suspensão, emulsão, pó liofilizado ou na forma de um kit.
10. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL OU INJETÁVEL” de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por composição farmacêutica oral ou injetável ser para o uso no tratamento ou na profilaxia de doenças causadas por retrovírus ou para o uso no tratamento de doenças causadas pelos vírus da hepatite B.
11. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” caracterizado por uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral compreender (i) um inibidor de reversão análogo nucleotídeo selecionados do grupo composto por: tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir disoproxil fumarate, adefovir e uma combinação dela; ou (ii) um inibidor de protease (PI) composto por darunavir; e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético compreendendo piperina, tetraidropiperina, cis- piperina , trans-piperina, cis, trans-piperine, trans, cis-piperine, cis, cis-piperine, trans piperine ou sua combinação e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo carregadores, diluentes, agentes de preenchimento, agregadores, lubrificantes, deslizadores, lubrificantes, desintegrantes, agentes de volume, flavorizantes ou qualquer combinação destes para uso no tratamento ou profilaxia de doenças causadas por retrovírus, opcionalmente nas doenças causadas por retrovírus incluir a síndrome da imunodeficiência adquirida ou uma infecção por HIV.
12. “MÉTODO DE PRODUÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE POTENCIALIZE A BIODISPONIBILIDADE DE UMA DROGA ANTIRRETROVIRAL” caracterizado por método misturar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral que compreende (i) um inibidor de reverso análogo nucleotídeo selecionado do grupo composto por: tenofovir alafenamida fumarate, tenofovir disoproxil fumarate, adefovir e a combinação deles; ou (ii) um inibidor de protease (PI) composto por darunavir, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético, que compreende piperina, tetrahidropiperina , cis-piperine, fla piperina trans, fla piperina cis-trans, trans, cis-piperine, cis, cis-piperine, trans, trans-piperine ou uma combinação dela, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para produzir a composição farmacêutica.
13. “MÉTODO” de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por pelo menos uma droga antirretroviral compreende ainda um nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NRTI) incluindo lamivudina, abacavir, entricitabina, didanosina, estavudina, entecavir, apricitabina, censavudina, zalcitabina, dexelvucitabina, amdoxovir, elvucitabina, festinavir, racivir, estampidina ou uma combinação destes; um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) incluindo lersivirina, rilpivirina, efavirenz, etravirina, doravirina, dapivirina ou uma combinação destes; um inibidor da protease (PI) incluindo ritonavir, lasinavir, palinavir, tirpranavir, fosamprenavir, darunavir, tipranavir ou uma combinação destes; um inibidor de integrase incluindo dolutegravir, elvitegravir, raltegravir, bictegravir, cabotegravir ou uma combinação destes; um inibidor de fusão incluindo maraviroque, enfuvirtida, grifitsina, aplaviroque, vicriviroque, plerixafor, fostemsavir, albuvirtida ou uma combinação destes; um inibidor de CCR5 incluindo aplaviroque, vicriviroque, maraviroque, cenicriviroque ou uma combinação destes; um anticorpo monoclonal incluindo ibalizumabe; um inibidor de glicoproteína incluindo sifuvirtida; ou combinações destes.
14. “KIT PARA TRATAMENTO DE DOENÇA CAUSADA POR RETROVÍRUS OU VÍRUS DA HEPATITE B” caracterizado por kit incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga antirretroviral que compreende (i) um inibidor de reversa de transcrição análogo nucleotídeo selecionado do grupo composto por: tenofovir alafenamida fumarate, tenofovir disoproxil fumarate, adefovir e uma combinação dela ou (ii) um inibidor de protease (PI) composto por darunavir; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético que compreende piperina, tetrahidropiperina, cis-piperine, trans-piperine, cis-trans piperine, trans, cis-piperina, cis, cis-piperine, trans- piperine ora combinação, em que pelo menos uma droga antirretroviral esteja em uma composição diferente daquela do intensificador ou potencializador farmacocinético.
15. “UMA COMBINAÇÃO” caracterizado por compreender (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma droga anti retroviral que compreende (i) um inibidor de transcriptase análogo nucleotídeo selecionado a partir de o grupo composto: tenofovir alafenamida fumarate, tenofovir disoproxil fumarate, adefovir e uma combinação dela; ou (ii) um inibidor de protease (PI) composto por darunavir, e (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um reforço farmacocinético ou melhorador que compreende piperina, tetrahidropiperina, cis- piperina, trans-piperina, fla piperina cis-trans, trans cis-piperina, cis, cis-piperine, trans, trans-piperina ou uma combinação dela para uso na intensificação da biodisponibilidade de uma droga antirretroviral oral opcionalmente em que (i) pelo menos uma droga antirretroviral esteja na primeira composição e pelo menos um intensificador ou potencializador farmacocinético esteja na segunda composição; ou (ii) pelo menos uma droga antirretroviral e o intensificador ou potencializador farmacocinético estejam combinados em uma composição.
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