BR112018008359B1 - ADAPTED SYSTEM FOR HEAT TREATMENT OF BIOLOGICAL TISSUES - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA O TRATAMENTO TÉRMICO DE TECIDOS BIOLÓGICOS. Um método para o tratamento térmico de tecidos biológicos inclui o fornecimento de uma fonte de energia pulsada com parâmetros energéticos selecionados de modo a elevar a temperatura alvo a um nível para alcançar um efeito terapêutico, enquanto a elevação média de temperatura do tecido durante um período de tempo prolongado é mantido em ou abaixo de um nível predeterminado, de modo a não danificar permanentemente o tecido alvo. A aplicação da fonte de energia pulsada ao tecido alvo induz uma resposta ao choque térmico e estimula a ativação da proteína de choque térmico no tecido alvo, de modo a tratar terapeuticamente o tecido alvo.METHOD FOR THERMAL TREATMENT OF BIOLOGICAL TISSUES. A method for thermally treating biological tissues includes providing a pulsed energy source with energy parameters selected so as to raise the target temperature to a level to achieve a therapeutic effect, while the average temperature rise of the tissue over a period of prolonged time is held at or below a predetermined level so as not to permanently damage the target tissue. Application of the pulsed energy source to the target tissue induces a heat shock response and stimulates activation of the heat shock protein in the target tissue so as to therapeutically treat the target tissue.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

[0001] A presente invenção é geralmente direcionada a um sistema adaptado para realizar um método para o tratamento térmico de tecidos biológicos. Mais particularmente, a presente invenção se refere a um sistema adaptado para realizar método para aplicar uma fonte de energia pulsada a tecido biológico para estimular a ativação de proteínas de choque térmico e facilitar a reparação de proteínas sem danificar o tecido.[0001] The present invention is generally directed to a system adapted to carry out a method for the thermal treatment of biological tissues. More particularly, the present invention relates to a system adapted to perform a method of applying a pulsed energy source to biological tissue to stimulate activation of heat shock proteins and facilitate protein repair without damaging the tissue.

[0002] Os inventores verificaram que há um efeito terapêutico no tecido biológico e, particularmente, tecido biológico danificado ou danificado, elevando-se controladamente a temperatura do tecido até uma faixa de temperatura predeterminada, mantendo a elevação média de temperatura do tecido durante vários minutos em ou abaixo de um nível predeterminado, de modo a não danificar permanentemente o tecido alvo. Acredita-se que a elevação da temperatura do tecido de maneira tão controlada estimula seletivamente a ativação da proteína de choque térmico e/ou a produção e a facilitação do reparo proteico, que serve como um mecanismo para tratar terapeuticamente o tecido.[0002] The inventors have found that there is a therapeutic effect on biological tissue, and particularly damaged or damaged biological tissue, by controlledly raising the temperature of the tissue to a predetermined temperature range, maintaining the average temperature rise of the tissue for several minutes at or below a predetermined level so as not to permanently damage the target tissue. It is believed that raising tissue temperature in such a controlled manner selectively stimulates heat shock protein activation and/or protein production and facilitation of repair, which serves as a mechanism to therapeutically treat tissue.

[0003] As proteínas de choque térmico (HSPs) são uma família de proteínas que são produzidas pelas células em resposta à exposição a condições estressantes. A produção de altos níveis de proteínas de choque térmico pode ser desencadeada pela exposição a diferentes tipos de condições de estresse ambiental, como infecção, inflamação, exercício, exposição da célula a toxinas, inanição, hipóxia ou privação de água.[0003] Heat shock proteins (HSPs) are a family of proteins that are produced by cells in response to exposure to stressful conditions. The production of high levels of heat shock proteins can be triggered by exposure to different types of environmental stress conditions, such as infection, inflammation, exercise, exposure of the cell to toxins, starvation, hypoxia, or water deprivation.

[0004] Sabe-se que as proteínas de choque térmico desempenham um papel na resposta a um grande número de condições anormais nos tecidos do corpo, incluindo infecção viral, inflamação, transformações malignas, exposição a agentes oxidantes, citotoxinas e anoxia. Várias proteínas de choque térmico funcionam como chaperonas intracelulares para outras proteínas e membros da família HSP são expressos ou ativados em níveis baixos a moderados devido ao seu papel essencial na manutenção da proteína e simplesmente monitorando as proteínas da célula mesmo sob condições não estressantes. Essas atividades fazem parte do sistema de reparo da própria célula, chamado de resposta ao estresse celular ou resposta ao choque térmico.[0004] Heat shock proteins are known to play a role in responding to a large number of abnormal conditions in body tissues, including viral infection, inflammation, malignant transformations, exposure to oxidizing agents, cytotoxins, and anoxia. Several heat shock proteins function as intracellular chaperones for other proteins and members of the HSP family are expressed or activated at low to moderate levels due to their essential role in protein maintenance and simply monitoring the cell's proteins even under non-stressful conditions. These activities are part of the cell's own repair system, called the cellular stress response or heat shock response.

[0005] As proteínas de choque térmico são tipicamente nomeadas de acordo com seu peso molecular. Por exemplo, Hsp60, Hsp70 e Hsp80 se referem às famílias de proteínas de choque térmico na ordem de 60, 70 e 80 quilodaltons de tamanho, respectivamente. Eles agem de várias maneiras diferentes. Por exemplo, a Hsp70 tem domínios de ligação a peptídeos e ATPase que estabilizam estruturas de proteínas em estados desdobrados e competentes em termos de montagem. As Hsp60s mitocondriais formam estruturas em formato de anel facilitando a montagem de proteínas em estados nativos. A Hsp90 desempenha um papel regulador do supressor associando-se à tirosina quinases celulares, fatores de transcrição e receptores de glucocorticoides. Hsp27 suprime a agregação de proteínas.[0005] Heat shock proteins are typically named according to their molecular weight. For example, Hsp60, Hsp70 and Hsp80 refer to families of heat shock proteins on the order of 60, 70 and 80 kilodaltons in size, respectively. They act in many different ways. For example, Hsp70 has peptide-binding domains and ATPase that stabilize protein structures in unfolded and assembly-competent states. Mitochondrial Hsp60s form ring-shaped structures facilitating the assembly of proteins in native states. Hsp90 plays a suppressor regulatory role by associating with cellular tyrosine kinases, transcription factors, and glucocorticoid receptors. Hsp27 suppresses protein aggregation.

[0006] As proteínas de choque térmico Hsp70 são um membro das proteínas de choque térmico ligadas à membrana e extracelulares que estão envolvidas na ligação de antígenos e na sua apresentação ao sistema imunológico. Descobriu-se que a Hsp70 inibe a atividade da ribonucleoproteína do vírus influenza A e bloqueia a replicação do vírus. As proteínas de choque térmico derivadas de tumores provocam imunidade protetora específica. Observações experimentais e clínicas mostraram que as proteínas de choque térmico estão envolvidas na regulação da artrite autoimune, diabetes mellitus tipo 1, esclerose arterial, esclerose múltipla e outras reações autoimunes.[0006] Hsp70 heat shock proteins are a member of the membrane-bound and extracellular heat shock proteins that are involved in antigen binding and their presentation to the immune system. Hsp70 has been found to inhibit influenza A virus ribonucleoprotein activity and block virus replication. Tumor-derived heat shock proteins elicit specific protective immunity. Experimental and clinical observations have shown that heat shock proteins are involved in the regulation of autoimmune arthritis, type 1 diabetes mellitus, arterial sclerosis, multiple sclerosis and other autoimmune reactions.

[0007] Portanto, acredita-se que é vantajoso poder elevar de modo seletivo e controlado a temperatura do tecido alvo até uma faixa de temperatura predeterminada durante um curto período de tempo, mantendo ao mesmo tempo a elevação média de temperatura do tecido a uma temperatura predeterminada por um longo período de tempo. Acredita-se que isto induz a resposta ao choque térmico a fim de aumentar o número ou a atividade de proteínas de choque térmico no tecido do corpo em resposta a infecções ou outras anormalidades. No entanto, isso deve ser feito de maneira controlada, a fim de não danificar ou destruir o tecido ou a área do corpo a ser tratado. A presente invenção atende a essas necessidades e fornece outras vantagens relacionada.[0007] Therefore, it is believed to be advantageous to be able to selectively and controlledly raise the temperature of the target tissue to a predetermined temperature range over a short period of time, while maintaining the average temperature rise of the tissue at a temperature predetermined for a long period of time. This is believed to induce the heat shock response in order to increase the number or activity of heat shock proteins in body tissue in response to infections or other abnormalities. However, this must be done in a controlled manner so as not to damage or destroy the tissue or body area to be treated. The present invention meets these needs and provides other related advantages.

[0008] Por exemplo, o documento WO 2009/088550 A2 refere-se a sistemas e métodos para tratamentos médicos a laser e, mais especificamente, ao condicionamento pré-traumático e pós- traumático in vivo de tecido animal (como tecido humano) usando luz laser para modulação e intensificação da cura.[0008] For example, WO 2009/088550 A2 relates to systems and methods for medical laser treatments, and more specifically to pre-traumatic and post-traumatic in vivo conditioning of animal tissue (such as human tissue) using laser light for modulation and enhancement of healing.

[0009] O documento Norte Americano US 2014/074191 A1 descreve dispositivos, sistemas e métodos para tratar imperfeições dermatológicas e, mais especificamente, para dispositivos médicos dermatológicos, sistemas e métodos para realizar estimulação de choque térmico não causador de lesões em tecido humano ou animal.[0009] The North American document US 2014/074191 A1 describes devices, systems and methods to treat dermatological imperfections and, more specifically, for dermatological medical devices, systems and methods to perform non-injurious thermal shock stimulation in human or animal tissue .

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[00010] A presente invenção é direcionada a um método para o tratamento térmico de tecidos biológicos através da aplicação de uma fonte de energia pulsada ao tecido alvo para tratar terapeuticamente o tecido alvo. A fonte de energia pulsada tem parâmetros de energia, incluindo comprimento de onda ou frequência, ciclo de trabalho e duração de trem de pulso. Os parâmetros de energia são selecionados de modo a elevar uma temperatura de tecido alvo a 11°C para alcançar um efeito terapêutico, em que a elevação média de temperatura do tecido ao longo de vários minutos é mantida em ou abaixo de um nível predeterminado de modo a não danificar permanentemente o tecido alvo.[00010] The present invention is directed to a method for thermal treatment of biological tissues by applying a pulsed energy source to the target tissue to therapeutically treat the target tissue. The pulsed power source has power parameters including wavelength or frequency, duty cycle, and pulse train duration. Energy parameters are selected so as to raise a target tissue temperature to 11°C to achieve a therapeutic effect, whereby the average tissue temperature rise over several minutes is maintained at or below a predetermined level so not to permanently damage the target tissue.

[00011] Os parâmetros de fonte de energia podem ser selecionados de modo que a temperatura do tecido alvo seja elevada entre aproximadamente 6°C a 11°C, pelo menos durante a aplicação da fonte de energia pulsada ao tecido alvo. A elevação média de temperatura do tecido alvo ao longo de vários minutos é mantida a 6°C ou menos, tal como a aproximadamente 1°C ou menos ao longo de vários minutos.[00011] The energy source parameters can be selected so that the temperature of the target tissue is raised between approximately 6°C to 11°C, at least during the application of the pulsed energy source to the target tissue. The average temperature rise of the target tissue over several minutes is maintained at 6°C or less, such as approximately 1°C or less over several minutes.

[00012] Os parâmetros de energia da fonte de energia pulsada são selecionados de modo que aproximadamente 20 a 40 joules de energia são absorvidos por cada centímetro cúbico do tecido alvo. A aplicação da fonte de energia pulsada ao tecido alvo induz uma resposta ao choque térmico e estimula a ativação da proteína de choque térmico no tecido alvo sem danificar o tecido alvo.[00012] The energy parameters of the pulsed energy source are selected so that approximately 20 to 40 joules of energy are absorbed by each cubic centimeter of the target tissue. Application of the pulsed energy source to the target tissue induces a heat shock response and stimulates activation of the heat shock protein in the target tissue without damaging the target tissue.

[00013] Um dispositivo pode ser inserido em uma cavidade do corpo para aplicar a energia pulsada ao tecido. A energia pulsada pode ser aplicada a uma área externa de um corpo que é adjacente ao tecido alvo, ou tem um suprimento de sangue próximo a uma superfície da área externa do corpo.[00013] A device can be inserted into a body cavity to apply pulsed energy to tissue. Pulsed energy can be applied to an external area of a body that is adjacent to target tissue, or has a blood supply close to an external area of the body surface.

[00014] A fonte de energia pulsada pode compreender uma radiofrequência. A radiofrequência pode estar entre aproximadamente 3 a 6 megahertz (MHz). Pode ter um ciclo de trabalho entre aproximadamente 2,5% a 5%. Pode ter uma duração de trem pulsado entre aproximadamente 0,2 a 0,4 segundo. A radiofrequência pode ser gerada com um dispositivo que tem um raio de bobina entre aproximadamente 2 e 6 mm e aproximadamente 13 e 57 espiras de ampères.[00014] The pulsed energy source may comprise a radio frequency. Radio frequency can be between approximately 3 to 6 megahertz (MHz). It can have a duty cycle of between approximately 2.5% to 5%. It can have a pulse train duration of between approximately 0.2 to 0.4 seconds. Radio frequency can be generated with a device that has a coil radius between approximately 2 and 6 mm and approximately 13 and 57 ampere turns.

[00015] A fonte de energia pulsada pode compreender uma frequência de micro-ondas entre 10 a 20 gigahertz (GHz). O microondas pode ter uma duração de trem de pulso de aproximadamente entre 0,2 e 0,6 segundo. O micro-ondas pode ter um ciclo de trabalho entre aproximadamente 2% e 5%. O micro-ondas pode ter uma potência média entre aproximadamente 8 e 52 watts.[00015] The pulsed energy source may comprise a microwave frequency between 10 to 20 gigahertz (GHz). Microwaves can have a pulse train duration of approximately between 0.2 and 0.6 seconds. The microwave can have a duty cycle of between approximately 2% and 5%. The microwave can have an average power between approximately 8 and 52 watts.

[00016] A fonte de energia pulsada pode compreender um feixe de luz pulsada, tal como uma luz de laser. O feixe de luz pode ter um comprimento de onda entre aproximadamente 530 nm e 1300 nm, e com mais preferência, entre 800 nm e 1.000 nm. O feixe de luz pulsada pode ter uma potência entre aproximadamente 0,5 e 74 watts. O feixe de luz pulsada tem um ciclo de trabalho menor que 10% e, de preferência, entre 2,5% e 5%. O feixe de luz pulsada pode ter uma duração de trem de pulso de aproximadamente 0,1 e 0,6 segundo.[00016] The pulsed energy source may comprise a beam of pulsed light, such as laser light. The light beam may have a wavelength between approximately 530 nm and 1300 nm, and more preferably between 800 nm and 1000 nm. The pulsed light beam can have a power between approximately 0.5 and 74 watts. The pulsed light beam has a duty cycle of less than 10% and preferably between 2.5% and 5%. The pulsed light beam may have a pulse train duration of approximately 0.1 and 0.6 seconds.

[00017] A fonte de energia pulsada pode compreender um ultrassom pulsado. O ultrassom tem uma frequência entre aproximadamente 1 e 5 MHz. O ultrassom tem uma duração de trem de aproximadamente 0,1 e 0,5 segundos. O ultrassom pode ter um ciclo de trabalho entre aproximadamente 2% e 10%. O ultrassom tem uma potência entre aproximadamente 0,46 e 28,6 watts.[00017] The pulsed energy source may comprise pulsed ultrasound. Ultrasound has a frequency between approximately 1 and 5 MHz. The ultrasound has a train duration of approximately 0.1 and 0.5 seconds. Ultrasound can have a duty cycle of between approximately 2% and 10%. Ultrasound has a power between approximately 0.46 and 28.6 watts.

[00018] Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição mais detalhada, tomada em conjunto com os desenhos anexos, que ilustram, a título de exemplo, os princípios da invenção.[00018] Other features and advantages of the present invention will become apparent from the following more detailed description, taken in conjunction with the accompanying drawings, which illustrate, by way of example, the principles of the invention.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[00019] Os desenhos anexos ilustram a invenção. Em tais desenhos: As FIGURAS 1A e 1B são gráficos que ilustram a potência média de uma fonte de laser em comparação com o raio de uma fonte e a duração de trem de pulso do laser; As FIGURAS 2A e 2B são gráficos que ilustram o tempo para a temperatura decair, dependendo do raio da fonte de laser e do comprimento de onda; As FIGURAS 3-6 são gráficos que ilustram as espiras de pico de ampère para várias radiofrequências, ciclos de trabalho e raios de bobina; A FIGURA 7 é um gráfico que representa o tempo de elevação da temperatura para o decaimento em comparação com o raio da bobina de radiofrequência; As FIGURAS 8 e 9 são gráficos que representam a potência média de micro-ondas em comparação com a frequência de micro-ondas e durações de trem de pulso; A FIGURA 10 é um gráfico que representa o tempo para a temperatura decair para várias frequências de micro-ondas; A FIGURA 11 é um gráfico que representa a potência média da fonte de ultrassons em comparação com a frequência e a duração de trem de pulso; As FIGURAS 12 e 13 são gráficos que representam o tempo para o decaimento da temperatura para várias frequências de ultrassons; A FIGURA 14 é um gráfico que representa o volume da região aquecida focal em comparação com a frequência de ultrassons; A FIGURA 15 é um gráfico que compara equações de temperatura sobre durações de pulso para uma fonte de energia de ultrassom; As FIGURAS 16 e 17 são gráficos que ilustram a magnitude do logaritmo do dano e as integrais de Arrhenius de ativação de HSP em função da temperatura e da duração do pulso; A FIGURA 18 é uma vista esquemática de uma unidade geradora de luz que produz séries temporizadas de pulsos, tendo um tubo de luz a partir da mesma, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 19 é uma vista em seção transversal de um dispositivo de fornecimento de fotoestimulação que fornece energia eletromagnética para o tecido alvo, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 20 é uma vista esquemática que ilustra um sistema usado para gerar um feixe de luz de laser, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 21 é uma vista esquemática dos elementos ópticos usados para gerar um padrão geométrico de luz de laser, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 22 é uma vista esquemática que ilustra uma modalidade alternativa do sistema usado para gerar feixes de luz de laser para tratar tecido, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 23 é uma vista esquemática que ilustra ainda outra modalidade de um sistema usado para gerar feixes de luz de laser para tratar tecido de acordo com a presente invenção; A FIGURA 24 é uma vista em seção transversal e esquemática de uma extremidade de um endoscópio inserido na cavidade nasal e tratamento do tecido na mesma, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 25 é uma vista esquemática e parcialmente seccionada de um broncoscópio que se estende através da traqueia e para dentro dos brônquios de um pulmão e fornece tratamento ao mesmo, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 26 é uma vista esquemática de um colonoscópio que fornece fotoestimulação a uma área intestinal ou do cólon do corpo, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 27 é uma vista esquemática de um endoscópio inserido em um estômago e fornecendo tratamento ao mesmo, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 28 é uma vista em perspectiva parcialmente seccionada de um endoscópio de cápsula, usado de acordo com a presente invenção; A FIGURA 29 é uma vista esquemática de um ultrassom focalizado de alta intensidade pulsado para tratar o tecido interno do corpo, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 30 é uma vista esquemática para fornecimento de terapia à corrente sanguínea de um paciente, através de um lóbulo de orelha, de acordo com a presente invenção; A FIGURA 31 é uma vista em seção transversal de um dispositivo de terapia de estimulação da presente invenção usado no fornecimento de fotoestimulação ao sangue, através de um lóbulo de orelha, de acordo com a presente invenção.[00019] The attached drawings illustrate the invention. In such drawings: FIGURES 1A and 1B are graphs illustrating the average power of a laser source compared to a source's radius and laser pulse train duration; FIGURES 2A and 2B are graphs illustrating the time for the temperature to decay depending on the laser source radius and wavelength; FIGURES 3-6 are graphs illustrating peak ampere turns for various radio frequencies, duty cycles, and coil radii; FIGURE 7 is a graph depicting the time from temperature rise to decay versus the radio frequency coil radius; FIGURES 8 and 9 are graphs depicting average microwave power versus microwave frequency and pulse train durations; FIGURE 10 is a graph depicting the time for the temperature to decay for various microwave frequencies; FIGURE 11 is a graph depicting average ultrasound source power versus pulse train frequency and duration; FIGURES 12 and 13 are graphs representing the time for temperature decay for various ultrasound frequencies; FIGURE 14 is a graph depicting the volume of the focal heated region versus the ultrasound frequency; FIGURE 15 is a graph comparing temperature equations over pulse durations for an ultrasound power source; FIGURES 16 and 17 are graphs illustrating the magnitude of the damage logarithm and the Arrhenius integrals of HSP activation as a function of temperature and pulse duration; FIGURE 18 is a schematic view of a light generating unit producing timed series of pulses, having a light pipe therefrom, in accordance with the present invention; FIGURE 19 is a cross-sectional view of a photostimulation delivery device that delivers electromagnetic energy to target tissue in accordance with the present invention; FIGURE 20 is a schematic view illustrating a system used to generate a laser light beam in accordance with the present invention; FIGURE 21 is a schematic view of the optical elements used to generate a geometric pattern of laser light in accordance with the present invention; FIGURE 22 is a schematic view illustrating an alternative embodiment of the system used to generate laser light beams to treat tissue in accordance with the present invention; FIGURE 23 is a schematic view illustrating yet another embodiment of a system used to generate beams of laser light to treat tissue in accordance with the present invention; FIGURE 24 is a schematic cross-sectional view of one end of an endoscope inserted into the nasal cavity and treatment of tissue therein, in accordance with the present invention; FIGURE 25 is a schematic, partially sectioned view of a bronchoscope extending through the trachea and into the bronchi of a lung and providing treatment therefor, in accordance with the present invention; FIGURE 26 is a schematic view of a colonoscope that provides photostimulation to an intestinal or colon area of the body in accordance with the present invention; FIGURE 27 is a schematic view of an endoscope inserted into a stomach and providing treatment therefor in accordance with the present invention; FIGURE 28 is a partially sectioned perspective view of a capsule endoscope used in accordance with the present invention; FIGURE 29 is a schematic view of a high-intensity pulsed focused ultrasound for treating internal body tissue in accordance with the present invention; FIGURE 30 is a schematic view of delivering therapy to a patient's bloodstream through an earlobe in accordance with the present invention; FIGURE 31 is a cross-sectional view of a stimulation therapy device of the present invention used in delivering photostimulation to blood through an earlobe in accordance with the present invention.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAISDETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED MODALITIES

[00020] Como mostrado nos desenhos anexos, e como descrito aqui mais completamente, a presente invenção é direcionada a um sistema e método para fornecer uma fonte de energia pulsada, tal como laser, ultrassons, radiofrequência ultravioleta, radiofrequência de micro-ondas e semelhantes, tendo parâmetros de energia selecionados para causarem um curso térmico no tecido para elevar a temperatura do tecido durante um curto período de tempo a um nível suficiente para alcançar um efeito terapêutico, mantendo uma temperatura média do tecido durante um período prolongado de tempo abaixo de um nível predeterminado, de modo a evitar o dano permanente do tecido. Acredita-se que a criação do curso de tempo térmico estimula a ativação ou produção de proteína de choque térmico e facilita o reparo da proteína sem causar nenhum dano.[00020] As shown in the accompanying drawings, and as described here more fully, the present invention is directed to a system and method for providing a source of pulsed energy, such as laser, ultrasound, ultraviolet radiofrequency, microwave radiofrequency and the like , having energy parameters selected to cause a thermal course in the tissue to raise the tissue temperature over a short period of time to a level sufficient to achieve a therapeutic effect, maintaining an average tissue temperature over a prolonged period of time below a predetermined level, so as to avoid permanent tissue damage. It is believed that creating the thermal time course stimulates heat shock protein activation or production and facilitates protein repair without causing any harm.

[00021] Os inventores da presente invenção verificaram que a radiação eletromagnética, na forma de vários comprimentos de onda de luz de laser, pode ser aplicada ao tecido da retina de uma maneira que não destrói ou danifica o tecido da retina, ao mesmo tempo em que obtém efeitos benéficos em doenças oculares. Acredita-se que isto pode ser devido, pelo menos em parte, à estimulação e ativação das proteínas de choque térmico e à facilitação do reparo proteico no tecido da retina. Isto é divulgado nos pedidos de patente dos Estados Unidos, números de série 14/607.959, depositado em 28 de janeiro de 2015, 13/798.523 depositado em 13 de março de 2013 e 13/481.124 depositado em 25 de maio de 2012, cujo conteúdo é incorporado por referência como se fosse feito na íntegra.[00021] The inventors of the present invention have found that electromagnetic radiation, in the form of various wavelengths of laser light, can be applied to retinal tissue in a manner that does not destroy or damage retinal tissue, while at the same time which obtains beneficial effects in eye diseases. It is believed that this may be due, at least in part, to the stimulation and activation of heat shock proteins and the facilitation of protein repair in retinal tissue. This is disclosed in United States patent applications, serial numbers 14/607,959, filed January 28, 2015, 13/798,523 filed March 13, 2013, and 13/481,124 filed May 25, 2012, the contents of which is incorporated by reference as if it were done in full.

[00022] Os inventores verificaram que um feixe de luz de laser pode ser gerado o qual é terapêutico, mas subletal às células do tecido da retina e evita, assim, fotocoagulação prejudicial no tecido da retina que fornece tratamento preventivo e protetor do tecido da retina do olho. Vários parâmetros do feixe de luz devem ser levados em consideração e selecionados de forma que a combinação dos parâmetros selecionados atinja o efeito terapêutico sem danificar permanentemente o tecido. Esses parâmetros incluem comprimento de onda do laser, raio da fonte de laser, potência média do laser, duração de pulso total e ciclo de trabalho do trem de pulso.[00022] The inventors have found that a beam of laser light can be generated which is therapeutic but sublethal to retinal tissue cells and thus prevents harmful photocoagulation in retinal tissue which provides preventive and protective treatment of retinal tissue of the eye. Various parameters of the light beam must be taken into account and selected in such a way that the combination of selected parameters achieves the therapeutic effect without permanently damaging the tissue. These parameters include laser wavelength, laser source radius, average laser power, total pulse duration, and pulse train duty cycle.

[00023] A seleção desses parâmetros pode ser determinada exigindo que a integral de Arrhenius para ativação de HSP seja maior que 1 ou unidade. As integrais de Arrhenius são usadas para analisar os impactos das ações no tecido biológico. Veja, por exemplo, The CRC Handbook of Thermal Engineering, ed. Frank Kreith, Springer Science and Business Media (2000). Ao mesmo tempo, os parâmetros selecionados não devem danificar permanentemente o tecido. Assim, a integral de Arrhenius para dano também pode ser usada, onde a integral de Arrhenius resolvida é menor que 1 ou unidade. Alternativamente, as restrições do FDA/FCC sobre a deposição de energia por unidade de grama de tecido e a elevação da temperatura como medida em períodos de minutos, são satisfeitas de modo a evitar danos permanentes nos tecidos. Os requisitos de FDA/FCC sobre deposição de energia e aumento de temperatura são amplamente usados e podem ser referenciados, por exemplo, em www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidanc edocuments/ucm073817.htm#attacha for electromagnetic sources, and Anastosio and P. LaRivero, ed., Emerging Imaging Technologies. CRC Press (2012), para fontes de ultrassom. De modo geral, a elevação da temperatura do tecido entre 6°C e 11°C pode criar efeito terapêutico, ativando as proteínas de choque térmico, mantendo a temperatura média do tecido durante um período prolongado, como por exemplo, seis minutos, abaixo de uma temperatura predeterminada, tal como 6°C e mesmo 1°C ou menos, em certas circunstâncias, não danificarão permanentemente o tecido.[00023] The selection of these parameters can be determined by requiring that the Arrhenius integral for HSP activation is greater than 1 or unity. Arrhenius integrals are used to analyze the impacts of actions on biological tissue. See, for example, The CRC Handbook of Thermal Engineering, ed. Frank Kreith, Springer Science and Business Media (2000). At the same time, the selected parameters should not permanently damage the fabric. Thus, the Arrhenius integral for damage can also be used where the resolved Arrhenius integral is less than 1 or unity. Alternatively, FDA/FCC restrictions on energy deposition per unit gram of tissue and temperature rise as measured in minute periods are satisfied in order to avoid permanent tissue damage. FDA/FCC requirements on energy deposition and temperature rise are widely used and can be referenced, for example, at www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidanc edocuments/ucm073817.htm#attacha for electromagnetic sources, and Anastosio and P. LaRivero, ed., Emerging Imaging Technologies. CRC Press (2012), for ultrasound sources. In general, raising tissue temperature between 6°C and 11°C can create a therapeutic effect, activating heat shock proteins, maintaining the average tissue temperature for a prolonged period, such as six minutes, below a predetermined temperature such as 6°C and even 1°C or less under certain circumstances will not permanently damage the tissue.

[00024] Os inventores verificaram que a geração de um feixe de luz de laser de micropulso sublimiar e subletal que tem um comprimento de onda maior que 532 nm e um ciclo de trabalho menor que 10% a uma intensidade ou potência predeterminada e um comprimento de pulso ou tempo de exposição predeterminados cria desejável fotoestimulação da retina sem áreas visíveis de queimadura ou destruição do tecido. Mais particularmente, um feixe de luz de laser tendo um comprimento de onda entre 550 nm e 1300 nm, e em uma modalidade particularmente preferencial, entre 810 nm e 1000 nm, com um ciclo de trabalho de aproximadamente 2,5% a 5% e uma intensidade ou potência predeterminada entre 100-590 watts por centímetro quadrado na retina ou aproximadamente 1 watt por ponto de laser para cada ponto de tratamento na retina) e um comprimento de pulso ou tempo de exposição predeterminado (como entre 100 e 600 milissegundos ou menos) cria uma fotoestimulação da retina "verdadeira subliminar" na qual todas as áreas do epitélio pigmentar da retina expostas à irradiação de laser são preservadas e disponíveis para contribuir terapeuticamente. Em outras palavras, os inventores verificaram que o aumento do tecido da retina, pelo menos até um nível terapêutico, mas abaixo de um nível celular ou letal do tecido, recria o benefício do efeito halo dos métodos da técnica anterior sem destruir, queimar ou de outra forma, danificar o tecido da retina. Isto é referido aqui como tratamento com laser de micropulso com diodo sublimiar (SDM).[00024] The inventors have found that the generation of a sub-threshold and sub-lethal micropulse laser light beam that has a wavelength greater than 532 nm and a duty cycle of less than 10% at a predetermined intensity or power and a length of Predetermined pulse or exposure time creates desirable retinal photostimulation without visible areas of burn or tissue destruction. More particularly, a beam of laser light having a wavelength between 550 nm and 1300 nm, and in a particularly preferred embodiment, between 810 nm and 1000 nm, with a duty cycle of approximately 2.5% to 5% and a predetermined intensity or power between 100-590 watts per square centimeter on the retina or approximately 1 watt per laser spot for each treatment spot on the retina) and a predetermined pulse length or exposure time (such as between 100 and 600 milliseconds or less ) creates a "true subthreshold" retinal photostimulation in which all areas of the retinal pigment epithelium exposed to laser irradiation are preserved and available to contribute therapeutically. In other words, the inventors have found that augmenting retinal tissue, at least to a therapeutic level, but below a tissue cellular or lethal level, recreates the halo effect benefit of prior art methods without destroying, burning or otherwise damage retinal tissue. This is referred to here as subthreshold diode micropulse laser (SDM) treatment.

[00025] Como o SDM não produz dano da retina induzido por laser (fotocoagulação), e não tem efeito adverso conhecido, e tem sido descrito como um tratamento eficaz em vários distúrbios da retina (incluindo retinopatia diabética proliferativa (PDR) do edema macular diabético (DME), edema macular devido à oclusão da veia central da retina (BRVO), coriorretinopatia serosa central (CSR), reversão da tolerância ao fármaco, e tratamento profilático de retinopatias degenerativas progressivas, como degeneração macular relacionada à idade, doença de Stargard, distrofias do cone e retinite pigmentosa. A segurança do SDM é tal que pode ser usada transfovealmente em olhos com acuidade visual 20/20 para reduzir o risco de perda visual devido a DME envolvendo a fóvea precoce.[00025] As SDM does not produce laser-induced retinal damage (photocoagulation), and has no known adverse effect, and has been described as an effective treatment in various retinal disorders (including proliferative diabetic retinopathy (PDR) from diabetic macular edema (DME), macular edema due to central retinal vein occlusion (BRVO), central serous chorioretinopathy (CSR), reversal of drug tolerance, and prophylactic treatment of progressive degenerative retinopathies such as age-related macular degeneration, Stargard disease, cone dystrophies and retinitis pigmentosa The safety of SDM is such that it can be used transfoveally in eyes with 20/20 visual acuity to reduce the risk of visual loss due to MSD involving the fovea precocious.

[00026] Um mecanismo pelo qual o SDM pode funcionar é a geração ou ativação de proteínas de choque térmico (HSPs). Apesar de uma variedade quase infinita de possíveis anormalidades celulares, as células de todos os tipos compartilham um mecanismo comum e altamente conservado de reparo: proteínas de choque térmico (HSPs). As HSPs são induzidas quase imediatamente, em segundos a minutos, por quase qualquer tipo de estresse ou lesão celular. Na ausência de lesão celular letal, as HSPs são extremamente eficazes em reparar e retornar a célula viável em direção a um estado funcional mais normal. Embora as HSPs sejam transitórias, geralmente atingindo o pico em horas e persistindo por alguns dias, seus efeitos podem ser duradouros. As HSPs reduzem a inflamação, um fator comum em muitos distúrbios.[00026] One mechanism by which SDM may function is the generation or activation of heat shock proteins (HSPs). Despite an almost infinite variety of possible cellular abnormalities, cells of all types share a common and highly conserved repair mechanism: heat shock proteins (HSPs). HSPs are induced almost immediately, within seconds to minutes, by almost any type of stress or cell injury. In the absence of lethal cell injury, HSPs are extremely effective at repairing and returning the viable cell toward a more normal functional state. Although HSPs are transient, usually peaking within hours and persisting for a few days, their effects can be long-lasting. HSPs reduce inflammation, a common factor in many disorders.

[00027] O tratamento com laser pode induzir a produção ou ativação de HSP e alterar a expressão de citocinas. Quanto mais repentino e severo o estresse celular não letal (como a irradiação a laser), mais rápida e robusta a ativação de HSP. Assim, uma explosão de picos térmicos de baixa temperatura repetitivos a uma taxa de variação muito íngreme (~ 7°C de elevação com cada micropulso de 100μs, ou 70.000°C/s) produzida por cada exposição de SDM é especialmente eficaz para estimular a ativação de HSPs, particularmente, em comparação com a exposição não letal ao tratamento subliminar com lasers de ondas contínuas, o que pode duplicar apenas a baixa elevação média de temperatura do tecido.[00027] Laser treatment can induce the production or activation of HSP and alter the expression of cytokines. The more sudden and severe the non-lethal cellular stress (such as laser irradiation), the more rapid and robust the HSP activation. Thus, a burst of repetitive low-temperature thermal spikes at a very steep rate of change (~7°C rise with each 100μs micropulse, or 70,000°C/sec) produced by each SDM exposure is especially effective in stimulating activation of HSPs, particularly compared to non-lethal exposure to subthreshold treatment with continuous wave lasers, which can only double the low mean rise in tissue temperature.

[00028] Comprimentos de onda do laser abaixo de 550 nm produzem efeitos fotoquímicos cada vez mais citotóxicos. Em 810 nm, o SDM produz estresse celular fototérmico, em vez de fotoquímico. Assim, o SDM é capaz de afetar o tecido sem danificá-lo. Os benefícios clínicos do SDM são, portanto, principalmente produzidos pela ativação celular fototérmica submórbida de HSP. Em células disfuncionais, a estimulação da HSP pelo SDM resulta em expressão normalizada de citocinas e, consequentemente, melhora da estrutura e a função. Os efeitos terapêuticos dessa interação laser de “baixa intensidade”/tecido são amplificados pela aplicação de laser de “alta densidade”, recrutando todas as células disfuncionais na área do tecido alvo por tratamento denso/confluente de uma grande área de tecido, incluindo todas as áreas de patologia, maximizando, assim, o efeito do tratamento. Estes princípios definem a estratégia de tratamento do SDM aqui descrita.[00028] Laser wavelengths below 550 nm produce increasingly cytotoxic photochemical effects. At 810 nm, SDM produces photothermal rather than photochemical cell stress. Thus, SDM is able to affect the tissue without damaging it. The clinical benefits of SDM are therefore primarily produced by submorbid photothermal cell activation of HSP. In dysfunctional cells, stimulation of HSP by SDM results in normalized expression of cytokines and, consequently, improved structure and function. The therapeutic effects of this “low intensity” laser/tissue interaction are amplified by “high density” laser application, recruiting all dysfunctional cells in the target tissue area by dense/confluent treatment of a large area of tissue, including all areas of pathology, thus maximizing the treatment effect. These principles define the MPS treatment strategy described here.

[00029] Como as células que funcionam normalmente não precisam de reparo, a estimulação de HSP em células normais tenderia a não ter efeito clínico notável. A “patosseletividade” dos efeitos do laser infravermelho próximo, como o SDM, afetando as células doentes, mas não afetando as normais, em vários tipos de células é consistente com as observações clínicas do SDM. Foi relatado que o SDM tem uma faixa terapêutica clinicamente ampla, única entre as modalidades de laser da retina, consistente com as previsões do American National Standards Institute “Maximum Permissible Exposure”. Embora o SDM possa causar efeitos fototérmicos diretos, como desdobramento e desagregação da proteína entrópica, o SDM parece otimizado para a estimulação clinicamente segura e eficaz do reparo mediado por HSP.[00029] Since normally functioning cells do not need repair, stimulation of HSP in normal cells would tend to have no notable clinical effect. The "pathoselectivity" of near-infrared laser effects, such as SDM, affecting diseased cells but not normal ones, on various cell types is consistent with clinical observations of SDM. SDM has been reported to have a clinically broad therapeutic range, unique among retinal laser modalities, consistent with the predictions of the American National Standards Institute “Maximum Permissible Exposure”. Although SDM can cause direct photothermal effects such as entropic protein unfolding and breakdown, SDM appears optimized for the clinically safe and effective stimulation of HSP-mediated repair.

[00030] Como observado acima, enquanto a estimulação de SDM de HSPs é inespecífica em relação ao processo da doença, o resultado do reparo mediado por HSP é, por sua natureza, específico do estado da disfunção. As HSPs tendem a consertar o que está errado, seja o que for. Assim, a eficácia observada de SDM em condições da retina é de tão ampla disparidade quanto BRVO, DME, PDR, CSR, retinopatia relacionada à idade e genética e NAMD tolerante a fármacos. Conceitualmente, essa facilidade pode ser considerada uma espécie de modo “Redefinir para Padrão” da ação do SDM. Para a ampla faixa de distúrbios em que a função celular é crítica, o SDM normaliza a função celular desencadeando uma “redefinição” (para as “configurações padrões de fábrica”) via reparo celular mediado por HSP.[00030] As noted above, while SDM stimulation of HSPs is nonspecific with respect to the disease process, the outcome of HSP-mediated repair is, by its nature, specific to the dysfunctional state. HSPs tend to fix what's wrong, whatever it is. Thus, the observed efficacy of SDM in retinal conditions is of as wide disparity as BRVO, DME, PDR, CSR, age-related and genetic retinopathy, and drug-tolerant NAMD. Conceptually, this facility can be thought of as a sort of “Reset to Default” mode of SDM action. For the wide range of disorders where cellular function is critical, SDM normalizes cellular function by triggering a “reset” (to “factory default settings”) via HSP-mediated cellular repair.

[00031] Os inventores verificaram que o tratamento com SDM de pacientes que sofrem de degeneração macular relacionada com a idade (AMD) pode retardar o progresso ou mesmo parar a progressão da AMD. A maioria dos pacientes apresentou melhora significativa na acuidade visual mesóptica logMAR funcional dinâmica e na acuidade visual do contraste mesóptico após o tratamento com SDM. Acredita-se que o SDM funcione orientando, preservando e “normalizando” (indo ao normal) a função do epitélio pigmentar da retina (RPE).[00031] The inventors have found that SDM treatment of patients suffering from age-related macular degeneration (AMD) can slow down the progress or even stop the progression of AMD. Most patients showed significant improvement in dynamic functional logMAR mesoptic visual acuity and mesoptic contrast visual acuity after SDM treatment. SDM is believed to work by directing, preserving and “normalizing” (going back to normal) the function of the retinal pigment epithelium (RPE).

[00032] O SDM também demonstrou parar ou reverter as manifestações do estado de doença da retinopatia diabética sem danos associados ao tratamento ou efeitos adversos, apesar da persistência do diabetes mellitus sistêmico. Com base nisso, tem-se como hipótese que o SDM pode funcionar induzindo um retorno a uma função celular mais normal e à expressão de citocinas em células RPE afetadas pela diabetes, análogo ao apertar o botão “redefinir” de um dispositivo eletrônico para restaurar as configurações padrões de fábrica. Com base nas informações e estudos acima, o tratamento com SDM pode afetar diretamente a expressão de citocinas via ativação da proteína de choque térmico (HSP) no tecido alvo.[00032] SDM has also been shown to stop or reverse the manifestations of the disease state of diabetic retinopathy without treatment-associated harm or adverse effects despite the persistence of systemic diabetes mellitus. Based on this, it is hypothesized that SDM may work by inducing a return to more normal cellular function and cytokine expression in RPE cells affected by diabetes, analogous to pressing the “reset” button on an electronic device to restore factory default settings. Based on the above information and studies, SDM treatment can directly affect cytokine expression via activation of heat shock protein (HSP) in the target tissue.

[00033] Como as proteínas de choque térmico desempenham um papel na resposta a um grande número de condições anormais no tecido do corpo que não o tecido ocular, acredita-se que sistemas e metodologias semelhantes possam ser usados com vantagem no tratamento de tais condições anormais, infecções, etc. Como tal, a presente invenção é direcionada à aplicação controlada de ultrassons ou radiação eletromagnética para tratar condições anormais incluindo inflamações, condições autoimunes e cânceres que são acessíveis por meio de elementos ópticos de fibra de endoscópios ou sondas de superfície bem como ondas eletromagnéticas/sonoras focadas. Por exemplo, cânceres na superfície da próstata que têm a maior ameaça de metástase podem ser acessados por um sistema de fibra óptica em um protoscópio. Os tumores do cólon podem ser acessados por um sistema de fibra óptica, como os usados na colonoscopia.[00033] As heat shock proteins play a role in responding to a large number of abnormal conditions in body tissue other than ocular tissue, it is believed that similar systems and methodologies can be used to advantage in the treatment of such abnormal conditions , infections, etc. As such, the present invention is directed to the controlled application of ultrasound or electromagnetic radiation to treat abnormal conditions including inflammation, autoimmune conditions and cancers that are accessible through the fiber optic elements of endoscopes or surface probes as well as focused electromagnetic/sound waves. . For example, cancers on the surface of the prostate that have the greatest threat of metastasis can be accessed by a fiber optic system on a protoscope. Colon tumors can be accessed by a fiberoptic system, such as those used in colonoscopy.

[00034] Como indicado acima, a fotoestimulação com laser de micropulso com diodo sublimiar (SDM) tem sido eficaz em estimular o reparo direto de proteínas levemente desdobradas no tecido ocular. Além da ativação de HSP, uma outra forma que pode ocorrer é porque os picos de temperatura causados pelos micropulsos na forma de um curso de tempo térmico permitem a difusão da água dentro das proteínas, e isso permite a quebra das ligações de hidrogênio peptídeo-peptídeo que impedem a proteína de retornar ao seu estado nativo. A difusão da água em proteínas resulta em um aumento no número de ligações de hidrogênio restritivas por um fator da ordem de mil. Assim, acredita-se que este processo pode ser aplicado a outras doenças vantajosamente também.[00034] As indicated above, subthreshold diode micropulse laser (SDM) photostimulation has been effective in stimulating direct repair of slightly misfolded proteins in ocular tissue. In addition to HSP activation, another way that it can occur is because the temperature spikes caused by the micropulses in the form of a thermal time course allow the diffusion of water into the proteins, and this allows the breaking of peptide-peptide hydrogen bonds. that prevent the protein from returning to its native state. Diffusion of water into proteins results in an increase in the number of restrictive hydrogen bonds by a factor of the order of one thousand. Thus, it is believed that this process can be advantageously applied to other diseases as well.

[00035] Como explicado acima, a fonte de energia a ser aplicada ao tecido alvo terá parâmetros energéticos e operacionais que devem ser determinados e selecionados de modo a alcançar o efeito terapêutico sem danificar permanentemente o tecido. Usando uma fonte de energia de feixe de luz, tal como um feixe de luz de laser, por exemplo, os parâmetros de comprimento de onda do laser, ciclo de trabalho e duração de trem de pulso total devem ser levados em consideração. Outros parâmetros que podem ser considerados incluem o raio da fonte de laser, bem como a potência média do laser. O ajuste ou seleção de um desses parâmetros pode ter um efeito em pelo menos um outro parâmetro.[00035] As explained above, the energy source to be applied to the target tissue will have energy and operational parameters that must be determined and selected in order to achieve the therapeutic effect without permanently damaging the tissue. Using a light beam energy source, such as a laser light beam, for example, the parameters of laser wavelength, duty cycle and total pulse train duration must be taken into account. Other parameters that may be considered include the radius of the laser source as well as the average laser power. Adjusting or selecting one of these parameters can have an effect on at least one other parameter.

[00036] As FIGS. 1A e 1B ilustram gráficos que mostram a potência média em watts em comparação com o raio da fonte de laser (entre 0,1 cm e 0,4 cm) e a duração de trem de pulso (entre 0,1 e 0,6 segundo). A FIG. 1A mostra um comprimento de onda de 880 nm, enquanto a FIG.1B tem um comprimento de onda de 1000 nm. Pode-se ver nestas figuras que a potência requerida diminui monotonicamente à medida que o raio da fonte diminui, à medida que a duração do trem total aumenta e à medida que o comprimento de onda diminui. Os parâmetros preferenciais para o raio da fonte de laser são de 1 mm a 4 mm. Para um comprimento de onda de 880 nm, o valor mínimo de energia é de 0,55 watts, com um raio da fonte de laser de 1 mm, e a duração de trem de pulso total é de 600 milissegundos. O valor máximo de energia para o comprimento de onda de 880 nm é de 52,6 watts quando o raio da fonte de laser é de 4 mm e a duração total do dreno do pulso é de 100 milissegundos. No entanto, ao selecionar um laser com um comprimento de onda de 1000 nm, o valor mínimo de energia é de 0,77 watts com raio de fonte laser de 1 mm e duração de trem de pulso total de 600 milissegundos e um valor máximo de energia de 73,6 watts o raio é de 4 mm e a duração de pulso total é de 100 milissegundos. As potências de pico correspondentes, durante um pulso individual, são obtidas das potências médias dividindo-se pelo ciclo de trabalho.[00036] FIGS. 1A and 1B illustrate graphs showing the average power in watts compared to the laser source radius (between 0.1 cm and 0.4 cm) and pulse train duration (between 0.1 and 0.6 second ). FIG. 1A shows a wavelength of 880 nm, while FIG. 1B has a wavelength of 1000 nm. It can be seen from these figures that the required power decreases monotonically as the source radius decreases, as the total train duration increases and as the wavelength decreases. The preferred parameters for the laser source radius are 1 mm to 4 mm. For a wavelength of 880 nm, the minimum power value is 0.55 watts, with a laser source radius of 1 mm, and the total pulse train duration is 600 milliseconds. The maximum energy value for the 880 nm wavelength is 52.6 watts when the laser source radius is 4 mm and the total pulse drain duration is 100 milliseconds. However, when selecting a laser with a wavelength of 1000 nm, the minimum energy value is 0.77 watts with a laser source radius of 1 mm and a total pulse train duration of 600 milliseconds and a maximum value of power of 73.6 watts, radius is 4 mm, and total pulse duration is 100 milliseconds. The corresponding peak powers, during an individual pulse, are obtained from the average powers divided by the duty cycle.

[00037] O volume da região de tecido a ser aquecido é determinado pelo comprimento de onda, o comprimento de absorção no tecido relevante e pela largura do feixe. A duração de pulso total e a potência média do laser determinam a energia total fornecida para aquecer o tecido, e o ciclo de trabalho do trem de pulso fornece o ponto, o pico ou a potência associada com a potência média do laser. De preferência, os parâmetros de energia da fonte de energia pulsada são selecionados de modo que aproximadamente 20 a 40 joules de energia sejam absorvidos por cada centímetro cúbico do tecido alvo.[00037] The volume of the tissue region to be heated is determined by the wavelength, the absorption length in the relevant tissue and the width of the beam. The total pulse duration and average laser power determine the total energy delivered to heat the tissue, and the duty cycle of the pulse train provides the point, peak, or power associated with the average laser power. Preferably, the energy parameters of the pulsed energy source are selected so that approximately 20 to 40 joules of energy are absorbed by each cubic centimeter of target tissue.

[00038] O comprimento de absorção é muito pequeno na fina camada de melanina no epitélio pigmentado da retina. Em outras partes do corpo, o comprimento de absorção geralmente não é tão pequeno. Em comprimentos de onda que variam de 400 nm a 2000 nm, a profundidade de penetração e a pele estão na faixa de 0,5 mm a 3,5 mm. A profundidade de penetração nos tecidos mucosos humanos na faixa de 0,5 mm a 6,8 mm. Consequentemente, o volume aquecido será limitado à superfície externa ou interna onde a fonte de radiação é colocada, com uma profundidade igual à profundidade de penetração, e uma dimensão transversal igual à dimensão transversal da fonte de radiação. Uma vez que a fonte de energia do feixe de luz é usada para tratar tecidos doentes perto de superfícies externas ou perto de superfícies internas acessíveis, um raio de fonte entre 1 mm e 4 mm e operando um comprimento de onda de 880 nm produz uma profundidade de penetração de aproximadamente 2,5 mm e um comprimento de onda de 1000 nm produz uma profundidade de penetração de aproximadamente 3,5 mm.[00038] The absorption length is very small in the thin layer of melanin in the retinal pigment epithelium. In other parts of the body, the absorption length is usually not as small. At wavelengths ranging from 400 nm to 2000 nm, penetration depth and skin are in the range of 0.5 mm to 3.5 mm. The depth of penetration into human mucous tissues ranges from 0.5 mm to 6.8 mm. Consequently, the heated volume will be limited to the external or internal surface where the radiation source is placed, with a depth equal to the depth of penetration, and a transverse dimension equal to the transverse dimension of the radiation source. Since the light beam energy source is used to treat diseased tissue near external surfaces or near accessible internal surfaces, a source radius between 1 mm and 4 mm and operating at a wavelength of 880 nm produces a depth penetration depth of approximately 2.5 mm and a wavelength of 1000 nm produces a penetration depth of approximately 3.5 mm.

[00039] Foi determinado que o tecido alvo pode ser aquecido até aproximadamente 11°C durante um curto período de tempo, tal como menos de um segundo, para criar o efeito terapêutico da invenção enquanto se mantém a temperatura média do tecido alvo para uma faixa de temperatura mais baixa, tal como menos de 6°C ou mesmo 1°C ou menos durante um período de tempo prolongado, tal como vários minutos. A seleção do ciclo de trabalho e a duração de trem de pulso total fornecem intervalos de tempo nos quais o calor pode se dissipar. Um ciclo de trabalho menor que 10%, e de preferência, entre 2,5% e 5%, com uma duração de pulso total entre 100 milissegundos e 600 milissegundos, foi considerado eficaz. As FIGS. 2A e 2B ilustram o tempo de decaimento de 10°C a 1°C para uma fonte de laser com um raio compreendido entre 0,1 cm e 0,4 cm, sendo o comprimento de onda de 880 nm na FIG. 2A e 1000 nm na FIG. 2B. Pode ser visto que o tempo de decaimento é menor quando se utiliza um comprimento de onda de 880 nm, mas o comprimento de onda está dentro dos requisitos e parâmetros operacionais aceitáveis para alcançar os benefícios da presente invenção sem causar danos permanentes nos tecidos.[00039] It has been determined that the target tissue can be heated to approximately 11°C for a short period of time, such as less than one second, to create the therapeutic effect of the invention while maintaining the average temperature of the target tissue to a range lower temperature, such as less than 6°C or even 1°C or less for an extended period of time, such as several minutes. Duty cycle selection and total pulse train duration provide time intervals in which heat can dissipate. A duty cycle of less than 10%, and preferably between 2.5% and 5%, with a total pulse duration between 100 milliseconds and 600 milliseconds, was considered effective. FIGS. 2A and 2B illustrate the decay time from 10°C to 1°C for a laser source with a radius comprised between 0.1 cm and 0.4 cm, the wavelength being 880 nm in FIG. 2A and 1000 nm in FIG. 2B. It can be seen that the decay time is shorter when using a wavelength of 880 nm, but the wavelength is within acceptable operating parameters and requirements to achieve the benefits of the present invention without causing permanent tissue damage.

[00040] Verificou-se que a elevação média de temperatura da região alvo desejada, aumentando pelo menos 6°C e até 11°C, e de preferência, aproximadamente 10°C, durante o período total de irradiação, resulta na ativação de HSP. O controle da temperatura do tecido alvo é determinado escolhendo os parâmetros alvos e de fonte, de modo que a integral de Arrhenius para ativação de HSP seja maior que 1, enquanto ao mesmo tempo assegurando a conformidade com os requisitos de FDA/FCC conservadores para evitar danos ou um dano na integral de Arrhenius sendo menor que 1.[00040] It was found that the average temperature rise of the desired target region, increasing at least 6°C and up to 11°C, and preferably approximately 10°C, during the total irradiation period, results in the activation of HSP . Target tissue temperature control is determined by choosing target and source parameters such that the Arrhenius integral for HSP activation is greater than 1, while at the same time ensuring compliance with conservative FDA/FCC requirements to avoid damage or an Arrhenius integral damage being less than 1.

[00041] Para atender às restrições de FDA/FCC conservadoras para evitar danos permanentes nos tecidos, para os feixes de luz e outras fontes de radiação eletromagnética, a elevação média de temperatura do tecido alvo em qualquer período de seis minutos é de 1°C ou menos. As FIGS. 2A e 2B acima ilustram os tempos de decaimento típicos requeridos para que a temperatura na região alvo aquecida diminua por difusão térmica a partir de uma elevação de temperatura de aproximadamente 10°C para 1°C; como pode ser visto na FIG. 2A quando o comprimento de onda é de 880 nm e o diâmetro da fonte é de 1 mm, o tempo de queda de temperatura é de 16 segundos. O tempo de queda de temperatura é de 107 segundos quando o diâmetro da fonte é de 4 mm. Como mostrado na FIG. 2B, quando o comprimento de onda é de 1.000 nm, o tempo de queda de temperatura é de 18 segundos quando o diâmetro da fonte é de 1 mm e 136 segundos quando o diâmetro da fonte é de 4 mm. Isso está bem dentro do tempo em que a elevação média de temperatura é mantida ao longo de vários minutos, como 6 minutos ou menos. Embora a temperatura do tecido alvo seja elevada, como aproximadamente 10°C, muito rapidamente, tal como em uma fração de segundo durante a aplicação da fonte de energia ao tecido, o ciclo de trabalho relativamente baixo fornece períodos de tempo relativamente longos entre os pulsos de energia aplicados ao tecido e a duração de trem de pulso relativamente curta assegura difusão de temperatura suficiente dentro de um período de tempo relativamente curto compreendendo vários minutos, como 6 minutos ou menos, em que não há dano tecidual permanente.[00041] To meet conservative FDA/FCC restrictions to prevent permanent tissue damage, for light beams and other sources of electromagnetic radiation, the average temperature rise of the target tissue in any six-minute period is 1°C or less. FIGS. 2A and 2B above illustrate the typical decay times required for the temperature in the heated target region to decrease by thermal diffusion from a temperature rise of approximately 10°C to 1°C; as can be seen in FIG. 2A when the wavelength is 880 nm and the source diameter is 1 mm, the temperature drop time is 16 seconds. The temperature decay time is 107 seconds when the source diameter is 4 mm. As shown in FIG. 2B, when the wavelength is 1000 nm, the temperature decay time is 18 seconds when the source diameter is 1 mm and 136 seconds when the source diameter is 4 mm. This is well within the time that the average temperature rise is maintained over several minutes, such as 6 minutes or less. Although the temperature of the target tissue is raised, such as approximately 10°C, very quickly, such as within a fraction of a second during application of the energy source to the tissue, the relatively low duty cycle provides relatively long periods of time between pulses. of energy applied to tissue and the relatively short pulse train duration ensures sufficient temperature diffusion within a relatively short period of time comprising several minutes, such as 6 minutes or less, where there is no permanent tissue damage.

[00042] Os parâmetros diferem para as fontes de energia individuais, incluindo micro-ondas, lasers infravermelhos, radiofrequência e ultrassom, porque as propriedades de absorção dos tecidos diferem para esses diferentes tipos de fontes de energia. O teor de água no tecido pode variar de um tipo de tecido para outro, no entanto, existe uma uniformidade observada das propriedades dos tecidos em condições normais ou quase normais que permitiram a publicação de parâmetros de tecido que são amplamente usados pelos clínicos na concepção de tratamentos. Abaixo estão as tabelas que ilustram as propriedades das ondas eletromagnéticas em meios biológicos, com a Tabela 1 referente a músculos, pele e tecidos com alto teor de água, e a Tabela 2 referente à gordura, ossos e tecidos com baixo teor de água.

[00042] The parameters differ for individual energy sources, including microwaves, infrared lasers, radiofrequency, and ultrasound, because tissue absorption properties differ for these different types of energy sources. Tissue water content can vary from one tissue type to another, however, there is an observed uniformity of tissue properties under normal or near-normal conditions that has allowed the publication of tissue parameters that are widely used by clinicians in the design of treatments. Below are tables illustrating the properties of electromagnetic waves in biological media, with Table 1 referring to muscle, skin and tissues with a high water content, and Table 2 referring to fat, bones and tissues with a low water content.

[00043] Os comprimentos de absorção de radiofrequência no tecido do corpo são longos em comparação com as dimensões do corpo. Consequentemente, a região aquecida é determinada pelas dimensões da bobina que é a fonte da energia de radiofrequência e não pelos comprimentos de absorção. A longas distâncias “r” de uma bobina, o campo magnético (próximo) de uma bobina cai como 1/r3. Em distâncias menores, os campos elétrico e magnético podem ser expressos em termos do potencial magnético do vetor que, por sua vez, pode ser expresso em forma fechada em termos de integrais elípticas do primeiro e do segundo tipo. O aquecimento ocorre apenas em uma região que é comparável em tamanho com as dimensões da própria fonte da bobina. Como consequência, se for desejado aquecer, de preferência, uma região caracterizada por um raio, a bobina da fonte será escolhida para ter um raio semelhante. O aquecimento cai muito rapidamente fora de uma região hemisférica de raio por causa da queda de 1/r3 do campo magnético. Uma vez que se propõe o uso da radiofrequência do tecido doente acessível somente externamente ou a partir de cavidades internas, é razoável considerar um raio de bobina entre aproximadamente 2 a 6 mm.[00043] The radiofrequency absorption lengths in body tissue are long compared to body dimensions. Consequently, the heated region is determined by the dimensions of the coil that is the source of the RF energy and not by the absorption lengths. At long distances “r” from a coil, the (near) magnetic field of a coil drops as 1/r3. At smaller distances, the electric and magnetic fields can be expressed in terms of the magnetic potential of the vector which, in turn, can be expressed in closed form in terms of elliptic integrals of the first and second kind. Heating takes place only in a region that is comparable in size with the dimensions of the coil source itself. As a consequence, if it is desired to heat preferably a region characterized by a radius, the source coil will be chosen to have a similar radius. The heating drops off very quickly outside a hemispherical region of radius because of the 1/r3 drop in the magnetic field. Since it is proposed to use radiofrequency from diseased tissue accessible only externally or from internal cavities, it is reasonable to consider a coil radius between approximately 2 to 6 mm.

[00044] O raio da(s) bobina(s) de fonte, bem como o número de amperes-espira (NI) nas bobinas da fonte fornecem a magnitude e a extensão espacial do campo magnético, e a radiofrequência é um fator que relaciona a magnitude do campo elétrico com a magnitude do campo magnético. O aquecimento é proporcional ao produto da condutividade e ao quadrado do campo elétrico. Para tecidos alvos de interesse que estão próximos a superfícies externas ou internas, a condutividade é a da pele e do tecido mucoso. O ciclo de trabalho do trem de pulso, bem como a duração de trem total de um trem de pulso, são fatores que afetam a quantidade de energia total que é fornecida ao tecido.[00044] The radius of the source coil(s), as well as the number of ampere-turns (NI) in the source coils provide the magnitude and spatial extent of the magnetic field, and radio frequency is a factor that relates the magnitude of the electric field with the magnitude of the magnetic field. The heating is proportional to the product of the conductivity and the square of the electric field. For target tissues of interest that are close to external or internal surfaces, the conductivity is that of the skin and mucosal tissue. The duty cycle of the pulse train, as well as the total train duration of a pulse train, are factors that affect the amount of total energy that is delivered to the tissue.

[00045] Parâmetros preferenciais para uma fonte de energia de radiofrequência foram determinados como raios de bobina entre 2 e 6 mm, radiofrequências na faixa de 3-6 MHz, durações de trem de pulso total de 0,2 a 0,4 segundo e um ciclo de trabalho entre 2,5% e 5%. As FIGS. 3-6 mostram como o número de amperes-espira varia à medida que esses parâmetros são variados, a fim de fornecer um aumento de temperatura que produza uma integral de Arrhenius de aproximadamente um ou uma unidade para ativação de HSP. Com referência à FIG. 3, para uma frequência RF de 6 MHz, a duração de trem de pulso entre 0,2 e 0,4 segundo, o raio da bobina entre 0,2 e 0,6 cm e um ciclo de trabalho de 5%, o pico de amperes-espira (NI) é 13 no raio de bobina de 0,6 cm e 20 no raio da bobina de 0,2 cm. Para uma frequência de 3 MHz, como ilustrado na FIG. 4, o pico de amperes-espira é 26 quando a duração de trem de pulso é de 0,4 segundo e o raio da bobina é de 0,6 cm e o ciclo de trabalho é de 5%. No entanto, com o mesmo ciclo de trabalho de 5%, o pico de amperes-espira é 40 quando o raio da bobina é de 0,2 cm e a duração de trem de pulso é de 0,2 segundo. Um ciclo de trabalho de 2,5% é usado nas FIGS. 5 e 6. Isto produz, como ilustrado na FIG. 5, 18 amperes-espira para uma radiofrequência de 6MHz com um raio de bobina de 0,6 cm e uma duração de trem de pulso de 0,4 s, e 29 amperes-espira quando o raio da bobina é de apenas 0,2 cm e a duração de trem de pulso é de 0,2 s. Com referência à FIG. 6, com um ciclo de trabalho de 2,5% e uma radiofrequência de 3 MHz, o pico de voltagem é 36 quando a duração de trem de pulso é de 0,4 segundo e o raio da bobina é de 0,6 cm e 57 amperes-espira quando a duração de trem de pulso é de 0,2 segundo e o raio da bobina é de 0,2 cm.[00045] Preferred parameters for a radiofrequency power source were determined to be coil radii between 2 and 6 mm, radio frequencies in the range of 3-6 MHz, total pulse train durations of 0.2 to 0.4 seconds, and a duty cycle between 2.5% and 5%. FIGS. 3-6 show how the number of ampere turns varies as these parameters are varied in order to provide a temperature increase that produces an Arrhenius integral of approximately one or one unit for HSP activation. With reference to FIG. 3, for an RF frequency of 6 MHz, pulse train duration between 0.2 and 0.4 seconds, coil radius between 0.2 and 0.6 cm, and a duty cycle of 5%, the peak ampere-turns (NI) is 13 on the 0.6 cm coil radius and 20 on the 0.2 cm coil radius. For a frequency of 3 MHz, as illustrated in FIG. 4, the peak ampere-turn is 26 when the pulse train duration is 0.4 second and the coil radius is 0.6 cm and the duty cycle is 5%. However, at the same 5% duty cycle, the peak ampere-turn is 40 when the coil radius is 0.2 cm and the pulse train duration is 0.2 second. A 2.5% duty cycle is used in FIGS. 5 and 6. This produces, as illustrated in FIG. 5.18 ampere-turns for a 6MHz radio frequency with a coil radius of 0.6 cm and a pulse train duration of 0.4 s, and 29 ampere-turns when the coil radius is only 0.2 cm and the pulse train duration is 0.2 s. With reference to FIG. 6, with a duty cycle of 2.5% and a radio frequency of 3 MHz, the peak voltage is 36 when the pulse train duration is 0.4 second and the coil radius is 0.6 cm and 57 ampere-turns when pulse train duration is 0.2 second and coil radius is 0.2 cm.

[00046] O tempo, em segundos, para a elevação de temperatura decair de aproximadamente 10°C para aproximadamente 1°C para raios de bobina entre 0,2 cm e 0,6 cm é ilustrado para uma fonte de energia de radiofrequência na FIG. 7. O tempo de queda de temperatura é de aproximadamente 37 segundos quando o raio da bobina de radiofrequência é de 0,2 cm e aproximadamente 233 segundos quando o raio da bobina de radiofrequência é de 0,5 cm. Quando o raio da bobina de radiofrequência é de 0,6 cm, o tempo de decaimento é de aproximadamente 336 segundos, o que ainda está dentro do intervalo aceitável de tempo de decaimento, mas em uma faixa superior do mesmo.[00046] The time, in seconds, for the temperature rise to decay from approximately 10°C to approximately 1°C for coil radii between 0.2 cm and 0.6 cm is illustrated for a radiofrequency energy source in FIG. . 7. The temperature drop time is approximately 37 seconds when the radio frequency coil radius is 0.2 cm and approximately 233 seconds when the radio frequency coil radius is 0.5 cm. When the radio frequency coil radius is 0.6 cm, the decay time is approximately 336 seconds, which is still within the acceptable range of decay time, but in an upper range of it.

[00047] As micro-ondas são outra fonte de energia eletromagnética que pode ser usada de acordo com a presente invenção. A frequência de micro-ondas determina a distância de penetração no tecido. O ganho de uma corneta de micro-ondas cônica é grande em comparação com o comprimento de onda das micro-ondas, indicando que sob essas circunstâncias a energia é irradiada principalmente em uma carga direta estreita. Tipicamente, uma fonte de micro-ondas usada de acordo com a presente invenção tem uma dimensão linear na ordem de um centímetro ou menos, assim a fonte é menor que o comprimento de onda, caso em que a fonte de micro-ondas pode ser aproximada como uma antena dipolar. Essas pequenas fontes de micro-ondas são mais fáceis de inserir nas cavidades internas do corpo e, também, podem ser usadas para irradiar superfícies externas. Nesse caso, a região aquecida pode ser aproximada por um hemisfério com um raio igual ao comprimento de absorção do micro-ondas no tecido do corpo a ser tratado. Como as micro-ondas são usadas para tratar tecidos perto de superfícies externas ou superfícies acessíveis a partir de cavidades internas, utilizam- se frequências na faixa dos 10-20 GHz, em que as correspondentes distâncias de penetração são apenas entre aproximadamente 2 e 4 mm.[00047] Microwaves are another source of electromagnetic energy that can be used in accordance with the present invention. The microwave frequency determines the penetration distance into the tissue. The gain of a conical microwave horn is large compared to the wavelength of the microwaves, indicating that under these circumstances the energy is mainly radiated in a narrow forward charge. Typically, a microwave source used in accordance with the present invention has a linear dimension on the order of a centimeter or less, thus the source is smaller than the wavelength, in which case the microwave source can be approximated like a dipole antenna. These small microwave sources are easier to insert into internal body cavities and can also be used to irradiate external surfaces. In this case, the heated region can be approximated by a hemisphere with a radius equal to the microwave absorption length in the body tissue to be treated. As microwaves are used to treat fabrics close to external surfaces or surfaces accessible from internal cavities, frequencies in the 10-20 GHz range are used, where the corresponding penetration distances are only between approximately 2 and 4 mm. .

[00048] A elevação de temperatura do tecido usando uma fonte de energia de micro-ondas é determinada pela potência média do micro-ondas e pela duração de trem de pulso total. O ciclo de trabalho do trem de pulso determina a potência de pico em um único pulso em um trem de pulsos. Como o raio da fonte é menor que aproximadamente 1 centímetro, e as frequências entre 10 e 20 GHz são tipicamente usadas, uma duração de trem de pulso resultante de 0,2 e 0,6 segundo é preferencial.[00048] Tissue temperature rise using a microwave energy source is determined by the average microwave power and the total pulse train duration. The pulse train duty cycle determines the peak power in a single pulse in a pulse train. As the source radius is less than approximately 1 centimeter, and frequencies between 10 and 20 GHz are typically used, a resulting pulse train duration of 0.2 and 0.6 seconds is preferred.

[00049] A potência requerida diminui monotonicamente à medida que a duração do trem aumenta e à medida que a frequência de micro-ondas aumenta. Para uma frequência de 10 GHz, a potência média é de 18 watts quando a duração de trem de pulso é de 0,6 segundo e 52 watts quando a duração de trem de pulso é de 0,2 segundo. Para uma frequência de micro-ondas de 20 GHz, uma potência média de 8 watts é usada quando o trem de pulso é de 0,6 segundo e pode ser de 26 watts quando a duração de trem de pulso é de apenas 0,2 segundo. A potência de pico correspondente é obtida a partir da potência média simplesmente dividindo pelo ciclo de trabalho.[00049] The required power decreases monotonically as the duration of the train increases and as the microwave frequency increases. For a frequency of 10 GHz, the average power is 18 watts when the pulse train duration is 0.6 second and 52 watts when the pulse train duration is 0.2 second. For a microwave frequency of 20 GHz, an average power of 8 watts is used when the pulse train is 0.6 seconds and can be 26 watts when the pulse train duration is only 0.2 seconds. . The corresponding peak power is obtained from the average power simply by dividing by the duty cycle.

[00050] Com referência agora à FIG. 8, um gráfico representa a potência média de micro-ondas em watts de um micro-ondas tendo uma frequência de 10 GHz e uma duração de trem de pulso entre 0,2 segundo e 0,6 segundo. A FIG. 9 é um gráfico semelhante, mas mostrando a potência média de micro-ondas para um micro-ondas com uma frequência de 20 GHz. Assim, será visto que a potência média da fonte de micro-ondas varia conforme a duração de trem total e a frequência de micro-ondas variam. A condição controladora, no entanto, é que a integral de Arrhenius para ativação de HSP na região aquecida é de aproximadamente 1.[00050] With reference now to FIG. 8, a graph represents the average microwave power in watts of a microwave having a frequency of 10 GHz and a pulse train duration between 0.2 second and 0.6 second. FIG. 9 is a similar graph, but showing the average microwave power for a microwave with a frequency of 20 GHz. Thus, it will be seen that the average power of the microwave source varies as the total train duration and microwave frequency vary. The controlling condition, however, is that the Arrhenius integral for HSP activation in the heated region is approximately 1.

[00051] Com referência à FIG. 10, um gráfico ilustra o tempo, em segundos, para a temperatura decair de aproximadamente 10°C para 1°C em comparação com frequências de micro-ondas entre 58 MHz e 20000 MHz. O decaimento mínimo e máximo da temperatura para a faixa preferencial de frequências de micro-ondas é de 8 segundos quando a frequência de micro-ondas é de 20 GHz e de 16 segundos quando a frequência de micro-ondas é de 10 GHz.[00051] With reference to FIG. 10, a graph illustrates the time, in seconds, for the temperature to drop from approximately 10°C to 1°C compared to microwave frequencies between 58 MHz and 20000 MHz. The minimum and maximum temperature decay for the preferred range of microwave frequencies is 8 seconds when the microwave frequency is 20 GHz and 16 seconds when the microwave frequency is 10 GHz.

[00052] O uso do ultrassom como fonte de energia permite o aquecimento de tecidos superficiais e tecidos de diferentes profundidades no corpo, incluindo tecidos mais profundos. O comprimento de absorção do ultrassom no corpo é bastante longo, como evidenciado pelo uso generalizado de imagens. Como consequência, o ultrassom pode ser focado em regiões alvos profundas dentro do corpo, com o aquecimento de um feixe de ultrassom focado concentrado principalmente na região focal aproximadamente cilíndrica do feixe. A região aquecida tem um volume determinado pelo centro focal do disco arejado e o comprimento da região do centro focal, que é o parâmetro confocal. Múltiplos feixes de fontes em diferentes ângulos também podem ser usados, ocorrendo o aquecimento nas regiões focais sobrepostas.[00052] The use of ultrasound as an energy source allows the heating of superficial tissues and tissues of different depths in the body, including deeper tissues. The absorption length of ultrasound in the body is quite long, as evidenced by the widespread use of imaging. As a consequence, ultrasound can be focused on targeted regions deep within the body by heating a focused ultrasound beam concentrated primarily on the roughly cylindrical focal region of the beam. The heated region has a volume determined by the focal center of the aerated disc and the length of the focal center region, which is the confocal parameter. Multiple beams from sources at different angles can also be used, heating the overlapping focal regions.

[00053] Para o ultrassom, os parâmetros relevantes para determinar a temperatura do tecido são a frequência do ultrassom, a duração de trem total e a potência do transdutor quando a comprimento focal e o diâmetro do transdutor de ultrassom são dados. A frequência, comprimento focal e diâmetro determinam o volume da região focal onde a energia ultrassônica está concentrada. É o volume focal que compreende o volume alvo de tecido para tratamento. Os transdutores com um diâmetro de aproximadamente 5 cm e com um comprimento focal de aproximadamente 10 cm estão prontamente disponíveis. As dimensões focais favoráveis são alcançadas quando a frequência do ultrassom está entre 1 e 5 MHz, e a duração de trem total é de 0,1 a 0,5 segundo. Por exemplo, para um comprimento focal de 10 cm e o diâmetro do transdutor de 5 cm, os volumes focais são 0,02 cc a 5 MHz e 2,36 cc a 1 MHz.[00053] For ultrasound, the relevant parameters for determining tissue temperature are the ultrasound frequency, the total train duration, and the transducer power when the focal length and diameter of the ultrasound transducer are given. The frequency, focal length and diameter determine the volume of the focal region where the ultrasonic energy is concentrated. It is the focal volume that comprises the target volume of tissue for treatment. Transducers with a diameter of approximately 5 cm and a focal length of approximately 10 cm are readily available. Favorable focal dimensions are achieved when the ultrasound frequency is between 1 and 5 MHz, and the total train duration is 0.1 to 0.5 seconds. For example, for a focal length of 10 cm and a transducer diameter of 5 cm, the focal volumes are 0.02 cc at 5 MHz and 2.36 cc at 1 MHz.

[00054] Com referência agora à FIG. 11, um gráfico ilustra a potência da fonte média em watts em comparação com a frequência (entre 1 MHz e 5 MHz) e a duração de trem de pulso (entre 0,1 e 0,5 segundo). Um comprimento focal do transdutor de 10 cm e um diâmetro de fonte de 5 cm foram assumidos. A potência necessária para fornecer a integral de Arrhenius para a ativação de HSP de aproximadamente 1 diminui monotonicamente à medida que a frequência aumenta e a duração de trem total aumenta. Dados os parâmetros preferenciais, a potência mínima para uma frequência de 1 GHz e duração de 0,5 segundo é de 5,72 watts, enquanto que para a frequência de 1 GHz e duração de trem de pulso de 0,1 segundo, a potência máxima é de 28,6 watts. Para uma frequência de 5 GHz, são necessários 0,046 watts para uma duração de trem de pulso de 0,5 segundos, sendo necessários 0,23 watts para uma duração de trem de pulso de 0,1 segundo. A potência de pico correspondente durante um pulso individual é obtida simplesmente dividindo-se pelo ciclo de trabalho.[00054] With reference now to FIG. 11, a graph illustrates average source power in watts compared to frequency (between 1 MHz and 5 MHz) and pulse train duration (between 0.1 and 0.5 second). A transducer focal length of 10 cm and a source diameter of 5 cm were assumed. The power required to provide the Arrhenius integral for HSP activation of approximately 1 decreases monotonically as the frequency increases and the total train duration increases. Given the preferred parameters, the minimum power for a frequency of 1 GHz and duration of 0.5 seconds is 5.72 watts, while for the frequency of 1 GHz and pulse train duration of 0.1 seconds, the power maximum is 28.6 watts. For a frequency of 5 GHz, 0.046 watts are required for a pulse train duration of 0.5 seconds, and 0.23 watts are required for a pulse train duration of 0.1 seconds. The corresponding peak power during an individual pulse is obtained simply by dividing by the duty cycle.

[00055] A FIGURA 12 ilustra o tempo, em segundos, para a temperatura difundir ou decair de 10°C para 6°C quando a frequência de ultrassom está entre 1 e 5 MHz. A FIG. 13 ilustra o tempo, em segundos, para decair de aproximadamente 10 a aproximadamente 1 para frequências de ultrassons de 1 a 5 MHz. Para a comprimento focal preferencial de 10 cm e o diâmetro do transdutor de 5 cm, o tempo máximo de decaimento da temperatura é de 366 segundos quando a frequência de ultrassom é de 1 MHz, e o decaimento de temperatura mínimo é de 15 segundos quando a frequência de micro-ondas é de 5 MHz. Como o FDA exige apenas que a elevação de temperatura seja menor que 6°C para tempos de teste de minutos, o tempo de decaimento de 366 segundos a 1 MHz para obter um aumento de 1°C nos vários minutos é permitido. Como pode ser visto nas FIGS. 12 e 13, os tempos de decaimento para um aumento de 6°C são muito menores, por um fator de aproximadamente 70, do que o de 1°C.[00055] FIGURE 12 illustrates the time, in seconds, for the temperature to diffuse or decay from 10°C to 6°C when the ultrasound frequency is between 1 and 5 MHz. FIG. 13 illustrates the time, in seconds, to decay from approximately 10 to approximately 1 for ultrasound frequencies from 1 to 5 MHz. For the preferred focal length of 10 cm and the transducer diameter of 5 cm, the maximum temperature decay time is 366 seconds when the ultrasound frequency is 1 MHz, and the minimum temperature decay is 15 seconds when the microwave frequency is 5 MHz. As the FDA only requires the temperature rise to be less than 6°C for test times of minutes, the decay time of 366 seconds at 1 MHz to achieve a 1°C rise over several minutes is allowed. As can be seen in FIGS. 12 and 13, the decay times for a 6°C rise are much shorter, by a factor of approximately 70, than that of 1°C.

[00056] A FIGURA 14 ilustra o volume da região aquecida focal, em centímetros cúbicos, em comparação com as frequências de ultrassons entre 1 e 5 MHz. Considerando as frequências de ultrassom na faixa de 1 a 5 MHz, os tamanhos focais correspondentes para essas frequências variam de 3,7 mm a 0,6 mm, e o comprimento da região focal varia de 5,6 cm a 1,2 cm. Os volumes de tratamento correspondentes variam entre aproximadamente 2,4 cc e 0,02 cc.[00056] FIGURE 14 illustrates the volume of the focal heated region, in cubic centimeters, compared to ultrasound frequencies between 1 and 5 MHz. Considering ultrasound frequencies in the range of 1 to 5 MHz, the corresponding focal sizes for these frequencies range from 3.7 mm to 0.6 mm, and the length of the focal region ranges from 5.6 cm to 1.2 cm. The corresponding treatment volumes vary between approximately 2.4 cc and 0.02 cc.

[00057] Exemplos de parâmetros que geram uma integral de Arrhenius de ativação de HSP desejada maior que 1 e integral de Arrhenius de dano menor que 1 é uma potência total de ultrassom entre 5,8-17 watts, uma duração de pulso de 0,5 segundo, um intervalo entre pulsos de 5 segundos, com um número total de pulsos 10 dentro do tempo de fluxo de pulso total de 50 segundos. O volume de tratamento alvo seria de aproximadamente 1 mm em um lado. Volumes de tratamento maiores poderiam ser tratados por um sistema de ultrassom similar a um sistema óptico difratado a laser, através da aplicação de ultrassom em múltiplas colunas adjacentes, mas separadas e espaçadas aplicadas simultaneamente. Os múltiplos feixes de ultrassom focalizados convergem em um alvo de tratamento muito pequeno dentro do corpo, a convergência permitindo um aquecimento mínimo, exceto nos feixes sobrepostos no alvo. Esta área seria aquecida e estimularia a ativação de HSPs e facilitaria o reparo de proteínas através de pontos de altas temperaturas transientes. No entanto, dado o aspecto pulsante da invenção, bem como a área relativamente pequena a ser tratada a qualquer momento, o tratamento está em conformidade com os requisitos de FDA/FCC para a elevação média de temperatura a longo prazo (minutos) < 1K. Uma importante distinção da invenção dos tratamentos de aquecimento terapêutico existentes para a dor e tensão muscular é que não existem pontos de T elevados nas técnicas existentes, e estes são necessários para ativar eficazmente as HSPs e facilitar a reparação de proteínas para fornecer cicatrização ao nível celular.[00057] Examples of parameters that generate a desired HSP activation Arrhenius integral greater than 1 and damage Arrhenius integral less than 1 is a total ultrasound power between 5.8-17 watts, a pulse duration of 0, 5 seconds, an interval between pulses of 5 seconds, with a total number of pulses 10 within the total pulse flow time of 50 seconds. The target treatment volume would be approximately 1mm on one side. Larger treatment volumes could be treated by an ultrasound system similar to a laser diffracted optical system, by applying ultrasound to multiple adjacent but separated and spaced columns applied simultaneously. The multiple focused ultrasound beams converge on a very small treatment target within the body, the convergence allowing for minimal heating, except for overlapping beams on the target. This area would be heated and would stimulate the activation of HSPs and facilitate protein repair through transient high temperature points. However, given the pulsating aspect of the invention, as well as the relatively small area to be treated at any one time, the treatment complies with FDA/FCC requirements for long-term mean temperature rise (minutes) < 1K. An important distinction of the invention from existing therapeutic heating treatments for muscle pain and tension is that there are no high T points in existing techniques, and these are required to effectively activate HSPs and facilitate protein repair to provide healing at the cellular level. .

[00058] O modo de transmissão de pulso do fornecimento de energia tem uma vantagem distinta sobre um único pulso ou modo gradual de fornecimento de energia, no que se refere à ativação de HSPs reparadoras e à facilitação do reparo de proteínas. Há duas considerações que estão relacionadas com essa vantagem:[00058] The pulsed mode of energy delivery has a distinct advantage over a single pulse or graded mode of energy delivery as it pertains to activating reparative HSPs and facilitating protein repair. There are two considerations that are related to this advantage:

[00059] Primeiro, uma grande vantagem para a ativação de HSP e reparo de proteína em um modo de fornecimento de energia de SDM vem da produção de uma temperatura de cume na ordem de 10°C. Este grande aumento na temperatura tem um grande impacto nas integrais de Arrhenius que descrevem quantitativamente o número de HSPs que são ativadas e a taxa de difusão de água nas proteínas que facilita o reparo de proteínas. Isso ocorre porque a temperatura entra em um exponencial que tem um grande efeito de amplificação.[00059] First, a major advantage for HSP activation and protein repair in an SDM energy supply mode comes from producing a peak temperature on the order of 10°C. This large increase in temperature has a major impact on the Arrhenius integrals which quantitatively describe the number of HSPs that are activated and the rate of water diffusion into proteins that facilitates protein repair. This is because the temperature goes into an exponential which has a large amplification effect.

[00060] É importante que a elevação de temperatura não permaneça no valor alto (10°C ou mais) por muito tempo, porque então isso violaria os requisitos de FDA e FCC que, em períodos de minutos, a elevação média da temperatura deve ser menor que 1°C (ou no caso do ultrassom 6°C).[00060] It is important that the temperature rise does not remain at the high value (10°C or more) for a long time, because then this would violate the FDA and FCC requirements that, in periods of minutes, the average temperature rise must be less than 1°C (or in the case of ultrasound 6°C).

[00061] Um modo de SDM de fornecimento de energia satisfaz unicamente estas duas considerações precedentes pela escolha judiciosa da potência, tempo de pulso, intervalo de pulso e o volume da região alvo a ser tratada. O volume da região de tratamento entra porque a temperatura deve decair a partir do seu alto valor da ordem de 10°C com bastante rapidez para que a elevação da temperatura média a longo prazo não exceda o limite de FDA/FCC de 6°C para frequências de ultrassom e 1°C ou menos para fontes de energia de radiação eletromagnética.[00061] An SDM mode of energy supply uniquely satisfies these two preceding considerations by judiciously choosing the power, pulse time, pulse interval, and the volume of the target region to be treated. The volume of the treatment region comes in because the temperature must decay from its high value on the order of 10°C quickly enough so that the long-term average temperature rise does not exceed the FDA/FCC limit of 6°C for ultrasound frequencies and 1°C or less for electromagnetic radiation energy sources.

[00062] Para uma região de dimensão linear L, o tempo que leva a temperatura de pico para e-vezes no tecido é aproximadamente L2/16D, onde D = 0,00143 cm2/s é o coeficiente de difusão de calor típico. Por exemplo, se L = 1 mm, o tempo de decaimento é de aproximadamente 0,4 segundo. Assim, para uma região de 1 mm em um lado, um trem consistindo em 10 pulsos de duração de 0,5 segundo, com uma faixa entre pulsos de 5 segundos, pode atingir a elevação momentânea de temperatura desejada sem exceder um aumento médio de temperatura a longo prazo de 1°C. Isto é demonstrado mais abaixo.[00062] For a region of linear dimension L, the time it takes the peak temperature to e-times in the tissue is approximately L2/16D, where D = 0.00143 cm2/s is the typical heat diffusion coefficient. For example, if L = 1 mm, the decay time is approximately 0.4 seconds. Thus, for a 1 mm region on one side, a train consisting of 10 pulses of 0.5 second duration, with a delay between pulses of 5 seconds, can achieve the desired momentary temperature rise without exceeding an average temperature rise. in the long term of 1°C. This is demonstrated further below.

[00063] A limitação do volume aquecido é a razão pela qual a radiação eletromagnética de RF não é uma opção tão boa para o tratamento do tipo SDM de regiões profundas com o corpo quanto o ultrassom. As profundidades longas da pele (distâncias de penetração) e o aquecimento Ôhmico ao longo da profundidade da pele resultam em um grande volume aquecido cuja inércia térmica não permite a obtenção de uma alta temperatura de cume que ativa HSPs e facilita o reparo de proteínas e a rápida queda de temperatura o que satisfaz o limite de FDA e de FCC a longo prazo na elevação média da temperatura.[00063] Heated volume limitation is the reason why RF electromagnetic radiation is not as good an option for SDM-type treatment of deep body regions as ultrasound. The long skin depths (penetration distances) and the Ohmic heating along the skin depth result in a large heated volume whose thermal inertia does not allow obtaining a high peak temperature that activates HSPs and facilitates protein repair and rapid temperature drop which satisfies FDA and FCC long-term limit on average temperature rise.

[00064] O ultrassom já foi usado para aquecer terapeuticamente as regiões do corpo para aliviar a dor e a tensão muscular. No entanto, o aquecimento não seguiu o protocolo do tipo SDM e não possui os cumes de temperatura responsáveis pela excitação das HSPs.[00064] Ultrasound was once used to therapeutically heat regions of the body to relieve pain and muscle tension. However, heating did not follow the SDM-type protocol and lacks the temperature peaks responsible for HSPs excitation.

[00065] Considere, então, um grupo de feixes de ultrassom focalizados que são direcionados a uma região alvo dentro do corpo. Para simplificar a matemática, suponha que os feixes sejam substituídos por uma única fonte com uma forma de superfície esférica focalizada no centro da esfera. Os comprimentos de absorção do ultrassom podem ser razoavelmente longos. A Tabela 3 abaixo mostra os coeficientes de absorção típicos para ultrassom em 1 MHz. Os coeficientes de absorção são aproximadamente forneceis à frequência. Tabela 3. Coeficientes de absorção típicos para ultrassom de 1 MHz em tecido corporal: Tecido do corpo Coeficiente de Atenuação a 1 MHz (cm-1) Água 0,00046 Sangue 0,0415 Gordura 0,145 Fígado 0,115-0,217 Rim 0,23 Músculo 0,3-0,76 Osso 1,15[00065] Consider, then, a group of focused ultrasound beams that are directed at a target region within the body. To simplify the math, assume that the beams are replaced by a single source with a spherical surface shape focused at the center of the sphere. Ultrasound absorption lengths can be fairly long. Table 3 below shows typical absorption coefficients for ultrasound at 1 MHz. The absorption coefficients are approximately frequency supplied. Table 3. Typical absorption coefficients for 1 MHz ultrasound in body tissue: Body tissue Attenuation Coefficient at 1 MHz (cm-1) Water 0.00046 Blood 0.0415 Fat 0.145 Liver 0.115-0.217 Kidney 0.23 Muscle 0 ,3-0.76 Bone 1.15

[00066] Assumindo que a variação geométrica da radiação de entrada devido ao foco domina qualquer variação devido à atenuação, a intensidade do ultrassom de entrada a uma distância “r” do foco pode ser escrita aproximadamente como:

onde P denota a potência total de ultrassom. A elevação de temperatura no final de um pulso curto de duração tp em r é então

onde α é o coeficiente de absorção e Cv é a capacidade térmica de volume específico. Este será o caso até que o “r” seja alcançado no qual o comprimento de difusão de calor em tp se torne comparável a “r”, ou o limite de difração do feixe focalizado seja alcançado. Para “r” menor, a elevação de temperatura é essencialmente independente de “r”. Como exemplo, suponha que o limite de difração seja alcançado a uma distância radial menor que a determinada pela difusão de calor. Então

onde D é o coeficiente de difusão de calor, e para r<rdif, a elevação de temperatura a tp é

Assim, no final do pulso, podemos escrever para a elevação de temperatura:

Sobre a aplicação da função de Green na equação de difusão de calor,

para esta distribuição de temperatura inicial, descobrimos que a temperatura dT (t) no ponto focal r = 0 no momento t é

[00066] Assuming that the geometric variation of the incoming radiation due to the focus dominates any variation due to the attenuation, the intensity of the incoming ultrasound at a distance “r” from the focus can be written approximately as:

where P denotes the total ultrasound power. The temperature rise at the end of a short pulse of duration tp at r is then

where α is the absorption coefficient and Cv is the specific volume heat capacity. This will be the case until “r” is reached at which point the heat diffusion length in tp becomes comparable to “r”, or the focused beam diffraction limit is reached. For smaller “r”, the temperature rise is essentially independent of “r”. As an example, suppose that the diffraction limit is reached at a radial distance less than that determined by heat diffusion. Then

where D is the heat diffusion coefficient, and for r<rdif, the temperature rise at tp is

So, at the end of the pulse, we can write for the temperature rise:

On the application of Green's function in the heat diffusion equation,

for this initial temperature distribution, we find that the temperature dT(t) at the focal point r = 0 at time t is

[00067] Uma boa aproximação para a eq. [7] é fornecida por:

como pode ser visto na FIG. 15, que é uma comparação de eqs. [7] e [9] para dT (t)/dTo na zona de tratamento alvo. A curva inferior é a expressão aproximada da eq [9]. A integral de Arrhenius para um trem de N pulsos pode agora ser avaliada com a elevação de temperatura dada pela eq. [9]. Nesta expressão,

onde dT(t-ntI) é a expressão da eq. [9] com t substituído por t- ntI e com tI designando o intervalo entre os pulsos.[00067] A good approximation to eq. [7] is provided by:

as can be seen in FIG. 15, which is a comparison of eqs. [7] and [9] for dT(t)/dTo in the target treatment zone. The lower curve is the approximate expression of eq [9]. The Arrhenius integral for a train of N pulses can now be evaluated with the temperature rise given by eq. [9]. In this expression,

where dT(t-ntI) is the expression of eq. [9] with t replaced by t-ntI and with tI designating the interval between pulses.

[00068] A integral de Arrhenius pode ser avaliada aproximadamente dividindo o intervalo de integração na porção onde ocorrem os cumes de temperatura e a porção onde o cume de temperatura está ausente. O somatório sobre a contribuição do cume de temperatura pode ser simplificado aplicando a fórmula de ponto final de Laplace à integral sobre o cume de temperatura. Além disso, a integral sobre a porção quando os cumes estão ausentes pode ser simplificada notando que a elevação da temperatura que não é de cume alcança muito rapidamente um valor assintótico, de modo que uma boa aproximação é obtida substituindo a elevação variável do tempo pelo seu valor assintótico. Quando estas aproximações são feitas, a eq. [10] torna-se:

(Então 2,5 na eq. [13] surge da soma sobre n de (N-n)-3/2 e é a magnitude do número harmônico (N, 3/2) para N típico de interesse.)[00068] The Arrhenius integral can be evaluated approximately by dividing the integration interval into the portion where temperature peaks occur and the portion where the temperature peak is absent. The summation over the temperature peak contribution can be simplified by applying Laplace's endpoint formula to the integral over the temperature peak. Furthermore, the integral over the portion when peaks are absent can be simplified by noting that the non-peak temperature rise very quickly reaches an asymptotic value, so a good approximation is obtained by replacing the time-varying rise by its asymptotic value. When these approximations are made, eq. [10] becomes:

(So 2.5 in eq. [13] arises from the sum over n of (Nn)-3/2 and is the magnitude of the harmonic number (N, 3/2) for the typical N of interest.)

[00069] É interessante comparar essa expressão com a de SDM aplicada à retina. O primeiro termo é muito semelhante ao da contribuição do cume no caso da retina, exceto que o intervalo de cume eficaz é reduzido por um fator de 3 para este caso de raio convergente 3D. O segundo termo, envolvendo dTN(Nti) é muito menor do que no caso da retina. Lá, a elevação da temperatura de fundo foi comparável em magnitude à elevação da temperatura de pico. Mas aqui no caso do feixe convergente, a elevação da temperatura de fundo é muito menor pela razão (tp/ti)3/2. isso mostra a importância da contribuição do cume para a ativação ou produção de HSPs e a facilitação do reparo de proteínas, já que a elevação da temperatura de fundo que é similar à elevação em um caso contínuo de aquecimento por ultrassom é insignificante em comparação com a contribuição do cume. No final do trem de pulso, mesmo essa elevação de temperatura baixa desaparece rapidamente pela difusão de calor.[00069] It is interesting to compare this expression with that of SDM applied to the retina. The first term is very similar to the ridge contribution in the retinal case, except that the effective ridge gap is reduced by a factor of 3 for this 3D convergent ray case. The second term, involving dTN(Nti) is much smaller than in the case of the retina. There, the background temperature rise was comparable in magnitude to the peak temperature rise. But here in the case of the convergent beam, the background temperature rise is much smaller by the ratio (tp/ti)3/2. this shows the importance of the contribution of the ridge to the activation or production of HSPs and the facilitation of protein repair, as the background temperature rise that is similar to the rise in a continuous case of ultrasound heating is negligible compared to the summit contribution. At the end of the pulse train, even this low temperature rise quickly disappears by heat diffusion.

[00070] As FIGURAS 16 e 17 mostram a magnitude do logaritmo das integrais de Arrhenius para dano e para ativação ou produção de HSP em função de dTo para uma duração de pulso tp = 0,5 s, intervalo de pulso tI = 10 s e número total de pulsos N = 10. O logaritmo de integrais de Arrhenius [eq. 12] para danos e para ativação de HSP em função da elevação de temperatura em graus Kelvin de um único pulso dTo, por uma duração de pulso tp = 0,5 s, Intervalo de pulso tI = 10 s, e um número total de pulsos de ultrassom N = 10. A FIG. 16 mostra o logaritmo da integral de dano com as constantes de Arrhenius A = 8,71x1033 s-1 e = 3,55x10- 12 ergs. A FIG. 17 mostra o logaritmo da integral de ativação de HSP com as constantes de Arrhenius A = 1,24x1027 s-1 e = 2,66x10- 12 ergs. Os gráficos nas FIGS. 16 e 17 mostram que Qdano não excede 1 até que dTo exceda 11,3 K, enquanto Qhsp é maior que 1 em todo o intervalo mostrado, para a condição desejada para reparo celular sem dano.[00070] FIGURES 16 and 17 show the magnitude of the logarithm of the Arrhenius integrals for damage and for activation or production of HSP as a function of dTo for a pulse duration tp = 0.5 s, pulse interval tI = 10 s and number total pulses N = 10. The logarithm of Arrhenius integrals [eq. 12] for damage and for HSP activation as a function of the temperature rise in degrees Kelvin of a single pulse dTo, for a pulse duration tp = 0.5 s, Pulse Interval tI = 10 s, and a total number of pulses of ultrasound N = 10. FIG. 16 shows the logarithm of the damage integral with the Arrhenius constants A = 8.71x1033 s-1 e = 3.55x10- 12 ergs. FIG. 17 shows the logarithm of the activation integral of HSP with the Arrhenius constants A = 1.24x1027 s-1 e = 2.66x10- 12 ergs. The graphs in FIGS. 16 and 17 show that Qdamage does not exceed 1 until dTo exceeds 11.3 K, while Qhsp is greater than 1 throughout the range shown, for the desired condition for cell repair without damage.

[00071] A equação [8] mostra que, quando α = 0,1 cm-1, um dTo de 11,5 K pode ser obtido com uma potência de ultrassom total de 5,8 watts. Isso é facilmente alcançável. Se α é aumentado por um fator de 2 ou 3, a potência resultante ainda é facilmente alcançável. O volume da região onde a elevação de temperatura é constante (isto é, o volume correspondente a r=rd = (4Dtp)1/2) é 0,00064 cc. Isso corresponde a um cubo que tem 0,86 mm em um lado.[00071] Equation [8] shows that when α = 0.1 cm-1, a dTo of 11.5 K can be obtained with a total ultrasound power of 5.8 watts. This is easily achievable. If α is increased by a factor of 2 or 3, the resulting power is still easily achievable. The volume of the region where the temperature rise is constant (that is, the volume corresponding to r=rd = (4Dtp)1/2) is 0.00064 cc. This corresponds to a cube that is 0.86 mm on one side.

[00072] Este exemplo simples demonstra que o ultrassom focalizado deve ser utilizável para estimular a profundidade de HSPs reparadoras no fundo do corpo com equipamentos facilmente alcançáveis: Potência de ultrassom total: 5,8 watts - 17 watts Tempo de Pulso 0,5 s Intervalo de Pulso 5 s Duração de trem total (N=10) 50 s Para agilizar o tratamento de volumes internos maiores, um sistema SAPRA pode ser usado.[00072] This simple example demonstrates that focused ultrasound should be usable to stimulate deep healing HSPs deep within the body with easily accessible equipment: Total ultrasound power: 5.8 watts - 17 watts Pulse Time 0.5 s Interval of Pulse 5 s Total train duration (N=10) 50 s To speed up the treatment of larger internal volumes, a SAPRA system can be used.

[00073] A fonte de energia pulsada pode ser direcionada para um exterior de um corpo que é adjacente ao tecido alvo ou tem um suprimento de sangue próximo à superfície do exterior do corpo. Alternativamente, um dispositivo pode ser inserido em uma cavidade de um corpo para aplicar a fonte de energia pulsada ao tecido alvo. Se a fonte de energia é aplicada fora do corpo ou dentro do corpo e que tipo de dispositivo é usado vai depender da fonte de energia selecionada e usada para tratar o tecido alvo.[00073] The pulsed energy source can be directed towards an exterior of a body that is adjacent to the target tissue or has a blood supply close to the surface of the exterior of the body. Alternatively, a device can be inserted into a body cavity to apply the pulsed energy source to target tissue. Whether the energy source is applied outside the body or inside the body and what type of device is used will depend on the energy source selected and used to treat the target tissue.

[00074] A fotoestimulação, de acordo com a presente invenção, pode ser eficazmente transmitida para uma área de superfície interna ou tecido do corpo utilizando um endoscópio, tal como um broncoscópio, protoscópio, colonoscópio ou semelhante. Cada um destes consiste essencialmente em um tubo flexível que contém ele próprio um ou mais tubos internos. Tipicamente, um dos tubos internos compreende um tubo de luz ou fibra óptica de multimodo que conduz a luz para baixo no telescópio para iluminar a região de interesse e permitir que o médico veja o que está no lado iluminado. Outro tubo interno pode consistir em fios que transportam uma corrente elétrica para permitir ao médico cauterizar o tecido iluminado. Ainda outro tubo interno pode consistir em uma ferramenta de biópsia que permite ao médico cortar e prender qualquer tecido iluminado.[00074] Photostimulation according to the present invention can be effectively transmitted to an internal surface area or body tissue using an endoscope, such as a bronchoscope, protoscope, colonoscope or the like. Each of these essentially consists of a flexible tube which itself contains one or more inner tubes. Typically, one of the inner tubes comprises a light tube or multi-mode optical fiber that guides light down the telescope to illuminate the region of interest and allow the clinician to see what is on the lighted side. Another inner tube may consist of wires that carry an electrical current to allow the physician to cauterize the illuminated tissue. Yet another inner tube may consist of a biopsy tool that allows the physician to cut and clip any lighted tissue.

[00075] Na presente invenção, um desses tubos internos é usado como um tubo de radiação eletromagnética, como uma fibra óptica de multimodo, para transmitir o SDM ou outros pulsos de radiação eletromagnética que são alimentados no telescópio na extremidade que o médico prende. Com referência agora à FIG. 18, uma unidade de geração de luz 10, tal como um laser tendo um comprimento de onda e/ou frequência desejados é usada para gerar radiação eletromagnética, tal como luz de laser, de uma forma controlada, pulsada para ser distribuída através de um tubo ou conduto de luz 12 para uma extremidade distal do telescópio 14, ilustrada na FIG. 19, que é inserida no corpo e a luz de laser ou outra radiação 16 é fornecida ao tecido alvo 18 a ser tratado.[00075] In the present invention, one of these inner tubes is used as an electromagnetic radiation tube, like a multimode optical fiber, to transmit the SDM or other pulses of electromagnetic radiation that are fed into the telescope at the end that the doctor holds. Referring now to FIG. 18, a light generating unit 10, such as a laser having a desired wavelength and/or frequency is used to generate electromagnetic radiation, such as laser light, in a controlled, pulsed manner to be delivered through a tube or light conduit 12 to a distal end of telescope 14, illustrated in FIG. 19, which is inserted into the body and laser light or other radiation 16 is delivered to the target tissue 18 to be treated.

[00076] Com referência agora à FIG. 20, é mostrado um diagrama esquemático de um sistema para gerar radiação de energia eletromagnética, tal como luz de laser, incluindo SDM. O sistema, geralmente referido pelo número de referência 20, inclui um console de laser 22, tal como, por exemplo, o laser de díodos micropulsados de infravermelhos próximos de 810 nm na modalidade preferencial. O laser gera um feixe de luz de laser que é passado através de elementos ópticos, tal como uma lente ou máscara óptica, ou uma pluralidade de lentes e/ou máscaras ópticas 24 conforme necessário. Os elementos ópticos do projetor de laser 24 passa o feixe de luz modelado para um dispositivo de distribuição 26, tal como um endoscópio, para projetar a luz do feixe de laser no tecido alvo do paciente. Será entendido que a caixa rotulada 26 pode representar tanto o projetor de feixe de laser como o dispositivo de distribuição, bem como um sistema de visualização/câmara, tal como um endoscópio, ou compreende dois componentes diferentes em utilização. O sistema de visualização/câmara 26 fornece retorno a um monitor de exibição 28, que também pode incluir o hardware computadorizado necessário, entrada e controle de dados, etc. para manipular o laser 22, os elementos ópticos 24 e/ou os componentes de projeção/visualização 26.[00076] Referring now to FIG. 20, there is shown a schematic diagram of a system for generating electromagnetic energy radiation, such as laser light, including SDM. The system, generally referred to by the reference numeral 20, includes a laser console 22, such as, for example, the 810 nm near-infrared micropulse diode laser in the preferred embodiment. The laser generates a beam of laser light that is passed through optical elements, such as an optical lens or mask, or a plurality of lenses and/or optical masks 24 as needed. The optical elements of the laser projector 24 pass the patterned light beam to a delivery device 26, such as an endoscope, to project the light from the laser beam onto the patient's target tissue. It will be understood that the labeled box 26 may represent both the laser beam projector and delivery device, as well as a camera/viewing system such as an endoscope, or comprise two different components in use. The display/camera system 26 provides feedback to a display monitor 28, which may also include the necessary computerized hardware, data input and control, etc. for manipulating the laser 22, the optical elements 24 and/or the projection/display components 26.

[00077] Com referência agora à FIG. 21, em uma modalidade, o feixe de luz de laser 30 pode ser passado através de uma lente colimadora 32 e depois através de uma máscara 34. Em uma modalidade particularmente preferencial, a máscara 34 compreende uma rede de difração. A grade de difração/máscara 34 produz um objeto geométrico, ou mais tipicamente um padrão geométrico de múltiplos pontos de laser produzidos simultaneamente ou outros objetos geométricos. Isto é representado pelos múltiplos feixes de luz de laser marcados com o número de referência 36. Alternativamente, os múltiplos pontos de laser podem ser gerados por uma pluralidade de guias de onda de fibra óptica. Qualquer método de geração de pontos de laser permite a criação de um número muito grande de pontos de laser simultaneamente em um campo de tratamento muito amplo. De fato, um número muito alto de pontos de laser, talvez numerando em centenas, mesmo milhares ou mais, poderia ser gerado simultaneamente para cobrir uma determinada área do tecido alvo, ou possivelmente até a totalidade do tecido alvo. Uma vasta gama de aplicações de pontos de laser separados pequenos aplicados simultaneamente pode ser desejável, evitando assim certas desvantagens e riscos de tratamento que são conhecidos por estarem associados a grandes aplicações de pontos de laser.[00077] Referring now to FIG. 21, in one embodiment, the laser light beam 30 may be passed through a collimator lens 32 and then through a mask 34. In a particularly preferred embodiment, the mask 34 comprises a diffraction grating. The diffraction grating/mask 34 produces a geometric object, or more typically a geometric pattern of multiple simultaneously produced laser dots or other geometric objects. This is represented by the multiple beams of laser light marked with the reference numeral 36. Alternatively, the multiple laser dots may be generated by a plurality of fiber optic waveguides. Any laser point generation method allows the creation of a very large number of laser points simultaneously in a very wide treatment field. Indeed, a very large number of laser dots, perhaps numbering in the hundreds, even thousands or more, could be generated simultaneously to cover a given area of target tissue, or possibly even the entirety of target tissue. A wide range of applications of small separate laser points applied simultaneously may be desirable, thus avoiding certain disadvantages and treatment risks that are known to be associated with large applications of laser points.

[00078] Usando recursos ópticos com um tamanho de recurso em paridade com o comprimento de onda do laser empregado, por exemplo, usando uma grade de difração, é possível tirar vantagem dos efeitos da mecânica quântica que permitem a aplicação simultânea de um grande número de pontos de laser para uma área alvo muito grande. Os pontos individuais produzidos por essas redes de difração são todos de geometria óptica semelhante ao feixe de entrada, com variação mínima de potência para cada ponto. O resultado é uma pluralidade de pontos de laser com irradiância adequada para produzir uma aplicação de tratamento inofensiva, mas eficaz, simultaneamente em uma grande área alvo. A presente invenção também contempla o uso de outros objetos geométricos e padrões gerados por outros elementos ópticos difrativos.[00078] Using optical features with a feature size on par with the laser wavelength employed, for example using a diffraction grating, it is possible to take advantage of quantum mechanical effects that allow the simultaneous application of a large number of laser points to a very large target area. The individual points produced by these diffraction gratings are all of similar optical geometry to the input beam, with minimal variation in power for each point. The result is a plurality of laser spots with adequate irradiance to produce a harmless yet effective treatment application simultaneously over a large target area. The present invention also contemplates the use of other geometric objects and patterns generated by other diffractive optical elements.

[00079] A luz de laser que passa através da máscara 34 difrata, produzindo um padrão periódico a uma distância longe da máscara 34, mostrado pelos feixes de laser marcados 36 na FIG. 21. O único feixe de laser 30 foi assim formado em centenas ou mesmo milhares de feixes de laser individuais 36 de modo a criar o padrão desejado de pontos ou outros objetos geométricos. Estes feixes de laser 36 podem ser passados através de lentes adicionais, colimadores, etc. 38 e 40 de modo a transportar os raios de laser e formar o padrão desejado. Tais lentes adicionais, colimadores, etc. 38 e 40 podem ainda transformar e redirecionar os feixes laser 36 conforme necessário.[00079] Laser light passing through mask 34 diffracts, producing a periodic pattern at a distance away from mask 34, shown by laser beams labeled 36 in FIG. 21. The single laser beam 30 was thus formed into hundreds or even thousands of individual laser beams 36 in order to create the desired pattern of dots or other geometric objects. These laser beams 36 can be passed through additional lenses, collimators, etc. 38 and 40 so as to transport the laser beams and form the desired pattern. Such additional lenses, collimators, etc. 38 and 40 can further transform and redirect the laser beams 36 as needed.

[00080] Padrões arbitrários podem ser construídos controlando a forma, espaçamento e padrão da máscara óptica 34. O padrão e os pontos de exposição podem ser criados e modificados arbitrariamente conforme desejado de acordo com os requisitos da aplicação por especialistas no campo da engenharia óptica. As técnicas fotolitográficas, especialmente aquelas desenvolvidas no campo de fabricação de semicondutores, podem ser usadas para criar o padrão geométrico simultâneo de pontos ou outros objetos.[00080] Arbitrary patterns can be constructed by controlling the shape, spacing and pattern of the optical mask 34. The pattern and exposure points can be arbitrarily created and modified as desired according to the application requirements by experts in the field of optical engineering. Photolithographic techniques, especially those developed in the field of semiconductor fabrication, can be used to create the simultaneous geometric pattern of dots or other objects.

[00081] A FIG. 22 ilustra esquematicamente um sistema que acopla múltiplas fontes de luz no subconjunto óptico gerador de padrões descrito acima. Especificamente, este sistema 20’ é semelhante ao sistema 20 descrito na FIG. 20 acima. As diferenças principais entre o sistema alternativo 20’ e o sistema 20 anteriormente descrito é a inclusão de uma pluralidade de consoles laser, cujas saídas são, cada uma, alimentadas a um acoplador de fibras 42. O acoplador de fibras produz uma única saída que é passada para os elementos do projetor de laser 24, conforme descrito no sistema anterior. O acoplamento da pluralidade de consoles de laser 22 em uma única fibra óptica é conseguido com um acoplador de fibras 42 como é conhecido na técnica. Outros mecanismos conhecidos para combinar múltiplas fontes de luz estão disponíveis e podem ser usados para substituir o acoplador de fibras aqui descrito.[00081] FIG. 22 schematically illustrates a system that couples multiple light sources into the pattern-generating optical subassembly described above. Specifically, this system 20' is similar to the system 20 depicted in FIG. 20 above. The main differences between the alternative system 20' and the previously described system 20 is the inclusion of a plurality of laser consoles, the outputs of which are each fed to a fiber coupler 42. The fiber coupler produces a single output which is passed to the laser projector elements 24 as described in the above system. Coupling the plurality of laser consoles 22 onto a single optical fiber is accomplished with a fiber coupler 42 as is known in the art. Other known mechanisms for combining multiple light sources are available and can be used to replace the fiber coupler described herein.

[00082] Neste sistema 20' as múltiplas fontes de luz 22 seguem um caminho semelhante ao descrito no sistema anterior 20, isto é, colimadas, difratadas, recolimadas e direcionadas para o dispositivo de projetor e/ou tecido. Neste sistema alternativo 20’, o elemento difrativo deve funcionar de maneira diferente do que foi descrito anteriormente, dependendo do comprimento de onda de luz que passa, o que resulta em um padrão ligeiramente variável. A variação é linear com o comprimento de onda da fonte de luz que é difratada. Em geral, a diferença nos ângulos de difração é pequena o suficiente para que os diferentes padrões de sobreposição possam ser direcionados ao longo do mesmo caminho óptico através do dispositivo de projetor 26 para o tecido para tratamento.[00082] In this system 20' the multiple light sources 22 follow a path similar to that described in the previous system 20, that is, collimated, diffracted, recolimated and directed towards the projector device and/or fabric. In this alternative 20' system, the diffractive element must function differently than previously described, depending on the wavelength of light passing through, which results in a slightly variable pattern. The variation is linear with the wavelength of the light source that is diffracted. In general, the difference in diffraction angles is small enough that the different overlapping patterns can be directed along the same optical path through the projector device 26 onto the tissue for treatment.

[00083] Uma vez que o padrão resultante irá variar ligeiramente para cada comprimento de onda, um deslocamento sequencial para atingir cobertura completa será diferente para cada comprimento de onda. Este deslocamento sequencial pode ser realizado de dois modos. No primeiro modo, todos os comprimentos de onda de luz são aplicados simultaneamente sem cobertura idêntica. Um padrão de direção de deslocamento para obter cobertura completa para um dos múltiplos comprimentos de onda é usado. Assim, enquanto a luz do comprimento de onda selecionado alcança uma cobertura completa do tecido, a aplicação dos outros comprimentos de onda alcança uma cobertura incompleta ou sobreposta do tecido. O segundo modo aplica sequencialmente cada fonte de luz de um comprimento de onda variável com o padrão de direção adequado para obter uma cobertura completa do tecido para esse comprimento de onda específico. Este modo exclui a possibilidade de tratamento simultâneo usando múltiplos comprimentos de onda, mas permite que o método óptico atinja cobertura idêntica para cada comprimento de onda. Isso evita uma cobertura incompleta ou sobreposta para qualquer um dos comprimentos de onda ópticos.[00083] Since the resulting pattern will vary slightly for each wavelength, a sequential offset to achieve full coverage will be different for each wavelength. This sequential displacement can be carried out in two ways. In the first mode, all wavelengths of light are applied simultaneously without identical coverage. A shift direction pattern to get complete coverage for one of the multiple wavelengths is used. Thus, while light of the selected wavelength achieves complete tissue coverage, the application of other wavelengths achieves incomplete or overlapping tissue coverage. The second mode sequentially applies each light source of a varying wavelength with the proper direction pattern to achieve complete tissue coverage for that specific wavelength. This mode excludes the possibility of simultaneous treatment using multiple wavelengths, but allows the optical method to achieve identical coverage for each wavelength. This prevents incomplete or overlapping coverage for any of the optical wavelengths.

[00084] Estes modos também podem ser misturados e combinados. Por exemplo, dois comprimentos de onda podem ser aplicados simultaneamente com um comprimento de onda alcançando uma cobertura completa e o outro alcançando uma cobertura incompleta ou sobreposta, seguido por um terceiro comprimento de onda aplicado sequencialmente e obtendo uma cobertura completa.[00084] These modes can also be mixed and matched. For example, two wavelengths can be applied simultaneously with one wavelength achieving complete coverage and the other achieving incomplete or overlapping coverage, followed by a third wavelength applied sequentially and achieving complete coverage.

[00085] A FIG. 23 ilustra esquematicamente ainda outra modalidade alternativa do sistema da invenção 20”. Este sistema 20” é configurado geralmente do mesmo modo que o sistema 20” representado na FIG. 20. A principal diferença reside na inclusão de múltiplos canais de subconjuntos geradores de padrões sintonizados em um comprimento de onda específico da fonte de luz. Múltiplos consoles de laser 22 são dispostos em paralelo com cada um levando diretamente seus próprios elementos ópticos de projetor laser 24. Os elementos ópticos de projetor de laser de cada canal 44a, 44b, 44c compreendem um colimador 32, máscara ou grade de difração 34 e recolimadores 38, 40 como descrito em relação com a FIG. 21 acima - o conjunto inteiro de elementos ópticos sintonizados para o comprimento de onda específico gerado pelo console de laser correspondente 22. A saída de cada conjunto de elementos ópticos 24 é então direcionada para um divisor de feixes 46 para combinação com os outros comprimentos de onda. É conhecido pelos versados na técnica que um divisor de feixes usado em reverso pode ser usado para combinar múltiplos feixes de luz em uma única saída. A saída de canal combinada do divisor de feixe final 46c é então direcionada através do dispositivo de projetor 26.[00085] FIG. 23 schematically illustrates yet another alternative embodiment of the system of the invention 20”. This system 20" is configured generally the same as the system 20" shown in FIG. 20. The main difference lies in the inclusion of multiple channels of pattern generator subsets tuned to a specific wavelength of the light source. Multiple laser consoles 22 are arranged in parallel with each directly carrying its own laser projector optical elements 24. The laser projector optical elements of each channel 44a, 44b, 44c comprise a collimator 32, mask or diffraction grating 34 and recolimators 38, 40 as described in connection with FIG. 21 above - the entire set of optical elements tuned to the specific wavelength generated by the corresponding laser console 22. The output of each set of optical elements 24 is then directed to a beam splitter 46 for combination with the other wavelengths . It is known to those skilled in the art that a beam splitter used in reverse can be used to combine multiple beams of light into a single output. The combined channel output from final beam splitter 46c is then routed through projector device 26.

[00086] Neste sistema 20” os elementos ópticos para cada canal são sintonizados para produzir o padrão exato especificado para o comprimento de onda do canal. Consequentemente, quando todos os canais são combinados e alinhados adequadamente, um único padrão de direção pode ser usado para obter uma cobertura completa do tecido para todos os comprimentos de onda.[00086] In this 20” system the optical elements for each channel are tuned to produce the exact pattern specified for the wavelength of the channel. Consequently, when all channels are properly matched and aligned, a single steering pattern can be used to achieve complete tissue coverage for all wavelengths.

[00087] O sistema 20” pode usar tantos canais 44a, 44b, 44c, etc. e divisores de feixe 46a, 46b, 46c, etc. quanto comprimentos de onda de luz existentes sendo usados no tratamento.[00087] The 20” system can use as many channels as 44a, 44b, 44c, etc. and beam splitters 46a, 46b, 46c, etc. as to existing wavelengths of light being used in the treatment.

[00088] A implementação do sistema 20” pode tirar proveito de diferentes simetrias para reduzir o número de restrições de alinhamento. Por exemplo, os padrões de grade propostos são periódicos em duas dimensões e direcionados em duas dimensões para obter cobertura completa. Como resultado, se os padrões de cada canal forem idênticos, conforme especificado, o padrão real de cada canal não precisaria ser alinhado para o mesmo padrão de direção para obter cobertura completa para todos os comprimentos de onda. Cada canal só precisaria estar alinhado opticamente para conseguir uma combinação eficiente.[00088] The implementation of the 20” system can take advantage of different symmetries to reduce the number of alignment constraints. For example, the proposed grid patterns are periodic in two dimensions and directed in two dimensions to achieve complete coverage. As a result, if the patterns for each channel were identical as specified, the actual pattern for each channel would not need to be aligned to the same direction pattern to achieve complete coverage for all wavelengths. Each channel would only need to be optically aligned to achieve an efficient blend.

[00089] No sistema 20”, cada canal começa com uma fonte de luz 22, que pode ser de uma fibra óptica como em outras modalidades do subconjunto de geração de padrão. Esta fonte de luz 22 é direcionada para o conjunto óptico 24 para colimação, difração, recolimação e é direcionado para o divisor de feixes que combina o canal com a saída principal.[00089] In the 20” system, each channel starts with a light source 22, which can be an optical fiber as in other modalities of the pattern generation subset. This light source 22 is directed to the optical assembly 24 for collimation, diffraction, recolimation and is directed to the beam splitter that combines the channel with the main output.

[00090] Será entendido que os sistemas de geração de luz de laser ilustrados nas FIGS. 20-23 são exemplificadores. Outros dispositivos e sistemas podem ser usados para gerar uma fonte de luz de laser de SDM que pode ser passada operacionalmente através de um dispositivo de projetor, tipicamente na forma de um endoscópio tendo um tubo de luz ou algo semelhante. Outras formas de radiação eletromagnética também podem ser geradas e usadas, incluindo ondas ultravioletas, micro-ondas, outras ondas de radiofrequência e luz de laser em comprimentos de onda predeterminados. Além disso, as ondas de ultrassons podem também ser geradas e usadas para criar um pico de temperatura térmica no tecido alvo suficiente para ativar ou produzir proteínas de choque térmico nas células do tecido alvo sem danificar o próprio tecido alvo. Para isso, tipicamente, uma fonte pulsada de energia de radiação ultrassônica ou eletromagnética é fornecida e aplicada ao tecido alvo de uma maneira que eleva a temperatura do tecido alvo, tal como entre 6°C e 11°C, transientemente, enquanto apenas 6°C ou 1°C ou menos a longo prazo, tal como ao longo de vários minutos.[00090] It will be understood that the laser light generation systems illustrated in FIGS. 20-23 are exemplary. Other devices and systems can be used to generate an SDM laser light source which can be operatively passed through a projector device, typically in the form of an endoscope having a light tube or the like. Other forms of electromagnetic radiation may also be generated and used, including ultraviolet waves, microwaves, other radio frequency waves, and laser light at predetermined wavelengths. In addition, ultrasound waves can also be generated and used to create a thermal temperature spike in the target tissue sufficient to activate or produce heat shock proteins in the target tissue cells without damaging the target tissue itself. To do this, typically, a pulsed source of ultrasonic or electromagnetic radiation energy is delivered and applied to the target tissue in a manner that raises the temperature of the target tissue, such as between 6°C and 11°C, transiently, while only 6° C or 1°C or less over the long term, such as over several minutes.

[00091] Para tecidos profundos que não estão perto de um orifício interno, um tubo de luz não é um meio eficaz de fornecer a energia pulsada. Nesse caso, energia eletromagnética de baixa frequência pulsada ou, de preferência, ultrassom pulsado pode ser usada para causar uma série de cumes de temperatura no tecido alvo.[00091] For deep tissue that is not close to an internal orifice, a light tube is not an effective means of delivering pulsed energy. In this case, pulsed low-frequency electromagnetic energy or, preferably, pulsed ultrasound can be used to cause a series of temperature spikes in the target tissue.

[00092] Assim, de acordo com a presente invenção, uma fonte de radiação eletromagnética ou de ultrassom pulsada é aplicada ao tecido alvo, a fim de estimular a produção ou ativação de HSP e para facilitar a reparação da proteína no tecido animal vivo. Em geral, a radiação eletromagnética pode ser de ondas ultravioletas, micro-ondas, outras ondas de radiofrequência, luz de laser em comprimentos de onda predeterminados, etc. Por outro lado, se a energia eletromagnética for usada para alvos de tecidos profundos longe dos orifícios naturais, os comprimentos de absorção restringem os comprimentos de onda às micro-ondas ou ondas de radiofrequência, dependendo da profundidade do tecido alvo. No entanto, o ultrassom deve ser preferencial à radiação eletromagnética de comprimento de onda longo para alvos de tecidos profundos longe dos orifícios naturais.[00092] Thus, according to the present invention, a source of pulsed electromagnetic or ultrasound radiation is applied to the target tissue in order to stimulate the production or activation of HSP and to facilitate the repair of the protein in living animal tissue. In general, electromagnetic radiation can be ultraviolet waves, microwaves, other radio frequency waves, laser light at predetermined wavelengths, etc. On the other hand, if electromagnetic energy is used to target deep tissue away from natural orifices, the absorption lengths restrict the wavelengths to microwaves or radiofrequency waves, depending on the depth of the target tissue. However, ultrasound should be preferred over long-wavelength electromagnetic radiation for deep tissue targets far from natural orifices.

[00093] A radiação eletromagnética ou de ultrassom é pulsada de modo a criar um curso de tempo térmico no tecido que estimula a produção ou ativação de HSP e facilita o reparo proteico sem causar danos às células e ao tecido a ser tratado. A área e/ou volume do tecido tratado é também controlada e minimizada de modo que os cumes de temperatura são da ordem de vários graus, por exemplo, aproximadamente 10°C, mantendo a elevação de temperatura a longo prazo menor que o limite imposto por FDA, como 1°C. Verificou-se que, se uma área ou volume de tecido muito grande for tratada, a temperatura aumentada do tecido não pode ser difundida suficientemente rápida o suficiente para satisfazer os requisitos de FDA. No entanto, a limitação da área e/ou volume do tecido tratado, bem como a criação de uma fonte de energia pulsada realiza os objetivos da presente invenção de estimular a ativação ou produção de HSP por aquecimento ou, de outra forma, estressar as células e tecidos, permitindo que as células e tecidos tratados dissipem qualquer excesso de calor gerado dentro de limites aceitáveis.[00093] Electromagnetic or ultrasound radiation is pulsed in order to create a thermal time course in the tissue that stimulates the production or activation of HSP and facilitates protein repair without causing damage to the cells and tissue to be treated. The area and/or volume of treated tissue is also controlled and minimized so that temperature peaks are on the order of several degrees, for example approximately 10°C, keeping the long-term temperature rise less than the limit imposed by FDA, such as 1°C. It has been found that if too large an area or volume of tissue is treated, the increased temperature of the tissue cannot be diffused sufficiently fast enough to satisfy FDA requirements. However, limiting the area and/or volume of treated tissue, as well as creating a pulsed energy source accomplishes the objectives of the present invention to stimulate HSP activation or production by heating or otherwise stressing the cells. and tissues, allowing the treated cells and tissues to dissipate any excess heat generated within acceptable limits.

[00094] Acredita-se que a estimulação da produção de HSP de acordo com a presente invenção pode ser eficazmente usada no tratamento de uma ampla faixa de anormalidades teciduais, doenças e até infecções. Por exemplo, os vírus que causam resfriados afetam principalmente uma pequena porta do epitélio respiratório nas passagens nasais e na nasofaringe. Semelhante à retina, o epitélio respiratório é um tecido fino e claro. Com referência à FIG. 24, uma vista em seção transversal de uma cabeça humana 48 é mostrada com um endoscópio 14 inserido na cavidade nasal 50 e energia 16, tal como luz de laser ou semelhante, sendo direcionada para o tecido 18 a ser tratado dentro da cavidade nasal 50. O tecido 18 a ser tratado pode estar dentro da cavidade nasal 50, incluindo as passagens nasais e a nasofaringe.[00094] It is believed that the stimulation of HSP production according to the present invention can be effectively used in the treatment of a wide range of tissue abnormalities, diseases and even infections. For example, viruses that cause colds primarily affect a small port of the respiratory epithelium in the nasal passages and nasopharynx. Similar to the retina, the respiratory epithelium is a thin, clear tissue. With reference to FIG. 24, a cross-sectional view of a human head 48 is shown with an endoscope 14 inserted into nasal cavity 50 and energy 16, such as laser light or the like, being directed onto tissue 18 to be treated within nasal cavity 50. The tissue 18 to be treated can be within the nasal cavity 50, including the nasal passages and nasopharynx.

[00095] Para assegurar a absorção da energia de laser, ou outra fonte de energia, o comprimento de onda pode ser ajustado a um pico de absorção de infravermelho (IR) da água, ou um corante adjuvante pode ser usado para servir como fotossensibilizador. Em tal caso, o tratamento consiste em beber, ou aplicar topicamente, o adjuvante, esperar alguns minutos para o adjuvante permear a superfície do tecido, e depois administrar a luz de laser ou outra fonte de energia 16 ao tecido alvo 18 durante alguns segundos, tal como através de fibras ópticas em um endoscópio 14, como ilustrado na FIG. 24. Para fornecer conforto ao paciente, o endoscópio 14 poderia ser inserido após a aplicação de um anestésico tópico. Se necessário, o procedimento pode ser repetido periodicamente, como em um dia ou mais.[00095] To ensure absorption of energy from laser or other energy source, the wavelength can be adjusted to an infrared (IR) absorption peak of water, or an adjuvant dye can be used to serve as a photosensitizer. In such a case, the treatment consists of drinking or topically applying the adjuvant, waiting a few minutes for the adjuvant to permeate the tissue surface, and then delivering laser light or other energy source 16 to the target tissue 18 for a few seconds, such as through optical fibers into an endoscope 14, as illustrated in FIG. 24. To provide patient comfort, the endoscope 14 could be inserted after applying a topical anesthetic. If necessary, the procedure can be repeated periodically, such as in a day or so.

[00096] O tratamento pode estimular a ativação ou produção das proteínas de choque térmico e facilitar a reparação de proteínas sem danificar as células e tecidos a serem tratados. Como discutido acima, certas proteínas de choque térmico foram encontradas como desempenhando um papel importante na resposta imune, bem como no bem-estar das células alvos e tecido. A fonte de energia pode ser luz de laser monocromática, tal como luz de laser de comprimento de onda de 810 nm, administrada de uma maneira semelhante à descrita nos pedidos de patente acima referenciados, mas administrada através de um endoscópio ou semelhante, como ilustrado na FIG. 24. O corante adjuvante pode ser selecionado de modo a aumentar a absorção da luz de laser. Embora isto compreenda um método e uma modalidade particularmente preferenciais para realizar a invenção, será apreciado que outros tipos de energia e meios de distribuição podem ser usados para alcançar os mesmos objetivos de acordo com a presente invenção.[00096] The treatment can stimulate the activation or production of heat shock proteins and facilitate protein repair without damaging the cells and tissues being treated. As discussed above, certain heat shock proteins have been found to play an important role in the immune response as well as the well-being of target cells and tissue. The energy source may be monochromatic laser light, such as 810 nm wavelength laser light, administered in a similar manner as described in the above-referenced patent applications, but administered through an endoscope or the like, as illustrated in FIG. 24. The adjuvant dye can be selected so as to increase the laser light absorption. While this comprises a particularly preferred method and embodiment for carrying out the invention, it will be appreciated that other types of energy and delivery means can be used to achieve the same objectives in accordance with the present invention.

[00097] Com referência agora à FIG. 25, existe uma situação semelhante para o vírus da gripe, em que o alvo primário é o epitélio da árvore respiratória superior, em segmentos com diâmetros superiores a 3,3 mm, ou seja, as seis gerações superiores da árvore respiratória superior. Uma fina camada de muco separa as células epiteliais alvos do lúmen das vias aéreas, e é nessa camada que ocorrem as interações de antígeno-anticorpo que resultam na inativação do vírus.[00097] Referring now to FIG. 25, there is a similar situation for the influenza virus, in which the primary target is the epithelium of the upper respiratory tree, in segments with diameters greater than 3.3 mm, that is, the six upper generations of the upper respiratory tree. A thin layer of mucus separates the target epithelial cells from the airway lumen, and it is in this layer that antigen-antibody interactions occur that result in virus inactivation.

[00098] Com referência contínua à FIG. 25, o tubo de luz flexível 12 de um broncoscópio 14 é inserido através da boca do indivíduo 52 através da garganta e da traqueia 54 e em um brônquio 56 da árvore respiratória. Ali a luz de laser ou outra fonte de energia 16 é administrada e aplicada ao tecido nesta área dos segmentos superiores para tratar o tecido e a área da mesma maneira descrita acima em relação à FIG. 24. Está contemplado que um comprimento de onda de laser ou outra energia pode ser selecionado de modo a corresponder a um pico de absorção de IR da água residente no muco para aquecer o tecido e estimular a ativação ou produção de HSP e facilitar a reparação de proteína, com os seus benefícios inerentes.[00098] With continued reference to FIG. 25, the flexible light tube 12 of a bronchoscope 14 is inserted through the subject's mouth 52 through the throat and trachea 54 and into a bronchus 56 of the respiratory tree. There laser light or other energy source 16 is delivered and applied to the tissue in this area of the upper segments to treat the tissue and area in the same manner as described above with respect to FIG. 24. It is contemplated that a laser wavelength or other energy can be selected to match an IR absorption peak of water resident in mucus to heat tissue and stimulate activation or production of HSP and facilitate repair of protein, with its inherent benefits.

[00099] Com referência agora à FIG. 26, um colonoscópio 14 pode ter tubo óptico flexível 12 do mesmo inserido no ânus e reto 58 e no intestino grosso 60 ou no intestino delgado 62 de modo a administrar a luz de laser selecionada ou outra fonte de energia 16 à área e tecido a ser tratado, como ilustrado. Isso poderia ser usado para ajudar no tratamento do câncer de cólon, bem como outros problemas gastrointestinais.[00099] Referring now to FIG. 26, a colonoscope 14 may have its flexible optical tube 12 inserted into the anus and rectum 58 and the large intestine 60 or small intestine 62 in order to deliver selected laser light or other energy source 16 to the area and tissue to be treated, as illustrated. This could be used to help treat colon cancer as well as other gastrointestinal issues.

[000100] Tipicamente, o procedimento poderia ser realizado de forma semelhante a uma colonoscopia em que o intestino seria depurado de todas as fezes, e o paciente deitaria de lado e o médico inseriria a porção longa e fina do tubo de luz 12 do colonoscópio 14 no reto e o moveria para a área do cólon, intestino grosso 60 ou intestino delgado 64 para a área a ser tratada. O médico pode ver através de um monitor a via do membro flexível inserido 12 e até ver o tecido na ponta do colonoscópio 14 dentro do intestino, de modo a ver a área a ser tratada. Utilizando um dos outros tubos de fibra óptica ou de luz, a ponta 64 do telescópio seria direcionada para o tecido a ser tratado e a fonte de luz de laser ou outra radiação 16 seria fornecida através de um dos tubos de luz do colonoscópio 14 para tratar a área do tecido a ser tratada, como descrito acima, a fim de estimular a ativação ou produção de HSP nesse tecido 18.[000100] Typically, the procedure could be performed similarly to a colonoscopy in which the bowel would be cleared of all stool, and the patient would lie on their side and the physician would insert the long, thin portion of the light tube 12 of the colonoscope 14 into the rectum and move it to the colon, large intestine 60 or small intestine 64 area for the area to be treated. The physician can see through a monitor the path of the inserted flexible limb 12 and even see the tissue at the tip of the colonoscope 14 inside the bowel, in order to see the area to be treated. Utilizing one of the other fiber optic or light tubes, the tip 64 of the telescope would be directed towards the tissue to be treated and the laser or other radiation light source 16 would be delivered through one of the colonoscope's light tubes 14 to treat the tissue area to be treated, as described above, in order to stimulate HSP activation or production in that tissue 18.

[000101] Com referência agora à FIG. 27, outro exemplo em que a presente invenção pode ser vantajosamente usada é o que é frequentemente referido como síndroma de "gotejamento do intestino", uma condição do trato gastrointestinal (GI) marcada por inflamação e outra disfunção metabólica. Uma vez que o trato GI é suscetível à disfunção metabólica semelhante a da retina, prevê-se que este responda bem ao tratamento da presente invenção. Isto pode ser feito por meio de tratamento de laser de micropulso por diodo (SDM) sublimiar, como discutido acima, ou por outras fontes de energia e meios como discutido aqui e conhecidos na técnica.[000101] With reference now to FIG. 27, another example in which the present invention can be used to advantage is what is often referred to as "leaky gut" syndrome, a condition of the gastrointestinal (GI) tract marked by inflammation and other metabolic dysfunction. Since the GI tract is susceptible to retinal-like metabolic dysfunction, it is anticipated that it will respond well to the treatment of the present invention. This can be done by means of subthreshold micropulse diode (SDM) laser treatment, as discussed above, or by other energy sources and means as discussed herein and known in the art.

[000102] Com referência contínua à FIG. 27, o tubo de luz flexível 12 de um endoscópio ou semelhante é inserido pela boca do paciente 52 através da área da garganta e da traqueia 54 e para o estômago 66, onde a ponta ou extremidade 64 do mesmo é direcionada para o tecido 18 a ser tratado, e a luz de laser ou outra fonte de energia 16 é direcionada para o tecido 18. Será apreciado pelos versados na técnica que um colonoscópio pode também ser usado e inserido através do reto 58 e no estômago 66 ou qualquer tecido entre o estômago e o reto.[000102] With continued reference to FIG. 27, the flexible light tube 12 of an endoscope or the like is inserted through the patient's mouth 52 through the throat and trachea area 54 and into the stomach 66, where the tip or end 64 thereof is directed into the tissue 18 to being treated, and laser light or other energy source 16 is directed onto the tissue 18. It will be appreciated by those skilled in the art that a colonoscope can also be used and inserted through the rectum 58 and into the stomach 66 or any tissue between the stomach and the rectum.

[000103] Se necessário, um pigmento cromóforo pode ser aplicado ao tecido GI por via oral para permitir a absorção da radiação. Se, por exemplo, a radiação de 810 nm sem foco de um diodo de laser ou LED fosse usada, o pigmento teria um pico de absorção de 810 nm ou próximo. Alternativamente, o comprimento de onda da fonte de energia poderia ser ajustado para um comprimento de onda ligeiramente maior em um pico de absorção de água, de modo que nenhum cromóforo aplicado externamente seria necessário.[000103] If necessary, a chromophore pigment can be applied to the GI tissue orally to allow absorption of radiation. If, for example, unfocused 810 nm radiation from a laser diode or LED were used, the pigment would have an absorption peak at or near 810 nm. Alternatively, the wavelength of the energy source could be adjusted to a slightly longer wavelength at a water absorption peak, so that no externally applied chromophore would be needed.

[000104] É também contemplado pela presente invenção que um endoscópio de cápsula 68, tal como o ilustrado na FIG. 28, pode ser usado para administrar a radiação e a fonte de energia de acordo com a presente invenção. Tais cápsulas são relativamente de tamanho pequenas, como aproximadamente uma polegada de comprimento, de modo a serem engolidas pelo paciente. Quando a cápsula ou a pílula 68 é engolida e entra no estômago e passa através do trato gastrointestinal, quando no local apropriado, a cápsula ou pílula 68 pode receber energia e sinais, tal como através da antena 70, de modo a ativar a fonte de energia 72, tal como um diodo laser e circuitos relacionados, com uma lente apropriada 74 focando a luz de laser ou radiação gerada através de uma cobertura transparente para radiação 76 e sobre o tecido a ser tratado. Será entendido que a localização do endoscópio de cápsula 68 pode ser determinada por uma variedade de meios tais como imageamento externo, rastreio de sinal, ou mesmo por meio de uma câmara miniatura com luzes através da qual o médico veria imagens do trato GI através de qual pílula ou cápsula 68 estava passando no momento. A cápsula ou pílula 68 pode ser fornecida com a sua própria fonte de energia, tal como em virtude de uma bateria, ou pode ser alimentada externamente através de uma antena, de tal modo que o diodo de laser 72 ou outra fonte de geração de energia cria o comprimento de onda e fonte de energia pulsada desejados para tratar o tecido e a área a ser tratada.[000104] It is also contemplated by the present invention that a capsule endoscope 68, such as the one illustrated in FIG. 28, can be used to administer the radiation and energy source in accordance with the present invention. Such capsules are relatively small in size, such as approximately one inch in length, so as to be swallowed by the patient. When the capsule or pill 68 is swallowed and enters the stomach and passes through the gastrointestinal tract, when in the proper location, the capsule or pill 68 can receive energy and signals, such as through the antenna 70, in order to activate the power source. energy 72, such as a laser diode and related circuitry, with an appropriate lens 74 focusing the laser light or generated radiation through a radiation transparent cover 76 and onto the tissue to be treated. It will be understood that the location of the capsule endoscope 68 can be determined by a variety of means such as external imaging, signal tracking, or even through a miniature camera with lights through which the physician would view images of the GI tract through which pill or capsule 68 was going through at the time. The capsule or pill 68 may be provided with its own power source, such as by virtue of a battery, or it may be powered externally via an antenna, such that the laser diode 72 or other source of power generation creates the desired pulsed energy source and wavelength to treat the tissue and area to be treated.

[000105] Como no tratamento da retina em aplicações anteriores, a radiação seria pulsada para aproveitar os cumes de temperatura de micropulso e a segurança associada, e a energia poderia ser ajustada para que o tratamento fosse completamente inofensivo ao tecido. Isso pode envolver o ajuste da potência de pico, tempos de pulso e taxa de repetição para elevar a temperatura na ordem de 10°C, mantendo a elevação de temperatura a longo prazo menor do que o limite estabelecido por FDA de 1°C. Se a forma de pílula 68 de aplicação for usada, o dispositivo pode ser alimentado por uma pequena bateria recarregável ou por excitação indutiva sem fio ou semelhante. O tecido aquecido/estressado pode estimular a ativação ou produção de HSP e facilitar o reparo de proteína, e os benefícios resultantes dos mesmos.[000105] As with retinal treatment in previous applications, the radiation would be pulsed to take advantage of micropulse temperature peaks and the associated safety, and the energy could be adjusted so that the treatment would be completely harmless to the tissue. This may involve adjusting the peak power, pulse times, and repetition rate to raise the temperature on the order of 10°C, keeping the long-term temperature rise less than the FDA established limit of 1°C. If the application pill form 68 is used, the device can be powered by a small rechargeable battery or by wireless inductive excitation or the like. Warmed/stressed tissue can stimulate HSP activation or production and facilitate protein repair and the resulting benefits thereof.

[000106] A partir dos exemplos anteriores, a técnica da presente invenção é limitada ao tratamento de condições em superfícies próximas do corpo ou em superfícies internas facilmente acessíveis por meio de fibras ópticas ou outros meios ópticos de aplicação. A razão pela qual a aplicação de SDM para ativar a atividade de HSP é limitada às regiões da superfície próximas ou opticamente acessíveis do corpo é que o comprimento de absorção de IR ou radiação visível no corpo é muito curto. No entanto, existem condições mais profundas no tecido ou no corpo que podem beneficiar da presente invenção. Assim, a presente invenção contempla o uso de ultrassons e/ou radiofrequência (RF) e ainda radiações eletromagnéticas (EM) de comprimentos de onda mais curtos, tais como micro-ondas, que têm comprimentos de absorção relativamente longos nos tecidos corporais. O uso de ultrassom pulsado é preferencial à radiação eletromagnética de RF para ativar a atividade de HSP corretiva em tecido anormal que é inacessível à superfície de SDM ou semelhante. As fontes de ultrassom pulsado também podem ser usadas para anormalidades em ou perto das superfícies também.[000106] From the previous examples, the technique of the present invention is limited to the treatment of conditions on close surfaces of the body or on internal surfaces easily accessible by means of optical fibers or other optical means of application. The reason why the application of SDM to activate HSP activity is limited to near or optically accessible surface regions of the body is that the absorption length of IR or visible radiation in the body is very short. However, there are conditions deeper within the tissue or body that may benefit from the present invention. Thus, the present invention contemplates the use of ultrasound and/or radiofrequency (RF) as well as shorter wavelength electromagnetic (EM) radiation, such as microwaves, which have relatively long absorption lengths in body tissues. The use of pulsed ultrasound is preferred over RF electromagnetic radiation to activate corrective HSP activity in abnormal tissue that is inaccessible to the surface of SDM or the like. Pulsed ultrasound sources can also be used for abnormalities on or near surfaces as well.

[000107] Com referência agora à FIG. 29, com ultrassom, uma profundidade de região específica do corpo pode ser especificamente orientada usando um ou mais feixes que estão focados no sítio alvo. O aquecimento pulsante será em grande parte apenas na região alvo onde os feixes estão focados e se sobrepõem.[000107] With reference now to FIG. 29, with ultrasound, a depth of a specific body region can be specifically targeted using one or more beams that are focused on the target site. The pulsating heating will largely be just in the target region where the beams are focused and overlapping.

[000108] Conforme ilustrado na FIG. 29, um transdutor de ultrassons 78 ou semelhante gera uma pluralidade de feixes de ultrassons 80 que são acoplados à pele através de um gel de acústica-impedância-correspondência, e penetram através da pele 82 e através de tecido não danificado em frente do foco dos feixes 80 para um órgão alvo 84, tal como o fígado ilustrado, e especificamente para um tecido alvo 86 a ser tratado onde os feixes de ultrassons 80 estão focados. Como mencionado acima, o aquecimento por pulsos será então apenas na região alvo focada 86 onde os feixes focalizados 80 se sobrepõem. O tecido à frente e atrás da região focalizada 86 não será aquecido ou afetado apreciavelmente.[000108] As illustrated in FIG. 29, an ultrasound transducer 78 or the like generates a plurality of ultrasound beams 80 that are coupled to the skin through an acoustic-impedance-matching gel, and penetrate through the skin 82 and through undamaged tissue in front of the focus of the beams 80 to a target organ 84, such as the liver illustrated, and specifically to a target tissue 86 to be treated where the ultrasound beams 80 are focused. As mentioned above, pulse heating will then only be in the focused target region 86 where the focused beams 80 overlap. The tissue in front of and behind the focused region 86 will not be appreciably heated or affected.

[000109] A presente invenção contempla não apenas o tratamento de tecido superficial próxima ou de superfície, tal como com o uso da luz de laser ou semelhante, tecido profundo usando, por exemplo, feixes de ultrassom focados ou semelhantes, mas também o tratamento de doenças do sangue, como como septicemia. Como indicado acima, o tratamento com ultrassom focalizado pode ser usado tanto na superfície quanto no tecido corporal profundo, e também pode ser aplicado neste caso no tratamento do sangue. No entanto, também está contemplado que o SDM e as opções de tratamento semelhantes que são tipicamente limitadas ao tratamento de superfície próxima ou de superfície das células epiteliais e semelhantes sejam usados no tratamento de doenças do sangue em áreas onde o sangue é acessível através de uma camada relativamente fina de tecido. como o lóbulo de orelha.[000109] The present invention contemplates not only the treatment of nearby or surface superficial tissue, such as with the use of laser light or the like, deep tissue using, for example, focused ultrasound beams or the like, but also the treatment of blood diseases such as sepsis. As indicated above, focused ultrasound treatment can be used both on surface and deep body tissue, and it can also be applied in this case in blood treatment. However, it is also contemplated that SDM and similar treatment options that are typically limited to near surface or surface treatment of epithelial cells and the like will be used in the treatment of blood disorders in areas where blood is accessible through a relatively thin layer of tissue. like the earlobe.

[000110] Com referência agora às FIGS. 30 e 31, o tratamento de distúrbios do sangue requer simplesmente a transmissão de SDM ou de outra radiação eletromagnética ou pulsos de ultrassons para o lóbulo de orelha 88, onde o SDM ou outra fonte de energia de radiação pode passar através do tecido do lóbulo de orelha para o sangue que passa pelo lóbulo de orelha. Será apreciado que esta abordagem também pode ocorrer em outras áreas do corpo onde o fluxo de sangue é relativamente alto e/ou está próximo da superfície do tecido, tal como as pontas dos dedos, dentro da boca ou garganta, etc.[000110] With reference now to FIGS. 30 and 31, the treatment of blood disorders simply requires the transmission of SDM or other electromagnetic radiation or ultrasound pulses to the earlobe 88, where the SDM or other source of radiation energy can pass through the earlobe tissue. ear for blood passing through the earlobe. It will be appreciated that this approach can also occur in other areas of the body where blood flow is relatively high and/or is close to the tissue surface, such as the fingertips, inside the mouth or throat, etc.

[000111] Com referência novamente às FIGS. 30 e 31, um lóbulo de orelha 88 é mostrado adjacente a um dispositivo de grampo 90 configurado para transmitir radiação de SDM ou semelhante. Isto poderia ser, por exemplo, por meio de um ou mais diodos de laser 92 que transmitem a frequência desejada no pulso e no trem de pulso desejados para o lóbulo de orelha 88. A energia pode ser fornecida, por exemplo, por meio de um acionamento de lâmpada 94. Alternativamente, o acionamento da lâmpada 94 pode ser a fonte real de luz de laser, que seria transmitida através de elementos ópticos e eletrônicos apropriados para o lóbulo de orelha 88. O dispositivo de grampo 90 pode ser apenas usado para fixação no lóbulo de orelha do paciente e tornar a radiação restringida no lóbulo de orelha do paciente 88. Isto pode ser feito por meio de espelhos, refletores, difusores, etc. Isto pode ser controlado por um computador de controle 96, que pode ser operado por um teclado 98 ou semelhante. O sistema pode também incluir um monitor e alto-falantes 100, se necessário, por exemplo, se o procedimento for realizado por um operador a uma certa distância do paciente.[000111] With reference again to FIGS. 30 and 31, an earlobe 88 is shown adjacent to a clip device 90 configured to transmit SDM radiation or the like. This could be, for example, by means of one or more laser diodes 92 that transmit the desired frequency in the desired pulse and pulse train to the earlobe 88. The energy could be supplied, for example, by means of a lamp driver 94. Alternatively, lamp driver 94 could be the actual source of laser light, which would be transmitted through appropriate optical and electronic elements to the earlobe 88. Clamp device 90 may only be used for attachment in the patient's earlobe and make the radiation restricted in the patient's earlobe 88. This can be done by means of mirrors, reflectors, diffusers, etc. This can be controlled by a control computer 96 which can be operated by a keyboard 98 or the like. The system may also include a monitor and speakers 100 if required, for example if the procedure is performed by an operator at some distance from the patient.

[000112] O tratamento proposto com um trem de pulsos eletromagnéticos ou ultrassom tem duas grandes vantagens sobre os tratamentos anteriores que incorporam um único pulso curto ou sustentado (longo). Primeiro, os pulsos individuais curtos (de preferência, de subsegundo) no trem ativam os mecanismos de redefinição celular como a ativação de HSP com maiores constantes de velocidade de reação do que aqueles que operam em escalas de tempo maiores (minuto ou hora). Em segundo lugar, os pulsos repetidos no tratamento fornecem grandes picos térmicos (na ordem de 10.000) que permitem que o sistema de reparo da célula ultrapasse mais rapidamente a barreira de energia de ativação que separa um estado celular disfuncional do estado funcional desejado. O resultado líquido é um "limiar terapêutico reduzido" no sentido de que uma potência média aplicada mais baixa e a energia total aplicada podem ser usadas para atingir o objetivo de tratamento desejado.[000112] The proposed treatment with a train of electromagnetic or ultrasound pulses has two major advantages over previous treatments that incorporate a single short or sustained (long) pulse. First, short (preferably subsecond) individual pulses in the train activate cellular reset mechanisms such as HSP activation with higher reaction rate constants than those operating on longer time scales (minute or hour). Second, the repeated pulses in the treatment provide large thermal spikes (on the order of 10,000) that allow the cell's repair system to more quickly overcome the activation energy barrier that separates a dysfunctional cell state from the desired functional state. The net result is a "reduced therapeutic threshold" in the sense that a lower average applied power and total energy applied can be used to achieve the desired treatment goal.

[000113] Embora várias modalidades tenham sido descritas em detalhe para os propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem se distanciar do escopo e do espírito da invenção. Como consequência, a invenção não deve ser limitada, exceto como pelas reivindicações anexas.[000113] Although various embodiments have been described in detail for purposes of illustration, various modifications can be made without departing from the scope and spirit of the invention. As a consequence, the invention is not to be limited, except as per the appended claims.

Claims (14)

1. SISTEMA ADAPTADO PARA TRATAMENTO TÉRMICO DE TECIDOS BIOLÓGICOS, caracterizado por compreender: uma fonte de energia pulsada (16) tendo parâmetros de energia pré-selecionados incluindo comprimento de onda ou frequência, potência e um ciclo de trabalho de 10% ou menos que aumenta uma temperatura de tecido alvo entre aproximadamente 6 e 11 Graus Celsius pelo menos durante a aplicação da fonte de energia pulsada ao tecido alvo (18) para um duração de trem pulsado total de menos que um segundo, em que a média de aumento de temperatura do tecido ao longo de seis minutos ou menos é mantida a ou abaixo de seis graus Celsius de modo a não danificar o tecido alvo permanentemente.1. SYSTEM ADAPTED FOR THERMAL TREATMENT OF BIOLOGICAL TISSUES, characterized in that it comprises: a pulsed energy source (16) having preselected energy parameters including wavelength or frequency, power and a duty cycle of 10% or less that increases a target tissue temperature between approximately 6 and 11 degrees Celsius at least during application of the pulsed energy source to the target tissue (18) for a total pulsed train duration of less than one second, where the average temperature rise of the tissue over six minutes or less is kept at or below six degrees Celsius so as not to damage the target tissue permanently. 2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fonte de energia pulsada (16) estimular a ativação da proteína de choque térmico no tecido alvo.2. System according to claim 1, characterized in that the pulsed energy source (16) stimulates the activation of the heat shock protein in the target tissue. 3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir a média de aumento de temperatura do tecido alvo (18) é mantida a aproximadamente um grau Celsius ou menos por seis minutos ou menos.3. System according to claim 1, characterized by including the average temperature rise of the target tissue (18) is maintained at approximately one degree Celsius or less for six minutes or less. 4. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os parâmetros de energia da fonte de energia pulsada (16) serem selecionados de modo que aproximadamente 20 a 40 joules de energia são absorvidos por cada centímetro cúbico do tecido alvo.4. System according to claim 1, characterized in that the energy parameters of the pulsed energy source (16) are selected so that approximately 20 to 40 joules of energy are absorbed by each cubic centimeter of the target tissue. 5. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir um dispositivo (14) inserível em uma cavidade de um corpo para aplicar a fonte de energia pulsada ao tecido alvo.5. System according to claim 1, characterized in that it includes a device (14) insertable into a cavity of a body to apply the source of pulsed energy to the target tissue. 6. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fonte de energia pulsada (16) ser aplicada a um suprimento de sangue próximo ao tecido alvo (18).6. System according to claim 1, characterized in that the pulsed energy source (16) is applied to a blood supply close to the target tissue (18). 7. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fonte de energia pulsada (16) compreender luz de laser, micro-ondas, radio frequência ou ultrassom.7. System according to claim 1, characterized in that the source of pulsed energy (16) comprises laser light, microwaves, radio frequency or ultrasound. 8. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 - 6, caracterizado por a fonte de energia pulsada (16) compreender uma radiofrequência entre aproximadamente três a seis megahertz, um ciclo de trabalho entre aproximadamente 2,5% a 5% e uma duração de trem de pulso de entre aproximadamente 0,2 a 0,4 segundo, e preferencialmente gerada com um dispositivo que tem um raio de bobina entre aproximadamente 2 e 6 mm e entre espiras de aproximadamente 13 e 57 ampères.8. System according to any one of claims 1, 2 or 3 - 6, characterized in that the pulsed energy source (16) comprises a radio frequency between approximately three to six megahertz, a duty cycle between approximately 2.5% to 5% and a pulse train duration of between approximately 0.2 to 0.4 seconds, and preferably generated with a device having a coil radius of between approximately 2 and 6 mm and between turns of approximately 13 and 57 amps. 9. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a fonte de energia pulsada (16) compreender uma frequência de micro-ondas entre aproximadamente 10 e 20 GHz, uma duração de trem de pulso de aproximadamente entre 0,2 e 0,6 segundo e um ciclo de entre aproximadamente 2% a 5%.9. System according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the pulsed energy source (16) comprises a microwave frequency between approximately 10 and 20 GHz, a pulse train duration of approximately between 0, 2 and 0.6 seconds and a cycle of between approximately 2% to 5%. 10. Sistema, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o micro-ondas ter uma potência média entre aproximadamente 8 e 52 watts.10. System according to claim 9, characterized in that the microwave has an average power between approximately 8 and 52 watts. 11. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 3 - 6, caracterizado por a fonte de energia pulsada (16) compreender um feixe de luz pulsada (30) com um comprimento de onda entre aproximadamente 530 nm e 1300 nm, um ciclo de trabalho menor que 10% e uma duração de trem de pulso entre aproximadamente 0,1 e 0,6 segundo.11. System according to any one of claims 1, 2, or 3 - 6, characterized in that the pulsed energy source (16) comprises a pulsed light beam (30) with a wavelength between approximately 530 nm and 1300 nm, a duty cycle of less than 10%, and a pulse train duration between approximately 0.1 and 0.6 seconds. 12. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o feixe de luz pulsada ter um comprimento de onda entre 800 nm e 1000 nm e uma potência entre aproximadamente 0,5 e 74 watts.System according to claim 11, characterized in that the pulsed light beam has a wavelength between 800 nm and 1000 nm and a power between approximately 0.5 and 74 watts. 13. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a fonte de energia pulsada compreender ultrassom pulsado com uma frequência entre aproximadamente 1MHz e 5MHz, uma duração de trem entre aproximadamente 0,1 e 0,5 segundo e um ciclo de trabalho entre aproximadamente 2% a 10%.13. System according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the pulsed energy source comprises pulsed ultrasound with a frequency between approximately 1MHz and 5MHz, a train duration between approximately 0.1 and 0.5 seconds and a duty cycle between approximately 2% to 10%. 14. Sistema, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o ultrassom ter uma potência entre aproximadamente 0,46 e 28,6 watts.14. System according to claim 13, characterized in that the ultrasound has a power between approximately 0.46 and 28.6 watts.

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