BR112018001209B1 - FUSED RING PYRIMIDINE COMPOUND, INTERMEDIATE, AND METHOD OF PREPARATION, COMPOSITION AND USE THEREOF - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE PIRIMIDINA DE ANEL FUNDIDO, INTERMEDIÁRIO, E MÉTODO DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO E USO DO MESMO. São descritos um composto de pirimidina de anel fundido, e um intermediário, um método de preparação, uma composição e um uso dos mesmos. O composto de pirimidina de anel fundido é um composto como mostrado na fórmula I, um tautômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um metabólito, um precursor metabólico ou um profármaco do mesmo, em que o composto acima mencionado é usado para a preparação de um medicamento para prevenção, remissão ou tratamento de um ou mais dentre doenças do sistema imune, doenças autoimunes, doenças proliferativas celulares, distúrbios alérgicos e doenças cardiovasculares, e o composto tem um forte efeito inibitório sobre a Janus cinase, FGFR cinase, FLT3 cinase e cinase da família Src.FUSED RING PYRIMIDINE COMPOUND, INTERMEDIATE, AND METHOD OF PREPARATION, COMPOSITION AND USE THEREOF. A fused ring pyrimidine compound, and an intermediate, a method of preparation, a composition and a use thereof are described. The fused ring pyrimidine compound is a compound as shown in formula I, a tautomer, an enantiomer, a diastereomer, a pharmaceutically acceptable salt, a metabolite, a metabolic precursor or a prodrug thereof, in which the aforementioned compound is used for the preparation of a medicament for the prevention, remission or treatment of one or more of immune system diseases, autoimmune diseases, cell proliferative diseases, allergic disorders and cardiovascular diseases, and the compound has a strong inhibitory effect on Janus kinase, FGFR kinase , FLT3 kinase and Src family kinase.

Description

[001] O presente pedido reivindica a prioridade de Pedido de Patente Chinesa CN201510430641,5 depositado em 21 de julho de 2015, o teor do qual é incorporado aqui por referência, em sua íntegra.[001] The present application claims the priority of Chinese Patent Application CN201510430641.5 filed on July 21, 2015, the content of which is incorporated here by reference, in its entirety.

Campo da InvençãoField of Invention

[002] A presente invenção refere-se a um composto de pirimidina de anel fundido, um intermediário, um método de preparação, uma composição e um uso dos mesmos.[002] The present invention relates to a fused ring pyrimidine compound, an intermediate, a method of preparation, a composition and a use thereof.

Técnicas AnterioresPrevious Techniques

[003] Via de sinal de JAK-STAT (transdutor de sinal de Janus cinase e ativador de transcrição) é uma via de transdução de sinal estimulada por citocina descoberta nos últimos anos estar envolvida em muitos processos biológicos importantes, tais como proliferação, diferenciação, apoptose e imunorregulação celular (Aaronson, DS et al. Science 2002, 296, 1653-1655; O 'Shea, JJ et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 555-564). Em comparação com outras vias de sinal, esta via de sinal é relativamente simples. Ela consiste principalmente em três componentes que são um receptor relacionado com a tirosina cinase, uma tirosina cinase JAK e um fator de transcrição STAT. JAK (Janus Cinase), uma classe de moléculas nas células, é rapidamente aumentada é no receptor e ativada, após receber sinais das moléculas receptoras a montante. A JAK ativada catalisa a fosforilação da tirosina do receptor, e a tirosina fosforilada nas moléculas receptoras é o sítio de reconhecimento e ligação de STAT SH2, uma classe de moléculas sinal. A fosforilação de tirosina também ocorre após STAT ligar-se ao receptor. STAT fosforilada por tirosina forma dímero e entra no núcleo. Como um fator de transcrição ativo, moléculas STAT diméricas afetam diretamente a expressão de genes relacionados, desse modo mudando a proliferação ou diferenciação de células alvo.[003] JAK-STAT (Janus kinase signal transducer and activator of transcription) signal pathway is a cytokine-stimulated signal transduction pathway discovered in recent years to be involved in many important biological processes, such as proliferation, differentiation, apoptosis and cellular immunoregulation (Aaronson, DS et al. Science 2002, 296, 1653-1655; O' Shea, JJ et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2004, 3, 555-564). Compared to other signal pathways, this signal pathway is relatively simple. It mainly consists of three components which are a tyrosine kinase-related receptor, a JAK tyrosine kinase and a STAT transcription factor. JAK (Janus Kinase), a class of molecules in cells, is rapidly increased at the receptor and activated, after receiving signals from upstream receptor molecules. Activated JAK catalyzes the tyrosine phosphorylation of the receptor, and the phosphorylated tyrosine on the receptor molecules is the recognition and binding site of STAT SH2, a class of signal molecules. Tyrosine phosphorylation also occurs after STAT binds to the receptor. Tyrosine-phosphorylated STAT forms dimer and enters the nucleus. As an active transcription factor, dimeric STAT molecules directly affect the expression of related genes, thereby changing the proliferation or differentiation of target cells.

[004] A via de JAK-STAT apresenta-se amplamente em várias células de tecido in vivo, e desempenha um importante papel em diferenciação, proliferação e anti-infecção de linhagens de linfócito e está envolvida na interação e transdução de sinal de vários fatores inflamatórios (Kiesseleva T. et al. J. Gene, 2002, 285, 1-24). Ativação anormal desta via está intimamente relacionada com muitas doenças. Encontrar e analisar inibidores de JAK pode ajudar também a estudar o mecanismo de regulação de JAK-STAT e fornecer novos fármacos e métodos para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas.[004] The JAK-STAT pathway is widely present in various tissue cells in vivo, and plays an important role in differentiation, proliferation and anti-infection of lymphocyte lineages and is involved in the interaction and signal transduction of several factors inflammatory (Kiesseleva T. et al. J. Gene, 2002, 285, 1-24). Abnormal activation of this pathway is closely related to many diseases. Finding and analyzing JAK inhibitors can also help to study the regulation mechanism of JAK-STAT and provide new drugs and methods for the prevention and treatment of related diseases.

[005] A formação, crescimento, invasão e metástase de tumors estão relacionados com a via de transdução de sinal de JAK-STAT. A ativação de STATs em transdução de sinal normal é rápida e transitória, e a persistente ativação de STATs está intimamente relacionada com o processo de transformação maligno de células (Buettner R. et al. Clin. Cancer Res. 2002, 8(4), 945-954). STAT3 é o ponto focal de muitas vias de sinal de tirosina cinase oncogênica tal como EGFR, IL-6/JAK e Src etc. e é ativado em muitas células de tumor e tecidos tais como câncer de mama, câncer ovariano, câncer de carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, câncer de próstata, melanoma maligno, mieloma múltiplo, linfoma, tumor cerebral, câncer de pulmão de célula não pequena e várias leucemias (Niu G. et al. Oncogene 2002, 21(13), 2000-2008). Inibidor da Via de JAK-STAT pertence a inibidores de PTK, e a enzima é um membro da família de proteína oncogene e proto-oncoproteína e desempenha um importante papel na proliferação normal e anormal de células. O desenvolvimento e crescimento de tumores não pode ser separado de PTK, portanto, o inibidor da via de JAK-STAT inibe o crescimento de tumor antagonizando PTK e tem óbvio efeito antitumor (Mora L.B. et al. J. Cancer Res. 2002, 62(22), 6659-6666).[005] The formation, growth, invasion and metastasis of tumors are related to the JAK-STAT signal transduction pathway. The activation of STATs in normal signal transduction is rapid and transient, and the persistent activation of STATs is closely related to the process of malignant transformation of cells (Buettner R. et al. Clin. Cancer Res. 2002, 8(4), 945-954). STAT3 is the focal point of many oncogenic tyrosine kinase signal pathways such as EGFR, IL-6/JAK and Src etc. and is activated in many tumor cells and tissues such as breast cancer, ovarian cancer, head and neck squamous cell carcinoma, prostate cancer, malignant melanoma, multiple myeloma, lymphoma, brain tumor, lung cancer non-small and various leukemias (Niu G. et al. Oncogene 2002, 21(13), 2000-2008). JAK-STAT Pathway Inhibitor belongs to PTK inhibitors, and the enzyme is a member of the oncogene and proto-oncoprotein family of proteins and plays an important role in normal and abnormal cell proliferation. Tumor development and growth cannot be separated from PTK, therefore, JAK-STAT pathway inhibitor inhibits tumor growth by antagonizing PTK and has obvious antitumor effect (Mora L.B. et al. J. Cancer Res. 2002, 62( 22), 6659-6666).

[006] Além disso, recentes estudos mostraram que a rejeição a transplante de órgão, psoríase, fibrose de tecido e órgão, asma brônquica, cardiomiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças hematológicas e do sistema imune estão todas intimamente relacionadas com a via de transdução de sinal de JAK- STAT. Esta via de sinal não é apenas importante para manter a função fisiológica normal de células, porém também desempenha um importante papel regulatório na ocorrência e desenvolvimento da doença.[006] Furthermore, recent studies have shown that organ transplant rejection, psoriasis, tissue and organ fibrosis, bronchial asthma, ischemic cardiomyopathy, heart failure, myocardial infarction, hematological and immune system diseases are all closely related to JAK-STAT signal transduction pathway. This signal pathway is not only important for maintaining the normal physiological function of cells, but also plays an important regulatory role in the occurrence and development of disease.

[007] A família de receptores de fator de crescimento de fibroblasto pertence a uma nova família de cinases receptoras, e inclui quatro subtipos de receptor codificados por quatro genes intimamente relacionados (FGFR-1, 2, 3 e 4) e algumas moléculas isoméricas que participam na regulação de processos fisiológicos em organismos vivos através da formação de complexos ternários com fator de crescimento de fibroblasto (FGF) e sulfato de heparano e então dão início a uma série de vias de transdução de sinal. FGFR tem uma ampla faixa de funções fisiológicas e patológicas no corpo: (1) Desenvolvimento embrionário. Estudos têm mostrado que durante o processo de desenvolvimento embrionário, a transdução de sinal de FGFR é crucial para a maior parte do desenvolvimento de órgãos e formação de padrão embrionário. (2) Divisão, migração e diferenciação celular. FGFR, que estimula a proliferação celular e está envolvido na regulação de transformação celular durante processo patológico, tem muitas vias paralelas que possibilitam a transdução de sinal mediada por FGFR de divisão celular como evidenciado por muitos estudos (J.K. Wang et al., Oncogene1997, 14, 1767-1778.). (3) Doença óssea. Crescimento e diferenciação ósseos são também regulados pela família FGF, e mutações em FGFR podem levar a deformidades esqueletais (R. Shang et al., Cell1994, 78, 335342.). (4) Desenvolvimento de tumor. FGFR promove a migração, proliferação e diferenciação de células endote-liais e desempenha um importante papel na regulação de vascularização e angiogênese. A angiogênese descontrolada pode levar ao desenvolvimento de tumores e o crescimento de metástases (J. Folkman. Nat. Med. 1995, 1, 27-31.).[007] The fibroblast growth factor receptor family belongs to a new family of receptor kinases, and includes four receptor subtypes encoded by four closely related genes (FGFR-1, 2, 3 and 4) and some isomeric molecules that participate in the regulation of physiological processes in living organisms through the formation of ternary complexes with fibroblast growth factor (FGF) and heparan sulfate and then initiate a series of signal transduction pathways. FGFR has a wide range of physiological and pathological functions in the body: (1) Embryonic development. Studies have shown that during the process of embryonic development, FGFR signal transduction is crucial for most organ development and embryonic pattern formation. (2) Cell division, migration and differentiation. FGFR, which stimulates cell proliferation and is involved in regulating cell transformation during pathological process, has many parallel pathways that enable FGFR-mediated signal transduction of cell division as evidenced by many studies (J.K. Wang et al., Oncogene1997, 14 , 1767-1778.). (3) Bone disease. Bone growth and differentiation are also regulated by the FGF family, and mutations in FGFR can lead to skeletal deformities (R. Shang et al., Cell1994, 78, 335342.). (4) Development of tumor. FGFR promotes the migration, proliferation and differentiation of endothelial cells and plays an important role in regulating vascularization and angiogenesis. Uncontrolled angiogenesis can lead to the development of tumors and the growth of metastases (J. Folkman. Nat. Med. 1995, 1, 27-31.).

[008] Tirosina cinase 3 tipo FMS (FLT3) é um membro da família de tirosina cinase receptora III (RTK III), e é composta de três partes, região extracelular, região intracelular e região de transmembrana. É primeiro expressa em células tronco hematopoiéticas humanas, onde FLT3 interage com seu ligante FL para estimular ou agir sobre células tronco, o que é de maior importância para o crescimento e diferenciação de célula tronco. FLT3 cinase tem FLT3-WT tipo selvagem e suas maiores mutações de ativação FLT3-ITD e FLT3- D835Y. FLT3 é principalmente expressa nos precursores de células mieloides normais, porém sua expressão anormal é também encontrada em uma grande parte de leucemia mieloide aguda (A ML). Nos últimos anos, muitos estudos de amostra grande confirmaram que mutações de ativação de FLT3 desempenham um papel patológico muito importante na patogênese e progressão de leucemia mieloide aguda. FLT3 tornou-se um importante alvo para o tratamento de leucemia mieloide aguda.[008] FMS-type tyrosine kinase 3 (FLT3) is a member of the receptor tyrosine kinase III (RTK III) family, and is composed of three parts, extracellular region, intracellular region and transmembrane region. It is first expressed in human hematopoietic stem cells, where FLT3 interacts with its ligand FL to stimulate or act on stem cells, which is of greatest importance for stem cell growth and differentiation. FLT3 kinase has wild-type FLT3-WT and its major activating mutations FLT3-ITD and FLT3- D835Y. FLT3 is mainly expressed in normal myeloid cell precursors, but its abnormal expression is also found in a large proportion of acute myeloid leukemia (AML). In recent years, many large sample studies have confirmed that activating mutations of FLT3 play a very important pathological role in the pathogenesis and progression of acute myeloid leukemia. FLT3 has become an important target for the treatment of acute myeloid leukemia.

[009] Cinase da família Src (SFK) é uma família de tirosina cinases não receptoras, incluindo c-Src, LYN, FYN, LCK, HCK, FGR, BLK, YES e YRK, entre as quais LYN cinase tem dois subtipos de LYNα e LYNβ, e LYN cinase e seus dois tipos podem causar similar fosforilação de tirosina intracelular. De acordo com a sequência de aminoácido, SFK pode ser dividida em duas subfamílias: uma subfamília de c-Src, FYN, YES e FGR, amplamente expressas em diferentes tecidos; a outra subfamília de LCK, BLK, LYN e HCK, intimamente relacionada a células hematopoiéticas. SFK é ligada a múltiplas vias de transdução de sinal in vivo e é ativada por fatores de crescimento, citocinas e receptores de célula imune, receptores acoplados à proteína G, e integrinas e outras moléculas de adesão celular, e em seguida ativando a correspondente via de transdução de sinal, causando uma variedade de efeitos fisiológicos da célula. A atividade de SFK inclui principalmente a regulação de morfologia celular, motilidade celular, proliferação e sobrevivência celular. Ativação e expressão anormal destas cinases levam ao desenvolvimento e progressão de uma ampla faixa de doenças, tal como um grande número de tumores sólidos, uma variedade de malignidades hematológicas e algumas patologias neuronais. Portanto, a descoberta de inibidores de SFK é um tópico de pesquisa promissora no campo de química medicinal.[009] Src family kinase (SFK) is a family of non-receptor tyrosine kinases, including c-Src, LYN, FYN, LCK, HCK, FGR, BLK, YES and YRK, among which LYN kinase has two subtypes of LYNα and LYNβ, and LYN kinase and its two types can cause similar intracellular tyrosine phosphorylation. According to the amino acid sequence, SFK can be divided into two subfamilies: a subfamily of c-Src, FYN, YES and FGR, widely expressed in different tissues; the other subfamily of LCK, BLK, LYN and HCK, closely related to hematopoietic cells. SFK is linked to multiple signal transduction pathways in vivo and is activated by growth factors, cytokines and immune cell receptors, G protein-coupled receptors, and integrins and other cell adhesion molecules, and then activating the corresponding signal transduction pathway. signal transduction, causing a variety of cell physiological effects. The activity of SFK mainly includes the regulation of cell morphology, cell motility, cell proliferation and cell survival. Activation and abnormal expression of these kinases lead to the development and progression of a wide range of diseases, such as a large number of solid tumors, a variety of hematological malignancies and some neuronal pathologies. Therefore, the discovery of SFK inhibitors is a promising research topic in the field of medicinal chemistry.

Conteúdo da Presente InvençãoContents of the Present Invention

[0010] O problema técnico a ser resolvido na presente invenção deve ser fornecer um composto de pirimidina de anel fundido, um intermediário, um método de preparação, uma composição e um uso dos mesmos. O composto tem um forte efeito inibitório sobre Janus cinase (JAK), FGFR cinase, FLT3 cinase e cinase da família Src.[0010] The technical problem to be solved in the present invention must be to provide a fused ring pyrimidine compound, an intermediate, a method of preparation, a composition and a use thereof. The compound has a strong inhibitory effect on Janus kinase (JAK), FGFR kinase, FLT3 kinase and Src family kinase.

[0011] A presente invenção fornece um composto de pirimidina de anel fundido de fórmula I, um tautômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um metabólito, um precursor metabólico ou um profármaco do mesmo; [0011] The present invention provides a fused ring pyrimidine compound of formula I, a tautomer, an enantiomer, a diastereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, a metabolite, a metabolic precursor or a prodrug thereof;

[0012] em que, P é selecionado de um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério;[0012] wherein, P is selected from a hydrogen atom or a deuterium atom;

[0013] X é selecionado de CH ou S;[0013] X is selected from CH or S;

[0014] Y é selecionado de N ou CR5;[0014] Y is selected from N or CR5;

[0015] U é selecionado de uma ligação química ou CH;[0015] U is selected from a chemical bond or CH;

[0016] V é selecionado de N ou CH;[0016] V is selected from N or CH;

[0017] W é selecionado de N ou CR6;[0017] W is selected from N or CR6;

[0018] cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em um hidrogênio, um deutério, um halogênio, uma alquila substituída ou não substituída, , uma cicioaiquiia ou uma heterocicioalquila; cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, selecionado do grupo consistindo em um hidrogênio, um deutério, um halogênio, uma hidroxila, um amino, uma alquila substituída ou não substituída, um o alcóxi, ou uma heterocicloalquila; R11 é um hidrogênio, um deutério ou uma alquila (preferivelmente uma C1-4 alquila, tal como, uma metila); ou, R6, R2 e os dois átomos no anel ao qual eles são ligados formam um "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído"; ou, R6, R3 e os dois átomos no anel ao qual eles são ligados formam um "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído"; o heteroátomo contido no "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído" é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;[0018] each of R1, R2, R3 and R6 is independently selected from the group consisting of a hydrogen, a deuterium, a halogen, a substituted or unsubstituted alkyl, , a cycloalkyl or a heterocyclicalkyl; each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently selected from the group consisting of a hydrogen, a deuterium, a halogen, a hydroxyl, an amino, a substituted or unsubstituted alkyl, an alkoxy, or a heterocycloalkyl; R11 is a hydrogen, a deuterium or an alkyl (preferably a C1-4 alkyl, such as a methyl); or, R6, R2 and the two atoms in the ring to which they are attached form a "substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle"; or, R6, R3 and the two atoms in the ring to which they are attached form a "substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle"; the heteroatom contained in "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle" is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur;

[0019] R4 é um hidrogênio, um deutério, uma alquila substituída ou não substituída, um alcóxi, uma cicloalquila, ou uma heterocicloalquila substituída ou não substituída;[0019] R4 is a hydrogen, a deuterium, a substituted or unsubstituted alkyl, an alkoxy, a cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl;

[0020] R5 é um hidrogênio, um deutério, um halogênio, ou uma alquila;[0020] R5 is a hydrogen, a deuterium, a halogen, or an alkyl;

[0021] nas definições de R1, R2, R3 e R6, a "substituída” em "uma alquila substituída ou não substituída" significa ser substituída com os substituintes selecionados do grupo que consiste em um halogênio (preferivelmente flúor), uma hidroxila, um amino, uma alquila (preferivelmente uma C1-10 alquila, mais preferivelmente uma C1-4 alquila, tal como, uma metila), um alcóxi (preferivelmente, um C1-10 alcóxi, mais preferivelmente um C1-4 alcóxi, tal como, um metóxi),e uma heterocicioalquila (uma heterocicloalquila pode ser ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo); preferivelmente, "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; mais preferivelmente, "uma heterocicloalquila com 1-4 (por exemplo 1 ou 2) heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; mais preferivelmente, no caso quando múltiplos substituintes estão presentes, os substituintes são iguais ou diferentes; R12 é um hidrogênio, um deutério, ou uma alquila (preferivelmente uma C1-4 alquila, tal como, uma metila);[0021] in the definitions of R1, R2, R3 and R6, "substituted" in "a substituted or unsubstituted alkyl" means being substituted with substituents selected from the group consisting of a halogen (preferably fluorine), a hydroxyl, a amino, an alkyl (preferably a C1-10 alkyl, more preferably a C1-4 alkyl, such as, a methyl), an alkoxy (preferably, a C1-10 alkoxy, more preferably a C1-4 alkoxy, such as, a methoxy), and a heterocycloalkyl (a heterocycloalkyl can be linked to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof); preferably, "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; more preferably, "a heterocycloalkyl having 1-4 (e.g. 1 or 2) heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; more preferably, in the case when multiple substituents are present, the substituents are the same or different; R12 is a hydrogen, a deuterium, or an alkyl (preferably a C1-4 alkyl, such as a methyl);

[0022] nas definições de R7, R8, R9, R10 e R15, a "substituída” em "uma alquila substituída ou não substituída" significa ser substituída com os substituintes selecionados do grupo que consiste em um deutério, um halogênio (preferivelmente flúor), uma hidroxila, um amino, uma alquila (preferivelmente uma C1-10 alquila, mais preferivelmente uma C1-4 alquila, tal como uma metila), um alcóxi (preferivelmente um C1-10 alcóxi, mais preferivelmente um C1-4 alcóxi, tal como um metóxi), uma heterocicloalquila (uma heterocicloalquila pode ser ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; preferivelmente, "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; mais preferivelmente, "uma heterocicloalquila com 1-4 (por exemplo 1 ou 2) heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; mais preferivelmente, , no caso quando múltiplos substituintes estão presentes, os substituintes são iguais ou diferentes; R13 é um hidrogênio ou uma alquila (preferivelmente uma C1-4 alquila, tal como uma metila);[0022] in the definitions of R7, R8, R9, R10 and R15, "substituted" in "a substituted or unsubstituted alkyl" means being substituted with substituents selected from the group consisting of a deuterium, a halogen (preferably fluorine) , a hydroxyl, an amino, an alkyl (preferably a C1-10 alkyl, more preferably a C1-4 alkyl, such as a methyl), an alkoxy (preferably a C1-10 alkoxy, more preferably a C1-4 alkoxy, such as a methoxy), a heterocycloalkyl (a heterocycloalkyl may be linked to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof; preferably, "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; more preferably, "a heterocycloalkyl having 1-4 (e.g. 1 or 2) heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; more preferably, , in the case when multiple substituents are present, the substituents are the same or different; R13 is a hydrogen or an alkyl (preferably a C1-4 alkyl, such as a methyl);

[0023] na definição de R4, a "substituída” em "uma alquila substi tuída ou não substituída" e "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída" significa ser substituída com os substituintes selecionados do grupo que consiste em uma hidroxila, uma alquila (preferivelmente uma C1-4 alquila, tal como uma metila), ou uma heterocicloalquila (uma heterocicloalquila pode ser ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; preferivelmente, "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é [ N’b oxigênio e/ou nitrogênio"; mais preferivelmente, no caso onde substituintes múltiplos estão presentes, os substituintes são iguais ou diferentes; R14 é um hidrogênio, uma alquila (preferivelmente uma C1-4 alquila, mais preferivelmente uma metila), uma hidroximetila ou um alcóxi (preferivelmente um C1-4 metóxi, mais preferivelmente, um terc- butóxi ou um etóxi);[0023] in the definition of R4, the "substituted" in "a substituted or unsubstituted alkyl" and "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl" means being substituted with substituents selected from the group consisting of a hydroxyl, an alkyl (preferably a C1-4 alkyl, such as a methyl), or a heterocycloalkyl (a heterocycloalkyl may be linked to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof; preferably, "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms wherein the heteroatom is [N' b oxygen and/or nitrogen"; more preferably, in the case where multiple substituents are present, the substituents are the same or different; R14 is a hydrogen, an alkyl (preferably a C1-4 alkyl, more preferably a methyl), a hydroxymethyl or an alkoxy (preferably a C1-4 methoxy, more preferably a tert-butoxy or an ethoxy);

[0024] o "substituído" em "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído" significa ser substituído com uma ou mais do que uma alquila (preferivelmente uma C1-4 alquila, tal como uma metila, uma etila, uma propila e similares).[0024] "substituted" in "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle" means being substituted with one or more than one alkyl (preferably a C1-4 alkyl, such as a methyl, an ethyl, a propyl and the like).

[0025] Nas definições de R1, R2, R3 e R6, o halogênio é flúor ou cloro; a alquila em "alquila substituída ou não substituída" é preferivelmente uma C1-4 alquila, mais preferivelmente uma metila; uma heterocicloalquila pode ser ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; uma heterocicloalquila é preferivelmente "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio", mais preferivelmente "uma heterocicloalquila com 1-4 (por exemplo 1 ou 2) heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio", mais preferivelmente [0025] In the definitions of R1, R2, R3 and R6, the halogen is fluorine or chlorine; the alkyl in "substituted or unsubstituted alkyl" is preferably a C1-4 alkyl, more preferably a methyl; a heterocycloalkyl can be linked to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof; a heterocycloalkyl is preferably "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen", more preferably "a heterocycloalkyl having 1-4 (e.g. 1 or 2) heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen", more preferably

[0026] Nas definições de R7, R8, R9, R10 e R15, o halogênio é preferivelmente flúor; uma alquila em "alquila substituída ou não substituída" é preferivelmente uma C1-10 alquila, mais preferivelmente uma C1-4 alquila, mais preferivelmente uma metila, atrideuterometila, uma etila, uma propila ou uma isopropila; o alcóxi é preferivelmente um C1-10 alcóxi, mais preferivelmente um C1-4 alcóxi, mais preferivelmente um metóxi; uma heterocicloalquila pode ser ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; uma heterocicloalquila é preferivelmente "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio", mais preferivelmente "uma heterocicloalquila com 1-4 (por exemplo 1 ou 2) heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio", mais preferivelmente [0026] In the definitions of R7, R8, R9, R10 and R15, the halogen is preferably fluorine; an alkyl in "substituted or unsubstituted alkyl" is preferably a C1-10 alkyl, more preferably a C1-4 alkyl, more preferably a methyl, atrideuteromethyl, an ethyl, a propyl or an isopropyl; the alkoxy is preferably a C1-10 alkoxy, more preferably a C1-4 alkoxy, more preferably a methoxy; a heterocycloalkyl can be linked to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof; a heterocycloalkyl is preferably "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen", more preferably "a heterocycloalkyl having 1-4 (e.g. 1 or 2) heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen", more preferably

[0027] Na definição de R4, uma alquila em "alquila substituída ou não substituída" é preferivelmente uma C1-4 alquila, mais preferivelmente uma metila, uma etila, uma propila ou uma isopropila; o alcóxi é preferivelmente um C1-4 alcóxi; uma heterocicloalquila em "heterocicloalquila substituída ou não substituída” pode ser ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; uma heterocicloalquila em "heterocicloalquila substituída ou não substituída" é preferivelmente "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio", mais preferivelmente "uma heterocicloalquila com 1-2 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que heteroátomo é oxigênio ou nitrogênio", tal como [0027] In the definition of R4, an alkyl in "substituted or unsubstituted alkyl" is preferably a C1-4 alkyl, more preferably a methyl, an ethyl, a propyl or an isopropyl; the alkoxy is preferably a C1-4 alkoxy; a heterocycloalkyl in "substituted or unsubstituted heterocycloalkyl" may be linked to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof; a heterocycloalkyl in "substituted or unsubstituted heterocycloalkyl" is preferably "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen", more preferably "a heterocycloalkyl having 1-2 heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen or nitrogen", such as

[0028] Na definição de R5, o halogênio é preferivelmente flúor; uma alquila é preferivelmente uma C1-4 alquila, mais preferivelmente uma metila.[0028] In the definition of R5, the halogen is preferably fluorine; an alkyl is preferably a C1-4 alkyl, more preferably a methyl.

[0029] O "heterociclo de carbono de 5 a 7 membros” em "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído" é preferivelmente "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros com 1 a 4 heteroátomos e 2 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio", mais preferivelmente [0029] The "5 to 7 membered carbon heterocycle" in "a substituted or unsubstituted 5 to 7 membered carbon heterocycle" is preferably "a 5 to 7 membered carbon heterocycle with 1 to 4 heteroatoms and 2 to 6 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen", more preferably

[0030] Composto I é preferivelmente de uma estrutura mostrada como fórmula I-1 ou I-2, [0030] Compound I is preferably of a structure shown as formula I-1 or I-2,

[0031] em que, cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, V, W e P é, independentemente, definido como acima.[0031] wherein each of R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, V, W and P is independently defined as above.

[0032] Composto I-1 é preferivelmente de uma estrutura mostrada como I-1-1 ou I-1-2, [0032] Compound I-1 is preferably of a structure shown as I-1-1 or I-1-2,

[0033] em que, M é CH2 ou O; cada um de R1, R3, R4, R5, P, V, e W é, independentemente, definido como acima.[0033] wherein, M is CH2 or O; each of R1, R3, R4, R5, P, V, and W is independently defined as above.

[0034] Composto I-2 é preferivelmente de uma estrutura mostrada como I-2-1 ou I-2-2, [0034] Compound I-2 is preferably of a structure shown as I-2-1 or I-2-2,

[0035] em que, cada um de R1, R3, R4, Y e P é, independentemente, definido como acima.[0035] wherein each of R1, R3, R4, Y and P is independently defined as above.

[0036] Na definição de composto I, Y é preferivelmente CR5.[0036] In the definition of compound I, Y is preferably CR5.

[0037] Na definição de composto I, R5 é preferivelmente um hidrogênio ou uma alquila.[0037] In the definition of compound I, R5 is preferably a hydrogen or an alkyl.

[0038] Na definição de composto I, W é preferivelmente CR6.[0038] In the definition of compound I, W is preferably CR6.

[0039] Na definição de composto I, R6 é preferivelmente um hidrogênio.[0039] In the definition of compound I, R6 is preferably a hydrogen.

[0040] Na definição de composto I, preferivelmente, R6 e R2 juntamente com dois átomos no anel ao qual eles são ligados formam "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substi-tuído".[0040] In the definition of compound I, preferably, R6 and R2 together with two atoms in the ring to which they are attached form "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle".

[0041] Na definição de composto I, preferivelmente, R1 e R2 são independentemente um hidrogênio ou [0041] In the definition of compound I, preferably, R1 and R2 are independently a hydrogen or

[0042] Na definição de composto I, preferivelmente, R1 ou R2 é um hidrogênio.[0042] In the definition of compound I, preferably, R1 or R2 is a hydrogen.

[0043] Na definição de composto I, R3 é preferivelmente um hidrogênio,, um halogênio, ou [0043] In the definition of compound I, R3 is preferably a hydrogen, , a halogen, or

[0044] Na definição de composto I, R4 é preferivelmente "uma alquila substituída ou não substituída", ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída".[0044] In the definition of compound I, R4 is preferably "a substituted or unsubstituted alkyl", or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl".

[0045] Para o alvo de JAK1, cada dos substituintes mencionado acima é preferivelmente como segue:[0045] For the JAK1 target, each of the substituents mentioned above is preferably as follows:

[0046] Na definição de composto I, Y é preferivelmente CR5.[0046] In the definition of compound I, Y is preferably CR5.

[0047] Na definição de composto I, R5 é preferivelmente um hidrogênio ou an alquila.[0047] In the definition of compound I, R5 is preferably a hydrogen or an alkyl.

[0048] Na definição de composto I, W é preferivelmente CR6.[0048] In the definition of compound I, W is preferably CR6.

[0049] Na definição de composto I, R6 é preferivelmente um hidrogênio.[0049] In the definition of compound I, R6 is preferably a hydrogen.

[0050] Na definição de composto I, preferivelmente, R6 e R2 juntamente com dois átomos no anel ao qual eles são ligados formam "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído".[0050] In the definition of compound I, preferably, R6 and R2 together with two atoms in the ring to which they are attached form "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle".

[0051] Na definição de composto I, preferivelmente, cada um de R1 e R2 é, independentemente, um hidrogênio ou [0051] In the definition of compound I, preferably, each of R1 and R2 is, independently, a hydrogen or

[0052] Na definição de composto I, preferivelmente, R1 ou R2 é um hidrogênio.[0052] In the definition of compound I, preferably, R1 or R2 is a hydrogen.

[0053] Na definição de composto I, R3 é preferivelmente um hidrogênio,um halogênio, ou [0053] In the definition of compound I, R3 is preferably a hydrogen, a halogen, or

[0054] Na definição de composto I, R4 é preferivelmente "uma alquila substituída ou não substituída", ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída".[0054] In the definition of compound I, R4 is preferably "a substituted or unsubstituted alkyl", or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl".

[0055] Para o alvo de JAK2, cada dos substituintes mencionados acima é preferivelmente como segue:[0055] For the JAK2 target, each of the substituents mentioned above is preferably as follows:

[0056] Na definição de composto I, X é preferivelmente S.[0056] In the definition of compound I, X is preferably S.

[0057] Na definição de composto I, Y é preferivelmente CR5.[0057] In the definition of compound I, Y is preferably CR5.

[0058] Na definição de composto I, R5 é preferivelmente um alquila.[0058] In the definition of compound I, R5 is preferably an alkyl.

[0059] Na definição de composto I, U é preferivelmente uma ligação química.[0059] In the definition of compound I, U is preferably a chemical bond.

[0060] Na definição de composto I, W é preferivelmente CR6.[0060] In the definition of compound I, W is preferably CR6.

[0061] Na definição de composto I, R6 é preferivelmente um hidrogênio.[0061] In the definition of compound I, R6 is preferably a hydrogen.

[0062] Na definição de composto I, preferivelmente, R6 e R2 juntamente com dois átomos no anel ao qual eles são ligados formam "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído".[0062] In the definition of compound I, preferably, R6 and R2 together with two atoms in the ring to which they are attached form "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle".

[0063] Na definição de composto I, preferivelmente, cada um de R1 e R2 é, independentemente, um hidrogênio ou [0063] In the definition of compound I, preferably, each of R1 and R2 is, independently, a hydrogen or

[0064] Na definição de composto I, preferivelmente, R1 ou R2 é um hidrogênio.[0064] In the definition of compound I, preferably, R1 or R2 is a hydrogen.

[0065] Na definição de composto I, R3 é preferivelmente um hidrogênio,um halogênio, ou [0065] In the definition of compound I, R3 is preferably a hydrogen, a halogen, or

[0066] Na definição de composto I, R4 é preferivelmente "uma alquila substituída ou não substituída", ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída".[0066] In the definition of compound I, R4 is preferably "a substituted or unsubstituted alkyl", or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl".

[0067] Para o alvo de JAK3, cada dos substituintes mencionados acima é preferivelmente como segue:[0067] For the JAK3 target, each of the substituents mentioned above is preferably as follows:

[0068] Na definição de composto I, X é preferivelmente S.[0068] In the definition of compound I, X is preferably S.

[0069] Na definição de composto I, Y é preferivelmente CR5.[0069] In the definition of compound I, Y is preferably CR5.

[0070] Na definição de composto I, R5 é preferivelmente uma alquila.[0070] In the definition of compound I, R5 is preferably an alkyl.

[0071] Na definição de composto I, W é preferivelmente CR6.[0071] In the definition of compound I, W is preferably CR6.

[0072] Na definição de composto I, R6 é preferivelmente um hidrogênio.[0072] In the definition of compound I, R6 is preferably a hydrogen.

[0073] Na definição de composto I, preferivelmente, R6 e R2 juntamente com dois átomos no anel ao qual eles são ligados formam "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído".[0073] In the definition of compound I, preferably, R6 and R2 together with two atoms in the ring to which they are attached form "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle".

[0074] Na definição de composto I, preferivelmente, cada um de R1 e R2 é, independentemente, um hidrogênio ou [0074] In the definition of compound I, preferably, each of R1 and R2 is, independently, a hydrogen or

[0075] Na definição de composto I, preferivelmente, R1 ou R2 é um hidrogênio.[0075] In the definition of compound I, preferably, R1 or R2 is a hydrogen.

[0076] Na definição de composto I, R3 é preferivelmente um hidrogênio ou [0076] In the definition of compound I, R3 is preferably a hydrogen or

[0077] Na definição de composto I, R4 é preferivelmente "uma alquila substituída ou não substituída", ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída". Preferivelmente, o composto I da presente invenção é selecionado do grupo que consiste em Legenda do esquema: and = e[0077] In the definition of compound I, R4 is preferably "a substituted or unsubstituted alkyl", or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl". Preferably, compound I of the present invention is selected from the group consisting of Scheme caption: and = e

[0078] Composto I da presente invenção pode exibir tautomerismo, isomerismo estrutural e estereoisomerismo. A presente invenção inclui quaisquer formas tautoméricas ou estruturais ou estereoisoméricas do mesmo e misturas do mesmo que têm a habilidade para modular atividade cinase e esta habilidade não é limitada a qualquer uma das formas isoméricas ou misturas das mesmas; a cinases são preferivelmente JAK, FGFR cinase, FLT3 cinase e cinasse da família Src.[0078] Compound I of the present invention can exhibit tautomerism, structural isomerism and stereoisomerism. The present invention includes any tautomeric or structural or stereoisomeric forms thereof and mixtures thereof that have the ability to modulate kinase activity and this ability is not limited to any of the isomeric forms or mixtures thereof; The kinases are preferably JAK, FGFR kinase, FLT3 kinase and Src family kinase.

[0079] Na presente invenção, os isótopos dos átomos contidos no composto de pirimidina de anel fundido de fórmula I, tautômero, enantiômero, diastereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, metabólito, precursor metabólico ou profármaco dos mesmos usualmente presentes de acordo com a distribuição de cada abundância isotópica na natureza. A abundância isotópica, também conhecida como a abundância isotópica relativa, refere-se aos conteúdos relativos (em porcentagem atômica) de vários isótopos de um elemento existente na natureza, por exemplo, a abundância isotópica de átomo de hidrogênio: 1H = 99,985%, D = 0,015%; a abundância isotópica de átomo de oxigênio: 16O = 99,76%,17O = 0,04%,18O = 0,20%.[0079] In the present invention, the isotopes of the atoms contained in the fused ring pyrimidine compound of formula I, tautomer, enantiomer, diastereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, metabolite, metabolic precursor or prodrug thereof usually present according to the distribution of each isotopic abundance in nature. Isotopic abundance, also known as relative isotopic abundance, refers to the relative contents (in atomic percentage) of various isotopes of an element existing in nature, for example, the isotopic abundance of hydrogen atom: 1H = 99.985%, D = 0.015%; the isotopic abundance of oxygen atom: 16O = 99.76%,17O = 0.04%,18O = 0.20%.

[0080] Na presente invenção, um ou mais do que um isótopos dos átomos contidos no composto de pirimidina de anel fundido de fórmula I, tautômero, enantiômero, diastereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, metabólito, precursor metabólico ou profármaco do mesmo podem ser arbitrariamente substituídos, por exemplo, 1H é substituído por D, e o composto substituído por isótopo pode ser preparado por referência ao método de preparação do composto de pré-substituição e tem a mesma atividade biológica do composto de pré-substituição. Na presente invenção, os isótopos podem ser aqueles existentes na natureza ou aqueles artificialmente produzidos.[0080] In the present invention, one or more than one isotopes of the atoms contained in the fused ring pyrimidine compound of formula I, tautomer, enantiomer, diastereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, metabolite, metabolic precursor or prodrug thereof may be arbitrarily substituted , for example, 1H is replaced by D, and the isotope-substituted compound can be prepared by referring to the method of preparing the pre-substitution compound and has the same biological activity as the pre-substitution compound. In the present invention, the isotopes may be those existing in nature or those artificially produced.

[0081] A presente invenção também fornece um processo para a preparação do composto de fórmula I, que é qualquer um dos processos 1-13,[0081] The present invention also provides a process for preparing the compound of formula I, which is any one of processes 1-13,

[0082] O processo 1 compreendendo as etapas de realizar uma reação de substituição com o composto 1-a e um reagente de metilação em um solvente orgânico (preferivelmente acetona) e na presença de uma base (preferivelmente carbonato de potássio) para fornecer o composto de fórmula I; as condições para a reação de substituição podem ser condições convencionais para este tipo de reação na té-cnica; [0082] Process 1 comprising the steps of carrying out a substitution reaction with compound 1-a and a methylation reagent in an organic solvent (preferably acetone) and in the presence of a base (preferably potassium carbonate) to provide the compound of formula I; the conditions for the substitution reaction may be conventional conditions for this type of reaction in the art;

[0083] O processo 2 compreendendo as etapas de realizar uma reação de substituição com o composto II e o composto VI em um solvente orgânico (preferivelmente n-butanol e/ou N, N-dimetilformamida) e na presença de um catalisador (preferivelmente selecionado do grupo consistindo em ácido p-toluenossulfônico, mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico e tris(dibenzilideno-indan- acetona)dipaládio)) para fornecer o composto de fórmula I; as condições para a reação de substituição podem ser convencionalmente usadas na técnica; quando o catalisador for tris(dibenzilideno-indanacetona)dipaládio, preferivelmente, a reação também inclui uma base (preferivelmente carbonato de potássio) e um ligante (preferivelmente 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-diisopropóxi-1,1'- bifenila), e é realizada sob atmosfera de gás inerte; [0083] Process 2 comprising the steps of carrying out a substitution reaction with compound II and compound VI in an organic solvent (preferably n-butanol and/or N, N-dimethylformamide) and in the presence of a catalyst (preferably selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid monohydrate and tris(dibenzylidene-indan-acetone)dipalladium)) to provide the compound of formula I; the conditions for the substitution reaction may be conventionally used in the art; when the catalyst is tris(dibenzylidene-indanacetone)dipalladium, preferably, the reaction also includes a base (preferably potassium carbonate) and a ligand (preferably 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'- biphenyl), and is carried out under an inert gas atmosphere;

[0084] O processo 3 compreendendo as etapas de, sob atmosfera de gás inerte, realizar uma reação de acoplamento com o composto III e o composto VII em um solvente orgânico (preferivelmente selecionado do grupo consistindo em 1,4-dioxano, tolueno e N, N-dimetilformamida) e na presença de uma base (preferivelmente sele-cionada do grupo consistindo em carbonato de sódio, fosfato de potássio e carbonato de potássio) e um catalisador de paládio (preferivelmente selecionado do grupo consistindo em [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano, acetato de paládio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e tetracis(trifenilfosfina)paládio) para fornecer o composto de fórmula I; em que, A é Br ou I; as condições para a reação de acoplamento podem ser convencionalmente usadas na técnica; quando o solvente orgânico for 1,4-dioxano, preferivelmente, o sistema de reação pode também compreender água; quando o catalisador de paládio for acetato de paládio, preferivelmente, o sistema de reação pode também compreender 2-diciclo-hexilfosfina-2,4,6-triisopropilbifenila; [0084] Process 3 comprising the steps of, under an inert gas atmosphere, carrying out a coupling reaction with compound III and compound VII in an organic solvent (preferably selected from the group consisting of 1,4-dioxane, toluene and N , N-dimethylformamide) and in the presence of a base (preferably selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium phosphate and potassium carbonate) and a palladium catalyst (preferably selected from the group consisting of [1,1'- bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane, palladium acetate, [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium and tetracys(triphenylphosphine)palladium) to provide the compound of formula I; where, A is Br or I; the conditions for the coupling reaction may be conventionally used in the art; when the organic solvent is 1,4-dioxane, preferably, the reaction system may also comprise water; when the palladium catalyst is palladium acetate, preferably, the reaction system may also comprise 2-dicyclohexylphosphine-2,4,6-triisopropylbiphenyl;

[0085] O processo 4 compreendendo as etapas de realizar uma reação de substituição com o composto 9-a e 2-(4-piperidil)-2-propanol em um solvente orgânico (preferivelmente diclorometano) e na presença de uma base (preferivelmente diisopropiletilamina) para fornecer o composto 9; as condições para a reação de substituição podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0085] Process 4 comprising the steps of carrying out a substitution reaction with the compound 9-ae 2-(4-piperidyl)-2-propanol in an organic solvent (preferably dichloromethane) and in the presence of a base (preferably diisopropylethylamine) to provide compound 9; the conditions for the substitution reaction may be conventionally used in the art;

[0086] O processo 5 compreendendo as etapas de realizar uma reação de substituição com o composto 17-a e morfolina em um solvente orgânico (preferivelmente acetonitrila) e na presença de uma base (preferivelmente carbonato de potássio) para fornecer o composto 17; as condições para a reação de substituição podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0086] Process 5 comprising the steps of carrying out a substitution reaction with compound 17-ae morpholine in an organic solvent (preferably acetonitrile) and in the presence of a base (preferably potassium carbonate) to provide compound 17; the conditions for the substitution reaction may be conventionally used in the art;

[0087] O processo 6 compreendendo as etapas de realizar uma reação de substituição com o composto 17-a e pirrolidina em um solvente orgânico (preferivelmente acetonitrila) e na presença de uma base (preferivelmente carbonato de potássio) para fornecer o composto 18; as condições para a reação de substituição podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0087] Process 6 comprising the steps of carrying out a substitution reaction with compound 17-ae pyrrolidine in an organic solvent (preferably acetonitrile) and in the presence of a base (preferably potassium carbonate) to provide compound 18; the conditions for the substitution reaction may be conventionally used in the art;

[0088] O processo 7 compreendendo as etapas de realizar uma reação de substituição com o composto 17-a e N-metilpiperazina em um solvente orgânico (preferivelmente acetonitrila) e na presença de uma base (preferivelmente carbonato de potássio) para fornecer o composto 19; as condições para a reação de substituição podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0088] Process 7 comprising the steps of carrying out a substitution reaction with compound 17-ae N-methylpiperazine in an organic solvent (preferably acetonitrile) and in the presence of a base (preferably potassium carbonate) to provide compound 19; the conditions for the substitution reaction may be conventionally used in the art;

[0089] O processo 8 compreendendo as etapas de realizar uma reação de condensação com o composto 23-b e azetidina em um solvente orgânico (preferivelmente diclorometano) e na presença de uma base (preferivelmente N,N-diisopropiletilamina), N-hidroxibenzotriazol e cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida para fornecer o composto 23; as condições para a reação de condensação podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0089] Process 8 comprising the steps of carrying out a condensation reaction with the compound 23-be azetidine in an organic solvent (preferably dichloromethane) and in the presence of a base (preferably N,N-diisopropylethylamine), N-hydroxybenzotriazole and hydrochloride of 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide to provide compound 23; the conditions for the condensation reaction may be conventionally used in the art;

[0090] O processo 9 compreendendo as etapas de desproteger composto IV em um solvente orgânico (preferivelmente diclorometano) e na presença de um ácido (preferivelmente ácido trifluoroacético) para fornecer o composto I; em que R4 éas condições para a reação de desproteção podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0090] Process 9 comprising the steps of deprotecting compound IV in an organic solvent (preferably dichloromethane) and in the presence of an acid (preferably trifluoroacetic acid) to provide compound I; where R4 is the conditions for the deprotection reaction can be conventionally used in the art;

[0091] O processo 10 compreendendo as etapas de realizar uma reação de substituição com o composto 31 e 2-haloetanol em um solvente orgânico (preferivelmente N,N-dimetilformamida) e na presença de uma base (preferivelmente carbonato de potássio) para fornecer o composto 34; as condições para a reação de substituição podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0091] Process 10 comprising the steps of carrying out a substitution reaction with compound 31 and 2-haloethanol in an organic solvent (preferably N,N-dimethylformamide) and in the presence of a base (preferably potassium carbonate) to provide the compound 34; the conditions for the substitution reaction may be conventionally used in the art;

[0092] O processo 11 compreendendo as etapas de realizar uma reação de condensação com o composto 32 e um ácido 2- hidroxiacético em um solvente orgânico (preferivelmente diclorometano) e na presença de uma base (preferivelmente diisopropiletilamina), 1-hidroxibenzotriazol e cloridrato de 1-etil-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida para fornecer o composto 36; as condições para a reação de condensação podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0092] Process 11 comprising the steps of carrying out a condensation reaction with compound 32 and a 2-hydroxyacetic acid in an organic solvent (preferably dichloromethane) and in the presence of a base (preferably diisopropylethylamine), 1-hydroxybenzotriazole and hydrochloride 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide to provide compound 36; the conditions for the condensation reaction may be conventionally used in the art;

[0093] O processo 12 compreendendo as etapas de realizar uma reação de aminação redutiva com o composto 40-a, dimetilamina e triacetoxiboro-hidreto em um solvente orgânico (preferivelmente diclorometano) e na presença de um ácido (preferivelmente ácido acético) para fornecer o composto 40; as condições para a reação de aminação redutiva podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0093] Process 12 comprising the steps of carrying out a reductive amination reaction with compound 40-a, dimethylamine and triacetoxyborohydride in an organic solvent (preferably dichloromethane) and in the presence of an acid (preferably acetic acid) to provide the compound 40; the conditions for the reductive amination reaction can be conventionally used in the art;

[0094] O processo 13 compreendendo as etapas de realizar uma reação de condensação com o composto 31 e cloroformiato de etila em um solvente orgânico (preferivelmente diclorometano) e na presença de uma base (preferivelmente trietilamina) para fornecer o composto 50; as condições para a reação de condensação podem ser convencionalmente usadas na técnica; [0094] Process 13 comprising the steps of carrying out a condensation reaction with compound 31 and ethyl chloroformate in an organic solvent (preferably dichloromethane) and in the presence of a base (preferably triethylamine) to provide compound 50; the conditions for the condensation reaction may be conventionally used in the art;

[0095] A presente invenção também fornece um composto de fórmula II, em que, cada um de R1,R2,R3,X,Y,U,P,V e W é como definido acima. Preferivelmente, o composto de fórmula II é selecionado do grupo que consiste em [0095] The present invention also provides a compound of formula II, wherein, each of R1,R2,R3,X,Y,U,P,V and W is as defined above. Preferably, the compound of formula II is selected from the group consisting of

[0096] A presente invenção também fornece um composto de fórmula III, [0096] The present invention also provides a compound of formula III,

[0097] em que , A é Br ou I; cada um de R4, X, Y, U e P é como definido acima. Preferivelmente, o composto de fórmula III é selecionado do grupo que consiste em [0097] where , A is Br or I; each of R4, X, Y, U and P is as defined above. Preferably, the compound of formula III is selected from the group consisting of

[0098] A presente invenção também fornece um composto de fórmula IV, [0098] The present invention also provides a compound of formula IV,

[0099] em que, cada um de R1, R2, R3, X, Y, U, V, W e P é como definido acima. Preferivelmente, o composto de fórmula IV é selecionado do grupo que consiste em [0099] wherein, each of R1, R2, R3, X, Y, U, V, W and P is as defined above. Preferably, the compound of formula IV is selected from the group consisting of

[00100] A presente invenção também fornece um composto V, que é selecionado do grupo que consiste em [00100] The present invention also provides a compound V, which is selected from the group consisting of

[00101] A presente invenção também refere-se a um uso do composto de pirimidina de anel fundido, tautômero, enantiômero, diastereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, metabólito, precursor metabólico ou profármaco do mesmo na fabricação de fármacos, que são usados para prevenção, alívio ou tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em doença do sistema imune, doença autoimune, doença de célula proliferativa, distúrbio alérgico e doença cardiovascular; um exemplo de uma doença do sistema imune é rejeição a transplante de órgão; exemplos de uma doença autoimune são artrite reumatoide, psoríase, doenças de Crohn, esclerose múltipla e similares; exemplos de uma doença de célula proliferativa são mielofibrose, tumor hematológico (tais como, leucemia, linfoma, etc.) e tumor sólido (tais como, câncer renal, câncer hepático, câncer do estômago, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer da tireoide, câncer ovariano, glioblastoma, câncer da pele e melanoma etc.); um exemplo do distúrbio alérgico é asma brônquica; exemplos da doença cardiovascular são cardiomiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio e similares.[00101] The present invention also relates to a use of the fused ring pyrimidine compound, tautomer, enantiomer, diastereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, metabolite, metabolic precursor or prodrug thereof in the manufacture of pharmaceuticals, which are used for prevention, alleviating or treating a disease selected from the group consisting of immune system disease, autoimmune disease, proliferative cell disease, allergic disorder and cardiovascular disease; an example of an immune system disease is organ transplant rejection; examples of an autoimmune disease are rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, multiple sclerosis and the like; Examples of a proliferative cell disease are myelofibrosis, hematological tumor (such as leukemia, lymphoma, etc.) and solid tumor (such as kidney cancer, liver cancer, stomach cancer, lung cancer, breast cancer, prostate cancer , pancreatic cancer, thyroid cancer, ovarian cancer, glioblastoma, skin cancer and melanoma etc.); an example of allergic disorder is bronchial asthma; Examples of cardiovascular disease are ischemic cardiomyopathy, heart failure, myocardial infarction and the like.

[00102] A presente invenção também refere-se a um uso do composto de pirimidina de anel fundido, tautômero, enantiômero, diastereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, metabólito, precursor metabólico ou profármaco do mesmo na fabricação de fármacos, que são usados para inibir Janus cinase, FGFR cinase, FLT3 cinase e cinase da família Src; a Janus cinase é preferivelmente selecionada do grupo consistindo em JAK1, JAK2 e JAK3; a FGFR cinase é preferivelmente selecionada do grupo consistindo em FGFR1, FGFR2 e FGFR3; a FLT3 cinase é preferivelmente selecionada de FLT3-WT, FLT3-ITD e FLT3-D835Y; a cinase de família Src é preferivelmente selecionada de c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yes e Yrk; inibição de Janus cinase, FGFR cinase, FLT3 cinase e/ou cinase de família Src pode prevenir, aliviar ou tratar a doença selecionada do grupo consistindo em doença do sistema imune, doença autoimune, doença de célula proliferativa, distúrbio alérgico e doença cardiovascular; um exemplo da doença do sistema imune é rejeição a transplante de órgão; exemplos da doença autoimune são artrite reumatoide, psoríase, doenças de Crohn, esclerose múltipla e similares; exemplos da doença de célula proliferativa são mielofibrose, tumor hematológico (tais como, leucemia, linfoma etc.) e tumor sólido (tais como, câncer renal, câncer hepático, câncer do estômago, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer da tireoide, câncer ovariano, glioblastoma, câncer da pele e melanoma); um exemplo do distúrbio alérgico é asma brônquica; exemplos da doença cardiovascular são cardiomiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio e similares.[00102] The present invention also relates to a use of the fused ring pyrimidine compound, tautomer, enantiomer, diastereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, metabolite, metabolic precursor or prodrug thereof in the manufacture of pharmaceuticals, which are used to inhibit Janus kinase, FGFR kinase, FLT3 kinase, and Src family kinase; Janus kinase is preferably selected from the group consisting of JAK1, JAK2 and JAK3; the FGFR kinase is preferably selected from the group consisting of FGFR1, FGFR2 and FGFR3; FLT3 kinase is preferably selected from FLT3-WT, FLT3-ITD and FLT3-D835Y; the Src family kinase is preferably selected from c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yes and Yrk; inhibition of Janus kinase, FGFR kinase, FLT3 kinase and/or Src family kinase can prevent, alleviate or treat disease selected from the group consisting of immune system disease, autoimmune disease, proliferative cell disease, allergic disorder and cardiovascular disease; an example of immune system disease is organ transplant rejection; examples of autoimmune disease are rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, multiple sclerosis and the like; Examples of proliferative cell disease are myelofibrosis, hematological tumor (such as leukemia, lymphoma, etc.) and solid tumor (such as kidney cancer, liver cancer, stomach cancer, lung cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, ovarian cancer, glioblastoma, skin cancer and melanoma); an example of allergic disorder is bronchial asthma; Examples of cardiovascular disease are ischemic cardiomyopathy, heart failure, myocardial infarction and the like.

[00103] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, que compreende o composto de pirimidina de anel fundido, tautômero, enantiômero, diastereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, metabólito, precursor metabólico ou profármaco do mesmo, e um ou mais do que um veículo(s) e/ou diluente(s) farmaceuticamente aceitável (is); preferivelmente, a dose do composto de pirimidina de anel fundido, tautômero, enantiômero, diastereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, metabólito, precursor metabólico ou profármaco do mesmo é uma quantidade terapeuticamente efetiva.[00103] The present invention relates to a pharmaceutical composition, which comprises the fused ring pyrimidine compound, tautomer, enantiomer, diastereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, metabolite, metabolic precursor or prodrug thereof, and one or more than one pharmaceutically acceptable carrier(s) and/or diluent(s); Preferably, the dose of the fused ring pyrimidine compound, tautomer, enantiomer, diastereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, metabolite, metabolic precursor or prodrug thereof is a therapeutically effective amount.

[00104] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser em uma forma adequada para uso oral ou na forma de uma solução aquosa injetável estéril. Composições injetáveis ou orais podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para preparar composições farmacêuticas.[00104] The pharmaceutical composition of the present invention can be in a form suitable for oral use or in the form of a sterile injectable aqueous solution. Injectable or oral compositions may be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions.

[00105] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada em combinação com um ou mais do que um agentes quimioterápicos clinicamente usados em qualquer relação adequada para produzir uma forma de dosagem única, em particular, uma forma de dosagem lipossômica, de acordo com métodos convencionais na técnica, para tratar várias doenças oncológicas.[00105] The pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with one or more than one clinically used chemotherapeutic agents in any suitable relationship to produce a single dosage form, in particular, a liposomal dosage form, in accordance with methods conventional in the art, to treat various oncological diseases.

[00106] A menos que de outro modo indicado, os seguintes termos quando usados na descrição e reivindicações da presente invenção têm os seguintes significados:[00106] Unless otherwise indicated, the following terms when used in the description and claims of the present invention have the following meanings:

[00107] O termo "alquila” (usado sozinho ou incluído em outros grupos) refere-se a grupos hidrocarboneto alifáticos, saturados, de cadeia linear e ramificada compreendendo 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, tais como, uma metila, uma etila, uma n-propila, uma isopropila, uma n-butila, uma t-butila, uma isobutila, uma pentila, uma hexila, uma heptila, uma octila, uma nonila, uma decila, 4,4- dimetilpentila, 2,2,4-trimetilpentila, uma undecila, uma dodecila e vários isômeros dos mesmos.[00107] The term "alkyl" (used alone or included in other groups) refers to aliphatic, saturated, straight-chain and branched hydrocarbon groups comprising 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl, an ethyl, an n-propyl, an isopropyl, an n-butyl, a t-butyl, an isobutyl, a pentyl, a hexyl, a heptyl, an octyl, a nonyl, a decyl, 4,4-dimethylpentyl, 2,2,4-trimethylpentyl, an undecyl, a dodecyl and various isomers thereof.

[00108] O termo "alicíclico" ou "cicloalquila" (usado sozinho ou incluído em outros grupos) refere-se um grupo hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado (contendo 1 ou 2 ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema de elétron π completamente conjugado compreendendo 1 a 3 anéis, incluindo grupos monocicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila, contendo 3 a 20 carbonos permitindo formar um anel, preferivelmente 3 a 10 carbonos, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclooctila, ciclodecano, ciclododecila, ciclo-hexenila e similares.[00108] The term "alicyclic" or "cycloalkyl" (used alone or included in other groups) refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon group (containing 1 or 2 double bonds, but none of the rings has a π electron system fully conjugated comprising 1 to 3 rings, including monocycloalkyl, bicycloalkyl and tricycloalkyl groups, containing 3 to 20 carbons allowing to form a ring, preferably 3 to 10 carbons, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl , cyclodecane, cyclododecyl, cyclohexenyl and the like.

[00109] O termo "heterocicloalquila" (usado sozinho ou incluído em outros grupos) refere-se a grupos monocíclicos ou policíclicos de 4 a 12 membros contendo 1-4 heteroátomos (tal como selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre), em que cada anel pode conter uma ou mais do que uma ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema de elétron π completamente conjugado. Heterocicloalquila dentro do escopo desta definição inclui, porém não é limitado a, oxazolina, oxiciclobutila, piranila, tetra- hidropiranila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexa-hidroazepinila,piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, di- hidrofurila, di-hidroimidazolila, indolinila, di-hidroisoxazolila, di- hidroisotiazolila, di-hidrooxadiazolila, di-hidrooxazolila, di-hidropirazinila, di-hidropirazolila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidropirrolila, di-hidrotetrazolila, di-hidrotiadiazolila, di-hidrotiazolila, di-hidrotiofenila, di-hidrotriazolila, di-hidroazetidinila, tetra-hidrofurila e tetra-hidrotiofenila e N-óxidos dos mesmos. Heterocicloalquila pode ser ligada a outros grupos por meio de átomos de carbono ou heteroátomos dos mesmos. Além disso, qualquer anel heterocicloalquila pode ser fundido a uma cicloalquila, uma arila, uma heteroarila ou um anel heterocicloalquila para formar um anel espiro, em ponte, fundido.[00109] The term "heterocycloalkyl" (used alone or included in other groups) refers to 4- to 12-membered monocyclic or polycyclic groups containing 1-4 heteroatoms (as selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur), in which each ring may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π-electron system. Heterocycloalkyl within the scope of this definition includes, but is not limited to, oxazoline, oxycyclobutyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, 1,4-dioxanyl, hexahydroazepinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dihydrofuryl, dihydroimidazolyl, indolinyl, dihydroisoxazolyl, dihydroisothiazolyl, dihydrooxadiazolyl, dihydrooxazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyrazolyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydropyrrolyl, dihydrotetrazolyl, dihydrothiadiazolyl, dihydrothiazolyl, dihydrothiophenyl, dihydrotriazolyl, dihydroazetidinyl, tetrahydrofuryl and tetrahydrothiophenyl and N-oxides thereof. Heterocycloalkyl can be linked to other groups through carbon atoms or heteroatoms thereof. Furthermore, any heterocycloalkyl ring can be fused to a cycloalkyl, an aryl, a heteroaryl or a heterocycloalkyl ring to form a fused, bridged spiro ring.

[00110] O termo "alcóxi" (usado sozinho ou incluído em outros grupos) refere-se a uma alquila cíclica ou acíclica tendo número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio. Desse modo, "alcóxi" abrange as definições de alquila e cicloalquila.[00110] The term "alkoxy" (used alone or included in other groups) refers to a cyclic or acyclic alkyl having an indicated number of carbon atoms linked through an oxygen bridge. Thus, "alkoxy" encompasses the definitions of alkyl and cycloalkyl.

[00111] O termo "arila" (usado sozinho ou incluído em outros grupos) refere-se a quaisquer anéis carbocíclicos, monocíclicos ou bicíclicos estáveis com até 7 átomos em cada anel, pelo menos um dos quais é um anel aromático. Exemplos da arila incluem fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila, bifenilila, fenantrila, antrila ou acenaftila. Deve ser entendido que onde a arila for bicíclica e um dos anéis for um anel não aromático, a ligação é feita através de um anel aromático.[00111] The term "aryl" (used alone or included in other groups) refers to any stable carbocyclic, monocyclic or bicyclic rings with up to 7 atoms in each ring, at least one of which is an aromatic ring. Examples of aryl include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, biphenylyl, phenanthryl, anthryl, or cenaphthyl. It should be understood that where the aryl is bicyclic and one of the rings is a non-aromatic ring, the bond is made through an aromatic ring.

[00112] O termo "aril hetero" ou "heteroarila” (usado sozinho ou incluído em outros grupos) refere-se um anel monocíclico ou bicíclico estável com até 7 átomos em cada anel, pelo menos um dos quais é um anel aromático e contém 1-4 heteroátomos selecionados de O, N e S. A heteroarila dentro do escopo da definição inclui, porém não é limitada a acridinila, carbazolila, cinolinila, quinoxalinila, pirazolila, indolila, benzotriazolila, furanila, tienila, benzotienila, benzofuranila, quinolinil isoquinolila, oxazolila, isoxazolila, indolila, pirazinila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, tetra-hidroquinolina. A definição de "heterocicloalquila", "heteroarila" deve também ser entendida para incluir derivados de N-óxido de qualquer heteroarila contendo nitrogênio. No caso onde a heteroarila for um substituinte bicíclico e um anel for não aromático ou não conter nenhum heteroátomo, é entendido que a ligação é feita através do anel aromático ou através do heteroátomo sobre o anel, respectivamente.[00112] The term "hetero aryl" or "heteroaryl" (used alone or included in other groups) refers to a stable monocyclic or bicyclic ring with up to 7 atoms in each ring, at least one of which is an aromatic ring and contains 1-4 heteroatoms selected from O, N and S. Heteroaryl within the scope of the definition includes, but is not limited to, acridinyl, carbazolyl, cinolinyl, quinoxalinyl, pyrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furanyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, quinolinyl isoquinolyl , oxazolyl, isoxazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrahydroquinoline. where the heteroaryl is a bicyclic substituent and a ring is non-aromatic or does not contain any heteroatom, it is understood that the bond is made through the aromatic ring or through the heteroatom on the ring, respectively.

[00113] O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, iodo ou astatina.[00113] The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine or astatine.

[00114] O termo "hidroxila" refere-se a -OH.[00114] The term "hydroxyl" refers to -OH.

[00115] O termo "amino" refere-se a -NH2.[00115] The term "amino" refers to -NH2.

[00116] O termo "ciano" refere-se a -CN.[00116] The term "cyan" refers to -CN.

[00117] O termo "sulfonila" refere-se a R— pode incluir as definições dos termos acima.[00117] The term "sulfonyl" refers to R— may include definitions of the terms above.

[00118] O termo "acila" refere-se a, isto é, o grupo atômico monovalente restante após remoção da hidroxila de um ácido oxo orgânico ou inorgânico. R- pode conter as definições dos termos acima.[00118] The term "acyl" refers to , that is, the monovalent atomic group remaining after removal of the hydroxyl from an organic or inorganic oxo acid. R- may contain the definitions of the terms above.

[00119] O termo "-BOC" refere-se a [00119] The term "-BOC" refers to

[00120] Na presente invenção, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais de adição de base ou sais de adição de ácido convencionais que retêm a eficácia biológica e propriedades de composto A, que são formadas de adequados ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, ou bases orgânicas ou inorgânicas. Exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos, tais como, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido lático, ácido fumárico e similares. Exemplos de sais de adição de base incluem aqueles derivados de amônio, potássio, sódio e hidróxidos de amônio quaternário, tal como, hidróxido de tetrametilamônio. Modificação química de compostos farmacêuticos (isto é, fármacos) em sais é técnica bem conhecida para farmacêuticos para obter os compostos com estabilidade química e física melhorada, higroscopicidade, fluidez e solubilidade.[00120] In the present invention, "pharmaceutically acceptable salts" refer to conventional base addition salts or acid addition salts that retain the biological efficacy and properties of compound A, which are formed from suitable non-toxic organic or inorganic acids. , or organic or inorganic bases. Examples of acid addition salts include those derived from inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid, and those derived from organic acids, such as p. - toluenesulfonic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, maleic acid, lactic acid, fumaric acid and similar. Examples of base addition salts include those derived from ammonium, potassium, sodium and quaternary ammonium hydroxides, such as tetramethylammonium hydroxide. Chemical modification of pharmaceutical compounds (i.e., drugs) into salts is well-known technique for pharmacists to obtain compounds with improved chemical and physical stability, hygroscopicity, fluidity and solubility.

[00121] Na presente invenção, "farmaceuticamente aceitável" em "um ou mais de um veículo(s) e/ou diluente(s) farmaceuticamente aceitável(is)" significa que um composto particular é farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico ao indivíduo ao qual é administrado.[00121] In the present invention, "pharmaceutically acceptable" in "one or more of a pharmaceutically acceptable carrier(s) and/or diluent(s)" means that a particular compound is pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic to the individual at the which is administered.

[00122] As condições preferidas acima da presente invenção podem ser arbitrariamente combinadas sem se afastar do conhecimento geral na técnica para obter os exemplos preferidos da presente invenção.[00122] The above preferred conditions of the present invention can be arbitrarily combined without departing from the general knowledge in the art to obtain preferred examples of the present invention.

[00123] Os reagentes e materiais crus usados na presente invenção são comercialmente disponíveis.[00123] The reagents and raw materials used in the present invention are commercially available.

[00124] As vantagens da presente invenção residem no fato de que este composto tem um forte efeito inibitório sobre Janus cinase (JAK), FGFR cinase, FLT3 cinase e cinase da família Src.[00124] The advantages of the present invention lie in the fact that this compound has a strong inhibitory effect on Janus kinase (JAK), FGFR kinase, FLT3 kinase and Src family kinase.

Descrição Detalhada da Modalidade PreferidaDetailed Description of the Preferred Modality

[00125] Os seguintes exemplos também ilustram a presente invenção, porém a presente invenção não é limitada a isso. Nos seguintes exemplos, os métodos experimentais para os quais condições específicas não são especificadas são selecionados de acordo com métodos convencionais e condições, ou de acordo com a especificação de produto.[00125] The following examples also illustrate the present invention, but the present invention is not limited to that. In the following examples, experimental methods for which specific conditions are not specified are selected in accordance with conventional methods and conditions, or in accordance with the product specification.

[00126] A estrutura do composto foi confirmada por ressonância magnética nuclear (RMN) ou espectrometria de massa (MS). O espectro de ressonância magnética nuclear foi obtido por um instrumento Bruker Avance-500 com dimetilsulfóxido deuterado, clorofórmio deuterado e metanol deuterado etc. como solventes e silano (TMS) como padrão interno. O espectro de massa foi obtido usando um instrumento de Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida (LC-MS) Agilent Technologies 6110 com fonte ESI.[00126] The structure of the compound was confirmed by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS). The nuclear magnetic resonance spectrum was obtained by a Bruker Avance-500 instrument with deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform and deuterated methanol etc. as solvents and silane (TMS) as internal standard. The mass spectrum was obtained using an Agilent Technologies 6110 Liquid Chromatography Mass Spectrometry (LC-MS) instrument with ESI source.

[00127] Reação de micro-ondas foi realizada no sintetizador de micro-ondas automático Explorer fabricado por CEM Company dos Estados Unidos. A frequência de magnetron foi 2450 MHz e a potência de saída de micro-ondas contínua foi 300W.[00127] Microwave reaction was carried out on the Explorer automatic microwave synthesizer manufactured by CEM Company of the United States. The magnetron frequency was 2450 MHz and the continuous microwave output power was 300W.

[00128] O instrumento usado para preparação líquida de alta performance foi Gilson 281 e a coluna preparativa usada foi Shimadazu Shim-Pack, PRC-ODS, 20 x 250 mm, 15 μm. Exemplo 1[00128] The instrument used for high performance liquid preparation was Gilson 281 and the preparative column used was Shimadazu Shim-Pack, PRC-ODS, 20 x 250 mm, 15 μm. Example 1

[00129] N-[7-(2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 1)Síntese de composto 1-f[00129] N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 1) Synthesis of compound 1-f

[00130] Hidreto de sódio (1,3 g, 32,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-nitropirazol (3,3 g, 29,2 mmol) em tetra-hidrofurano seco (30 mL) a 0 °C. Após agitar por 1 hora, iodeto de metila (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a um solvente misto (20 mL) de éter de petróleo e acetato de etila (20:1) e agitado, o sólido foi precipitado. O sólido foi separado por filtração e secado em vácuo durante 8 horas para fornecer 1-f como um sólido branco (2,6 g, rendimento de 70%). O produto foi usado diretamente na reação seguinte, sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 128[M + H]+.Síntese de composto 1-e[00130] Sodium hydride (1.3 g, 32.1 mmol) was added to a solution of 4-nitropyrazole (3.3 g, 29.2 mmol) in dry tetrahydrofuran (30 mL) at 0 °C . After stirring for 1 hour, methyl iodide (20 mL) was added and the mixture was stirred for a further 2 hours at room temperature. The mixture was poured into ice water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was added to a mixed solvent (20 mL) of petroleum ether and ethyl acetate (20:1) and stirred, the solid was precipitated. The solid was filtered off and dried in vacuo for 8 hours to give 1-f as a white solid (2.6 g, 70% yield). The product was used directly in the next reaction, without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 128[M + H]+.Synthesis of compound 1-e

[00131] 10% de paládio sobre carbono (0,2g) foi adicionado a uma solução de composto 1-f (1,0 g, 7,87 mmol) em etanol (15 mL) sob atmosfera de hidrogênio (1atm). A mistura foi reagida a 25 °C por 18 horas, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) para fornecer 1-e como um óleo vermelho (700 mg, rendimento de 92%). O produto foi usado sem nova purificação.Síntese de composto 1-d[00131] 10% palladium on carbon (0.2g) was added to a solution of compound 1-f (1.0 g, 7.87 mmol) in ethanol (15 mL) under a hydrogen atmosphere (1 atm). The mixture was reacted at 25 °C for 18 hours, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1:1) to give 1-e as a red oil (700 mg, 92% yield). The product was used without further purification. Synthesis of compound 1-d

[00132] 7-Bromo-2,4-dicloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidina (5,0 g, 16,89 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) e etanol (50 mL). A solução de reação foi resfriada a 0 °C e boro-hidreto de sódio (3,19g, 84,5 mmol) foi adicionado em porções. A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e novamente agitada durante 3 horas, em seguida adicionada com água (500 mL) e extraída com diclorometano (300 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-d como um líquido amarelo (4g, rendimento de 90%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 265 [M + H]+.Síntese de composto 1-c[00132] 7-Bromo-2,4-dichloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidine (5.0 g, 16.89 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) and ethanol (50 mL ). The reaction solution was cooled to 0 °C and sodium borohydride (3.19 g, 84.5 mmol) was added in portions. The reaction solution was warmed to room temperature, and stirred again for 3 hours, then added with water (500 mL) and extracted with dichloromethane (300 mL x 3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1-d as a yellow liquid (4g, 90% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 265 [M + H]+.Synthesis of compound 1-c

[00133] O composto 1-d (4,0 g, 15,15 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 mL), dióxido de manganês ativado (6,6 g, 75,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi filtrada por meio de celita e a massa filtrante foi lavada com diclorometano (50 mLx5). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-c como um sólido amarelo (3,8g, rendimento de 96%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 263 [M + H]+.Síntese de composto 1-b[00133] Compound 1-d (4.0 g, 15.15 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), activated manganese dioxide (6.6 g, 75.8 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was filtered through celite and the filter mass was washed with dichloromethane (50 mLx5). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1-c as a yellow solid (3.8g, 96% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 263 [M + H]+.Synthesis of compound 1-b

[00134] O composto 1-c (500 mg, 1,91 mmol), ácido 2-hidroxibenzenoborônico (267 mg, 1,91 mmol) e carbonato de sódio (619 mg, 5,73 mmol) foram suspensos em dioxano/água (5mL/5 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (163 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e aquecida a 80 °C para reagir durante a noite. Após a remoção do solvente por evaporação rotativa, a mistura foi dividida com diclorometano (150 mL) e água (150 mL). A fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (cloreto de metileno:metanol = 100:1) para fornecer 1-b como um sólido castanho pálido (610mg). LC-MS (ESI): m/z = 277 [M + H]+. Síntese de composto 1-a[00134] Compound 1-c (500 mg, 1.91 mmol), 2-hydroxybenzeneboronic acid (267 mg, 1.91 mmol) and sodium carbonate (619 mg, 5.73 mmol) were suspended in dioxane/water (5mL/5mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloro-palladium^dichloromethane (163 mg, 0.2 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and heated to 80 °C to react overnight. After removing the solvent by rotary evaporation, the mixture was partitioned with dichloromethane (150 mL) and water (150 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride:methanol = 100:1) to give 1-b as a pale brown solid (610mg). . LC-MS (ESI): m/z = 277 [M + H]+. Synthesis of compound 1-a

[00135] O composto 1-b (610 mg, 2,21 mmol) e 1-metil-4- aminopirazol (643 mg, 6,63 mmol) foram dissolvidos em n-butanol (15 mL) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato (1,3g, 6,63 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 110 °C para reagir durante a noite, em seguida concentrada para remover o solvente, e dividida entre diclorometano (150 mL) e carbonato de sódio saturado (150 mL). A fase orgânica foi separada e secada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (diclorometano:metanol = 50:1) para fornecer 1-a como um sólido amarelo (250 mg, rendimento de 39%). LC-MS (ESI): m/z = 338 [M + H]+.[00135] Compound 1-b (610 mg, 2.21 mmol) and 1-methyl-4-aminopyrazole (643 mg, 6.63 mmol) were dissolved in n-butanol (15 mL) and p-toluenesulfonic acid mono -hydrate (1.3g, 6.63 mmol) was added. The mixture was heated to 110°C to react overnight, then concentrated to remove the solvent, and partitioned between dichloromethane (150 mL) and saturated sodium carbonate (150 mL). The organic phase was separated and dried, filtered, concentrated and purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1) to give 1-a as a yellow solid (250 mg, 39% yield). LC-MS (ESI): m/z = 338 [M + H]+.

[00136] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,78 (s, 1H), 8,20 (br, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (t, J = 8Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8Hz, 1H), 6,99 (br, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,69 (s, 3H) ppm Síntese de composto 1[00136] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (t, J = 8Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8Hz, 1H ), 6.99 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) ppm Synthesis of compound 1

[00137] O composto 1-a (120 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em acetona (2 mL), e carbonato de potássio anidro (74 mg, 0,54 mmol) foi adicionado, em seguida iodeto de metila (77 mg, 0,54 mmol) foi adi-cionado lentamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e lavada com acetona (20 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por HPLC preparativa (fase móvel: ácido trifluroacético aquoso 0,05%: acetonitrila = 30% a 62%) para fornecer 1 como um sólido amarelo pálido (40 mg, rendimento de 32%). LC-MS (ESI): m/z = 352 [M + H]+.[00137] Compound 1-a (120 mg, 0.36 mmol) was dissolved in acetone (2 mL), and anhydrous potassium carbonate (74 mg, 0.54 mmol) was added, then methyl iodide (77 mg, 0.54 mmol) was added slowly and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered and washed with acetone (20 ml). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC (mobile phase: 0.05% aqueous trifluoroacetic acid: acetonitrile = 30% to 62%) to give 1 as a pale yellow solid (40 mg, 32% yield) . LC-MS (ESI): m/z = 352 [M + H]+.

[00138] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ppm Exemplo 2[00138] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm Example 2

[00139] N-[7-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-6-metiltieno[3,2- d]pirimidinil-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 2)Síntese de composto 2-b[00139] N-[7-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazole -4-amine (Compound 2) Synthesis of compound 2-b

[00140] O composto 7-bromobenzodi-hidrofurano (0,4 g, 2 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,78g, 3 mmol) e acetato de potássio anidro (0,4g, 4 mmol) foram suspensos em sulfóxido de dimetila (5 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (0,16g, 0,2 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e aquecida a 80 °C por 8 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 30: 1) para fornecer o composto 2-b (0,29g, rendimento de 56%).[00140] The compound 7-bromobenzodihydrofuran (0.4 g, 2 mmol), bis(pinacolato)diboron (0.78 g, 3 mmol) and anhydrous potassium acetate (0.4 g, 4 mmol) were suspended in sulfoxide of dimethyl (5 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (0.16g, 0.2 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system and heated at 80 °C for 8 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (50 ml x 3) and brine (50 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 30: 1) to provide compound 2-b (0.29g, 56% yield).

[00141] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,53 (d, J = 8Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8Hz, 1H), 4,63 (t, J = 8,8Hz, 1H), 3,16 (t, J = 8,8Hz, 1H), 1,36 (s, 12H) ppm Síntese de composto 2-a[00141] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, J = 8Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8Hz, 1H), 4.63 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.16 (t, J = 8.8Hz, 1H), 1.36 (s, 12H) ppm Synthesis of compound 2-a

[00142] 4-Amino-1-metilpirazol 1-e (0,9g, 9 mmol), ácido p- toluenossulfônico (2,26 g, 12 mmol) e o composto 1-c (1,5 g, 6 mmol) foram adicionados a n-butanol(10 mL). A solução foi aquecida a 108°C e agitada por 6 horas. A solução de reação foi concentrada, interrompida bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (80 mL), extraída com diclorometano (100 mL x 5), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 2-a como um sólido amarelo (1660 mg, rendimento de 86,7%). LC-MS (ESI): m/z = 324 [M + H]+.Síntese de composto 2[00142] 4-Amino-1-methylpyrazole 1-e (0.9g, 9 mmol), p-toluenesulfonic acid (2.26 g, 12 mmol) and compound 1-c (1.5 g, 6 mmol) were added to n-butanol (10 mL). The solution was heated to 108°C and stirred for 6 hours. The reaction solution was concentrated, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (80 mL), extracted with dichloromethane (100 mL x 5), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 2-a as a yellow solid (1660 mg, 86.7% yield). LC-MS (ESI): m/z = 324 [M + H]+.Synthesis of compound 2

[00143] O composto 2-a (180 mg, 0,75 mmol), composto 2-b (164 mg, 0,5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (36 mg, 0,05 mmol) e carbonato de sódio (106 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e aquecida a 90 °C por 8 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e ex-traída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 2 como um sólido amarelo (41 mg, rendimento de 22,6%). LC-MS (ESI): m/z = 364 [M + H]+.[00143] Compound 2-a (180 mg, 0.75 mmol), compound 2-b (164 mg, 0.5 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (36 mg, 0 .05 mmol) and sodium carbonate (106 mg, 1 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (8 mL) and water (2 mL). The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system and heated at 90 °C for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give 2 as a yellow solid (41 mg, 22.6% yield). LC-MS (ESI): m/z = 364 [M + H]+.

[00144] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,79 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),7,60 (d, J = 8Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8Hz, 1H), 4,88 (t, J = 8Hz, 2H), 4,58 (t, J = 8Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,55 (s, 3H) ppm Exemplo 3[00144] 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8Hz, 1H), 7.52 (s , 1H), 7.36 (d, J = 2Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8Hz, 1H), 4.88 (t, J = 8Hz, 2H), 4.58 (t, J = 8Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm Example 3

[00145] N-[7-[2-(2-metoxietóxi)fenil]-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2- il]-1-metil-1H-pirazol -4-amina (Composto 3)Síntese de composto 3-b[00145] N-[7-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 3 ) Synthesis of compound 3-b

[00146] 2-Bromofenol (5 g, 29,07 mmol), éter monometílico de etilenoglicol (3,3 g, 43,61 mmol) e trifenilfosfina (11,4g, 43,61 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano anidro (100 mL). A solução foi resfriada a 0 °C e di-isopropilzodicarboxilato (8,9g, 43,61 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a concentração, um solvente misto (100 mL) de éter de petróleo e acetato de etila (10: 1) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos, filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 3-b como um óleo amarelo pálido (5 g, rendimento de 75%).Síntese de composto 3-a[00146] 2-Bromophenol (5 g, 29.07 mmol), ethylene glycol monomethyl ether (3.3 g, 43.61 mmol) and triphenylphosphine (11.4 g, 43.61 mmol) were dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (100ml). The solution was cooled to 0°C and diisopropylzodicarboxylate (8.9g, 43.61 mmol) was added slowly dropwise. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration, a mixed solvent (100 mL) of petroleum ether and ethyl acetate (10:1) was added and the mixture was stirred for 30 minutes, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give 3-b as a pale yellow oil (5 g, 75% yield). Synthesis of compound 3- The

[00147] O composto 3-b (1g, 4,44 mmol) e bis(pinacol)borato (1,7 g, 6,67 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL) e acetato de potássio anidro (1,1g,13,32 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (370 mg, 0,45 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi aquecida a 80 °C para reagir durante a noite sob atmosfera de gás nitrogênio, e em seguida concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 20: 1) para fornecer 3-a como um óleo amarelo (630 mg, rendimento de 51%).Síntese de composto 3[00147] Compound 3-b (1g, 4.44 mmol) and bis(pinacol)borate (1.7 g, 6.67 mmol) were dissolved in dioxane (10 mL) and anhydrous potassium acetate (1.1 g ,13.32 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium (370 mg, 0.45 mmol) were added. The reaction solution was heated to 80 °C to react overnight under nitrogen gas atmosphere, and then concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 20:1) to provide 3-a as a yellow oil (630 mg, 51% yield). Synthesis of compound 3

[00148] O composto 3-a (51 mg, 0,06 mmol), composto 2-b (30 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (42 mg, 0,39 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (13 mg, 0,016 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, e aquecida a 90 °C com micro-ondas e reagida por 40 minutos. Após a solução de reação ser resfriada a temperatura ambiente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 3 como um sólido amarelo (10 mg, rendimento de 27%). LC-MS (ESI): m/z = 396 [M + H]+.[00148] Compound 3-a (51 mg, 0.06 mmol), compound 2-b (30 mg, 0.03 mmol) and sodium carbonate (42 mg, 0.39 mmol) were suspended in dioxane (0 .5 mL) and water (0.5 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (13 mg, 0.016 mmol) was added. The mixture was purged with nitrogen gas three times, heated to 90 °C with microwaves and reacted for 40 minutes. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 3 as a yellow solid (10 mg, 27% yield). LC-MS (ESI): m/z = 396 [M + H]+.

[00149] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,41-7,744 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (t, J = 8Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8Hz, 1H), 6,94 (br, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) ppm Exemplo 4[00149] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.41-7.744 (m, 2H), 7.38 (s, 1H ), 7.13 (t, J = 8Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8Hz, 1H), 6.94 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.01 ( m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm Example 4

[00150] N-[7-(4-metilsulfanil-2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 4)Síntese de composto 4-e[00150] N-[7-(4-methylsulfanyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 4) Synthesis of compound 4-e

[00151] 2-Metóxi-4-fluoronitrobenzeno (5 g, 29,24 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (35 mL), 50% metanotiolato de sódio (6,1g, 43,86 mmol) foi adicionado e a mistura e a mistura durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (200 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL). A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com um solvente misto de éter de petróleo e acetato de etila (10: 1, 50 mL) para fornecer 4-e como um sólido amarelo (2,8g, rendimento de 48%).[00151] 2-Methoxy-4-fluoronitrobenzene (5 g, 29.24 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (35 mL), 50% sodium methanethiolate (6.1 g, 43.86 mmol) was added and mixing and mixing overnight at room temperature. The mixture was poured into water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (200 ml). The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with a mixed solvent of petroleum ether and ethyl acetate (10:1, 50 mL) to provide 4-e as a yellow solid (2.8 g, 48% yield ).

[00152] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,89 (d, J = 9Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,83 (d, J = 9Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,54 (s, 3H) ppm Síntese de composto 4-d[00152] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J = 9Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9Hz, 1H), 3 .97 (s, 3H), 2.54 (s, 3H) ppm Synthesis of compound 4-d

[00153] O composto 4-e (3 g, 15,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), ácido m-cloroperbenzoico (7,8g, 37,74 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após resfriamento a 0°C, a mistura de reação foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com diclorometano frio. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 2) para fornecer 4-d como um sólido amarelo (1,7 g, rendimento de 49%). LC-MS (ESI): m/z = 232 [M + H]+. Síntese de composto 4-c[00153] Compound 4-e (3 g, 15.09 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), m-chloroperbenzoic acid (7.8 g, 37.74 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. After cooling to 0°C, the reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with cold dichloromethane. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1:2) to give 4-d as a yellow solid (1.7 g, yield 49%). LC-MS (ESI): m/z = 232 [M + H]+. Synthesis of compound 4-c

[00154] Composto 4-d (1,7 g, 7,36 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) e água (20 mL) e cloreto de amônio (2 g, 36,79 mmol) e pó de zinco (2,4g, 36,79 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80 °C para reagir por 2 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 4-c como um óleo marrom (1g, rendimento de 68%), que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 202 [M + H]+. Síntese de composto 4-b[00154] Compound 4-d (1.7 g, 7.36 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL) and water (20 mL) and ammonium chloride (2 g, 36.79 mmol) and zinc powder ( 2.4g, 36.79 mmol) were added. The mixture was heated to 80 °C to react for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (200 mL) and water (200 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 4-c as a brown oil (1 g, 68% yield), which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 202 [M + H]+. Synthesis of compound 4-b

[00155] O composto 4-c (1g, 4,98 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL) e brometo de cobre (1,9g, 7,50 mmol) foi adicionado, seguido por lenta adição de nitrito de terc-butila (0,73 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C e reagida por 1 hora, resfriada a temperatura am-biente e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL) e água (50 mL) e filtrado através de celita. A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 4-b como um sólido amarelo pálido (540 mg, rendimento de 41%). LC-MS (ESI): m/z = 265 [M + H]+.Síntese de composto 4-a[00155] Compound 4-c (1g, 4.98 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL) and copper bromide (1.9g, 7.50 mmol) was added, followed by slow addition of tert. butyl (0.73 mL). The mixture was heated to 80 °C and reacted for 1 hour, cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (100 ml) and water (50 ml) and filtered through celite. The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 4-b as a pale yellow solid (540 mg, 41% yield). LC-MS (ESI): m/z = 265 [M + H]+.Synthesis of compound 4-a

[00156] O composto 4-b (300 mg, 1,14 mmol) e bis(pinacolato)diboro (433 mg, 1,71 mmol) foram dissolvidos em dioxano (5 mL) e acetato de potássio anidro (281 mg, 3,42 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (98 mg, 0,15 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a mistura foi aquecida a 85 °C e reagida por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e filtrado através de celita. O filtrado foi concentrado até a secura para fornecer 4-a como um óleo preto (350mg) que foi utilizado na reação seguinte, sem nova purificação.Síntese de composto 4[00156] Compound 4-b (300 mg, 1.14 mmol) and bis(pinacolato)diboron (433 mg, 1.71 mmol) were dissolved in dioxane (5 mL) and anhydrous potassium acetate (281 mg, 3 .42 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (98 mg, 0.15 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the mixture was heated to 85 °C and reacted for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and filtered through celite. The filtrate was concentrated to dryness to give 4-a as a black oil (350 mg) which was used in the next reaction without further purification. Synthesis of compound 4

[00157] O composto 4-a (72 mg, 0,23 mmol), composto 2-a (50 mg, 0,16 mmol) e carbonato de sódio (50 mg, 0,47 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (14 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, e aquecida a 90°C com micro-ondas, reagida por 40 minutos. Após o solvente ser evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 4 como um sólido amarelo pálido (15 mg, rendimento de 23%). LC-MS (ESI): m/z = 430 [M + H]+.[00157] Compound 4-a (72 mg, 0.23 mmol), compound 2-a (50 mg, 0.16 mmol) and sodium carbonate (50 mg, 0.47 mmol) were suspended in dioxane (0 .5 mL) and water (0.5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (14 mg, 0.02 mmol) was added. The mixture was purged with nitrogen gas three times, and heated to 90°C with microwaves, reacted for 40 minutes. After the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 4 as a pale yellow solid (15 mg, 23% yield). LC-MS (ESI): m/z = 430 [M + H]+.

[00158] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,76 (s, 1H), 7,68-7,69 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (br, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,50 (s, 4H) ppm Exemplo 5[00158] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H), 7.68-7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8Hz, 1H), 7 .59 (d, J = 2Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (br, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3, 16 (s, 3H), 2.50 (s, 4H) ppm Example 5

[00159] N-[7-(2,6-dimetoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1- metil-1H-pirazol-4- amina (Composto 5) [00159] N-[7-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 5)

[00160] O composto ácido 2,6-dimetoxifenilborônico (136 mg, 0,75 mmol), composto 2-a (164 mg, 0,5 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2,4,6-tri- isopropilbifenila (36 mg, 0,05 mmol) e acetato de paládio (0,112 g, 0,5 mmol) e fosfato de potássio (0,422 g, 2 mmol) foram dissolvidos em tolueno (2 mL). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, e em seguida a mistura foi aquecida a 90 °C por 8 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e ex-traída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica- gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5: 1) para fornecer 5 como um sólido amarelo (53 mg, rendimento de 27,8%). LC-MS (ESI): m/z = 382 [M + H]+.[00160] The compound 2,6-dimethoxyphenylboronic acid (136 mg, 0.75 mmol), compound 2-a (164 mg, 0.5 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl (36 mg, 0.05 mmol) and palladium acetate (0.112 g, 0.5 mmol) and potassium phosphate (0.422 g, 2 mmol) were dissolved in toluene (2 mL). The reaction mixture was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system, and then the mixture was heated at 90 °C for 8 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) to give 5 as a yellow solid (53 mg, 27.8% yield). LC-MS (ESI): m/z = 382 [M + H]+.

[00161] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,75 (s, 1H), 7,72 (s, 1H),7,49 (d, J = 8Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 2,41 (s, 3H) ppm Exemplo 6[00161] 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7.46 (s , 1H), 6.84 (d, J = 2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 2.41 (s, 3H) ppm Example 6

[00162] N-[7-(4-cloro-2-dimetoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2- il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 6)Síntese de composto 6[00162] N-[7-(4-chloro-2-dimethoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 6) Synthesis of compound 6

[00163] Ácido 4-cloro-2-metoxibenzenoborônico (52 mg, 0,27 mmol), composto 2-a (75 mg, 0,23 mmol) e carbonato de sódio (73 mg, 0,69 mmol) foram suspensos em dioxano (1,2 mL) e água (0,3 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio^diclorometano (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e aquecida a 90 °C sob micro-ondas por 1 hora. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi adicionada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 6 como um sólido amarelo pálido (30 mg, rendimento de 23%). LC-MS (ESI): m/z = 385 [M + H]+.[00163] 4-Chloro-2-methoxybenzeneboronic acid (52 mg, 0.27 mmol), compound 2-a (75 mg, 0.23 mmol) and sodium carbonate (73 mg, 0.69 mmol) were suspended in dioxane (1.2 mL) and water (0.3 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (17 mg, 0.02 mmol) was added. The mixture was purged with nitrogen gas three times and heated to 90 °C under microwave for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution was added with water (30 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 2). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 6 as a pale yellow solid (30 mg, 23% yield). LC-MS (ESI): m/z = 385 [M + H]+.

[00164] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,43 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,657 (s, 1H), 7,19-7,38 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) ppm Exemplo 7[00164] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.657 (s, 1H), 7.19-7.38 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H) ppm Example 7

[00165] N-[7-(2,4-dimetoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1- metil-1H-pirazol-4- amina (Composto 7)Síntese de composto 7[00165] N-[7-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 7) Synthesis of compound 7

[00166] Ácido 2,4-dimetoxifenilborônico (43 mg, 0,23 mmol), composto 2-a (50 mg, 0,16 mmol) e carbonato de sódio (51 mg, 0,47 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (13 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e aquecida a 90 °C sob micro-ondas durante 40 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 7 como um sólido amarelo pálido (15 mg, rendimento de 25%). LC-MS (ESI): m/z = 381 [M + H]+.[00166] 2,4-Dimethoxyphenylboronic acid (43 mg, 0.23 mmol), compound 2-a (50 mg, 0.16 mmol) and sodium carbonate (51 mg, 0.47 mmol) were suspended in dioxane ( 0.5 mL) and water (0.5 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (13 mg, 0.02 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and heated to 90 °C under microwaves for 40 minutes. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 7 as a pale yellow solid (15 mg, 25% yield). LC-MS (ESI): m/z = 381 [M + H]+.

[00167] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 1H), 7,83 (s, 1H),7,39 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8Hz, 1H), 7,07 (br, 1H), 6,63-6,68 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ppm Exemplo 8[00167] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8Hz , 1H), 7.07 (br, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm Example 8

[00168] N-[7-(5-metilsulfonil-2-dimetoxifenil)-6-metiltieno[3,2- d]pirimidinil-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 8)Síntese de composto 8-c[00168] N-[7-(5-methylsulfonyl-2-dimethoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 8) Synthesis of compound 8-c

[00169] 4-Hidroxifenil metil sulfona (4,5 g, 26,16 mmol) foi dissolvida em diclorometano (50 mL) e metanol (50 mL), tribrometo de piridínio (8,3 g, 26,16 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a um solvente misto (50 mL) de éter de petróleo e acetato de etila (3: 1), o sólido foi precipitado, e filtrado para obter 8-c como um sólido branco (1,2 g, rendimento de 19%).Síntese de composto 8-b[00169] 4-Hydroxyphenyl methyl sulfone (4.5 g, 26.16 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and methanol (50 mL), pyridinium tribromide (8.3 g, 26.16 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (100 mL) and water (100 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was added to a mixed solvent (50 mL) of petroleum ether and ethyl acetate (3:1), the solid was precipitated, and filtered to obtain 8-c as a white solid (1.2 g, yield of 19%).Synthesis of compound 8-b

[00170] O composto 8-c (150 mg, 0,57 mmol) e carbonato de potássio (236 mg, 1,71 mmol) foram suspensos em acetona (10 mL) e iodeto de metila (809 mg, 5,71 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, filtrada e a massa filtrante foi lavada com acetato de etila (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 8-b como um sólido amarelo pálido (150 mg, rendimento de 95%).Síntese de composto 8-a[00170] Compound 8-c (150 mg, 0.57 mmol) and potassium carbonate (236 mg, 1.71 mmol) were suspended in acetone (10 mL) and methyl iodide (809 mg, 5.71 mmol ) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, filtered and the filter cake was washed with ethyl acetate (10 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 8-b as a pale yellow solid (150 mg, 95% yield). Synthesis of compound 8-a

[00171] O composto 8-b (150 mg, 0,57 mmol) e bis(pinacolato)diboro (160 mg, 0,63 mmol) foram dissolvidos em dioxano (3 mL) e acetato de potássio anidro (141 mg, 1,71 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (130 mg, 0,17 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de nitrogênio, a mistura foi aquecida a 85°C e reagida durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e filtrado através de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 8-a como um óleo preto (185mg), o qual foi utilizado diretamente na reação seguinte, sem nova purificação.Síntese de composto 8[00171] Compound 8-b (150 mg, 0.57 mmol) and bis(pinacolato)diboron (160 mg, 0.63 mmol) were dissolved in dioxane (3 mL) and anhydrous potassium acetate (141 mg, 1 .71 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (130 mg, 0.17 mmol) were added. Under a nitrogen atmosphere, the mixture was heated to 85°C and reacted overnight. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 8-a as a black oil (185mg), which was used directly in the next reaction without further purification.Synthesis of compound 8

[00172] O composto 8-a (150 mg, 0,46 mmol), composto 2-a (100 mg, 0,31 mmol) e carbonato de sódio (100 mg, 0,93 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (26 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, aquecida a 80 °C e reagida por 18 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, o solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 8 como um sólido branco (25 mg, rendimento de 19%). LC-MS (ESI): m/z = 430 [M + H]+.[00172] Compound 8-a (150 mg, 0.46 mmol), compound 2-a (100 mg, 0.31 mmol) and sodium carbonate (100 mg, 0.93 mmol) were suspended in dioxane (0 .5 mL) and water (0.5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (26 mg, 0.03 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, heated to 80 °C and reacted for 18 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed by rotary evaporation. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 8 as a white solid (25 mg, 19% yield). LC-MS (ESI): m/z = 430 [M + H]+.

[00173] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9Hz, 1H), 6,85 (br, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ppm Exemplo 9[00173] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9Hz, 1H), 7.71 (s , 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9Hz, 1H), 6.85 (br, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) ppm Example 9

[00174] 2-{1-[(3-metóxi-4-{6-metil-2-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)amino]tieno[3,2-d]pirimidinil-7-il}fenil)metil]piperidinil-4-il}propan-2-ol (Composto 9)Síntese de composto 9-e[00174] 2-{1-[(3-methoxy-4-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidinyl-7 -yl}phenyl)methyl]piperidinyl-4-yl}propan-2-ol (Compound 9) Synthesis of compound 9-e

[00175] O composto álcool 3-metoxibenzílico (10 g, 72,4 mmol) foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila (250 mL) e água (250 mL) e em seguida bromato de sódio (19,1g, 127 mmol) e bissulfito de sódio (13,2 g, 127 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, interrompida bruscamente com uma solução aquosa saturada de trissulfato de sódio (250 mL) e em seguida extraída com diclorometano (200 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (200 mL x 3) e salmoura (20 mL) sequencialmente, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 3: 1) para fornecer 9-e como um sólido amarelo (1,39g, rendimento de 88%).[00175] The compound 3-methoxybenzyl alcohol (10 g, 72.4 mmol) was dissolved in a mixture of acetonitrile (250 mL) and water (250 mL) and then sodium bromate (19.1 g, 127 mmol) and sodium bisulfite (13.2 g, 127 mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours, quenched with a saturated aqueous solution of sodium trisulfate (250 mL) and then extracted with dichloromethane (200 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (200 mL x 3) and brine (20 mL) sequentially, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether:ethyl acetate = 3:1) to give 9-e as a yellow solid (1.39g, yield of 88%).

[00176] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7,41 (d, J = 12Hz, 1H), 7,06 (d, J = 4Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4Hz, J = 8Hz, 1H), 4,70 (d, J = 8Hz, 2H), 3,81(s, 3H) ppm Síntese de composto 9-d[00176] 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.41 (d, J = 12Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 4Hz, J = 8Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8Hz, 2H), 3.81(s, 3H) ppm Synthesis of compound 9-d

[00177] O composto 9-e (2,16 g, 10 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (1,72 g, 1 mmol) foram adicionados a diclorometano (50 mL), seguido por lenta adição de 3,4-di-hidropirano (1,64g, 20 mmol) e o resultante foi agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, interrompida bruscamente com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado diretamente ao tetra-hidrofurano anidro (10 mL) pré-resfriado a -78°C, seguido por adição gota a gota de n -butil lítio em n-hexano (5mL, 12,5 mmol). Após agitar por 2 horas, borato de trimetila (1,3 g, 12,5 mmol) foi adicionado à solução de reação. A mistura de reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente, e ainda agitada por 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água (50 mL) e hidróxido de sódio (0,8g, 20 mmol) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase aquosa é ajustada a pH = 7 com solução de ácido clorídrico aquoso a 1M e em seguida extraído com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 9-d como um sólido amarelo (2,1g, rendimento de 72,7%). LC-MS (ESI): m/z = 289 [M + H]+.Síntese de composto 9-c[00177] Compound 9-e (2.16 g, 10 mmol) and p-toluenesulfonic acid (1.72 g, 1 mmol) were added to dichloromethane (50 mL), followed by slow addition of 3,4-di -hydropyran (1.64g, 20 mmol) and the resultant was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 mL) and the mixture was extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was added directly to anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) pre-cooled to -78°C, followed by dropwise addition of n -butyllithium in n-hexane (5mL, 12.5 mmol). After stirring for 2 hours, trimethyl borate (1.3 g, 12.5 mmol) was added to the reaction solution. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction was stopped abruptly with water (50 mL) and sodium hydroxide (0.8g, 20 mmol) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3). The aqueous phase is adjusted to pH = 7 with 1M aqueous hydrochloric acid solution and then extracted with ethyl acetate (50 mL x 3). The organic phase was concentrated under reduced pressure to provide 9-d as a yellow solid (2.1g, 72.7% yield). LC-MS (ESI): m/z = 289 [M + H]+.Synthesis of compound 9-c

[00178] O composto 9-d (486 mg, 10 mmol), composto 2-a (480 mg, 15 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (36 mg, 0,05 mmol) e solução de carbonato de sódio aquoso a 2M (8mL, 16 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (13 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e em seguida aquecida a 90 °C por 6 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (100 mL) e extraída com diclorometano (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 9-c como um sólido amarelo (610 mg,rendimento de 87%). LC-MS (ESI): m/z = 466 [M + H]+. Síntese de composto 9-b[00178] Compound 9-d (486 mg, 10 mmol), compound 2-a (480 mg, 15 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (36 mg, 0.05 mmol) and 2M aqueous sodium carbonate solution (8mL, 16 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (13 mL). The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system and then heated at 90 °C for 6 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (100 mL) and extracted with dichloromethane (100 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (50 ml x 3) and brine (50 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 9-c as a yellow solid (610 mg, 87% yield). LC-MS (ESI): m/z = 466 [M + H]+. Synthesis of compound 9-b

[00179] O composto 9-c (468 mg, 1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). A solução de reação foi resfriada a 0°C,ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e diluído com solução de carbonato de sódio saturado (50 mL). A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10mM solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 40% a 50%) para fornecer 9-b (310 mg, rendimento de 81%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z = 382 [M + H]+.Síntese de composto 9-a[00179] Compound 9-c (468 mg, 1 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL). The reaction solution was cooled to 0°C, trifluoroacetic acid (1 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in dichloromethane (50 mL) and diluted with saturated sodium carbonate solution (50 mL). The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 40% to 50%) to provide 9-b (310 mg, 81% yield) as a yellow solid. LC-MS (ESI): m/z = 382 [M + H]+.Synthesis of compound 9-a

[00180] Tribrometo de fósforo (1 mL) foi adicionado lentamente gota a gota a uma solução de composto 9-b (310 mg, 0,81 mmol) em diclorometano (5 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida interrompida bruscamente com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 9-a (280 mg, rendimento de 78%), que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 444 [M + H]+.Síntese de composto 9[00180] Phosphorus tribromide (1 mL) was slowly added dropwise to a solution of compound 9-b (310 mg, 0.81 mmol) in dichloromethane (5 mL), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then abruptly interrupted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 mL). The mixture was extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide compound 9-a (280 mg, 78% yield), which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 444 [M + H]+.Synthesis of compound 9

[00181] O composto 9-a (140 mg, 0,316 mmol), 2-(4-piperidinil)-2- propanol (54 mg, 0,38 mmol) e di-isopropiletilamina (0,082 g, 0,632 mmol) foram adicionados a diclorometano (5 mL), e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer 9 como um sólido amarelo (100 mg, rendimento de 62,5%). LC-MS (ESI): m/z = 507 [M + H]+.[00181] Compound 9-a (140 mg, 0.316 mmol), 2-(4-piperidinyl)-2-propanol (54 mg, 0.38 mmol) and diisopropylethylamine (0.082 g, 0.632 mmol) were added to dichloromethane (5 mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, and then concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (dichloromethane: methanol = 10: 1) to provide 9 as a yellow solid (100 mg, 62.5% yield). LC-MS (ESI): m/z = 507 [M + H]+.

[00182] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,37(s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,95(s, 1H), 3,83(s, 3H), 3,65(s, 3H), 3,17(s, 2H), 2,60 (t, J = 8Hz, 2H), 2,41 (t, J = 8Hz, 2H), 2,38(s, 3H), 1,56 (t, J = 8Hz, 2H), 1,41 (t, J = 8Hz, 2H), 0,91 (s, 6H) ppm Exemplo 10[00182] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.37 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H ), 7.11 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.60 (t, J = 8Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.56 (t, J = 8Hz , 2H), 1.41 (t, J = 8Hz, 2H), 0.91 (s, 6H) ppm Example 10

[00183] N-{7-[2-(difluorometóxi)fenil]-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2- il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 10)Síntese de composto 10-a[00183] N-{7-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 10) Synthesis of compound 10-a

[00184] 2-Bromodifluorometilfeniléter (1g, 4,5 mmol) e bis (pinacolato)diboro (1,71g, 6,75 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL), e acetato de potássio anidro (1,1g, 13,53 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (369 mg, 0,45 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a mistura foi aquecida a 85 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 10-a como um óleo amarelo pálido (1,1g, rendimento de 90,2%).Síntese de composto 10[00184] 2-Bromodifluoromethylphenylether (1g, 4.5 mmol) and bis(pinacolato)diboron (1.71g, 6.75 mmol) were dissolved in dioxane (10 mL), and anhydrous potassium acetate (1.1g, 13 .53 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (369 mg, 0.45 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the mixture was heated to 85 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give 10-a as a pale yellow oil (1.1 g, 90.2% yield). compound 10

[00185] O composto 10-a (126 mg, 0,465 mmol), composto 2-a (100 mg, 0,31 mmol) e carbonato de sódio (99 mg, 0,93 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (25 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e aquecida a 90 °C sob micro-ondas por 50 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 10 como um sólido amarelo pálido (35 mg, rendimento de 30%). LC-MS (ESI): m/z = 389 [M + H]+.[00185] Compound 10-a (126 mg, 0.465 mmol), compound 2-a (100 mg, 0.31 mmol) and sodium carbonate (99 mg, 0.93 mmol) were suspended in dioxane (0.5 mL) and water (0.5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (25 mg, 0.03 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and heated to 90 °C under microwave for 50 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 10 as a pale yellow solid (35 mg, 30% yield). LC-MS (ESI): m/z = 389 [M + H]+.

[00186] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 6,81(br, 1H), 6,13-6,50 (t, JH-F=74Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (s, 3H) ppm Exemplo 11[00186] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.37-7 .41 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 6.81(br, 1H), 6.13-6.50 (t, JH-F=74Hz, 1H), 3 .77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm Example 11

[00187] N-{7-[4-(3-metilsulfonilpropóxi)-2-metoxifenil]-6-metiltieno [3,2-d]pirimidinil-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 11)Síntese de composto 11-c[00187] N-{7-[4-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-methoxyphenyl]-6-methylthiene [3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 11) Synthesis of compound 11-c

[00188] 3-Metiltiopropanol (830 mg, 7,83 mmol) e 3-metóxi-4- bromofenol (1,44g, 7,13 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) e trifenilfosfina (2,8g, 10,68 mmol). A solução de reação foi resfriada a 0 °C e azodicarboxilato de di-isopropila (2,24g, 7,13 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a adição estar completa, a temperatura foi elevada a temperatura ambiente e agitada continuamente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 11-c como um óleo amarelo (250 mg, rendimento de 12%). Síntese de composto 11-b[00188] 3-Methylthiopropanol (830 mg, 7.83 mmol) and 3-methoxy-4-bromophenol (1.44g, 7.13 mmol) were dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) and triphenylphosphine (2.8g , 10.68 mmol). The reaction solution was cooled to 0 °C and diisopropyl azodicarboxylate (2.24 g, 7.13 mmol) was added dropwise. After the addition was complete, the temperature was raised to room temperature and stirred continuously for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1) to give 11-c as a yellow oil (250 mg, yield of 12%). Synthesis of compound 11-b

[00189] Composto 11-c (610 mg, 2,10 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL), ácido m-cloroperbenzoico (907 mg, 5,26 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a 0°C, filtrada, o bolo de filtro foi lavado com diclorometano frio e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 11-b como um sólido branco (210 mg, rendimento de 31%).[00189] Compound 11-c (610 mg, 2.10 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL), m-chloroperbenzoic acid (907 mg, 5.26 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C, filtered, the filter cake was washed with cold dichloromethane and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1:1) to give 11-b as a white solid (210 mg, 31% yield).

[00190] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40 (d, J = 9Hz, 1H), 6,47 (d,J = 2Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 4,11 (t, J = 6Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (t, J = 6Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,35 (m, 2H) ppm Síntese de composto 11-a[00190] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 9Hz, 1H), 6.47 (d,J = 2Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 9Hz, J = 2Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6Hz, 2H), 2.96 (s, 3H) , 2.35 (m, 2H) ppm Synthesis of compound 11-a

[00191] O composto 11-b (100 mg, 0,31 mmol) e bis(pinacolato)diboro (120 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em dioxano (5 mL) e acetato de potássio anidro (77mg,0,93 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (25 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a solução de reação foi aquecida a 85 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL), filtrada por meio de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 11-a como um sólido amarelo pálido (45 mg, rendimento de 39%).Síntese de composto 11[00191] Compound 11-b (100 mg, 0.31 mmol) and bis(pinacolato)diboron (120 mg, 0.46 mmol) were dissolved in dioxane (5 mL) and anhydrous potassium acetate (77mg.0. 93 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (25 mg, 0.03 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the reaction solution was heated to 85 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL), filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 11-a as a pale yellow solid (45 mg, 39% yield). Synthesis of compound 11

[00192] O composto 11-a (40 mg, 0,11 mmol), composto 2-a (35 mg, 0,11 mmol) e carbonato de sódio (35 mg, 0,33 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), e [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (16 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e foi aquecido a 90 °C sob micro-ondas durante 40 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer 11 como um sólido amarelo pálido (15 mg, rendimento de 29%). LC-MS (ESI): m/z = 488 [M + H]+.[00192] Compound 11-a (40 mg, 0.11 mmol), compound 2-a (35 mg, 0.11 mmol) and sodium carbonate (35 mg, 0.33 mmol) were suspended in dioxane (0 .5 mL) and water (0.5 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (16 mg, 0.02 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and heated to 90 °C under microwaves for 40 minutes. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (dichloromethane:methanol = 10:1) to give 11 as a pale yellow solid (15 mg, 29% yield). LC-MS (ESI): m/z = 488 [M + H]+.

[00193] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 1H), 7,77 (s, 1H),7,44 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8Hz, 1H), 6,90 (br, 1H), 6,61-6,64 (m, 2H), 4,20 (t, J = 6Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,31 (t, J = 6Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,38-2,42 (m, 2H) ppm[00193] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8Hz , 1H), 6.90 (br, 1H), 6.61-6.64 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3, 76 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.42 (m, 2H) ppm

[00194] Exemplo 12[00194] Example 12

[00195] N-(7-{2-metóxi-4-[(3R)-3-tetra-hidrofuranoxil]fenil]-6-metiltieno[3,2-d] pirimidinil-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 12) Síntese de composto 12-c[00195] N-(7-{2-methoxy-4-[(3R)-3-tetrahydrofuranoxyl]phenyl]-6-methylthieno[3,2-d] pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl- 1H-pyrazol-4-amine (Compound 12) Synthesis of compound 12-c

[00196] Em um banho de gelo, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (4,76 g, 42,43 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (3,09g, 16,2 mmol) foram adicionados em uma solução de (S)-tetra-hidrofuran-3-metanol (1mL, 12,48 mmol) em diclorometano (10 mL) respectivamente. Após a adição, a solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por 1 hora. Cloreto de p-toluenossulfonila adicional (1g, 5,25 mmol) foi adicionado e a solução de reação foi agitada a 28 °C por outras 16 horas. A solução de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e lavado com água (30 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 30: 1) para fornecer 12-c como um óleo (2,1g, rendimento de 70%). Síntese de composto 12-b[00196] In an ice bath, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (4.76 g, 42.43 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (3.09 g, 16.2 mmol) were added to a solution of (S)-tetrahydrofuran-3-methanol (1mL, 12.48 mmol) in dichloromethane (10 mL) respectively. After addition, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Additional p-toluenesulfonyl chloride (1g, 5.25 mmol) was added and the reaction solution was stirred at 28 °C for another 16 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane (30 mL) and washed with water (30 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 30: 1) to give 12-c as an oil (2.1g, 70% yield). Synthesis of compound 12-b

[00197] Em temperatura ambiente, 3-metóxi-4-bromofenol (0,4g, 1,97 mmol) e carbonato de césio (0,96 g, 2,96 mmol) foram adicionados em uma solução de composto 12-c (0,57 g, 2,36 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) respectivamente. Após a adição, a solução de reação foi agitada a 75 °C por 16 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (10 mL), lavada sequencialmente com água (10 mL x 3) e salmoura (10 mL x 3). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer o composto 12-b (0,55 mg, rendimento de 86%). Síntese de composto 12-a[00197] At room temperature, 3-methoxy-4-bromophenol (0.4g, 1.97 mmol) and cesium carbonate (0.96 g, 2.96 mmol) were added into a solution of compound 12-c ( 0.57 g, 2.36 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 mL) respectively. After addition, the reaction solution was stirred at 75 °C for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (10 mL), washed sequentially with water (10 mL x 3) and brine (10 mL x 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to provide compound 12-b (0.55 mg, 86% yield). Synthesis of compound 12-a

[00198] O composto 12-b (615 mg, 2,25 mmol) e bis(pinacolato) diboro (860 mg, 3,38 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL), e acetato de potássio anidro (662 mg, 6,75 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (183 mg, 0,23 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL), filtrada por meio de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer o composto 12-a (550 mg, rendimento de 53%). LC-MS (ESI): m/z = 321 [M + H]+.Síntese de composto 12[00198] Compound 12-b (615 mg, 2.25 mmol) and bis(pinacolate) diboron (860 mg, 3.38 mmol) were dissolved in dioxane (10 mL), and anhydrous potassium acetate (662 mg, 6.75 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (183 mg, 0.23 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the reaction was heated to 100 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL), filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give compound 12-a (550 mg, 53% yield). LC-MS (ESI): m/z = 321 [M + H]+.Synthesis of compound 12

[00199] O composto 12-a (70 mg, 0,22 mmol), composto 2-a (72 mg, 0,22 mmol) e carbonato de sódio (70 mg, 0,66 mmol) foram suspensos em dioxano (3 mL) e água (3 mL), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (20 mg, 0,025 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada substituída por gás nitrogênio por três vezes, e agitada a 80 °C por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada por meio de celita, o bolo de filtro foi lavada com acetato de etila (20 mL), o filtrado foi lavado com salmoura (20 mL), a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer o composto 12 (10 mg, rendimento de 10%). LC-MS (ESI): m/z = 438 [M + H]+.[00199] Compound 12-a (70 mg, 0.22 mmol), compound 2-a (72 mg, 0.22 mmol) and sodium carbonate (70 mg, 0.66 mmol) were suspended in dioxane (3 mL) and water (3 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (20 mg, 0.025 mmol) was added. The reaction solution was purged and replaced with nitrogen gas three times, and stirred at 80 °C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, the filter cake was washed with ethyl acetate (20 ml), the filtrate was washed with brine (20 ml), the organic phase was dried over sulfate of anhydrous sodium, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (dichloromethane:methanol = 10:1) to give compound 12 (10 mg, 10% yield ). LC-MS (ESI): m/z = 438 [M + H]+.

[00200] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H),7,40 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (brs, 1H), 6,61 (d, J =2,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 2,4, 5,4 Hz, 1H), 4,96-5,07 (m, 1H), 3,99-4,11 (m, 3H), 3,88-3,99 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,17- 2,33 (m, 2H) ppm Exemplo 13[00200] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8 .4 Hz, 1H), 7.27 (brs, 1H), 6.61 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H ), 4.96-5.07 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 3H), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.17- 2.33 (m, 2H) ppm Example 13

[00201] N-[7-(2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1-etil-1H-pirazol-4-amina (Composto 13)Síntese de composto 13-c[00201] N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-ethyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 13) Synthesis of compound 13-c

[00202] Bromoetano (1,1g, 10 mmol) e carbonato de potássio (2,76 g, 20 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-nitropirazol (1,13 g, 10 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL), a mistura foi aquecida a 90 °C e agitada por 12 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi adicionada com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5: 1) para fornecer o composto 13-c (1,2 g, rendimento de 85%). LC-MS (ESI): m/z = 142 [M + H]+.Síntese de composto 13-b[00202] Bromoethane (1.1g, 10 mmol) and potassium carbonate (2.76 g, 20 mmol) were added to a solution of 4-nitropyrazole (1.13 g, 10 mmol) in N,N-dimethylformamide ( 15 mL), the mixture was heated to 90 °C and stirred for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was added with water (60 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) to give compound 13-c (1.2 g, 85% yield). LC-MS (ESI): m/z = 142 [M + H]+.Synthesis of compound 13-b

[00203] 10% de paládio sobre carbono (0,1g) foi adicionado a umasolução de composto 13-c (1,0 g, 7,1 mmol) em metanol (10 mL) sob atmosfera de gás hidrogênio (1atm). A mistura foi reagida a 25 °C por 12 horas, em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 13-b (760 mg, rendimento de 96%), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. LC-MS (ESI): m/z = 112 [M + H]+.Síntese de composto 13-a[00203] 10% palladium on carbon (0.1g) was added to a solution of compound 13-c (1.0 g, 7.1 mmol) in methanol (10 mL) under a hydrogen gas atmosphere (1 atm). The mixture was reacted at 25°C for 12 hours, then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide compound 13-b (760 mg, 96% yield), which was used directly for the next step without purification. . LC-MS (ESI): m/z = 112 [M + H]+.Synthesis of compound 13-a

[00204] Ácido 2-metoxifenilborônico (150 mg, 1 mmol), composto 1- c (380 mg, 1,5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (36 mg, 0,05 mmol) e solução de carbonato de sódio aquoso a 2M (2mL, 4 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, e em seguida aquecida a 110 °C por 6 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (100 mL) e extraída com diclorometano (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 13-a como um sólido amarelo (239 mg, rendimento de 87%). LC-MS (ESI): m/z = 291 [M + H]+.Síntese de composto 13[00204] 2-Methoxyphenylboronic acid (150 mg, 1 mmol), compound 1- c (380 mg, 1.5 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (36 mg, 0.05 mmol ) and 2M aqueous sodium carbonate solution (2mL, 4 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (8 mL). The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove the oxygen contained in the system, and then heated at 110 °C for 6 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (100 mL) and extracted with dichloromethane (100 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (50 ml x 3) and brine (50 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give 13-a as a yellow solid (239 mg, 87% yield). LC-MS (ESI): m/z = 291 [M + H]+.Synthesis of compound 13

[00205] O composto 13-b (83 mg, 0,75 mmol), ácido p- toluenossulfônico (150 mg, 0,75 mmol) e o composto 13-a (145 mg, 0,5 mmol) foram adicionados a n-butanol (10 mL), a mistura foi aquecida a 108 °C e agitada por 6 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada, o resíduo foi adicionado a uma solução de bicarbonato de sódio saturada (80 mL) e extraída com diclorometano (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) para fornecer 13 como um sólido amarelo (67 mg, rendimento de 38%). LC-MS (ESI): m/z = 366 [M + H]+.[00205] Compound 13-b (83 mg, 0.75 mmol), p-toluenesulfonic acid (150 mg, 0.75 mmol) and compound 13-a (145 mg, 0.5 mmol) were added to n -butanol (10 mL), the mixture was heated to 108 °C and stirred for 6 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated, the residue was added to a saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and extracted with dichloromethane (100 mL x 3). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1:1) to give 13 as a yellow solid (67 mg, 38% yield). LC-MS (ESI): m/z = 366 [M + H]+.

[00206] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,67(s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8Hz, 1H), 3,90 (q, J = 8Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,23 (t, J = 8Hz, 3H) ppm Exemplo 14[00206] 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8Hz, 1H), 7.34 (s , 1H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8Hz, 1H), 3.90 (q, J = 8Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (t, J = 8Hz, 3H) ppm Example 14

[00207] N-[7-(2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1- isopropil-1H-pirazol-4-amina (Composto 14)Síntese de composto 14-b[00207] N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 14) Synthesis of compound 14-b

[00208] 2-Iodopropano (2,3 g, 13,27 mmol) e carbonato de potássio (1,81g, 13,27 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 4-nitropirazol (1,0 g, 8,85 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e a mistura foi aquecida a 60 °C por 3 horas. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 14-b como um óleo amarelo (1,1g, rendimento de 81%), que foi usado diretamente para a próxima reação sem purificação.Síntese de composto 14-a[00208] 2-Iodopropane (2.3 g, 13.27 mmol) and potassium carbonate (1.81 g, 13.27 mmol) were sequentially added to a solution of 4-nitropyrazole (1.0 g, 8.85 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL) and the mixture was heated at 60 °C for 3 hours. The mixture was poured into ice water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL x 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 14-b as a yellow oil (1.1g, 81% yield), which was used directly for the next reaction. without purification.Synthesis of compound 14-a

[00209] 10% de paládio sobre carbono (0,2g) foi adicionado a uma solução de composto 14-b (1,0 g, 8,8 mmol) em etanol (20 mL) sob atmosfera de gás hidrogênio (1atm). A mistura foi reagida a 25 °C por 12 horas, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 14-a (830 mg, rendimento de 94%), que foi usado diretamente para a próxima reação sem purificação. LC-MS (ESI): m/z = 126 [M + H]+. Síntese de composto 14[00209] 10% palladium on carbon (0.2g) was added to a solution of compound 14-b (1.0 g, 8.8 mmol) in ethanol (20 mL) under a hydrogen gas atmosphere (1 atm). The mixture was reacted at 25 °C for 12 h, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide compound 14-a (830 mg, 94% yield), which was used directly for the next reaction without purification. LC-MS (ESI): m/z = 126 [M + H]+. Synthesis of compound 14

[00210] O composto 14-a (94 mg, 0,75 mmol), ácido p- toluenossulfônico (150 mg, 0,75 mmol) e o composto 13-a (145 mg, 0,5 mmol) foram adicionados a n-butanol (10 mL), A mistura foi aquecida a 108 °C e agitada por 6 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada, o resíduo foi adicionado a uma solução de bicarbonato de sódio saturada (80 mL) e extraída com diclorometano (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 14 como um sólido amarelo (87 mg, rendimento de 46%). LC-MS (ESI): m/z = 380 [M + H]+.[00210] Compound 14-a (94 mg, 0.75 mmol), p-toluenesulfonic acid (150 mg, 0.75 mmol) and compound 13-a (145 mg, 0.5 mmol) were added to n -butanol (10 mL), The mixture was heated to 108 °C and stirred for 6 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated, the residue was added to a saturated sodium bicarbonate solution (80 mL) and extracted with dichloromethane (100 mL x 3). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 14 as a yellow solid (87 mg, 46% yield). LC-MS (ESI): m/z = 380 [M + H]+.

[00211] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,67 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (t, J = 8Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8Hz, 1H), 4,20 (m, 1 H), 3,67 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,25 (d, J = 8Hz, 6H) ppm Exemplo 15[00211] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8Hz, 1H), 4.20 (m , 1 H), 3.67 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (d, J = 8Hz, 6H) ppm Example 15

[00212] N-(7-{2-metóxi-4-[(3S)-3-tetra-hidrofuranóxi]fenil}-6- metiltieno[3,2-d] pirimidinil-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 15) Síntese de composto 15-c[00212] N-(7-{2-methoxy-4-[(3S)-3-tetrahydrofuranoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d] pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl- 1H-pyrazol-4-amine (Compound 15) Synthesis of compound 15-c

[00213] Em um banho de gelo, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (2,52 g, 22,47 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (4,28g, 22,45 mmol) foram adicionados a uma solução de (R)-tetra-hidrofuran-3-metanol (0,9mL, 11,24 mmol) em diclorometano (10 mL) respectivamente.Após a adição, a solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por 1 hora. A solução de reação foi diluída com diclorometano (30 mL) e lavado com água (30 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 30: 1) para fornecer 15-c (2,17 g, rendimento de 80%).Síntese de composto 15-b[00213] In an ice bath, 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (2.52 g, 22.47 mmol) and p-toluenesulfonyl chloride (4.28 g, 22.45 mmol) were added to a solution of (R)-tetrahydrofuran-3-methanol (0.9mL, 11.24 mmol) in dichloromethane (10 mL) respectively. After addition, the reaction solution was warmed to room temperature, and stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with dichloromethane (30 mL) and washed with water (30 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 30: 1) to give 15-c (2.17 g, 80% yield). Synthesis of compound 15-b

[00214] Em temperatura ambiente, 3-metóxi-4-bromofenol (0,4g, 1,97 mmol) e carbonato de césio (0,96 g, 2,96 mmol) foram adicionados a uma solução de composto 15-c (0,43 g, 1,78 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) respectivamente. Após a adição, a solução de reação foi agitada a 80 °C por 16 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (10 mL), lavada sequencialmente com água (10 mL x 3) e salmoura (10 mL x 3). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer o composto 15-b (0,31 mg, rendimento de 64%).[00214] At room temperature, 3-methoxy-4-bromophenol (0.4g, 1.97 mmol) and cesium carbonate (0.96 g, 2.96 mmol) were added to a solution of compound 15-c ( 0.43 g, 1.78 mmol) in N,N-dimethylformamide (4 mL) respectively. After addition, the reaction solution was stirred at 80 °C for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (10 mL), washed sequentially with water (10 mL x 3) and brine (10 mL x 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to provide compound 15-b (0.31 mg, 64% yield).

[00215] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 4,85-4,94 (m, 1H), 3,94-4,05 (m, 3H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,07-2,29 (m, 2H) ppm Síntese de composto 15-a[00215] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.33 ( dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.94 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 3H), 3.87-3.94 ( m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.07-2.29 (m, 2H) ppm Synthesis of compound 15-a

[00216] Composto 15-b (309 mg, 1,13 mmol) e bis (pinacolato)diboro (430 mg, 1,7 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL), e acetato de potássio anidro (333 mg, 3,39 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (90 mg, 0,1 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a solução de reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL), filtrada por meio de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer o composto 15-a (170 mg, rendimento de 47%). LC-MS (ESI): m/z = 321 [M + H]+. Síntese de composto 15[00216] Compound 15-b (309 mg, 1.13 mmol) and bis(pinacolato)diboron (430 mg, 1.7 mmol) were dissolved in dioxane (10 mL), and anhydrous potassium acetate (333 mg, 3 .39 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (90 mg, 0.1 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the reaction solution was heated to 100 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL), filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to provide compound 15-a (170 mg, 47% yield). LC-MS (ESI): m/z = 321 [M + H]+. Synthesis of compound 15

[00217] O composto 15-a (92 mg, 0,28 mmol), composto 2-a (100 mg, 0,31 mmol) e carbonato de sódio (92 mg, 0,86 mmol) foram suspensos em dioxano (2,5 mL) e água (2,5 mL), [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (15 mg, 0,018 mmol) foi adicionada. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, e agitada a 80 °C por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada por meio de celita, o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (20 mL), o filtrado foi lavado com salmoura (20 mL), a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer o composto 15 (16 mg, rendimento de 13%). LC-MS (ESI): m/z = 438 [M + H]+.[00217] Compound 15-a (92 mg, 0.28 mmol), compound 2-a (100 mg, 0.31 mmol) and sodium carbonate (92 mg, 0.86 mmol) were suspended in dioxane (2 .5 mL) and water (2.5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (15 mg, 0.018 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, and stirred at 80 °C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite, the filter cake was washed with ethyl acetate (20 ml), the filtrate was washed with brine (20 ml), the organic phase was dried over sulfate of anhydrous sodium, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give compound 15 (16 mg, 13% yield ). LC-MS (ESI): m/z = 438 [M + H]+.

[00218] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (brs, 1H), 6,52 - 6,66 (m, 2H), 4,96-5,07 (m, 1H), 3,99-4,11 (m, 3H), 3,88-3,99 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,17-2,31 (m, 2H) ppm Exemplo 16[00218] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8 .4Hz, 1H), 7.17 (brs, 1H), 6.52 - 6.66 (m, 2H), 4.96-5.07 (m, 1H), 3.99-4.11 ( m, 3H), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.17-2 .31 (m, 2H) ppm Example 16

[00219] N-(7-{4-[3-(1-azetidinil)propóxi-2-metoxifenil}-6-metiltieno[3,2-d] pirimidinil-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 16)Síntese de composto 16-c[00219] N-(7-{4-[3-(1-azetidinyl)propoxy-2-methoxyphenyl}-6-methylthieno[3,2-d] pyrimidinyl-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole -4-amine (Compound 16) Synthesis of compound 16-c

[00220] 3-Metóxi-4-bromofenol (350 mg, 1,73 mmol) e carbonato de potássio (716 mg, 5,19 mmol) foram suspensos em acetonitrila (10 mL), 1,3-dibromopropano (700 mg, 3,46 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi aquecida a 80 °C por 6 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi filtrado, o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila (50 mL), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 16-c como um óleo incolor (310 mg, rendimento de 56%).[00220] 3-Methoxy-4-bromophenol (350 mg, 1.73 mmol) and potassium carbonate (716 mg, 5.19 mmol) were suspended in acetonitrile (10 mL), 1,3-dibromopropane (700 mg, 3.46 mmol) was added. The reaction solution was heated at 80 °C for 6 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate (50 mL), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give 16-c as a colorless oil (310 mg, 56% yield).

[00221] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,40 (d, J = 9Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 4,11 (t, J = 6Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (t, J = 6Hz, 2H), 2,31 (m, 2H) ppm Síntese de composto 16-b[00221] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 9Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 9Hz, J = 3Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6Hz, 2H), 2.31 (m, 2H) ppm Synthesis of compound 16-b

[00222] Composto 16-c (150 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilacetamida (1 mL), e azetidina (0,5 mL) foi adicionado. A solução de reação foi aquecida a 80 °C e reagida por 2 horas, em seguida diluída com água (20 mL), seguido por extração com acetato de etila (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 16-b como um óleo amarelo pálido (310mg), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. LC-MS (ESI): m/z = 300 [M + H]+.Síntese de composto 16-a[00222] Compound 16-c (150 mg, 0.47 mmol) was dissolved in N,N-dimethylacetamide (1 mL), and azetidine (0.5 mL) was added. The reaction solution was heated to 80 °C and reacted for 2 hours, then diluted with water (20 mL), followed by extraction with ethyl acetate (20 mL x 2). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 16-b as a pale yellow oil (310mg), which was used directly for the next step without purification. LC-MS (ESI): m/z = 300 [M + H]+.Synthesis of compound 16-a

[00223] O composto 16-b (310 mg, 1,03 mmol) e bis (pinacolato)diboro (177 mg, 0,69 mmol) foram dissolvidos em dioxano (5 mL), acetato de potássio anidro (114 mg, 1,39 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (41 mg, 0,05 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, A mistura foi aquecida a 85 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e filtrado através de celita. O filtrado foi concentrado até a secura para fornecer 16-a como um óleo preto (190mg), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. LC-MS (ESI): m/z = 348 [M + H]+.Síntese de composto 16[00223] Compound 16-b (310 mg, 1.03 mmol) and bis(pinacolato)diboron (177 mg, 0.69 mmol) were dissolved in dioxane (5 mL), anhydrous potassium acetate (114 mg, 1 .39 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (41 mg, 0.05 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the mixture was heated to 85 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and filtered through celite. The filtrate was concentrated to dryness to provide 16-a as a black oil (190 mg), which was used directly for the next step without purification. LC-MS (ESI): m/z = 348 [M + H]+.Synthesis of compound 16

[00224] O composto 16-a (190 mg, 0,54 mmol), composto 2-a (90 mg, 0,28 mmol) e carbonato de sódio (88 mg, 0,84 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (25 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, e aquecida a 90 °C sob micro-ondas para reagir por 40 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10 mM solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 35% a 45%) para fornecer 16 como um sólido branco (12 mg, rendimento de 7%). LC- MS (ESI): m/z = 465 [M + H]+.[00224] Compound 16-a (190 mg, 0.54 mmol), compound 2-a (90 mg, 0.28 mmol) and sodium carbonate (88 mg, 0.84 mmol) were suspended in dioxane (0 .5 mL) and water (0.5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (25 mg, 0.03 mmol) was added. The mixture was purged with nitrogen gas three times, and heated to 90 °C under microwaves to react for 40 minutes. After cooling to room temperature, the reaction was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 35% to 45%) to give 16 as a white solid (12 mg, 7% yield). LC-MS (ESI): m/z = 465 [M + H]+.

[00225] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28-7,39 (m, 1H), 6,94 (br, 1H), 6,62-6,65 (m, 2H), 4,08 (t, J = 6Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, 4H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,84 (m, 2H) ppm Exemplo 17[00225] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28-7.39 (m , 1H), 6.94 (br, 1H), 6.62-6.65 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3, 80 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 4H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.11 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) ppm Example 17

[00226] N-(7-{2-metóxi-4-[3-(4-morfolinil)propóxi]fenil}-6-metiltieno[3,2- d]pirimidinil-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 17) Síntese de composto 17-c[00226] N-(7-{2-methoxy-4-[3-(4-morpholinyl)propoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2- d]pyrimidinyl-2-yl)-1-methyl-1H -pyrazol-4-amine (Compound 17) Synthesis of compound 17-c

[00227] 3-Metóxi-4-bromofenol (5 g, 24,75 mmol) e bis(pinacolato) diboro (9,43 g, 37,13 mmol) foram dissolvidos em dioxano (50 mL), acetato de potássio anidro (6,1g, 74,25 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (2 g, 2,47 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a mistura foi aquecida a 80°C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e filtrada por meio de celita, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 17-c como um sólido amarelo pálido (2,8g, rendimento de 45%). LC-MS (ESI): m/z = 251 [M + H]+.Síntese de composto 17-b[00227] 3-Methoxy-4-bromophenol (5 g, 24.75 mmol) and bis(pinacolate) diboron (9.43 g, 37.13 mmol) were dissolved in dioxane (50 mL), anhydrous potassium acetate ( 6.1g, 74.25 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloro-palladium^dichloromethane (2 g, 2.47 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the mixture was heated to 80°C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 17-c as a pale yellow solid (2.8g, 45% yield). LC-MS (ESI): m/z = 251 [M + H]+.Synthesis of compound 17-b

[00228] O composto 17-c (900mg,3,6 mmol), composto 2-a (969 mg, 3,0 mmol) e carbonato de sódio (980 mg, 9,0 mmol) foram suspensos em dioxano (5 mL) e água (5 mL), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (245 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e aquecida a 90 °C sob micro-ondas durante 40 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol = 20: 1) para fornecer 17-b como um sólido amarelo pálido (350 mg, rendimento de 32%). LC-MS (ESI): m/z = 368 [M + H]+. Síntese de composto 17-a[00228] Compound 17-c (900mg, 3.6 mmol), compound 2-a (969 mg, 3.0 mmol) and sodium carbonate (980 mg, 9.0 mmol) were suspended in dioxane (5 mL ) and water (5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (245 mg, 0.3 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and heated to 90 °C under microwaves for 40 minutes. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol = 20:1) to give 17-b as a pale yellow solid (350 mg, 32% yield). LC-MS (ESI): m/z = 368 [M + H]+. Synthesis of compound 17-a

[00229] O composto 17-b (90 mg, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmol) foram suspensos em acetonitrila (10 mL), e 1,3-dibromopropano (72 mg, 0,36 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C e agitada por 3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 17-a como um óleo amarelo pálido (120mg), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação.Síntese de composto 17[00229] Compound 17-b (90 mg, 0.25 mmol) and potassium carbonate (51 mg, 0.37 mmol) were suspended in acetonitrile (10 mL), and 1,3-dibromopropane (72 mg, 0 .36 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 60 °C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filter mass was washed with ethyl acetate (50 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 17-a as a pale yellow oil (120mg), which was used directly for the next step without purification.Synthesis of compound 17

[00230] O composto 17-a (35 mg, 0,072 mmol) e carbonato de potássio (30 mg, 0,22 mmol) foram suspensos em acetonitrila (2 mL), e morfolina (19 mg, 0,22 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C e agitada por 3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com acetonitrila (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 0,05% ácido trifluroacético aquoso: acetonitrila = 20% a 50%) para fornecer 17 como um sólido amarelo pálido (20 mg, rendimento de 56%). LC-MS (ESI): m/z = 495 [M + H]+.[00230] Compound 17-a (35 mg, 0.072 mmol) and potassium carbonate (30 mg, 0.22 mmol) were suspended in acetonitrile (2 mL), and morpholine (19 mg, 0.22 mmol) was added . The reaction mixture was heated to 60 °C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filter mass was washed with acetonitrile (10 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 0.05% aqueous trifluoroacetic acid: acetonitrile = 20% to 50%) to give 17 as a pale yellow solid (20 mg, yield 56 %). LC-MS (ESI): m/z = 495 [M + H]+.

[00231] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 1H), 7,81 (s, 1H),7,41 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 6,61-6,67 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 (br, 4H), 2,59 (t, J = 6Hz, 2H), 2,51 (br, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,03 (m, 2H) ppm Exemplo 18[00231] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8Hz , 1H), 6.87 (br, 1H), 6.61-6.67 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3, 75 (s, 3H), 3.74 (br, 4H), 2.59 (t, J = 6Hz, 2H), 2.51 (br, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.03 (m, 2H) ppm Example 18

[00232] N-(7-{2-metóxi-4-[3-(1-pirrolidinil)propóxi]fenil}-6-metiltieno [3,2-d]pirimidinil-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 18)Síntese de composto 18[00232] N-(7-{2-methoxy-4-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]phenyl}-6-methylthiene [3,2-d]pyrimidinyl-2-yl)-1-methyl-1H -pyrazol-4-amine (Compound 18) Synthesis of compound 18

[00233] O composto 17-a (35 mg, 0,072 mmol) e carbonato de potássio (15 mg, 0,11 mmol) foram suspensos em acetonitrila (2 mL), e pirrolidina (8 mg, 0,11 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com acetonitrila (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 0,05% solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 45% a 75%) para fornecer 18 como um sólido amarelo pálido (8 mg, rendimento de 28%). LC-MS (ESI): m/z = 408 [M + H]+.[00233] Compound 17-a (35 mg, 0.072 mmol) and potassium carbonate (15 mg, 0.11 mmol) were suspended in acetonitrile (2 mL), and pyrrolidine (8 mg, 0.11 mmol) was added . The reaction mixture was heated to 80 °C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filter mass was washed with acetonitrile (10 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 0.05% aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 45% to 75%) to give 18 as a pale yellow solid (8 mg, 28% yield). LC-MS (ESI): m/z = 408 [M + H]+.

[00234] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H),7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8Hz, 1H), 7,13 (br, 1H), 6,62-6,66 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,69 (t, J = 6Hz, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,81 (m, 4H) ppm Exemplo 19[00234] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8Hz , 1H), 7.13 (br, 1H), 6.62-6.66 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3, 75 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (m, 4H) ppm Example 19

[00235] N-(7-{2-metóxi-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propóxi]fenil}-6- metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 19)Síntese de composto 19[00235] N-(7-{2-methoxy-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl)-1 -methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 19) Synthesis of compound 19

[00236] O composto 17-a (35 mg, 0,072 mmol) e carbonato de potássio (15 mg, 0,11 mmol) foram suspensos em acetonitrila (2 mL), e N-metilpiperazina (11 mg, 0,11 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com acetonitrila (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 0,05% solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 20% a 50%) para fornecer 19 como um sólido amarelo pálido (8 mg, rendimento de 28%). LC-MS (ESI): m/z = 508 [M + H]+.[00236] Compound 17-a (35 mg, 0.072 mmol) and potassium carbonate (15 mg, 0.11 mmol) were suspended in acetonitrile (2 mL), and N-methylpiperazine (11 mg, 0.11 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 80 °C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filter mass was washed with acetonitrile (10 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 0.05% aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 20% to 50%) to give 19 as a pale yellow solid (8 mg, 28% yield). LC-MS (ESI): m/z = 508 [M + H]+.

[00237] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8Hz, 1H), 6,83 (br, 1H), 6,61-6,66 (m, 2H), 4,10 (t, J = 6Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6Hz, 2H), 2,52 (br, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,67 (br, 4H) ppm Exemplo 20[00237] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8Hz , 1H), 6.83 (br, 1H), 6.61-6.66 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3, 75 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6Hz, 2H), 2.52 (br, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.67 (br, 4H) ppm Example 20

[00238] 2-(4-{[7-(4-metilsulfonil-2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2- d]pirimidinil-2-il]amino}-1H-pirazol-1-il)-1-etanol (Composto 20)Síntese de composto 20-c[00238] 2-(4-{[7-(4-methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)- 1-ethanol (Compound 20) Synthesis of compound 20-c

[00239] Bromoetanol (1,9g, 15,57 mmol) e carbonato de potássio (2,9g, 21,12 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 4-nitropirazol (1,6 g, 14,16 mmol) em acetonitrila (20 mL). A suspensão foi agitada a 60 °C por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com acetonitrila (10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 20-c como um óleo amarelo (1,1 g, rendimento de 49,5%), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação.Síntese de composto 20-b[00239] Bromoethanol (1.9g, 15.57 mmol) and potassium carbonate (2.9g, 21.12 mmol) were sequentially added to a solution of 4-nitropyrazole (1.6 g, 14.16 mmol) in acetonitrile (20 mL). The suspension was stirred at 60 °C for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filter mass was washed with acetonitrile (10 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 20-c as a yellow oil (1.1 g, 49.5% yield), which was used directly for the next step without purification.Synthesis of compound 20-b

[00240] 10% de paládio sobre carbono (0,2g) foi adicionado a uma solução de composto 20-c (1,1g, 7 mmol) em etanol (20 mL) sob atmosfera de gás hidrogênio (1atm). A mistura foi reagida a 25 °C por 16 horas, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 20-b como um óleo vermelho (740 mg, rendimento de 83%), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. LC-MS (ESI): m/z = 128 [M + H]+.Síntese de composto 20-a[00240] 10% palladium on carbon (0.2g) was added to a solution of compound 20-c (1.1g, 7 mmol) in ethanol (20 mL) under a hydrogen gas atmosphere (1 atm). The mixture was reacted at 25°C for 16 hours, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 20-b as a red oil (740 mg, 83% yield), which was used directly for the next step without purification. . LC-MS (ESI): m/z = 128 [M + H]+.Synthesis of compound 20-a

[00241] O composto 1-c (1g, 3,82 mmol) e o composto 20-b (1,45 g, 11,45 mmol) foram dissolvidos em n-butanol (15 mL), e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (2,17g, 11,45 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 110 °C e agitada por 16 horas, em seguida resfriado a 0°C, filtrado e a massa filtrante foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) para fornecer 20-a como um sólido amarelo pálido (950 mg, rendimento de 71%), que foi usado sem purificação. LC-MS (ESI): m/z = 354 [M + H]+.Síntese de composto 20[00241] Compound 1-c (1g, 3.82 mmol) and compound 20-b (1.45 g, 11.45 mmol) were dissolved in n-butanol (15 mL), and acid monohydrate p-toluenesulfonic acid (2.17g, 11.45 mmol) was added. The mixture was heated to 110°C and stirred for 16 hours, then cooled to 0°C, filtered and the filter cake was washed with saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) to give 20-a as a pale yellow solid. (950 mg, 71% yield), which was used without purification. LC-MS (ESI): m/z = 354 [M + H]+.Synthesis of compound 20

[00242] O composto 20-a (102 mg, 0,29 mmol), composto 4-a (136 mg, 0,43 mmol) e carbonato de sódio (93 mg, 0,86 mmol) foram suspensos em dioxano (2 mL) e água (2 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (25 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. O sistema foi purgado com gás nitrogênio por três vezes, e a solução de reação foi aquecida a 90 °C sob micro-ondas por 40 minutos. Após a solução de reação ser resfriada a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 20 como um sólido amarelo pálido (10 mg, rendimento de 8%). LC-MS (ESI): m/z = 460 [M + H]+.[00242] Compound 20-a (102 mg, 0.29 mmol), compound 4-a (136 mg, 0.43 mmol) and sodium carbonate (93 mg, 0.86 mmol) were suspended in dioxane (2 mL) and water (2 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloro-palladium^dichloromethane (25 mg, 0.03 mmol) was added. The system was purged with nitrogen gas three times, and the reaction solution was heated to 90 °C under microwaves for 40 minutes. After the reaction solution was cooled to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 20 as a pale yellow solid (10 mg, 8% yield). LC-MS (ESI): m/z = 460 [M + H]+.

[00243] H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,76 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8Hz, 1H), 6,98 (br, 1H), 4,19 (t, J = 6Hz, 1H), 3,94 (s, 5H), 3,13 (s, 4H), 2,67 (s, 3H) ppm Exemplo 21[00243] H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8Hz , 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8Hz, 1H), 6.98 (br, 1H), 4.19 (t, J = 6Hz, 1H), 3, 94 (s, 5H), 3.13 (s, 4H), 2.67 (s, 3H) ppm Example 21

[00244] 2-(4-{[7-(2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2- il]amino}-1H-pirazol-1-il)-1-etanol (Composto 21)Síntese de composto 21[00244] 2-(4-{[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)-1-ethanol ( Compound 21) Synthesis of compound 21

[00245] O composto 20-a (100 mg, 0,28 mmol), ácido 2- metoxifenilborônico (65 mg, 0,42 mmol) e carbonato de sódio (89 mg, 0,84 mmol) foram suspensos em dioxano (2 mL) e água (2 mL), e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (25 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. O sistema foi purgado com gás nitrogênio por três vezes, e a solução de reação foi aquecida a 90 °C sob microondas por 40 minutos. Após a solução de reação ser resfriada a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 21 como um sólido amarelo pálido (25 mg, rendimento de 23%). LC-MS (ESI): m/z = 382 [M + H]+.[00245] Compound 20-a (100 mg, 0.28 mmol), 2-methoxyphenylboronic acid (65 mg, 0.42 mmol) and sodium carbonate (89 mg, 0.84 mmol) were suspended in dioxane (2 mL) and water (2 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloro-palladium^dichloromethane (25 mg, 0.03 mmol) was added. The system was purged with nitrogen gas three times, and the reaction solution was heated to 90 °C under microwaves for 40 minutes. After the reaction solution was cooled to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 21 as a pale yellow solid (25 mg, 23% yield). LC-MS (ESI): m/z = 382 [M + H]+.

[00246] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38-7,74 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8Hz, 2H), 6,88 (br, 1H), 4,08 (t, J = 4Hz, 1H), 3,95 (t, J = 4Hz, 4H), 3,09 (br, 1H), 2,49 (s, 3H) ppm Exemplo 22[00246] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38-7.74 (m, 3H), 7.13 (t , J = 8Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8Hz, 2H), 6.88 (br, 1H), 4.08 (t, J = 4Hz, 1H), 3.95 (t, J = 4Hz, 4H), 3.09 (br, 1H), 2.49 (s, 3H) ppm Example 22

[00247] 4-[2-(4-{[7-(2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2- il]amino}-1H-pirazol-1-il)etil]piperazin-1-amina (Composto 22)Síntese de composto 22-c[00247] 4-[2-(4-{[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)ethyl] piperazin-1-amine (Compound 22) Synthesis of compound 22-c

[00248] 4-Nitropirazol (2,81g, 13,88 mmol) e 1-hidroxietil-4-metilpiperazina (1,0 g, 6,94 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano anidro (50 mL), e uma solução de trifenilfosfina (3,64g, 13,88 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (2,81g, 13,88 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (6 mL) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida ácido clorídrico a 1N (30 mL) e água (50 mL) foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer o composto 22-c (1,0 g, rendimento de 60,2%). LC-MS (ESI): m/z = 240,2 [M + H]+. Síntese de composto 22-b[00248] 4-Nitropyrazole (2.81g, 13.88 mmol) and 1-hydroxyethyl-4-methylpiperazine (1.0 g, 6.94 mmol) were dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL), and a solution of triphenylphosphine (3.64g, 13.88 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (2.81g, 13.88 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) was added dropwise under nitrogen atmosphere. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour, and then 1N hydrochloric acid (30 mL) and water (50 mL) were added. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL x 2). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to provide compound 22-c (1.0 g, 60.2% yield). LC-MS (ESI): m/z = 240.2 [M + H]+. Synthesis of compound 22-b

[00249] 10% de paládio sobre carbono (0,2 g) foi lentamente adi cionado a uma solução de composto 22-c (1,0 g, 4,18 mmol) em metanol (20 mL) sob atmosfera de gás hidrogênio (1atm). A mistura foi reagida a 25°C por 16 horas, e diclorometano (50 mL) foi adicionado à solução de reação. A solução de reação foi filtrada por meio de celita para remover paládio-carbono, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 20-b (680 mg, rendimento de 77,8%), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação.Síntese de composto 22-a[00249] 10% palladium on carbon (0.2 g) was slowly added to a solution of compound 22-c (1.0 g, 4.18 mmol) in methanol (20 mL) under a hydrogen gas atmosphere ( 1atm). The mixture was reacted at 25°C for 16 hours, and dichloromethane (50 mL) was added to the reaction solution. The reaction solution was filtered through celite to remove palladium-carbon, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 20-b (680 mg, 77.8% yield), which was used directly for the next step without purification.Synthesis of compound 22-a

[00250] O composto 1-c (200 mg, 0,76 mmol) e o composto 22-b (319 mg, 1,53 mmol) foram dissolvidos em iso-butanol (5 mL), e ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato (435 mg, 2,29 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 108 °C e agitada por 16 horas. Após a mistura ser resfriada a temperatura ambiente, a solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) foi lentamente adicionado a essa. A fase aquosa foi extraída com um solvente misto (50 mL x 2) de tetra- hidrofurano e acetato de etila (1: 1). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol: amônia aquosa = 64: 8: 1) para fornecer o composto 22-a (150 mg, rendimento de 45%). LC-MS (ESI): m/z = 436 [M + H]+.Síntese de composto 22[00250] Compound 1-c (200 mg, 0.76 mmol) and compound 22-b (319 mg, 1.53 mmol) were dissolved in iso-butanol (5 mL), and p-toluenesulfonic acid mono- hydrate (435 mg, 2.29 mmol) was added. The mixture was heated to 108 °C and stirred for 16 hours. After the mixture was cooled to room temperature, saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) was slowly added to it. The aqueous phase was extracted with a mixed solvent (50 mL x 2) of tetrahydrofuran and ethyl acetate (1:1). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol:aqueous ammonia = 64:8:1) to provide compound 22-a (150 mg, 45% yield). LC-MS (ESI): m/z = 436 [M + H]+.Synthesis of compound 22

[00251] O composto 22-a (60 mg, 0,138 mmol), ácido 2- metoxifenilborônico (42 mg, 0,275 mmol) e carbonato de sódio (44 mg, 0,414 mmol) foram suspensos em dioxano (1,6 mL) e água (0,4 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (10 mg, 0,0138 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, e aquecida a 90 °C sob micro-ondas por 40 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL), filtrado através de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10 mM bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 40% a 50%) para fornecer 22 como um sólido amarelo pálido (38 mg, rendimento de 59,6%). LC-MS (ESI): m/z = 464 [M + H]+.[00251] Compound 22-a (60 mg, 0.138 mmol), 2-methoxyphenylboronic acid (42 mg, 0.275 mmol) and sodium carbonate (44 mg, 0.414 mmol) were suspended in dioxane (1.6 mL) and water (0.4 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (10 mg, 0.0138 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, and heated to 90 °C under microwaves for 40 minutes. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (50 mL), filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate: acetonitrile = 40% to 50%) to give 22 as a pale yellow solid (38 mg, 59.6% yield). LC-MS (ESI): m/z = 464 [M + H]+.

[00252] 1H RMN (400 MHz, CDCh)δ : 8,73 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,05-7,14 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,10 (t, J = 7,2Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,2Hz, 2H), 2,39-2,56 (m, 11H), 2,29 (s, 3H) ppm Exemplo 23[00252] 1H NMR (400 MHz, CDCh)δ: 8.73 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.05-7, 14 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.10 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7, 2Hz, 2H), 2.39-2.56 (m, 11H), 2.29 (s, 3H) ppm Example 23

[00253] 1-(azetidinil)-2-(3-metóxi-4-{6-metil-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino] tieno[3,2-d]pirimidinil-7-il}fenóxi)-1-etanol (Composto 23)Síntese de composto 23-b[00253] 1-(azetidinyl)-2-(3-methoxy-4-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino] thieno[3,2-d]pyrimidinyl -7-yl}phenoxy)-1-ethanol (Compound 23) Synthesis of compound 23-b

[00254] O composto 17-b (120 mg, 0,33 mmol) e bromoacetato de etila (82 mg, 0,49 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (2 mL) e carbonato de potássio (69 mg, 0,49 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida filtrada. O bolo de filtro foi lavada com diclorometano (50 mL) e o filtrado combinado foi concentrado até a secura para fornecer 23-b como um xarope amarelo pálido (110 mg, rendimento de 74%), o qual foi utilizado diretamente para o próxima etapa sem mais purificação. LC-MS (ESI): m/z = 454 [M + H]+.Síntese de composto 23-a[00254] Compound 17-b (120 mg, 0.33 mmol) and ethyl bromoacetate (82 mg, 0.49 mmol) were dissolved in acetonitrile (2 mL) and potassium carbonate (69 mg, 0.49 mmol ) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then filtered. The filter cake was washed with dichloromethane (50 mL) and the combined filtrate was concentrated to dryness to provide 23-b as a pale yellow syrup (110 mg, 74% yield), which was used directly for the next step. without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 454 [M + H]+.Synthesis of compound 23-a

[00255] O composto 23-b (110 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) e água (0,5 mL), e mono-hidrato de hidróxido de lítio (20 mg, 0,49 mmol) foi adicionado e a mistura e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi ajustado a pH = 3 com ácido clorídrico a 2N, em seguida filtrado e a massa filtrante foi secada em vácuo par fornecer 23-b como um sólido amarelo pálido (108mg), o qual foi utilizado diretamente para o próxima etapa sem mais purificação.Síntese de composto 23[00255] Compound 23-b (110 mg, 0.24 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) and water (0.5 mL), and lithium hydroxide monohydrate (20 mg, 0. 49 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated and the residue was adjusted to pH = 3 with 2N hydrochloric acid, then filtered and the filter cake was dried in vacuo to provide 23-b as a pale yellow solid (108 mg), which was used directly to the next step without further purification.Synthesis of compound 23

[00256] 23-b (108 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e N, N-di-isopropiletilamina (0,5 mL), N-hidroxibenzotriazol (7 mg, 0,05 mmol), azetidina (28 mg, 0,49 mmol) e cloridrato de 1-etil-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (139 mg, 0,73 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com diclorometano (50 mL), lavada sequencialmente com água (20 mL), ácido clorídrico a 0,1N (20 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio anidro, em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10mM solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 35% a 45%) para fornecer 23 como um sólido incolor (25 mg, rendimento de 23%). LC-MS (ESI): m/z = 465 [M + H]+.[00256] 23-b (108 mg, 0.25 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), and N, N-diisopropylethylamine (0.5 mL), N-hydroxybenzotriazole (7 mg, 0.05 mmol ), azetidine (28 mg, 0.49 mmol) and 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (139 mg, 0.73 mmol) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, diluted with dichloromethane (50 mL), washed sequentially with water (20 mL), 0.1N hydrochloric acid (20 mL) and water (20 mL). The organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate, then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10mM aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 35% at 45 %) to give 23 as a colorless solid (25 mg, 23% yield). LC-MS (ESI): m/z = 465 [M + H]+.

[00257] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8Hz, 1H), 6,81 (br, 1H), 6,62-6,65 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,41 (t, J = 8Hz, 2H), 4,14 (t, J = 8Hz, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,36 (m, 2H) ppm Exemplo 24[00257] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8Hz , 1H), 6.81 (br, 1H), 6.62-6.65 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.41 (t, J = 8Hz, 2H), 4, 14 (t, J = 8Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (m, 2H) ppm Example 24

[00258] 2-(4-{[7-(4-(3-metilsulfonilpropóxi)-2-metoxifenil]-6- metiltieno[3,2-d] pirimidinil-2-il}amino)-1H-pirazol-1-il]-1-etanol (Composto 24)Síntese de composto 24[00258] 2-(4-{[7-(4-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-methoxyphenyl]-6-methylthieno[3,2-d] pyrimidinyl-2-yl}amino)-1H-pyrazol-1 -yl]-1-ethanol (Compound 24) Synthesis of compound 24

[00259] O composto 20-a (100 mg, 0,28 mmol), composto 11-a (125 mg, 0,34 mmol) e carbonato de sódio (89 mg, 0,84 mmol) foram suspensos em dioxano (10 mL) e água (1 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (41 mg, 0,056 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, em seguida aquecida a 90 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi separada e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10 mM de solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 35% a 45%) para fornecer 19 como um sólido amarelo pálido (41 mg, rendimento de 28%). LC-MS (ESI): m/z = 518 [M + H]+.[00259] Compound 20-a (100 mg, 0.28 mmol), compound 11-a (125 mg, 0.34 mmol) and sodium carbonate (89 mg, 0.84 mmol) were suspended in dioxane (10 mL) and water (1 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloro-palladium^dichloromethane (41 mg, 0.056 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, then heated to 90 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was separated and concentrated under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 35% to 45%) to give 19 as a pale yellow solid (41 mg, 28% yield). LC-MS (ESI): m/z = 518 [M + H]+.

[00260] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,71 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,66 - 6,57 (m, 2H), 4,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,37 - 3,28 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (dd, J = 13,7, 6,9 Hz, 2H) ppm[00260] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H) ppm

[00261] Exemplo 25[00261] Example 25

[00262] N-[7-(2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1-(1- metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (Composto 25)Síntese de composto 25-c[00262] N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine (Compound 25) Synthesis of compound 25-c

[00263] 4-Nitropirazol (2 g, 17,69 mmol), trifenilfosfina (6,95 g, 26,54 mmol) e N-metil-4-hidroxipiperidina (2,4g, 21,23 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano anidro (50 mL). A solução foi resfriada a 0 °C e di-isopropilazodicarboxilato (5,4g, 26,54 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota. Após a adição, a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e solução ácido clorídrico aquosa a 3N (50 mL) foi adicionada. A fase aquosa foi ajustada a pH=9 com solução de carbonato de potássio saturada e em seguida extraído com acetato de etila (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 25-c como um óleo amarelo (2,1 g, rendimento de : 57%). Síntese de composto 25-b[00263] 4-Nitropyrazole (2 g, 17.69 mmol), triphenylphosphine (6.95 g, 26.54 mmol) and N-methyl-4-hydroxypiperidine (2.4 g, 21.23 mmol) were dissolved in tetra -anhydrous hydrofuran (50 mL). The solution was cooled to 0°C and diisopropylazodicarboxylate (5.4g, 26.54 mmol) was added slowly dropwise. After addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate (50 ml) and 3N aqueous hydrochloric acid solution (50 ml) was added. The aqueous phase was adjusted to pH=9 with saturated potassium carbonate solution and then extracted with ethyl acetate (50 mL x 2). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 25-c as a yellow oil (2.1 g, yield: 57%). Synthesis of compound 25-b

[00264] 10% de Paládio sobre carbono (0,1g) foi adicionado a uma solução de composto 25-c (1,0 g, 4,18 mmol) em etanol (10 mL) sob atmosfera de gás hidrogênio (1 atm). A mistura foi reagida a 25 °C por 16 horas, em seguida filtrada por meio de celita para remover paládio- carbono e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 25-b como um óleo marrom avermelhado (420 mg, rendimento de 98%), o qual foi utilizado diretamente para o próxima etapa sem mais purificação. LC-MS (ESI): m/z = 181 [M + H]+.Síntese de composto 25-a[00264] 10% Palladium on carbon (0.1g) was added to a solution of compound 25-c (1.0 g, 4.18 mmol) in ethanol (10 mL) under a hydrogen gas atmosphere (1 atm) . The mixture was reacted at 25°C for 16 hours, then filtered through celite to remove palladium-carbon and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 25-b as a reddish brown oil (420 mg, 98% yield ), which was used directly for the next step without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 181 [M + H]+.Synthesis of compound 25-a

[00265] O composto 1-c (200 mg, 3,09 mmol) e o composto 25-b (334 mg, 9,28 mmol) foram dissolvidos em n-butanol (2 mL), e ácido p- toluenossulfônico mono-hidrato (588mg, 15,48 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi aquecida a 110 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre diclorometano (20 mL) e carbonato de sódio saturado (20 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer 25-a como um sólido amarelo pálido (50 mg, rendimento de 20%). LC-MS (ESI): m/z = 407 [M + H]+.Síntese de composto 25[00265] Compound 1-c (200 mg, 3.09 mmol) and compound 25-b (334 mg, 9.28 mmol) were dissolved in n-butanol (2 mL), and p-toluenesulfonic acid mono- hydrate (588mg, 15.48 mmol) was added. The reaction solution was heated to 110 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane (20 mL) and saturated sodium carbonate (20 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative TLC plate (dichloromethane:methanol = 10:1) to give 25-a as a pale yellow solid (50 mg, 20% yield). LC-MS (ESI): m/z = 407 [M + H]+.Synthesis of compound 25

[00266] O composto 25-a (50 mg, 0,12 mmol), ácido 2- metoxifenilborônico (28 mg, 0,19 mmol) e carbonato de sódio (40 mg, 0,37 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (11 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, em seguida aquecida a 80 °C sob microondas por 40 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e o resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer 25 como um sólido amarelo pálido (21 mg, rendimento de 40%). LC-MS (ESI): m/z = 435 [M + H]+.[00266] Compound 25-a (50 mg, 0.12 mmol), 2-methoxyphenylboronic acid (28 mg, 0.19 mmol) and sodium carbonate (40 mg, 0.37 mmol) were suspended in dioxane (0 .5 mL) and water (0.5 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (11 mg, 0.02 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, then heated to 80 °C under microwaves for 40 minutes. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the solvent, and the residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give 25 as a solid pale yellow (21 mg, 40% yield). LC-MS (ESI): m/z = 435 [M + H]+.

[00267] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,71 (s, 1H), 7,86 (s, 1H),7,36-7,45 (m, 3H), 7,04-7,13 (m, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 2H) ppm Exemplo 26[00267] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.04-7 .13 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H) ppm Example 26

[00268] N-[7-(2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1-[3-(1- pirrolidinil) propil]-1H-pirazol-4-amina (Composto 26)Síntese de composto 26-d[00268] N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-[3-(1-pyrrolidinyl) propyl]-1H-pyrazol-4- amine (Compound 26) Synthesis of compound 26-d

[00269] 1,3-Dibromopropano (8,92 g, 44,2 mmol) e carbonato de potássio (6,10 g, 44,2 mmol) foram sequencialmente adicionados a uma solução de 4-nitropirazol (2,5 g, 22,12 mmol) em acetonitrila (50 mL). A suspensão foi agitada a 60 °C por 8 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi adicionada com diclorometano (200 mL), em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de petróleo (30 mL x 2) para fornecer 26-c (3,6 g, rendimento de 69,6%), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. Síntese de composto 26-c[00269] 1,3-Dibromopropane (8.92 g, 44.2 mmol) and potassium carbonate (6.10 g, 44.2 mmol) were sequentially added to a solution of 4-nitropyrazole (2.5 g, 22.12 mmol) in acetonitrile (50 mL). The suspension was stirred at 60 °C for 8 hours. After cooling to room temperature, the mixture was added with dichloromethane (200 mL), then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with petroleum ether (30 mL x 2) to provide 26-c (3.6 g, 69.6% yield), which was used directly for the next step without purification. Synthesis of compound 26-c

[00270] Pirrolidina (910 mg, 12,82 mmol) e carbonato de potássio (1,77 g, 12,82 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de composto 26-d (1,5 g, 6,41 mmol) em acetonitrila (25 mL). A suspensão foi agitada a 60 °C por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi adicionada com diclorometano (50 mL), em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol: amônia aquosa = 10: 1: 0 a 80: 8: 1) para fornecer o composto 26-c (750 mg, rendimento de 52,2%). LC- MS (ESI): m/z = 225 [M + H]+.Síntese de composto 26-b[00270] Pyrrolidine (910 mg, 12.82 mmol) and potassium carbonate (1.77 g, 12.82 mmol) were added successively to a solution of compound 26-d (1.5 g, 6.41 mmol) in acetonitrile (25 mL). The suspension was stirred at 60 °C for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was added with dichloromethane (50 mL), then filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol: aqueous ammonia = 10: 1: 0 to 80: 8: 1) to give compound 26-c (750 mg, 52.2% yield) . LC-MS (ESI): m/z = 225 [M + H]+.Synthesis of compound 26-b

[00271] 10% de paládio sobre carbono (0,2g) foi lentamente adicionado a uma solução de composto 26-c (750 mg, 3,35 mmol) em metanol (15 mL) sob atmosfera de gás hidrogênio (1atm). A mistura foi reagida a 25 °C por 16 horas, e diclorometano (50 mL) foi adicionado à solução de reação. A solução de reação foi filtrada por meio de celita para remover paládio-carbono, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 26-b (609 mg, rendimento de 93,8%), o qual foi utilizado diretamente para o próxima etapa sem mais purificação.Síntese de composto 26-a[00271] 10% palladium on carbon (0.2g) was slowly added to a solution of compound 26-c (750 mg, 3.35 mmol) in methanol (15 mL) under a hydrogen gas atmosphere (1 atm). The mixture was reacted at 25 °C for 16 hours, and dichloromethane (50 mL) was added to the reaction solution. The reaction solution was filtered through celite to remove palladium-carbon, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 26-b (609 mg, 93.8% yield), which was used directly for the next step. without further purification.Synthesis of compound 26-a

[00272] O composto 1-c (311 mg, 1,18 mmol) e o composto 26-b (458 mg, 2,36 mmol) foram dissolvidos em iso-butanol (10 mL), e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (448 mg, 2,36 mmol) foi adi-cionado. A mistura foi aquecida a 108 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) foi lentamente adicionado a mesma. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol: amônia aquosa = 80: 8: 1) para fornecer o composto 26- a(175 mg, rendimento de 35,2%). LC-MS (ESI): m/z = 421 [M + H]+. Síntese de composto 26[00272] Compound 1-c (311 mg, 1.18 mmol) and compound 26-b (458 mg, 2.36 mmol) were dissolved in iso-butanol (10 mL), and p-acid monohydrate -toluenesulfonic acid (448 mg, 2.36 mmol) was added. The mixture was heated to 108 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) was slowly added thereto. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (50 mL x 2). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol: aqueous ammonia = 80: 8: 1) to provide compound 26-a (175 mg, 35.2% yield). LC-MS (ESI): m/z = 421 [M + H]+. Synthesis of compound 26

[00273] O composto 26-a (60 mg, 0,142 mmol), ácido 2- metoxifenilborônico (43 mg, 0,285 mmol) e carbonato de sódio (45 mg, 0,427 mmol) foram suspensos em dioxano (1,6 mL) e água (0,4 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (10 mg, 0,014 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, e aquecida a 90 °C sob micro-ondas por 40 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 mL), filtrada por meio de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol: amônia aquosa = 80: 8: 1) para fornecer 26 (25 mg, rendimento de 39,2%). LC-MS (ESI): m/z = 449 [M + H]+.[00273] Compound 26-a (60 mg, 0.142 mmol), 2-methoxyphenylboronic acid (43 mg, 0.285 mmol) and sodium carbonate (45 mg, 0.427 mmol) were suspended in dioxane (1.6 mL) and water (0.4 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (10 mg, 0.014 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, and heated to 90 °C under microwaves for 40 minutes. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (40 mL), filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol:aqueous ammonia = 80:8:1) to give 26 (25 mg, 39.2% yield). LC-MS (ESI): m/z = 449 [M + H]+.

[00274] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,05-7,14 (m, 2H), 4,03 (t, J = 6,8Hz, 2H), 3,77(s,3H), 2,40-2,49 (m, 9H), 1,96-2,02(m, 2H), 1,76-1,79 (m, 4H) ppm Exemplo 27[00274] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.05-7 .14 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.77(s,3H), 2.40-2.49 (m, 9H), 1.96-2 .02(m, 2H), 1.76-1.79 (m, 4H) ppm Example 27

[00275] N-[7-(4-flúor-2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]- 1-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1H-pirazol-4-amina (Composto 27)Síntese de composto 27-a[00275] N-[7-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]- 1-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-1H- pyrazol-4-amine (Compound 27) Synthesis of compound 27-a

[00276] 1-Bromo-4-flúor-3-metoxibenzeno (773 mg, 3,77 mmol) e bis(pinacolato)diboro (1,24 mg, 4,90 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL), e acetato de potássio anidro (1,11 mg, 11,31 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (276 mg, 0,377 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a mistura foi aquecida a 80 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada por meio de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer o composto 27-a (600 mg, rendimento de 63%).[00276] 1-Bromo-4-fluoro-3-methoxybenzene (773 mg, 3.77 mmol) and bis(pinacolato)diboron (1.24 mg, 4.90 mmol) were dissolved in dioxane (10 mL), and anhydrous potassium acetate (1.11 mg, 11.31 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (276 mg, 0.377 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the mixture was heated to 80 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give compound 27-a (600 mg, 63% yield).

[00277] 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ: 7,65 (t, J = 8,0Hz, 1H), 6,55 6,66 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,34 (s, 12H) ppm Síntese de composto 27[00277] 1H-NMR (400 MHz, CDCh) δ: 7.65 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.55 6.66 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.34 (s, 12H) ppm Synthesis of compound 27

[00278] O composto 27-a (84 mg, 0,33 mmol), composto 26-a (70 mg, 0,16 mmol) e carbonato de sódio (53 mg, 0,5 mmol) foram suspensos em dioxano (1,6 mL) e água (0,4 mL), [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (12 mg, 0,016 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, aquecida a 80 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 mL), em seguida filtrado através de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 0,05% solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 40% a 70%) para fornecer 27 (15 mg, rendimento de 19,3%). LC-MS (ESI): m/z = 467 [M + H]+.[00278] Compound 27-a (84 mg, 0.33 mmol), compound 26-a (70 mg, 0.16 mmol) and sodium carbonate (53 mg, 0.5 mmol) were suspended in dioxane (1 .6 mL) and water (0.4 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (12 mg, 0.016 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, heated to 80 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane (40 mL), then filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 0.05% aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 40% to 70%) to give 27 (15 mg, 19.3% yield). LC-MS (ESI): m/z = 467 [M + H]+.

[00279] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73(s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34-7,40(m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H), 4,06(t, J = 6,8Hz, 2H),3,76 (s, 3H), 2,43-2,51(m, 9H),1,98-2,05 (m, 2H), 1,75-1,82 (m, 4H) ppm Exemplo 28[00279] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.40 (m , 1H), 7.12 (s, 1H), 6.77-6.86 (m, 2H), 4.06(t, J = 6.8Hz, 2H),3.76 (s, 3H), 2.43-2.51(m, 9H),1.98-2.05 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 4H) ppm Example 28

[00280] N-metil-N-(2-{2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]tieno[3,2- d]pirimidinil-7-il}fenil)metanossulfonamida (Composto 28)Legenda: Pyridine – Piridina Síntese de composto 28-f[00280] N-methyl-N-(2-{2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidinyl-7-yl}phenyl)methanesulfonamide (Compound 28) Caption: Pyridine – Pyridine Synthesis of compound 28-f

[00281] 7-Bromo-2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina (4,0 g, 14,18 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (60 mL) e etanol (60 mL). A solução foi resfriada a 0 °C e boro-hidreto de sódio (2,7 g, 71,05 mmol) foi adicionado em porções. A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por 1 hora, em seguida diclorometano (500 mL) e água (500 mL) foram adicionados. A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 28-f como um sólido amarelo (2,5 g, rendimento de 71%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 251 [M + H]+.Síntese de composto 28-e[00281] 7-Bromo-2,4-dichlorothieno[3,2-d]pyrimidine (4.0 g, 14.18 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (60 mL) and ethanol (60 mL). The solution was cooled to 0 °C and sodium borohydride (2.7 g, 71.05 mmol) was added in portions. The reaction solution was warmed to room temperature, and stirred for 1 hour, then dichloromethane (500 mL) and water (500 mL) were added. The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 28-f as a yellow solid (2.5 g, 71% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 251 [M + H]+.Synthesis of compound 28-e

[00282] O composto 28-f (500 mg, 2,02 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), dióxido de manganês ativo (270 mg, 3,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi filtrada por meio de celita e a massa filtrante foi lavada com diclorometano (5mL x 4). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 28-e como um sólido branco (430 mg, rendimento de 86%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 249 [M + H]+.Síntese de composto 28-d[00282] Compound 28-f (500 mg, 2.02 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), active manganese dioxide (270 mg, 3.04 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered through celite and the filter mass was washed with dichloromethane (5mL x 4). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 28-e as a white solid (430 mg, 86% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 249 [M + H]+.Synthesis of compound 28-d

[00283] 2-Bromoanilina (10,0 g, 58,5 mmol) foi dissolvido em pirimidina (50 mL) e acetonitrila (50 mL), e a solução de reação foi resfriada a 0 °C e cloreto de metanossulfonila (10,0 g, 87,7 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por 30 minutos, em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (250 mL) e diluído com água (250 mL). A fase orgânica separada foi ajustada a pH=7 com ácido clorídrico aquoso a 1M. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 28-d como um sólido amarelo (14 g, rendimento de 96%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 250 [M + H]+.Síntese de composto 28-c[00283] 2-Bromoaniline (10.0 g, 58.5 mmol) was dissolved in pyrimidine (50 mL) and acetonitrile (50 mL), and the reaction solution was cooled to 0 ° C and methanesulfonyl chloride (10. 0 g, 87.7 mmol) was added dropwise. The reaction solution was warmed to room temperature, and stirred for 30 minutes, then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (250 mL) and diluted with water (250 mL). The separated organic phase was adjusted to pH=7 with 1M aqueous hydrochloric acid. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 28-d as a yellow solid (14 g, 96% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 250 [M + H]+.Synthesis of compound 28-c

[00284] O composto 28-d (5,0 g, 20,08 mmol) foi dissolvido em acetona (100 mL), carbonato de potássio anidro (4,2 g, 30,12 mmol) foi adicionado e em seguida iodometano (4,3 g, 30,12 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida filtrada, e a massa filtrante foi lavada com acetona (100 mL), o filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL) e diluído com água (100 mL). A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 28-c como um sólido amarelo pálido (3,1g, rendimento de 59%), que foi usado sem nova purificação. LC- MS (ESI): m/z = 264 [M + H]+.Síntese de composto 28-b[00284] Compound 28-d (5.0 g, 20.08 mmol) was dissolved in acetone (100 mL), anhydrous potassium carbonate (4.2 g, 30.12 mmol) was added and then iodomethane ( 4.3 g, 30.12 mmol) was added slowly. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours, then filtered, and the filter cake was washed with acetone (100 ml), the combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (150 ml) and diluted with water (100 ml). The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 28-c as a pale yellow solid (3.1g, 59% yield), which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 264 [M + H]+.Synthesis of compound 28-b

[00285] O composto 28-c (4,0 g, 15,21 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,6 g, 22,05 mmol) e acetato de potássio anidro (4,5 g, 45,9 mmol) foram suspensos em dioxano (60 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (1,2 g, 1,52 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, em seguida aquecido a 80 °C por 16 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5: 1) para fornecer 28-b como um óleo amarelo pálido (3,4g, rendimento de 72%). LC-MS (ESI): m/z = 312 [M + H]+.Síntese de composto 28-a[00285] Compound 28-c (4.0 g, 15.21 mmol), bis(pinacolato)diboron (5.6 g, 22.05 mmol) and anhydrous potassium acetate (4.5 g, 45.9 mmol) were suspended in dioxane (60 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium (1.2 g, 1.52 mmol) was added. The mixture was purged with nitrogen gas three times to remove the oxygen contained in the system, then heated at 80 °C for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (50 ml x 3) and brine (50 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) to give 28-b as a pale yellow oil (3.4g, 72% yield). LC-MS (ESI): m/z = 312 [M + H]+.Synthesis of compound 28-a

[00286] O composto 28-b (1,05 g, 3,38 mmol), composto 28-e(840 mg, 3,38 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (316 mg, 0,38 mmol) e carbonato de sódio (1,06 g, 9,92 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (11 mL) e água (11 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e em seguida aquecida a 90°C por 30 minutos. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol = 100: 1) para fornecer 28-a como um sólido castanho pálido (610 mg, rendimento de 51%). LC-MS (ESI): m/z = 354 [M + H]+.Síntese de composto 28[00286] Compound 28-b (1.05 g, 3.38 mmol), compound 28-e (840 mg, 3.38 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (316 mg , 0.38 mmol) and sodium carbonate (1.06 g, 9.92 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (11 mL) and water (11 mL). The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system and then heated at 90°C for 30 minutes. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to give 28-a as a pale brown solid (610 mg, 51% yield). LC-MS (ESI): m/z = 354 [M + H]+.Synthesis of compound 28

[00287] O composto 28-a (100 mg, 0,28 mmol) e o composto 1-e (83 mg, 0,85 mmol) foram dissolvidos em n-butanol (2 mL), e mono- hidrato de ácido p-toluenossulfônico (161mg, 0,85 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 110 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e carbonato de sódio saturado (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 0,05% de solução de ácido trifluroacético aquosa: acetonitrila = 25% a 50%) para fornecer 28 como um sólido amarelo (14 mg, rendimento de 12%). LC-MS (ESI): m/z = 415 [M + H]+.[00287] Compound 28-a (100 mg, 0.28 mmol) and compound 1-e (83 mg, 0.85 mmol) were dissolved in n-butanol (2 mL), and p-acid monohydrate -toluenesulfonic acid (161mg, 0.85 mmol) was added. The mixture was heated to 110 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and saturated sodium carbonate (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 0.05% aqueous trifluoroacetic acid solution: acetonitrile = 25% to 50% ) to provide 28 as a yellow solid (14 mg, 12% yield). LC-MS (ESI): m/z = 415 [M + H]+.

[00288] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H),7,74 (s, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,44 (s, 2H), 6,94 (br, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,82 (s, 3H) ppm Exemplo 29[00288] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45-7.53 (m , 3H), 7.44 (s, 2H), 6.94 (br, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H) ppm Example 29

[00289] 1-Metil-N-{6-metil-7-[2-(isopropóxi)fenil]tieno[3,2- d]pirimidinil-2-il]-1H-pirazol-4-amina (Composto 29)Síntese de composto 29[00289] 1-Methyl-N-{6-methyl-7-[2-(isopropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1H-pyrazol-4-amine (Compound 29) Synthesis of compound 29

[00290] O composto 2-a (50 mg, 0,15 mmol), ácido 2-isopropoxibenzenoborônico (42 mg, 0,23 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (13 mg, 0,12 mmol) e carbonato de sódio (66 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,2 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e aquecida a 80 °C sob micro-ondas por 1 hora. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e extraída com diclorometano (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (10 mL x 3) e salmoura (10 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10 mM de solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 50% a 80%) para fornecer 29 como um sólido branco (14 mg, rendimento de 24%). LC-MS (ESI): m/z = 380 [M + H]+.[00290] Compound 2-a (50 mg, 0.15 mmol), 2-isopropoxybenzeneboronic acid (42 mg, 0.23 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium (13 mg, 0 .12 mmol) and sodium carbonate (66 mg, 0.62 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (2 mL) and water (0.2 mL). The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system and heated to 80 °C under microwave for 1 hour. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (20 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (10 ml x 3) and brine (10 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 50% to 80%) to give 29 as a white solid (14 mg, 24% yield). LC-MS (ESI): m/z = 380 [M + H]+.

[00291] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45- 7,37 (m, 3H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6Hz, 3H) ppm Exemplo 30[00291] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45- 7.37 (m, 3H), 7.12-7 .04 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1. 25 (d, J = 6Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6Hz, 3H) ppm Example 30

[00292] N-[7-(2H-1,3-benzodioxol-4-il)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil- 2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 30)Síntese de composto 30-b[00292] N-[7-(2H-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 30) Synthesis of compound 30-b

[00293] 3-Bromocatecol (1,88g, 10 mmol) foi adicionado a solução de reação de N,N-dimetilformamida (10 mL) e carbonato de potássio (2,76mL, 20 mmol), e em seguida di-iodometano (5,4g, 20 mmol) foi adicionado à mistura e agitada a 60 °C por 3 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 5). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo) para fornecer 30-b como um sólido (1460 mg, rendimento de 73%).[00293] 3-Bromocatechol (1.88g, 10 mmol) was added to the reaction solution of N,N-dimethylformamide (10 mL) and potassium carbonate (2.76 mL, 20 mmol), and then diiodomethane ( 5.4g, 20 mmol) was added to the mixture and stirred at 60 °C for 3 hours. The reaction was stopped abruptly with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL x 5). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel (petroleum ether) preparative TLC plate to provide 30-b as a solid (1460 mg, 73% yield).

[00294] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,97 (d, J = 8Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8Hz, 1H), 6,03(s, 2H) ppm Síntese de composto 30-a[00294] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (d, J = 8Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8Hz, 1H), 6.03(s, 2H) ppm Synthesis of compound 30-a

[00295] O composto 30-b (1g, 5 mmol) foi adicionado a tetra- hidrofurano anidro (20 mL) a -78°C, e n-butil lítio (3mL, 7,5 mmol) foi então lentamente adicionado gota a gota e agitada por 2 horas. Trimetilborato (1g, 10 mmol) foi adicionado a mistura de reação e agitada por 2 horas. Depois de aquecer a temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente pela adição de ácido clorídrico a 1N (10 mL, 10 mmol) e a mistura foi extraída com diclorometano (100 mL x 5). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 30-a (530 mg, rendimento de 64%), que foi usado sem nova purificação. Síntese de composto 30[00295] Compound 30-b (1g, 5 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) at -78°C, and n-butyllithium (3mL, 7.5 mmol) was then slowly added dropwise drop and stirred for 2 hours. Trimethylborate (1g, 10 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 2 hours. After warming to room temperature, the reaction was stopped abruptly by the addition of 1N hydrochloric acid (10 mL, 10 mmol) and the mixture was extracted with dichloromethane (100 mL x 5). The organic phase was concentrated under reduced pressure to provide compound 30-a (530 mg, 64% yield), which was used without further purification. Synthesis of compound 30

[00296] O composto 30-a (125 mg, 0,75 mmol), 2-a (160 mg, 0,5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (36 mg, 0,05 mmol) e solução de carbonato de sódio aquoso a 2M (2mL, 4 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (13 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, e aquecida a 90 °C por 6 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (100 mL) e extraída com diclorometano (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 30 como um sólido amarelo (71 mg, rendimento de 39%). LC-MS (ESI): m/z = 366 [M + H]+.[00296] Compound 30-a (125 mg, 0.75 mmol), 2-a (160 mg, 0.5 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (36 mg, 0. 05 mmol) and 2M aqueous sodium carbonate solution (2mL, 4 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (13 mL). The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system, and heated at 90 °C for 6 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (100 mL) and extracted with dichloromethane (100 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (50 ml x 3) and brine (50 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 30 as a yellow solid (71 mg, 39% yield). LC-MS (ESI): m/z = 366 [M + H]+.

[00297] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,48 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,05(m, 2H), 6,03 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,51 (s, 3H) ppm Exemplo 31[00297] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (s, 1H ), 7.05(m, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ppm Example 31

[00298] N-[7-(4-flúor-2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]- 1-(piperidinil-4-il)-1H-pirazol-4-amina (Composto 31)Síntese de composto 31-e[00298] N-[7-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-(piperidinyl-4-yl)-1H-pyrazol-4 -amine (Compound 31) Synthesis of compound 31-e

[00299] 2,4-Dicloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidina (10 g, 45,6 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL) e etanol(100 mL). A solução de reação foi resfriada a 0 °C e boro-hidreto de sódio (12,5 g, 198 mmol) foi adicionado em porções. A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por mais 16 horas, em seguida diluída com água (500 mL) e ajustada a pH = 7 com solução ácido clorídrico aquoso a 1N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água (100 mL x 3) e salmoura (100 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 31-e como um sólido branco (7,5 g, rendimento de 88%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 187 [M + H]+. Síntese de composto 31-d[00299] 2,4-Dichloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidine (10 g, 45.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) and ethanol (100 mL). The reaction solution was cooled to 0 °C and sodium borohydride (12.5 g, 198 mmol) was added in portions. The reaction solution was warmed to room temperature and stirred for another 16 hours, then diluted with water (500 mL) and adjusted to pH = 7 with 1N aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (150 mL x 3). The organic phase was washed with water (100 mL x 3) and brine (100 mL) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 31-e as a white solid (7.5 g, 88% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 187 [M + H]+. Synthesis of compound 31-d

[00300] O composto 31-e (7,5 g, 40 mmol) foi dissolvido em diclorometano (300 mL) a 0°C, e dióxido de manganês ativado (35 g, 400 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi filtrada por meio de celita e a massa filtrante foi lavada com clorofórmio (100 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer 31-d como um sólido branco (6,6 g, rendimento de 89%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 185 [M + H]+. Síntese de composto 31-c[00300] Compound 31-e (7.5 g, 40 mmol) was dissolved in dichloromethane (300 mL) at 0°C, and activated manganese dioxide (35 g, 400 mmol) was added. The reaction solution was warmed to room temperature, and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was filtered through celite and the filter mass was washed with chloroform (100 mL x 3). The combined filtrates were concentrated under reduced pressure to provide 31-d as a white solid (6.6 g, 89% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 185 [M + H]+. Synthesis of compound 31-c

[00301] O composto 31-d (3,1g, 16,8 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (30 mL) a 0 °C e N-iodossucinimida (5,7 g, 25,3 mmol) foi adicionado em porções. A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por 1 hora. A solução de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL) sequencialmente, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 31-c como um sólido branco (4,9 g, rendimento de 94%), que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 311 [M + H]+. Síntese de composto 31-b[00301] Compound 31-d (3.1g, 16.8 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (30 mL) at 0 °C and N-iodosuccinimide (5.7 g, 25.3 mmol) was added in portions . The reaction solution was warmed to room temperature, and stirred for 1 hour. The reaction solution was stopped abruptly by adding water (50 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The organic phase was washed with water (50 mL x 3) and brine (50 mL) sequentially, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 31-c as a white solid (4.9 g, 94% yield), which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 311 [M + H]+. Synthesis of compound 31-b

[00302] O composto 31-c (615 mg, 1,98 mmol), ácido 2-metóxi-4- fluorobenzenoborônico (405 mg, 2,38 mmol) e carbonato de sódio (630 mg, 5,94 mmol) foram suspensos em dioxano (5 mL) e água (5 mL), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (163 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e aquecida a 80 °C para reagir por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano = 1: 1) para fornecer 31-b como um sólido branco (240 mg, rendimento de 39%). LC-MS (ESI): m/z = 309 [M + H]+. Síntese de composto 31-a[00302] Compound 31-c (615 mg, 1.98 mmol), 2-methoxy-4-fluorobenzeneboronic acid (405 mg, 2.38 mmol) and sodium carbonate (630 mg, 5.94 mmol) were suspended in dioxane (5 mL) and water (5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (163 mg, 0.2 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and heated to 80 °C to react for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane = 1:1) to give 31-b as a white solid (240 mg, 39% yield). LC-MS (ESI): m/z = 309 [M + H]+. Synthesis of compound 31-a

[00303] O composto 31-b (240 mg, 0,78 mmol) e o composto 32-c (208 mg, 0,78 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 mL), carbonato de potássio (323 mg, 2,34 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino- 2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenila (112 mg, 0,24 mmol) e tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (134 mg, 0,24 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a mistura foi aquecida a 110 °C e reagida por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi dividida entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 31-a como um óleo amarelo viscoso (190 mg, rendimento de 45%). LC-MS (ESI): m/z = 539 [M + H]+.Síntese de composto 31[00303] Compound 31-b (240 mg, 0.78 mmol) and compound 32-c (208 mg, 0.78 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL), potassium carbonate (323 mg, 2.34 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (112 mg, 0.24 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (134 mg, 0.24 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the mixture was heated to 110 °C and reacted for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was divided between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 31-a as a viscous yellow oil (190 mg, 45% yield). LC-MS (ESI): m/z = 539 [M + H]+.Synthesis of compound 31

[00304] 31-a (190 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em diclorometano(3 mL), ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e solução ácido clorídrico aquoso a 1N (50 mL). A fase aquosa foi ajustado a pH=10 com solução de carbonato de potássio aquosa saturada e o sólido foi precipitado. O sólido foi filtrado e a massa filtrante foi lavada com água (20 mL x 3). O sólido foi secado sob vácuo para fornecer 31 como um sólido amarelo pálido (22 mg, rendimento de 14%). LC-MS (ESI): m/z = 439 [M + H]+.[00304] 31-a (190 mg, 0.35 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 mL). The aqueous phase was adjusted to pH=10 with saturated aqueous potassium carbonate solution and the solid was precipitated. The solid was filtered and the filter cake was washed with water (20 ml x 3). The solid was dried under vacuum to give 31 as a pale yellow solid (22 mg, 14% yield). LC-MS (ESI): m/z = 439 [M + H]+.

[00305] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,78 (d, J = 5Hz, 1H), 7,87 (s,1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 11Hz, J = 2Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) ppm Exemplo 32[00305] 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.78 (d, J = 5Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (m , 1H), 7.05 (dd, J = 11Hz, J = 2Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3, 22 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) ppm Example 32

[00306] N-[7-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-6-metiltieno[3,2- d]pirimidinil-2-il]-1-(piperidinil-4-il)-1H-pirazol-4-amina (Composto 32)Síntese de composto 32-d[00306] N-[7-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2- d]pyrimidinyl-2-yl]-1-(piperidinyl-4- il)-1H-pyrazol-4-amine (Compound 32) Synthesis of compound 32-d

[00307] 4-Nitropirazol (1,14g, 10 mmol), N-Boc-4-hidroxipiperidina (2,01 g, 10 mmol), azodicarboxilato de di-isopropila (3 g, 15 mmol) e trifenilfosfina (3,9 g, 15 mmol) foram adicionados a tetra-hidrofurano (50 mL), e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1-1: 2) para fornecer 32-d como um sólido amarelo (1460 mg, rendimento de 50%). LC-MS (ESI): m/z = 241 [M+H-t-Bu]+. Síntese de composto 32-c[00307] 4-Nitropyrazole (1.14g, 10 mmol), N-Boc-4-hydroxypiperidine (2.01 g, 10 mmol), diisopropyl azodicarboxylate (3 g, 15 mmol) and triphenylphosphine (3.9 g, 15 mmol) were added to tetrahydrofuran (50 mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1:1-1:2) to give 32-d as a yellow solid ( 1460 mg, 50% yield). LC-MS (ESI): m/z = 241 [M+H-t-Bu]+. Synthesis of compound 32-c

[00308] O composto 32-d (614 mg, 2 mmol) e paládio-carbono (0,1g) foram adicionados a metanol (10 mL) sob atmosfera de gás hidrogênio (1 atm). A solução de reação foi aquecida a 40 °C e agitada por 3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 32-c como um sólido roxo (500 mg, rendimento de 94%), que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 267 [M + H]+. Síntese de composto 32-b[00308] Compound 32-d (614 mg, 2 mmol) and palladium-carbon (0.1 g) were added to methanol (10 mL) under a hydrogen gas atmosphere (1 atm). The reaction solution was heated to 40 °C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 32-c as a purple solid (500 mg, 94% yield), which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 267 [M + H]+. Synthesis of compound 32-b

[00309] O composto 1-c (1,23 g, 5 mmol), composto 2-b (1,5 g, 5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (36 mg, 0,05 mmol) e carbonato de sódio (1,06 g,10 mmol) foram dissolvidos em dioxano (8 mL) e água (2 mL). A mistura foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, em seguida agitada a 90 °C por 8 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). As fases orgânica combinadas foram lavadas com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 32-b como um sólido amarelo (860 mg, rendimento de 57%). LC-MS (ESI): m/z = 303 [M + H]+. Síntese de composto 32-a[00309] Compound 1-c (1.23 g, 5 mmol), compound 2-b (1.5 g, 5 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (36 mg, 0 .05 mmol) and sodium carbonate (1.06 g, 10 mmol) were dissolved in dioxane (8 mL) and water (2 mL). The mixture was purged with nitrogen gas three times to remove the oxygen contained in the system, then stirred at 90 °C for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phases were washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give 32-b as a yellow solid (860 mg, 57% yield). LC-MS (ESI): m/z = 303 [M + H]+. Synthesis of compound 32-a

[00310] O composto 32-b (1,35 g, 5 mmol), composto 32-c (1,5 g, 5 mmol), carbonato de potássio (1,38g, 10 mmol), tris(dibenzilideno indenona)dipaládio (140 mg, 0,1 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfina-2',6'-di- isopropóxi-1,1'-bifenila (150 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (150 mL) e a solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e em seguida aquecida a 110 °C por 16 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol = 40: 1) para fornecer o composto 32-a (1g, rendimento de 38%). LC-MS (ESI): m/z = 533 [M + H]+.Síntese de composto 32[00310] Compound 32-b (1.35 g, 5 mmol), compound 32-c (1.5 g, 5 mmol), potassium carbonate (1.38 g, 10 mmol), tris(dibenzylidene indenone)dipalladium (140 mg, 0.1 mmol) and 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (150 mg, 0.2 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide ( 150 mL) and the reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove the oxygen contained in the system and then heated at 110 °C for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 40: 1) to provide compound 32-a (1g, 38% yield). LC-MS (ESI): m/z = 533 [M + H]+.Synthesis of compound 32

[00311] O composto 32-a (1,0 g, 1,9 mmol) foi dissolvido em diclorometano (6 mL). A solução de reação foi resfriada a 0 °C, ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi ajustado a pH=8 a 9 com solução de carbonato de sódio aquosa saturada e em seguida extraída com diclorometano (15mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10mM solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 38% a 46%) para fornecer o composto 32 (100 mg, rendimento de 12,3%). LC-MS (ESI): m/z = 433 [M + H]+.[00311] Compound 32-a (1.0 g, 1.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL). The reaction solution was cooled to 0 °C, trifluoroacetic acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was adjusted to pH=8 to 9 with saturated aqueous sodium carbonate solution and then extracted with dichloromethane (15mL x 3). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 38% to 46%) to provide compound 32 (100 mg, 12.3% yield). LC-MS (ESI): m/z = 433 [M + H]+.

[00312] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,36 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 8Hz, 2H), 2,02 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,78 (d, J = 12Hz, 2H) ppm Exemplo 33[00312] 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8 .0Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8Hz, 2H), 4 .10 (m, 1H), 3.36 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 8Hz, 2H), 2 .02 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12Hz, 2H) ppm Example 33

[00313] N-[7-(2-clorofenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1-metil- 1H-pirazol-4-amina (Composto 33)Síntese de composto 33[00313] N-[7-(2-chlorophenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 33) Synthesis of compound 33

[00314] Ácido 2-clorobenzenoborônico (100 mg, 0,31 mmol), composto 2-a (59 mg, 0,37 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (17 mg, 0,016 mmol) e carbonato de potássio (86 mg, 0,62 mmol) ) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL). A reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, e então agitada a 80 °C por 16 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionada com água (10 mL) e o sólido foi precipitado. O sólido foi filtrado e lavado com um solvente misto (20 mL) de éter de petróleo, acetato de etila e metanol (1: 1: 1) para fornecer 33 como um sólido branco (40 mg, rendimento de 37%). LC-MS (ESI): m/z = 356 [M + H]+.[00314] 2-Chlorobenzeneboronic acid (100 mg, 0.31 mmol), compound 2-a (59 mg, 0.37 mmol), tetracys (triphenylphosphine) palladium (17 mg, 0.016 mmol) and potassium carbonate (86 mg , 0.62 mmol) ) were dissolved in 1,4-dioxane (4 mL) and water (1 mL). The reaction was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system, and then stirred at 80 °C for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was added with water (10 ml) and the solid was precipitated. The solid was filtered and washed with a mixed solvent (20 mL) of petroleum ether, ethyl acetate and methanol (1:1:1) to provide 33 as a white solid (40 mg, 37% yield). LC-MS (ESI): m/z = 356 [M + H]+.

[00315] 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ: 8,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,22 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,51 (s, 3H) ppmExemplo 34[00315] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 8.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.42 -7.37 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ppmExample 34

[00316] 2-[4-(4-{[7-(4-flúor-2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2- il]amino}-1H-pirazol-1-il)-piperidinil-1-il]-1-etanol (Composto 34)Síntese de composto 34[00316] 2-[4-(4-{[7-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1- yl)-piperidinyl-1-yl]-1-ethanol (Compound 34) Synthesis of compound 34

[00317] O composto 31 (300 mg, 0,68 mmol), bromoetanol (129 mg,1,03 mmol) e carbonato de potássio (282 mg, 2,04 mmol) foram adicionados a N,N-dimetilformamida (10 mL), e a mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, água (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (40 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (40 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol = 20: 1 a 15: 1) para fornecer 34 como um sólido amarelo (125 mg,rendimento de 38%). LC-MS (ESI): m/z = 483 [M + H]+.[00317] Compound 31 (300 mg, 0.68 mmol), bromoethanol (129 mg, 1.03 mmol) and potassium carbonate (282 mg, 2.04 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (10 mL ), and the mixture was heated to 70°C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, water (30 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL). The organic phase was washed with brine (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol = 20:1 to 15:1) to give 34 as a yellow solid (125 mg, 38% yield). LC-MS (ESI): m/z = 483 [M + H]+.

[00318] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 9,43 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 4,39 (t, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (dd, J = 11,8, 6,1 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,11 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,87 (m, J = 10,9 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H) ppm Exemplo 35[00318] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7 .11 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2, 44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.87 (m, J = 10.9 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H) ppm Example 35

[00319] N-[7-(2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidinil-2-il]-1- (piperidinil-4-il)-1H-pirazol-4-amina (Composto 35)Síntese de composto 35-a[00319] N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-(piperidinyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine (Compound 35) Synthesis of compound 35-a

[00320] O composto 13-a (200 mg, 0,67 mmol) e o composto 32-c (178 mg, 0,67 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 mL), carbonato de potássio (290 mg, 2,7 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino- 2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenila (98 mg, 0,21 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (115 mg, 0,21 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de nitrogênio, a mistura foi aquecida a 110 °C e reagida por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi dividida entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 35-a como um composto amarelo (190 mg, rendimento de 53%). LC-MS (ESI): m/z = 521 [M + H]+. Síntese de composto 35[00320] Compound 13-a (200 mg, 0.67 mmol) and compound 32-c (178 mg, 0.67 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2 mL), potassium carbonate (290 mg, 2.7 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (98 mg, 0.21 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (115 mg, 0 .21 mmol) were added. Under a nitrogen atmosphere, the mixture was heated to 110 °C and reacted for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was divided between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 35-a as a yellow compound (190 mg, 53% yield). LC-MS (ESI): m/z = 521 [M + H]+. Synthesis of compound 35

[00321] 35-a (190 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e solução ácido clorídrico aquoso 1N (50 mL). A fase aquosa foi ajustada a pH=10 com solução de carbonato de potássio aquosa saturada e o sólido foi precipitado. O sólido foi filtrado e a massa filtrante foi lavada com água (20 mL x 3). O sólido foi secado sob vácuo para fornecer 35 como um sólido amarelo pálido (102 mg, rendimento de 67%). LC-MS (ESI): m/z = 421 [M + H]+.[00321] 35-a (190 mg, 0.36 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 mL). The aqueous phase was adjusted to pH=10 with saturated aqueous potassium carbonate solution and the solid was precipitated. The solid was filtered and the filter cake was washed with water (20 ml x 3). The solid was dried under vacuum to provide 35 as a pale yellow solid (102 mg, 67% yield). LC-MS (ESI): m/z = 421 [M + H]+.

[00322] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,72 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,68 (m, 2H) ppm Exemplo 36[00322] 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (s , 3H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) ppm Example 36

[00323] 1-[4-(4-{[7-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-6-metiltieno[3,2- d]pirimidinil-2-il]amino}-1H-pirazol-1-il)piperidinil-1-il]-2- hidroxiacetamida (Composto 36)Síntese de composto 36[00323] 1-[4-(4-{[7-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]amino }-1H-pyrazol-1-yl)piperidinyl-1-yl]-2-hydroxyacetamide (Compound 36) Synthesis of compound 36

[00324] O composto 32 (86 mg, 0,2 mmol) foi adicionado a diclorometano (4 mL) e di-isopropiletilamina (0,4 mL), seguido por adição de 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,4 mmol). Em seguida cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (77 mg, 0,4 mmol) e ácido glicólico (31 mg, 0,4 mmol) foram adicionados separadamente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com solução de bicarbonato de sódio aquoso a 2N (6 mL) e extraída com diclorometano (15mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2N (15mL x 3), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 36 como um sólido amarelo (51 mg, rendimento de 52%). LC-MS (ESI): m/z = 491 [M + H]+.[00324] Compound 32 (86 mg, 0.2 mmol) was added to dichloromethane (4 mL) and diisopropylethylamine (0.4 mL), followed by addition of 1-hydroxybenzotriazole (54 mg, 0.4 mmol) . Then 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (77 mg, 0.4 mmol) and glycolic acid (31 mg, 0.4 mmol) were added separately and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was added with 2N aqueous sodium bicarbonate solution (6 mL) and extracted with dichloromethane (15 mL x 3). The organic phase was washed with 2N aqueous hydrochloric acid solution (15mL x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 36 as a yellow solid (51 mg, yield of 52 %). LC-MS (ESI): m/z = 491 [M + H]+.

[00325] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (t, J = 8Hz, 1H), 4,67 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 8Hz, 2H), 4,27 (m, 3H), 3,76 (t, J = 4Hz, 2H), 3,61(d, J = 12 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,30 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,11 (m,2H), 1,77 (m, 2H) ppm Exemplo 37[00325] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8 .0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (t, J = 8Hz, 1H), 4.67 (d , J = 12 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8Hz, 2H), 4.27 (m, 3H), 3.76 (t, J = 4Hz, 2H), 3.61(d, J = 12 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.30 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.91 (t , J = 12 Hz, 1H), 2.11 (m,2H), 1.77 (m, 2H) ppm Example 37

[00326] N-{7-[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]-6-metiltieno[3,2- d]pirimidinil-2-il]-1-(piperidinil-4-il)-1H-pirazol-4-amina (Composto 37) [00326] N-{7-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-(piperidinyl-4-yl)-1H- pyrazol-4-amine (Compound 37)

[00327] O composto 31-c (640 mg, 2,07 mmol), ácido 2-metóxi-4- trifluorometilfenilborônico (500 mg, 2,27 mmol) e carbonato de sódio (658 mg, 6,21 mmol) foram suspensos em dioxano (5 mL) e água (5 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (171 mg, 0,21 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, aquecida a 80 °C e reagida por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado e em seguida purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano = 1: 1) para fornecer 37-b como um sólido branco (190 mg, rendimento de 26%). LC-MS (ESI): m/z = 359 [M + H]+.Síntese de composto 37-a[00327] Compound 31-c (640 mg, 2.07 mmol), 2-methoxy-4-trifluoromethylphenylboronic acid (500 mg, 2.27 mmol) and sodium carbonate (658 mg, 6.21 mmol) were suspended in dioxane (5 mL) and water (5 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (171 mg, 0.21 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, heated to 80 °C and reacted for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated and then purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane = 1:1) to give 37-b as a white solid ( 190 mg, 26% yield). LC-MS (ESI): m/z = 359 [M + H]+.Synthesis of compound 37-a

[00328] O composto 37-b (200 mg, 0,67 mmol) e o composto 32-c (113 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 mL), carbonato de potássio (173 mg, 1,25 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenila (98 mg, 0,21 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (58 mg, 0,14 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a mistura foi aquecida a 110°C para reagir por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi dividida entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 37-a como um composto amarelo (98 mg, rendimento de 40%). LC-MS (ESI): m/z = 589 [M + H]+.Síntese de composto 37[00328] Compound 37-b (200 mg, 0.67 mmol) and compound 32-c (113 mg, 0.42 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL), potassium carbonate (173 mg, 1.25 mmol), 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (98 mg, 0.21 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (58 mg, 0 .14 mmol) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the mixture was heated to 110°C to react for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was divided between ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 37-a as a yellow compound (98 mg, 40% yield). LC-MS (ESI): m/z = 589 [M + H]+.Synthesis of compound 37

[00329] 37-a (98 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e solução de ácido clorídrico aquoso a 1N (50 mL). A fase aquosa foi ajustado a pH=10 com solução de carbonato de potássio aquosa saturada e o sólido foi precipitado. O sólido foi filtrado e a massa filtrante foi lavada com água (20 mL x 3). O sólido foi secado sob vácuo para fornecer 37 como um sólido amarelo pálido (70 mg, rendimento de 86%). LC-MS (ESI): m/z = 489 [M + H]+.[00329] 37-a (98 mg, 0.17 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 mL). The aqueous phase was adjusted to pH=10 with saturated aqueous potassium carbonate solution and the solid was precipitated. The solid was filtered and the filter cake was washed with water (20 ml x 3). The solid was dried under vacuum to give 37 as a pale yellow solid (70 mg, 86% yield). LC-MS (ESI): m/z = 489 [M + H]+.

[00330] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,74 (s, 1H), 7,80 (s, 1H),7,54 (d, J = 14Hz, 1H), 7,38 (d, J = 14Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) ppm Exemplo 38[00330] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J = 14Hz, 1H), 7.38 (d , J = 14Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) ppm Example 38

[00331] (2-{6-metil-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]tieno[3,2- d]pirimidinil-7-il}fenil)metanol (Composto 38)Síntese de composto 38[00331] (2-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidinyl-7-yl}phenyl)methanol (Compound 38) Synthesis of compound 38

[00332] Ácido 2-hidroximetilfenilborônico (213 mg, 1,395 mmol), composto 2-a (300 mg, 0,93 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (108 mg, 0,093 mmol) e carbonato de potássio (257 mg, 1,86 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL). A reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, e então agitada a 80 °C por 2 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com água (20 mL) e o sólido foi precipitado.O sólido foi filtrado e lavado com um solvente misto (20 mL) de éter de petróleo e acetato de etila (1: 1) para fornecer 38 como um sólido esbranquiçado (325 mg, rendimento de 100%). LC-MS (ESI): m/z = 352 [M + H]+.[00332] 2-Hydroxymethylphenylboronic acid (213 mg, 1.395 mmol), compound 2-a (300 mg, 0.93 mmol), tetracys(triphenylphosphine) palladium (108 mg, 0.093 mmol) and potassium carbonate (257 mg, 1 .86 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (8 mL) and water (2 mL). The reaction was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system, and then stirred at 80 °C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was added with water (20 mL) and the solid was precipitated. The solid was filtered and washed with a mixed solvent (20 mL) of petroleum ether and ethyl acetate (1:1) to give 38 as an off-white solid (325 mg, 100% yield). LC-MS (ESI): m/z = 352 [M + H]+.

[00333] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,42 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (bs, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) ppm Exemplo 39[00333] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7 .58 (bs, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7 .21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm Example 39

[00334] N-[7-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7-il)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin- 2-il]-1-(tetra-hidropiran-4-il)-1H-pirazol-4-amina (Composto 39)Síntese de composto 39-b[00334] N-[7-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(tetrahydropyran- 4-yl)-1H-pyrazol-4-amine (Compound 39) Synthesis of compound 39-b

[00335] 4-Nitropirazol (1,14g, 10 mmol), 4-hidroxitetra-hidropirano (1,01g, 10 mmol), azodicarboxilato de di-isopropila (3 g, 15 mmol) e trifenilfosfina (3,9g, 15 mmol) foram adicionados a tetra-hidrofurano (50 mL), e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1 a 1: 2) para fornecer 39-b como um sólido amarelo (1460 mg, rendimento de 71%). LC-MS (ESI): m/z = 199 [M + H]+.Síntese de composto 39-a[00335] 4-Nitropyrazole (1.14g, 10 mmol), 4-hydroxytetrahydropyran (1.01g, 10 mmol), diisopropyl azodicarboxylate (3 g, 15 mmol) and triphenylphosphine (3.9g, 15 mmol ) were added to tetrahydrofuran (50 mL), and the reaction solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1:1 to 1:2) to give 39-b as a yellow solid ( 1460 mg, 71% yield). LC-MS (ESI): m/z = 199 [M + H]+.Synthesis of compound 39-a

[00336] O composto 39-b (1,0 g, 5 mmol) e paládio-carbono (0,1g) foram adicionados a metanol (10 mL) sob atmosfera de gás hidrogênio (1atm). A solução de reação foi aquecida a 40 °C e agitada por 3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 39-a como um sólido roxo (830 mg, rendimento de 100%), que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 168 [M + H]+. Síntese de composto 39[00336] Compound 39-b (1.0 g, 5 mmol) and palladium-carbon (0.1 g) were added to methanol (10 mL) under a hydrogen gas atmosphere (1 atm). The reaction solution was heated to 40 °C and stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 39-a as a purple solid (830 mg, 100% yield), which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 168 [M + H]+. Synthesis of compound 39

[00337] O composto 39-a (135 mg, 0,5 mmol), composto 32-b (150 mg, 0,5 mmol), carbonato de potássio (138 mg, 1 mmol), tris(dibenzilideno indenona)dipaládio (14 mg, 0,01 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfina-2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenila (15 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 mL) e a solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e em seguida aquecida a 110 °C por 6 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (diclorometano: metanol = 40: 1) para fornecer o composto 39 (31 mg, rendimento de 14%). LC-MS (ESI): m/z = 533 [M + H]+.[00337] Compound 39-a (135 mg, 0.5 mmol), compound 32-b (150 mg, 0.5 mmol), potassium carbonate (138 mg, 1 mmol), tris(dibenzylidene indenone)dipalladium ( 14 mg, 0.01 mmol) and 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (15 mg, 0.02 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (15 mL) and the reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove the oxygen contained in the system and then heated at 110 °C for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 40: 1) to give compound 39 (31 mg, 14% yield). LC-MS (ESI): m/z = 533 [M + H]+.

[00338] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8Hz, 1H), 4,58 (t, J = 8Hz, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 12Hz, 2H), 3,35 (t, J = 12Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,93 (m, 4H) ppm Exemplo 40[00338] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8 .0Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8Hz, 2H), 4 .26 (m, 1H), 4.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 12Hz, 2H), 3.35 (t, J = 12Hz, 2H), 2, 55 (s, 3H), 1.93 (m, 4H) ppm Example 40

[00339] N-[7-{2-[(dimetilamino)metil]fenil}-6-metiltieno[3,2- d]pirimidinil-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 40)Síntese de composto 40-a[00339] N-[7-{2-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidinyl-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 40) Synthesis of compound 40-a

[00340] O composto 38 (302 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), dióxido de manganês (225 mg, 2,58 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, filtrada por meio de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente dando assim 40-a como um sólido amarelo pálido (227 mg, rendimento de 76%). LC-MS (ESI): m/z = 350 [M + H]+.Síntese de composto 40[00340] Compound 38 (302 mg, 0.86 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), manganese dioxide (225 mg, 2.58 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the solvent thus giving 40-a as a pale yellow solid (227 mg, 76% yield). LC-MS (ESI): m/z = 350 [M + H]+.Synthesis of compound 40

[00341] Composto 40-a (107 mg, 0,31 mmol) e cloridrato de dimetilamina (76 mg, 0,93 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (10 mL) e uma gota de ácido acético foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida triacetoxiboro-hidreto de sódio (329 mg, 1,55 mmol) foi adicionado e a reação foi novamente agitada por 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraída com diclorometano (20 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer 40 como um sólido amarelo (26 mg, rendimento de 23%). LC-MS (ESI): m/z = 379 [M + H]+.[00341] Compound 40-a (107 mg, 0.31 mmol) and dimethylamine hydrochloride (76 mg, 0.93 mmol) were dissolved in dichloroethane (10 mL) and a drop of acetic acid was added. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, then sodium triacetoxyborohydride (329 mg, 1.55 mmol) was added and the reaction was stirred again for 16 hours. The reaction was stopped abruptly by the addition of saturated sodium bicarbonate solution (20 mL) and extracted with dichloromethane (20 mL x 3). The organic phase was washed with brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (dichloromethane: methanol = 10: 1) to provide 40 as a yellow solid (26 mg, 23% yield). LC-MS (ESI): m/z = 379 [M + H]+.

[00342] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,02 (s, 6H) ppm Exemplo 41[00342] 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 3.70 (s, 3H), 3.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.45 (s , 3H), 2.02 (s, 6H) ppm Example 41

[00343] N-{7-[2-(dimetilamino)fenil]-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il}- 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 41)Síntese de composto 41-a[00343] N-{7-[2-(dimethylamino)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl}-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 41) Synthesis of compound 41-a

[00344] N,N-dimetil-o-bromoanilina (4g, 20 mmol) foi adicionado a tetra-hidrofurano anidro (100 mL) a -78°C, e 2,5M n -butil lítio (10 mL, 25 mmol) foi então lentamente adicionado gota a gota e agitada por 2 horas. Trimetilborato (2,6 g, 25 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada por outras 2 horas. Depois de aquecer a temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de ácido clorídrico a 0,1 N (200 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (150 mL x 3) e em seguida lavada com água (150 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto 41-a (3,0 g, rendimento de 91%). LC-MS (ESI): m/z = 166 [M + H]+.Síntese de composto 41[00344] N,N-dimethyl-o-bromoaniline (4g, 20 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) at -78°C, and 2.5M n-butyl lithium (10 mL, 25 mmol) it was then slowly added dropwise and stirred for 2 hours. Trimethylborate (2.6 g, 25 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for another 2 hours. After warming to room temperature, the reaction was stopped abruptly by the addition of 0.1 N hydrochloric acid solution (200 mL) and the mixture was extracted with dichloromethane (150 mL x 3) and then washed with water (150 mL x 3). The organic phase was concentrated under reduced pressure to provide compound 41-a (3.0 g, 91% yield). LC-MS (ESI): m/z = 166 [M + H]+.Synthesis of compound 41

[00345] O composto 2-a (160 mg, 0,5 mmol), composto 41-a (125 mg, 0,75 mmol), acetato de paládio (112 mg, 0,5 mmol) foram dissolvidos em tolueno (4 mL) e água (1 mL), e 2-diciclo-hexilfosfina- 2,4,6-tri-isopropilbifenila (24 mg, 0,05 mmol) e fosfato de potássio (422 mg, 1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 8 horas sob atmosfera de gás nitrogênio. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover tolueno. O resíduo foi adicionado com acetato de etila (150 mL) e filtrado através de celita, o filtrado foi lavado com água (150 mL x 3), secado sobre sulfato de sódio anidro e filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila: éter de petróleo = 1: 1) para fornecer o composto 41 (80 mg,rendimento de 44%). LC-MS (ESI): m/z = 382 [M + H]+.Exemplo 42[00345] Compound 2-a (160 mg, 0.5 mmol), compound 41-a (125 mg, 0.75 mmol), palladium acetate (112 mg, 0.5 mmol) were dissolved in toluene (4 mL) and water (1 mL), and 2-dicyclohexylphosphine-2,4,6-triisopropylbiphenyl (24 mg, 0.05 mmol) and potassium phosphate (422 mg, 1 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 90 °C for 8 hours under a nitrogen gas atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove toluene. The residue was added with ethyl acetate (150 ml) and filtered through celite, the filtrate was washed with water (150 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate:petroleum ether = 1:1) to provide compound 41 (80 mg, 44% yield). LC-MS (ESI): m/z = 382 [M + H]+.Example 42

[00346] N-[7-(4-(metoxipiridin-3-il)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1- metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 42)Síntese de composto 42[00346] N-[7-(4-(methoxypyridin-3-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 42 ) Synthesis of compound 42

[00347] O composto 2-a (100 mg, 0,31 mmol), ácido 4-metoxipiridin- 3-borônico (71 mg, 0,46 mmol) e carbonato de sódio (99 mg, 0,93 mmol) foram suspensos em dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL), e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (26 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e aquecida a 90 °C sob micro-ondas para reagir por 40 minutos. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10mM solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 30% a 40%) para fornecer 42 como um sólido branco (15 mg, rendimento de 14%). LC-MS (ESI): m/z = 353 [M + H]+.[00347] Compound 2-a (100 mg, 0.31 mmol), 4-methoxypyridin-3-boronic acid (71 mg, 0.46 mmol) and sodium carbonate (99 mg, 0.93 mmol) were suspended in dioxane (0.5 mL) and water (0.5 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (26 mg, 0.03 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and heated to 90 °C under microwave to react for 40 minutes. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 30% to 40%) to give 42 as a white solid (15 mg, 14% yield). LC-MS (ESI): m/z = 353 [M + H]+.

[00348] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, J = 6Hz,1H), 8,55 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,99 (d, J = 6Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) ppm Exemplo 43[00348] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.76 (s , 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99 (d, J = 6Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm Example 43

[00349] N-[7-(2-(metoxipiridin-3-il)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1- metil-1H-pirazol-4-amina (Composto 43)Síntese de composto 43[00349] N-[7-(2-(methoxypyridin-3-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (Compound 43 ) Synthesis of compound 43

[00350] O composto 2-a (180 mg, 0,75 mmol), ácido 2-metoxipiridin- 3-borônico (153 mg, 1 mmol) e carbonato de sódio (106 mg, 1 mmol) foram suspensos em dioxano (8 mL) e água (2 mL), e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (36 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, aquecida a 90 °C e agitada por 8 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi diluída com água gelada (10 mL), e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 43 como um sólido amarelo (61 mg, rendimento de 34%). LC-MS (ESI): m/z = 366 [M + H]+.[00350] Compound 2-a (180 mg, 0.75 mmol), 2-methoxypyridin-3-boronic acid (153 mg, 1 mmol) and sodium carbonate (106 mg, 1 mmol) were suspended in dioxane (8 mL) and water (2 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (36 mg, 0.05 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, heated to 90 °C and stirred for 8 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ice water (10 mL), and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml) successively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give 43 as a yellow solid (61 mg, 34% yield). LC-MS (ESI): m/z = 366 [M + H]+.

[00351] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,43 (s, 1H), 8,97 (s, 1H),8,31 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) ppm Exemplo 44[00351] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.81 (s, 1H ), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm Example 44

[00352] 8-(2,3-Di-hidro-1-benzofuran-7-il)-N-[l-(4-piperidin)-1H- pirazol-4-il]quinazolin-2-amina (Composto 44) Síntese de composto 44-f[00352] 8-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl)-N-[1-(4-piperidin)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine (Compound 44 ) Synthesis of compound 44-f

[00353] Ácido 2-amino-3-bromobenzoico (5,0 g, 23,26 mmol) foi misturado com ureia (7,0 g, 116,28 mmol) e a mistura foi aquecida a 210 °C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 90°C, em seguida água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtro foi secado sob vácuo para fornecer 44-f como um sólido amarelo (5,5 g, rendimento de 98%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 241 [M + H]+.Síntese de composto 44-e[00353] 2-Amino-3-bromobenzoic acid (5.0 g, 23.26 mmol) was mixed with urea (7.0 g, 116.28 mmol) and the mixture was heated at 210 ° C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 90°C, then water (50 mL) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was dried under vacuum to provide 44-f as a yellow solid (5.5 g, 98% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 241 [M + H]+.Synthesis of compound 44-e

[00354] O composto 44-f (5,5 g, 22,9 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (30 mL), N,N-dimetilanilina (5 mL) foi adicionado e a solução de reação foi aquecida a 110 °C por 18 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para remover oxicloreto de fósforo. O resíduo foi concentrado até secura e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (500 mL) e lavado com água (500 mL). A fase orgânica separada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano = 3: 1) para fornecer 44-e como um sólido amarelo pálido (2,5 g, rendimento de 40%). LC-MS (ESI): m/z = 277 [M + H]+.Síntese de composto 44-d[00354] Compound 44-f (5.5 g, 22.9 mmol) was dissolved in phosphorus oxychloride (30 mL), N,N-dimethylaniline (5 mL) was added and the reaction solution was heated to 110 °C for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to remove phosphorus oxychloride. The residue was concentrated to dryness and the residue was dissolved in dichloromethane (500 ml) and washed with water (500 ml). The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane = 3:1) to give 44-e as a pale yellow solid (2.5 g, 40% yield). LC-MS (ESI): m/z = 277 [M + H]+.Synthesis of compound 44-d

[00355] O composto 44-e (1,2 g, 4,35 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), em seguida amônia em metanol a 7M (50 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionada com água (50 mL) e o sólido foi precipitado. O sólido foi filtrado e a massa filtrante foi lavada com água (50 mL) e secado em vácuo para fornecer 44-d como um sólido amarelo (1,5 g, rendimento de 100%), o qual foi usado para o próxima etapa sem mais purificação.Síntese de composto 44-c[00355] Compound 44-e (1.2 g, 4.35 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), then 7M ammonia in methanol (50 mL) was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was added with water (50 ml) and the solid was precipitated. The solid was filtered and the filter cake was washed with water (50 mL) and dried under vacuum to provide 44-d as a yellow solid (1.5 g, 100% yield), which was used for the next step without further purification.Synthesis of compound 44-c

[00356] O composto 44-d (1,5 g, 5,84 mmol) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (20 mL) e nitrito de terc-amila (2,7 g, 23,36 mmol) foi adi-cionado. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano = 3: 1) para fornecer 44-c como um sólido amarelo claro (0,79g, rendimento de 56%). LC-MS (ESI): m/z = 243 [M + H]+.Síntese de composto 44-b[00356] Compound 44-d (1.5 g, 5.84 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and tert-amyl nitrite (2.7 g, 23.36 mmol) was added . The reaction mixture was heated at 70 °C for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane = 3:1) to give 44-c as a pale yellow solid (0.79g, yield of 56%). LC-MS (ESI): m/z = 243 [M + H]+.Synthesis of compound 44-b

[00357] O composto 44-c (1,2 g, 5 mmol), composto 2-b (1,25 g, 5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (36 mg, 0,05 mmol) e carbonato de sódio (1,06 g, 10 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, e em seguida aquecida a 90 °C por 8 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 10: 1) para fornecer 44-b como um sólido amarelo (790 mg, rendimento de 56%). LC-MS (ESI): m/z = 283 [M + H]+.Síntese de composto 44-a[00357] Compound 44-c (1.2 g, 5 mmol), compound 2-b (1.25 g, 5 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (36 mg, 0 .05 mmol) and sodium carbonate (1.06 g, 10 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (8 mL) and water (2 mL). The reaction mixture was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system, and then heated at 90 °C for 8 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 mL x 3) and brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) to give 44-b as a yellow solid (790 mg, 56% yield). LC-MS (ESI): m/z = 283 [M + H]+.Synthesis of compound 44-a

[00358] O composto 32-c (140 mg, 0,5 mmol), composto 44-b (140 mg, 0,5 mmol), carbonato de potássio (138 mg, 1 mmol), tris(dibenzilidenoindenona)dipaládio (14 mg, 0,01 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfina-2',6'-di-isopropilóxi-1,1'-bifenila (15 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 mL) e a reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e em seguida aquecida a 110 °C por 12 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila: éter de petróleo = 10: 1) para fornecer o composto 44-a (100 mg, rendimento de 38%). LC-MS (ESI): m/z = 513 [M + H]+.Síntese de composto 44[00358] Compound 32-c (140 mg, 0.5 mmol), compound 44-b (140 mg, 0.5 mmol), potassium carbonate (138 mg, 1 mmol), tris(dibenzylideneindenone)dipalladium (14 mg, 0.01 mmol) and 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropyloxy-1,1'-biphenyl (15 mg, 0.02 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (15 mL ) and the reaction was purged with nitrogen gas three times to remove the oxygen contained in the system and then heated at 110 °C for 12 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether = 10: 1) to provide compound 44-a (100 mg, 38% yield). LC-MS (ESI): m/z = 513 [M + H]+.Synthesis of compound 44

[00359] O composto 44-a (100 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em diclorometano (6 mL). A reação foi resfriada a 0°C, ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ajustado a pH=8 a 9 com solução de carbonato de sódio aquosa saturada, e o sólido foi precipitado. O sólido foi separado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto 44 (69 mg, rendimento de 88%). LC-MS (ESI): m/z = 413 [M + H]+.[00359] Compound 44-a (100 mg, 1.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL). The reaction was cooled to 0°C, trifluoroacetic acid (2 mL) was added and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted to pH=8 to 9 with saturated aqueous sodium carbonate solution, and the solid was precipitated. The solid was filtered off and dried in vacuo to give compound 44 (69 mg, 88% yield). LC-MS (ESI): m/z = 413 [M + H]+.

[00360] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,74 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7. 70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,0 (s, 1H), 4,42 (t, J = 8Hz, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,28 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 8Hz, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 2H) ppm Exemplo 45[00360] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7. 70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 4.42 (t, J = 8Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.28 (t, J = 8Hz, 2H), 3.17 (d, J = 8Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) ppm Example 45

[00361] 8-(2-Metoxifenil)-N-[1-(4-piperidinil)-1H-pirazol-4- il]quinazolin-2-amina (Composto 45)Síntese de composto 45-b[00361] 8-(2-Methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine (Compound 45) Synthesis of compound 45-b

[00362] O composto 44-c (600 mg, 2,48 mmol), pinacol 2- metoxifenilboronato (415 mg, 2,73 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (204 mg, 0,25 mmol) e carbonato de sódio (804 mg, 7,44 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 mL) e água (3 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema e em seguida aquecida a 80 °C por 16 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL) sequencialmente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano = 3: 1) para fornecer 45-b como um sólido branco (450 mg, rendimento de 67%). LC-MS (ESI): m/z = 271 [M + H]+.Síntese de composto 45-a[00362] Compound 44-c (600 mg, 2.48 mmol), pinacol 2-methoxyphenylboronate (415 mg, 2.73 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium (204 mg, 0 .25 mmol) and sodium carbonate (804 mg, 7.44 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (5 mL) and water (3 mL). The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system and then heated at 80 °C for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml) sequentially, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane = 3:1) to give 45-b as a white solid (450 mg, 67% yield). LC-MS (ESI): m/z = 271 [M + H]+.Synthesis of compound 45-a

[00363] O composto 32-c (140 mg, 0,5 mmol), composto 45-b (135 mg, 0,5 mmol), carbonato de potássio (138 mg, 1 mmol), tris(dibenzilideno indenona)dipaládio (14 mg, 0,01 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfina-2',6'-di-isopropilóxi-1,1'-bifenila (15 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) e a solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contid o no sistema e em seguida aquecida a 110 °C por 12 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila: éter de petróleo = 10: 1) para fornecer o composto 45-a (110 mg, rendimento de 44%). LC-MS (ESI): m/z = 541 [M + H]+.Síntese de composto 45[00363] Compound 32-c (140 mg, 0.5 mmol), compound 45-b (135 mg, 0.5 mmol), potassium carbonate (138 mg, 1 mmol), tris(dibenzylidene indenone)dipalladium ( 14 mg, 0.01 mmol) and 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropyloxy-1,1'-biphenyl (15 mg, 0.02 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (1 mL) and the reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove the oxygen contained in the system and then heated at 110 °C for 12 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether = 10: 1) to provide compound 45-a (110 mg, 44% yield). LC-MS (ESI): m/z = 541 [M + H]+.Synthesis of compound 45

[00364] O composto 45-a (110 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em diclorometano (6 mL). A reação foi resfriada a 0°C, ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi ajustado a pH=8 a 9 com solução de carbonato de sódio aquosa saturada, e o sólido foi precipitado. O sólido foi separado por filtração e secado em vácuo para fornecer o composto 45 (60 mg, rendimento de 75%). LC-MS (ESI): m/z = 441 [M + H]+.[00364] Compound 45-a (110 mg, 1.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL). The reaction was cooled to 0°C, trifluoroacetic acid (2 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was adjusted to pH=8 to 9 with saturated aqueous sodium carbonate solution, and the solid was precipitated. The solid was filtered off and dried in vacuo to give compound 45 (60 mg, 75% yield). LC-MS (ESI): m/z = 441 [M + H]+.

[00365] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (t, J = 8Hz, 1H),7,37(m, 3H), 7,20 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,56(t, J = 8 Hz, 2H), 3,25(t, J = 8 Hz, 2H), 2,16 (m, 4H) ppm Exemplo 46[00365] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.17 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8Hz, 1H), 7.37(m, 3H), 7.20 (m, 2H), 4.42 (m , 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56(t, J = 8 Hz, 2H), 3.25(t, J = 8 Hz, 2H), 2.16 (m, 4H) ppm Example 46

[00366] 6-flúor-8-(2-metoxifenil)-N-[l-(4-piperidinil)-1H-pirazol-4- il]quinazolin-2-amina (Composto 46) Síntese de composto 46-g[00366] 6-fluoro-8-(2-methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine (Compound 46) Synthesis of 46-g compound

[00367] A 0°C, ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (20 g, 129 mmol) foi dissolvido em ácido acético glacial (250 mL), e N-bromossucinimida (25 g, 140 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi filtrada após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas e a massa filtrante foi lavada com éter de petróleo (100 mL x 3). O bolo de filtro foi secado em vácuo para fornecer 46-g como um sólido branco (18,8g, rendimento de 62%) que foi usado sem nova purificação. LC- MS (ESI): m/z = 234 [M + H]+.Síntese de composto 46-f[00367] At 0°C, 2-amino-5-fluorobenzoic acid (20 g, 129 mmol) was dissolved in glacial acetic acid (250 mL), and N-bromosuccinimide (25 g, 140 mmol) was added in portions. The mixture was filtered after stirring at room temperature for 16 hours and the filter cake was washed with petroleum ether (100 ml x 3). The filter cake was dried under vacuum to provide 46 g as a white solid (18.8 g, 62% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 234 [M + H]+.Synthesis of compound 46-f

[00368] Solução tetra-hidrofurano de borano (240 mL, 240 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de composto 21-g (18,8g, 80 mmol) em tetra-hidrofurano (160 mL) a 0 °C e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Metanol (10 mL) foi adicionado para interromper bruscamente a reação, e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL). A solução foi lavada com água (50 mL x 3) e salmoura (50 mL) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 46-f como um sólido branco (17,2 g, rendimento de 97%). LC-MS (ESI): m/z = 220 [M + H]+.Síntese de composto 46-e[00368] Borane tetrahydrofuran solution (240 mL, 240 mmol) was added dropwise to a solution of compound 21-g (18.8 g, 80 mmol) in tetrahydrofuran (160 mL) at 0 °C and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. Methanol (10 mL) was added to abruptly stop the reaction, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent. The residue was dissolved in ethyl acetate (200 ml). The solution was washed with water (50 mL x 3) and brine (50 mL) successively, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 46-f as a white solid (17.2 g, 97% yield). LC-MS (ESI): m/z = 220 [M + H]+.Synthesis of compound 46-e

[00369] Dióxido de manganês (34g, 390 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de composto 21-f (17,2 g, 78 mmol) em clorofórmio (300 mL) a 0 °C e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 46-e como um sólido branco (16,5 g, rendimento de 95%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 218 [M + H]+.Síntese de composto 46-d[00369] Manganese dioxide (34g, 390 mmol) was added portionwise to a solution of compound 21-f (17.2 g, 78 mmol) in chloroform (300 mL) at 0 °C and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 46-e as a white solid (16.5 g, 95% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 218 [M + H]+.Synthesis of compound 46-d

[00370] O composto 46-f (16,5 g, 76 mmol) foi misturado com ureia (64g, 1070 mmol), a mistura foi aquecida a 185 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e em seguida água (200 mL) foi adicionada, a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e a massa filtrante foi secada em vácuo para fornecer 46-d como um sólido branco (18g, rendimento de 97%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 243 [M + H]+. Síntese de composto 46-c[00370] Compound 46-f (16.5 g, 76 mmol) was mixed with urea (64 g, 1070 mmol), the mixture was heated at 185 °C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and then water (200 mL) was added, the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered and the filter cake was dried in vacuo to give 46-d as a white solid (18g, 97% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 243 [M + H]+. Synthesis of compound 46-c

[00371] Composto 46-d (18g, 74 mmol) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (120 mL, 860 mmol) a 0 °C e a reação foi aquecida a 105 °C por 16 horas. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para remover oxicloreto de fósforo, e o resíduo foi adicionada com água (100 mL) e agitado. A mistura de reação foi filtrada e a massa filtrante foi secado sob vácuo para fornecer 46-c como um sólido branco (5 g, rendimento de 26%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 261 [M + H]+.Síntese de composto 46-b[00371] Compound 46-d (18g, 74 mmol) was dissolved in phosphorus oxychloride (120 mL, 860 mmol) at 0 °C and the reaction was heated to 105 °C for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove phosphorus oxychloride, and the residue was added with water (100 mL) and stirred. The reaction mixture was filtered and the filter cake was dried under vacuum to provide 46-c as a white solid (5 g, 26% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 261 [M + H]+.Synthesis of compound 46-b

[00372] O composto 46-c (1,03 g, 3,93 mmol), ácido o- metoxifenilborônico (600 mg, 3,95 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (150 mg, 0,2 mmol) e carbonato de sódio (1,2 g, 11,3 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (30 mL) e água (10 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover o oxigênio contido no sistema, e em seguida aquecida a 120 °C por 16 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL) sequencialmente, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5: 1) para fornecer 46-b como um sólido branco (0,49g, rendimento de 43%). LC-MS (ESI): m/z = 599 [M + H]+.Síntese de composto 46-a[00372] Compound 46-c (1.03 g, 3.93 mmol), o-methoxyphenylboronic acid (600 mg, 3.95 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium (150 mg , 0.2 mmol) and sodium carbonate (1.2 g, 11.3 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (30 mL) and water (10 mL). The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system, and then heated at 120 °C for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml) sequentially, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5: 1) to give 46-b as a white solid (0.49g, 43% yield). LC-MS (ESI): m/z = 599 [M + H]+.Synthesis of compound 46-a

[00373] O composto 46-b (140 mg, 0,48 mmol), composto 32-c (108 mg, 0,41 mmol), carbonato de potássio (220 mg, 1,6 mmol), tris(dibenzilideno indenona)dipaládio (20 mg, 0,028 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfina-2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenila (20 mg, 0,042 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (20 mL). A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes para remover oxigênio contido no sistema, e em seguida aquecida a 130 °C por 16 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água gelada (10 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 5: 1) para fornecer 46-a como um sólido amarelo (140 mg,rendimento de 56% ). LC-MS (ESI): m/z = 517 [M + H]+. Síntese de composto 46[00373] Compound 46-b (140 mg, 0.48 mmol), compound 32-c (108 mg, 0.41 mmol), potassium carbonate (220 mg, 1.6 mmol), tris (dibenzylidene indenone) Dipalladium (20 mg, 0.028 mmol) and 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (20 mg, 0.042 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (20 mL). . The reaction solution was purged with nitrogen gas three times to remove oxygen contained in the system, and then heated at 130 °C for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with ice water (10 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 5:1) to give 46-a as a yellow solid (140 mg, 56% yield). LC-MS (ESI): m/z = 517 [M + H]+. Synthesis of compound 46

[00374] O composto 46-a (140 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). A reação foi resfriada a 0°C, ácido trifluoroacético (8mL, 70 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL), ajustada a pH=10 com solução de carbonato de potássio e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 3) e salmoura (20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 2: 1) para fornecer 46 como um sólido amarelo (27 mg, rendimento de 24%). LC-MS (ESI): m/z = 417 [M + H]+.[00374] Compound 46-a (140 mg, 0.27 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL). The reaction was cooled to 0°C, trifluoroacetic acid (8mL, 70 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (30 mL), adjusted to pH=10 with potassium carbonate solution and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (50 mL x 3). The combined organic phase was washed with water (20 ml x 3) and brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 2:1) to give 46 as a yellow solid (27 mg, 24% yield). LC-MS (ESI): m/z = 417 [M + H]+.

[00375] 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 9,11 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,4Hz, 1H), 3,98-4,00 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,89 2,82 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H) ppm Exemplo 47[00375] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.11 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.42 (s , 1H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4Hz, 1H), 3.98-4.00 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.89 2.82 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.86-1, 82 (m, 2H) ppm Example 47

[00376] N-[8-(2-metoxifenil)piridino[4,3-d]pirimidin-2-il]-1-(4- piperidin)-1H-pirazol-4-amina (Composto 47)Síntese de composto 47-f[00376] N-[8-(2-methoxyphenyl)pyridino[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-(4-piperidin)-1H-pyrazol-4-amine (Compound 47) Synthesis of compound 47-f

[00377] Oxicloreto de fósforo (150 mL) foi adicionado a um frasco de três tubulações de 500 mL, e 2-metiltio-5H-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona (25 g, 0,13mol) foi adicionado em temperatura ambiente. A solução de reação foi aquecida em refluxo durante a noite e a maior parte do oxicloreto de fósforo foi removido por destilação. Após resfriamento a temperatura ambiente, o resíduo foi vertido em água gelada (3L) e ajustada a pH=7 com carbonato de potássio sólido. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (1L x 2) e a fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo, o qual foi lavado com um solvente misto (150 mL) de éter de petróleo e acetato de etila (5: 1) e então secado em vácuo parafornecer o composto 47-f (17 g, rendimento de : 63%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 212 [M + H]+.Síntese de composto 47-e[00377] Phosphorus oxychloride (150 mL) was added to a 500 mL three-neck flask, and 2-methylthio-5H-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one (25 g, 0. 13mol) was added at room temperature. The reaction solution was heated at reflux overnight and most of the phosphorus oxychloride was removed by distillation. After cooling to room temperature, the residue was poured into ice water (3L) and adjusted to pH=7 with solid potassium carbonate. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (1L x 2) and the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a yellow solid, which was washed with a mixed solvent (150 mL) of petroleum ether and ethyl acetate (5:1) and then dried in vacuum to provide compound 47-f (17 g, yield: 63%) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 212 [M + H]+.Synthesis of compound 47-e

[00378] Composto 47-f (10 g, 47,4 mmol), 10% de paládio sobre carbono (50% aq., 4,5g) e etanol absoluto (100 mL) foram adicionados a um frasco de três tubulações de 250 mL seguido pela adição de formato de amônia sólido (6,1g, 94,8 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através celita e a massa filtrante foi lavada com etanol absoluto (50 mL x 2). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (200 mL) e água (200 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavada com um solvente misto (100 mL) de éter de petróleo e acetato de etila (5: 1) e o sólido foi secado sob vácuo para fornecer o composto 47-e (3,3 g, rendimento de 39%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 178 [M + H]+.Síntese de composto 47-d[00378] Compound 47-f (10 g, 47.4 mmol), 10% palladium on carbon (50% aq., 4.5 g) and absolute ethanol (100 mL) were added to a 250 µm three-neck flask. mL followed by addition of solid ammonia formate (6.1g, 94.8 mmol). The mixture was heated at reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through celite and the filter mass was washed with absolute ethanol (50 mL x 2). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane (200 mL) and water (200 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The residue was washed with a mixed solvent (100 mL) of petroleum ether and ethyl acetate (5:1) and the solid was dried under vacuum to provide compound 47-e (3.3 g, 39% yield). which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 178 [M + H]+.Synthesis of compound 47-d

[00379] O composto 47-e (1,7 g, 9,6 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (10 mL) e ácido trifluoroacético (1,32 g, 11,52 mmol) e N-iodossucinimida (2,37 g, 10,56 mmol) foram adicionados, a solução marrom resultante foi aquecida a 50 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi vertida em água gelada (150 mL), extraída com diclorometano (250 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio saturada (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavada com um solvente misto (20 mL) de éter de petróleo e acetato de etila (3: 1). O sólido foi secado em vácuo para fornecer 47-d como um sólido amarelo (1,3 g, rendimento de 45%), que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 304 [M + H]+.Síntese de composto 47-c[00379] Compound 47-e (1.7 g, 9.6 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL) and trifluoroacetic acid (1.32 g, 11.52 mmol) and N-iodosuccinimide ( 2.37 g, 10.56 mmol) was added, the resulting brown solution was heated to 50 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was poured into ice water (150 mL), extracted with dichloromethane (250 mL). The organic phase was washed with saturated sodium thiosulfate solution (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with a mixed solvent (20 mL) of petroleum ether and ethyl acetate (3:1). The solid was dried in vacuo to give 47-d as a yellow solid (1.3 g, 45% yield), which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 304 [M + H]+.Synthesis of compound 47-c

[00380] O composto 47-d (450 mg, 1,49 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de acetonitrila (10 mL) e diclorometano (10 mL), a solução de reação foi resfriada a 0 °C e cloreto de sulfonila (2 g, 14,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 3 horas. Depois de aquecer a temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavada com um solvente misto (10 mL) de éter de petróleo e acetato de etila (1: 1). O sólido foi secado em vácuo para fornecer 47-c como um sólido amarelo (380 mg, rendimento de 78%), que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 292 [M + H]+.Síntese de composto 47-b[00380] Compound 47-d (450 mg, 1.49 mmol) was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (10 mL) and dichloromethane (10 mL), the reaction solution was cooled to 0 ° C and sulfonyl chloride (2 g, 14.9 mmol) was added and the mixture was stirred for a further 3 hours. After warming to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was washed with a mixed solvent (10 mL) of petroleum ether and ethyl acetate (1:1). The solid was dried in vacuo to give 47-c as a yellow solid (380 mg, 78% yield), which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 292 [M + H]+.Synthesis of compound 47-b

[00381] O composto 47-c (380 mg, 1,31 mmol) e o composto 32-c (278 mg, 1,04 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 mL), carbonato de césio (426 mg, 1,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 2) para fornecer 47-b como um sólido amarelo (150 mg, rendimento de 28%).Síntese de composto 47-a[00381] Compound 47-c (380 mg, 1.31 mmol) and compound 32-c (278 mg, 1.04 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL), cesium carbonate (426 mg, 1.31 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1:2) to give 47- b as a yellow solid (150 mg, 28% yield).Synthesis of compound 47-a

[00382] O composto 47-b (150 mg, 0,29 mmol), ácido 2- metoxibenzenoborônico (66 mg, 0,43 mmol) e carbonato de sódio (92 mg, 0,86 mmol) foram suspensos em dioxano (3 mL) e água (3 mL), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio^diclorometano (25 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes, e em seguida aquecida a 80 °C e agitada por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer 47-a como um sólido amarelo (60 mg, rendimento de 42%). LC-MS (ESI): m/z = 502 [M + H]+.Síntese de composto 47[00382] Compound 47-b (150 mg, 0.29 mmol), 2-methoxybenzeneboronic acid (66 mg, 0.43 mmol) and sodium carbonate (92 mg, 0.86 mmol) were suspended in dioxane (3 mL) and water (3 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloro-palladium^dichloromethane (25 mg, 0.03 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times, and then heated to 80 °C and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel (ethyl acetate) TLC plate to give 47-a as a yellow solid (60 mg, 42% yield). LC-MS (ESI): m/z = 502 [M + H]+.Synthesis of compound 47

[00383] O composto 47-a (60 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2 mL), ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e solução ácido clorídrico aquoso a 1N (50 mL). A fase aquosa foi ajustada a pH=10 com solução de carbonato de potássio aquosa saturada e o sólido foi precipitado. O sólido foi filtrado, e a massa filtrante foi lavada com água (20 mL x 3) e secada sob vácuo para fornecer 47 como um sólido amarelo pálido (12 mg, rendimento de 25%). LC-MS (ESI): m/z = 402 [M + H]+.[00383] Compound 47-a (60 mg, 0.12 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), trifluoroacetic acid (2 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 mL). The aqueous phase was adjusted to pH=10 with saturated aqueous potassium carbonate solution and the solid was precipitated. The solid was filtered, and the filter cake was washed with water (20 mL x 3) and dried under vacuum to provide 47 as a pale yellow solid (12 mg, 25% yield). LC-MS (ESI): m/z = 402 [M + H]+.

[00384] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 9,31 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,73 (m, 2H) ppm Exemplo 48[00384] 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1, 73 (m, 2H) ppm Example 48

[00385] N-[7-(4-metilsulfonil-2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2- d]pirimidin-2-il]-1-(4-piperidin)-1H-pirazol-4-amina (Composto 48)Síntese de composto 48-b[00385] N-[7-(4-methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(4-piperidin)-1H-pyrazol-4-amine (Compound 48) Synthesis of compound 48-b

[00386] O composto 31-c (598 mg, 1,92 mmol), composto 4-a (600 mg, 1,92 mmol) e carbonato de sódio (610 mg, 5,76 mmol) foram suspensos em dioxano (5 mL) e água (5 mL), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (473 mg, 0,58 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e em seguida aquecida a 80 °C e reagida durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano = 1: 1) para fornecer 48-b como um sólido branco (250 mg, rendimento de 35%). LC-MS (ESI): m/z = 369 [M + H]+.Síntese de composto 48-a[00386] Compound 31-c (598 mg, 1.92 mmol), compound 4-a (600 mg, 1.92 mmol) and sodium carbonate (610 mg, 5.76 mmol) were suspended in dioxane (5 mL) and water (5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (473 mg, 0.58 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and then heated to 80 °C and reacted overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane = 1:1) to give 48-b as a white solid (250 mg, 35% yield). LC-MS (ESI): m/z = 369 [M + H]+.Synthesis of compound 48-a

[00387] O composto 48-b (250 mg, 0,68 mmol) e o composto 32-c (181 mg, 0,68 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 mL), carbonato de potássio (281 mg, 2,37 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenila (58 mg, 0,13 mmol) e tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (136 mg, 0,24 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi aquecida a 110 °C e agitada por 16 horas sob atmosfera de gás nitrogênio. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 48-a como um sólido amarelo pálido (75 mg, rendimento de 18%). LC-MS (ESI): m/z = 599 [M + H]+.Síntese de composto 48[00387] Compound 48-b (250 mg, 0.68 mmol) and compound 32-c (181 mg, 0.68 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL), potassium carbonate (281 mg, 2.37 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (58 mg, 0.13 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (136 mg, 0 .24 mmol) were added. The reaction solution was heated to 110 °C and stirred for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 48-a as a pale yellow solid (75 mg, 18% yield). LC-MS (ESI): m/z = 599 [M + H]+.Synthesis of compound 48

[00388] 48-a (70 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (100 mL) e solução de carbonato de potássio aquosa saturada (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (diclorometano: metanol = 10: 1) para fornecer 48 como um sólido branco (18 mg, rendimento de 31%). LC-MS (ESI): m/z = 499 [M + H]+.[00388] 48-a (70 mg, 0.12 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (100 mL) and saturated aqueous potassium carbonate solution (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (dichloromethane:methanol = 10:1) to give 48 as a white solid (18 mg, 31% yield). LC-MS (ESI): m/z = 499 [M + H]+.

[00389] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),7,70 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,63 (m, 2H) ppm Exemplo 49[00389] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.75 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 7 .64 (d, J = 8Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.12 (m, 1H ), 3.94 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) ppm Example 49

[00390] 8-(4-metilsulfonil-2-metoxifenil)-N-[1-(4-piperidin)-1H- pirazol-4-il]quinazolin-2-amina (Composto 49)Síntese de composto 49-b[00390] 8-(4-methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidin)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine (Compound 49) Synthesis of compound 49-b

[00391] O composto 44-c (930 mg, 3,84 mmol), composto 4-a (1,2 g, 3,84 mmol) e carbonato de sódio (1,2 g, 11,52 mmol) foram suspensos em dioxano (5 mL) e água (5 mL), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio^diclorometano (937 mg, 1,15 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e em seguida aquecido a 80 °C e reagida durante a noite. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano = 1: 2) para fornecer 49-b como um sólido branco (150 mg, rendimento de 12%). LC-MS (ESI): m/z = 349 [M + H]+.Síntese de composto 49-a[00391] Compound 44-c (930 mg, 3.84 mmol), compound 4-a (1.2 g, 3.84 mmol) and sodium carbonate (1.2 g, 11.52 mmol) were suspended in dioxane (5 mL) and water (5 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium^dichloromethane (937 mg, 1.15 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and then heated to 80 °C and reacted overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane = 1:2) to give 49-b as a white solid (150 mg, 12% yield). LC-MS (ESI): m/z = 349 [M + H]+.Synthesis of compound 49-a

[00392] O composto 49-b (150 mg, 0,43 mmol) e o composto 32-c (114 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 mL), e carbonato de potássio (178 mg, 1,29 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenila (61 mg, 0,13 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (75 mg, 0,13 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi aquecida a 110 °C e agitada por 16 horas sob atmosfera de gás nitrogênio. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer 49-a como um sólido amarelo pálido (130 mg, rendimento de 52%). LC-MS (ESI): m/z = 579 [M + H]+.Síntese de composto 49[00392] Compound 49-b (150 mg, 0.43 mmol) and compound 32-c (114 mg, 0.43 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL), and potassium carbonate ( 178 mg, 1.29 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (61 mg, 0.13 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (75 mg, 0.13 mmol) were added. The reaction solution was heated to 110 °C and stirred for 16 hours under a nitrogen gas atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to give 49-a as a pale yellow solid (130 mg, 52% yield). LC-MS (ESI): m/z = 579 [M + H]+.Synthesis of compound 49

[00393] 49-a (130 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL), ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e solução de carbonato de potássio aquosa saturada (50 mL). A fase aquosa foi ajustado a pH=10 com solução de carbonato de potássio aquosa saturada e o sólido foi precipitado. O sólido foi lavado com água (20 mL x 3) e secado em vácuo para fornecer 49 como um sólido branco (85 mg, rendimento de 79%). LC-MS (ESI): m/z = 479 [M + H]+.[00393] 49-a (130 mg, 0.23 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and saturated aqueous potassium carbonate solution (50 mL). The aqueous phase was adjusted to pH=10 with saturated aqueous potassium carbonate solution and the solid was precipitated. The solid was washed with water (20 mL x 3) and dried in vacuo to give 49 as a white solid (85 mg, 79% yield). LC-MS (ESI): m/z = 479 [M + H]+.

[00394] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,07 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8Hz,1H), 7,61-7,71 (m, 4H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 2H) ppm Exemplo 50[00394] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.07 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 4H), 7 .49 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 2H) ppm Example 50

[00395] 4-(4-{[7-(4-flúor-2-metoxifenil)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il]amino}-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-1-carboxilato de etila (Composto 50)Síntese de composto 50[00395] 4-(4-{[7-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)piperidin Ethyl -1-yl)-1-carboxylate (Compound 50) Synthesis of compound 50

[00396] Cloroformiato de etila (163 mg, 1,5 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de composto 31 (438 mg, 1 mmol) e trietilamina (304 mg, 3 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C, e agitada por 1 hora. Depois de aquecer a temperatura ambiente, a mistura de reação foi adicionada com água (20 mL) e extraída com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10mM solução de bicarbonato de amônio aquoso: acetonitrila = 45% a 60%) para fornecer 50 como um sólido amarelo (275 mg, rendimento de 54%). LC-MS (ESI): m/z = 511 [M + H]+.[00396] Ethyl chloroformate (163 mg, 1.5 mmol) was slowly added to a solution of compound 31 (438 mg, 1 mmol) and triethylamine (304 mg, 3 mmol) in dichloromethane (10 mL) at 0°C , and stirred for 1 hour. After warming to room temperature, the reaction mixture was added with water (20 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL). The organic phase was washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10 mM aqueous ammonium bicarbonate solution: acetonitrile = 45% to 60%) to give 50 as a yellow solid (275 mg, 54% yield). LC-MS (ESI): m/z = 511 [M + H]+.

[00397] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,44 (s, 1H), 8,94 (s, 1H),7,75 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,08 (dd, J = 14,1, 7,0 Hz, 4H), 3,73 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,93 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm Exemplo 51[00397] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm Example 51

[00398] N-[7-(4-flúor-2-trideuterometoxifenil)-3-deutero-6- metiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (Composto 51)Legenda do esquema: acetone – acetone Síntese de composto 51-g[00398] N-[7-(4-fluoro-2-trideuteromethoxyphenyl)-3-deutero-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H -pyrazol-4-amine (Compound 51) Scheme legend: acetone – acetone Synthesis of compound 51-g

[00399] O composto 2-bromo-5-fluorofenol (2,56 g, 13,4 mmol) foi dissolvido em acetona (80 mL), e carbonato de potássio (3,70 g, 26,8 mmol) e iodometano deuterado (0,83mL, 13,4 mmol) foram adicionados sequencialmente à solução, e a mistura de reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 20% (80 mL) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila) para fornecer o composto 51-g (1,22 g, rendimento de 44%).Síntese de composto 51-f[00399] The compound 2-bromo-5-fluorophenol (2.56 g, 13.4 mmol) was dissolved in acetone (80 mL), and potassium carbonate (3.70 g, 26.8 mmol) and deuterated iodomethane (0.83mL, 13.4 mmol) were added sequentially to the solution, and the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. After completion of the reaction, 20% aqueous sodium hydroxide solution (80 mL) was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 2). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give compound 51-g (1.22 g, 44% yield). Synthesis of compound 51-f

[00400] O composto 51-g (1,22 g, 5,89 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), em seguida a solução de reação foi resfriada a -78°C, uma solução de n -butil lítio em tetra-hidrofurano a 2,5 M (5,9mL, 14,72 mmol) foi adicionada gota a gota lentamente, e a mistura foi agitada a -78 °C por 1,5 horas, e tri-isopropilborato (4,1mL, 17,67 mmol) foi adicionado lentamente, em seguida a mistura foi agitada a -78 °C por mais 1 hora, e então aquecida lentamente a temperatura ambiente, seguido por mais agitação por 1,5 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a solução de reação foi diluída com ácido clorídrico a 3M (60 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por placa de TLC preparativa de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila = 1: 1) para fornecer o composto 51-f (220 mg, rendimento de 21,6%). Síntese de composto 51-e[00400] Compound 51-g (1.22 g, 5.89 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), then the reaction solution was cooled to -78 ° C, a solution of n-butyl lithium in 2.5 M tetrahydrofuran (5.9 mL, 14.72 mmol) was added dropwise slowly, and the mixture was stirred at -78 °C for 1.5 hours, and triisopropylborate (4. 1 mL, 17.67 mmol) was added slowly, then the mixture was stirred at -78 °C for an additional 1 hour, and then slowly warmed to room temperature, followed by further stirring for 1.5 hours at room temperature. After the reaction was complete, the reaction solution was diluted with 3M hydrochloric acid (60 mL) and extracted with ethyl acetate (80 mL x 2). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel preparative TLC plate (petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to give compound 51-f (220 mg, yield 21.6 %). Synthesis of compound 51-e

[00401] 2,4-Dicloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidina (820 mg, 3,76 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e deutério metanol (2 mL), e a solução de reação foi resfriada a 0°C, deutério boro-hidreto de sódio (632 mg, 15,04 mmol) foi adicionado em porções. A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por outras 16 horas. A solução de reação foi diluída com solução de cloreto de amônia (40 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (80 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto 51-e (660 mg, rendimento de 93,4%) que foi usado para o próxima etapa sem mais purificação. LC-MS (ESI): m/z = 189,1 [M + H]+.Síntese de composto 51-d[00401] 2,4-Dichloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidine (820 mg, 3.76 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and deuterium methanol (2 mL), and the solution reaction was cooled to 0 ° C, sodium deuterium borohydride (632 mg, 15.04 mmol) was added in portions. The reaction solution was warmed to room temperature, and stirred for another 16 hours. The reaction solution was diluted with ammonium chloride solution (40 mL) and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (80 mL x 2). The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to provide compound 51-e (660 mg, 93.4% yield) which was used for the next step without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 189.1 [M + H]+.Synthesis of compound 51-d

[00402] O composto 51-e (660 mg, 3,51 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) a 0 °C e dióxido de manganês ativo (3,05 g, 35,1 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi deixada para aquecer a temperatura ambiente e novamente agitada durante 16 horas. A solução de reação foi filtrada por meio de celita e a massa filtrante foi lavada com diclorometano (10 mL x 3). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 51-d como um sólido branco (635 mg, rendimento de 97,8%) que foi usado sem nova purificação. LC-MS (ESI): m/z = 186 [M + H]+.Síntese de composto 51-c[00402] Compound 51-e (660 mg, 3.51 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL) at 0 °C and active manganese dioxide (3.05 g, 35.1 mmol) was added, and the Reaction solution was allowed to warm to room temperature and stirred again for 16 hours. The reaction solution was filtered through celite and the filter cake was washed with dichloromethane (10 mL x 3). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure to provide 51-d as a white solid (635 mg, 97.8% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 186 [M + H]+.Synthesis of compound 51-c

[00403] O composto 51-d (635 mg, 3,43 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (10 mL) a 0°C, e N-iodossucinimida (927 mg, 4,12 mmol) foi adicionado em porções, e a solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e agitada por mais 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, solução de bicarbonato de sódio saturada (50 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com água (30 mL) e secado para fornecer 51-c como um sólido branco (320 mg, rendimento de 30%) que foi usado sem nova purificação. LC- MS (ESI): m/z = 312 [M + H]+.Síntese de composto 51-b[00403] Compound 51-d (635 mg, 3.43 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL) at 0°C, and N-iodosuccinimide (927 mg, 4.12 mmol) was added in portions, and the reaction solution was warmed to room temperature, and stirred for another 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was filtered and the solid was washed with water (30 mL) and dried to give 51-c as a white solid (320 mg, 30% yield) which was used without further purification. LC-MS (ESI): m/z = 312 [M + H]+.Synthesis of compound 51-b

[00404] O composto 51-c (235 mg, 0,755 mmol), composto 51-f (220 mg, 1,06 mmol) e carbonato de sódio (240 mg, 2,265 mmol) foram suspensos em dioxano (8 mL) e água (4 mL), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio^diclorometano (55 mg, 0,076 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi purgada com gás nitrogênio por três vezes e aquecida a 80 °C e reagida por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado e purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano = 1: 1) para fornecer 51-b como um sólido amarelo (150 mg, rendimento de 63,8%). LC-MS (ESI): m/z = 313 [M + H]+.Síntese de composto 51-a[00404] Compound 51-c (235 mg, 0.755 mmol), compound 51-f (220 mg, 1.06 mmol) and sodium carbonate (240 mg, 2.265 mmol) were suspended in dioxane (8 mL) and water (4 mL), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene] dichloropalladium^dichloromethane (55 mg, 0.076 mmol) was added. The reaction solution was purged with nitrogen gas three times and heated to 80 °C and reacted for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane = 1:1) to give 51-b as a yellow solid (150 mg , yield of 63.8%). LC-MS (ESI): m/z = 313 [M + H]+.Synthesis of compound 51-a

[00405] O composto 51-b (150 mg, 0,48 mmol) e o composto 32-c (128 mg, 0,48 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 mL), e carbonato de potássio (198 mg, 1,44 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenila (67 mg, 0,144 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (82 mg, 0,144 mmol) foram adicionados. Sob atmosfera de gás nitrogênio, a solução de reação foi aquecida a 110oC e reagida por 16 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a solução de reação foi dividida entre diclorometano (50 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: diclorometano: acetato de etila = 1: 1: 2) para fornecer 51-a como um sólido amarelo (170 mg, rendimento de 65,4%). LC-MS (ESI): m/z = 543 [M + H]+. Síntese de composto 51[00405] Compound 51-b (150 mg, 0.48 mmol) and compound 32-c (128 mg, 0.48 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (15 mL), and potassium carbonate ( 198 mg, 1.44 mmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (67 mg, 0.144 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (82 mg, 0.144 mmol ) were added. Under a nitrogen gas atmosphere, the reaction solution was heated to 110oC and reacted for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was divided between dichloromethane (50 mL) and water (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: dichloromethane: ethyl acetate = 1:1:2) to give 51-a as a yellow solid (170 mg, 65.4% yield). LC-MS (ESI): m/z = 543 [M + H]+. Synthesis of compound 51

[00406] 51-a (170 mg, 0,314 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 mL), ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) foi lentamente adicionado à reação e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: 10mM bicarbonato de amônio + 0,01% amônia aquosa: acetonitrila = 40% a 70%) para fornecer 51 (45 mg, rendimento de 32,5%). LC-MS (ESI): m/z = 443 [M + H]+.[00406] 51-a (170 mg, 0.314 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated sodium bicarbonate solution (30 mL) was slowly added to the reaction and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (30 mL x 2). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: 10mM ammonium bicarbonate + 0.01% aqueous ammonia: acetonitrile = 40% to 70%) to give 51 (45 mg, 32.5% yield). LC-MS (ESI): m/z = 443 [M + H]+.

[00407] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,43 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),7,37-7,34 (m, 2H), 7,14 (d, J = 11,2Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,0Hz, 1H), 3,96 (s, br., 1H), 3,03 (d, J = 12,4Hz, 2H), 2,56 (t, J = 10,8Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,83 (d, J = 11,2Hz, 2H), 1,54-1,49 (m, 2H) ppm[00407] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14 (d , J = 11.2Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.96 (s, br., 1H), 3.03 (d, J = 12.4Hz, 2H ), 2.56 (t, J = 10.8Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.83 (d, J = 11.2Hz, 2H), 1.54-1.49 (m , 2H) ppm

Exemplo de efeito 1: IC50 do ensaio de avaliação sobre a inibição tirosina cinase JAK1,2,3 citoplásmica.Effect example 1: IC50 of the evaluation assay on cytoplasmic JAK1,2,3 tyrosine kinase inhibition. Etapas de ExperimentoExperiment Steps

[00408] 1. O composto foi dissolvido em 100% de DMSO, diluído em soluções com apropriados gradientes de concentração com água de acordo com requerimento experimental, e adicionado a uma placa de 384 cavidades.[00408] 1. The compound was dissolved in 100% DMSO, diluted in solutions with appropriate concentration gradients with water according to experimental requirements, and added to a 384-well plate.

[00409] 2. JAK2 cinase (Carna, Cat. No. 08-045, Lot. No. 07CBS-1927) e JAK3 cinase (Carna, Cat. No. 08-046, Lot. No. 08CBS- 0371) foram diluídas para a concentração ideal com a seguinte solução de tampão: HEPES a 50 mM, pH 7,5, 0,0015% de Brij-35, DTT a 2 mM. JAK1 cinase (Carna, Cat. No. 08-144, Lot. No. 11CBS-0144D) foi diluída para a concentração ideal com a seguinte solução de tampão: HEPES a 25 mM pH 7,5, 0,01% de Brij-35, DTT a 2 mM, Triton a 0,01 M. Transferida para a placa de 384 cavidades e incubada com o composto durante um período de tempo.[00409] 2. JAK2 kinase (Carna, Cat. No. 08-045, Lot. No. 07CBS-1927) and JAK3 kinase (Carna, Cat. No. 08-046, Lot. No. 08CBS-0371) were diluted to optimal concentration with the following buffer solution: 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 2 mM DTT. JAK1 kinase (Carna, Cat. No. 08-144, Lot. No. 11CBS-0144D) was diluted to the optimal concentration with the following buffer solution: 25 mM HEPES pH 7.5, 0.01% Brij- 35, 2 mM DTT, 0.01 M Triton. Transferred to the 384-well plate and incubated with the compound for a period of time.

[00410] 3. Os substratos de JAK2,3 foram diluídos para a concentração ideal com o seguinte tampão: HEPES a 50 mM, pH 7,5, 0,0015% de Brij-35, MgCl2 a 10 mM, trifosfato de adenosina atKm. O substrato de JAK1 foi diluído para a concentração ideal com o seguinte tampão: HEPES a 25 mM, pH 7,5, 0,01% de Brij-35, MgCl2 a 10 mM, Triton a 0,01 M, trifosfato de adenosina atKm. Adicionado à placa de 384 cavidades para iniciar a reação e reagido durante 1 hora a 28°C.[00410] 3. JAK2,3 substrates were diluted to the optimal concentration with the following buffer: 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 10 mM MgCl2, adenosine triphosphate atKm . JAK1 substrate was diluted to optimal concentration with the following buffer: 25 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Brij-35, 10 mM MgCl2, 0.01 M Triton, adenosine triphosphate atKm . Added to the 384-well plate to initiate the reaction and reacted for 1 hour at 28°C.

[00411] 4. 1 Eq. de solução de ácido sulfúrico foi adicionado para terminar a reação, a taxa de conversão foi lida com leitora Caliper. A taxa de inibição foi calculada como a média de dois testes.[00411] 4. 1 Eq. of sulfuric acid solution was added to finish the reaction, the conversion rate was read with a Caliper reader. The inhibition rate was calculated as the average of two tests.

Resultados de ExperimentoExperiment Results

[00412] A atividade biológica de alguns dos compostos da presente invenção foi determinada pelo ensaio acima. Os resultados obtidos são mostrados na tabela 1:Tabela 1. IC50 (nM) de alguns compostos da presente invenção inibindo JAK 1,2,3 cinase [00412] The biological activity of some of the compounds of the present invention was determined by the above assay. The results obtained are shown in table 1: Table 1. IC50 (nM) of some compounds of the present invention inhibiting JAK 1,2,3 kinase

Exemplo de efeito 2: ensaio de avaliação de IC50 de inibição de FGFR 1,2,3 cinaseEffect example 2: FGFR 1,2,3 kinase inhibition IC50 assessment assay Etapas de ExperimentoExperiment Steps

[00413] 1. O composto foi dissolvido em 100% de DMSO, diluído em soluções com apropriados gradientes de concentração com água de acordo com requerimento experimental, e adicionado a uma placa de 96 cavidades.[00413] 1. The compound was dissolved in 100% DMSO, diluted in solutions with appropriate concentration gradients with water according to experimental requirements, and added to a 96-well plate.

[00414] 2. FGFR1 cinase (Carna, Cat. No. 08-133, Lot. No. 09CBS-0989) e FGFR2 cinase (Carna, Cat. No. 08-134, Lot. No. 07CBS- 2468), JAK3 cinase (Carna, Cat. No. 08-135, Lot. No. 06CBS- 3177) foram diluídas para a concentração ideal com a seguinte solução de tampão: HEPES a 50 mM, pH 7,5, 0,0015% de Brij-35, DTT a 2 mM. Transferidas para a placa de 96 cavidades e incubadas com o composto a 28 °C durante um período de tempo.[00414] 2. FGFR1 kinase (Carna, Cat. No. 08-133, Lot. No. 09CBS-0989) and FGFR2 kinase (Carna, Cat. No. 08-134, Lot. No. 07CBS-2468), JAK3 kinase (Carna, Cat. No. 08-135, Lot. No. 06CBS- 3177) were diluted to the optimal concentration with the following buffer solution: 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij- 35, 2mM DTT. Transferred to the 96-well plate and incubated with the compound at 28 °C for a period of time.

[00415] 3. A solução de tampão (HEPES a 100 mM, pH 7,5, 0,0015% de Brij-35, 0,2% reagente de revestimento e EDTA a 50 nM) foi adicionada para terminar a reação.[00415] 3. Buffer solution (100 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 0.2% coating reagent and 50 nM EDTA) was added to terminate the reaction.

[00416] 4. A taxa de conversão foi lida com leitora Caliper. A taxa de inibição foi calculada como a média de dois testes.[00416] 4. The conversion rate was read with a Caliper reader. The inhibition rate was calculated as the average of two tests.

Resultados de ExperimentoExperiment Results

[00417] A atividade biológica de alguns dos compostos da presente invenção foi determinada pelo ensaio acima. Os resultados obtidos são mostrados na tabela 2:Tabela 2. IC50 (nM) de alguns compostos da presente invenção inibindo FGFR 1,2,3 cinase [00417] The biological activity of some of the compounds of the present invention was determined by the above assay. The results obtained are shown in table 2: Table 2. IC50 (nM) of some compounds of the present invention inhibiting FGFR 1,2,3 kinase

Exemplo de efeito 3: Ensaio de avaliação de IC50 de inibição de FLT3, FLT3-ITD, FLT3-D835Y cinaseEffect example 3: IC50 assessment assay of FLT3, FLT3-ITD, FLT3-D835Y kinase inhibition Etapas de ExperimentoExperiment Steps

[00418] 1. O composto foi dissolvido em 100% de DMSO, diluído em soluções com apropriados gradientes de concentração com água de acordo com requerimento experimental, e adicionado a uma placa de 96 cavidades.[00418] 1. The compound was dissolved in 100% DMSO, diluted in solutions with appropriate concentration gradients with water according to experimental requirements, and added to a 96-well plate.

[00419] 2. FLT3 cinase (Carna, Cat. No. 08-154, Lote No. 07CBS- 2350), FLT3-ITD cinase (Invitrogen, Cat. No. PV6191, Lote No. 1753453) e FLT3-D835Y cinase (Invitrogen, Cat. No. PR7450A, Lote No. 1629729C) foram diluídas para a concentração ideal com a seguinte solução de tampão: HEPES a 50 mM, pH 7,5, 0,0015% de Brij-35, MgCl2 a 10 mM, DTT a 2 mM. Transferidas para uma placa de 96 cavidades e incubadas com o composto a 28 °C durante um período de tempo.[00419] 2. FLT3 kinase (Carna, Cat. No. 08-154, Lot No. 07CBS-2350), FLT3-ITD kinase (Invitrogen, Cat. No. PV6191, Lot No. 1753453) and FLT3-D835Y kinase ( Invitrogen, Cat. No. PR7450A, Lot No. 1629729C) were diluted to the optimal concentration with the following buffer solution: 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 10 mM MgCl2, 2mM DTT. Transferred to a 96-well plate and incubated with the compound at 28 °C for a period of time.

[00420] 3. A solução de tampão (HEPES a 100 mM, pH 7,5, 0,0015% de Brij-35, 0,2% de reagente de revestimento e EDTA a 50 nM) foi adicionada para terminar a reação.[00420] 3. Buffer solution (100 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 0.2% coating reagent and 50 nM EDTA) was added to terminate the reaction.

[00421] 4. A taxa de conversão foi lida com leitora Caliper. A taxa de inibição foi calculada como a média de dois testes.[00421] 4. The conversion rate was read with a Caliper reader. The inhibition rate was calculated as the average of two tests.

Resultados de ExperimentoExperiment Results

[00422] A atividade biológica de alguns dos compostos da presente invenção foi determinada pelo ensaio acima. Os resultados obtidos são mostrados na tabela 3:Tabela 3. IC50 (nM) de alguns compostos da presente invenção inibindo FLT3 cinase [00422] The biological activity of some of the compounds of the present invention was determined by the above assay. The results obtained are shown in table 3: Table 3. IC50 (nM) of some compounds of the present invention inhibiting FLT3 kinase

Exemplo de efeito 4: Ensaio de avaliação de IC50 de inibição de cinase de família SrcEffect Example 4: Src Family Kinase Inhibition IC50 Assessment Assay Etapas de ExperimentoExperiment Steps

[00423] 1. O composto foi dissolvido em 100% de DMSO, diluído em soluções com apropriados gradientes de concentração com água de acordo com requerimento experimental, e adicionado a uma placa de 96 cavidades.[00423] 1. The compound was dissolved in 100% DMSO, diluted in solutions with appropriate concentration gradients with water according to experimental requirements, and added to a 96-well plate.

[00424] 2.c-Srccinase (Carna, Cat. No. 08-173, Lote No. 05CBS- 1367), LYNαcinase (Carna, Cat. No. 08-171, Lote No. 06CBS-3296D), FYNcinase (Carna, Cat. No. 08-068, Lote No. 05CBS-1032),LCKcinase (Carna, Cat. No. 08-170, Lote No. 07CBS-2482),HCKcinase (BPS, Cat. No. 40440, Lote No. 1001), FGRcinase (Carna, Cat. No. 08-166, Lot. No. 05CBS-2781), YEScinase (Carna, Cat. No. 08-175, Lote No. 06CBS-3247) foram diluídas para a concentração ideal com a seguinte solução de tampão: HEPES a 50 mM, pH 7,5, 0,0015% de Brij-35, MgCl2 a 10 mM, DTT a 2 mM. Transferidas para uma placa de 96 cavidades e incubadas com o composto a 28°C durante um período de tempo.[00424] 2.c-Srckinase (Carna, Cat. No. 08-173, Lot No. 05CBS-1367), LYNαkinase (Carna, Cat. No. 08-171, Lot No. 06CBS-3296D), FYNkinase (Carna , Cat. No. 08-068, Lot No. 05CBS-1032),LCKkinase (Carna, Cat. No. 08-170, Lot No. 07CBS-2482),HCKkinase (BPS, Cat. No. 40440, Lot No. 1001), FGRkinase (Carna, Cat. No. 08-166, Lot. No. 05CBS-2781), YESkinase (Carna, Cat. No. 08-175, Lot. No. 06CBS-3247) were diluted to the optimal concentration with the following buffer solution: 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT. Transferred to a 96-well plate and incubated with the compound at 28°C for a period of time.

[00425] 3. A solução de tampão (HEPES a 100 mM, pH 7,5,0,0015% de Brij-35, 0,2% de reagente de revestimento e EDTA a 50 nM) foi adicionada para terminar a reação.[00425] 3. Buffer solution (100 mM HEPES, pH 7.5, 0.0015% Brij-35, 0.2% coating reagent and 50 nM EDTA) was added to terminate the reaction.

[00426] 4. A taxa de conversão foi lida com leitora Caliper. A taxa de inibição foi calculada como a média de dois testes.[00426] 4. The conversion rate was read with a Caliper reader. The inhibition rate was calculated as the average of two tests.

Resultados de ExperimentoExperiment Results

[00427] A atividade biológica de alguns dos compostos da presente invenção foi determinada pelo ensaio acima. Os resultados obtidos são mostrados na tabela 4:Tabela 4. IC50 (nM) de alguns compostos da presente invenção inibindo cinase de família Src [00427] The biological activity of some of the compounds of the present invention was determined by the above assay. The results obtained are shown in table 4: Table 4. IC50 (nM) of some compounds of the present invention inhibiting Src family kinase

Claims (20)

1. Composto de pirimidina de anel fundido, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que, P é selecionado de um hidrogênio ou um deutério; X é selecionado de CH ou S; Y é selecionado de N ou CR5; U é selecionado de uma ligação química ou CH; V é selecionado de N ou CH; W é selecionado de N ou CR6; cada um de R1, R2, R3 e R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em um hidrogênio, um deutério, um Rx halogênio, uma C1-4 alquila substituída ou não substituída, cada um de R7, R8, R9, R10 θ R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em um hidrogênio, um deutério, um halogênio, uma hidroxila, um amino, uma C1-10 alquila substituída ou não substituída, um C1-10 alcóxi, oou uma heterocicloalquila; no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é “uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio”; R11 é um hidrogênio, um deutério ou uma C1-4 alquila; ou R6, R2 e os dois átomos no anel ao qual eles são ligados formam um "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído"; o heteroátomo em "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído" é selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; R4 é um hidrogênio, um deutério, uma C1-4 alquila substituída ou não substituída, ou uma heterocicloalquila substituída ou não substituída; no caso onde R4 é “uma heterocicloalquila substituída ou não substituída”, a heterocicloalquila é “uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio”; R5 é um hidrogênio, um deutério, um halogênio, ou uma C14 alquila; nas definições de R1, R2, R3 e R6, a "substituída” em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" significa ser substituída com os substituintes selecionados do grupo que consiste em um halogênio, uma hidroxila, um amino, uma C1-10 alquila, um C1-10 alcóxi, e uma heterocicloalquila, no caso quando múltiplos substituintes estão presentes, os substituintes são iguais ou diferentes; no caso onde o substituinte em “uma C1-4 alquila” é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é “uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio”; R12 é um hidrogênio, um deutério, ou uma C1-4 alquila; nas definições de R7, R8, R9, R10 e R15, a "substituída” em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" significa ser substituída com os substituintes selecionados do grupo que consiste em um deutério, um halogênio, uma hidroxila, um amino, uma C1-10 alquila, um C1-10 alcóxi, e uma heterocicloalquila, no caso em que múltiplos substituintes estão presentes, os substituintes são iguais ou diferentes; no caso onde o substituinte em “uma C1-10 alquila substituída ou não substituída” é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é “uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 8 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio”; R13 é um hidrogênio ou uma C1-4 alquila; na definição de R4, a "substituída” em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" e "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída" significa ser substituída com os substituintes selecionados do grupo que consiste em uma hidroxila, uma C1-4 alquila, e heterocicloalquila, no caso quando múltiplos substituintes estão presentes, os substituintes são iguais ou diferentes; no caso onde o substituinte em “uma C1-4 alquila substituída ou não substituída” ou “uma heterocicloalquila substituída ou não substituída” é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é “uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio”; R14 é um hidrogênio, uma C1-4 alquila, uma hidroximetila ou um C1-4 alcóxi; o "substituído" em "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído" significa ser substituído com uma ou mais de uma C1-4 alquila.1. A fused ring pyrimidine compound characterized by the fact that it has Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein, P is selected from a hydrogen or a deuterium; X is selected from CH or S; Y is selected from N or CR5; U is selected from a chemical bond or CH; V is selected from N or CH; W is selected from N or CR6; each of R1, R2, R3 and R6 is independently selected from the group consisting of a hydrogen, a deuterium, a Rx halogen, a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl, each of R7, R8, R9, R10 θ R15 is independently selected from the group consisting of a hydrogen, a deuterium, a halogen, a hydroxyl, an amino, a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl, a C1-10 alkoxy , O or a heterocycloalkyl; in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is “a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen”. ; R11 is a hydrogen, a deuterium or a C1-4 alkyl; or R6, R2 and the two atoms in the ring to which they are attached form a "substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle"; the heteroatom in "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle" is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; R4 is a hydrogen, a deuterium, a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl, or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; in the case where R4 is “a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl”, the heterocycloalkyl is “a heterocycloalkyl with 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen”; R5 is a hydrogen, a deuterium, a halogen, or a C14 alkyl; in the definitions of R1, R2, R3 and R6, "substituted" in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" means being substituted with substituents selected from the group consisting of a halogen, a hydroxyl, an amino, a C1 -10 alkyl, a C1-10 alkoxy, and a heterocycloalkyl, in the case when multiple substituents are present, the substituents are the same or different; in the case where the substituent on “a C1-4 alkyl” is a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is “a heterocycloalkyl with 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen”; R12 is a hydrogen, a deuterium, or a C1-4 alkyl; in the definitions of R7, R8, R9, R10 and R15, "substituted" in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" means being substituted with substituents selected from the group consisting of a deuterium, a halogen, a hydroxyl, one amino, one C1-10 alkyl, one C1-10 alkoxy, and a heterocycloalkyl, in the case where multiple substituents are present, the substituents are the same or different; in the case where the substituent in “a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl” is a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is “a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 8 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen.” ; R13 is a hydrogen or a C1-4 alkyl; In the definition of R4, "substituted" in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" and "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl" means substituted with substituents selected from the group consisting of a hydroxyl, a C1-4 alkyl , and heterocycloalkyl, in the case when multiple substituents are present, the substituents are the same or different; in the case where the substituent in “a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl” or “a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl” is a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is “a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen”; R14 is a hydrogen, a C1-4 alkyl, a hydroxymethyl or a C1-4 alkoxy; The "substituted" in "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle" means being substituted with one or more than one C1-4 alkyl. 2. Composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, um halogênio, o halogênio é flúor ou cloro; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, um halogênio, o halogênio é flúor; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; e/ou, no caso onde R4 é "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída", a heterocicloalquila é ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; e/ou, no caso onde R5 é um halogênio, o halogênio é flúor; e/ou, no caso onde o "heterociclo de carbono de 5 a 7 membros" em "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído” é "um heterociclo de carbono com 1 a 4 heteroátomos e 2 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" é flúor; e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" e o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" é flúor; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo; e/ou, no caso onde R4 é "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída" é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é ligada a outros grupos por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo do mesmo.2. Fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized by the fact that, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is independently a halogen, the halogen is fluorine or chlorine; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently a halogen, the halogen is fluorine; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is linked to other groups via a carbon atom or a heteroatom thereof; and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl", the heterocycloalkyl is linked to other groups via a carbon atom or a heteroatom thereof; and/or, in the case where R5 is a halogen, the halogen is fluorine; and/or, in the case where the "5- to 7-membered carbon heterocycle" in "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle" is "a carbon heterocycle having 1 to 4 heteroatoms and 2 to 6 atoms of carbon in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is fluorine; and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" and the substituent in " a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is linked to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is fluorine and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is attached to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof; and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or unsubstituted" is a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is linked to other groups through a carbon atom or a heteroatom thereof. 3. Composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", a C1-4 alquila é uma metila; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", a C1-10 alquila é uma C1-4 alquila; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, um C1-10 alcóxi, o C1-10 álcóxi é um C1-4 alcóxi; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, , em R11, a CM alquila é uma metila; e/ou, no caso onde R4 é "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", a C1-4 alquila é uma metila, uma etila, uma propila ou uma isopropila; e/ou, no caso onde R4 é "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída", a heterocicloalquila é "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; e/ou, no caso onde R5 é uma C1-4 alquila, a C1-4 alquila é uma metila; e/ou, o "heterociclo de carbono de 5 a 7 membros" em "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído" é e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" é uma C1-10 alcóxi, a C1-4 alcóxi é uma C1-4 alquila; e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" é um C1-10 alcóxi, o C1-10 alcóxi é C1-4 alcóxi; e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, " C1-4 alquila substituída ou não substituída", o substituinte em " C1-4 alquila substituída ou não substituída" é , em R12, a C1-4 alquila é uma metila; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" é uma C1-10 alquila, a C1-10 alquila é uma C1-4 alquila; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" é uma C1-10 alquila, a C1-10 alquila é um C1-4 alcóxi; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é "uma heterocicloalquila com 1 a 4 heteroátomos e 3 a 6 átomos de carbono em que o heteroátomo é oxigênio e/ou nitrogênio"; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9 R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" o R13-S-|- é em R13, a C1-4 alquila é uma metila; e/ou, no caso onde R4 é "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída" é uma C1-4 alquila, a C1-4 alquila é uma metila; e/ou, no caso onde R4 é "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída" N-i- é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é e/ou, no caso onde R4 é "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída" o em R14, a C1-4 alquila é uma metila; e/ou, no caso onde R4 é "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída" o em R14, a C1-4 alcóxi é um terc-butóxi ou um etóxi; e/ou, no caso onde o substituinte C1-4 alquila em "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído" é uma metila, uma etila ou uma propila.3. A fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is independently "a C1- 4 substituted or unsubstituted alkyl", C1-4 alkyl is a methyl; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", the C1-10 alkyl is a C1-4 alkyl; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently a C1-10 alkoxy, the C1-10 alkoxy is a C1-4 alkoxy; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is, independently, , in R11, the alkyl CM is a methyl; and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", the C1-4 alkyl is a methyl, an ethyl, a propyl or an isopropyl; and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl", the heterocycloalkyl is "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms in which the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; and/or, in the case where R5 is a C1-4 alkyl, the C1-4 alkyl is a methyl; and/or, the "5- to 7-membered carbon heterocycle" in "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle" is and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is a C1-10 alkoxy, C1-4 alkoxy is a C1-4 alkyl; and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is a C1-10 alkoxy, the C1-10 alkoxy is C1-4 alkoxy; and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is a heterocycloalkyl, heterocycloalkyl is "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is independently "substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", the substituent on "substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is , in R12, the C1-4 alkyl is a methyl; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is a C1-10 alkyl, the C1-10 alkyl is a C1-4 alkyl; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is a C1-10 alkyl, the C1-10 alkyl is a C1-4 alkoxy; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is a heterocycloalkyl, heterocycloalkyl is "a heterocycloalkyl having 1 to 4 heteroatoms and 3 to 6 carbon atoms wherein the heteroatom is oxygen and/or nitrogen"; and/or, in the case where each of R7, R8, R9 R10 and R15 is independently "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is R13 -S-|- is in R13, the C1-4 alkyl is a methyl; and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted heterocycloalkyl or unsubstituted" is a C1-4 alkyl, the C1-4 alkyl is a methyl; and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or unsubstituted" Ni- is a heterocycloalkyl, heterocycloalkyl is and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or not replaced" in R14, the C1-4 alkyl is a methyl; and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" or "a substituted or not replaced" in R14, the C1-4 alkoxy is a tert-butoxy or an ethoxy; and/or, in the case where the C1-4 alkyl substituent in "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle" is a methyl, an ethyl or a propyl. 4. Composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", a C1-10 alquila é uma metila, a trideuterometila, uma etila, uma propila ou uma isopropila; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, um C1-10 alcóxi, o C1-10 alcóxi é um metóxi; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é e/ou, no caso onde R4 é "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída", a heterocicloalquila em "uma heterocicloalquila substituída ou não substituída" é e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" é uma C1-10 alquila, a C1-10 alquila é uma metila; e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" é uma C1-10 alcóxi, a C1-10 alcóxi é um metóxi; e/ou, no caso onde cada um de R1, R2, R3 e R6 é, independentemente, "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída" é I JWV uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", e o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" é uma C1-10 alquila, a C1-10 alquila é uma metila; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" é uma C1-10 alcóxi, a C1-10 alcóxi é um metóxi; e/ou, no caso onde cada um de R7, R8, R9, R10 e R15 é, independentemente, "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída", o substituinte em "uma C1-10 alquila substituída ou não substituída" é uma heterocicloalquila, a heterocicloalquila é 4. Fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3, characterized in that in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is, independently, "a C1 -10 substituted or unsubstituted alkyl", the C1-10 alkyl is a methyl, a trideuteromethyl, an ethyl, a propyl or an isopropyl; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently a C1-10 alkoxy, the C1-10 alkoxy is a methoxy; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently a heterocycloalkyl, the heterocycloalkyl is and/or, in the case where R4 is "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl", the heterocycloalkyl in "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl" is and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is a C1-10 alkyl, C1-10 alkyl is a methyl; and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is independently "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is a C1 -10 alkoxy, C1-10 alkoxy is a methoxy; and/or, in the case where each of R1, R2, R3 and R6 is independently "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl" is I JWV is a heterocycloalkyl, heterocycloalkyl is and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is, independently, "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", and the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is a C1-10 alkyl, the C1-10 alkyl is a methyl; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is a C1-10 alkoxy, a C1-10 alkoxy is a methoxy; and/or, in the case where each of R7, R8, R9, R10 and R15 is independently "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl", the substituent in "a substituted or unsubstituted C1-10 alkyl" is a heterocycloalkyl, heterocycloalkyl is 5. Composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto I é mostrado como Fórmula I-1 ou I-2, 5. Fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, characterized in that compound I is shown as Formula I-1 or I-2, 6. Composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que, o composto I-1 é mostrado como Fórmula I-1-1 ou I-1-2, em que, M é CH2 ou O; o composto I-2 é mostrado como Fórmula I-2-1 ou I-2-2. 6. A fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5, wherein compound I-1 is shown as Formula I-1-1 or I-1-2, wherein, M is CH2 or O; compound I-2 is shown as Formula I-2-1 or I-2-2. 7. Composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que, em composto I, Y é CR5; e/ou, em composto I, R5 é um hidrogênio ou uma C1-4 alquila; e/ou, em composto I, W é CR6; e/ou, em composto I, R6 é um hidrogênio; e/ou, em composto I, R6 e R2 juntamente com dois átomos no anel ao qual eles são ligados formam "um heterociclo de carbono de 5 a 7 membros substituído ou não substituído"; e/ou, em composto I, cada um de R1 e R2 é, independentemente, um hidrogênio ou e/ou, em composto I, R1 ou R2 é um hidrogênio; e/ou, em composto I, R3 é um hidrogênio, um halogênio, ou e/ou, em composto I, R4 é "uma C1-4 alquila substituída ou não substituída", ou "uma heterocicloalquila substituída ou não substi-tuída".7. A fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, characterized in that, in compound I, Y is CR5; and/or, in compound I, R5 is a hydrogen or a C1-4 alkyl; and/or, in compound I, W is CR6; and/or, in compound I, R6 is a hydrogen; and/or, in compound I, R6 and R2 together with two atoms in the ring to which they are attached form "a substituted or unsubstituted 5- to 7-membered carbon heterocycle"; and/or, in compound I, each of R1 and R2 is, independently, a hydrogen or and/or, in compound I, R1 or R2 is a hydrogen; and/or, in compound I, R3 is a hydrogen, a halogen, or and/or, in compound I, R4 is "a substituted or unsubstituted C1-4 alkyl", or "a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl". 8. Composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em 8. Fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized in that it is selected from the group consisting of 9. Processo para preparação do composto de pirimidina de anel fundido como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é definido por qualquer um dos processos 1 a 13, a seguir: processo 1 que compreende realizar uma reação de substituição com o composto 1-a e um reagente de metilação em um solvente orgânico e na presença de uma base para fornecer o composto I; processo 2 que compreende realizar uma reação de substituição com o composto II e o composto VI em um solvente orgânico e na presença de um catalisador para fornecer o composto I; processo 3 que compreende realizar uma reação de acoplamento com o composto III e o composto VII em um solvente orgânico e água e na presença de uma base e um catalisador de paládio para fornecer o composto I; em que , A é Br ou I; processo 4 que compreende realizar uma reação de substituição com o composto 9-a e 2-(4-piperidil)-2-propanol em um solvente orgânico na presença de uma base para fornecer o composto 9; processo 5 que compreende realizar uma reação de substituição com o composto 17-a e morfolina em um solvente orgânico na presença de uma base para fornecer o composto 17; processo 6 que compreende realizar uma reação de substituição com o composto 17-a e pirrolidina em um solvente orgânico e na presença de uma base para fornecer o composto 18; processo 7 que compreende realizar uma reação de substituição com o composto 17-a e N-metilpiperazina em um solvente orgânico na presença de uma base para fornecer o composto 19; processo 8 que compreende realizar uma reação de condensação com o composto 23-a e azetidina em um solvente orgânico na presença de uma base, N-hidroxibenzotriazol e cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida para fornecer o composto 23; processo 9 que compreende desproteger o composto IV em um solvente orgânico e na presença de um ácido para fornecer o composto I; em que R4 é processo 10 que compreende realizar uma reação de substituição com o composto 31 e 2-haloetanol em um solvente orgânico e na presença de uma base para fornecer o composto 34; processo 11 que compreende realizar uma reação de condensação com o composto 32 e um ácido 2-hidroxiacético em um solvente orgânico e na presença de uma base, 1-hidroxibenzotriazol e cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida para fornecer o composto 36; processo 12 que compreende realizar uma reação de aminação de redução com o composto 40-a, dimetilamina e triacetoxiboro-hidreto em um solvente orgânico e na presença de um ácido para fornecer o composto 40; processo 13 que compreende realizar uma reação de condensação com o composto 31 e cloroformiato de etila em um solvente orgânico na presença de uma base para fornecer o composto 50; 9. Process for preparing the fused ring pyrimidine compound as defined in any one of claims 1 to 8, characterized by the fact that it is defined by any of processes 1 to 13, as follows: process 1 comprising carrying out a reaction of substitution with compound 1-a and a methylation reagent in an organic solvent and in the presence of a base to provide compound I; process 2 comprising carrying out a substitution reaction with compound II and compound VI in an organic solvent and in the presence of a catalyst to provide compound I; process 3 comprising carrying out a coupling reaction with compound III and compound VII in an organic solvent and water and in the presence of a base and a palladium catalyst to provide compound I; where , A is Br or I; process 4 comprising carrying out a substitution reaction with the compound 9-ae 2-(4-piperidyl)-2-propanol in an organic solvent in the presence of a base to provide the compound 9; process 5 comprising carrying out a substitution reaction with compound 17-ae morpholine in an organic solvent in the presence of a base to provide compound 17; process 6 comprising carrying out a substitution reaction with compound 17-a and pyrrolidine in an organic solvent and in the presence of a base to provide compound 18; process 7 comprising carrying out a substitution reaction with compound 17-ae N-methylpiperazine in an organic solvent in the presence of a base to provide compound 19; process 8 comprising carrying out a condensation reaction with compound 23-ae azetidine in an organic solvent in the presence of a base, N-hydroxybenzotriazole and 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride to provide compound 23; process 9 comprising deprotecting compound IV in an organic solvent and in the presence of an acid to provide compound I; where R4 is process 10 comprising carrying out a substitution reaction with compound 31 and 2-haloethanol in an organic solvent and in the presence of a base to provide compound 34; process 11 comprising carrying out a condensation reaction with compound 32 and a 2-hydroxyacetic acid in an organic solvent and in the presence of a base, 1-hydroxybenzotriazole and 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride to provide compound 36; process 12 comprising carrying out a reduction amination reaction with compound 40-a, dimethylamine and triacetoxyborohydride in an organic solvent and in the presence of an acid to provide compound 40; process 13 comprising carrying out a condensation reaction with compound 31 and ethyl chloroformate in an organic solvent in the presence of a base to provide compound 50; 10. Composto, caracterizado pelo fato de que: tem a estrutura de Fórmula III ou Fórmula IV, em que, cada um de R1, R2, R3, X, Y, U, P, V e W é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; em que, A é Br ou I; R4 é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; ou é selecionado do grupo que consiste em: 10. Compound, characterized by the fact that: it has the structure of Formula III or Formula IV, wherein, each of R1, R2, R3, X, Y, U, P, V and W is as defined in any one of claims 1 to 8; where, A is Br or I; R4 is as defined in any one of claims 1 to 8; or is selected from the group consisting of: 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma estrutura de Fórmula III, é selecionado do grupo que consiste em: o composto tendo uma estrutura de Fórmula IV, é selecionado do grupo que consiste em: 11. Compound according to claim 10, characterized in that the compound having a structure of Formula III is selected from the group consisting of: the compound having a structure of Formula IV, is selected from the group consisting of: 12. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 12. Compound, characterized by the fact that it is selected from the group consisting of: 13. Uso do composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de fármacos, que são usados para prevenção, alívio ou tratamento das doenças selecionadas do grupo que consiste em doença do sistema imune, doença autoimune, doença de célula proliferativa, distúrbio alérgico e doença cardiovascular.13. Use of the fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of claims 1 to 8, characterized by the fact that it is in the manufacture of pharmaceuticals, which are used for the prevention, relief or treatment of selected diseases of the group consisting of immune system disease, autoimmune disease, proliferative cell disease, allergic disorder and cardiovascular disease. 14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença do sistema imune é rejeição a transplante de órgão; e/ou, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide, psoríase, doença de Crohn e esclerose múltipla; e/ou, a doença de célula proliferativa é selecionada do grupo que consiste em mielofibrose, tumor hematológico e tumor sólido; e/ou, o distúrbio alérgico é asma brônquica; e/ou, a doença cardiovascular é selecionada do grupo que consiste em cardiomiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio.14. Use according to claim 13, characterized by the fact that the immune system disease is organ transplant rejection; and/or, the autoimmune disease is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, and multiple sclerosis; and/or, the proliferative cell disease is selected from the group consisting of myelofibrosis, hematologic tumor, and solid tumor; and/or, the allergic disorder is bronchial asthma; and/or, the cardiovascular disease is selected from the group consisting of ischemic cardiomyopathy, heart failure, and myocardial infarction. 15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o tumor hematológico é leucemia e/ou linfoma;e/ou, o tumor sólido é selecionado do grupo que consiste em câncer renal, câncer hepático, câncer do estômago, câncer pulmonar, câncer de mama, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer da tireoide, câncer ovariano, glioblastoma, câncer da pele e melanoma.15. Use according to claim 14, characterized by the fact that the hematological tumor is leukemia and/or lymphoma; and/or, the solid tumor is selected from the group consisting of kidney cancer, liver cancer, stomach cancer, cancer lung cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, ovarian cancer, glioblastoma, skin cancer and melanoma. 16. Uso do composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de fármacos, que são usados para a inibição de Janus cinase, FGFR cinase, FLT3 cinase e/ou cinase da família Src.16. Use of the fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any one of claims 1 to 8, characterized by the fact that it is in the manufacture of pharmaceuticals, which are used for the inhibition of Janus kinase, FGFR kinase, FLT3 kinase and/or Src family kinase. 17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a Janus cinase é selecionada do grupo que consiste em JAK1, JAK2 e JAK3; a FGFR cinase é selecionada do grupo que consiste em FGFR1, FGFR2 e FGFR3; a FLT3 cinase é selecionada do grupo que consiste em FLT3-WT, FLT3-ITD e FLT3-D835Y; a cinase da família Src é selecionada do grupo que consiste em ofc-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yes e Yrk.17. Use according to claim 16, characterized in that the Janus kinase is selected from the group consisting of JAK1, JAK2 and JAK3; the FGFR kinase is selected from the group consisting of FGFR1, FGFR2 and FGFR3; FLT3 kinase is selected from the group consisting of FLT3-WT, FLT3-ITD and FLT3-D835Y; the Src family kinase is selected from the group consisting of ofc-Src, Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yes, and Yrk. 18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um ou mais de um veículo(s) e/ou diluente(s) farmaceuticamente aceitável(is).18. Pharmaceutical composition, characterized by the fact that it comprises the fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof as defined in any one of claims 1 to 8, and one or more of a carrier(s) and/or diluent pharmaceutically acceptable(s). 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a dose do composto de pirimidina de anel fundido ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é uma quantidade terapeuticamente eficaz;e/ou, a composição farmacêutica é usada em combinação com um ou mais de um agente quimioterápico clinicamente usado.19. Pharmaceutical composition according to claim 18, characterized by the fact that the dose of the fused ring pyrimidine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is a therapeutically effective amount; and/or, the pharmaceutical composition is used in combination with one or more of a clinically used chemotherapy agent. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que, no caso onde a composição farmacêutica é usada em combinação com um ou mais de um agente quimioterápico clinicamente usado, a dosagem da qual é uma dosagem lipossômica.20. Pharmaceutical composition according to claim 19, characterized by the fact that, in the case where the pharmaceutical composition is used in combination with one or more of a clinically used chemotherapeutic agent, the dosage of which is a liposomal dosage.