BR112017027394B1 - COMPOUND, CRYSTALLINE FORM, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, FORMA CRISTALINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO MESMO. É proporcionada uma série de novos derivados de piridina ou de pirimidina de Fórmula (I) que inibem CDK9 e que podem ser úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas. Em particular, os compostos são úteis no tratamento de doença proliferativa, tal como câncer, incluindo doenças malignas hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, e tumores sólidos, tais como câncer da mama, câncer do pulmão, neuroblastoma e câncer do cólon. A é C(R5) ou N; R5 é H, alquila C1-3, CN ou halogênio; R2 é heterocicloalquila de 3- 7 membros opcionalmente substituída ou cicloalquila de 3-7 membros; R4 é (A) ou (B), em que X e Y, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, saturado ou parcialmente saturado que, em adição à ponte de nitrogênio, pode conter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; J é N ou CR11; e R11 é H ou alquila C1-3.COMPOUND, CRYSTALLINE FORM, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF. A series of novel pyridine or pyrimidine derivatives of Formula (I) are provided which inhibit CDK9 and which may be useful for the treatment of hyperproliferative diseases. In particular, the compounds are useful in treating proliferative disease such as cancer, including hematologic malignancies such as acute myeloid leukemia, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma, and solid tumors, such as breast cancer, lung cancer, neuroblastoma and colon cancer. A is C(R5) or N; R5 is H, C1-3 alkyl, CN or halogen; R2 is optionally substituted 3-7 membered heterocycloalkyl or 3-7 membered cycloalkyl; R4 is (A) or (B), wherein X and Y, together with the atoms to which they are attached, form an optionally substituted, saturated or partially saturated 5- to 7-membered heterocycloalkyl ring which, in addition to the nitrogen bridge , may contain one or two heteroatoms selected from N, O and S; J is N or CR11; and R11 is H or C1-3 alkyl.

Description

[001] A presente invenção refere-se a certos derivados de piridina ou de pirimidina para o uso no tratamento de certas doenças, em particular, doença proliferativa tal como o câncer e na preparação de medicamentos para uso no tratamento de doença proliferativa, a novos derivados de piri- dina ou pirimidina e a processos para a sua preparação, bem como as composições farmacêuticas que os contêm como ingrediente ativo.[001] The present invention relates to certain pyridine or pyrimidine derivatives for use in the treatment of certain diseases, in particular, proliferative disease such as cancer and in the preparation of medicaments for use in the treatment of proliferative disease, to new pyridine or pyrimidine derivatives and processes for their preparation, as well as pharmaceutical compositions that contain them as an active ingredient.

[002] As proteínas cinases dependentes de ciclina (CDKs) representam uma família de proteínas cinases de serina/treonina que se tornam ativas após a ligação a um parceiro regulador de ciclina. Os complexos CDK/ciclina foram inicialmente identificados como reguladores da progressão do ciclo celular. Mais recentemente, no entanto, os complexos CDK/ciclina também foram implicados na transcrição e processamento de mRNA. CDK9/PTEFb (fator b de alongamento da transcrição positiva) fosforila o domínio carboxila-terminal (CTD) da grande su- bunidade da RNA polimerase II (RNAP II), predominantemente Ser-2, regulando o alongamento da transcrição. A inibição de CDK9 e a repressão da transcrição resultam na rápida redução dos transcritos de mRNA de vida curta e de proteínas associadas incluindo Mcl1 e c-myc, levando à indução de apoptose em células tumorais hiperdependentes dessas proteínas de sobrevivência. A segmentação de CDKs transcricionais incluindo CDK9, por conseguinte, representa uma estratégia terapêutica para o tratamento de tipos de tumores hiperdependentes dessas proteínas pró-sobrevivência lábeis incluindo, mas não limitada a, doenças malignas hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, mi- eloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma folicular e tumores sólidos, tais como câncer da mama, câncer do pulmão, neu roblastoma e câncer do cólon. Os inibidores de CDK9 também podem ter utilidade terapêutica em outras indicações de doenças incluindo cardiologia, virologia, inflamação e dor.[002] Cyclin-dependent protein kinases (CDKs) represent a family of serine/threonine protein kinases that become active upon binding to a cyclin regulatory partner. CDK/cyclin complexes were initially identified as regulators of cell cycle progression. More recently, however, CDK/cyclin complexes have also been implicated in transcription and mRNA processing. CDK9/PTEFb (positive transcription elongation factor b) phosphorylates the carboxyl-terminal domain (CTD) of the large subunit of RNA polymerase II (RNAP II), predominantly Ser-2, regulating transcription elongation. Inhibition of CDK9 and repression of transcription results in the rapid reduction of short-lived mRNA transcripts and associated proteins including Mcl1 and c-myc, leading to the induction of apoptosis in tumor cells hyperdependent on these survival proteins. Targeting transcriptional CDKs including CDK9 therefore represents a therapeutic strategy for treating tumor types hyperdependent on these labile pro-survival proteins including, but not limited to, hematological malignancies such as acute myeloid leukemia, multiple myeloma , chronic lymphocytic leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma, and solid tumors such as breast cancer, lung cancer, neuroblastoma, and colon cancer. CDK9 inhibitors may also have therapeutic utility in other disease indications including cardiology, virology, inflammation, and pain.

[003] No presente documento é divulgada uma série de novos derivados de piridina ou de pirimidina que inibem CDK9 e que pode ser útil para o tratamento de doenças hiperproliferativas. Em particular, os compostos são para uso no tratamento de doença proliferativa, tal como câncer, incluindo doenças malignas hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma foli- cular e tumores sólidos, tais como câncer da mama, câncer do pulmão, neuroblastoma e câncer do cólon.[003] This document discloses a series of new pyridine or pyrimidine derivatives that inhibit CDK9 and that may be useful for the treatment of hyperproliferative diseases. In particular, the compounds are for use in the treatment of proliferative disease, such as cancer, including hematological malignancies, such as acute myeloid leukemia, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, foli- cular and solid tumors, such as breast cancer, lung cancer, neuroblastoma and colon cancer.

[004] A Figura 1 é um difratograma de pó por raios X da Forma A de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 14).[004] Figure 1 is an X-ray powder diffractogram of Form A of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-di- hydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 14).

[005] A Figura 2 é um termograma DSC/TGA representativo da Forma A de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 14).[005] Figure 2 is a representative DSC/TGA thermogram of Form A of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro - 4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 14).

[006] A Figura 3 é um difratograma de pó por raios X da Forma A de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 25).[006] Figure 3 is an X-ray powder diffractogram of Form A of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 25).

[007] A Figura 4 é um termograma DSC/TGA representativo da Forma A de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 25).[007] Figure 4 is a representative DSC/TGA thermogram of Form A of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 25).

[008] A Figura 5 é um difratograma de pó por raios X da Forma B de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (Exemplo 86).[008] Figure 5 is an X-ray powder diffractogram of Form B of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (Example 86).

[009] A Figura 6 é um termograma DSC/TGA representativo da Forma B de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (Exemplo 86).[009] Figure 6 is a representative DSC/TGA thermogram of Form B of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (Example 86).

[0010] A Figura 7 é um difratograma de pó por raios X da Forma B de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 2).[0010] Figure 7 is an X-ray powder diffractogram of Form B of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [ 1,5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 2).

[0011] A Figura 8 é um termograma DSC/TGA representativo da Forma B de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 2).[0011] Figure 8 is a representative DSC/TGA thermogram of Form B of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 2).

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃODESCRIPTION OF THE INVENTION

[0012] De acordo com um aspecto da presente invenção são proporcionados compostos de Fórmula I: em que: A é C(R5) ou N; R5 é H, alquila C1-3, CN ou halogênio; R2 é heterocicloalquila de 3-7 membros ou cicloalquila de 37 membros; opcionalmente substituído com um a três substituintes in-dependentemente selecionados a partir do grupo consistindo em R10, OR10, 10 10 10 10 10 10 SR , S(O)R , S(O)2 R , C(O) R , C(O)O R , OC(O) R , OC(O)O R10, NH2, NH R10, N(R10) 2, NHC(O)H, NHC(O) R10, N R10C(O)H, N R 10 10 10 10 10 10 10 C(O) R , NHS(O)2 R , N R S(O)2 R , NHC(O)O R , N R C(O)O R10, NHC(O)NH2, NHC(O)NH R10, NHC(O)N(R10)2, N R10C(O)NH2, N R10 10 10 10 10 10 C(O)NH R , N R C(O)N(R ) 2, C(O)NH2, C(O)NH R , C(O)N(R ) 2, C(O)NHOH, C(O)NHO R10, C(O)NHS(O)2 R10, C(O)N R10S(O)2 R10, S(O)2NH2, S(O)2NH R10, S(O)2N(R10)2, S(O)2NHC(O)O R10, S(O)2N R10C(O)O R10, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; , em que um ou mais grupos de anel CH2 podem ser opcionalmente substituídos por um número correspondente de grupos -C(O), um ou mais átomos de enxofre ou de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S-óxidos ou N-óxidos; R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em um grupo heterocicloalquila, alquila C1-6, -O- alquila C1-6, alquila C1-6-O- alquila C1-6, NH2, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br e I; em que dois grupos R10 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila com 3 a 6 membros; e cada grupo R10 alquila, cicloalquila e heterocicloalquila acima mencionado pode ser adicionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de CN, OH, halogênio, alquila C1-3, -O-alquila C1-3, NH2, NH- alquila C1-3, e NHC(O)-alquila C1-3. em que X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 5 a 7 membros que, em adição ao nitrogênio de ponte, pode conter um ou dois heteroáto- mos selecionados a partir de N, O, e S, cujo anel pode ser saturado ou parcialmente saturado; em que um ou dois grupos CH2do anel podem ser opcionalmente substituídos por um número correspondente de grupos -C(O), um ou mais de átomos de enxofre ou de nitrogênio do anel que podem ser opcionalmente oxidados para formar S-óxidos ou N-óxidos, e em que o anel pode ser substituído em um carbono do anel por um ou dois substituintes R10 ou em um nitrogênio do anel por um substituinte R12 ; J é N ou CR11; R11 é H, alquila C1-3; e R12 é em cada ocorrência independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em um grupo cicloalquila ou heterociclo- alquila com 3 a 6 membros, alquila C1-6, alquila C1-6 -O-alquila C1-6, C(O)NH2, C(O)H; em que o grupo R12 alquila, cicloalquila e heteroci- cloalquila pode ser adicionalmente substituído com um ou dois substi- tuintes independentemente selecionados a partir de CN, OH, e halo- gênio, alquila C1-3, NH2, e NH-alquila C1-3, NHC(O)-alquila C1-3, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[0012] According to one aspect of the present invention, compounds of Formula I are provided: where: A is C(R5) or N; R5 is H, C1-3 alkyl, CN or halogen; R2 is 3-7 membered heterocycloalkyl or 37 membered cycloalkyl; optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of R10, OR10, 10 10 10 10 10 10 SR, S(O)R, S(O)2 R, C(O) R, C( O)OR , OC(O) R , OC(O)O R10, NH2, NH R10, N(R10) 2, NHC(O)H, NHC(O) R10, N R10C(O)H, NR 10 10 10 10 10 10 10 C(O) R , NHS(O)2 R , NRS(O)2 R , NHC(O)OR , NRC(O)O R10, NHC(O)NH2, NHC(O)NH R10 , NHC(O)N(R10)2, N R10C(O)NH2, N R10 10 10 10 10 10 C(O)NH R , NRC(O)N(R ) 2, C(O)NH2, C( O)NH R , C(O)N(R ) 2, C(O)NHOH, C(O)NHO R10, C(O)NHS(O)2 R10, C(O)N R10S(O)2 R10 , S(O)2NH2, S(O)2NH R10, S(O)2N(R10)2, S(O)2NHC(O)O R10, S(O)2N R10C(O)O R10, C(O )H, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br and I; , wherein one or more CH2 ring groups may be optionally replaced by a corresponding number of -C(O) groups, one or more ring sulfur or nitrogen atoms may be optionally oxidized to form S-oxides or N-oxides ; R10, at each occurrence, is independently selected from the group consisting of a heterocycloalkyl group, C1-6 alkyl, -O- C1-6 alkyl, C1-6 alkyl-O- C1-6 alkyl, NH2, C(O) NH2, C(O)H, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br and I; wherein two R10 groups together with the atoms to which they are attached can form a 3- to 6-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group; and each aforementioned alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl group R10 may be further substituted with one or two substituents independently selected from CN, OH, halogen, C1-3 alkyl, -O-C1-3 alkyl, NH2, NH-C1 alkyl -3, and NHC(O)-C1-3 alkyl. wherein and S, whose ring may be saturated or partially saturated; wherein one or two ring CH2 groups may be optionally replaced by a corresponding number of -C(O) groups, one or more ring sulfur or nitrogen atoms which may be optionally oxidized to form S-oxides or N-oxides , and wherein the ring may be substituted on a ring carbon by one or two R10 substituents or on a ring nitrogen by an R12 substituent; J is N or CR11; R11 is H, C1-3 alkyl; and R12 is at each occurrence independently selected from the group consisting of a 3 to 6 membered cycloalkyl or heterocycloalkyl group, C1-6 alkyl, C1-6 alkyl -O-C1-6 alkyl, C(O)NH2, C(O)H; wherein the alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl group R12 may be further substituted with one or two substituents independently selected from CN, OH, and halogen, C1-3 alkyl, NH2, and NH-C1-alkyl 3, NHC(O)-C1-3 alkyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0013] Os compostos de Fórmula (I) são úteis pela sua capacidade para inibir a atividade de CDK9 e, consequentemente, também são úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas apenas ou em parte por CDK9.[0013] The compounds of Formula (I) are useful for their ability to inhibit the activity of CDK9 and, consequently, are also useful in the treatment of diseases or medical conditions mediated solely or in part by CDK9.

[0014] Os compostos de Fórmula (I) podem ser úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas. Em particular, os compostos são para uso no tratamento de doença proliferativa, tal como câncer, incluindo doenças malignas hematológicas, tais como, mas não limitadas a, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma foli- cular e tumores sólidos, tais como, mas não limitados a, câncer da mama, câncer do pulmão (incluindo mas não limitado a câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), incluindo os subtipos não escamosos e escamosos, neuroblastoma e câncer do cólon.[0014] Compounds of Formula (I) may be useful for the treatment of hyperproliferative diseases. In particular, the compounds are for use in the treatment of proliferative disease, such as cancer, including hematological malignancies, such as, but not limited to, acute myeloid leukemia, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's disease, follicular lymphoma, and solid tumors, such as, but not limited to, breast cancer, lung cancer (including but not limited to non-small cell lung cancer (NSCLC)), including non-squamous and squamous cell disease, neuroblastoma and colon cancer.

[0015] A invenção também se refere a processos para a fabricação dos referidos compostos, a composições farmacêuticas contendo os mesmos, e ao seu uso na fabricação de medicamentos para uso na produção de um efeito antiproliferativo em animais de sangue quente tal como o homem. Também de acordo com a presente invenção, são proporcionados métodos de uso dos referidos compostos ou sais far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos no tratamento de câncer.[0015] The invention also relates to processes for the manufacture of said compounds, to pharmaceutical compositions containing the same, and to their use in the manufacture of medicines for use in producing an antiproliferative effect in warm-blooded animals such as man. Also in accordance with the present invention, there are provided methods of using said compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the treatment of cancer.

[0016] Para que a presente invenção possa ser mais facilmente entendida, certos termos são inicialmente definidos. Definições adicionais são apresentadas ao longo da descrição detalhada.[0016] So that the present invention can be more easily understood, certain terms are initially defined. Additional definitions are presented throughout the detailed description.

[0017] A especificação descrita anteriormente é considerada suficiente para permitir a um versado na técnica praticar as modalidades. A descrição e Exemplos anteriores detalham certas modalidades e descrevem o melhor modo contemplado pelos inventores. No entanto, será apreciado que, independentemente de quão detalhado o texto anterior possa estar apresentado, as modalidades podem ser praticadas de muitos modos e as reivindicações incluem quaisquer equivalentes das mesmas.[0017] The specification described above is considered sufficient to allow one skilled in the art to practice the modalities. The foregoing description and Examples detail certain embodiments and describe the best mode contemplated by the inventors. However, it will be appreciated that, regardless of how detailed the foregoing text may be presented, the embodiments may be practiced in many ways and the claims include any equivalents thereof.

[0018] Antes de se continuar a descrever a presente invenção em detalhe, é para ser entendido que essa invenção não está limitada a composições ou etapas de processo específicas, uma vez que essas podem variar. Como usadas na presente especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a não ser que o contexto dite claramente de outro modo. Os termos "um" (ou "uma"), bem como os termos "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser usados indistintamente no presente documento.[0018] Before continuing to describe the present invention in detail, it is to be understood that this invention is not limited to specific compositions or process steps, as these may vary. As used in the present specification and the appended claims, the singular forms "a", "an" and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. The terms "a" (or "an"), as well as the terms "one or more", and "at least one" may be used interchangeably herein.

[0019] Além disso, "e/ou", quando usado no presente documento, deve ser considerado uma divulgação específica de cada uma das duas características ou componentes especificados com ou sem a outra. Desse modo, o termo "e/ou" conforme usado em uma frase tal como "A e/ou B" no presente documento se destina a incluir "A e B", "A ou B", "A" (sozinho), e "B" (sozinho). Do mesmo modo, o termo "e/ou" como usado em uma frase tal como "A, B, e/ou C" se destina a englobar cada um dos seguintes aspectos: A, B, e C; A, B, ou C; A ou C; A ou B; B ou C; A e C; A e B; B e C; A (sozinho); B (sozinho); e C (sozinho).[0019] Furthermore, "and/or", when used herein, should be considered a specific disclosure of each of the two specified characteristics or components with or without the other. Accordingly, the term "and/or" as used in a phrase such as "A and/or B" herein is intended to include "A and B", "A or B", "A" (alone), and "B" (alone). Likewise, the term "and/or" as used in a phrase such as "A, B, and/or C" is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone); B (alone); and C (alone).

[0020] A não ser que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica à qual esta divulgação está relacionada. Por exemplo, o Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2a ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3a ed., 1999, Academic Press; e o Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revisto, 2000, Oxford University Press, proporcionam a um perito na técnica um dicionário geral de muitos dos termos usados na presente divulgação.[0020] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one skilled in the art to which this disclosure relates. For example, the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press, provide one skilled in the art with a general dictionary of many of the terms used in the present disclosure.

[0021] Unidades, prefixos, e símbolos são denotados em sua forma aceite pelo Sistema Internacional de Unidades (SI). Intervalos numéricos incluem os números que definem o intervalo.[0021] Units, prefixes, and symbols are denoted in their form accepted by the International System of Units (SI). Numeric ranges include the numbers that define the range.

[0022] É entendido que, sempre que aspectos forem descritos no presente documento com a linguagem "compreendendo", outros aspectos análogos descritos em termos de "consistindo em" e/ou "consistindo essencialmente em" são também proporcionados.[0022] It is understood that, whenever aspects are described herein with the language "comprising", other analogous aspects described in terms of "consisting of" and/or "consisting essentially of" are also provided.

[0023] Os termos "inibir", "bloquear", e "suprimir" são usados no presente documento indiferentemente e se referem a qualquer diminuição estatisticamente significativa na atividade biológica, incluindo o bloqueio completo da atividade. Por exemplo, "inibição" se pode referir a uma diminuição de cerca de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100% na atividade biológica.[0023] The terms "inhibit", "block", and "suppress" are used interchangeably herein and refer to any statistically significant decrease in biological activity, including complete blockage of activity. For example, "inhibition" may refer to a decrease of about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% or 100% in biological activity.

[0024] A proliferação celular pode ser avaliada usando técnicas reconhecidas na técnica que medem a velocidade de divisão celular, e/ou a fração de células em uma população de células sofrendo divisão celular, e/ou a velocidade de perda celular de uma população de células devido a diferenciação terminal ou morte celular (por exemplo, incorporação de timidina).[0024] Cell proliferation can be assessed using techniques recognized in the art that measure the rate of cell division, and/or the fraction of cells in a population of cells undergoing cell division, and/or the rate of cell loss from a population of cells due to terminal differentiation or cell death (e.g., thymidine incorporation).

[0025] O termo "sujeito" se refere a qualquer animal (por exemplo, um mamífero), incluindo, mas não se limitando a, humanos, primatas não humanos, roedores, e semelhantes, destinado a ser o receptor de um tratamento particular. Tipicamente, os termos "sujeito" e "paciente" são usados no presente documento indiferentemente para referir um sujeito humano.[0025] The term "subject" refers to any animal (e.g., a mammal), including, but not limited to, humans, non-human primates, rodents, and the like, intended to be the recipient of a particular treatment. Typically, the terms "subject" and "patient" are used interchangeably herein to refer to a human subject.

[0026] O termo "composição farmacêutica" se refere a uma preparação que está em forma tal que permite a atividade biológica do ingrediente ativo, e que não contém componentes adicionais que sejam inaceitavelmente tóxicos para um sujeito ao qual a composição será administrada. Tal composição pode ser esterilizada.[0026] The term "pharmaceutical composition" refers to a preparation that is in such a form that allows the biological activity of the active ingredient, and that does not contain additional components that are unacceptably toxic to a subject to which the composition will be administered. Such a composition can be sterilized.

[0027] Termos tais como "tratando" ou "tratamento" ou "tratar" ou “aliviando” ou “aliviar” se referem a (1) medidas terapêuticas que curam, retardam, atenuam sintomas de, e/ou interrompem a progressão de uma condição ou distúrbio patológico diagnosticado e (2) medidas profiláticas ou preventivas que previnem e/ou retardam o desenvolvimento de uma condição ou distúrbio patológico visado. Desse modo, aqueles com necessidade de tratamento incluem aqueles já com o distúrbio; aqueles propensos a ter o distúrbio; e aqueles nos quais o distúrbio é para ser prevenido. Em certos aspectos, um sujeito é "tratado" com sucesso quanto a câncer de acordo com os métodos da presente divulgação se o paciente mostrar, por ex., remissão total, parcial, ou transiente de um certo tipo de câncer.[0027] Terms such as "treating" or "treatment" or "treating" or "alleviating" or "alleviating" refer to (1) therapeutic measures that cure, delay, alleviate symptoms of, and/or stop the progression of a diagnosed pathological condition or disorder and (2) prophylactic or preventive measures that prevent and/or delay the development of a targeted pathological condition or disorder. Thus, those in need of treatment include those already with the disorder; those likely to have the disorder; and those in which the disorder is to be prevented. In certain aspects, a subject is successfully "treated" for cancer in accordance with the methods of the present disclosure if the patient shows, e.g., complete, partial, or transient remission of a certain type of cancer.

[0028] Os termos "câncer", "tumor", "canceroso" e "maligno" se referem ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento celular desregulado. Exem- plos de cânceres incluem, mas não estão limitados a, doenças malignas hematológicas, tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma folicular e tumores sólidos, tais como câncer da mama, câncer do pulmão, neuroblastoma e câncer do cólon.[0028] The terms "cancer", "tumor", "cancerous" and "malignant" refer to or describe the physiological condition in mammals that is typically characterized by unregulated cell growth. Examples of cancers include, but are not limited to, hematologic malignancies such as acute myeloid leukemia, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma, and solid tumors such as cancer. breast cancer, lung cancer, neuroblastoma and colon cancer.

[0029] O termo "agente citotóxico", como usado no presente documento, é definido de modo lato e se refere a uma substância que inibe ou previne a função de células e/ou causa destruição de células (morte celular), e/ou exerce efeitos antineoplásticos/antiproliferativos. Por exemplo, um agente citotóxico previne direta ou indiretamente o desenvolvimento, maturação, ou disseminação de células tumorais neoplásticas. O termo também inclui tais agentes que causam somente um efeito citostático e não um mero efeito citotóxico. O termo inclui agentes quimioterápicos conforme especificado abaixo, bem como outros antagonistas de HER2, agentes antiangiogênicos, inibidores de tirosina cinase, inibidores de proteína cinase A, membros da família das citocinas, isótopos radioativos, e toxinas tais como toxinas enzima- ticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal.[0029] The term "cytotoxic agent", as used herein, is broadly defined and refers to a substance that inhibits or prevents cell function and/or causes cell destruction (cell death), and/or exerts antineoplastic/antiproliferative effects. For example, a cytotoxic agent directly or indirectly prevents the development, maturation, or spread of neoplastic tumor cells. The term also includes such agents that cause only a cytostatic effect and not a mere cytotoxic effect. The term includes chemotherapeutic agents as specified below, as well as other HER2 antagonists, antiangiogenic agents, tyrosine kinase inhibitors, protein kinase A inhibitors, members of the cytokine family, radioactive isotopes, and toxins such as enzymatically active toxins of bacterial, fungal, plant or animal.

[0030] O termo "agente quimioterápico" é um subconjunto do termo "agente citotóxico" compreendendo compostos químicos naturais ou sintéticos.[0030] The term "chemotherapeutic agent" is a subset of the term "cytotoxic agent" comprising natural or synthetic chemical compounds.

[0031] De acordo com os métodos da presente divulgação, os compostos da presente divulgação podem ser administrados a um paciente para promover uma resposta terapêutica positiva em relação ao câncer. O termo "resposta terapêutica positiva" em relação ao tratamento do câncer se refere a uma melhora nos sintomas associados com a doença.[0031] In accordance with the methods of the present disclosure, the compounds of the present disclosure can be administered to a patient to promote a positive therapeutic response in relation to cancer. The term "positive therapeutic response" in relation to cancer treatment refers to an improvement in symptoms associated with the disease.

[0032] Por exemplo, uma melhoria na doença pode ser caracterizada como uma resposta completa. O termo "resposta completa" se refere a ausência de doença clinicamente detectável com normaliza- ção de quaisquer resultados previamente testados. Alternativamente, uma melhoria na doença pode ser classificada como sendo uma resposta parcial. Uma "resposta terapêutica positiva" abrange uma redução ou inibição da progressão e/ou duração do câncer, a redução ou melhoria da gravidade do câncer, e/ou a melhoria de um ou mais sintomas do mesmo resultante da administração dos compostos da presente divulgação.[0032] For example, an improvement in the disease can be characterized as a complete response. The term "complete response" refers to the absence of clinically detectable disease with normalization of any previously tested results. Alternatively, an improvement in disease may be classified as a partial response. A "positive therapeutic response" encompasses a reduction or inhibition of the progression and/or duration of the cancer, the reduction or improvement of the severity of the cancer, and/or the improvement of one or more symptoms thereof resulting from the administration of the compounds of the present disclosure.

[0033] Em aspectos específicos, tais termos se referem a um, dois ou três ou mais resultados após a administração dos compostos da presente divulgação: (1) uma estabilização, redução ou eliminação da população de células cancerígenas; (2) uma estabilização ou redução do crescimento do câncer; (3) um enfraquecimento da formação de câncer; (4) erradicação, remoção, ou controle de câncer primário, regional e/ou metastático; (5) uma redução da mortalidade; (6) um aumento da sobrevivência, duração, ou taxa sem doença, sem recidiva, sem progressão, e/ou global; (7) um aumento da velocidade de resposta, da durabilidade da resposta, ou número de pacientes que respondem ou estão em remissão; (8) um decréscimo da taxa de hospitalização, (9) um decréscimo das extensões da hospitalização, (10) o tamanho do câncer é mantido e não aumenta ou aumenta por menos de 10%, preferencialmente menos do que 5%, preferencialmente menos do que 4%, preferencialmente menos do que 2%, e (11) um aumento do número de pacientes em remissão. (12) um decréscimo do número de terapias adjuvantes (por ex., quimioterapia ou terapia hormonal) que de outro modo seriam requeridas para tratar o câncer.[0033] In specific aspects, such terms refer to one, two or three or more results after administration of the compounds of the present disclosure: (1) a stabilization, reduction or elimination of the cancer cell population; (2) a stabilization or reduction in cancer growth; (3) a weakening of cancer formation; (4) eradication, removal, or control of primary, regional and/or metastatic cancer; (5) a reduction in mortality; (6) an increase in disease-free, relapse-free, progression-free, and/or overall survival, duration, or rate; (7) an increase in the speed of response, durability of response, or number of patients responding or in remission; (8) a decrease in the rate of hospitalization, (9) a decrease in lengths of hospitalization, (10) the size of the cancer is maintained and does not increase or increases by less than 10%, preferably less than 5%, preferably less than than 4%, preferably less than 2%, and (11) an increase in the number of patients in remission. (12) a decrease in the number of adjuvant therapies (e.g., chemotherapy or hormonal therapy) that would otherwise be required to treat cancer.

[0034] A resposta clínica pode ser avaliada usando técnicas de rastreio tais como PET, varredura de imagiologia de ressonância magnética (MRI), imagiologia de raios X, varredura tomográfica computorizada (TC), citometria de fluxo ou análise de triagem de células ativadas por fluorescência (FACS), histologia, patologia macroscópica, e química do sangue, incluindo mas não se limitando a alterações detec- táveis por ELISA, RIA, cromatografia, e semelhantes. Além dessas respostas terapêuticas positivas, o sujeito submetido à terapia pode experimentar o efeito benéfico de uma melhoria dos sintomas associados com a doença.[0034] Clinical response can be assessed using screening techniques such as PET, magnetic resonance imaging (MRI) scanning, X-ray imaging, computed tomographic (CT) scanning, flow cytometry or cell-activated cell screening analysis. fluorescence (FACS), histology, gross pathology, and blood chemistry, including but not limited to changes detectable by ELISA, RIA, chromatography, and the like. In addition to these positive therapeutic responses, the subject undergoing therapy may experience the beneficial effect of an improvement in symptoms associated with the disease.

[0035] No presente relatório descritivo, o prefixo Cx-y, tal como usado em termos tais como alquila Cx-y e semelhantes (onde x e y são números inteiros) indica a gama numérica de átomos de carbono que estão presentes no grupo; por exemplo, alquila C1-4 inclui alquila C1(metila), alquila C2 (etila), alquila C3 (propila e isopropila) e alquila C4(butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila e t-butila).[0035] In the present specification, the prefix Cx-y, as used in terms such as Cx-y alkyl and the like (where x and y are integers) indicates the numerical range of carbon atoms that are present in the group; for example, C1-4 alkyl includes C1 alkyl (methyl), C2 alkyl (ethyl), C3 alkyl (propyl and isopropyl) and C4 alkyl (butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and t-butyl).

[0036] A menos que especificamente indicado, o átomo de ligação de um grupo pode ser qualquer átomo adequado desse grupo; por exemplo, propila inclui prop-1-ila e prop-2-ila.[0036] Unless specifically indicated, the linking atom of a group may be any suitable atom of that group; for example, propyl includes prop-1-yl and prop-2-yl.

[0037] Tal como usada no presente documento, a frase "opcionalmente substituído", indica que a substituição é opcional e, por conseguinte, é possível para o grupo designado ser quer substituído ou não substituído. No caso de ser desejada uma substituição, qualquer número de hidrogênios no grupo designado pode ser substituído com uma seleção a partir dos substituintes indicados, desde que a valência normal dos átomos em um substituinte particular não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável.[0037] As used herein, the phrase "optionally substituted" indicates that substitution is optional and, therefore, it is possible for the designated group to be either substituted or unsubstituted. If a substitution is desired, any number of hydrogens in the designated group may be replaced with a selection from the indicated substituents, provided that the normal valence of the atoms in a particular substituent is not exceeded and that the substitution results in a stable compound. .

[0038] Em um aspecto, quando um grupo em particular é designado como sendo opcionalmente substituído com "um ou mais" substi- tuintes, o grupo particular pode ser não substituído. Noutro aspecto, o grupo particular pode conter um substituinte. Noutro aspecto, o substi- tuinte particular pode conter dois substituintes. Ainda noutro aspecto, o grupo particular pode conter três substituintes. Em ainda outro aspecto, o grupo particular pode conter quatro substituintes. Em um aspecto adicional, o grupo particular pode conter um ou dois substituintes. Em ainda um aspecto adicional, o grupo particular pode ser não substituído, ou pode conter um ou dois substituintes.[0038] In one aspect, when a particular group is designated as being optionally substituted with "one or more" substituents, the particular group may be unsubstituted. In another aspect, the particular group may contain a substituent. In another aspect, the particular substituent may contain two substituents. In yet another aspect, the particular group may contain three substituents. In yet another aspect, the particular group may contain four substituents. In a further aspect, the particular group may contain one or two substituents. In yet a further aspect, the particular group may be unsubstituted, or may contain one or two substituents.

[0039] Tal como usado no presente documento, o termo "alquila" se refere tanto a ambos os radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear como de cadeia ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono. As referências a grupos alquila individuais tais como "propila" são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como "isopropila" são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Em um aspecto, "alquila" pode ser "alquila C1-4." Em outro aspecto, "alquila" e "alquila C1-4" pode ser "alquila C1-3." Em outro aspecto, "alquila", "alquila C1-4" e "alquila C1-3," pode ser metila. Uma convenção análoga se aplica a outros termos genéricos, por exemplo "alquenila" e "alquinila".[0039] As used herein, the term "alkyl" refers to both straight-chain and branched-chain saturated hydrocarbon radicals having the specified number of carbon atoms. References to individual alkyl groups such as "propyl" are specific only to the straight chain version and references to individual branched chain alkyl groups such as "isopropyl" are specific only to the branched chain version. In one aspect, "alkyl" may be "C1-4 alkyl." In another aspect, "alkyl" and "C1-4 alkyl" may be "C1-3 alkyl." In another aspect, "alkyl", "C1-4 alkyl" and "C1-3 alkyl," may be methyl. An analogous convention applies to other generic terms, for example "alkenyl" and "alkynyl".

[0040] "Cicloalquila" é um monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, o anel de alquila contendo de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.[0040] "Cycloalkyl" is a monocyclic, saturated or partially unsaturated, alkyl ring containing 3 to 7 carbon atoms. Illustrative examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

[0041] “Heterocicloalquila" é um anel monocíclico saturado ou parcialmente saturado contendo 3 a 7 átomos de anel, dos quais 1, 2, 3 ou 4 átomos do anel são escolhidos a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, anel esse que pode ser carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)-; em que um nitrogênio do anel ou átomo de enxofre está opcionalmente oxidado para formar o(s) N-óxido ou o S-óxido(s) (ou seja, sulfóxido e sulfona); em que um -NH do anel é facultativamente substituído por acetila, formila, metila ou mesila; e em que um anel é opcionalmente substituído por um ou mais halo. Os exemplos ilustrativos da "hetero- cicloalquila com 5 ou 6 membros" incluem, imidazolinila, pirazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, oxazinila, morfolinila, hexa- hidropirimidinila e tiomorfolinila.[0041] “Heterocycloalkyl” is a saturated or partially saturated monocyclic ring containing 3 to 7 ring atoms, of which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are chosen from nitrogen, sulfur or oxygen, which ring can be bonded carbon or nitrogen, wherein a -CH2- group may be optionally replaced by a -C(O)-; wherein a ring nitrogen or sulfur atom is optionally oxidized to form the N-oxide(s) or the S -oxide(s) (i.e., sulfoxide and sulfone); wherein a -NH of the ring is optionally substituted by acetyl, formyl, methyl or mesyl; and wherein a ring is optionally substituted by one or more halo. Illustrative examples of "5- or 6-membered heterocycloalkyl" include imidazolinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, oxazinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl and thiomorpholinyl.

[0042] Os valores adequados para qualquer grupo R (R1 a R12) ou qualquer parte ou substituinte de tais grupos incluem: para C1-4alquila: metila, etila, propila, isopropila, butila, 2- metilpropila e terc-butila; para C1-6alquila: alquila C1-4, pentila, 2,2-dimetilpropila, 3- metilbutila e hexila; para cicloalquila C3-7 : ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-heptila; para halo ou halogêneo: flúor, cloro, bromo e iodo; para heterocicloalquila: pirrolidinila, piperidinila, Nacetilpiperidinila, N-metilpiperidinila, Nformilpiperazinila, N-mesilpiperazinila, homopiperazinila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, morfolinila, piranila, dihidro-2H-piranila, tetra-hidrofuranila, 2,5-dioximidazolidinila,e 2,2-dimetil-1,3- dioxolanila[0042] Suitable values for any R group (R1 to R12) or any part or substituent of such groups include: for C1-4alkyl: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-methylpropyl and tert-butyl; for C1-6alkyl: C1-4 alkyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl and hexyl; for C3-7 cycloalkyl: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl; for halo or halogen: fluorine, chlorine, bromine and iodine; for heterocycloalkyl: pyrrolidinyl, piperidinyl, Nacetylpiperidinyl, N-methylpiperidinyl, Nformylpiperazinyl, N-mesylpiperazinyl, homopiperazinyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, morpholinyl, pyranyl, dihydro-2H-pyranyl, tetrahydrofuranyl, 2,5-dioxymidazolidinyl, and 2, 2-dimethyl-1,3-dioxolanyl

[0043] Se deve notar que os exemplos dados para os termos usados na descrição não são limitativos.[0043] It should be noted that the examples given for the terms used in the description are not limiting.

[0044] Tal como usada no presente documento, a frase “quantidade eficaz” significa uma quantidade de um composto ou composição que é suficiente para modificar de forma significativa e positiva os sintomas e/ou as condições a serem tratados (por exemplo, proporciona uma resposta clínica positiva). A quantidade eficaz de um princípio ativo para uso em uma composição farmacêutica irá variar com a condição particular a ser tratada, a gravidade da condição patológica, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente, o(s) princí- pio(s) ativo(s) que está/estão a ser empregado(s), o(s) excipien- te(s)/veículo(s) farmaceuticamente aceitável/aceitáveis particular(es) usado(s), e fatores semelhantes dentro do conhecimento e perícia do médico assistente.[0044] As used herein, the phrase “effective amount” means an amount of a compound or composition that is sufficient to significantly and positively modify the symptoms and/or conditions being treated (e.g., provides a positive clinical response). The effective amount of an active ingredient for use in a pharmaceutical composition will vary with the particular condition being treated, the severity of the pathological condition, the duration of treatment, the nature of concurrent therapy, the principle(s) asset(s) that is/are being employed, the particular pharmaceutically acceptable excipient(s)/vehicle(s) used, and similar factors within the knowledge and expertise of the attending physician.

[0045] Em particular, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) para uso no tratamento de câncer é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, como o homem, os sintomas do câncer e de doenças mieloproliferati- vas, para abrandar a progressão do câncer e de doenças mieloprolife- rativas, ou para reduzir em pacientes com sintomas de câncer e de doenças mieloproliferativas o risco de piorar.[0045] In particular, an effective amount of a compound of Formula (I) for use in treating cancer is an amount sufficient to symptomatically alleviate in a warm-blooded animal, such as man, the symptoms of cancer and myeloproliferative diseases. vas, to slow the progression of cancer and myeloproliferative diseases, or to reduce the risk of worsening in patients with symptoms of cancer and myeloproliferative diseases.

[0046] Tal como usada no presente documento, a frase "grupo de saída" pretende se referir a grupos facilmente deslocáveis por um nu- cleófilo, tal como um nucleófilo amina, e nucleófilo de álcool, ou um nucleófilo tiol. Exemplos de grupos de saída adequados incluem halo, tal como cloro e bromo, e um grupo sulfonilóxi, tal como metanossulfo- nilóxi e tolueno-4-sulfonilóxi.[0046] As used herein, the phrase "leaving group" is intended to refer to groups easily displaceable by a nucleophile, such as an amine nucleophile, and alcohol nucleophile, or a thiol nucleophile. Examples of suitable leaving groups include halo, such as chlorine and bromine, and a sulfonyloxy group, such as methanesulfonyloxy and toluene-4-sulfonyloxy.

[0047] Tal como usado no presente documento, o termo “farma- ceuticamente aceitável”, se refere aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom senso médico, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e compatíveis com uma razão benefício/risco razoável.[0047] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms that are, within the scope of common medical sense, suitable for use in contact with tissues from humans and animals, without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, and compatible with a reasonable benefit/risk ratio.

[0048] Tal como usado no presente documento, o termo "grupo protetor" pretende se referir aos grupos usados para evitar que grupos reativos selecionados (tais como grupos carbóxi, amino, hidróxi, e mercapto) sofram reações indesejadas.[0048] As used herein, the term "protecting group" is intended to refer to groups used to prevent selected reactive groups (such as carboxy, amino, hydroxy, and mercapto groups) from undergoing unwanted reactions.

[0049] Exemplos ilustrativos de grupos protetores adequados para um grupo hidroxila incluem, mas não estão limitados a grupos acila; gruposalcanoíla tais como acetila; grupos aroíla, tal como benzoíla; grupos silila, tais como trimetilsilila; e grupos arilmetila, tais como benzila. As condições de desproteção para os grupos protetores hidróxi anteriores irão necessariamente variar com a escolha do grupo protetor. Desse modo, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo al- canoíla ou um aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente, um grupo sili- la tal como trimetilsilila pode ser removido, por exemplo, por fluoreto ou por ácido aquoso; ou um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carvão.[0049] Illustrative examples of suitable protecting groups for a hydroxyl group include, but are not limited to, acyl groups; alkanoyl groups such as acetyl; aroyl groups, such as benzoyl; silyl groups, such as trimethylsilyl; and arylmethyl groups, such as benzyl. The deprotection conditions for the above hydroxy protecting groups will necessarily vary with the choice of protecting group. Thus, for example, an acyl group such as an alkanoyl group or an aroyl group can be removed, for example, by hydrolysis with a suitable base such as an alkali metal hydroxide, for example lithium or sodium hydroxide. Alternatively, a silyl group such as trimethylsilyl may be removed, for example, by fluoride or aqueous acid; or an arylmethyl group such as a benzyl group may be removed, for example, by hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium on carbon.

[0050] Exemplos ilustrativos de grupos protetores adequados para um grupo amino incluem, mas não estão limitados a grupos acila; grupos alcanoíla tais como acetila; grupos alcoxicarbonila, tal como meto- xicarbonila, etoxicarbonila, e t-butoxicarbonila; grupos arilmetoxicarbo- nila, tais como benziloxicarbonila; e grupos aroíla, tais como benzoíla. As condições de desproteção para os grupos protetores amino anteriores irão necessariamente variar com a escolha do grupo protetor. Desse modo, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente, um grupo acila, tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removi- do, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo tricloreto de boro. Um grupo protetor alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou 2-hidroxietilamina, ou com hidrazina.[0050] Illustrative examples of suitable protecting groups for an amino group include, but are not limited to, acyl groups; alkanoyl groups such as acetyl; alkoxycarbonyl groups, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl; arylmethoxycarbonyl groups, such as benzyloxycarbonyl; and aroyl groups, such as benzoyl. The deprotection conditions for the above amino protecting groups will necessarily vary with the choice of protecting group. Thus, for example, an acyl group such as an alkanoyl or alkoxycarbonyl group or an aroyl group can be removed, for example, by hydrolysis with a suitable base such as an alkali metal hydroxide, for example lithium or sodium hydroxide. Alternatively, an acyl group such as a t-butoxycarbonyl group may be removed, for example, by treatment with a suitable acid such as hydrochloric, sulfuric, phosphoric acid or trifluoroacetic acid and an arylmethoxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group may be removed. removed, for example, by hydrogenation over a catalyst, such as palladium on carbon, or by treatment with a Lewis acid, for example boron trichloride. A suitable alternative protecting group for a primary amino group is, for example, a phthaloyl group, which can be removed by treatment with an alkylamine, for example dimethylaminopropylamine or 2-hydroxyethylamine, or with hydrazine.

[0051] Os grupos protetores podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química, ou podem ser removidos durante uma etapa de reação ou trabalho posterior.[0051] Protecting groups can be removed at any convenient stage in the synthesis using conventional techniques well known in the chemical art, or they can be removed during a subsequent reaction step or work.

[0052] Com referência ao substituinte "R" para fins ilustrativos, as seguintes definições de substituintes se referem à estrutura indicada: [0052] With reference to the "R" substituent for illustrative purposes, the following substituent definitions refer to the indicated structure:

[0053] No âmbito da presente invenção, é para ser entendido que um composto de fórmula (I) ou um seu sal pode exibir o fenômeno de tautomerismo e que os desenhos das fórmulas na presente especificação podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméri- cas. É para ser compreendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que possua atividade inibidora de CDK9 e não é para ser limitada apenas por qualquer uma forma tautomérica utilizada nos desenhos das fórmulas.[0053] Within the scope of the present invention, it is to be understood that a compound of formula (I) or a salt thereof may exhibit the phenomenon of tautomerism and that the drawings of the formulas in the present specification may represent only one of the possible tautomeric forms. . It is to be understood that the invention encompasses any tautomeric form that possesses CDK9 inhibitory activity and is not to be limited solely by any tautomeric form used in the formula designs.

[0054] Também se deve entender que certos compostos de fórmu- la (I), e seus sais, podem existir nas formas solvatadas bem como nas formas não solvatadas, tais como, por exemplo, nas formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuem atividade inibidora de CDK9.[0054] It should also be understood that certain compounds of formula (I), and their salts, can exist in solvated forms as well as in unsolvated forms, such as, for example, in hydrated forms. It should be understood that the invention encompasses all such solvated forms that have CDK9 inhibitory activity.

[0055] Os compostos de fórmula (I) também podem ser proporcionados como ésteres hidrolisáveis in vivo. Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) contendo grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal de modo a produzir o ácido ou o álcool parental. Tais ésteres podem ser identificados através da administração, por exemplo, por via intravenosa a um animal de teste, do composto sob teste e, subsequentemente, examinando o fluido corporal do animal de teste.[0055] The compounds of formula (I) can also be provided as in vivo hydrolysable esters. An in vivo hydrolysable ester of a compound of formula (I) containing carboxy or hydroxy group is, for example, a pharmaceutically acceptable ester that is cleaved in the human or animal body to produce the parent acid or alcohol. Such esters can be identified by administering, for example, intravenously to a test animal, the compound under test and subsequently examining the test animal's body fluid.

[0056] Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para car- bóxi incluem ésteres de alcoximetila C1-6 por exemplo metoximetila, ésteres de alcanoiloximetila C1-6, por exemplo pivaloiloximetila, ésteres de ftalidila, ésteres de cicloalquicarbonilóxi C3-8alquila C1-6, por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila, ésteres de (1,3-dioxolen-2-ona)ilmetila, por exemplo, (5-metil-1,3-dioxolen-2-ona)ilmetila, e ésteres de alcoxi- carboniloxietila C1-6, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila; e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos da presente invenção.[0056] Suitable pharmaceutically acceptable esters for carboxy include C1-6 alkoxymethyl esters, for example methoxymethyl, C1-6 alkanoyloxymethyl esters, for example pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, C3-8 cycloalkycarbonyloxy C1-6 alkyl esters, for example 1 -cyclohexylcarbonyloxyethyl, (1,3-dioxolen-2-one)ylmethyl esters, for example, (5-methyl-1,3-dioxolen-2-one)ylmethyl esters, and C1-6 alkoxycarbonyloxyethyl esters, for example, 1-methoxycarbonyloxyethyl; and can be formed at any carboxy group in the compounds of the present invention.

[0057] Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para hi- droxila incluem ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos) e éteres de a-aciloxialquila e compostos relacionados que como resultado da hidrólise in vivo do éster colapsam para dar os grupos hidróxi parentais. Exemplos de éteres de a-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2- dimetilpropioniloximetóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo formando grupos para hidróxi incluem alcanoíla C1-10, por exemplo acetila, benzoíla, fenilacetila, benzoílas e fenilacetila substituídos; al- coxicarbonila C1-10 (para dar ésteres de carbonato de alquila), por exemplo etoxicarbonila; alquilcarbamoíla di-C1-4 e N-(alquilaminoetila di-C1-4)-alquilcarbamoíla N-C1-4(para dar carbamatos); alquilaminoace- tila di-C1-4 e carboxiacetila. Exemplos de substituintes do anel em feni- lacetila e benzoíla incluem aminometila, alquilaminometila C1-4 e di- (alquila C1-4) aminometila, e morfolina ou piperazina ligado a partir de um átomo de nitrogênio do anel via um grupo de ligação metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoíla. Outros ésteres hidrolisáveis in vivo interessantes incluem, por exemplo, RAC(O)OC1-6alquil-CO-, em que RA é, por exemplo, benzilóxi-alquila C1-4, ou fenila. Substituintes adequados em um grupo fenila nesses ésteres incluem, por exemplo, 4- alquilpiperazina C1-4-alquila C1-4, piperazino-alquila C1-4 e morfolino- alquila C1-4.[0057] Suitable pharmaceutically acceptable esters for hydroxyl include inorganic esters such as phosphate esters (including cyclic phosphoramid esters) and α-acyloxyalkyl ethers and related compounds which as a result of in vivo hydrolysis of the ester collapse to give hydroxyl groups parental. Examples of α-acyloxyalkyl ethers include acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy. A selection of in vivo hydrolysable ester forming hydroxy groups include C1-10 alkanoyl, for example acetyl, benzoyl, phenylacetyl, substituted benzoyls and phenylacetyl; C1-10 alkoxycarbonyl (to give alkyl carbonate esters), for example ethoxycarbonyl; di-C1-4 alkylcarbamoyl and N-(di-C1-4 alkylaminoethyl)-N-C1-4 alkylcarbamoyl (to give carbamates); di-C1-4 alkylaminoacetyl and carboxyacetyl. Examples of ring substituents on phenylacetyl and benzoyl include aminomethyl, C1-4 alkylaminomethyl and di-(C1-4 alkyl)aminomethyl, and morpholine or piperazine attached from a ring nitrogen atom via a methylene linkage group to the position 3 or 4 of the benzoyl ring. Other interesting in vivo hydrolysable esters include, for example, RAC(O)OC1-6alkyl-CO-, where RA is, for example, benzyloxy-C1-4alkyl, or phenyl. Suitable substituents on a phenyl group in these esters include, for example, 4-C1-4alkylpiperazine-C1-4alkyl, piperazino-C1-4alkyl and morpholino-C1-4alkyl.

[0058] Os compostos de Fórmulas (I),podem formar sais de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis estáveis, e nesses casos a administração de um composto na forma de sal pode ser apropriada. Exemplos de sais de adição de ácidos incluem acetato, adipato, as- corbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butira- to, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, ciclo-hexilsulfamato, dieti- lenodiamina, etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissul- fato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromi- drato, iodidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossul- fonato, meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, tosilato (p-toluenossulfonato), trifluoroacetato, e undecanoa- to. Exemplos de sais de bases incluem sais de amônio; sais de metais alcalinos tais como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metais alcali- noterrosos tais como sais de alumínio, cálcio e magnésio; sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina e N-metil-D- glucamina; e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, ornitina, e assim por diante. De igual modo, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como: haletos de alquila de cadeia curta tais como haletos de metila, etila, propila, e buti- la; sulfatos de dialquila tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, diamila; haletos de cadeia longa tais como haletos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila tais como brometo de benzila e outros. São preferidos sais fisiologicamente aceitáveis não tóxicos, embora outros sais possam ser úteis, tais como no isolamento ou purificação do produto.[0058] The compounds of Formulas (I) can form stable pharmaceutically acceptable salts of acids or bases, and in these cases administration of a compound in salt form may be appropriate. Examples of acid addition salts include acetate, adipate, ascorbate, benzoate, benzenesulfonate, bicarbonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, choline, citrate, cyclohexylsulfamate, diethylenediamine, ethanesulfonate, fumarate, glutamate, glycolate, hemisulfate, 2-hydroxyethylsulfonate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, iodide, hydroxymaleate, lactate, malate, maleate, methanesulfonate, meglumine, 2-naphthalenesulfonate, nitrate, oxalate, pamoate, persulfate, phenylacetate, phosphate, diphosphate, picrate, pivalate, propionate, quinate, salicylate, stearate, succinate, sulfamate, sulfanilate, sulfate, tartrate, tosylate (p-toluenesulfonate), trifluoroacetate, and undecanoate. Examples of base salts include ammonium salts; alkali metal salts such as sodium, lithium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as aluminum, calcium and magnesium salts; salts with organic bases such as dicyclohexylamine and N-methyl-D-glucamine salts; and salts with amino acids such as arginine, lysine, ornithine, and so on. Likewise, basic nitrogen-containing groups can be quaternized with agents such as: short-chain alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl, and butyl halides; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl, diamyl sulfates; long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl halides; arylalkyl halides such as benzyl bromide and others. Non-toxic, physiologically acceptable salts are preferred, although other salts may be useful, such as in isolating or purifying the product.

[0059] Os sais podem ser formados por meios convencionais tais como por reação da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio no qual o sal é insolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removido in vacuo ou por liofilização ou por permuta dos ânions de um sal existente por um outro ânion em uma resina de permuta de íon adequada.[0059] Salts can be formed by conventional means such as by reacting the free base form of the product with one or more equivalents of the appropriate acid in a solvent or medium in which the salt is insoluble, or in a solvent such as water, which is removed in vacuo or by freeze-drying or by exchanging the anions of an existing salt for another anion in a suitable ion exchange resin.

[0060] Os compostos de Fórmula (I) têm centros quirais e, portanto, existem como estereoisômeros. Deve ser entendido que a invenção abrange todos esses estereoisômeros, incluindo enantiômeros e dias- tereoisômeros. Na medida em que podem existir compostos de Fórmula (I) em formas opticamente ativas ou racêmicas, a invenção inclui na sua definição qualquer dessas formas opticamente ativas ou racêmi- cas que possuam a atividade acima mencionada. A presente invenção engloba todos esses estereoisômeros tendo atividade tal como definida no presente documento.[0060] The compounds of Formula (I) have chiral centers and therefore exist as stereoisomers. It should be understood that the invention encompasses all such stereoisomers, including enantiomers and diastereoisomers. To the extent that compounds of Formula (I) may exist in optically active or racemic forms, the invention includes in its definition any such optically active or racemic forms that possess the aforementioned activity. The present invention encompasses all such stereoisomers having activity as defined herein.

[0061] A síntese de formas oticamente ativas pode ser levada a cabo por meio de técnicas padrão da química orgânica bem conhecidas na técnica, por exemplo por meio de síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica. Os racematos podem ser separados em enantiômeros individuais usando procedimentos conhecidos (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: 3a Edição: autor J March, págs. 104-107). Um procedimento adequado envolve a formação de derivados diastereoisoméri- cos por reação do material racêmico com um auxiliar quiral, seguida de separação, por exemplo por cromatografia, dos diastereoisômeros e depois clivagem das espécies auxiliares. De forma similar, a atividade acima mencionada pode ser avaliada usando as técnicas laboratoriais padrão referidas a seguir.[0061] The synthesis of optically active forms can be carried out by means of standard organic chemistry techniques well known in the art, for example by means of synthesis from optically active starting materials or by resolution of a racemic form. Racemates can be separated into individual enantiomers using known procedures (see, for example, Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, pp. 104-107). A suitable procedure involves the formation of diastereoisomeric derivatives by reacting the racemic material with a chiral auxiliary, followed by separation, for example by chromatography, of the diastereoisomers and then cleavage of the auxiliary species. Similarly, the above-mentioned activity can be assessed using the standard laboratory techniques referred to below.

[0062] Desse modo, ao longo do relatório descritivo, onde é feita referência ao composto de Fórmula (I), é para ser entendido que o termo composto inclui estereoisômeros, misturas de estereoisômeros, e polimorfos que inibem a atividade de CDK9 em um ser humano ou animal.[0062] Therefore, throughout the specification, where reference is made to the compound of Formula (I), it is to be understood that the term compound includes stereoisomers, mixtures of stereoisomers, and polymorphs that inhibit the activity of CDK9 in a human being. human or animal.

[0063] Os estereoisômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser isolados por separação de um racemato por exemplo por cristalização fracionada, resolução ou HPLC. Os dias- tereoisômeros podem ser isolados por separação em virtude das diferentes propriedades físicas dos diastereoisômeros, por exemplo, por cristalização fracionada, HPLC ou cromatografia rápida. Alternativamente, podem ser preparados estereoisômeros particulares por síntese quiral a partir de materiais de partida quirais sob condições que não causarão racemização ou epimerização, ou por derivatização com um reagente quiral.[0063] Stereoisomers can be separated using conventional techniques, for example, chromatography or fractional crystallization. Enantiomers can be isolated by separation from a racemate for example by fractional crystallization, resolution or HPLC. Diastereoisomers can be isolated by separation due to the different physical properties of diastereoisomers, for example, by fractional crystallization, HPLC or flash chromatography. Alternatively, particular stereoisomers may be prepared by chiral synthesis from chiral starting materials under conditions that will not cause racemization or epimerization, or by derivatization with a chiral reagent.

[0064] Quando é proporcionado um estereoisômero específico (fornecido por separação, por síntese quiral, ou por outros métodos), ele é favoravelmente fornecido substancialmente isolado a partir de outros estereoisômeros do mesmo composto. Em um aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular de um composto de Fórmula (I), pode conter menos do que 30%, particularmente menos do que 20%, e mais particularmente menos do que 10% em peso de outro(s) estereoisômero(s) do mesmo composto. Em outro aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular de um composto de Fórmula (I), pode conter menos do que 6%, particularmente menos do que 3%, e mais particularmente menos do que 2% em peso de ou- tro(s) estereoisômero(s) do composto. Em outro aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular de um composto de Fórmula (I), pode conter menos do que 1%, particularmente menos do que 0,5%, e mais particularmente menos do que 0,3%, e ainda mais particularmente menos do que 0,1% em peso de outro(s) estereoisôme- ro(s) do composto. Quando a configuração absoluta de estereoisôme- ros isolados não é determinada, os estereoisômeros podem ser diferenciados por um método de preparação ou separação. Por exemplo, os estereoisômeros isolados podem ser diferenciados pelo seu tempo de eluição e indicado, por exemplo, isômero 1, isômero 2, etc.[0064] When a specific stereoisomer is provided (provided by separation, by chiral synthesis, or by other methods), it is favorably provided substantially isolated from other stereoisomers of the same compound. In one aspect, a mixture containing a particular stereoisomer of a compound of Formula (I), may contain less than 30%, particularly less than 20%, and more particularly less than 10% by weight of other stereoisomer(s). (s) of the same compound. In another aspect, a mixture containing a particular stereoisomer of a compound of Formula (I), may contain less than 6%, particularly less than 3%, and more particularly less than 2% by weight of other ) stereoisomer(s) of the compound. In another aspect, a mixture containing a particular stereoisomer of a compound of Formula (I), may contain less than 1%, particularly less than 0.5%, and more particularly less than 0.3%, and even more particularly less than 0.1% by weight of other stereoisomer(s) of the compound. When the absolute configuration of isolated stereoisomers is not determined, the stereoisomers can be differentiated by a preparation or separation method. For example, isolated stereoisomers can be differentiated by their elution time and indicated, for example, isomer 1, isomer 2, etc.

[0065] De acordo com a presente invenção, os compostos da invenção ocorrem em um certo número de formas estruturalmente diferentes. É um objetivo da presente invenção proporcionar umas formas de cristal substancialmente puras, em alguns aspectos da invenção.[0065] According to the present invention, the compounds of the invention occur in a number of structurally different forms. It is an object of the present invention to provide substantially pure crystal forms in some aspects of the invention.

[0066] Algumas formas estruturais da invenção podem proporcionar vantagens. Por exemplo, algumas formas do composto da invenção podem ser mais fáceis de manusear e armazenar. Outras formas do composto da invenção podem ser mais fáceis de caracterizar porque existe em um estado bem definido. Além disso, o composto da invenção pode ser mais fácil de sintetizar de um modo reproduzível e desse modo mais fácil de manusear em uma produção em grande escala.[0066] Some structural forms of the invention may provide advantages. For example, some forms of the compound of the invention may be easier to handle and store. Other forms of the compound of the invention may be easier to characterize because they exist in a well-defined state. Furthermore, the compound of the invention may be easier to synthesize in a reproducible manner and thus easier to handle in large-scale production.

[0067] Quando uma forma polimórfica específica é proporcionada, é favoravelmente proporcionada substancialmente isolada a partir de outras formas polimórficas do mesmo composto. Em um aspecto, uma mistura contendo uma forma polimórfica particular de um composto de Fórmula (I), pode conter menos do que 30%, particularmente menos do que 20%, e mais particularmente menos do que 10% em peso de outras formas polimórficas do mesmo composto. Em outro aspecto, uma mistura contendo uma forma polimórfica particular de um composto de Fórmula (I), pode conter menos do que 6%, particularmente menos do que 3%, e mais particularmente menos do que 2% em peso de outras formas polimórficas do composto. Em outro aspecto, uma mistura contendo uma forma polimórfica particular de um composto de Fórmula (I), pode conter menos do que 1%, particularmente menos do que 0,5%, e mais particularmente menos do que 0,3%, e ainda mais particularmente menos do que 0,1% em peso de outras formas poli- mórficas do composto.[0067] When a specific polymorphic form is provided, it is favorably provided substantially isolated from other polymorphic forms of the same compound. In one aspect, a mixture containing a particular polymorphic form of a compound of Formula (I), may contain less than 30%, particularly less than 20%, and more particularly less than 10% by weight of other polymorphic forms of the same compound. In another aspect, a mixture containing a particular polymorphic form of a compound of Formula (I), may contain less than 6%, particularly less than 3%, and more particularly less than 2% by weight of other polymorphic forms of the compound. In another aspect, a mixture containing a particular polymorphic form of a compound of Formula (I), may contain less than 1%, particularly less than 0.5%, and more particularly less than 0.3%, and further more particularly less than 0.1% by weight of other polymorphic forms of the compound.

[0068] Os compostos da invenção podem ser caracterizados pelas posições e intensidades dos picos principais no difratograma de pó por raios X, mas também pode ser caracterizado por espectroscopia FT-IR convencional. Esses podem ser usados para distinguir uma forma de cristal de outras formas de cristal do composto. Os compostos da invenção são caracterizados por serem altamente cristalinos, isto é, terem uma cristalinidade mais elevada do que outras formas. Com a expressão "qualquer outra forma" se entende anidratos, hidratos, solva- tos, e polimorfos ou formas amorfas dos mesmos descritos na técnica anterior. Exemplos de quaisquer outras formas de compostos incluem, mas não estão limitados a, anidratos, mono-hidratos, di-hidratos, ses- qui-hidratos, tri-hidratos, alcoolatos, tais como metanolatos e etanola- tos, e polimorfos ou formas amorfas dos mesmos.[0068] The compounds of the invention can be characterized by the positions and intensities of the main peaks in the X-ray powder diffractogram, but can also be characterized by conventional FT-IR spectroscopy. These can be used to distinguish one crystal form from other crystal forms of the compound. The compounds of the invention are characterized by being highly crystalline, that is, having a higher crystallinity than other forms. By the expression "any other form" is meant anhydrates, hydrates, solvates, and polymorphs or amorphous forms thereof described in the prior art. Examples of any other forms of compounds include, but are not limited to, anhydrates, monohydrates, dihydrates, sesquihydrates, trihydrates, alcoholates, such as methanolates and ethanolates, and polymorphs or amorphous forms. of the same.

[0069] O composto da invenção também pode ser caracterizado pela sua célula unitária. O composto da invenção preparado de acordo com a presente invenção pode ser analisado por XRPD, uma técnica que é conhecida per se.[0069] The compound of the invention can also be characterized by its unit cell. The compound of the invention prepared in accordance with the present invention can be analyzed by XRPD, a technique which is known per se.

[0070] A quantidade de água no composto pode ser determinada por análise termogravimétrica, uma técnica que é conhecida per se.[0070] The amount of water in the compound can be determined by thermogravimetric analysis, a technique that is known per se.

[0071] Modalidades adicionais da invenção são como se segue. Essas modalidades adicionais se relacionam com compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tais substi- tuintes específicos podem ser usados, quando apropriado, com qualquer uma das definições, reivindicações ou modalidades definidas acima ou a seguir no presente documento.[0071] Additional embodiments of the invention are as follows. These additional embodiments relate to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Such specific substituents may be used, where appropriate, with any of the definitions, claims or embodiments defined above or below in this document.

[0072] Em um aspecto, A é C(R5).[0072] In one aspect, A is C(R5).

[0073] Em um aspecto da presente invenção R5 é halogênio.[0073] In one aspect of the present invention R5 is halogen.

[0074] Em um aspecto da presente invenção R5 é cloro.[0074] In one aspect of the present invention R5 is chlorine.

[0075] Em um aspecto da presente invenção R5 é flúor.[0075] In one aspect of the present invention R5 is fluorine.

[0076] Em um aspecto da presente invenção R5 é ciano.[0076] In one aspect of the present invention R5 is cyan.

[0077] Em um aspecto R2 é cicloalquila de 3-7 membros.[0077] In one aspect R2 is 3-7 membered cycloalkyl.

[0078] Em outro aspecto R2 é cicloalquila de 3-7 membros substi tuída com NHCOR10 ou R10.[0078] In another aspect R2 is a 3-7 membered cycloalkyl substituted with NHCOR10 or R10.

[0079] Em outro aspecto R2 é ciclo-hexila substituída com NHCOR10.[0079] In another aspect R2 is cyclohexyl substituted with NHCOR10.

[0080] Em outro aspecto R2 é ciclopropila substituída com R10.[0080] In another aspect R2 is cyclopropyl substituted with R10.

[0081] Em outro aspecto R2 é heterocicloalquila de 3-7 membros.[0081] In another aspect R2 is 3-7 membered heterocycloalkyl.

[0082] Em outro aspecto R2 é heterocicloalquila de 3-7 membros substituída com NHCOR10.[0082] In another aspect R2 is 3-7 membered heterocycloalkyl substituted with NHCOR10.

[0083] Em outro aspecto R2 é piperidinila.[0083] In another aspect R2 is piperidinyl.

[0084] Em outro aspecto R2 é ciclobutila.[0084] In another aspect R2 is cyclobutyl.

[0085] Em outro aspecto R2 é ciclobutila substituída com R10.[0085] In another aspect R2 is cyclobutyl substituted with R10.

[0086] Em um aspecto R4 é [0086] In one aspect R4 is

[0087] Em outro aspecto R4 é [0087] In another aspect R4 is

[0088] Em um aspecto J é C(R11) e R11 é H. X e Y[0088] In one aspect J is C(R11) and R11 is H.

[0089] Em um aspecto X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros.[0089] In one aspect X and Y together with the atoms to which they are bonded, form a 6-membered heterocycloalkyl ring.

[0090] Em um aspecto X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros contendo um heteroátomo adicional que é oxigênio.[0090] In one aspect X and Y together with the atoms to which they are bonded, form a 6-membered heterocycloalkyl ring containing an additional heteroatom which is oxygen.

[0091] Em um aspecto X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros contendo um heteroátomo adicional que é nitrogênio.[0091] In one aspect X and Y together with the atoms to which they are bonded, form a 6-membered heterocycloalkyl ring containing an additional heteroatom which is nitrogen.

[0092] Em um aspecto X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros no qual um CH2 está substituído com dois grupos metila.[0092] In one aspect X and Y together with the atoms to which they are bonded, form a 6-membered heterocycloalkyl ring in which a CH2 is substituted with two methyl groups.

[0093] Em um aspecto X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros.[0093] In one aspect X and Y together with the atoms to which they are bonded, form a 5-membered heterocycloalkyl ring.

[0094] Em um aspecto X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros no qual um CH2 está substituído com dois grupos metila.[0094] In one aspect X and Y together with the atoms to which they are bonded, form a 5-membered heterocycloalkyl ring in which one CH2 is substituted with two methyl groups.

[0095] Em um aspecto X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 7 membros.[0095] In one aspect X and Y together with the atoms to which they are bonded, form a 7-membered heterocycloalkyl ring.

[0096] Em um aspecto X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 7 mem bros no qual um CH2 está substituído com dois grupos metila.[0096] In one aspect X and Y together with the atoms to which they are bonded, form a 7-membered heterocycloalkyl ring in which a CH2 is substituted with two methyl groups.

[0097] Em um aspect R2 é cicloalquila de 3-7 membros; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros. Em um aspecto A é C(R5); R5 é halogênio; R2 é cicloalquila de 3-7 membros; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros.[0097] In one aspect R2 is 3-7 membered cycloalkyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 6-membered heterocycloalkyl ring. In one aspect A is C(R5); R5 is halogen; R2 is 3-7 membered cycloalkyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 6-membered heterocycloalkyl ring.

[0098] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é cicloalquila de 3-7 membros; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros. Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila;X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros.[0098] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is 3-7 membered cycloalkyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 6-membered heterocycloalkyl ring. In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 6-membered heterocycloalkyl ring.

[0099] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ;X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros.[0099] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 6-membered heterocycloalkyl ring.

[00100] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; R10 é alquila C1-6; J é C(R11) e R11 é H; e X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 6 membros.[00100] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; R10 is C1-6 alkyl; J is C(R11) and R11 is H; and X and Y together with the atoms to which they are attached form a 6-membered heterocycloalkyl ring.

[00101] Em um aspecto A é C(R5); R2 é cicloalquila de 3-7 membros; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros. A é C(R5); R5 é halogênio; R2 é ciclo-hexila; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros.[00101] In one aspect A is C(R5); R2 is 3-7 membered cycloalkyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 5-membered heterocycloalkyl ring. A is C(R5); R5 is halogen; R2 is cyclohexyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 5-membered heterocycloalkyl ring.

[00102] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros. Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros.[00102] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 5-membered heterocycloalkyl ring. In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 5-membered heterocycloalkyl ring.

[00103] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; R10 é alquila C1-6; J é C(R11) e R11é H; e X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 5 membros.[00103] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; R10 is C1-6 alkyl; J is C(R11) and R11 is H; and X and Y together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycloalkyl ring.

[00104] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; R10 é alquila C1-6;J é C(R11) e R11 é H e X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de piperidinila.[00104] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; R10 is C1-6 alkyl; J is C(R11) and R11 is H and X and Y together with the atoms to which they are bonded form a piperidinyl ring.

[00105] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; R10 é alquila C1-6; J é C(R11) e R11é H e X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de piperidinila em que um carbono no anel pode ser substituído por um ou dois substituintes R10.[00105] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; R10 is C1-6 alkyl; J is C(R11) and R11 is H and X and Y together with the atoms to which they are attached form a piperidinyl ring in which one carbon in the ring can be replaced by one or two R10 substituents.

[00106] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; R10 é alquila C1-6; J é C(R5) e R5 é H e X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de piperazinila.[00106] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; R10 is C1-6 alkyl; J is C(R5) and R5 is H and X and Y together with the atoms to which they are bonded form a piperazinyl ring.

[00107] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; R10 é alquila C1-6; J é C(R5) e R5 é H e X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de morfolinila.[00107] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; R10 is C1-6 alkyl; J is C(R5) and R5 is H and X and Y together with the atoms to which they are bonded form a morpholinyl ring.

[00108] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; R10 é alquila C1-6; J é C(R5) e R5 é H e X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam uma pirrolidinila em que um CH2 está substituído com dois grupos metila. A é C(R5); R2 é cicloalquila de 3-7 membros; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 7 membros.[00108] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; R10 is C1-6 alkyl; J is C(R5) and R5 is H and X and Y together with the atoms to which they are linked, form a pyrrolidinyl in which a CH2 is substituted with two methyl groups. A is C(R5); R2 is 3-7 membered cycloalkyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 7-membered heterocycloalkyl ring.

[00109] Em um aspecto A é C(R5); R5 é halogênio; R2 é cicloalquila de 3-7 membros; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 7 membros.[00109] In one aspect A is C(R5); R5 is halogen; R2 is 3-7 membered cycloalkyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 7-membered heterocycloalkyl ring.

[00110] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é cicloalquila de 3-7 membros; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 7 membros. Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 7 membros.[00110] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is 3-7 membered cycloalkyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 7-membered heterocycloalkyl ring. In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 7-membered heterocycloalkyl ring.

[00111] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 7 membros.[00111] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; X and Y together with the atoms to which they are bonded form a 7-membered heterocycloalkyl ring.

[00112] Em um aspecto A é C(R5); R5 é cloro; R2 é ciclo-hexila substituída com NHC(O)R10 ; R10 é alquila C1-6; J é C(R11) e R11é H; e X e Y em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila de 7 membros.[00112] In one aspect A is C(R5); R5 is chlorine; R2 is cyclohexyl substituted with NHC(O)R10; R10 is C1-6 alkyl; J is C(R11) and R11 is H; and X and Y together with the atoms to which they are attached form a 7-membered heterocycloalkyl ring.

[00113] Em outro aspecto da invenção é proporcionado um composto selecionado a partir de: (R)-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a]piridin-3-il)piridin-2- il)piperidina-3-carboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Cis-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida; (R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)piperidina-3-carboxamida; cis-3-hidróxi-N-(4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)ciclobutanocarboxamida ; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1- b] [1,3]oxazin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1- c] [1,4]oxazin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)-3-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo- hexanocarboxamida; N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida; N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida; (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)-3-((S)-2-hidroxipropanamido)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)-3-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo- hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (R)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-3- carboxamida; (S)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-3- carboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; cis-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida; cis-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida; trans-3-hidróxi-N-(6-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)pirimidin-4-il)ciclobutanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)pirimidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)-3-(2-cianoacetamido)ciclo-hexanocarboxamida; ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila; (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)-3-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo- hexanocarboxamida; (R)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-3-carboxamida; N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)-3-metiloxetano-3-carboxamida; (S)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-2-carboxamida; (R)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-2-carboxamida; (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)-3-((S)-2-hidroxipropanamido)ciclo-hexanocarboxamida; (S)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-3-carboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-ciano-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 1 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (S)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-2- carboxamida; (R)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-2- carboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-metilpiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclopentanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidro- [1,2,3] triazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)-3-(3-hidroxipropanamido)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)-3-(cis-3-hidroxiciclobutanocarboxamido)ciclo- hexanocarboxamida (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol- 3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida; (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5- fluoropiridin-2-il)-3-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo- hexanocarboxamida; (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol- 3-il)piridin-2-il)-3-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo- hexanocarboxamida; N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida; cis-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3- il)piridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida; Isômero 1 de trans-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 2 de trans-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 1 de trans-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 2 de trans-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 1 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5- a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida; Isômero 1 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 1 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 1 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5- a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5- metilpiridin-2-il)-3-(2-hidroxiacetamido)ciclo-hexanocarboxamida; N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)- 5-metilpiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-metil-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(7-hidróxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-(4-hidroxibutil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; Isômero 1 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4-hidróxi-5,5-dimetil- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida; Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4-hidróxi-5,5-dimetil- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida; (1R,3S)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida; (1R,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida; e (1S,3S)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida.[00113] In another aspect of the invention there is provided a compound selected from: (R)-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a]pyridin -3-yl)pyridin-2-yl)piperidine-3-carboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Cis-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide; (R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)piperidine-3-carboxamide; cis-3-hydroxy-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b] [1,3]oxazin-3-yl)pyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c] [1,4]oxazin-3-yl)pyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyridin- 2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2- il)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3 -(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide; N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2- yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide; N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide; (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2- yl)-3-((S)-2-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2- yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide; (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide; cis-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide; cis-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3 -hydroxycyclobutanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide; trans-3-hydroxy-N-(6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4- il)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-3-( 2-cyanoacetamido)cyclohexanecarboxamide; ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl) tert-butyl cyclohexyl)carbamate; (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-3-( 1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide; (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin- 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide; N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl) carbamoyl)cyclohexyl)-3-methyloxetane-3-carboxamide; (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin- 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide; (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin- 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide; (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-3-( (S)-2-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide; (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin- 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cyano-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Isomer 1 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2- il)cyclohexanecarboxamide; (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide; (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-yl)cyclopentanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridin-3 -yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2- yl)-3-(3-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2- yl)-3-(cis-3-hydroxycyclobutanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide; (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl )-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2- yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide; N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl) pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide; cis-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3 -hydroxycyclobutanecarboxamide; Trans-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin isomer 1 -2-yl)cyclohexanecarboxamide; Trans-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin isomer 2 -2-yl)cyclohexanecarboxamide; Trans-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclo isomer 1 -hexanecarboxamide; Trans-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclo isomer 2 -hexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; Isomer 1 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)pyridin- 2-yl)cyclohexanecarboxamide; N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl) carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide; Isomer 1 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Isomer 1 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl) isomer 2 )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Isomer 1 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl) isomer 2 )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)pyridin- 2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl )-3-(2-hydroxyacetamido)cyclohexanecarboxamide; N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- 5-methylpyridin -2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin- 2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-(4-hydroxybutyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Isomer 1 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b ]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; Isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b ]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1R,3S)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)cyclo- hexane-1-carboxamide; (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide; (1R,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin -2-yl)cyclohexane-1-carboxamide; and (1S,3S)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5- fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide.

[00114] Os compostos de Fórmula (I) são úteis pela sua capacidade de inibir a atividade de CDK9. Os compostos também são úteis para o tratamento de câncer em um paciente. De acordo com esses aspectos da invenção os compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser administrados a um paciente sofrendo de um câncer tal como doenças malignas hematológicas incluindo leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfo- ma folicular e tumores sólidos, tais como câncer da mama, câncer do pulmão, neuroblastoma e câncer do cólon.[00114] Compounds of Formula (I) are useful for their ability to inhibit CDK9 activity. The compounds are also useful for treating cancer in a patient. In accordance with these aspects of the invention the compounds of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered to a patient suffering from a cancer such as hematological malignancies including acute myeloid leukemia, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, diffuse lymphoma. large B cell tumors, Burkitt lymphoma, follicular lymphoma and solid tumors such as breast cancer, lung cancer, neuroblastoma and colon cancer.

[00115] Os compostos de Fórmula (I) têm mostrado inibir a atividade de CDK9 como demonstrado por um ensaio com base na descrição de ensaio abaixo. Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da Fórmula (I) possam variar com a alteração estrutural, os compostos típicos da Fórmula (I) possuem atividade inibidora de CDK9 em concentrações de IC50 (concentrações para conseguir 50% de inibição) ou doses em um nível abaixo de 10 µM.[00115] Compounds of Formula (I) have been shown to inhibit CDK9 activity as demonstrated by an assay based on the assay description below. Although the pharmacological properties of compounds of Formula (I) may vary with structural change, typical compounds of Formula (I) possess CDK9 inhibitory activity at concentrations of IC50 (concentrations to achieve 50% inhibition) or doses at a level below of 10 µM.

Ensaio de Quinase CDK9CDK9 Kinase Assay CONCENTRAÇÃO DE ATP EM KMATP CONCENTRATION IN KM

[00116] A atividade de CDK9 foi determinada in vitro usando um ensaio de desvio de mobilidade em um leitor Caliper LC3000 (Cali- per/Perkin Elmer), que mede a fluorescência de um substrato fosforila- do e peptídico fluorescente e não fosforilado e calcula um valor racio- métrico para determinar a percentagem de conversão. A fosforilação do peptídeo na presença e na ausência do composto de interesse foi determinada. A mistura de enzima/substrato/trifosfato de adenosina (ATP) (3 nM CDK9/CycT1,6 µM ATP, 1,5 µM substrato de peptídeo de CDK9 (FITC-X-GSRTPMY-NH2 (X: ácido aminocaproico épsilon)), HEPES a 50 mM (pH 7,2), ditiotreitol a 1 mM, tween 20 a 0,01%, 50 µg/mL de albumina de soro de bovino (concentração de ensaio final)) (5 µL) foi pré-incubada com 2 µL de composto ao longo de 15 minutos a 25 °C. As reações foram iniciadas com 5 µL de MgCl2 a 24 mM (10 mM de concentração de ensaio de final) em tampão (HEPES a 50 mM (pH 7,2), ditiotreitol a 1 mM, Tween 20 a 0,01%, 50 µg/mL de albumina de soro bovino, (concentração de ensaio de final) e foram incubadas a 25 °C ao longo de 90 minutos e as reações foram paradas através da adição de 5 µL de mistura de Paragem consistindo em HEPES a 65 mM (pH a 7,2), EDTA a 35,5 mM, Reagente de Coatin 3 a 0,227% (Caliper/PerkinElmer), e Tween a 0,003%. Substrato fosforilado e não fosforilado foi detectado por um leitor Caliper LC3000 (Caliper/Perkin Elmer), na presença de tampão de separação consistindo por HEPES a 100 mM (pH a 7,2), EDTA a 15,8 mM, Reagente de Coatin 3 a 0,1% (Caliper/PerkinElmer),Brij-35 a 0,015%, DMSO a 5%, e MgCl2 a 5,6 mM. Enzima CDK9 foi adquirida a partir de Carna Biosciences (Núme-ro de catálogo 04-110), o substrato de peptídeo CDK9 foi adquirido a partir de Intonation (Boston, MA; feito à medida).[00116] CDK9 activity was determined in vitro using a mobility shift assay on a Caliper LC3000 reader (Caliper/Perkin Elmer), which measures the fluorescence of a phosphorylated substrate and fluorescent and unphosphorylated peptide and calculates a ratiometric value to determine the conversion percentage. Phosphorylation of the peptide in the presence and absence of the compound of interest was determined. The enzyme/substrate/adenosine triphosphate (ATP) mixture (3 nM CDK9/CycT1.6 µM ATP, 1.5 µM CDK9 peptide substrate (FITC-X-GSRTPMY-NH2 (X: epsilon aminocaproic acid)), 50 mM HEPES (pH 7.2), 1 mM dithiothreitol, 0.01% tween 20, 50 µg/mL bovine serum albumin (final assay concentration)) (5 µL) was pre-incubated with 2 µL of compound over 15 minutes at 25 °C. Reactions were initiated with 5 µL of 24 mM MgCl2 (10 mM final assay concentration) in buffer (50 mM HEPES (pH 7.2), 1 mM dithiothreitol, 0.01% Tween 20, 50 µg/mL bovine serum albumin, (final assay concentration) and were incubated at 25°C over 90 minutes and reactions were stopped by adding 5 µL of Stop mix consisting of 65 mM HEPES ( pH 7.2), 35.5 mM EDTA, 0.227% Coatin 3 Reagent (Caliper/PerkinElmer), and 0.003% Tween. Phosphorylated and non-phosphorylated substrate was detected by a Caliper LC3000 reader (Caliper/Perkin Elmer ), in the presence of separation buffer consisting of 100 mM HEPES (pH 7.2), 15.8 mM EDTA, 0.1% Coatin 3 Reagent (Caliper/PerkinElmer), 0.015% Brij-35 , 5% DMSO, and 5.6 mM MgCl2 CDK9 enzyme was purchased from Carna Biosciences (Catalog Number 04-110), CDK9 peptide substrate was purchased from Intonation (Boston, MA; made to measure).

[00117] Os valores de IC50 foram calculados usando métodos pa- drão de ajuste de curva, com o sinal máximo sendo definido como a conversão inibida em EDTA a 83,3 mM e o sinal mínimo a ser definido como a conversão a partir da reação de DMSO a 0,83%.[00117] IC50 values were calculated using standard curve-fitting methods, with the maximum signal being defined as the inhibited conversion in 83.3 mM EDTA and the minimum signal being defined as the conversion from the reaction of 0.83% DMSO.

CONCENTRAÇÃO DE ATP ELEVADAHIGH ATP CONCENTRATION

[00118] Ensaios de ATP elevada foram executados da mesma forma, com as seguintes modificações: a concentração de ensaio final de CDK9 foi de 1,5 nM e a concentração de ensaio final de ATP foi de 5 mM.[00118] High ATP assays were performed in the same way, with the following modifications: the final assay concentration of CDK9 was 1.5 nM and the final assay concentration of ATP was 5 mM.

Ensaio MCF7 pSer2 RNAPII MOAMCF7 pSer2 RNAPII MOA assay

[00119] Esse é um ensaio de imunofluorescência para determinar o efeito de inibidores de CDK9 sobre a fosforilação de RNA polimerase II (RNAPII) no local Ser2 na linhagem celular de câncer da mama, MCF7. No dia um, 2500 células de MCF7/cavidade foram semeadas em 30 µL de meio de crescimento (RPMI+FBS a 10%+L-Glu a 1%+P/S) em placas de fundo límpido de parede preta de 384 poços, as placas foram incubadas durante a noite em incubadora a 37°C. No segundo dia, as células foram tratadas com inibidores de CDK9 (resposta à dose de 7 pontos, variando de 3 µM a 0,004 µM) usando um manipulador de líquidos ECHO (Labcyte). Depois de 6 horas de tratamento em incubadora a 37°C, as células foram fixada s com 30 µL/poço de paraformaldeído a 7,4% ao longo de 15 min à temperatura ambiente; as células foram lavadas duas vezes com PBS, depois per- meabilizadas com Triton a 0,3%X/PBS ao longo de 5 min à temperatura ambiente. Depois de lavar as células com PBS, as células foram incubadas com 1:2000 anticorpo Anti-Ser2 Fosfo-RNA pol II diluído (Covance MMS-129R) em FBS a 3%/PBST a 0,1% durante a noite a 4°C. No dia seguinte, as células foram lavadas duas vezes com PBST a 0,1%, depois incubadas com de anticorpo Alexa Fluor 488 de cabra anticamundongo diluído 1:1000 (Life Technologies A-11001) e DAPI diluído 1:4000 à temperatura ambiente no escuro. Após uma hora de incubação, as células foram lavadas duas vezes com PBST a 0,1% e uma vez com PBS. As placas foram seladas e lidas em um citômetro de microplacas Acumen EX3 (TTP Labtech) para avaliar o nível de fos- forilação em cada poço. Os valores de IC50 foram calculados usando o software de análise GeneData (controle de DMSO como máximo e 11 µM de Dinaciclib de controle como mínimo).[00119] This is an immunofluorescence assay to determine the effect of CDK9 inhibitors on the phosphorylation of RNA polymerase II (RNAPII) at the Ser2 site in the breast cancer cell line, MCF7. On day one, 2500 MCF7 cells/well were seeded in 30 µL growth medium (RPMI+10% FBS+1% L-Glu+P/S) in 384-well black wall clear bottom plates. the plates were incubated overnight in an incubator at 37°C. On the second day, cells were treated with CDK9 inhibitors (7-point dose response, ranging from 3 µM to 0.004 µM) using an ECHO liquid handler (Labcyte). After 6 hours of treatment in an incubator at 37°C, the cells were fixed with 30 µL/well of 7.4% paraformaldehyde over 15 min at room temperature; cells were washed twice with PBS, then permeabilized with 0.3% TritonX/PBS over 5 min at room temperature. After washing cells with PBS, cells were incubated with 1:2000 diluted Anti-Ser2 Phospho-RNA pol II antibody (Covance MMS-129R) in 3% FBS/0.1% PBST overnight at 4° W. The next day, cells were washed twice with 0.1% PBST, then incubated with Alexa Fluor 488 goat anti-mouse antibody diluted 1:1000 (Life Technologies A-11001) and DAPI diluted 1:4000 at room temperature in the dark. After one hour of incubation, cells were washed twice with 0.1% PBST and once with PBS. The plates were sealed and read on an Acumen EX3 microplate cytometer (TTP Labtech) to assess the level of phosphorylation in each well. IC50 values were calculated using GeneData analysis software (DMSO control as maximum and 11 µM Dinaciclib control as minimum).

Ensaio de Atividade de MV411 CaspaseMV411 Caspase Activity Assay

[00120] Esse é um ensaio celular para medir a indução da atividade da caspase na linha celular de leucemia mieloide aguda, MV411 depois de 6 horas de tratamento com inibidores de CDK9. No primeiro dia, 3000 células de MV411/cavidade foram semeadas em 50 µL de meio de crescimento (IMDM+FBS a 10%+L-Glu a 2%+P/S) em placas de fundo límpido de parede preta de 384 poços, as placas foram incubadas em incubadora a 37°C durante a noite. No segu ndo dia, as células foram tratadas com inibidores de CDK9 por ECHO (resposta à dose de 10 pontos, variando de 31,5 µM até ao mínimo de 0,001 µM). Depois de seis horas de incubação em incubadora a 37°C, 25 µL de reagente Caspase-Glo 3/7 (Promega) por poço foram adicionados em cada poço, e as placas foram incubadas à temperatura ambiente ao longo de 30 min no escuro. As placas foram lidas em um leitor de mi- croplacas Infinito M200 (Tecan) com um tempo de integração de 100 ms. Os valores de EC50 foram calculados usando o software de análise GeneData (controle de DMSO como Min e 11 µM de Dinaciclib de controle como Max).[00120] This is a cellular assay to measure the induction of caspase activity in the acute myeloid leukemia cell line, MV411 after 6 hours of treatment with CDK9 inhibitors. On the first day, 3000 MV411 cells/well were seeded in 50 µL of growth medium (IMDM+10% FBS+2% L-Glu+P/S) in 384-well black-walled clear-bottom plates. the plates were incubated in a 37°C incubator overnight. On the second day, cells were treated with CDK9 inhibitors by ECHO (dose response of 10 points, ranging from 31.5 µM to a minimum of 0.001 µM). After six hours of incubation in a 37°C incubator, 25 µL of Caspase-Glo 3/7 reagent (Promega) per well was added to each well, and the plates were incubated at room temperature for 30 min in the dark. The plates were read on an Infinito M200 microplate reader (Tecan) with an integration time of 100 ms. EC50 values were calculated using GeneData analysis software (DMSO control as Min and 11 µM Dinaciclib control as Max).

[00121] A Tabela I proporciona dados para os ensaios. Tabela I [00121] Table I provides data for the tests. Table I

[00122] Em um aspecto, é proporcionado um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.[00122] In one aspect, there is provided a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a medicament.

[00123] Em outro aspecto, é proporcionado o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de pelo menos um de: doenças malignas hematológicas tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma folicular e tumores sólidos, tais como câncer da mama, câncer do pulmão, neuroblastoma e câncer do cólon.[00123] In another aspect, there is provided the use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of at least one of: hematological malignancies such as acute myeloid leukemia , multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma, and solid tumors such as breast cancer, lung cancer, neuroblastoma, and colon cancer.

[00124] Em outro aspecto, é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.[00124] In another aspect, there is provided the use of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.

[00125] Em outro aspecto, é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para a produção de um efeito antiproli- ferativo e/ou o pró-apoptótico em um animal de sangue quente tal como o homem.[00125] In another aspect, there is provided the use of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for producing an antiproliferative and/or pro-apoptotic effect in a warm-blooded animal like man.

[00126] Em outro aspecto, é proporcionado o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para a produção de um efeito inibitório de CDK9 em um animal de sangue quente tal como o homem.[00126] In another aspect, there is provided the use of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for producing a CDK9 inhibitory effect in a warm-blooded animal such as The man.

[00127] Em outro aspecto, é proporcionado um medicamento para o tratamento ou profilaxia de pelo menos um de doenças malignas he-matológicas tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfo- ma de Burkitt, linfoma folicular e tumores sólidos, tais como câncer da mama, câncer do pulmão, neuroblastoma e câncer do cólon.[00127] In another aspect, there is provided a medicament for the treatment or prophylaxis of at least one of hematological malignancies such as acute myeloid leukemia, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt, follicular lymphoma and solid tumors such as breast cancer, lung cancer, neuroblastoma and colon cancer.

[00128] Em outro aspecto, é proporcionado um método para produzir um efeito antiproliferativo e/ou pró-apoptótico em um animal de sangue quente tal como o homem, o método referido compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[00128] In another aspect, there is provided a method for producing an anti-proliferative and/or pro-apoptotic effect in a warm-blooded animal such as man, said method comprising administering to said animal an effective amount of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[00129] Em outro aspecto, é proporcionado um método para produzir um efeito inibitório de CDK9 em um animal de sangue quente tal como o homem, o método referido compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[00129] In another aspect, there is provided a method for producing a CDK9 inhibitory effect in a warm-blooded animal such as man, said method comprising administering to said animal an effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[00130] Em outro aspecto, é proporcionado um método para tratar o câncer em um animal de sangue quente tal como o homem, o método referido compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.[00130] In another aspect, there is provided a method for treating cancer in a warm-blooded animal such as man, said method comprising administering to said animal an effective amount of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[00131] Em outro aspecto, é proporcionado um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de pelo menos um de: doenças malignas hematológicas tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia linfocí- tica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma folicular e tumores sólidos, tais como câncer da mama, câncer do pulmão, neuroblastoma e câncer do cólon.[00131] In another aspect, there is provided a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating at least one of: hematological malignancies such as acute myeloid leukemia, multiple myeloma, chronic lymphocytic leukemia , diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma, and solid tumors such as breast cancer, lung cancer, neuroblastoma, and colon cancer.

[00132] Em outro aspecto, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo, di- luente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.[00132] In another aspect, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

[00133] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, na forma de comprimidos, rebu-çados, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, na forma de cremes, pomadas, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, na forma de um pó finamente dividido ou de um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, na forma de um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, na forma de uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou dosagem intramuscular ou na forma de um supositório para dosagem retal).[00133] The compositions of the invention may be in a form suitable for oral use (for example, in the form of tablets, candies, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs) , for topical use (e.g., in the form of creams, ointments, gels, or aqueous or oily solutions or suspensions), for administration by inhalation (e.g., in the form of a finely divided powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (e.g., in the form of a finely divided powder) or for parenteral administration (e.g., in the form of a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous, intramuscular, or intramuscular dosing or in the form of a suppository for rectal dosing ).

[00134] As composições da invenção podem ser obtidas por proce-dimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Desse modo, composições destinadas a uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.[00134] The compositions of the invention can be obtained by conventional procedures using conventional pharmaceutical excipients, well known in the art. Thus, compositions intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring and/or preservative agents.

[00135] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação em comprimido incluem, por exemplo, diluentes iner- tes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio; agentes de granulação e desintegrantes como o amido de milho ou o ácido algênico; agentes ligantes tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etila ou de propila; e antioxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações em comprimidos podem ser não revestidas ou revestidas quer para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo no aparelho gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em qualquer dos casos, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.[00135] Suitable pharmaceutically acceptable excipients for a tablet formulation include, for example, inert diluents, such as lactose, sodium carbonate, calcium phosphate or calcium carbonate; granulating and disintegrating agents such as corn starch or algenic acid; binding agents such as starch; lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc; preserving agents, such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate; and antioxidants such as ascorbic acid. Tablet formulations may be uncoated or coated either to modify their disintegration and subsequent absorption of the active ingredient in the gastrointestinal tract, or to improve their stability and/or appearance, in either case using conventional coating agents and procedures. well known in the art.

[00136] As composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite.[00136] Compositions for oral use may be in the form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in in which the active ingredient is mixed with water or an oil such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.

[00137] As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma de pó fino ou sob a forma de partículas nano ou micro- nizadas em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou agentes umectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbi tol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifá- ticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxie- tileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, tais como p- hidroxibenzoato de etila ou propila; antioxidantes tais como ácido as- córbico; agentes de coloração; agentes aromatizantes; e/ou agentes edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartamo.[00137] Aqueous suspensions generally contain the active ingredient in the form of a fine powder or in the form of nano or micronized particles together with one or more suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, alginate sodium, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing agents or wetting agents, such as lecithin or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids (e.g. polyoxethylene stearate), or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, e.g. heptadecaethylenexycetanol, or products of condensation of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethyleneoxycetanol, or products of condensation of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, e.g. monooleate of sorbitan polyethylene. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate; antioxidants such as ascorbic acid; coloring agents; flavoring agents; and/or sweetening agents, such as sucrose, saccharin or aspartame.

[00138] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como os definidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.[00138] Oily suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may also contain a thickening agent such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those defined above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. Such compositions can be preserved by adding an antioxidant such as ascorbic acid.

[00139] Os pós dispersíveis e os grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o ativo ingrediente em conjunto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipi- entes adicionais tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.[00139] Dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by adding water generally contain the active ingredient together with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients such as sweetening, flavoring and coloring agents may also be present.

[00140] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer desses. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural, tais como goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidri- dos de hexitol (por exemplo, mono-oleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, tais como mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.[00140] The pharmaceutical compositions of the invention can also be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as for example liquid paraffin or a mixture of any of these. Suitable emulsifying agents may be, for example, naturally occurring gums such as acacia gum or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides such as soybean, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and anhydrides. hexitol (e.g. sorbitan monooleate) and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. Emulsions may also contain sweetening agents, flavors and preservatives.

[00141] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, asparta- mo ou sacarose, e também podem conter um demulcente, conservante, aromatizante e/ou agente de coloração.[00141] Syrups and elixirs can be formulated with sweetening agents, such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose, and can also contain a demulcent, preservative, flavoring and/or coloring agent.

[00142] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril ou suspensão oleosa, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos dispersantes apropriados ou agentes umec- tantes e agentes de suspensão, que foram acima mencionados. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.[00142] The pharmaceutical compositions may also be in the form of a sterile injectable aqueous solution or oily suspension, which may be formulated according to known procedures using one or more of the appropriate dispersants or wetting agents and suspending agents, which were above. mentioned. A sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example a solution in 1,3-butanediol.

[00143] As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto de modo a fornecer o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotí- culas sólidas ou liquidas finamente divididas. Propulsores de aerossol convencionais, tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidro- carbonetos podem ser usados e o dispositivo de aerossol convenien-temente disposto para fornecer uma quantidade calibrada de ingredi- ente ativo.[00143] Compositions for administration by inhalation may be in the form of a conventional pressurized aerosol arranged to deliver the active ingredient as an aerosol containing finely divided solid or liquid droplets. Conventional aerosol propellants such as volatile fluorinated hydrocarbons or hydrocarbons can be used and the aerosol device conveniently arranged to deliver a calibrated amount of active ingredient.

[00144] Para informações adicionais sobre formulação, se refere ao leitor o Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990.[00144] For additional information on formulation, the reader is referred to Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of the Editorial Board), Pergamon Press 1990.

[00145] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem irá, necessariamente, variar dependendo do hospedeiro tratado, e da via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a humanos irá geralmente conter, por exemplo, desde 0,5 mg a 4 g de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar desde cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem irão, geralmente, conter cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para informações adicionais sobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem, se refere o leitor ao Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990.[00145] The amount of active ingredient that is combined with one or more excipients to produce a single dosage form will necessarily vary depending on the host treated, and the particular route of administration. For example, a formulation intended for oral administration to humans will generally contain, for example, from 0.5 mg to 4 g of active agent compounded with an appropriate and convenient amount of excipients which may range from about 5 to about 98 per percent by weight of the total composition. Dosage unit forms will generally contain about 1 mg to about 500 mg of an active ingredient. For additional information on Routes of Administration and Dosage Regimens, the reader is referred to Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of the Editorial Board), Pergamon Press 1990.

[00146] Conforme declarado acima o tamanho da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profiláctico de um estado de doença particular irá, necessariamente, variar dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. Uma dose diária na gama de 0,1-50 mg/kg pode ser empregue. De acordo com esse fato, a dosagem ótima pode ser determinada pelo médico que está a tratar qualquer doente particular.[00146] As stated above, the dose size required for the therapeutic or prophylactic treatment of a particular disease state will necessarily vary depending on the host treated, the route of administration and the severity of the disease being treated. A daily dose in the range of 0.1-50 mg/kg can be employed. Accordingly, the optimum dosage can be determined by the physician treating any particular patient.

[00147] Os compostos da invenção podem ser adicionalmente ad-ministrados em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes para o tratamento de um câncer, em que os exemplos dos agentes incluem, tal como radiação, agentes al- quilantes, inibidores de angiogênese, anticorpos, antimetabólitos, an- timitóticos, antiproliferativos, antivirais, inibidores de aurora-cinase, ati- vadores da morte celular (por exemplo, inibidores de Bcl-2, Bcl-xL, Bcl- w, Bfl-1, ou Mcl-1), ativadores da via do receptor de morte, inibidores da Bcr-Abl cinase, inibidores de BET (bromodomínio), anticorpos BiTE (Engate de células T bi-específicas), conjugados de fármaco de anticorpo, modificadores da resposta biológica, inibidores de cinase dependentes de ciclina, inibidores do ciclo celular, inibidores da ciclo- oxigenase-2, DVDs (anticorpos de domínio variável duplo), inibidores do receptor do homólogo de oncogene da leucemia viral (ErbB2), inibidores do fator de crescimento, inibidores da proteína de choque térmico (HSP)-90, inibidores de desacetilase de histona (HDAC), terapias hormonais, imunológicos, inibidores dos inibidores de proteínas apop- tose (IAPs), antibióticos de intercalação, inibidores da cinase, inibidores da cinesina, inibidores de Jak2, inibidores de rapamicina de alvo mamífero, microRNAs, inibidores da cinase regulada pelo sinal extra- celular ativado por mitogênio, proteínas de ligação multivalentes, fár- macos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), inibidores da poli- merase poli ADP (adenosina difosfato)-ribose (PARP), quimioterápicos de platina, inibidores de cinase tipo polo (Plk), inibidores da fosfoinosi- tide-3 cinase, inibidores de proteossoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inibidores da tirosina-cinase receptora, alcaloides vegetais etinoides/deltoides, pequenos inibidores de ácidos ribonuclei- cos (siRNAs), inibidores da topoisomerase, inibidores da ubiquitina ligase, e semelhantes, e em combinação com um ou mais desses agentes.[00147] The compounds of the invention can be further administered in combination with a therapeutically effective amount of one or more agents for the treatment of a cancer, wherein examples of the agents include, such as radiation, alkylating agents, inhibitors of angiogenesis, antibodies, antimetabolites, antimitotics, antiproliferatives, antivirals, aurora kinase inhibitors, cell death activators (e.g., inhibitors of Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Bfl-1, or Mcl-1), death receptor pathway activators, Bcr-Abl kinase inhibitors, BET (bromodomain) inhibitors, BiTE (Bi-specific T cell engagement) antibodies, antibody drug conjugates, biological response modifiers, cyclin-dependent kinase inhibitors, cell cycle inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors, DVDs (dual variable domain antibodies), viral leukemia oncogene homolog (ErbB2) receptor inhibitors, growth factor inhibitors, inhibitors heat shock protein (HSP)-90, histone deacetylase (HDAC) inhibitors, hormonal therapies, immunologicals, inhibitors of inhibitors of apoptosis proteins (IAPs), intercalating antibiotics, kinase inhibitors, kinesin inhibitors, inhibitors of Jak2, mammalian target rapamycin inhibitors, microRNAs, mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase inhibitors, multivalent binding proteins, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), poly ADP polymerase inhibitors ( adenosine diphosphate)-ribose (PARP), platinum chemotherapeutics, polo-type kinase (Plk) inhibitors, phosphoinositide-3 kinase inhibitors, proteasome inhibitors, purine analogues, pyrimidine analogues, receptor tyrosine kinase inhibitors, plant ethinoid/deltoid alkaloids, small ribonucleic acid inhibitors (siRNAs), topoisomerase inhibitors, ubiquitin ligase inhibitors, and the like, and in combination with one or more of these agents.

[00148] Os agentes alquilantes incluem altretamina, AMD-473, AP- 5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfano, cisplatina, carboplatina, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucila, CLORE- TAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomus- tina (CCNU), mafosfamida, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimusti- na, N-óxido de mostarda de nitrogênio, nitrosoureias, oxaliplatina, ra- nimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treos- sulfano, rofosfamida e semelhantes.[00148] Alkylating agents include altretamine, AMD-473, AP-5280, apaziquone, bendamustine, brostalicin, busulfan, cisplatin, carboplatin, carboquone, carmustine (BCNU), chlorambucil, CHLORETAZINE® (laromustine, VNP 40101M), cyclophosphamide , dacarbazine, estramustine, fotemustine, glufosfamide, ifosfamide, KW-2170, lomustine (CCNU), mafosfamide, melphalan, mitobronitol, mitolactol, nimustine, nitrogen mustard N-oxide, nitrosoureas, oxaliplatin, ranimustine, temozolomide, thiotepa, TREANDA® (bendamustine), treosulphan, rofosfamide and the like.

[00149] Os inibidores de angiogênese incluem o receptor específico do endotélio, inibidores (Tie-2), inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), inibidores do receptor de crescimento de insulina fator-2 (IGFR-2), inibidores da matriz de metaloproteinase-2 (MMP-2), inibidores da matriz metaloproteinase-9 (MMP-9), inibidores do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos da trombospondina, inibidores da tirosina-cinase receptora do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), inibidores de ALK e semelhantes.[00149] Angiogenesis inhibitors include endothelium-specific receptor (Tie-2) inhibitors, epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors, insulin growth factor-2 receptor (IGFR-2) inhibitors, matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) inhibitors, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) inhibitors, thrombospondin analogues, factor receptor tyrosine kinase inhibitors of vascular endothelial growth (VEGFR), ALK inhibitors and the like.

[00150] Os antimetabólitos incluem ALIMTA® (pemetrexed dissódi- co, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmo- fur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de cita- rabina, arabinido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-ß-D-ribofuranosilimidazole-4- carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracila sozinha ou em combinação com leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiureia, ALKERAN® (melfalano), mercaptopurina, ribósido de 6- mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nola- trexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, pemextred, raltitrexed, Riba- virina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT e semelhantes.[00150] Antimetabolites include ALIMTA® (pemetrexed disodium, LY231514, MTA), 5-azacytidine, XELODA® (capecitabine), carmofur, LEUSTAT® (cladribine), clofarabine, cytarabine, cytarabine ocphosphate, arabinido of cytosine, decitabine, deferoxamine, doxifluridine, eflornithine, EICAR (5-ethynyl-1-ß-D-ribofuranosylimidazole-4-carboxamide), enocitabine, ethnylcitidine, fludarabine, 5-fluorouracil alone or in combination with leucovorin, GEMZAR® (gemcitabine ), hydroxyurea, ALKERAN® (melphalan), mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, methotrexate, mycophenolic acid, Nelarabine, nolatrexed, ocphosphate, pelitrexol, pentostatin, pemextred, raltitrexed, Ribavirin, triapine, trimetrexate, S-1 , thiazofurin, tegafur, TS-1, vidarabine, UFT and the like.

[00151] Os inibidores da proteína Bcl-2 incluem ABT-199, AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE® (G3139 ou oblimerseno (oligonucleotí- deo antissenso com Bcl-2 como alvo)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4- cloro(1, 1 -bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetil-1-ciclo-hex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenossulfonamida (ABT-263), GX-070 (oba- toclax) e semelhantes.[00151] Bcl-2 protein inhibitors include ABT-199, AT-101 ((-)gossypol), GENASENSE® (G3139 or oblimersen (antisense oligonucleotide with Bcl-2 as target)), IPI-194, IPI -565, N-(4-(4-((4-chloro(1, 1-biphenyl)-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3- (dimethylamino)-1-((phenylsulfanyl)methyl)propyl)amino)-3-nitrobenzenesulfonamide) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl -1-cyclohex-1-en-1-yl)methyl)piperazin-1-yl)benzoyl)-4-(((1R)-3-(morpholin-4-yl)-1-((phenylsulfanyl) methyl)propyl)amino)-3-((trifluoromethyl)sulfonyl)benzenesulfonamide (ABT-263), GX-070 (obatoclax) and the like.

[00152] Os inibidores de bromodomínio incluem I-BET 762, OTX- 015, CPI-203, LY294002 e semelhantes.[00152] Bromodomain inhibitors include I-BET 762, OTX-015, CPI-203, LY294002 and the like.

[00153] Os inibidores de CDK incluem BMI-1040, BMS-032, BMS- 387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 e semelhantes.[00153] CDK inhibitors include BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitine) , ZK-304709 and the like.

[00154] Os inibidores de EGFR incluem anticorpos de EGFR, ABX- EGF, imunolipossomas anti-EGFR, vacina de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticorpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TAR- CEVA® (erlotinib ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão EGFR, TYKERB® (lapatinib), AZD9291, e semelhantes.[00154] EGFR inhibitors include EGFR antibodies, ABX-EGF, anti-EGFR immunoliposomes, EGF vaccine, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, IgA antibodies, IRESSA® (gefitinib), TAR-CEVA® (erlotinib or OSI-774), TP-38, EGFR fusion protein, TYKERB® (lapatinib), AZD9291, and the like.

[00155] Os inibidores de ALK incluem crizotinib, ceritinib, e semelhantes.[00155] ALK inhibitors include crizotinib, ceritinib, and the like.

[00156] Os inibidores do receptor ErbB2 incluem CP-724-714, CI1033 (canertinibw), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapati- nib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafar- nib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacina de HER2), APC- 8024 (vacina de HER2), anticorpo biespecífico de anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, como anticorpos biespecíficos bifuncionais de HER2, mAB Ar- 209, mAB 2B-1 e semelhantes.[00156] ErbB2 receptor inhibitors include CP-724-714, CI1033 (canertinibw), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 ( ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vaccine), APC-8024 (HER2 vaccine), anti-HER/2neu bispecific antibody, B7.her2IgG3, as bifunctional bispecific antibodies of HER2, mAB Ar-209, mAB 2B-1 and the like.

[00157] Os conjugados de fármaco e anticorpo anti-CD22-MC- MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011- vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 e semelhantes.[00157] Anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am drug and antibody conjugates SGN-35, SGN-75 and the like.

[00158] Os inibidores da cinesina incluem inibidores de Eg5 tais como AZD4877, ARRY-520; Inibidores de CENPE tais como GSK923295A e semelhantes.[00158] Kinesin inhibitors include Eg5 inhibitors such as AZD4877, ARRY-520; CENPE inhibitors such as GSK923295A and the like.

[00159] Os inibidores de MEK incluem ARRY-142886, ARRY- 438162, PD-325901, PD-98059, selumitinib, e semelhantes.[00159] MEK inhibitors include ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059, selumitinib, and the like.

[00160] Os quimioterápicos de platina incluem cisplatina, ELOXA- TIN® (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLA- TIN® (carboplatina), satraplatina, picoplatina e semelhantes.[00160] Platinum chemotherapeutics include cisplatin, ELOXA-TIN® (oxaliplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, PARAPLA-TIN® (carboplatin), satraplatin, picoplatin and the like.

[00161] Os inibidores de VEGFR incluem AVASTIN (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (um ribozima que inibe a angio- gese (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, Colo.) e Chiron, (Emeryville, Calif.)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MA- CUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopa- nib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (suniti- nib, SU-11248), retentor de VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD- 6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticorpos específicos ErbB3, anticorpos específicos BSG2, anticorpos específicos DLL4 e anticorpos específicos C-met, e semelhantes.[00161] VEGFR inhibitors include AVASTIN (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (a ribozyme that inhibits angiogenesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, Colo.) and Chiron, (Emeryville, Calif.) ), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), Pazopanib (GW-786034), Vatalanib (PTK -787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), VEGF retainer, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 specific antibodies , BSG2 specific antibodies, DLL4 specific antibodies and C-met specific antibodies, and the like.

[00162] Os antibióticos antitumorais incluem antibióticos intercalan- tes aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® ou MYO- CET® (doxorrubicina lipossomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuici- na, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzi- nostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, es- treptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina e semelhantes.[00162] Antitumor antibiotics include intercalating antibiotics aclarubicin, actinomycin D, amrubicin, anamycin, adriamycin, BLENOXANE® (bleomycin), daunorubicin, CAELYX® or MYO-CET® (liposomal doxorubicin), elsamitrucin, epirbucin, glarbuicin, ZAVEDOS® (idarubicin), mitomycin C, nemorubicin, neocarzinostatin, peplomycin, pirarubicin, rebecamycin, estimalamer, streptozocin, VALSTAR® (valrubicin), zinostatin and the like.

[00163] Os inibidores de mecanismos de reparação do DNA, tais como CHK cinase; inibidores da proteína cinase dependente de DNA; inibidores de poli(ADP-ribose) polimerase (inibidores de PARP) incluindo ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e semelhantes; e inibidores de Hsp90 tal como tanespimicina e retaspimicina.[00163] Inhibitors of DNA repair mechanisms, such as CHK kinase; DNA-dependent protein kinase inhibitors; poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARP inhibitors) including ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO- 2231 and the like; and Hsp90 inhibitors such as tanespimycin and retaspimycin.

[00164] Os inibidores do proteassoma incluem VELCADE® (borte- zomib), carfilzomib, MG132, NPI-0052, RP-171 e semelhantes.[00164] Proteasome inhibitors include VELCADE® (bortezomib), carfilzomib, MG132, NPI-0052, RP-171 and the like.

[00165] Os exemplos de imunológicos incluem interferons e outros agentes imuno-intensificadores. Os interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama- 1a, ACTIMMUNE® (interferon gama-1b) ou interferon gama-n1, combinações dos mesmos e semelhantes. Outros agentes incluem ALFA- FERONE®, (IFN-a), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (ta- sonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstime), lentinano, interferon alfa de leucócito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacina contra o melanoma, mitumomab, molgramostime, MYLOTARG™ (ozogamicina de gemtuzumab), NEUPOGEN® (filgrastime), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleu- cel-T), sargaramostime, sizofilano, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (imunoterápico, Lorus Pharmaceuticals), Z- 100 (substância específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasino), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (tiu- xetano de 90Y-ibritumomab) e semelhantes.[00165] Examples of immunological include interferons and other immuno-enhancing agents. Interferons include interferon alpha, interferon alpha-2a, interferon alpha-2b, interferon beta, interferon gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferon gamma-1b) or interferon gamma-n1, combinations thereof and the like. Other agents include ALFA-FERONE®, (IFN-a), BAM-002 (oxidized glutathione), BEROMUN® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (cytotoxic lymphocyte antigen 4) , decarbazine, denileucine, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstime), lentinan, leukocyte interferon alpha, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), melanoma vaccine, mitumomab, molgramostime, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicin), NEUPOGEN® (filgrastime), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleu-cel-T), sargaramostime, sizophylan, teceleucine, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (immunotherapeutic, Lorus Pharmaceuticals), Z- 100 (Maruyama specific substance (SSM)), WF-10 (Tetrachlorodecaoxide (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleukin), ZADAXIN® (timalfasino), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-ibritumomab tiuxetan) and the like.

[00166] Análogos de pirimidina incluem citarabina (ara C ou Arabi- nósido C), arabinósido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludara- bina), 5-FU (5-fluorouracila), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabine), TOMUDEX® (ratitrexede), TROXATYL™ (troxacitabina de triacetiluri- dina) e semelhantes.[00166] Pyrimidine analogs include cytarabine (ara C or Arabinoside C), cytosine arabinoside, doxifluridine, FLUDARA® (fludarabine), 5-FU (5-fluorouracil), floxuridine, GEMZAR® (gemcitabine), TOMUDEX ® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetyluridine troxacitabine) and the like.

[00167] Os agentes antimitóticos incluem batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4- metoxibenzenossulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP- 9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e semelhantes.[00167] Antimitotic agents include Batabulin, epothilone D (KOS-862), N-(2-((4-hydroxyphenyl)amino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide, ixabepilone (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE ® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilone, XRP-9881 (larotaxel), vinflunine, ZK-EPO (synthetic epothilone) and the like.

[00168] Adicionalmente, os compostos possuindo a Fórmula (I) podem ser combinados com outros agentes quimioterápicos, tais como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inibidor da farnesil transferase), ADVEXIN® (vacina Ad5CMV-p53), ALTOCOR® ou MEVACOR ® (lo- vastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, um RNA sintético), AP- TOSYN® (exisulinde), AREDIA® (ácido pamidrônico), arglabine, L- asparaginase, atamestano (1-metil-3,17-diono-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina ou cachexina (fator de necrose tumoral), canvaxina (vacina), CEAVAC® (vacina contra o câncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (dicloridrato de histamina), CERVARIX® (vacina do vírus do papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclo- fosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (domínios catalíticos e de translo- cação da toxina da difteria fundidos através de um ligante His-Ala ao fator de crescimento epidérmico humano) ou TransMID-107R™ (toxinas da difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6- dimetilxantenono-4-acético (DMXAA), eniluracila, EVIZON™ (lactato de esqualamina), DIMERICINE® (loção de lipossoma T4N5), disco- dermolida, DX-8951f (mesilato de exatecano), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacina recombinante do vírus do papiloma humano quadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GE- NASENSE®, GMK (vacina conjugada do gangliósido), GVAX® (vacina contra o câncer da próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbami- da, ácido ibandrônico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintre- dequina besudotox), exotoxina de pseudomonas IL-13, interferon-a, interferon-Y, JUNOVAN™ ou MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilenotetra-hidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NE- OVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (uma enzima ribonuclease), ONCOPHAGE® (tratamento com vacina de melanoma), ONCOVAX® (vacina IL-2), ORATHECIN™(rubitecano), OSIDEM® (fármaco de célula à base de anticorpo), OVAREX® MAb (anticorpo monoclonal mu- rino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas aglicona de ginseng compreendendo 20(S)protopanaxadiol (aPPD) e 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacina contra o câncer em investigação), pegaspargase, interferon PEG A, fenoxodiol, procarbazi- na, rebimastato, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalido- mida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIA- TANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), tala- bostato (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA- paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMO- DAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn- KLH), timitaque (dicloridrato de 2-amino-3,4-di-hidro-6-metil-4-oxo-5- (4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: transportador de DNA contendo o gene para o fator de necrose tumoral-a), TRA- CLEER® or ZAVESCA® (bosentano), tretinoína (Retina-A), tetrandri- na, TRISENOX® (trióxido de arsênio), VIRULIZIN®, ucraíno (derivado de alcaloides a partir da planta maior celidônia), vitaxina (anticorpo an- ti-alfavbeta3), XCYTRIN® (gadolínio de motexafino), XINLAY™ (atra- sentano), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedi- na), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolen- drônico), zorubicina e semelhantes.[00168] Additionally, compounds having Formula (I) can be combined with other chemotherapeutic agents, such as ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (farnesyl transferase inhibitor), ADVEXIN® (Ad5CMV-p53 vaccine), ALTOCOR® or MEVACOR® (lo- statin), AMPLIGEN® (poly I:poly C12U, a synthetic RNA), AP- TOSYN® (exisulind), AREDIA® (pamidronic acid), arglabine, L- asparaginase, atamestane (1- methyl-3,17-dione-androsta-1,4-diene), AVAGE® (tazarotene), AVE-8062 (combreastatin derivative) BEC2 (mitumomab), cachectin or cachexin (tumor necrosis factor), canvaxin (vaccine) , CEAVAC® (cancer vaccine), CELEUK® (celmoleucine), CEPLENE® (histamine dihydrochloride), CERVARIX® (human papilloma virus vaccine), CHOP® (C: CYTOXAN® (cyclophosphamide); H: ADRIAMYCIN® (hydroxydoxorubicin); O: Vincristine (ONCOVIN®); P: prednisone), CYPAT™ (cyproterone acetate), combrestatin A4P, DAB(389)EGF (catalytic and translocation domains of diphtheria toxin fused through a His-Ala ligand to human epidermal growth factor) or TransMID-107R™ (diphtheria toxins), dacarbazine, dactinomycin, 5,6-dimethylxanthenon-4-acetic acid (DMXAA), enyluracil, EVIZON™ (squalamine lactate) , DIMERICINE® (T4N5 liposome lotion), discodermolide, DX-8951f (exatecan mesylate), enzastaurin, EPO906 (epithilone B), GARDASIL® (quadrivalent human papilloma virus recombinant vaccine (Types 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (ganglioside conjugate vaccine), GVAX® (prostate cancer vaccine), halofuginone, hysterelin, hydroxycarbamide, ibandronic acid, IGN-101, IL-13- PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequine besudotox), pseudomonas exotoxin IL-13, interferon-a, interferon-Y, JUNOVAN™ or MEPACT™ (mifamurtide), lonafarnib, 5,10-methylenetetrahydrofolate, miltefosine ( hexadecylphosphocholine), NE- OVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (trimetrexate glucuronate), NIPENT® (pentostatin), ONCONASE® (a ribonuclease enzyme), ONCOPHAGE® (melanoma vaccine treatment), ONCOVAX® (IL vaccine -2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (antibody-based cell drug), OVAREX® MAb (murine monoclonal antibody), paclitaxel, PANDIMEX™ (ginseng aglycone saponins comprising 20(S)protopanaxadiol (aPPD ) and 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (investigational cancer vaccine), pegaspargase, PEG A interferon, phenoxodiol, procarbazine, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® ( lenalidomide), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotide), SORIA-TANE® (acitretin), staurosporine (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexarotene), TAXOPREXIN® (DHA- paclitaxel ), TELCYTA® (camphosphamide, TLK286), temilifen, TEMO-DAR® (temozolomide), tesmilifene, thalidomide, THERATOPE® (STn-KLH), timitaque (2-amino-3,4-dihydro-6-dihydrochloride methyl-4-oxo-5- (4-pyridylthio)quinazoline), TNFERADE™ (adenovector: DNA transporter containing the gene for tumor necrosis factor-a), TRA-CLEER® or ZAVESCA® (bosentan), tretinoin ( Retin-A), tetrandrine, TRISENOX® (arsenic trioxide), VIRULIZIN®, ukraine (derived from alkaloids from the greater celandine plant), vitaxin (anti-alfavbeta3 antibody), XCYTRIN® (motexafino gadolinium) , XINLAY™ (atrasentan),

[00169] No presente documento, onde o termo "combinação" é usado deve ser entendido que esse se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Em uma modalidade da invenção "com- binação" se refere à administração simultânea. Em outra modalidade da invenção "combinação" se refere à administração separada. Em uma modalidade adicional da invenção "combinação" se refere à administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser tal que se perca o efeito benéfico da combinação. Esses produtos de combinação empregam os compostos da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dentro da gama de dosagem descrita anteriormente no presente documento e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua gama de dosagem aprovada. A terapia de combinação pode proporcionar "sinergia" e demonstrar ser "sinérgica", i. e., o efeito alcançado quando os ingredientes ativos são usados em conjunto é maior do que a soma dos efeitos resultante do uso dos compostos separadamente. Pode ser alcançado um efeito si- nérgico quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou aplicados simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária combinada; (2) entregues por alternância ou em paralelo na forma de formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando administrados em terapia de alternância, pode ser alcançado um efeito sinérgico quando os compostos são administrados ou aplicados sequencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, i. e., em série, ao passo que em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.[00169] In this document, where the term "combination" is used it should be understood that it refers to simultaneous, separate or sequential administration. In one embodiment of the invention "combination" refers to simultaneous administration. In another embodiment of the invention "combination" refers to separate administration. In a further embodiment of the invention "combination" refers to sequential administration. Where administration is sequential or separate, the delay in administration of the second component should not be such that the beneficial effect of the combination is lost. Such combination products employ the compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, within the dosage range described above herein and the other pharmaceutically active agent within its approved dosage range. Combination therapy may provide "synergy" and be demonstrated to be "synergistic", i. e., the effect achieved when the active ingredients are used together is greater than the sum of the effects resulting from using the compounds separately. A synergistic effect can be achieved when the active ingredients are: (1) co-formulated and administered or applied simultaneously in a combined unit dosage formulation; (2) delivered by alternation or in parallel in the form of separate formulations; or (3) by some other regime. When administered in alternation therapy, a synergistic effect may be achieved when the compounds are administered or applied sequentially, for example, by different injections in separate syringes. In general, during alternation therapy, an effective dosage of each active ingredient is administered sequentially, i.e. e., in series, whereas in combination therapy, effective dosages of two or more active ingredients are administered together.

[00170] Em qualquer um dos acima mencionados composição, processo, método, uso, medicamento, e características de fabrico farmacêuticos da presente invenção, também se aplica qualquer uma das modalidades alternativas dos compostos da invenção descritas no presente documento.[00170] In any of the aforementioned composition, process, method, use, medicine, and pharmaceutical manufacturing characteristics of the present invention, any of the alternative embodiments of the compounds of the invention described in the present document also apply.

[00171] Em outro aspecto da invenção os compostos de Fórmula (I) são preparados de acordo com as seguintes vias gerais. Via A[00171] In another aspect of the invention, compounds of Formula (I) are prepared according to the following general routes. Route A

[00172] Alguns compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos a partir de outro composto de Fórmula (I); por exemplo, caso contenham um grupo amina, por acilação (condições bem conhecidas na técnica), em que A, R2, e R4 são conforme definido para a fórmula (I).[00172] Some compounds of Formula (I) can be obtained from another compound of Formula (I); for example, if they contain an amine group, by acylation (conditions well known in the art), wherein A, R2, and R4 are as defined for formula (I).

[00173] Se note que os grupos de proteção adequados podem ser usados em quaisquer vias, tais como os bem conhecidos na técnica: por exemplo, para amino: t-butoxicarbonila ou (trimetilsilil)etoximetila (SEM); para hidroxila: terc-butildimetilsilila ou tetra-hidropiran-2-ila. As condições de desproteção são bem conhecidas na técnica. Via B[00173] Note that suitable protecting groups can be used in any ways, such as those well known in the art: for example, for amino: t-butoxycarbonyl or (trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM); for hydroxyl: tert-butyldimethylsilyl or tetrahydropyran-2-yl. Deprotection conditions are well known in the art. Route B

[00174] Outros compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (II): onde L é um átomo de halogênio (por exemplo cloro) ou um grupo tri- flato, com um composto de fórmula (III): [00174] Other compounds of Formula (I) can be prepared by reacting a compound of Formula (II): where L is a halogen atom (e.g. chlorine) or a triflate group, with a compound of formula (III):

[00175] A reação pode ser realizada sob condições padrão bem co-nhecidas dos peritos na técnica, por exemplo na presença de uma fon- te de paládio (por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou acetato de paládio (II)), opcionalmente um ligando de fosfina (por exemplo Xantphos), e uma base adequada (por exemplo carbonato de césio).[00175] The reaction can be carried out under standard conditions well known to those skilled in the art, for example in the presence of a palladium source (for example tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or palladium (II) acetate) , optionally a phosphine ligand (e.g. Xantphos), and a suitable base (e.g. cesium carbonate).

[00176] O composto de Fórmula (II) pode ser preparado por reação de um composto de Fórmula (IV): e um composto de Fórmula (V) R4-L[00176] The compound of Formula (II) can be prepared by reacting a compound of Formula (IV): and a compound of Formula (V) R4-L

[00177] Y é um ácido borônico, éster borônico ou grupo trifluorobo- rato de potássio (por exemplo, ácido borônico, éster pinacol de ácido borônico, ou trifluoroborato de potássio) e L é um átomo de halogênio (por exemplo cloro ou bromo) ou um grupo triflato. A reação pode ser realizada sob condições padrão bem conhecidas dos peritos na técnica, por exemplo na presença de uma fonte de paládio e um ligando de fosfina (por exemplo tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), também conhecido como Pd(dppf)Cl2, e uma base adequada (por exemplo carbonato de césio ou fosfato de potássio).[00177] Y is a boronic acid, boronic ester or potassium trifluoroborate group (e.g. boronic acid, pinacol ester of boronic acid, or potassium trifluoroborate) and L is a halogen atom (e.g. chlorine or bromine) or a triflate group. The reaction can be carried out under standard conditions well known to those skilled in the art, for example in the presence of a palladium source and a phosphine ligand (e.g. tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), [1,1'- bis(diphenylphosphine )ferrocene]dichloropalladium (II), also known as Pd(dppf)Cl2, and a suitable base (e.g. cesium carbonate or potassium phosphate).

[00178] Alternativamente, o composto de Fórmula (II) pode ser preparado por reação de um composto de Fórmula (XIV): e um composto de Fórmula (IX): [00178] Alternatively, the compound of Formula (II) can be prepared by reacting a compound of Formula (XIV): and a compound of Formula (IX):

[00179] Y é um ácido borônico, éster borônico ou grupo trifluorobo- rato de potássio (por exemplo, ácido borônico, éster de pinacol do ácido borônico, ou trifluoroborato de potássio), L1 e L2 são um átomo de halogêneo ou um grupo triflato, onde L1 é menos reativo do que L2 du- rante a reação de acoplamento, por exemplo onde L1 é cloro e L2 é iodo. A reação pode ser realizada sob condições padrão bem conhecidas dos peritos na técnica, por exemplo na presença de uma fonte de paládio e um ligando de fosfina (por exemplo Pré-catalisador XPhos de 2a Geração, e uma base adequada, por exemplo carbonato de potássio).[00179] Y is a boronic acid, boronic ester or potassium trifluoroborate group (e.g., boronic acid, pinacol ester of boronic acid, or potassium trifluoroborate), L1 and L2 are a halogen atom or a triflate group , where L1 is less reactive than L2 during the coupling reaction, for example where L1 is chlorine and L2 is iodine. The reaction can be carried out under standard conditions well known to those skilled in the art, for example in the presence of a palladium source and a phosphine ligand (e.g. 2nd Generation XPhos Precatalyst, and a suitable base, e.g. potassium carbonate ).

[00180] Alternativamente, o composto de Fórmula (II) pode ser preparado por reação de um composto de Fórmula (XIV)e um composto de Fórmula (XII): R4-H, onde L1e L2 são um átomo de halogênio ou um grupo triflato, onde L1 é menos reativo do que L2 durante a reação de acoplamento, por exemplo onde L1 é cloro e L2 é iodo, através de uma reação de "ativação de C-H", por exemplo conforme descrito no Exemplo Intermédio 50.[00180] Alternatively, the compound of Formula (II) can be prepared by reacting a compound of Formula (XIV) and a compound of Formula (XII): R4-H, where L1 and L2 are a halogen atom or a triflate group , where L1 is less reactive than L2 during the coupling reaction, for example where L1 is chlorine and L2 is iodine, through a "C-H activation" reaction, for example as described in Intermediate Example 50.

Via CVia C

[00181] Alguns compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, ser preparados por reação de um composto de Fórmula (VI): com um composto de Fórmula (VII): [00181] Some compounds of Formula (I) can, for example, be prepared by reacting a compound of Formula (VI): with a compound of Formula (VII):

[00182] Agentes de acoplamento adequados para essa reação incluem, por exemplo, 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina, hexafluo- rofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio também conhecido como HATU, TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H- benzo [d] [1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio), íon de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou anidrido 1- propanofosfônico (T3P), preferencialmente 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1- en-1-amina ou anidrido 1-propanofosfônico (T3P).[00182] Suitable coupling agents for this reaction include, for example, 1-chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine, O-(7-azabenzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate -N,N,N',N'-tetramethyluronium also known as HATU, TBTU (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1,1,3 tetrafluoroborate, 3-tetramethylisouronium), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride ion or 1-propanephosphonic anhydride (T3P), preferably 1-chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine or 1-propanephosphonic anhydride (T3P).

[00183] A reação é convenientemente levada a cabo na presença de uma base adequada. Uma base adequada é, por exemplo, uma base amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diazabici- clo [5.4.0]undec-7-eno, diisopropiletilamina, ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalinoterroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.[00183] The reaction is conveniently carried out in the presence of a suitable base. A suitable base is, for example, an organic amine base such as, for example, pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diazabicyclo[5.4.0]undec-7- ene, diisopropylethylamine, or, for example, an alkali or alkaline earth metal carbonate or hydroxide, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.

[00184] O composto de Fórmula (VI) pode ser preparado por reação de um composto de Fórmula (VIII): e um composto de Fórmula (IX): R4-Y L é um átomo de halogênio (por exemplo iodo ou bromo) ou um grupo triflato. Y é um ácido borônico, éster borônico ou grupo trifluoroborato de potássio (por exemplo, ácido borônico, éster pinacol de ácido borônico, ou trifluoroborato de potássio).[00184] The compound of Formula (VI) can be prepared by reacting a compound of Formula (VIII): and a compound of Formula (IX): R4-Y L is a halogen atom (e.g. iodine or bromine) or a triflate group. Y is a boronic acid, boronic ester, or potassium trifluoroborate group (e.g., boronic acid, pinacol ester of boronic acid, or potassium trifluoroborate).

[00185] A reação pode ser realizada sob condições padrão bem co-nhecidas dos peritos na técnica, por exemplo na presença de uma fonte de paládio e um ligando de fosfina (por exemplo tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (0), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), também conhecido como Pd(dppf)Cl2), e uma base adequada (por exemplo carbonato de césio ou carbonato de potássio).[00185] The reaction can be carried out under standard conditions well known to those skilled in the art, for example in the presence of a palladium source and a phosphine ligand (for example tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0), [1 ,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (II), also known as Pd(dppf)Cl2), and a suitable base (e.g. cesium carbonate or potassium carbonate).

[00186] O composto de Fórmula (VIII) pode ser preparado pela rea ção do composto de Fórmula (X) por reação com amônia (conforme descrito nos Exemplos 2 e 86) [00186] The compound of Formula (VIII) can be prepared by reacting the compound of Formula (X) by reaction with ammonia (as described in Examples 2 and 86)

[00187] L é um átomo de halogênio (por exemplo iodo ou bromo) ou um grupo triflato.[00187] L is a halogen atom (for example iodine or bromine) or a triflate group.

[00188] É entendido que um composto de Fórmula (VIII) pode ser transformado em um outro composto de Fórmula (VIII), por exemplo, conforme ilustrado no Exemplo 39 (preparação de 6-amino-4- cloronicotinonitrila).[00188] It is understood that a compound of Formula (VIII) can be transformed into another compound of Formula (VIII), for example, as illustrated in Example 39 (preparation of 6-amino-4-chloronicotinonitrile).

Via DVia D

[00189] Outros compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, ser preparados por reação de um composto de Fórmula (XI) com um com-posto de Fórmula (IX) R4-Y: [00189] Other compounds of Formula (I) can, for example, be prepared by reacting a compound of Formula (XI) with a compound of Formula (IX) R4-Y:

[00190] L é um átomo de halogênio (por exemplo iodo, bromo ou cloro) ou um grupo triflato.[00190] L is a halogen atom (for example iodine, bromine or chlorine) or a triflate group.

[00191] Y é um ácido borônico, éster borônico ou grupo trifluorobo- rato de potássio (por exemplo, ácido borônico, éster pinacol de ácido borônico, ou trifluoroborato de potássio).[00191] Y is a boronic acid, boronic ester or potassium trifluoroborate group (e.g., boronic acid, pinacol ester of boronic acid, or potassium trifluoroborate).

[00192] A reação pode ser realizada sob condições padrão bem co-nhecidas dos peritos na técnica, por exemplo na presença de uma fonte de paládio e um ligando de fosfina (por exemplo: Pré-catalisador XPhos de 2a Geração também conhecido por cloro(2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenil) [2-(2'-amino-1, 1'- bifenil)]paládio (II), ou [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)), e uma base adequada (por exemplo fosfato de potássio ou carbonato de césio).[00192] The reaction can be carried out under standard conditions well known to those skilled in the art, for example in the presence of a palladium source and a phosphine ligand (for example: 2nd Generation XPhos Precatalyst also known as chlorine ( 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl) [2-(2'-amino-1, 1'-biphenyl)]palladium (II), or [1, 1'- bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium(II)), and a suitable base (for example potassium phosphate or cesium carbonate).

[00193] Em alternativa, os compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, ser preparados por reação de um composto de Fórmula (XI) com um composto de Fórmula (XII) R4-H, por uma reação de "ativação C-H", conforme descrito no Exemplo 7 ou 22.[00193] Alternatively, compounds of Formula (I) can, for example, be prepared by reacting a compound of Formula (XI) with a compound of Formula (XII) R4-H, by a "C-H activation" reaction , as described in Example 7 or 22.

[00194] O composto de Fórmula (XI) pode ser preparado por reação de um composto de Fórmula (VIII): [00194] The compound of Formula (XI) can be prepared by reacting a compound of Formula (VIII):

[00195] L é um átomo de halogênio (por exemplo iodo, bromo ou cloro) ou um grupo triflato. com um composto de Fórmula (VII): [00195] L is a halogen atom (for example iodine, bromine or chlorine) or a triflate group. with a compound of Formula (VII):

[00196] Agentes de acoplamento adequados para essa reação incluem, por exemplo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio, HATU, TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1H- benzo [d] [1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio), ou íon de clori- drato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida preferencialmente 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina e anidrido 1-propanofosfônico (T3P).[00196] Suitable coupling agents for this reaction include, for example, O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, HATU, TBTU (2-(tetrafluoroborate) 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium), or 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride ion preferably 1-chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine and 1-propanephosphonic anhydride (T3P).

[00197] A reação é convenientemente levada a cabo na presença de uma base adequada. Uma base adequada é, por exemplo, uma base amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diazabici- clo [5.4.0]undec-7-eno, diisopropiletilamina, ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou alcalinoterroso, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. É entendido que quaisquer compostos de Fórmula (XI) pode ser transformado em outro composto de fórmulas (XI), por exemplo por meio de acilação de um grupo amina tal como no Exemplo 39 ou 75.[00197] The reaction is conveniently carried out in the presence of a suitable base. A suitable base is, for example, an organic amine base such as, for example, pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, diazabicyclo[5.4.0]undec-7- ene, diisopropylethylamine, or, for example, an alkali or alkaline earth metal carbonate or hydroxide, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide. It is understood that any compounds of Formula (XI) can be transformed into another compound of formulas (XI), for example by means of acylation of an amine group such as in Example 39 or 75.

Via EVia E

[00198] Alguns compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, ser preparados por reação de um composto de Fórmula (XIII) com um composto de Fórmula (V) R4-L: [00198] Some compounds of Formula (I) can, for example, be prepared by reacting a compound of Formula (XIII) with a compound of Formula (V) R4-L:

[00199] Y é um ácido borônico, éster borônico ou grupo trifluorobo- rato de potássio (por exemplo, ácido borônico, éster pinacol de ácido borônico, ou trifluoroborato de potássio).[00199] Y is a boronic acid, boronic ester or potassium trifluoroborate group (e.g., boronic acid, pinacol ester of boronic acid, or potassium trifluoroborate).

[00200] L é um átomo de halogênio (por exemplo iodo ou bromo) ou um grupo triflato.[00200] L is a halogen atom (for example iodine or bromine) or a triflate group.

[00201] A reação pode ser realizada sob condições padrão bem co-nhecidas dos peritos na técnica, por exemplo na presença de uma fonte de paládio e um ligando de fosfina (por exemplo tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (0), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), também conhecido como Pd(dppf)Cl2, e uma base adequada (por exemplo carbonato de césio ou fosfato de potássio).[00201] The reaction can be carried out under standard conditions well known to those skilled in the art, for example in the presence of a palladium source and a phosphine ligand (for example tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0), [1 ,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichloropalladium (II), also known as Pd(dppf)Cl2, and a suitable base (e.g. cesium carbonate or potassium phosphate).

[00202] Os compostos de Fórmula (XIII) podem, por exemplo, ser preparados por reação de um composto de Fórmula (XI), conforme descrito no Exemplo 16.[00202] Compounds of Formula (XIII) can, for example, be prepared by reacting a compound of Formula (XI), as described in Example 16.

Via FVia F

[00203] Alguns compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, ser preparados por uma "ciclização" de um composto de Fórmula (XV): onde R40 é em que X1 e Y1 são definidos de tal modo que (XV) é o precursor na reação de ciclização, com a condição de que X1 e Y1 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados não formam um anel. Por exemplo, X1 ou Y1 pode ser hidrogênio.[00203] Some compounds of Formula (I) can, for example, be prepared by a "cyclization" of a compound of Formula (XV): where R40 is wherein X1 and Y1 are defined such that (XV) is the precursor in the cyclization reaction, with the proviso that X1 and Y1 together with the atoms to which they are bonded do not form a ring. For example, X1 or Y1 could be hydrogen.

[00204] A reação de "ciclização" pode ser realizada sob condições padrão bem conhecidas dos peritos na técnica. A título de ilustração, os Exemplos 78 e 82 descrevem um exemplo particular dessa uma reação de "ciclização".[00204] The "cyclization" reaction can be carried out under standard conditions well known to those skilled in the art. By way of illustration, Examples 78 and 82 describe a particular example of such a "cyclization" reaction.

[00205] Os compostos de Fórmula (XV) podem ser obtidos por vias análogas às vias A a E descritas para a fabricação de compostos de Fórmula (I). Como um exemplo, por analogia com a via D, os compos- tos de Fórmula (XV) podem ser preparados por reação de um composto de Fórmula (XI) com um composto de Fórmula (XVI): R40-Y: [00205] Compounds of Formula (XV) can be obtained by routes analogous to routes A to E described for the manufacture of compounds of Formula (I). As an example, by analogy with route D, compounds of Formula (XV) can be prepared by reacting a compound of Formula (XI) with a compound of Formula (XVI): R40-Y:

[00206] L é um átomo de halogênio (por exemplo iodo, bromo ou cloro) ou um grupo triflato.[00206] L is a halogen atom (for example iodine, bromine or chlorine) or a triflate group.

[00207] Y é um ácido borônico, éster borônico ou grupo trifluorobo- rato de potássio (por exemplo, ácido borônico, éster pinacol de ácido borônico, ou trifluoroborato de potássio).[00207] Y is a boronic acid, boronic ester or potassium trifluoroborate group (e.g., boronic acid, pinacol ester of boronic acid, or potassium trifluoroborate).

[00208] Em alternativa, os compostos de Fórmula (XV) podem, por exemplo, ser preparados por reação de um composto de Fórmula (XI) com um composto de Fórmula (XVII) R40-H, por uma reação de "ativação C-H".[00208] Alternatively, compounds of Formula (XV) can, for example, be prepared by reacting a compound of Formula (XI) with a compound of Formula (XVII) R40-H, by a "C-H activation" reaction .

[00209] A reação pode ser realizada sob condições padrão bem co-nhecidas dos versados na técnica, conforme descrito na Via D.[00209] The reaction can be carried out under standard conditions well known to those skilled in the art, as described in Route D.

[00210] Os compostos de fórmula (IX) R4-Y, onde Y é um ácido borônico, éster borônico ou grupo trifluoroborato de potássio (por exemplo, ácido borônico, éster pinacol de ácido borônico, ou trifluoro- borato de potássio), são intermediários chave em algumas das vias sintéticas no sentido do composto de fórmula (I).[00210] The compounds of formula (IX) R4-Y, where Y is a boronic acid, boronic ester or potassium trifluoroborate group (for example, boronic acid, pinacol ester of boronic acid, or potassium trifluoroborate), are key intermediates in some of the synthetic pathways towards the compound of formula (I).

[00211] Métodos para síntese de um composto de fórmula (IX) a partir do composto de fórmula (V) R4-L, onde L é um átomo de halo- gênio (por exemplo iodo, bromo ou cloro) ou um grupo triflato, incluem reações de metalação/borilação, tal como ilustrado pelo Exemplo 23, e 85, e borilações catalisadas por paládio, tal como ilustrado pelo Exemplo 14.[00211] Methods for synthesizing a compound of formula (IX) from the compound of formula (V) R4-L, where L is a halogen atom (for example iodine, bromine or chlorine) or a triflate group, include metalation/borylation reactions, as illustrated by Example 23, and 85, and palladium-catalyzed borylations, as illustrated by Example 14.

[00212] O composto de fórmula (V) R4-L é tipicamente acedido a partir do composto de fórmula (XII) R4-H, por uma reação de haloge- nação.[00212] The compound of formula (V) R4-L is typically accessed from the compound of formula (XII) R4-H, by a halogenation reaction.

[00213] Os compostos de fórmula (IX) R4-Y, onde Y é um ácido borônico, éster borônico ou grupo trifluoroborato de potássio (por exemplo, ácido borônico, éster pinacol de ácido borônico, ou trifluoro- borato de potássio) também podem ser acedidos diretamente a partir de compostos de fórmula (XII) R4-H, por uma reação de "ativação de C-H", tal como ilustrado no Exemplo 49. As condições típicas usam um catalisador de irídio (tipicamente dímero de metoxi(ciclo-octadieno) irídio (I)) e um ligante (tipicamente 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridil ou 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina) com uma fonte de boro (tipicamen- te 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) em um solvente inerte (tipi-camente THF ou dioxano) a cerca de 50°C a 90°C.[00213] Compounds of formula (IX) R4-Y, where Y is a boronic acid, boronic ester or potassium trifluoroborate group (for example, boronic acid, pinacol ester of boronic acid, or potassium trifluoroborate) can also be accessed directly from compounds of formula (XII) R4-H, by a "C-H activation" reaction, as illustrated in Example 49. Typical conditions use an iridium catalyst (typically methoxy(cyclooctadiene) dimer ) iridium (I)) and a linker (typically 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-dipyridyl or 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline) with a boron source (typically 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) in an inert solvent (typically THF or dioxane) at about 50°C to 90°C.

[00214] Será apreciado que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações de substituição aromática padrão ou gerados por modificações convencionais do grupo funcional quer antes ou imediatamente após os processos acima mencionados, e como tal estão incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e as condições de reação para esses procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reações de substituição aromáticas incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um halo- geneto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogê- neo. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro em um grupo amino através, por exemplo, de hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio em alquilsulfinila ou alquilsulfonila.[00214] It will be appreciated that some of the various ring substituents in the compounds of the present invention can be introduced by standard aromatic substitution reactions or generated by conventional modifications of the functional group either before or immediately after the aforementioned processes, and as such are included in the process aspect of the invention. Such reactions and modifications include, for example, introduction of a substituent through an aromatic substitution reaction, reduction of substituents, alkylation of substituents, and oxidation of substituents. The reagents and reaction conditions for these procedures are well known in the chemical art. Particular examples of aromatic substitution reactions include the introduction of a nitro group using concentrated nitric acid, the introduction of an acyl group using, for example, an acyl halide and Lewis acid (such as aluminum trichloride) under conditions of Friedel Crafts; introducing an alkyl group using an alkyl halide and Lewis acid (such as aluminum trichloride) under Friedel Crafts conditions; and the introduction of a halogen group. Particular examples of modifications include the reduction of a nitro group to an amino group through, for example, catalytic hydrogenation with a nickel catalyst or treatment with iron in the presence of hydrochloric acid with heating; oxidation of alkylthio to alkylsulfinyl or alkylsulfonyl.

[00215] Será também apreciado que, em algumas das reações mencionadas no presente documento, pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que a proteção é necessária ou desejável e os métodos adequados para a proteção são conhecidos dos peritos na técnica. Os grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com práticas padrão (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Desse modo, se os reagentes incluirem grupos, tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações mencionadas no presente documento.[00215] It will also be appreciated that, in some of the reactions mentioned herein, it may be necessary/desirable to protect any sensitive groups in the compounds. The cases in which protection is necessary or desirable and the suitable methods for protection are known to those skilled in the art. Conventional protecting groups can be used according to standard practices (for illustration see T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Therefore, if the reactants include groups such as amino, carboxy or hydroxy it may be desirable to protect the group in some of the reactions mentioned herein.

[00216] Um grupo protetor adequado para um grupo amina ou al- quilamina é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alca- noíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou grupo tercbutoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos protetores anteriores variam necessariamente com a escolha do grupo protetor. Desse modo, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente, um grupo acila, tal como um grupo terc- butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como o ácido clorídrico, sulfúrico, ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidrogena- ção sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protetor alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropi- lamina ou com hidrazina.[00216] A suitable protecting group for an amine or alkylamine group is, for example, an acyl group, for example an alkanoyl group such as acetyl, an alkoxycarbonyl group, for example a methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl or tertbutoxycarbonyl group, an arylmethoxycarbonyl group, for example benzyloxycarbonyl, or an aroyl group, for example benzoyl. The conditions of deprotection for the previous protective groups necessarily vary with the choice of protective group. Thus, for example, an acyl group such as an alkanoyl or alkoxycarbonyl group or an aroyl group can be removed, for example, by hydrolysis with a suitable base such as an alkali metal hydroxide, for example lithium or sodium hydroxide. Alternatively, an acyl group such as a tert-butoxycarbonyl group may be removed, for example, by treatment with a suitable acid such as hydrochloric, sulfuric, or phosphoric acid or trifluoroacetic acid and an arylmethoxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group may be removed. for example, by hydrogenation over a catalyst such as palladium on carbon, or by treatment with a Lewis acid, for example boron tris(trifluoroacetate). A suitable alternative protecting group for a primary amino group is, for example, a phthaloyl group, which can be removed by treatment with an alkylamine, for example dimethylaminopropylamine or hydrazine.

[00217] Um grupo protetor adequado para um grupo amina ou al- quilamina é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alca- noíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos protetores anteriores irão variar necessariamente com a escolha do grupo protetor. Desse modo, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou de sódio. Alternativamente, um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, através de hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.[00217] A suitable protecting group for an amine or alkylamine group is, for example, an acyl group, for example an alkanoyl group such as acetyl, an aroyl group, for example benzoyl, or an arylmethyl group, for example benzyl. The deprotection conditions for the previous protective groups will necessarily vary with the choice of protective group. Thus, for example, an acyl group such as an alkanoyl group or an aroyl group may be removed, for example, by hydrolysis with a suitable base such as an alkali metal hydroxide, for example lithium or sodium hydroxide. Alternatively, an arylmethyl group such as a benzyl group may be removed, for example, by hydrogenation over a catalyst such as palladium on carbon.

[00218] Um grupo protetor adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um grupo etila que pode ser removido, por exemplo, através de hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo terc-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluo- roacético, ou por exemplo um grupo benzila o qual pode ser removido, por exemplo, através de hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.[00218] A suitable protecting group for a carboxy group is, for example, an esterifying group, for example a methyl group or an ethyl group that can be removed, for example, through hydrolysis with a base, such as sodium hydroxide , or for example a tert-butyl group which can be removed, for example, by treatment with an acid, for example an organic acid such as trifluoroacetic acid, or for example a benzyl group which can be removed, for example, through hydrogenation over a catalyst, such as palladium on carbon.

[00219] Os grupos protetores podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.[00219] Protecting groups can be removed at any convenient stage in the synthesis using conventional techniques well known in the chemical art.

[00220] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é pro-porcionada uma composição farmacêutica, que compreende um com-posto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido no presente documento, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.[00220] According to a further aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition, which comprises a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined herein, in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

[00221] É entendido que um composto de Fórmula (I) pode ser obtido por separação (por exemplo, separação quiral) a partir de uma mistura de compostos de Fórmula (I); para os Exemplos 9 e 2, 41 e 42, 43 e 14, 59 e 60, 61 e 62, 64 e 65, 68 e 69, 70 e 71, 72 e 73, 79 e 80, 83 e 84.[00221] It is understood that a compound of Formula (I) can be obtained by separation (e.g., chiral separation) from a mixture of compounds of Formula (I); for Examples 9 and 2, 41 and 42, 43 and 14, 59 and 60, 61 and 62, 64 and 65, 68 and 69, 70 and 71, 72 and 73, 79 and 80, 83 and 84.

[00222] Alguns compostos de Fórmulas (II), (V), (VI), (IX), (XI), (XII), (XIII), (XV), (XVI) e (XVII) são novos.[00222] Some compounds of Formulas (II), (V), (VI), (IX), (XI), (XII), (XIII), (XV), (XVI) and (XVII) are new.

[00223] O ácido (1S,3R)-3-(acetamino)ciclo-hexanocarboxílico é um intermediário chave na síntese de alguns compostos de Fórmula (I). A via seguinte (esquema abaixo, descrita no Exemplo 85), dando acesso a esse intermediário chave em uma forma enantiomericamente pura, é nova e útil. ácido (1S,3R)-3-(acetamino)ciclo-hexanocarboxílico [00223] (1S,3R)-3-(acetamino)cyclohexanecarboxylic acid is a key intermediate in the synthesis of some compounds of Formula (I). The following route (schematic below, described in Example 85), giving access to this key intermediate in an enantiomerically pure form, is new and useful. (1S,3R)-3-(acetamino)cyclohexanecarboxylic acid

[00224] Essa via é baseada na acilação enzimática enantiosseletiva de 3-aminociclo-hexilcarboxilato de isopropila (usando Novozym 435) conforme ilustrado abaixo: [00224] This pathway is based on the enantioselective enzymatic acylation of isopropyl 3-aminocyclohexylcarboxylate (using Novozym 435) as illustrated below:

EXEMPLOSEXAMPLES

[00225] Aspectos da presente divulgação podem ser adicionalmente definidos por referência aos seguintes exemplos não limitativos, os quais descrevem em detalhe a preparação de determinados compostos e intermediários da presente divulgação e métodos para o uso dos compostos da presente divulgação. Será evidente para os peritos na técnica que muitas modificações, tanto nos materiais como nos métodos, podem ser praticadas sem abandonar o escopo da presente divulgação.[00225] Aspects of the present disclosure may be further defined by reference to the following non-limiting examples, which describe in detail the preparation of certain compounds and intermediates of the present disclosure and methods for using the compounds of the present disclosure. It will be apparent to those skilled in the art that many modifications, both in materials and methods, can be made without departing from the scope of the present disclosure.

[00226] A menos que indicado de outro modo: (i) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, i.e. na gama de 17 a 25 °C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como nitrogênio, a menos que indicado de outra forma; (ii) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa ou usando equipamento Genevac ou um evaporador v10 da Biotage in vacuo e os procedimentos de trabalho foram realizados depois da remoção de sólidos residuais por filtração; (iii) purificações por cromatografia rápida foram realizadas em um Teledyne Isco CombiFlash® Rf automático ou Teledyne Isco CombiFlash® Companion® usando colunas de Sílica RediSep Rf Gold™ pré-embaladas (20-40 µm, partículas esféricas), Cartuchos GraceResolv™ (sílica Davisil®) ou cartuchos Silicycle (40-63 µm). (iv) a cromatografia preparativa foi realizada em um instru-mento Gilson prep HPLC com recolha de UV; alternativamente, a cro- matografia preparativa foi realizada em um instrumento Waters Auto-Purification HPLC-MS com recolha desencadeada por MS e UV; (v) a cromatografia preparativa quiral foi realizada em um instrumento Gilson com recolha de UV (injector/colector de fração 233, bombas 333 & 334, detector de UV 155) ou um instrumento Varian Prep Star (2 x bombas SD1, detector de UV 325, colector de fração 701) bomba funcionando com injeção Gilson 305; alternativamente, cromatografia preparativa quiral foi realizada em um instrumento Waters Prep 100 SFC-MS com recolha desencadeada por MS e UV ou um instrumento Thar MultiGram III SFC com recolha de UV. (vi) os rendimentos, quando presentes, não são necessari-amente o máximo atingível; (vii) em geral, as estruturas dos produtos finais da Fórmula I foram confirmadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN); os valores dos desvios químicos de RMN foram medidos na escala delta [os espectros de ressonância magnética de protóns foram determinados usando um instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz) ou Bruker Avance 400 (400 MHz)]; as medições foram realizadas à temperatura ambiente salvo indicação em contrário; as seguintes abreviaturas foram usadas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; dd, dupleto de dupletos; ddd, dupleto de duple- to de dupletos; dq, dupleto de quartetos; dt, dupleto de tripletos; tt, tri- pleto de tripletos; p, quinteto; br, singleto largo. (viii), em geral, os produtos finais da Fórmula I também foram caracterizados por espectroscopia de massa seguida por croma- tografia líquida (LCMS ou UPLC); UPLC foi realizada usando um Waters UPLC equipado com espectrômetro de massa Waters SQ (temperatura da coluna 40, UV = 220-300 nm, Espectro de Massa = ESI com comutação positivo/negativo) a uma taxa de fluxo de 1 mL/min usando um sistema solvente de 97% de A + 3% de B até 3% de A a 97% de B ao longo de 1,50 min (tempo total de execução com equilíbrio de volta para as condições iniciais etc 1,70 min), em que A = ácido fórmico a 0,1% em água (para trabalho de ácido) ou amônia a 0,1% em água (para trabalho de base) B = acetonitrila. Para a análise de ácido a coluna usada foi Waters Acquity HSS T3 1,8 µm 2,1 x 50 mm, para a análise de base a coluna usada foi Waters Acquity BEH 1,7 µm 2,1 x 50 mm. Alternativamente, UPLC foi realizada usando um Waters UPLC equipado com um espectrômetro de massa Waters SQ (temperatura da coluna 30, UV = 210-400 nm, Espectro de Massa = ESI com comutação positivo/negativo) a uma taxa de fluxo de 1 mL/min usando um gradiente de solvente de 2 a 98% de B ao longo de 1,5 min (tempo total de execução com equilíbrio de volta para as condições iniciais: 2 min),onde A = 0,1% de ácido fórmico em água e B = 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (para trabalho de ácido) ou A = hidróxido de amônio a 0,1% em água e B = acetonitrila (para o trabalho de base). Para a análise de ácido a coluna usada foi uma Waters Acquity HSS T3 1,8 µm 2,1 x30 mm, para a análise de base a coluna usada foi uma Waters Acquity BEH C18 1,7 µm 2,1x30 mm; a LCMS foi realizada usando um Waters Alliance HT (2795) equipado com um espectrôme- tro de massa Waters ZQ ESCi e coluna Phenomenex Gemini -NX (5 µm x 2,1 mm) com uma taxa de fluxo de 1,1 mL/min 95% de A para 95% de B ao longo 4 min com uma espera de 0,5 min. O modificador foi mantido a uma constante de 5% de C (50:50 acetonitrila:água ácido fórmico a 0,1%) ou D (50:50 acetonitrila:água hidróxido de amônio a 0,1% dependendo se esse era um método ácido ou básico. É entendido que, a menos que especificado de outro modo, apenas o pico de massa mais característico é relatado, arredondado para a unidade inferior. Tipicamente, quando existem vários isótopos de um átomo, apenas o menor isótopo mais comum é relatado (por exemplo, 35Cl, 79Br, 12C...) (ix) a purificação por permuta de íon foi geralmente realizada usando um cartucho SCX-2 (Biotage). (x) a pureza intermédia foi avaliada por cromatografia em camada fina, espectrometria de massa, HPLC (cromatografia líquida de elevado desempenho) e/ou análise de RMN; (xi) a rotação óptica é medida em graus; (xii) A análise XRPD foi realizada usando um difractômetro Bruker D4, que está comercialmente disponível a partir da Bruker AXS Inc.™ (Madison, Wisconsin). Os espectros de XRPD foram obtidos por montagem de uma amostra (aproximadamente 20 mg) do material para análise em uma única montagem em bolacha de cristais únicos de silicone (por exemplo, um suporte de amostra de difração de raios-X com fundo de silício de zero de Bruker) e espalhando a amostra em uma camada fina com o auxílio de uma lâmina de microscópio. A mostra foi submetida à rotação a 30 revoluções por minuto (para melhorar a estatística das contagens) e irradiada com raios X gerados por um tubo de cobre de focagem longa-fina operado a 40 kV e 40 mA com um comprimento de onda de 1,5406 angstroms (i.e., cerca de 1,54 an-gstroms). A amostra foi exposta ao longo de 1 segundo por incremento de 0,02 graus 2-teta (modo de varrimento contínuo) ao longo da gama de 2 graus até 40 graus 2-teta no modo teta-teta. O tempo de funcionamento foi de 31 min, 41 s. O versado na técnica reconhece que os valores de XRPD 20 podem variar com uma gama razoável, por exemplo, na gama de ± 0,1° 2 0. O versado na técnica reconhece que as intensidades de XRPD podem variar quando medidas por essencialmente a mesma forma cristalina por uma variedade de razões, incluindo, por exemplo, a orientação preferida. Os princípios de XRPD são descritos em publicações, tais como, por exemplo, Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. e Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nova Iorque; e Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, Nova Iorque. Uma vez que as intensidades relativas são menos fiáveis e em vez de valores numéricos são usadas as seguintes defini- ções. [00226] Unless otherwise indicated: (i) operations were carried out at room temperature, i.e. in the range of 17 to 25 °C and under an atmosphere of an inert gas, such as nitrogen, unless otherwise indicated form; (ii) evaporations were carried out by rotary evaporation or using Genevac equipment or a Biotage v10 evaporator in vacuo and the working procedures were carried out after removing residual solids by filtration; (iii) flash chromatography purifications were performed on an automatic Teledyne Isco CombiFlash® Rf or Teledyne Isco CombiFlash® Companion® using pre-packed RediSep Rf Gold™ Silica columns (20-40 µm, spherical particles), GraceResolv™ Cartridges (silica Davisil®) or Silicycle cartridges (40-63 µm). (iv) preparative chromatography was performed on a Gilson prep HPLC instrument with UV collection; alternatively, preparative chromatography was performed on a Waters Auto-Purification HPLC-MS instrument with MS and UV triggered collection; (v) chiral preparative chromatography was performed on a Gilson instrument with UV collection (fraction injector/collector 233, pumps 333 & 334, UV detector 155) or a Varian Prep Star instrument (2 x SD1 pumps, UV detector 325, fraction collector 701) pump working with Gilson 305 injection; alternatively, chiral preparative chromatography was performed on a Waters Prep 100 SFC-MS instrument with MS and UV-triggered collection or a Thar MultiGram III SFC instrument with UV collection. (vi) income, when present, is not necessarily the maximum achievable; (vii) in general, the structures of the final products of Formula I were confirmed by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy; NMR chemical shift values were measured on the delta scale [proton magnetic resonance spectra were determined using a Bruker Avance 500 (500 MHz) or Bruker Avance 400 (400 MHz) instrument]; measurements were carried out at room temperature unless otherwise indicated; the following abbreviations were used: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; dd, doublet of doublets; ddd, doublet of doublet- doublet of doublets; dq, doublet of quartets; dt, doublet of triplets; tt, triplet of triplets; p, quintet; br, wide singlet. (viii), in general, the final products of Formula I were also characterized by mass spectroscopy followed by liquid chromatography (LCMS or UPLC); UPLC was performed using a Waters UPLC equipped with Waters SQ mass spectrometer (column temperature 40, UV = 220-300 nm, Mass Spectrum = ESI with positive/negative switching) at a flow rate of 1 mL/min using a solvent system from 97% A + 3% B to 3% A to 97% B over 1.50 min (total run time with equilibration back to initial conditions etc 1.70 min), in where A = 0.1% formic acid in water (for acid work) or 0.1% ammonia in water (for base work) B = acetonitrile. For the acid analysis the column used was Waters Acquity HSS T3 1.8 µm 2.1 x 50 mm, for the base analysis the column used was Waters Acquity BEH 1.7 µm 2.1 x 50 mm. Alternatively, UPLC was performed using a Waters UPLC equipped with a Waters SQ mass spectrometer (column temperature 30, UV = 210-400 nm, Mass Spectrum = ESI with positive/negative switching) at a flow rate of 1 mL/ min using a solvent gradient from 2 to 98% B over 1.5 min (total run time with equilibration back to initial conditions: 2 min), where A = 0.1% formic acid in water and B = 0.1% formic acid in acetonitrile (for acid work) or A = 0.1% ammonium hydroxide in water and B = acetonitrile (for base work). For the acid analysis the column used was a Waters Acquity HSS T3 1.8 µm 2.1 x30 mm, for the base analysis the column used was a Waters Acquity BEH C18 1.7 µm 2.1x30 mm; LCMS was performed using a Waters Alliance HT (2795) equipped with a Waters ZQ ESCi mass spectrometer and Phenomenex Gemini -NX column (5 µm x 2.1 mm) with a flow rate of 1.1 mL/min 95% A to 95% B over 4 min with a 0.5 min wait. The modifier was maintained at a constant 5% of C (50:50 acetonitrile:water 0.1% formic acid) or D (50:50 acetonitrile:water 0.1% ammonium hydroxide depending on whether this was a method acidic or basic. It is understood that, unless otherwise specified, only the most characteristic mass peak is reported, rounded to the nearest unit. Typically, when there are multiple isotopes of an atom, only the smallest most common isotope is reported (e.g. 35Cl, 79Br, 12C...) (ix) Ion exchange purification was generally performed using a SCX-2 cartridge (Biotage).(x) Intermediate purity was assessed by thin layer chromatography, spectrometry mass analysis, HPLC (high performance liquid chromatography) and/or NMR analysis; (xi) optical rotation is measured in degrees; (xii) XRPD analysis was performed using a Bruker D4 diffractometer, which is commercially available from Bruker AXS Inc.™ (Madison, Wisconsin) XRPD spectra were obtained by mounting a sample (approximately 20 mg) of the material for analysis on a single silicon single crystal wafer assembly (e.g., a sample holder X-ray diffraction with a Bruker zero silicon background) and spreading the sample in a thin layer with the aid of a microscope slide. The sample was rotated at 30 revolutions per minute (to improve counting statistics) and irradiated with X-rays generated by a long-fine focusing copper tube operated at 40 kV and 40 mA with a wavelength of 1. 5406 angstroms (ie, about 1.54 an-gstroms). The sample was exposed over 1 second per 0.02 degree 2-theta increment (continuous scan mode) over the range of 2 degrees to 40 degrees 2-theta in theta-theta mode. The operating time was 31 min, 41 s. One skilled in the art recognizes that XRPD 20 values can vary within a reasonable range, for example, in the range of ± 0.1° 2 0. One skilled in the art recognizes that XRPD intensities can vary when measured by essentially the same crystalline form for a variety of reasons, including, for example, preferred orientation. The principles of XRPD are described in publications such as, for example, Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; and Klug, HP & Alexander, LE (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Since relative intensities are less reliable and instead of numerical values the following definitions are used.

[00227] Alguns picos adicionais muito fracos encontrados no difrac- tograma foram omitidos. (xiii) DSC foi realizada usando um modelo Q1000 da TA Instruments. Uma amostra (aproximadamente 2 mg) foi pesada para um recipiente de amostra de alumínio e transferida para a DSC. O ins-trumento foi purgado com nitrogênio a 50 mL/min e os dados foram recolhidos entre 25°C e 300°C, usando uma velocidad e de aquecimento dinâmico de 10°C/min. A análise DSC foi realizad a em amostras preparadas de acordo com métodos convencionais usando um calorí- metro Q SERIES™ Q1000 DSC disponível a partir da TA Instruments® (New Castle, Delaware). O instrumento foi purgado com nitrogênio a 50 mL/min e os dados foram recolhidos entre 25°C e 300°C, usando uma velocidade de aquecimento dinâmico de 10°C/minu to. Os dados térmicos foram analisados usando software padrão, por exemplo, Universal v.4.5A da TA INSTRUMENTS®. Exemplo 1: (R)-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2- a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperidina-3-carboxamida [00227] Some additional very weak peaks found in the diffractogram were omitted. (xiii) DSC was performed using a TA Instruments model Q1000. A sample (approximately 2 mg) was weighed into an aluminum sample container and transferred to the DSC. The instrument was purged with nitrogen at 50 mL/min and data was collected between 25°C and 300°C, using a dynamic heating rate of 10°C/min. DSC analysis was performed on samples prepared according to conventional methods using a Q SERIES™ Q1000 DSC calorimeter available from TA Instruments® (New Castle, Delaware). The instrument was purged with nitrogen at 50 mL/min and data was collected between 25°C and 300°C, using a dynamic heating rate of 10°C/minute. Thermal data was analyzed using standard software, e.g. Universal v.4.5A from TA INSTRUMENTS®. Example 1: (R)-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)piperidine-3 -carboxamide

[00228] TFA (2 mL, 26,0 mmol) foi adicionado gota a gota a 3-((5- cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (0,40 g, 0,52 mmol) em DCM (5 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 1 h, antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna XWaters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µm, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo carbonato de amônio a 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas até à secura para render (R)-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2- a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperidina-3-carboxamida (22,0 mg, 11,7%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 22 °C) 1,41 - 1,52 (1H, m), 1,57 - 1,68 (2H, m), 1,85 - 1,94 (5H, m), 2,48 - 2,57 (2H, m), 2,68 - 2,76 (1H, m), 2,80 - 2,89 (3H, m), 2,97 - 3,03 (1H, m), 3,78 - 3,84 (2H, m), 7,04 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,29 (1H, s), amida and piperi- dina NH's não foram observados. m/z: ES+ [M+H]+ 360.[00228] TFA (2 mL, 26.0 mmol) was added dropwise to 3-((5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin- (R)-tert-Butyl 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate (0.40 g, 0.52 mmol) in DCM (5 mL). The resulting mixture was stirred at RT. The. over 1 h, before being concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by preparative HPLC (XWaters ) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated to dryness to yield (R)-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)piperidine-3-carboxamide (22.0 mg, 11.7%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 22 °C) 1.41 - 1.52 (1H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.85 - 1.94 (5H, m) , 2.48 - 2.57 (2H, m), 2.68 - 2.76 (1H, m), 2.80 - 2.89 (3H, m), 2.97 - 3.03 (1H, m), 3.78 - 3.84 (2H, m), 7.04 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, s), amide and piperidine NH's no They have been observed. m/z: ES+ [M+H]+ 360.

[00229] Os procedimentos para preparar o material de partida 3-((5- cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila são descritos abaixo: Preparação de 3-(2,5-dicloropiridin-4-il)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,2-a]piridina [00229] The procedures for preparing the starting material 3-((5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2- (R)-tert-butyl yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate are described below: Preparation of 3-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1 ,2-a]pyridine

[00230] Carbonato de césio (3,24 g, 9,95 mmol) foi adicionado a ácido 3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a]piridina (500 mg, 2,49 mmol), (2,5-dicloropiridin-4-il)borônico (3,34 g, 17,4 mmol) de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (203 mg, 0,25 mmol), dioxano (10 mL), e água (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 90°C ao longo de 2 h. A mistura de reação foi conce ntrada sob pressão reduzida até à secura e novamente dissolvida em EtOAc (50 mL) antes de ser lavada, sequencialmente, com água (2 x 20 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição EtOAc de 0 a 25% em éter de petróleo. As frações puras foram concentradas até à secura para render 3-(2,5- dicloropiridin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a]piridina (500 mg, 75.0%) como um sólido marrom. m/z: ES+ [M+H]+ 268. Preparação de (5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)carbamoil)piperidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butila [00230] Cesium carbonate (3.24 g, 9.95 mmol) was added to 3-bromo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine acid (500 mg, 2. 49 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (203 mg, 0.25 mmol), dioxane (10 mL) , and water (1 mL) under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90°C for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to dryness and redissolved in EtOAc (50 mL) before being washed sequentially with water (2 x 20 mL) and saturated aqueous sodium chloride (50 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient 0 to 25% EtOAc in petroleum ether. The pure fractions were concentrated to dryness to yield 3-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine (500 mg, 75.0%) as a brown solid. m/z: ES+ [M+H]+ 268. Preparation of (5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2 (R)-tert-butyl-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate

[00231] 3-(2,5-Dicloropiridin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2- a]piridina (460 mg, 1,72 mmol) foi adicionada a 3-carbamoilpiperidina- 1-carboxilato de (R)-terc-butila (470 mg, 2,06 mmol), Pd(PPh3)4 (198 mg, 0,17 mmol), carbonato de césio (1,68 g, 5,15 mmol), Xantphos (199 mg, 0,34 mmol), e dioxano (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 120°C ao longo de 2 h. A mistura de reação foi em seguida filtrada, e o filtrado resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (3-((5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,2-a]piridina-3-il)piridin-2-il)carbamoil)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (400 mg, 50,7%) como um óleo amarelo. m/z: ES+ [M+H]+ 460. Exemplo 2: (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00231] 3-(2,5-Dichloropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine (460 mg, 1.72 mmol) was added to 3- carbamoylpiperidine- (R)-tert-butyl 1-carboxylate (470 mg, 2.06 mmol), Pd(PPh3)4 (198 mg, 0.17 mmol), cesium carbonate (1.68 g, 5.15 mmol), Xantphos (199 mg, 0.34 mmol), and dioxane (8 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 120°C for 2 h. The reaction mixture was then filtered, and the resulting filtrate was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 50% EtOAc in petroleum ether. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (3-((5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2- (R)-tert-butyl yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate (400 mg, 50.7%) as a yellow oil. m/z: ES+ [M+H]+ 460. Example 2: (1S, 3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00232] Cloreto de acetila (1,0 mL, 14,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (2,46 g, 6,59 mmol) e piridina (6,40 mL, 79,1 mmol) em DCM (58,5 mL) a 0°C. Depois de 45 min, a mistura foi lavada com h idrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado antes de ser seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo cor de âmbar escuro resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (2,6 g, 93% de rendimento ao longo de três etapas) sob a forma de um sólido de espuma bege clara.[00232] Acetyl chloride (1.0 mL, 14.5 mmol) was added dropwise to a mixture of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4.5, 6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (2.46 g, 6.59 mmol) and pyridine (6.40 mL, 79. 1 mmol) in DCM (58.5 mL) at 0°C. After 45 min, the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride before being dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting dark amber oil was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 10% methanol in DCM. Product fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine -3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (2.6 g, 93% yield over three steps) as a light beige foam solid.

[00233] A análise de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida por condições SFC analíticas (ver abaixo), determinou que esse material continha 98% de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Rt = 1,42 min) e 2% de (1R, 3S)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Rt = 2,42 min). Esse material foi purificado através de condições preparativas SFC (coluna Chiralpak IA, 5µm, 30 mm de diâmetro, 250 mm de comprimento, temperatura da coluna de 40 °C, pressã o de saída de 10 MPa (100 bar), taxa de fluxo de 120 mL/min), eluindo com metanol a 40% contendo dimetiletilamina a 0,1% em CO2, para remover o enan- tiômero (1R, 3S). As frações do produto para o enantiômero de eluição mais rápida foram concentradas sob pressão reduzida para render 2,3 g de um sólido rosa ambar. Esse sólido foi purificado de novo através de cromatografia rápida em sílica (tampão), gradiente de eluição de MeOH de 0 a 10% em acetato de etila, para render ((1S,3R)-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (2,25 g) como um sólido de es-puma branca. O produto foi tratado com 20 mL de acetonitrila e a mistura resultante foi aquecida até condições refluxo antes de ser deixada a arrefecer até à t. a. Acetonitrila adicional (~ 5 mL) foi adicionada e o processo foi repetido até que a totalidade do sólido se dissolveu. A re-sultante solução amarela pálida foi arrefecida até à t. a., e se formou um precipitado. Depois de 1h, o precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila antes de ser seco sob vácuo a 65 °C ao longo de 1 h. O sólido foi arrefecido até à t. a., para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5- cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (1,76 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,97 - 1,17 (1H, m), 1,20 - 1,38 (3H, m), 1,68 - 1,94 (9H, m), 1,96 - 2,07 (2H, m), 2,54 - 2,68 (1H, m), 2,80 (2H, t), 3,46 - 3,65 (1H, m), 4,14 (2H, t), 7,73 (1H, d), 7,76 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, s), 10,57 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.[00233] Analysis of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide by SFC analytical conditions (see below), determined that this material contained 98% (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5, 6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Rt = 1.42 min) and 2% (1R, 3S)-3-acetamido -N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Rt = 2.42 min). This material was purified using SFC preparative conditions (Chiralpak IA column, 5µm, 30 mm diameter, 250 mm length, column temperature of 40 °C, outlet pressure of 10 MPa (100 bar), flow rate of 120 mL/min), eluting with 40% methanol containing 0.1% dimethylethylamine in CO2, to remove the enantiomer (1R, 3S). Product fractions for the faster eluting enantiomer were concentrated under reduced pressure to yield 2.3 g of an amber pink solid. This solid was purified again by flash chromatography on silica (buffer), gradient elution of 0 to 10% MeOH in ethyl acetate, to yield ((1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro -4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (2.25 g) as a foam solid White. The product was treated with 20 mL of acetonitrile and the resulting mixture was heated to reflux conditions before being allowed to cool to RT. Additional acetonitrile (~5 mL) was added and the process was repeated until all of the solid was dissolved. The resulting pale yellow solution was cooled to RT, and a precipitate formed. After 1h, the precipitate was filtered and washed with acetonitrile before being dried under vacuum at 65°C over 1h. solid was cooled to RT to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3 -yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (1.76 g) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.97 - 1.17 (1H, m), 1.20 - 1.38 (3H, m), 1.68 - 1.94 (9H, m), 1.96 - 2.07 (2H, m), 2.54 - 2.68 (1H, m), 2, 80 (2H, t), 3.46 - 3.65 (1H, m), 4.14 (2H, t), 7.73 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.38 (1H, s), 10.57 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.

[00234] Condições analíticas de SFC: Coluna: Coluna Chiralpak IA, Dimensões da Coluna: 5 µm, diâmetro de 4,6 mm, comprimento de 100 mm, [00234] SFC analytical conditions: Column: Chiralpak IA Column, Column Dimensions: 5 µm, diameter 4.6 mm, length 100 mm,

[00235] Os cristais do Exemplo 2 foram analisados por XRPD e os resultados são apresentados na tabela abaixo e são apresentados na Figura 7. A XRPD dos sólidos confirma que o sólido contém a Forma B do Exemplo 2.[00235] The crystals of Example 2 were analyzed by XRPD and the results are presented in the table below and are presented in Figure 7. XRPD of the solids confirms that the solid contains Form B of Example 2.

[00236] Os picos principais da Forma B do Exemplo 2 são mostrados na Tabela 1 abaixo: [00236] The main peaks of Form B of Example 2 are shown in Table 1 below:

[00237] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, que tem um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 5,5, 6,8, 13,6, 16,1, 20,5, 21,2, 21,6, 22,8, 26,7, 27,4°.[00237] In accordance with the present invention, there is provided a crystalline form, Form B, which has an X-ray powder diffraction pattern with specific peaks at about 2-theta = 5.5, 6.8, 13, 6, 16.1, 20.5, 21.2, 21.6, 22.8, 26.7, 27.4°.

[00238] Os cristais obtidos a partir do Exemplo 2 (Forma B) foram analisados através de técnicas térmicas. A análise DSC indicou que a Forma B tem vários eventos térmicos, incluindo um evento exotérmico com um ponto de início a 150°C e um pico a 153°C, s eguido por fusão com um ponto de início a 201°C e um pico a 202°C. A TGA indicou que a Forma B apresenta uma perda de massa de cerca de 4,5% depois de aquecimento desde 22°C a 150°C. Um termogra ma DSC/TGA representativo é mostrado na Figura 8.[00238] The crystals obtained from Example 2 (Form B) were analyzed using thermal techniques. DSC analysis indicated that Form B has several thermal events, including an exothermic event with a starting point at 150°C and a peak at 153°C, followed by melting with a starting point at 201°C and a peak. at 202°C. The TGA indicated that Form B shows a mass loss of about 4.5% after heating from 22°C to 150°C. A representative DSC/TGA thermogram is shown in Figure 8.

[00239] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 5-cloro-4-iodopiridin-2-amina [00239] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine - 3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 5-chloro-4-iodopyridin-2-amine

[00240] A reação foi dividida em 4 recipientes de reação de microondas selados separados, contendo cada um 750 mg (2,95 mmol) de 5-cloro-2-fluoro-4-iodopiridina, 8,4 mL de hidróxido de amônio aquoso concentrado e 7,5 mL de NMP. Os recipientes de reação foram aquecidos a 100°C ao longo de 17 h. Os lotes combinados foram de seguida diluídos com água (50 mL) e extraídos com EtOAc (3 x 120 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render um óleo amarelo pálido. O óleo foi carregado em uma coluna de SCX-2 de 20 g e foi sequencialmente eluido com DCM, MeOH e NH3 a 1% em MeOH. As frações básicas foram concentradas para proporcionar o produto desejado como um sólido incolor (2,9 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 6,21 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,93 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 255. Preparação de 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-amina [00240] The reaction was divided into 4 separate sealed microwave reaction vessels, each containing 750 mg (2.95 mmol) of 5-chloro-2-fluoro-4-iodopyridine, 8.4 mL of aqueous ammonium hydroxide concentrate and 7.5 mL of NMP. The reaction vessels were heated to 100°C over 17 h. The combined batches were then diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 120 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield a pale yellow oil. The oil was loaded onto a 20 g SCX-2 column and was sequentially eluted with DCM, MeOH and 1% NH3 in MeOH. The basic fractions were concentrated to provide the desired product as a colorless solid (2.9 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 6.21 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.93 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 255. Preparation of 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3- yl)pyridin-2- the mine

[00241] Carbonato de césio (13,4 g, 41,2 mmol) e PdCl2(dppf) . CH2Cl2 (0,94 g, 1,2 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma mistura desgaseificada de 5-cloro-4-iodopiridin-2-amina (4,19 g, 16,5 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo- [1,5-a]piridina (5,72 g, 23,1 mmol), 1,4-dioxano (141 mL) e água (23,5 mL). A mistura vermelha resultante foi aquecida até 95°C e ficou clara. Com agitação vigorosa se formou algum precipitado que gradualmente se voltou a dissolver. Depois de 4 h, foram adicionados 800 mg adicionais de éster borônico; depois de outros 40 min, a reação foi arrefecida até à t. a. e foi agitada sob essas condições ao longo de 18 h. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em acetato de etila. As frações de produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi agitado vigorosamente em 1:1 DCM : hexano ao longo de 20 minutos. A mistura foi em seguida diluída com hexano e filtrada com uma lavagem de hexano. O sólido resultante foi seco sob vácuo para render 5-cloro-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-amina (2,79 g, 68,1%) como agulhas de cor bege alaranjada clara. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,74 - 1,88 (2H, m), 1,96 - 2,06 (2H, m), 2 ,76 (2H, t), 4,12 (2H, t), 6,03 (2H, s l), 6,43 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,94 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 249. Preparação de ácido cis-3-( terc-butoxicarbonilamino)ciclo- hexanocarboxílico [00241] Cesium carbonate (13.4 g, 41.2 mmol) and PdCl2 (dppf). CH2Cl2 (0.94 g, 1.2 mmol) were added sequentially to a degassed mixture of 5-chloro-4-iodopyridin-2-amine (4.19 g, 16.5 mmol), 3-(4.4, 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[1,5-a]pyridine (5.72 g, 23.1 mmol) , 1,4-dioxane (141 mL) and water (23.5 mL). The resulting red mixture was heated to 95°C and became clear. With vigorous stirring, some precipitate formed which gradually dissolved again. After 4 h, an additional 800 mg of boronic ester was added; After another 40 min, the reaction was cooled to rt and stirred under these conditions for 18 h. The mixture was then diluted with ethyl acetate, and the layers were separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 10% methanol in ethyl acetate. The product fractions were combined, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was stirred vigorously in 1:1 DCM:hexane over 20 minutes. The mixture was then diluted with hexane and filtered with a hexane wash. The resulting solid was dried under vacuum to yield 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amine (2.79 g , 68.1%) as light orange-beige needles. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.74 - 1.88 (2H, m), 1.96 - 2.06 (2H, m), 2.76 (2H, t), 4 .12 (2H, t), 6.03 (2H, sl), 6.43 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.94 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 249. Preparation of cis-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexanecarboxylic acid

[00242] Um recipiente fixo de 5 litros foi carregado com ácido cis-3- aminociclo-hexanocarboxílico (100 g, 698 mmol; adquirido a partir da TCI), água (900 mL), 1,4-dioxano (900 ml) e N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (487 ml, 2793 mmol). Depois de agitação à t. a. ao longo de 5 min, a mistura foi arrefecida até 0°C. Di- terc-butil dicarbonato (168 g, 768 mmol) foi em seguida adicionado em porções à mistura de reação, a qual foi deixada aquecer até à t. a. depois de a porção final ter sido adicionada. A mistura de reação foi em seguida novamente arrefecida até 0°C e HCl aquoso a 2 M foi adicionado para ajustar o pH até 2. Uma pequena exotermia (<5°C) foi observada entre a adição de cada porção de 50 mL de HCl aquoso a 2 M. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 mL) e secas sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem, depois de secagem durante a noite, a ácido cis-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (170 g, 100%) como um sólido branco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0,95 - 1,33 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,64 - 1,75 (2H, m), 1,79 (1H, d), 1,94 (1H, d), 2,22 (1H, tt), 3,13 - 3,26 (1H, m), 6,72 (1H, d), 12,01 (1H, s). m/z: ES+ [M+Na]+ 266. Preparação de (1S,3R)-3-(( terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxilato de (S)-l-feniletanamínio [00242] A 5-liter fixed container was charged with cis-3-aminocyclohexanecarboxylic acid (100 g, 698 mmol; purchased from TCI), water (900 mL), 1,4-dioxane (900 mL) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (487 ml, 2793 mmol). After stirring at rt for 5 min, the mixture was cooled to 0°C. Di-tert-butyl dicarbonate (168 g, 768 mmol) was then added in portions to the reaction mixture, which was allowed to warm to rt after the final portion was added. The reaction mixture was then cooled again to 0°C and 2M aqueous HCl was added to adjust the pH to 2. A small exotherm (<5°C) was observed between the addition of each 50 mL portion of HCl. 2 M aqueous. The reaction mixture was extracted with EtOAc (2 x 500 mL), and the combined organic layers were washed with water (400 mL) and dried over sodium sulfate. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give, after drying overnight, cis-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (170 g, 100%) as a white solid. H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.95 - 1.33 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.64 - 1.75 (2H, m), 1 .79 (1H, d), 1.94 (1H, d), 2.22 (1H, tt), 3.13 - 3.26 (1H, m), 6.72 (1H, d), 12, 01 (1H, s). m/z: ES+ [M+Na]+ 266. Preparation of (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate of (S)-1-phenylethanaminium

[00243] Usando um procedimento semelhante ao descrito no documento WO2011/1106112, ácido cis-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (49,9 g, 166 mmol) foi adicionado a um balão de fundo redondo de 1 L e foi dissolvido em etanol (400 mL). A mistura foi agitada à t. a. até que a totalidade do material de partida tenha sido dissolvido. (S)-1-feniletanamina (23,6 mL, 183 mmol) foi adicionada; a mistura foi agitada à t. a. até se formar um precipitado branco. A mistura de reação foi em seguida aquecida até 80 °C até se obter uma solução límpida. O aquecedor da reação foi em seguida desligado, e a mistura de reação foi deixada a arrefecer até à t. a. Depois da agitação à t. a. ao longo de mais 16 h, a mistura resultante foi filtrada para dar origem a um sólido branco. Esse sólido foi redissolvido em etanol (150 mL) e aquecido até 80 °C até se obter uma solução límpida. O aquecedor da reação foi em seguida desligado, e a mistura de reação foi deixada a arrefecer até à t. a. A filtração proporcionou um sólido branco (14,6 g), que foi de novo re- cristalizado a partir de etanol (100 mL), usando o mesmo procedimento para render (1S,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxilato de (S)-1-feniletanamínio (12,5 g, 20,7%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0,98 - 1,23 (4H, m), 1,26 (3H, d), 1,38 (9H, s), 1,66 - 1,84 (3H, m), 1,95 (1H, m), 2,21 (1H, m), 3,21 (1H, m), 4,00 (1H, q), 6,72 (1H, m), 7,16 - 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,34 - 7,4 (2H, m), NH3+ não observado. Preparação de ácido (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo- hexanocarboxílico [00243] Using a similar procedure to that described in WO2011/1106112, cis-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (49.9 g, 166 mmol) was added to a 1 µm round bottom flask. L and was dissolved in ethanol (400 mL). The mixture was stirred at rt until all of the starting material was dissolved. (S)-1-phenylethanamine (23.6 mL, 183 mmol) was added; the mixture was stirred at rt until a white precipitate formed. The reaction mixture was then heated to 80 °C until a clear solution was obtained. The reaction heater was then turned off, and the reaction mixture was allowed to cool to rt. After stirring at rt for a further 16 h, the resulting mixture was filtered to give a white solid. This solid was redissolved in ethanol (150 mL) and heated to 80 °C until a clear solution was obtained. The reaction heater was then turned off, and the reaction mixture was allowed to cool to rt. Filtration provided a white solid (14.6 g), which was again recrystallized from ethanol (100 mL), using the same procedure to yield (S)-1-phenylethanamine (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate (12.5 g, 20.7%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.98 - 1.23 (4H, m), 1.26 (3H, d), 1.38 (9H, s), 1.66 - 1 .84 (3H, m), 1.95 (1H, m), 2.21 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.00 (1H, q), 6.72 (1H, m), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.34 - 7.4 (2H, m), NH3+ not observed. Preparation of (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexanecarboxylic acid

[00244] (1S,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxilato de (S)-1-feniletanamínio (9,85 g, 27,0 mmol) foi suspenso em 250 mL de EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com HCl a 0,5 M (2 x 125 mL). A camada orgânica foi recolhida, e as ca-madas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 500 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (500 mL) antes de serem secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante foi em seguida seco sob vácuo para render a ácido (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (5,5 g, 84%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 0,99 - 1,35 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,68 - 1,85 (3H, m), 1,96 (1H, d), 2,23 (1H, tt), 3,15 - 3,30 (1H, m, parcialmente obscurecido por pico de água), 6,72 (1H, d), 12,01 (1H, s).[00244] (S)-1-phenylethanamine (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate (9.85 g, 27.0 mmol) was suspended in 250 mL of EtOAc, and the organic layer was washed with 0.5 M HCl (2 x 125 mL). The organic layer was collected, and the combined aqueous layers were extracted with EtOAc (300 mL). The combined organic layers were washed with water (2 x 500 mL), and saturated aqueous sodium chloride (500 mL) before being dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was then dried under vacuum to yield (1S,3R)-3-(tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (5.5 g, 84%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 0.99 - 1.35 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.68 - 1.85 (3H, m), 1 .96 (1H, d), 2.23 (1H, tt), 3.15 - 3.30 (1H, m, partially obscured by water peak), 6.72 (1H, d), 12.01 ( 1H, s).

Determinação representativa da enantiopacidade:Representative determination of enantiopacity:

[00245] HATU (0,413 g, 1,09 mmol) foi adicionado a uma solução de (4-metoxifenil)metanamina (0,142 mL, 1,09 mmol), ácido (1S,3R)-3- ((terc-butoxicarbonil)amino) ciclo-hexanocarboxílico (0,240 g, 0,99 mmol), DIPEA (0,345 mL, 1,97 mmol), e DMF (1,980 mL). A solução amarela brilhante se tornou uma mistura ao longo de 30 min e foi, de seguida, diluída com acetato de etila e foi sequencialmente lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com metanol isocrático a 5% em DCM, para render ((1R,3S)-3-((4- metoxibenzil)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,30 g, 84%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,97 - 1,14 (1H, m), 1,15 - 1,32 (3H, m), 1,38 (9H, s), 1,56 - 1,84 (4H, m), 2,12 - 2,29 (1H, m), 3,14 - 3,28 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,17 (2H, d l), 6,70 - 6,77 (1H, m), 6,87 (2H, d), 7,14 (2H, d), 8,16 (1H, t). m/z: ES+ [M+H]+ 363.[00245] HATU (0.413 g, 1.09 mmol) was added to a solution of (4-methoxyphenyl)methanamine (0.142 mL, 1.09 mmol), (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl) acid amino) cyclohexanecarboxylic acid (0.240 g, 0.99 mmol), DIPEA (0.345 mL, 1.97 mmol), and DMF (1.980 mL). The bright yellow solution became a mixture over 30 min and was then diluted with ethyl acetate and washed sequentially with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 5% isocratic methanol in DCM, to yield tert-butyl ((1R,3S)-3-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate ( 0.30 g, 84%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.97 - 1.14 (1H, m), 1.15 - 1.32 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1 .56 - 1.84 (4H, m), 2.12 - 2.29 (1H, m), 3.14 - 3.28 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.17 (2H, d l), 6.70 - 6.77 (1H, m), 6.87 (2H, d), 7.14 (2H, d), 8.16 (1H, t). m/z: ES+ [M+H]+ 363.

[00246] As amostras preparadas dessa maneira foram posterior- mente analisadas por condições analíticas de SFC conforme se segue: Tempo(s) de Retenção: 3,33 min, ((1R,3S)-3-((4-metoxibenzil)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila 5,21 min, ((1S,3R)-3-((4-metoxibenzil)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (também conhecido como Exemplo 31a) [00246] Samples prepared in this manner were subsequently analyzed by SFC analytical conditions as follows: Retention Time(s): 3.33 min, ((1R,3S)-3-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)cyclohexyl)tert-butylcarbamate 5.21 min, ((1S,3R)- tert-butyl 3-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole) [1 tert-butyl ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (also known as Example 31a)

[00247] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (1,12 mL, 8,44 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (2,01 g, 8,24 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C. A reação foi mantida sob essas condições ao longo de 100 minutos. Durante esse tempo, 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-amina (1,64 g, 6,59 mmol), piri- dina (2,1 mL, 26,4 mmol) e DCM (20 mL) foram combinados em um balão separado. A mistura resultante foi aquecida suavemente (~ 40°C) até que todos os sólidos se dissolvessem. A s olução resultante foi em seguida arrefecida a 0°C, após a qual se formou uma mistura homogênea amarela claro. Essa mistura foi adicionada rapidamente através de uma cânula à solução previamente preparada de ácido (1S,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico e 1- cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina, resultando em uma solução amarela mais escura. A reação foi deixada a aquecer até à t. a. durante a noite e de seguida foi evaporada até à secura. A mistura cinzenta foi em seguida levada para a etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 474. Preparação de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N- (5-cloro-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (também conhecido como Exemplo 31b) [00247] 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (1.12 mL, 8.44 mmol) was added to an acid solution (1S,3R)-3-(( tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (2.01 g, 8.24 mmol) in DCM (50 mL) at 0°C. The reaction was maintained under these conditions for 100 minutes. During this time, 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amine (1.64 g, 6.59 mmol ), pyridine (2.1 mL, 26.4 mmol) and DCM (20 mL) were combined in a separate flask. The resulting mixture was gently heated (~40°C) until all solids dissolved. The resulting solution was then cooled to 0°C, after which a light yellow homogeneous mixture was formed. This mixture was quickly added through a cannula to the previously prepared solution of (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid and 1-chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en -1-amine, resulting in a darker yellow solution. The reaction was allowed to warm to rt overnight and then evaporated to dryness. The gray mixture was then taken to the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 474. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N- (5-chloro-4- (4,5,6,7-tetrahydropyrazole) dihydrochloride [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (also known as Example 31b)

[00248] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 10 mL, 40 mmol) foi adicionado a uma mistura de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil) ciclo- hexil)carbamato de terc-butila em bruto (3,12 g, 6,59 mmol) em DCM (5 mL) e metanol (5 mL) a 0°C. A mistura se tornou uma solução âmbar. Depois de 1 h, a solução âmbar foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi seco sob vácuo para um sólido em espuma bege/cinza. Esse material foi transportado para a etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 374. Exemplo 3(1S,3R)-3-acetamido-N- (4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00248] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 10 mL, 40 mmol) was added to a mixture of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra - crude tert-butyl hydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (3.12 g, 6.59 mmol) in DCM (5 mL ) and methanol (5 mL) at 0°C. The mixture became an amber solution. After 1 h, the amber solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dried under vacuum to a beige/gray foamy solid. This material was transported to the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 374. Example 3(1S,3R)-3-acetamido-N- (4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin -3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00249] Anidrido acético (0,016 mL, 0,17 mmol) foi adicionado a (1S,3R)-3-amino-N-(4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridina-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (47 mg, 0,14 mmol) e trietila- mina (0,023 mL, 0,17 mmol) em DCM (1 mL) a 21 °C so b atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada sob essas condições ao longo de 60 h. A mistura de reação foi carregada diretamente sobre sílica e purificada por cromatografia rápida em sílica, gradiente de elui- ção de 1 a 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (43 mg, 81%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,07 - 1,23 (1H, m), 1,37 - 1,53 (3H, m), 1,87 - 2,03 (8H, m), 2,03 - 2,11 (2H, m), 2,25 (1H, d), 2,39 - 2,51 (1H, m), 3,06 (2H, t), 3,88 (1H, dtq), 4,20 (2H, t), 5,40 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 7,80 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 8,32 (1H, s), 8,35 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 382.[00249] Acetic anhydride (0.016 mL, 0.17 mmol) was added to (1S,3R)-3-amino-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a ]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (47 mg, 0.14 mmol) and triethylamine (0.023 mL, 0.17 mmol) in DCM (1 mL) at 21 °C under b. nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred under these conditions for 60 h. The reaction mixture was loaded directly onto silica and purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 1 to 10% MeOH in DCM. The pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (43 mg, 81%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.07 - 1.23 (1H, m), 1.37 - 1.53 (3H, m), 1.87 - 2.03 (8H, m) , 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.25 (1H, d), 2.39 - 2.51 (1H, m), 3.06 (2H, t), 3.88 (1H , dtq), 4.20 (2H, t), 5.40 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.80 (1H, s), 8.17 (1H, dd), 8 .32 (1H, s), 8.35 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 382.

[00250] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino--N-(4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de ((1R,3S)-3-((4-bromopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00250] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino--N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3- il)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of tert-butyl ((1R,3S)-3-((4-bromopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00251] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,574 ml, 4,33 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (1,01 g, 4,16 mmol; pre-parada de acordo com o Exemplo 2) em DCM (40 mL) a 0°C. Depois de 1,5 h, uma mistura de 4-bromopiridin-2-amina (0,6 g, 3,47 mmol) e piridina (1,12 mL, 13,9 mmol) em DCM (33,0 mL) foi adicionada através de uma cânula. A mistura amarela resultante foi deixada a aquecer até à t. a. e foi agitada sob essas condições ao longo de 72 h. A mistura agora branca foi filtrada, lavada com uma lavagem de DCM frio, e o precipitado branco foi seco sob vácuo a 70°C ao lon go de 30 min para render ((1R,3S)-3-((4-bromopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,38 g, 100%) com 95% de pureza como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 0,99 - 1,35 (4H, m) 1,38 (9H, s) 1,68 - 1,80 (3H, m) 1,88 (1H, d) 2,53 - 2,64 (1H, m) 3,15 - 3,35 (1H, m) 6,76 (1H, d) 7,34 (1H, dd) 8,21 (1H, d) 8,33 (1H, d) 10,63 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 398. Preparação de ((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila [00251] 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (0.574 ml, 4.33 mmol) was added to an acid solution (1S,3R)-3-((tert- butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (1.01 g, 4.16 mmol; prepared according to Example 2) in DCM (40 mL) at 0 ° C. After 1.5 h, a mixture of 4-bromopyridin-2-amine (0.6 g, 3.47 mmol) and pyridine (1.12 mL, 13.9 mmol) in DCM (33.0 mL) was added through a cannula. The resulting yellow mixture was allowed to warm to rt and was stirred under these conditions for 72 h. The now white mixture was filtered, washed with a wash of cold DCM, and the white precipitate was dried under vacuum at 70°C over 30 min to yield ((1R,3S)-3-((4-bromopyridin- tert-butyl 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.38 g, 100%) with 95% purity as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 0.99 - 1.35 (4H, m) 1.38 (9H, s) 1.68 - 1.80 (3H, m) 1.88 ( 1H, d) 2.53 - 2.64 (1H, m) 3.15 - 3.35 (1H, m) 6.76 (1H, d) 7.34 (1H, dd) 8.21 (1H, d) 8.33 (1H, d) 10.63 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 398. Preparation of ((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3 tert-butyl -yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00252] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (9,88 mg, 0,01 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura desgaseificada de ((1R,3S)-3-((4-bromopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,25 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (93 mg, 0,38 mmol), fosfato de potássio (160 mg, 0,75 mmol), 1,4-dioxano (2 mL), e água (0,2 mL) a 21°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultan- te foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL), e lavada sequencialmente com NaHCO3 saturado (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 20 a 80% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render ((1R,3S)-3-((4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (70,0 mg, 63,4%) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,12 (1H, d), 1,21 - 1,33 (3H, m), 1,39 (9H, s), 1,76 (3H, s), 1,82 - 1,95 (3H, m), 2,00 (2H, d), 2,59 (1H, s), 2,97 (2H, t), 3,89 (1H, s), 4,12 (2H, t), 6,75 (1H, s), 7,19 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 8,22 (2H, d), 10,32 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 440. Preparação de(1S,3R)-3-amido-N- (4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00252] 2nd Generation XPhos Precatalyst (9.88 mg, 0.01 mmol) was added in one portion to a degassed mixture of ((1R,3S)-3-((4-bromopyridin-2-yl) tert-butyl carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (100 mg, 0.25 mmol), 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5 ,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (93 mg, 0.38 mmol), potassium phosphate (160 mg, 0.75 mmol), 1,4-dioxane (2 mL), and water (0.2 mL) at 21°C under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100 °C for 16 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (10 mL), and washed sequentially with saturated NaHCO3 (10 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 10 mL), and the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield the crude product. The crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 20 to 80% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield ((1R,3S)-3-((4- (4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin- tert-butyl 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (70.0 mg, 63.4%) as a white powder. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.12 (1H, d), 1.21 - 1.33 (3H, m), 1.39 (9H, s), 1.76 (3H , s), 1.82 - 1.95 (3H, m), 2.00 (2H, d), 2.59 (1H, s), 2.97 (2H, t), 3.89 (1H, s), 4.12 (2H, t), 6.75 (1H, s), 7.19 (1H, dd), 7.85 (1H, s), 8.22 (2H, d), 10, 32 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 440. Preparation of(1S,3R)-3-amido-N- (4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin -3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00253] HCl em dioxano (4 M; 0,199 mL, 0,80 mmol) foi adicionado gota a gota a ((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil) ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 mL) a 21°C sob atmosfera de ni trogênio. A mistura resultante foi agitada a 21°C ao longo de 1 6 h. MeOH (1 mL) foi adicionado e a mistura foi purificada diretamente através de croma- tografia de permuta de íon, usando uma coluna SCX-2. O produto de-sejado foi eluído usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram evaporadas até à secura para renderem (1S,3R)-3-amino-N-(4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (47 mg, 87%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 30°C) 0,95 - 1,08 (1H, m), 1,2 - 1,4 (3H, m), 1,76 - 1,91 (5H, m), 1,99 (3H, dtt), 2,44 (1H, ddd), 2,61 (1H, tt), 2,95 (2H, t), 3,25 (1H, s), 4,07 (2H, t), 7,11 (1H, dd), 7,74 (1H, s), 8,07 - 8,16 (2H, m), NH2 pico não observado. m/z: ES+ [M+H]+ 340. Exemplo 4: Cis -N- (5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida [00253] HCl in dioxane (4 M; 0.199 mL, 0.80 mmol) was added dropwise to ((1R,3S)-3-((4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [ tert-butyl 1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (70 mg, 0.16 mmol) in DCM (2 mL) at 21°C under atmosphere of nitrogen. The resulting mixture was stirred at 21°C for 16 h. MeOH (1 mL) was added and the mixture was purified directly by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-amino-N-(4-(4,5,6,7- tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (47 mg, 87%) as a white crystalline solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 30°C) 0.95 - 1.08 (1H, m), 1.2 - 1.4 (3H, m), 1.76 - 1.91 (5H, m) , 1.99 (3H, dtt), 2.44 (1H, ddd), 2.61 (1H, tt), 2.95 (2H, t), 3.25 (1H, s), 4.07 ( 2H, t), 7.11 (1H, dd), 7.74 (1H, s), 8.07 - 8.16 (2H, m), NH2 peak not observed. m/z: ES+ [M+H]+ 340. Example 4: Cis -N- (5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3- il)pyridin-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide

[00254] HCl em dioxano (4 M; 0,388 mL, 1,55 mmol) foi adicionado a cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (143 mg, 0,31 mmol) em DCM (3 mL) a 21°C sob atmosfera d e nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 21°C ao longo de 30 minutos. MeOH (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 21°C ao longo de 16 h. A mistura foi concentrada e em seguida diluída com EtOAc (25 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (25 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 50 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render cis-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida (24,0 mg, 22,3%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,88 - 1,94 (2H, m), 2,05 - 2,15 (3H, m), 2,2 - 2,31 (2H, m), 2,62 - 2,73 (3H, m), 2,93 (2H, t), 4,18 - 4,31 (3H, m), 7,81 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,26 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 347.[00254] HCl in dioxane (4 M; 0.388 mL, 1.55 mmol) was added to cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4-(4,5,6, 7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (143 mg, 0.31 mmol) in DCM (3 mL) at 21 ° C under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at 21°C for 30 minutes. MeOH (1 mL) was added and the mixture was stirred at 21°C over 16 h. The mixture was concentrated and then diluted with EtOAc (25 mL) and saturated aqueous NaHCO3 (25 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (25 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 50 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield cis-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2- yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide (24.0 mg, 22.3%) as a pale yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.88 - 1.94 (2H, m), 2.05 - 2.15 (3H, m), 2.2 - 2.31 (2H, m) , 2.62 - 2.73 (3H, m), 2.93 (2H, t), 4.18 - 4.31 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.88 (1H , s), 8.23 (1H, s), 8.26 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 347.

[00255] Os procedimentos para preparar o material de partida cis-3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-butanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxilato de cis-terc-butildimetilsilila [00255] The procedures for preparing the starting material cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide are described below: Preparation of cis-tert-butyldimethylsilyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylate

[00256] Ácido cis-3-hidroxiciclobutanocarboxílico (300 mg, 2,58 mmol) foi dissolvido em DCM (17,2 mL). Terc-butilclorodimetilsilano (818 mg, 5,43 mmol) e 1H-imidazole (369 mg, 5,43 mmol) foram sequencialmente adicionados, e a solução foi colocada sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi deixada a agitar ao longo de 16 h à t. a. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com HCl aquoso A 1 N (30 mL), água (30 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (40 mL) antes de ser seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render 3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxilato de cis-terc-butildimetilsilila (802 mg, 90%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0,03 (6H, s), 0,26 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,94 (9H, d), 2,11 - 2,21 (2H, m), 2,43 - 2,63 (3H, m), 4,07 - 4,17 (1H, m). Preparação de ácido cis-3-( terc - butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxílico [00256] Cis-3-hydroxycyclobutanecarboxylic acid (300 mg, 2.58 mmol) was dissolved in DCM (17.2 mL). Tert-butylchlorodimethylsilane (818 mg, 5.43 mmol) and 1H-imidazole (369 mg, 5.43 mmol) were added sequentially, and the solution was placed under a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to stir for 16 h at rt. The mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) and washed with 1N aqueous HCl (30 ml), water (30 ml) and saturated aqueous sodium chloride ( 40 mL) before being dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield cis-tert-butyldimethylsilyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylate (802 mg, 90%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.03 (6H, s), 0.26 (6H, s), 0.88 (9H, s), 0.94 (9H, d), 2, 11 - 2.21 (2H, m), 2.43 - 2.63 (3H, m), 4.07 - 4.17 (1H, m). Preparation of cis-3-( tert -butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid

[00257] Carbonato de potássio (644 mg, 4,66 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxilato de cis-terc-butildimetilsilila (803 mg, 2,33 mmol) em THF (15 mL) e água (3 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 20 h. A mis- tura de reação foi diluída com água e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com HCl aquoso a 0,1 N e extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para dar origem ao produto em bruto que foi usado sem purificação na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0,00 (6H, s), 0,84 (9H, s), 2,09 - 2,29 (2H , m), 2,36 - 2,66 (3H, m), 3,97 - 4,23 (1H, m), CO2H não observado. Preparação de 3-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina [00257] Potassium carbonate (644 mg, 4.66 mmol) was added to a solution of cis-tert-butyldimethylsilyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylate (803 mg, 2.33 mmol) in THF ( 15 mL) and water (3 mL). The resulting mixture was stirred at rt for 20 h. The reaction mixture was diluted with water and washed with EtOAc. The aqueous layer was acidified with 0.1N aqueous HCl and extracted with EtOAc (x2). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give the crude product which was used without purification in the next step. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 2.09 - 2.29 (2H, m), 2.36 - 2.66 (3H, m), 3.97 - 4.23 (1H, m), CO2H not observed. Preparation of 3-(5-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine

[00258] 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina (500 mg, 2,02 mmol), 5-cloro-2-fluoro-4- iodopiridina (432 mg, 1,68 mmol), Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (132 mg, 0,17 mmol) e fosfato de potássio (1069 mg, 5,03 mmol) foram suspensos em dioxano (5 mL) e água (0,50 mL). A reação foi desgaseificada fazendo borbulhar nitrogênio através da mistura de re-ação ao longo de 5 minutos antes de ser aquecida até 90°C. A reação foi mantida sob essas condições ao longo de 20 h e de seguida foi diluída com água (20 mL) e EtOAc (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL), secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 20 a 80% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para darem origem a 3-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina (440 mg, 104%) como um sólido cristalino de cor creme. Esse material foi levado para a etapa seguinte sem puri-ficação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,87 - 1,96 (2H, m), 2,08 - 2,16 (2H, m), 2,83 (2H, t), 4,23 (2H, t), 6,82 (1H, d), 7,80 (1H, s), 8,23 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 252. Preparação de 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-amina [00258] 3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyridine (500 mg, 2.02 mmol), 5-chloro-2-fluoro-4-iodopyridine (432 mg, 1.68 mmol), 2nd Generation XPhos Precatalyst (132 mg, 0.17 mmol) and potassium phosphate ( 1069 mg, 5.03 mmol) were suspended in dioxane (5 mL) and water (0.50 mL). The reaction was degassed by bubbling nitrogen through the reaction mixture over 5 minutes before heating to 90°C. The reaction was maintained under these conditions for 20 h and was then diluted with water (20 mL) and EtOAc (20 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (20 mL), dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 20 to 80% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to give 3-(5-chloro-2-fluoropyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine (440 mg , 104%) as a cream-colored crystalline solid. This material was taken to the next step without additional purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.08 - 2.16 (2H, m), 2.83 (2H, t), 4.23 (2H, t), 6.82 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.23 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 252. Preparation of 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3- yl)pyridin-2- the mine

[00259] 3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina (440 mg, 1,49 mmol) e hidróxido de amônio (2,0 mL, 51 mmol) foram combinados e selados em um tubo de micro-ondas. A reação foi aquecida até 150°C ao longo de 2 h em um reator de microondas e arrefecida até à t. a. A mistura de reação foi diluída com EtO- Ac (25 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatogra- fia rápida em sílica, eluindo com EtOAc a 50% em heptano e em seguida com MeOH a 10% em DCM. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-amina (80 mg, 22%) como um sólido branco, já caracterizado (Ver o Exemplo 3, Intermediários) Preparação de cis-3-(( terc-butildimetilsilil)óxi) -N- (5-cloro-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)ciclobutanocarboxamida [00259] 3-(5-Chloro-2-fluoropyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (440 mg, 1.49 mmol) and hydroxide ammonium (2.0 mL, 51 mmol) were combined and sealed in a microwave tube. The reaction was heated to 150°C over 2 h in a microwave reactor and cooled to rt. The reaction mixture was diluted with EtO-Ac (25 mL) and water (25 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 25 mL). The organic layers were combined and washed with saturated aqueous sodium chloride (25 mL), dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, eluting with 50% EtOAc in heptane and then 10% MeOH in DCM. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amine (80 mg, 22%) as a white solid, already characterized (See Example 3, Intermediates) Preparation of cis-3-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy) -N- (5-chloro-4- (4,5,6,7 -tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide

[00260] N-Etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 mL, 0,94 mmol) foi adicionada a ácido cis-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxílico (79 mg, 0,34 mmol) e hexa- fluorofosfato (V) de 2-(3H- [1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (179 mg, 0,47 mmol) em DMF (1 mL) a 21 °C sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 21 °C ao longo de 10 minutos. Uma solução de 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-amina (78 mg, 0,31 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 21 °C ao longo de 16 h. A agitação continuou ao longo de 72 h, e ácido cis-3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxílico adicional (79 mg, 0,34 mmol), hexafluorofosfato (V) de 2-(3H- [1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-il)- 1,1,3,3-tetrametilisourônio (179 mg, 0,47 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,167 mL, 0,94 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada ao longo de mais 24 h antes de EtOAc (20 mL) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) serem adicio-nados. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi imediatamente levado para a próxima etapa e a recuperação foi assumida como sendo quantitativa. m/z: ES+ [M+H]+ 461. Exemplo 5: (R)-N- (5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperidina-3-carboxamida [00260] N-Ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.167 mL, 0.94 mmol) was added to cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid (79 mg, 0.34 mmol) and 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium hexa-fluorophosphate (V) (179 mg, 0.47 mmol) in DMF (1 mL) at 21 °C under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 21°C for 10 minutes. A solution of 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amine (78 mg, 0.31 mmol) in DMF (1 mL) was added and the resulting mixture was stirred at 21 °C over 16 h. Stirring continued over 72 h, and additional cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid (79 mg, 0.34 mmol), 2-(3H- hexafluorophosphate (V) [1.2, 3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)- 1,1,3,3-tetramethylisouronium (179 mg, 0.47 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.167 mL , 0.94 mmol) were added. The mixture was stirred for a further 24 h before EtOAc (20 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 ml) were added. The layers were separated, and the organic layer was washed with water (20 mL) and saturated aqueous sodium chloride (20 mL), dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The crude residue was immediately taken to the next step and recovery was assumed to be quantitative. m/z: ES+ [M+H]+ 461. Example 5: (R)-N- (5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin- 3-yl)pyridin-2-yl)piperidine-3-carboxamide

[00261] TFA (1 mL, 13 mmol) foi adicionado a 3-((5-cloro-4-(4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (90 mg, 0,20 mmol) em DCM (2 mL) a 20°C. A mistura resultante foi agitada à t. a. ao l ongo de 1 h, e em se-guida concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna XXBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µm, diâmetro de 19 mm, comprimento de 150 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 0,05%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para render (R)-N-(5-cloro-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperidina-3- carboxamida (18,0 mg, 25,6%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6, 23oC) 1,30 - 1,47 (1H, m), 1,52 - 1,62 (2H, m),1,76 - 1,90 (3H, m), 1,97 - 2,07 (2H, m), 2,52 - 2,62 (2H, m), 2,69 (1H, t), 2,75 - 2,87 (3H, m), 2,91 - 3,01 (1H, m), 4,14 (2H, t), 7,77 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,37 (1H, s), 10,84 (1H, s), piperidina NH não observado. m/z: ES+ [M+H]+ 360.[00261] TFA (1 mL, 13 mmol) was added to 3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin (R)-tert-butyl-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate (90 mg, 0.20 mmol) in DCM (2 mL) at 20°C. The resulting mixture was stirred at RT. The. over 1 h, and then concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by preparative HPLC (XXBridge Prep C18 OBD column, 5 µm silica, 19 mm diameter, 150 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 0.05% NH3) and MeCN. as eluents. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to yield (R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)piperidine-3-carboxamide (18.0 mg, 25.6%) as a white solid. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6, 23oC) 1.30 - 1.47 (1H, m), 1.52 - 1.62 (2H, m),1.76 - 1.90 (3H, m), 1.97 - 2.07 (2H, m), 2.52 - 2.62 (2H, m), 2.69 (1H, t), 2.75 - 2.87 (3H, m), 2, 91 - 3.01 (1H, m), 4.14 (2H, t), 7.77 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.37 (1H, s), 10.84 (1H, s), piperidine NH not observed. m/z: ES+ [M+H]+ 360.

[00262] Os procedimentos para preparar o material de partida 3-((5- cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila são descritos abaixo: Preparação de 3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)piperidina-1 -carboxilato de terc – butila [00262] The procedures for preparing the starting material 3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2- (R)-tert-butyl yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate are described below: Preparation of 3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-tert – butyl carboxylate

[00263] Piridina (0,10 mL, 1,3 mmol) foi adicionada a ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (74 mg, 0,32 mmol) e 1-cloro- N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,050 mL, 0,64 mmol) em DCM (2 mL) a 20°C. A mistura resultante foi agitada à t. a . ao longo de 20 minutos. Em seguida, 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-amina (80 mg, 0,32 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 4) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com DCM (100 mL) antes de ser lavada, sequencialmente, com HCl a 0,1 M (2 x 25 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 25 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para render (3-((5-cloro-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 67,6%) como um sólido amarelo. m/z: ES+ [M+H]+ 460. Exemplo 6: cis-3-hidróxi- N- (4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida [00263] Pyridine (0.10 mL, 1.3 mmol) was added to 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid (74 mg, 0.32 mmol) and 1-chloro-N,N,2 -trimethylprop-1-en-1-amine (0.050 mL, 0.64 mmol) in DCM (2 mL) at 20°C. The resulting mixture was stirred at RT. The . over 20 minutes. Then 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amine (80 mg, 0.32 mmol; prepared from according to Example 4) was added to the mixture. The resulting mixture was stirred at rt for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with DCM (100 mL) before being washed sequentially with 0.1 M HCl (2 x 25 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (25 mL), and chloride. of saturated aqueous sodium (2 x 25 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative TLC (petroleum ether: EtOAc = 10:1) to yield (3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a tert-butyl]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate (100 mg, 67.6%) as a yellow solid. m/z: ES+ [M+H]+ 460 Example 6: cis-3-hydroxy-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide

[00264] HCl em dioxano (4 M; 0,388 mL, 1,55 mmol) foi adicionado a cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (132 mg, 0,31 mmol) em DCM (3 mL) e MeOH (1 mL) a 21 °C sob atmosfera d e nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 21 °C ao longo de 3 h antes de a mistura ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (25 mL) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso sa-turado (25 mL). As camadas foram, em seguida, separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. O sólido em bruto resultante foi triturado com Et2O e seco sob vácuo para render cis-3-hidróxi-N-(4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (35,0 mg, 36,1%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,89 - 2,01 (2H, m), 2,08 (3H, ddd), 2,28 (2H, ddd), 2,67 (3H, tq), 3,08 (2H, t), 4,23 (3H, dt), 7,10 (1H, dd), 7,81 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,19 (1H, dd), 8,33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 313.[00264] HCl in dioxane (4 M; 0.388 mL, 1.55 mmol) was added to cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(4-(4,5,6,7-tetra- hydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (132 mg, 0.31 mmol) in DCM (3 mL) and MeOH (1 mL) at 21 °C under nitrogen atmosphere . The resulting suspension was stirred at 21°C for 3 h before the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with EtOAc (25 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (25 mL). The layers were then separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (25 ml). The combined organic layers were dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude solid was triturated with Et2O and dried under vacuum to yield cis-3-hydroxy-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (35.0 mg, 36.1%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.89 - 2.01 (2H, m), 2.08 (3H, ddd), 2.28 (2H, ddd), 2.67 (3H, tq ), 3.08 (2H, t), 4.23 (3H, dt), 7.10 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.19 (1H, dd), 8.33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 313.

[00265] Os procedimentos para preparar o material de partida cis-3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)ciclo-butanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de cis-N- (4-bromopiridin-2-il)-3-(( terc - butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxamida [00265] The procedures for preparing the starting material cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin- 3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide are described below: Preparation of cis-N-(4-bromopyridin-2-yl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxamide

[00266] N-Etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,461 mL, 2,60 mmol) foi adicionada a ácido cis-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxílico (220 mg, 0,95 mmol; preparado como no Exemplo 4) e hexafluorofosfato (V) de 2-(3H- [1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (494 mg, 1,30 mmol) em DMF (3 mL) a 21°C sob atmosfera de ni trogênio. A solução resultante foi agitada a 21°C ao longo de 10 minutos antes de 4- bromopiridin-2-amina (150 mg, 0,87 mmol) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada a 21°C ao longo de 16 h. A a gitação continuou ao longo de 72 h, e ácido cis-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxílico adicional (79 mg, 0,34 mmol), hexafluorofosfato (V) de 2-(3H- [1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (179 mg, 0,47 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,167 mL, 0,94 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada ao longo de mais 24 h, e em seguida solução de EtOAc (25 mL) e hi- drogenocarbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 25 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 25 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura, para render cis-N-(4- bromopiridin-2-il)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxamida (96 mg, 29%) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3 30°C) 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,11 - 1,18 (1H, m), 2,23 - 2,31 (2H, m), 2,54 - 2,58 (2H, m), 4,15 - 4,26 (1H, m), 7,18 (1H, dd), 7,82 (1H, s), 8,06 (1H, dd), 8,49 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 385 (isótopo 79Br), 387 (isótopo 81Br). Preparação de cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida [00266] N-Ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.461 mL, 2.60 mmol) was added to cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid (220 mg, 0.95 mmol; prepared as in Example 4) and 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate (V) (494 mg , 1.30 mmol) in DMF (3 mL) at 21°C under a nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 21°C over 10 minutes before 4-bromopyridin-2-amine (150 mg, 0.87 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at 21°C over 16 h. . Stirring continued over 72 h, and additional cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid (79 mg, 0.34 mmol), 2-(3H-[1.2 ,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium (179 mg, 0.47 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.167 mL, 0.94 mmol) were added. The mixture was stirred for a further 24 h, and then EtOAc solution (25 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (25 mL) was added. The layers were separated, and the organic layer was washed with water (2 x 25 mL) and saturated aqueous sodium chloride (2 x 25 mL), dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield cis-N-(4-bromopyridin-2-yl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxamide (96 mg, 29%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 30°C) 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.11 - 1.18 (1H, m), 2.23 - 2.31 ( 2H, m), 2.54 - 2.58 (2H, m), 4.15 - 4.26 (1H, m), 7.18 (1H, dd), 7.82 (1H, s), 8 .06 (1H, dd), 8.49 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 385 (isotope 79Br), 387 (isotope 81Br). Preparation of cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl )cyclobutanecarboxamide

[00267] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (19,40 mg, 0,02 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de cis-N-(4- bromopiridin-2-il)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxamida (95 mg, 0,25 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (73,4 mg, 0,30 mmol), e fosfato de potássio (157 mg, 0,74 mmol), em dioxano (2 mL), e água (0,2 mL) a 21°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100 °C ao longo de 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 mL), e lavada sequencialmente com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL), água (10 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 30 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N- (4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- butanocarboxamida (60,0 mg, 57,1%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,9 - 2,01 (2H , m), 2,02 - 2,12 (2H, m), 2,25 - 2,33 (2H, m), 2,5 - 2,62 (3H, m), 3,08 (2H, t), 4,21 (3H, t), 7,09 (1H, dd), 7,76 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,18 (1H, dd), 8,33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 427. Exemplo 7: (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00267] 2nd Generation XPhos Precatalyst (19.40 mg, 0.02 mmol) was added to a degassed mixture of cis-N-(4-bromopyridin-2-yl)-3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy)cyclobutanecarboxamide (95 mg, 0.25 mmol), 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (73.4 mg, 0.30 mmol), and potassium phosphate (157 mg, 0.74 mmol), in dioxane (2 mL), and water (0.2 mL) at 21°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100°C for 16 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (25 mL), and washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL), water (10 mL), and saturated aqueous sodium chloride (10 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 30 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3 -yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (60.0 mg, 57.1%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.9 - 2.01 (2H, m), 2.02 - 2.12 (2H, m), 2.25 - 2.33 (2H, m), 2.5 - 2.62 (3H, m), 3.08 (2H, t), 4.21 (3H, t), 7.09 (1H, dd), 7.76 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 8.33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 427. Example 7: (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1, 2-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00268] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,20 g, 0,53 mmol), 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,2-a]piridina (47 mg, 0,38 mmol), carbonato de césio (0,14 g, 0,42 mmol), trietilamina (0,11 mL, 0,76 mmol), trifenilfosfina (0,02 g, 0,06 mmol) e diacetoxipaládio (6,85 mg, 0,0300 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (5 mL) e selados em um tubo de microondas. A reação foi aquecida até 100°C ao longo de 16 h em um reator de micro-ondas e em seguida arrefecida até à t. a. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram evaporadas até à secura. O produto em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 50 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,069 g, 44%) como uma goma amarela. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0,95 - 1,16 (1H, m), 1,19 - 1,39 (3H, m), 1,78 (3H, s), 1,83 - 1,97 (2H, m), 2,55 - 2,68 (1H, m), 2,84 (2H, s), 3,18 (2H, dd), 3,31 (3H, s), 3,57 (1H, dt), 3,83 (2H, s), 4,08 (1H, q), 7,13 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,47 (1H, s), 10,70 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417 (13C, pico secundário do isótopo 35Cl).[00268] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.20 g, 0.53 mmol), 5,6,7,8 -tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine (47 mg, 0.38 mmol), cesium carbonate (0.14 g, 0.42 mmol), triethylamine (0.11 mL, 0.76 mmol), triphenylphosphine (0.02 g, 0.06 mmol) and diacetoxypalladium (6.85 mg, 0.0300 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (5 mL) and sealed in a microwave tube. The reaction was heated to 100°C over 16 h in a microwave reactor and then cooled to t. The. The reaction was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were evaporated to dryness. The resulting crude product was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 50 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,2- a ]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.069 g, 44%) as a yellow gum. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.95 - 1.16 (1H, m), 1.19 - 1.39 (3H, m), 1.78 (3H, s), 1 .83 - 1.97 (2H, m), 2.55 - 2.68 (1H, m), 2.84 (2H, s), 3.18 (2H, dd), 3.31 (3H, s ), 3.57 (1H, dt), 3.83 (2H, s), 4.08 (1H, q), 7.13 (1H, s), 7.75 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.70 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417 (13C, secondary peak of the 35Cl isotope).

[00269] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 4-bromo-3-cloropiridin-2-amina [00269] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 4-bromo-3 -chloropyridin-2-amine

[00270] N-Cloro-succinimida (3,70 g, 27,7 mmol) dissolvida em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota a 4-bromopiridin-2-amina (4,40 g, 25,4 mmol) em DMF (50 mL) a -78°C ao longo de um período de 30 minutos, sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi em seguida deixada aquecer até à t. a. Depois de agitação sob essas condições ao longo de 24 h, a mistura de reação foi diluída com Et2O (50 mL) e lavada sequencialmente com NaOH aquoso a 1 M (2 x 50 mL), água (50 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por croma- tografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 25% de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até à secura para darem origem a 4-bromo-5-cloropiridin-2-amina (2,30 g, 43,7%) como um sólido creme. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 6,35 (2H, s), 6,82 (1H, s), 8,01 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 209 (isótopos 35Cl 81Br e 37Cl 79Br ). Preparação de((1R,3S)-3-((4-bromo-5-cloropiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila [00270] N-Chlorosuccinimide (3.70 g, 27.7 mmol) dissolved in DMF (20 mL) was added dropwise to 4-bromopyridin-2-amine (4.40 g, 25.4 mmol) in DMF (50 mL) at -78°C over a period of 30 minutes, under a nitrogen atmosphere. The resulting suspension was then allowed to warm to RT. After stirring under these conditions for 24 h, the reaction mixture was diluted with Et2O (50 mL) and washed sequentially with 1 M aqueous NaOH (2 x 50 mL). , water (50 mL), and saturated aqueous sodium chloride (25 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 25% EtOAc in DCM. The pure fractions were evaporated to dryness to give 4-bromo-5-chloropyridin-2-amine (2.30 g, 43.7%) as a cream solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 6.35 (2H, s), 6.82 (1H, s), 8.01 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 209 (isotopes 35Cl 81Br and 37Cl 79Br). Preparation of tert-butyl((1R,3S)-3-((4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00271] Uma solução de (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (1,50 g, 6,15 mmol; pre-parada de acordo com o Exemplo 2) dissolvida em DCM (20 mL) a 0°C foi tratada com 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,976 mL, 7,38 mmol). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 1,5 h antes de 4- bromo-5-cloropiridin-2-amina (1,02 g, 4,92 mmol) e piridina (0,594 mL, 7,38 mmol) serem adicionadas sequencialmente. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL), e lavada sequencialmente com água (2 x 25 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta de íon, usando uma coluna SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando metanol para render ((1R,3S)-3-((4-bromo-5-cloropiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (2,34 g, 110%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,12 (1H, dd), 1,22 - 1,32 (3H, m), 1,38 (9H, s), 1,72 (3H, dd), 1,83 - 1,94 (2H, m), 2,11 (1H, dt), 8,48 (1H, s), 8,50 (1H, s), 10,77 (1H, s), um protón não observado. m/z: ES- [M-H]- 430. Preparação de dicloridrato de (1S, 3R)-3-amino-N-(4-bromo-5- cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [00271] A solution of (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (1.50 g, 6.15 mmol; prepared according to Example 2) dissolved in DCM ( 20 mL) at 0°C was treated with 1-chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (0.976 mL, 7.38 mmol). The mixture was stirred at rt for 1.5 h before 4-bromo-5-chloropyridin-2-amine (1.02 g, 4.92 mmol) and pyridine (0.594 mL, 7.38 mmol) were added. sequentially. The resulting solution was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (25 mL), and washed sequentially with water (2 x 25 mL), and saturated aqueous sodium chloride (25 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using methanol to yield tert-butyl ((1R,3S)-3-((4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (2.34 g , 110%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.12 (1H, dd), 1.22 - 1.32 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1.72 (3H , dd), 1.83 - 1.94 (2H, m), 2.11 (1H, dt), 8.48 (1H, s), 8.50 (1H, s), 10.77 (1H, s), an unobserved proton. m/z: ES- [MH]- 430. Preparation of (1S, 3R)-3-amino-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide dihydrochloride

[00272] HCl em dioxano (4 M; 5,89 mL, 23,6 mmol) foi adicionado a ((1R,3S)-3-((4-bromo-5-cloropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,20 mg, 2,77 mmol) em MeOH (7,01 mL) sob atmosfera de ar. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 16 h. A mistura de reação foi evaporada para render dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida como um sólido branco. Esse foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 332 (isótopo 35Cl 79Br), 334 (isótopos 35Cl 81Br e 37Cl 79Br). Preparação de (1S, 3R)-3-acetamido-N-(4-bromo-5-cloropiridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida [00272] HCl in dioxane (4 M; 5.89 mL, 23.6 mmol) was added to ((1R,3S)-3-((4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclo- tert-butyl hexyl)carbamate (1.20 mg, 2.77 mmol) in MeOH (7.01 mL) under air atmosphere. The resulting solution was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was evaporated to yield (1S,3R)-3-amino-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide dihydrochloride as a white solid. This was used in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 332 (isotope 35Cl 79Br), 334 (isotopes 35Cl 81Br and 37Cl 79Br). Preparation of (1S, 3R)-3-acetamido-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00273] Anidrido acético (0,259 mL, 2,74 mmol) foi adicionado a (1S,3R)-3-amino-N-(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,760 g, 2,28 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,014 g, 0,11 mmol) e trietilamina (0,987 mL, 7,08 mmol) em DCM (8,44 mL) à t. a. sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada à t. a. durante a noite antes de ser extinta com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-bromo-5- cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,96 g, 95%) como um sólido branco. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,23 - 1,41 (4H, m), 1,67 - 1,85 (4H, m), 2,39 (3H, tt), 2,75 - 2,92 (1H, m), 3,53 (1H, dtd), 7,59 - 7,83 (1H, m), 8,50 (2H, dd), 10,80 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 374 (isó- 35 79 35 81 37 79 topo Cl Br ), 376 (isótopos Cl Br e Cl Br). Exemplo 8: (1S,3R)-3-acetamido -N- (5-cloro-4-(6,7-di-hidro-5H- pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [00273] Acetic anhydride (0.259 mL, 2.74 mmol) was added to (1S,3R)-3-amino-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.760 g, 2 .28 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.014 g, 0.11 mmol) and triethylamine (0.987 mL, 7.08 mmol) in DCM (8.44 mL) at rt under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at rt overnight before being quenched with saturated aqueous NH 4 Cl (50 mL) and extracted with DCM (2 x 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0 .96 g, 95%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.23 - 1.41 (4H, m), 1.67 - 1.85 (4H, m), 2.39 (3H, tt), 2 .75 - 2.92 (1H, m), 3.53 (1H, dtd), 7.59 - 7.83 (1H, m), 8.50 (2H, dd), 10.80 (1H, d ). m/z: ES+ [M+H]+ 374 (isotopes 35 79 35 81 37 79 top Cl Br), 376 (isotopes Cl Br and Cl Br). Example 8: (1S,3R)-3-acetamido -N- (5-chloro-4-(6,7-dihydro-5H-pyrazole [5,1-b] [1,3]oxazin-3- il)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00274] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(4-bromo-5-cloropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,100 g, 0,27 mmol; preparada como no Exemplo 7) foi adicionada em uma porção a uma mistura desgaseificada de 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1- b] [1,3]oxazina (0,067 g, 0,27 mmol),Pré-catalisador XPhos (ou X-Phos) de 2a Geração (0,021 g, 0,03 mmol), fosfato de potássio (0,170 g, 0,80 mmol), 1,4-dioxano (2,270 mL) e água (0,454 mL) à t. a. A mistura re-sultante foi agitada à t. a. ao longo de 16 h e em seguida foi evaporada até à secura antes de ser purificada por cromatografia de permuta de íon usando um cartucho SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram evaporadas até à secura para darem origem a (1S,3R)-3-acetamido-N-(5- cloro-4-(6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida como uma goma amarela. O produto semipuro foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-acetamido- N-(5-cloro-4-(6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazin-3-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (0,017 g, 16%) como uma goma branca. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,21 - 1,32 (1H, m), 1,4 - 1,53 (3H, m), 1,95 (1H, s), 1,96 (3H, s), 2,06 (1H, d), 2,39 - 2,48 (2H, m), 2,7 - 2,85 (3H, m), 3,74 (1H, dt), 4,34 (2H, t), 4,53 - 4,68 (2H, m), 7,93 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,58 (1H, s), 10,62 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418 (12C, isópito 35Cl), 419 (pico secundário do isópito13C, 35Cl).[00274] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(4-bromo-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.100 g, 0.27 mmol; prepared as in Example 7) was added in a portion to a degassed mixture of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazole [5,1-b] [1,3]oxazine (0.067 g, 0.27 mmol), 2nd Generation XPhos (or X-Phos) Precatalyst (0.021 g, 0.03 mmol), potassium phosphate (0.170 g, 0.80 mmol ), 1,4-dioxane (2.270 mL) and water (0.454 mL) at RT. The. The resulting mixture was stirred at RT. The. over 16 h and was then evaporated to dryness before being purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 cartridge. The desired product was eluted from the column using 1M NH3 in MeOH, and the pure fractions were evaporated to dryness to give (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6, 7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b] [1,3]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as a yellow gum. The semi-pure product was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,7-dihydro-5H-pyrazole [5,1-b ] [1,3]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.017 g, 16%) as a white gum. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.21 - 1.32 (1H, m), 1.4 - 1.53 (3H, m), 1.95 (1H, s), 1 .96 (3H, s), 2.06 (1H, d), 2.39 - 2.48 (2H, m), 2.7 - 2.85 (3H, m), 3.74 (1H, dt ), 4.34 (2H, t), 4.53 - 4.68 (2H, m), 7.93 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.48 (1H, d) , 8.58 (1H, s), 10.62 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418 (12C, 35Cl isotope), 419 (secondary peak of 13C, 35Cl isotope).

[00275] Os procedimentos para a preparação do material de partida 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazina são descritos abaixo: Preparação de 1,2-di-hidropirazol-3-ona [00275] Procedures for preparing the starting material 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazole [ 5,1-b] [1,3]oxazine are described below: Preparation of 1,2-dihydropyrazol-3-one

[00276] A uma solução de prop-2-inoato de metila (150 g, 1785,7 mmol) em MeOH (1500 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (89,2 g, 1784,0 mmol) gota a gota a 0°C. A reação foi agi tada à t. a. ao longo de 30 min. Cloreto de sódio aquoso saturado (400 mL) foi adicionado, e, em seguida, o metanol foi removido sob vácuo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para render 1,2-di-hidropirazol-3-ona (99,5 g, 66%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 85. Preparação de 6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazine [00276] To a solution of methyl prop-2-inoate (150 g, 1785.7 mmol) in MeOH (1500 mL) was added hydrazine hydrate (89.2 g, 1784.0 mmol) dropwise at 0 °C. The reaction was stirred at rt for 30 min. Saturated aqueous sodium chloride (400 mL) was added, and then methanol was removed under vacuum. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 500 mL), and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to yield 1,2-dihydropyrazol-3-one (99.5 g, 66%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 85. Preparation of 6,7-dihydro-5H-pyrazole [5,1-b] [1,3]oxazine

[00277] A uma solução de 1,2-di-hidropirazol-3-ona (99,5 g, 1184 mmol) em DMF (4000 mL) foi adicionado K2CO3 (560,0 g, 4057 mmol), e a mistura foi aquecida a 130°C ao longo de 1 h. E m seguida, 1,3- dibromopropano (143,4 mL, 1421 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 130°C ao longo de 2 h e depois concentrad a. O resíduo re-sultante foi repartido entre DCM (2000 mL) e água (2000 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 1000 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, e concentrados para dar origem a 6,7-di-hidro-5H- pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazina (83,0 g, 56,8%) como um óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 30 °C) 2,18 - 2,11 (2H, m), 4,13 - 4,05 (2H, m), 4,19 - 4,16 (2H, m), 5,37 - 5,37 (1H, m), 7,21 - 7,20 (1H, m). Preparação de 3-iodo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazina [00277] To a solution of 1,2-dihydropyrazol-3-one (99.5 g, 1184 mmol) in DMF (4000 mL) was added K2CO3 (560.0 g, 4057 mmol), and the mixture was heated to 130°C over 1 h. Then, 1,3-dibromopropane (143.4 mL, 1421 mmol) was added, and the mixture was stirred at 130°C for 2 h and then concentrated. The resulting residue was partitioned between DCM (2000 mL) and water (2000 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with DCM (3 x 1000 mL). The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated to give 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine (83.0 g, 56.8%) like a yellow oil. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 30 °C) 2.18 - 2.11 (2H, m), 4.13 - 4.05 (2H, m), 4.19 - 4.16 (2H, m) , 5.37 - 5.37 (1H, m), 7.21 - 7.20 (1H, m). Preparation of 3-iodo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine

[00278] A uma solução de 6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1- b] [1,3]oxazina (83,0 g, 669,3 mmol) em CH3CN (1500 mL) foi adicionada N-iodossuccinimida (155,0 g, 688,8 mmol). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 1 h antes de ser deitada lentamente sobre água agitada vigorosamente (1000 mL). Tiossulfato de sódio aquoso saturado (500 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1) para dar 3-iodo-6,7-di- hidro-5H-pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazina (105,0 g, 62,2%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 30°C) 2,19 - 2,12 (2H, m), 4,10 - 3,98 (2H, m), 4,34 - 4,31 (2H, m), 7,28 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 251. Preparação de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-di- hidro-5H-pirazolo [5,1-b] [1,3]oxazina [00278] To a solution of 6,7-dihydro-5H-pyrazolo [5,1-b] [1,3]oxazine (83.0 g, 669.3 mmol) in CH3CN (1500 mL) was added N-iodosuccinimide (155.0 g, 688.8 mmol). The mixture was stirred at rt for 1 h before being slowly poured into vigorously stirred water (1000 mL). Saturated aqueous sodium thiosulfate (500 mL) was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 800 mL). The combined organic layers were washed with water, dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether: EtOAc = 1 : 1) to give 3-iodo-6,7-dihydro-5H-pyrazole [5,1-b] [1 .3]oxazine (105.0 g, 62.2%) as a yellow solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 30°C) 2.19 - 2.12 (2H, m), 4.10 - 3.98 (2H, m), 4.34 - 4.31 (2H, m), 7.28 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 251. Preparation of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6,7-dihydro-5H -pyrazole [5,1-b] [1,3]oxazine

[00279] A uma solução de 3-iodo-6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1- b] [1,3]oxazina (105 g, 420 mmol) em THF (1000 mL) foi adicionado 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (126 mL, 630 mmol). A mistura foi arrefecida até 5°C. Em seguida, clore to de isopropila de lítio-magnésio (410 mL, 420 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 5°C ao longo de 3 h. A reação foi extinta po r adição de MeOH (500 mL) e, em seguida, concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com acetato de etila 50% isocrático em éter de petróleo, para render um óleo amarelo pálido. A cristalização a partir de heptano (100 mL) produziu 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo [5,1- b] [1,3]oxazina (38,6 g, 36,7%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,21 (12H, s), 2,15 - 2,12 (2H, m), 4,06 - 4,03 (2H, m), 4,31 - 4,29 (2H, m), 7,32 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 251. Exemplo 9: (1R,3S)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida e (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 2) [00279] To a solution of 3-iodo-6,7-dihydro-5H-pyrazole [5,1-b] [1,3]oxazine (105 g, 420 mmol) in THF (1000 mL) was added 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (126 mL, 630 mmol). The mixture was cooled to 5°C. Then, lithium magnesium isopropyl chloride (410 mL, 420 mmol) was added, and the mixture was stirred at 5°C over 3 h. The reaction was quenched by addition of MeOH (500 mL) and then concentrated. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 50% isocratic ethyl acetate in petroleum ether, to yield a pale yellow oil. Crystallization from heptane (100 mL) yielded 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazole [5 ,1-b] [1,3]oxazine (38.6 g, 36.7%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.21 (12H, s), 2.15 - 2.12 (2H, m), 4.06 - 4.03 (2H, m), 4 .31 - 4.29 (2H, m), 7.32 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 251. Example 9: (1R,3S)-3-acetamido-N- (5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1, 5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide and (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 2)

[00280] Cloreto de acetila (0,280 mL, 3,93 mmol) foi adicionado a uma solução de cis-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,639 g, 1,71 mmol; proporção de enantiômeros desconhecida, preparado como no Exemplo 2 a partir de 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1, 5-a]piridin-3-il)piridin-2-amina e ácido cis-3-(terc- butoxicarbonilamino)ciclo-hexanocarboxílico, proporção de enantiôme- ros desconhecida) em DCM (14,1 mL) e piridina (2,77 mL, 34,2 mmol) a 0°C. Depois de 30 min, a reação amarela clara foi vertida em DCM e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 20% de metanol em EtOAc. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render o produto semipuro como um sólido branco. Esse material foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18, 5 µm, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), eluin- do com 60 a 80% de metanol em água (contendo hidróxido de amônio a 0,2%, a pH de 10) como eluente. As frações de produto foram concentradas até à secura sob pressão reduzida para render cis-3-amino- N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida, proporção de enantiômeros desconhecida, como um sólido branco (403 mg).[00280] Acetyl chloride (0.280 mL, 3.93 mmol) was added to a solution of cis-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.639 g, 1.71 mmol; enantiomer ratio unknown, prepared as in Example 2 from 5-chloro-4-(4 enantiomer ratio unknown) in DCM (14.1 mL) and pyridine (2.77 mL, 34.2 mmol) at 0°C. After 30 min, the light yellow reaction was poured into DCM and saturated aqueous sodium bicarbonate. The layers were separated and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 20% methanol in EtOAc. The product fractions were concentrated under reduced pressure to yield the semi-pure product as a white solid. This material was further purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 column, 5 µm, 30 mm diameter, 100 mm length), eluting with 60 to 80% methanol in water (containing 0.2 ammonium hydroxide). %, at pH 10) as eluent. The product fractions were concentrated to dryness under reduced pressure to yield cis-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin- 3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide, enantiomer ratio unknown, as a white solid (403 mg).

[00281] Esse material foi transferido para um balão de fundo redon do usando DCM e concentrado sob pressão reduzida até um sólido branco. O sólido foi retomado em aproximadamente 10 mL de MeCN e aquecido em condições de refluxo. A solução foi arrefecida, e um pre-cipitado começou a se formar rapidamente. Depois de 10 min, a mistura foi colocada na geladeira. Depois de 2 h, a mistura foi aquecida até à t. a. e foi agitada vigorosamente durante a noite. A mistura branca foi, em seguida, filtrada, lavada e com MeCN primeiro e em seguida com hexano. O precipitado resultante foi seco sob vácuo a 60°C ao longo de 30 min para render 159 mg de um sólido cristalino (flocos).[00281] This material was transferred to a round bottom flask using DCM and concentrated under reduced pressure to a white solid. The solid was taken up in approximately 10 mL of MeCN and heated under reflux conditions. The solution was cooled, and a precipitate quickly began to form. After 10 min, the mixture was placed in the refrigerator. After 2 h, the mixture was heated to rt. The. and was shaken vigorously overnight. The white mixture was then filtered, washed with MeCN first and then with hexane. The resulting precipitate was dried under vacuum at 60°C over 30 min to yield 159 mg of a crystalline solid (flakes).

[00282] A análise desse sólido por condições analíticas de SFC (ver condições no Exemplo 2), determinou que esse é 60,5% e.e. (compo-nente principal = Exemplo 2). Uma porção desse material (112 mg) foi purificada através de condições preparativas de SFC (coluna Chiralpak IA, 5 µm, diâmetro de 21,2 mm, comprimento de 250 mm, temperatura da coluna de 40°C, pressão de saída de 10 MPa (100 bar), taxa de fluxo de 75 mL/min), eluindo com metanol a 40% contendo dimetileti- lamina a 0,1% em CO2, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (70 mg, 67%, Exemplo 2) como um sólida de es-puma branca e (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (13,2 mg, 11,8%, Exemplo 9) como um sólido de espuma branca. (1 R,3S)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [ 1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,99 - 1,17 (1H, m), 1,19 - 1,37 (3H, m), 1,70 - 1,90 (9H, m), 1,96 - 2,08 (2H, m), 2,54 - 2,68 (1H, m), 2,80 (2H, t), 3,46 - 3,68 ( 1H, m), 4,14 (2H, t), 7,73 (1H, d), 7,76 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, s), 10,57 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416. Condições analíticas de SFC: Exemplo 10: (1S,3R)-3-acetamido -N- (5-cloro-4-(5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [00282] Analysis of this solid by SFC analytical conditions (see conditions in Example 2), determined that it is 60.5% ee (main component = Example 2). A portion of this material (112 mg) was purified through preparative SFC conditions (Chiralpak IA column, 5 µm, diameter 21.2 mm, length 250 mm, column temperature 40°C, outlet pressure 10 MPa (100 bar), flow rate 75 mL/min), eluting with 40% methanol containing 0.1% dimethylethylamine in CO2, to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5- chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (70 mg, 67%, Example 2) as a solid white foam and (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (13.2 mg, 11.8%, Example 9) as a white foam solid. (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl )cyclohexanecarboxamide: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.99 - 1.17 (1H, m), 1.19 - 1.37 (3H, m), 1.70 - 1 .90 (9H, m), 1.96 - 2.08 (2H, m), 2.54 - 2.68 (1H, m), 2.80 (2H, t), 3.46 - 3.68 ( 1H, m), 4.14 (2H, t), 7.73 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.38 (1H, s) , 10.57 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416. SFC analytical conditions: Example 10: (1S,3R)-3-acetamido -N- (5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2 -yl)cyclohexanecarboxamide

[00283] (1S,3R)-3-Amino-N-(5-cloro-4-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,093 g, 0,26 mmol) em DCM (2 mL) foi tratada com trietilamina (0,079 mL, 0,57 mmol) se-guido por anidrido acético (0,029 mL, 0,31 mmol). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 0,5 h e em seguida extinta com água. A camada orgânica foi purificada por cromatografia rápida em sílica, gra-diente de eluição 0 até 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5- cloro-4-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,075 g, 72%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,09 - 1,22 (1H, m), 1,38 - 1,58 (2H, m), 1,88 - 2,03 (6H, m), 2,26 (1H, d), 2,43 - 2,56 (1H, m), 2,69 (2H, p), 3,14 - 3,21 (2H, m), 3,49 (1H, s), 3,87 (1H, dtt), 4,21 (2H, t), 5,59 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,43 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402.[00283] (1S,3R)-3-Amino-N-(5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2 -yl)cyclohexanecarboxamide (0.093 g, 0.26 mmol) in DCM (2 mL) was treated with triethylamine (0.079 mL, 0.57 mmol) followed by acetic anhydride (0.029 mL, 0.31 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. The. over 0.5 h and then extinguished with water. The organic layer was purified by flash chromatography on silica, elution gradient 0 to 10% MeOH in DCM. The pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.075 g, 72%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.09 - 1.22 (1H, m), 1.38 - 1.58 (2H, m), 1.88 - 2.03 (6H, m) , 2.26 (1H, d), 2.43 - 2.56 (1H, m), 2.69 (2H, p), 3.14 - 3.21 (2H, m), 3.49 (1H , s), 3.87 (1H, dtt), 4.21 (2H, t), 5.59 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8 .33 (1H, s), 8.43 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402.

[00284] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 3-iodo-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00284] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole -3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 3-iodo-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole

[00285] Ácido 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-carboxílico (0,75 g, 4,93 mmol) dissolvido em DMF (4 mL) foi tratado com N- iodossuccinimida (1,331 g, 5,92 mmol) e bicarbonato de sódio (0,497 g, 5,92 mmol) à t. a. A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 15 h. A reação foi agitada a 60°C ao longo de mais 16 h e e m seguida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e lavado com água (2 x 50 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 3-iodo-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,88 g, 76%) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 2,53 - 2,6 (2H, m), 2,69 - 2,79 (2H, m), 4,04 - 4,19 (2H, m), 7,46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 235. Preparação de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00285] 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-carboxylic acid (0.75 g, 4.93 mmol) dissolved in DMF (4 mL) was treated with N- iodosuccinimide (1.331 g, 5.92 mmol) and sodium bicarbonate (0.497 g, 5.92 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt over 15 h. The reaction was stirred at 60°C for a further 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in EtOAc (50 mL) and washed with water (2 x 50 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 3-iodo-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0.88 g, 76%) as a beige solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 2.53 - 2.6 (2H, m), 2.69 - 2.79 (2H, m), 4.04 - 4.19 (2H, m), 7.46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 235. Preparation of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H -pyrrole [1,2-b]pyrazole

[00286] 3-Iodo-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,800 g, 3,42 mmol) e 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,954 g, 5,13 mmol) foram dissolvidos em THF (8 mL) a 4 °C e em seguida tratados gota a gota com complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 2,63 mL, 3,42 mmol). A mistura foi agitada a 4°C durante 2 h, e de seguida concentrada sob pre ssão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,67 g, 84%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,29 (12H, s), 2,60 (2H, p), 2,91 - 3,02 (2H, m), 4,05 - 4,19 (2H, m), 7,77 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 235. Preparação de((1R,3S)-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila [00286] 3-Iodo-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazole (0.800 g, 3.42 mmol) and 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolane (0.954 g, 5.13 mmol) were dissolved in THF (8 mL) at 4 °C and then treated dropwise with lithium isopropylmagnesium chloride chloride complex in THF (1.3 M; 2.63 mL, 3.42 mmol). The mixture was stirred at 4°C for 2 h, and then concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2-b]pyrazole (0.67 g, 84%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.29 (12H, s), 2.60 (2H, p), 2.91 - 3.02 (2H, m), 4.05 - 4.19 (2H, m), 7.77 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 235. Preparation of tert-butyl((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00287] 1-Cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (1,149 mL, 8,68 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de ácido ((1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (1,41 g, 5,79 mmol; pre-parada de acordo com o Exemplo 2) em DCM (25 mL) arrefecida em um banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 1 h. 5-Cloro-4-iodopiridin-2-amina (1,47 g, 5,79 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2) e piridina (0,702 mL, 8,68 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 16 h. A reação foi extinta através da adição de NH4Cl aquoso saturado (50 mL). A mistura resul-tante foi extraída com DCM (3 x 75 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo pálido resultante foi transformado em pasta com Et2O (10 mL) e filtrado para produzir ((1R,3S)-3-((5- cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,79 g, 3,73 mmol, 64,4%) como um sólido de cor creme. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,04 - 1,18 (1H, m), 1,24 - 1,41 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,92 (2H, dq), 2,00 (1H, d), 2,28 (1H, d), 2,31 - 2,41 (1H, m), 3,27 - 3,62 (2H, m), 4,44 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,81 (1H, s). m/z: ES- [M-H]- 478. Preparação de ((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila [00287] 1-Chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine (1.149 mL, 8.68 mmol) was added to a stirred solution of ((1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclo-acid hexanecarboxylic acid (1.41 g, 5.79 mmol; prepared according to Example 2) in DCM (25 mL) cooled in an ice bath under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at rt for 1 h. 5-Chloro-4-iodopyridin-2-amine (1.47 g, 5.79 mmol; prepared according to Example 2) and pyridine (0.702 mL, 8.68 mmol) were added, and the mixture The resulting mixture was stirred at room temperature over 16 h. The reaction was quenched by addition of saturated aqueous NH4Cl (50 mL). The resulting mixture was extracted with DCM (3 x 75 mL), and the combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting pale yellow solid was slurried with Et2O (10 mL) and filtered to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2 tert-butyl-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.79 g, 3.73 mmol, 64.4%) as a cream-colored solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.04 - 1.18 (1H, m), 1.24 - 1.41 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.92 (2H, dq), 2.00 (1H, d), 2.28 (1H, d), 2.31 - 2.41 (1H, m), 3.27 - 3.62 (2H, m), 4.44 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.81 (1H, s). m/z: ES- [MH]- 478. Preparation of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b ]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tert-butyl carbamate

[00288] 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,14 g, 0,58 mmol), ((1R,3S)-3-((5-cloro-4- iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,18 g, 0,38 mmol), Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,03 g, 0,04 mmol) e fosfato de potássio, dibásico (0,200 g, 1,15 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 mL) e água (0,8 mL) a 21°C. A mistura foi agitada a 21°C ao longo de 18 h. A mistura foi em seguida aqu ecida a 40°C ao longo de 17 h, em seguida a 50 °C ao longo de 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) e, em seguida, lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resultante produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gra-diente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,119 g, 67,5%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,04 - 1,17 (1H, m), 1,34 - 1,41 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,89 - 2,03 (4H, m), 2,29 (1H, d), 2,33 - 2,44 (1H, m), 2,69 (2H, p), 3,14 - 3,21 (2H, m), 3,45 - 3,59 (1H, m), 4,17 - 4,24 (2H, m), 4,44 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460. Preparação de dicloridrato de (1S,3R)-3-amido-N-(5-cloro-4-(5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00288] 3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0 .14 g, 0.58 mmol), tert-butyl ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.18 g, 0.38 mmol), 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.03 g, 0.04 mmol) and potassium phosphate, dibasic (0.200 g, 1.15 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (4 mL ) and water (0.8 mL) at 21°C. The mixture was stirred at 21°C for 18 h. The mixture was then heated to 40°C over 17 h, then to 50°C over 2 h. The mixture was diluted with EtOAc (30 mL) and then washed with water (10 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- tert-butyl yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.119 g, 67.5%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.04 - 1.17 (1H, m), 1.34 - 1.41 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.89 - 2.03 (4H, m), 2.29 (1H, d), 2.33 - 2.44 (1H, m), 2.69 (2H, p), 3.14 - 3.21 (2H , m), 3.45 - 3.59 (1H, m), 4.17 - 4.24 (2H, m), 4.44 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8, 15 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460. Preparation of (1S,3R)-3-amido-N-(5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrole dihydrochloride [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00289] A uma solução de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,12 g, 0,26 mmol) dissolvida em DCM (3 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano; 1,294 mL, 5,17 mmol). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 30 minutos, antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi diretamente usada na etapa seguinte. m/z: ES+ [M+H]+ 360. Exemplo 11: (1S,3R)-3-acetamido -N- (5-cloro-4-(6,7-di-hidro-4H- pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [00289] To a solution of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin tert-butyl-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.12 g, 0.26 mmol) dissolved in DCM (3 mL) HCl (4 M in dioxane; 1.294 mL, 5.17 mmol) was added ). The mixture was stirred at rt for 30 minutes before being concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was directly used in the next step. m/z: ES+ [M+H]+ 360. Example 11: (1S,3R)-3-acetamido -N- (5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazole [5, 1-c] [1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00290] A uma mistura de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,7-di-hidro-4H- pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,072 g, 0,15 mmol) suspenso em DCM (3 mL) à t. a. foi adicionado HCl (4 M em dioxano; 0,756 mL, 3,03 mmol). A mistura se tornou uma solução que foi agitada à t. a. ao longo de 30 minutos. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(6,7-di-hidro-4H- pirazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida em bruto com um sólido. O produto em bruto foi dissolvido em DCM (2 mL), e a solução resultante foi tratada sequencialmente com trietilami- na (0,047 mL, 0,33 mmol) e anidrido acético (0,017 mL, 0,18 mmol) à t. a. A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 30 minutos, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 50 a 100% de EtOAc em heptano, em seguida, 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1- c] [1,4]oxazin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,056 g, 88%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,08 (1H, d), 1,29 (4H, q), 1,78 (1H, s), 1,91 (3H, s), 2,61 (2H, s), 3,57 (1H, dt), 4,08 - 4,27 (4H, m), 4,89 (2H, s), 7,74 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,59 (1H, s), 11,90 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418.[00290] A mixture of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazole [5,1-c] [1,4]oxazin- tert-butyl 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.072 g, 0.15 mmol) suspended in DCM (3 mL) at RT. The. HCl (4 M in dioxane; 0.756 mL, 3.03 mmol) was added. The mixture became a solution which was stirred at t. The. over 30 minutes. The reaction was concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazole [5,1-c] dihydrochloride [ 1,4] crude oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as a solid. The crude product was dissolved in DCM (2 mL), and the resulting solution was treated sequentially with triethylamine (0.047 mL, 0.33 mmol) and acetic anhydride (0.017 mL, 0.18 mmol) at RT. The. The reaction mixture was stirred at rt. The. over 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 50 to 100% EtOAc in heptane, then 0 to 10% MeOH in DCM. The pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazole [5,1-c] [1 .4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.056 g, 88%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.08 (1H, d), 1.29 (4H, q), 1.78 (1H, s), 1.91 (3H, s), 2.61 (2H, s), 3.57 (1H, dt), 4.08 - 4.27 (4H, m), 4.89 (2H, s), 7.74 (1H, d), 7 .88 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10.59 (1H, s), 11.90 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418.

[00291] Os procedimentos para preparar o material de partida ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila são descritos abaixo: Preparação de 3-iodo-6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazina [00291] The procedures for preparing the starting material ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazole [5,1-c] [1, tert-butyl 4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate are described below: Preparation of 3-iodo-6,7-dihydro-4H-pyrazole [5.1 -c] [1,4]oxazine

[00292] Ácido 6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazina-3- carboxílico (0,750 g, 4,46 mmol) dissolvido em DMF (4 mL) foi tratado com N-iodossuccinimida (1,204 g, 5,35 mmol) e bicarbonato de sódio (0,450 g, 5,35 mmol) à t. a. A mistura foi agitada a 70 °C ao longo de 4 h, e em seguida arrefecida até à t. a.. Depois de 60 h a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (70 mL) e lavado com água (2 x 70 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resultante produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 3-iodo-6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1- c] [1,4]oxazina (0,90 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 3,98 - 4,06 (2H, m), 4,07 - 4,15 (2H, m), 4,65 (2H, s), 7,53 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 251. Preparação de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-di- hidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazina [00292] 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4]oxazine-3-carboxylic acid (0.750 g, 4.46 mmol) dissolved in DMF (4 mL) was treated with N-iodosuccinimide (1.204 g, 5.35 mmol) and sodium bicarbonate (0.450 g, 5.35 mmol) at rt. The mixture was stirred at 70°C over 4 h, and then cooled to rt. After 60 h the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in EtOAc (70 ml) and washed with water (2 x 70 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 3-iodo-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazine (0.90 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 3.98 - 4.06 (2H, m), 4.07 - 4.15 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7 .53 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 251. Preparation of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6,7-dihydro-4H -pyrazole [5,1-c] [1,4]oxazine

[00293] 3-Iodo-6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazina (0,850 g, 3,40 mmol) e 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,949 g, 5,10 mmol) foram dissolvidos em THF (8 mL) a 4°C. A solução resultante foi tratada gota a gota com complexo de cloreto de iso- propilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 2,61 mL, 3,40 mmol). A mistura de reação foi agitada a 4°C ao longo de 5 h , antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi puri- ficado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-di- hidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazina (0,80 g, 95%) como uma goma incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,29 (12H, s), 4,08 (2H, dd), 4,17 - 4,23 (2H, m), 4,96 (2H, s), 7,74 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 251. Preparação de ((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,7-di-hidro-4H-pirazolo [5,1- c] [1,4]oxazin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de TERC-butila [00293] 3-Iodo-6,7-dihydro-4H-pyrazole [5,1-c] [1,4]oxazine (0.850 g, 3.40 mmol) and 2-isopropoxy-4,4,5 ,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.949 g, 5.10 mmol) was dissolved in THF (8 mL) at 4°C. The resulting solution was treated dropwise with lithium isopropylmagnesium chloride chloride complex in THF (1.3 M; 2.61 mL, 3.40 mmol). The reaction mixture was stirred at 4°C for 5 h, before being concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6,7-dihydro-4H-pyrazole [5, 1-c] [1,4]oxazine (0.80 g, 95%) as a colorless gum. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.29 (12H, s), 4.08 (2H, dd), 4.17 - 4.23 (2H, m), 4.96 (2H, s ), 7.74 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 251. Preparation of ((1 R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazole [5,1- c] [1,4]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)TERC-butyl carbamate

[00294] 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-di-hidro- 4H-pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazina (0,094 g, 0,38 mmol), ((1R,3S)-3-((5- cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,120 g, 0,25 mmol; conforme preparado no Exemplo 10), Pré- catalisador XPhos de 2a Geração (0,020 g, 0,03 mmol) e fosfato de potássio dibásico (0,131 g, 0,75 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (4 mL) e água (0,800 mL) a 50°C. A mistura foi agitada a 50 °C ao longo de 1 h e em seguida foi diluída com EtOAc (30 mL). A mistura resultante foi lavada com água (10 mL) e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,7-di-hidro-4H- pirazolo [5,1-c] [1,4]oxazin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,081 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,22 - 1,35 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,75 (3H , s), 1,90 (1H, d), 2,54 - 2,63 (1H, m), 4,12 - 4,26 (4H, m), 4,90 (2H, s), 5,75 (1H, s), 6,76 (1H, d), 7,89 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,58 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 476. Exemplo 12: (1S,3R)-3-acetamido -N- (5-cloro-4-(6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [00294] 3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6,7-dihydro-4H-pyrazole [5,1-c] [1, 4]oxazine (0.094 g, 0.38 mmol), tert-butyl ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.120 g , 0.25 mmol; as prepared in Example 10), 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.020 g, 0.03 mmol) and dibasic potassium phosphate (0.131 g, 0.75 mmol) were dissolved in 1.4- dioxane (4 mL) and water (0.800 mL) at 50°C. The mixture was stirred at 50°C for 1 h and then diluted with EtOAc (30 ml). The resulting mixture was washed with water (10 ml) and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,7-dihydro-4H-pyrazole [5,1-c] [1,4 tert-butyl]oxazin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.081 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.22 - 1.35 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.75 (3H, s), 1.90 (1H , d), 2.54 - 2.63 (1H, m), 4.12 - 4.26 (4H, m), 4.90 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6, 76 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10.58 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 476. Example 12: (1S,3R)-3-acetamido -N- (5-chloro-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrole [1, 2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00295] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (130 mg, 0,31 mmol), cloridrato de ácido (6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)borônico (145 mg, 0,77 mmol), hi-dróxido de bário (211 mg, 1,23 mmol) e PdCl2(dppf) (22 mg, 0,030 mmol) foram suspensos em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. A reação foi aquecida a 75 °C em um reator de micro-ondas e mantida sob essas condições ao longo de 2 h antes de ser refrigerada até à t. a. A mistura de reação foi filtrada com uma lavagem de metanol, e o filtrado foi em seguida concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µm, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-a] [1,3]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (21,3 mg, 17,2%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,09 (1H, d), 1,30 (3H, q), 1,78 (5H, s), 1,91 (1H, d), 2,57 - 2,73 (4H, m), 2,85 (2H, t), 3,58 (1H, dd), 4,16 (2H, t), 7,55 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,35 (1H, s), 8,42 (1H, s), 10,67 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402.[00295] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (130 mg, 0.31 mmol), acid hydrochloride (6,7-di - hydro-5H-pyrrole [1,2-a]imidazol-3-yl)boronic acid (145 mg, 0.77 mmol), barium hydroxide (211 mg, 1.23 mmol) and PdCl2(dppf) ( 22 mg, 0.030 mmol) were suspended in dioxane (2 mL) and water (0.4 mL) and sealed in a microwave tube. The reaction was heated to 75 °C in a microwave reactor and maintained under these conditions for 2 h before being refrigerated at t. The. The reaction mixture was filtered with a methanol wash, and the filtrate was then concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µm silica, 19 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-a ] [1,3]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (21.3 mg, 17.2%) as a solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.09 (1H, d), 1.30 (3H, q), 1.78 (5H, s), 1.91 (1H, d), 2.57 - 2.73 (4H, m), 2.85 (2H, t), 3.58 (1H, dd), 4.16 (2H, t), 7.55 (1H, s), 7 .75 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.42 (1H, s), 10.67 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402.

[00296] Procedimentos para preparar os materiais de partida (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida e cloridrato de ácido (6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)borônico são descritos abaixo: Preparação de 5-metóxi-3,4-di-hidro-2H-pirrol [00296] Procedures for preparing the starting materials (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide and acid hydrochloride (6,7-dihydro -5H-pyrrole [1,2- a]imidazol-3-yl)boronic are described below: Preparation of 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole

[00297] Pirrolidin-2-ona (85 g, 1000 mmol) e Me2SO4 (126 g, 1000 mmol) foram agitados à t. a. ao longo de 30 minutos, e, em seguida, a mistura foi agitada a 60°C ao longo de 6 h. A mistu ra foi lentamente vertida em uma solução de trietilamina (140 mL) em DCM a 0°C e agitada nessas condições ao longo de 15 min. Água foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida à t. a. para produzir 5-metóxi-3,4- di-hidro-2H-pirrol, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 2,03 - 1,95 (2H, m), 2,43 - 2,39 (2H, m), 3,64 - 3,60 (2H, m), 3,76 (3H, s). Preparação de 6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol [00297] Pyrrolidin-2-one (85 g, 1000 mmol) and Me2SO4 (126 g, 1000 mmol) were stirred at rt for 30 minutes, and then the mixture was stirred at 60°C for 6 p.m. The mixture was slowly poured into a solution of triethylamine (140 mL) in DCM at 0°C and stirred under these conditions over 15 min. Water was added, and the layers were separated. The organic layer was dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure at rt to yield 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole, which was used directly in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 2.03 - 1.95 (2H, m), 2.43 - 2.39 (2H, m), 3.64 - 3.60 (2H, m) , 3.76 (3H, s). Preparation of 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole

[00298] A uma solução de 5-metóxi-3,4-di-hidro-2H-pirrol (em bruto) em DCM (200 mL) foi adicionado MeOH (800 mL) e dimetil acetal de aminoacetaldeído (105 g, 1000 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C ao longo de 6 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida para render N-(2,2-dimetoxietil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol-5-amina (82 g, 48%). O produto em bruto foi dissolvido em ácido fórmico (400 mL) e agitado a refluxo ao longo de 17 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida para render 6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol (46 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 2,51 - 2,44 (2H, m), 2,69 - 2,65 (2H, m), 3,91 - 3,88 (2H, m), 6,84 (1H, s), 7,02 (1H, s). Preparação de cloridrato de ácido (6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il) borônico [00298] To a solution of 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole (crude) in DCM (200 mL) was added MeOH (800 mL) and aminoacetaldehyde dimethyl acetal (105 g, 1000 mmol ). The mixture was stirred at 60°C over 6 h before being concentrated under reduced pressure to yield N-(2,2-dimethoxyethyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrole-5-amine (82 g , 48%). The crude product was dissolved in formic acid (400 mL) and stirred at reflux for 17 h before being concentrated under reduced pressure to yield 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole. (46 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 2.51 - 2.44 (2H, m), 2.69 - 2.65 (2H, m), 3.91 - 3.88 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7.02 (1H, s). Preparation of (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl) boronic acid hydrochloride

[00299] A uma solução agitada de 6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol (60 g, 560 mmol) em THF anidro (700 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (250 mL, 625 mmol), e a mistura foi agitada ao longo de 1 h a essa temperatura. Borato de triisopropila (115 g, 610 mmol) foi adicionado a -78°C, e, em seguida, a mistura foi de ixada aquecer até à t. a. durante a noite. A reação foi arrefecida até 0°C e HCl aquoso (1 M; 1000 mL) foi adicionado. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano. O pH da camada aquosa restante foi ajustado para 2 por adição cuidadosa de HCl concentrado, e o precipitado foi recolhido e seco para render cloridrato de ácido (6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)borônico (42 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 2,64 - 2,49 (2H, m), 3,08 (2H, t), 4,19 (2H , t), 7,92 (1H, s), 8,84 (2H, s), 14,34 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 153. Preparação de 3-amino-N -(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00299] To a stirred solution of 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole (60 g, 560 mmol) in anhydrous THF (700 mL) at -78°C was added n- BuLi (250 mL, 625 mmol), and the mixture was stirred for 1 h at this temperature. Triisopropyl borate (115 g, 610 mmol) was added at -78°C, and then the mixture was allowed to warm to rt overnight. The reaction was cooled to 0°C and aqueous HCl (1 M; 1000 mL) was added. The reaction was concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran. The pH of the remaining aqueous layer was adjusted to 2 by careful addition of concentrated HCl, and the precipitate was collected and dried to yield acid hydrochloride (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole- 3-yl)boronic (42 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 2.64 - 2.49 (2H, m), 3.08 (2H, t), 4.19 (2H, t), 7.92 (1H , s), 8.84 (2H, s), 14.34 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 153. Preparation of 3-amino-N -(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00300] (3-((5-cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (1 g, 2,08 mmol; conforme preparado no Exemplo 10) foi suspenso em DCM (15 mL) à temperatura ambiente. HCl (4 M) em dioxano (2,61 mL, 10,42 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada ao longo de 16 h. A mistura de reação foi em seguida carregada em uma coluna SCX de 50 g e sequencialmente eluído com DCM, MeOH, e NH3 a 1% em MeOH. As frações básicas foram concentradas sob pressão reduzida para render 3-amino-N-(5- cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida como um sólido amorfo sem color (782 mg, 99%). m/z: ES+ [M+H]+ 380. Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-cloro-4-iodopiridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida [00300] tert-Butyl (3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1 g, 2.08 mmol; as prepared in Example 10) was suspended in DCM (15 mL) at room temperature. HCl (4 M) in dioxane (2.61 mL, 10.42 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for 16 h. The reaction mixture was then loaded onto a 50 g SCX column and sequentially eluted with DCM, MeOH, and 1% NH3 in MeOH. The basic fractions were concentrated under reduced pressure to yield 3-amino-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as a colorless amorphous solid (782 mg, 99%). m/z: ES+ [M+H]+ 380. Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00301] Anidrido acético (0,214 mL, 2,27 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (1S,3R)-3-aminoN-(5-cloro-4-iodopiridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (782 mg, 2,06 mmol) e trietilamina (0,632 mL, 4,53 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada ao longo de 5 dias antes de ser filtrada e lavada com DCM para proporcionar (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- iodopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (480 mg, 55%) como um sólido incolor. Os licores foram concentrados e purificados por cromato- grafia rápida em sílica, gradiente de eluição de 20 a 60% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render mais (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (193 mg, 22%) como um sólido cristalino incolor (rendimento combinado : 77%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,01 - 1,17 (1H, m), 1,18 - 1,39 (3H, m), 1,68 - 1,84 (2H, m), 1,78 (3H, s), 1,89 (1H, m), 2,51 (2H, m), 3,48 - 3,65 (1H, m), 7,74 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,71 (1H, s), 10,66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 422. Exemplo 13: (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00301] Acetic anhydride (0.214 mL, 2.27 mmol) was added to a stirred solution of (1S,3R)-3-aminoN-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (782 mg , 2.06 mmol) and triethylamine (0.632 mL, 4.53 mmol) in DCM (10 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 5 days before being filtered and washed with DCM to provide (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide ( 480 mg, 55%) as a colorless solid. The liquors were concentrated and purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 20 to 60% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield further (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (193 mg, 22%) as a crystalline solid. colorless (combined yield: 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.01 - 1.17 (1H, m), 1.18 - 1.39 (3H, m), 1.68 - 1.84 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.89 (1H, m), 2.51 (2H, m), 3.48 - 3.65 (1H, m), 7.74 (1H, d ), 8.38 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 422. Example 13: (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7- tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00302] A uma solução de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-((5-metil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,042 g, 0,090 mmol) dissolvida em DCM (2 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano; 0,429 mL, 1,72 mmol). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 2 h, antes de ser concentrada sob pressão reduzida para render um sólido em bruto (33 mg). Esse sólido foi dissolvido em DCM (2 mL) e trietilamina (0,026 mL, 0,19 mmol). Em seguida, anidrido acético (9,6 µL, 0,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 30 min e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de elui- ção de 0 a 100% de EtOAc em (10% MeOH em DCM). As frações puras foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-acetamido- N-(5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il)piridin- 2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,027 g, 74%) como uma película seca incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,09 - 1,24 (1H, m), 1,41 - 1,56 (3H, m), 1,87 - 2,04 (6H, m), 2,25 (1H, d), 2,51 (4H, s), 2,9 - 2,98 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,87 (1H, dtd), 4,26 (2H, t), 5,60 (1H, d), 7,84 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 431.[00302] To a solution of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-((5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyrazin- tert-butyl 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.042 g, 0.090 mmol) dissolved in DCM (2 mL) was added HCl (4 M in dioxane; 0.429 mL, 1.72 mmol). The mixture was stirred at RT over 2 h, before being concentrated under reduced pressure to yield a crude solid (33 mg). .19 mmol). Then acetic anhydride (9.6 µL, 0.10 mmol) was added. The mixture was stirred at RT for 30 min and then concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% EtOAc in (10% MeOH in DCM) The pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-( 5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.027 g, 74% ) as a colorless dry film. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.09 - 1.24 (1H, m), 1.41 - 1.56 (3H, m), 1.87 - 2.04 (6H, m) , 2.25 (1H, d), 2.51 (4H, s), 2.9 - 2.98 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.87 (1H, dtd), 4.26 (2H, t), 5.60 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.30 (1H , s). m/z: ES+ [M+H]+ 431.

[00303] Os procedimentos para preparar o material de partida ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazin- 3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila são descritos abaixo: Preparação de 3-bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]pirazina [00303] The procedures for preparing the starting material ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a tert-butyl]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate are described below: Preparation of 3-bromo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [ 1,5- a]pyrazine

[00304] HCl (4 M em dioxano; 3,31 mL, 13,24 mmol) foi adicionado em uma porção, a 3-bromo-6,7-di-hidropirazolo [1,5-a]pirazina-5(4H)- carboxilato de terc-butila (0,400 g, 1,32 mmol) em DCM (6 mL) a 20°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C ao longo de 60 minutos. Um sólido branco foi formado. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi novamente dissolvido em ácido fór- mico (12,7 mL, 331 mmol) e tratada com formaldeído (0,64 mL, 8,6 mmol). Essa nova mistura foi aquecida a 100°C ao lo ngo de 8 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (25 mL) e, em seguida, lavado com hidrogenocar- bonato de sódio aquoso saturado (2 x 25 mL); as camadas aquosas combinadas foram, em seguida, extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resultante resíduo em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura, dando origem a 3-bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazina (0,185 g, 64,7%) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 2,45 (3H, s), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,48 (2H, s), 4,05 - 4,15 (2H, m), 7,35 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 218 (isótopo 81Br). Preparação de 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazina [00304] HCl (4 M in dioxane; 3.31 mL, 13.24 mmol) was added in one portion, to 3-bromo-6,7-dihydropyrazole [1,5-a]pyrazine-5(4H )- tert-butyl carboxylate (0.400 g, 1.32 mmol) in DCM (6 mL) at 20°C. The resulting mixture was stirred at 20°C for 60 minutes. A white solid was formed. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was redissolved in formic acid (12.7 mL, 331 mmol) and treated with formaldehyde (0.64 mL, 8.6 mmol). This new mixture was heated to 100°C over 8 h before being concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in EtOAc (25 mL) and then washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate (2 x 25 mL); the combined aqueous layers were then extracted with EtOAc (2 x 25 mL). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure, and the resulting crude residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness, giving 3-bromo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyrazine (0.185 g, 64.7%) in the form of a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 2.45 (3H, s), 2.75 - 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.05 - 4.15 (2H, m), 7.35 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 218 (isotope 81Br). Preparation of 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a] pyrazine

[00305] 3-Bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazina (0,185 g, 0,860 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (0,435 g, 1,71 mmol), acetato de potássio (0,294 g, 3,00 mmol) e Pd(P(Cy)3)2Cl2 (0,063 g, 0,090 mmol) foram suspensos em DMA (3 mL). A reação foi aquecida até 80 °C ao l ongo de 5 h, em seguida a 90 °C ao longo de 16 h. A mistura de reação foi arrefecida até à t. a. e, em seguida, foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de DCM em heptano seguida por 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 5-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]pirazina (0,20 g, 89%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,29 (12H, s), 2,52 (3H, s), 2,88 - 2,92 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,22 (2H, t), 7,72 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 264. Preparação de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00305] 3-Bromo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyrazine (0.185 g, 0.860 mmol), 4,4,4',4',5, 5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (0.435 g, 1.71 mmol), potassium acetate (0.294 g, 3.00 mmol) and Pd( P(Cy)3)2Cl2 (0.063 g, 0.090 mmol) were suspended in DMA (3 mL). The reaction was heated to 80 °C over 5 h, then to 90 °C over 16 h. The reaction mixture was cooled to rt and then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL). The combined organics were concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, gradient elution of 0 to 100% DCM in heptane followed by 0 to 10% MeOH in DCM. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetra- hydropyrazole [1,5- a]pyrazine (0.20 g, 89%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.29 (12H, s), 2.52 (3H, s), 2.88 - 2.92 (2H, m), 3.80 (2H, s ), 4.22 (2H, t), 7.72 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 264. Preparation of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 tert-butyl ,5-a]pyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00306] ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,200 g, 0,42 mmol; preparado como no Exemplo 10), 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazina (0,197 g, 0,750 mmol), Pré- catalisador XPhos de 2a Geração (0,033 g, 0,040 mmol) e fosfato dibá- sico de potássio (0,218 g, 1,25 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (4 mL) e água (0,800 mL) a 45 °C. A mistura foi agitada a 45°C ao longo de 18 h. Mais Pré-catalisador XPhos d e 2a Geração (0,033 g, 0,04 mmol) foi adicionado, e a temperatura foi elevada para 60°C ao longo de 1 h. A mistura de reação foi arrefecida e passada através de uma coluna SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano, em seguida, 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até à secura para render ((1R,3S)-3- ((5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il)piridin- 2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,054 g, 27%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,04 - 1,19 (1H, m), 1,44 (12H, s), 1,87 - 2,02 (3H, m), 2,29 (1H, d), 2,33 - 2,46 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,95 - 3 (2H, m), 3,50 (1H, s), 3,76 (2H, s), 4,28 (2H, t), 4,52 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,12 (2H, s), 8,26 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 489. Exemplo 14: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00306] tert-butyl ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.200 g, 0.42 mmol; prepared as in Example 10), 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a ]pyrazine (0.197 g, 0.750 mmol), 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.033 g, 0.040 mmol) and potassium dibasic phosphate (0.218 g, 1.25 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (4 mL) and water (0.800 mL) at 45 °C. The mixture was stirred at 45°C for 18 h. More 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.033 g, 0.04 mmol) was added, and the temperature was raised to 60 °C over 1 h. The reaction mixture was cooled and passed through an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% EtOAc in heptane, then 0 to 10% MeOH in DCM. The pure fractions were evaporated to dryness to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a] tert-butylpyrazin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.054 g, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.04 - 1.19 (1H, m), 1.44 (12H, s), 1.87 - 2.02 (3H, m), 2.29 (1H, d), 2.33 - 2.46 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.95 - 3 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3, 76 (2H, s), 4.28 (2H, t), 4.52 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.12 (2H, s), 8.26 (1H, s ). m/z: ES+ [M+H]+ 489. Example 14: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00307] A uma solução agitada de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4- (5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (111 mg, 0,290 mmol), trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,748 mg, 0,01 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado anidrido acético (0,032 mL, 0,34 mmol). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 4 h e em seguida foi purificada por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações contendo produto foram concentradas sob pres- são reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por croma- tografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (86 mg, 70%) como um sólido branco (Forma A). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, 30 °C) 1,09 (1H, d), 1,28 (9H, s), 1,78 (6H, s), 1,90 (1H, d), 2,62 (1H, s), 2,89 (2H, s), 3,57 (1H, dt), 3,95 (2H, s), 7,73 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,33 - 8,36 (1H, m), 10,53 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Rotação Óptica Método 1: O material do título (10 mg) foi dissolvido em 1 mL de ace- tonitrila e a solução clara foi lentamente evaporada à t. a. ao longo de 3 dias. Se descobriu que o sólido resultante era o Exemplo 14 em Forma A cristalina. Método 2: O material do título (10 mg) foi adicionado a 0,1 mL de ace- tonitrila e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 18 h e, em seguida, seco ao ar ao longo de 3 dias. Se descobriu que o sólido resultante era o Exemplo 14 em Forma A cristalina.[00307] To a stirred solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (111 mg, 0.290 mmol), triethylamine (0.084 mL, 0.60 mmol) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (1.748 mg, 0 .01 mmol) in DCM (10 mL) acetic anhydride (0.032 mL, 0.34 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt for 4 h and then purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the product-containing fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (86 mg, 70%) as a white solid (Form A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.09 (1H, d), 1.28 (9H, s), 1.78 (6H, s), 1.90 (1H, d), 2.62 (1H, s), 2.89 (2H, s), 3.57 (1H, dt), 3.95 (2H, s), 7.73 (1H, d), 7.99 (1H , s), 8.25 (1H, s), 8.33 - 8.36 (1H, m), 10.53 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Optical Rotation Method 1: The title material (10 mg) was dissolved in 1 mL of acetonitrile and the clear solution was slowly evaporated at rt over 3 days. The resulting solid was found to be Example 14 in crystalline Form A. Method 2: The title material (10 mg) was added to 0.1 mL of acetonitrile and the resulting suspension was stirred at room temperature over 18 h and then air-dried over 3 days. The resulting solid was found to be Example 14 in crystalline Form A.

[00308] Os cristais da Forma A foram analisados por XRPD e os resultados são apresentados na tabela abaixo e são apresentados na Figura 1. O XRPD dos sólidos confirma que o sólido contém exclusi-vamente Forma A, que tem um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 5,9, 7,0, 9,4, 10,5, 11,5, 11,7, 17,6, 18,0, 20,2 e 21,0°.[00308] Form A crystals were analyzed by XRPD and the results are presented in the table below and are presented in Figure 1. XRPD of the solids confirms that the solid exclusively contains Form A, which has a ray diffraction pattern X powder with specific peaks about 2-teta = 5.9, 7.0, 9.4, 10.5, 11.5, 11.7, 17.6, 18.0, 20.2 and 21 ,0°.

[00309] Exemplo 14 picos principais da Forma A [00309] Example 14 main peaks of Form A

[00310] Os cristais (Forma A) obtidos de acordo com o Exemplo 14 foram analisados por técnicas térmicas. A análise DSC indicou que a Forma A se funde com um ponto de início a 191° e um pico a 193°. TGA indicou que a Forma A exibe uma perda de massa de cerca de 1,6% depois de aquecimento desde 22 a 200°C. Um termograma DSC/TGA representativo é mostrado na Figura 2.[00310] The crystals (Form A) obtained according to Example 14 were analyzed by thermal techniques. DSC analysis indicated that Form A melts with a starting point at 191° and a peak at 193°. TGA indicated that Form A exhibits a mass loss of about 1.6% after heating from 22 to 200°C. A representative DSC/TGA thermogram is shown in Figure 2.

[00311] Um procedimento alternativo para preparar o Exemplo 14 está descrito no Exemplo 85.[00311] An alternative procedure for preparing Example 14 is described in Example 85.

[00312] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoato de etila [00312] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of ethyl 2,2-dimethyl-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoate

[00313] 1H-Pirazol (20 g, 293,78 mmol), 3-bromo-2,2- dimetilpropanoato de etila (61,4 g, 293,78 mmol) e carbonato de césio (144 g, 440,68 mmol) em DMA (200 mL) foram agitados a 80 °C ao longo de 16 h. A mistura foi em seguida vertida em água (400 mL) e extraída com acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para dar origem a um óleo incolor. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 10 a 40% de acetato de etila em heptano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render 2,2-dimetil-3- (1H-pirazol-1-il)propanoato de etila (46,0 g, 80,0%), como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 0,97 (6H, s), 1,02 (3H, t), 3,93 (2H, q), 4,10 (2H, s), 6,00 (1H, t), 7,16 (1H, d), 7,26 (1H, d). m/z: (ES+) [M+H]+ = 197. Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico [00313] 1H-Pyrazole (20 g, 293.78 mmol), ethyl 3-bromo-2,2-dimethylpropanoate (61.4 g, 293.78 mmol) and cesium carbonate (144 g, 440.68 mmol ) in DMA (200 mL) were stirred at 80 °C over 16 h. The mixture was then poured into water (400 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. The oil was purified by rapid chromatography on silica, elution gradient of 10 to 40% ethyl acetate in heptane. The product fractions were concentrated under reduced pressure to yield ethyl 2,2-dimethyl-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoate (46.0 g, 80.0%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 0.97 (6H, s), 1.02 (3H, t), 3.93 (2H, q), 4.10 (2H, s), 6, 00 (1H, t), 7.16 (1H, d), 7.26 (1H, d). m/z: (ES+) [M+H]+ = 197. Preparation of 2,2-dimethyl-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoic acid

[00314] Hidróxido de sódio aquoso (5 M; 94 mL, 46 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol- 1-il)propanoato de etila (46 g, 234 mmol) dissolvido em metanol (250 mL) à t.a. A mistura foi deixada em exotermia a 37°C durante a adição. A solução resultante foi agitada sob essas condições ao longo de 30 minutos e, em seguida, arrefecida até à t. a. antes de ser concentrada sob pressão reduzida até 1/3 do volume. Essa nova solução foi acidifi-cada a pH ~ 3 com HCl concentrado. Um óleo incolor foi separado da mistura. O balão foi rodado em um banho de gelo e cristalizado em um sólido incolor. A mistura foi deixada a repousar durante a noite à t. a., e o sólido foi isolado por filtração e seco sob pressão reduzida para render ácido 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (30,0 g, 76%) como um sólido cristalino incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,05 (6H, s), 4,23 (2H, s), 6,21 (1H, t), 7,35 - 7,44 (1H, m), 7,54 - 7,67 (1H, m), 12,41 (1H, s l). m/z: (ES+) [M+H]+ = 169. Preparação de 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-4- ona [00314] Aqueous sodium hydroxide (5M; 94 mL, 46 mmol) was added in portions to a stirred solution of ethyl 2,2-dimethyl-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoate (46 g, 234 mmol) dissolved in methanol (250 mL) at rt. The mixture was left exothermic at 37°C during the addition. The resulting solution was stirred under these conditions for 30 minutes and then cooled to rt before being concentrated under reduced pressure to 1/3 volume. This new solution was acidified to pH ~ 3 with concentrated HCl. A colorless oil was separated from the mixture. The flask was rotated in an ice bath and crystallized into a colorless solid. The mixture was allowed to stand overnight at rt, and the solid was isolated by filtration and dried under reduced pressure to yield 2,2-dimethyl-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoic acid (30.0 g , 76%) as a colorless crystalline solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.05 (6H, s), 4.23 (2H, s), 6.21 (1H, t), 7.35 - 7.44 (1H , m), 7.54 - 7.67 (1H, m), 12.41 (1H, sl). m/z: (ES+) [M+H]+ = 169. Preparation of 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-4-one

[00315] n-BuLi em hexano (9,03 mL, 24,38 mmol) foi adicionado gota a gota a ácido 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (2 g, 11,89 mmol) em tetra-hidrofurano de 2-metila (40 mL) a -78°C ao longo de um período de 20 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a -78°C ao longo de 15 minutos, e, em seguida, a reação foi agitada a aproximadamente 45°C ao longo de 1 h, em seguida deixada a aquecer até 15 °C antes de a reação ser lentamente extinta em cloreto de amônio saturado arrefecido em gelo (100 mL). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e a camada de cloreto de amônio foi separada e extraída mais uma vez com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para render 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-4-ona (0,970 g, 54,3%) como um óleo amarelo pálido cristalizado em repouso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,29 (6H, s), 4,36 (2H, s), 6,77 (1H, d), 7,89 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 151. Preparação de 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00315] n-BuLi in hexane (9.03 mL, 24.38 mmol) was added dropwise to 2,2-dimethyl-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoic acid (2 g, 11. 89 mmol) in 2-methyl tetrahydrofuran (40 mL) at -78°C over a period of 20 minutes under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at -78°C over 15 minutes, and then the reaction was stirred at approximately 45°C over 1 h, then allowed to warm to 15°C before the reaction was slowly quenched in ice-cold saturated ammonium chloride (100 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and the ammonium chloride layer was separated and extracted once again with EtOAc (50 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and evaporated to yield 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-one (0.970 g, 54.3% ) as a pale yellow oil crystallized upon standing. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.29 (6H, s), 4.36 (2H, s), 6.77 (1H, d), 7.89 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 151. Preparation of 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole

[00316] Hidrato de hidrazina (4,13 mL, 85,23 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-4-ona (2,56 g, 17,1 mmol) dissolvida em 2,2'-oxidietanol (48,5 mL, 511 mmol). A solução resultante foi agitada a 180 °C ao longo de 1 h. Hidróxido de potássio (3,35 mL, 59,7 mmol) foi cuidadosamente adicionado à mistura e a suspensão resultante foi agitada a 150 °C ao longo de 2 h. Depois do arrefecimento até à t. a., a mistura de reação foi diluída com água (50 mL), e o pH foi ajustado para 4,5 com HCl aquoso diluído (2N). Depois da extração com Et2O (5 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL) e, em seguida, cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol (0,922 g, 39,7%) como um óleo amarelo límpido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,21 (6H, s), 2,61 (2H, s), 3,80 (2H, s), 5,82 - 5,93 (1H, m), 7,41 (1H, d). Preparação de 3-bromo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol [00316] Hydrazine hydrate (4.13 mL, 85.23 mmol) was added to a stirred solution of 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 4-one (2.56 g, 17.1 mmol) dissolved in 2,2'-oxydiethanol (48.5 mL, 511 mmol). The resulting solution was stirred at 180°C for 1 h. Potassium hydroxide (3.35 mL, 59.7 mmol) was carefully added to the mixture and the resulting suspension was stirred at 150 °C over 2 h. After cooling to rt, the reaction mixture was diluted with water (50 mL), and the pH was adjusted to 4.5 with dilute aqueous HCl (2N). After extraction with Et2O (5 x 50 mL), the combined organic layers were washed with water (2 x 20 mL) and then saturated aqueous sodium chloride (20 mL). The organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0.922 g, 39.7 %) as a clear yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.21 (6H, s), 2.61 (2H, s), 3.80 (2H, s), 5.82 - 5.93 (1H, m ), 7.41 (1H, d). Preparation of 3-bromo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole

[00317] N-Bromossuccinimida (1166 mg, 6,55 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol (892 mg, 6,55 mmol) dissolvido em DCM (10 mL) a 23°C. A mistura resultante foi agitada a 23°C ao longo de 1 6 h antes de ser diluída com DCM (20 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2 x 20 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render 3-bromo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (1394 mg, 99%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,23 (6H, s), 2,58 (2H, s), 3,83 (2H, s), 7,35 (1H, s). Preparação de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00317] N-Bromosuccinimide (1166 mg, 6.55 mmol) was added to a stirred solution of 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (892 mg , 6.55 mmol) dissolved in DCM (10 mL) at 23°C. The resulting mixture was stirred at 23°C for 16h before being diluted with DCM (20ml) and washed sequentially with water (2 x 20ml) and saturated aqueous sodium chloride (20ml). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 3-bromo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (1394 mg, 99 %) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.23 (6H, s), 2.58 (2H, s), 3.83 (2H, s), 7.35 (1H, s). Preparation of 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazole

[00318] Pd(P(Cy)3)2Cl2 (0,247 g, 0,33 mmol) foi adicionado a 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,70 g, 6,69 mmol), 3-bromo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,720 g, 3,35 mmol) e acetato de potássio (1,150 g, 11,72 mmol) em DMA (7 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada e agitada a 85 °C ao longo de 5 h. Dicloro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio DCM adu- to (0,273 g, 0,33 mmol) foi em seguida adicionado à mistura de reação, e a agitação foi continuada sob essas condições ao longo de 18 h antes de a mistura de reação ser arrefecida até à t. a. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), e lavada sequencialmente com água (2 x 15 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (15 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por croma- tografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,458 g, 52,2%) como um sólido creme. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,24 (6H, s), 1,27 (12H, s), 2,79 (2H, s), 3,87 (2H, s), 7,76 (1H, s). Preparação de ((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00318] Pd(P(Cy)3)2Cl2 (0.247 g, 0.33 mmol) was added to 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2' -bi(1,3,2-dioxaborolane) (1.70 g, 6.69 mmol), 3-bromo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b ]pyrazole (0.720 g, 3.35 mmol) and potassium acetate (1.150 g, 11.72 mmol) in DMA (7 mL). The resulting suspension was degassed and stirred at 85°C for 5 h. Dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium DCM adduct (0.273 g, 0.33 mmol) was then added to the reaction mixture, and stirring was continued under these conditions over 18 h before The reaction mixture was cooled to rt. The reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL), and washed sequentially with water (2 x 15 mL), and saturated aqueous sodium chloride (15 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 50% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro- 4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole (0.458 g, 52.2%) as a cream solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.24 (6H, s), 1.27 (12H, s), 2.79 (2H, s), 3.87 (2H, s), 7. 76 (1H, s). Preparation of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl )pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tert-butylcarbamate

[00319] 5,5-Dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (433 mg, 0,83 mmol), ((1R,3S)-3-((5- cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (360 mg, 0,75 mmol; conforme preparado no Exemplo 10), Pré- catalisador XPhos de 2a Geração (59,0 mg, 0,08 mmol) e fosfato de potássio dibásico (392 mg, 2,25 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (4 mL) e água (0,8 mL) e agitados a 50 °C a o longo de 5 h. A mistura de reação foi arrefecida até à t. a. e em seguida purificado por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render ((1R,3S)-3-((5-cloro- 4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (188 mg, 51,3%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 23 °C) 1,25 (12H, d), 1,37 (7H, s), 1,74 (3H, s), 1,87 (1H, d), 2,52 - 2,62 (1H, m), 2,88 (2H, s), 3,18 - 3,29 (1H, m), 3,93 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,32 - 8,35 (1H, m), 10,56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 488. Preparação de (1S,3R)-3-amido-N- (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00319] 5,5-Dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazole (433 mg, 0.83 mmol), tert-butyl ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (360 mg, 0.75 mmol; as prepared in Example 10), 2nd Generation XPhos Precatalyst (59.0 mg, 0.08 mmol) and dibasic potassium phosphate (392 mg, 2.25 mmol) were dissolved in 1 ,4-dioxane (4 mL) and water (0.8 mL) and stirred at 50 °C for 5 h. The reaction mixture was cooled to rt and then purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2- tert-butyl b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (188 mg, 51.3%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 23 °C) 1.25 (12H, d), 1.37 (7H, s), 1.74 (3H, s), 1.87 (1H, d), 2.52 - 2.62 (1H, m), 2.88 (2H, s), 3.18 - 3.29 (1H, m), 3.93 (2H, s), 6.80 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.32 - 8.35 (1H, m), 10.56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 488. Preparation of (1S,3R)-3-amido-N- (5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00320] ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (186 mg, 0,380 mmol) foi dissolvido em HCl em dioxano (4 M; 0,810 mL, 3,24 mmol) e MeOH (5 mL) e foi agitado à t. a. ao longo de 18 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4- (5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (114 mg, 77%) como um sólido branco, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte. m/z: ES+ [M+H]+ 388. Exemplo 15: (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00320] ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl tert-butyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (186 mg, 0.380 mmol) was dissolved in HCl in dioxane (4 M; 0.810 mL, 3.24 mmol) and MeOH (5 mL) and it was stirred at RT over 18 h. The reaction mixture was purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5- dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (114 mg, 77%) as a white solid, which was used directly in the next step. m/z: ES+ [M+H]+ 388. Example 15: (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1, 5-a]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00321] Anidrido acético (0,021 mL, 0,22 mmol) foi adicionado gota a gota a (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,066 g, 0,18 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,141 mg, 9,34 µmol) e trietilamina (0,081 mL, 0,58 mmol) em DCM (1 mL) à t. a. sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 2 h antes de ser extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão re-duzida. O sólido branco resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações foram evaporadas até à secura para render produto semipuro o qual foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µm, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm) usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (9,80 mg, 12,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,13 (1H, dd), 1,31 - 1,52 (4H, m), 1,87 - 1,95 (2H, m), 1,96 (4H, s), 2,20 (3H, dd), 2,39 - 2,5 (1H, m), 3,39 - 3,45 (2H, m), 4,16 (2H, t), 4,81 (1H, s), 5,49 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417.[00321] Acetic anhydride (0.021 mL, 0.22 mmol) was added dropwise to (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.066 g, 0.18 mmol), 4-dimethylaminopyridine (1.141 mg, 9.34 µmol) and triethylamine (0.081 mL , 0.58 mmol) in DCM (1 mL) at RT. The. under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at RT. The. over 2 h before being quenched with saturated aqueous NH4Cl (10 mL). The resulting mixture was extracted with DCM (2 x 10 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting white solid was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% EtOAc in heptane. Fractions were evaporated to dryness to yield semi-pure product which was further purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µm silica, 30 mm diameter, 100 mm length) using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3 and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a ]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (9.80 mg, 12.6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.13 (1H, dd), 1.31 - 1.52 (4H, m), 1.87 - 1.95 (2H, m), 1.96 (4H, s), 2.20 (3H, dd), 2.39 - 2.5 (1H, m), 3.39 - 3.45 (2H, m), 4.16 (2H, t), 4.81 (1H, s), 5.49 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.30 (1H , s). m/z: ES+ [M+H]+ 417.

[00322] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 3-iodo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirimidina [00322] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyrimidin -3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 3-iodo-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyrimidine

[00323] N-Iodossuccinimida (0,581 g, 2,58 mmol) foi adicionada a 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirimidina (0,265 g, 2,15 mmol) em acetonitrila (5 mL) à t. a. sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 1 h antes de água (20 mL) ser adicionada. A agitação foi continuada ao longo de 1,5 h, e, em seguida, a mistura de reação foi extraída com MTBE (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com NaOH aquoso a 2 M (20 mL), solução de Na2S2O3 (20 mL, 10% p/v), e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL) antes de serem secas sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 3-iodo-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-b]pirimidina (0,155 g, 28,9%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 2,16 (2H, q), 3,32 - 3,44 (2H, m), 3,98 (1H, s), 4,12 (2H, t), 7,24 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 250. Preparação de((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00323] N-Iodosuccinimide (0.581 g, 2.58 mmol) was added to 4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyrimidine (0.265 g, 2.15 mmol) in acetonitrile (5 mL) at RT under a nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at rt for 1 h before water (20 ml) was added. Stirring was continued over 1.5 h, and then the reaction mixture was extracted with MTBE (3 x 20 mL). The combined organic layers were washed sequentially with 2M aqueous NaOH (20 mL), Na2S2O3 solution (20 mL, 10% w/v), and saturated aqueous sodium chloride (20 mL) before being dried over MgSO4, filtered , and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 3-iodo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-b]pyrimidine (0.155 g, 28.9%) as a white crystalline solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 2.16 (2H, q), 3.32 - 3.44 (2H, m), 3.98 (1H, s), 4.12 (2H, t ), 7.24 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 250. Preparation of((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a ]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tert-butylcarbamate

[00324] 3-Iodo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirimidina (0,150 g, 0,600 mmol) e 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,184 mL, 0,9 mmol) foram dissolvidos em THF (4 mL) a 4 °C. Em seguida complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 2,78 mL, 3,61 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 4 °C ao longo de 16 h, em seguida, complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 2,78 mL, 3,61 mmol) e 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,184 mL, 0,90 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada sob essas condições ao longo de 1 h, e de seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi novamente dissolvido em EtOAc (20 mL), e lavada sequencialmente com NH4Cl aquosa saturada (25 mL), água (20 mL), e cloreto de sódio saturado (20 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirimidina em bruto, que foi adicionado a ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,160 g, 0,33 mmol; conforme preparado no Exemplo 10), Pré-catalisador XPhos de 2a Ge-ração (0,026 g, 0,03 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,175 g, 1,00 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL) e água (0,8 mL) a 50°C. A mistura resultante foi agitada a 50 °C ao longo d e 2 h e em seguida a 80 °C ao longo de 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi novamente dissolvido em DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida de forma a dar origem ao produto em bruto que foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 30% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,082 g, 52%) como uma goma amarela. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,44 (12H, s), 1,82 - 2,46 (8H, m), 3,27 - 3,36 (3H, m), 4,12 (3H, t), 5,33 (1H, d), 7,80 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,20 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 475. Preparação de tricloridrato de (1S,3R)-3-amino-N- (5-cloro-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00324] 3-Iodo-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyrimidine (0.150 g, 0.600 mmol) and 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolane (0.184 mL, 0.9 mmol) were dissolved in THF (4 mL) at 4 °C. Then lithium isopropylmagnesium chloride complex in THF (1.3 M; 2.78 mL, 3.61 mmol) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 4 °C over 16 h, then complexed isopropylmagnesium chloride with lithium chloride in THF (1.3 M; 2.78 mL, 3.61 mmol) and 2-isopropoxy-4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.184 mL, 0.90 mmol) was added. The reaction was stirred under these conditions for 1 h, and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was redissolved in EtOAc (20 mL), and washed sequentially with saturated aqueous NH4Cl (25 mL), water (20 mL), and saturated sodium chloride (20 mL). The combined aqueous layers were washed with DCM (2 x 20 mL). The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6, Crude 7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyrimidine, which was added to ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate tert-butyl (0.160 g, 0.33 mmol; as prepared in Example 10), 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.026 g, 0.03 mmol) and tribasic potassium phosphate (0.175 g, 1.00 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (4 mL) and water (0.8 mL) at 50°C. The resulting mixture was stirred at 50°C for 2 h and then at 80°C for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was redissolved in DCM (20 mL) and washed with water (20 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product which was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 30% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyrimidin-3- tert-butyl yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.082 g, 52%) as a yellow gum. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.44 (12H, s), 1.82 - 2.46 (8H, m), 3.27 - 3.36 (3H, m), 4.12 (3H, t), 5.33 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.20 (1H, s) . m/z: ES+ [M+H]+ 475. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N- (5-chloro-4- (4,5,6,7-tetrahydropyrazole) trihydrochloride [1 ,5-a]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00325] ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]pirimidin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,086 g, 0,18 mmol) e HCl em dioxano (4 M; 0,362 mL, 1,45 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) à t. a. sob atmosfera de ar. A so-lução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 3 h, antes de ser con-centrada sob pressão reduzida. O material resultante (66 mg) foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 375. Exemplo 16: (1S,3R)-3-acetamido-N- (4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [00325] ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyrimidin-3-yl)pyridin-2-yl tert-butyl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.086 g, 0.18 mmol) and HCl in dioxane (4 M; 0.362 mL, 1.45 mmol) were dissolved in methanol (2 mL) at rt under an atmosphere of air. The resulting solution was stirred at rt for 3 h, before being concentrated under reduced pressure. The resulting material (66 mg) was used directly in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 375. Example 16: (1S,3R)-3-acetamido-N- (4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00326] A uma solução agitada de (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (65 mg, 0,18 mmol), trietilamina (0,054 mL, 0,39 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,123 mg, 9,19 µmol) em DCM (5 mL) foi adicionado anidrido acético (0,021 mL, 0,22 mmol). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 1 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações foram evaporadas para render (1S,3R)-3- acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (60,0 mg, 82,0%) como um óleo incolor que foi cristalizado a partir de uma mistura de éter/heptano de moda a dar origem a um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,10 (1H, t), 1,29 (9H, s), 1,79 (6H, s), 1,85 - 1,94 (1H, m), 2,57 - 2,66 (1H, m), 2,93 (2H, s), 3,58 (1H, dt), 3,90 (2H, s), 7,21 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,18 - 8,24 (2H, m), 10,32 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 396.[00326] To a stirred solution of (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (65 mg, 0.18 mmol), triethylamine (0.054 mL, 0.39 mmol) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (1.123 mg, 9.19 µmol) in DCM (5 mL) acetic anhydride (0.021 mL, 0.22 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at rt. The. over 1 h. The crude product was purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the fractions were evaporated to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-di- hydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (60.0 mg, 82.0%) as a colorless oil that was crystallized from a mixture of ether/heptane to give rise to a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.10 (1H, t), 1.29 (9H, s), 1.79 (6H, s), 1.85 - 1.94 (1H , m), 2.57 - 2.66 (1H, m), 2.93 (2H, s), 3.58 (1H, dt), 3.90 (2H, s), 7.21 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.18 - 8.24 (2H, m), 10.32 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 396.

[00327] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de ((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila [00327] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b ]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of ((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-tetra-methyl-1, tert-butyl 3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00328] ((1R,3S)-3-((4-bromopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (1,50 g, 3,77 mmol; como preparado no Exemplo 3), acetato de potássio (1,11 g, 11,3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,44 g, 5,65 mmol), e PdCl2(dppf) (0,276 g, 0,380 mmol) foram carregados em um balão. 1,4-Dioxano (30 mL) foi adicionado, e a mistura aquecida a 90 °C sob atmosfera de nitrogênio ao longo de 3 h. A mistura foi deixada a arrefecer, e os sólidos foram removidos por filtração. Acetato de etila (100 mL) e água (50 mL) foram adicionados, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render o produto em bruto, ((1R,3S)-3- ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (2,76 g), como um óleo marrom escuro. Esse óleo foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 446. Preparação de ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00328] tert-Butyl ((1R,3S)-3-((4-bromopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.50 g, 3.77 mmol; as prepared in Example 3) , potassium acetate (1.11 g, 11.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2 -dioxaborolane) (1.44 g, 5.65 mmol), and PdCl2(dppf) (0.276 g, 0.380 mmol) were loaded into a flask. 1,4-Dioxane (30 mL) was added, and the mixture heated to 90 °C under a nitrogen atmosphere over 3 h. The mixture was allowed to cool, and the solids were removed by filtration. Ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL) were added, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 50 mL), and the combined organic layers were dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to yield the crude product, ((1R,3S)-3-((4-(4 tert-butyl ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (2.76 g), as a dark brown oil . This oil was used directly in the next step without additional purification. m/z: ES+ [M+H]+ 446. Preparation of ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tert-butyl carbamate

[00329] Dicloro [1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paládio (II) (45,5 mg, 0,07 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de ((1R,3S)-3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (518 mg, 0,70 mmol), 3-bromo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (150 mg, 0,70 mmol; como preparado no Exemplo 14) e fosfato de potássio tribásico (444 mg, 2,09 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL). A mistura resultante foi agitada a 90°C ao longo de 18 h e em seguida foi purificada por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX- 2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render o produto em bruto como um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (100 mg, 31,6%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 454. Preparação de (1S,3R)-3-amido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [00329] Dichloro [1,1'-bis(di-t-butylphosphine)ferrocene]palladium (II) (45.5 mg, 0.07 mmol) was added to a degassed solution of ((1R,3S)-3 tert-butyl -((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (518 mg, 0 .70 mmol), 3-bromo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (150 mg, 0.70 mmol; as prepared in Example 14) and tribasic potassium phosphate (444 mg, 2.09 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL) and water (0.5 mL). The resulting mixture was stirred at 90°C for 18 h and then purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield the crude product as a brown oil. The oil was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- tert-butyl 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (100 mg, 31.6%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 454. Preparation of (1S,3R)-3-amido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00330] ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (93 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em HCl em dioxano (4 M; 0,436 mL, 1,74 mmol) e MeOH (5 mL) e a mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 18 h. A mistura de reação foi em seguida purificada por cro- matografia de permuta de íon usando uma coluna SCX-2. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações foram concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% (amônia em metanol a 7N) em DCM. As frações puras foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (68,0 mg, 94%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 354. Exemplo 17: (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida [00330] ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2 tert-butyl-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (93 mg, 0.21 mmol) was dissolved in HCl in dioxane (4 M; 0.436 mL, 1.74 mmol) and MeOH (5 mL) and the mixture of reaction was stirred at rt over 18 h. The reaction mixture was then purified by ion exchange chromatography using an SCX-2 column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was further purified by flash chromatography on silica, 0 to 10% elution gradient (7N ammonia in methanol) in DCM. The pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b] pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (68.0 mg, 94%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 354. Example 17: (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide

[00331] HATU (108 mg, 0,28 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico (35 mg, 0,34 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,28 mmol; prepara- da de acordo com o Exemplo 16), e trietilamina (0,12 mL, 0,85 mmol) em DMF (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C ao longo de 4 h, e em seguida arrefecida até à t. a. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-N- (4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida (92 mg, 74%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 0,74 (2H, m), 0,85 - 1,01 (2H, m), 1,15 - 1,27 (9H, m), 1,44 (1H, q), 1,61 - 1,77 (3H, m), 1,79 - 1,87 (1H, d l), 2,52 - 2,59 (1H, m), 2,86 (2H, s), 3,54 - 3,63 (1H, m), 3,83 (2H, s), 6,10 (1H, s), 7,12 - 7,16 (1H, m), 7,57 (1H, d), 7,90 (1H, s), 8,13 - 8,16 (2H, m), 10,27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 438. Exemplo 18: N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano- 3-carboxamida [00331] HATU (108 mg, 0.28 mmol) was added to a solution of 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid (35 mg, 0.34 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5 ,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.28 mmol; prepared according to Example 16), and triethylamine (0.12 mL, 0.85 mmol) in DMF (1 mL). The reaction mixture was heated to 50 °C over 4 h, and then cooled to rt. The reaction mixture was directly purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 19 mm diameter , length 100 mm), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole -3-yl)pyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide (92 mg, 74%) as a solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 0.74 (2H, m), 0.85 - 1.01 (2H, m), 1.15 - 1.27 (9H, m), 1 .44 (1H, q), 1.61 - 1.77 (3H, m), 1.79 - 1.87 (1H, dl), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.86 (2H, s), 3.54 - 3.63 (1H, m), 3.83 (2H, s), 6.10 (1H, s), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.13 - 8.16 (2H, m), 10.27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 438. Example 18: N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetan- 3-carboxamide

[00332] HATU (77 mg, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido oxetano-3-carboxílico (25 mg, 0,24 mmol), (1S,3R)-3-amino-N- (4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (72 mg, 0,20 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 16), e trietilamina (0,085 mL, 0,61 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 4 h e em seguida diretamente purificada por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render N-((1R,3S)- 3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida (17 mg, 19%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,06 - 1,17 (1H, m), 1,26 - 1,39 (9H, m), 1,77 - 1,86 (3H, m), 1,91 - 1,94 (1H, d l), 2,57 - 2,7 (1H, m), 2,93 (2H, s), 3,54 - 3,76 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,4 - 4,71 (4H, m), 7,21 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,21 - 8,24 (2H, m), 10,33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 438. Exemplo 19: N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano- 3-carboxamida [00332] HATU (77 mg, 0.20 mmol) was added to a solution of oxetane-3-carboxylic acid (25 mg, 0.24 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(4- (5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (72 mg, 0.20 mmol; prepared according to Example 16), and triethylamine (0.085 mL, 0.61 mmol) in DMF (1 mL). The mixture was stirred at rt for 4 h and then directly purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 19 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3 and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield N-((1R,3S)- 3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide (17 mg, 19%) as a solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.06 - 1.17 (1H, m), 1.26 - 1.39 (9H, m), 1.77 - 1.86 (3H, m), 1.91 - 1.94 (1H, dl), 2.57 - 2.7 (1H, m), 2.93 (2H, s), 3.54 - 3.76 (2H, m) , 3.90 (2H, s), 4.4 - 4.71 (4H, m), 7.21 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.21 - 8.24 (2H, m), 10.33 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 438. Example 19: N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane- 3-carboxamide

[00333] HATU (118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido oxetano-3-carboxílico (32 mg, 0,31 mmol), (1S,3R)-3-amino- N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin- 2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,26 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14), e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMA (2 mL). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 16 h antes de ser extinta com água (20 mL). A mistura foi, em seguida, extraída com DCM (50 mL), e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL) antes de ser passada através de um cartucho de separação de fase. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render N-((1R,3S)- 3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida (39 mg, 32%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,06 - 1,14 (1H, m), 1,62 - 1,75 (9H, m), 1,72 - 1,81 (3H, m), 1,92 (1H, d l), 2,59 - 2,7 (1H, m), 2,90 (2H, s), 3,56 - 3,73 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,53 - 4,66 (4H, m), 7,80 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Exemplo 20: (1S,3R)-N -(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-((S)-2- hidroxipropanamido)ciclo-hexanocarboxamida [00333] HATU (118 mg, 0.31 mmol) was added to a solution of oxetane-3-carboxylic acid (32 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(5- chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0. 26 mmol; prepared according to Example 14), and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) in DMA (2 mL). The mixture was stirred at rt for 16h before being quenched with water (20ml). The mixture was then extracted with DCM (50 mL), and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL) before being passed through a phase separation cartridge. The combined organic phases were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield N-((1R,3S)- 3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide (39 mg, 32%) as a solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.06 - 1.14 (1H, m), 1.62 - 1.75 (9H, m), 1.72 - 1.81 (3H, m), 1.92 (1H, dl), 2.59 - 2.7 (1H, m), 2.90 (2H, s), 3.56 - 3.73 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.53 - 4.66 (4H, m), 7.80 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.35 ( 1H, s), 10.56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Example 20: (1S,3R)-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-((S)-2-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide

[00334] HATU (78 mg, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-2-hidroxipropanoico (19 mg, 0,21 mmol), (1S,3R)-3-amino-N- (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (80 mg, 0,21 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14), e trietilamina (0,086 mL, 0,62 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 1 h e em seguida diretamente purificada por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-N- (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)-3-((S)-2-hidroxipropanamido)ciclo-hexanocarboxamida (56 mg, 59%) como um sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,14 - 1,21 (3H, m), 1,23 - 1,54 (10H, m), 1,66 - 1,91 (4H, m), 2,56 - 2,70 (1H, m), 2,90 (2H, s), 3,53 - 3,72 (1H, m), 3,87 - 3,97 (3H, m), 5,37 (1H, d), 7,49 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460. Exemplo 21: (1S,3R)-N -(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1 - hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida [00334] HATU (78 mg, 0.21 mmol) was added to a solution of (S)-2-hydroxypropanoic acid (19 mg, 0.21 mmol), (1S,3R)-3-amino-N- ( 5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (80 mg, 0.21 mmol; prepared according to Example 14), and triethylamine (0.086 mL, 0.62 mmol) in DMF (1 mL). The mixture was stirred at rt for 1 h and then directly purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 19 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3 and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2 -b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-((S)-2-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide (56 mg, 59%) as a solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.14 - 1.21 (3H, m), 1.23 - 1.54 (10H, m), 1.66 - 1.91 (4H, m), 2.56 - 2.70 (1H, m), 2.90 (2H, s), 3.53 - 3.72 (1H, m), 3.87 - 3.97 (3H, m) , 5.37 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.35 (1H, s), 10.55 ( 1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460. Example 21: (1S,3R)-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(1 - hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide

[00335] HATU (78 mg, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico (25 mg, 0,25 mmol), (1S,3R)-3- amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (80 mg, 0,21 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14), e trietilamina (0,086 mL, 0,62 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi aquecida a 50°C ao longo de 3 h em seguida arrefecida até à t. a. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida (25 mg, 26%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0,72 - 0,85 (2H, m), 0,94 - 1,08 (2H, m), 1,23 - 1,49 (9H, m), 1,47 - 1,58 (1H, m), 1,67 - 1,84 (3H, m), 1,87 (1H, d l), 2,57 - 2,66 (1H, m), 2,90 (2H, s), 3,60 - 3,71 (1H, m), 3,95 (2H, s), 6,16 (1H, s), 7,62 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Exemplo 22: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00335] HATU (78 mg, 0.21 mmol) was added to a solution of 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid (25 mg, 0.25 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro- 4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (80 mg, 0.21 mmol ; prepared according to Example 14), and triethylamine (0.086 mL, 0.62 mmol) in DMF (1 mL). The mixture was heated to 50°C over 3 h then cooled to rt. The reaction mixture was directly purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length). mm), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2 -b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide (25 mg, 26%) as a solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.72 - 0.85 (2H, m), 0.94 - 1.08 (2H, m), 1.23 - 1.49 (9H, m), 1.47 - 1.58 (1H, m), 1.67 - 1.84 (3H, m), 1.87 (1H, dl), 2.57 - 2.66 (1H, m) , 2.90 (2H, s), 3.60 - 3.71 (1H, m), 3.95 (2H, s), 6.16 (1H, s), 7.62 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.35 (1H, s), 10.55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Example 22: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00336] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (800 mg, 1,90 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 12), 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol (825 mg, 5,69 mmol), acetato de paládio (171 mg, 0,76 mmol) e acetato de potássio (372 mg, 3,79 mmol) foram suspensos em DMA (15 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. O tubo foi desgaseificado e purgado com nitrogênio (3x). A reação foi, em seguida, submetida a condições de micro-ondas (150°C, 16 h) e arrefecida até à t. a. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida. O sólido marrom claro resultante foi recristalizado usando EtOAc/heptano e seco sob vácuo para dar origem a (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (180 mg, 22%) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um segundo lote de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (118 mg, 14%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,03 - 1,16 (1H, m), 1,19 - 1,41 (9H, m), 1,72 - 1,81 (6H, m), 1,91 (1H, d l), 2,57 - 2,68 (1H, m), 2,71 (2H, s), 3,50 - 3,62 (1H, m), 3,91 (2H, s), 7,51 (1H, s), 7,75 (1H, d), 8,28 (1H, s), 8,42 (1H, s), 10,66 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Preparação de 4,4-dimetilpirrolidino-2-tiona [00336] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (800 mg, 1.90 mmol; prepared according to Example 12), 6 ,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole (825 mg, 5.69 mmol), palladium acetate (171 mg, 0.76 mmol) and potassium acetate (372 mg, 3.79 mmol) were suspended in DMA (15 mL) and sealed in a microwave tube. The tube was degassed and purged with nitrogen (3x). The reaction was then subjected to microwave conditions (150°C, 16 h) and cooled to rt. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, diameter 30 mm, length 100 mm), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure. The resulting light brown solid was recrystallized using EtOAc/heptane and dried under vacuum to give (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-di -hydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (180 mg, 22%) as a white solid. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide a second batch of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole [1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (118 mg, 14%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.03 - 1.16 (1H, m), 1.19 - 1.41 (9H, m), 1.72 - 1.81 (6H, m), 1.91 (1H, dl), 2.57 - 2.68 (1H, m), 2.71 (2H, s), 3.50 - 3.62 (1H, m), 3.91 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.75 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.42 (1H, s), 10.66 (1H, s) . m/z: ES+ [M+H]+ 430. Preparation of 4,4-dimethylpyrrolidine-2-thione

[00337] Reagente de Lawesson (9,83 g, 24,30 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona (5,0 g, 44,19 mmol) em tolueno (100 mL). A mistura resultante foi aquecida sob condições de refluxo sob atmosfera de nitrogênio ao longo de 4,5 h. A mistura foi, em seguida, arrefecida até à t. a. e mantida sob essas condições ao longo de 18 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em DCM, foi adicionada sílica, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo amarelo. Esse óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com DCM, para render 4,4-dimetilpirrolidina-2-tiona (2,8 g, 48%) como um sólido cristalino incolor. As frações impuras foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um segundo lote de 4,4- dimetilpirrolidina-2-tiona como um cristais cremes/amarelos pálidos(3,1 g, 55%). Apesar de uma pureza ligeiramente inferior, esse segundo lote de material também era adequado para uso em etapas subsequentes. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,19 (6H, s), 2,70 (2H, s), 3,36 (2H, s), 7,75 (1H, s l). Preparação de iodidrato de 3,3-dimetil-5-(metiltio)-3,4-di-hidro-2H- pirrol [00337] Lawesson's reagent (9.83 g, 24.30 mmol) was added to a stirred solution of 4,4-dimethylpyrrolidin-2-one (5.0 g, 44.19 mmol) in toluene (100 mL) . The resulting mixture was heated under reflux conditions under a nitrogen atmosphere over 4.5 h. The mixture was then cooled to rt and held under these conditions for 18 h before being concentrated under reduced pressure to provide a yellow solid. The solid was dissolved in DCM, silica was added, and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide a yellow oil. This oil was purified by flash chromatography on silica, eluting with DCM, to yield 4,4-dimethylpyrrolidine-2-thione (2.8 g, 48%) as a colorless crystalline solid. The impure fractions were concentrated under reduced pressure to provide a second batch of 4,4-dimethylpyrrolidine-2-thione as a cream/pale yellow crystals (3.1 g, 55%). Despite a slightly lower purity, this second batch of material was also suitable for use in subsequent steps. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.19 (6H, s), 2.70 (2H, s), 3.36 (2H, s), 7.75 (1H, sl). Preparation of 3,3-dimethyl-5-(methylthio)-3,4-dihydro-2H-pyrrole hydroiohydrate

[00338] Iodometano em MTBE (2 M; 42,7 g, 85,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4,4-dimetilpirrolidino-2-tiona (2,76 g, 21,3 mmol) em iPrOH (45 mL) à t. a. Um precipitado branco se formou ao longo do tempo. A reação foi agitada à t. a. ao longo de 18 h e em seguida filtrada. O sólido recolhido foi lavado com Et2O e em seguida seco de modo a proporcionar 3,3-dimetil-5-(metiltio)-3,4-di-hidro-2H- pirrol como o sal iodidrato (4,3 g, 75%). Esse material foi transportado para o estágio seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,17 (6H, s), 2,74 (3H, s), 3,10 (2H, s), 3,72 (2H, s), 12,3 (1H, s l). Preparação de iodidrato de N-(2,2-dimetoxietil)-3,3-dimetil-3,4-di- hidro-2H-pirrol-5-amina [00338] Iodomethane in MTBE (2 M; 42.7 g, 85.4 mmol) was added to a stirred solution of 4,4-dimethylpyrrolidine-2-thione (2.76 g, 21.3 mmol) in iPrOH ( 45 mL) at rt A white precipitate formed over time. The reaction was stirred at rt for 18 h and then filtered. The collected solid was washed with Et2O and then dried to provide 3,3-dimethyl-5-(methylthio)-3,4-dihydro-2H-pyrrole as the hydroiodide salt (4.3 g, 75% ). This material was transported to the next stage without further purification. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.17 (6H, s), 2.74 (3H, s), 3.10 (2H, s), 3.72 (2H, s), 12.3 (1H, sl). Preparation of N-(2,2-dimethoxyethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-5-amine hydrochloride

[00339] 2,2-dimetoxietanamina (1,82 mL, 16,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de iodidrato de 3,3-dimetil-5-(metiltio)-3,4-di- hidro-2H-pirrol (4,32 g, 15,9 mmol) em etanol (40 mL) à t. a. O sal iodi- drato se dissolveu depois da adição da amina. A mistura resultante foi aquecida sob condições de refluxo (usando um purificador de lixívia) ao longo de 4,5 h e, em seguida, foi removida do aquecimento. Depois de mais 18 h a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar iodidrato de N-(2,2-dimetoxietil)-3,3-dimetil-3,4- di-hidro-2H-pirrol-5-amina (5,35 g, 102%) como um sólido cristalino incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,12 (6H, s), 2,58 - 2,7 (2H, m), 3,34 (8H, s), 3,37 (2H, d), 4,51 (1H, m), 9,35 (2H, s l). Preparação de 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol [00339] 2,2-dimethoxyethamine (1.82 mL, 16.7 mmol) was added to a stirred suspension of 3,3-dimethyl-5-(methylthio)-3,4-dihydro-2H-iodihydrate. pyrrole (4.32 g, 15.9 mmol) in ethanol (40 mL) at rt. The hydroiodide salt dissolved after addition of the amine. The resulting mixture was heated under reflux conditions (using a bleach scrubber) for 4.5 h and then removed from heating. After a further 18 h the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to provide N-(2,2-dimethoxyethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-5-amine hydroiohydrate (5 .35 g, 102%) as a colorless crystalline solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.12 (6H, s), 2.58 - 2.7 (2H, m), 3.34 (8H, s), 3.37 (2H , d), 4.51 (1H, m), 9.35 (2H, sl). Preparation of 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole

[00340] Ácido clorídrico (4 M; 5 mL, 20 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de iodidrato de N-(2,2-dimetoxietil)-3,3-dimetil-3,4-di- hidro-2H-pirrol-5-amina (5,35 g, 16,3 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) à t. a. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C ao longo de 3 h. A mistura foi, em seguida, arrefecida até à t. a. e agitada sob essas condições ao longo de 2,5 dias antes de ser concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um alcatrão marrom escuro. Essa mistura foi dissolvida em DCM e diluída com Et2O. Amônia aquosa (28-30%; 2,8 mL) foi adicionada à mistura sob agitação. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol (2,32 g, 100%) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 21°C) 1,28 (6H, s), 2,70 (2H, s), 3,69 (2H, s), 6 ,84 (1H, d), 7,03 (1H, d). Exemplo 23: (R)-N-((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra- hidrofuran-3-carboxamida [00340] Hydrochloric acid (4 M; 5 mL, 20 mmol) was added to a stirred solution of N-(2,2-dimethoxyethyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-2H-hydrochloride pyrrole-5-amine (5.35 g, 16.3 mmol) in 1,4-dioxane (50 mL) at rt. The resulting mixture was heated to 90 °C over 3 h. The mixture was then cooled to rt and stirred under these conditions for 2.5 days before being concentrated under reduced pressure to provide a dark brown tar. This mixture was dissolved in DCM and diluted with Et2O. Aqueous ammonia (28-30%; 2.8 mL) was added to the mixture under stirring. The layers were separated, and the organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to provide 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole (2, 32 g, 100%) as a brown oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 21°C) 1.28 (6H, s), 2.70 (2H, s), 3.69 (2H, s), 6.84 (1H, d), 7. 03 (1H, d). Example 23: (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide

[00341] Ácido (R)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico (0,036 g, 0,31 mmol), HATU (0,118 g, 0,31 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) foram agitados em conjunto em DMF (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio ao longo de 20 minutos. Em seguida, (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro- 4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,100 g, 0,26 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14, usando 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol preparado conforme descrito abaixo) em DMF (1 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada ao longo de outros 30 minutos. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a mistura foi purificada através de cromatografia de rápida C18, gradiente de eluição de 20 a 60% de MeCN em água contendo NH4OH aquoso a 1%. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (R)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-3-carboxamida (0,113 g, 90%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,05 - 1,2 (1H, m), 1,20 - 1,38 (9H, sm), 1,79 (3H, d l), 1,86 - 2,03 (3H, m), 2,56 - 2,63 (1H, m), 2,81 - 2,91 (3H, m), 3,52 - 3,78 (4H, m), 3,83 (1H, t), 3,95 (2H, s), 7,83 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,34 (1H, s), 10,53 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486.[00341] (R)-Tetrahydrofuran-3-carboxylic acid (0.036 g, 0.31 mmol), HATU (0.118 g, 0.31 mmol) and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) were stirred together in DMF (2 mL) under nitrogen atmosphere over 20 minutes. Then, (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3 -yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.100 g, 0.26 mmol; prepared according to Example 14, using 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole prepared as described below) in DMF (1 mL) was added, and the mixture was stirred over another 30 minutes. The reaction was concentrated under reduced pressure, and the mixture was purified by C18 flash chromatography, gradient elution from 20 to 60% MeCN in water containing 1% aqueous NH4OH. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide (0.113 g, 90%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.05 - 1.2 (1H, m), 1.20 - 1.38 (9H, sm), 1.79 (3H, d l), 1 .86 - 2.03 (3H, m), 2.56 - 2.63 (1H, m), 2.81 - 2.91 (3H, m), 3.52 - 3.78 (4H, m) , 3.83 (1H, t), 3.95 (2H, s), 7.83 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.34 ( 1H, s), 10.53 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486.

[00342] Um procedimento alternativo usado para preparar 5,5- dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol (já descrito no Exemplo 14, Intermediários) é descrito abaixo: Preparação de 3-iodo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol [00342] An alternative procedure used to prepare 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H - pyrrole [1,2-b]pyrazole (already described in Example 14, Intermediates) is described below: Preparation of 3-iodo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 - b]pyrazole

[00343] NIS (1,646 g, 7,32 mmol) foi adicionado em porções a 5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,906 g, 6,65 mmol; prepa-rado de acordo com o Exemplo 14) em acetonitrila (40 mL) à t. a. sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 23 °C ao longo de 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), e lavada sequencialmente com água (40 mL), tiossulfato de sódio aquoso (10 g em 30 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render o produto em bruto (1,59 g, 91%) como um óleo cor de laranja. Esse óleo foi purificado por destilação sob pressão reduzida 12 Pa (0,12 mbar), com a recolha, a uma temperatura principal de 140°C. O destilado recolhido dessa forma deu origem a 3-iodo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (1,38 g, 79%) como um líquido incolor. Em alternativa, o iodeto foi transportado para a etapa seguinte sem destilação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,30 (6H, s), 2,63 (2H, s), 3,94 (2H, s), 7,47 (1H, s). Preparação de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00343] NIS (1.646 g, 7.32 mmol) was added portionwise to 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0.906 g, 6.65 mmol; prepared according to Example 14) in acetonitrile (40 mL) at RT under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 23°C for 18 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 mL), and washed sequentially with water (40 mL), aqueous sodium thiosulfate (10 g in 30 mL), and saturated aqueous sodium chloride (20 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield the crude product (1.59 g, 91%) as an orange oil. This oil was purified by distillation under reduced pressure 12 Pa (0.12 mbar), with collection, at a main temperature of 140°C. The distillate collected in this way gave 3-iodo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (1.38 g, 79%) as a colorless liquid . Alternatively, the iodide was carried to the next step without distillation. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.30 (6H, s), 2.63 (2H, s), 3.94 (2H, s), 7.47 (1H, s). Preparation of 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazole

[00344] Complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 1,69 mL, 2,20 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos a 3-iodo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol (0,444 g, 1,69 mmol) em THF (5 mL) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a -78°C ao longo de 45 minutos. Em seguida, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,473 g, 2,54 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação, mantendo a temperatura interna a -78°C. Depois da adição estar completa, a mistura de reação foi deixada a aquecer até à t. a. ao longo de 18 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc (40 mL). A mistura resultante foi lavada sequencialmente com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL), água (20 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,41 g, 93%) contaminado com ~ 13% mol de material de partida des-iodo com base na análise por RMN como um sólido ceroso. A trituração com heptano deu origem a 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol pura (0,24 g, 55%) como um sólido branco. Exemplo 24: (S)-N-((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra- hidrofuran-3-carboxamida [00344] Lithium chloride isopropylmagnesium chloride complex in THF (1.3 M; 1.69 mL, 2.20 mmol) was added dropwise over 10 minutes to 3-iodo-5,5-dimethyl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazole (0.444 g, 1.69 mmol) in THF (5 mL) at -78°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78°C for 45 minutes. Then, 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.473 g, 2.54 mmol) was added dropwise to the reaction mixture, maintaining the internal temperature at -78 °C. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to rt over 18 h. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and diluted with EtOAc (40 mL). The resulting mixture was washed sequentially with saturated aqueous ammonium chloride (20 mL), water (20 mL), and saturated aqueous sodium chloride (20 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5 ,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole (0.41 g, 93%) contaminated with ~13 mol% deiodine starting material based on NMR analysis as a waxy solid . Trituration with heptane gave 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole Pure [1,2-b]pyrazole (0.24 g, 55%) as a white solid. Example 24: (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide

[00345] Uma solução de ácido (S)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico (0,036 g, 0,31 mmol), HATU (0,12 g, 0,31 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMF (2mL) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio ao longo de 20 minutos. Em seguida, (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4- (5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,10 g, 0,26 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14, usando 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol preparado conforme descrito no Exemplo 23) em DMF (1 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada sob essas condições ao longo de outros 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de rápida C18, gradi-ente de eluição de 20 a 60% de MeCN em água contendo NH4OH a 1%. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (S)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra- hidrofuran-3-carboxamida (0,10 g, 81%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,05 - 1,16 (1H, m), 1,21 - 1,41 (9H, m), 1,72 - 1,83 (3H, m), 1,87 - 2,04 (3H, m), 2,57 - 2,66 (1H, m), 2,82 - 2,91 (3H, m), 3,54 - 3,77 (4H, m), 3,83 (1H, t), 3,95 (2H, s), 7,83 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,54 (1H, s). m/z: ES+ [M+H+] 486. Exemplo 25: (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00345] A solution of (S)-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid (0.036 g, 0.31 mmol), HATU (0.12 g, 0.31 mmol) and triethylamine (0.11 mL, 0. 77 mmol) in DMF (2mL) was stirred under a nitrogen atmosphere for 20 minutes. Then (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3 -yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.10 g, 0.26 mmol; prepared according to Example 14, using 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole prepared as described in Example 23) in DMF (1 mL) was added, and the resulting mixture was stirred under these conditions for another 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by C18 flash chromatography, elution gradient of 20 to 60% MeCN in water containing 1% NH4OH. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide (0.10 g, 81%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.05 - 1.16 (1H, m), 1.21 - 1.41 (9H, m), 1.72 - 1.83 (3H, m), 1.87 - 2.04 (3H, m), 2.57 - 2.66 (1H, m), 2.82 - 2.91 (3H, m), 3.54 - 3.77 ( 4H, m), 3.83 (1H, t), 3.95 (2H, s), 7.83 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.35 (1H, s), 10.54 (1H, s). m/z: ES+ [M+H+] 486. Example 25: (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00346] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,13 g, 0,12 mmol) e Xantfos (0,13 g, 0,23 mmol) foram adicionados em conjunto em uma porção a uma mistura desgaseificada de ((1R,3S)-3-carbamoilciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,670 g, 2,76 mmol), 3-(2-cloro-5- fluoropiridin-4-il)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,61 g, 2,3 mmol), carbonato de césio (1,88 g, 5,76 mmol), e 1,4-dioxano (26 mL). A mistura amarela clara resultante foi mantida sob condições de refluxo, por imersão em um banho de óleo que tinha sido preaque- cido a 120°C. Depois de 20 h a reação foi arrefecid a, diluída com cloreto de sódio aquoso saturado a 50%, e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5- fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila em bruto na forma de um sólido amarelo claro. Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 10 mL, 40 mmol) e DCM (5 mL) foi adicionado, resultando em uma solução cor de laranja clara, que rapidamente se tornou turva e amarela. Metanol (~ 3 mL) foi titulada para a reação até a mistura se tornar praticamente clara. Depois de 15 min, a mistura cor de laranja foi con-centrada sob pressão reduzida para render um sólido cor de laranja. Piridina (3,7 mL, 46 mmol) foi adicionada a esse sólido juntamente com DCM (19 mL). Uma ligeira exotermia foi notada, e a reação foi imersa em um banho de água. Em seguida, anidrido acético (0,43 mL, 4,6 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de outros 10 min, outros 200 µL de anidrido acético foram adicionados. Depois de outros 30 min, outros 600 µL de anidrido e 6 mL de piridina foram adicionados. A reação foi mantida sob essas condições ao longo de outros 45 minutos e foi depois vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resultante resíduo cor de laranja foi purificado por croma- tografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 50 a 100% de EtOAc em hexano seguido por 0 a 20% de metanol em acetato de etila, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,89 g, 94%) como um sólido de espuma amarelo pálido. 1H RMN (DMSO-d6, 27°C): 1,00 - 1,16 (1H, m), 1,22 - 1,40 (9H, m), 1,74 - 1,81 (6H, m), 1,83 - 1,94 (1H, m), 2,55 - 2,68 (1H, m), 2,93 (2H, s), 3,49 - 3,65 (1H, m), 3,94 (s, 2H), 7,75 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,30 (1H, d), 10,46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414. Método 1: Uma pasta do Exemplo 25 (381 mg) em EtOAc foi agitada à t. a. ao longo de 18 h, em seguida filtrada e lavada com EtOAc frio para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (149 mg) como um sólido cristalino branco conhecido como a Forma A do Exemplo 25. Método 2: Aproximadamente 5 g de Exemplo 25 foram tomados em 1:1:1 hexanos: DCM: acetona (~ 20 mL) e depois concentrados sob pressão reduzida para dar origem a um gel ligeiramente translúcido. Esse gel foi em seguida tratado com uma pequena quantidade do mesmo solvente (~ 5 mL) e agitado vigorosamente ao longo de 10 min até se obter uma mistura homogênea branca formada e não era visível qualquer gel. Essa mistura foi filtrada com uma acetona a 30% em lavagem de hexano, e o precipitado foi seco sob vácuo a 50°C para dar origem à Forma A do Exemplo 25 como um sólido branco.[00346] Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.13 g, 0.12 mmol) and Xantphos (0.13 g, 0.23 mmol) were added together in one portion to a degassed mixture of ((1R tert-butyl ,3S)-3-carbamoylcyclohexyl)carbamate (0.670 g, 2.76 mmol), 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,5-dimethyl-5,6 -dihydro-4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole (0.61 g, 2.3 mmol), cesium carbonate (1.88 g, 5.76 mmol), and 1,4-dioxane ( 26 mL). The resulting light yellow mixture was maintained under reflux conditions by immersion in an oil bath that had been preheated to 120°C. After 20 h the reaction was cooled, diluted with 50% saturated aqueous sodium chloride, and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- crude tert-butyl pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate as a light yellow solid. Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 10 mL, 40 mmol) and DCM (5 mL) were added, resulting in a light orange solution, which quickly turned cloudy and yellow. Methanol (~3 mL) was titrated into the reaction until the mixture became practically clear. After 15 min, the orange mixture was concentrated under reduced pressure to yield an orange solid. Pyridine (3.7 mL, 46 mmol) was added to this solid along with DCM (19 mL). A slight exotherm was noted, and the reaction was immersed in a water bath. Then, acetic anhydride (0.43 mL, 4.6 mmol) was added dropwise. After another 10 min, another 200 µL of acetic anhydride was added. After another 30 min, another 600 µL of anhydride and 6 mL of pyridine were added. The reaction was maintained under these conditions for another 45 minutes and was then poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting orange residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution of 50 to 100% EtOAc in hexane followed by 0 to 20% methanol in ethyl acetate, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure. to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5 -fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.89 g, 94%) as a pale yellow foam solid. 1H NMR (DMSO-d6, 27°C): 1.00 - 1.16 (1H, m), 1.22 - 1.40 (9H, m), 1.74 - 1.81 (6H, m) , 1.83 - 1.94 (1H, m), 2.55 - 2.68 (1H, m), 2.93 (2H, s), 3.49 - 3.65 (1H, m), 3 .94 (s, 2H), 7.75 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.30 (1H, d), 10.46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414. Method 1: A slurry of Example 25 (381 mg) in EtOAc was stirred at RT. The. over 18 h, then filtered and washed with cold EtOAc to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (149 mg) as a white crystalline solid known as Form A of Example 25. Method 2: Approximately 5 g of Example 25 were taken in 1:1:1 hexanes:DCM:acetone (~20 mL) and then concentrated under reduced pressure to give a slightly translucent gel. This gel was then treated with a small amount of the same solvent (~5 mL) and shaken vigorously for 10 min until a homogeneous white mixture was formed and no gel was visible. This mixture was filtered with a 30% acetone in hexane wash, and the precipitate was dried under vacuum at 50°C to give Form A of Example 25 as a white solid.

[00347] Os cristais do Exemplo 25 (Forma A) foram analisados por XRPD e os resultados são apresentados na tabela abaixo e são apresentados na Figura 3. A XRPD dos sólidos confirma que o sólido contém a Forma A.[00347] The crystals of Example 25 (Form A) were analyzed by XRPD and the results are presented in the table below and are presented in Figure 3. XRPD of the solids confirms that the solid contains Form A.

[00348] Os picos principais da Forma A do Exemplo 25 são mostrados na Tabela 2 abaixo: [00348] The main peaks of Form A of Example 25 are shown in Table 2 below:

[00349] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma A, que tem um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 8,8, 10,1, 11,5, 18,9, 20,0, 20,5, 21,8, 22,8, 23,9 e 25,2°.[00349] In accordance with the present invention, there is provided a crystalline form, Form A, which has an X-ray powder diffraction pattern with specific peaks at about 2-theta = 8.8, 10.1, 11. 5, 18.9, 20.0, 20.5, 21.8, 22.8, 23.9 and 25.2°.

[00350] Os cristais obtidos de acordo com os Métodos 1 e 2 (Forma A) foram analisados através de técnicas térmicas. A análise DSC indicou que a Forma A se funde com um ponto de início a 194° e um pico a 197°. TGA indicou que a Forma A exibe uma perda d e massa de cerca de 1,4% depois de aquecimento desde 22 a 100 °C. Um termo- grama DSC/TGA representativo é mostrado na Figura 4.[00350] The crystals obtained according to Methods 1 and 2 (Form A) were analyzed using thermal techniques. DSC analysis indicated that Form A melts with a starting point at 194° and a peak at 197°. TGA indicated that Form A exhibits a mass loss of about 1.4% after heating from 22 to 100 °C. A representative DSC/TGA thermogram is shown in Figure 4.

[00351] Um procedimento alternativo para realizar (1S,3R)-3- acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5- fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida é descrito no Exemplo 86.[00351] An alternative procedure for performing (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide is described in Example 86.

[00352] Os procedimentos usados para preparar os materiais de partida de ((1R,3S)-3-carbamoilciclo-hexil)carbamato de terc-butila e 3- (2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol são descritos abaixo: Preparação de 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,5-dimetil)-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00352] The procedures used to prepare the starting materials of tert-butyl ((1R,3S)-3-carbamoylcyclohexyl)carbamate and 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5, 5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole are described below: Preparation of 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,5-dimethyl )-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole

[00353] 2-Cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (1,00 g, 3,88 mmol), 5,5- dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol (1,53 g, 5,83 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23), Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,31 g, 0,39 mmol) e fosfato de potássio dibásico (2,03 g, 11,65 mmol) foram dis-solvidos em dioxano desgaseificado (10 mL) e água (2 mL) a 21 °C. A mistura de reação foi agitada a 80 °C ao longo de 3 h, e em seguida, a mistura foi arrefecida, diluída com EtOAc (30 mL), e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render 3-(2- cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (1,00 g, 97%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 27°C) 1,36 (6H, s), 2,95 (2H, d), 3,97 (2H, s), 7,3 1 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,20 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266. Preparação de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxilato de (cis)-benzila [00353] 2-Chloro-5-fluoro-4-iodopyridine (1.00 g, 3.88 mmol), 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (1.53 g, 5.83 mmol; prepared according to Example 23), Precatalyst 2nd Generation XPhos (0.31 g, 0.39 mmol) and dibasic potassium phosphate (2.03 g, 11.65 mmol) were dissolved in degassed dioxane (10 mL) and water (2 mL) at 21 °C. The reaction mixture was stirred at 80 °C for 3 h, and then the mixture was cooled, diluted with EtOAc (30 mL), and washed with water (10 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 50% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2-b] pyrazole (1.00 g, 97%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27°C) 1.36 (6H, s), 2.95 (2H, d), 3.97 (2H, s), 7.3 1 (1H, d), 7 .94 (1H, d), 8.20 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266. Preparation of (cis)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate

[00354] Brometo de benzila (12,4 mL, 104 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução em DMF (10 mL) a uma mistura desga- seificada de ácido cis-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxílico (19,5 g, 80,0 mmol, preparado de acordo com os Intermediários do Exemplo 2), carbonato de césio (33,9 g, 104 mmol), e DMF (80 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada sob essas condições ao longo de 18 h. A mistura foi em seguida diluída com um volume igual de acetato de etila e filtrada com uma lavagem de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado a 50% (3x) e, em seguida, cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resultante óleo amarelo claro foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 30% de acetato de etila em hexanos, para render 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de cis- benzila (25,4 g, 95%) como um óleo incolor límpido que solidificou em um sólido branco em repouso. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,98 - 1,34 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,67 - 1,78 (2H, m), 1,84 (1H, d), 1,99 (1H, d), 2,35 - 2,49 (1H, m), 3,17 - 3,31 (1H, s), 5,09 (2H, s), 6,76 (1H, d), 7,30 - 7,42 (5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356. Preparação de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxilato de (1S,3R)-benzila e 3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,3S)-benzila [00354] Benzyl bromide (12.4 mL, 104 mmol) was added dropwise as a solution in DMF (10 mL) to a degassed mixture of cis-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclo acid - hexanecarboxylic acid (19.5 g, 80.0 mmol, prepared according to the Intermediates of Example 2), cesium carbonate (33.9 g, 104 mmol), and DMF (80 mL) at 0°C. The ice bath was removed, and the reaction was stirred under these conditions for 18 h. The mixture was then diluted with an equal volume of ethyl acetate and filtered with an ethyl acetate wash. The organic layer was washed with 50% saturated aqueous sodium chloride (3x) and then saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting light yellow oil was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 30% ethyl acetate in hexanes, to yield cis-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate (25, 4 g, 95%) as a clear colorless oil that solidified to a white solid upon standing. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.98 - 1.34 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.67 - 1.78 (2H, m), 1.84 ( 1H, d), 1.99 (1H, d), 2.35 - 2.49 (1H, m), 3.17 - 3.31 (1H, s), 5.09 (2H, s), 6 .76 (1H, d), 7.30 - 7.42 (5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356. Preparation of (1S,3R)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate and 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate of (1R,3S)-benzyl

[00355] 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de cis-benzila (25,4 g, 76,2 mmol) foi resolvido por condições SFC preparativas (Coluna: Lux Amilose-2, 5 µm, diâmetro de 21,2 mm, comprimento de 250 mm, temperatura de coluna de 40°C, taxa de fluxo de 80 mL/min), eluindo com isopropanol a 10% em CO2, para render 3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-benzila (11,5 g, 45%) como um sólido branco e 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxilato de (1R,3S)-benzila (11,5 g, 45%) como um sólido branco. 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1 S,3R)- benzila 1H RMN (DMSO- d6, 27 °C) 0,96 - 1,34 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,68 - 1,88 (3H, m), 1,98 (1H, d), 2,37 - 2,48 (1H, m), 3,16 - 3,32 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,59 - 6,84 (1H, m), 7,26 - 7,50 (5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356. Rotação Óptica: 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,3S)- benzila 1H RMN (DMSO-d6, 27°C) 0,95 - 1,34 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,68 - 1 ,78 (2H, m), 1,84 (1H, d), 1,98 (1H, d), 2,36 - 2,48 (1H, m), 3,17 - 3,34 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,76 (1H, d), 7,30 - 7,41 (5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356. Tempo de Retenção: 0,66 min, 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-benzila 0,96 min, 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,3S)-benzila e. e. >98%, 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-benzila >97,5%, 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,3S)-benzila Um procedimento alternativo para a preparação de ácido (1S,3R)- 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (já descrito no Exemplo 2, Intermediários) é descrito a seguir: [00355] cis-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate (25.4 g, 76.2 mmol) was resolved by preparative SFC conditions (Column: Lux Amylose-2, 5 µm, diameter 21.2 mm, length 250 mm, column temperature 40°C, flow rate 80 mL/min), eluting with 10% isopropanol in CO2, to yield 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cycle (1S,3R)-benzyl-hexanecarboxylate (11.5 g, 45%) as a white solid and (1R,3S)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate (11.5 g , 45%) as a white solid. (1S,3R)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.96 - 1.34 (4H, m), 1.37 ( 9H, s), 1.68 - 1.88 (3H, m), 1.98 (1H, d), 2.37 - 2.48 (1H, m), 3.16 - 3.32 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.59 - 6.84 (1H, m), 7.26 - 7.50 (5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356. Optical Rotation: (1R,3S)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate 1H NMR (DMSO-d6, 27°C) 0.95 - 1.34 (4H, m), 1.37 (9H , s), 1.68 - 1 .78 (2H, m), 1.84 (1H, d), 1.98 (1H, d), 2.36 - 2.48 (1H, m), 3, 17 - 3.34 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.76 (1H, d), 7.30 - 7.41 (5H, m). m/z: ES+ [M+Na]+ 356. Retention Time: 0.66 min, (1S,3R)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate 0.96 min, 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate ( 1R,3S)-benzyl ee >98%, (1S,3R)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate >97.5%, 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclo- (1R,3S)-benzyl hexanecarboxylate An alternative procedure for the preparation of (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (already described in Example 2, Intermediates) is described below:

[00356] Uma mistura desgaseificada de 3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-benzila (11,5 g, 34,6 mmol), paládio em carbono (10% em peso; 3,68 g, 34,5 mmol), e metanol (86 mL) foi submetida a uma atmosfera de hidrogênio (1 atm, balão). Depois de 18 h, a mistura foi filtrada com uma lavagem de metanol. O filtrado foi concentrado para um óleo cinzento fraco ligei-ramente turvo. Esse óleo foi retomado em acetato de etila, seco sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi aquecido sob vácuo até que todo o borbulhar da evaporação do solvente tenha parado. O arrefecimento até à t. a. deu origem a ácido (1S,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxílico (8,4 g, 99%) como um sólido branco (Ver Exemplo 2, Intermediários, para caracterização). Rotação Óptica: Preparação de ((1R,3S)-3-carbamoilciclo-hexil)carbamato de terc- butila [00356] A degassed mixture of (1S,3R)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate (11.5 g, 34.6 mmol), palladium on carbon (10% by weight; 3 .68 g, 34.5 mmol), and methanol (86 mL) was subjected to a hydrogen atmosphere (1 atm, balloon). After 18 h, the mixture was filtered with a methanol wash. The filtrate was concentrated to a weak, slightly cloudy gray oil. This oil was taken up in ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting white solid was heated under vacuum until all bubbling from solvent evaporation had stopped. Cooling to rt gave (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (8.4 g, 99%) as a white solid (See Example 2, Intermediates, for characterization ). Optical Rotation: Preparation of tert-butyl ((1R,3S)-3-carbamoylcyclohexyl)carbamate

[00357] Diimidazol de carbonila (6,44 g, 39,74 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (1S,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxílico (3,22 g, 13,3 mmol) em DMF (30 mL) a 40°C. A mis-tura resultante foi agitada a 40°C ao longo de 4 h. A mistura de reação foi em seguida arrefecida para 0°C, e acetato de am ônio (7,15 g, 92,7 mmol) foi adicionado em uma porção com agitação vigorosa. Isso foi seguido por liberação de gás e geração de uma espuma. Uma pequena quantidade (~ 2 mL) de DCM foi adicionado ao longo das paredes do balão de modo a separar a espuma e impedi-la de alcançar a abertura do balão. Gradualmente essa espuma foi reabsorvida pela mistura de reação, a qual foi deixada a aquecer até à t. a. durante a noite. Depois de um total de 18 h sob essas condições, a mistura de reação foi vertida em água gelada, e a mistura resultante foi agitada sob essas condições ao longo de 5 min antes de ser filtrada com uma lavagem de água. O precipitado resultante foi seco sob vácuo a 80 °C ao longo de 2 h antes de ser refrigerada até à t. a. A secagem sob vácuo foi em seguida continuada ao longo de 18 h para render ((1R,3S)-3- carbamoilciclo-hexil)carbamato de terc-butila (2,76 g, 86%) como um sólido macio branco. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,99 - 1,31 (4H, m), 1,38 (9H, s), 1,58 - 1,85 (4H, m), 2,06 - 2,19 (1H, m), 3,14 - 3,26 (1H, m), 6,63 (1H, s l), 6,73 (1H, d), 7,17 (1H, s l). m/z: ES+ [M+Na]+ 265. Rotação Óptica: Exemplo 26: cis-N -(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida [00357] Carbonyl diimidazole (6.44 g, 39.74 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (3.22 g, 13 .3 mmol) in DMF (30 mL) at 40°C. The resulting mixture was stirred at 40°C for 4 h. The reaction mixture was then cooled to 0°C, and ammonium acetate (7.15 g, 92.7 mmol) was added in one portion with vigorous stirring. This was followed by release of gas and generation of a foam. A small amount (~2 mL) of DCM was added along the flask walls in order to separate the foam and prevent it from reaching the flask opening. Gradually this foam was reabsorbed into the reaction mixture, which was allowed to warm to rt overnight. After a total of 18 h under these conditions, the reaction mixture was poured into ice water, and the resulting mixture was stirred under these conditions for 5 min before being filtered with a water wash. The resulting precipitate was dried under vacuum at 80°C over 2 h before being cooled to rt. Vacuum drying was then continued over 18 h to yield ((1R,3S)-3-carbamoylcyclohexyl ) tert-butyl carbamate (2.76 g, 86%) as a white fluffy solid. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.99 - 1.31 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.58 - 1.85 (4H, m), 2.06 - 2.19 (1H, m), 3.14 - 3.26 (1H, m), 6.63 (1H, sl), 6.73 (1H, d), 7.17 (1H, sl). m/z: ES+ [M+Na]+ 265. Optical Rotation: Example 26: cis-N -(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3- hydroxycyclobutanecarboxamide

[00358] Fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1 M; 0,154 mL, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cis-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (68 mg, 0,15 mmol) em THF (3 mL) à t. a. sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada sob essas condições ao longo de 2 h e, em seguida, purificado usando uma coluna SCX, eluindo sequencialmente com DCM, MeOH, e NH3 a 1% em MeOH. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes, para render cis-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida (43 mg, 85%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,30 (6H, s), 2,05 (2H, qd), 2,28 - 2,43 (2H, m), 2,71 - 2,85 (1H, m), 2,95 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,98 (1H, q), 5,13 (1H, d), 7,17 - 7,26 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,21 (1H, dd), 8,25 (1H, s), 10,30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 327.[00358] Tetrabutylammonium fluoride in THF (1 M; 0.154 mL, 0.15 mmol) was added to a stirred solution of cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(4-(5,5- dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (68 mg, 0.15 mmol) in THF (3 mL) at RT . The. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred under these conditions over 2 h and then purified using an SCX column, eluting sequentially with DCM, MeOH, and 1% NH in MeOH. The product fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters yield cis-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide ( 43 mg, 85%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.30 (6H, s), 2.05 (2H, qd), 2.28 - 2.43 (2H, m), 2.71 - 2 .85 (1H, m), 2.95 (2H, s), 3.91 (2H, s), 3.98 (1H, q), 5.13 (1H, d), 7.17 - 7, 26 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.21 (1H, dd), 8.25 (1H, s), 10.30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 327.

[00359] Os procedimentos usados para preparar o material de partida cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de cis-3-(( terc-butildimetilsilil)óxi) -N- (4-(5,5-dimetil- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclobutanocarboxamida [00359] The procedures used to prepare the starting material cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide are described below: Preparation of cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(4-(5,5-dimethyl-5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide

[00360] Cis-N-(4-bromopiridin-2-il)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxamida (365 mg, 0,800 mmol; pre-parado de acordo com o Exemplo 6), 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3-dioxolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (185 mg, 0,700 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23), fosfato de potássio (446 mg, 2,10 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (55 mg, 0,070 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (4 mL) e água (0,80 mL) à t.a. A mistura resultante foi desgaseificada, purgado com nitrogênio, e, em seguida, aquecida a 85°C ao longo de 1 8 h. A mistura de reação foi arrefecida até à t. a. e repartida entre EtOAc (50 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e DCM (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. A goma cor de laranja resultante foi purificada por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em heptano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (68 mg, 22%) como um sólido cristalino incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 22 °C) 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,36 (6H, s), 2,22 - 2,38 (2H, m), 2,49 - 2,67 (3H, m), 3,02 (2H, s), 3,93 (2H, s), 4,15 - 4,35 (1H, m), 7,11 (1H, dd), 7,82 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,17 (1H, d), 8,30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 441. Exemplo 27:cis-N -(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3- hidroxiciclobutanocarboxamida [00360] Cis-N-(4-bromopyridin-2-yl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxamide (365 mg, 0.800 mmol; prepared according to Example 6), 5.5- dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (185 mg, 0.700 mmol; prepared according to Example 23), potassium phosphate (446 mg, 2.10 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (55 mg, 0.070 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (4 mL). and water (0.80 mL) at rt. The resulting mixture was degassed, purged with nitrogen, and then heated to 85°C over 18 h. The reaction mixture was cooled to rt and partitioned between EtOAc (50 mL) and water (25 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 50 mL) and DCM (50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting orange gum was purified by flash chromatography on silica, eluting with 0 to 40% EtOAc in heptane. The product fractions were concentrated under reduced pressure to yield cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (68 mg, 22%) as a colorless crystalline solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 22 °C) 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.36 (6H, s), 2.22 - 2.38 (2H, m ), 2.49 - 2.67 (3H, m), 3.02 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.15 - 4.35 (1H, m), 7.11 ( 1H, dd), 7.82 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.17 (1H, d), 8.30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 441. Example 27: cis-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide

[00361] Fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1 M; 0,21 mL, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cis-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (101 mg, 0,210 mmol) em THF (3 mL) à t. a. sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada sob essas condições ao longo de 18 h. A mistura de reação purificada usando uma coluna SCX, eluindo sequencialmente com DCM, MeOH, e NH3 a 1% em MeOH. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, sílica de 5µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo ácido fórmico a 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render cis-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3- hidroxiciclobutanocarboxamida (35 mg, 45%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,29 (6H, s), 2,04 (2H, qd), 2,37 (2H, qd), 2,77 (1H, ddd), 2,92 (2H, s), 3,96 (2H, s), 3,96 - 4,02 (1H, m), 5,14 (1H, d), 8,02 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,34 (1H, d), 10,51 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 361.[00361] Tetrabutylammonium fluoride in THF (1 M; 0.21 mL, 0.21 mmol) was added to a stirred solution of cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4 -(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (101 mg, 0.210 mmol) in THF (3 mL) at t. The. under a nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred under these conditions for 18 h. The reaction mixture was purified using an SCX column, eluting sequentially with DCM, MeOH, and 1% NH3 in MeOH. The product fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. The product fractions were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was further purified by preparative HPLC (Waters SunFire column, 5µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing formic acid at 0.1%) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield cis-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole -3-yl)pyridin-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide (35 mg, 45%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.29 (6H, s), 2.04 (2H, qd), 2.37 (2H, qd), 2.77 (1H, ddd), 2.92 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.96 - 4.02 (1H, m), 5.14 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8 .29 (1H, s), 8.34 (1H, d), 10.51 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 361.

[00362] Os procedimentos para preparar o material de partida cis-3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida são descritos abaixo. Preparação de cis-3-(( terc-butildimetilsilil)ox)-N -(5-cloro-4- iodopiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida [00362] The procedures for preparing the starting material cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide are described below. Preparation of cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)ox)-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide

[00363] T3P em acetato de etila (50% em peso; 2,85 mL, 4,79 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-cloro-4-iodopiridin-2- amina (610 mg, 2,40 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 2), ácido cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxílico (552 mg, 2,40 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 4) e piridina (0,78 mL, 9,6 mmol) em EtOAc (10 mL) à t. a. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 18 h. A reação foi extinta através da adição de cloreto de amônio aquoso saturado (30 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render cis-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (1,07 g, 96%) como um sólido cristalino de cor creme. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 21°C) 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 2,23 - 2,35 (2H , m), 2,47 - 2,64 (3H, m), 4,17 - 4,32 (1H, m), 7,95 (1H, s l), 8,18 (1H, s), 8,86 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 467. Preparação de cis-3-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(5-cloro-4-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclobutanocarboxamida [00363] T3P in ethyl acetate (50% by weight; 2.85 mL, 4.79 mmol) was added to a stirred solution of 5-chloro-4-iodopyridin-2-amine (610 mg, 2.40 mmol ; prepared according to Example 2), cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid (552 mg, 2.40 mmol; prepared according to Example 4) and pyridine (0.78 mL, 9 .6 mmol) in EtOAc (10 mL) at rt. The resulting solution was stirred at rt for 18 h. The reaction was quenched by addition of saturated aqueous ammonium chloride (30 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (1, 07 g, 96%) as a cream-colored crystalline solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 21°C) 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 2.23 - 2.35 (2H, m), 2.47 - 2.64 (3H, m), 4.17 - 4.32 (1H, m), 7.95 (1H, sl), 8.18 (1H, s), 8.86 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 467. Preparation of cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-di- hydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide

[00364] Cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2- il)ciclobutanocarboxamida (461 mg, 0,840 mmol), 5,5-dimetil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol (200 mg, 0,76 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23), fosfato de potássio (486 mg, 2,29 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (60,0 mg, 0,08 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano e água à t.a. A mistura resultante foi desgaseificada, purgada com nitrogênio, e aquecida a 85°C durante a noite. A reação foi arrefecida até à t. a. e repartida entre EtOAc (50 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. A goma cor de laranja resultante foi purificada por cromatografia rápida em sílica, elu- indo com 0 a 40% de EtOAc em heptano. As frações de produto foram evaporadas até à secura para render cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N- (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclobutanocarboxamida (101 mg, 28%) como um sólido cristalino incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 21 °C) 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,35 (6H, s), 2,24 - 2,45 (2H, m), 2,5 - 2,74 (3H, m), 2,98 (2H, s), 3,96 (2H, s), 4,18 - 4,24 (1H, m), 7,77 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,29 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 475. Exemplo 28:(1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida [00364] Cys-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (461 mg, 0.840 mmol), 5,5-dimethyl-3- (4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (200 mg, 0.76 mmol; prepared according to Example 23), potassium phosphate (486 mg, 2.29 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (60.0 mg, 0.08 mmol) were suspended in 1,4-dioxane and water at rt The resulting mixture was degassed, purged with nitrogen, and heated to 85°C overnight. The reaction was cooled to rt and partitioned between EtOAc (50 mL) and water (25 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting orange gum was purified by flash chromatography on silica, eluting with 0 to 40% EtOAc in heptane. The product fractions were evaporated to dryness to yield cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (101 mg, 28%) as a colorless crystalline solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 21 °C) 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.35 (6H, s), 2.24 - 2.45 (2H, m ), 2.5 - 2.74 (3H, m), 2.98 (2H, s), 3.96 (2H, s), 4.18 - 4.24 (1H, m), 7.77 ( 1H, s), 8.14 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.29 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 475. Example 28: (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a] pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide

[00365] Um balão carregado com (1S,3R)-3-acetamido-N-(6- cloropirimidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,34 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina (84 mg, 0,34 mmol), dicloro [1,1'-bis(di- tercbutilfosfino)ferroceno]paládio (II) (11 mg, 0,020 mmol) e fosfato de potássio (215 mg, 1,01 mmol) foi evacuado e novamente enchido com nitrogênio (3x). 1,4-Dioxano desgaseificado (1 mL) seguido por água (0,2 mL) foram adicionados, e a mistura foi aquecida até 90 °C e mantida sob essas condições ao longo de 18 h. A reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi repartido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraí- da com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina básica, gradiente de eluição de 0 a 100% (MeOH a 10% em EtOAc) em heptano para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(6- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida (55 mg, 43%) como um sólido de cor bronze. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,01 - 1,38 (4H, m), 1,76 - 2,02 (11H, m), 2,62 - 2,69 (1H, m), 3,10 (2H, t), 3,52 - 3,61 (1H, m), 4,13 (2H, t), 7,74 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,21 (1H, d), 8,75 (1H, d), 10,72 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 383.[00365] A flask loaded with (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.34 mmol), 3- (4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine (84 mg, 0.34 mmol), dichloro[1, 1'-bis(di-tertbutylphosphine)ferrocene]palladium (II) (11 mg, 0.020 mmol) and potassium phosphate (215 mg, 1.01 mmol) were evacuated and refilled with nitrogen (3x). Degassed 1,4-Dioxane (1 mL) followed by water (0.2 mL) were added, and the mixture was heated to 90 °C and maintained under these conditions over 18 h. The reaction was then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) and ethyl acetate (20 ml). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (20 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography over basic alumina, 0 to 100% elution gradient (10% MeOH in EtOAc) in heptane to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(4 ,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide (55 mg, 43%) as a tan solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.01 - 1.38 (4H, m), 1.76 - 2.02 (11H, m), 2.62 - 2.69 (1H, m), 3.10 (2H, t), 3.52 - 3.61 (1H, m), 4.13 (2H, t), 7.74 (1H, d), 7.96 (1H, s ), 8.21 (1H, d), 8.75 (1H, d), 10.72 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 383.

[00366] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-cloropirimidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de ((1 R,3S)-3-((6-cloropirimidin-4-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00366] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of ((1R,3S)- tert-butyl 3-((6-chloropyrimidin-4-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00367] 1-Cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (3,26 mL, 24,7 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de ácido (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (5,00 g, 20,6 mmol; pre-parada como no Exemplo 2) em DCM (50 mL) e a mistura resultante foi agitada ao longo de 90 min à t. a. Em seguida, 6-cloropirimidin-4- amina (2,66 g, 20,6 mmol) e piridina (2,0 mL, 25 mmol) foram adicionadas, e a mistura resultante foi agitada sob essas condições ao longo de 18 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ex- traída com DCM (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado e secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 0 a 100% (metanol a 10% em acetato de etila) em heptano. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a ((1R,3S)-3-((6-cloropirimidin-4- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,0 g, 14%) como um sólido branco. m/z: ES- [M-H]- 353. Preparação de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(6-cloropirimidin- 4-il)ciclo-hexanocarboxamida [00367] 1-Chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine (3.26 mL, 24.7 mmol) was added to a stirred solution of (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclo acid -hexanecarboxylic acid (5.00 g, 20.6 mmol; prepared as in Example 2) in DCM (50 mL) and the resulting mixture was stirred for 90 min at RT. (2.66 g, 20.6 mmol) and pyridine (2.0 mL, 25 mmol) were added, and the resulting mixture was stirred under these conditions over 18 h. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL), and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (2 x 50 mL), and the combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 0 to 100% (10% methanol in ethyl acetate) in heptane. The product fractions were combined and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl ((1R,3S)-3-((6-chloropyrimidin-4-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.0 g , 14%) as a white solid. m/z: ES- [MH]- 353. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide dihydrochloride

[00368] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 0,655 mL, 21,6 mmol) foi adicionado a uma solução de ((1R,3S)-3-((6-cloropirimidin-4- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (900 mg, 2,54 mmol) em metanol (5 mL), e a mistura resultante foi agitada durante a noite à t. a. A mistura foi em seguida diluída com tolueno (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a dicloridrato de (1S,3R)- 3-amino-N-(6-cloropirimidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida (880 mg, 106%) como um sólido branco, o qual foi usado diretamente no estágio seguinte sem purificação adicional. Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-cloropirimidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida [00368] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 0.655 mL, 21.6 mmol) was added to a solution of ((1R,3S)-3-((6-chloropyrimidin-4-yl)carbamoyl)cyclohexyl) tert-butyl carbamate (900 mg, 2.54 mmol) in methanol (5 mL), and the resulting mixture was stirred overnight at rt. The mixture was then diluted with toluene (10 mL) and concentrated under reduced pressure to give rise to (1S,3R)-3-amino-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide dihydrochloride (880 mg, 106%) as a white solid, which was used directly in the next stage without additional purification. Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide

[00369] Cloreto de acetila (0,11 mL, 1,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de (1S,3R)-3-amino-N-(6-cloropirimidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,217 g, 0,85 mmol), piridina (0,69 mL, 8,5 mmol), e DCM (7,7 mL) a 0°C. Depois de 30 min, outros 200 µL de cloreto de acetila foram adicionados. Isso foi novamente repetido depois de mais 30 minutos de tempo final. A reação foi em seguida temperada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 10 a 100% de acetato de etila em hexano, em seguida 0 a 15% de metanol em acetato de etila) para render (1S,3R)-3- acetamido-N-(6-cloropirimidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,22 g, 87%) como um sólido esbranquiçado.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,99 - 1,16 (1H, m), 1,18 - 1,38 (3H, m), 1,72 - 1,84 (6H, m), 1,85 - 1,97 (m, 1 H), 2,58 - 2,73 (1H, m) 3,50 - 3,64 (1H, m) 7,76 (1H, d) 8,12 (1H, d) 8,74 (1H, d) 11,18 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 297. Exemplo 29: trans-3-hidróxi-N-(6-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)ciclobutanocarboxamida [00369] Acetyl chloride (0.11 mL, 1.5 mmol) was added to a mixture of (1S,3R)-3-amino-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide (0.217 g , 0.85 mmol), pyridine (0.69 mL, 8.5 mmol), and DCM (7.7 mL) at 0°C. After 30 min, another 200 µL of acetyl chloride was added. This was repeated again after another 30 minutes of final time. The reaction was then quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution of 10 to 100% ethyl acetate in hexane, then 0 to 15% methanol in ethyl acetate) to yield (1S,3R)-3-acetamido -N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide (0.22 g, 87%) as an off-white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0.99 - 1.16 (1H, m ), 1.18 - 1.38 (3H, m), 1.72 - 1.84 (6H, m), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 2.58 - 2.73 ( 1H, m) 3.50 - 3.64 (1H, m) 7.76 (1H, d) 8.12 (1H, d) 8.74 (1H, d) 11.18 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 297. Example 29: trans-3-hydroxy-N-(6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3- il)pyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide

[00370] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 0,085 mL, 0,34 mmol) foi adicionado a uma solução detrans-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(6- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)ciclobutanocarboxamida (29 mg, 0,070 mmol) em MeOH (1 mL), e a mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 2 h. A mistura foi con-centrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5µ, diâmetro de 50 mm, comprimento de 100 mm), usando decres-centemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram con-centradas sob pressão reduzida para render trans-3-hidróxi-N-(6- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)ciclobutanocarboxamida (10 mg, 47%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 30 °C) 1,93 - 2,05 (2H, m), 2,07 - 2,18 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,60 (2H, m), 3,17 - 3,28 (3H, m), 4,21 (2H, t), 4,49 (1H, p), 8,06 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,71 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 314.[00370] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 0.085 mL, 0.34 mmol) was added to a solution of trans-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(6-(4,5,6,7 -tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide (29 mg, 0.070 mmol) in MeOH (1 mL), and the resulting mixture was stirred at RT. The. over 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5µ silica, 50 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar water mixtures. (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield trans-3-hydroxy-N-(6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl )pyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide (10 mg, 47%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 30 °C) 1.93 - 2.05 (2H, m), 2.07 - 2.18 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.17 - 3.28 (3H, m), 4.21 (2H, t), 4.49 (1H, p), 8.06 (1H, s), 8.33 ( 1H, d), 8.71 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 314.

[00371] Os procedimentos para preparar o material de partida trans- 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(6-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)pirimidin-4-il)ciclo-butanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de trans-3-(( terc-butildimetilsilil)ox)-N-(6- cloropirimidin-4-il)ciclobutanocarboxamida [00371] The procedures for preparing the starting material trans- 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin- 3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide are described below: Preparation of trans-3-((tert-butyldimethylsilyl)ox)-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide

[00372] 1-Cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (0,383 mL, 2,89 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido de trans-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxílico (0,667 g, 2,89 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 4, substituindo o ácido trans-3- hidroxiciclobutanocarboxílico para o ácido cis-3- hidroxiciclobutanocarboxílico) em DCM (10 mL) e a mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 1,5 h. 6-Cloropirimidin-4-amina (0,25 g, 1,93 mmol) e piridina (0,23 mL, 2,9 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada à t. a. durante a noite. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL), e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de só- dio aquoso saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concen-tradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de acetato de etila em heptano. As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida, para dar origem a trans-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(6-cloropirimidin-4- il)ciclobutanocarboxamida (0,230 g, 35%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 0,00 (6H, s), 0,84 (9H, s), 2,10 (2H, m), 2,38 - 2,45 (2H, m), 3,21 (1H, t), 4,44 (1H, p), 8,14 (1H, s), 8,71 (1H, s), 11,13 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 342. Preparação de trans-3-(( terc-butildimetilsilil)óxi) -N- (6-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-4- il)ciclobutanocarboxamida [00372] 1-Chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine (0.383 mL, 2.89 mmol) was added to a solution of trans-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid (0.667 g, 2. 89 mmol; prepared according to Example 4, substituting trans-3-hydroxycyclobutanecarboxylic acid for cis-3-hydroxycyclobutanecarboxylic acid) in DCM (10 mL) and the resulting mixture was stirred at rt for 1.5 h. 6-Chloropyrimidin-4-amine (0.25 g, 1.93 mmol) and pyridine (0.23 mL, 2.9 mmol) were then added and the mixture was stirred at rt overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL), and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (2 x 50 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 100% ethyl acetate in heptane. The product-containing fractions were combined, concentrated under reduced pressure, to give trans-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide (0.230 g, 35%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 0.00 (6H, s), 0.84 (9H, s), 2.10 (2H, m), 2.38 - 2.45 (2H , m), 3.21 (1H, t), 4.44 (1H, p), 8.14 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.13 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 342. Preparation of trans-3-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy) -N- (6-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide

[00373] Trans-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(6-cloropirimidin-4- il)ciclobutanocarboxamida (100 mg, 0,29 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (73 mg, 0,29 mmol), dicloro [1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]paládio (II) (9,5 mg, 0,01 mmol) e fosfato de potássio (186 mg, 0,88 mmol) foram carregados em um balão, e o balão foi evacuado e novamente cheio com nitrogênio (3x). 1,4-Dioxano desgaseificado (1 mL) foi, em seguida, adicionado, e a mistura foi aquecida até 90°C e mantida sob essas condições ao longo de 2 h. A reação foi concentrada sob pressão re-duzida, e o resíduo resultante foi repartido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e acetato de etila (20 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano para dar origem a trans-3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(6-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)pirimidin-4-il)ciclobutanocarboxamida (29 mg, 23%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 0,00 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,91 - 1,99 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,01 - 3,10 (1H, m), 3,23 (2H, t), 4,21 (2H, t), 4,52 - 4,63 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,43 (1H, s l), 8,73 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 428. Exemplo 30: (1S,3R)-3-acetamido-N -(6-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)pirimidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida [00373] Trans-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(6-chloropyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide (100 mg, 0.29 mmol), 3-(4,4,5,5-tetramethyl - 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (73 mg, 0.29 mmol), dichloro [1,1'- bis(di-tertbutylphosphine)ferrocene]palladium(II) (9.5 mg, 0.01 mmol) and potassium phosphate (186 mg, 0.88 mmol) were loaded into a flask, and the flask was evacuated and refilled with nitrogen (3x). Degassed 1,4-Dioxane (1 mL) was then added, and the mixture was heated to 90 ° C and maintained under these conditions over 2 h. The reaction was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate (20 mL) and ethyl acetate (20 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (20 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% EtOAc in heptane to give trans-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(6-(4.5, 6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclobutanecarboxamide (29 mg, 23%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 0.00 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.91 - 1.99 (2H, m), 2.08 (2H, m ), 2.29 (2H, m), 2.63 (2H, m), 3.01 - 3.10 (1H, m), 3.23 (2H, t), 4.21 (2H, t) , 4.52 - 4.63 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.43 (1H, sl), 8.73 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 428. Example 30: (1S,3R)-3-acetamido-N -(6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide

[00374] Anidrido acético (0,038 mL, 0,41 mmol) foi adicionado gota a gota a cloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(6-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)pirimidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida em bruto (0,120 g, 0,308 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,07 mg, 0,02 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) em DCM (2 mL) à t. a. sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 4 h. A mistura de reação foi em seguida extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 mL), extraída com DCM (2 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentra- das sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)pirimidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,066 g, 55%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,02 - 1,12 (1H, m), 1,25 - 1,37 (9H, m), 1,76 - 1,88 (6H, m), 1,90 - 1,96 (1H, m), 2,61 - 2,67 (1H, m), 2,95 (2H, s), 3,54 - 3,61 (1H, m), 3,92 (2H, s), 7,76 (1H, d l), 8,03 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,73 (1H, dd), 10,75 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 397.[00374] Acetic anhydride (0.038 mL, 0.41 mmol) was added dropwise to (1S,3R)-3-amino-N-(6-(5,5-dimethyl-5,6-di- crude hydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide (0.120 g, 0.308 mmol), 4-dimethylaminopyridine (2.07 mg, 0.02 mmol ) and triethylamine (0.15 mL, 1.1 mmol) in DCM (2 mL) at RT. The. under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at RT. The. over 4 h. The reaction mixture was then quenched with saturated aqueous NH4Cl (10 mL), extracted with DCM (2 x 10 mL), and the combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide (0.066 g, 55%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.02 - 1.12 (1H, m), 1.25 - 1.37 (9H, m), 1.76 - 1.88 (6H, m), 1.90 - 1.96 (1H, m), 2.61 - 2.67 (1H, m), 2.95 (2H, s), 3.54 - 3.61 (1H, m) , 3.92 (2H, s), 7.76 (1H, d l), 8.03 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.73 (1H, dd), 10.75 ( 1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 397.

[00375] Os procedimentos para preparar o material de partida clori- drato de ((1S,3R)-3-amino-N-(6-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)pirimidin-4-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de ((1 R,3S)-3-((6-bromopirimidin-4-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00375] The procedures for preparing the starting material hydrochloride ((1S,3R)-3-amino-N-(6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2- b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of ((1R,3S)-3-((6-bromopyrimidin-4-yl)carbamoyl)cyclo - tert-butyl hexyl)carbamate

[00376] 1-Cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (0,46 mL, 3,5 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de ácido ((1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (699 mg, 2,87 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2) em DCM (10 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 0°C ao longo de 1,5 h. 6-Bromopirimidina-4-amina (400 mg, 2,30 mmol) e piridina (0,28 mL, 3,5 mmol) foram de seguida adicionados, e a mistura de reação foi agitada à t. a. durante a noite. A mistura de reação em bruto foi concentrada sob pressão reduzida. Ao sólido resultante, DCM foi em seguida adicionado. A mistura resultante foi em seguida filtrada, e o precipitado resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 2% de MeOH em DCM. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3- ((6-bromopirimidin-4-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (605 mg, 66%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 399 Preparação de ((1R,3S)-3-((6-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)pirimidin-4-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00376] 1-Chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine (0.46 mL, 3.5 mmol) was added dropwise to an acid solution ((1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl) amino)cyclohexanecarboxylic acid (699 mg, 2.87 mmol; prepared according to Example 2) in DCM (10 mL) at 0°C under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 0°C for 1 6-Bromopyrimidine-4-amine (400 mg, 2.30 mmol) and pyridine (0.28 mL, 3.5 mmol) were then added, and the reaction mixture was stirred at rt overnight. The crude reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the resulting solid, DCM was then added. The resulting mixture was then filtered, and the resulting precipitate was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 2 % MeOH in DCM Pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield tert-butyl ((1R,3S)-3-((6-bromopyrimidin-4-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (605 mg, 66%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 399 Preparation of ((1R,3S)-3-((6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro- tert-butyl 4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00377] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,039 g, 0,050 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 5,5-dimetil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol (0,18 g, 0,60 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23), ((1R,3S)-3-((6-bromopirimidin-4-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,20 g, 0,50 mmol) e fosfato de potássio, tribásico, (0,262 g, 1,50 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e, água (2 mL). A mistura foi desgaseificada e foi agitada a 90°C ao longo de 2 h , sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi retomado em água (20 mL). A mistura resultante foi extraída sequencialmente com EtOAc (2 x 20 mL) e DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)- 3-((6-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)pirimidin-4- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,18 g, 79%) como um sólido de cor creme. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,06 - 1,13 (1H, m), 1,35 (6H, s), 1,41 - 1,50 (12H, m), 1,87- 1,96 (3H, m), 2,26 - 2,37 (1H, d), 2,38 - 2,44 (1H, m), 3,04 (2H, s), 3,44 - 3,58 (1H, m) 3,93 (2H, s), 4,44 - 4,52 (1H, m), 8,00 (1H, s l), 8,13 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,72 (1H, dm/z: ES+ [M+H]+ 455. Preparação de cloridrato de (1S,3R)-3-amido-N-(6-(5,5-dimetil-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)pirimidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida [00377] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.039 g, 0.050 mmol) was added to a degassed mixture of 5,5-dimethyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0.18 g, 0.60 mmol; prepared according to Example 23), ((1R,3S tert-butyl )-3-((6-bromopyrimidin-4-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.20 g, 0.50 mmol) and potassium phosphate, tribasic, (0.262 g, 1.50 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (2 mL). The mixture was degassed and stirred at 90°C for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was taken up in water (20 mL). The resulting mixture was extracted sequentially with EtOAc (2 x 20 mL) and DCM (20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)- 3-((6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- tert-butyl 3-yl)pyrimidin-4-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.18 g, 79%) as a cream-colored solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.06 - 1.13 (1H, m), 1.35 (6H, s), 1.41 - 1.50 (12H, m), 1.87 - 1.96 (3H, m), 2.26 - 2.37 (1H, d), 2.38 - 2.44 (1H, m), 3.04 (2H, s), 3.44 - 3 .58 (1H, m) 3.93 (2H, s), 4.44 - 4.52 (1H, m), 8.00 (1H, sl), 8.13 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.72 (1H, dm/z: ES+ [M+H]+ 455. Preparation of (1S,3R)-3-amido-N-(6-(5,5-dimethyl) hydrochloride -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide

[00378] ((1R,3S)-3-((6-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-4-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,160 g, 0,35 mmol) e ácido cloridrico em dioxano (4 M; 0,71 mL, 2,8 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) à t. a. sob atmosfera de ar. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resultante produto em bruto cloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(6-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)pirimidin-4-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,120 g, 88%) foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 355. Exemplo 31: (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)-3-(2-cianoacetamido)ciclo- hexanocarboxamida [00378] ((1R,3S)-3-((6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-4 tert-butyl-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.160 g, 0.35 mmol) and hydrochloric acid in dioxane (4 M; 0.71 mL, 2.8 mmol) were dissolved in methanol (2 mL). at RT under an air atmosphere. The resulting solution was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was (1S,3R)-3-amino-N-(6-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-) hydrochloride. pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrimidin-4-yl)cyclohexanecarboxamide (0.120 g, 88%) was used in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 355. Example 31: (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a] pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(2-cyanoacetamido)cyclohexanecarboxamide

[00379] HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2), ácido 2- cianoacético (31,4 mg, 0,37 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 80 a 100% de EtOAc em hexano, para render (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1, 5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)-3-(2-cianoacetamido)ciclo- hexanocarboxamida (51 mg, 35%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,04 - 1,19 (1H, m), 1,21 - 1,39 (3H, m), 1,73 - 1,88 (5H, m), 1,93 (1H, d l), 1,99-2,10 (2H, m), 2,56 - 2,68 (1H, m), 2,80 (2H, t), 3,52 - 3,64 (3H, m), 4,14 (2H, t), 7,76 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,19 (1H, d), 8,38 (1H, s), 10,59 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 441. Rotação Óptica: Exemplo 31a: ((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila [00379] HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra) dihydrochloride - hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared according to Example 2), 2-cyanoacetic acid (31.4 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated NaHCO3 and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 80 to 100% EtOAc in hexane, to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(2-cyanoacetamido)cyclohexanecarboxamide (51 mg, 35%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.04 - 1.19 (1H, m), 1.21 - 1.39 (3H, m), 1.73 - 1.88 (5H, m), 1.93 (1H, dl), 1.99-2.10 (2H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 2.80 (2H, t), 3.52 - 3.64 (3H, m), 4.14 (2H, t), 7.76 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.19 (1H, d), 8.38 ( 1H, s), 10.59 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 441. Optical Rotation: Example 31a: ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2- tert-butyl yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00380] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,344 g, 2,57 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de ácido ((1S,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (0,611 g, 2,51 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2) em DCM (12 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C ao longo de 1,5 h. Em seguida, uma solução de 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-amina (0,50 g, 2,0 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2) e piridina (0,65 mL, 8,0 mmol) em DCM (18 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura da reação incolor se tornou amarela. O banho de gelo foi removido, e a reação foi mantida sob essas condições ao longo de 18 h.[00380] 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (0.344 g, 2.57 mmol) was added dropwise to a stirred solution of acid ((1S,3R)-3 -((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (0.611 g, 2.51 mmol; prepared according to Example 2) in DCM (12 mL) at 0 °C. The resulting mixture was stirred at 0 °C at over 1.5 h. Then a solution of 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amine ( 0.50 g, 2.0 mmol; prepared according to Example 2) and pyridine (0.65 mL, 8.0 mmol) in DCM (18 mL) was added dropwise. The reaction mixture became colorless yellow.The ice bath was removed, and the reaction was maintained under these conditions for 18 h.

[00381] Essa mesma reação foi então repetida como se segue: 1- Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (1,032 g, 7,72 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de ácido (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (1,8 g, 7,5 mmol) em DCM (30 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C ao longo de 1,5 h. Em seguida, uma solução de 5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-amina (1,5 g, 6,0 mmol) e piridi- na (2,0 mL, 24 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura da reação incolor se tornou amarela. O banho de gelo foi removido, e a reação foi mantida sob essas condições ao longo de 18 h.[00381] This same reaction was then repeated as follows: 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (1.032 g, 7.72 mmol) was added dropwise to a stirred solution of (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (1.8 g, 7.5 mmol) in DCM (30 mL) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 1.5 h. Then a solution of 5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-amine (1.5 g, 6. 0 mmol) and pyridine (2.0 mL, 24 mmol) in DCM (50 mL) was added dropwise. The colorless reaction mixture turned yellow. The ice bath was removed, and the reaction was maintained under these conditions for 18 h.

[00382] Ambas as reações foram de seguida combinadas e diluídas com MeOH (10 mL) para dissolver precipitados. A solução resultante foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida até ao volume mínimo. A cromatografia rápida em sílica da solução resultante, gradiente de eluição de 50 a 80% de acetato de etila em hexanos, para render ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (2,6 g, 68%) como um sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,04 - 1,21 (1H, m), 1,38 - 1,52 (12H, m), 1,87 - 2,19 (7H, m), 2,31 (1H, d l), 2,36 - 2,49 (m, 1H), 2,95 (2H, t), 3,45 - 3,61 (m, 1H), 4,24 (2H, t), 4,34 - 4,52 (1H, m), 7,92 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 474. Exemplo 31b:(1S,3R)-3-amino-N -(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00382] Both reactions were then combined and diluted with MeOH (10 mL) to dissolve precipitates. The resulting solution was washed with saturated aqueous sodium chloride, and the organic layer was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to minimum volume. Flash chromatography on silica of the resulting solution, elution gradient from 50 to 80% ethyl acetate in hexanes, to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6, tert-Butyl 7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (2.6 g, 68%) as a solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.04 - 1.21 (1H, m), 1.38 - 1.52 (12H, m), 1.87 - 2.19 (7H, m) , 2.31 (1H, dl), 2.36 - 2.49 (m, 1H), 2.95 (2H, t), 3.45 - 3.61 (m, 1H), 4.24 (2H , t), 4.34 - 4.52 (1H, m), 7.92 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 474. Example 31b: (1S,3R)-3-amino-N -(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00383] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 3,2 mL, 13 mmol) foi adi-cionado a uma mistura agitada de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil) ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (1 g, 2,11 mmol) em MeOH (4 mL) e DCM (4 mL). A suspensão da reação se tornou em uma solução clara. A reação foi agitada à t. a. ao longo de 2 h e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a ]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida iso-lada como o sal dicloridrato (0,91 g, 97%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,12 - 1,39 (3H, m), 1,50 (1H, q), 1,77 - 1,90 (4H, m), 1,90 - 2,10 (4H, m), 2,57 - 2,69 (1H, m), 2,81 (2H, t), 2,95 - 3,09 (1H, m), 4,14 (2H, t), 7,77 (1H, s), 7,99 - 8,21 (4H, m), 8,39 (1H, s), 10,67 (1H, s). Protóns de HCl adicionais sob um singleto largo a 5,61 ppm. m/z (ES+), [M+H]+ = 374. Exemplo 32: (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)-3-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida [00383] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 3.2 mL, 13 mmol) was added to a stirred mixture of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4.5, tert-butyl 6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1 g, 2.11 mmol) in MeOH (4 mL) and DCM (4 mL). The suspension of the reaction became a clear solution. The reaction was stirred at rt for 2 h and then concentrated under reduced pressure to (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide isolated as the dihydrochloride salt (0.91 g, 97%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.12 - 1.39 (3H, m), 1.50 (1H, q), 1.77 - 1.90 (4H, m), 1 .90 - 2.10 (4H, m), 2.57 - 2.69 (1H, m), 2.81 (2H, t), 2.95 - 3.09 (1H, m), 4.14 (2H, t), 7.77 (1H, s), 7.99 - 8.21 (4H, m), 8.39 (1H, s), 10.67 (1H, s). Additional HCl protons under a broad singlet at 5.61 ppm. m/z (ES+), [M+H]+ = 374. Example 32: (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1.5 - a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide

[00384] HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 31b), ácido 1- hidroxiciclopropanocarboxílico (34 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 80 a 100% de EtOAc em hexano, para render (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1, 5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)-3-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo- hexanocarboxamida (61 mg, 40%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27°C) 1,00 - 1,09 (m, 2H), 1,19 - 1,31 (1H, m), 1 ,34 - 1,40 (2H, m), 1,42 - 1,59 (3H, m), 1,88 - 2,17 (7H, m), 2,30 (1H, d l), 2,44 - 2,58 (1H, m), 2,83 (1H, s), 2,90 - 2,99 (2H, m), 3,83 - 3,95 (1H, m), 4,24 (2H, t), 6,83 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,46 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 458. Rotação Óptica: Exemplo 33: (R)-N -((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)tetra-hidrofuran-3-carboxamida [00384] HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra) dihydrochloride - hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared according to Example 31b), 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid (34 mg, 0.34 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous NaHCO3 and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 80 to 100% EtOAc in hexane, to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7- tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide (61 mg, 40%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27°C) 1.00 - 1.09 (m, 2H), 1.19 - 1.31 (1H, m), 1.34 - 1.40 (2H, m) , 1.42 - 1.59 (3H, m), 1.88 - 2.17 (7H, m), 2.30 (1H, dl), 2.44 - 2.58 (1H, m), 2 .83 (1H, s), 2.90 - 2.99 (2H, m), 3.83 - 3.95 (1H, m), 4.24 (2H, t), 6.83 (1H, d ), 7.94 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.46 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 458. Optical Rotation: Example 33: (R)-N -((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide

[00385] HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 31b), ácido (R)- tetra-hidrofuran-3-carboxílico (43 mg, 0,37 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 80 a 100% de EtOAc em he-xano, para render (R)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra- hidrofuran-3-carboxamida (77 mg, 49%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,10 - 1,29 (1H, m), 1,36 - 1,58 (3H, m), 1,84 - 2,04 (5H, m), 1,85 - 2,05 (5H, m), 2,06 - 2,21 (4H, m), 2,25 (1H, d l), 2,41-2,55 (1H, m), 2,82 - 2,97 (4H, m), 3,76 - 3,99 (4H, m), 4,23 (2H, t), 5,66 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,21 - 8,33 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Rotação Óptica: Exemplo 34:N -((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)-3- metiloxetano-3-carboxamida [00385] HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra) dihydrochloride - hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared according to Example 31b), acid (R)-tetrahydrofuran -3-carboxylic acid (43 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 80 to 100% EtOAc in hexane, to yield (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4 -(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide (77 mg, 49 %) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.10 - 1.29 (1H, m), 1.36 - 1.58 (3H, m), 1.84 - 2.04 (5H, m) , 1.85 - 2.05 (5H, m), 2.06 - 2.21 (4H, m), 2.25 (1H, dl), 2.41-2.55 (1H, m), 2 .82 - 2.97 (4H, m), 3.76 - 3.99 (4H, m), 4.23 (2H, t), 5.66 (1H, d), 7.92 (1H, s ), 8.13 (1H, s), 8.21 - 8.33 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Optical Rotation: Example 34: N -((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2 -yl)carbamoyl)cyclohexyl)-3-methyloxane-3-carboxamide

[00386] HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 31b), ácido 3- metiloxetano-3-carboxílico (43 mg, 0,37 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 80 a 100% de EtOAc em hexano, para render N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)-3- metiloxetano-3-carboxamida (71 mg, 45%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27°C) 1,17 - 1,33 (1H, m), 1,42 - 1,62 (6H, m), 1,86 - 2,16 (7H, m), 2,21 - 2,34 (1H, m), 2,44 - 2,57 (1H, m), 2,90 - 2,99 (1H, m), 3,89 - 4,02 (1H, m), 4,24 (2H, t), 4,46 (2H, d), 4,84 - 4,89 (2H, m), 5,86 (1H, d), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, s l), 8,19 (1H, s), 8,28 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Rotação Óptica: Exemplo 35: (S)-N -((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)tetra-hidrofuran-2-carboxamida [00386] HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra) dihydrochloride - hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared according to Example 31b), 3-methyloxane-3-carboxylic acid (43 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 80 to 100% EtOAc in hexane, to yield N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4.5, 6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)-3-methyloxane-3-carboxamide (71 mg, 45%) as a solid white. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27°C) 1.17 - 1.33 (1H, m), 1.42 - 1.62 (6H, m), 1.86 - 2.16 (7H, m) , 2.21 - 2.34 (1H, m), 2.44 - 2.57 (1H, m), 2.90 - 2.99 (1H, m), 3.89 - 4.02 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.46 (2H, d), 4.84 - 4.89 (2H, m), 5.86 (1H, d), 7.91 (1H, s ), 8.09 (1H, sl), 8.19 (1H, s), 8.28 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Optical Rotation: Example 35: (S)-N -((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide

[00387] HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 31b), ácido (S)- tetra-hidrofuran-2-carboxílico (43 mg, 0,37 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 80 a 100% de EtOAc em hexano, para render (S)-N- ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-2-carboxamida (41 mg, 26%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,12 - 1,26 (1H, m), 1,35 - 1,57 (3H, m), 1,79 - 2,15 (10H, m), 2,20 - 2,35 (2H, m), 2,41 - 2,53 (1H, m), 2,94 (2H, t), 3,81 - 3,96 (3H, m), 4,23 (2H, t), 4,33 (1H, dd), 6,60 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,26 (2H, s), 8,36 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Rotação Óptica: Exemplo 36: (R)-N -((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)tetra-hidrofuran-2-carboxamida [00387] HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra) dihydrochloride - hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared according to Example 31b), (S)-tetrahydrofuran acid -2-carboxylic acid (43 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated NaHCO3 and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 80 to 100% EtOAc in hexane, to yield (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-( 4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide (41 mg, 26%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.12 - 1.26 (1H, m), 1.35 - 1.57 (3H, m), 1.79 - 2.15 (10H, m) , 2.20 - 2.35 (2H, m), 2.41 - 2.53 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.81 - 3.96 (3H, m), 4 .23 (2H, t), 4.33 (1H, dd), 6.60 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.26 (2H, s), 8.36 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Optical Rotation: Example 36: (R)-N -((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide

[00388] HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 31b), ácido (R)- tetra-hidrofuran-2-carboxílico (43 mg, 0,37 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 80 a 100% de EtOAc em hexano, para render (R)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra- hidrofuran-2-carboxamida (55 mg, 35%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,13 - 1,37 (1H, m), 1,37 - 1,58 (3H, m), 1,82 - 2,17 (11H, m), 2,20 - 2,36 (2H, m), 2,51 (1H, s l), 2,90 - 3,00 (1H, m), 3,81 - 3,98 (3H, m), 4,25 (2H, t), 4,33 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,27 - 8,31 (1H, s), 8,78 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Rotação Óptica: Exemplo 37: (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)-3-((S)-2-hidroxipropanamido)ciclo- hexanocarboxamida [00388] HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra) dihydrochloride - hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared according to Example 31b), acid (R)-tetrahydrofuran -2-carboxylic acid (43 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 80 to 100% EtOAc in hexane, to yield (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-( 4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide (55 mg, 35%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.13 - 1.37 (1H, m), 1.37 - 1.58 (3H, m), 1.82 - 2.17 (11H, m) , 2.20 - 2.36 (2H, m), 2.51 (1H, sl), 2.90 - 3.00 (1H, m), 3.81 - 3.98 (3H, m), 4 .25 (2H, t), 4.33 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.27 - 8, 31 (1H, s), 8.78 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Optical Rotation: Example 37: (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)- 3-((S)-2-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide

[00389] HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 31b), ácido (S)- 2-hidroxipropanoico (0,033 g, 0,37 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18, sílica de 5 µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 150 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo hidróxido de amônio a 0,2%, pH 10) e MeCN como eluentes. As frações contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)-3-((S)-2- hidroxipropanamido)ciclo-hexanocarboxamida (0,066 g, 44%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,15 - 1,31 (1H, m), 1,39 - 1,59 (6H, m), 1,87 - 2,17 (8H, m), 2,28 (1H, d l), 2,48 - 2,61 (1H, m), 2,96 (2H, t), 3,84 - 3,98 (1H, m), 4,20 - 4,28 (3H, m), 6,43 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,96 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Rotação Óptica: Exemplo 38: (S)-N -((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)tetra-hidrofuran-3-carboxamida [00389] HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra) dihydrochloride - hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared according to Example 31b), (S)-2-hydroxypropanoic acid (0.033 g, 0.37 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters ) and MeCN as eluents. The product-containing fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3- yl)pyridin-2-yl)-3-((S)-2-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide (0.066 g, 44%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.15 - 1.31 (1H, m), 1.39 - 1.59 (6H, m), 1.87 - 2.17 (8H, m) , 2.28 (1H, dl), 2.48 - 2.61 (1H, m), 2.96 (2H, t), 3.84 - 3.98 (1H, m), 4.20 - 4 .28 (3H, m), 6.43 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.96 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Optical Rotation: Example 38: (S)-N -((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide

[00390] HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 31b), ácido (S)- tetra-hidrofuran-3-carboxílico (43 mg, 0,37 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 80 a 100% de EtOAc em hexano, para render (S)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra- hidrofuran-3-carboxamida (70 mg, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27°C) 1,09 - 1,26 (m, 1H), 1,38 - 1,59 (m, 3H), 1,87 - 2,05 (m, 5H), 2,07 - 2,21 (m, 4H), 2,29 (1H, d), 2,38 - 2,58 (1H, m), 2,82 - 2,99 (4H, m), 3,78 - 4,00 (4H, m), 4,24 (2H, t), 5,63 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,40 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Rotação Óptica: Exemplo 39: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-ciano-4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [00390] HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra) dihydrochloride - hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared according to Example 31b), (S)-tetrahydrofuran acid -3-carboxylic acid (43 mg, 0.37 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 80 to 100% EtOAc in hexane, to yield (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-( 4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-3-carboxamide (70 mg, 44%) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27°C) 1.09 - 1.26 (m, 1H), 1.38 - 1.59 (m, 3H), 1.87 - 2.05 (m, 5H) , 2.07 - 2.21 (m, 4H), 2.29 (1H, d), 2.38 - 2.58 (1H, m), 2.82 - 2.99 (4H, m), 3 .78 - 4.00 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.63 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8, 27 (1H, s), 8.40 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Optical Rotation: Example 39: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cyano-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3 -yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00391] 5,5-Dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (195 mg, 0,57 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 14), (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-cloro-5- cianopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (184 mg, 0,57 mmol), carbonato de césio (561 mg, 1,72 mmol), dioxano (4,3 mL) e água (1,4 mL) foram combinados em um balão de fundo redondo de 100 mL para dar origem a uma solução incolor. A solução foi purgada com nitrogênio ao longo de 15 min, e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (33 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 95°C sob atmosfera de nitrogênio ao longo de 1 hora, depois foi arrefecida e diluída com DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 25 mL), antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsor- vido em sílica-gel e purificado por coluna de cromatografia rápida, gra-diente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi novamente purificado por HPLC de fase inversa (coluna HP C18 de fase inversa de 15 g RediSep Rf Gold(R) por Teledine Isco, sílica de 10-40 µ), gradiente de eluição de 0 a 80% de acetonitrila na água. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-ciano-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (59 mg, 24%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,99 - 1,19 (1H, m), 1,21 - 1,40 (9H. m), 1,73 - 1,84 (6H, m), 1,90 (1H, s l), 2,60 - 2,73 (1H, m), 2,95 (2H, s), 3,49 - 3,67 (1H, m), 3,97 (2H, s), 7,74 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,72 (1H, s), 10,90 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 421.[00391] 5,5-Dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazole (195 mg, 0.57 mmol; prepared according to Example 14), (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-chloro-5-cyanopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (184 mg, 0.57 mmol), cesium carbonate (561 mg, 1.72 mmol), dioxane (4.3 mL), and water (1.4 mL) were combined in a 100 mL round-bottom flask to give rise to a colorless solution. The solution was purged with nitrogen over 15 min, and 2nd Generation XPhos Precatalyst (33 mg, 0.04 mmol) was added. The reaction was heated to 95°C under a nitrogen atmosphere over 1 hour, then cooled and diluted with DCM (50 mL). The organic layer was washed with water (2 x 25 mL), before being concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by rapid chromatography column, elution gradient of 0 to 10% methanol in DCM. The product fractions were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was further purified by reversed-phase HPLC (15 g RediSep Rf Gold(R) reversed-phase HP C18 column by Teledine Isco, 10-40 µ silica), elution gradient from 0 to 80% acetonitrile in water. The product fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cyano-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (59 mg, 24%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.99 - 1.19 (1H, m), 1.21 - 1.40 (9H. m), 1.73 - 1.84 (6H, m), 1.90 (1H, s l), 2.60 - 2.73 (1H, m), 2.95 (2H, s), 3.49 - 3.67 (1H, m), 3.97 (2H, s), 7.74 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.90 (1H, s) . m/z: ES+ [M+H]+ 421.

[00392] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 6-amino-4-cloronicotinonitrila [00392] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-chloro-5-cyanopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 6-amino-4 -chloronicotinonitrile

[00393] Uma mistura desgaseificada de dicianozinco (0,57 g, 4,8 mmol), 5-bromo-4-cloropiridin-2-amina (1,00 g, 4,82 mmol), tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,28 g, 0,24 mmol), e DMF (12 mL) foi submetida a condições de micro-ondas (170°C, 2 min) . A reação foi arrefecida e purificada diretamente por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de acetato de etila em hexanos. As frações de produto foram combinadas e concentradas sob pressão re-duzida. O óleo amarelo resultante foi novamente purificado usando as mesmas condições descritas apenas para render 6-amino-4- cloronicotinonitrila (0,47 g, 64%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 6,63 (1H, s), 7,34 (2H, s l), 8,38 (1H, s). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 95,59 (1C, s) 107,12 (1C, s) 116,17 (1C, s) 143,41 (1C, s) 154,87 (1C, s) 162,32 (1C, s). m/z: ES+ [M+H]+ 154. Preparação de((1R,3S)-3-((4-cloro-5-cianopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila [00393] A degassed mixture of dicyanozinc (0.57 g, 4.8 mmol), 5-bromo-4-chloropyridin-2-amine (1.00 g, 4.82 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.28 g, 0.24 mmol), and DMF (12 mL) was subjected to microwave conditions (170°C, 2 min). The reaction was cooled and purified directly by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 70% ethyl acetate in hexanes. The product fractions were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow oil was purified again using the same conditions as described only to yield 6-amino-4-chloronicotinonitrile (0.47 g, 64%) as an off-white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 6.63 (1H, s), 7.34 (2H, sl), 8.38 (1H, s). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 95.59 (1C, s) 107.12 (1C, s) 116.17 (1C, s) 143.41 (1C, s) 154.87 ( 1C, s) 162.32 (1C, s). m/z: ES+ [M+H]+ 154. Preparation of tert-butyl((1R,3S)-3-((4-chloro-5-cyanopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00394] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,23 mL, 1,7 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido ((1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (310 mg, 1,27 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2) em DCM (5,5 mL) à t. a., re-sultando em uma solução incolor. A reação foi mantida sob essas con-dições ao longo de 2 h, e essa reação foi adicionada diretamente a uma solução de 6-amino-4-cloronicotinonitrila (178 mg, 1,16 mmol) e piridina (0,37 mL, 4,6 mmol) em DCM (11 mL) a 0°C. A reação foi deixada a aquecer até à t. a. e foi mantida sob essas condições ao longo de 18 h. A reação foi em seguida diluída com DCM e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM. O resíduo resultante foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição com 0 a 100% de acetato de etila em hexanos, para render ((1R,3S)-3-((4-cloro-5-cianopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (330 mg, 75%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+Na+]+ 401. Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-cloro-5-cianopiridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida [00394] 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (0.23 mL, 1.7 mmol) was added to an acid solution ((1S,3R)-3-( (tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (310 mg, 1.27 mmol; prepared according to Example 2) in DCM (5.5 mL) at rt, resulting in a colorless solution. The reaction was continued under these conditions over 2 h, and this reaction was added directly to a solution of 6-amino-4-chloronicotinonitrile (178 mg, 1.16 mmol) and pyridine (0.37 mL, 4.6 mmol) in DCM (11 mL) at 0°C. The reaction was allowed to warm to rt and was maintained under these conditions for 18 h. The reaction was then diluted with DCM and washed with water and saturated aqueous sodium chloride , dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 10% methanol in DCM. The resulting residue was again purified by flash chromatography on silica, gradient elution with 0 to 100% ethyl acetate in hexanes, to yield ((1R,3S)-3-((4-chloro-5-cyanopyridin-2-yl)carbamoyl)cycle - tert-butyl hexyl)carbamate (330 mg, 75%) as a white solid. m/z: ES+ [M+Na+]+ 401. Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-chloro-5-cyanopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[00395] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 1,5 mL, 44 mmol) foi adi-cionado a uma solução de ((1R,3S)-3-((4-cloro-5-cianopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (330 mg, 0,87 mmol) em MeOH (2,9 mL) sob atmosfera de nitrogênio para dar origem a uma solução incolor. Depois de 2 h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para render um sólido branco (302 mg). Esse sólido foi dissolvido em DCM (4,8 mL) e trietilamina (0,61 mL, 4,4 mmol) e anidrido acético (123 µL, 1,31 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à t. a. ao longo de 2 h e em seguida diluída com DCM. A mistura de reação foi lavada com água (30 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (30 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM, em seguida 10% de metanol isocrática em acetato de etila, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-cloro-5- cianopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (184 mg, 66%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 321. Exemplo 40: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida Mistura dos Exemplos 41 e 42, proporção desconhecida[00395] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 1.5 mL, 44 mmol) was added to a solution of ((1R,3S)-3-((4-chloro-5-cyanopyridin-2-yl) tert-butyl carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (330 mg, 0.87 mmol) in MeOH (2.9 mL) under nitrogen to give a colorless solution. After 2 h, the reaction was concentrated under reduced pressure to yield a white solid (302 mg). This solid was dissolved in DCM (4.8 mL) and triethylamine (0.61 mL, 4.4 mmol) and acetic anhydride (123 µL, 1.31 mmol) were added. The reaction was stirred at RT for 2 h and then diluted with DCM. The reaction mixture was washed with water (30 mL), and saturated aqueous sodium chloride (30 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 10% methanol in DCM, then 10% isocratic methanol in ethyl acetate, to yield (1S,3R)- 3-acetamido-N-(4-chloro-5-cyanopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (184 mg, 66%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 321. Example 40: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Mixture of Examples 41 and 42, proportion unknown

[00396] Anidrido acético (0,20 mL, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (670 mg, 1,79 mmol), trietilamina (0,52 mL, 3,8 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4- amina (11 mg, 0,09 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 18 h. A mistura foi purificada por cromato- grafia de permuta iônica usando uma coluna SCX, e o produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, usando um gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano seguido por 10% de MeOH isocrático em EtOAc. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5- cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (693 mg, 93%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,05 - 1,11 (1H, m), 1,23 (3H, d), 1,27 - 1,38 (3H, m), 1,72 - 1,81 (6H, m), 1,89 (1H, d l), 2,52 - 2,63 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 3,13 - 3,19 (1H, m), 3,20 - 3,28 (1H, m), 3,50 - 3,63 (1H, m), 3,76 (1H, dd), 4,27 - 4,37 (1H, m), 7,75 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.[00396] Acetic anhydride (0.20 mL, 2.2 mmol) was added to a stirred solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6 -dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (670 mg, 1.79 mmol), triethylamine (0.52 mL, 3.8 mmol) and N,N-dimethylpyridin-4-amine (11 mg, 0.09 mmol) in DCM (10 mL). The reaction mixture was stirred at rt. The. over 18 hours. The mixture was purified by ion exchange chromatography using an SCX column, and the desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH. The product fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica using a gradient elution of 0 to 100% EtOAc in heptane followed by 10% isocratic MeOH in EtOAc. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (693 mg, 93%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.05 - 1.11 (1H, m), 1.23 (3H, d), 1.27 - 1.38 (3H, m), 1 .72 - 1.81 (6H, m), 1.89 (1H, d l), 2.52 - 2.63 (1H, m), 2.67 (1H, dd), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.20 - 3.28 (1H, m), 3.50 - 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 4.27 - 4.37 (1H , m), 7.75 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.35 (1H, s), 10.55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.

[00397] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-4-ona [00397] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2- b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4 -ona

[00398] n-Butilítio em hexano (1,6 M; 49,9 mL, 79,8 mmol) foi adicionado gota a gota a ácido 2-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propanoico (4,92 g, 31,9 mmol) em THF (150 mL) a -78°C ao longo de um p eríodo de 20 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agita- da a -78°C ao longo de 15 minutos. A mistura de rea ção foi em seguida aquecida até -45°C e mantida sob essas condições ao longo de 30 min antes de ser deixada a aquecer até 15°C. A reação foi em seguida vertida lentamente em NH4Cl aquoso saturado em banho de gelo (100 mL). A mistura foi diluída com Et2O (100 mL), as fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com Et2O (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso sa-turado (50 mL), secas com MgSO4, filtradas, e concentradas sob pres-são reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render 5-metil-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-4-ona (1,3 g, 30%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 21°C) 1,45 (3H, d), 3,27 - 3,38 (1H, m), 4,09 (1H, dd), 4,74 (1H, dd), 6,65 (1H, d), 7,79 (1H, d). Preparação de 5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00398] n-Butyllithium in hexane (1.6 M; 49.9 mL, 79.8 mmol) was added dropwise to 2-methyl-3-(1H-pyrazol-1-yl)propanoic acid (4, 92 g, 31.9 mmol) in THF (150 mL) at -78 ° C over a period of 20 minutes under a nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at -78°C for 15 minutes. The reaction mixture was then heated to -45°C and held under these conditions for 30 min before being allowed to warm to 15°C. The reaction was then slowly poured into saturated aqueous NH4Cl in an ice bath (100 mL). The mixture was diluted with Et2O (100 mL), the phases were separated, and the aqueous layer was extracted with Et2O (50 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried with MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 50% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield 5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-one (1.3 g, 30%) as a colorless oil . 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 21°C) 1.45 (3H, d), 3.27 - 3.38 (1H, m), 4.09 (1H, dd), 4.74 (1H, dd ), 6.65 (1H, d), 7.79 (1H, d). Preparation of 5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole

[00399] Hidrato de hidrazina (2,28 mL, 47,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-4- ona (1,28 g, 9,40 mmol) em dietilenoglicol (26,8 mL, 282 mmol). A solução resultante foi agitada a 180°C ao longo de 1 hora. A mistura de reação foi, em seguida, deixada a arrefecer ligeiramente. Hidróxido de potássio (1,85 g, 32,9 mmol) foi cuidadosamente adicionado à mistura, e a suspensão resultante foi agitada a 150°C ao lon go de 2 h. A mistura foi, em seguida, deixada a arrefecer antes de ser diluída com água, acidificada com HCl a 2 M diluído a pH de 4,5, e extrída com Et2O (5 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 20 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,98 g, 86%) como um óleo incolor límpido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,28 (3H, d), 2,39 - 2,54 (1H, m), 2,99 - 3,16 (2H, m), 3,66 - 3,76 (1H, m), 4,23 - 4,33 (1H, m), 5,92 (1H, d), 7,48 (1H, d). Preparação de 3-iodo-5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00399] Hydrazine hydrate (2.28 mL, 47.0 mmol) was added to a stirred solution of 5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4- one (1.28 g, 9.40 mmol) in diethylene glycol (26.8 mL, 282 mmol). The resulting solution was stirred at 180°C for 1 hour. The reaction mixture was then allowed to cool slightly. Potassium hydroxide (1.85 g, 32.9 mmol) was carefully added to the mixture, and the resulting suspension was stirred at 150°C over 2 h. The mixture was then allowed to cool before being diluted with water, acidified with 2M HCl diluted to pH 4.5, and extracted with Et2O (5 x 30 mL). The combined organic layers were washed with water (3 x 20 mL) and saturated aqueous sodium chloride (20 mL), dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5-methyl-5,6-dihydro -4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole (0.98 g, 86%) as a clear colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.28 (3H, d), 2.39 - 2.54 (1H, m), 2.99 - 3.16 (2H, m), 3.66 - 3.76 (1H, m), 4.23 - 4.33 (1H, m), 5.92 (1H, d), 7.48 (1H, d). Preparation of 3-iodo-5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole

[00400] NIS (1,81 g, 8,04 mmol) foi adicionado em porções a 5- metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,89 g, 7,31 mmol) em ace- tonitrila (15 mL) à t. a. sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 23 °C ao longo de 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL), e lavada sequencialmente com água (20 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render 3-iodo-5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (1,8 g, 99%) como um óleo cor de laranja. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,28 (3H, d), 2,43 (1H, dd), 3,00 (1H, dd), 3,06 - 3,14 (1H, m), 3,79 (1H, dd), 4,36 (1H, dd), 7,46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 249. Preparação de 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [00400] NIS (1.81 g, 8.04 mmol) was added portionwise to 5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0.89 g, 7 .31 mmol) in acetonitrile (15 mL) at rt under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 23 °C over 18 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL), and washed sequentially with water (20 mL), and saturated aqueous sodium chloride (10 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 3-iodo-5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (1.8 g, 99 %) as an orange-colored oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.28 (3H, d), 2.43 (1H, dd), 3.00 (1H, dd), 3.06 - 3.14 (1H, m ), 3.79 (1H, dd), 4.36 (1H, dd), 7.46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 249. Preparation of 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 5,6-di -hydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazole

[00401] Complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 6,85 mL, 8,91 mmol) foi adicionado gota a gota a 3- iodo-5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (1,7 g, 6,9 mmol) em THF (20 mL) a 0°C ao longo de 5 minutos sob atmosfe ra de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C ao longo de 30 minutos. 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,10 mL, 10,3 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota à mistura, mantendo a temperatura interna a 0°C. A mistura de reação foi em segu ida deixada aquecer até à t. a. durante a noite antes de ser diluída com EtOAc (50 mL) e lavada, sequencialmente, com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL), água (50 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para render 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (1,5 g, 87%) como um óleo marrom pálido que cristalizou. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 22 °C) 1,26 (3H, d), 1,29 (12H, s), 2,57 (1H, dd), 3,01 - 3,22 (2H, m), 3,64 - 3,75 (1H, m), 4,27 (1H, ddd), 7,76 (1H, s). Preparação de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [00401] Lithium chloride isopropylmagnesium chloride complex in THF (1.3 M; 6.85 mL, 8.91 mmol) was added dropwise to 3-iodo-5-methyl-5,6-dihydro -4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole (1.7 g, 6.9 mmol) in THF (20 mL) at 0°C over 5 minutes under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (2.10 mL, 10.3 mmol) was then added dropwise to the mixture, maintaining the internal temperature at 0°C . The reaction mixture was then allowed to warm to rt overnight before being diluted with EtOAc (50 mL) and washed sequentially with saturated aqueous NH4Cl (50 mL), water (50 mL), and chloride. of saturated aqueous sodium (50 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and evaporated to yield 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro - 4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole (1.5 g, 87%) as a pale brown oil that crystallized. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 22 °C) 1.26 (3H, d), 1.29 (12H, s), 2.57 (1H, dd), 3.01 - 3.22 (2H, m ), 3.64 - 3.75 (1H, m), 4.27 (1H, ddd), 7.76 (1H, s). Preparation of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin- tert-butyl 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[00402] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,25 g, 0,31 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 5-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (1,03 g, 3,75 mmol), ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,5 g, 3,13 mmol; pre-parado de acordo com o Exemplo 10) e fosfato de potássio dibásico (1,63 g, 9,38 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (3 mL). A mistura resultante foi desgaseificada e agitada a 90°C ao l ongo de 18 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi em seguida deixada a arrefecer até à t. a. diluída com EtOAc (100 mL), e lavada sequencial-mente com água (100 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL). O extrato orgânico foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,0 g, 69%) como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,07 - 1,12 (1H, m), 1,70 - 1,82 (3H, m), 1,85 - 1,93 (1H, m), 2,53 - 2,62 (1H, m), 2,66 (1H, dd), 3,11-3,18 (1H, m), 3,19-3,29 (1H, m), 3,76 (1H, dd), 4,32 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, s), 10,52 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 474. Preparação de (1S,3R)-3-amido-N-(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [00402] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.25 g, 0.31 mmol) was added to a degassed mixture of 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (1.03 g, 3.75 mmol), ((1R,3S)-3-(( tert-butyl 5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.5 g, 3.13 mmol; prepared according to Example 10) and dibasic potassium phosphate ( 1.63 g, 9.38 mmol) in 1,4-dioxane (15 mL) and water (3 mL). The resulting mixture was degassed and stirred at 90°C for 18 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then allowed to cool to rt, diluted with EtOAc (100 mL), and washed sequentially with water (100 mL), and saturated aqueous sodium chloride (50 mL). The organic extract was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b] tert-butyl pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.0 g, 69%) as a yellow foam. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1.07 - 1.12 (1H, m), 1.70 - 1.82 (3H, m), 1.85 - 1.93 (1H, m) , 2.53 - 2.62 (1H, m), 2.66 (1H, dd), 3.11-3.18 (1H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3 .76 (1H, dd), 4.32 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, s), 10.52 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 474. Preparation of (1S,3R)-3-amido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0403] ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,11 g, 2,34 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL). Ácido trifluoroacé- tico (1,8 mL, 23 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 18 h. A reação foi purificada por cromatografia de permuta iônica usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5- metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,68 g, 77%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 374. Exemplos 41 e 42: Isômero 1 e isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido- N -(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida Enantiômeros puros. A configuração da metila é desconhecida para os Exemplos 41 e 42, mas é oposta no Exemplo 41 vs o Exemplo 42[0403] ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin tert-Butyl -2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.11 g, 2.34 mmol) was dissolved in DCM (20 mL). Trifluoroacetic acid (1.8 mL, 23 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at rt over 18 h. The reaction was purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5-methyl- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.68 g, 77%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 374. Examples 41 and 42: Isomer 1 and isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido- N -(5-chloro-4-(5-methyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Pure enantiomers. The methyl configuration is unknown for Examples 41 and 42, but is opposite in Example 41 vs Example 42

[0404] (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (670 mg, 1,79 mmol; Exemplo 40) foi resolvida através de HPLC preparativa (coluna da Chiral Technologies IA, sílica de 20 µm, diâmetro de 100 mm, comprimento de 250 mm), usando uma mistura 70/15/15 de hep- tano/EtOH/MeOH como eluentes e uma taxa de fluxo de 450 mL/min, as frações contendo os compostos desejados foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem ao isômero 1 de eluição mais rápida de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (356 mg, 48%) e o isômero 2 de eluição mais lenta de (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (348 mg, 47%). Exemplo 41: Isômero 1 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5- metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida[0404] (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (670 mg, 1.79 mmol; Example 40) was resolved by preparative HPLC (Chiral Technologies IA column, 20 µm silica, 100 mm diameter, 250 mm length) , using a 70/15/15 mixture of heptane/EtOH/MeOH as eluents and a flow rate of 450 mL/min, the fractions containing the desired compounds were concentrated under reduced pressure to give the highest eluting isomer 1. (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (356 mg, 48%) and the slower eluting isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (348 mg, 47%). Example 41: Isomer 1 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0405] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 oC) 1,05 - 1,15 (1H, m), 1,25 (3H, d), 1,26-1,39 (3H, m), 1,72-1,83 (6H, m), 1,90 (1H, d l), 2,55 - 2,62 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 3,11 - 3,19 (1H, m), 3,21 - 3,28 (1H, m), 3,51 - 3,62 (1H, m), 3,76 (1H, dd), 4,27 - 4,37 (1H, m), 7,75 (1H, d l), 8,00 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.[0405] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 oC) 1.05 - 1.15 (1H, m), 1.25 (3H, d), 1.26-1.39 (3H, m) , 1.72-1.83 (6H, m), 1.90 (1H, d l), 2.55 - 2.62 (1H, m), 2.67 (1H, dd), 3.11 - 3 .19 (1H, m), 3.21 - 3.28 (1H, m), 3.51 - 3.62 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 4.27 - 4.37 (1H, m), 7.75 (1H, d l), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.35 (1H, s), 10.55 (1H, s) . m/z: ES+ [M+H]+ 416.

[0406] Exemplo 42: Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro- 4-(5-metil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 oC) 1,08 - 1,13 (1H, m), 1,24 (3H, d), 1,25 - 1,36 (3H, m), 1,62-1,85 (6H, m), 1,91 (1H, d l), 2,52-2,61 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 3,13-3,19 (1H, m), 3,21-3,29 (1H, m), 3,51-3,60 (1H, m), 3,76 (1H, dd), 4,32 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,34 (1H, s), 10,54 (1H, s).[0406] Example 42: Isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b ]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 oC) 1.08 - 1.13 (1H, m), 1.24 (3H, d) , 1.25 - 1.36 (3H, m), 1.62-1.85 (6H, m), 1.91 (1H, d l), 2.52-2.61 (1H, m), 2 .67 (1H, dd), 3.13-3.19 (1H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 4.32 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.34 (1H, s) , 10.54 (1H, s).

[0407] Condições quirais de fase inversa analítica: Exemplo 43: (1 R,3S)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida e (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 14) [0407] Analytical reverse phase chiral conditions: Example 43: (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol- 3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide and (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 14)

[0408] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,019 g, 0,02 mmol) e carbonato de césio (0,464 g, 1,42 mmol) foram adicionados a uma solução desgaseificada de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (1,6 mL, 0,50 mmol, como uma solução 0,106 g/mL em dioxano; preparado de acordo com o Exemplo 14), cis-3-acetamido-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (0,20 g, 0,47 mmol; preparado de acordo com os Exemplos 10 e 12, substituindo ácido cis-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (preparado no Exemplo 2, Intermediários) para ácido (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico e cloreto de acetila por anidrido acético), 1,4-dioxano (2,6 mL), e água (0,52 mL). A mistura resultante foi imersa em um banho de óleo preaquecido fixado a 85 °C. Depois de 3 h, outros 300 µL de solução de estoque de 5,5-dimetil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol (0,106 g/mL em dioxano) foram adicionados à reação agora laranja clara. A reação foi mantida a essa temperatura ao longo de mais 45 minutos e, em seguida, arrefecida até à t. a. A reação foi diluída com cloreto de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo amarelo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 10 a 100% de acetato de etila em hexanos, em seguida, 0 a 20% de metanol em acetato de etila, para render cis-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,147 g, 72%) contaminado com uma pequena quantidade de diol pinacol como um sólido esbranquiçado.[0408] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.019 g, 0.02 mmol) and cesium carbonate (0.464 g, 1.42 mmol) were added to a degassed solution of 5,5-dimethyl-3-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (1.6 mL, 0.50 mmol , as a 0.106 g/mL solution in dioxane; prepared according to Example 14), cis-3-acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.20 g, 0.47 mmol; prepared according to Examples 10 and 12, substituting cis-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (prepared in Example 2, Intermediates) for (1S,3R)-3- acid ((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid and acetyl chloride by acetic anhydride), 1,4-dioxane (2.6 mL), and water (0.52 mL). The resulting mixture was immersed in a preheated oil bath set at 85 °C. After 3 h, another 300 µL of 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-di stock solution -hydro-4H-pyrrolo[1,2- b]pyrazole (0.106 g/mL in dioxane) were added to the now light orange reaction. The reaction was maintained at this temperature for a further 45 minutes and then cooled to t. The. The reaction was diluted with saturated aqueous sodium chloride and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting yellow residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution of 10 to 100% ethyl acetate in hexanes, then 0 to 20% methanol in ethyl acetate, to yield cis-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.147 g, 72%) contaminated with a small amount of pinacol diol as an off-white solid.

[0409] Esse material foi resolvido nos seus enantiômeros usando as condições de SFC (Coluna: (S,S) Whelk-O1, 5 µm, diâmetro de 21,2 mm, comprimento de 250 mm, temperatura da coluna de 40 °C, pressão de saída de 10 MPa (100 bar), velocidade de fluxo de 75 mL/min), eluindo com isopropanol a 30% de CO2, para render o Exemplo 14, (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,053 g, 26%), como um sólido de espuma branca e ao Exemplo 43, (1R,3S)-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,061 g, 30%), como um sólido de espuma branca. (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [ 1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (Exemplo 43): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,05 (1H, d), 1,22 - 1,40 (9H, m), 1,78 (6H, s), 1,90 (1H, d), 2,56 - 2,69 (1H, m), 2,89 (2H, s), 3,47 - 3,65 (1H, m), 3,95 (2H, s), 7,74 (1H, d l), 7,99 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,54 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Condições analíticas de SFC: [0409] This material was resolved into its enantiomers using SFC conditions (Column: (S,S) Whelk-O1, 5 µm, diameter 21.2 mm, length 250 mm, column temperature 40 °C, outlet pressure of 10 MPa (100 bar), flow rate of 75 mL/min), eluting with 30% CO2 isopropanol, to yield Example 14, (1S,3R)-3-acetamido-N-(5 -chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.053 g, 26 %), as a white foam solid and to Example 43, (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.061 g, 30%) as a white foam solid. (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 43): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.05 (1H, d), 1.22 - 1.40 (9H, m), 1.78 (6H, s), 1.90 (1H, d), 2.56 - 2.69 (1H, m), 2.89 (2H, s), 3.47 - 3.65 (1H, m), 3.95 (2H, s), 7.74 (1H, dl), 7.99 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.35 (1H, s), 10, 54 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. SFC analytical conditions:

[0410] Rotação Óptica para (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- (5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (Exemplo 43) Exemplo 44: (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0410] Optical Rotation for (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-chloro-4- (5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b] pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (Example 43) Example 44: (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0411] Anidrido acético (0,022 mL, 0,23 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (70 mg, 0,19 mmol), trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (1,2 mg, 9,5 µmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 4 h, e a reação em bruto foi purificada por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações contendo produto foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescen- temente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (44 mg, 56%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,04 (6H, s), 1,06 - 1,15 (1H, m), 1,32 - 1,38 (3H, m), 1,66 - 1,82 (6H, m), 1,83 - 1,94 (3H, m), 2,58 - 2,64 (1H, m), 2,78 (2H, s), 3,54 - 3,62 (1H, m), 4,14 (2H, t), 7,16 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,84 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,24 (1H, d), 10,34 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 410.[0411] Acetic anhydride (0.022 mL, 0.23 mmol) was added to a stirred solution of (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7 - tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (70 mg, 0.19 mmol), triethylamine (0.056 mL, 0.40 mmol) and N,N - dimethylpyridin-4-amine (1.2 mg, 9.5 µmol) in DCM (10 mL). The reaction mixture was stirred at rt. The. over 4 h, and the crude reaction was purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the product-containing fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was further purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN. as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5 -a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (44 mg, 56%) as a solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.04 (6H, s), 1.06 - 1.15 (1H, m), 1.32 - 1.38 (3H, m), 1 .66 - 1.82 (6H, m), 1.83 - 1.94 (3H, m), 2.58 - 2.64 (1H, m), 2.78 (2H, s), 3.54 - 3.62 (1H, m), 4.14 (2H, t), 7.16 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.18 ( 1H, s), 8.24 (1H, d), 10.34 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 410.

[0412] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 1-(4-etóxi-4-oxobutil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila [0412] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a ]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of ethyl 1-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-1H-pyrazol-5-carboxylate

[0413] 4-Bromobutanoato de etila (10 mL, 71 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (9,9 g, 71 mmol) e carbonato de potássio (11,7 g, 84,8 mmol) em DMF (70 mL). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 24 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), secas sobre MgSO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 20% de acetato de etila em pentano para render o desejado 1-(4-etóxi-4-oxobutil)-1H-pirazol-5- carboxilato de etila (9,0 g, 50%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,24 (3H, t), 1,38 (3H, t), 2,11 - 2,25 (2H, m), 2,25 - 2,38 (2H, m), 4,12 (2H, q), 4,34 (2H, q), 4,63 (2H, t), 6,83 (1H, d), 7,47 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 255. Também foi isolado 1-(4-etóxi-4-oxobutil)- 1H-pirazol-3-carboxilato de etila (8 g, 44,5%). Preparação de 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina-5- carboxilato de etila [0413] Ethyl 4-Bromobutanoate (10 mL, 71 mmol) was added to a stirred mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-carboxylate (9.9 g, 71 mmol) and potassium carbonate (11.7 g, 84.8 mmol) in DMF (70 mL). The mixture was stirred at rt for 24 h. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic layers were washed with water (2x), dried over MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 20% ethyl acetate in pentane to yield the desired ethyl 1-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-1H-pyrazol-5-carboxylate (9.0 g, 50%) as a solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.24 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.11 - 2.25 (2H, m), 2.25 - 2.38 (2H, m), 4.12 (2H, q), 4.34 (2H, q), 4.63 (2H, t), 6.83 (1H, d), 7.47 (1H, d) . m/z: ES+ [M+H]+ 255. Ethyl 1-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-1H-pyrazol-3-carboxylate (8 g, 44.5%) was also isolated. Preparation of ethyl 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine-5-carboxylate

[0414] Terc-butóxido de potássio (1,39 g, 12,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-(4-etóxi-4-oxobutil)-1H-pirazol-5- carboxilato de etila (2,1 g, 8,3 mmol) em tolueno (20 mL). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 10 minutos e foi depois aquecida até 110°C, resultando na formação de um precipitado espesso. A mistura foi aquecida sob essas condições ao longo de 30 minutos e, em seguida, arrefecida até à t. a. antes de ser acidificada com HCl diluído e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridine-5- carboxilato de etila (1,7 g, 99%) como um sólido. m/z: ES+ [M+H]+ 209. Preparação de 6,7-di-hidropirazolo [1,5-a]piridin-4(5H)-ona [0414] Potassium tert-butoxide (1.39 g, 12.4 mmol) was added to a stirred solution of ethyl 1-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-1H-pyrazol-5-carboxylate (2. 1 g, 8.3 mmol) in toluene (20 mL). The mixture was stirred at rt for 10 minutes and was then heated to 110°C, resulting in the formation of a thick precipitate. The mixture was heated under these conditions over 30 minutes and then cooled to rt before being acidified with dilute HCl and extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield ethyl 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine-5-carboxylate (1, 7 g, 99%) as a solid. m/z: ES+ [M+H]+ 209. Preparation of 6,7-dihydropyrazole [1,5-a]pyridin-4(5H)-one

[0415] Cloreto de lítio (0,458 g, 10,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina-5- carboxilato de etila (1,5 g, 7,2 mmol) em DMSO (15 mL). A mistura foi aquecida a 120°C ao longo de 24 h em seguida arrefe cida até à t. a. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica, eluindo com acetato de etila a 50% em heptano para dar origem a 6,7-di-hidropirazolo [1,5-a]piridin-4(5H)-ona (0,90 g, 92%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 2,26 - 2,45 (2H, m), 2,65 - 2,75 (2H, m), 4,35 - 4,45 (2H, m), 6,87 (1H, d), 7,55 (1H, d). Preparação de 5,5-dimetil-6,7-di-hidropirazolo [1,5-a]piridin-4(5H)- ona [0415] Lithium chloride (0.458 g, 10.8 mmol) was added to a stirred solution of 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine-5-carboxylate. ethyl (1.5 g, 7.2 mmol) in DMSO (15 mL). The mixture was heated to 120°C over 24 h then cooled to rt. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 50% ethyl acetate in heptane to give 6,7-dihydropyrazole [1,5-a]pyridin-4(5H)-one ( 0.90 g, 92%) as a solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 2.26 - 2.45 (2H, m), 2.65 - 2.75 (2H, m), 4.35 - 4.45 (2H, m) , 6.87 (1H, d), 7.55 (1H, d). Preparation of 5,5-dimethyl-6,7-dihydropyrazole [1,5-a]pyridin-4(5H)-one

[0416] Hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral; 705 mg, 17,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 6,7-di-hidropirazolo [1,5- a]piridin-4(5H)-ona (800 mg, 5,88 mmol) em DMF (5,0 mL) a 0°C. A mistura foi agitada ao longo de 10 minutos sob essas condições e, em seguida, iodometano (1,10 mL, 17,6 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido, e a reação foi mantida sob essas condições ao longo de 18 h. Água foi adicionada, e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico aquoso diluído até pH de 7. A reação foi, de seguida, extraída com éter (3x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com acetato de etila a 30% em heptano para render 5,5- dimetil-6,7-di-hidropirazolo [1,5-a]piridin-4(5H)-ona (800 mg, 83%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,27 (6H, s), 2,06 - 2,26 (2H, m), 4,32 - 4,5 (2H, m), 6,86 (1H, d), 7,54 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 165. Preparação de 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0416] Sodium hydride (60% by weight in mineral oil; 705 mg, 17.6 mmol) was added to a solution of 6,7-dihydropyrazole [1,5- a]pyridin-4(5H)- one (800 mg, 5.88 mmol) in DMF (5.0 mL) at 0°C. The mixture was stirred for 10 minutes under these conditions and then iodomethane (1.10 mL, 17.6 mmol) was added. The ice bath was removed, and the reaction was maintained under these conditions for 18 h. Water was added, and the mixture was acidified with dilute aqueous hydrochloric acid to pH 7. The reaction was then extracted with ether (3x), and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 30% ethyl acetate in heptane to yield 5,5-dimethyl-6,7-dihydropyrazole [1,5-a]pyridin-4(5H)- one (800 mg, 83%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.27 (6H, s), 2.06 - 2.26 (2H, m), 4.32 - 4.5 (2H, m), 6.86 (1H, d), 7.54 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 165. Preparation of 5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine

[0417] Hidrato de hidrazina (1,18 mL, 24,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5,5-dimetil-6,7-di-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 4(5H)-ona (800 mg, 4,87 mmol) dissolvido em dietilenoglicol (10 mL, 105 mmol). A solução resultante foi agitada a 180°C ao longo de 1 hora. A reação foi em seguida removida do aquecimento, e hidróxido de potássio (957 mg, 17,1 mmol) foi cuidadosamente adicionado à mistura. A suspensão resultante foi agitada a 170°C ao l ongo de 2 h. Depois do arrefecimento, a mistura de reação foi diluída com água, acidificada a pH 5 com ácido clorídrico aquoso diluído (2N), e extraída com Et2O (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL) e em seguida secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (650 mg, 89%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,05 (6H, s), 1,66 - 1,97 (2H, m), 2,57 (2H, s), 4,15 (2H, t), 5,92 - 5,94 (1H, m), 7,44 (1H, d). Preparação de 3-iodo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina [0417] Hydrazine hydrate (1.18 mL, 24.4 mmol) was added to a stirred solution of 5,5-dimethyl-6,7-dihydropyrazole [1,5-a]pyridin-4(5H) -one (800 mg, 4.87 mmol) dissolved in diethylene glycol (10 mL, 105 mmol). The resulting solution was stirred at 180°C for 1 hour. The reaction was then removed from heat, and potassium hydroxide (957 mg, 17.1 mmol) was carefully added to the mixture. The resulting suspension was stirred at 170°C over 2 h. After cooling, the reaction mixture was diluted with water, acidified to pH 5 with dilute aqueous hydrochloric acid (2N), and extracted with Et2O (5 x 50 mL). The combined organic layers were washed with water (2 x 20 mL) and then dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridine (650 mg, 89%) as a solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.05 (6H, s), 1.66 - 1.97 (2H, m), 2.57 (2H, s), 4.15 (2H, t ), 5.92 - 5.94 (1H, m), 7.44 (1H, d). Preparation of 3-iodo-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine

[0418] NIS (1,07 g mg, 4,76 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (650 mg, 4,33 mmol) dissolvido em acetonitrila (10 mL) a 23°C. A mistura resultante foi agitada a 23°C ao longo de 16 h. A m istura de reação foi, em seguida, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada, sequencialmente, com água (2 x 20 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render 3-iodo-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina em bruto (1,1 g, 92%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,07 (6H, s), 1,80 (2H, t), 2,43 (2H, s), 4,24 (2H, t), 7,48 (1H, s). Preparação de ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0418] NIS (1.07 g mg, 4.76 mmol) was added to a stirred solution of 5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (650 mg, 4.33 mmol) dissolved in acetonitrile (10 mL) at 23°C. The resulting mixture was stirred at 23°C for 16 h. The reaction mixture was then diluted with EtOAc (20 mL) and washed sequentially with water (2 x 20 mL) and saturated aqueous sodium chloride (20 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield crude 3-iodo-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (1 .1 g, 92%) as a solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.07 (6H, s), 1.80 (2H, t), 2.43 (2H, s), 4.24 (2H, t), 7. 48 (1H, s). Preparation of ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2- tert-butyl yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0419] Dicloro [1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paládio (II) (44 mg, 0,070 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de ((1R,3S)- 3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (300 mg, 0,67 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 16), 3-iodo-5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (242 mg, 0,88 mmol) e fosfato de potássio tribásico (429 mg, 2,02 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (1 mL). A mistura resultante foi agitada a 90°C ao lon go de 18 h. A reação em bruto foi arrefecida e purificada por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações contendo produto foram concentradas sob pressão reduzida para render o produto em bruto como um óleo marrom. O produto em bruto foi purificado por croma- tografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (170 mg, 54%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,03 (6H, s), 1,04 - 1,15 (1H, m), 1,21 - 1,41 (12H, m), 1,72 - 1,81 (3H, m), 1,83 - 1,92 (3H, m), 2,53 - 2,62 (1H, m), 2,65 - 2,69 (2H, m), 4,16 (2H, t), 6,76 (1H, d l), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,29 (1H, d), 10,43 (1H, s). Multipleto largo (1H) por baixo da base do pico HOD a 3,3 ppm. m/z: ES+ [M+H]+ 468. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N -(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0419] Dichloro [1,1'-bis(di-t-butylphosphine)ferrocene]palladium (II) (44 mg, 0.070 mmol) was added to a degassed solution of ((1R,3S)- 3-((4 tert-butyl-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (300 mg, 0.67 mmol; prepared according to Example 16), 3-iodo-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (242 mg, 0.88 mmol) and tribasic potassium (429 mg, 2.02 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (1 mL). The resulting mixture was stirred at 90°C for 18 h. The crude reaction was cooled and purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the product-containing fractions were concentrated under reduced pressure to yield the crude product as a brown oil. The crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin- tert-butyl 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (170 mg, 54%) as a solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.03 (6H, s), 1.04 - 1.15 (1H, m), 1.21 - 1.41 (12H, m), 1 .72 - 1.81 (3H, m), 1.83 - 1.92 (3H, m), 2.53 - 2.62 (1H, m), 2.65 - 2.69 (2H, m) , 4.16 (2H, t), 6.76 (1H, dl), 7.76 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.29 (1H, d), 10.43 ( 1H, s). Broad multiplet (1H) below the base of the HOD peak at 3.3 ppm. m/z: ES+ [M+H]+ 468. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N -(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0420] Ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado a ((1R,3S)-3-((4- (5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil) ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (170 mg, 0,36 mmol) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 6 h. A reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de permuta iônica usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 2 M em MeOH. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 7% (amônia a 1% em metanol) em DCM para render (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (70 mg, 52%) como um sólido. m/z: ES+ [M+H]+ 368. Exemplo 45: (S)-N-((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra- hidrofuran-2-carboxamida [0420] Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a] tert-butyl pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (170 mg, 0.36 mmol) in DCM (10 mL). The resulting mixture was stirred at rt for 6 h. The reaction was then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 2M NH3 in MeOH. The product fractions were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 7% (1% ammonia in methanol) in DCM to yield (1S,3R)-3-amino-N- (4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (70 mg, 52%) like a solid. m/z: ES+ [M+H]+ 368. Example 45: (S)-N-((1 R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6 -dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide

[0421] HATU (118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-tetra-hidrofuran-2-carboxílico (0,03 mL, 0,31 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,26 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14), e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMA (2 mL). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 16 h e, em seguida, extinta com água (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (50 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm) usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão para render (S)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)tetra-hidrofuran-2-carboxamida (59 mg, 47%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,19 - 1,36 (9H, s), 1,49 (1H, q), 1,70 (1H, d), 1,74 - 1,89 (6H, m), 2,02 - 2,16 (1H, m), 2,58 - 2,68 (1H, m), 2,90 (2H, s), 3,63 (1H, dd), 3,75 (1H, q), 3,89 (1H, q), 3,95 (2H, s), 4,17 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,31 - 8,38 (1H, m), 10,55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486. Exemplo 46: (R)-N-((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)tetra- hidrofuran-2-carboxamida [0421] HATU (118 mg, 0.31 mmol) was added to a solution of (S)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (0.03 mL, 0.31 mmol), (1S,3R)-3 -amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cycle -hexanecarboxamide (100 mg, 0.26 mmol; prepared according to Example 14), and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) in DMA (2 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 16 h and then quenched with water (20 mL). The mixture was extracted with DCM (50 mL), and the organic layer was washed with brine (50 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length) using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under pressure to yield (S)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide (59 mg, 47%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.19 - 1.36 (9H, s), 1.49 (1H, q), 1.70 (1H, d), 1.74 - 1 .89 (6H, m), 2.02 - 2.16 (1H, m), 2.58 - 2.68 (1H, m), 2.90 (2H, s), 3.63 (1H, dd ), 3.75 (1H, q), 3.89 (1H, q), 3.95 (2H, s), 4.17 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.31 - 8.38 (1H, m), 10.55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486. Example 46: (R)-N-((1 R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6 -dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide

[0422] HATU (118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (R)-tetra-hidrofuran-2-carboxílico (0,03 mL, 0,31 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,26 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14), e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMA (2 mL). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 16 h e, em seguida, extinta com água (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (50 mL), e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm) usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para render (R)-N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)tetra-hidrofuran-2-carboxamida (61 mg, 49%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,20 - 1,37 (9H, s), 1,49 (1H, q), 1,70 (1H, d), 1,75 - 1,9 (6H, m), 2,04 - 2,16 (1H, m), 2,58 - 2,68 (1H, m), 2,90 (2H, s), 3,58 - 3,67 (1H, m), 3,75 (1H, q), 3,89 (1H, q), 3,95 (2H, s), 4,17 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486. Exemplo 47: (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-metilpiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0422] HATU (118 mg, 0.31 mmol) was added to a solution of (R)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (0.03 mL, 0.31 mmol), (1S,3R)-3 -amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cycle -hexanecarboxamide (100 mg, 0.26 mmol; prepared according to Example 14), and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) in DMA (2 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 16 h and then quenched with water (20 mL). The mixture was extracted with DCM (50 mL), and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length) using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to yield (R)-N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro -4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tetrahydrofuran-2-carboxamide (61 mg, 49%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.20 - 1.37 (9H, s), 1.49 (1H, q), 1.70 (1H, d), 1.75 - 1 .9 (6H, m), 2.04 - 2.16 (1H, m), 2.58 - 2.68 (1H, m), 2.90 (2H, s), 3.58 - 3.67 (1H, m), 3.75 (1H, q), 3.89 (1H, q), 3.95 (2H, s), 4.17 (1H, dd), 7.60 (1H, d) , 8.00 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.35 (1H, s), 10.55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486. Example 47: (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0423] 5,5-Dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (94 mg, 0,26 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23), foi adicionado a uma solução de (1S,3R)- 3-acetamido-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,25 mmol), em 1,4-dioxano (2,1 mL) e água (0,4 mL) para dar origem a uma solução incolor. A solução foi purgada com nitrogênio ao longo de 10 min, e, em seguida, carbonato de césio (244 mg, 0,75 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (19,6 mg, 0,02 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 85 °C ao longo de 7 h, e em seguida arrefecida até à t. a. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e, em seguida, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por croma- tografia rápida em sílica, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-metilpiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (37 mg, 36%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,00 - 1,16 (1H, m), 1,27 (9H, s), 1,78 (6H, s) , 1,85 - 1,96 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,55 - 2,65 (1H, m), 2,86 (2H, s), 3,88 - 3,97 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,13 (1H, s), 10,45 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 410. Rotação Óptica: [0423] 5,5-Dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazole (94 mg, 0.26 mmol; prepared according to Example 23), was added to a solution of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2 -yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.25 mmol), in 1,4-dioxane (2.1 mL) and water (0.4 mL) to give a colorless solution. The solution was purged with nitrogen over 10 min, and then cesium carbonate (244 mg, 0.75 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (19.6 mg, 0.02 mmol) were added. . The reaction was heated to 85 °C over 7 h, and then cooled to rt. The reaction was diluted with EtOAc (50 mL) and then washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, eluting with 0 to 10% MeOH in DCM, to yield (1S,3R)-3- acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (37 mg, 36%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.00 - 1.16 (1H, m), 1.27 (9H, s), 1.78 (6H, s), 1.85 - 1 .96 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55 - 2.65 (1H, m), 2.86 (2H, s), 3.88 - 3.97 (2H, m ), 7.75 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.13 (1H, s), 10.45 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 410. Optical Rotation:

[0424] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 4-iodo-5-metilpiridin-2-amina [0424] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 4-iodo- 5-methylpyridin-2-amine

[0425] Uma suspensão branca de 2-fluoro-4-iodo-5-metilpiridina (3,00 g, 12,7 mmol) e hidróxido de amônio aquoso concentrado (3,5 mL, 90 mmol) em DMSO (17 mL) foi submetida a condições de microondas (140°C, 4 h) e, em seguida, arrefecida. A rea ção foi diluída com EtOAc e água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi ad- sorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM, para render 4- iodo-5-metilpiridin-2-amina (800 mg, 27%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 2,13 (s, 3 H) 5,81 (s, 2 H) 6,99 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H). m/z: ES+ [M+H]+ 235. Preparação de((1R,3S)-3-((4-iodo-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila [0425] A white suspension of 2-fluoro-4-iodo-5-methylpyridine (3.00 g, 12.7 mmol) and concentrated aqueous ammonium hydroxide (3.5 mL, 90 mmol) in DMSO (17 mL) was subjected to microwave conditions (140°C, 4 h) and then cooled. The reaction was diluted with EtOAc and water, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL), and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 10% MeOH in DCM, to yield 4-iodo-5-methylpyridin-2-amine (800 mg, 27 %) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 2.13 (s, 3 H) 5.81 (s, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) . m/z: ES+ [M+H]+ 235. Preparation of tert-butyl((1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0426] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,24 mL, 1,8 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (321 mg, 1,32 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2) em DCM (2,8 mL) para dar origem a uma solução incolor. A solução foi agitada à t. a. ao longo de 2 h e, em seguida, adicionada a uma solução de 4-iodo-5-metilpiridin- 2-amina (281 mg, 1,2 mmol) e piridina (0,24 mL, 3,0 mmol) em DCM (2,8 mL) a 0°C. A reação foi deixada a aquecer até à t. a. e agitada sob essas condições 3 h antes de ser diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM, para render ((1R,3S)-3-((4- iodo-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (530 mg, 96%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,02 - 1,13 (1H, m), 1,44-1,53 (3H, m), 1,38 (9H, s), 1,65 - 1,80 (3H, m), 1,87 (1H, d l), 2,29 (3H, s), 2,52 - 2,61 (1H, m), 3,19 - 3,34 (1H, m), 6,78 (1H, d l), 8,16 (1H, s), 8,61 (1H, s), 10,43 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460. Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-iodo-5-metilpiridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida [0426] 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (0.24 mL, 1.8 mmol) was added to an acid solution (1S,3R)-3-(( tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (321 mg, 1.32 mmol; prepared according to Example 2) in DCM (2.8 mL) to give a colorless solution. The solution was stirred at rt for 2 h and then added to a solution of 4-iodo-5-methylpyridin-2-amine (281 mg, 1.2 mmol) and pyridine (0.24 mL, 3. 0 mmol) in DCM (2.8 mL) at 0°C. The reaction was allowed to warm to rt and stirred under these conditions for 3 h before being diluted with DCM and washed with saturated aqueous NaHCO3, water, and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 10% MeOH in DCM, to yield ((1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridin tert-butyl -2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (530 mg, 96%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.02 - 1.13 (1H, m), 1.44-1.53 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1 .65 - 1.80 (3H, m), 1.87 (1H, dl), 2.29 (3H, s), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.19 - 3.34 (1H, m), 6.78 (1H, dl), 8.16 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.43 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460. Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0427] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 2,1 mL, 8,6 mmol) foi adi-cionado a ((1R,3S)-3-((4-iodo-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (393 mg, 0,86 mmol) em MeOH (4,3 mL) para dar origem a uma solução incolor. A reação foi agitada à t. a. ao longo de 4 h resultando em uma mistura branca. A reação foi concen-trada sob pressão reduzida para render um sólido branco. TEA (0,60 mL, 4,3 mmol) e anidrido acético (0,16 mL, 1,7 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada à t. a. ao longo de 1 hora. A mistura foi, de seguida, diluída com DCM, em seguida, lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4- iodo-5-metetilpiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 29%) como um óleo límpido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,04 - 1,13 (1H, m), 1,19 - 1,39 (3H, m), 1,69 - 1,81 (6H, m), 1,86 (1H, d l), 2,29 (3H, s), 2,55 - 2,61 (1H, m), 3,41 - 3,62 (1H, m), 7,75 (1H, d l), 8,16 (1H, s), 8,61 (1H, s), 10,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402. Exemplo 48: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclopentanocarboxamida [0427] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 2.1 mL, 8.6 mmol) was added to ((1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)carbamoyl tert-butyl)cyclohexyl)carbamate (393 mg, 0.86 mmol) in MeOH (4.3 mL) to give a colorless solution. The reaction was stirred at RT over 4 h resulting in a white mixture. The reaction was concentrated under reduced pressure to yield a white solid. TEA (0.60 mL, 4.3 mmol) and acetic anhydride (0.16 mL, 1.7 mmol) were added, and the reaction was stirred at rt over 1 hour. The mixture was then diluted with DCM, then washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, eluting gradient elution from 0 to 10% MeOH in DCM to yield (1S,3R)-3- acetamido-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 29%) as a clear oil. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.04 - 1.13 (1H, m), 1.19 - 1.39 (3H, m), 1.69 - 1.81 (6H, m), 1.86 (1H, dl), 2.29 (3H, s), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.41 - 3.62 (1H, m), 7.75 (1H, dl), 8.16 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 402. Example 48: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopentanecarboxamide

[0428] Anidrido acético (0,25 mL, 2,67 mmol) foi adicionado a (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclopentanocarboxamida (500 mg, 1,34 mmol) e TEA (0,64 mL, 4,6 mmol) em DCM (10 mL) a MeOH (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada à t. a. ao longo de 6 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com DCM e lavada sequencialmente com cloreto de amônio aquoso saturado e água, antes de ser seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo ácido fórmico a 0,1%) e MeCN como eluen- tes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- (5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclopentanocarboxamida (340 mg, 61%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 30°C) 1,28 (6H, s), 1,45 - 1,51 (1H , m), 1,62 (1H, dt), 1,79 (3H, s), 1,81 - 1,89 (3H, m), 2,15 (1H, dt), 2,90 (2H, s), 3,00 (1H, dq), 3,95 (2H, s), 4,04 (1H, dq), 7,90 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,35 (1H, s), 10,58 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.[0428] Acetic anhydride (0.25 mL, 2.67 mmol) was added to (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-di -hydro-4H-pyrrole[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopentanecarboxamide (500 mg, 1.34 mmol) and TEA (0.64 mL, 4.6 mmol) in DCM (10 mL) to MeOH (2 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at RT. The. over 6 h. The reaction mixture was then diluted with DCM and washed sequentially with saturated aqueous ammonium chloride and water, before being dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters SunFire column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 0.1% formic acid) and MeCN as eluent. tes. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopentanecarboxamide (340 mg, 61%) as a solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 30°C) 1.28 (6H, s), 1.45 - 1.51 (1H, m), 1.62 (1H, dt), 1.79 (3H, s ), 1.81 - 1.89 (3H, m), 2.15 (1H, dt), 2.90 (2H, s), 3.00 (1H, dq), 3.95 (2H, s) , 4.04 (1H, dq), 7.90 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.35 (1H, s), 10.58 ( 1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416.

[0429] Os procedimentos usados para preparar o material de par tida (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclopentanocarboxamida são des-critos abaixo: Preparação de((1R,3S)-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2- il)carbamoil)ciclopentil)carbamato de terc-butila [0429] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopentanecarboxamide are described below: Preparation of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl )carbamoyl)cyclopentyl)tert-butylcarbamate

[0430] T3P (>50% em peso em acetato de etila; 2,60 mL, 4,36 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-cloro-4-iodopiridin-2-amina (694 mg, 2,18 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 2), ácido (1S,3R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico (500 mg, 2,18 mmol; e piridina (0,71 mL, 8,7 mmol) em EtOAc (10 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 24 h. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3-((5- cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclopentil)carbamato de terc-butiila (650 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,39 (9H, s), 1,46 - 1,63 (2H, m), 1,74 - 183 (3H, m), 2,04 - 2,17 (1H, m), 2,90 - 3,00 (1H, m), 3,70 - 3,84 (1H, m), 6,73 - 6,82 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,73 (1H, s), 10,68 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 466. Preparação de ((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentil)carbamato de terc-butila [0430] T3P (>50% by weight in ethyl acetate; 2.60 mL, 4.36 mmol) was added to a solution of 5-chloro-4-iodopyridin-2-amine (694 mg, 2.18 mmol ; prepared according to Example 2), (1S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopentanecarboxylic acid (500 mg, 2.18 mmol; and pyridine (0.71 mL, 8.7 mmol) in EtOAc (10 mL). The resulting mixture was stirred at rt over 24 h. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous ammonium chloride (25 mL) and extracted with EtOAc (50 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield tert-butyl ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclopentyl)carbamate (650 mg, 64% ).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.39 (9H, s), 1.46 - 1.63 (2H, m), 1.74 - 183 (3H, m), 2 .04 - 2.17 (1H, m), 2.90 - 3.00 (1H, m), 3.70 - 3.84 (1H, m), 6.73 - 6.82 (1H, m) , 8.39 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.68 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 466. Preparation of ((1 R,3S) -3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl) cyclopentyl) tert-butyl carbamate

[0431] 5,5-Dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (665 mg, 1,95 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23), foi adicionado a ((1R,3S)-3-((5-cloro-4- iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclopentil)carbamato de terc-butila (650 mg, 1,40 mmol), Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (110 mg, 0,14 mmol) e fosfato de potássio, dibásico, (729 mg, 4,19 mmol) em 1,4- dioxano (20 mL) e, água (4 mL), sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 85 °C ao longo de 2 0 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), e lavada sequencialmente com água (2 x 25 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 25 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render ((1R,3S)-3-((5- cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclopentil)carbamato de terc-butila (600 mg, 91%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 474. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N -(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclopentanocarboxamida [0431] 5,5-Dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazole (665 mg, 1.95 mmol; prepared according to Example 23), was added to ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl) cyclopentyl) tert-butyl carbamate (650 mg, 1.40 mmol), 2nd Generation XPhos Precatalyst (110 mg, 0.14 mmol) and potassium phosphate, dibasic, (729 mg, 4.19 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) and water (4 mL), under a nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at 85°C for 20 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 mL), and washed sequentially with water (2 x 25 mL), and saturated aqueous sodium chloride (25 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 25 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- tert-butyl b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclopentyl)carbamate (600 mg, 91%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 474. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H -pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopentanecarboxamide

[0432] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 1,6 mL, 6,3 mmol) foi adi- cionado lentamente a ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,5-di-metil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil) ciclopentil)carbamato de terc-butila (600 mg, 1,27 mmol) em DCM (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada à t. a. ao longo de 4 h e depois armazenada na geladeira ao longo de um período de 72 horas. A mistura de reação foi em seguida diluída com DCM (10 mL) e MeOH (2 mL) e ácido clorídrico em dioxano (4 M, 1,6 mL, 6,3 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada à t. a. ao longo de 18 h adicionais, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de permuta iônica usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3- amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)ciclopentanocarboxamida (473 mg, 99%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,28 (6H, s), 1,49 (1H, dd), 1,59 (1H, dd), 1,73 (1H, dd), 1,91 (2H, q), 2,04 (1H, td), 2,89 - 2,93 (3H, m), 3,78 - 3,83 (1H, m), 3,95 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, s). Amida NH não observada; assumido que o sinal de NH2 está sob pico amplo de água. m/z: ES+ [M+H]+ 374. Exemplo 49: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidro- [1,2,3]triazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0432] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 1.6 mL, 6.3 mmol) was slowly added to ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,5-di tert-butyl-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclopentyl)carbamate (600 mg, 1.27 mmol ) in DCM (10 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at rt for 4 h and then stored in the refrigerator for a period of 72 hours. The reaction mixture was then diluted with DCM (10 mL) and MeOH (2 mL) and hydrochloric acid in dioxane (4 M, 1.6 mL, 6.3 mmol) was added under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at rt for an additional 18 h, and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the product fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5.5 -dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclopentanecarboxamide (473 mg, 99%) as a yellow oil. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.28 (6H, s), 1.49 (1H, dd), 1.59 (1H, dd), 1.73 (1H, dd), 1.91 (2H, q), 2.04 (1H, td), 2.89 - 2.93 (3H, m), 3.78 - 3.83 (1H, m), 3.95 (2H, s), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, s). Amide NH not observed; assumed that the NH2 signal is under broad water peak. m/z: ES+ [M+H]+ 374. Example 49: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydro- [1 ,2,3]triazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0433] Dímero de metoxi(ciclo-octadieno)irídio (I) (54 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a 4,5,6,7-tetra-hidro- [1,2,3]triazolo [1,5-a]piridina (100 mg, 0,81 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (312 mg, 2,44 mmol) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (44 mg, 0,16 mmol) em THF (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 90°C ao longo de 3 h. Depois de arrefecimento, aproximadamente 2,3 mL de mistura de reação contendo ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro- [1, 2,3]triazolo [1,5-a piridina] em bruto foi obtido como uma suspensão. m/z: ES+ [M+3H- (C(CH3)2)2]+ 168.[0433] Methoxy(cyclo-octadiene)iridium dimer (I) (54 mg, 0.08 mmol) was added to 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3]triazole [1, 5-a]pyridine (100 mg, 0.81 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (312 mg, 2.44 mmol) and 4,4'-di-tert -butyl-2,2'-dipyridyl (44 mg, 0.16 mmol) in THF (2 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90°C for 3 h. After cooling, approximately 2.3 mL of reaction mixture containing 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetra Crude -hydro- [1, 2,3]triazolo [1,5-a pyridine] was obtained as a suspension. m/z: ES+ [M+3H- (C(CH3)2)2]+ 168.

[0434] Ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7- tetra-hidro- [1,2,3] triazolo [1,5-a]piridina em bruto (aproximadamente 0,3 mL da suspensão da reação acima) foi adicionado a uma mistura de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (10 mg, 0,02 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 12), Cs2CO3 (15 mg, 0,05 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (1,9 mg, 2,4 µmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C e mantida nessas condições ao longo de 45 minutos. Essa mistura de reação foi, em seguida, deixada a arrefecer até à t. a.[0434] 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,2,3] triazole acid Crude [1,5-a]pyridine (approximately 0.3 mL of the above reaction suspension) was added to a mixture of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2 -yl)cyclohexanecarboxamide (10 mg, 0.02 mmol; prepared according to Example 12), Cs2CO3 (15 mg, 0.05 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (1.9 mg, 2.0 mmol) 4 µmol) in 1,4-dioxane (2 mL) and water (0.5 mL) under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated to 60 °C and maintained under those conditions for 45 minutes. This reaction mixture was then allowed to cool to t. The.

[0435] Em um balão separado, a restante mistura de suspensão contendo ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7- tetra-hidro- [1,2,3] triazolo [1,5-a]piridina em bruto (aproximadamente 2,0 mL) foi adicionada a uma mistura de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5- cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (70 mg, 0,17 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 12), Cs2CO3 (325 mg, 1,00 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (26 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano (16 mL) e água (4 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 60 °C ao longo de 45 minutos. Essa mistura de reação foi, em seguida, deixada a arrefecer até à t. a.[0435] In a separate flask, the remaining suspension mixture containing 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetramethyl acid Crude -hydro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridine (approximately 2.0 mL) was added to a mixture of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro -4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (70 mg, 0.17 mmol; prepared according to Example 12), Cs2CO3 (325 mg, 1.00 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (26 mg, 0.03 mmol) in 1,4-dioxane (16 mL) and water (4 mL) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 60°C for 45 minutes. This reaction mixture was then allowed to cool to t. The.

[0436] Ambas as misturas de reação arrefecidas foram combinadas e, em seguida, diluídas com cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, usando um gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo seguido por gradiente de eluição de 0 a 20% de MeOH em EtOAc. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 150 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH4HCO3 a 0,8%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidro- [1,2,3]triazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (20 mg, 25%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 21°C) 1,00 - 1,14 (1H, m), 1,19 - 1,37 (3H, m), 1,68 - 1,81 (6H, m), 1,81 - 1,92 (3H, m), 1,99 - 2,10 (2H, m), 2,56 - 2,70 (1H, m), 2,82 (2H, t), 3,51 - 3,63 (1H, m), 4,42 (2H, t), 7,80 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,48 (1H, s), 10,73 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417. Exemplo 50: (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0436] Both cooled reaction mixtures were combined and then diluted with saturated aqueous sodium chloride (100 mL). The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL), and the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, using a gradient elution of 0 to 100% EtOAc in petroleum ether followed by a gradient elution of 0 to 20% MeOH in EtOAc. The pure fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was further purified by preparative HPLC (XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 19 mm diameter, 150 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 0.8% NH4HCO3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydro-[1,2, 3]triazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (20 mg, 25%) as a white solid. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 21°C) 1.00 - 1.14 (1H, m), 1.19 - 1.37 (3H, m), 1.68 - 1.81 (6H, m), 1.81 - 1.92 (3H, m), 1.99 - 2.10 (2H, m), 2.56 - 2.70 (1H, m), 2.82 (2H, t) , 3.51 - 3.63 (1H, m), 4.42 (2H, t), 7.80 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.48 (1H, s), 10.73 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 417. Example 50: (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole [ 1,2-a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0437] Anidrido acético (0,024 mL, 0,26 mmol) foi adicionado gota a gota a (1S,3R)-3-amino-N-(4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,080 g, 0,22 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1 mg, 11 µmol) e trietilamina (0,093 mL, 0,67 mmol) em DCM (2 mL) à t. a. sob atmosfera de nitro- gênio. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 4 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), extraída com DCM (2 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,070 g, 79%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,02 - 1,21 (1H, m), 1,22 - 1,38 (9H, m), 1,70 - 1,82 (6H, m), 1,91 (1H, d l), 2,54 - 2,65 (1H, m), 2,71 (2H, s), 3,58 (1H, dt), 4,00 (2H, s), 7,44 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,38 (1H, d), 10,56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.[0437] Acetic anhydride (0.024 mL, 0.26 mmol) was added dropwise to (1S,3R)-3-amino-N-(4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.080 g, 0.22 mmol), 4-dimethylaminopyridine (1 mg, 11 µmol) and triethylamine (0.093 mL, 0.67 mmol) in DCM (2 mL) at RT. The. under a nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at RT. The. over 4 h. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (10 mL), extracted with DCM (2 x 10 mL), and the combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2 -a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.070 g, 79%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.02 - 1.21 (1H, m), 1.22 - 1.38 (9H, m), 1.70 - 1.82 (6H, m), 1.91 (1H, d l), 2.54 - 2.65 (1H, m), 2.71 (2H, s), 3.58 (1H, dt), 4.00 (2H, s ), 7.44 (1H, d), 7.76 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.38 (1H, d), 10.56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.

[0438] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazole [0438] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole [1,2- a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-6,6-dimethyl)-6 ,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole

[0439] 6,6-Dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol (0,180 g, 1,32 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 22), 2-cloro-5-fluoro- 4-iodopiridina (0,476 g, 1,85 mmol), carbonato de césio (0,474 g, 1,45 mmol), trietilamina (0,368 mL, 2,64 mmol), trifenilfosfina (0,055 g, 0,21 mmol) e diacetoxipaládio (0,024 g, 0,11 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (5 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. A reação foi submetida a condições de micro-ondas (100°C, 16 h) e arrefecida até à t. a. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (3 x 25 mL). A camada orgânica foi em seguida seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render 3-(2-cloro-5- fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol (0,185 g, 53%) como um sólido cor de laranja. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,34 (6H, s), 2,80 (2H, s), 3,93 (2H, s), 7,32 (1H, d), 7,59 (1H, d), 8,26 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266. Preparação de ((1R,3S)-3-((4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0439] 6,6-Dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole (0.180 g, 1.32 mmol; prepared according to Example 22), 2-chloro- 5-fluoro-4-iodopyridine (0.476 g, 1.85 mmol), cesium carbonate (0.474 g, 1.45 mmol), triethylamine (0.368 mL, 2.64 mmol), triphenylphosphine (0.055 g, 0.21 mmol ) and diacetoxypalladium (0.024 g, 0.11 mmol) were suspended in 1,4-dioxane (5 mL) and sealed in a microwave tube. The reaction was subjected to microwave conditions (100°C, 16 h) and cooled to rt. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) and washed with water (3 x 25 mL). The organic layer was then dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 50% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2-a] imidazole (0.185 g, 53%) as an orange solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.34 (6H, s), 2.80 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.32 (1H, d), 7. 59 (1H, d), 8.26 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266. Preparation of ((1R,3S)-3-((4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole [1,2 tert-butyl -a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0440] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (43 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol (100 mg, 0,38 mmol), ((1R,3S)-3-carbamoilciclo- hexil)carbamato de terc-butila (109 mg, 0,45 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 25), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (44 mg, 0,08 mmol) e carbonato de césio (368 mg, 1,13 mmol) em 1,4- dioxano (6 mL). A mistura foi desgaseificada ao longo de 5 minutos sob atmosfera de nitrogênio, e a suspensão resultante foi submetida a condições de micro-ondas (120°C, 3 h). A mistura de reação foi partilhada entre água (20 mL) e DCM (40 mL). As camadas foram separa- das usando um cartucho de separação de fase, e a camada orgânica foi adsorvida em sílica e purificada por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 60% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)- 3-((4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)-5- fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (142 mg, 80%). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N-(4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0440] Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (43 mg, 0.04 mmol) was added to 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-6,6-dimethyl-6,7-di -hydro-5H- pyrrolo[1,2-a]imidazole (100 mg, 0.38 mmol), tert-butyl ((1R,3S)-3-carbamoylcyclohexyl)carbamate (109 mg, 0.45 mmol ; prepared according to Example 25), 9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene (44 mg, 0.08 mmol) and cesium carbonate (368 mg, 1.13 mmol) in 1. 4- dioxane (6 mL). The mixture was degassed over 5 minutes under a nitrogen atmosphere, and the resulting suspension was subjected to microwave conditions (120°C, 3 h). The reaction mixture was partitioned between water (20 mL) and DCM (40 mL). The layers were separated using a phase separation cartridge, and the organic layer was adsorbed on silica and purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 60% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)- 3-((4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol- tert-butyl 3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (142 mg, 80%). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N-(4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole [1 ,2-a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0441] ((1R,3S)-3-((4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,100 g, 0,21 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e ácido trifluoroacético (0,16 mL, 2,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 30 min e em seguida foi purificada por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-amino-N-(4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida semipura como uma goma incolor (100 mg). Essa goma foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 372. Exemplo 51: (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0441] ((1R,3S)-3-((4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2- a]imidazol-3-yl)-5- tert-butylfluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.100 g, 0.21 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) and trifluoroacetic acid (0.16 mL, 2.1 mmol) was added . The reaction mixture was stirred at rt for 30 min and then purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(4-(6,6-dimethyl-6, Semi-pure 7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as a colorless gum (100 mg). This gum was used in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 372. Example 51: (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [ 1,5-a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0442] Anidrido acético (0,088 mL, 0,93 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (300 mg, 0,78 mmol; descrita no Exemplo 51a), trietilamina (0,23 mL, 1,6 mmol) e DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 4 h. Sílica foi adicionada, e os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com metanol a 0,5% em acetato de etila, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (300 mg, 90%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,03 (6H, s), 1,02 - 1,14 (1H, m), 1,24 - 1,38 (3H, m), 1,72 - 1,81 (6H, m), 1,86 - 1,91 (3H, m), 2,55 - 2,64 (1H, m), 2,69 (2H, s), 3,52 - 3,64 (1H, m), 4,16 (2H, t), 7,64 - 7,81 (2H, m), 8,19 (1H, d), 8,29 (1H, d), 10,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 428. Exemplo 51a: (1S,3R)-3-amino-N -(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0442] Acetic anhydride (0.088 mL, 0.93 mmol) was added to a stirred solution of (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7 - tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (300 mg, 0.78 mmol; described in Example 51a), triethylamine (0.23 mL , 1.6 mmol) and DCM (10 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature over 4 h. Silica was added, and volatiles were removed by concentration under reduced pressure. The resulting residue is purified by flash chromatography on silica, eluting with 0.5% methanol in ethyl acetate, to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5 ,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (300 mg, 90%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.03 (6H, s), 1.02 - 1.14 (1H, m), 1.24 - 1.38 (3H, m), 1 .72 - 1.81 (6H, m), 1.86 - 1.91 (3H, m), 2.55 - 2.64 (1H, m), 2.69 (2H, s), 3.52 - 3.64 (1H, m), 4.16 (2H, t), 7.64 - 7.81 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.29 (1H, d), 10.45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 428. Example 51a: (1S,3R)-3-amino-N -(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [ 1,5-a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0443] TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução de ((1R,3S)-3-((4- (5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-5-fluoropiridin- 2-il)carbamoil) ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,1 g, 2,27 mmol) em DCM (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 24 h, e em seguida a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de permuta iônica usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 7N em MeOH. As frações de produto puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)- 3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)- 5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,87 g, 100%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 22°C) 1,01 - 1,12 (7H, m), 1,31 - 1,49 (3H, m), 1,83 - 1,99 (5H, m), 2,14 (1H, d), 2,35 (1H, td), 2,66 - 2,85 (3H, m), 4,23 (2H, t), 7,85 (1H, d), 7,99 - 8,18 (2H, m), 8,29 (1H, d). sinal de NH2não observado e é assumido que está sob pico de ágiua amplo um 1,66 ppm. m/z: ES+ [M+H]+ 386.[0443] TFA (2 mL) was added to a solution of ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- tert-butyl a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.1 g, 2.27 mmol) in DCM (20 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h, and then the reaction was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 7N NH3 in MeOH. The pure product fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.87 g, 100%) as a solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 22°C) 1.01 - 1.12 (7H, m), 1.31 - 1.49 (3H, m), 1.83 - 1.99 (5H, m) , 2.14 (1H, d), 2.35 (1H, td), 2.66 - 2.85 (3H, m), 4.23 (2H, t), 7.85 (1H, d), 7.99 - 8.18 (2H, m), 8.29 (1H, d). NH2 signal is not observed and is assumed to be under broad water peak at 1.66 ppm. m/z: ES+ [M+H]+ 386.

[0444] Os procedimentos para preparar o material de partida ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)- 5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila são descritos abaixo: Preparação de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0444] The procedures for preparing the starting material ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine tert-butyl-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate are described below: Preparation of 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine

[0445] Complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 9,1 mL, 12 mmol) foi adicionado gota a gota a 3-iodo- 5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (2,5 g, 9,1 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 44) em THF (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C ao lon- go de 30 minutos. Em seguida, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (2,8 mL, 14 mmol) foi adicionado, gota a gota, e o banho de gelo foi removido. A reação foi mantida sob essas condições ao longo de 18 h e, em seguida, diluída com Et2O (20 mL). Essa nova mistura foi lavada sequencialmente com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL), água (20 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina em bruto (2,5 g, 100%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,06 (6H, s), 1,29 (12H, s), 1,79 (2H, t), 2,74 (2H, s), 4,16 (2H, t), 7,72 (1H, s). Preparação de 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0445] Lithium chloride isopropylmagnesium chloride complex in THF (1.3 M; 9.1 mL, 12 mmol) was added dropwise to 3-iodo-5,5-dimethyl-4,5,6,7 -tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (2.5 g, 9.1 mmol; prepared according to Example 44) in THF (20 mL) under nitrogen atmosphere at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. Then, 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (2.8 mL, 14 mmol) was added dropwise and the ice bath was removed. The reaction was maintained under these conditions over 18 h and then diluted with Et2O (20 mL). This new mixture was washed sequentially with saturated aqueous ammonium chloride (20 mL), water (20 mL), and saturated aqueous sodium chloride (10 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4 Crude ,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (2.5 g, 100%) as an oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.06 (6H, s), 1.29 (12H, s), 1.79 (2H, t), 2.74 (2H, s), 4, 16 (2H, t), 7.72 (1H, s). Preparation of 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridine

[0446] 2-Cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (1,55 g, 6,03 mmol), 5,5- dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina (2,0 g, 7,2 mmol), Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,48 g, 0,60 mmol) e fosfato de potássio dibásico (3,15 g, 18,1 mmol) foram dissolvidos em dioxano desgaseificado (20 mL) e água (1 mL) a 21°C. A mistura foi agitada a 90 °C a o longo de 24 h, e em seguida deixada a arrefecer até à t. a. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (10 mL) e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,5-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (1,3 g, 77%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,10 (6H, s), 1,89 (2H, m), 2,68 (2H, s), 4,26 (2H, t), 7,27 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,23 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 280. Preparação de ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0446] 2-Chloro-5-fluoro-4-iodopyridine (1.55 g, 6.03 mmol), 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (2.0 g, 7.2 mmol), 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.48 g, 0.60 mmol) and dibasic potassium phosphate (3.15 g, 18.1 mmol) were dissolved in degassed dioxane (20 mL) and water (1 mL) at 21°C. The mixture was stirred at 90°C over 24h, and then allowed to cool to rt. The mixture was diluted with EtOAc (30ml), washed with water (10ml) and the organic layer was concentrated under reduced pressure. . The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 50% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a] pyridine (1.3 g, 77%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.10 (6H, s), 1.89 (2H, m), 2.68 (2H, s), 4.26 (2H, t), 7. 27 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.23 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 280. Preparation of ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5 tert-butyl -a]pyridin-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0447] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,496 g, 0,43 mmol) foi adicionado a 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina (1,2 g, 4,29 mmol), ((1R,3S)-3- carbamoilciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,04 g, 4,29 mmol; pre-parado de acordo com o Exemplo 25), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,496 g, 0,86 mmol) e carbonato de césio (4,19 g, 12,9 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura resultante foi desgaseificada ao longo de 5 min sob atmosfera de nitrogênio, e em seguida submetida a condições de micro-ondas (120°C , 17 h). A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (100 mL) antes de ser filtrada. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi adsorvida em sílica e purificada por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 50% de EtOAc isocrático em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)- 3-((4-(5,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-5- fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,1 g, 53%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,03 (6H, s), 1,02 - 1,14 (1H, m), 1,20 - 1,35 (3H, m), 1,39 (9H, s), 1,70 - 1,79 (3H, m l), 1,82 - 1,92 (3H, m), 2,54 - 2,63 (1H, m), 2,68 (2H, s), 4,16 (2H, t), 6,76 (1H, d l), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,29 (1H, d), 10,43 (1H, s). multipleto 1H sob pico de água. m/z: ES+ [M+H]+ 486. Exemplo 52: (1S,3R)-N -(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-(3- hidroxipropanamido)ciclo-hexanocarboxamida [0447] Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.496 g, 0.43 mmol) was added to 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,5-dimethyl-4,5,6 ,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (1.2 g, 4.29 mmol), tert-butyl ((1R,3S)-3-carbamoylcyclohexyl)carbamate (1.04 g, 4.29 mmol; prepared according to Example 25), 9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphine)xanthene (0.496 g, 0.86 mmol) and cesium carbonate (4.19 g, 12.9 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL). The resulting mixture was degassed over 5 min under a nitrogen atmosphere, and then subjected to microwave conditions (120°C, 17 h). The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and ethyl acetate (100 mL) before being filtered. The layers were separated, and the organic layer was adsorbed on silica and purified by flash chromatography on silica, eluting with 50% isocratic EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)- 3-((4-(5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin- tert-butyl 3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.1 g, 53%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.03 (6H, s), 1.02 - 1.14 (1H, m), 1.20 - 1.35 (3H, m), 1 .39 (9H, s), 1.70 - 1.79 (3H, ml), 1.82 - 1.92 (3H, m), 2.54 - 2.63 (1H, m), 2.68 (2H, s), 4.16 (2H, t), 6.76 (1H, dl), 7.76 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.29 (1H, d) , 10.43 (1H, s). 1H multiplet under water peak. m/z: ES+ [M+H]+ 486. Example 52: (1S,3R)-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(3-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide

[0448] Ácido trifluoroacético (6,5 µL, 0,080 mmol) foi adicionado a (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)propanamido)ciclo- hexanocarboxamida (0,046 g, 0,080 mmol) em DCM (2 mL) à t. a. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 1 hora. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta de íon, usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-(3-hidroxipropanamido)ciclo- hexanocarboxamida (0,032 g, 82%) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,08 - 1,21 (1H, m), 1,34 (6H, s), 1,35 - 1 ,49 (3H, m), 1,88 - 1,93 (3H, m), 2,10 - 2,37 (2H, m), 2,36 - 2,49 (2H, m), 2,48 - 2,57 (1H, m), 2,95 (2H, s), 3,79 - 3,92 (3H, m), 3,95 (2H, s), 6,56 (1H, d l), 8,09 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,89 (1H, s).m/z: ES+ [M+H]+ 460.[0448] Trifluoroacetic acid (6.5 µL, 0.080 mmol) was added to (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propanamido)cyclohexanecarboxamide (0.046 g, 0.080 mmol) in DCM (2 mL) at RT. The. The resulting solution was stirred at RT. The. over 1 hour. The crude product was purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(3-hydroxypropanamido)cyclohexanecarboxamide (0.032 g, 82%) as a colorless solid . 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.08 - 1.21 (1H, m), 1.34 (6H, s), 1.35 - 1.49 (3H, m), 1.88 - 1.93 (3H, m), 2.10 - 2.37 (2H, m), 2.36 - 2.49 (2H, m), 2.48 - 2.57 (1H, m), 2 .95 (2H, s), 3.79 - 3.92 (3H, m), 3.95 (2H, s), 6.56 (1H, d l), 8.09 (1H, s), 8, 21 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.89 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 460.

[0449] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)propanamido)ciclo- hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 3-hidroxipropanoato de metila [0449] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b ]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propanamido)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 3-hydroxypropanoate methyl

[0450] Oxetan-2-ona (22 mL, 350 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de MeOH (300 mL) e ácido sulfúrico (5,6 mL, 104 mmol) a 0°C. Depois de 18 h, a reação foi novam ente arrefecida até 10°C, e bicarbonato de sódio (18,1 g, 215 mmol) foi adicionado em porções (pH = 7 depois da adição). A suspensão resultante foi foi deixada a agitar à t. a. ao longo de 30 minutos. A mistura foi em seguida filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluída com DCM e filtrada uma segunda vez. O novo filtrado foi evaporado até à secura para render 3-hidroxipropanoato de metila (35 g, 97%) como um líquido incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 24°C) 2,41 - 2,45 (1H, m), 2,58 (2H, t), 3,72 (3H, s), 3,89 (2H, t). Preparação de 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)propanoato de metila [0450] Oxetan-2-one (22 mL, 350 mmol) was added dropwise to a stirred solution of MeOH (300 mL) and sulfuric acid (5.6 mL, 104 mmol) at 0°C. After 18 h, the reaction was cooled again to 10 ° C, and sodium bicarbonate (18.1 g, 215 mmol) was added in portions (pH = 7 after addition). The resulting suspension was allowed to stir at rt for 30 minutes. The mixture was then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with DCM and filtered a second time. The new filtrate was evaporated to dryness to yield methyl 3-hydroxypropanoate (35 g, 97%) as a colorless liquid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 24°C) 2.41 - 2.45 (1H, m), 2.58 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.89 (2H, t ). Preparation of methyl 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propanoate

[0451] Piridina 4-metilbenzenosulfonato (4,22 g, 16,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-hidroxipropanoato de metila (35 g, 336 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (43 mL, 470 mmol) em DCM (500 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada à t. a. ao longo de 2,5 dias. A mistura foi, em seguida, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com acetato de etila a 15% isocrático em heptano, para render 3-(tetra-hidro-2H-piran-2- ilóxi)propanoato de metila (26 g, 41%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 24 °C) 1,37 - 1,46 (4H, m), 1,54 - 1,59 (2H, m), 2,56 (2H, t), 3,39 - 3,42 (1H, m), 3,53 - 3,63 (4H, m), 3,68 - 3,75 (1H, m), 3,81 - 3,87 (1H, m), 4,57 (1H, t). Preparação de ácido de 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)propanoico [0451] Pyridine 4-methylbenzenesulfonate (4.22 g, 16.8 mmol) was added to a solution of methyl 3-hydroxypropanoate (35 g, 336 mmol) and 3,4-dihydro-2H-pyran (43 mL, 470 mmol) in DCM (500 mL) under nitrogen atmosphere. The solution was stirred at rt over 2.5 days. The mixture was then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash chromatography on silica, eluting with 15% isocratic ethyl acetate in heptane, to yield methyl 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propanoate (26 g, 41%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 24 °C) 1.37 - 1.46 (4H, m), 1.54 - 1.59 (2H, m), 2.56 (2H, t), 3 .39 - 3.42 (1H, m), 3.53 - 3.63 (4H, m), 3.68 - 3.75 (1H, m), 3.81 - 3.87 (1H, m) , 4.57 (1H, t). Preparation of 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propanoic acid

[0452] Hidróxido de sódio aquoso (2N; 134 mL, 268 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)propanoato de metila (26 g, 138 mmol) em THF (300 mL). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 5 h e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi arrefecida a 0°C, e HCl aq uoso (1 N) foi cuidadosamente adicionada gota a gota até se atingir um pH de 3,5. A camada aquosa foi em seguida extraída com acetato de etila (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render ácido 3-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)propanoico (24 g, 98%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 24 °C) 1,45 - 1,62 (4H, m), 1,63 - 1,85 (2H, m), 2,64 - 2,68 (2H, m), 3,52 - 3,56, (1H, m), 3,70 - 3,74, (1H, m), 3,85 - 3,89 (1H, m), 3,99 - 4,03 (1H, m), 4,62 - 4,66 (1H, m), 11,2 (1H, s l). Preparação de (1S,3R)-N -(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)óxi)propanamido)ciclo-hexanocarboxamida [0452] Aqueous sodium hydroxide (2N; 134 mL, 268 mmol) was added to a solution of methyl 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propanoate (26 g, 138 mmol) in THF ( 300 mL). The mixture was stirred at rt for 5 h and then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (100 mL) was added, and the layers were separated. The aqueous layer was cooled to 0°C, and aqueous HCl (1N) was carefully added dropwise until a pH of 3.5 was reached. The aqueous layer was then extracted with ethyl acetate (2 x 250 ml). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propanoic acid (24 g, 98%) as a colorless oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 24 °C) 1.45 - 1.62 (4H, m), 1.63 - 1.85 (2H, m), 2.64 - 2.68 (2H, m) , 3.52 - 3.56, (1H, m), 3.70 - 3.74, (1H, m), 3.85 - 3.89 (1H, m), 3.99 - 4.03 ( 1H, m), 4.62 - 4.66 (1H, m), 11.2 (1H, sl). Preparation of (1S,3R)-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin- 2-yl)-3-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propanamido)cyclohexanecarboxamide

[0453] HATU (118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)propanoico (54 mg, 0,31 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,26 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14), e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMA (2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 16 h antes de HCl em dioxano (4 M; 0,52 mL, 2,1 mmol) ser adicionado. A nova mistura foi agitada à t. a. ao longo de 2 h antes de ser basificada com Na2CO3 aquoso saturado. A mistura resultante foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (50 mL). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL) antes de ser passada através de um cartucho de separação de fase. As frações orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-N- (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il))-3-(3-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)propanamido)ciclo- hexanocarboxamida (46 mg, 33%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,05 - 1,2 (1H, m), 1,24 - 1,51 (13H, m), 1,52 - 1,63 (1H, m), 1,64 - 1,71 (1H, m), 1,72 - 1,83 (3H, m), 1,88 - 1,93 (1H, m), 2,25 - 2,35 (2H, m), 2,57 - 2,7 (1H, m), 2,90 (2H, s), 3,38 - 3,44 (1H, m), 3,48 - 3,58 (1H, m), 3,59 - 3,64 (1H, m), 3,74 (1H, ddd), 3,81 (1H, ddt), 3,95 (2H, s), 4,55 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,00 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,36 (1H, s), 10,56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 544. Exemplo 53: (1S,3R)-N -(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)-3-(cis-3- hidroxiciclobutanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida [0453] HATU (118 mg, 0.31 mmol) was added to a solution of 3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propanoic acid (54 mg, 0.31 mmol), ( 1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin -2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.26 mmol; prepared according to Example 14), and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) in DMA (2 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature over 16 h before HCl in dioxane (4 M; 0.52 mL, 2.1 mmol) was added. The new mixture was stirred at rt for 2 h before being basified with saturated aqueous Na2CO3. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (50 mL). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL) before being passed through a phase separation cartridge. The organic fractions were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2 -b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl))-3-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)propanamido)cyclohexanecarboxamide (46 mg, 33%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.05 - 1.2 (1H, m), 1.24 - 1.51 (13H, m), 1.52 - 1.63 (1H, m), 1.64 - 1.71 (1H, m), 1.72 - 1.83 (3H, m), 1.88 - 1.93 (1H, m), 2.25 - 2.35 ( 2H, m), 2.57 - 2.7 (1H, m), 2.90 (2H, s), 3.38 - 3.44 (1H, m), 3.48 - 3.58 (1H, m), 3.59 - 3.64 (1H, m), 3.74 (1H, ddd), 3.81 (1H, ddt), 3.95 (2H, s), 4.55 (1H, d ), 7.78 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.36 (1H, s), 10.56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 544. Example 53: (1S,3R)-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(cis-3-hydroxycyclobutanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide

[0454] HATU (118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutanocarboxílico (71 mg, 0,31 mmol; preparada de acordo com Exemplo 4), (1S,3R)-3-amino-N- (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,26 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14), e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMA (2 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 16 h antes de uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (1 M; 1,0 mL, 1,0 mmol) ser adicionada. A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 2 h antes de ser extinta com água (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (50 mL), e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL) antes de ser passada através de um cartucho de separação de fase. As frações orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (co-luna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em EtOAc. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-N- (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)-3-((cis)-3-hidroxiciclobutanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida (0,037 g, 53%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,34 (6H, s), 1,47 - 1,49 (3H, m), 1,85 - 1,9 9 (5H, m), 2,10 - 2,30 (4H, m), 2,39 - 2,62 (4H, m), 2,96 (2H, s), 3,79 - 3,86 (1H, m), 3,95 (2H, s), 5,90 (1H, d l), 8,09 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,69 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486. Exemplo 54: (1S,3R)-3-amino-N -(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida [0454] HATU (118 mg, 0.31 mmol) was added to a solution of cis-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)cyclobutanecarboxylic acid (71 mg, 0.31 mmol; prepared according to Example 4), (1S,3R)-3-amino-N- (5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.26 mmol; prepared according to Example 14), and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) in DMA (2 mL). The resulting mixture was stirred at rt over 16 h before a solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (1 M; 1.0 mL, 1.0 mmol) was added. The mixture was stirred at rt for 2h before being quenched with water (20ml). The mixture was extracted with DCM (50 mL), and washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL) before being passed through a phase separation cartridge. The organic fractions were dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. The product fractions were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was further purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 10% MeOH in EtOAc. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2-b] pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-((cis)-3-hydroxycyclobutanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide (0.037 g, 53%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.34 (6H, s), 1.47 - 1.49 (3H, m), 1.85 - 1.9 9 (5H, m), 2, 10 - 2.30 (4H, m), 2.39 - 2.62 (4H, m), 2.96 (2H, s), 3.79 - 3.86 (1H, m), 3.95 ( 2H, s), 5.90 (1H, dl), 8.09 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.69 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 486. Example 54: (1S,3R)-3-amino-N -(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide

[0455] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 3,2 mL, 13 mmol) foi adi-cionado a uma solução de ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil) ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (600 mg, 1,27 mmol) em DCM (9,5 mL) para dar origem a uma suspensão amarela. Metanol (~ 5 mL) foi adici-onada, o que produziu uma solução amarela límpido. A reação foi agitada ao longo de 18 h à t. a. e em seguida concentrada sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida como um sal dicloridrato (488 mg, 87%) e um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,23 - 1,36 (9H, m), 1,50 (1H, q), 1,77 - 1,89 (2H, m), 1,89 - 2,01 (1H, m), 2,01 - 2,09 (1H, m), 2,56 - 2,68 (1H, m), 2,94 (2H, s), 2,97 - 3,09 (1H, m), 3,95 (2H, s), 7,85 - 7,93 (1H, m), 7,98 - 8,14 (3H, m), 8,26 - 8,32 (2H, m), 10,56 (1H, s). equivalente 1 HCl assumido para ser incorporado em singleto amplo a 5,4 ppm. m/z: ES+ [M+H]+ 372.[0455] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 3.2 mL, 13 mmol) was added to a solution of ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6 tert-butyl-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (600 mg, 1.27 mmol) in DCM (9.5 mL) to give a yellow suspension. Methanol (~5 mL) was added, which produced a clear yellow solution. The reaction was stirred for 18 h at RT. The. and then concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole -3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide as a dihydrochloride salt (488 mg, 87%) and an off-white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.23 - 1.36 (9H, m), 1.50 (1H, q), 1.77 - 1.89 (2H, m), 1 .89 - 2.01 (1H, m), 2.01 - 2.09 (1H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 2.94 (2H, s), 2.97 - 3.09 (1H, m), 3.95 (2H, s), 7.85 - 7.93 (1H, m), 7.98 - 8.14 (3H, m), 8.26 - 8 .32 (2H, m), 10.56 (1H, s). equivalent 1 HCl assumed to be incorporated in broad singlet at 5.4 ppm. m/z: ES+ [M+H]+ 372.

[0456] Os procedimentos usados para preparar o material de partida ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)- 5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila são descritos abaixo: Preparação de 5-fluoro-4-iodopiridin-2-amina [0456] The procedures used to prepare the starting material ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b] tert-butyl pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate are described below: Preparation of 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine

[0457] Hidróxido de amônio aquoso concentrado (26% em peso; 7.0 mL, 45 mmol) foi adicionado gota a gota (ligeira exotermia) a uma solução de 2,5-difluoro-4-iodopiridina (2,0 g, 8,30 mmol) em DMSO (2 mL) para dar uma suspensão branca. A suspensão foi aquecida no micro-ondas a 140°C ao longo de 4 h. A reação foi repartida entre EtOAc e água, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel , antes de ser purificado por cromatografia rápida em sílica (0 a 10% de metanol em DCM) para render 5-fluoro-4-iodopiridin-2-amina (1,3 g, 66%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6,, 27 °C) 5,96 (1H, s l) 5,96 (1H, s) 6,92 (1H, d) 7,77 - 7,84 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 239. ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0457] Concentrated aqueous ammonium hydroxide (26% by weight; 7.0 mL, 45 mmol) was added dropwise (slight exotherm) to a solution of 2,5-difluoro-4-iodopyridine (2.0 g, 8. 30 mmol) in DMSO (2 mL) to give a white suspension. The suspension was heated in the microwave to 140°C over 4 h. The reaction was partitioned between EtOAc and water, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined organics were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was adsorbed onto silica gel, before being purified by flash chromatography on silica (0 to 10% methanol in DCM) to yield 5-fluoro-4-iodopyridin-2 -amine (1.3 g, 66%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 5.96 (1H, sl) 5.96 (1H, s) 6.92 (1H, d) 7.77 - 7.84 (1H, m ). m/z: ES+ [M+H]+ 239. tert-butyl ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0458] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (0,62 mL, 4,7 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (843 mg, 3,47 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2) em DCM (15 mL). A solução incolor foi agitada à t. a. ao longo de 1,5 h. Em seguida, uma solução de 5-fluoro-4-iodopiridin-2-amina (750 mg, 3,15 mmol) e piridina (0,51 mL, 6,3 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionada. A reação resultante foi agitada à t. a. ao longo de 18 h antes de ser diluída com DCM (200 mL), e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM, para render ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4- iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (827 mg, 57%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,01 - 1,19 (1H, m), 1,18 - 1,31 (3H, m), 1,38 (9H, s), 1,61 - 1,81 (m, 3H), 1,87 (1H, d), 2,53 - 2,62 (1H, m), 3,16 - 3,26 (1H, m), 6,78 (1H, d l), 8,26 (1H, s), 8,60 (1H, d), 10,61 (1H, s). m/z: ES+ [M+Na+]+ 486. Preparação de ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0458] 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (0.62 mL, 4.7 mmol) was added to an acid solution (1S,3R)-3-(( tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (843 mg, 3.47 mmol; prepared according to Example 2) in DCM (15 mL). The colorless solution was stirred at rt for 1.5 h. Then, a solution of 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (750 mg, 3.15 mmol) and pyridine (0.51 mL, 6.3 mmol) in DCM (15 mL) was added. The resulting reaction was stirred at rt for 18 h before being diluted with DCM (200 ml), and washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 10% methanol in DCM, to yield ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-iodopyridin tert-butyl -2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (827 mg, 57%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.01 - 1.19 (1H, m), 1.18 - 1.31 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1 .61 - 1.81 (m, 3H), 1.87 (1H, d), 2.53 - 2.62 (1H, m), 3.16 - 3.26 (1H, m), 6.78 (1H, dl), 8.26 (1H, s), 8.60 (1H, d), 10.61 (1H, s). m/z: ES+ [M+Na+]+ 486. Preparation of ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tert-butylcarbamate

[0459] Carbonato de césio (2,81 g, 8,61 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,090 g, 0,11 mmol) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,828 g, 3,16 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23), ((1R,3S)-3-((5-fluoro- 4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,33 g, 2,87 mmol) dioxano (24 mL) e água (5 mL). A reação foi aquecida a 95°C e mantida sob essas condições ao longo de 18 h . A reação foi em seguida diluída com EtOAc (250 mL), e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado antes de ser seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos, para render ((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexilo)carbamato de terc-butila (600 mg, 44%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,03 - 1,15 (1H, obsc. m), 1,22 - 1,32 (9H , m), 1,38 (9H, s), 1,69 - 1,82 (3H, m), 1,89 (1H, d l) 2,53 - 2,64 (1H, m), 2,93 (2H, s), 3,21 - 3,32 (1H, m), 3,96 (2H, s), 6,78 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,31 (1H, d), 10,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Exemplo 55: (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida [0459] Cesium carbonate (2.81 g, 8.61 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.090 g, 0.11 mmol) were added to a degassed mixture of 5,5-dimethyl-3-( 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0.828 g, 3.16 mmol ; prepared according to Example 23), tert-butyl ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.33 g, 2.87 mmol) dioxane (24 mL) and water (5 mL). The reaction was heated to 95°C and maintained under these conditions for 18 h. The reaction was then diluted with EtOAc (250 mL), and washed with water and saturated aqueous sodium chloride before being dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% ethyl acetate in hexanes, to yield ((1R,3S)-3-((4-(5, tert-butyl 5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (600 mg, 44%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.03 - 1.15 (1H, obsc. m), 1.22 - 1.32 (9H, m), 1.38 (9H, s) , 1.69 - 1.82 (3H, m), 1.89 (1H, dl) 2.53 - 2.64 (1H, m), 2.93 (2H, s), 3.21 - 3, 32 (1H, m), 3.96 (2H, s), 6.78 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.31 (1H, d ), 10.45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Example 55: (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide

[0460] HATU (98 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico (32 mg, 0,31 mmol), dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (96 mg, 0,22 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 54), e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMF (1,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 50°C ao longo de 1,75 h, e em seguida deixada a arrefecer até à t. a. Depois de 18 h, a mistura resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm) usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até à secura para render (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)-3-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida (33 mg, 33%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 0,76 - 0,84 (2H, m), 0,98 - 1,04 (2H, m), 1,29 (6H, s), 1,30 - 1,37 (3H, m), 1,52 (1H, q), 1,7 - 1,84 (3H, m), 1,88 (1H, d), 2,58 - 2,67 (1H, m), 2,94 (2H, s), 3,63 - 3,73 (1H, m), 3,95 (2H, s), 6,14 (1H, s l), 7,65 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,32 (1H, d), 10,46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 456. Exemplo 56: (1S,3R)-N -(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida [0460] HATU (98 mg, 0.26 mmol) was added to a solution of 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid (32 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(4- (5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (96 mg, 0.22 mmol; prepared according to Example 54), and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) in DMF (1.5 mL). The reaction mixture was heated to 50°C over 1.75 h, and then allowed to cool to rt. After 18 h, the resulting mixture was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, silica 5 µ, diameter 30 mm, length 100 mm) using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were evaporated to dryness to yield (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole -3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide (33 mg, 33%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 0.76 - 0.84 (2H, m), 0.98 - 1.04 (2H, m), 1.29 (6H, s), 1 .30 - 1.37 (3H, m), 1.52 (1H, q), 1.7 - 1.84 (3H, m), 1.88 (1H, d), 2.58 - 2.67 (1H, m), 2.94 (2H, s), 3.63 - 3.73 (1H, m), 3.95 (2H, s), 6.14 (1H, sl), 7.65 ( 1H, d), 7.89 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.32 (1H, d), 10.46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 456. Example 56: (1S,3R)-N -(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole [ 1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide

[0461] HATU (118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico (31,6 mg, 0,31 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,26 mmol), e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMA (2 mL). A reação foi agitada ao longo da noite à t. a. e em seguida foi purificada por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-N-(5-cloro-4-(6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)-3-(1- hidroxiciclopropanocarboxamido)ciclo-hexanocarboxamida (27 mg, 22%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0,75 - 0,82 (2H, m), 0,93 - 1,09 (2H, m), 1,25 (6H, s), 1,27 - 1,38 (3H, m), 1,52 (1H, q), 1,65 - 1,93 (4H, m), 2,53 - 2,70 (1H, m), 2,71 (2H, s), 3,60 - 3,71 (1H, m), 3,91 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,65 (1H, d), 8,29 (1H, s), 8,42 (1H, s), 10,65 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.[0461] HATU (118 mg, 0.31 mmol) was added to a solution of 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid (31.6 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(5- chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0. 26 mmol), and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) in DMA (2 mL). The reaction was stirring throughout the night at t. The. and then purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole[1,2 -a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-(1-hydroxycyclopropanecarboxamido)cyclohexanecarboxamide (27 mg, 22%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 0.75 - 0.82 (2H, m), 0.93 - 1.09 (2H, m), 1.25 (6H, s), 1 .27 - 1.38 (3H, m), 1.52 (1H, q), 1.65 - 1.93 (4H, m), 2.53 - 2.70 (1H, m), 2.71 (2H, s), 3.60 - 3.71 (1H, m), 3.91 (2H, s), 6.15 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.65 ( 1H, d), 8.29 (1H, s), 8.42 (1H, s), 10.65 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 472.

[0462] Os procedimentos usados para preparar o material de par tida (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são des-critos abaixo: Preparação de ((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0462] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole [1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of ((1 R,3S)-3-((5-chloro-4-(6 tert-butyl ,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0463] (1R,3S)-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,40 g, 0,83 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 10), 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2- a]imidazol (0,200 g, 1,25 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 22), acetato de potássio (0,163 g, 1,66 mmol) e acetato de paládio (0,337 g, 0,33 mmol) foram suspensos em DMA (10 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. O tubo foi evacuado e purgado com nitrogênio (3x), e de seguida aquecido a 150°C ao longo de 16 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- a]imidazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,20 g, 49%) como uma goma cor de laranja. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 21°C) 1,05 - 1,19 (1H, m), 1,33 (6H, s), 1,40 - 1 ,46 (12H, m), 1,9 - 2,05 (3H, m), 2,20 - 2,47 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,46 - 3,52 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,44 - 4,52 (1H, m), 7,67 (1H, s), 8,06 (1H, s l), 8,28 (1H, s), 8,29 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 488. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N -(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0463] tert-butyl (1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.40 g, 0.83 mmol; prepared according with Example 10), 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole (0.200 g, 1.25 mmol; prepared according to Example 22), acetate potassium (0.163 g, 1.66 mmol) and palladium acetate (0.337 g, 0.33 mmol) were suspended in DMA (10 mL) and sealed in a microwave tube. The tube was evacuated and purged with nitrogen (3x), and then heated to 150°C over 16 h. The reaction mixture was purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 100% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-4H-pyrrole[1,2- tert-butyl a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.20 g, 49%) as an orange gum. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 21°C) 1.05 - 1.19 (1H, m), 1.33 (6H, s), 1.40 - 1.46 (12H, m), 1.9 - 2.05 (3H, m), 2.20 - 2.47 (2H, m), 2.78 (2H, s), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.93 (2H , s), 4.44 - 4.52 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.06 (1H, sl), 8.28 (1H, s), 8.29 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 488. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N -(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H -pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0464] ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,25 g, 0,51 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL). Ácido trifluoroacético (0,39 mL, 5,1 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 30 min. A mistura de reação foi, de seguida, purificada por cromatografia de permuta iônica usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di- hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,19 g, 96%) como uma goma cor de laranja. Essa goma foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 388. Exemplo 57: N-((1 R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)oxetano-3-carboxamida [0464] ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a]imidazol-3-yl Tert-butyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.25 g, 0.51 mmol) was dissolved in DCM (5 mL). Trifluoroacetic acid (0.39 mL, 5.1 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at rt over 30 min. The reaction mixture was then purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(6,6- dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.19 g, 96%) as an orange gum . This gum was used in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 388. Example 57: N-((1 R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro -5H- pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide

[0465] HATU (118 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido oxetano-3-carboxílico (32 mg, 0,31 mmol), (1S,3R)-3-amino- N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,26 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 56), e trietilamina (0,11 mL, 0,77 mmol) em DMA (2 mL). A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render produto semipuro. Esse material foi adicionalmente purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de elui- ção 0 até 10% de MeOH em EtOAc. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6,6- dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida (13 mg, 11%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,11 - 1,29 (1H, m), 1,32 (6H, s), 1,36 - 1,6 (3H, m), 1,9 - 2,02 (3H, m), 2,22 - 2,31 (1H, d l), 2,41 - 2,55 (1H, m), 2,78 (2H, s), 3,67 (1H, ddd), 3,82 - 3,96 (3H, m), 4,74 - 4,9 (4H, m), 5,75 (1H, d), 7,64 (1H, s), 8,27 (3H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Exemplo 58:cis-N -(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)-3- hidroxiciclobutanocarboxamida [0465] HATU (118 mg, 0.31 mmol) was added to a solution of oxetane-3-carboxylic acid (32 mg, 0.31 mmol), (1S,3R)-3-amino-N-(5- chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0. 26 mmol; prepared according to Example 56), and triethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) in DMA (2 mL). The reaction mixture was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. . Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield semipure product. This material was additionally purified by fast chromatography on silica, elution gradient 0 to 10% MeOH in EtOAc. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrole [1, 2-a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide (13 mg, 11%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.11 - 1.29 (1H, m), 1.32 (6H, s), 1.36 - 1.6 (3H, m), 1.9 - 2.02 (3H, m), 2.22 - 2.31 (1H, dl), 2.41 - 2.55 (1H, m), 2.78 (2H, s), 3.67 (1H , ddd), 3.82 - 3.96 (3H, m), 4.74 - 4.9 (4H, m), 5.75 (1H, d), 7.64 (1H, s), 8, 27 (3H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 472. Example 58: cis-N -(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H- pyrrole [1,2- a]imidazol-3-yl)pyridin-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide

[0466] Cis-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2- il)ciclobutanocarboxamida (0,194 g, 0,42 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 27), 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H-pirrolo [1,2-a]imidazol (0,100 g, 0,62 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 22), acetato de potássio (0,082 g, 0,83 mmol) e acetato de paládio (0,168 g, 0,17 mmol) foram suspensos em DMA (10 mL) e selados em um tubo de micro-ondas. O tubo foi evacuado e purgado com nitrogênio (3x), e de seguida aquecido a 150 °C ao longo de 16 h. A mistu ra de reação foi diluída com água (20 mL) e lavada com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi novamente purificado por HPLC preparativa (coluna Waters SunFire, sílica de 5µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo ácido fórmico a 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render cis-N-(5-cloro-4-(6,6-dimetil-6,7-di-hidro-5H- pirrolo [1,2-a]imidazol-3-il)piridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida (0,016 g, 11%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,26 (6H, s), 1,98 - 2,09 (2H, m), 2,30 - 2,40 (2H, m), 2,72 (2H, s), 2,74 - 2,83 (1H, m), 3,93 (2H, s), 3,95 - 4,00 (1H, m), 5,15 (1H, s), 7,53 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,41 (1H, s), 10,61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 361. Exemplos 59 e 60: Isômero 1 e Isômero 2 de trans-3-acetamido-N - (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida Os Exemplos 59 e 60 são enantiômeros puros com configurações trans relativas. As configurações absolutas dos Exemplos 59 e 60 são desconhecidas, mas estão em frente uma da outra.[0466] Cys-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide (0.194 g, 0.42 mmol; prepared according to Example 27), 6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole (0.100 g, 0.62 mmol; prepared according to Example 22), potassium acetate (0.082 g, 0.83 mmol) and palladium acetate (0.168 g, 0.17 mmol) were suspended in DMA (10 mL) and sealed in a microwave tube. The tube was evacuated and purged with nitrogen (3x), and then heated to 150 °C over 16 h. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and washed with DCM (3 x 20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 19 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. The product fractions were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified again by preparative HPLC (Waters SunFire column, 5µ silica, 19 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing formic acid at 0.1%) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield cis-N-(5-chloro-4-(6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole -3-yl)pyridin-2-yl)-3-hydroxycyclobutanecarboxamide (0.016 g, 11%) as a white solid. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.26 (6H, s), 1.98 - 2.09 (2H, m), 2.30 - 2.40 (2H, m), 2 .72 (2H, s), 2.74 - 2.83 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.95 - 4.00 (1H, m), 5.15 (1H, s ), 7.53 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.41 (1H, s), 10.61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 361. Examples 59 and 60: Isomer 1 and Isomer 2 of trans-3-acetamido-N - (5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Examples 59 and 60 are pure enantiomers with relative trans configurations. The absolute configurations of Examples 59 and 60 are unknown, but they are opposite each other.

[0467] Anidrido acético (0,049 mL, 0,52 mmol) foi adicionado gota a gota a trans-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,167 g, 0,43 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,6 mg, 0,02 mmol) e trietilamina (0,19 mL, 1,3 mmol) em DCM (2 mL) à t. a. sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 4 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), extraída com DCM (2 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão re-duzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Chiral Technologies IE, sílica de 20 µm, diâmetro de 50 mm, com-primento de 250 mm) eluindo com heptano isocrático a 30% em acetona a 120 mL/min com detecção a 210 nm. As frações contendo os compostos desejados foram concentradas sob pressão reduzida para render o isômero 1 de eluição mais rápida de trans-3-acetamido-N-(5- cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (0,059 g, 32%) e o isômero 2 de eluição mais lenta de trans-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,052 g, 28%) como sólidos brancos. Exemplo 59, Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,34 (6H, s), 1,56 - 2,00 (8H, m), 2,01 (3H, s), 2,48 - 2,56 (1H, m), 2,96 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,17 - 4,24 (1H, m), 5,42 - 5,49 (1H, m), 7,96 (1H, s l), 8,10 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,26 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Exemplo 60, Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,34 (6H, s), 1,48 - 1,55 (1H, m), 1,62 - 1,78 (4H, m), 1,82-1,90 (1H, m), 1,94 - 1,98 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,46 - 2,58 (1H, m), 2,96 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,17 - 4,26 (1H, m), 5,45 - 5,54 (1H, d l), 8,01 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,26 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.[0467] Acetic anhydride (0.049 mL, 0.52 mmol) was added dropwise to trans-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.167 g, 0.43 mmol), 4-dimethylaminopyridine (2.6 mg, 0.02 mmol) and triethylamine (0.19 mL, 1.3 mmol) in DCM (2 mL) at RT. The. under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at RT. The. over 4 h. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (10 mL), extracted with DCM (2 x 10 mL), and the combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Chiral Technologies IE column, 20 µm silica, 50 mm diameter, 250 mm length) eluting with 30% isocratic heptane in acetone at 120 mL/min with detection at 210 nm . Fractions containing the desired compounds were concentrated under reduced pressure to yield the faster eluting isomer 1 of trans-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro -4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2- yl)cyclohexanecarboxamide (0.059 g, 32%) and the slower eluting isomer 2 of trans-3-acetamido-N- (5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.052 g , 28%) as white solids. Example 59, Isomer 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.34 (6H, s), 1.56 - 2.00 (8H, m), 2.01 (3H, s), 2 .48 - 2.56 (1H, m), 2.96 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.17 - 4.24 (1H, m), 5.42 - 5.49 (1H, m), 7.96 (1H, s l), 8.10 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.26 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Example 60, Isomer 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.34 (6H, s), 1.48 - 1.55 (1H, m), 1.62 - 1.78 (4H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 1.94 - 1.98 (2H, m), 2.01 (3H, s) , 2.46 - 2.58 (1H, m), 2.96 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.17 - 4.26 (1H, m), 5.45 - 5 .54 (1H, d l), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.26 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.

[0468] Condições quirais de fase inversa analítica: [0468] Chiral analytical reversed-phase conditions:

[0469] Os procedimentos usados para preparar o material de partida para trans-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de trans-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0469] The procedures used to prepare the starting material for trans-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of trans-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate tert-butyl

[0470] 1-Cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (1,1 mL, 8,2 mmol) foi adicionado a ácido trans-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexanocarboxílico (1,34 g, 5,50 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C sob at-mosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20°C ao longo de 1,5 h e em seguida 5-cloro-4-iodopiridin-2-amina (1,40 g, 5,50 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 2) e piridina (0,67 mL, 8,2 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 2 minutos. A solução resultante foi agitada ao longo de 70 h. A mistura de reação foi em seguida extinta com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL), extraída com DCM (3 x 30 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render um sólido de cor creme. O sólido foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm) usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (trans-3-((5-cloro- 4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,99 g, 37%) como um sólido cor de rosa. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,46 (9H, s), 1,49 - 1,55 (1H, m), 1,61 - 1,72 (4H, m), 1,82 - 1,93 (3H, m), 2,47 -2,52 (1H, m), 3,89 - 3,99 (1H, s l), 4,55 - 4,59 (1H, s l), 7,84 (1H, s l), 8,19 (1H, s), 8,83 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 480. Preparação de (trans-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0470] 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (1.1 mL, 8.2 mmol) was added to trans-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclo acid - hexanecarboxylic acid (1.34 g, 5.50 mmol) in DCM (20 mL) at 0°C under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at 20°C for 1.5 h and then 5-chloro-4-iodopyridin-2-amine (1.40 g, 5.50 mmol; prepared according to Example 2) and pyridine (0.67 mL, 8.2 mmol) was added dropwise over 2 minutes. The resulting solution was stirred for 70 h. The reaction mixture was then quenched with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (300 mL), extracted with DCM (3 x 30 mL), and the combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield a solid cream colored. The solid was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length) using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield tert-butyl (trans-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.99 g, 37 %) as a pink solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.46 (9H, s), 1.49 - 1.55 (1H, m), 1.61 - 1.72 (4H, m), 1.82 - 1.93 (3H, m), 2.47 -2.52 (1H, m), 3.89 - 3.99 (1H, sl), 4.55 - 4.59 (1H, sl), 7 .84 (1H, sl), 8.19 (1H, s), 8.83 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 480. Preparation of (trans-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2 -b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tert-butylcarbamate

[0471] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,049 g, 0,06 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,219 g, 0,75 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 23), (trans- 3-((5-cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila (0,30 g, 0,63 mmol) e fosfato de potássio, tribásico, (0,327 g, 1,88 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e, água (1,6 mL). A mistura foi des- gaseificada e agitada a 90°C ao longo de 2 h sob at mosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida e foi retomada em água (20 mL). A mistura resultante foi extraída sequencialmente com EtOAc (2 x 20 mL) e DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações do produto foram concentradas sob pressão reduzida para render (trans-3-((5-cloro-4-(5,5-metil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,26 g, 86%) como um sólido de cor creme. m/z: ES+ [M+H]+ 488. Preparação de trans-3-amino-N -(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [0471] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.049 g, 0.06 mmol) was added to a degassed mixture of 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0.219 g, 0.75 mmol; prepared according to Example 23), (trans- 3- tert-butyl ((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.30 g, 0.63 mmol) and potassium phosphate, tribasic, (0.327 g, 1.88 mmol) in 1,4-dioxane (8 mL) and water (1.6 mL). The mixture was degassed and stirred at 90°C for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and taken up in water (20 mL). The resulting mixture was extracted sequentially with EtOAc (2 x 20 mL) and DCM (20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 70% EtOAc in heptane. The product fractions were concentrated under reduced pressure to yield (trans-3-((5-chloro-4-(5,5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol tert-butyl -3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.26 g, 86%) as a cream-colored solid. m/z: ES+ [M+H]+ 488. Preparation of trans-3-amino-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0472] (trans-3-((5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,263 g, 0,54 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL). Ácido trifluoroacé- tico (0,41 mL, 5,4 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 18 h. A reação foi em seguida purificada por cromatografia de permuta iônica, usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render trans-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 388. Exemplos 61 e 62: Isômero 1 e Isômero 2 de trans-3-acetamido-N - (5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida Os Exemplos 61 e 62 são enantiômeros puros com configurações trans relativas. As configurações absolutas dos Exemplos 61 e 62 são desconhecidas, mas estão em frente uma da outra.[0472] (trans-3-((5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2 tert-Butyl -yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.263 g, 0.54 mmol) was dissolved in DCM (5 mL). Trifluoroacetic acid (0.41 mL, 5.4 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at rt over 18 h. The reaction was then purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the product fractions were concentrated under reduced pressure to yield trans-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 388. Examples 61 and 62: Isomer 1 and Isomer 2 of trans-3-acetamido-N - (5-chloro-4-(4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Examples 61 and 62 are pure enantiomers with relative trans configurations. The absolute configurations of Examples 61 and 62 are unknown, but they are opposite each other.

[0473] Anidrido acético (0,036 mL, 0,38 mmol) foi adicionado gota a gota a trans-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,119 g, 0,32 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,9 mg, 0,02 mmol) e trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmol) em DCM (2 mL) à t. a. sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada à t. a. ao longo de 4 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), extraída com DCM (2 x 10 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Chiral Techno-logies IE, sílica de 20 µm, diâmetro de 50 mm, comprimento de 250 mm) usando uma mistura de 30/70 de heptano/acetona como eluen- tes, uma taxa de fluxo de 120 mL/min, e um desencadeador de detecção a 210 nm. As frações contendo os compostos desejados foram concentradas sob pressão reduzida para render o isômero 1 de elui- ção mais rápida de trans-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,076 g, 57%) e o isômero 2 de eluição mais lenta de trans-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,056 g, 42%). Exemplo 61, Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 31 °C) 1,57 - 1,96 (7H, m), 2,01 (3H, s), 2,04 - 2,16 (2H, m), 2,49 - 2,56 (1H, m), 2,92 (2H, t), 4,16 - 4,23 (3H, m), 5,46 - 5,52 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,05 (1H, s l), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, s). 3H a 1,50 até 1,62 ppm obscurecido por sinal de água. m/z: ES+ [M+H]+ 416. Exemplo 62, Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,45 - 1,96 (10H, m), 2,01 (3H, s), 2,04 - 2,13 (2H, m), 2,49 - 2,58 (1H, m), 2,92 (2H, t), 4,16 - 4,24 (3H, m), 5,52 - 5,57 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,12 (1H, s l), 8,21 (1H, s), 8,26 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416. Condições quirais de fase inversa analítica: [0473] Acetic anhydride (0.036 mL, 0.38 mmol) was added dropwise to trans-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1, 5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.119 g, 0.32 mmol), 4-dimethylaminopyridine (1.9 mg, 0.02 mmol) and triethylamine (0.14 mL , 1.0 mmol) in DCM (2 mL) at RT under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at rt for 4 h. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (10 mL), extracted with DCM (2 x 10 mL), the combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Chiral Techno-logies IE column, 20 µm silica, 50 mm diameter, 250 mm length) using a 30/70 mixture of heptane/acetone as eluents, a ratio of flow of 120 mL/min, and a detection trigger at 210 nm. Fractions containing the desired compounds were concentrated under reduced pressure to yield the faster eluting isomer 1 of trans-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.076 g, 57%) and the slower eluting isomer 2 of trans-3-acetamido-N-(5-chloro -4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.056 g, 42%). Example 61, Isomer 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 31 °C) 1.57 - 1.96 (7H, m), 2.01 (3H, s), 2.04 - 2.16 (2H, m), 2.49 - 2.56 (1H, m), 2.92 (2H, t), 4.16 - 4.23 (3H, m), 5.46 - 5.52 (1H, m) , 7.87 (1H, s), 8.05 (1H, sl), 8.21 (1H, s), 8.27 (1H, s). 3H at 1.50 to 1.62 ppm obscured by water signal. m/z: ES+ [M+H]+ 416. Example 62, Isomer 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.45 - 1.96 (10H, m), 2.01 (3H, s), 2.04 - 2.13 (2H, m), 2.49 - 2.58 (1H, m), 2.92 (2H, t), 4.16 - 4.24 (3H, m) , 5.52 - 5.57 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.12 (1H, sl), 8.21 (1H, s), 8.26 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 416. Chiral analytical reversed phase conditions:

[0474] Os procedimentos usados para preparar o material de partida trans-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de (trans-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc- butila [0474] The procedures used to prepare the starting material trans-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3- il)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of (trans-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin tert-butyl -3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0475] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,049 g, 0,06 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,186 g, 0,75 mmol), (trans-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,30 g, 0,63 mmol; preparado de acordo com os Exemplos 59 e 60, Intermédios) e fosfato de potássio tribá- sico (0,327 g, 1,88 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi desgaseificada e em seguida agitada a 90 °C ao longo de 2 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi con-centrada sob pressão reduzida e foi retomada em água (20 mL). A mistura resultante foi extraída sequencialmente com EtOAc (2 x 20 mL) e DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 70% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (trans-3-((5- cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,163 g, 55%) como um sólido de cor creme. 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,46 (9H, s), 1,48 - 1,54 (1H, m), 1,61 - 1,74 (4H, m), 1,82 - 1,97 (5H, m), 2,05 - 2,13 (2H, m), 2,46 - 2,57 (1H, m), 2,92 (2H, t), 3,98 (1H, s l), 4,21 (2H, t), 4,60 (1H, s l), 7,87 (2H, s), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 474. Preparação de trans-3-amino-N -(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0475] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.049 g, 0.06 mmol) was added to a degassed mixture of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl )-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (0.186 g, 0.75 mmol), (trans-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2-yl) tert-butyl carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.30 g, 0.63 mmol; prepared according to Examples 59 and 60, Intermediate) and tribasic potassium phosphate (0.327 g, 1.88 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (2 mL). The reaction mixture was degassed and then stirred at 90 °C for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and taken up in water (20 mL). The resulting mixture was extracted sequentially with EtOAc (2 x 20 mL) and DCM (20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 70% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (trans-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin- tert-butyl 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.163 g, 55%) as a cream-colored solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.46 (9H, s), 1.48 - 1.54 (1H, m), 1.61 - 1.74 (4H, m), 1.82 - 1.97 (5H, m), 2.05 - 2.13 (2H, m), 2.46 - 2.57 (1H, m), 2.92 (2H, t), 3.98 (1H , sl), 4.21 (2H, t), 4.60 (1H, sl), 7.87 (2H, s), 8.21 (1H, s), 8.27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 474. Preparation of trans-3-amino-N -(5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin -3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0476] (trans-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,16 g, 0,34 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL). Ácido trifluoroacético (0,26 mL, 3,4 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 18 h. A mistura de reação foi em seguida purificada por cromatografia de permuta iônica, usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render trans-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida como uma goma amarela. m/z: ES+ [M+H]+ 374. Exemplo 63: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0476] (trans-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cycle tert-Butyl -hexyl)carbamate (0.16 g, 0.34 mmol) was dissolved in DCM (5 mL). Trifluoroacetic acid (0.26 mL, 3.4 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at rt over 18 h. The reaction mixture was then purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the product fractions were concentrated under reduced pressure to yield trans-3-amino-N-(5-chloro-4-(4,5,6,7 -tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as a yellow gum. m/z: ES+ [M+H]+ 374. Example 63: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1, 5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0477] Anidrido acético (0,032 mL, 0,34 mmol) foi adicionado a (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,10 mg, 0,28 mmol), trietila- mina (0,12 mL, 0,84 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (2 mg, 0,01 mmol) em DCM (5 mL) à t. a. sob atmosfera de ar. A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 2 h. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5 µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,047 g, 42%) como uma goma. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,03 - 1,15 (1H, m), 1,23 - 1,37 (3H, m), 1,74 - 1,82 (6H, m), 1,83 - 1,94 (3H, m), 2,00 - 2,08 (2H, m), 2,56 - 2,68 (1H, m), 2,91 (2H, t), 3,58 - 3,61 (1H, m), 4,15 (2H, t), 7,73 - 7,78 (2H, m), 8,26 (1H, d), 8,30 (1H, d), 10,48 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 400.[0477] Acetic anhydride (0.032 mL, 0.34 mmol) was added to (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.10 mg, 0.28 mmol), triethylamine (0.12 mL, 0.84 mmol) and N,N -dimethylpyridin-4-amine (2 mg, 0.01 mmol) in DCM (5 mL) at RT. The. under air atmosphere. The resulting mixture was stirred at RT. The. over 2 h. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (20 mL) and extracted with DCM (2 x 20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5 µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a ]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.047 g, 42%) as a gum. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.03 - 1.15 (1H, m), 1.23 - 1.37 (3H, m), 1.74 - 1.82 (6H, m), 1.83 - 1.94 (3H, m), 2.00 - 2.08 (2H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 2.91 (2H, t) , 3.58 - 3.61 (1H, m), 4.15 (2H, t), 7.73 - 7.78 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.30 (1H , d), 10.48 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 400.

[0478] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina [0478] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine - 3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1, 5-a]pyridine

[0479] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,092 g, 0,12 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,347 g, 1,40 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (0,300 g, 1,17 mmol) e fosfato de potássio, tribásico (0,609 g, 3,50 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL). A mistura foi desgaseificada e agitada a 90°C ao longo de 2 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi retomado em água (20 mL). A mistura resultante foi extraída sequencialmente com DCM (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 60% de EtOAc em heptano. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina (200 mg, 68%) como uma goma amarela. m/z: ES+ [M+H]+ 252. Preparação de((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0479] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.092 g, 0.12 mmol) was added to a degassed mixture of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl )-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (0.347 g, 1.40 mmol), 2-chloro-5-fluoro-4-iodopyridine (0.300 g, 1.17 mmol ) and potassium phosphate, tribasic (0.609 g, 3.50 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (2 mL). The mixture was degassed and stirred at 90°C for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was taken up in water (20 mL). The resulting mixture was extracted sequentially with DCM (3 x 20 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 60% EtOAc in heptane. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine (200 mg, 68 %) as a yellow gum. m/z: ES+ [M+H]+ 252. Preparation of((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a ]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)tert-butylcarbamate

[0480] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,092 g, 0,080 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,20 g, 0,79 mmol), ((1R,3S)-3- carbamoilciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,231 g, 0,95 mmol; pre-parado de acordo com o Exemplo 25), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,092 g, 0,16 mmol) e carbonato de césio (0,777 g, 2,38 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL). A mistura foi desgaseifi- cada (em vácuo), cheia de novo com nitrogênio, e a suspensão resul-tante foi agitada a 120°C ao longo de 2 h no reator de micro-ondas. A mistura de reação foi partilhada entre água (20 mL) e DCM (40 mL) e separada usando um cartucho de separação de fase. Os orgânicos foram adsorvidos em sílica e purificados por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 60% de EtOAc em heptano. Frações contendo produto foram concentrados sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (136 mg, 54%). Esse material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 458. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N -(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0480] Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.092 g, 0.080 mmol) was added to a mixture of 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetra- hydropyrazole [1,5-a]pyridine (0.20 g, 0.79 mmol), tert-butyl ((1R,3S)-3-carbamoylcyclohexyl)carbamate (0.231 g, 0.95 mmol; pre- stopped according to Example 25), 9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphine)xanthene (0.092 g, 0.16 mmol) and cesium carbonate (0.777 g, 2.38 mmol) in 1.4 -dioxane (6 mL). The mixture was degassed (in vacuum), refilled with nitrogen, and the resulting suspension was stirred at 120°C over 2 h in the microwave reactor. The reaction mixture was partitioned between water (20 mL) and DCM (40 mL) and separated using a phase separation cartridge. The organics were adsorbed on silica and purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 60% EtOAc in heptane. Product-containing fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3- tert-butyl yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (136 mg, 54%). This material was used directly in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 458. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N -(5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5 -a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0481] Ácido trifluoroacético (0,17 mL, 2,2 mmol) foi adicionado a ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,10 g, 0,22 mmol) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 1 h. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta de íon usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro- 4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida como uma goma amarela. Esse material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 358. Exemplos 64 e 65: Preparação de isômero 1 e isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida Exemplo 64, isômero 1 Exemplo 65, isômero 2 Enantiômeros puros. A configuração da metila é desconhecida para os Exemplos 64 e 65, mas é oposta no Exemplo 64 vs o Exemplo 65[0481] Trifluoroacetic acid (0.17 mL, 2.2 mmol) was added to ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 tert-butyl ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.10 g, 0.22 mmol) in DCM (5 mL). The reaction mixture was stirred at rt over 1 h. The crude product was purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(4.5, 6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as a yellow gum. This material was used directly in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 358. Examples 64 and 65: Preparation of isomer 1 and isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl- 4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Example 64, isomer 1 Example 65, isomer 2 Pure enantiomers. The methyl configuration is unknown for Examples 64 and 65, but is opposite in Example 64 vs Example 65

[0482] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,056 g, 0,07 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 5-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina (0,56 g, 0,85 mmol), (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- iodopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,30 g, 0,71 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 12) e Cs2CO3 (0,695 g, 2,13 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2,0 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100°C ao longo de 30 mi nutos. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com DCM (100 mL), antes de ser lavado sequen-cialmente com água (100 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 150 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH4HCO3 a 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5- metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,120 g, 39%; mistura dos Exemplos 64 e 65, proporção desconhecida) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 430.[0482] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.056 g, 0.07 mmol) was added to a degassed mixture of 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridine (0.56 g, 0.85 mmol), (1S,3R)-3-acetamido-N-( 5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.30 g, 0.71 mmol; prepared according to Example 12) and Cs2CO3 (0.695 g, 2.13 mmol) in dioxane (10 mL ) and water (2.0 mL) under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100°C for 30 minutes. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with DCM (100 ml), before being washed sequentially with water (100 ml), and saturated aqueous sodium chloride (100 ml). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 10% MeOH in DCM. The product fractions were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was further purified by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5µ silica, 19 mm diameter, 150 mm length), using decreasingly polar mixtures of water ( containing 0.1% NH4HCO3) and MeCN as eluents. Product fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1.5 -a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.120 g, 39%; mixture of Examples 64 and 65, proportion unknown) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 430.

[0483] Esse material foi resolvido por HPLC preparativa (coluna Chiralpak IA-3, sílica de 5µ, 20 mm de diâmetro, 250 mm de compri-mento), usando uma mistura isocrática de 30% de isopropanol em he-xano (contendo 0,1% de dietilamina) como eluentes ao longo de 23 min a uma taxa de fluxo de 20 mL/min. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render o isômero 1 de elui- ção mais rápida (14,3 min) de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5- metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,045 g, 38%, Exemplo 64) como um sólido branco e o isômero 2 de eluição mais lenta (18,8 min) de (1S,3R)-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,045 g, 38%,Exemplo 65) como um sólido branco. Exemplo 64, Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 21 °C) 1,00 - 1,14 (4H, m), 1,19 - 1,36 (3H, m), 1,69 - 1,84 (7H, m), 1,85 - 2,10 (3H, m), 2,37 - 2,49 (1H, m), 2,56 - 2,66 (1H, m), 2,79 - 2,90 (1H, m), 3,49 - 3,63 (1H, m), 4,01 - 4,13 (1H, m), 4,19 - 4,30 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,79 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Exemplo 65, Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 21 °C) 1,01 - 1,14 (4H, m), 1,21 - 1,35 (3H, m), 1,70 - 1,83 (7H, m), 1,83 - 2,09 (3H, m), 2,37 - 2,49 (1H, m), 2,56 - 2,63 (1H, m), 2,79 - 2,89 (1H, m), 3,49 - 3,62 (1H, m), 4,01 - 4,14 (1H, m), 4,19 - 4,30 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Condições quirais de fase inversa analítica: [0483] This material was resolved by preparative HPLC (Chiralpak IA-3 column, 5µ silica, 20 mm diameter, 250 mm long), using an isocratic mixture of 30% isopropanol in hexane (containing 0 .1% diethylamine) as eluents over 23 min at a flow rate of 20 mL/min. Product fractions were concentrated under reduced pressure to yield the faster eluting isomer 1 (14.3 min) of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl -4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.045 g, 38%, Example 64) as a white solid and the slower eluting isomer 2 (18.8 min) of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.045 g, 38%, Example 65) as a white solid. Example 64, Isomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 21 °C) 1.00 - 1.14 (4H, m), 1.19 - 1.36 (3H, m), 1.69 - 1.84 (7H, m), 1.85 - 2.10 (3H, m), 2.37 - 2.49 (1H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 2, 79 - 2.90 (1H, m), 3.49 - 3.63 (1H, m), 4.01 - 4.13 (1H, m), 4.19 - 4.30 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.79 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10.61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Example 65, Isomer 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 21 °C) 1.01 - 1.14 (4H, m), 1.21 - 1.35 (3H, m), 1.70 - 1.83 (7H, m), 1.83 - 2.09 (3H, m), 2.37 - 2.49 (1H, m), 2, 56 - 2.63 (1H, m), 2.79 - 2.89 (1H, m), 3.49 - 3.62 (1H, m), 4.01 - 4.14 (1H, m), 4.19 - 4.30 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10 .61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Chiral analytical reversed phase conditions:

[0484] Os procedimentos para a preparação do material de partida 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina são descritos abaixo: Preparação de 5-metilpirazolo [1,5-a]piridina [0484] Procedures for preparing the starting material 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine are described below: Preparation of 5-methylpyrazole [1,5-a]pyridine

[0485] Acetato de paládio (II) (0,114 g, 0,51 mmol) foi adicionado a 5-bromopirazolo [1,5-a]piridina (1,00 g, 5,08 mmol), 2,4,6-trimetil- 1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,765 g, 6,09 mmol), carbonato de potássio (2,10 g, 15,2 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), e água (1 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80 °C ao longo de 1 hora. Essa reação foi repetida em um balão separado, e ambas as reações foram em seguida combinadas, diluiídas com EtOAc (100 mL), e lavadas sequencialmente com água (75 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (75 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 20% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render 5- metilpirazolo [1,5-a]piridina (1,1 g, 82%), como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 20 °C) 2,33 (3H, s), 6,45 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 7,44 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,55 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 133. Preparação de 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0485] Palladium (II) acetate (0.114 g, 0.51 mmol) was added to 5-bromopyrazole [1,5-a]pyridine (1.00 g, 5.08 mmol), 2,4,6- trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane (0.765 g, 6.09 mmol), potassium carbonate (2.10 g, 15.2 mmol), 1,4-dioxane (10 mL), and water (1 mL) under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 80°C for 1 hour. This reaction was repeated in a separate flask, and both reactions were then combined, diluted with EtOAc (100 mL), and washed sequentially with water (75 mL), and saturated aqueous sodium chloride (75 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 20% EtOAc in petroleum ether. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield 5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine (1.1 g, 82%) as a brown oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20 °C) 2.33 (3H, s), 6.45 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 7.44 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.55 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 133. Preparation of 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine

[0486] 5-Metilpirazolo [1,5-a]piridina (500 mg, 3,78 mmol), paládio em carbono (10% em peso; 250 mg) e ácido acético (0,217 mL, 3,78 mmol) em MeOH (20 mL) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a 20 atm e 80°C ao longo de 50 h. Essa reação foi em seguida repetida, em um balão separado. Depois do arrefecimento, ambas as reações foram filtradas através de Celite®, e os filtrados foram combi-nados e concentrados sob pressão reduzida para render ácido 5-metil- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (1,05 g, 98%) como um óleo marrom. Esse produto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) 1,06 (3H, d), 1,57 - 1,72(1H, m), 1,84 - 2,04 (2H, m), 2,24 - 2,36 (1H, mf), 2,81 - 2,93 (1H, m), 3,90 - 4,07 (1H, m), 4,11 - 4,19 (1H, m), 5,95 (1H, s), 7,33 (1H, s). Preparação de 3-iodo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina [0486] 5-Methylpyrazole [1,5-a]pyridine (500 mg, 3.78 mmol), palladium on carbon (10% by weight; 250 mg) and acetic acid (0.217 mL, 3.78 mmol) in MeOH (20 mL) were stirred under a hydrogen atmosphere at 20 atm and 80°C over 50 h. This reaction was then repeated in a separate flask. After cooling, both reactions were filtered through Celite®, and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure to yield 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole acid [1,5-a ]pyridine (1.05 g, 98%) as a brown oil. This product was used directly in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) 1.06 (3H, d), 1.57 - 1.72(1H, m), 1.84 - 2.04 (2H, m), 2 .24 - 2.36 (1H, mf), 2.81 - 2.93 (1H, m), 3.90 - 4.07 (1H, m), 4.11 - 4.19 (1H, m) , 5.95 (1H, s), 7.33 (1H, s). Preparation of 3-iodo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine

[0487] NIS (1,98 g, 8,81 mmol) foi adicionada a 5-metil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (1,05 g, 7,34 mmol) em acetonitrila (2 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 3 h, antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi, de seguida, diluído com EtOAc (100 mL), e lavado sequencialmente com água (75 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 75 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 30% de EtOAc em éter de petróleo. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render 3-iodo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (1,0 g, 52%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) 1,08 (3H, d), 1,58 - 1,72 (1H, m), 1,87 - 2,0 1 (2H, m), 2,07 - 2,22 (1H, m), 2,64 - 2,71 (1H, m), 3,93 - 4,06 (1H, m), 4,10 - 4,22 (1H, m), 7,47 (1H, s). Preparação de 5-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0487] NIS (1.98 g, 8.81 mmol) was added to 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridine (1.05 g, 7.34 mmol) in acetonitrile (2 mL). The resulting mixture was stirred at rt for 3 h before being concentrated under reduced pressure. The resulting residue was then diluted with EtOAc (100 mL), and washed sequentially with water (75 mL), and saturated aqueous sodium chloride (2 x 75 mL). The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 30% EtOAc in petroleum ether. The product fractions were concentrated under reduced pressure to yield 3-iodo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (1.0 g, 52%) as a solid brown. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20°C) 1.08 (3H, d), 1.58 - 1.72 (1H, m), 1.87 - 2.0 1 (2H, m), 2.07 - 2.22 (1H, m), 2.64 - 2.71 (1H, m), 3.93 - 4.06 (1H, m), 4.10 - 4.22 (1H, m ), 7.47 (1H, s). Preparation of 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a] pyridine

[0488] n-BuLi em hexano (2,5 M; 0,916 mL, 2,29 mmol) foi adicionado gota a gota, a 3-iodo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina (0,50 g, 1,91 mmol), 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,532 g, 2,86 mmol), e TMEDA (0,40 mL, 2,7 mmol) em THF (20 mL) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a -78°C ao longo de 1 hora. A mistura d e reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render 5-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,60 g, 79%) contaminado com ~ 23% molar de 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina com base em análise por RMN como uma goma amarela. m/z: ES+ [M+CH3CN+H]+ 304. Exemplo 66: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [0488] n-BuLi in hexane (2.5 M; 0.916 mL, 2.29 mmol) was added dropwise to 3-iodo-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5- a]pyridine (0.50 g, 1.91 mmol), 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.532 g, 2.86 mmol), and TMEDA (0.40 mL, 2.7 mmol) in THF (20 mL) at -78°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (5 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL), dried over Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield 5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (0.60 g, 79%) contaminated with ~23 mol% 5-methyl-4 ,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine based on NMR analysis as a yellow gum. m/z: ES+ [M+CH3CN+H]+ 304. Example 66: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro- 4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0489] Anidrido acético (0,13 mL, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (450 mg, 1,16 mmol), trietilamina (0,34 mL, 2,4 mmol) e DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 4 h. Sílica foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com metanol a 0,5% em acetato de etila, para dar origem a (1S,3R)-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (260 mg, 52%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,05 - 1,12 (1H, m), 1,17 - 1,37 (3H, m), 1,57 - 1,66 (2H, m), 1,69 - 1,95 (11H, m), 2,56 - 2,65 (1H, m), 2,70 - 2,77 (2H, m), 3,50 - 3,61 (1H, m), 4,21 - 4,45 (2H, m), 7,48 (1H, s), 7,73 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,40 (1H, s), 10,58 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.[0489] Acetic anhydride (0.13 mL, 1.4 mmol) was added to a stirred solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8 -tetrahydro- 4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (450 mg, 1.16 mmol), triethylamine (0.34 mL, 2.4 mmol) and DCM (10 mL). The reaction mixture was stirred at rt. The. over 4 h. Silica was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 0.5% methanol in ethyl acetate, to give (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (260 mg, 52%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.05 - 1.12 (1H, m), 1.17 - 1.37 (3H, m), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.69 - 1.95 (11H, m), 2.56 - 2.65 (1H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 3.50 - 3.61 ( 1H, m), 4.21 - 4.45 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.73 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.40 (1H , s), 10.58 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430.

[0490] Os procedimentos para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5- a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 1-(5-metóxi-5-oxopentil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila [0490] The procedures for preparing the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1,5 - a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of ethyl 1-(5-methoxy-5-oxopentyl)-1H-pyrazol-5-carboxylate

[0491] 1H-Pirazol-5-carboxilato de etila (9,9 g, 71 mmol) e carbonato de potássio (12 g, 85 mmol) foram agitados em DMF (70 mL), e 5-bromopentanoato de metila (14 g, 71 mmol) foi acrescentada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 24 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com éter (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2x), secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 20% de acetato de etila em pentano para dar origem a 1-(5-metóxi-5- oxopentil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (9 g, 50,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,38 (3H, t), 1,54 - 1,75 (2H, m), 1,8 - 1 ,95 (2H, m), 2,34 (2H, t), 3,65 (3H, s), 4,34 (2H, q), 4,58 (2H, t), 6,83 (1H, d), 7,46 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 255. Também foi isolado 1-(5-metóxi-5- oxopentil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (7,70 g, 43%). Preparação de 4-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina- 5-carboxilato de metila [0491] Ethyl 1H-Pyrazol-5-carboxylate (9.9 g, 71 mmol) and potassium carbonate (12 g, 85 mmol) were stirred in DMF (70 mL), and methyl 5-bromopentanoate (14 g , 71 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 24 h. Water was added and the mixture was extracted with ether (3x). The organic layers were combined and washed with water (2x), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 20% ethyl acetate in pentane to give ethyl 1-(5-methoxy-5-oxopentyl)-1H-pyrazol-5-carboxylate (9 g, 50.1%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.38 (3H, t), 1.54 - 1.75 (2H, m), 1.8 - 1.95 (2H, m), 2.34 (2H, t), 3.65 (3H, s), 4.34 (2H, q), 4.58 (2H, t), 6.83 (1H, d), 7.46 (1H, d) . m/z: ES+ [M+H]+ 255. Ethyl 1-(5-methoxy-5-oxopentyl)-1H-pyrazol-3-carboxylate (7.70 g, 43%) was also isolated. Preparation of 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine-methyl 5-carboxylate

[0492] Terc-butóxido de potássio (6,29 g, 56,0 mmol) foi adicionado a 1-(5-metóxi-5-oxopentil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (9,5 g, 37 mmol) em tolueno (200 mL). A mistura foi agitada ao longo de 10 minutos e em seguida foi aquecida até 110°C, resultando em um precipitado espesso. A mistura foi aquecida ao longo de 30 minutos, e em seguida deixada a arrefecer até à t. a. A mistura foi neutralizada para pH de 7 com HCl aquoso diluído (2N) e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida para render 4-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepino-5-carboxilato de metila (8,00 g, 103%) contaminado com éster etílico. Esse material análogo foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 209 (éster de Me) & 223 (éster de Et). Preparação de 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepin-4-ona [0492] Potassium tert-butoxide (6.29 g, 56.0 mmol) was added to ethyl 1-(5-methoxy-5-oxopentyl)-1H-pyrazol-5-carboxylate (9.5 g, 37 mmol) in toluene (200 mL). The mixture was stirred for 10 minutes and then heated to 110°C, resulting in a thick precipitate. The mixture was heated over 30 minutes, then allowed to cool to rt. The mixture was neutralized to pH 7 with dilute aqueous HCl (2N) and extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to yield methyl 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine-5-carboxylate (8.00 g, 103%) contaminated with ethyl ester. This analogous material was used directly in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 209 (Me ester) & 223 (Et ester). Preparation of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-4-one

[0493] Cloreto de lítio (2,60 g, 61,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepino-5- carboxilato de metila (8,50 g, 40,8 mmol, contaminado com éster etílico análogo) em DMSO (50 mL). A mistura foi aquecida a 120°C ao longo de 24 h, e em seguida arrefecida até à t. a. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com acetato de etila a 30% em heptano para dar origem a 5,6,7,8- tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepin-4-ona (3,50 g, 57%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,91 - 2,08 (2H, m), 2,08 - 2,28 (2H, m), 2,76 - 2,93 (2H, m), 4,49 - 4,64 (2H, m), 6,86 (1H, d), 7,44 (1H, d). Preparação de 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina [0493] Lithium chloride (2.60 g, 61.2 mmol) was added to a solution of 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine -5- methyl carboxylate (8.50 g, 40.8 mmol, contaminated with analogous ethyl ester) in DMSO (50 mL). The mixture was heated to 120°C over 24 h, and then cooled to rt. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 30% ethyl acetate in heptane to give 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-4 -one (3.50 g, 57%) as an oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.91 - 2.08 (2H, m), 2.08 - 2.28 (2H, m), 2.76 - 2.93 (2H, m) , 4.49 - 4.64 (2H, m), 6.86 (1H, d), 7.44 (1H, d). Preparation of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine

[0494] Hidrato de hidrazina (5,65 mL, 117 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirrolo [1,5-a]azepin-4- ona (3,5 g, 23 mmol) dissolvida em dietilenoglicol (66 mL). A solução resultante foi agitada a 170°C ao longo de 1 hora. A reação foi em seguida removida do aquecimento, e hidróxido de potássio (4,58 g, 81,6 mmol) foi cuidadosamente adicionado à mistura. A suspensão resultante foi agitada a 170°C ao longo de 2 h, e em seg uida arrefecida até à t. a. A mistura de reação foi, de seguida, diluída com água, acidificada a pH 5 com ácido clorídrico aquoso diluído (2N), e extraída com Et2O (5 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL) e em seguida secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 5,6,7,8-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (2,10 g, 66%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,61 - 1,67 (2H, m), 1,71 - 1,79 (2H, m), 1,80 - 1,87 (2H, m), 2,62 - 2,83 (2H, m), 4,17 - 4,3 (2H, m), 5,98 (1H, d), 7,26 (1H, d). Preparação de 3-iodo-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina [0494] Hydrazine hydrate (5.65 mL, 117 mmol) was added to a stirred solution of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrrolo[1,5-a]azepin-4-one ( 3.5 g, 23 mmol) dissolved in diethylene glycol (66 mL). The resulting solution was stirred at 170°C for 1 hour. The reaction was then removed from heat, and potassium hydroxide (4.58 g, 81.6 mmol) was carefully added to the mixture. The resulting suspension was stirred at 170°C for 2 h, and then cooled to rt. The reaction mixture was then diluted with water, acidified to pH 5 with dilute aqueous hydrochloric acid (2N), and extracted with Et2O (5 x 50 mL). The combined organic layers were washed with water (2 x 20 mL) and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5,6,7,8-tetrahydropyrazole [1,5-a ]pyridine (2.10 g, 66%) as a solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.61 - 1.67 (2H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 1.80 - 1.87 (2H, m) , 2.62 - 2.83 (2H, m), 4.17 - 4.3 (2H, m), 5.98 (1H, d), 7.26 (1H, d). Preparation of 3-iodo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine

[0495] NIS (3,47 g, 15,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina (2,10 g, 15,4 mmol) dissolvida em acetonitrila (30 mL) à t. a. A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 16 h. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com éter (50 mL), e lavada sequencialmente com água (2 x 20 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render 3-iodo-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-b]azepina (3,3 g, 82%) como um óleo cor de laranja que solidificou em repouso. Esse material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,6 - 1,72 (2H, m), 1,73 - 1,82 (2H, m), 1,82 - 1,92 (2H, m), 2,74 - 2,83 (2H, m), 4,25 - 4,35 (2H, m), 7,32 (1H, s). Preparação de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina [0495] NIS (3.47 g, 15.4 mmol) was added to a stirred solution of 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine (2.10 g , 15.4 mmol) dissolved in acetonitrile (30 mL) at rt. The resulting mixture was stirred at rt over 16 h. The reaction mixture was then diluted with ether (50 mL), and washed sequentially with water (2 x 20 mL), and saturated aqueous sodium chloride (20 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 3-iodo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-b]azepine (3.3 g, 82 %) as an orange-colored oil that solidified upon standing. This material was used directly in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.6 - 1.72 (2H, m), 1.73 - 1.82 (2H, m), 1.82 - 1.92 (2H, m) , 2.74 - 2.83 (2H, m), 4.25 - 4.35 (2H, m), 7.32 (1H, s). Preparation of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1,5-a] azepine

[0496] Complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 12,6 mL, 16,4 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 minutos a 3-iodo-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5- a]azepina (3,30 g, 12,6 mmol) em THF (20 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C ao longo de 30 minutos. 2-Isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,85 mL, 18, 9 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C, e a m istura de reação foi deixada a aquecer até à t. a. durante a noite. A mistura de reação foi diluída com éter (20 mL) e lavada sequencialmente com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL), água (20 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi re-tomado em heptano, resultando na formação de uma mistura branca. Essa mistura foi filtrada para render 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina (2,00 g, 61%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,29 (12H, s), 1,63 - 1,72 (2H, m), 1,72 - 1,8 (2H, m), 1,80 - 1,87 (2H, m), 2,88 - 3,09 (2H, m), 4,20 - 4,33 (2H, m), 7,56 (1H, s). Preparação de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0496] Lithium chloride isopropylmagnesium chloride complex in THF (1.3 M; 12.6 mL, 16.4 mmol) was added dropwise over 5 minutes to 3-iodo-5,6,7, 8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine (3.30 g, 12.6 mmol) in THF (20 mL) at 0°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0°C for 30 minutes. 2-Isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (3.85 mL, 18.9 mmol) was added dropwise at 0°C, and the reaction mixture was allowed to warm. until late at night. The reaction mixture was diluted with ether (20 mL) and washed sequentially with saturated aqueous ammonium chloride (20 mL), water (20 mL), and saturated aqueous sodium chloride (10 mL). The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was taken up again in heptane, resulting in the formation of a white mixture. This mixture was filtered to yield 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1, 5-a]azepine (2.00 g, 61%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.29 (12H, s), 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.72 - 1.8 (2H, m), 1.80 - 1.87 (2H, m), 2.88 - 3.09 (2H, m), 4.20 - 4.33 (2H, m), 7.56 (1H, s). Preparation of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1,5-a]azepin-3-yl)pyridin- tert-butyl 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0497] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,16 g, 0,21 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina (0,656 g, 2,50 mmol), (1R,3S)-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,00 g, 2,08 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 10) e fosfato de potássio, tribási- co (1,09 g, 6,25 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (2 mL). A mistura foi, uma vez mais, desgaseificada e foi agitada a 85°C ao longo de 24 h, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada a arrefecer, e sílica foi adicionada. Essa nova mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia de rápida em sílica, eluindo com 50% de acetato de etila em heptano para dar origem a ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (0,70 g, 69%) como um sólido. Esse ma-terial foi transportado para a etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 488. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N -(5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [0497] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.16 g, 0.21 mmol) was added to a degassed mixture of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1,5-a]azepine (0.656 g, 2.50 mmol), (1R,3S)-3-((5-chloro tert-butyl-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.00 g, 2.08 mmol; prepared according to Example 10) and potassium phosphate, tribasic (1. 09 g, 6.25 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) and water (2 mL). The mixture was once again degassed and stirred at 85°C for 24 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to cool, and silica was added. This new mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 50% ethyl acetate in heptane to give ((1R,3S)-3-((5 tert-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate butyl (0.70 g, 69%) as a solid. This material was transported to the next step without additional purification. m/z: ES+ [M+H]+ 488. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N -(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0498] TFA (2 mL) foi adicionado a uma solução agitada de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3- il)piridin-2-il)carbamoil) ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (700 mg, 1,43 mmol) em DCM (10 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 24 h, os voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de permuta iônica usando uma coluna de SCX, eluindo com amônia a 7N em metanol. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-amino-N-(5- cloro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (550 mg, 99%) como um sólido. m/z: ES+ [M+H]+ 388. Exemplo 67:N -((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)oxetano-3-carboxamida [0498] TFA (2 mL) was added to a stirred solution of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1 tert-butyl ,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (700 mg, 1.43 mmol) in DCM (10 mL). The reaction was stirred at RT over 24 h, the volatiles were removed under vacuum, and the resulting residue was purified by ion exchange chromatography using an SCX column, eluting with 7N ammonia in methanol. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1,5- a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (550 mg, 99%) as a solid. m/z: ES+ [M+H]+ 388. Example 67:N -((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1, 5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide

[0499] HATU (166 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 31b) e ácido oxetano-3-carboxílico (45 mg, 0,44 mmol), em DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h antes de ser diluída com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. A goma em bruto resultante foi purificada por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep Fenil OBD, sílica de 5µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 150 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo hidróxido de amônio a 0,2%, pH 10) e MeCN como eluentes, para render N-((1R,3S)-3-((5- cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)-oxetano-3-carboxamida (20 mg).[0499] HATU (166 mg, 0.44 mmol) and DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) were added sequentially to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-) dihydrochloride chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol; prepared as per with Example 31b) and oxetane-3-carboxylic acid (45 mg, 0.44 mmol), in DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at t. The. over 3 h before being diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude gum was purified by preparative HPLC (Waters pH 10) and MeCN as eluents, to yield N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin- 3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)-oxetane-3-carboxamide (20 mg).

[0500] Uma segunda reação foi preparada como se segue: HATU (140 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin- 3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (150 mg, 0,34 mmol), ácido oxetano-3-carboxílico (45 mg, 0,44 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,0 mmol) e DMF (1,2 mL). A reação foi agitada à t. a. ao longo de 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluído com gradiente de 80 a 100% de EtOAc em hexano, para render N-((1R,3S)-3- ((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida (50 mg) como um sólido branco. Esse resíduo foi combinado com o produto da primeira rea- ção e purificado de novo por HPLC preparativa (coluna Waters XBrid- ge Prep Fenil OBD, sílica de 5µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 150 mm) para render N-((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil) oxetano- 3-carboxamida (54 mg, 17%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,10 - 1,26 (1H, m), 1,37 - 1,68 (3H, m), 2,17 - 1,84 (7H, m), 2,37 - 2,22 (1H, m), 2,57 - 2,43 (1H, m), 2,95 (2H, t), 3,67 (1H, tt), 3,85 - 4,00 (1H, m), 4,24 (2H, t), 4,89 - 4,78 (4H, m), 5,52 (1H, d l), 7,93 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,60 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 458. Exemplos 68 e 69: Isômero 1 e Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido- N -(5-cloro-4-(6-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida Enantiômeros puros. A configuração da metila é desconhecida para os Exemplos 68 e 69, mas é oposta no Exemplo 68 vs 69.[0500] A second reaction was prepared as follows: HATU (140 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-() dihydrochloride 4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.34 mmol), oxetane-3-carboxylic acid ( 45 mg, 0.44 mmol), DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol) and DMF (1.2 mL). The reaction was stirred at RT over 3 h. The reaction was diluted with EtOAc and washed with saturated NaHCO3 and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluted with a gradient of 80 to 100% EtOAc in hexane, to yield N-((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5, 6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide (50 mg) as a white solid. This residue was combined with the product of the first reaction and purified again by preparative HPLC (Waters XBridge Prep Phenyl OBD column, 5µ silica, 19 mm diameter, 150 mm length) to yield N-((1R ,3S)-3-((5-chloro-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl ) oxetane-3-carboxamide (54 mg, 17%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.10 - 1.26 (1H, m), 1.37 - 1.68 (3H, m), 2.17 - 1.84 (7H, m) , 2.37 - 2.22 (1H, m), 2.57 - 2.43 (1H, m), 2.95 (2H, t), 3.67 (1H, tt), 3.85 - 4 .00 (1H, m), 4.24 (2H, t), 4.89 - 4.78 (4H, m), 5.52 (1H, dl), 7.93 (1H, s), 8, 27 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.60 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 458. Examples 68 and 69: Isomer 1 and Isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido- N -(5-chloro-4-(6-methyl-4, 5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Pure enantiomers. The methyl configuration is unknown for Examples 68 and 69, but is opposite in Example 68 vs 69.

[0501] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (163 g, 0,379 mmol; mistura dos Exemplos 68 e 69, proporção desconhecida) foi separada usando condições SFC (Coluna: Chiralpak AS, 5 µm, diâmetro de 21,2 mm, comprimento de 250 mm, taxa de fluxo de 20 mL/min ao longo de 7 min), eluindo com metanol a 25% em CO2, para render o Isômero 1 (3,10 min) de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6- metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (65 mg, 28%, Exemplo 68) e Isômero 2 (4,09 min) de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (68, 29%, Exemplo 69) como sólidos brancos. Exemplo 68, Isômero 1: 1H RMN (300MHz, CDCl3, 27 °C) 1,05 - 1,25 (4H, m), 1,65 - 1,33 (4H, m), 1,85 - 2,09 (7H, m), 2,15 - 2,32 (2H, m), 2,38 - 2,53 (1H, m), 2,86 - 3,03 (2H, m), 3,70 (1H, dd), 3,82 - 3,97 (1H, m), 4,33 (1H, dd), 5,47 (1H, d l), 7,89 ( 1H, s), 8,12 (1H, s l), 8,22 (1H, s), 8,27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Exemplo 69, Isômero 2: 1H RMN (300MHz, CDCl3, 27 °C) 1,09 - 1,24 (4H, d), 1,34 - 1,58 (4H, m), 1,86 - 2,08 (7H, m), 2,15 - 2,32 (1H, m), 2,41 - 2,51 (1H, m), 2,86 - 3,03 (1H, m), 3,64 - 3,75 (1H, m), 3,81 - 3,95 (1H, m), 4,33 (1H, dd), 5,52 (1H, d l), 7,88 (1H, s), 8,15 - 8,21 (2H, m), 8,27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Condições analíticas de SFC: [0501] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (163 g, 0.379 mmol; mixture of Examples 68 and 69, unknown ratio) was separated using SFC conditions (Column: Chiralpak AS, 5 µm, diameter 21.2 mm, length 250 mm, flow rate 20 mL/min over 7 min), eluting with 25% methanol in CO2, to yield Isomer 1 (3.10 min) of (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (65 mg, 28%, Example 68) and Isomer 2 (4.09 min) of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methyl-4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (68.29%, Example 69) as white solids. Example 68, Isomer 1: 1H NMR (300MHz, CDCl3, 27 °C) 1.05 - 1.25 (4H, m), 1.65 - 1.33 (4H, m), 1.85 - 2.09 (7H, m), 2.15 - 2.32 (2H, m), 2.38 - 2.53 (1H, m), 2.86 - 3.03 (2H, m), 3.70 (1H , dd), 3.82 - 3.97 (1H, m), 4.33 (1H, dd), 5.47 (1H, dl), 7.89 ( 1H, s), 8.12 (1H, sl), 8.22 (1H, s), 8.27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Example 69, Isomer 2: 1H NMR (300MHz, CDCl3, 27 °C) 1.09 - 1.24 (4H, d), 1.34 - 1.58 (4H, m), 1.86 - 2.08 (7H, m), 2.15 - 2.32 (1H, m), 2.41 - 2.51 (1H, m), 2.86 - 3 .03 (1H, m), 3.64 - 3.75 (1H, m), 3.81 - 3.95 (1H, m), 4.33 (1H, dd), 5.52 (1H, dl ), 7.88 (1H, s), 8.15 - 8.21 (2H, m), 8.27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. SFC analytical conditions:

[0502] Os procedimentos usados para preparar o material de par tida (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metil-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 6-metilpirazolo [1,5-a]piridina [0502] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 6-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine

[0503] Dioxano (32 mL) e água (6,0 mL) foram adicionados a carbonato de potássio (1,82 g, 13,2 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6- trioxatriborinano (1,9 mL, 13 mmol) e 6-bromopirazolo [1,5-a]piridina (1,3 g, 6,60 mmol). A suspensão da reação foi desgaseificada com nitrogênio. Pré-catalisador RuPhos de 3a Geração (0,27 g, 0,33 mmol) foi adicionado, e a reação foi imersa em um banho de óleo que tinha sido preaquecido até 100°C. A reação foi mantida so b essas condições ao longo de 4 h e depois arrefecida até à t. a. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi lavado com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 5 a 40% de acetato de etila em hexano para dar origem a 6-metilpirazolo [1,5- a]piridina (0,680 g, 78%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27°C) 2,29 (3H, s), 6,53 (1H, dd), 7,07 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,49 - 8,52 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 133. Preparação de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0503] Dioxane (32 mL) and water (6.0 mL) were added to potassium carbonate (1.82 g, 13.2 mmol), 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2, 4,6-trioxatriborinane (1.9 mL, 13 mmol) and 6-bromopyrazole [1,5-a]pyridine (1.3 g, 6.60 mmol). The reaction suspension was degassed with nitrogen. RuPhos 3rd Generation Precatalyst (0.27 g, 0.33 mmol) was added, and the reaction was immersed in an oil bath that had been preheated to 100 ° C. The reaction was maintained under these conditions for 4 h and then cooled to rt. The resulting mixture was filtered, and the filtrate was washed with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 5 to 40% ethyl acetate in hexane to give 6-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine (0.680 g, 78%) as a solid white. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27°C) 2.29 (3H, s), 6.53 (1H, dd), 7.07 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7. 90 (1H, d), 8.49 - 8.52 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 133. Preparation of 6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine

[0504] Metanol (45 mL) e ácido acético (0,5 mL) foram adicionados a um balão carregado com 6-metilpirazolo [1,5-a]piridina (0,71 g, 5,4 mmol) e óxido de platina (IV) (0,12 g, 0,54 mmol). O balão foi purgado com nitrogênio, evacuado, e, em seguida, submetido a uma atmosfera de hidrogênio (balão). A reação foi agitada a 35°C ao longo de 18 h e, em seguida, filtrada através de uma almofada Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, diluiído com éter dietílico. A mistura foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina em bruto (0,71 g, 97%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1,1 (3H, d), 1,50 (1H, dtd), 1,92 - 2,01 (1H, m), 2,08 - 2,27 (1H, m), 2,64 - 2,80 (1H, m), 2,87 - 2,96 (1H, m), 3,64 (1H, dd), 4,27 (1H, ddd), 5,99 (1H, s), 7,39 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 137. Preparação de 3-iodo-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina [0504] Methanol (45 mL) and acetic acid (0.5 mL) were added to a flask charged with 6-methylpyrazole [1,5-a]pyridine (0.71 g, 5.4 mmol) and platinum oxide (IV) (0.12 g, 0.54 mmol). The balloon was purged with nitrogen, evacuated, and then subjected to a hydrogen atmosphere (balloon). The reaction was stirred at 35°C for 18 h and then filtered through a Celite® pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then diluted with diethyl ether. The mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give crude 6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (0.71 g, 97%) as an off-white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.1 (3H, d), 1.50 (1H, dtd), 1.92 - 2.01 (1H, m), 2.08 - 2.27 (1H, m), 2.64 - 2.80 (1H, m), 2.87 - 2.96 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 4.27 (1H, ddd), 5.99 (1H, s), 7.39 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 137. Preparation of 3-iodo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridine

[0505] NIS (1,16 g, 5,14 mmol) foi adicionada a uma solução de 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,70 g, 5,14 mmol) em acetonitrila (12 mL) à t. a. A reação foi agitada sob essas condições ao longo de 18 h, e de seguida diluída com EtOAc. A mistura resultante foi lavada com água, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado e concentradas sob pressão reduzida. A goma em bruto resultante foi purificada por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 5 a 50% de acetato de etila em hexa- nos, para dar origem a 3-iodo-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina (1,10 g, 82%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 27°C) 1,15 (3H, d), 1,42 - 1,61 (1H, m), 1,90 - 2 ,07 (1H, m), 2,08 - 2,22 (1H, m), 2,52 - 2,60 (1H, m), 2,75 - 2,86 (1H, m), 3,65 (1H, dd), 4,26 (1H, dd), 7,49 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 263. Preparação de 6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0505] NIS (1.16 g, 5.14 mmol) was added to a solution of 6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridine (0.70 g, 5.14 mmol) in acetonitrile (12 mL) at rt. The reaction was stirred under these conditions for 18 h, and then diluted with EtOAc. The resulting mixture was washed with water, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (4 x 100 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride and concentrated under reduced pressure. The resulting crude gum was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 5 to 50% ethyl acetate in hexanes, to give 3-iodo-6-methyl-4,5,6,7- tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (1.10 g, 82%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 27°C) 1.15 (3H, d), 1.42 - 1.61 (1H, m), 1.90 - 2.07 (1H, m), 2.08 - 2.22 (1H, m), 2.52 - 2.60 (1H, m), 2.75 - 2.86 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 4.26 (1H , dd), 7.49 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 263. Preparation of 6-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 4,5,6 ,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine

[0506] Tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado a um balão carregado com 3-iodo-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,40 g, 1,53 mmol). A reação foi imersa em um banho de gelo, e complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 1,5 mL, 2,0 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi mantida entre 0 e 3°C ao longo de 30 min. Em seguida, 2-isopropóxi-4, 4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,426 g, 2,29 mmol) foi adicionado através de uma seringa, e o banho de gelo foi removido. A reação foi mantida sob essas condições ao longo de 18 h e, em seguida, diluída com cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída em EtOAc (3x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar origem a 6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,186 g). Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 263. Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metil-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida Mistura dos Exemplos 68 e 69, proporção desconhecida[0506] Tetrahydrofuran (3 mL) was added to a flask charged with 3-iodo-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (0.40 g, 1.53 mmol). The reaction was immersed in an ice bath, and lithium isopropylmagnesium chloride chloride complex in THF (1.3 M; 1.5 mL, 2.0 mmol) was added dropwise. The reaction was maintained at 0 to 3°C for 30 min. Then, 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.426 g, 2.29 mmol) was added via syringe, and the ice bath was removed. The reaction was maintained under these conditions over 18 h and then diluted with saturated aqueous ammonium chloride. The mixture was extracted into EtOAc (3x), and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 6-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridine (0.186 g). This material was used in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 263. Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Mixture of Examples 68 and 69, proportion unknown

[0507] 1,4-Dioxano (5 mL) e água (0,63 mL) foram adicionados a um balão carregado com (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-iodopiridin- 2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,23 g, 0,55 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 12) e 6-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,19 g, 0,71 mmol). A mistura de reação foi evacuada e purgada com nitrogênio. Em seguida, carbonato de césio (0,444 g, 1,36 mmol) e PdCl2(dppf) (0,040 g, 0,05 mmol) foram adicionados. A reação foi definida em um banho de óleo preaquecido até 95°C, e a reação foi mantida s ob essas condições ao longo de 2 h. A reação foi em seguida arrefecida até à t. a. e filtrada através de Celite® usando uma lavagem de acetato de etila. O filtrado foi lavado com cloreto de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resultante sólido cinzento foi purificado por cro- matografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 1 a 10% de metanol em acetato de etila, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- (6-metetil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (0,16 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,99-1,15 (4H, m), 1,20 - 1,33 (3H, m), 1,37 - 1,48 (1H, m), 1,68 - 1,77 (6H, m), 1,81 - 1,92 (2H, m), 2,10 - 2,20 (1H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 2,79 - 2,87 (2H, m), 3,48 - 3,61 (1H, m), 3,65 (1H, dd), 4,26 (1H, dd) , 7,73 (1H, d l), 7,76 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,38 (1H, s), 10,58 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Exemplo 70 e Exemplo 71: Preparação de isômero 1 e isômero 2 de(1S,3R)-3-acetamido-N -(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida Exemplo 70, Isômero 1 Exemplo 71, Isômero 2 Enantiômeros puros. A configuração do metóxi é desconhecida para os Exemplos 70 e 71, mas é oposta no Exemplo 70 vs o Exemplo 71.[0507] 1,4-Dioxane (5 mL) and water (0.63 mL) were added to a flask charged with (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2- il)cyclohexanecarboxamide (0.23 g, 0.55 mmol; prepared according to Example 12) and 6-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridine (0.19 g, 0.71 mmol). The reaction mixture was evacuated and purged with nitrogen. Then cesium carbonate (0.444 g, 1.36 mmol) and PdCl2(dppf) (0.040 g, 0.05 mmol) were added. The reaction was set in an oil bath preheated to 95 ° C, and the reaction was maintained under these conditions for 2 h. The reaction was then cooled to rt and filtered through Celite® using an ethyl acetate wash. The filtrate was washed with saturated aqueous sodium chloride, and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting gray solid was purified by flash chromatography on silica, gradient elution of 1 to 10% methanol in ethyl acetate, to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4- (6-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.16 g, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.99 - 1.15 (4H, m), 1.20 - 1.33 (3H, m), 1.37 - 1.48 (1H, m), 1.68 - 1.77 (6H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.10 - 2.20 (1H, m), 2.54-2.62 ( 1H, m), 2.79 - 2.87 (2H, m), 3.48 - 3.61 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 4.26 (1H, dd), 7 .73 (1H, dl), 7.76 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.38 (1H, s), 10.58 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Example 70 and Example 71: Preparation of isomer 1 and isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(6-methoxy -4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Example 70, Isomer 1 Example 71, Isomer 2 Pure enantiomers. The methoxy configuration is unknown for Examples 70 and 71, but is opposite in Example 70 vs Example 71.

[0508] (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,22 mmol) foi resolvido por condições de HPLC preparativas (co-luna Chiralpak IA, 5 µm, diâmetro de 20 mm, comprimento de 250 mm, temperatura da coluna de 25°C, taxa de fluxo de 15 mL/min), eluindo com etanol isocrático a 50% em hexano ao longo de 22 min para render o isômero 1 de eluição mais rápida (10,8 min) de (1S,3R)-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,030 g, 30%) e o isômero 2 de eluição mais lenta (17,9 min) de (1S,3R)-3-acetamido-N- (5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin- 2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,030 g, 30%,) como sólidos brancos. Exemplo 70, Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 19°C) 1,00 - 1,14 (1H, m), 1,20 - 1,34 (3H, m), 1,72 - 1,80 (6H, m), 1,84 - 1,97 (2H, m), 2,07 - 2,19 (1H, m), 2,56 - 2,66 (1H, m), 2,70 - 2,92 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,48 - 3,63 (1H, m), 3,93 - 4,02 (1H, m), 4,23 (2H, d), 7,76 - 7,83 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Exemplo 71, Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 19 °C) 1,00 - 1,17 (1H, m), 1,19 - 1,35 (3H, m), 1,72 - 1,80 (6H, m), 1,85 - 1,97 (2H, m), 2,06 - 2,19 (1H, m), 2,55 - 2,63 (1H, m), 2,71 - 2,92 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,50 - 3,62 (1H, m), 3,93 - 4,02 (1H, m), 4,23 (2H, d), 7,76 - 7,83 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.[0508] (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.22 mmol) was resolved by preparative HPLC conditions (Chiralpak IA column, 5 µm, 20 mm diameter, 250 mm length, column temperature 25°C, flow rate 15 mL/min), eluting with 50% isocratic ethanol in hexane over 22 min to yield the faster eluting isomer 1 (10.8 min) of (1S,3R)- 3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclo- hexanecarboxamide (0.030 g, 30%) and the slower eluting isomer 2 (17.9 min) of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5 ,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.030 g, 30%) as white solids. Example 70, Isomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 19°C) 1.00 - 1.14 (1H, m), 1.20 - 1.34 (3H, m), 1.72 - 1.80 (6H, m), 1.84 - 1.97 (2H, m), 2.07 - 2.19 (1H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 2, 70 - 2.92 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.48 - 3.63 (1H, m), 3.93 - 4.02 (1H, m), 4.23 ( 2H, d), 7.76 - 7.83 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10.64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Example 71, Isomer 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 19 °C) 1.00 - 1.17 (1H, m), 1.19 - 1.35 (3H, m), 1.72 - 1.80 (6H, m), 1.85 - 1.97 (2H, m), 2.06 - 2.19 (1H, m), 2, 55 - 2.63 (1H, m), 2.71 - 2.92 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.50 - 3.62 (1H, m), 3.93 - 4.02 (1H, m), 4.23 (2H, d), 7.76 - 7.83 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10 .64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.

[0509] Condições analíticas de SFC: Coluna: Coluna Chiralpak IA-3, Dimensões da Coluna: 3 µm, diâmetro de 4,6 mm, comprimento de 50 mm, [0509] SFC Analytical Conditions: Column: Chiralpak IA-3 Column, Column Dimensions: 3 µm, 4.6 mm diameter, 50 mm length,

[0510] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 6-metilpirazolo [1,5-a]piridina [0510] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1, 5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 6-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine

[0511] Carbonato de césio (3,31 g, 10,2 mmol) foi adicionado a 6- bromopirazolo [1,5-a]piridina (1,00 g, 5,08 mmol), MeOH (0,41 mL, 10 mmol), acetato de paládio (0,057 g, 0,25 mmol) e 2-(di-1- adamantilfosfino)-3,6-dimetóxi-2',4'6'-triisopropil-1,1'-bifenila (AdBrett- Fos; 0,14 g, 0,25 mmol) em tolueno (10 mL). A mistura resultante foi agitada a 90°C ao longo de 2 h. Uma vez que ambas a s reações foram arrefecidas, essas foram combinadas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 20% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render 6-metoxipirazolo [1,5-a]piridina (0,83 g, 55%), como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 27 oC) 3,82 (3 H, s), 6,54 (1 H, s), 7,01 (1 H, d), 7,61 (1 H, d), 7,87 (1 H, s), 8,38 (1 H, s). Preparação de 6-metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0511] Cesium carbonate (3.31 g, 10.2 mmol) was added to 6-bromopyrazole [1,5-a]pyridine (1.00 g, 5.08 mmol), MeOH (0.41 mL, 10 mmol), palladium acetate (0.057 g, 0.25 mmol) and 2-(di-1-adamantylphosphine)-3,6-dimethoxy-2',4'6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl ( AdBrett-Fos; 0.14 g, 0.25 mmol) in toluene (10 mL). The resulting mixture was stirred at 90°C for 2 h. Once both reactions were cooled, they were combined, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 20% EtOAc in petroleum ether. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield 6-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine (0.83 g, 55%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 27 oC) 3.82 (3 H, s), 6.54 (1 H, s), 7.01 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 7.87 (1 H, s), 8.38 (1 H, s). Preparation of 6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine

[0512] 6-Metoxipirazolo [1,5-a]piridina (0,36 g, 2,4 mmol) e paládio em carbono (10% em peso; 0,078 g, 0,73 mmol) em MeOH (50 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 20 atm e 80 °C ao longo de 16 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (25 mL), e lavado sequencialmente com hidrogeno- carbonato de sódio aquoso saturado (25 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render 6-metóxi- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,30 g, 81%) como um sólido ceroso amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 20 °C) 1,85 - 1,94 (1H, m), 1,98 - 2,09 (1H, m), 2,71 - 2,78 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,89 (1H, m), 4,02 - 4,18 (2H, m), 5,97 (1H, d), 7,34 (1H, d). Preparação de 3-iodo-5-metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina [0512] 6-Methoxypyrazole [1,5-a]pyridine (0.36 g, 2.4 mmol) and palladium on carbon (10% by weight; 0.078 g, 0.73 mmol) in MeOH (50 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere at 20 atm and 80 °C over 16 h. The mixture was filtered through a pad of Celite®, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with EtOAc (25 mL), and washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (25 mL) and saturated aqueous sodium chloride (25 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield 6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (0.30 g, 81% ) as a yellow waxy solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 20 °C) 1.85 - 1.94 (1H, m), 1.98 - 2.09 (1H, m), 2.71 - 2.78 (2H, m) , 3.32 (3H, s), 3.89 (1H, m), 4.02 - 4.18 (2H, m), 5.97 (1H, d), 7.34 (1H, d). Preparation of 3-iodo-5-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5- a]pyridine

[0513] NIS (0,559 g, 2,48 mmol) foi adicionada a 5-metóxi-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,27 g, 1,77 mmol) em acetonitrila (10 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc (25 mL). Essa nova mistura foi lavada sequencialmente com água (25 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 30% de EtOAc em éter de petróleo. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render 3-iodo-5-metóxi-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,40 g, 81%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 21°C) 1,78 - 1,99 (1H, m), 2,02 - 2,23 (1H, m), 2,53 - 2,60 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,82 - 3,96 (1H, m), 4,07 - 4,26 (2H, m), 7,48 (1H, s). Preparação de 6-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina [0513] NIS (0.559 g, 2.48 mmol) was added to 5-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (0.27 g, 1.77 mmol) in acetonitrile (10 mL). The resulting mixture was stirred at rt for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with EtOAc (25 mL). This new mixture was washed sequentially with water (25 mL) and saturated aqueous sodium chloride (25 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 30% EtOAc in petroleum ether. The product fractions were concentrated under reduced pressure to yield 3-iodo-5-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridine (0.40 g, 81%) as an oil. yellow. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 21°C) 1.78 - 1.99 (1H, m), 2.02 - 2.23 (1H, m), 2.53 - 2.60 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.82 - 3.96 (1H, m), 4.07 - 4.26 (2H, m), 7.48 (1H, s). Preparation of 6-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a] pyridine

[0514] n-BuLi (0,805 mL, 2,01 mmol) foi adicionado a 3-iodo-6- metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,4 g, 1,44 mmol), 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,401 g, 2,16 mmol), e TMEDA (0,30 mL, 2,0 mmol) em THF (20 mL) arrefecido até -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi mantida a -78 °C ao longo de 1 hora. A mistura de reação foi em seguida extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (200 mL), extraída com EtOAc (3 x 150 mL), a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render 6-metóxi-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridina (0,400 g, 100%) como uma gom incolor, contaminada com material de partida de 14% em peso des-iodo (análise de RMN). Esse material foi transportado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação de ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0514] n-BuLi (0.805 mL, 2.01 mmol) was added to 3-iodo-6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (0.4 g , 1.44 mmol), 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.401 g, 2.16 mmol), and TMEDA (0.30 mL, 2.0 mmol ) in THF (20 mL) cooled to -78 °C under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was kept at -78°C for 1 hour. The reaction mixture was then quenched with saturated aqueous ammonium chloride (200 mL), extracted with EtOAc (3 x 150 mL), the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 6-methoxy -3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazol [1,5-a]pyridine (0.400 g, 100%) as a colorless gum, contaminated with 14% by weight de-iodine starting material (NMR analysis). This material was transported to the next step without further purification. Preparation of ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin- tert-butyl 2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0515] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,049 g, 0,06 mmol) foi adicionado a 6-metóxi-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (0,387 g, 1,25 mmol), ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-iodopiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,3 g, 0,63 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 10) e carbonato de césio (0,611 g, 1,88 mmol) em dioxano (10 mL) e água (1 mL), sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100°C ao longo de 1 h, e a mistura de reação foi, em seguida, arrefecida e diluída com EtOAC (200 mL. A mistura resultante foi lavada sequencialmente com água (200 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 60% de EtOAc em éter de petróleo. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3-((5-cloro-4-(6- metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,14 g, 44%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 504. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N -(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0515] 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.049 g, 0.06 mmol) was added to 6-methoxy-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (0.387 g, 1.25 mmol), ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-iodopyridin-2- tert-butyl yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.3 g, 0.63 mmol; prepared according to Example 10) and cesium carbonate (0.611 g, 1.88 mmol) in dioxane (10 mL ) and water (1 mL), under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100°C over 1 h, and the reaction mixture was then cooled and diluted with EtOAC (200 mL. The resulting mixture was washed sequentially with water (200 mL), and sodium chloride. saturated aqueous sodium (200 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 60% EtOAc in ether. petroleum. The pure fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5- tert-butyl a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.14 g, 44%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 504. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N -(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7- tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3- il)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0516] TFA (4 mL, 51,92 mmol) foi adicionado a ((1R,3S)-3-((5- cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,14 g, 0,28 mmol) em DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 1 hora. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para render o produto (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida em bruto como o sal de ácido di-trifluoroacético (0,15 g, 98%) e uma goma amarela. m/z: ES+ [M+H]+ 404. Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida Mistura dos Exemplos 70 e 71, proporção desconhecida.[0516] TFA (4 mL, 51.92 mmol) was added to ((1R,3S)-3-((5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [ tert-butyl 1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.14 g, 0.28 mmol) in DCM (10 mL). The resulting mixture was stirred at rt for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure to yield the product (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1.5 -a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as the ditrifluoroacetic acid salt (0.15 g, 98%) and a yellow gum. m/z: ES+ [M+H]+ 404. Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Mixture of Examples 70 and 71, proportion unknown.

[0517] Anidrido acético (0,023 mL, 0,25 mmol) foi adicionado a (1S,3R)-3-amino-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridina-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (sal de ácido di- trifluoroacético; 0,15 g, 0,25 mmol) e TEA (0,17 mL, 1,2 mmol) em DCM (5 mL). A mistura resultante foi agitada à t. a. ao longo de 16 h. A reação foi em seguida, concentrada sob pressão reduzida, e o produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge Prep C18 OBD, diâmetro de 21,2 mm, comprimento de 250 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH4HCO3 a 0,1%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,100 g, 91%; mistura dos Exemplos 70 e 71) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 446. Exemplo 72 e Exemplo 73: Preparação de isômero 1 e isômero 2 de(1S,3R)-3-acetamido-N -(5-cloro-4-(5-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida Enantiômeros puros. A configuração do metóxi é desconhecida para os Exemplos 72 e 73, mas é oposta no Exemplo 72 vs o Exemplo 73[0517] Acetic anhydride (0.023 mL, 0.25 mmol) was added to (1S,3R)-3-amino-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetra -hydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (ditrifluoroacetic acid salt; 0.15 g, 0.25 mmol) and TEA (0.17 mL, 1.2 mmol) in DCM (5 mL). The resulting mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction was then concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by preparative HPLC (XBridge Prep C18 OBD column, diameter 21.2 mm, length 250 mm), using decreasingly polar mixtures of water (containing NH4HCO3 at 0.1%) and MeCN as eluents. Fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.100 g, 91%; mixture of Examples 70 and 71) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 446. Example 72 and Example 73: Preparation of isomer 1 and isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(5-methoxy -4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Pure enantiomers. The methoxy configuration is unknown for Examples 72 and 73, but is opposite in Example 72 vs Example 73

[0518] (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (120 mg, 0,270 mmol); preparado de acordo com os procedimentos dos Exemplos 70 e 71 substituindo 5-bromopirazolo [1,5-a]piridina por 6- bromopirazolo [1,5-a]piridina) foi resolvido por condições de HPLC pre-parativas (coluna Chiralpak ID, 5 µm, diâmetro de 20 mm, comprimento de 250 mm, temperatura da coluna de 25°C, taxa d e fluxo de 15 mL/min), eluindo com etanol isocrático a 50% em hexano ao longo de 31 min para render o isômero 1 de eluição mais rápida (16,0 min) de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,040 g, 33,3%) e o isômero 2 de eluição mais lenta (24,8 min) de (1S,3R)-3-acetamidoN-(5-cloro-4-(6-metóxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (0,040 g, 33,3%,) como sólidos brancos. Exemplo 72, Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 19 °C) d 1,03 - 1,14 (1H, m), 1,19 - 1,35 (3H, m), 1,65 - 1,84 (6H, m), 1,84 - 1,94 (1H, m), 2,16 - 2,25 (2H, m), 2,56 - 2,66 (1H, m), 2,83 - 2,94 (1H, m), 2,97 - 3,08 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,50 - 3,63 (1H, m), 3,82 - 3,91 (1H, m), 4,06 - 4,24 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Exemplo 73, Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 19 °C) d 1,00 - 1,14 (1H, m), 1,19 - 1,35 (3H, m), 1,72 - 1,81 (6H, m), 1,84 - 1,92 (1H, m), 2,16 - 2,25 (2H, m), 2,56 - 2,66 (1H, m), 2,83 - 2,93 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,48 - 3,62 (1H, m), 3,82 - 3,91 (1H, m), 4,06 - 4,24 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.[0518] (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyridin-3-yl )pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (120 mg, 0.270 mmol); prepared according to the procedures of Examples 70 and 71 by substituting 5-bromopyrazole [1,5-a]pyridine for 6-bromopyrazole [1,5-a]pyridine) was resolved by preparative HPLC conditions (Chiralpak ID column, 5 µm, diameter 20 mm, length 250 mm, column temperature 25°C, flow rate 15 mL/min), eluting with 50% isocratic ethanol in hexane over 31 min to yield isomer 1 of faster elution (16.0 min) of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1.5 -a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.040 g, 33.3%) and the slower eluting isomer 2 (24.8 min) of (1S,3R)-3- acetamidoN-(5-chloro-4-(6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (0.040 g , 33.3%,) as white solids. Example 72, Isomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 19 °C) d 1.03 - 1.14 (1H, m), 1.19 - 1.35 (3H, m), 1.65 - 1.84 (6H, m), 1.84 - 1.94 (1H, m), 2.16 - 2.25 (2H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 2 .83 - 2.94 (1H, m), 2.97 - 3.08 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.50 - 3.63 (1H, m), 3.82 - 3.91 (1H, m), 4.06 - 4.24 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10.64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Example 73, Isomer 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 19 °C) d 1.00 - 1.14 (1H, m), 1.19 - 1.35 (3H, m), 1.72 - 1.81 (6H, m), 1.84 - 1.92 (1H, m), 2.16 - 2.25 (2H, m), 2 .56 - 2.66 (1H, m), 2.83 - 2.93 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.48 - 3.62 (1H, m), 3.82 - 3.91 (1H, m), 4.06 - 4.24 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.80 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10.64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.

[0519] Condições analíticas de SFC: Exemplo 74: Preparação de (1S,3R)-3-acetamino-N-(5-fluoro-4- (5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0519] SFC analytical conditions: Example 74: Preparation of (1S,3R)-3-acetamino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1,5-a]azepin-3 -yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0520] Anidrido acético (0,11 mL, 1,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (350 mg, 0,94 mmol), trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmol) e DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 4 h. Sílica foi adicionada, e a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo adsorvido resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com metanol a 0,5% em acetato de etila, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5- a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (200 mg, 51%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,03 - 1,07 (1H, m), 1,30 (3H, m), 1,57 - 1,96 (13H, m), 2,56 - 2,62 (1H, m), 2,68 - 2,93(2H, m), 3,47 - 3,66 (1H, m), 4,19 - 4,4 (2H, m), 7,49 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,32 (1H, d), 10,48 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.[0520] Acetic anhydride (0.11 mL, 1.1 mmol) was added to a stirred solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8 -tetrahydro- 4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (350 mg, 0.94 mmol), triethylamine (0.28 mL, 2.0 mmol) and DCM (10 mL). The reaction mixture was stirred at rt. The. over 4 h. Silica was added, and the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting adsorbed residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 0.5% methanol in ethyl acetate, to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-(5,6 ,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (200 mg, 51%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.03 - 1.07 (1H, m), 1.30 (3H, m), 1.57 - 1.96 (13H, m), 2 .56 - 2.62 (1H, m), 2.68 - 2.93(2H, m), 3.47 - 3.66 (1H, m), 4.19 - 4.4 (2H, m) , 7.49 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.32 (1H, d), 10.48 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.

[0521] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5- a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazolo [1,5-a]azepina [0521] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1, 5- a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetra -hydro-4H- pyrazolo [1,5-a]azepine

[0522] 2-Cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (1,064 g, 4,13 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazolo [1,5-a]azepina (1,30 g, 4,96 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 66), Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (0,325 g, 0,41 mmol) e fosfato de potássio, dibásico (2,16 g, 12,4 mmol) foram dissolvidos em dioxano desgaseificado (20 mL) e água (1 mL) a 21°C. A mistura foi agitada a 90 °C ao longo de 24 h, e em seguida arrefecida. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (10 mL) e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em heptano. As frações de produto foram evaporadas até à secura para render 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina (0,650 g, 59%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,62 - 1,94 (6H, m), 2,77 - 2,88 (2H, m), 4,29 - 4,4 (2H, m), 7,22 (1H, d), 7,50 (1H, d), 8,25 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266. Preparação de ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0522] 2-Chloro-5-fluoro-4-iodopyridine (1.064 g, 4.13 mmol), 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine (1.30 g, 4.96 mmol; prepared according to Example 66), 2nd Generation XPhos Precatalyst (0.325 g, 0.41 mmol) and potassium phosphate, dibasic (2.16 g, 12.4 mmol) were dissolved in degassed dioxane (20 mL) and water (1 mL) at 21°C. The mixture was stirred at 90°C for 24 h, and then cooled. The mixture was diluted with EtOAc (30 mL), washed with water (10 mL) and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient from 0 to 50% EtOAc in heptane. The product fractions were evaporated to dryness to yield 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine (0.650 g, 59%) as an oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.62 - 1.94 (6H, m), 2.77 - 2.88 (2H, m), 4.29 - 4.4 (2H, m) , 7.22 (1H, d), 7.50 (1H, d), 8.25 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 266. Preparation of ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1 tert-butyl ,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0523] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,30 g, 0,26 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 3-(2-cloro-5-fluoropiridin- 4-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepina (0,700 g, 2,63 mmol), ((1R,3S)-3-carbamoilciclo-hexil)carbamato de terc-butila (0,638 g, 2,63 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 25), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (0,305 g, 0,53 mmol) e carbonato de césio (2,58 g, 7,90 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura resultante foi purgada ao longo de 5 min sob atmosfera de nitrogênio, e a suspen- são resultante foi submetida a condições de micro-ondas (120°C, 17 h). A mistura de reação foi arrefecida e repartida entre água (20 mL) e acetato de etila (100 mL) antes de ser filtrada. As camadas foram separadas, e a camada orgânica concentrada sob pressão reduzida, ad- sorvida em sílical e purificada por cromatografia rápida em sílica, elu- indo com 50% de EtOAc em heptano. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render ((1R,3S)-3-((5-fluoro- 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato em bruto (0,90 g, 72%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 472. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [0523] Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.30 g, 0.26 mmol) was added to a degassed mixture of 3-(2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,6,7 ,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a]azepine (0.700 g, 2.63 mmol), tert-butyl ((1R,3S)-3-carbamoylcyclohexyl)carbamate (0.638 g, 2.63 mmol; prepared according to Example 25), 9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphine)xanthene (0.305 g, 0.53 mmol) and cesium carbonate (2.58 g, 7. 90 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL). The resulting mixture was purged over 5 min under a nitrogen atmosphere, and the resulting suspension was subjected to microwave conditions (120 ° C, 17 h). The reaction mixture was cooled and partitioned between water (20 ml) and ethyl acetate (100 ml) before being filtered. The layers were separated, and the organic layer concentrated under reduced pressure, adsorbed on silica and purified by flash chromatography on silica, eluting with 50% EtOAc in heptane. Product fractions were concentrated under reduced pressure to yield ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1,5-a crude azepin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.90 g, 72%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 472. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1,5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0524] TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de ((1R,3S)-3-((5- fluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5-a]azepin-3-il)piridin-2- il)carbamoil) ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (600 mg, 1,27 mmol) em DCM (10 mL). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 24 h, e em seguida a reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo re-sultante foi purificado por cromatografia de permuta iônica, usando uma coluna SCX e eluindo com amônia a 7N em metanol. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazolo [1,5- a]azepin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (350 mg, 74%) como um sólido branco. m/z: ES+ [M+H]+ 372. Exemplo 75: Preparação de (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-metilpiridin-2-il)-3-(2- hidroxiacetamido)ciclo-hexanocarboxamida [0524] TFA (1 mL) was added to a solution of ((1R,3S)-3-((5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1, tert-butyl 5-a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (600 mg, 1.27 mmol) in DCM (10 mL). The mixture was stirred at rt for 24 h, and then the reaction was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by ion exchange chromatography using an SCX column and eluting with 7N ammonia in methanol. Product fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazole [1.5 - a]azepin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (350 mg, 74%) as a white solid. m/z: ES+ [M+H]+ 372. Example 75: Preparation of (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl)-3-(2-hydroxyacetamido)cyclohexanecarboxamide

[0525] Carbonato de césio (436 mg, 1,34 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (35 mg, 0,04 mmol) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (168 mg, 0,470 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23) e (1S,3R)-3-(2- hidroxiacetamido)-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (186 mg, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano (3,7 mL) e água (0,7 mL) para dar uma solução incolor. A reação foi agitada a 85°C durante 18 h e, em seguida, arrefecida e diluída com EtOAc (50 mL). Essa nova mistura foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. As camadas aquosas foram extraídas com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 10% de MeOH em DCM, para render (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5- metilpiridin-2-il)-3-(2-hidroxiacetamido)ciclo-hexanocarboxamida (78 mg, 41%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,18 - 1,38 (9H, m), 1,46 (1H, q), 1,65 - 1,92 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,57 - 2,67 (1H, m), 2,85 (2H, s), 3,58 - 3,72 (1H, m), 3,78 (1H, d), 3,93 (2H, s), 5,36 (1H, t), 7,54 (1H, d), 7,77 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,13 (1H, 2), 10,27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 426.[0525] Cesium carbonate (436 mg, 1.34 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (35 mg, 0.04 mmol) were added to a degassed mixture of 5,5-dimethyl-3-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (168 mg, 0.470 mmol; prepared according with Example 23) and (1S,3R)-3-(2-hydroxyacetamido)-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (186 mg, 0.45 mmol) in 1, 4-dioxane (3.7 mL) and water (0.7 mL) to give a colorless solution. The reaction was stirred at 85°C for 18 h and then cooled and diluted with EtOAc (50 mL). This new mixture was washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The aqueous layers were extracted with DCM (2 x 50 mL). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, eluting with 10% MeOH in DCM, to yield (1S,3R)-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl)-3-(2-hydroxyacetamido)cyclohexanecarboxamide (78 mg, 41%) as a solid white. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.18 - 1.38 (9H, m), 1.46 (1H, q), 1.65 - 1.92 (4H, m), 2 .32 (3H, s), 2.57 - 2.67 (1H, m), 2.85 (2H, s), 3.58 - 3.72 (1H, m), 3.78 (1H, d ), 3.93 (2H, s), 5.36 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.77 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.13 (1H, 2), 10.27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 426.

[0526] Rotação Óptica: [0526] Optical Rotation:

[0527] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-(2-hidroxiacetamido)-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclohexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de (1S,3R)-3-amino-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0527] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-(2-hydroxyacetamido)-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of (1S ,3R)-3-amino-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0528] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 2 mL, 8 mmol) foi adicionado a ((1R,3S)-3-((4-iodo-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (530 mg, 1,15 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 47) em MeOH (11 mL) para dar origem a uma solução incolor. A reação foi agitada ao longo de 2 h à t. a. e em seguida concentrada sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-amino- N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (550 mg) como o sal dicloridrato, um sólido branco. Esse sólido foi transportado para a etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6, 27 °C) 1,11 - 1,36 (3H, m), 1,49 (1H, q), 1,76 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 1,89 (1H, m) 2,04 (1H, d), 2,30 (3H, s), 2,54 - 2,67 (1H, m), 2,94 - 3,07 (1H, m), 8,03 (3H, s l), 8,17 (1H, s), 8,61 (1H, s), 10,58 (1H, s l). Um equivalente a HCl foi detectado, sendo o segundo assumido como enterrado sob o pico de HOD amplo a 5,9 ppm. m/z: ES+ [M+H]+ 360. Preparação de (1S,3R)-3-(2-hidroxiacetamido)-N -(4-iodo-5- metilpiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [0528] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 2 mL, 8 mmol) was added to ((1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate of tert-butyl (530 mg, 1.15 mmol; prepared according to Example 47) in MeOH (11 mL) to give a colorless solution. The reaction was stirred for 2 h at rt and then concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (550 mg) as the dihydrochloride salt, a white solid. This solid was transported to the next step without further purification. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.11 - 1.36 (3H, m), 1.49 (1H, q), 1.76 - 1.88 (2H, m), 1 .88 - 1.89 (1H, m) 2.04 (1H, d), 2.30 (3H, s), 2.54 - 2.67 (1H, m), 2.94 - 3.07 ( 1H, m), 8.03 (3H, sl), 8.17 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.58 (1H, sl). An HCl equivalent was detected, the second being assumed to be buried beneath the broad HOD peak at 5.9 ppm. m/z: ES+ [M+H]+ 360. Preparation of (1S,3R)-3-(2-hydroxyacetamido)-N -(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0529] HATU (328 mg, 0,86 mmol) foi adicionado a uma mistura de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (228 mg, 0,53 mmol), ácido 2-hidroacético (66 mg, 0,86 mmol), TEA (0,24 mL, 1,7 mmol), DMF (2,8 mL) e DCM (2,8 mL). A reação foi agitada à t. a. sob nitrogênio ao longo de 5 h e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi retomado em DCM e lavado com água (4 x 25 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM, para render (1S,3R)-3-(2- hidroxiacetamido)-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (186 mg, 52%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,17 - 1,34 (3H, m) 1,43 (1H, q) 1,60 - 1,91 (4H, m) 2,28 (3H, s), 2,54 - 2,69 (1H, m), 3,56 - 3,72 (1H, m), 3,78 (2H, d), 5,36 (1H ,t) 7,55 (1H, d) 8,16 (1H, s) 8,61 (1H, s) 10,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418. Exemplo 76: Preparação de N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida [0529] HATU (328 mg, 0.86 mmol) was added to a mixture of (1S,3R)-3-amino-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide dihydrochloride ( 228 mg, 0.53 mmol), 2-hydroacetic acid (66 mg, 0.86 mmol), TEA (0.24 mL, 1.7 mmol), DMF (2.8 mL) and DCM (2.8 mL ). The reaction was stirred at rt under nitrogen for 5 h and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was taken up in DCM and washed with water (4 x 25 ml) and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, eluting with 0 to 10% methanol in DCM, to yield (1S,3R)-3-(2-hydroxyacetamido)-N-(4-iodine -5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (186 mg, 52%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.17 - 1.34 (3H, m) 1.43 (1H, q) 1.60 - 1.91 (4H, m) 2.28 ( 3H, s), 2.54 - 2.69 (1H, m), 3.56 - 3.72 (1H, m), 3.78 (2H, d), 5.36 (1H,t) 7, 55 (1H, d) 8.16 (1H, s) 8.61 (1H, s) 10.45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 418. Example 76: Preparation of N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide

[0530] Carbonato de césio (247 mg, 0,76 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (20 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (90 mg, 0,25 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 23), N-((1R,3S)-3-((4-iodo- 5-metilpiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida (112 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (2,1 mL) e água (0,4 mL). A reação foi agitada a 85 °C durante 18 h, arrefecida até à t. a . e, em seguida, diluída com EtOAc (50 mL). A mistura foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. As camadas aquosas resultantes foram extraídas com EtOAc (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Sulfato de Magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com 10% de MeOH em DCM, para render um sólido esbranquiçado (72 mg). Esse material foi novamente purificado por cromatografia rápida em sílica, 0 a 10% de metanol em DCM, para render N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimetil- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida (50 mg, 44%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,00 - 1,17 (1H, m), 1,21 - 1,37 (9H, m) 1,68 - 1,84 (3H, m), 1,89 (1H, d l), 2,33 (3H, s), 2,55 - 2,67 (1H, m), 2,84 (2H, s), 3,53 - 3,74 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,54 - 4,65 (4H, m), 7,73 - 7,84 (2H, m), 8,07 (1H, s), 8,14 (1H, s), 10,28 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 452.[0530] Cesium carbonate (247 mg, 0.76 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (20 mg, 0.03 mmol) were added to a degassed mixture of 5,5-dimethyl-3-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (90 mg, 0.25 mmol; prepared according to Example 23), N-((1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide (112 mg, 0. 25 mmol) in 1,4-dioxane (2.1 mL) and water (0.4 mL). The reaction was stirred at 85°C for 18 h, cooled to t. The . and then diluted with EtOAc (50 mL). The mixture was washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The resulting aqueous layers were extracted with EtOAc (2 x 50 mL), and the combined organic layers were dried over Magnesium Sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, eluting with 10% MeOH in DCM, to yield an off-white solid (72 mg). This material was purified again by flash chromatography on silica, 0 to 10% methanol in DCM, to yield N-((1R,3S)-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-di- hydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-methylpyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide (50 mg, 44%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.00 - 1.17 (1H, m), 1.21 - 1.37 (9H, m) 1.68 - 1.84 (3H, m ), 1.89 (1H, d l), 2.33 (3H, s), 2.55 - 2.67 (1H, m), 2.84 (2H, s), 3.53 - 3.74 ( 2H, m), 3.93 (2H, s), 4.54 - 4.65 (4H, m), 7.73 - 7.84 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8 .14 (1H, s), 10.28 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 452.

[0531] Rotação Óptica: [0531] Optical Rotation:

[0532] Procedimentos para a preparação do material de partida N- ((1R,3S)-3-((4-iodo-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3- carboxamida são descritos abaixo: Preparação de N -((1R,3S)-3-((4-iodo-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida [0532] Procedures for preparing the starting material N-((1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide are described below : Preparation of N -((1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide

[0533] HATU (219 mg, 0,58 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloridrato de (1S,3R)-3-amino-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (228 mg, 0,53 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 75), ácido oxetano-3-carboxílico (59 mg, 0,58 mmol), TEA (0,24 mL, 1,7 mmol), DCM (2,8 mL) e DMF (2,8 mL) para dar origem a uma solução incolor. A reação ficou amarela ao longo do tempo; depois de 4 h à t. a., a reação foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, diluída com DCM. A mistura foi lavada com água (3 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM, para render N-((1R,3S)-3-((4-iodo-5-metilpiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)oxetano-3-carboxamida (112 mg, 47%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 0,99 - 1,17 (1H, m), 1,20 - 1,37 (3H, m), 1,70 - 1,83 (3H, m), 1,84 - 1,94 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,54 - 2,64 (1H, m), 3,55 - 3,73 (2H, m), 4,54 - 4,64 (4H, m), 7,81 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,61 (1H, s), 10,45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 444. Exemplo 77: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-metil-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0533] HATU (219 mg, 0.58 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-amino-N-(4-iodo-5-methylpyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide dihydrochloride ( 228 mg, 0.53 mmol; prepared according to Example 75), oxetane-3-carboxylic acid (59 mg, 0.58 mmol), TEA (0.24 mL, 1.7 mmol), DCM (2. 8 mL) and DMF (2.8 mL) to give a colorless solution. The reaction turned yellow over time; After 4 h at RT, the reaction was concentrated under reduced pressure and then diluted with DCM. The mixture was washed with water (3 x 50 ml), dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed onto silica gel and purified by flash column chromatography, eluting with 0 to 10% MeOH in DCM, to yield N-((1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridine -2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)oxetane-3-carboxamide (112 mg, 47%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 0.99 - 1.17 (1H, m), 1.20 - 1.37 (3H, m), 1.70 - 1.83 (3H, m), 1.84 - 1.94 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.55 - 3.73 (2H, m) , 4.54 - 4.64 (4H, m), 7.81 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.45 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 444. Example 77: (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1, 5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0534] A uma solução agitada de (1S,3R)-3-amino-N-(5-metil-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (150 mg, 0,42 mmol), trietilamina (0,12 mL, 0,89 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado anidrido acético (0,048 mL, 0,51 mmol). A mistura de reação foi agitada à t. a. ao longo de 4 h. Sílica foi adicionada e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica, eluindo com metanol a 0,5% em acetato de etila, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5- metil-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (140 mg, 83%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,04 - 1,11 (1H, m), 1,22 - 1,35 (3H, m), 1,7 - 1,94 (9H, m), 1,99 - 2,08 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,55 - 2,63 (1H, m), 2,75 (2H, t), 3,51 - 3,61 (1H, m), 4,13 (2H, t), 7,62 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,16 (1H, s), 10,27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 396.[0534] To a stirred solution of (1S,3R)-3-amino-N-(5-methyl-4- (4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3- yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.42 mmol), triethylamine (0.12 mL, 0.89 mmol) in DCM (10 mL) was added acetic anhydride (0.048 mL, 0.51 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. The. over 4 h. Silica was added and volatiles were removed under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 0.5% methanol in ethyl acetate, to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-methyl-4-(4,5,6 ,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (140 mg, 83%) as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.04 - 1.11 (1H, m), 1.22 - 1.35 (3H, m), 1.7 - 1.94 (9H, m), 1.99 - 2.08 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.55 - 2.63 (1H, m), 2.75 (2H, t), 3.51 - 3.61 (1H, m), 4.13 (2H, t), 7.62 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.16 ( 1H, s), 10.27 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 396.

[0535] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-amino-N-(5-metil-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5- a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de((1R,3S)-3-((5-metil-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila [0535] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-amino-N-(5-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a] pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of((1R,3S)-3-((5-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole tert-butyl [1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0536] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (86 mg, 0,11 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridina (324 mg, 1,31 mmol), (1R,3S)-3-((4-iodo-5-metilpiridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (500 mg, 1,09 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 47, Intermediário) e fosfato de potássio, tribási- co (569 mg, 3,27 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (1 mL). A mistura foi desgaseificada e foi agitada a 85°C ao lon go de 24 h, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida, e sílica foi adicionada. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de rápida em sílica, elu- indo com 60% de acetato de etila isocrático em heptano para render ((1R,3S)-3-((5-metil-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3- il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (220 mg, 45%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1,05-1,14 (1H, m), 1,21 - 1,31 (3H, m), 1,38 (9H, s), 1,69 - 1,94 (7H, m), 1,96 - 2,08 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,54 - 2,61 (1H, m), 2,75 (2H, t), 4,13 (2H, t), 6,75 (1H, d l), 7,62 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,16 (1H, s), 10,25 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 454. Preparação de (1S,3R)-3-amino-N -(5-metil-4-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0536] 2nd Generation XPhos Precatalyst (86 mg, 0.11 mmol) was added to a degassed mixture of 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl )-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridine (324 mg, 1.31 mmol), (1R,3S)-3-((4-iodo-5-methylpyridin-2 tert-butyl-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (500 mg, 1.09 mmol; prepared according to Example 47, Intermediate) and potassium phosphate, tribasic (569 mg, 3.27 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (1 mL). The mixture was degassed and stirred at 85°C for 24 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled, and silica was added. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by flash chromatography on silica, eluting with 60% isocratic ethyl acetate in heptane to yield ((1R,3S)-3-((5-methyl tert-butyl -4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (220 mg, 45 %) as a solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1.05 - 1.14 (1H, m), 1.21 - 1.31 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1.69 - 1.94 (7H, m), 1.96 - 2.08 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.54 - 2.61 (1H, m), 2.75 (2H , t), 4.13 (2H, t), 6.75 (1H, dl), 7.62 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.16 (1H, s), 10 .25 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 454. Preparation of (1S,3R)-3-amino-N -(5-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5 -a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0537] TFA (1 mL) foi adicionado a ((1R,3S)-3-((5-metil-4-(4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)carbamoil)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,44 mmol) em DCM (10 mL). A mistura foi agitada à t. a. ao longo de 24 h, e os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de permuta iônica, usando uma coluna SCX, eluindo com amônia a 7N em metanol. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-amino-N-(5-metil- 4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (150 mg, 96%) como um sólido branco. Esse material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 354. Exemplo 78: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(7-hidróxi-4,5,6,7- tetra-hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida A mistura desconhecida de diastereômeros como a configuração hi- dróxi é desconhecida.[0537] TFA (1 mL) was added to ((1R,3S)-3-((5-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1,5-a]pyridin-3 tert-butyl-yl)pyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (200 mg, 0.44 mmol) in DCM (10 mL). The mixture was stirred at rt over 24 h, and volatiles were removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by ion exchange chromatography using an SCX column, eluting with 7N ammonia in methanol. Product fractions were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-amino-N-(5-methyl-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazole[1,5-a]pyridin -3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (150 mg, 96%) as a white solid. This material was used directly in the next step without further purification. m/z: ES+ [M+H]+ 354. Example 78: (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetra- hydropyrazole[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide The unknown mixture of diastereomers as the hydroxy configuration is unknown.

[0538] Trióxido de enxofre de piridina (40 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-(4- hidroxibutil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,23 mmol, preparada no Exemplo 78a) em 2:1 de DCM:DMSO (4 mL) a 0°C. Depois de 2 h a 0°C, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 15% de MeOH em DCM, contendo trietilamina a 0,2%, para render um sólido branco. Esse sólido foi triturado com 10% de DCM em hexanos para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(7-hidróxi-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo [1,5-a]piridin-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (74 mg, 74%) como um sólido de espuma branca. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,98 - 1,11 (1H, m), 1,18 - 1,41 (3H, m), 1,70 - 1,81 (6H, m), 1,85 - 2,18 (4H, m), 2,56 - 2,66 (1H, m), 2,67 - 2,91 (2H, m), 3,49 -3,67 (1H, m), 4,23 - 4,40 (1H, m), 5,54 - 5,73 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,81 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,59 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 432. Exemplo 78a: Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-cloro-4-(5- (4-hidroxibutil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0538] Pyridine sulfur trioxide (40 mg, 0.25 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-(4-hydroxybutyl) -1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.23 mmol, prepared in Example 78a) in 2:1 DCM:DMSO (4 mL) at 0°C. After 2 h at 0°C, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution of 0 to 15% MeOH in DCM, containing 0.2% triethylamine, to yield a white solid. This solid was triturated with 10% DCM in hexanes to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydropyrazole [1 ,5-a]pyridin-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (74 mg, 74%) as a white foam solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.98 - 1.11 (1H, m), 1.18 - 1.41 (3H, m), 1.70 - 1.81 (6H, m), 1.85 - 2.18 (4H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 2.67 - 2.91 (2H, m), 3.49 -3.67 ( 1H, m), 4.23 - 4.40 (1H, m), 5.54 - 5.73 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7 .81 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10.59 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 432. Example 78a: Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(5- (4-hydroxybutyl)-1H-pyrazol- 4-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0539] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 2,2 mL, 8,8 mmol) foi adi-cionado a uma solução de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)butil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5- cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (300 mg, 0,44 mmol) em me-tanol (3 mL). A reação foi agitada ao longo de 2 h à t. a., e de seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com água (40 mL) e basificado com bicarbonato de sódio. A mistura foi, em seguida, saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etila (5x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de sílica, gradiente de eluição de 0 a 30% de metanol em DCM, para render (1S,3R)- 3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-(4-hidroxibutil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida (163 mg, 83%) como uma goma. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,02 - 1,23 (1H, m), 1,24 - 1,47 (5H, m), 1,52 - 1,66 (2H, m), 1,75 - 1,88 (6H, m), 1,88 - 1,97 (1H, m), 2,59 - 2,76 (3H, m), 3,35 - 3,43 (2H, m), 3,54 - 3,68 (1H, m), 4,25 - 4,39 (1H, m), 7,66 (0,6H, s), 7,79 (1H, d), 7,92-8,02 (0,4H, m), 8,12-8,21 (1H, m), 8,43 (1H, s), 10,62 (1H, s), 12,91 (0,4H, s l), 12,98 (0,6H, s l) - 2:3 pro-porção dos tautômeros de pirazol. m/z: ES+ [M+H]+ 434.[0539] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 2.2 mL, 8.8 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(4- ((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (300 mg, 0 .44 mmol) in methanol (3 mL). The reaction was stirred for 2 h at RT. a., and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with water (40 mL) and basified with sodium bicarbonate. The mixture was then saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate (5x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash silica chromatography, gradient elution of 0 to 30% methanol in DCM, to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-(4 -hydroxybutyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (163 mg, 83%) as a gum. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.02 - 1.23 (1H, m), 1.24 - 1.47 (5H, m), 1.52 - 1.66 (2H, m), 1.75 - 1.88 (6H, m), 1.88 - 1.97 (1H, m), 2.59 - 2.76 (3H, m), 3.35 - 3.43 ( 2H, m), 3.54 - 3.68 (1H, m), 4.25 - 4.39 (1H, m), 7.66 (0.6H, s), 7.79 (1H, d) , 7.92-8.02 (0.4H, m), 8.12-8.21 (1H, m), 8.43 (1H, s), 10.62 (1H, s), 12.91 (0.4H, s l), 12.98 (0.6H, s l) - 2:3 proportion of pyrazole tautomers. m/z: ES+ [M+H]+ 434.

[0540] (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)butil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5- cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida usada como material de partida foi preparada conforme se segue: Preparação de 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol [0540] (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H -pyrazol-4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide used as starting material was prepared as follows: Preparation of 1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole

[0541] NaH (60% em peso em óleo mineral; 1,85 g, 46,3 46,3 mmol) foi adicionado em porções a 1H-pirazol (3,0 g, 44,1 mmol) em THF (30 mL) a 5°C ao longo de um período de 10 minu tos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 5°C ao longo de 30 minutos. SEM-Cl (8,2 mL, 46 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota à reação. A mistura resultante foi agitada a 5°C ao longo de 1 hora. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com água (50 mL) e lavada, sequencialmente, com Et2O (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render 1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (6,5 g, 78%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,00 (s, 9 H), 0,79 - 0,95 (2H, m), 3,48 - 3,62 (2H, m), 5,45 (2H, s), 6,36 (1H, t), 7,56 (1H, d), 7,91 (1H, d). Preparação de 5-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol [0541] NaH (60% by weight in mineral oil; 1.85 g, 46.3 mmol) was added portionwise to 1H-pyrazole (3.0 g, 44.1 mmol) in THF (30 mL ) at 5°C over a period of 10 minutes under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 5°C for 30 minutes. SEM-Cl (8.2 mL, 46 mmol) was then added dropwise to the reaction. The resulting mixture was stirred at 5°C for 1 hour. The reaction mixture was then diluted with water (50 mL) and washed sequentially with Et2O (3 x 50 mL). The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield 1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (6.5 g, 78%) as a pale yellow oil . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.00 (s, 9 H), 0.79 - 0.95 (2H, m), 3.48 - 3.62 (2H, m), 5.45 (2H, s), 6.36 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.91 (1H, d). Preparation of 5-bromo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole

[0542] Dicloreto de magnésio de lítio 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1- ido (25,2 mL, 27,7 mmol) foi adicionado gota a gota a 1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (5 g, 25 mmol) em THF (30 mL) a 21°C sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão resul tante foi agitada a 21°C ao longo de 1 hora. Depois de 1,5 h, a reaçã o foi arrefecida até 0°C, e em seguida 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroeta no (8,21 g, 25,2 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido, e a mistura foi deixada aquecer até à t. a.; depois de 18 h, a mistura de reação foi ex-tinta com cloreto de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 40% de acetato de etila em hexanos, para render 5- bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (4,2 g, 60%) como um óleo marrom. 1H RMN (DMSO-d6, 27°C) 0,00 (9H, s), 0,88 - 0,96 (2H, m), 3,61 (2H, t), 5,49 (2H, s), 6,58 (1H, d), 7,67 (1H, d). Preparação de 5-(pent-4-en-1 -il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H- pirazol [0542] Lithium magnesium dichloride 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxide (25.2 mL, 27.7 mmol) was added dropwise to 1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl )-1H-pyrazole (5 g, 25 mmol) in THF (30 mL) at 21°C under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at 21°C for 1 hour. After 1.5 h, the reaction was cooled to 0°C, and then 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethene (8.21 g, 25.2 mmol) was added. The ice bath was removed, and the mixture was allowed to warm to rt; After 18 h, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium chloride and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 40% ethyl acetate in hexanes, to yield 5-bromo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole ( 4.2 g, 60%) as a brown oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27°C) 0.00 (9H, s), 0.88 - 0.96 (2H, m), 3.61 (2H, t), 5.49 (2H, s) , 6.58 (1H, d), 7.67 (1H, d). Preparation of 5-(pent-4-en-1 -yl)-1 -((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- pyrazole

[0543] Pré-catalisador RuPhos de 3a Geração (0,247 g, 0,30 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de 5-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (4,1 g, 15 mmol), ácido pent-4-en-1- ilborônico (2,19 g, 19,2 mmol) e carbonato de césio (9,64 g, 29,6 mmol) em 1,4-dioxano (120 mL), e a reação foi agitada a 90 °C ao longo de 18 h. A mistura de reação foi arrefecida até à t. a. e depois diluída com água. Carbonato de sódio aquoso foi adicionado, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos, para render 5-(pent-4-en-1-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (2,2 g, 55%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,00 (9H, s), 0,75 - 0,93 (2H, m), 1,66 - 1,88 (2H, m), 2,15 (2H, q), 2,61 - 2,85 (2H, m), 3,44 - 3,61 (2H, m), 4,92 - 5,22 (2H, m), 5,43 (2H, s), 5,89 (1H, ddt), 6,18 (1H, d), 7,42 (1H, d). Preparação de 4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5- il)butanal [0543] 3rd Generation RuPhos Precatalyst (0.247 g, 0.30 mmol) was added to a degassed mixture of 5-bromo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (4, 1 g, 15 mmol), pent-4-en-1-ylboronic acid (2.19 g, 19.2 mmol) and cesium carbonate (9.64 g, 29.6 mmol) in 1,4-dioxane ( 120 mL), and the reaction was stirred at 90 °C over 18 h. The reaction mixture was cooled to rt and then diluted with water. Aqueous sodium carbonate was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 50% ethyl acetate in hexanes, to yield 5-(pent-4-en-1-yl)-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (2.2 g, 55%) as a light yellow oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.00 (9H, s), 0.75 - 0.93 (2H, m), 1.66 - 1.88 (2H, m), 2.15 ( 2H, q), 2.61 - 2.85 (2H, m), 3.44 - 3.61 (2H, m), 4.92 - 5.22 (2H, m), 5.43 (2H, s), 5.89 (1H, ddt), 6.18 (1H, d), 7.42 (1H, d). Preparation of 4-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-5-yl)butanal

[0544] Ácido 5-(pent-4-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazol (2,14 g, 8,03 mmol) foi dissolvido em DCM (40 mL) e arrefecido até -78°C. Ozônio foi borbulhado através da solução ao longo de 12 minutos. A reação foi em seguida purgada de ozônio usando uma corrente de nitrogênio, e trifenilfosfina (2,11 g, 8,03 mmol) foi adicionada. A reação foi deixada a aquecer até à t. a. e foi mantida sob essas condições ao longo de 18 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em síli- ca, gradiente de eluição de 0 a 50% de acetato de etila em hexano, para render 4-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)butanal (1,34 g, 62%) como um óleo. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,00 (9H, s), 0,76 - 0,94 (2H, m), 1,81 - 2,01 (2H, m), 2,57 - 2,60 (2H, m), 2,73 (2H, t), 3,42 - 3,64 (2H, m), 5,43 (2H, s), 6,20 (1H, d), 7,43 (1H, d), 9,74 (1H, t). Preparação de 4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5- il)butan-1-ol [0544] 5-(Pent-4-en-1-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole acid (2.14 g, 8.03 mmol) was dissolved in DCM (40 mL) and cooled to -78°C. Ozone was bubbled through the solution over the course of 12 minutes. The reaction was then purged of ozone using a nitrogen stream, and triphenylphosphine (2.11 g, 8.03 mmol) was added. The reaction was allowed to warm to rt and was maintained under these conditions for 18 h before being concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 50% ethyl acetate in hexane, to yield 4-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol- 5-yl)butanal (1.34 g, 62%) as an oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.00 (9H, s), 0.76 - 0.94 (2H, m), 1.81 - 2.01 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), 2.73 (2H, t), 3.42 - 3.64 (2H, m), 5.43 (2H, s), 6.20 (1H, d), 7 .43 (1H, d), 9.74 (1H, t). Preparation of 4-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-5-yl)butan-1-ol

[0545] Boro-hidreto de sódio (0,372 g, 9,84 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5- il)butanal (1,32 g, 4,92 mmol) em metanol (20 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada ao longo de 1 h sob essas condições. A reação foi, em seguida, diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resultante resíduo em bruto foi filtrado através de um tampão de sílica eluindo com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render 4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il) butan-1-ol (1,1 g, 85%) como um óleo marrom claro. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,00 (9H, s), 0,86 (2H, t), 1,43 - 1,59 (2H, m), 1,61 - 1,79 (2H, m), 2,72 (2H, t), 3,39 - 3,64 (4H, m), 4,43 (1H, t), 5,42 (2H, s), 6,16 (1H, d), 7,42 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 271. Preparação de 5-(4-(( terc-butildimetilsilil)óxi)butil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol [0545] Sodium borohydride (0.372 g, 9.84 mmol) was added to a stirred solution of 4-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-5-yl)butanal (1.32 g, 4.92 mmol) in methanol (20 mL) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 1 h under these conditions. The reaction was then diluted with water and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude residue was filtered through a pad of silica eluting with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to yield 4-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-5-yl) butan-1-ol (1.1 g, 85%) as a light brown oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.00 (9H, s), 0.86 (2H, t), 1.43 - 1.59 (2H, m), 1.61 - 1.79 ( 2H, m), 2.72 (2H, t), 3.39 - 3.64 (4H, m), 4.43 (1H, t), 5.42 (2H, s), 6.16 (1H , d), 7.42 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 271. Preparation of 5-(4-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole

[0546] TBS-Cl (0,94 g, 6,2 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)butan-1-ol (1,1 g, 4,1 mmol) e imidazol (0,85 g, 12 mmol) em DCM (20 mL), a 0°C e a reação foi agitada à t. a. ao longo de 18 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 40% de acetato de etila em hexano, para dar origem a 5-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)butil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (1,5 g, 96%) como um óleo. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,00 (9H, s), 0,09 (6H, s), 0,81 - 0,89 (2 H, m), 0,92 (9H, s), 1,49 - 1,62 (2H, m), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,73 (2H, t), 3,47 - 3,61 (2H, m), 3,67 (2H, t), 5,43 (2H, s), 6,15 (1H, d), 7,42 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 385. Preparação de 5-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)butil)-4-iodo-1 -((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol [0546] TBS-Cl (0.94 g, 6.2 mmol) was added to a stirred solution of 4-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-5-yl)butan -1-ol (1.1 g, 4.1 mmol) and imidazole (0.85 g, 12 mmol) in DCM (20 mL) at 0 ° C and the reaction was stirred at rt over 18 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 40% ethyl acetate in hexane, to give 5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-1-(( 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (1.5 g, 96%) as an oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.00 (9H, s), 0.09 (6H, s), 0.81 - 0.89 (2 H, m), 0.92 (9H, s ), 1.49 - 1.62 (2H, m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 2.73 (2H, t), 3.47 - 3.61 (2H, m), 3.67 (2H, t), 5.43 (2H, s), 6.15 (1H, d), 7.42 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 385. Preparation of 5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-4-iodo-1 -((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H -pyrazole

[0547] NIS (0,89 g, 4,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 5-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)butil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-pirazol (1,5 g, 4,0 mmol) em DCM (25 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada ao longo de 18 h sob essas condi-ções. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 50% de acetato de etila em hexano, para dar origem a 5-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)butil)-4-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (1,7 g, 85%) como uma goma. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,00 (9H, s), 0,07 (6H, s), 0,82 - 0,88 (2H, m), 0,91 (9H, s), 1,45 - 1,74 (4H, m), 2,75 (2H, t), 3,48 - 3,60 (2H, m), 3,64 (2H, t), 5,48 (2H, s), 7,55 (1H, s). Preparação de 5-(4-(( terc-butildimetilsilil)óxi)butil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H- pirazol [0547] NIS (0.89 g, 4.0 mmol) was added to a stirred solution of 5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl )- 1H-pyrazole (1.5 g, 4.0 mmol) in DCM (25 mL) at 0°C. The ice bath was removed, and the reaction was stirred for 18 h under these conditions. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 50% ethyl acetate in hexane, to give 5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-4-iodo- 1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (1.7 g, 85%) as a gum. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.00 (9H, s), 0.07 (6H, s), 0.82 - 0.88 (2H, m), 0.91 (9H, s) , 1.45 - 1.74 (4H, m), 2.75 (2H, t), 3.48 - 3.60 (2H, m), 3.64 (2H, t), 5.48 (2H , s), 7.55 (1H, s). Preparation of 5-(4-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 -((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1 H- pyrazole

[0548] THF (16 mL) foi adicionado a 5-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)butil)-4-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (800 mg, 1.57 mmol). A reação foi arrefecida até 0°C, e complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 1,57 mL, 2,04 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi mantida nessas condições ao longo de 30 minutos. Em seguida, 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,48 mL, 2,3 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada aquecer até à t. a. e foi em seguida agitada sob essas condições ao longo de 18 h. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi transportado para a etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,00 (9H, s), 0,05 (6H, s), 0,83 - 0,91 (11H, m), 1,30 (12H, s), 1,45 - 1,55 (2H, m), 1,55 - 1,69 (2H, m), 2,89 (2H, t), 3,48 - 3,69 (4H, m), 5,44 (2H, s), 7,54 (1H, s). Preparação de(1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)butil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol- 4-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [0548] THF (16 mL) was added to 5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-4-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (800 mg, 1.57 mmol). The reaction was cooled to 0°C, and lithium isopropylmagnesium chloride chloride complex in THF (1.3 M; 1.57 mL, 2.04 mmol) was added dropwise. The reaction was maintained under these conditions for 30 minutes. Then, 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.48 mL, 2.3 mmol) was added dropwise. The reaction was allowed to warm to rt and was then stirred under these conditions for 18 h. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was carried to the next step without purification. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0.00 (9H, s), 0.05 (6H, s), 0.83 - 0.91 (11H, m), 1.30 (12H, s), 1.45 - 1.55 (2H, m), 1.55 - 1.69 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.48 - 3.69 (4H, m), 5, 44 (2H, s), 7.54 (1H, s). Preparation of(1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- pyrazol-4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0549] Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (28 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a uma mistura desgaseificada de (1S,3R)-3-acetamido- N-5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (300 mg, 0,71 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 12), 5-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- ((2-trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (472 mg, 0,92 mmol) e Cs2CO3 (695 mg, 2,13 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 3 h e, em segu ida, arrefecida e diluída com cloreto de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (2x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM, para render ((1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)butil)- 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (423 mg, 88%) como uma goma amarela (pureza de HPLC: 91%). 1H RMN (DMSO-d6, 27°C) -0,08 (6H, s), -0,05 - -0,02 (9H, m), 0,75 - 0,79 (9H, m), 0,80 - 0,88 (2H, m), 1,04-1,16 (1H, m), 1,20 - 1,40 (5H, m), 1,42 - 1,62 (2H, m), 1,76 (6H, s), 1,90 (1H, d), 2,54 - 2,67 (1H, m), 2,76 (2H, t), 3,40 - 3,48 (2H, m), 3,51 - 3,62 (3H, m), 5,48 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,74 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,40 (1H, s), 10,62 (1H, s). O multipleto a 1,04 - 1,16 ppm está parcialmente obscurecido pelas impurezas de pinacol. m/z: ES+ [M+H]+ 678. Exemplos 79 e 80: Isômero 1 e Isômero 2 de (1S,3R)-3-acetamido- N -(5-cloro-4-(4-hidróxi-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida Exemplo 79, Isômero 1 Exemplo 80, Isômero 2 Enantiômeros puros. A configuração do hidróxi é desconhecida para os Exemplos 79 e 80 mas é oposta no Exemplo 79 vs o Exemplo 80[0549] 2nd Generation XPhos Precatalyst (28 mg, 0.04 mmol) was added to a degassed mixture of (1S,3R)-3-acetamido-N-5-chloro-4-iodopyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide (300 mg, 0.71 mmol; prepared according to Example 12), 5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (472 mg, 0.92 mmol) and Cs2CO3 (695 mg, 2.13 mmol) in 1,4-dioxane (4 mL) and water (1 mL). The reaction mixture was stirred at 90°C for 3 h and then cooled and diluted with saturated aqueous sodium chloride. The mixture was extracted with ethyl acetate (2x), and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash silica chromatography, gradient elution of 0 to 10% methanol in DCM, to yield ((1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(4-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)butyl)- 1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (423 mg, 88%) as a yellow gum (HPLC purity: 91%).1H NMR (DMSO-d6, 27°C) -0.08 (6H, s), -0.05 - -0.02 (9H, m), 0 .75 - 0.79 (9H, m), 0.80 - 0.88 (2H, m), 1.04-1.16 (1H, m), 1.20 - 1.40 (5H, m) , 1.42 - 1.62 (2H, m), 1.76 (6H, s), 1.90 (1H, d), 2.54 - 2.67 (1H, m), 2.76 (2H , t), 3.40 - 3.48 (2H, m), 3.51 - 3.62 (3H, m), 5.48 (2H, s), 7.62 (1H, s), 7, 74 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.40 (1H, s), 10.62 (1H, s). The multiplet at 1.04 - 1.16 ppm is partially obscured by impurities of pinacol. m/z: ES+ [M+H]+ 678. Examples 79 and 80: Isomer 1 and Isomer 2 of (1S,3R)-3-acetamido- N -(5-chloro-4-(4-hydroxy -5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide Example 79, Isomer 1 Example 80, Isomer 2 Pure enantiomers. The hydroxy configuration is unknown for Examples 79 and 80 but is opposite in Example 79 vs Example 80

[0550] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(4-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida (180 mg, 0,32 mmol) foi resolvida nos componentes diastereomêricos usando condições SFC (Coluna: Chiralpak AS, 5 µm, diâmetro de 21,2 mm, comprimento de 250 mm,taxa de fluxo de 75 mL/min ao longo de 8 min), eluindo com isopropanol a 20% em CO2, para render o isômero 1 de eluição mais rápida de ((1S,3R)-3- acetamido-N-(4-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (49 mg, 27%) como uma película transparente e o isômero 2 de elui- ção mais lenta para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)- 5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (42 mg, 22%) como uma película transparente.[0550] (1S,3R)-3-Acetamido-N-(4-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2-b]pyrazol-3-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (180 mg, 0.32 mmol) was resolved to the diastereomeric components using SFC conditions (Column: Chiralpak AS, 5 µm, diameter 21.2 mm, length 250 mm, flow rate 75 mL/min over 8 min), eluting with 20% isopropanol in CO2, to yield the faster eluting isomer 1 of ((1S,3R) -3- acetamido-N-(4-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3- il)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (49 mg, 27%) as a clear film and the slower eluting isomer 2 to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-( 4-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)- 5-chloropyridin-2 -yl)cyclohexanecarboxamide (42 mg, 22%) as a transparent film.

[0551] Cada isômero foi em seguida desprotegido como se segue: Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 0,500 mL, 14,40 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução quer do isômero 1 (49 mg) ou do isôme- ro 2 (42 mg) de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-cloropiridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida em THF (2 mL). A solução incolor resultante foi agitada à t. a. ao longo de 18 h e, em seguida, diluída com EtO- Ac (10 mL). A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel , antes de ser purificado por cro- matografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM, para render quer o isômero 1 (26 mg, 67%) ou o isômero 2 (16 mg, 48%) de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(4-hidróxi-5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida como um sólido branco. Exemplo 79, Isômero 1: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1,01 - 1,20 (7H, m), 1,20 - 1,34 (3H, m), 1,67 - 1,85 (6H, m), 1,90 (1H, d), 2,58 - 2,66 (1H, m), 3,51 - 3,63 (1H, m), 3,88 (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,68 (1H, d), 5,53 (1H, d) 7,75 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,37 (2H, d), 10,52 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Exemplo 80, Isômero 2: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 1,16 (7H, m), 1,22 - 1,38 (3H, m), 1,72 - 1,83 (6H, m), 1,89 (1H, d l), 2,56 - 2,68 (1H, m), 3,47 - 3,66 (1H, m), 3,88 (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,68 (1H, d) 5,53 (1H, d) 7,75 (1H, d l), 7,93 (1H, s), 8,37 (2H, s), 10,52 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.[0551] Each isomer was then deprotected as follows: Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 0.500 mL, 14.40 mmol) was added dropwise to a solution of either isomer 1 (49 mg) or isomer 1 (49 mg) 2 (42 mg) of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide in THF (2 mL). The resulting colorless solution was stirred at RT. The. over 18 h and then diluted with EtO-Ac (10 mL). The resulting mixture was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was adsorbed onto silica gel, before being purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 10% methanol in DCM, to yield either the isomer 1 (26 mg, 67%) or isomer 2 (16 mg, 48%) of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(4-hydroxy-5,5-dimethyl -5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide as a white solid. Example 79, Isomer 1: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 1.01 - 1.20 (7H, m), 1.20 - 1.34 (3H, m), 1.67 - 1.85 (6H, m), 1.90 (1H, d), 2.58 - 2.66 (1H, m), 3.51 - 3.63 (1H, m), 3.88 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.68 (1H, d), 5.53 (1H, d) 7.75 (1H, d), 7.93 (1H, s), 8.37 (2H, d), 10.52 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Example 80, Isomer 2: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.16 (7H, m), 1.22 - 1.38 (3H, m) , 1.72 - 1.83 (6H, m), 1.89 (1H, d l), 2.56 - 2.68 (1H, m), 3.47 - 3.66 (1H, m), 3 .88 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.68 (1H, d) 5.53 (1H, d) 7.75 (1H, d l), 7.93 (1H, s) , 8.37 (2H, s), 10.52 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446.

[0552] Condições analíticas de SFC: [0552] SFC analytical conditions:

[0553] Os procedimentos usados para preparar o material de partida (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-4-ol [0553] The procedures used to prepare the starting material (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-di -hydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of 5,5-dimethyl-5,6-dihydro -4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-4-ol

[0554] NaBH4 (202 mg, 5,33 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-4-ona (400 mg, 2,66 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 14) em MeOH (12 mL) para dar origem a uma mistura branca. A reação foi agitada sob essas condições ao longo de 1 hora e de seguida foi extinta com água. A mistura resultante foi extraída com DCM (25 mL) e em seguida, adicionalmente extraída com IPA a 25% em clorofórmio (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida (405 mg, quantitativo), para render um óleo límpido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,11 (6H, s), 3,75 (1H, d), 3,91 (1H, d), 4,48 (1H, d), 5,49 (1H, d), 6,11 (1H, d), 7,42 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 153. Preparação de 4-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [0554] NaBH4 (202 mg, 5.33 mmol) was added to a solution of 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-one (400 mg, 2.66 mmol; prepared according to Example 14) in MeOH (12 mL) to give a white mixture. The reaction was stirred under these conditions for 1 hour and then quenched with water. The resulting mixture was extracted with DCM (25 mL) and then further extracted with 25% IPA in chloroform (50 mL). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure (405 mg, quantitative) to yield a clear oil. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.11 (6H, s), 3.75 (1H, d), 3.91 (1H, d), 4.48 (1H, d), 5.49 (1H, d), 6.11 (1H, d), 7.42 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 153. Preparation of 4-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4H-pyrrole [1,2-b] pyrazole

[0555] TBS-Cl (501 mg, 3,33 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-4-ol (405 mg, 2,66 mmol), imidazol (362 mg, 5,32 mmol), e DCM (12 mL) para dar origem a uma suspensão branca. A reação foi agitada à t. a. ao longo de 18 h e em seguida diluída com DCM (100 mL) e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida antes de ser adsorvida sobre sílica-gel e purificada por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM para render 4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol (391 mg, 55%) como um óleo límpido. m/z: ES+ [M+H]+ 267. Preparação de 4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-iodo-5,5-dimetil-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [0555] TBS-Cl (501 mg, 3.33 mmol) was added to a solution of 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-4-ol (405 mg, 2.66 mmol), imidazole (362 mg, 5.32 mmol), and DCM (12 mL) to give a white suspension. The reaction was stirred at RT for 18 h and then diluted with DCM (100 ml) and washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure before being adsorbed onto silica gel and purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 10% MeOH in DCM to yield 4-( (tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (391 mg, 55%) as a clear oil. m/z: ES+ [M+H]+ 267. Preparation of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-iodo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2-b]pyrazole

[0556] NIS (330 mg, 1,47 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol (391 mg, 1,47 mmol) em DCM (3 mL) para dar origem a uma solução vermelha. A reação foi agitada à t. a. sob atmosfera de nitrogênio ao longo de 18 h. A reação foi, em seguida, diluída com DCM (50 mL) e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM, para render 4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-iodo-5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (350 mg, 61%) como uma espuma ver-melha. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,19 (3H, s), 0,23 (3H, s) 0,87 (9H, s) 1,03 (3H, s) 1,12 (3H, s) 3,81 (1H, d) 3,96 (1H, d) 4,52 - 4,63(1H, s) 7,47 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 393. Preparação de 4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol [0556] NIS (330 mg, 1.47 mmol) was added to a solution of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2- b]pyrazole (391 mg, 1.47 mmol) in DCM (3 mL) to give a red solution. The reaction was stirred at RT under a nitrogen atmosphere over 18 h. The reaction was then diluted with DCM (50 mL) and washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 10% methanol in DCM, to yield 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-iodo-5,5-dimethyl-5 ,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (350 mg, 61%) as a red foam. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.19 (3H, s), 0.23 (3H, s) 0.87 (9H, s) 1.03 (3H, s) 1.12 (3H, s) 3.81 (1H, d) 3.96 (1H, d) 4.52 - 4.63(1H, s) 7.47 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 393. Preparation of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole

[0557] Complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF (1,3 M; 0,89 mL, 1,2 mmol) foi adicionado gota a gota a numa solução de 4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-iodo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro- 4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (350 g, 0,89 mmol) em THF (2,2 mL) a 0°C. Em seguida, 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,273 mL, 1,34 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada a aquecer à t. a. e mantida sob essas condições ao longo de 18 h. A reação foi, em seguida, diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com cloreto de amô- nio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para render o produto 4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5- dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol (290 mg, 83%) como um sólido de espuma amarela. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,00 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,81 (9H, s), 0,92 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,22 (6H, s), 1,24 (6H, s), 3,70 (1H, d), 3,91 (1H, d), 4,47 (1H, s), 7,55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 393. Preparação de(1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4-(( terc - butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida [0557] Lithium chloride isopropylmagnesium chloride complex in THF (1.3 M; 0.89 mL, 1.2 mmol) was added dropwise to a solution of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3 -iodo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (350 g, 0.89 mmol) in THF (2.2 mL) at 0°C. Then, 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (0.273 mL, 1.34 mmol) was added dropwise. The reaction was allowed to warm to rt and maintained under these conditions for 18 h. The reaction was then diluted with EtOAc (25 mL) and washed with saturated aqueous ammonium chloride and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to yield the product 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (290 mg, 83%) as a yellow foam solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.00 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.81 (9H, s), 0.92 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.22 (6H, s), 1.24 (6H, s), 3.70 (1H, d), 3.91 (1H, d), 4.47 (1H , s), 7.55 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 393. Preparation of(1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4-(( tert -butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0558] Carbonato de césio (641 mg, 1,97 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (52 mg, 0,07 mmol) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol (270 mg, 0,69 mmol), e (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- iodopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (276 mg, 0,66 mmol, preparado de acordo com o Exemplo 12) em 1,4-dioxano (5,4 mL) e água (1,1 mL). A reação foi em seguida aquecida até 85°C e mantida sob essas condições ao longo de 18 h antes de ser diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromato- grafia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)- 5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (180 mg, 49%) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) -0,38 (3H, d), 0,00 (3H, s), 0,71 (9H, s), 1,03 - 1,47 (10H, m), 1,76 - 2,01 (7H, m), 2,61 - 2,75 (1H, m), 3,51-3,72 (1H, m), 3,96 (1H, d), 4,06 (1H, d), 4,87 (1H, s), 7,79 - 7,87 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,46 (1H, s), 10,67 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 560. Exemplo 81: (1 R,3S)-3-acetamido-N -(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida [0558] Cesium carbonate (641 mg, 1.97 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (52 mg, 0.07 mmol) were added to a degassed mixture of 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)- 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b] pyrazole (270 mg, 0.69 mmol), and (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (276 mg, 0.66 mmol, prepared according to Example 12) in 1,4-dioxane (5.4 mL) and water (1.1 mL). The reaction was then heated to 85°C and maintained under these conditions for 18 h before being diluted with EtOAc, washed with water, brine, concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 10% MeOH in DCM, to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-( 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-chloropyridin-2-yl) cyclohexanecarboxamide (180 mg, 49%) as a yellow solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) -0.38 (3H, d), 0.00 (3H, s), 0.71 (9H, s), 1.03 - 1.47 ( 10H, m), 1.76 - 2.01 (7H, m), 2.61 - 2.75 (1H, m), 3.51-3.72 (1H, m), 3.96 (1H, d), 4.06 (1H, d), 4.87 (1H, s), 7.79 - 7.87 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, s ), 10.67 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 560. Example 81: (1 R,3S)-3-acetamido-N -(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0559] Carbonato de césio (482 mg, 1,48 mmol) e Pré-catalisador XPhos de 2a Geração (15 mg, 0,02 mmol) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (142 mg, 0,54 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 23), (1R,3S)-3-acetamido- N-(5-fluoro-4-iodopiridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida (200 mg, 0,49 mmol) dioxano (4,1 mL) e água (0,8 mL). A reação foi mantida a 95°C; depois de 4 h, 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol adicional (100 mg) foi adicionado. A reação foi mantida sob essas condições ao longo de mais 18 h, arrefecida, e, em seguida, diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos seguido por 0 a 10% de MeOH em EtO- Ac, para render um sólido bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0,98 - 1,19 (1H, t), 1,19 - 1,41 (9H, m), 1,73 - 1,83 (6H, m), 1,90 (1H, d l), 2,56 - 2,69 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,94 (2H, s), 7,75 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,28 (1H, d)), 8,30 (1H, d), 10,46 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414.[0559] Cesium carbonate (482 mg, 1.48 mmol) and 2nd Generation XPhos Precatalyst (15 mg, 0.02 mmol) were added to a degassed mixture of 5,5-dimethyl-3-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (142 mg, 0.54 mmol; prepared according to Example 23), (1R,3S)-3-acetamido- N-(5-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (200 mg, 0.49 mmol) dioxane (4.1 mL) and water (0.8 mL). The reaction was maintained at 95°C; after 4 h, 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 Additional ,2-b]pyrazole (100 mg) was added. The reaction was maintained under these conditions for an additional 18 h, cooled, and then diluted with EtOAc (150 mL) and washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% ethyl acetate in hexanes followed by 0 to 10% MeOH in EtO-Ac, to yield a beige solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27 °C) 0.98 - 1.19 (1H, t), 1.19 - 1.41 (9H, m), 1.73 - 1.83 (6H, m), 1.90 (1H, d l), 2.56 - 2.69 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.50 - 3.64 (1H, m), 3.94 (2H, s), 7.75 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.28 (1H, d)), 8.30 (1H, d), 10.46 (1H, s ). m/z: ES+ [M+H]+ 414.

[0560] Rotação Óptica: [0560] Optical Rotation:

[0561] Os procedimentos usados para preparar o material de par tida (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-iodopiridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida são descritos abaixo: Preparação de((1S,3R)-3-((5-fluoro-4-iodopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila [0561] The procedures used to prepare the starting material (1R,3S)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide are described below: Preparation of ((1S tert-butyl ,3R)-3-((5-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate

[0562] 1-Cloro-N, N ,2-trimetilprop-1-en-1-amina (489 µL, 3,70 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido (1S,3R)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (660 mg, 2,7 mmol; pre-parada de acordo com o Exemplo 25) substituindo o 3-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1R,3S)-benzila por 3- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-benzila em DCM (6,3 mL). Depois de 1 hora, uma solução de 5-fluoro-4- iodopiridin-2-amina (587 mg, 2,47 mmol; preparada de acordo com o Exemplo 54) e piridina (400 µL, 4,9 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionada. Depois de 18 h, a reação foi diluída com DCM (200 mL) e lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica e purificado por cro- matografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de metanol em DCM, para render ((1S,3R)-3-((5-fluoro-4-iodopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (1,10 g, 96%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,02 - 1,18 (1H, m), 1,19 - 1,35 (3H, m), 1,38 (10H, s), 1,62 - 1,81 (3H, m), 1,82 - 1,94 (1H, m), 2,56 - 2,71 (1H, m), 3,48 - 3,59 (1H, m), 6,78 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,60 (1H, d), 10,59 (1H, s). m/z: ES+ [M+Na]+ 486. Preparação de (1R,3S)-3-acetamido-N -(5-fluoro-4-iodopiridin-2- il)ciclo-hexanocarboxamida [0562] 1-Chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (489 µL, 3.70 mmol) was added to an acid solution (1S,3R)-3-((tert- butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (660 mg, 2.7 mmol; prepared according to Example 25) by replacing (1R,3S)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate with (1S,3R)-benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylate in DCM (6.3 mL). After 1 hour, a solution of 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (587 mg, 2.47 mmol; prepared according to Example 54) and pyridine (400 µL, 4.9 mmol) in DCM ( 6 mL) was added. After 18 h, the reaction was diluted with DCM (200 mL) and washed with water and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica and purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 10% methanol in DCM, to yield ((1S,3R)-3-((5-fluoro-4-iodopyridin tert-butyl -2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (1.10 g, 96%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1.02 - 1.18 (1H, m), 1.19 - 1.35 (3H, m), 1.38 (10H, s), 1 .62 - 1.81 (3H, m), 1.82 - 1.94 (1H, m), 2.56 - 2.71 (1H, m), 3.48 - 3.59 (1H, m) , 6.78 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.60 (1H, d), 10.59 (1H, s). m/z: ES+ [M+Na]+ 486. Preparation of (1R,3S)-3-acetamido-N -(5-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide

[0563] Ácido clorídrico em dioxano (4 M; 2,7 mL, 11 mmol) foi adi-cionado a uma solução de ((1S,3R)-3-((5-fluoro-4-iodopiridin-2- il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (500 mg, 1,08 mmol) em metanol (8,97 mL) à t. a. Após agitação sob essas condições ao longo de 19 h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. Trieti- lamina (750 µL, 5,4 mmol) e anidrido acético (200 µL, 2,2 mmol) foram adicionados ao resíduo resultante. A reação foi agitada sob essas condições ao longo de 1 hora e, em seguida, diluída com DCM (100 mL). A mistura resultante foi lavada com HCL aquoso a 1 N, água, e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de acetato de etila em hexano seguido por 0 a 10% de metanol em acetato de etila, para render ((1R,3S)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-iodopiridin- 2-il)ciclo-hexanocarboxamida (200 mg, 46%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 27°C) 1,00 - 1,17 (1H, m), 1,20 - 1,40 (3H, m), 1,71 - 1,82 (6H, m), 1,83 - 1,92 (1H, m) 2,54 - 2,64 (1H, m) 3,48 - 3,58 (1H, m) 7,76 (1H, d) 8,25 (1H, s) 8,61 (1H, d) 10,61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 406. Exemplo 82a: Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5- (3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexano-1 -carboxamida [0563] Hydrochloric acid in dioxane (4 M; 2.7 mL, 11 mmol) was added to a solution of ((1S,3R)-3-((5-fluoro-4-iodopyridin-2-yl) tert-butyl carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (500 mg, 1.08 mmol) in methanol (8.97 mL) at rt. After stirring under these conditions for 19 h, the reaction was concentrated under reduced pressure. Triethylamine (750 µL, 5.4 mmol) and acetic anhydride (200 µL, 2.2 mmol) were added to the resulting residue. The reaction was stirred under these conditions over 1 hour and then diluted with DCM (100 mL). The resulting mixture was washed with 1N aqueous HCL, water, and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 100% ethyl acetate in hexane followed by 0 to 10% methanol in ethyl acetate, to yield ((1R, 3S)-3-acetamido-N-(5-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (200 mg, 46%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 27°C ) 1.00 - 1.17 (1H, m), 1.20 - 1.40 (3H, m), 1.71 - 1.82 (6H, m), 1.83 - 1.92 (1H, m) 2.54 - 2.64 (1H, m) 3.48 - 3.58 (1H, m) 7.76 (1H, d) 8.25 (1H, s) 8.61 (1H, d) 10.61 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 406. Example 82a: Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5- ( 3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide

[0564] Ácido clorídrico em dioxano (4 M, 0,27 mL, 1,09 mmol) foi adicionado a uma solução contendo uma proporção de 7:3 dos isôme- ros de pirazol não identificados de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(3-(3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-pirazol-4-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida e (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2- dimetilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-cloropiridin- 2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (0,75 g, 1,1 mmol) em metanol (2 mL). Depois de 4 h, a reação foi armazenada na geladeira ao longo de 6 dias, e de seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 40% de metanol em acetato de etila, para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5- cloro-4-(5-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo- hexano-1-carboxamida (0,48 g, 98%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6_27çC) 0,49-0,66 (m, 6H), 0,97-1,13 (1H, m), 1,27 (3H, d), 1,71 - 1,83 (6H, m), 1,89 (1H, d), 2,54 - 2,70 (3H, m), 2,93-3,06 (2H, m), 3,45 - 3,66 (1H, m), 4,34 (0,3H, s l), 4,45 - 4,64 (0,7H, m), 7,54 (0,7H, s l), 7,74 (1H, d), 7,87 (0,3H, s l), 8,08 (1H, s), 8,39 (1H, s), 10,55 (1H, s), 12,77 (0,7H, s l), 12,89 (0,3H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 448.[0564] Hydrochloric acid in dioxane (4 M, 0.27 mL, 1.09 mmol) was added to a solution containing a 7:3 ratio of the unidentified pyrazole isomers of (1S,3R)-3- acetamido-N-(4-(3-(3- ((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 1H-pyrazol-4-yl )-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide and (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2, 2-dimethylpropyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.75 g, 1 .1 mmol) in methanol (2 mL). After 4 h, the reaction was stored in the refrigerator for 6 days, and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was basified with saturated aqueous sodium bicarbonate and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (x2). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 40% methanol in ethyl acetate, to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5- (3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.48 g, 98%) as a white solid. 1H NMR (DMSO-d6_27çC) 0.49-0.66 (m, 6H), 0.97-1.13 (1H, m), 1.27 (3H, d), 1.71 - 1.83 ( 6H, m), 1.89 (1H, d), 2.54 - 2.70 (3H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.45 - 3.66 (1H, m), 4.34 (0.3H, s l), 4.45 - 4.64 (0.7H, m), 7.54 (0.7H, s l), 7.74 (1H, d), 7 .87 (0.3H, s l), 8.08 (1H, s), 8.39 (1H, s), 10.55 (1H, s), 12.77 (0.7H, s l), 12, 89 (0.3H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 448.

[0565] Rotação Óptica: [0565] Optical Rotation:

[0566] Os procedimento para preparar a mistura do material de partida de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 2,2-dimetilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5- cloropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida e (1S,3R)-3-acetamido-N- (4-(5-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexano- 1-carboxamida são descritos abaixo: Preparação de 1-benzil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila [0566] The procedures for preparing the starting material mixture of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl) -1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide and (1S,3R)-3-acetamido- N- (4-(5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)- 5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide are described below: Preparation of ethyl 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carboxylate

[0567] Hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral; 3,14 g, 78,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 1H-pirazol-3-carboxilato de etila (10 g, 71,4 mmol), brometo de benzila (12,7 mL, 107 mmol), e DMF (100 mL) a 0°C em porções ao longo de 3 min, co m agitação vigorosa. A mistura foi deixada a aquecer até à t. a. ao longo de 18 h e, em seguida, diluída com acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com água (x 3) e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida, gradiente de eluição de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos, para render 1-benzil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (11,3 g, 69%) como um óleo âmbar de eluição lenta. Também foi isolado 1-benzil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (2,69 g, 16,4%) como um óleo âmbar claro. 1-Benzil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila: 1H RMN (DMSO-d6~27 °C) 1,28 (3H, t), 4,25 (2H, q), 5,43 (2H, s), 6, 77 (1H, d), 7,23 - 7,42 (5H, m), 7,97 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 231. Preparação de ácido 1-benzil-1H-pirazol-3-carboxílico [0567] Sodium hydride (60% by weight in mineral oil; 3.14 g, 78.5 mmol) was added to a solution of ethyl 1H-pyrazol-3-carboxylate (10 g, 71.4 mmol), benzyl bromide (12.7 mL, 107 mmol), and DMF (100 mL) at 0°C in portions over 3 min, with vigorous stirring. The mixture was allowed to warm to rt over 18 h and then diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was washed with water (x 3) and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography, gradient elution of 0 to 50% ethyl acetate in hexanes, to yield ethyl 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carboxylate (11.3 g, 69%) as a slow-eluting amber oil. Ethyl 1-benzyl-1H-pyrazol-5-carboxylate (2.69 g, 16.4%) was also isolated as a light amber oil. Ethyl 1-Benzyl-1H-pyrazol-3-carboxylate: 1H NMR (DMSO-d6~27°C) 1.28 (3H, t), 4.25 (2H, q), 5.43 (2H, s ), 6.77 (1H, d), 7.23 - 7.42 (5H, m), 7.97 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 231. Preparation of 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carboxylic acid

[0568] Hidróxido de lítio (1,3 g, 56 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de 1-benzil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (11,3 g, 49,1 mmol) em tetra-hidrofurano (55 mL), água (19 mL), e metanol (19 mL). Depois de agitação sob essas condições ao longo de 1,5 h, a reação foi vertida em acetato de etila e extinguida com ácido clorídrico aquoso (1N; 57 mL, 57 mmol). A mistura foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render um sólido branco oleoso. Esse sólido foi retomado em uma quantidade mínima de DCM e, em seguida, diluído com éter a 50% em hexanos. Depois de se agitar vigorosamente ao longo de 15 min, a mistura foi filtrada para render ácido 1-benzil-1H-pirazol-3-carboxílico (3,78 g, 38%) como um sólido cristalino branco.[0568] Lithium hydroxide (1.3 g, 56 mmol) was added to a solution of ethyl 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carboxylate acetate (11.3 g, 49.1 mmol) in tetra- hydrofuran (55 mL), water (19 mL), and methanol (19 mL). After stirring under these conditions for 1.5 h, the reaction was poured into ethyl acetate and quenched with aqueous hydrochloric acid (1N; 57 mL, 57 mmol). The mixture was washed with saturated aqueous sodium chloride, and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to yield an oily white solid. This solid was taken up in a minimum amount of DCM and then diluted with 50% ether in hexanes. After stirring vigorously for 15 min, the mixture was filtered to yield 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carboxylic acid (3.78 g, 38%) as a white crystalline solid.

[0569] Ácido clorídrico aquoso adicional (1 N) foi adicionado às camadas aquosas combinadas até a mistura estar a pH de 5. De se-guida, as fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (x3) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O sólido resultante foi retomado em hexanos e agitado vigorosamente ao longo de 10 min. Depois da filtração, o resultante sólido branco cristalino foi seco sob vácuo para render ácido 1-benzil-1H-pirazol-3-carboxílico adicional (5,3 g, 53%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 5,40 (2H, s), 6,69 (1H, d), 7,22 - 7,41 (5H, m), 7,92 (1H, d), 12,07 - 13,22 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 203. Preparação de cloreto de lítio 1-bromo-3-metilbut-2-eno [0569] Additional aqueous hydrochloric acid (1 N) was added to the combined aqueous layers until the mixture was at pH 5. Then, the combined aqueous phases were extracted with ethyl acetate (x3) and the combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was taken up in hexanes and stirred vigorously for 10 min. After filtration, the resulting white crystalline solid was dried under vacuum to yield additional 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carboxylic acid (5.3 g, 53%) as a white crystalline solid. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 5.40 (2H, s), 6.69 (1H, d), 7.22 - 7.41 (5H, m), 7.92 (1H, d) , 12.07 - 13.22 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 203. Preparation of lithium 1-bromo-3-methylbut-2-ene chloride

[0570] Seguindo os procedimentos de Samann & Knochel (Synthesis, 2013, 45, 1870), cloreto de lítio (1,78 g, 42,0 mmol) em um balão seco à chama foi seco sob vácuo com uma pistola de calor ao longo de 5 min. Depois do arrefecimento, o pó de zinco (5,0 g, 77 mmol) foi adicionado, seguido por THF (37 mL). Depois de agitar vigorosamente ao longo de 5 min, 1,2-dibromoetano (0,19 mL, 2,2 mmol) e, em seguida, TMS-Cl (0,39 mL, 3,1 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi deixada a agitar à t. a. ao longo de 2 min e em seguida imersa em um banho de água. Uma solução marrom claro de 1- bromo-3-metilbut-2-eno (4 mL, 35 mmol) em THF (37 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 30 min, e o banho de água foi removido. A mistura preta foi mantida sob essas condições ao longo de 1,5 h e, em seguida, a agitação foi interrompida. A mistura foi deixada a assentar ao longo de 18 h e, em seguida, usada diretamente sem purificação adicional. Preparação de cloreto de 1-benzil-1H-pirazol-3-carbonila [0570] Following the procedures of Samann & Knochel (Synthesis, 2013, 45, 1870), lithium chloride (1.78 g, 42.0 mmol) in a flame-dried flask was dried under vacuum with a heat gun at over 5 min. After cooling, zinc powder (5.0 g, 77 mmol) was added, followed by THF (37 mL). After stirring vigorously for 5 min, 1,2-dibromoethane (0.19 mL, 2.2 mmol) and then TMS-Cl (0.39 mL, 3.1 mmol) were added. The resulting mixture was allowed to stir at rt for 2 min and then immersed in a water bath. A light brown solution of 1-bromo-3-methylbut-2-ene (4 mL, 35 mmol) in THF (37 mL) was added dropwise over 30 min, and the water bath was removed. The black mixture was maintained under these conditions for 1.5 h and then stirring was stopped. The mixture was allowed to settle over 18 h and then used directly without further purification. Preparation of 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carbonyl chloride

[0571] Duas gotas de DMF foram adicionadas a uma mistura de ácido 1-benzil-1H-pirazol-3-carboxílico (5,26 g, 26,0 mmol) e cloreto de oxalila (3,4 mL, 39 mmol) em DCM (100 mL). Depois de 4 h, a solução amarela clara agora límpida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resultante óleo amarelo cor de laranja foi seco sob vácuo com aqueci- mento (pistola de aquecimento) para retirar o excesso de cloreto de oxalila. O óleo cor de laranja/âmbar agora escuro foi usado diretamente sem purificação adicional. Preparação de 1 -(1-benzil-1 H-pirazol-3-il)-2,2-dimetilbut-3-en-1 -ona [0571] Two drops of DMF were added to a mixture of 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carboxylic acid (5.26 g, 26.0 mmol) and oxalyl chloride (3.4 mL, 39 mmol) in DCM (100 mL). After 4 h, the now clear light yellow solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting orange-yellow oil was dried under vacuum with heating (heat gun) to remove excess oxalyl chloride. The now dark orange/amber colored oil was used directly without further purification. Preparation of 1-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethylbut-3-en-1-one

[0572] Brometo de (3-metilbut-2-en-1-il)zinco (II) cloreto de lítio (77 mL, 32,5 mmol) em THF (conforme descrito acima) foi adicionado gota a gota a uma solução amarela de cloreto 1-benzil-1H-pirazol-3- carbonila (5,74 g, 26,0 mmol) em tetra-hidrofurano (53 mL) a -78°C. Depois de 45 min, a reação foi extinta com cloreto de sódio aquoso saturado a 50%, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida, gradiente de eluição de 0 a 50% de acetato de etila em hexa- nos, para render -(1-benzil-1H-pirazol-3-il)-2,2-dimetilbut-3-en-1-ona (5,2 g, 79%) como um óleo âmbar pálido límpido. frações do produto impuras foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas de novo usando as mesmas condições para render 1-(1-benzil-1H-pirazol- 3-il)-2,2-dimetilbut-3-en-1-ona adicional (0,81 g, 12%) como um óleo âmbar pálido. 1H RMN (DMSO-d6, 27°C) 1,40 (6H, s), 5,02 (1H, dd), 5,07(1H, dd), 5,43 (2H, s), 6,44 (1H, dd), 6,71 (1H, d), 7,25 - 7,40 (5H, m), 7,89 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 255. Preparação de 1-benzil-3-(2,2-dimetilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol [0572] Lithium (3-methylbut-2-en-1-yl)zinc(II) chloride bromide (77 mL, 32.5 mmol) in THF (as described above) was added dropwise to a yellow solution of 1-benzyl-1H-pyrazol-3-carbonyl chloride (5.74 g, 26.0 mmol) in tetrahydrofuran (53 mL) at -78°C. After 45 min, the reaction was quenched with 50% saturated aqueous sodium chloride, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography, gradient elution of 0 to 50% ethyl acetate in hexanes, to yield -(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethylbut -3-en-1-one (5.2 g, 79%) as a clear pale amber oil. Impure product fractions were concentrated under reduced pressure and purified again using the same conditions to yield additional 1-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethylbut-3-en-1-one ( 0.81 g, 12%) as a pale amber oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27°C) 1.40 (6H, s), 5.02 (1H, dd), 5.07(1H, dd), 5.43 (2H, s), 6.44 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 7.25 - 7.40 (5H, m), 7.89 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 255. Preparation of 1-benzyl-3-(2,2-dimethylbut-3-en-1-yl)-1H-pyrazole

[0573] Mono-hidrato de hidrazina (5,1 mL, 67 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(1-benzil-1H-pirazol-3-il)-2,2-dimetilbut-3-en-1-ona (3,42 g, 13,45 mmol) e 2,2'-oxibis(etan-1-ol) (35 mL, 369 mmol) a 120°C. A reação foi em seguida aquecida até 180°C e hidróxido de potássio aquoso (3,8 mL, 67 mmol) foi cuidadosamente adicionado e seguido por 8 chips de KOH. Depois de 1 hora, foram adicionados mais 4 chips de KOH. A reação foi mantida sob essas condições ao longo de mais 2 h, e de seguida arrefecida até à t. a. e diluída com água. A mistura foi extraída com éter (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cro- matografia de coluna, gradiente de eluição de 0 a 30% de acetato de etila em hexanos, para render 1-benzil-3-(2,2-dimetilbut-3-en-1-il)-1H- pirazol (2,72 g, 84%) como um óleo incolor límpido. 1H RMN (DMSO- d6, 27°C) 0,96 (6H, s), 4,85 (1H, s), 4,88 - 4,93 (1H, m), 5,26 (2H, s), 5,83 - 5,94 (1H, m), 6,02 (1H, d), 7,12 - 7,17 (2H, m), 7,22 - 7,35 (3H, m), 7,64 (1H, d). Um multipleto de 2H está enterrado sob o sinal de DMSO. m/z: ES+ [M+H]+ 241. Preparação de 3-(1-benzil-1 H-pirazol-3-il)-2,2-dimetilpropan-1 -ol [0573] Hydrazine monohydrate (5.1 mL, 67 mmol) was added to a solution of 1-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethylbut-3-en-1 -one (3.42 g, 13.45 mmol) and 2,2'-oxybis(ethan-1-ol) (35 mL, 369 mmol) at 120°C. The reaction was then heated to 180°C and aqueous potassium hydroxide (3.8 mL, 67 mmol) was carefully added and followed by 8 KOH chips. After 1 hour, 4 more KOH chips were added. The reaction was maintained under these conditions for a further 2 h, and then cooled to rt and diluted with water. The mixture was extracted with ether (x3). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography, gradient elution from 0 to 30% ethyl acetate in hexanes, to yield 1-benzyl-3-(2,2-dimethylbut-3-en-1-yl) -1H- pyrazole (2.72 g, 84%) as a clear colorless oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27°C) 0.96 (6H, s), 4.85 (1H, s), 4.88 - 4.93 (1H, m), 5.26 (2H, s) , 5.83 - 5.94 (1H, m), 6.02 (1H, d), 7.12 - 7.17 (2H, m), 7.22 - 7.35 (3H, m), 7 .64 (1H, d). A 2H multiplet is buried beneath the DMSO signal. m/z: ES+ [M+H]+ 241. Preparation of 3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethylpropan-1-ol

[0574] Ozônio foi borbulhado através de uma solução de 1-benzil- 3-(2,2-dimetilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol (2,7 g, 11 mmol) em metanol (45 mL) a -78°C ao longo de 30 minutos, resultando em u ma solução ama- relo-esverdeada clara. De seguida boro-hidreto de sódio (1,1 g, 28 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até à t. a. Depois de 15 min, foram adicionados mais 200 mg de boro-hidreto de sódio, e a reação foi mantida sob essas condições ao longo de mais 20 min. Em seguida, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e extinguida com HCl aquoso concentrado (4,5 mL). A mistura branca resul- tante foi diluída com água e acetato de etila e basificada com carbonato de potássio até pH de 8. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado e secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi retomado em DCM e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos) para render 3-(1-benzil-1H-pirazol-3-il)- 2,2-dimetilpropan-1-ol (2,14 g, 78%) como um óleo incolor límpido. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,78 (6H, s), 2,42 (2H, s), 3,11 (2H, d), 4,44 (1H, t), 5,26 (2H, s), 6,04 (1H, d), 7,12 - 7,19 (2H, m), 7,23 - 7,36 (3H, m), 7,65 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 245. Preparação de 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-3-il)propan-1-ol [0574] Ozone was bubbled through a solution of 1-benzyl-3-(2,2-dimethylbut-3-en-1-yl)-1H-pyrazole (2.7 g, 11 mmol) in methanol (45 mL ) at -78°C over 30 minutes, resulting in a clear yellow-green solution. Then sodium borohydride (1.1 g, 28 mmol) was added and the reaction was allowed to warm to rt. After 15 min, another 200 mg of sodium borohydride was added, and the reaction was kept under these conditions for another 20 min. Then, the reaction was concentrated under reduced pressure and quenched with concentrated aqueous HCl (4.5 mL). The resulting white mixture was diluted with water and ethyl acetate and basified with potassium carbonate to a pH of 8. The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (x3). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was taken up in DCM and purified by flash chromatography on silica, gradient elution 0 to 100% ethyl acetate in hexanes) to yield 3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2, 2-dimethylpropan-1-ol (2.14 g, 78%) as a clear colorless oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.78 (6H, s), 2.42 (2H, s), 3.11 (2H, d), 4.44 (1H, t), 5.26 (2H, s), 6.04 (1H, d), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.23 - 7.36 (3H, m), 7.65 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 245. Preparation of 2,2-dimethyl-3-(1H-pyrazol-3-yl)propan-1-ol

[0575] Uma mistura desgaseificada de 3-(1-benzil-1H-pirazol-3-il)- 2,2-dimetilpropan-1-ol (2,10 g, 8,59 mmol), ácido clorídrico aquoso (1 N; 3,9 mL, 3,9 mmol), e 20% em peso de Pd(OH)2 em carbono (0,151 g, 0,21 mmol) foi submetida a uma atmosfera de hidrogênio e aquecida até 50°C. Depois de 2 h, a reação foi filtrada e nquanto ainda quente, com uma lavagem de metanol. O filtrado incolor límpido foi concentrado sob pressão reduzida para um óleo amarelo claro, o qual foi em seguida reconcentrado a partir de tolueno (3x). Isso rendeu uma goma amarela clara (0,45 equiv. de sal de HCl) a qual foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,79 (6H, s), 2,55 (2H, s), 3,11 (2H, s), 6,18 (1H, d), 7,70 (1H, d), 9,63 (1H, s l). sinais de OH e de HCl não foram observados. m/z: ES+ [M+H]+ 155. Preparação de 3-(3-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1 H- pirazol [0575] A degassed mixture of 3-(1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethylpropan-1-ol (2.10 g, 8.59 mmol), aqueous hydrochloric acid (1 N ; 3.9 mL, 3.9 mmol), and 20 wt% Pd(OH)2 on carbon (0.151 g, 0.21 mmol) was subjected to a hydrogen atmosphere and heated to 50 ° C. After 2 h, the reaction was filtered and while still hot, with a methanol wash. The clear colorless filtrate was concentrated under reduced pressure to a light yellow oil, which was then reconcentrated from toluene (3x). This yielded a light yellow gum (0.45 equiv. HCl salt) which was used in the next step without further purification. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.79 (6H, s), 2.55 (2H, s), 3.11 (2H, s), 6.18 (1H, d), 7.70 (1H, d), 9.63 (1H, sl). OH and HCl signals were not observed. m/z: ES+ [M+H]+ 155. Preparation of 3-(3-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1H- pyrazole

[0576] TBS-Cl (50% em peso em tolueno; 4,5 mL, 13 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,2-dimetil-3-(1H-pirazol-3-il) propan-1-ol em bruto (0,45 molar de sal de HCl; 1,47 g, 8,59 mmol) e imidazol (1,75 g, 25,8 mmol) em DCM (81 mL) à t. a. Depois de 15 min, um outro 1 mL de TBS-Cl em tolueno foi adicionado. A mistura branca foi mantida sob essas condições ao longo de 1,5 h e, em seguida, foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resultante óleo incolor límpido foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 60% de acetato de etila em hexano, para render 3-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol (2,13 g, 92%) como um óleo amarelo pálido límpido. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) 0,00 (s, 6H), 0,75 (6H, s), 0,86 (9H, s), 3,22 (2H, s), 5,92 (1H, s l), 7,08 - 7,67 (1H, m), 12,35 (1H, s l). m/z: ES+ [M+H]+ 269. Preparação do composto 3-(3-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2- dimetilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e de 5-(3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol Isolado como uma proporção de 2:3 dos isômeros protegidos-SEM não identificados[0576] TBS-Cl (50% by weight in toluene; 4.5 mL, 13 mmol) was added dropwise to a solution of 2,2-dimethyl-3-(1H-pyrazol-3-yl) propan- Crude 1-ol (0.45 molar HCl salt; 1.47 g, 8.59 mmol) and imidazole (1.75 g, 25.8 mmol) in DCM (81 mL) at RT After 15 min , another 1 mL of TBS-Cl in toluene was added. The white mixture was maintained under these conditions for 1.5 h and then poured into saturated aqueous sodium bicarbonate. The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with DCM (2x). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting clear colorless oil was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 60% ethyl acetate in hexane, to yield 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl) -1H-pyrazole (2.13 g, 92%) as a clear pale yellow oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) 0.00 (s, 6H), 0.75 (6H, s), 0.86 (9H, s), 3.22 (2H, s), 5.92 (1H, sl), 7.08 - 7.67 (1H, m), 12.35 (1H, sl). m/z: ES+ [M+H]+ 269. Preparation of the compound 3-(3-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl) -1H-pyrazole and 5-(3- ((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole Isolated as a 2:3 ratio of unidentified SEM-protected isomers

[0577] Hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral; 0,381 g, 9,52 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de 3-(3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol (2,13 g, 7,93 mmol) em DMF (11 mL) a 0°C. Depois de 5 min, (2- (clorometóxi)etil)trimetilsilano (SEM-Cl; 1,8 mL, 9,5 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de 10 min, mais 100 µL de SEM-Cl foram adicionados juntamente com 20 mg de NaH (60% em peso de suspensão em óleo mineral). Depois de 15 min finais, a reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado a 50% (2x) e, em seguida, cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para um óleo incolor límpido. Esse óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 20% de acetato de etila em hexanos, para render uma mistura não separada do composto 3-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazol e 5-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (2,58 g, 81,6%) como uma proporção de 2:3 de isômeros protegidos-SEM não identificados e um óleo incolor límpido. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) -0,09 - (-0,05) (9H, m), 0,02 - 0,07 (6H, m), 0,77-0,84 (8H, m), 0,89 (9H, s), 2,44 (1,2H, s), 2,65 (0,8H, s), 3,23 (0,8H, m), 3,27 (1,2H, m), 3,48 (2H, t), 5,31 (1,2H, s), 5,40 (0,8H, s), 6,05 (0,6H, d), 6,09 (0,4H, d), 7,40 (0,4H, d), 7,71 (0,6H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 399 Preparação do composto 3-(3-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2- dimetilpropil)-4-iodo-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirazol e de 5-(3-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-4-iodo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol Isolado como uma proporção de 2:3 dos isômeros protegidos-SEM não identificados[0577] Sodium hydride (60% by weight in mineral oil; 0.381 g, 9.52 mmol) was added in one portion to a solution of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2- dimethylpropyl)-1H-pyrazole (2.13 g, 7.93 mmol) in DMF (11 mL) at 0°C. After 5 min, (2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane (SEM-Cl; 1.8 mL, 9.5 mmol) was added dropwise. After 10 min, another 100 µL of SEM-Cl was added along with 20 mg of NaH (60 wt% suspension in mineral oil). After a final 15 min, the reaction was quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate and diluted with ethyl acetate. The layers were separated, and the organic layer was washed with 50% saturated aqueous sodium chloride (2x) and then saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to a clear colorless oil. This oil was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 20% ethyl acetate in hexanes, to yield an unseparated mixture of the compound 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2 -dimethylpropyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- pyrazole and 5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1-((2- ( trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (2.58 g, 81.6%) as a 2:3 ratio of unidentified SEM-protected isomers and a clear colorless oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) -0.09 - (-0.05) (9H, m), 0.02 - 0.07 (6H, m), 0.77-0.84 (8H , m), 0.89 (9H, s), 2.44 (1.2H, s), 2.65 (0.8H, s), 3.23 (0.8H, m), 3.27 ( 1.2H, m), 3.48 (2H, t), 5.31 (1.2H, s), 5.40 (0.8H, s), 6.05 (0.6H, d), 6 .09 (0.4H, d), 7.40 (0.4H, d), 7.71 (0.6H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 399 Preparation of the compound 3-(3-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-iodo-1 -((2-(trimethylsilyl)ethoxy )methyl)-1H-pyrazole and 5-(3-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-iodo-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H -pyrazole Isolated as a 2:3 ratio of unidentified SEM-protected isomers

[0578] NIS (1,78 g, 7,91 mmol) foi adicionado a uma solução de uma mistura 2:3 não identificada de composto 3-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazol e 5-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (2,58 g, 6,48 mmol) em acetonitrila (34 mL). Depois de 18 h, mais 1,8 g de NIS foi adicionado, e a reação foi aquecida até 50°C. Depois de 4 h, mais 400 mg d e NIS foram adicionados. Depois de outras 4 h, a reação foi deixada a arrefecer até à t. a. e foi mantida sob essas condições ao longo de 18 h. A reação foi em seguida vertida em cloreto de sódio aquoso saturado a 50% e titulada com tiosulfato de sódio até toda a cor vermelha-âmbar ter desaparecido. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida, gradiente de eluição de 0 a 15% de acetato de etila em hexanos, para render o composto 3-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2- dimetilpropil)-4-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e 5-(3- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-4-iodo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (2,93 g, 86%) como uma mistura de 2:3 de isômeros protegidos-SEM não identificados e um óleo amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6, 27 °C) -0,09 - (-0,05) (9H, m), 0,02 - 0,06 (6H, m), 0,76 - 0,92 (17H, m), 2,45 (1,2H, s), 2,71 (0,8H, s), 3,29 - 3,32 (0,8H, m), 3,34 - 3,37 (1,2H, m), 3,50 (2H, td), 5,33 (1,2H, s), 5,47 (0,8H, s), 7,56 (s, 0,4H), 7,96 (0,6H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 525. Preparação do composto 3-(3-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2- dimetilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e de 5-(3-(( terc - butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol Isolado como uma proporção de 3:2 dos isômeros protegidos-SEM conforme mostrado[0578] NIS (1.78 g, 7.91 mmol) was added to a solution of an unidentified 2:3 mixture of compound 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl) -1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- pyrazole and 5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy )methyl)-1H-pyrazole (2.58 g, 6.48 mmol) in acetonitrile (34 mL). After 18 h, another 1.8 g of NIS was added, and the reaction was heated to 50 °C. After 4 h, another 400 mg of NIS was added. After another 4 h, the reaction was allowed to cool to rt and was maintained under these conditions for 18 h. The reaction was then poured into 50% saturated aqueous sodium chloride and titrated with sodium thiosulfate until all of the red-amber color had disappeared. The layers were separated, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash column chromatography, gradient elution of 0 to 15% ethyl acetate in hexanes, to yield the compound 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl) -4-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole and 5-(3- ((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-iodo-1- ((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (2.93 g, 86%) as a 2:3 mixture of unidentified SEM-protected isomers and a light yellow oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27 °C) -0.09 - (-0.05) (9H, m), 0.02 - 0.06 (6H, m), 0.76 - 0.92 (17H , m), 2.45 (1.2H, s), 2.71 (0.8H, s), 3.29 - 3.32 (0.8H, m), 3.34 - 3.37 (1 .2H, m), 3.50 (2H, td), 5.33 (1.2H, s), 5.47 (0.8H, s), 7.56 (s, 0.4H), 7, 96 (0.6H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 525. Preparation of the compound 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole and 5-(3-(( tert -butyldimethylsilyl)oxy)-2,2- dimethylpropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole Isolated as a 3:2 ratio of the SEM-protected isomers as shown

[0579] Complexo de cloreto de isopropilmagnésio cloreto de lítio em THF(1,3 M; 6,45 mL, 8,39 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de uma mistura 2:3 não identificada do composto 3-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2, 2-dimetilpropil)-4-iodo-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e de 5-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)- 2,2-dimetilpropil)-4-iodo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (2,93 g, 5,59 mmol) em THF (40 mL) a -78°C. Depois de 1 h ora, 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,8 mL, 8,9 mmol) foi adicionado, gota a gota, e a reação foi deixada em agitação sob essas condições ao longo de 2 h. Em seguida, a reação foi imersa em um banho de gelo (0°C). Depois de mais 2 h, a reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradi- ente de eluição de 0 a 10% de acetato de etila em hexanos ao longo de 20 min, para render uma mistura 3:2 identificada de 3-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e 5-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (2,37 g, 80%) como um óleo incolor límpido. 1H RMN (DMSO-d6, 27°C) -0,09 - (-0,05) (9H, m), 0,01 - 0,06 (6H, m), 0,73 - 0,84 (8H, m), 0,87 - 0,92 (9H, m), 1,24 (12H, s), 2,63 (1,2H, s), 2,85 (0,6H, s), 3,26 (0,8H, s), 3,33 (1,2H, s), 3,50 (2H, t), 5,33 (1,2H, s), 5,43 (8H, s), 7,54 (4H, s), 7,91 (0,6H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 525. Preparação de(1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(3-(3-(( terc - butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1 H-pirazol-4-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexano-1 -carboxamida e (1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(5-(3-(( terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2- dimetilpropil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5- cloropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida Isolado como uma proporção de 3:7 dos isômeros protegidos-SEM[0579] Lithium chloride isopropylmagnesium chloride complex in THF (1.3 M; 6.45 mL, 8.39 mmol) was added dropwise to a solution of an unidentified 2:3 mixture of compound 3-( 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2, 2-dimethylpropyl)-4-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole and 5-(3-((tert- butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-iodo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (2.93 g, 5.59 mmol) in THF (40 mL) at -78°C. After 1 hour, 2-isopropoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.8 mL, 8.9 mmol) was added dropwise and the reaction was allowed to cool. stirring under these conditions over 2 h. Then, the reaction was immersed in an ice bath (0°C). After an additional 2 h, the reaction was poured into saturated aqueous ammonium chloride. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x), and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution from 0 to 10% ethyl acetate in hexanes over 20 min, to yield an identified 3:2 mixture of 3-(3-((tert - butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-pyrazole and 5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (2.37 g, 80%) as a clear colorless oil. 1H NMR (DMSO-d6, 27°C) -0.09 - (-0.05) (9H, m), 0.01 - 0.06 (6H, m), 0.73 - 0.84 (8H , m), 0.87 - 0.92 (9H, m), 1.24 (12H, s), 2.63 (1.2H, s), 2.85 (0.6H, s), 3, 26 (0.8H, s), 3.33 (1.2H, s), 3.50 (2H, t), 5.33 (1.2H, s), 5.43 (8H, s), 7 .54 (4H, s), 7.91 (0.6H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 525. Preparation of(1S,3R)-3-acetamido-N -(4-(3-(3-(( tert -butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl )-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- 1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide and (1S,3R)-3- acetamido-N -(4-(5-(3-(( tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl )-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide Isolated as a 3:7 ratio of the SEM-protected isomers

[0580] PdCl2(dppf) (DCM aduto; 0,061 g, 0,07 mmol) e carbonato de césio (1,45 g, 4,46 mmol) foram adicionados a uma mistura desga- seificada de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-iodopiridin-2-il)ciclo- hexano-1-carboxamida (0,74 g, 1,49 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 12), uma mistura 3:2 de 3-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2- dimetilpropil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e 5-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2- dimetilpropil)-4-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (0,813 g, 1,55 mmol), 1,4-dioxano (12 mL), e água (2,5 mL). A mistura foi aquecida até 93°C e mantida sob essas condições ao longo de 18 h. A reação foi em seguida arrefecida, diluída com acetato de etila, e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resultante resíduo pre- to-esverdeado foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 50 a 100% de acetato de etila em hexano, em seguida 0 a 10% de metanol em acetato de etila, para render (1S,3R)-3- acetamido-N-(4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetilpropil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexano- 1-carboxamida e (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(3-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2,2-dimetil-propil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazol-4-il)-5-cloropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (0,75 g, 73%) em uma proporção de 3:7 de isômeros protegidos-SEM não identificado como um vidro âmbar claro. 1H RMN (DMSO-d6, 27°C) - 0,06 - 0,02 (15H, m), 0,61 (1,7H, s), 0,72 (4,3H, s), 0,81 (6,3H, s), 0,84 - 0,93 (4,7H, m), 1,04 - 1,22 (1H, m), 1,22 - 1,40 (3H, m), 1,71 - 1,87 (6H, m), 1,88 - 1,98 (1H, m), 2,58 - 2,73 (2,4H, m), 2,91 (0,6H, s), 3,12 (0,6H, s), 3,19 (1,4H, s), 3,55 - 3,67 (3H, m), 5,46 (1,3H, s), 5,57 (0,7H, s), 7,66 (0,3H, s), 7,78 (1H, d), 8,09 (0,7H, s), 8,12 - 8,15 (0,3H, s), 8,15-8,17 (0,7H, s), 8,42-8,44 (0,7H, s), 8,46 (0,3H, s), 10,64 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 692. Exemplo 82: Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6- hidróxi-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin- 2-il)ciclo-hexano-1 -carboxamida A mistura desconhecida de diastereômeros como a configuração hi- dróxi é desconhecida.[0580] PdCl2(dppf) (DCM adduct; 0.061 g, 0.07 mmol) and cesium carbonate (1.45 g, 4.46 mmol) were added to a degassed mixture of (1S,3R)-3 -acetamido-N-(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.74 g, 1.49 mmol; prepared according to Example 12), a 3:2 mixture of 3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1- ((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole and 5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-4-4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole (0.813 g, 1.55 mmol), 1,4-dioxane (12 mL), and water (2.5 mL). The mixture was heated to 93°C and maintained under these conditions for 18 h. The reaction was then cooled, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting greenish-black residue was purified by flash chromatography on silica, gradient elution of 50 to 100% ethyl acetate in hexane, then 0 to 10% methanol in ethyl acetate, to yield (1S,3R )-3-acetamido-N-(4-(3-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2,2-dimethylpropyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazole -4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane- 1-carboxamide and (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy )-2,2-dimethyl-propyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-chloropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide ( 0.75 g, 73%) in a 3:7 ratio of unidentified SEM-protected isomers as a light amber glass. 1H NMR (DMSO-d6, 27°C) - 0.06 - 0.02 (15H, m), 0.61 (1.7H, s), 0.72 (4.3H, s), 0.81 (6.3H, s), 0.84 - 0.93 (4.7H, m), 1.04 - 1.22 (1H, m), 1.22 - 1.40 (3H, m), 1 .71 - 1.87 (6H, m), 1.88 - 1.98 (1H, m), 2.58 - 2.73 (2.4H, m), 2.91 (0.6H, s) , 3.12 (0.6H, s), 3.19 (1.4H, s), 3.55 - 3.67 (3H, m), 5.46 (1.3H, s), 5.57 (0.7H, s), 7.66 (0.3H, s), 7.78 (1H, d), 8.09 (0.7H, s), 8.12 - 8.15 (0.3H , s), 8.15-8.17 (0.7H, s), 8.42-8.44 (0.7H, s), 8.46 (0.3H, s), 10.64 (1H , s). m/z: ES+ [M+H]+ 692. Example 82: Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-hydroxy-5,5-dimethyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide The unknown mixture of diastereomers as the hydroxy configuration is unknown.

[0581] Trióxido de enxofre de piridina (0,30 g, 1,9 mmol) foi adicionado a uma solução de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5-(3- hidróxi-2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida (0,48 g, 1,1 mmol, preparada no Exemplo 82a) em DCM (6,8 mL) e dimetilsulfóxido (3,4 mL) a 0°C. A solução resultante foi mantida sob essas condições ao longo de 15 minutos e, em seguida, vertida em acetato de etila e cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado a 50% e, em seguida, cloreto de sódio aquoso saturado a 100%. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resultante resíduo turvo foi recolhido em DCM e purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 40% de metanol em acetato de etila, para render um sólido de espuma branca (460 mg). O sólido foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XBrid- ge Phenyl Prep, sílica de 5 µ, diâmetro de 19 mm, comprimento de 100 mm) usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH4 a 0,2%, pH de 10) e metanol como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para render (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(6-hidróxi-5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida (255 mg, 53%) como um sólido de espuma branca. 1H RMN (DMSO-d6, 27°C) 0,99 - 1,16 (4H, m), 1,20 (3H, s), 1,23 - 1,4 0 (3H, m), 1,73 - 1,83 (6H, m), 1,89 (1H, d), 2,56 - 2,68 (1H, m), 2,75 (1H, d), 2,95 (1H, d), 3,50 - 3,63 (1H, m), 5,25 (1H, s), 6,92 (1H, s l), 7,75 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,36 (1H, s), 10,56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Exemplos 83 e 84: Preparação de (1R,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2- il)ciclo-hexano-1-carboxamida e (1S,3S)-3-acetamido-N -(4-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2- il)ciclo-hexano-1 -carboxamida Os Exemplos 83 e 84 são enantiômeros puros. A configuração absoluta para Exemplos 83 e 84 é desconhecida, mas estão em frente uma da outra. A configuração relativa é trans ara ambos os Exemplos 83 e 84.[0581] Pyridine sulfur trioxide (0.30 g, 1.9 mmol) was added to a solution of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5-(3- hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.48 g, 1.1 mmol, prepared in Example 82a) in DCM (6 .8 mL) and dimethyl sulfoxide (3.4 mL) at 0°C. The resulting solution was maintained under these conditions over 15 minutes and then poured into ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride. The layers were separated, and the organic layer was washed with 50% saturated aqueous sodium chloride and then 100% saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting cloudy residue was collected in DCM and purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 40% methanol in ethyl acetate, to yield a white foam solid (460 mg). The solid was further purified by preparative HPLC (Waters ) and methanol as eluents. Fractions containing the desired compound were concentrated under reduced pressure to yield (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(6-hydroxy-5,5-dimethyl-5,6-dihydro -4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (255 mg, 53%) as a white foam solid. 1H NMR (DMSO-d6, 27°C) 0.99 - 1.16 (4H, m), 1.20 (3H, s), 1.23 - 1.40 (3H, m), 1.73 - 1.83 (6H, m), 1.89 (1H, d), 2.56 - 2.68 (1H, m), 2.75 (1H, d), 2.95 (1H, d), 3.50 - 3.63 (1H, m), 5.25 (1H, s), 6.92 (1H, sl), 7.75 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8 .25 (1H, s), 8.36 (1H, s), 10.56 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 446. Examples 83 and 84: Preparation of (1R,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide and (1S,3S)-3-acetamido-N -(4-(5 ,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide Examples 83 and 84 are pure enantiomers. The absolute configuration for Examples 83 and 84 is unknown, but they are opposite each other. The relative configuration is transferred to both Examples 83 and 84.

[0582] Trietilamina (0,29 mL, 2,1 mmol) e anidrido acético (0,066 mL, 0,70 mmol) foram adicionados a trans-3-amino-N-(4-(5,5-dimetil- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexano-1-carboxamida racêmica (0,24 g, 0,64 mmol) em DCM (4 mL). Depois de se agitar à t. a. ao longo de 1 hora, a mistura foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi pu-rificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM, para render trans-3-acetamido-N-(4-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexano-1-carboxamida racêmica (0,270 g) como um óleo incolor. O material racêmico foi resolvido por HPLC preparativa (coluna Pheno- monex Lux C4, sílica de 20 µm, diâmetro de 50 mm, comprimento de 250 mm), usando uma mistura de 70/30 de heptano/IPA como eluente a 120 mL/min. As frações contendo o isômero 1 (eluição mais rápida) e o isômero 2 (eluição mais lenta) foram evaporadas até à secura. O isômero 1 (114 mg) foi purificado de novo por HPLC preparativa (coluna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílica de 5µ, diâmetro de 30 mm, comprimento de 100 mm), usando decrescentemente misturas polares de água (contendo NH3 a 1%) e MeCN como eluentes, para render o isômero 1 de trans-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (0,081 g, 31%).[0582] Triethylamine (0.29 mL, 2.1 mmol) and acetic anhydride (0.066 mL, 0.70 mmol) were added to trans-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-5, Racemic 6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.24 g, 0.64 mmol) in DCM (4 mL). After shaking at t. The. over 1 hour, the mixture was washed with water and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 10% MeOH in DCM, to yield trans-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6- racemic dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.270 g) as a colorless oil. The racemic material was resolved by preparative HPLC (Phemonex Lux C4 column, 20 µm silica, 50 mm diameter, 250 mm length), using a 70/30 heptane/IPA mixture as eluent at 120 mL/min. . The fractions containing isomer 1 (fastest elution) and isomer 2 (slowest elution) were evaporated to dryness. Isomer 1 (114 mg) was purified again by preparative HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD column, 5µ silica, 30 mm diameter, 100 mm length), using decreasingly polar mixtures of water (containing 1% NH3). and MeCN as eluents, to yield isomer 1 of trans-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3 -yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.081 g, 31%).

[0583] O isômero 2 de rans-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida (0,090 g, 34%) foi isolado a partir da primeira purificação preparativa quiral. Exemplo 83, Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1,29 (6H, s), 1,45 - 1,83 (9H, m), 1,86 (3H, s), 2,71 - 2,84 (1H, m), 2,94 (2H, s), 3,94 (2H, s), 7,54 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,22 - 8,34 (2H, m), 10,30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414. Exemplo 84, Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1,35 (6H, s), 1,44 - 1,92 (7H, m), 1,95 - 2,04 (4H, m), 2,54 (1H, s), 3,02 (2H, s), 3,94 (2H, s), 4,17 - 4,35 (1H, m), 5,57 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,08 (2H, d), 8,34 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 414. Condições Quirais Analíticas: [0583] Isomer 2 of rans-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)- 5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.090 g, 34%) was isolated from the first chiral preparative purification. Example 83, Isomer 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30 °C) 1.29 (6H, s), 1.45 - 1.83 (9H, m), 1.86 (3H, s) , 2.71 - 2.84 (1H, m), 2.94 (2H, s), 3.94 (2H, s), 7.54 (1H, d), 7.89 (1H, d), 8.22 - 8.34 (2H, m), 10.30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 414. Example 84, Isomer 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.35 (6H, s), 1.44 - 1.92 (7H, m), 1.95 - 2.04 (4H, m), 2.54 (1H, s), 3.02 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.17 - 4.35 (1H, m), 5.57 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.08 (2H, d), 8.34 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 414. Analytical Chiral Conditions:

[0584] Os procedimentos usados para preparar a trans-3-amino-N- (4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin- 2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida racêmica são descritos abaixo: Preparação de ácido trans-3-((terc-butoxicarbonil) amino)ciclo- hexano-1-carboxílico racêmico [0584] The procedures used to prepare trans-3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl )-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide racemic are described below: Preparation of racemic trans-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid

[0585] Uma solução de cloridrato de ácido trans-3-aminociclo- hexanocarboxílico racêmico (2,00 g, 11,1 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (7,9 mL, 44 mmol) em 1,4-dioxano (16 mL) e água (16 mL) foi arrefecida até 0 °C. Dicarbonato d e di-terc-butila (2,67 g, 12,25 mmol) foi em seguida adicionado em porções à mistura de reação, a qual foi deixada aquecer até à t. a. depois da porção final ter sido adicionada. A mistura de reação foi em seguida arrefecida até 0°C e ácido clorídrico aquoso a 2 M foi adicionado para ajustar o pH até 2. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e secas sobre Na2SO4. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi seco sob vácuo ao longo de 18 horas para render ácido trans-3-((tert- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexano-1-carboxílico racêmico (2,73 g, 101%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1,25 - 1,33 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,45 - 1,61 (6H, m), 1,71 - 1,81 (1H, m), 2,58 - 2,69 (1H, m), 3,55 (1H, s l), 6,71 (1H, s l), 12,03 (1H, s l). Preparação de trans-(-3-carbamoilciclo-hexil)carbamato de terc- butila racêmico [0585] A solution of racemic trans-3-aminocyclohexanecarboxylic acid hydrochloride (2.00 g, 11.1 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (7.9 mL, 44 mmol) in 1,4-dioxane (16 mL) and water (16 mL) were cooled to 0°C. Di-tert-butyl dicarbonate (2.67 g, 12.25 mmol) was then added in portions to the reaction mixture, which was allowed to warm to rt after the final portion was added. The reaction mixture was then cooled to 0°C and 2M aqueous hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2. The reaction mixture was extracted with EtOAc (2 x 200 mL), and the combined organic layers were washed. with water (100 mL) and dried over Na2SO4. The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting white solid was dried under vacuum over 18 hours to yield racemic trans-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid (2.73 g, 101%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 30°C) 1.25 - 1.33 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.45 - 1.61 (6H, m), 1 .71 - 1.81 (1H, m), 2.58 - 2.69 (1H, m), 3.55 (1H, sl), 6.71 (1H, sl), 12.03 (1H, sl ). Preparation of racemic tert-butyl trans-(-3-carbamoylcyclohexyl)carbamate

[0586] CDI (3,14 g, 19,39 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido trans-3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexanocarboxílico (1,73 g, 7,11 mmol) em DMF (15 mL) a 40°C. A mistura resu ltante foi mantida sob essas condições ao longo de 4 h. A mistura de reação foi em seguida arrefecida até 0°C, e sal de amônia de ácid o acético (3,49 g, 45,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até à t. a. e agitada ao longo de mais 60 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e a mistura resultante foi filtrada. O precipitado recolhido foi seco sob vácuo para dar trans-(3-carbamoilciclo- hexil)carbamato de terc-butila racémico (0,95 g, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1,45 (9H, s), 1,48 - 1,56 (2H, m), 1,62 - 1 ,78 (4H, m), 1,79 - 1,92 (2H, m), 2,45 (1H, dt), 3,84 (1H, s), 4,57 (1H, s), 5,35 (1H, s l), 5,66 (1H, s l). Preparação de (trans-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila racêmico [0586] CDI (3.14 g, 19.39 mmol) was added to a solution of trans-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexanecarboxylic acid (1.73 g, 7.11 mmol) in DMF (15 mL) at 40°C. The resulting mixture was maintained under these conditions for 4 h. The reaction mixture was then cooled to 0°C, and acetic acid ammonium salt (3.49 g, 45.3 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for a further 60 h. The reaction mixture was poured into ice water, and the resulting mixture was filtered. The collected precipitate was dried under vacuum to give racemic tert-butyl trans-(3-carbamoylcyclohexyl)carbamate (0.95 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 1.45 (9H, s), 1.48 - 1.56 (2H, m), 1.62 - 1.78 (4H, m), 1.79 - 1.92 (2H, m), 2.45 (1H, dt), 3.84 (1H, s), 4.57 (1H, s), 5.35 (1H, sl), 5.66 ( 1H, sl). Preparation of (trans-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl )carbamoyl)cyclohexyl)racemic tert-butylcarbamate

[0587] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,094 g, 0,08 mmol) foi adicionado a (trans-3-carbamoilciclo-hexil) carbamato de terc-butila racémica (0,235 g, 0,97 mmol), 3-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (0,215 g, 0,81 mmol, prepa- rado de acordo com o Exemplo 25), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- diil)bis(difenilfosfano) (0,094 g, 0,16 mmol) e carbonato de césio (0,791 g, 2,43 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (1,2 mL). A suspensão resultante foi desgaseificada ao longo de 10 minutos sob atmosfera de nitrogênio e, em seguida, agitada a 100°C ao longo de 48 h. A mistura foi arrefecida, diluída com água (40 mL), e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram evaporados para material em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica, gradiente de eluição de 0 a 60% de acetato de etila em heptano. As frações puras foram evaporadas até à secura para render (trans-3- ((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin- 2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila racêmico (0,322 g, 84%) como um sólido em espuma branco. m/z: ES+ [M+H]+ 472. Preparação de trans-3-amino-N -(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida racêmica [0587] Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.094 g, 0.08 mmol) was added to (trans-3-carbamoylcyclohexyl) racemic tert-butyl carbamate (0.235 g, 0.97 mmol), 3- (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl)-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (0.215 g, 0.81 mmol, prepared according to Example 25), (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl)bis(diphenylphosphane) (0.094 g, 0.16 mmol) and cesium carbonate (0.791 g, 2.43 mmol) in 1,4-dioxane (6 mL) and water (1.2 mL). The resulting suspension was degassed over 10 min under a nitrogen atmosphere and then stirred at 100°C over 48 h. The mixture was cooled, diluted with water (40 mL), and extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The combined organics were evaporated to crude material. The crude product was purified by flash chromatography on silica, elution gradient of 0 to 60% ethyl acetate in heptane. The pure fractions were evaporated to dryness to yield (trans-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl) Racemic tert-butyl-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate (0.322 g, 84%) as a white foamy solid. m/z: ES+ [M+H]+ 472. Preparation of trans-3-amino-N -(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b ]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1- racemic carboxamide

[0588] Ácido trifluoroacético (2,3 g, 20 mmol) foi adicionado a uma solução de (trans-3-((4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol- 3-il)-5-fluoropiridin-2-il)carbamoil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila racêmico (0,322 g, 0,68 mmol) em DCM (10 mL). Depois de 15 min, a reação foi purificada por cromatografia de permuta iônica usando uma coluna SCX. O produto desejado foi eluído da coluna usando NH3 a 1 M em MeOH, e as frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para render 3-amino-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (0,237 g, 93%) como uma película seca branca. m/z: ES+ [M+H]+ 372. Exemplo 85: Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-cloro-4-(5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexano-1 -carboxamida [0588] Trifluoroacetic acid (2.3 g, 20 mmol) was added to a solution of (trans-3-((4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)racemic tert-butyl carbamate (0.322 g, 0.68 mmol) in DCM (10 mL). After 15 min, the reaction was purified by ion exchange chromatography using an SCX column. The desired product was eluted from the column using 1 M NH3 in MeOH, and the product fractions were concentrated under reduced pressure to yield 3-amino-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro -4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (0.237 g, 93%) as a white dry film. m/z: ES+ [M+H]+ 372. Example 85: Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N -(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-di- hydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide

[0589] 5-Cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-amina (56,7 g, 215,7 mmol) e piridina (0,073 L, 863 mmol) foram adicionados a uma suspensão fina de ácido (1S,3R)-3- acetamidociclo-hexano-1-carboxílico (49,9 g, 84% p/p, 227 mmol) em EtOAc (1 L) sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, anidrido 1- propanofosfônico (T3P, >50% em peso em EtOAc; 206 g, 324 mmol) foi adicionado lentamente ao longo de 1 hora. Depois de um adicional de 20 h de agitação, água (400 mL) foi adicionada, e a mistura bifásica foi agitada ao longo de um adicional de 10 minutos. A camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado (300 mL) e água (300 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi retomado em acetonitrila (300 mL) e re- concentrado sob pressão reduzida. Acetonitrila (450 mL) foi novamente adicionado, e a suspensão resultante foi aquecida até 70°C. Cristais de sementes foram adicionados, e a suspensão espessa foi agitada a 50 °C ao longo de 3 h. A mistura foi em seguida arrefecida até 20°C e mantida sob essas condições ao longo de 3 dias. A suspensão foi filtrada, e o precipitado isolado foi lavado com acetonitrila (3 x 100 mL) e, em seguida, seco sob pressão reduzida a 45°C. Is so produziu (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida como um sólido cristalino esbranquiçado (83,2 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 23oC) 1,08 - 1,23 (1H, m), 1,33 (6H, s), 1,37 - 1,57 (3H, m), 1,86 - 2,04 (6H, m), 2,26 (1H, d), 2,38 - 2,52 (1H, m), 2,95 (2H, s), 3,79 - 3,92 (1H, m), 3,94 (2H, s), 5,51 (1H, d), 8,09 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,24 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Caracterização consistente com o Exemplo 14.[0589] 5-Chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-amine (56.7 g , 215.7 mmol) and pyridine (0.073 L, 863 mmol) were added to a fine suspension of (1S,3R)-3-acetamidocyclohexane-1-carboxylic acid (49.9 g, 84% w/w, 227 mmol) in EtOAc (1 L) under a nitrogen atmosphere. Then, 1-propanephosphonic anhydride (T3P, >50 wt% in EtOAc; 206 g, 324 mmol) was added slowly over 1 hour. After an additional 20 h of stirring, water (400 mL) was added, and the biphasic mixture was stirred for an additional 10 minutes. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium carbonate (300 ml) and water (300 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was taken up in acetonitrile (300 ml) and re-concentrated under reduced pressure. Acetonitrile (450 mL) was added again, and the resulting suspension was heated to 70°C. Seed crystals were added, and the thick suspension was stirred at 50 °C over 3 h. The mixture was then cooled to 20°C and maintained under these conditions for 3 days. The suspension was filtered, and the isolated precipitate was washed with acetonitrile (3 x 100 mL) and then dried under reduced pressure at 45°C. This only produced (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3 -yl)pyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide as an off-white crystalline solid (83.2 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 23oC) 1.08 - 1.23 (1H, m), 1.33 (6H, s), 1.37 - 1.57 (3H, m), 1.86 - 2 .04 (6H, m), 2.26 (1H, d), 2.38 - 2.52 (1H, m), 2.95 (2H, s), 3.79 - 3.92 (1H, m ), 3.94 (2H, s), 5.51 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.24 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 430. Characterization consistent with Example 14.

[0590] Os cristais obtidos a partir do Exemplo 85 foram analisados através de XRPD, confirmando que o sólido contém exclusivamente a Forma A, previamente caracterizada no Exemplo 14.[0590] The crystals obtained from Example 85 were analyzed using XRPD, confirming that the solid contains exclusively Form A, previously characterized in Example 14.

[0591] Os procedimentos usados para preparar os materiais de partida (5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3- il)piridin-2-amina e ácido (1S,3R)-3-acetamidociclo-hexano-1- carboxílico são descritos abaixo: Preparação de cloreto de cis-3-(isopropoxicarbonil)ciclo- hexanamínio [0591] The procedures used to prepare the starting materials (5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl) pyridin-2-amine and (1S,3R)-3-acetamidocyclohexane-1-carboxylic acid are described below: Preparation of cis-3-(isopropoxycarbonyl)cyclohexaminium chloride

[0592] Ácido clorídrico (5 a 6 M em 2-propanol; 16 mL) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-aminobenzôico (10 g, 73 mmol) em 2-propanol (100 mL). Em seguida, ródio (5% em Al2O3; 0,75 g, 0,36 mmol) foi adicionado, e a mistura foi submetida a uma atmosfera de hidrogênio 0,8 MPa (8 bar) a 100°C ao longo de 3 di as. Ácido clorídrico adicional (5 a 6 M em 2-propanol; 5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70°C em um recipiente de aço selado, ao longo de 2 dias adicionais. A mistura foi em seguida filtrada através de Celite®, usando lavagens de 2-propanol (2 x 10 mL) e de água (2 x 20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido branco. Esse sólido foi tratado com 2-propanol (50 mL) e reconcentrado sob pressão reduzida antes de ser suspenso em 100 mL de acetato de isopropila quente (70 °C). A mistura foi lentamente arrefecida a 20°C e, em seguida, agitada ao longo de um adicional de 15 minutos. A mistura foi filtrada, e o sólido recolhido foi lavado com acetato de isopropila (3 x 30 mL) e seco sob pressão reduzida para render cloreto de cis-3- (isopropoxicarbonil)ciclo-hexanaminio (7,5 g, 46%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, D2O, 23oC) 1,27 (6H, d), 1,30 - 1,57 (4H, m), 1,90 - 2,14 (3H, m), 2,28 (1H, d), 2,52 (1H, tt), 3,20 - 3,36 (1H, m), 5,01 (1H, hept). Preparação de 3-aminociclo-hexanocarboxilato de cis-isopropila [0592] Hydrochloric acid (5 to 6 M in 2-propanol; 16 mL) was added to a suspension of 3-aminobenzoic acid (10 g, 73 mmol) in 2-propanol (100 mL). Then, rhodium (5% in Al2O3; 0.75 g, 0.36 mmol) was added, and the mixture was subjected to a 0.8 MPa (8 bar) hydrogen atmosphere at 100°C over 3 days. to the. Additional hydrochloric acid (5 to 6 M in 2-propanol; 5 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C in a sealed steel container over an additional 2 days. The mixture was then filtered through Celite®, using 2-propanol (2 x 10 mL) and water (2 x 20 mL) washes. The filtrate was concentrated under reduced pressure to yield a white solid. This solid was treated with 2-propanol (50 mL) and reconcentrated under reduced pressure before being suspended in 100 mL of hot (70 °C) isopropyl acetate. The mixture was slowly cooled to 20°C and then stirred for an additional 15 minutes. The mixture was filtered, and the collected solid was washed with isopropyl acetate (3 x 30 mL) and dried under reduced pressure to yield cis-3-(isopropoxycarbonyl)cyclohexanaminium chloride (7.5 g, 46%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, D2O, 23oC) 1.27 (6H, d), 1.30 - 1.57 (4H, m), 1.90 - 2.14 (3H, m), 2.28 (1H , d), 2.52 (1H, tt), 3.20 - 3.36 (1H, m), 5.01 (1H, hept). Preparation of cis-isopropyl 3-aminocyclohexanecarboxylate

[0593] Uma solução de hidróxido de sódio (2,72 g, 68,1 mmol) em água (20 mL) foi lentamente adicionada a uma mistura de cloreto de cis-3-(isopropoxicarbonil)ciclo-hexanaminio (14,0 g, 62 mmol) em água (50 mL) e acetato de i-Pr (150 mL) a 20°C até um pH de 10,9 ser obtido. A camada aquosa foi extraída com acetato de i-Pr (2 x 50 mL), e a camada orgânica reunida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi reconcentrado a partir de acetato de isopropila (2 x 20 mL) para render 3-aminociclo-hexanocarboxilato de cis-isopropila como um óleo não viscoso incolor (11,86 g, 100% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 20oC) 0,83 - 0,97 (1H, m), 0,82 - 1,27 (5H, m), 1,11 (6H, d), 1,67 - 1,82 (3H, m), 1,93 - 2,02 (1H, m), 2,18 (1H, tt), 2,56 (1H, tt), 4,88 (1H, hept). Preparação de 3-acetamidociclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)- isopropila [0593] A solution of sodium hydroxide (2.72 g, 68.1 mmol) in water (20 mL) was slowly added to a mixture of cis-3-(isopropoxycarbonyl)cyclohexanaminium chloride (14.0 g , 62 mmol) in water (50 mL) and i-Pr acetate (150 mL) at 20°C until a pH of 10.9 is obtained. The aqueous layer was extracted with i-Pr acetate (2 x 50 mL), and the combined organic layer was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was reconcentrated from isopropyl acetate (2 x 20 mL) to yield cis-isopropyl 3-aminocyclohexanecarboxylate as a colorless, non-viscous oil (11.86 g, 100% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20oC) 0.83 - 0.97 (1H, m), 0.82 - 1.27 (5H, m), 1.11 (6H, d), 1.67 - 1 .82 (3H, m), 1.93 - 2.02 (1H, m), 2.18 (1H, tt), 2.56 (1H, tt), 4.88 (1H, hept). Preparation of (1S,3R)-isopropyl 3-acetamidocyclohexanecarboxylate

[0594] NOVOZYM 435 (3 g, adquirido a partir de Novozymes A/S, Dinamarca (atividade 10000 PLU/g)) foi adicionado a uma solução límpida de 3-aminociclo-hexanocarboxilato de cis-isopropila (59,4 g, 298 mmol) em acetato de isopropila (480 mL). A mistura foi agitada a 20°C ao longo de 12 h e, em seguida, filtrada. O precipitado recolhido foi lavado com acetato de isopropila (150 mL), e o filtrado foi lavado com ácido clorídrico aquoso (2 M; 200 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram de novo filtradas e concentradas sob pressão reduzida para um sólido branco (43 g). Esse sólido foi retomado em acetato de isopropila (2 x 200 mL) e reconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de isopropila (400 mL) e lavado com carbonato de sódio aquoso saturado (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e concentradas sob pressão reduzida para um sólido branco. Esse sólido foi retomado em acetato de isopropila (2 x 100 mL) e novamente reconcen- trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com ciclo- pentilmetileter (70 mL) e ciclo-hexano (140 mL). Isso rendeu uma suspensão, que foi aquecida até 70°C. Uma solução homo gênea foi obtida, a qual, depois de arrefecimento até 20°C, se to rnou uma mistura. Cristais de semente foram adicionados, a 50°C. A su spensão resultante foi agitada ao longo de 2 dias, seguida por filtração e lavagem do sólido com éter de ciclopentilmetila a 33% em ciclo-hexano (2 x 30 mL). Depois da secagem sob pressão reduzida, 3-acetamidociclo- hexanocarboxilato de (1S,3R)-isopropila (26,8 g, 40%) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 20 oC) 1,01 - 1,13 (1H, m), 1,20 (6H, d), 1,22 - 1,45 (3H, m), 1,77 - 1,93 (3H, m), 1,94 (3H, s), 2,12 - 2,26 (1H, m), 2,37 (1H, tt), 3,70 - 3,91 (1H, m), 4,96 (1H, p), 5,67 (1H, d).[0594] NOVOZYM 435 (3 g, purchased from Novozymes A/S, Denmark (activity 10000 PLU/g)) was added to a clear solution of cis-isopropyl 3-aminocyclohexanecarboxylate (59.4 g, 298 mmol) in isopropyl acetate (480 mL). The mixture was stirred at 20°C for 12 h and then filtered. The collected precipitate was washed with isopropyl acetate (150 mL), and the filtrate was washed with aqueous hydrochloric acid (2 M; 200 mL). The aqueous layer was extracted with isopropyl acetate (3 x 150 mL), and the combined organic layers were filtered again and concentrated under reduced pressure to a white solid (43 g). This solid was taken up in isopropyl acetate (2 x 200 mL) and reconcentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in isopropyl acetate (400 ml) and washed with saturated aqueous sodium carbonate (50 ml). The aqueous layer was extracted with isopropyl acetate (100 mL), and the combined organic layers were washed with water (50 mL) and concentrated under reduced pressure to a white solid. This solid was taken up in isopropyl acetate (2 x 100 mL) and reconcentrated again under reduced pressure. The resulting residue was treated with cyclopentylmethyl ether (70 ml) and cyclohexane (140 ml). This yielded a suspension, which was heated to 70°C. A homogeneous solution was obtained, which, after cooling to 20°C, became a mixture. Seed crystals were added at 50°C. The resulting suspension was stirred for 2 days, followed by filtration and washing the solid with 33% cyclopentylmethyl ether in cyclohexane (2 x 30 mL). After drying under reduced pressure, (1S,3R)-isopropyl 3-acetamidocyclohexanecarboxylate (26.8 g, 40%) was obtained as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20 oC) 1.01 - 1.13 (1H, m), 1.20 (6H, d), 1.22 - 1.45 (3H, m), 1.77 - 1.93 (3H, m), 1.94 (3H, s), 2.12 - 2.26 (1H, m), 2.37 (1H, tt), 3.70 - 3.91 (1H, m), 4.96 (1H, p), 5.67 (1H, d).

[0595] Condições analíticas de SFC: Tempo de Retenção: 1,9 min, 3-acetamidociclo-hexanocarboxilato de (1R,3S)-isopropila 2,7 min, 3-acetamidociclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-isopropila e. e. 99,9% 3-acetamidociclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-isopropila Preparação de ácido (1S,3R)-3-acetamidociclo-hexanocarboxílico [0595] SFC analytical conditions: Retention Time: 1.9 min, (1R,3S)-isopropyl 3-acetamidocyclohexanecarboxylate 2.7 min, (1S,3R)-isopropyl 3-acetamidocyclohexanecarboxylate ee 99.9% 3-acetamidocyclohexanecarboxylate of (1S,3R)-isopropyl Preparation of (1S,3R)-3-acetamidocyclohexanecarboxylic acid

[0596] Uma solução de hidróxido de sódio aquoso (3,8 M; 3,9 mL, 14,8 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 3-acetamidociclo-hexanocarboxilato de (1S,3R)-isopropila (1,71 g, 7,37 mmol) em MeOH (3 mL). A mistura foi agitada a 20°C ao longo de 1 hora e, em seguida, uma solução de ácido clorídrico aquoso (3,8 M; 4,5 mL) foi adicionada à mistura até um pH de 1 ter sido alcançado. Acetato de etila (10 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida a 40°C. O resíduo resultante foi n ovamente concentrado a partir de acetato de etila (2 x 10 mL) para render ácido (1S,3R)-3-acetamidociclo-hexanocarboxílico (1,4 g, 94%; 92% em peso) contaminado com cloreto de sódio como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 20 oC) 1,08 - 1,47 (4H, m), 1,78 - 1,99 (6H, m), 2,12 (1H, d), 2,3 - 2,45 (1H, m), 3,58 - 3,74 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 186. 3-Bromo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [0596] An aqueous sodium hydroxide solution (3.8 M; 3.9 mL, 14.8 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, to a solution of (1S,3R)-3-acetamidocyclohexanecarboxylate isopropyl (1.71 g, 7.37 mmol) in MeOH (3 mL). The mixture was stirred at 20°C over 1 hour and then an aqueous hydrochloric acid solution (3.8M; 4.5ml) was added to the mixture until a pH of 1 was reached. Ethyl acetate (10 mL) was added, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4 x 10 mL). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure at 40°C. The resulting residue was again concentrated from ethyl acetate (2 x 10 mL) to yield chloride-contaminated (1S,3R)-3-acetamidocyclohexanecarboxylic acid (1.4 g, 94%; 92% by weight). sodium as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 20 oC) 1.08 - 1.47 (4H, m), 1.78 - 1.99 (6H, m), 2.12 (1H, d), 2.3 - 2.45 (1H, m), 3.58 - 3.74 (1H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 186. 3-Bromo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole

[0597] Um reator foi carregado com 5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol (79,5 g, 525 mmol; preparado de acordo com o Exemplo 14) e CH2Cl2 (800 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. NBS (95,4 g, 533 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 15 minutos. A temperatura da reação foi mantida entre 20 e 23°C durante a adição. Depois de 0,5 h de agitação a 20°C, uma sol ução de Na2SO3 aquoso a 8% em peso(250 mL) foi adicionada, e a mistura bifásica foi agitada sob essas condições ao longo de 45 minutos. A camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado (1 x 250 mL, 1 x 200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida a 30 °C e 40 KPa (400 mbar). O resíduo resultante foi reconcentrado a partir de THF (3 x 100 mL) para render 3-bromo-5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (138 g, 99%; 81% em peso por análise da força RMN) como um óleo marrom pálido. Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 20oC) 1,29 (6H, s), 2,64 (2H, s), 3,89 (2H, s), 7,41 (1H, s). Preparação de 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol [0597] A reactor was charged with 5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (79.5 g, 525 mmol; prepared according to Example 14) and CH2Cl2 (800 mL) under a nitrogen atmosphere. NBS (95.4 g, 533 mmol) was added in portions over 15 minutes. The reaction temperature was maintained between 20 and 23°C during the addition. After 0.5 h of stirring at 20 ° C, an 8 wt% aqueous Na2SO3 solution (250 mL) was added, and the two-phase mixture was stirred under these conditions for 45 minutes. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium carbonate (1 x 250 mL, 1 x 200 mL) and water (100 mL). The organic layer was then concentrated under reduced pressure at 30°C and 40 KPa (400 mbar). The resulting residue was reconcentrated from THF (3 x 100 mL) to yield 3-bromo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (138 g, 99%; 81% by weight by NMR force analysis) as a pale brown oil. This material was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20oC) 1.29 (6H, s), 2.64 (2H, s), 3.89 (2H, s), 7.41 (1H, s). Preparation of 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2- b]pyrazole

[0598] Uma solução de butillítio (2,5 M em hexanos; 0,309 L, 774 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução de 3-bromo-5,5- dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (137 g, 516 mmol; 81% em peso) e borato de triisopropila (0,21 L, 929 mmol) em THF (0,7 L) e tolueno (0,7 L) a -70°C, sob uma atmosfera de nitro gênio, em um balão 3L de 3 gargalos equipado com um termômetro. A temperatura da reação foi mantida entre -65 e -70°C durante a adição. Depois da adição estar completa a solução de 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (91 g, 774 mmol) em tolueno (0,5 L) foi adicionada ao longo de 10 minutos. A mistura foi lentamente deixada a atingir a t. a. no banho de gelo e em seguida foi agitada ao longo de um adicional de 18 h. A mistura de reação foi transferida para um reator de 5 L, contendo uma solução a 10°C a frio de cloreto de amônio aquoso saturado (2 ,5 L). A mistura bifásica foi agitada ao longo de 15 minutos a 20 °C , e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 500 mL) seguida por concentração a 35°C para render 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2- il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol como um sólido amarelo claro (194 g, 92%; 64% em peso por análise da força RMN). Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 20oC) 1,21 (6H, s), 1,26 (12H, s), 2,77 (2H, s), 3,84 (2H, s), 7,74 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 263. Preparação de 5-cloro-4-iodopiridin-2-amina [0598] A solution of butyllithium (2.5 M in hexanes; 0.309 L, 774 mmol) was slowly added to a solution of 3-bromo-5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazole (137 g, 516 mmol; 81% by weight) and triisopropyl borate (0.21 L, 929 mmol) in THF (0.7 L) and toluene (0.7 L) at - 70°C, under a nitrogen atmosphere, in a 3L 3-neck flask equipped with a thermometer. The reaction temperature was maintained between -65 and -70°C during the addition. After the addition was complete the solution of 2,3-dimethylbutane-2,3-diol (91 g, 774 mmol) in toluene (0.5 L) was added over 10 minutes. The mixture was slowly allowed to come to rt in the ice bath and then stirred for an additional 18 h. The reaction mixture was transferred to a 5 L reactor containing a cold 10°C solution of saturated aqueous ammonium chloride (2.5 L). The biphasic mixture was stirred for 15 minutes at 20°C, and the organic layer was washed with water (2 x 500 mL) followed by concentration at 35°C to yield 5,5-dimethyl-3-(4,4 ,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole as a light yellow solid (194 g, 92% ; 64% by weight by NMR force analysis). This material was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20oC) 1.21 (6H, s), 1.26 (12H, s), 2.77 (2H, s), 3.84 (2H, s), 7.74 ( 1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 263. Preparation of 5-chloro-4-iodopyridin-2-amine

[0599] 5-Cloro-2-fluoro-4-iodopiridina (90 g, 350 mmol) dissolvida em NMP (200 mL) foi adicionada a uma solução a 10°C de concentração de hidróxido de amônio aquoso (aq 26%;. 298 g, 4,54 mol). A temperatura da reação foi mantida abaixo de 10°C du rante a adição. O recipiente foi selado e em seguida aquecido a 100°C . Depois de 18 h, a mistura foi arrefecida até à t. a., depois disso, foi obtida uma suspensão. A mistura em bruto foi combinada com o obtido em uma experiência em pequena escala realizada sob condições idênticas começando com 8 g (31 mmol) de 5-cloro-2-fluoro-4-iodopiridina. MTBE (500 mL) e água foram adicionados (200 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com MTBE (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e em seguida concentradas sob pressão reduzida para um sólido bege. Esse sólido foi novamente concentrado sob pressão reduzida a partir de MTBE (2 x 200 mL) para remover a água residual. Em seguida, a mistura em bruto foi dissolvido em tolueno quente (65 °C) (400 mL) usando um evaporador rotativo. A mistura foi, em seguida lentamente deixada a atingir os 45 °C tendo depois sido adicionad os cristais de semente. A suspensão obtida foi lentamente deixada a arrefecer até 10°C e, em seguida, foi agitada ao longo de um adic ional de 18 h sob essas condições. A suspensão foi filtrada e o sólido recolhido foi lavado com tolueno gelado (2 x 70 mL). Isso produziu 5-cloro-4-iodopiridin- 2-amina (63,8 g, 65,9%) comop um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 20oC) 6,23 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,92 (1H, s). Preparação de 5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-amina [0599] 5-Chloro-2-fluoro-4-iodopyridine (90 g, 350 mmol) dissolved in NMP (200 mL) was added to a solution at 10 ° C concentration of aqueous ammonium hydroxide (aq 26%;. 298 g, 4.54 mol). The reaction temperature was maintained below 10°C during the addition. The container was sealed and then heated to 100°C. After 18 h, the mixture was cooled to rt, after which a suspension was obtained. The crude mixture was combined with that obtained in a small-scale experiment carried out under identical conditions starting with 8 g (31 mmol) of 5-chloro-2-fluoro-4-iodopyridine. MTBE (500 mL) and water were added (200 mL). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted with MTBE (2 x 250 mL). The combined organic layers were washed with water (100 mL) and then concentrated under reduced pressure to a beige solid. This solid was again concentrated under reduced pressure from MTBE (2 x 200 mL) to remove residual water. Then, the crude mixture was dissolved in hot (65 °C) toluene (400 mL) using a rotary evaporator. The mixture was then slowly allowed to reach 45°C and the seed crystals were then added. The suspension obtained was slowly allowed to cool to 10°C and then stirred for an additional 18 h under these conditions. The suspension was filtered and the collected solid was washed with ice-cold toluene (2 x 70 mL). This yielded 5-chloro-4-iodopyridin-2-amine (63.8 g, 65.9%) as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 20oC) 6.23 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.92 (1H, s). Preparation of 5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-amine

[0600] Carbonato de potássio (81 g, 582,6 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (3,41 g, 4,66 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma mistura desgaseificada de 5-cloro-4-iodopiridin-2-amina (59,9 g, 233 mmol), e 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol (64% em peso; 110 g, 268 mmol), em acetonitrila (500 mL) e água (500 mL). A mistura bifásica de cor vermelha pálida límpida foi aquecida até 50°C. Depois de agitação v igorosa ao longo de 2 h, Pd(dppf)Cl2 (1,0 g, 1,4 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada ao longo de um adicional de 20 h sob essas condições. A mistura foi em seguida arrefecida até 20°C e acetato de eti la (450 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (200 mL), o Pd-scavenger Silicycle (SilaMetS)-thiol, (cat# R51030B; 20 g) foi em seguida adicionado à camada orgânica, e a mistura foi adicionalmente agitada ao longo de 2 h a 20°C. A mistura foi, em seguida, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para um sólido marrom. Esse sólido foi dissolvido em DCM (100 mL), e a solução foi em seguida filtrada através de uma almofada curta de sílica- gel, eluindo com 2-propanol a 5% em CH2Cl2. As frações de produto foram concentradas sob pressão reduzida para dar origem a um sólido marrom. Metilisobutilcetona (MIBK, 250 mL) foi adicionada, e a suspensão resultante foi aquecida a 70°C e depois lentamente arrefecida até 20°C. A suspensão resultante foi agitada sob es sas condições ao longo de 18 h e, em seguida, filtrada, lavada com isobutilcetona de metila (5 x 30 mL) para render 5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-amina como um sólido cor de rosa fraco (50,7 g, 193 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 20oC) 1,28 (6H, s), 2,81 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,56 (2H, s l), 6,41 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,03 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 263. Exemplo 86: Preparaçao de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil- 5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo- hexano-1 -carboxamida [0600] Potassium carbonate (81 g, 582.6 mmol) and Pd(dppf)Cl2 (3.41 g, 4.66 mmol) were added sequentially to a degassed mixture of 5-chloro-4-iodopyridin-2- amine (59.9 g, 233 mmol), and 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-di- hydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (64% by weight; 110 g, 268 mmol), in acetonitrile (500 mL) and water (500 mL). The clear pale red biphasic mixture was heated to 50°C. After vigorous stirring for 2 h, Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 1.4 mmol) was added, and the mixture was stirred for an additional 20 h under these conditions. The mixture was then cooled to 20°C and ethyl acetate (450 ml) was added. The layers were separated, and the organic layer was washed with water (200 mL), Pd-scavenger Silicycle (SilaMetS)-thiol, (cat# R51030B; 20 g) was then added to the organic layer, and the mixture was further stirred for 2 h at 20°C. The mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure to a brown solid. This solid was dissolved in DCM (100 mL), and the solution was then filtered through a short pad of silica gel, eluting with 5% 2-propanol in CH2Cl2. The product fractions were concentrated under reduced pressure to give a brown solid. Methylisobutylketone (MIBK, 250 mL) was added, and the resulting suspension was heated to 70°C and then slowly cooled to 20°C. The resulting suspension was stirred under these conditions for 18 h and then filtered, washed with methyl isobutyl ketone (5 x 30 mL) to yield 5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6- dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-amine as a faint pink solid (50.7 g, 193 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20oC) 1.28 (6H, s), 2.81 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.56 (2H, sl), 6.41 ( 1H, s), 7.83 (1H, s), 8.03 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 263. Example 86: Preparation of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl- 5,6-dihydro-4H- pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide

[0601] 4-(5,5-Dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5- fluoropiridin-2-amina (31,8 g, 129 mmol) e piridina (43,9 mL, 517 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio a 20°C a uma suspensão de ácido (1S,3R)-3-acetamidociclo-hexano-1- carboxílico (29,9 g, 136 mmol; 84% em peso, preparado de acordo com o Exemplo 85) em EtOAc (800 mL). T3P (>50% em peso em EtO- Ac; 123 g, 194 mmol) foi adicionado ao longo de 40 minutos, e a mistura resultante foi agitada ao longo de 21 h sob essas condições. Em seguida foi adicionada água (400 mL). A mistura resultante foi agitada ao longo de 10 minutos, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado (300 mL) e água (300 mL) antes de ser filtrada e a concentrada sob pressão reduzida, para render um semissólido marrom escuro. Acetonitrila (250 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida até 70°C tendo sido depois obtida uma solução marrom homogênea. A mistura foi deixada atingir a 60°C, acetonitrila adicional (200 mL) foi adicionada, e a pasta foi agitada ao longo de um adicional de 2 h, sob essas condições antes de ser deixada a arrefecer lentamente até 20°C. A suspensão obtida foi agitada ao longo de 3 dias, seguida por filtração e lavagem do sólido com CH3CN (250 mL). Depois de secar sob pressão reduzida a 48°C ao longo de 20 h, (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida (49,2 g, 119 mmol) foi obtido como um sólido cristalino esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 20 oC) 1,08 - 1,23 (1H, m), 1,33 (6H, s), 1,37 - 1,58 (3H, m), 1,88 - 1,94 (1H, m), 1,96 - 2,01 (5H, m), 2,26 (1H, d), 2,38 - 2,42 (1H, m), 3,00 (2H, s), 3,80 - 3,91 (1H, m), 3,93 (2H, s), 5,47 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,09 - 8,17 (2H, m), 8,31 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 414. Consistente com a caracterização no Exemplo 25.[0601] 4-(5,5-Dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-amine (31.8 g, 129 mmol) and pyridine (43.9 mL, 517 mmol) were added under a nitrogen atmosphere at 20°C to a suspension of (1S,3R)-3-acetamidocyclohexane-1-carboxylic acid (29.9 g , 136 mmol; 84% by weight, prepared according to Example 85) in EtOAc (800 mL). T3P (>50 wt% in EtO-Ac; 123 g, 194 mmol) was added over 40 minutes, and the resulting mixture was stirred over 21 h under these conditions. Then water (400 mL) was added. The resulting mixture was stirred for 10 minutes, and the layers were separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium carbonate (300 mL) and water (300 mL) before being filtered and concentrated under reduced pressure to yield a dark brown semisolid. Acetonitrile (250 mL) was added, and the mixture was heated to 70°C and a homogeneous brown solution was then obtained. The mixture was allowed to reach 60°C, additional acetonitrile (200 mL) was added, and the slurry was stirred for an additional 2 h under these conditions before being allowed to cool slowly to 20°C. The suspension obtained was stirred for 3 days, followed by filtration and washing the solid with CH3CN (250 mL). After drying under reduced pressure at 48°C over 20 h, (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [ 1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide (49.2 g, 119 mmol) was obtained as an off-white crystalline solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20 oC) 1.08 - 1.23 (1H, m), 1.33 (6H, s), 1.37 - 1.58 (3H, m), 1.88 - 1.94 (1H, m), 1.96 - 2.01 (5H, m), 2.26 (1H, d), 2.38 - 2.42 (1H, m), 3.00 (2H, s), 3.80 - 3.91 (1H, m), 3.93 (2H, s), 5.47 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.09 - 8.17 (2H, m), 8.31 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 414. Consistent with the characterization in Example 25.

[0602] Os cristais de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida obtida pelo procedimento descrito no Exemplo 86 foram analisados por XRPD. Os resultados são apresentados na tabela abaixo e são mostrados na Figura 5, que confirma que o sólido contém ex-clusivamente a Forma B.[0602] Crystals of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide obtained by the procedure described in Example 86 were analyzed by XRPD. The results are presented in the table below and are shown in Figure 5, which confirms that the solid exclusively contains Form B.

[0603] (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida, os picos principais da Forma B são mostrados na Tabela 3 abaixo: [0603] (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3-yl)- 5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide, the major peaks of Form B are shown in Table 3 below:

[0604] De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma forma cristalina, Forma B, que tem um padrão de difração de raios X em pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 8,3, 11,0, 13,1, 16,6, 19,4, 20,4, 22,3, 27,0, 27,2 e 28,6°. A análise DSC indicou que a Forma B funde com um ponto de início a 191°C e um pico a 193°C. A TGA indicou que a Forma B exibe uma perda de massa de cerca de 1,6% depois do aquecimento desde 22°C até 210°C. Um termograma DSC/TGA representativo é mostrado na Figura 6.[0604] In accordance with the present invention, there is provided a crystalline form, Form B, which has an X-ray powder diffraction pattern with specific peaks at about 2-theta = 8.3, 11.0, 13. 1, 16.6, 19.4, 20.4, 22.3, 27.0, 27.2 and 28.6°. DSC analysis indicated that Form B melts with a starting point at 191°C and a peak at 193°C. TGA indicated that Form B exhibits a mass loss of about 1.6% after heating from 22°C to 210°C. A representative DSC/TGA thermogram is shown in Figure 6.

Conversão da Forma A na Forma BConversion of Form A to Form B

[0605] 100 mg de (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6-di- hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida, Forma A (isolado a partir do Exemplo 25) foram adicio-nados em um balão de 20 mL. Ao balão, 2,0 mL de acetona foram adi-cionados para se obter uma suspensão. A pasta resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo do fim de semana e foi, em seguida, seco ao ar por evaporação. O resultante sólido branco obtido foi caracterizado e identificado como (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimetil-5,6- di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida, Forma B.[0605] 100 mg of (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b]pyrazol-3- yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide, Form A (isolated from Example 25) were added to a 20 mL flask. To the flask, 2.0 mL of acetone were added to obtain a suspension. The resulting slurry was stirred at room temperature over the weekend and was then air-dried by evaporation. The resulting white solid obtained was characterized and identified as (1S,3R)-3-acetamido-N-(4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1,2-b] pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)cyclohexane-1-carboxamide, Form B.

[0606] Os procedimentos usados para preparar o material de partida 4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5- fluoropiridin-2-amina são descritos abaixo: Preparação de 5-fluoro-4-iodopiridin-2-amina [0606] The procedures used to prepare the starting material 4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin- 2-amine are described below: Preparation of 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine

[0607] Um recipiente de hidrogenação de aço de 5L foi carregado com amônia aquosa (26%; 777 g, 11,9 mol) e 2,5-difluoro-4- iodopiridina (220 g, 913 mmol). A mistura foi arrefecida até 5°C, e NMP (500 mL) foi adicionado lentamente ao longo de minutos (liberação de gás). O recipiente foi selado e a mistura de reação foi em seguida aquecida até 100°C. Depois de 36 h, a temperatura d e reação foi reduzida para 90°C, e a reação foi mantida sob essas condições ao longo de 3,5 dias. A mistura foi em seguida arrefecida até 5°C e MTBE (1 L) e água (500 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com MTBE (2 x 500 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), filtradas e concentradas sob pressão re-duzida. O resultante sólido amarelo pálido foi reconcentrado a partir de MTBE (2 x 500 mL), e depois tolueno (400 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida até 70°C até se obter um a solução marrom homogênea. Heptano (500 mL) foi lentamente adicionado. A solução homogênea foi em seguida lentamente deixada a atingir os 18°C em um banho de água com cristais de semente adicionados uma vez que a mistura alcançou os 42°C. A mistura foi agitada d urante a noite sob essas condições. A suspensão foi filtrada, e o sólido recolhido foi lavado com 45% de tolueno em heptano (200 mL) seguida por secagem sob pressão reduzida a 40°C para render 5-fluoro-4- iodopiridin-2- amina (111 g, 51%) como um sólido cinzento pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 20oC) 4,52 (2H, s l), 6,89 (1H, d), 7,79 (1H, s). Preparação de 4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol- 3-il)-5-fluoropiridin-2-amina [0607] A 5L steel hydrogenation vessel was charged with aqueous ammonia (26%; 777 g, 11.9 mol) and 2,5-difluoro-4-iodopyridine (220 g, 913 mmol). The mixture was cooled to 5°C, and NMP (500 ml) was added slowly over minutes (gas evolution). The container was sealed and the reaction mixture was then heated to 100°C. After 36 h, the reaction temperature was reduced to 90 °C, and the reaction was maintained under these conditions for 3.5 days. The mixture was then cooled to 5°C and MTBE (1 L) and water (500 mL) were added. The aqueous layer was extracted with MTBE (2 x 500 mL), and the combined organic layers were washed with water (200 mL), filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting pale yellow solid was reconcentrated from MTBE (2 x 500 mL), and then toluene (400 mL) was added. The resulting mixture was heated to 70°C until a homogeneous brown solution was obtained. Heptane (500 mL) was slowly added. The homogeneous solution was then slowly allowed to reach 18°C in a water bath with seed crystals added once the mixture reached 42°C. The mixture was stirred overnight under these conditions. The suspension was filtered, and the collected solid was washed with 45% toluene in heptane (200 mL) followed by drying under reduced pressure at 40°C to yield 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (111 g, 51 %) as a pale gray solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20oC) 4.52 (2H, sl), 6.89 (1H, d), 7.79 (1H, s). Preparation of 4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-amine

[0608] Carbonato de potássio (63,1 g, 457 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,67 g, 3,66 mmol) foram adicionados sequencialmente sob atmosfera de nitrogênio a uma mistura desgaseificada de 5-fluoro-4-iodopiridin-2- amina (43,5 g, 182,8 mmol), e 5,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol (86 g, 210 mmol; 64% em peso; preparado de acordo com o Exemplo 85), em acetonitri- la (400 mL) e água (400 mL). A mistura bifásica de cor vermelha pálida foi aquecida até 50°C e vigorosamente agitada ao lo ngo de 5 h. A reação foi arrefecida e, em seguida, foi adicionado acetato de etila (400 mL). As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água (200 mL). O Pd-scavenger Silicycle (SilaMetS)-thiol, (cat# R51030B, 10 g) foi adicionado à camada orgânic,a e a mistura foi em seguida agitada durante a noite a 20°C. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um sólido marrom. Isopropanol (200 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 70°C o que deu origem a uma solução marrom escura h omogênea. A mistura foi em seguida lentamente deixada a arrefecer até 20°C e depois agitada ao longo de 15 h. A suspensão obtida foi filtrada e o sólido recolhido foi lavado com isopropanol a frio (4 °C) (3 x 30 mL) para render 4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)-5- fluoropiridin-2-amina (32 g, 71%) como um sólido marrom pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 20 oC) 1,34 (6H, s), 2,91 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,30 (2H, s), 6,51 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,93 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 247.[0608] Potassium carbonate (63.1 g, 457 mmol) and Pd(dppf)Cl2 (2.67 g, 3.66 mmol) were added sequentially under nitrogen atmosphere to a degassed mixture of 5-fluoro-4- iodopyridin-2-amine (43.5 g, 182.8 mmol), and 5,5-dimethyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazole (86 g, 210 mmol; 64% by weight; prepared according to Example 85), in acetonitrile (400 mL) and water (400 mL). The pale red biphasic mixture was heated to 50°C and stirred vigorously for 5 h. The reaction was cooled and then ethyl acetate (400 mL) was added. The layers were separated, and the organic layer was washed with water (200 mL). Pd-scavenger Silicycle (SilaMetS)-thiol, (cat# R51030B, 10 g) was added to the organic layer and the mixture was then stirred overnight at 20°C. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield a brown solid. Isopropanol (200 mL) was added, and the mixture was heated to 70°C which gave a homogeneous dark brown solution. The mixture was then slowly allowed to cool to 20°C and then stirred for 15 h. The obtained suspension was filtered and the collected solid was washed with cold (4 °C) isopropanol (3 x 30 mL) to yield 4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)-5-fluoropyridin-2-amine (32 g, 71%) as a pale brown solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 20 oC) 1.34 (6H, s), 2.91 (2H, s), 3.95 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.51 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.93 (1H, d). m/z: ES+ [M+H]+ 247.

[0609] Todas as referências citadas no presente documento, incluindo patentes, pedidos de patentes, artigos, manuais, e semelhantes, e as referências citadas nos mesmos, tanto quanto ainda não o estão, são desse modo incorporadas no presente documento a título de referência na sua totalidade para todos os propósitos.[0609] All references cited in this document, including patents, patent applications, articles, manuals, and the like, and references cited therein, to the extent not yet cited, are hereby incorporated into this document by way of reference in its entirety for all purposes.

Claims (7)

1. Forma cristalina caracterizada pelo fato de que é de (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida, em uma forma cristalina pura definida por picos específicos em 2-teta = 5,9, 7,0, 9,4, 10,5, 11,5, 11,7, 17,6, 18,0, 20,2. e 21,0° no seu difratograma de pó por raios X e um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) com um ponto de início em 191°C e um pico em 193°C.1. Crystalline form characterized by the fact that it is (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1 ,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide, in a pure crystalline form defined by specific peaks at 2-theta = 5.9, 7.0, 9.4, 10.5 , 11.5, 11.7, 17.6, 18.0, 20.2. and 21.0° on its X-ray powder diffractogram and a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram with a starting point at 191°C and a peak at 193°C. 2. Composto, caracterizado pelo fato de que é (1S,3R)-3- acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2- b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.2. Compound, characterized by the fact that it is (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-pyrrole [1, 2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4- (5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo- hexanocarboxamida3. Compound according to claim 2, characterized by the fact that it is (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4- (5,5-dimethyl-5,6-dihydro -4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide 4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável do (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-cloro-4-(5,5-dimetil-5,6-di-hidro-4H- pirrolo [1,2-b]pirazol-3-il)piridin-2-il)ciclo-hexanocarboxamida.4. Compound according to claim 2, characterized by the fact that it is a pharmaceutically acceptable salt of (1S,3R)-3-acetamido-N-(5-chloro-4-(5,5-dimethyl-5,6 -dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide. 5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.5. Pharmaceutical composition, characterized by the fact that it comprises a compound, as defined in any one of claims 1 to 4. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.6. Compound according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it is for use in the treatment of cancer. 7. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar câncer.7. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 4, characterized by the fact that it is in the preparation of a medicine to treat cancer.