BR112017026291B1 - SOLID DISPERSIONS, PHARMACEUTICAL OR NUTRACEUTICAL FORMULATIONS AND METHOD FOR PREPARING A SOLID DISPERSION - Google Patents

Abstract

DISPERSÕES SÓLIDAS, FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS OU NUTRACÊUTICAS E MÉTODO PARA PREPARAR UMA DISPERSÃO SÓLIDA. A presente invenção se refere a uma dispersão sólida que compreende a coenzima Q10 e um fosfolipídeo, na presença de um derivado celulósico e/ou um material polimérico selecionado a partir do grupo que consiste de polivinilpirrolidona, acetato de polivinila, ácido polimetacrílico, metacrilato de polimetila, poloxâmeros, quitosana, alginatos, ácido hialurônico, pectina, pululana, ciclodextrinas, polímeros de amido e succinato de D-alfa-tocoferil- polietilenoglicol 1000.SOLID DISPERSIONS, PHARMACEUTICAL OR NUTRACEUTICAL FORMULATIONS AND METHOD FOR PREPARING A SOLID DISPERSION. The present invention relates to a solid dispersion comprising coenzyme Q10 and a phospholipid, in the presence of a cellulosic derivative and/or a polymeric material selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, polymethacrylic acid, polymethyl methacrylate , poloxamers, chitosan, alginates, hyaluronic acid, pectin, pullulan, cyclodextrins, starch polymers and D-alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000 succinate.

Description

[001]. A presente invenção se refere a dispersões sólidas que compreendem a coenzima Q10 e fosfolipídeos, a um processo para sua preparação e a composições farmacêuticas, nutracêuticas e cosméticas que os contenham.[001]. The present invention relates to solid dispersions comprising coenzyme Q10 and phospholipids, a process for their preparation and pharmaceutical, nutraceutical and cosmetic compositions containing them.

[002]. A coenzima Q10, também conhecida como ubidecarenona ou ubiquinona, é uma substância endógena lipofílica presente na maior parte das células eucarióticas, concentrada primariamente nas mitocôndrias. Essa coenzima Q10 participa das reações óxido-redutoras mitocondriais da cadeia de transporte de elétrons para geração de energia, na forma de trifostato de adenosina (ATP). A coenzima Q10 pode existir em três estados de oxidação: (1) a forma totalmente reduzida (ubiquinol); (2) a forma intermediária como radical (semiquinona); e (3) a forma totalmente oxidada (ubiquinona). A coenzima Q10 existe em nosso corpo em todas essas formas, e mantém-se um equilíbrio fisiológico entre as formas oxidada e reduzida. [002]. Coenzyme Q10, also known as ubidecarenone or ubiquinone, is an endogenous lipophilic substance present in most eukaryotic cells, concentrated primarily in mitochondria. This coenzyme Q10 participates in mitochondrial oxidation-reduction reactions of the electron transport chain for energy generation, in the form of adenosine triphosphate (ATP). Coenzyme Q10 can exist in three oxidation states: (1) the fully reduced form (ubiquinol); (2) the intermediate form as radical (semiquinone); and (3) the fully oxidized form (ubiquinone). Coenzyme Q10 exists in our body in all of these forms, and a physiological balance is maintained between the oxidized and reduced forms.

[003]. O nome ubidecarenona ou ubiquinona (ou ubiquinol, no caso da forma reduzida) se refere ao fato de que a coenzima Q10 se encontra onipresentemente distribuída nos órgãos do corpo humano, mas se concentra primariamente nos órgãos com exigência energética mais alta (tais como coração, fígado e pulmões).[003]. The name ubidecarenone or ubiquinone (or ubiquinol, in the case of the reduced form) refers to the fact that coenzyme Q10 is ubiquitously distributed in the organs of the human body, but is concentrated primarily in organs with higher energy requirements (such as the heart, liver and lungs).

[004]. O nome ubiquinona também se refere à sua estrutura de quinona, enquanto o número 10 corresponde ao número das unidades de isoprenila em sua cauda.[004]. The name ubiquinone also refers to its quinone structure, while the number 10 corresponds to the number of isoprenyl units in its tail.

[005]. A coenzima Q10 também pode ser introduzida no corpo humano com a dieta, mesmo que a contribuição da coenzima Q10 endógena para seus níveis plasmáticos fisiológicos não tenha sido esclarecida. As fontes mais ricas de coenzima Q10 dietética incluem carne, aves e peixes, enquanto frutas, legumes, verduras e ovos constituem fontes limitadas de coenzima Q10.[005]. Coenzyme Q10 can also be introduced into the human body with the diet, even though the contribution of endogenous coenzyme Q10 to its physiological plasma levels has not been clarified. The richest sources of dietary coenzyme Q10 include meat, poultry and fish, while fruits, vegetables and eggs constitute limited sources of coenzyme Q10.

[006]. Como a deficiência de coenzima Q10 é rara, a suplementação oral de coenzima Q10 é usada principalmente para manter a homeostasia corporal, para promover a saúde cardíaca, como reforço energético e também para tratar diferentes doenças, tais como envelhecimento, doenças periodontais, comprometimento de memória, fadiga, doenças coronarianas, pressão sanguínea alta e comprometimento do sistema imune.[006]. As coenzyme Q10 deficiency is rare, oral coenzyme Q10 supplementation is mainly used to maintain body homeostasis, to promote heart health, as an energy booster and also to treat different diseases such as aging, periodontal diseases, memory impairment , fatigue, coronary heart disease, high blood pressure and compromised immune system.

[007]. A suplementação de coenzima Q10 pode ser particularmente útil para pessoas idosas, pois relata-se que os níveis fisiológicos teciduais e plasmáticos de coenzima Q10 diminuem com a idade.[007]. Coenzyme Q10 supplementation may be particularly useful for older people, as physiological tissue and plasma levels of coenzyme Q10 are reported to decline with age.

[008]. A coenzima Q10 é um pó cristalino laranja-amarelado, com baixo ponto de fusão (cerca de 50oC).[008]. Coenzyme Q10 is a yellowish-orange crystalline powder, with a low melting point (around 50oC).

[009]. A atividade de suplementação de coenzima Q10 pode ser fortemente limitada por suas propriedades farmacocinéticas ruins e, particularmente, por sua biodisponibilidade oral bastante baixa, devido ao fato de que a coenzima Q10 é comercializada em uma forma totalmente cristalina e é caracterizada por alta lipofilicidade e peso molecular relativamente alto.[009]. The activity of coenzyme Q10 supplementation may be strongly limited by its poor pharmacokinetic properties and particularly by its rather low oral bioavailability, due to the fact that coenzyme Q10 is marketed in a fully crystalline form and is characterized by high lipophilicity and weight. relatively high molecular weight.

[0010]. Várias abordagens de formulação têm sido aplicadas para promover a biodisponibilidade da CoQ10, incluindo sistemas de administração autoemulsificantes, inclusão em ciclodextrinas, dispersão sólida, formulações lipofílicas, microesferas, nanopartículas, etc, mas a absorção da coenzima Q10 na circulação sistêmica ainda permanece um desafio.[0010]. Various formulation approaches have been applied to promote the bioavailability of CoQ10, including self-emulsifying delivery systems, inclusion in cyclodextrins, solid dispersion, lipophilic formulations, microspheres, nanoparticles, etc., but the absorption of coenzyme Q10 into systemic circulation still remains a challenge.

[0011]. Verificou-se agora que a preparação de uma dispersão sólida de coenzima Q10 e fosfolipídeos, na presença de outros ingredientes tais como derivados celulósicos (metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina e afins) e/ou outros materiais poliméricos (incluindo [mas não se limitando] polivinilpirrolidona, acetato de polivinila, ácido polimetacrílico, metacrilato de polimetila, poloxâmeros e afins), permite um alto grau de amorfização da coenzima Q10, determinando aumento da solubilidade, taxa de dissolução mais rápida e, com isso, melhor biodisponibilidade oral.[0011]. It has now been found that the preparation of a solid dispersion of coenzyme Q10 and phospholipids, in the presence of other ingredients such as cellulosic derivatives (methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose and the like) and/or other polymeric materials (including [but not limited to] limiting] polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, polymethacrylic acid, polymethyl methacrylate, poloxamers and the like), allows a high degree of amorphization of coenzyme Q10, determining increased solubility, faster dissolution rate and, therefore, better oral bioavailability.

[0012]. Os derivados celulósicos mencionados acima e outros materiais poliméricos podem contribuir para estabilizar a forma amorfa da coenzima Q10 para evitar sua recristalização na forma cristalina menos biodisponível.[0012]. The cellulosic derivatives mentioned above and other polymeric materials can contribute to stabilizing the amorphous form of coenzyme Q10 to prevent its recrystallization into the less bioavailable crystalline form.

[0013]. O papel dos fosfolipídeos pode não ser limitado a facilitar a dispersão da coenzima Q10 nos fluidos gastrointestinais, mas também pode ter o efeito de intensificar a capacidade da coenzima Q10 de atravessar as biomembranas ricas em lipídeos e alcançar a circulação.[0013]. The role of phospholipids may not be limited to facilitating the dispersion of coenzyme Q10 into gastrointestinal fluids, but may also have the effect of enhancing the ability of coenzyme Q10 to cross lipid-rich biomembranes and reach the circulation.

[0014]. Essas dispersões sólidas também são caracterizadas por propriedades tecnológicas adequadas para serem incorporadas facilmente em diferentes formas de dosagem para permitir fácil administração.[0014]. These solid dispersions are also characterized by suitable technological properties to be easily incorporated into different dosage forms to enable easy administration.

[0015]. A presente invenção se refere a uma dispersão sólida que compreende: a coenzima Q10, um fosfolipídeo, um ou mais derivados celulósicos selecionados a partir do grupo que consiste de carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; e/ou um material polimérico selecionado a partir do grupo que consiste de polivinilpirrolidona, acetato de polivinila, ácido polimetacrílico, metacrilato de polimetila, poloxâmeros, quitosana, alginatos, ácido hialurônico, pectina, pululana, ciclodextrinas, polímeros de amido e succinato de D-alfa-tocoferil- polietilenoglicol 1000.[0015]. The present invention relates to a solid dispersion comprising: coenzyme Q10, a phospholipid, one or more cellulosic derivatives selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, acetate-phthalate cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate; and/or a polymeric material selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, polymethacrylic acid, polymethyl methacrylate, poloxamers, chitosan, alginates, hyaluronic acid, pectin, pullulan, cyclodextrins, starch polymers and D-succinate alpha-tocopheryl- polyethylene glycol 1000.

[0016]. O fosfolipídeo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de lecitinas da soja, girassol ou ovo, fosfatidilcolina, fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina, em que os grupos acílicos podem ser os mesmos ou diferentes, que são derivados predominantemente dos ácidos palmítico, esteárico, oleico, linoleico e linolênico.[0016]. The phospholipid may be selected from the group consisting of soybean, sunflower or egg lecithins, phosphatidylcholine, phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine, in which the acyl groups may be the same or different, which are predominantly derived from palmitic, stearic, oleic, linoleic and linolenic.

[0017]. Na presente invenção, todas as proporções são de peso.[0017]. In the present invention, all proportions are by weight.

[0018]. A proporção de coenzima Q10/fosfolipídeo é preferivelmente de 0,2 a 2, mais preferivelmente 0,5 a 1.[0018]. The coenzyme Q10/phospholipid ratio is preferably 0.2 to 2, more preferably 0.5 to 1.

[0019]. A proporção de coenzima Q10 com relação a derivado celulósico é preferivelmente de 0,2 a 2, mais preferivelmente 0,5 a 1.[0019]. The ratio of coenzyme Q10 to cellulosic derivative is preferably 0.2 to 2, more preferably 0.5 to 1.

[0020]. A proporção de coenzima Q10 com relação a material polimérico é de 0,2 a 10, mais preferivelmente 0,5 a 5.[0020]. The ratio of coenzyme Q10 to polymeric material is 0.2 to 10, more preferably 0.5 to 5.

[0021]. As dispersões sólidas da presente invenção proporcionam coenzima Q10 com grau aumentado de amorfização e redução da tendência de recristalizar em uma forma menos biodisponível. As dispersões sólidas têm melhorado as propriedades tecnológicas que facilitam a incorporação do complexo em diferentes formulações farmacêuticas, nutracêuticas e cosméticas.[0021]. The solid dispersions of the present invention provide coenzyme Q10 with an increased degree of amorphization and reduced tendency to recrystallize into a less bioavailable form. Solid dispersions have improved technological properties that facilitate the incorporation of the complex into different pharmaceutical, nutraceutical and cosmetic formulations.

[0022]. As dispersões sólidas de acordo com a presente invenção são preparadas por meio de um método que compreende as etapas de: i) preparação de uma suspensão de um ou mais derivados celulósicos, do fosfolipídeo e/ou do material polimérico em um solvente orgânico; ii) preparação de uma solução de coenzima Q10 em um solvente orgânico; iii) mistura da solução obtida na etapa ii) com a suspensão obtida na etapa i); iv) mistura da suspensão obtida na etapa iii) a uma temperatura entre 40 e 70oC; v) remoção do solvente, preferivelmente sob pressão reduzida, a partir da suspensão obtida na etapa iv).[0022]. Solid dispersions according to the present invention are prepared by means of a method comprising the steps of: i) preparing a suspension of one or more cellulosic derivatives, phospholipid and/or polymeric material in an organic solvent; ii) preparation of a solution of coenzyme Q10 in an organic solvent; iii) mixing the solution obtained in step ii) with the suspension obtained in step i); iv) mixing the suspension obtained in step iii) at a temperature between 40 and 70oC; v) removing the solvent, preferably under reduced pressure, from the suspension obtained in step iv).

[0023]. O solvente orgânico é preferivelmente etanol, acetona e acetato de etila, mais preferivelmente acetato de etila.[0023]. The organic solvent is preferably ethanol, acetone and ethyl acetate, more preferably ethyl acetate.

[0024]. Depois, calibra-se e, eventualmente, tritura-se o pó obtido para obter a distribuição de tamanho de partículas desejada.[0024]. Then, the obtained powder is calibrated and eventually crushed to obtain the desired particle size distribution.

[0025]. As dispersões sólidas obtidas foram analisadas quanto a teor de HPLC de coenzima Q10, teor hídrico e solvente residual.[0025]. The solid dispersions obtained were analyzed for coenzyme Q10 HPLC content, water content and residual solvent.

[0026]. Também se realizou uma análise calorimétrica por calorimetria por varredura diferencial (DSC) para calcular o grau de amorfização de coenzima Q10 na dispersão sólida, com base na redução da entalpia da fusão (J/g) e em comparação com a coenzima Q10 totalmente cristalina.[0026]. A differential scanning calorimetry (DSC) calorimetric analysis was also performed to calculate the degree of amorphization of coenzyme Q10 in the solid dispersion, based on the reduction in enthalpy of fusion (J/g) and in comparison with fully crystalline coenzyme Q10.

[0027]. Descobriu-se que as dispersões de fosfolipídeos reveladas na presente invenção são caracterizadas por um alto nível de amorfização da coenzima Q10. A amorfização da coenzima Q10 combinada com o efeito positivo dos fosfolipídeos para intensificar a capacidade das moléculas de atravessarem as biomembranas ricas em lipídeos pode exercer um efeito sinergístico, proporcionando uma biodisponibilidade oral mais alta.[0027]. It has been discovered that the phospholipid dispersions disclosed in the present invention are characterized by a high level of amorphization of coenzyme Q10. The amorphization of coenzyme Q10 combined with the positive effect of phospholipids to enhance the ability of molecules to cross lipid-rich biomembranes can exert a synergistic effect, providing higher oral bioavailability.

[0028]. Outro objeto da presente invenção são as formulações para administração oral que contêm as dispersões sólidas da presente invenção e materiais farmacêuticos e alimentarmente aceitáveis, tais como excipientes, desintegrantes, lubrificantes, ligantes, agentes de revestimento, corantes, promotores de absorção, solubilizantes, estabilizantes, flavorizantes, adoçantes, antissépticos, conservantes, antioxidantes e afins.[0028]. Another object of the present invention are formulations for oral administration that contain the solid dispersions of the present invention and pharmaceutically and food-acceptable materials, such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, coating agents, colorants, absorption promoters, solubilizers, stabilizers, flavors, sweeteners, antiseptics, preservatives, antioxidants and the like.

[0029]. Os exemplos de formas de dosagem das formulações da presente invenção incluem (sem limitação) comprimidos mastigáveis, cápsulas, cápsulas de gelatina moles, cápsulas de gelatina duras, drágeas, pastilhas, pastilhas mastigáveis, barras saudáveis, confeitos, rações de animais, cereais, revestimentos de cereais e combinações destes. A preparação das formas de dosagem acima é bem conhecida pelos técnicos no assunto.[0029]. Examples of dosage forms of the formulations of the present invention include (without limitation) chewable tablets, capsules, soft gelatin capsules, hard gelatin capsules, tablets, lozenges, chewable lozenges, health bars, confections, pet foods, cereals, coatings of cereals and combinations thereof. The preparation of the above dosage forms is well known to those skilled in the art.

[0030]. A composição para administração oral da presente invenção pode ser usada para vários propósitos para melhorar a qualidade de vida (QOL) de humanos, incluindo prevenção e tratamento de várias doenças, redução de reações colaterais, promoção de recuperação a partir de doenças e afins, e também pode ser usada para o propósito de manter e promover a saúde diária e afins. A dosagem da composição para administração oral da presente invenção não fica sujeita a limitação e é preferivelmente de 1 a 1.200 mg por dia para um humano, com base na quantidade de coenzima Q10, mais preferivelmente de 10 a 800 mg, e, do ponto de vista da ingestão rotineira e do início dos efeitos, prefere-se particularmente uma quantidade de 30 a 500 mg. A quantidade diária descrita acima pode ser tomada de uma vez ou em várias porções divididas. A duração da ingestão não é sujeita a limitação.[0030]. The composition for oral administration of the present invention can be used for various purposes to improve the quality of life (QOL) of humans, including preventing and treating various diseases, reducing side reactions, promoting recovery from illnesses and the like, and It can also be used for the purpose of maintaining and promoting daily health and the like. The dosage of the composition for oral administration of the present invention is not subject to limitation and is preferably 1 to 1,200 mg per day for a human, based on the amount of coenzyme Q10, more preferably 10 to 800 mg, and, from the point of In view of routine intake and onset of effects, an amount of 30 to 500 mg is particularly preferred. The daily amount described above can be taken all at once or in several divided portions. The duration of intake is not subject to limitation.

[0031]. A biodisponibilidade oral da dispersão sólida da coenzima Q10 foi avaliada em ratos em comparação com a coenzima Q10 administrada como pó cristalino. Os resultados preliminares mostram uma melhora da biodisponibilidade oral da dispersão sólida da coenzima Q10 com fosfolipídeos em comparação com a da coenzima Q10 não formulada.[0031]. The oral bioavailability of coenzyme Q10 solid dispersion was evaluated in rats in comparison with coenzyme Q10 administered as a crystalline powder. Preliminary results show improved oral bioavailability of coenzyme Q10 solid dispersion with phospholipids compared to unformulated coenzyme Q10.

EXEMPLOSEXAMPLES Exemplo 1 - Preparação da dispersão sólidaExample 1 - Preparation of solid dispersion

[0032]. Suspenderam-se 1,5 kg de celulose microcristalina, 2,0 kg de lecitina de girassol e 0,5 kg de éteres de celulose (metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose) em 50 litros de acetato de etila, refluindo-se por uma hora. Resfriou-se a suspensão resultante até 40oC.[0032]. 1.5 kg of microcrystalline cellulose, 2.0 kg of sunflower lecithin and 0.5 kg of cellulose ethers (methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose) were suspended in 50 liters of ethyl acetate, refluxing for one hour. The resulting suspension was cooled to 40oC.

[0033]. Dissolveu-se 1 kg de coenzima Q10 em 30 litros de acetato de etila a 20-25oC no escuro. Filtrou-se a solução obtida e acrescentou-se esta à suspensão de celulose microcristalina, lecitina de girassol e éteres de celulose. Mexeu-se a suspensão obtida a 40oC por cerca de uma hora.[0033]. 1 kg of coenzyme Q10 was dissolved in 30 liters of ethyl acetate at 20-25oC in the dark. The obtained solution was filtered and added to the suspension of microcrystalline cellulose, sunflower lecithin and cellulose ethers. The suspension obtained was stirred at 40oC for approximately one hour.

[0034]. Depois, retirou-se o solvente sob pressão reduzida até se obter uma massa mole. Secou-se esta última a 50oC sob vácuo por 16 horas, até se obter um resíduo de acetato de etila em menos de 5.000 ppm.[0034]. Then, the solvent was removed under reduced pressure until a soft mass was obtained. The latter was dried at 50oC under vacuum for 16 hours, until an ethyl acetate residue of less than 5,000 ppm was obtained.

[0035]. Calibrou-se o sólido resultante através de uma tela de 2 mm para obter um sólido laranja-amarelado.[0035]. The resulting solid was calibrated through a 2 mm screen to obtain a yellowish-orange solid.

Exemplo 2 - Caracterização da dispersão sólida: calorimetria por varredura diferencialExample 2 - Characterization of solid dispersion: differential scanning calorimetry

[0036]. Analisou-se a dispersão sólida de coenzima Q10 com fosfolipídeo em comparação com a coenzima Q10 cristalina por meio de uma calorimetria por varredura diferencial (DSC).[0036]. The solid dispersion of coenzyme Q10 with phospholipid was analyzed in comparison with crystalline coenzyme Q10 using differential scanning calorimetry (DSC).

[0037]. As análises foram realizadas utilizando um sistema Mettler DSC1. Registrou-se o fluxo de calor de 30 a 300oC, com taxa de aquecimento linear (10oC/min), utilizando cadinhos de alumínio fechados (volume de 40 μL) com uma pequena perfuração, sob um fluxo de nitrogênio de 50 mL/min.[0037]. Analyzes were performed using a Mettler DSC1 system. The heat flow was recorded from 30 to 300oC, with a linear heating rate (10oC/min), using closed aluminum crucibles (40 μL volume) with a small perforation, under a nitrogen flow of 50 mL/min.

[0038]. Utilizaram-se cerca de 5-10 mg de pó no caso de cada medição. Os perfis térmicos foram obtidos e elaborados por um software dedicado.[0038]. Approximately 5-10 mg of powder was used for each measurement. The thermal profiles were obtained and created using dedicated software.

[0039]. O grau de amorfização da coenzima Q10 na dispersão sólida ficou na faixa de 30-40% e foi calculada com base na redução da entalpia da fusão.[0039]. The degree of amorphization of coenzyme Q10 in the solid dispersion was in the range of 30-40% and was calculated based on the reduction in the enthalpy of fusion.

Exemplo 3 - Estudo farmacocinético em ratosExample 3 - Pharmacokinetic study in rats

[0040]. Os parâmetros farmacocinéticos (Tmax, Cmax, biodisponibilidade absoluta) foram determinados em ratos após a administração oral de uma única dose de coenzima Q10 como pó cristalino e como dispersão sólida com fosfolipídeos.[0040]. Pharmacokinetic parameters (Tmax, Cmax, absolute bioavailability) were determined in rats after oral administration of a single dose of coenzyme Q10 as a crystalline powder and as a solid dispersion with phospholipids.

[0041]. Foram usados ratos Sprague-Dawley machos, pesando 300350 g, para o experimento farmacocinético. Os ratos ficaram em jejum 16 horas antes da administração, com acesso livre a água.[0041]. Male Sprague-Dawley rats, weighing 300350 g, were used for the pharmacokinetic experiment. The rats were fasted for 16 hours before administration, with free access to water.

[0042]. Suspendeu-se a coenzima Q10 como pó cristalino e como dispersão sólida com fosfolipídeos em uma suspensão de carboximetilcelulose e água em 1% e administrou-se essa solução por meio de gavagem intragástrica como uma dose única de 50 mg de coenzima Q10/kg.[0042]. Coenzyme Q10 was suspended as a crystalline powder and as a solid dispersion with phospholipids in a suspension of carboxymethyl cellulose and water in 1% and this solution was administered via intragastric gavage as a single dose of 50 mg of coenzyme Q10/kg.

[0043]. Foram coletadas amostras sanguíneas a partir da veia caudal após 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 8,0, 12,0 e 24 horas depois da administração.[0043]. Blood samples were collected from the tail vein after 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 12.0 and 24 hours after administration.

[0044]. Obteve-se plasma a partir das amostras sanguíneas por meio de centrifugação a 5.000 x g por 15 minutos, e manteve-se esse plasma congelado (-20oC) até a análise. Após uma sedimentação proteica, extraiu- se a coenzima Q10 por meio de amostras plasmáticas com n-hexano; repetiu-se a etapa de extração com hexano por três vezes. Coletaram-se as fases de hexano separadas por meio de centrifugação, e removeu-se o solvente por meio de evaporação sob nitrogênio. Dissolveu-se o resíduo em 2-propanol para análise por HPLC/MS a 275 nm, utilizando o método padrão interno para a quantificação de coenzima Q10.[0044]. Plasma was obtained from blood samples through centrifugation at 5,000 x g for 15 minutes, and this plasma was kept frozen (-20oC) until analysis. After protein sedimentation, coenzyme Q10 was extracted using n-hexane from plasma samples; The extraction step with hexane was repeated three times. The separated hexane phases were collected by centrifugation, and the solvent was removed by evaporation under nitrogen. The residue was dissolved in 2-propanol for analysis by HPLC/MS at 275 nm, using the internal standard method for the quantification of coenzyme Q10.

[0045]. Calcularam-se os seguintes parâmetros farmacocinéticos: Exemplo 4 - Formulações que contêm a dispersão sólida de coenzima Q10 com fosfolipídeo (comprimidos revestidos por filme) Exemplo 5 - Formulação que contém a dispersão só lida de coenzima Q10 com fosfolipídeos (cápsulas de gelatina moles) [0045]. The following pharmacokinetic parameters were calculated: Example 4 - Formulations containing solid dispersion of coenzyme Q10 with phospholipid (film-coated tablets) Example 5 - Formulation containing a solid dispersion of coenzyme Q10 with phospholipids (soft gelatin capsules)

Claims (15)

1. DISPERSÃO SÓLIDA, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma coenzima Q10, b) um fosfolipídeo, c) um ou mais derivados celulósicos selecionados a partir do grupo que consiste de carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; e/ou d) um material polimérico selecionado a partir do grupo que consiste de polivinilpirrolidona, acetato de polivinila, ácido polimetacrílico, metacrilato de polimetila, poloxâmeros, quitosana, alginatos, ácido hialurônico, pectina, pululana, ciclodextrinas, polímeros de amido e succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000; e) que que a proporção de coenzima Q10 com relação a fosfolipídeo é de 0,2 a 1.1. SOLID DISPERSION, characterized by the fact that it comprises: a) a coenzyme Q10, b) a phospholipid, c) one or more cellulosic derivatives selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose acetate-phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate; and/or d) a polymeric material selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, polymethacrylic acid, polymethyl methacrylate, poloxamers, chitosan, alginates, hyaluronic acid, pectin, pullulan, cyclodextrins, starch polymers and starch succinate D-alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000; e) that the proportion of coenzyme Q10 in relation to phospholipid is 0.2 to 1. 2. DISPERSÃO SÓLIDA de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo é selecionado a partir do grupo que consiste de lecitinas da soja, girassol ou ovos, fosfatidilcolina, fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina.2. SOLID DISPERSION according to claim 1, characterized by the fact that the phospholipid is selected from the group consisting of soy, sunflower or egg lecithins, phosphatidylcholine, phosphatidylserine and phosphatidylethanolamine. 3. DISPERSÃO SÓLIDA de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a proporção de coenzima Q10 com relação a fosfolipídeo é de 0,5 a 1.3. SOLID DISPERSION according to claim 1 or 2, characterized by the fact that the proportion of coenzyme Q10 in relation to phospholipid is 0.5 to 1. 4. DISPERSÃO SÓLIDA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a proporção de coenzima Q10 com relação a derivado celulósico é de 0,2 a 2.4. SOLID DISPERSION according to one of claims 1 to 3, characterized by the fact that the proportion of coenzyme Q10 in relation to cellulosic derivative is 0.2 to 2. 5. DISPERSÃO SÓLIDA de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a proporção de coenzima Q10 com relação a derivado celulósico é de 0,5 a 1.5. SOLID DISPERSION according to claim 4, characterized by the fact that the proportion of coenzyme Q10 in relation to cellulosic derivative is 0.5 to 1. 6. DISPERSÃO SÓLIDA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a proporção de coenzima Q10 com relação a material polimérico é de 0,2 a 10.6. SOLID DISPERSION according to one of claims 1 to 5, characterized by the fact that the proportion of coenzyme Q10 in relation to polymeric material is 0.2 to 10. 7. DISPERSÃO SÓLIDA de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a proporção de coenzima Q10 com relação a material polimérico é de 0,5 a 5.7. SOLID DISPERSION according to claim 6, characterized by the fact that the proportion of coenzyme Q10 in relation to polymeric material is 0.5 to 5. 8. DISPERSÃO SÓLIDA de acordo com uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende a coenzima Q10, um fosfolipídeo e um ou mais derivado celulósico selecionado a partir de celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose e metilcelulose.8. SOLID DISPERSION according to one of claims 1 to 7, characterized by the fact that it comprises coenzyme Q10, a phospholipid and one or more cellulosic derivatives selected from microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose. 9. DISPERSÃO SÓLIDA de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o fosfolipídeo é uma lecitina de soja, girassol ou ovos.9. SOLID DISPERSION according to claim 8, characterized by the fact that the phospholipid is a soy, sunflower or egg lecithin. 10. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA para administração oral caracterizada pelo fato de que contém uma dispersão sólida tal como definida por uma das reivindicações de 1 a 9 e um excipiente farmacêutica ou alimentarmente aceitável.10. PHARMACEUTICAL OR NUTRACEUTICAL FORMULATION for oral administration characterized by the fact that it contains a solid dispersion as defined by one of claims 1 to 9 and a pharmaceutically or food-acceptable excipient. 11. MÉTODO PARA PREPARAR UMA DISPERSÃO SÓLIDA conforme definida pela reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) preparação de uma suspensão de um ou mais derivado celulósico, do fosfolipídeo e/ou do material polimérico em um solvente orgânico; ii) preparação de uma solução de coenzima Q10 em um solvente orgânico; iii) mistura da solução obtida na etapa ii) com a suspensão obtida na etapa i); iv) mexida da suspensão obtida na etapa iii) a uma temperatura entre 40 e 70oC; v) remoção do solvente a partir da suspensão obtida na etapa iv).11. METHOD FOR PREPARING A SOLID DISPERSION as defined by claim 1, characterized by the fact that it comprises the steps of: i) preparing a suspension of one or more cellulosic derivatives, the phospholipid and/or the polymeric material in an organic solvent; ii) preparation of a solution of coenzyme Q10 in an organic solvent; iii) mixing the solution obtained in step ii) with the suspension obtained in step i); iv) stirring the suspension obtained in step iii) at a temperature between 40 and 70oC; v) removing the solvent from the suspension obtained in step iv). 12. MÉTODO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste de etanol, acetona e acetato de etila.12. METHOD according to claim 11, characterized by the fact that the organic solvent is selected from the group consisting of ethanol, acetone and ethyl acetate. 13. MÉTODO de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é acetato de etila.13. METHOD according to claim 12, characterized by the fact that the organic solvent is ethyl acetate. 14. DISPERSÃO SÓLIDA, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma coenzima Q10, b) um fosfolipídeo, c) um ou mais derivados celulósicos selecionados a partir do grupo que consiste de carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, acetato-ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; e/ou d) um material polimérico selecionado a partir do grupo que consiste de polivinilpirrolidona, acetato de polivinila, ácido polimetacrílico, metacrilato de polimetila, poloxâmeros, quitosana, alginatos, ácido hialurônico, pectina, pululana, ciclodextrinas, polímeros de amido e succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000; em que que a proporção de coenzima Q10 com relação a fosfolipídeo é de 0,2 a 1. obtidos por meio do processo de acordo com a reivindicação 11.14. SOLID DISPERSION, characterized by the fact that it comprises: a) a coenzyme Q10, b) a phospholipid, c) one or more cellulosic derivatives selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose acetate-phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate; and/or d) a polymeric material selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, polymethacrylic acid, polymethyl methacrylate, poloxamers, chitosan, alginates, hyaluronic acid, pectin, pullulan, cyclodextrins, starch polymers and starch succinate D-alpha-tocopheryl-polyethylene glycol 1000; wherein the proportion of coenzyme Q10 in relation to phospholipid is 0.2 to 1. obtained by means of the process according to claim 11. 15. FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA OU NUTRACÊUTICA para administração oral caracterizada pelo fato de que que contém a dispersão sólida tal como definida pela reivindicação 15 e um excipiente farmacêutica ou alimentarmente aceitável.15. PHARMACEUTICAL OR NUTRACEUTICAL FORMULATION for oral administration characterized by the fact that it contains the solid dispersion as defined by claim 15 and a pharmaceutically or food-acceptable excipient.