BR112017025052B1 - COMPOUND DERIVED FROM 3-(6-CHLORO-3-OXO-3,4-DI-HYDRO-(2H)-1,4-BENZOTHIAZOL-4-YL) PROPANOIC ACID, USE OF THE SAME AS KMO INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT UNDERSTAND THE SAID COMPOUND - Google Patents

Abstract

?DERIVADOS DE ÁCIDO 3-(6-CLORO-3-OXO-3,4-DI-HIDRO-(2H)-1,4- BENZOTIAZOL -4-IL) PROPANÓICO E SEU USO COMO INIBIDORES DE KMO.? Compostos com a seguinte estrutura (I): em que: R1 é heteroarilo opcionalmente substituído por metilo, etilo, halo ou = O; e R2 é H, metilo ou etilo. e os seus sais são inibidores de KMO e podem ser úteis no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, pancreatite aguda, doença renal crónica, outras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistémica (SIRS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, doença de Parkinson, Complexo AIDS-dementia, infecção por HIV, esclerose lateral amilotrófica (ALS), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos, intestino isquêmico doença, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.3-(6-CHLORO-3-OXO-3,4-DI-HYDRO-(2H)-1,4-BENZOTHIAZOLE -4-YL) PROPANOIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS KMO INHIBITORS.? Compounds with the following structure (I): wherein: R1 is heteroaryl optionally substituted by methyl, ethyl, halo or = O; and R2 is H, methyl or ethyl. and its salts are KMO inhibitors and may be useful in the treatment of various disorders, e.g., acute pancreatitis, chronic kidney disease, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Huntington's disease, Alzheimer's disease, ataxias spinocerebellar disease, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amylotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis, cardiovascular shock, severe trauma, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, acute cholecystitis, severe burns, pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic bowel disease, severe acute liver disease, severe acute hepatic encephalopathy, or acute renal failure.

Description

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

[001]A presente invenção se refere a compostos de 6-clorobenzoxazina, pro-cessos para a sua preparação, composições farmacêuticas que compreendem com-postos de 6-clorobenzoxazina e à sua utilização no tratamento de várias condições ou distúrbios tais como pancreatite aguda e outras condições ou distúrbios mediados por KMO.[001] The present invention relates to 6-chlorobenzoxazine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising 6-chlorobenzoxazine compounds and their use in the treatment of various conditions or disorders such as acute pancreatitis and other KMO-mediated conditions or disorders.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

[002]Kynurenine monooxygenase (KMO) é uma monooxigenase dependente de dinucleótido de flavina adenina (FAD) localizada na membrana mitocondrial ex-terna. KMO é conhecido por oxidar L-Kynurenine (KYN) a 3-hidroxiquinurenina (3HK) como parte da principal via de catabolismo do triptofano. 3HK é então convertido em ácido 3-hidroxiantranilico e ácido quinolínico por cinneinase (KYNU) e 3-hidroxantra- nanilato 3,4-dioxigenase (3-HAAO).[002] Kynurenine monooxygenase (KMO) is a flavin adenine dinucleotide (FAD)-dependent monooxygenase located in the outer mitochondrial membrane. KMO is known to oxidize L-Kynurenine (KYN) to 3-hydroxykynurenine (3HK) as part of the main tryptophan catabolism pathway. 3HK is then converted to 3-hydroxyanthranilic acid and quinolinic acid by kinneinase (KYNU) and 3-hydroxyanthranilate 3,4-dioxygenase (3-HAAO).

[003]O KMO é altamente expresso em tecidos, incluindo o fígado, placenta, rim [Alberati-Giani, FEBS Lett. 410: 407-412 (1997)] células endoteliais e monócitos e em um nível mais baixo em microglia e macrófagos no cérebro.[003] KMO is highly expressed in tissues including the liver, placenta, kidney [Alberati-Giani, FEBS Lett. 410: 407-412 (1997)] endothelial cells and monocytes and at a lower level in microglia and macrophages in the brain.

[004]Os níveis aumentados de ácido 3HK e quinolínico e níveis reduzidos de ácido Kynurenic (KYNA), que é formado a partir de kinurenina por uma via alternativa, foram implicados em várias doenças, incluindo Doença de Huntington, Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA) [Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular medicine 2013: 91 (6): 705 a 713] e Pancreatite aguda [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855 a 867]. No CNS 3-HK e ácido quinolínico demonstraram ser neurotóxicos e KYNA ter efeitos neuroprotetores. A inibição da atividade oxidativa de KMO seria, portanto, esperada que resulte em níveis reduzidos de 3-HK e ácido quinolínico e níveis aumentados de KYNA e potencialmente mostrar benefício para essas doenças.[004] Increased levels of 3HK and quinolinic acid and reduced levels of Kynurenic acid (KYNA), which is formed from kynurenine by an alternative pathway, have been implicated in several diseases, including Huntington's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [Amaral, Outeiro et Al. Journal of Molecular medicine 2013: 91 (6): 705 to 713] and Acute pancreatitis [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855 to 867]. In the CNS, 3-HK and quinolinic acid have been shown to be neurotoxic and KYNA to have neuroprotective effects. Inhibition of the oxidative activity of KMO would therefore be expected to result in reduced levels of 3-HK and quinolinic acid and increased levels of KYNA and potentially show benefit for these diseases.

[005]Há uma grande quantidade de evidências que mostram que o metabo-lismo do triptofano também é alterado em uma variedade de configurações de lesões agudas. Por exemplo, os níveis aumentados de quinurenina foram associados ao de-senvolvimento de sepse após trauma [Pellegrin, 2005, Logters, 2009], enquanto o au-mento dos níveis de kinurenina e 3-HK se correlaciona com o desenvolvimento de insuficiência orgânica na pancreatite aguda [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855 a 867]. Esta desregulação do metabolismo do triptofano é, em parte, explicada pela indução de indolamina 2,3-dioxigenase (IDO, a enzima que converte o triptofano na N-formil kinurenina)) como parte da cascata inflamatória, mas o desenvolvimento de disfunção orgânica parece dependente de os metabolitos a jusante [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867].[005] There is a large amount of evidence showing that tryptophan metabolism is also altered in a variety of acute injury settings. For example, increased kynurenine levels have been associated with the development of sepsis following trauma [Pellegrin, 2005, Logters, 2009], while increased kynurenine and 3-HK levels correlate with the development of organ failure in acute pancreatitis [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855 to 867]. This dysregulation of tryptophan metabolism is, in part, explained by the induction of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO, the enzyme that converts tryptophan to N-formyl kynurenine)) as part of the inflammatory cascade, but the development of organ dysfunction appears dependent on the downstream metabolites [Mole, McFerran et al. British Journal of Surgery 2008: 95: 855-867].

[006]A pancreatite aguda (AP) resulta da lesão local ao órgão por fatores como consumo excessivo de álcool ou cálculos biliares. A dor abdominal resultante é extremamente grave, e os pacientes serão invariavelmente presentes em um serviço de emergência rapidamente após o início de um ataque, com elevação da amilase sérica utilizada como diagnóstico. Na maioria dos casos, a doença é auto-limitante, e a dor resolve dentro de 24 a 36 horas. No entanto, para os restantes 20 a 30 % dos pacientes, ocorre uma resposta inflamatória sistêmica, resultando em progressão rá-pida para a disfunção orgânica múltipla (MOD). Isso leva a uma estadia prolongada na UTI (com média de 17 dias), com uma taxa de mortalidade superior a 30 %. Apesar desta alta necessidade insatisfeita e da gravidade da doença, não há tratamentos efetivos disponíveis, sendo o padrão de atendimento atual puramente favorável.[006] Acute pancreatitis (AP) results from local damage to the organ by factors such as excessive alcohol consumption or gallstones. The resulting abdominal pain is extremely severe, and patients will invariably present to an emergency department quickly after the onset of an attack, with elevated serum amylase used diagnostically. In most cases, the disease is self-limiting, and the pain resolves within 24 to 36 hours. However, for the remaining 20 to 30% of patients, a systemic inflammatory response occurs, resulting in rapid progression to multiple organ dysfunction (MOD). This leads to a prolonged stay in the ICU (averaging 17 days), with a mortality rate of over 30%. Despite this high unmet need and the severity of the disease, there are no effective treatments available, and the current standard of care is purely supportive.

[007]WO2013016488, WO2011091153, WO2010017132, WO2010017179, WO2010011302, WO2008022286 e WO2008022281 descrevem inibidores de KMO para direcionar distúrbios ou doenças neurodegenerativas; EP1475385, EP1424333 descrevem inibidores de KMO para direcionar condições degenerativas e inflamató-rias. Existe uma necessidade de inibidores de KMO para utilização no tratamento de várias condições ou distúrbios mediados por KMO, tais como pancreatite aguda e ou-tras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistémica (SRIS).[007] WO2013016488, WO2011091153, WO2010017132, WO2010017179, WO2010011302, WO2008022286 and WO2008022281 describe KMO inhibitors for targeting neurodegenerative disorders or diseases; EP1475385, EP1424333 describe KMO inhibitors to target degenerative and inflammatory conditions. There is a need for KMO inhibitors for use in the treatment of various KMO-mediated conditions or disorders, such as acute pancreatitis and other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS).

[008]Foi agora encontrada uma classe de compostos que são inibidores de KMO. Os inibidores de KMO podem ser úteis no tratamento de várias condições ou distúrbios tais como, por exemplo, pancreatite aguda e condições agudas associadas à síndrome de resposta inflamatória sistémica (SRIS).[008] A class of compounds has now been found that are KMO inhibitors. KMO inhibitors may be useful in the treatment of various conditions or disorders such as, for example, acute pancreatitis and acute conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS).

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[009]A invenção é dirigida a compostos de fórmula (I): em que R1 e R2 são como definidos abaixo; ou um seu sal.[009] The invention is directed to compounds of formula (I): wherein R1 and R2 are as defined below; or your salt.

[0010]Certos compostos demonstraram ser inibidores de KMO. Os compostos que inibem o KMO podem ser úteis no tratamento de vários distúrbios, por exemplo pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, ou-tras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistémica (SRIS), do-ença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, quei-maduras graves, pneumonia, extensa procedimentos cirúrgicos, doença intestinal is- quêmica, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.[0010] Certain compounds have been shown to be KMO inhibitors. Compounds that inhibit KMO may be useful in the treatment of various disorders, for example acute pancreatitis, chronic kidney disease, acute kidney disease, acute kidney injury, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), disease Huntington's disease, Alzheimer's disease, spinocerebellar ataxias, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis, cardiovascular shock, severe trauma, acute lung injury, respiratory distress syndrome acute, acute cholecystitis, severe burns, pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic bowel disease, severe acute liver disease, severe acute hepatic encephalopathy or acute renal failure.

[0011]Consequentemente, a invenção é ainda dirigida para métodos de trata-mento de uma condição ou distúrbio mediada por KMO, cujo método compreende administrar a um paciente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[0011] Consequently, the invention is further directed to methods of treating a condition or disorder mediated by KMO, which method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or one thereof pharmaceutically acceptable salt.

[0012]A invenção é ainda dirigida para uma composição farmacêutica com-preendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente acei-tável.[0012] The invention is further directed to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0013]A invenção é ainda dirigida para um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia.[0013] The invention is further directed to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in therapy.

[0014]A invenção é ainda dirigida para a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição ou desordem mediada por KMO.[0014] The invention is further directed to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a KMO-mediated condition or disorder.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0015]Em um primeiro aspecto, são proporcionados compostos de fórmula (I): em que: R1 é heteroarila opcionalmente substituído por metila, etila, halo ou = O; e R2 é H, metila ou etila. ou um seu sal.[0015] In a first aspect, compounds of formula (I) are provided: wherein: R1 is heteroaryl optionally substituted by methyl, ethyl, halo or = O; and R2 is H, methyl or ethyl. or your salt.

[0016]Em uma forma de realização, R1 é um heteroarila de 5 membros com-preendendo um átomo de azoto ou um átomo de oxigénio e compreendendo ainda um átomo de azoto ou um heteroarila de 6 membros compreendendo um, dois ou três átomos de azoto, em que o referido heteroarila é opcionalmente substituído por metila, etila, halo ou = O.[0016] In one embodiment, R1 is a 5-membered heteroaryl comprising a nitrogen atom or an oxygen atom and further comprising a nitrogen atom or a 6-membered heteroaryl comprising one, two or three nitrogen atoms , wherein said heteroaryl is optionally substituted by methyl, ethyl, halo or =O.

[0017]Em uma forma de realização, R1 é selecionado da lista que consiste em oxazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e imidazolilo, em que o oxazolila, piri- dinila, pirimidinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídos por metila, etila, cloro ou flúor.[0017] In one embodiment, R1 is selected from the list consisting of oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and imidazolyl, in which the oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl can be optionally replaced by methyl, ethyl, chlorine or fluorine.

[0018]Em uma forma de realização, R1 é selecionado da lista que consiste em oxazolila (opcionalmente substituído por metila), piridinila (opcionalmente substi-tuído por metila, etila, cloro ou flúor), pirimidinila (opcionalmente substituído por metila ou cloro), piridazinila (opcionalmente substituído por metila ou cloro) e imidazolilo.[0018] In one embodiment, R1 is selected from the list consisting of oxazolyl (optionally substituted by methyl), pyridinyl (optionally substituted by methyl, ethyl, chlorine or fluorine), pyrimidinyl (optionally substituted by methyl or chlorine) , pyridazinyl (optionally substituted by methyl or chloro) and imidazolyl.

[0019]Em uma forma de realização, R1 é selecionado a partir da lista que consiste em piridin-2-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 5-metilpirimidin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, imi- dazol-2-ilo, 6-cloropiridazin- 3-ilo, piridazin-3-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 5-cloropirimidin-2- ilo, 2 -metilaxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5- etilpiridin-2-ilo e 5-flúorpiri- din-2-ilo.[0019] In one embodiment, R1 is selected from the list consisting of pyridin-2-yl, 6-methylpyridazin-3-yl, 5-methylpyrimidin-2-yl, pyrimidin-2-yl, imidazole -2-yl, 6-chloropyridazin-3-yl, pyridazin-3-yl, 5-methylpyridin-2-yl, 5-chloropyrimidin-2-yl, 2-methylaxazol-5-yl, oxazol-2-yl, 5 -chloropyridin-2-yl, 5-ethylpyridin-2-yl and 5-fluoropyridin-2-yl.

[0020]Em uma forma de realização, R1 é piridinila opcionalmente substituído por metila, etila, cloro ou flúor.[0020] In one embodiment, R1 is pyridinyl optionally substituted by methyl, ethyl, chlorine or fluorine.

[0021]Em uma forma de realização, R1 é 2-piridinila opcionalmente substitu-ído por metila, etila, cloro ou flúor.[0021] In one embodiment, R1 is 2-pyridinyl optionally substituted by methyl, ethyl, chlorine or fluorine.

[0022]Em uma forma de realização R1 é 5-cloropiridin-2-ilo.[0022] In one embodiment R1 is 5-chloropyridin-2-yl.

[0023]Em uma forma de realização, R2 é metila.[0023] In one embodiment, R2 is methyl.

[0024]Em uma forma de realização, R2 é etila.[0024] In one embodiment, R2 is ethyl.

[0025]Em uma forma de realização, R1 é 5-cloropiridin-2-ilo e R2 é etila.[0025] In one embodiment, R1 is 5-chloropyridin-2-yl and R2 is ethyl.

[0026]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir da lista que consiste em: (3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin- 4 (3H) -il) propanoico ácido; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxa- zin-4-il} propanoico; 3- {6-Cloro-7- [1- (2-metil-1,3-oxazol-5-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4- il} ácido propanóico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (1,3-oxazol-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (1H-imidazol-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- [6-cloro-3-oxo-7- (piridin-2-ilmetoxi) -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin- 4-il] propanóico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (5-metilpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (5-cloropiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (5-flúorpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (piridazin-3-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [(6-metilpiridazin-3-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (6-metilpiridazin-3-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (5-metilpiridin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (piridin-2-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7 - [(5-cloropiridin-2-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7 - [(5-metilpiridin-2-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (5-etilpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (5-metilpirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (5-cloropirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-4-il} propanóico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (piridazin-3-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; e Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (6-metilpiridazin-3-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-4-il} propanoico; ou um seu sal.[0026] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from the list consisting of: (3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl) propanoic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyridin-2- il)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl} propanoic; 3-{6-Chloro-7-[1-(2-methyl-1,3- oxazol-5-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[1-( 1,3-oxazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-chloro-7 -[1-(1H-imidazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro- 3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-[6-chloro acid -3-oxo-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl]propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[1- (5-methylpyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[1 -(5-chloropyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyridazin-3-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-Chloro-7-[(6-methylpyridazin-3-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-Chloro-7-[1-(5-methylpyridin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyridin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[1-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-Chloro-7-[1-(5-methylpyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-Chloro-7-[1-(5-chloropyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyridazin-3-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; and 3-{6-Chloro-7-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl} acid propanoic; or your salt.

[0027]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir da lista que consiste em: (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) il) propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; 3- {6-Cloro-7- [1- (2-metil-1,3-oxazol-5-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4- il} ácido propanóico; (R) -3- {6-cloro-7- [1- (1,3-oxazol-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4- il} ácido propanóico; (S) -3- {6-cloro-7- [1- (1,3-oxazol-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4- il} ácido propanóico; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (1H-imidazol-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido (R) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; (S) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxa- zin-4-il} propanóico; Ácido 3- [6-cloro-3-oxo-7- (piridin-2-ilmetoxi) -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin- 4-il] propanóico; 3- {6-Cloro-7 - [(1R) -1- (5-metilpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; 3- {6-Cloro-7 - [(1R) -1- (5-cloropiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; 3- {6-Cloro-7 - [(1R) -1- (5-flúorpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7 - [(1R) -1- (piridazin-3-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [(6-metilpiridazin-3-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; 3- {6-Cloro-7 - [(1R) -1- (6-metilpiridazin-3-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; 3- {6-cloro-7 - [(1R) -1- (5-metilpiridin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7 - [(1R) -1- (piridin-2-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7 - [(5-cloropiridin-2-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7 - [(5-metilpiridin-2-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; 3- {6-cloro-7 - [(1R) -1- (5-etilpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} ácido propanoico; Ácido (R) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; (S) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; (R) -3- {6-cloro-7- [1- (5-metil-pirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-4-il} ácido propanoico; (S) -3- {6-cloro-7- [1- (5-metil-pirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-4-il} ácido propanoico; (R) -3- {6-cloro-7- [1- (5-cloropirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; (S) -3- {6-cloro-7- [1- (5-cloropirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; (R) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (piridazin-3-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; (S) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (piridazin-3-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; (R) -3- {6-cloro-7- [1- (6-metilpiridazin-3-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; e (S) -3- {6-cloro-7- [1- (6-metilpiridazin-3-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; ou um seu sal, por exemplo um sal farmaceuticamente aceitável.[0027] In one embodiment, the compound of formula (I) is selected from the list consisting of: (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl ) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) yl) propanoic; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -il} propanoic; 3-{6-Chloro-7-[1-(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl} propanoic acid; (R)-3-{6-chloro-7-[1-(1,3-oxazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl} propanoic acid; (S)-3-{6-chloro-7-[1-(1,3-oxazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benz- zoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[1-(1H-imidazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; (R)-3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; (S)-3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic; 3-[6-Chloro-3-oxo-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl]propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(1R)-1-(5-methylpyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(1R)-1-(5-chloropyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(1R)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridazin-3-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-Chloro-7-[(6-methylpyridazin-3-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(1R)-1-(6-methylpyridazin-3-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[(1R)-1-(5-methylpyridin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-Chloro-7-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[(1R)-1-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl}propanoic acid; (R)-3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; (S)-3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic; (R)-3-{6-chloro-7-[1-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl}propanoic acid; (S)-3-{6-chloro-7-[1-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl}propanoic acid; (R)-3-{6-chloro-7-[1-(5-chloropyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; (S)-3-{6-chloro-7-[1-(5-chloropyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; (R)-3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyridazin-3-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic; (S)-3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyridazin-3-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic; (R)-3-{6-chloro-7-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; and (S)-3-{6-chloro-7-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 -yl} propanoic acid; or a salt thereof, for example a pharmaceutically acceptable salt.

[0028]Em uma forma de realização, o composto da invenção é selecionado a partir da lista que consiste em: (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) il) propanoico; 2-amino-2- (hidroximetil) propano-1,3-diol; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico cloridrato; Ácido (2S) -2-amino-5-carbamimidamidopentanóico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo- 7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido (2S) -2,6-diaminohexanóico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin- 2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; benzil [2- (benzilamino) etil] amina; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; ácido sulfúrico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; ácido metanossulfónico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; Ácido 4-metilbenzeno-1-sulfónico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; benzil (2-feniletil) amina; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; bis (2-aminoetil) amina; (2R, 3R, 4R, 5S) -6- (metilamino) hexano-1,2,3,4,5-pentol; Ácido 3- {6-cloro- 3-oxo-7- [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il} propanoico; 3- {6-Cloro-3-oxo-7 - [(1R) -1- (piridin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxa- zin-4-il} propanoato de sódio; 2-amino-2- (hidroximetil) propano-1,3-diol; 3- {6-Cloro-7- [1- (2-metil-1,3-oxa- zol-5-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} ácido propanóico; 2-amino-2- (hidroximetil) propano-1,3-diol; (R) -3- {6-cloro-7- [1- (1,3-oxazol- 2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} ácido propanóico; 2-amino-2- (hidroximetil) propano-1,3-diol; (S) -3- {6-cloro-7- [1- (1,3-oxazol- 2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} ácido propanóico; 2-amino-2- (hidroximetil) propano-1,3-diol; Ácido 3- {6-cloro-7- [1- (1H-imi- dazol-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il} propanoico; 2-amino-2- (hidroximetil) propano-1,3-diol; Ácido (R) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il} propanóico; 2-amino-2- (hidroximetil) propano-1,3-diol; (S) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimi- din-2-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il} propanóico; Ácido 3- [6-cloro-3-oxo-7- (piridin-2-ilmetoxi) -3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin- 4-il] propanóico; 3- {6-Cloro-7 - [(1R) -1- (5-metilpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; 3- {6-Cloro-7 - [(1R) -1- (5-cloropiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; 3- {6-Cloro-7 - [(1R) -1- (5-flúorpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7 - [(1R) -1- (piridazin-3-il) etoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7- [(6-metilpiridazin-3-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; 3- {6-Cloro-7 - [(1R) -1- (6-metilpiridazin-3-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; 3- {6-cloro-7 - [(1R) -1- (5-metilpiridin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; Ácido 3- {6-cloro-3-oxo-7 - [(1R) -1- (piridin-2-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7 - [(5-cloropiridin-2-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanoico; Ácido 3- {6-cloro-7 - [(5-metilpiridin-2-il) metoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; 3- {6-cloro-7 - [(1R) -1- (5-etilpiridin-2-il) etoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} ácido propanoico; Ácido (R) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; (S) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (pirimidin-2-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; (R) -3- {6-cloro-7- [1- (5-metil-pirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-4-il} ácido propanoico; (S) -3- {6-cloro-7- [1- (5-metil-pirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-4-il} ácido propanoico; (R) -3- {6-cloro-7- [1- (5-cloropirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; (S) -3- {6-cloro-7- [1- (5-cloropirimidin-2-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; (R) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (piridazin-3-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; (S) -3- {6-cloro-3-oxo-7- [1- (piridazin-3-il) propoxi] -3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; (R) -3- {6-cloro-7- [1- (6-metilpiridazin-3-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico; e (S) -3- {6-cloro-7- [1- (6-metilpiridazin-3-il) propoxi] -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} ácido propanoico.[0028] In one embodiment, the compound of the invention is selected from the list consisting of: (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H)yl) propanoic acid; 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -il} propanoic; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -yl} propanoic hydrochloride; (2S)-2-amino-5-carbamimimidopentanoic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; (2S)-2,6-diaminohexanoic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -il} propanoic; benzyl [2-(benzylamino)ethyl]amine; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -il} propanoic; sulfuric acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -il} propanoic; methanesulfonic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -il} propanoic; 4-Methylbenzene-1-sulfonic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -il} propanoic; benzyl (2-phenylethyl) amine; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 acid -il} propanoic; bis(2-aminoethyl)amine; (2R, 3R, 4R, 5S) -6- (methylamino) hexane-1,2,3,4,5-pentol; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} sodium propanoate; 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol; 3-{6-Chloro-7-[1-(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol; (R)-3-{6-chloro-7-[1-(1,3-oxazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl} propanoic acid; 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol; (S)-3-{6-chloro-7-[1-(1,3-oxazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl} propanoic acid; 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol; 3-{6-Chloro-7-[1-(1H-imidazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol; (R)-3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol; (S)-3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic; 3-[6-Chloro-3-oxo-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl] propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(1R)-1-(5-methylpyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(1R)-1-(5-chloropyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(1R)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridazin-3-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-Chloro-7-[(6-methylpyridazin-3-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(1R)-1-(6-methylpyridazin-3-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[(1R)-1-(5-methylpyridin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; 3-{6-Chloro-3-oxo-7-[(1R)-1-(pyridin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-Chloro-7-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-Chloro-7-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[(1R)-1-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl}propanoic acid; (R)-3-{6-Chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; (S)-3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic; (R)-3-{6-chloro-7-[1-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl}propanoic acid; (S)-3-{6-chloro-7-[1-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin- 4-yl}propanoic acid; (R)-3-{6-chloro-7-[1-(5-chloropyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; (S)-3-{6-chloro-7-[1-(5-chloropyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; (R)-3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyridazin-3-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic; (S)-3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyridazin-3-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl} propanoic; (R)-3-{6-chloro-7-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4- il} propanoic acid; and (S)-3-{6-chloro-7-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4 -yl} propanoic acid.

[0029]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é: Ácido 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoico ou um seu sal.[0029] In one embodiment, the compound of formula (I) is: 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo acid [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) propanoic acid or a salt thereof.

[0030]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é: Ácido 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[0030] In one embodiment, the compound of formula (I) is: 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo acid [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0031]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é: Ácido 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoico.[0031] In one embodiment, the compound of formula (I) is: 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo acid [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) propanoic acid.

[0032]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é:[0032] In one embodiment, the compound of formula (I) is:

[0033]Ácido 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoico na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.[0033] 3- (6-Chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo acid [b] [1,4] oxazin-4 (3H) - il) propanoic acid in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

[0034]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é: (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) il) propanóico ou um seu sal.[0034] In one embodiment, the compound of formula (I) is: (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo- 2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) yl) propanoic acid or a salt thereof.

[0035] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é: (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) il) propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[0035] In one embodiment, the compound of formula (I) is: (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0036]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é: (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) il) propanóico.[0036] In one embodiment, the compound of formula (I) is: (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo- 2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) yl) propanoic acid.

[0037]Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I) é: (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) il) propanóico na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.[0037] In one embodiment, the compound of formula (I) is: (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)yl) propanoic acid in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

TERMOS E DEFINIÇÕESTERMS AND DEFINITIONS

[0038]Os compostos de fórmula (I) e seus sais são referidos a seguir como "Compostos da invenção".[0038] The compounds of formula (I) and their salts are referred to below as "Compounds of the invention".

[0039]O termo "halogénio" ou "halo" tal como aqui utilizado se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). Exemplos de halogéneos adequados são flúor e cloro.[0039] The term "halogen" or "halo" as used herein refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I). Examples of suitable halogens are fluorine and chlorine.

[0040]O termo "heteroarila" tal como aqui utilizado se refere a um anel aromá-tico de 5 ou 6 membros que compreende um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2 ou 3) independentemente selecionados a partir de oxigénio, azoto ou enxofre. Por exemplo, quando "heteroarila" representa um anel de 5 membros, o anel contém um heteroátomo selecionado de oxigénio, azoto ou enxofre e pode opcionalmente conter um, dois ou três átomos de azoto. Quando "heteroarila" representa um anel de 6 membros, o anel pode conter um, dois ou três átomos de nitrogênio. Exemplos de tais anéis de heteroarila de 5 ou 6 membros incluem, mas não estão limitados a, pirrolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolilo, furazanilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinila , pirazinilo, piri- dazinila e triazinilo.[0040] The term "heteroaryl" as used herein refers to a 5- or 6-membered aromatic ring comprising one or more heteroatoms (e.g., 1, 2 or 3) independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur. For example, when "heteroaryl" represents a 5-membered ring, the ring contains a heteroatom selected from oxygen, nitrogen or sulfur and may optionally contain one, two or three nitrogen atoms. When "heteroaryl" represents a 6-membered ring, the ring may contain one, two, or three nitrogen atoms. Examples of such 5- or 6-membered heteroaryl rings include, but are not limited to, pyrrolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, furazanyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl , pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl.

[0041]O "excesso enantiomérico" (ee) é o excesso de um enantiómero em relação ao outro, expresso em percentagem. Em uma modificação racémica, uma vez que ambos os enantiómeros estão presentes em quantidades iguais, o excesso enan- tiomérico é zero (0 % ee). No entanto, se um enantiómero fosse enriquecido de forma que constituísse 95 % do produto, então o excesso enantiomérico seria 90 % ee (a quantidade do enantiómero enriquecido, 95 %, menos a quantidade do outro enantió- mero, 5 %).[0041] The "enantiomeric excess" (ee) is the excess of one enantiomer in relation to the other, expressed as a percentage. In a racemic modification, since both enantiomers are present in equal amounts, the enantiomeric excess is zero (0% ee). However, if one enantiomer were enriched so that it constituted 95% of the product, then the enantiomeric excess would be 90% ee (the amount of the enriched enantiomer, 95%, minus the amount of the other enantiomer, 5%).

[0042]Enantiomericamente enriquecido se refere a produtos cujo excesso enantiomérico (ee) é maior que zero. Por exemplo, "enantioméricamente enriquecido" se refere a produtos cujo excesso enantiomérico é superior a 50 % ee, maior que 75 % ee e maior que 90 % ee.[0042] Enantiomerically enriched refers to products whose enantiomeric excess (ee) is greater than zero. For example, "enantiomerically enriched" refers to products whose enantiomeric excess is greater than 50% ee, greater than 75% ee, and greater than 90% ee.

[0043]'Enantiomericamente puro' se refere a produtos cujo excesso enantio- mérico é de 99 % ou maior[0043] 'Enantiomerically pure' refers to products whose enantiomeric excess is 99% or greater

[0044]'Alternativamente substituídos' são substituídos ou não substituídos.[0044] 'Alternatively substituted' are substituted or unsubstituted.

[0045]Os compostos da invenção são capazes de formar sais de adição de bases. Tais sais podem ser formados por reação com a base apropriada, opcional-mente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que pode ser isolado por cristalização e filtração.[0045] The compounds of the invention are capable of forming base addition salts. Such salts can be formed by reaction with the appropriate base, optionally in a suitable solvent such as an organic solvent, to give the salt which can be isolated by crystallization and filtration.

[0046]Os compostos da invenção também são capazes de formar sais de adi-ção de ácido. Tais sais podem ser formados por reação com o ácido apropriado, op-cionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que pode ser isolado por cristalização e filtração.[0046] The compounds of the invention are also capable of forming acid addition salts. Such salts can be formed by reaction with the appropriate acid, optionally in a suitable solvent such as an organic solvent, to give the salt that can be isolated by crystallization and filtration.

[0047]Deve ser entendido que as referências aqui contidas nos compostos de fórmula (I) e os seus sais abrange os compostos de fórmula (I) como bases livres, ácidos livres ou como seus sais, por exemplo como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, em uma forma de realização, a invenção é dirigida para compostos de fórmula (I) como o ácido livre. Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida para compostos de fórmula (I) como a base livre. Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida para compostos de fórmula (I) e seus sais. Em uma outra forma de realização, a invenção é dirigida para compostos de fórmula (I) e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.[0047] It should be understood that the references contained herein to the compounds of formula (I) and their salts cover the compounds of formula (I) as free bases, free acids or as their salts, for example as their pharmaceutically acceptable salts. Thus, in one embodiment, the invention is directed to compounds of formula (I) as the free acid. In another embodiment, the invention is directed to compounds of formula (I) as the free base. In another embodiment, the invention is directed to compounds of formula (I) and their salts. In another embodiment, the invention is directed to compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts.

[0048]Devido ao seu potencial uso em medicina, será apreciado que, para uso em medicina, os sais dos compostos da invenção devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis serão evidentes para os especialistas na técnica e incluem os descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas, incluindo sais de primário, secundário e aminas terciárias, tais como t-butilamina, ci- clo-hexilamina, dimetilamina, trimetilamina, dietiltriamina, 2-amino-2- (hidroximetil) - 1,3-propanodiol (TRIS), etanolamina, colina e N-metil-D-glucamina. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cloridrato, hidrobrometo, nitrato, metilnitrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidro- xiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroxialato, acrilato, fumarato , malato, tartarato, citrato, salicilato, p-aminosaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, cloroben- zoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tannato, formiato, estearato, ascorbato palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurate, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, benzenossulfonato (besilato), p-aminobenzenossul- fonato, p-toluenossulfonato (tosilato), naftaleno -2-sulfonato, etanodissulfonato e 2,5- di-hidroxibenzoato.[0048] Due to their potential use in medicine, it will be appreciated that, for use in medicine, the salts of the compounds of the invention must be pharmaceutically acceptable. Pharmaceutically acceptable salts will be apparent to those skilled in the art and include those described in Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, and salts with organic bases, including salts of primary, secondary and tertiary amines such as t-butylamine, cyclohexylamine, dimethylamine, trimethylamine, diethyltriamine, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol (TRIS), ethanolamine, choline and N-methyl-D-glucamine. Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, nitrate, methylnitrate, sulfate, bisulfate, sulfamate, phosphate, acetate, hydroxyacetate, phenylacetate, propionate, butyrate, isobutyrate, valerate, maleate, hydroxyallate, acrylate, fumarate, malate, tartrate, citrate, salicylate, p-aminosalicylate, glycolate, lactate, heptanoate, phthalate, oxalate, succinate, benzoate, o-acetoxybenzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, mandelate, tannate, formate, stearate, ascorbate palmitate, oleate, pyruvate, pamoate, malonate, laurate, glutarate, glutamate, estolate, methanesulfonate (mesylate), ethanesulfonate (esylate), 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate (besylate), p-aminobenzenesulfonate, p-toluenesulfonate (tosylate), naphthalene -2-sulfonate, ethanedisulfonate and 2,5-dihydroxybenzoate.

[0049]Em uma forma de realização, o sal é um sal farmaceuticamente aceitá-vel.[0049] In one embodiment, the salt is a pharmaceutically acceptable salt.

[0050]Certos compostos da invenção podem conter um centro assimétrico (também referido como centro quiral) e podem, portanto, existir como enantiômeros individuais, ou como suas misturas. Onde a estereoquímica de um centro quiral pre-sente na fórmula (I), ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não é especifi-cada, a estrutura pretende abranger qualquer estereoisómero e todas as suas mistu-ras. Assim, os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser utilizados como modificações racémicas incluindo misturas racémi- cas e racematos, misturas enantiomericamente enriquecidas ou como estereoisómeros individuais enantiomericamente puros. Deve ser entendido que a invenção engloba todos os isómeros geométricos e ópticos destes compostos e as suas misturas incluindo racematos. A invenção também se estende a quaisquer formas tau- toméricas e suas misturas.[0050] Certain compounds of the invention may contain an asymmetric center (also referred to as a chiral center) and may therefore exist as individual enantiomers, or as mixtures thereof. Where the stereochemistry of a chiral center present in formula (I), or in any chemical structure illustrated herein, is not specified, the structure is intended to encompass any stereoisomer and all mixtures thereof. Thus, compounds according to formula (I) containing one or more chiral centers can be used as racemic modifications including racemic mixtures and racemates, enantiomerically enriched mixtures or as enantiomerically pure individual stereoisomers. It is to be understood that the invention encompasses all geometric and optical isomers of these compounds and mixtures thereof including racemates. The invention also extends to any tautomeric forms and mixtures thereof.

[0051]Os estereoisómeros individuais de um composto de acordo com a fór-mula (I) que contêm um centro assimétrico podem ser resolvidos por métodos conhe-cidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) por formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico do estereoisómero, por exemplo por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gas-liquida ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral tal como sílica com um ligando quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Será apreciado que, quando o estereoisómero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, é necessário um passo adicional para libertar a forma desejada. Alternativamente, estereoisómeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou por conversão de um enantiómero para o outro por transformação assimétrica.[0051] Individual stereoisomers of a compound according to formula (I) that contain an asymmetric center can be resolved by methods known to those skilled in the art. For example, such resolution can be accomplished (1) by formation of diastereoisomeric salts, complexes or other derivatives; (2) by selective reaction with a stereoisomer-specific reagent, for example by enzymatic oxidation or reduction; or (3) by gas-liquid or liquid chromatography in a chiral environment, for example, on a chiral support such as silica with a chiral ligand attached or in the presence of a chiral solvent. It will be appreciated that when the desired stereoisomer is converted to another chemical entity by one of the separation procedures described above, an additional step is required to release the desired form. Alternatively, specific stereoisomers can be synthesized by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by conversion from one enantiomer to the other by asymmetric transformation.

[0052]Em um aspecto, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R2 não é H, e em que o enantiómero (R) está presente em excesso enantiomérico superior a 90 % ("ee").[0052] In one aspect, there is provided a compound of formula (I) in which R2 is not H, and in which the enantiomer (R) is present in enantiomeric excess greater than 90% ("ee").

[0053]Em uma forma de realização, o enantiómero (R) está presente em mais de 95 % de ee.[0053] In one embodiment, the (R) enantiomer is present in more than 95% of ee.

[0054]Em uma forma de realização, o enantiómero (R) está presente em mais de 99 % ee.[0054] In one embodiment, the (R) enantiomer is present in more than 99% ee.

[0055]A invenção inclui dentro do seu âmbito todas as formas estequiométri- cas e não estequiométricas possíveis dos sais dos compostos de fórmula (I).[0055] The invention includes within its scope all possible stoichiometric and non-stoichiometric forms of the salts of the compounds of formula (I).

[0056]Certos compostos da invenção podem existir sob a forma de solvatos. Tal como aqui utilizado, o termo "solvato" se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto de fórmula (I) ou um seu sal) e um solvente. Tais solventes para a finalidade da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem água, metanol, etanol e ácido acético. Se o solvente utilizado for água, o solvato pode ser referido como um hidrato.[0056] Certain compounds of the invention may exist in the form of solvates. As used herein, the term "solvate" refers to a complex of varying stoichiometry formed by a solute (in this invention, a compound of formula (I) or a salt thereof) and a solvent. Such solvents for the purpose of the invention may not interfere with the biological activity of the solute. Examples of suitable solvents include water, methanol, ethanol and acetic acid. If the solvent used is water, the solvate may be referred to as a hydrate.

[0057]Será ainda apreciado que certos compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os seus vários solvatos, podem apresentar polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Essas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como "polimorfos". O invento inclui tais polimorfos. Os polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem na embalagem, disposição geométrica e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter propriedades físicas diferentes, como propriedades de forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e dissolução. Os polimorfos exibem tipicamente diferentes pontos de fusão, espectros de IV e padrões de difração de raios X em pó, que podem ser usados para identificação. Será apreciado que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, alterando ou ajustando as condições de reação ou reagentes, utilizados na fabricação do composto. Por exemplo, mudanças na temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode converter-se espontaneamente para outro polimorfo sob certas condições.[0057] It will further be appreciated that certain compounds of the invention that exist in crystalline form, including their various solvates, may exhibit polymorphism (that is, the ability to occur in different crystalline structures). These different crystalline forms are typically known as "polymorphs". The invention includes such polymorphs. The polymorphs have the same chemical composition, but differ in packing, geometric arrangement, and other properties descriptive of the crystalline solid state. Polymorphs, therefore, can have different physical properties, such as shape, density, hardness, deformability, stability and dissolution properties. Polymorphs typically exhibit different melting points, IR spectra, and powder X-ray diffraction patterns, which can be used for identification. It will be appreciated that different polymorphs can be produced, for example, by altering or adjusting the reaction conditions or reagents used in the manufacture of the compound. For example, changes in temperature, pressure, or solvent can result in polymorphs. Furthermore, a polymorph can spontaneously convert to another polymorph under certain conditions.

[0058]Os compostos de fórmula (I) e os seus sais podem ser marcados isoto- picamente e, como tal, são idênticos aos compostos da invenção, mas para um ou mais átomos terem sido substituídos por um átomo possuindo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção são isótopos de hidrogénio, carbono, nitrogênio, flúor, tais como 3H, 11C, 14C e 18F. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em ensaios de distribuição de tecido de fármaco e / ou substrato. Por exemplo, os isóto-pos 11C e 18F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de posi- trões). O PET é útil na imagem cerebral. Os compostos isotopicamente marcados da invenção podem geralmente ser preparados executando os procedimentos descritos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível para um reagente não isotopicamente marcado. ABREVIATURAS conc. concentrado DCM diclorometano DEAD dietilazodicarboxilato DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDCI 3-etil-1 (N, N-dimetil) aminopropilcarbodiimida Ionização eletro-pulverizada ESI h hora (s) HOBT 1-hidroxibenzotriazole HPLC cromatografia líquida de alta performance Cromatografia líquida LCMS-espectrometria de massa MeCN acetonitrilo min minutos mL mililitro Ms / mesyl metanesulfonil NBS-N-bromossuccinamida RMN ressonância magnética nuclear Pd (dppf) Cl2 [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro paládio II R-CBS (R) -3,3-difenil-1-metilpirrolidino [1,2-c] -1,3,2-oxazaborole Temperatura ambiente RT Tempo de retenção de Rt Cromatografia de fluidos supercríticos SFC THF tetrahidrofurano TFA ácido triflúoracético TRIS 2-amino-2- (hidroximetil) -1,3-propanodiol[0058] The compounds of formula (I) and their salts can be isotopically labeled and, as such, are identical to the compounds of the invention, but for one or more atoms to have been replaced by an atom having an atomic mass or number of mass different from the atomic mass or mass number most commonly found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention are isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, fluorine, such as 3H, 11C, 14C and 18F. Such isotopically labeled compounds are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. For example, the 11C and 18F isotopes are particularly useful in PET (positron emission tomography). PET is useful in brain imaging. The isotopically labeled compounds of the invention can generally be prepared by carrying out the procedures described below, substituting a readily available isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent. ABBREVIATIONS conc. concentrate DCM dichloromethane DEAD diethylazodicarboxylate DMF N,N-dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide EDCI 3-ethyl-1(N,N-dimethyl)aminopropylcarbodiimide Electrospray ionization ESI h hour(s) HOBT 1-hydroxybenzotriazole HPLC high performance liquid chromatography Liquid chromatography LCMS -mass spectrometry MeCN acetonitrile min minutes mL milliliter Ms/mesyl methanesulfonyl NBS-N-bromosuccinamide NMR nuclear magnetic resonance Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]dichlor palladium II R-CBS(R) - 3,3-diphenyl-1-methylpyrrolidino[1,2-c]-1,3,2-oxazaborole Room temperature RT Retention time Rt Supercritical fluid chromatography SFC THF tetrahydrofuran TFA trifluoroacetic acid TRIS 2-amino-2- ( hydroxymethyl) -1,3-propanediol

PREPARAÇÃO DE COMPOSTOCOMPOST PREPARATION

[0059]Os compostos de fórmula (I) (em que R1 e R2 são como anteriormente definidos) podem ser sintetizados substancialmente de acordo com o Esquema de Reação 1 a partir do éster correspondente de fórmula (II) (em que R é, por exemplo, metila ou etila) por hidrólise mediada por ácido ou saponificação. O éster de fórmula (II) pode ser obtido por tratamento de 3- (6-cloro-7-hidroxi-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de alquilo com um álcool de fórmula (IV) sob condições de Mitsonobu. Esquema de Reação 1 [0059] The compounds of formula (I) (wherein R1 and R2 are as previously defined) can be synthesized substantially in accordance with Reaction Scheme 1 from the corresponding ester of formula (II) (wherein R is, e.g. example, methyl or ethyl) by acid-mediated hydrolysis or saponification. The ester of formula (II) can be obtained by treating 3-(6-chloro-7-hydroxy-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl) propanoate alkyl with an alcohol of formula (IV) under Mitsonobu conditions. Reaction Scheme 1

[0060]O mesilato de fórmula (III) pode ser sintetizado substancialmente de acordo com o Esquema de Reação 2 a partir do ácido carboxílico de fórmula (VIII). Tratamento do ácido carboxílico de fórmula (VIII) com N, O-dimetilhidroxilamina na presença de agentes de acoplamento adequados, por exemplo HOBT e EDCI, para proporcionar a amida Weinreb de fórmula (VII), seguida de tratamento com o reagente de Grignard de fórmula (VI) proporciona a cetona de fórmula (V). A redução da cetona de fórmula (V) com um agente redutor adequado, por exemplo, boro-hidreto de sódio proporciona o álcool aquiral (IV), que pode ser opcionalmente ativado, por exemplo como o mesilato de fórmula (III) por introdução de um grupo de ativação adequado, por exemplo, mesilato, por tratamento com um agente ativador, por exemplo por tratamento com cloreto de mesilo (MsCl), em um solvente adequado, por exemplo, diclo- rometano (DCM), utilizando uma base adequada, por exemplo, trietilamina (Et3N), a uma temperatura adequada temperatura, por exemplo, temperatura ambiente. Esquema de Reação 2[0060] The mesylate of formula (III) can be synthesized substantially according to Reaction Scheme 2 from the carboxylic acid of formula (VIII). Treatment of the carboxylic acid of formula (VIII) with N,O-dimethylhydroxylamine in the presence of suitable coupling agents, for example HOBT and EDCI, to provide the Weinreb amide of formula (VII), followed by treatment with the Grignard reagent of formula (VI) provides the ketone of formula (V). Reduction of the ketone of formula (V) with a suitable reducing agent, for example sodium borohydride, provides the achiral alcohol (IV), which can be optionally activated, for example as the mesylate of formula (III) by introduction of a suitable activating group, for example mesylate, by treatment with an activating agent, for example by treatment with mesyl chloride (MsCl), in a suitable solvent, for example dichloromethane (DCM), using a suitable base, for example, triethylamine (Et3N), at a suitable temperature, e.g. room temperature. Reaction Scheme 2

[0061]Alternativamente, o mesilato de fórmula (III) pode ser sintetizado subs- tancialmente de acordo com o Esquema de Reação 3, por tratamento do composto ciano de fórmula (IX) com um reagente de Grignard de fórmula (VII) em um solvente adequado, por exemplo THF, a uma temperatura adequada, por exemplo 0 ° C, para proporcionar a cetona ou aldeído de fórmula (V).[0061] Alternatively, the mesylate of formula (III) can be synthesized substantially according to Reaction Scheme 3, by treating the cyano compound of formula (IX) with a Grignard reagent of formula (VII) in a solvent suitable temperature, for example THF, at a suitable temperature, for example 0°C, to provide the ketone or aldehyde of formula (V).

[0062]A redução do aldeído ou da cetona de fórmula (V) sob condições aqui- rais, por exemplo utilizando borohidreto de sódio em um solvente adequado, por exemplo metanol, proporciona o álcool aquiral de fórmula (IV).[0062] Reduction of the aldehyde or ketone of formula (V) under achiral conditions, for example using sodium borohydride in a suitable solvent, for example methanol, provides the achiral alcohol of formula (IV).

[0063]A redução da cetona de fórmula (V) (R2 não é H) em condições quirais, por exemplo utilizando R-CBS ((R) -3,3-difenil-1-metilpirrolidino [1,2-c] -1,3, 2-oxaza- borole) e borano-dimetilsulfureto em um solvente adequado, por exemplo THF, proporciona o álcool quiral (IVA).[0063] The reduction of the ketone of formula (V) (R2 is not H) under chiral conditions, for example using R-CBS ((R) -3,3-diphenyl-1-methylpyrrolidine [1,2-c] - 1,3,2-oxaza-borole) and borane-dimethylsulfide in a suitable solvent, for example THF, provides the chiral alcohol (IVA).

[0064]O álcool quiral de fórmula (IV) ou álcool aquiral de fórmula (IVA) pode ser opcionalmente ativado, por exemplo como o mesilato correspondente de fórmula (III) ou fórmula (IIIA) por introdução de um grupo de ativação adequado, por exemplo mesilato, por tratamento com um agente de ativação, por exemplo, por tratamento com cloreto de mesilo (MsCl), em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano (DCM), utilizando uma base adequada, por exemplo trietilamina (Et3N), a uma tem- peratura adequada, por exemplo temperatura ambiente . Esquema de Reação 3[0064] The chiral alcohol of formula (IV) or achiral alcohol of formula (IVA) can be optionally activated, for example as the corresponding mesylate of formula (III) or formula (IIIA) by introducing a suitable activating group, e.g. example mesylate, by treatment with an activating agent, for example by treatment with mesyl chloride (MsCl), in a suitable solvent, for example dichloromethane (DCM), using a suitable base, for example triethylamine (Et3N), a a suitable temperature, for example room temperature. Reaction Scheme 3

[0065]O álcool ativado CH (R1) (R2) OMs de fórmula (III) ou (IIIA) pode ser sintetizado a partir do álcool racémico de fórmula (IV), obtido a partir da redução do aldeído ou da cetona de fórmula (VI), substancialmente de acordo com O Esquema de Reação 4 (para produzir álcool racémico ativado de fórmula (III)) ou do álcool quiral de fórmula (IVA) obtido a partir da redução quiral da cetona de fórmula (V) substanci- almente de acordo com o Esquema de Reação 5 (para produzir substancialmente ativado puro álcool CH (R1) (R2) OMs de fórmula (IIIA)) Esquema de Reação 4 Esquema de Reação 5[0065] The activated alcohol CH (R1) (R2) OMs of formula (III) or (IIIA) can be synthesized from the racemic alcohol of formula (IV), obtained from the reduction of the aldehyde or ketone of formula ( VI), substantially in accordance with Reaction Scheme 4 (to produce activated racemic alcohol of formula (III)) or chiral alcohol of formula (IVA) obtained from the chiral reduction of the ketone of formula (V) substantially of according to Reaction Scheme 5 (to produce substantially activated pure alcohol CH(R1)(R2) OMs of formula (IIIA)) Reaction Scheme 4 Reaction Scheme 5

[0066]O éster alquílico de fórmula (II) também pode ser obtido por tratamento de 3- (6-cloro-7-hidroxi-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato com um álcool ativado de fórmula (III) ou (IIIA) sob condições de alquilação, em um solvente adequado, por exemplo acetonitrilo, na presença de uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio.[0066] The alkyl ester of formula (II) can also be obtained by treating 3- (6-chloro-7-hydroxy-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) propanoate with an activated alcohol of formula (III) or (IIIA) under alkylating conditions, in a suitable solvent, for example acetonitrile, in the presence of a suitable base, for example potassium carbonate.

[0067]Será apreciado pelos especialistas na técnica que pode ser necessário proteger certos substituintes reativos durante alguns dos procedimentos acima. Técnicas padrão de proteção e desproteção, como as descritas em "Greene T.W. Grupos protetores em síntese orgânica, New York, Wiley (1981)", podem ser usados. Por exemplo, as aminas primárias podem ser protegidas como derivados de ftalimida, tri- flúoracetila, benzilo, terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou tritilo. Os grupos de ácidos carboxílicos podem ser protegidos como ésteres. Os grupos aldeído ou cetona podem ser protegidos como acetais, cetais, tioacetais ou tioquetais. A desproteção de tais grupos é conseguida utilizando procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica. Por exemplo, grupos protetores tais como terc-butiloxicarbonilo podem ser removidos utilizando um ácido tal como ácido clorídrico ou trifluroroacético em um solvente adequado tal como diclorometano, éter dietílico, 1,4-dioxano, isopropanol ou suas misturas.[0067] It will be appreciated by those skilled in the art that it may be necessary to protect certain reactive substituents during some of the above procedures. Standard protection and deprotection techniques, such as those described in "Greene T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, New York, Wiley (1981)", can be used. For example, the primary amines may be protected as phthalimide, trifluoroacetyl, benzyl, tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or trityl derivatives. Carboxylic acid groups can be protected as esters. Aldehyde or ketone groups can be protected as acetals, ketals, thioacetals or thioketals. Deprotection of such groups is achieved using conventional procedures well known in the art. For example, protecting groups such as tert-butyloxycarbonyl can be removed using an acid such as hydrochloric or trifluoroacetic acid in a suitable solvent such as dichloromethane, diethyl ether, 1,4-dioxane, isopropanol or mixtures thereof.

[0068]Para qualquer uma das reações ou processos descritos anteriormente, podem ser empregues métodos convencionais de aquecimento e arrefecimento, por exemplo, banhos de óleo regulados por temperatura ou blocos a quente regulados por temperatura, e banhos de gelo / sal ou banhos de gelo seco / acetona, respectiva-mente. Podem ser utilizados métodos convencionais de isolamento, por exemplo, ex-tração a partir de ou para solventes aquosos ou não aquosos. Podem ser utilizados métodos convencionais de secagem de solventes orgânicos, soluções ou extratos, tais como agitação com sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro, ou através de uma frita hidrofóbica. Os métodos convencionais de purificação, por exemplo cristalização e cromatografia, por exemplo cromatografia de sílica ou cromatogra- fia de fase reversa, podem ser utilizados conforme necessário. A cristalização pode ser realizada utilizando solventes convencionais tais como acetato de etila, metanol, etanol ou butanol, ou suas misturas aquosas. Será apreciado que tempos e tempera-turas de reação específicos podem tipicamente ser determinados por técnicas de mo-nitorização da reação, por exemplo, cromatografia em camada fina e LCMS.[0068] For any of the reactions or processes described above, conventional heating and cooling methods may be employed, e.g., temperature-regulated oil baths or temperature-regulated hot blocks, and ice/salt baths or ice baths. dry / acetone, respectively. Conventional isolation methods, for example, extraction from or into aqueous or non-aqueous solvents, may be used. Conventional methods of drying organic solvents, solutions or extracts may be used, such as stirring with anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, or through a hydrophobic frit. Conventional purification methods, for example crystallization and chromatography, for example silica chromatography or reversed phase chromatography, can be used as necessary. Crystallization can be carried out using conventional solvents such as ethyl acetate, methanol, ethanol or butanol, or aqueous mixtures thereof. It will be appreciated that specific reaction times and temperatures can typically be determined by reaction monitoring techniques, for example, thin layer chromatography and LCMS.

MÉTODOS GERAISGENERAL METHODS

[0069]Salvo indicação em contrário, os materiais de partida estavam comercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentes comerciais foram de grau de laboratório e foram utilizados como recebidos.[0069] Unless otherwise indicated, the starting materials were commercially available. All commercial solvents and reagents were laboratory grade and were used as received.

[0070]Onde os diastereoisómeros são representados e apenas a estereoquí- mica relativa é referida, ou onde um enantiómero é representado e a estereoquímica absoluta é desconhecida, o uso de "or1" no centro quiral indica que a estereoquimio- grafia absoluta do composto particular é desconhecida, ou seja, a composto tal como desenhado pode ser o enantiómero R ou o enantiómero S. Onde a estereoquímica absoluta é conhecida e o composto é um único enantiómero, o símbolo de cunha ou corajoso é usado, conforme apropriado, sem o uso de "or1" no centro quiral. MÉTODOS ANALÍTICOS Condições LCMS Agilent 1200 a 6110, Tabela de sinal: sinal A: 214 nm, sinal B: 254 nm; Temperatura da coluna: 40 ° C Coluna: HALO C18 4,6 * 50 mm, 2,7 μm [0070] Where diastereoisomers are represented and only the relative stereochemistry is referred to, or where an enantiomer is represented and the absolute stereochemistry is unknown, the use of "or1" in the chiral center indicates that the absolute stereochemistry of the particular compound is unknown, that is, the compound as drawn may be the R-enantiomer or the S-enantiomer. Where the absolute stereochemistry is known and the compound is a single enantiomer, the wedge or bold symbol is used, as appropriate, without the use of "or1" at the chiral center. ANALYTICAL METHODS LCMS Conditions Agilent 1200 to 6110, Signal table: signal A: 214 nm, signal B: 254 nm; Column Temperature: 40°C Column: HALO C18 4.6*50mm, 2.7μm

[0071]Os nomes dos intermediários e exemplos foram obtidos usando o pro-grama de nomeação composto em "ChemBioDraw Ultra v12" ou, alternativamente, usando "ACD Name Pro 6.02". Intermediário 1: 4-Bromo-5-cloro-2-metoxianilina [0071] The names of the intermediates and examples were obtained using the naming program composed in "ChemBioDraw Ultra v12" or, alternatively, using "ACD Name Pro 6.02". Intermediate 1: 4-Bromo-5-chloro-2-methoxyaniline

[0072]A 5-cloro-2-metoxianilina (132 g, 0,84 mol) em acetonitrilo (1000 mL), adicionou-se N-bromossuccinimida (150 g, 0,84 mol) em porções a 0 ° C ao longo de 1 h. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Esta reação foi repetida 3 vezes e as 4 reações combinadas. A mistura foi vertida em gelo / água (4 kg x 2) e agitada durante 1 h. A mistura foi basificada com bicarbonato de sódio sólido até entre pH 7 e 8. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2L x 3), a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 200-300 mesh, 4 Kg, éter de petróleo / acetato de etila 50: 1 para remover o subproduto de dibromo, depois éter de petróleo / acetato de etila 10: 1) para dar 4- bromo-5 -cloro-2-metoxianilina como um sólido castanho claro (380 g).[0072] To 5-chloro-2-methoxyaniline (132 g, 0.84 mol) in acetonitrile (1000 mL), N-bromosuccinimide (150 g, 0.84 mol) was added in portions at 0 ° C throughout of 1 hour. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 16 h. This reaction was repeated 3 times and the 4 reactions combined. The mixture was poured into ice/water (4 kg x 2) and stirred for 1 h. The mixture was basified with solid sodium bicarbonate to between pH 7 and 8. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2L x 3), the combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was evaporated in vacuo. . The residue was purified by column chromatography (silica, 200-300 mesh, 4 Kg, petroleum ether/ethyl acetate 50:1 to remove dibromine byproduct, then petroleum ether/ethyl acetate 10:1) to give 4-bromo-5-chloro-2-methoxyaniline as a light brown solid (380 g).

[0073]LCMS: Rt 1,57 min, MH + 236/238. Intermediário 2: 2-Amino-5-bromo-4-clorofenol [0073]LCMS: Rt 1.57 min, MH + 236/238. Intermediate 2: 2-Amino-5-bromo-4-chlorophenol

[0074]A cada um dos 2 frascos arrefecidos com gelo / água, contendo 4- bromo-5-cloro-2-metoxianilina (120 g, 507,42 mmol) em DCM (1000 mL) adicionou-se tribrometo de boro (382 g, 1522,26 mmol). Após a adição, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. As misturas reacionais foram vertidas em gelo / água (2L), basificadas com bicarbonato de sódio sólido até pH 7 e extraídas com acetato de etila (1000 mL x 6). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente removido para dar 2-amino-5-bromo-4-clorofenol como um sólido castanho (220 g).[0074] To each of 2 ice/water-cooled flasks containing 4-bromo-5-chloro-2-methoxyaniline (120 g, 507.42 mmol) in DCM (1000 mL) was added boron tribromide (382 g, 1522.26 mmol). After addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 h. The reaction mixtures were poured into ice/water (2L), basified with solid sodium bicarbonate to pH 7 and extracted with ethyl acetate (1000 mL x 6). The combined organics were dried over sodium sulfate and the solvent removed to give 2-amino-5-bromo-4-chlorophenol as a brown solid (220 g).

[0075]LCMS: Rt 1,35 min, MH + 222/224. Intermediário 3: 7-Bromo-6-cloro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona [0075] LCMS: Rt 1.35 min, MH + 222/224. Intermediate 3: 7-Bromo-6-chloro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one

[0076]A 2-amino-5-bromo-4-clorofenol (218 g, 979,9 mmol) em DMF (1000 mL) foi adicionado cloreto de 2-cloroacetila (121,7 g, 1077,9 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 3 h. Adicionou-se carbonato de potássio (270,5 g, 1959,8 mmol) à mistura e continuou-se a agitação durante 16 h. Adicionou-se carbonato de potássio (135 g, 979,9 mmol) à mistura e a mistura reaci- onal foi agitada à temperatura ambiente durante mais 16 h. Adicionou-se água (2 L) e isolou-se o produto por filtração para se obter 7 g de 6-bromo-6-cloro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona como um sólido castanho (225 g) .[0076] To 2-amino-5-bromo-4-chlorophenol (218 g, 979.9 mmol) in DMF (1000 mL) was added 2-chloroacetyl chloride (121.7 g, 1077.9 mmol) at temperature room and the mixture was stirred at this temperature for 3 h. Potassium carbonate (270.5 g, 1959.8 mmol) was added to the mixture and stirring was continued for 16 h. Potassium carbonate (135 g, 979.9 mmol) was added to the mixture and the reaction mixture was stirred at room temperature for a further 16 h. Water (2 L) was added and the product was isolated by filtration to obtain 7 g of 6-bromo-6-chloro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one as a brown solid (225 g).

[0077]LCMS: Rt 1,56 min, MH + 261. Intermediário 4: 3- (7-Bromo-6-cloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) - il) propanonitrilo [0077]LCMS: Rt 1.56 min, MH + 261. Intermediate 4: 3- (7-Bromo-6-chloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) - il) propanenitrile

[0078]A 7-bromo-6-cloro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -ona (227 g, 865 mmol) em MeCN (1000 mL) foram adicionados acrilonitrilo (138 g, 2,595 mol) e car-bonato de potássio (358,11 g, 2,595 mol). Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 70 ° C durante 16 h, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica: 200-300 mesh, 1000 g, éter de petróleo / acetato de etila 5: 1) para dar 3- (7-bromo-6-cloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) pro- panonitrilo como um sólido castanho (230 g).[0078] To 7-bromo-6-chloro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-3 (4H) -one (227 g, 865 mmol) in MeCN (1000 mL) acrylonitrile (138 g) was added , 2.595 mol) and potassium carbonate (358.11 g, 2.595 mol). After addition, the reaction mixture was stirred at 70 °C for 16 h, the solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica: 200-300 mesh, 1000 g, petroleum ether/ethyl acetate 5: 1) to give 3-(7-bromo-6-chloro-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)propanonitrile as a brown solid (230 g) .

[0079] RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,28 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,1 Hz, 2H).]. Intermediário 5: 3- (7-bromo-6-cloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) - il) propanoato de metila [0079] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7, 0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H).]. Intermediate 5: 3-(7-bromo-6-chloro-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)methyl propanoate

[0080]A 3 (7-bromo-6-cloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propa- nonitrilo (100 g, 317 mmol) em metanol (600 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (300 mL) a 0 ° C. Após a adição, a reacção foi aquecida a 70 ° C durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi vertido em água (1000 mL), extraído com DCM (800 mL x 4), concentrado e purificado por cromatografia em coluna (sílica: 200-300 mesh, 800 g, DCM / MeOH 100: 1) para dar 3- (7-bromo-6-cloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin- 4 (3H) -il) propanoato de metila sob a forma de um sólido castanho (108 g).[0080]A 3 (7-bromo-6-chloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) propanonitrile (100 g, 317 mmol) in methanol Thionyl chloride (600 mL) was added at 0 °C. After addition, the reaction was heated at 70 °C for 16 h. The solvent was removed and the residue was poured into water (1000 mL), extracted with DCM (800 mL x 4), concentrated and purified by column chromatography (silica: 200-300 mesh, 800 g, DCM/MeOH 100:1 ) to give methyl 3-(7-bromo-6-chloro-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)propanoate as a brown solid (108 g).

[0081] LCMS: Rt 1,59 min, MH + 348/350; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 2,70 (t, J = 6, 2H). Intermediário 6: 3- (6-Cloro-3-oxo-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) -2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato [0081] LCMS: Rt 1.59 min, MH + 348/350; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.70 (t, J = 6, 2H). Intermediate 6: 3-(6-Chloro-3-oxo-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-benzo[b][1, 4 ] oxazin-4 (3H) -yl) propanoate

[0082]A 3- (7-bromo-6-cloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propa- noato de metila (108 g, 310 mmol) em 1,4- dioxano (600 mL), adicionou-se 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (236 g, 930 mmol), [1,1'-bis (difenil- fosfino) ferroceno] dicloro-paládio (II) (11,34 g, 15,5 mmol), acetato de potássio (61 g, 620 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 100 ° C sob árgon para 16 h.[0082]A 3- (7-bromo-6-chloro-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) methyl propanoate (108 g, 310 mmol ) in 1,4-dioxane (600 mL), 4,4,4', 4', 5,5,5', 5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolane) (236 g, 930 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene] dichloro-palladium(II) (11.34 g, 15.5 mmol), potassium acetate (61 g, 620 mmol) and the reaction mixture was stirred at 100 °C under argon for 16 h.

[0083]Adicionou-se 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (131,2 g, 516,4 mmol), [1,1 'bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paládio (II) (6,4 g, 8,6 mmol) e acetato de potássio (34 g, 344,24 mmol), a mistura reacional foi agitada a 100 ° C sob árgon durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 200-300 mesh, 2000 g, éter de petróleo / acetato de etila 30: 1 a DCM / MeOH = 200: 1) para dar 3- (6-cloro-3 -oxo-7- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de metila como um sólido amarelo (86 g, bruto).[0083] 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (131.2 g, 516 .4 mmol), [1.1' bis(diphenylphosphine) ferrocene] dichloro-palladium(II) (6.4 g, 8.6 mmol) and potassium acetate (34 g, 344.24 mmol), the reaction mixture was stirred at 100 °C under argon for 16 h. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica, 200-300 mesh, 2000 g, petroleum ether/ethyl acetate 30:1 to DCM/MeOH = 200:1) to give 3-(6- chloro-3-oxo-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)- il) methyl propanoate as a yellow solid (86 g, crude).

[0084] LCMS: Rt 1,75 min, MH + 396. Intermediário 7: 3- (6-cloro-7-hidroxi-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) - il) propanoato de metila [0084] LCMS: Rt 1.75 min, MH + 396. Intermediate 7: 3- (6-chloro-7-hydroxy-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) - il) methyl propanoate

[0085]A 3- (6-cloro-3-oxo-7- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2H- benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de metila (86 g, 217,4 mmol) em THF (1000 mL), adicionou-se ácido acético (150 mL), peróxido de hidrogénio (30 %, 150 mL) e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi vertida em água (1000 mL), extraída com diclorometano (500 mL x 3) e os orgânicos combinados secos sobre sulfato de sódio. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, malha 200-300, 600 g, éter de petróleo / acetato de etila 5: 1 a DCM / MeOH 200: 1). O sólido amarelo resultante (25,5 g) foi recristalizado a partir de ace- tato de etila (200 mL) para dar 3- (6-cloro-7-hidroxi-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de metila sob a forma de um sólido amarelo (13,89 g).[0085]A 3- (6-chloro-3-oxo-7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2H- benzo [b] [1, 4] oxazin-4(3H)-yl) methyl propanoate (86 g, 217.4 mmol) in THF (1000 mL), added acetic acid (150 mL), hydrogen peroxide (30%, 150 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was poured into water (1000 mL), extracted with dichloromethane (500 mL x 3) and the combined organics dried over sodium sulfate. The residue was purified by column chromatography (silica, 200-300 mesh, 600 g, petroleum ether/ethyl acetate 5:1 to DCM/MeOH 200:1). The resulting yellow solid (25.5 g) was recrystallized from ethyl acetate (200 mL) to give 3-(6-chloro-7-hydroxy-3-oxo-2H-benzo[b][1, 4] oxazin-4(3H)-yl) methyl propanoate as a yellow solid (13.89 g).

[0086]LCMS: Rt 1,41 min, MH + 286. Intermediário 8: 1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ona [0086]LCMS: Rt 1.41 min, MH + 286. Intermediate 8: 1- (5-chloropyridin-2-yl) propan-1-one

[0087]A uma solução de 5-cloropicolinonitrilo (12,5 g, 90,2 mmol) dissolvido em THF (200 mL) a 0 ° C, adicionou-se gota a gota brometo de etilmagnésio a 0 ° C (3 M em THF, 54 mL, 162 mmol). Após a adição, a mistura foi agitada a 0 ° C durante 2 h. Após a conclusão da reação, água (500 mL) foi adicionada gota a gota a 0 ° C, a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3) e as fases orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o solvente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica: 200-300 mesh, 40 g, éter de petróleo / acetato de etila 10: 1, 800 mL) para dar 1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ona como um óleo amarelo (10 g).[0087] To a solution of 5-chloropicolinonitrile (12.5 g, 90.2 mmol) dissolved in THF (200 mL) at 0 ° C, ethylmagnesium bromide was added dropwise at 0 ° C (3 M in THF, 54 mL, 162 mmol). After addition, the mixture was stirred at 0 °C for 2 h. After completion of the reaction, water (500 mL) was added dropwise at 0 °C, the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. The mixture was filtered and the solvent removed. The residue was purified by column chromatography (silica: 200-300 mesh, 40 g, petroleum ether/ethyl acetate 10:1, 800 mL) to give 1-(5-chloropyridin-2-yl)propan-1- ona as a yellow oil (10 g).

[0088]LCMS: Rt 1,59 min, MH + 170/172. Intermediário 9: 1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ol [0088]LCMS: Rt 1.59 min, MH + 170/172. Intermediate 9:1-(5-chloropyridin-2-yl)propan-1-ol

[0089]A uma solução de 1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ona (9,5 g, 56 mmol) em metanol (100 mL), adicionou-se lentamente boro-hidreto de sódio (2,12 g, 56 mmol) à temperatura ambiente. Adicionou-se água (500 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 4) e as fases orgânicas combinadas secaram sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido para dar 1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ol como um óleo amarelo (9,6 g). Intermediário 10: 1- (5-cloropiridin-2-il) propil metanossulfonato [0089] To a solution of 1-(5-chloropyridin-2-yl) propan-1-one (9.5 g, 56 mmol) in methanol (100 mL), sodium borohydride (2 .12 g, 56 mmol) at room temperature. Water (500 ml) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml x 4) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give 1-(5-chloropyridin-2-yl)propan-1-ol as a yellow oil (9.6 g). Intermediate 10:1-(5-chloropyridin-2-yl)propyl methanesulfonate

[0090]Adicionou-se 1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ol (9,6 g, 56,1 mmol), trie- tilamina (6,8 g, 67,4 mmol) em DCM (150 mL) a 0 ° C. Foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (6,43 g, 56,1 mmol) e, após adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica: 200 a 300 mesh, 40 g, éter de petróleo / acetato de etila 4: 1, 1500 mL) para dar metanossulfonato de 1- (5-cloropiridin-2-il) propilo como um óleo amarelo (13,97 g). Intermediários 11 e 12: (R) -metil 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazina -4 (3H) -il) propanoato de etila (Intermediário 11) e 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) - il) propanoato (Intermediário 12) [0090] Added 1-(5-chloropyridin-2-yl) propan-1-ol (9.6 g, 56.1 mmol), triethylamine (6.8 g, 67.4 mmol) in DCM (150 mL) at 0°C. Methanesulfonyl chloride (6.43 g, 56.1 mmol) was added dropwise, and after addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica: 200 to 300 mesh, 40 g, petroleum ether/ethyl acetate 4:1, 1500 mL) to give 1-(5-chloropyridin-2) methanesulfonate -yl) propyl as a yellow oil (13.97 g). Intermediates 11 and 12: (R)-methyl 3-(6-chloro-7-(1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazine -4(3H)-yl)ethyl propanoate (Intermediate 11) and 3-(6-chloro-7-(1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H-benzo[b] [1,4] oxazin-4 (3H) - yl) propanoate (Intermediate 12)

[0091]Metanossulfonato de 1- (5-cloropiridin-2-il) propilo (13,97 g, 56,1 mmol), 3- (6-cloro-7-hidroxi-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin- Adicionou-se 4 (3H) -il) propano- ato (16 g, 56,1 mmol), carbonato de potássio (9,3 g, 67,3 mmol) e MeCN (250 mL) e agitou-se a 80 ° C durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica: 200-300 mesh, 80 g, éter de petróleo / acetato de etila 4: 1, 2500 mL) para dar 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de metila sob a forma de um óleo amarelo (23 g).[0091] 1- (5-Chloropyridin-2-yl) propyl methanesulfonate (13.97 g, 56.1 mmol), 3- (6-chloro-7-hydroxy-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4]oxazin- 4(3H)-yl) propano-ate (16 g, 56.1 mmol), potassium carbonate (9.3 g, 67.3 mmol) and MeCN (250 mL) were added. and stirred at 80 °C for 16 h. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica: 200-300 mesh, 80 g, petroleum ether/ethyl acetate 4:1, 2500 mL) to give 3-(6-chloro-7-( 1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)methyl propanoate in the form of a yellow oil (23 g).

[0092]Os enantiómeros foram separados por HPLC de preparação quiral [chi- ralpak-AD-H, 250x20mm, 5m, eluente: dióxido de carbono, IPA (ácido fórmico + DEA)] para dar 3- (6-cloro- 7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de etila como um óleo amarelo (9,0 g) e (S) -metil 3- (6- cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) pro- panoato de metila sob a forma de um óleo amarelo (8,4 g).[0092] The enantiomers were separated by chiral preparation HPLC [chiralpak-AD-H, 250x20mm, 5m, eluent: carbon dioxide, IPA (formic acid + DEA)] to give 3- (6-chloro- 7- Ethyl (1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H-benzo[b][1.4]oxazin-4(3H)-yl)propanoate as a yellow oil (9.0 g) and (S) -methyl 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 Methyl (3H)-yl)propanoate as a yellow oil (8.4 g).

[0093](R) -metil 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato (Intermediário 11). HPLC quiral: Rt = 3,33 min.[0093](R) -methyl 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H)-yl) propanoate (Intermediate 11). Chiral HPLC: Rt = 3.33 min.

[0094](S) 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato (Intermediário 12). HPLC quiral: Rt = 5,55 min Intermediário 13: (S) -1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ol [0094](S) 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H )-yl) propanoate (Intermediate 12). Chiral HPLC: Rt = 5.55 min Intermediate 13: (S)-1-(5-chloropyridin-2-yl)propan-1-ol

[0095](R)-3,3-Difenil-1-metilpirrolidino [1,2-c] -1,3,2-oxazaborole (1N em tolu- eno, 10,61 mL, 10,61 mmol) em THF (50 mL) foi arrefecida a 0 ° Adicionou-se com-plexo C, borano-sulfato de metila (2 N em THF, 5,3 mL, 10,6 mmol) e a mistura foi agitada a 0 ° C durante 1 h. Foi adicionado 1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ona (1,8 g, 10,61 mol) em THF (5 mL) a 0 ° C e a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h . Foi adicionado metanol (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, 200-300 mesh, 30 g, éter de petróleo / acetato de etila 5: 1) para dar (S) -1- (5-cloropiridin-2-il) propan -1-ol como um óleo incolor (0,52 g).[0095](R)-3,3-Diphenyl-1-methylpyrrolidine [1,2-c]-1,3,2-oxazaborole (1N in toluene, 10.61 mL, 10.61 mmol) in THF (50 mL) was cooled to 0°C complex, methyl borane sulfate (2N in THF, 5.3 mL, 10.6 mmol) was added and the mixture was stirred at 0°C for 1 h . 1-(5-Chloropyridin-2-yl)propan-1-one (1.8 g, 10.61 mol) in THF (5 mL) was added at 0 °C and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 h. Methanol (2 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 min. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography (silica, 200-300 mesh, 30 g, petroleum ether/ethyl acetate 5:1) to give (S)-1-(5-chloropyridin-2- il) propan-1-ol as a colorless oil (0.52 g).

[0096]LCMS: Rt 1,33 min, MH + 172. Intermediário 14: (R) -metil 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3- oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato [0096]LCMS: Rt 1.33 min, MH + 172. Intermediate 14: (R) -methyl 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3- oxo -2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)propanoate

[0097]A 3 (3-H) -il) propanoato de 3- (6-cloro-7-hidroxi-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de metila (Intermediário 7, 1,3 g) em THF (100 mL) a 0 ° C foram adicionados (S) -1- (5-cloropiridin-2-il) propan-1-ol (520 mg, 3,03 mmol), trifenilfosfina (1,6 g, 6,06 mmol) e azodicarboxilato de dietila (1,1 g, 6,06 mmol). Após a adição, a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada du-rante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna [sílica, 200-300 mesh, 50 g, éter de petróleo / acetato de etila 4: 1] para dar 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de metila sob a forma de um óleo amarelo (10,8 g).[0097]A 3 (3-H) -yl) 3- (6-chloro-7-hydroxy-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) propanoate Methyl propanoate (Intermediate 7, 1.3 g) in THF (100 mL) at 0 °C were added (S)-1-(5-chloropyridin-2-yl) propan-1-ol (520 mg, 3, 03 mmol), triphenylphosphine (1.6 g, 6.06 mmol) and diethyl azodicarboxylate (1.1 g, 6.06 mmol). After addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 h. The solvent was removed and the residue was purified by column chromatography [silica, 200-300 mesh, 50 g, petroleum ether/ethyl acetate 4:1] to give 3-(6-chloro-7-(1-( 5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) methyl propanoate in the form of a yellow oil (10.8 g ).

[0098]LCMS: Rt 1,70 min, MH + 439/441. Exemplo 1: (R) -3- (6-Cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoico [0098]LCMS: Rt 1.70 min, MH + 439/441. Example 1: (R)-3-(6-Chloro-7-(1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4( 3H) -yl) propanoic

[0099](R) -metil 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de etila (9,0 g, 20,5 mmol), THF (50 mL) e hidró-xido de lítio (0,5 N em água, 50 mL) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionada água (150 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A fase aquosa separada foi ajustada para pH 6-7 com ácido clorídrico (0,5 N). A mistura foi filtrada e o sólido foi recolhido e seco sobre o ar para dar (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanóico como um sólido branco (6,5 g).[0099](R) -methyl 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H)-yl) ethyl propanoate (9.0 g, 20.5 mmol), THF (50 mL) and lithium hydroxide (0.5 N in water, 50 mL) and the reaction was stirred at temperature environment for 2 h. Water (150 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3). The separated aqueous phase was adjusted to pH 6-7 with hydrochloric acid (0.5 N). The mixture was filtered and the solid was collected and dried over air to give (R)-3-(6-chloro-7-(1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl) propanoic acid as a white solid (6.5 g).

[00100]LCMS: Rt 1,59 min, MH + 425/427;[00100]LCMS: Rt 1.59 min, MH + 425/427;

[00101]RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,37 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 5,36 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,10-1,88 (m, 3H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).[00101] 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8, 4, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.36 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

[00102]Exemplo 1 (preparação alternativa): (R) -3- (6-Cloro-7- (1- (5-cloropiri- din-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] ácido oxazin-4 (3H) -il) propanóico [00102] Example 1 (alternative preparation): (R) -3- (6-Chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4]oxazin-4(3H)-yl) propanoic acid

[00103]A (R) -metil 3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H- benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de metila (0,8 g, 2,05 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (1N, 8,2 mL, 8,2 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido, foi adicionado ácido clo-rídrico (0,5 N) para ajustar a mistura a pH 5 e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 5). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado com HPLC preparativa (co-luna: Diasogel C18 250x50mm, 10um, eluente: ACN-H2O = 50 a 80, 0,1 % de ácido fórmico) para dar (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoico ácido como um sólido branco (590 mg).[00103]A (R) -methyl 3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H- benzo [b] [1,4] oxazin- Methyl 4(3H)-yl) propanoate (0.8 g, 2.05 mmol) in THF (50 mL) was added lithium hydroxide (1N, 8.2 mL, 8.2 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was removed, hydrochloric acid (0.5N) was added to adjust the mixture to pH 5 and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 5). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, the solvent was removed and the residue was purified with preparative HPLC (column: Diasogel C18 250x50mm, 10um, eluent: ACN-H2O = 50 to 80, 0.1% acid formic) to give (R)-3-(6-chloro-7-(1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4 (3H)-yl) propanoic acid as a white solid (590 mg).

[00104] LCMS: Rt 1,60 min, MH + 425/427;[00104] LCMS: Rt 1.60 min, MH + 425/427;

[00105]RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (s 1H), 6,52 (s, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 1H), 4,51 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,20 - 4,09 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 2H) 2,04 (dd, J = 13,0, 5,9 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).[00105] 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7 .46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (s 1H), 6.52 (s, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 4.51 (d , J = 1.5 Hz, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H) 2.04 (dd, J = 13.0, 5, 9 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

[00106]Os Exemplos 2 a 30 foram preparados substancialmente de acordo com o Esquema Reacional 1 utilizando 3- (6-cloro-7-hidroxi-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanoato de metila e o álcool ou mesilato apropriados, que podem estar comercialmente disponíveis ou preparados substancialmente de acordo com os Esquemas Reativos 2, 3, 4 ou 5. [00106] Examples 2 to 30 were prepared substantially in accordance with Reaction Scheme 1 using 3- (6-chloro-7-hydroxy-3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H )-yl) methyl propanoate and the appropriate alcohol or mesylate, which may be commercially available or prepared substantially in accordance with Reactive Schemes 2, 3, 4 or 5.

MÉTODOS DE USOMETHODS OF USE

[00107]Certos compostos do invento são inibidores de KMO. Os compostos que inibem KMO podem ser úteis no tratamento de várias condições ou distúrbios mediados por KMO, por exemplo pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, outras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistémica (SRIS), doença de Huntington , Doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, grave queimaduras, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos, doença intestinal isquêmica, doença hepática aguda grave, encefalo- patia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.[00107] Certain compounds of the invention are KMO inhibitors. Compounds that inhibit KMO may be useful in the treatment of various conditions or disorders mediated by KMO, for example acute pancreatitis, chronic kidney disease, acute kidney disease, acute kidney injury, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Huntington's disease, Alzheimer's disease, spinocerebellar ataxias, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis, cardiovascular shock, severe trauma, acute lung injury, respiratory distress syndrome acute, acute cholecystitis, severe burns, pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic bowel disease, severe acute liver disease, severe acute hepatic encephalopathy or acute renal failure.

[00108]Condições ou distúrbios adicionais incluem doenças hiperproliferati- vas de comportamento benigno ou maligno, nas quais células de vários tecidos e ór-gãos exibem padrões aberrantes de crescimento, proliferação, migração, sinalização, senescência e morte. Geralmente a doença hiperproliferativa se refere a doenças e distúrbios associados à proliferação descontrolada de células, incluindo, mas não se limitando a, crescimento descontrolado de células de órgãos e tecidos resultando em cânceres e tumores benignos. Distúrbios hiperproliferativos associados a células en- doteliais podem resultar em doenças de angiogênese, tais como angiomas, endome- triose, obesidade, degeneração macular relacionada com a idade e várias retinopa- tias, bem como a proliferação de CE e células musculares lisas que causam reeste- nose como consequência do stent no tratamento da aterosclerose. Os distúrbios hi- perproliferativos que envolvem fibroblastos (isto é, fibrogênese) incluem, mas não estão limitados a distúrbios de medo excessivo (ou seja, fibrose), como degeneração macular relacionada à idade, remodelamento cardíaco e falha associada ao infarto do miocárdio, cicatrização excessiva de feridas, como ocorre comumente como consequência de cirurgia ou lesão, quelóides e tumores fibróides e stenting.[00108] Additional conditions or disorders include hyperproliferative diseases of benign or malignant behavior, in which cells from various tissues and organs exhibit aberrant patterns of growth, proliferation, migration, signaling, senescence and death. Hyperproliferative disease generally refers to diseases and disorders associated with uncontrolled proliferation of cells, including, but not limited to, uncontrolled growth of cells in organs and tissues resulting in cancers and benign tumors. Hyperproliferative disorders associated with endothelial cells can result in diseases of angiogenesis, such as angiomas, endometriosis, obesity, age-related macular degeneration, and various retinopathy, as well as the proliferation of ECs and smooth muscle cells that cause rest. - nose as a consequence of stenting in the treatment of atherosclerosis. Hyperproliferative disorders involving fibroblasts (i.e., fibrogenesis) include, but are not limited to, excessive fear disorders (i.e., fibrosis), such as age-related macular degeneration, cardiac remodeling, and myocardial infarction-associated failure. excessive wounding, as commonly occurs as a consequence of surgery or injury, keloids and fibroid tumors, and stenting.

[00109]Além disso, tais condições ou distúrbios incluem rejeição de transplantes (supressão de células T) e doença de enxerto contra hospedeiro, distúr-bios inflamatórios sistêmicos, distúrbios inflamatórios cerebrais, incluindo malária e tripanossomíase africana, e meningite pneumocócica.[00109] Additionally, such conditions or disorders include transplant rejection (T cell suppression) and graft-versus-host disease, systemic inflammatory disorders, cerebral inflammatory disorders, including malaria and African trypanosomiasis, and pneumococcal meningitis.

[00110]Outras condições ou distúrbios incluem cirrose, pancreatite crônica, fibrose hepática, fibrose pulmonar e lesão isquêmica-reperfusão[00110] Other conditions or disorders include cirrhosis, chronic pancreatitis, liver fibrosis, pulmonary fibrosis and ischemic-reperfusion injury

[00111]Além disso, tais condições ou distúrbios incluem, por exemplo, doen-ças neurodegenerativas, doenças ou distúrbios psiquiátricos ou neurológicos, doença de Creutzfeld-Jacob, neurodegeneração induzida por trauma, síndrome neurológica de alta pressão, distonia, atrofia olivoponto-cerebelar, esclerose múltipla, epilepsia, consequências de AVC, isquemia cerebral, distúrbios isquêmicos, incluindo acidente vascular cerebral (isquemia focal), hipoxia, demência multi-infarto, consequências de trauma ou dano cerebral, dano à medula espinhal, demência como demência senil, encefalopatia induzida por AIDS, outras encefalopatias relacionadas à infecção, vírus ou meningite bacteriana, doenças infecciosas causadas por vírus, bactérias e outros parasitas (por exemplo, infecções do sistema nervoso central geral (SNC), como infecção viral, bacteriana ou parasitária, por exemplo, poliomielite, doença de Lyme (infecção por Borrelia burgdorferi)) choque séptico e cancros, cancros com localização cerebral, encefalopatia hepática, lúpus sistêmico, ana sintomas de abstinência de lícia e de opiáceos, comportamento alimentar, distúrbios psiquiátricos, como insônia, déficit grave de memória de trabalho, déficit grave em armazenamento de memória a longo prazo, diminuição da cognição, déficit de atenção grave, déficit grave no funci-onamento executivo, lentidão no processamento da informação, lentidão na atividade neural, ansiedade, distúrbios de ansiedade generalizada, ansiedade de pânico, distúrbios obsessivos compulsivos, fobia social, ansiedade de desempenho, distúrbio de estresse pós-traumático, reação de estresse agudo, reação de ajuste, transtorno de ansiedade de separação, ansiedade de abstinência de álcool, distúrbios depressivos, distúrbios de o cérebro em desenvolvimento ou envelhecido, diabetes e suas complicações, síndrome de Tourette, síndrome de X frágil, distúrbios do espectro do autismo, distúrbios que causam comprometimento grave e penetrante no sentimento de pensamento, linguagem e capacidade de relacionar-se com outros, distúrbios do humor, distúrbios psicológicos caracterizados por anormalidades do estado emocio-nal, como, sem limitação, transtorno bipolar, depressão unipolar, depressão maior, depressão endógena, depressão involucional, depressão reativa, depressão psicó-tica, depressão causada por condições médicas subjacentes, distúrbios ciclotímicos, distúrbios distímicos, distúrbios do humor devido a condição médica geral, distúrbios do humor não especificados de outra forma e substância- distúrbios de humor induzidos.[00111] Furthermore, such conditions or disorders include, for example, neurodegenerative diseases, psychiatric or neurological diseases or disorders, Creutzfeld-Jacob disease, trauma-induced neurodegeneration, high pressure neurological syndrome, dystonia, olivoponto-cerebellar atrophy , multiple sclerosis, epilepsy, consequences of stroke, cerebral ischemia, ischemic disorders including stroke (focal ischemia), hypoxia, multi-infarct dementia, consequences of trauma or brain damage, spinal cord damage, dementia such as senile dementia, encephalopathy AIDS-induced, other encephalopathies related to infection, viruses or bacterial meningitis, infectious diseases caused by viruses, bacteria and other parasites (e.g. general central nervous system (CNS) infections such as viral, bacterial or parasitic infection, e.g. poliomyelitis, Lyme disease (Borrelia burgdorferi infection)) septic shock and cancers, cancers with cerebral location, hepatic encephalopathy, systemic lupus, ana lycia and opiate withdrawal symptoms, eating behavior, psychiatric disorders such as insomnia, severe working memory, severe deficit in long-term memory storage, decreased cognition, severe attention deficit, severe deficit in executive functioning, slow information processing, slow neural activity, anxiety, generalized anxiety disorders, anxiety panic disorders, obsessive compulsive disorders, social phobia, performance anxiety, post-traumatic stress disorder, acute stress reaction, adjustment reaction, separation anxiety disorder, alcohol withdrawal anxiety, depressive disorders, disorders of the brain in development or aging, diabetes and its complications, Tourette's syndrome, fragile psychological disorders characterized by abnormalities of emotional state, such as, without limitation, bipolar disorder, unipolar depression, major depression, endogenous depression, involutional depression, reactive depression, psychotic depression, depression caused by underlying medical conditions, cyclothymic disorders, dysthymic, mood disorders due to general medical condition, mood disorders not otherwise specified, and substance-induced mood disorders.

[00112]Além disso, tais condições ou distúrbios também incluem, por exem-plo, pancreatite necrotizante aguda, AIDS (doença), meningite asséptica, doença ce-rebral, por exemplo, síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de Asperger, sín- drome de Rett, distúrbios do desenvolvimento penetrante, doença cerebral relacio-nada ao envelhecimento , doença cerebral de desenvolvimento, síndrome de burnout, intoxicação por monóxido de carbono, parada cardíaca ou insuficiência e choque hemorrágico (isquemia cerebral global), formação de cataratas e envelhecimento do olho, doença do sistema nervoso central, doença cerebrovascular, síndrome de fadiga crônica, estresse crônico, cognitivo Doenças, distúrbios convulsivos, como variantes de epilepsia grand mal e pequeno mal e epilepsia complexa parcial, diabetes mellitus, doença do sistema nervoso (por exemplo, discinesia, distúrbios do movimento induzido por L-DOPA, toxicodependência, dor e catarata), dependência de drogas , retirada de drogas, distúrbios de alimentação, síndrome de Guillain Barr e outras neuro- patias, doenças imunes, distúrbios imunitários e terapias Tratamento útico destinado a modificar as respostas biológicas (por exemplo, administrações de interferons ou interleucinas), distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central e / ou periférico. Lesões (traumatismo, politraumatismo), distúrbios mentais e comportamentais, doença metabólica, doença da dor ou distúrbio selecionados de um grupo de dor inflamatória, dor neurofática ou enxaqueca, alodinia, dor de hiperalgesia, dor fantasma, dor neuro- pática relacionada à neuropatia diabética, falha de múltiplos órgãos, afogamento próximo, necrose, neoplasias do cérebro, distúrbios neoplásicos, incluindo linfomas e outros distúrbios do sangue maligno , doença do sistema nervoso (síndrome neurológica de alta pressão, infecção), dependência de nicotina e outros distúrbios viciosos, incluindo alcoolismo, cannabis, benzodiazepina, barbitúricos, morfina e dependência de cocaína, mudança de apetite, distúrbios do sono, mudanças no padrão de sono, falta de energia, fadiga, baixa auto-estima, auto-reprovação culpa inadequada, pensamentos frequentes de morte o suicídio, planos ou tentativas de suicídio, sentimentos de desesperança e inutilidade, agitação ou atraso psicomotor, capacidade diminuída de pensamento, concentração ou determinação, como agente neuroprotetor, doença da medula espinhal, lúpus eritematoso sistêmico, dano traumático ao cérebro e medula espinhal e síndromes de tremor, equilíbrio pobre, braquicinesia, rigidez, tremor, mu-dança de fala, perda de expressão facial, micrografia, dificuldade de deglutição, baba, confusão, medo, disfunção sexual, comprometimento da linguagem, comprometimento na tomada de decisões, surtos violentos, agressão, alucinação, apatia, prejuízo no pensamento abstrato.[00112] Furthermore, such conditions or disorders also include, for example, acute necrotizing pancreatitis, AIDS (disease), aseptic meningitis, brain disease, for example, Gilles de la Tourette's syndrome, Asperger's syndrome, syn - Rett's drome, pervasive developmental disorders, age-related brain disease, developmental brain disease, burnout syndrome, carbon monoxide poisoning, cardiac arrest or failure and hemorrhagic shock (global cerebral ischemia), cataract formation and aging of the eye, central nervous system disease, cerebrovascular disease, chronic fatigue syndrome, chronic stress, cognitive diseases, seizure disorders such as variants of grand mal and petit mal epilepsy and partial complex epilepsy, diabetes mellitus, nervous system disease (for e.g., dyskinesia, L-DOPA-induced movement disorders, drug addiction, pain and cataracts), drug dependence, drug withdrawal, eating disorders, Guillain Barr syndrome and other neuropathies, immune diseases, immune disorders and therapies Treatment intended to modify biological responses (e.g., administrations of interferons or interleukins), inflammatory disorders of the central and/or peripheral nervous system. Injuries (trauma, polytrauma), mental and behavioral disorders, metabolic disease, pain disease or disorder selected from a group of inflammatory pain, neurophatic pain or migraine, allodynia, hyperalgesia pain, phantom pain, neuropathic pain related to diabetic neuropathy , multiple organ failure, near drowning, necrosis, neoplasms of the brain, neoplastic disorders including lymphomas and other malignant blood disorders, nervous system disease (high pressure neurological syndrome, infection), nicotine dependence and other addictive disorders including alcoholism, cannabis, benzodiazepine, barbiturates, morphine and ***e dependence, change in appetite, sleep disturbances, changes in sleep pattern, lack of energy, fatigue, low self-esteem, self-reproach inappropriate guilt, frequent thoughts of death o suicide, suicide plans or attempts, feelings of hopelessness and worthlessness, psychomotor agitation or delay, diminished ability to think, concentrate or determine, as a neuroprotective agent, spinal cord disease, systemic lupus erythematosus, traumatic damage to the brain and spinal cord and syndromes tremor, poor balance, brachykinesia, rigidity, tremor, speech changes, loss of facial expression, micrographia, difficulty swallowing, drooling, confusion, fear, sexual dysfunction, language impairment, impairment in decision making, violent outbursts , aggression, hallucination, apathy, impairment in abstract thinking.

[00113]Além disso, tais condições ou distúrbios também incluem, por exem-plo, doenças cardiovasculares, que se referem a doenças e distúrbios do coração e do sistema circulatório. Essas doenças são frequentemente associadas a dislipopro-teinemias e / ou dislipidemias. As doenças cardiovasculares incluem, mas não estão limitadas a, cardiomegalia, aterosclerose, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva, doença coronária, hipertensão e hipotensão.[00113] Furthermore, such conditions or disorders also include, for example, cardiovascular diseases, which refer to diseases and disorders of the heart and circulatory system. These diseases are often associated with dyslipoproteinemias and/or dyslipidemias. Cardiovascular diseases include, but are not limited to, cardiomegaly, atherosclerosis, myocardial infarction and congestive heart failure, coronary heart disease, hypertension, and hypotension.

[00114]Em particular, tais condições ou distúrbios incluem condições ou dis-túrbios em que níveis elevados de metabolitos de triptofano foram correlacionados com a gravidade da doença e mau prognóstico, incluindo choque, trauma em pacientes com insuficiência orgânica múltipla, pancreatite aguda grave e doença renal crônica (Logters, TT , et al. (2009) Shock 32: 29 a 34, Dabrowski et al. (2014) Inflammation 37: 223 a 234, Changsirivathanathamrong et al (2011) Critical Care Medicine 39: 2678 a 2683, Mole, DJ, et al. (2008) Br J Surg 95: 855 a 867, Zhao (2013) Falha renal 35: 648 a 653, Pawlak, K. et al (2009) Coagulação sanguínea e fibrinólise 20: 590 a 594, Kabayashi, T. et al (2014) Comunicações de Pesquisa Bioquímica e Biofísica 445: 412 a 416).[00114] In particular, such conditions or disorders include conditions or disorders in which elevated levels of tryptophan metabolites have been correlated with disease severity and poor prognosis, including shock, trauma in patients with multiple organ failure, severe acute pancreatitis and chronic kidney disease (Logters, TT, et al. (2009) Shock 32: 29 to 34, Dabrowski et al. (2014) Inflammation 37: 223 to 234, Changsirivathanathamrong et al (2011) Critical Care Medicine 39: 2678 to 2683, Mole, DJ, et al. (2008) Br J Surg 95: 855 to 867, Zhao (2013) Kidney failure 35: 648 to 653, Pawlak, K. et al (2009) Blood clotting and fibrinolysis 20: 590 to 594, Kabayashi, T. et al (2014) Biochemical and Biophysical Research Communications 445: 412 to 416).

[00115]Os métodos de tratamento da invenção compreendem a administra-ção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um doente que dele necessite. As formas de realização individuais da invenção incluem métodos de tratamento de qualquer um dos distúrbios acima mencionados administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um doente que dele necessite.[00115] The treatment methods of the invention comprise administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need thereof. Individual embodiments of the invention include methods of treating any of the above-mentioned disorders by administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient in need thereof.

[00116]Tal como aqui utilizado, "tratar" ou "tratamento" em referência a uma desordem significa: (1) melhorar ou prevenir o transtorno ou uma ou mais das mani-festações biológicas do transtorno, (2) interferir com (a): um ou mais pontos na cas-cata biológica que leva ou é responsável pela desordem, ou (b): uma ou mais das manifestações biológicas da desordem, (3) para aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados ao transtorno , ou (4) para retardar a progressão da desordem ou uma ou mais das manifestações biológicas da doença.[00116] As used herein, "treat" or "treatment" in reference to a disorder means: (1) ameliorate or prevent the disorder or one or more of the biological manifestations of the disorder, (2) interfere with (a) : one or more points in the biological cascade that leads to or is responsible for the disorder, or (b) one or more of the biological manifestations of the disorder, (3) to alleviate one or more of the symptoms or effects associated with the disorder, or ( 4) to slow the progression of the disorder or one or more of the biological manifestations of the disease.

[00117]Como indicado acima, o "tratamento" de uma doença inclui prevenção ou profilaxia da doença. Será apreciado que a "prevenção" não é um termo absoluto. Em medicina, entende-se que a "prevenção" se refere à administração profilática de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma desordem ou manifestação biológica do mesmo, ou para atrasar o aparecimento de tal desordem ou manifestação biológica.[00117] As indicated above, "treatment" of a disease includes prevention or prophylaxis of the disease. It will be appreciated that "prevention" is not an absolute term. In medicine, "prevention" is understood to refer to the prophylactic administration of a drug to substantially lessen the likelihood or severity of a disorder or biological manifestation thereof, or to delay the onset of such a disorder or biological manifestation.

[00118]Tal como aqui utilizado, a "quantidade eficaz" em referência a um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou outro agente far- maceuticamente ativo significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a condição do doente no âmbito de um médico sadio julgamento. Uma quantidade eficaz de um composto irá variar com o composto particular escolhido (por exemplo, a potência, a eficácia e a semi-vida do composto serão consideradas); a via de administração escolhida; a desordem sendo tratada; a gravidade da desordem a ser tratada; a idade, tamanho, peso e condição física do paciente a ser tratado; a história médica do paciente a ser tratada; a duração do tratamento; a natureza da terapia concomitante; o efeito terapêutico desejado; e fatores semelhantes, mas podem, no entanto, ser rotineiramente determinados pelo especialista em artesanato.[00118] As used herein, the "effective amount" in reference to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or other pharmaceutically active agent means an amount of the compound sufficient to treat the patient's condition. within the framework of a sound medical judgment. An effective amount of a compound will vary with the particular compound chosen (e.g., the potency, effectiveness, and half-life of the compound will be considered); the chosen route of administration; the disorder being treated; the severity of the disorder to be treated; the age, size, weight and physical condition of the patient to be treated; the medical history of the patient to be treated; the duration of treatment; the nature of concomitant therapy; the desired therapeutic effect; and similar factors, but can, however, be routinely determined by the craftsman.

[00119]Tal como aqui utilizado, "paciente" se refere a um ser humano (inclu-indo adultos e crianças) ou outro mamífero. Em uma forma de realização, "paciente" se refere a um humano.[00119] As used herein, "patient" refers to a human being (including adults and children) or another mammal. In one embodiment, "patient" refers to a human.

[00120]A invenção proporciona ainda, em um outro aspecto, um método para o tratamento de uma condição ou desordem mediada por KMO (tal como os distúrbios acima mencionados), cujo método compreende administrar a um doente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[00120] The invention further provides, in another aspect, a method for treating a KMO-mediated condition or disorder (such as the aforementioned disorders), which method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[00121]Em uma forma de realização, é proporcionado um método para o tra-tamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, outras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistémica (SRIS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, doença de Parkinson , Complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos isquêmicos doença do intestino, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda, cujo método compreende a administração a um doente com necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[00121] In one embodiment, a method is provided for treating acute pancreatitis, chronic kidney disease, acute kidney disease, acute kidney injury, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Huntington's disease , Alzheimer's disease, spinocerebellar ataxias, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis, cardiovascular shock, severe trauma, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, acute cholecystitis, severe burns, pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic bowel disease, severe acute liver disease, severe acute hepatic encephalopathy or acute renal failure, which method comprises administering to a patient in need of an effective amount of a compound of formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[00122]Em uma forma de realização, é proporcionado um método para o tra-tamento de pancreatite aguda, cujo método compreende administrar a um doente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[00122] In one embodiment, a method for treating acute pancreatitis is provided, which method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof .

[00123]Em uma forma de realização, é proporcionado um método para o tra-tamento de doença renal crônica, cujo método compreende administrar a um doente que dele necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór-mula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[00123] In one embodiment, a method is provided for treating chronic kidney disease, which method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or one thereof pharmaceutically acceptable salt.

[00124]Em uma forma de realização, é proporcionado um método para o tra-tamento de pancreatite aguda, cujo método compreende a administração a um doente com a necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridina -2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propa- nóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[00124] In one embodiment, a method for treating acute pancreatitis is provided, which method comprises administering to a patient in need of a therapeutically effective amount of (R) -3- (6-chloro- 7-(1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof .

[00125]Em uma forma de realização, é proporcionado um método para o tra-tamento da doença renal crônica, cujo método compreende administrar a um doente que dela necessite uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R) -3- (6-cloro-7- (1-(5- cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[00125] In one embodiment, a method is provided for treating chronic kidney disease, which method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of (R) -3- (6-chloro-7 - (1-(5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[00126]Em um aspecto adicional, é proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em terapia.[00126] In a further aspect, there is provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in therapy.

[00127]Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de fór-mula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma condição ou desordem mediada através de KMO.[00127] In one embodiment, there is provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating a condition or disorder mediated through KMO.

[00128]Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de fór-mula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, outras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistémica (SRIS ), Doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, quei-maduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos, doença intestinal isquêmica, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou in-suficiência renal aguda.[00128] In one embodiment, there is provided a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of acute pancreatitis, chronic kidney disease, acute kidney disease, acute kidney injury, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Huntington's disease, Alzheimer's disease, spinocerebellar ataxias, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis, cardiovascular shock, trauma severe, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, acute cholecystitis, severe burns, pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic bowel disease, severe acute liver disease, severe acute hepatic encephalopathy or acute renal failure.

[00129]Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de fór-mula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de pancreatite aguda.[00129] In one embodiment, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided for use in the treatment of acute pancreatitis.

[00130]Em uma forma de realização, é proporcionado um composto de fór-mula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de doença renal crônica.[00130] In one embodiment, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided for use in the treatment of chronic kidney disease.

[00131]Em uma forma de realização, é proporcionada (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazina -4 (3H) -il) propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento da pancre-atite aguda.[00131] In one embodiment, there is provided (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [ 1,4] oxazine -4 (3H) -yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of acute pancreatitis.

[00132]Em uma forma de realização, é proporcionada (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazina -4 (3H) -il) propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de doença renal crônica.[00132] In one embodiment, there is provided (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [b] [ 1,4] oxazine -4 (3H) -yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of chronic kidney disease.

[00133]Em um outro aspecto, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma condição ou desordem mediada através de KMO.[00133] In another aspect, there is provided the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition or disorder mediated through KMO.

[00134]Em uma forma de realização, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, outros condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SRIS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos, doença intestinal isquêmica, doença hepática aguda grave, en- cefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.[00134] In one embodiment, there is provided the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use in the treatment of acute pancreatitis, chronic kidney disease, acute kidney disease, kidney injury acute, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Huntington's disease, Alzheimer's disease, spinocerebellar ataxias, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis, cardiovascular shock, severe trauma, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, acute cholecystitis, severe burns, pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic intestinal disease, severe acute liver disease, severe acute hepatic encephalopathy or acute renal failure.

[00135]Em uma forma de realização, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de pancreatite aguda.[00135] In one embodiment, there is provided the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use in the treatment of acute pancreatitis.

[00136]Em uma forma de realização, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doença renal crônica.[00136] In one embodiment, there is provided the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use in the treatment of chronic kidney disease.

[00137]Em uma forma de realização, é proporcionada a utilização de (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento da pancreatite aguda.[00137] In one embodiment, the use of (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [ b] [1, 4] oxazin-4(3H)-yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use in the treatment of acute pancreatitis.

[00138]Em uma forma de realização, é proporcionada a utilização de (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3-oxo-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doença renal crônica.[00138] In one embodiment, the use of (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3-oxo-2H-benzo [ b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use in the treatment of chronic kidney disease.

[00139]Um composto particular da invenção para utilização nos métodos de tratamento acima mencionados é (R) -3- (6-cloro-7- (1- (5-cloropiridin-2-il) propoxi) -3- oxo-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.[00139] A particular compound of the invention for use in the above-mentioned treatment methods is (R) -3- (6-chloro-7- (1- (5-chloropyridin-2-yl) propoxy) -3- oxo-2H -benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

COMPOSIÇÕESCOMPOSITIONS

[00140]Os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessaria-mente, formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um pa-ciente. Consequentemente, em outro aspecto, é proporcionada uma composição far-macêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composi-ção farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequadamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, é habitualmente adaptada para ad-ministração oral, parentérica ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injetáveis ou infusíveis ou supositórios.[00140] The compounds of the invention will normally, but not necessarily, be formulated into pharmaceutical compositions prior to administration to a patient. Accordingly, in another aspect, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The pharmaceutical composition of the invention, which can be prepared by mixing, suitably at room temperature and atmospheric pressure, is usually adapted for oral, parenteral or rectal administration and, as such, can be in the form of tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, tablets, reconstitutable powders, injectable or infusible solutions or suspensions or suppositories.

[00141] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, podem ser esco-lhidos excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma função particular que podem servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceutica- mente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade para facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade para facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade para facilitar o transporte ou transporte do composto ou compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma vez administrados ao paciente de um órgão ou porção do corpo a outro órgão, ou parte do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de melhorar a conformidade do paciente.[00141] Suitable pharmaceutically acceptable excipients will vary depending on the particular dosage form chosen. Furthermore, pharmaceutically acceptable excipients suitable for a particular function can be chosen and can serve in the composition. For example, certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the production of uniform dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the production of stable dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate transport or transportation of the compound or compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof once administered to the patient from one organ or portion of the body to another organ or portion of the body. body. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to improve patient compliance.

[00142]Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os se-guintes tipos de excipientes: Diluentes, enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de limpeza, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes molhantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de máscara, agentes corantes, antiaglo- merantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos e agentes tampão. O especialista na técnica apreciará que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir mais do que uma função e podem servir funções alternativas dependendo de quanto do excipiente esteja presente na formulação e quais outros excipientes estão presentes na formulação.[00142] Suitable pharmaceutically acceptable excipients include the following types of excipients: Diluents, fillers, binders, disintegrants, lubricants, cleaning agents, granulating agents, coating agents, wetting agents, solvents, co-solvents, suspending agents , emulsifiers, sweeteners, flavoring agents, masking agents, coloring agents, anti-caking agents, humectants, chelating agents, plasticizers, viscosity increasing agents, antioxidants, preservatives, stabilizers, surfactants and buffering agents. One skilled in the art will appreciate that certain pharmaceutically acceptable excipients may serve more than one function and may serve alternative functions depending on how much of the excipient is present in the formulation and what other excipients are present in the formulation.

[00143]Os artesãos especializados possuem o conhecimento e a habilidade na técnica para permitir que eles selecionem excipientes adequados farmaceutica- mente aceitáveis em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há uma série de recursos que estão disponíveis para os especialistas na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na escolha de excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association e Pharmaceutical Press).[00143] Skilled artisans have the knowledge and skill in the art to allow them to select suitable pharmaceutically acceptable excipients in appropriate amounts for use in the invention. Furthermore, there are a number of resources that are available to those skilled in the art that describe pharmaceutically acceptable excipients and may be useful in choosing suitable pharmaceutically acceptable excipients. Examples include Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press).

[00144]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas utilizando técnicas e métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).[00144] The pharmaceutical compositions of the invention are prepared using techniques and methods known to those skilled in the art. Some of the methods commonly used in the art are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

[00145] A composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada por mistura, adequadamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, é habitualmente adaptada para administração oral, parentérica ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grâ-nulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injetáveis ou infusíveis ou supositórios.[00145] The pharmaceutical composition of the invention, which can be prepared by mixing, suitably at room temperature and atmospheric pressure, is usually adapted for oral, parenteral or rectal administration and, as such, can be in the form of tablets, capsules, preparations oral liquids, powders, granules, tablets, reconstitutable powders, injectable or infusible solutions or suspensions or suppositories.

[00146]A composição farmacêutica da invenção pode conter de 0,1 % a 99 % em peso, do material ativo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizado no tratamento das condições ou distúrbios acima mencionados variará da maneira usual com a gravidade das condições ou distúrbios, o peso do sujeito e outros fatores similares. No entanto, como um guia geral, as doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 5000 mg, 1,0 a 500 mg ou 1,0 a 200 mg e tais doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez por dia, por exemplo, duas ou três vezes por dia. Essa terapia pode prolongar-se por um número de semanas, meses ou anos.[00146] The pharmaceutical composition of the invention may contain from 0.1% to 99% by weight of the active material, depending on the method of administration. The dose of the compound used in the treatment of the above-mentioned conditions or disorders will vary in the usual manner with the severity of the conditions or disorders, the weight of the subject and other similar factors. However, as a general guide, suitable unit doses may be 0.05 to 5000 mg, 1.0 to 500 mg or 1.0 to 200 mg and such unit doses may be administered more than once per day, e.g. example, two or three times a day. This therapy can last for a number of weeks, months or years.

[00147]Em uma forma de realização são preferidas as soluções injetáveis ou infusíveis, ou pós reconstituíveis.[00147] In one embodiment, injectable or infusible solutions, or reconstitutable powders, are preferred.

[00148]Em uma forma de realização, é preferida uma composição adaptada para a formulação oral.[00148] In one embodiment, a composition adapted for oral formulation is preferred.

[00149]Os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (por exemplo, lactose, celulose microcrista- lina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes para comprimidos (por exemplo, es- tearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido e sódio); e agentes molhantes aceitáveis (por exemplo, laurilsul- fato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.[00149] Tablets and capsules for oral administration may be in unit dose form and may contain conventional excipients, such as binding agents (for example, pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose); fillers (e.g. lactose, microcrystalline cellulose or calcium hydrogen phosphate); tablet lubricants (e.g. magnesium stearate, talc or silica); disintegrants (e.g. potato starch or sodium starch glycolate); and acceptable wetting agents (e.g., sodium lauryl sulfate). The tablets may be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice.

[00150]As preparações líquidas orais podem estar na forma, por exemplo, de suspensão ou soluções aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditi-vos convencionais tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsionan- tes (por exemplo, lecitina ou acácia), veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sorbico) e, se desejado, aromas ou corantes convencionais, sais tampão e agentes edulcorantes, conforme apropriado. As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar libertação controlada do composto ativo.[00150] Oral liquid preparations may be in the form of, for example, a suspension or aqueous or oily solutions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or may be in the form of a dry product for reconstitution with water or another suitable vehicle before administration. use. Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents (e.g., sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats), emulsifying agents (e.g., lecithin or acacia), non-aqueous vehicles (which may include edible oils, e.g. almond oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils), preservatives (e.g. methyl or propyl-p-hydroxybenzoates or sorbic acid) and, if desired, conventional flavors or colorings, buffer salts and sweetening agents, as appropriate. Preparations for oral administration can be suitably formulated to give controlled release of the active compound.

[00151]Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluida são preparadas utilizando um composto da invenção ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável e um veículo estéril. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, e. em ampolas ou em doses múltiplas, utilizando um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril, opcionalmente com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e / ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, e água estéril sem pirogénio, antes da utilização. O composto, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes do enchimento em um frasco ou ampola adequado e vedação. Vantajosamente, os adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão são dissolvidos no veículo. Para melhorar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento no frasco e a água é removida sob vácuo. As suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. Vantajosamente, um agente tensoativo ou um agente molhante está incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.[00151] For parenteral administration, fluid unit dosage forms are prepared using a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sterile vehicle. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, e.g. in ampoules or in multiple doses, using a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sterile carrier, optionally with an added preservative. The compositions may take forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain formulating agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable carrier and sterile pyrogen-free water prior to use. The compound, depending on the vehicle and concentration used, can be suspended or dissolved in the vehicle. In preparing solutions, the compound may be dissolved for injection and sterilized by filtration before filling into a suitable vial or ampoule and sealing. Advantageously, adjuvants such as a local anesthetic, preservatives and buffering agents are dissolved in the vehicle. To improve stability, the composition may be frozen after filling into the vial and the water removed under vacuum. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner, except that the compound is suspended in the vehicle rather than being dissolved and sterilization cannot be accomplished by filtration. The compound can be sterilized by exposure to ethylene oxide prior to suspension in a sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or a wetting agent is included in the composition to facilitate uniform distribution of the compound.

[00152]Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também contêm um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Eles também podem conter um conservante.[00152] Lotions can be formulated with an aqueous or oily base and, in general, also contain one or more emulsifying agents, stabilizing agents, dispersing agents, suspending agents, thickening agents or coloring agents. The drops may be formulated with an aqueous or non-aqueous base also comprising one or more dispersing agents, stabilizing agents, solubilizing agents or suspending agents. They may also contain a preservative.

[00153]Os compostos da invenção também podem ser formulados em com-posições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicéri- dos.[00153] The compounds of the invention can also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, for example, containing conventional suppository bases, such as cocoa butter or other glycerides.

[00154]Os compostos da invenção também podem ser formulados como pre-parações de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.[00154] The compounds of the invention can also be formulated as depot preparations. Such long-acting formulations can be administered by implantation (e.g., subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the compounds of the invention can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or as sparingly soluble derivatives, for example as a sparingly soluble salt.

[00155]Para a administração intranasal, os compostos da invenção podem ser formulados como soluções para administração através de um dispositivo de dose medido ou unitário adequado ou, alternativamente, como uma mistura em pó com um veículo adequado para administração utilizando um dispositivo de distribuição ade-quado. Assim, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica, tópica (incluindo oftálmica e nasal), depot ou retal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (através da boca ou nariz).[00155] For intranasal administration, the compounds of the invention can be formulated as solutions for administration through a suitable metered or unit dose device or, alternatively, as a powder mixture with a suitable vehicle for administration using a suitable delivery device. -quad. Thus, the compounds of formula (I) can be formulated for oral, buccal, parenteral, topical (including ophthalmic and nasal), depot or rectal administration or in a form suitable for administration by inhalation or insufflation (through the mouth or nose).

[00156]Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica na forma de unguentos, cremes, géis, loções, pessários, aerossóis ou gotas (por exemplo gotas de olho, orelha ou nariz). Unguentos e cremes podem, por exem-plo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espes- santes e / ou gelificantes adequados. As pomadas para administração ao olho podem ser fabricadas de forma estéril usando componentes esterilizados.[00156] The compounds of the invention can be formulated for topical administration in the form of ointments, creams, gels, lotions, pessaries, aerosols or drops (for example eye, ear or nose drops). Ointments and creams can, for example, be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening and/or gelling agents. Ointments for administration to the eye can be manufactured in a sterile manner using sterile components.

[00157]A invenção proporciona uma composição farmacêutica para uso no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, outras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistê-mica (SRIS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebelares, Parkinson doença, complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos, doença do intestino isquémico, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuti- camente aceitáveis.[00157] The invention provides a pharmaceutical composition for use in the treatment of acute pancreatitis, chronic kidney disease, acute kidney disease, acute kidney injury, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Huntington's disease, Alzheimer's, spinocerebellar ataxias, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis, cardiovascular shock, severe trauma, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, acute cholecystitis, burns pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic bowel disease, severe acute liver disease, severe acute hepatic encephalopathy or acute renal failure comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients .

DADOS BIOLÓGICOSBIOLOGICAL DATA

[00158]A inibição de KMO pode ser determinada pelo ensaio MS Rapidfire realizado na enzima clonada humana como aqui descrito. Os compostos de fórmula (I) demonstraram atividade inibidora na enzima KMO, utilizando o ensaio funcional MS Rapidfire aqui descrito, ou um ensaio substancialmente semelhante.[00158] KMO inhibition can be determined by the Rapidfire MS assay performed on the human cloned enzyme as described here. Compounds of formula (I) demonstrated inhibitory activity on the KMO enzyme using the MS Rapidfire functional assay described herein, or a substantially similar assay.

Protocolo de ensaio KMO MS RapidfireKMO MS Rapidfire Assay Protocol Materiais e métodosMaterials and methods MateriaisMaterials

[00159]L-Kynurenine (Kyn), 3-hidroxi-DL-kinurenina (3-HK), dinucleótido de adenina de β-Nicotinamida 2'-fosfato reduziu o hidrato de sal de tetrazódio (NADPH), ácido 4- (2-hidroxietil) piperazina-1-etanossulfónico (HEPES), DL-ditiotreitol (DTT), ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), CHAPS e ácido triflúoracético (TFA) foram adquiridos da Sigma-Aldrich Ltd. (Gillingham, Dorset, Reino Unido). O acetonitrilo de grau HPLC e o ácido fórmico foram fornecidos pela Fisher Scientific (Loughborough, Reino Unido).[00159]L-Kynurenine (Kyn), 3-hydroxy-DL-kynurenine (3-HK), β-Nicotinamide 2'-phosphate adenine dinucleotide reduced tetrazodium salt hydrate (NADPH), 4-acid (2 -hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid (HEPES), DL-dithiothreitol (DTT), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), CHAPS, and trifluoroacetic acid (TFA) were purchased from Sigma-Aldrich Ltd. (Gillingham, Dorset, United Kingdom). HPLC-grade acetonitrile and formic acid were supplied by Fisher Scientific (Loughborough, United Kingdom).

Clonagem e Expressão de Human KMOCloning and Expression of Human KMO

[00160]KMO humano de comprimento total foi amplificado por PCR a partir de pcDNA5 / FRT / V5-His-TOPO / hKMO (vetor fornecido pela Universidade de Edimburgo) e clonado em pGEX6P-1 (GE Healthcare) usando os sites de restrição BamH1 e Sal1. O ADN que codifica a etiqueta de N-terminal Glutathione-S-transferase (GST), seguido por um site de clivagem de protease Pre-Scission, e o KMO de comprimento total foi amplificado por PCR a partir de pGEX6P-1-KMO e clonado em pFastbac1 (Invitrogen) usando Xbal e sites de restrição EcoR1.[00160]Full-length human KMO was amplified by PCR from pcDNA5/FRT/V5-His-TOPO/hKMO (vector provided by the University of Edinburgh) and cloned into pGEX6P-1 (GE Healthcare) using the BamH1 restriction sites and Sal1. The DNA encoding the N-terminal Glutathione-S-transferase (GST) tag, followed by a Pre-Scission protease cleavage site, and the full-length KMO was amplified by PCR from pGEX6P-1-KMO and cloned into pFastbac1 (Invitrogen) using XbaI and EcoR1 restriction sites.

[00161]O PFastbac1 GST-KMO foi transposto para o genoma do baculovírus usando a tecnologia BAC-para-BAC (Invitrogen) e bacmid DNA foi preparado e trans- fectado em células Spodoptera frugiperda (Sf9) usando Cellfectin II (Invitrogen). A expressão de uma proteína do peso molecular esperado (Mr 82,634) foi vista por análise de transferência de Western usando conjugado anti-GST-peroxidase.[00161] PFastbac1 GST-KMO was transposed into the baculovirus genome using BAC-to-BAC technology (Invitrogen) and bacmid DNA was prepared and transfected into Spodoptera frugiperda (Sf9) cells using Cellfectin II (Invitrogen). Expression of a protein of the expected molecular weight (Mr 82,634) was seen by Western blot analysis using anti-GST-peroxidase conjugate.

Preparação de membranas de células Sf9 que expressam GST-KMO humanoPreparation of membranes from Sf9 cells expressing human GST-KMO

[00162]Um estoque de vírus P1 foi gerado a partir de um único clone e utili-zado para infectar culturas de 3x 1,5 L de células Sf9 em frascos de 3 L Corning Fernbach. As células Sf9 foram cultivadas em meio Hyclone SFX (Thermo Scientific) a cerca de 3 x 106 células / ml e foram infectadas com uma multiplicidade nominal de infecção de 3. As células foram colhidas após 48 horas e interrompidas por mistura em HEPES 50 mM, pH 7,4, Tampão de EDTA 1 mM contendo inibidores de protease. Utilizou-se uma rotação de baixa velocidade (400 g) para remover os detritos celulares, seguido por uma rotação de alta velocidade (75 000 g) para sedimentar as membranas. As membranas foram purificadas em um gradiente descontínuo de densidade de sacarose por reposição em sacarose a 10% (p / v) e em camadas sobre sacarose a 40% (p / v), ambos no tampão acima. Isto foi centrifugado a 150 000 g e as membranas purificadas foram retiradas da interface, recolhidas por centrifugação a 100 000 g, ressuspensas em tampão e alíquotas para armazenamento a -80 °C. A atividade de KMO foi encontrada associada apenas à fracção de membrana e não foi detectada atividade de KMO nas membranas preparadas a partir de células Sf9 não infectadas. Um lote de 104 mg de membranas KMO purificadas de Sf9 (conforme determinado pelo teste de proteína Pierce BCA usando albumina de soro bovino como padrão) foi preparado e validado no ensaio de espectrometria de massa de alta rendição RapidFire (RF MS).[00162] A P1 virus stock was generated from a single clone and used to infect 3x 1.5 L cultures of Sf9 cells in 3 L Corning Fernbach flasks. Sf9 cells were grown in Hyclone SFX medium (Thermo Scientific) at about 3 x 10 cells/ml and were infected at a nominal multiplicity of infection of 3. Cells were harvested after 48 hours and disrupted by mixing in 50 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM EDTA buffer containing protease inhibitors. A low speed spin (400 g) was used to remove cellular debris, followed by a high speed spin (75,000 g) to sediment the membranes. Membranes were purified on a discontinuous sucrose density gradient by layering on 10% (w/v) sucrose and layering on 40% (w/v) sucrose, both in the above buffer. This was centrifuged at 150,000 g and the purified membranes were stripped from the interface, collected by centrifugation at 100,000 g, resuspended in buffer and aliquoted for storage at -80°C. KMO activity was found associated only with the membrane fraction and no KMO activity was detected in membranes prepared from uninfected Sf9 cells. A 104 mg batch of purified Sf9 KMO membranes (as determined by the Pierce BCA protein assay using bovine serum albumin as standard) was prepared and validated in the RapidFire high-throughput mass spectrometry (RF MS) assay.

Ensaio de espectrometria de massa de alto rendimento RapidFireRapidFire High Throughput Mass Spectrometry Assay Método 1Method 1

[00163]Foram preparadas diluições em série de 3 pontos em três vezes de compostos de teste em DMSO e 100 nL destas soluções foram distribuídas em placas de polipropileno V-base de 384 poços (Greiner Bio-one, Stonehouse, Reino Unido) utilizando um distribuidor acústico Echo 555 (Labcyte, Sunnyvale, CA). Isto deu uma gama de concentração de ensaio final entre 100 uM e 1,7 nM em 10 μL de volume de ensaio final (ver abaixo). O DMSO 100 nL foi distribuído nas colunas 6 e 18 para controles altos e baixos, respectivamente, com inativação prévia da enzima na coluna 18 por pré-distribuição de 30 μL de TFA a 0,5 % (v / v).[00163] Three-fold 3-point serial dilutions of test compounds were prepared in DMSO and 100 nL of these solutions were distributed into 384-well V-base polypropylene plates (Greiner Bio-one, Stonehouse, UK) using a Echo 555 acoustic distributor (Labcyte, Sunnyvale, CA). This gave a final assay concentration range between 100 uM and 1.7 nM in 10 µL final assay volume (see below). 100 nL DMSO was distributed in columns 6 and 18 for high and low controls, respectively, with prior inactivation of the enzyme in column 18 by pre-distribution of 30 μL of 0.5% (v/v) TFA.

[00164]As condições para o ensaio de KMO humana utilizando membranas KMO isoladas foram HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, EDTA 1 mM, CHAPS 100 μM, NADPH 200 μM, membranas Kynurenina 10 μM e 8 μg / ml em um total volume de reação de 10 μL.[00164]The conditions for the human KMO assay using isolated KMO membranes were 50 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, 100 μM CHAPS, 200 μM NADPH, 10 μM Kynurenin and 8 μg/ml membranes in a total reaction volume of 10 μL.

[00165]Os ensaios foram realizados dispensando inicialmente 5 μL de uma solução de Enzima 2x (membranas KMO de 16 μg / ml em HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, EDTA 2 mM, CHAPS 200 μM) em placas contendo 100 nL de compostos e incubando para 10 min à temperatura ambiente. As reações foram iniciadas por adição de 5 μL de solução de Substrato 2x (NADPH 400 uM, Kynurenina 20 μM em HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM) e incubou-se durante 2 h à temperatura ambiente antes de desativar a reação com 30 μL de 0,5 % (v / v) TFA. As placas foram centri-fugadas a 2500 rpm durante 10 minutos antes da análise. Todas as adições foram feitas usando um distribuidor Multidrop Combi (Thermo Fisher Scientific).[00165] Assays were performed by initially dispensing 5 μL of a 2x Enzyme solution (16 μg/ml KMO membranes in 50 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM DTT, 2 mM EDTA, 200 μM CHAPS) into plates containing 100 nL of compounds and incubating for 10 min at room temperature. Reactions were initiated by adding 5 μL of 2x Substrate solution (400 μM NADPH, 20 μM Kynurenine in 50 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM DTT) and incubated for 2 h at room temperature before deactivating the reaction with 30 μL of 0.5% (v/v) TFA. Plates were centrifuged at 2500 rpm for 10 minutes before analysis. All additions were made using a Multidrop Combi dispenser (Thermo Fisher Scientific).

[00166]As placas de ensaio de calibração foram transferidas para um sistema de extração automática de massa (SFE) High-throughput RapidFire200 (Agilent Technologies, Wakefield, MA). As amostras foram aspiradas de cada poço durante 500 ms e 10 μL foram carregadas diretamente em um cartucho SPE C18 (tipo C) de micro escala da RapidFire, que foi lavado durante 3 s com água HPLC com 0,1 % (v / v) de ácido fórmico para remover componentes não orgânicos. Os analitos foram então eluídos no espectrômetro de massa, em um ciclo de eluição de 3 s, usando 80 % (v / v) de acetonitrilo / água contendo 0,1 % (v / v) de ácido fórmico, e o cartucho foi então equilibrado lavando com água contendo 0,1 % (v / v) de ácido fórmico por 500 ms. Isso deu um tempo de ciclo total de 7 s, permitindo a análise de uma placa de 384 poços em aproximadamente 45 min.[00166] The calibration assay plates were transferred to a RapidFire200 High-throughput automatic mass extraction (SFE) system (Agilent Technologies, Wakefield, MA). Samples were aspirated from each well for 500 ms and 10 μL was loaded directly onto a RapidFire microscale SPE C18 (type C) cartridge, which was washed for 3 s with 0.1% (v/v) HPLC water. of formic acid to remove non-organic components. The analytes were then eluted in the mass spectrometer, in a 3 s elution cycle, using 80% (v/v) acetonitrile/water containing 0.1% (v/v) formic acid, and the cartridge was then equilibrated by washing with water containing 0.1% (v/v) formic acid for 500 ms. This gave a total cycle time of 7 s, allowing analysis of a 384-well plate in approximately 45 min.

[00167]Tanto o Kyn como o 3-HK foram detectados usando um espectrômetro de massa quadripolar triplo Sciex API4000 (Applied Biosystems, Concord, Ontário, Canadá), equipado com uma interface de eletropray e operado em modo iônico positivo. O monitoramento de reações múltiplas (MRM) foi usado para detectar Kyn e 3-HK usando transições Q1 / Q3 em m / z 209,4 a 192,0 e m / z 225,3 a 208,2, res-pectivamente. O espectrômetro de massa usou uma tensão ESI de 5500 V e uma temperatura de fonte de 600 oC, com um tempo de permanência de 50 ms para cada transição.[00167] Both Kyn and 3-HK were detected using a Sciex API4000 triple quadrupole mass spectrometer (Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canada), equipped with an electroray interface and operated in positive ion mode. Multiple reaction monitoring (MRM) was used to detect Kyn and 3-HK using Q1/Q3 transitions at m/z 209.4 to 192.0 and m/z 225.3 to 208.2, respectively. The mass spectrometer used an ESI voltage of 5500 V and a source temperature of 600 oC, with a dwell time of 50 ms for each transition.

Análise de dadosData analysis

[00168]As transições MRM individuais foram salvas como arquivos de texto e os cromatogramas de íons extraídos foram integrados e processados usando o sof-tware de integração de picos RapidFire® (versão 3.6).[00168] Individual MRM transitions were saved as text files and the extracted ion chromatograms were integrated and processed using RapidFire® peak integration software (version 3.6).

[00169]O uso da área de pico integrada para dados de 3-HK foi analisado dentro da ActivityBase (ID Business Solutions Ltd, Surrey, Reino Unido). As curvas de resposta de dose foram ajustadas na equação (1): Inibição (%) = (a-d)/(1+ ([I]/IC50)S)+ d Onde a é a resposta desinibida, d é a resposta totalmente inibida, [I] é a con-centração de inibidor, IC50 é [I] que dá 0.5x (a-d) e S é a inclinação Hill.[00169] The use of the integrated peak area for 3-HK data was analyzed within ActivityBase (ID Business Solutions Ltd, Surrey, United Kingdom). The dose response curves were fitted to equation (1): Inhibition (%) = (a-d)/(1+ ([I]/IC50)S)+ d Where a is the uninhibited response, d is the totally inhibited response , [I] is the inhibitor concentration, IC50 is [I] which gives 0.5x (a-d) and S is the Hill slope.

Método 2Method 2

[00170] Foram preparadas diluições em série de 3 pontos em três vezes de compostos de teste em DMSO e 100 nL destas soluções foram distribuídas em placas de polipropileno V-base de 384 poços (Greiner Bio-one, Stonehouse, Reino Unido) utilizando um distribuidor acústico Echo 555 (Labcyte, Sunnyvale, CA). Isto deu uma gama de concentração de ensaio final entre 10 uM e 0,17 nM em 10 μL de volume de ensaio final (ver abaixo). O DMSO 100 nL foi distribuído nas colunas 6 e 18 para controles altos e baixos, respectivamente, com inativação prévia da enzima na coluna 18 por pré-distribuição de 50 μL de TFA a 0,5 % (v / v).[00170] Three-fold 3-point serial dilutions of test compounds were prepared in DMSO and 100 nL of these solutions were distributed into 384-well polypropylene V-base plates (Greiner Bio-one, Stonehouse, UK) using a Echo 555 acoustic distributor (Labcyte, Sunnyvale, CA). This gave a final assay concentration range between 10 uM and 0.17 nM in 10 µL final assay volume (see below). 100 nL DMSO was distributed in columns 6 and 18 for high and low controls, respectively, with prior inactivation of the enzyme in column 18 by pre-distribution of 50 μL of 0.5% (v/v) TFA.

[00171]As condições para o ensaio de KMO humano utilizando membranas KMO isoladas foram Hepes 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, EDTA 1 mM, CHAPS 100 μM, NADPH 200 μM, Kynurenina 10 μM e membranas KMO 4 μg / ml em um total volume de reação de 10 μL.[00171] Conditions for the human KMO assay using isolated KMO membranes were 50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, 100 μM CHAPS, 200 μM NADPH, 10 μM Kynurenine, and 4 μg / KMO membranes. ml in a total reaction volume of 10 μL.

[00172]Os ensaios foram realizados dispensando inicialmente 5 μL de uma solução de Enzima 2x (membranas KMO 8 μg / ml em Hepes 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM, EDTA 2 mM, CHAPS 200 μM) em placas contendo 100 nL de compostos e incu-bando para 30 min à temperatura ambiente. As reacções foram iniciadas por adição de 5 μL de solução de substrato 2x (NADPH 400 uM, Kynurenina 20 μM em Hepes 50 mM, pH 7,5, DTT 2 mM) e incubadas durante 2 h à temperatura ambiente antes da degradação da reação com 50 μL de 0,5 % (v / v) TFA. As placas foram centrifugadas a 3000 rpm durante 10 minutos antes da análise. Todas as adições foram feitas usando um distribuidor Multidrop Combi (Thermo Fisher Scientific).[00172] Assays were performed by initially dispensing 5 μL of a 2x Enzyme solution (8 μg/ml KMO membranes in 50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT, 2 mM EDTA, 200 μM CHAPS) into plates containing 100 nL of compounds and incubating for 30 min at room temperature. Reactions were initiated by adding 5 μL of 2x substrate solution (400 μM NADPH, 20 μM Kynurenine in 50 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT) and incubated for 2 h at room temperature before degradation of the reaction with 50 µL of 0.5% (v/v) TFA. Plates were centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes before analysis. All additions were made using a Multidrop Combi dispenser (Thermo Fisher Scientific).

[00173]As placas de ensaio de calibração foram transferidas para um sistema de extração automática de massa (SFE) High-throughput RapidFire200 (Agilent Technologies, Wakefield, MA). As amostras foram aspiradas de cada poço durante 650 ms e aproximadamente 10 μL foram carregadas diretamente em um cartucho SPE C18 (tipo C) de microescala da RapidFire, que foi lavado durante 1500 ms com água HPLC com fórmico de 0,1% (v / v) ácido para remover componentes não orgânicos. Os analitos foram então eluídos no espectrômetro de massa, em um ciclo de eluição de 1500 ms, utilizando 80 % (v / v) de acetonitrilo / água contendo 0,1 % (v / v) de ácido fórmico e o cartucho foi então equilibrado lavando com água contendo 0,1 % (v / v) de ácido fórmico por 500 ms. Isso deu um tempo de ciclo total de 7 s, permitindo a análise de uma placa de 384 poços em aproximadamente 45 min.[00173] The calibration assay plates were transferred to a RapidFire200 High-throughput automatic mass extraction (SFE) system (Agilent Technologies, Wakefield, MA). Samples were aspirated from each well for 650 ms and approximately 10 μL was loaded directly onto a RapidFire microscale SPE C18 (type C) cartridge, which was washed for 1500 ms with HPLC water with 0.1% formic (v/ v) acid to remove non-organic components. The analytes were then eluted in the mass spectrometer, in a 1500 ms elution cycle, using 80% (v/v) acetonitrile/water containing 0.1% (v/v) formic acid and the cartridge was then equilibrated. washing with water containing 0.1% (v/v) formic acid for 500 ms. This gave a total cycle time of 7 s, allowing analysis of a 384-well plate in approximately 45 min.

[00174]Tanto o Kyn como o 3-HK foram detectados usando um espectrômetro de massa quadripolar triplo Sciex API4000 (Sciex, Warrington, Cheshire, Reino Unido), equipado com uma interface de eletropray e operado em modo iônico positivo. O monitoramento de reação múltipla (MRM) foi usado para detectar Kyn e 3-HK usando transições Q1 / Q3 em m / z 209.2 para 192.0 e m / z 225.2 a 208.1, respectivamente. O espectrômetro de massa usou uma tensão ESI de 5500 V e uma temperatura de fonte de 650 oC, com um tempo de permanência de 50 ms para cada transição.[00174] Both Kyn and 3-HK were detected using a Sciex API4000 triple quadrupole mass spectrometer (Sciex, Warrington, Cheshire, United Kingdom), equipped with an electroray interface and operated in positive ion mode. Multiple reaction monitoring (MRM) was used to detect Kyn and 3-HK using Q1/Q3 transitions at m/z 209.2 to 192.0 and m/z 225.2 to 208.1, respectively. The mass spectrometer used an ESI voltage of 5500 V and a source temperature of 650 oC, with a dwell time of 50 ms for each transition.

Análise de dadosData analysis

[00175]As transições MRM individuais foram salvas como arquivos de texto e os cromatogramas de íons extraídos foram integrados e processados usando o sof-tware de integração de picos RapidFire® (versão 4.0).[00175] Individual MRM transitions were saved as text files and the extracted ion chromatograms were integrated and processed using RapidFire® peak integration software (version 4.0).

[00176]O uso da área de pico integrada para dados de 3-HK foi analisado dentro da ActivityBase (ID Business Solutions Ltd, Surrey, Reino Unido). As curvas de resposta de dose foram ajustadas na equação (1): Inibição (%) = (a-d)/(1+ ([I]/IC50)S)+ d Onde a é a resposta desinibida, d é a resposta totalmente inibida, [I] é a con-centração de inibidor, IC50 é [I] que dá 0.5x (a-d) e S é a inclinação Hill.[00176] The use of the integrated peak area for 3-HK data was analyzed within ActivityBase (ID Business Solutions Ltd, Surrey, United Kingdom). The dose response curves were fitted to equation (1): Inhibition (%) = (a-d)/(1+ ([I]/IC50)S)+ d Where a is the uninhibited response, d is the fully inhibited response , [I] is the inhibitor concentration, IC50 is [I] which gives 0.5x (a-d) and S is the Hill slope.

[00177]Os compostos dos Exemplos 1 a 30 foram testados essencialmente como descrito em pelo menos um dos ensaios acima. Os especialistas na técnica reconhecerão que ensaios de ligação in vitro e ensaios baseados em células para atividade funcional estão sujeitos a variabilidade experimental. Consequentemente, deve ser entendido que os valores de pIC50 apresentados abaixo são apenas exem-plares.[00177] The compounds of Examples 1 to 30 were tested essentially as described in at least one of the tests above. Those skilled in the art will recognize that in vitro binding assays and cell-based assays for functional activity are subject to experimental variability. Consequently, it should be understood that the pIC50 values presented below are exemplary only.

[00178]Os compostos exemplificados da invenção têm valores médios de pIC50 de > 5,5 em pelo menos um dos ensaios MS Rapidfire acima.[00178] The exemplified compounds of the invention have average pIC50 values of > 5.5 in at least one of the MS Rapidfire assays above.

[00179]Os exemplos 1, 2, 2a-2l, 3, 4, 6, 7, 9, 10-20, 21, 23, 26, 28 e 29 tinham valores médios de pIC50 de > 7,5 em pelo menos um dos ensaios de MS Rapidfire acima.[00179] Examples 1, 2, 2a-2l, 3, 4, 6, 7, 9, 10-20, 21, 23, 26, 28 and 29 had average pIC50 values of > 7.5 in at least one from the MS Rapidfire trials above.

[00180]O exemplo 1 tinha um valor médio de pIC50 de 9,0 em pelo menos um dos ensaios MS Rapidfire acima.[00180] Example 1 had an average pIC50 value of 9.0 in at least one of the above MS Rapidfire assays.

Claims (14)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula (I): em que: R1 é heteroarila opcionalmente substituída por metila, etila, halo ou = O; e R2 é H, metila ou etila, ou um sal do mesmo.1. Compound CHARACTERIZED by the fact that it has formula (I): wherein: R1 is heteroaryl optionally substituted by methyl, ethyl, halo or = O; and R2 is H, methyl or ethyl, or a salt thereof. 2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em oxazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila e imidazolila, em que a oxazolila, piri- dinila, pirimidinila e piridazinila podem ser opcionalmente substituídas por metila, etila, cloro ou flúor.2. Compound or a salt thereof, according to claim 1, CHARACTERIZED by the fact that R1 is selected from the group consisting of oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and imidazolyl, wherein oxazolyl, pyridinyl, Pyrimidinyl and pyridazinyl may be optionally substituted by methyl, ethyl, chlorine or fluorine. 3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é piridinila opcionalmente substituída por etila, metila, cloro ou flúor.3. Compound or a salt thereof, according to claim 1 or 2, CHARACTERIZED by the fact that R1 is pyridinyl optionally substituted by ethyl, methyl, chlorine or fluorine. 4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é etila.4. Compound or a salt thereof, according to any one of claims 1 to 3, CHARACTERIZED by the fact that R2 is ethyl. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir da lista que consiste em: ácido (3-(6-cloro-7-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-4(3H)-il) propanóico; ácido 3-{6-cloro-3-oxo-7-[1-(piridin-2-il)etoxi]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin- 4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(2-metil-1,3-oxazol-5-il) etoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(1,3-oxazol-2-il)etoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(1H-imidazol-2-il)etoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-3-oxo-7-[1-(pirimidin-2-il)etoxi]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxa- zin-4-il} propanóico; ácido 3-[6-cloro-3-oxo-7-(piridin-2-ilmetoxi)-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-4- il] propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(5-metilpiridin-2-il)etoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1- (5-cloropiridin-2-il) etoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(5-fluoropiridin-2-il)etoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-3-oxo-7-[1-(piridazin-3-il)etoxi]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxa- zin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[(6-metilpiridazin-3-il)metoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(6-metilpiridazin-3-il)etoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(5-metilpiridin-2-il)propoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-3-oxo-7-[1-(piridin-2-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxa- zin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanoico; ácido 3-{6-cloro-7-[(5-metilpiridin-2-il)metoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-3-oxo-7-[1-(pirimidin-2-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(5-metilpirimidin-2-il)propoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-7-[1-(5-cloropirimidin-2-il)propoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; ácido 3-{6-cloro-3-oxo-7-[1-(piridazin-3-il)propoxi]-3,4-di-hidro-2H-1,4-ben- zoxazin-4-il} propanóico; e ácido 3-{6-cloro-7-[1-(6-metilpiridazin-3-il)propoxi]-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-4-il} propanóico; ou um sal do mesmo.5. Compound according to claim 1, CHARACTERIZED by the fact that it is selected from the list consisting of: (3-(6-chloro-7-(1-(5-chloropyridin-2-yl)) propoxy acid )-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl) propanoic acid; 3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyridin- 2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[1-(2-methyl-1,3 -oxazol-5-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl} propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[1-( 1,3-oxazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl} propanoic acid; 3-{6-chloro-7 -[1-(1H-imidazol-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6- chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-[6 -chloro-3-oxo-7-(pyridin-2-ylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl]propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[ 1-(5-methylpyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-chloro- 7-[1-(5-chloropyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyridazin-3-yl)ethoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl} propanoic acid ; 3-{6-chloro-7-[(6-methylpyridazin-3-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid; 3-{6-chloro-7-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-chloro-7-[1-(5-methylpyridin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyridin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-chloro-7-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-chloro-7-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl} propanoic acid ; 3-{6-chloro-7-[1-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl acid } propanoic; 3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyrimidin-2-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-chloro-7-[1-(5-methylpyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-chloro-7-[1-(5-chloropyrimidin-2-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; 3-{6-chloro-3-oxo-7-[1-(pyridazin-3-yl)propoxy]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl}propanoic acid ; and 3-{6-chloro-7-[1-(6-methylpyridazin-3-yl)propoxy]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl} acid propanoic; or a salt thereof. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é (R)-3-(6-cloro-7-(1-(5-cloropiridin-2-il)propoxi)-3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxa- zin-4(3H)il)propanóico de fórmula: ou um sal do mesmo.6. Compound according to claim 1, CHARACTERIZED by the fact that it is (R)-3-(6-chloro-7-(1-(5-chloropyridin-2-yl)propoxy)-3-oxo-2H -benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)yl)propanoic acid with formula: or a salt thereof. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é como um ácido livre.7. Compound, according to claim 6, CHARACTERIZED by the fact that it is like a free acid. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.8. Compound according to any one of claims 1 to 6, CHARACTERIZED by the fact that it is a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.9. Pharmaceutical composition CHARACTERIZED by the fact that it comprises: a) a therapeutically effective amount of a compound, as defined in any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and b) a pharmaceutically acceptable excipient. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.10. Compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, CHARACTERIZED by the fact that it is for use in therapy. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição ou distúrbio mediado por KMO.11. Compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, CHARACTERIZED by the fact that it is for use in the treatment of a KMO-mediated condition or disorder. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, outras condições associadas à síndrome de resposta inflamatória sistémica (SRIS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espi- nocerebelares, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, colecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos, doença intestinal isquêmica, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.12. Compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, CHARACTERIZED by the fact that it is for use in the treatment of acute pancreatitis, chronic kidney disease, acute kidney disease, acute kidney injury, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Huntington's disease, Alzheimer's disease, spinocerebellar ataxias, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis , cardiovascular shock, severe trauma, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, acute cholecystitis, severe burns, pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic bowel disease, severe acute liver disease, severe acute hepatic encephalopathy, or acute renal failure. 13. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou um distúrbio mediado por KMO.13. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, CHARACTERIZED by the fact that it is for the manufacture of a medicament for the treatment of a condition or a disorder mediated by KMO. 14. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de pancreatite aguda, doença renal crônica, doença renal aguda, lesão renal aguda, outras condições associadas com síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SRIS), doença de Huntington, doença de Alzheimer, ataxias espinocerebela- res, doença de Parkinson, complexo AIDS-demência, infecção por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ELA), depressão, esquizofrenia, sepse, choque cardiovascular, trauma grave, lesão pulmonar aguda, síndrome de dificuldade respiratória aguda, co- lecistite aguda, queimaduras graves, pneumonia, procedimentos cirúrgicos extensivos, doença intestinal isquêmica, doença hepática aguda grave, encefalopatia hepática aguda grave ou insuficiência renal aguda.14. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, CHARACTERIZED by the fact that it is for the manufacture of a medicament for the treatment of acute pancreatitis, chronic kidney disease, acute kidney disease, acute kidney injury, other conditions associated with systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Huntington's disease, Alzheimer's disease, spinocerebellar ataxias, Parkinson's disease, AIDS-dementia complex, HIV infection, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), depression, schizophrenia, sepsis, cardiovascular shock, severe trauma, acute lung injury, acute respiratory distress syndrome, acute cholecystitis, severe burns, pneumonia, extensive surgical procedures, ischemic bowel disease, severe acute liver disease, encephalopathy severe acute hepatic or acute renal failure.