BR112017023639B1 - CRYSTALLINE FORM OF 1-((4-(4-FLUORO-2-METHYL1H-INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY)METHYL)CYCLOPROPANAMINE AND CRYSTALLINE FORM OF A SALT OF 1-((4 -(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY)METHYL)CYCLOPROPANAMINE - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA O PREPARO DE UM AGENTE ANTICANCERÍGENO, 1-((4-(4- FLUORO-2-METIL-1H-INDOL-5-ILOXI)-6-METOXI-QUINOLIN-7-ILOXI)METIL)CICLOPROPANAMINA, SUA FORMA CRISTALINA E SEUS SAIS. A presente invenção refere-se a um novo processo de sintetização de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818). Foi preparada uma forma cristalina estável de A13818. Os sais e as formas cristalinas de AL3818 também foram preparados. As atividades anticancerígenas e optométricas do AL3818 e de seus sais foram testadas. O novo processo foi apresentado no Esquema I.PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN ANTI-CANCER AGENT, 1-((4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY)METHYL)CYCLOPROPANAMINE, ITS CRYSTALLINE FORM AND ITS SALTS. The present invention relates to a new process for synthesizing 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine (AL3818). A stable crystalline form of A13818 was prepared. Salts and crystalline forms of AL3818 were also prepared. The anticancer and optometric activities of AL3818 and its salts were tested. The new process was presented in Scheme I.

Description

[001] O presente pedido de patente reivindica o benefício do Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 62/156.734 depositado em 4 de maio de 2015 e do Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 62/205.272 depositado em 14 de agosto de 2015.[001] The present patent application claims the benefit of United States Provisional Patent Application No. 62/156,734 filed on May 4, 2015 and United States Provisional Patent Application No. 62/205,272 filed on August 14 2015.

CAMPO DA INVENÇÃO:FIELD OF THE INVENTION:

[002] Trata-se a presente invenção de um novo processo de sintetização de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818). Foi preparada uma forma cristalina estável de A13818. Os sais e as formas cristalinas de AL3818 também foram preparados. As atividades anticancerígenas e optométricas do AL3818 e de seus sais foram testadas.[002] The present invention concerns a new process for synthesizing 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy) methyl)cyclopropanamine (AL3818). A stable crystalline form of A13818 was prepared. Salts and crystalline forms of AL3818 were also prepared. The anticancer and optometric activities of AL3818 and its salts were tested.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO:BASICS OF THE INVENTION:

[003] O agente 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818) foi descrito estruturalmente na Patente Internacional No. WO2.008.112.407 como um inibidor da angiogênese com poucos métodos de preparação.[003] The agent 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine (AL3818) was structurally described in the Patent International No. WO2.008.112.407 as an inhibitor of angiogenesis with few preparation methods.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO:SUMMARY OF THE INVENTION: Abreviaturas e DefiniçõesAbbreviations and Definitions

[004] As seguintes abreviaturas serão utilizadas e terão os seguintes significados para facilitar a referência. EtOH: etanol, MeOH: metanol, IPA: isopropanol, EtOAc: acetato de etila, RT: temperatura ambiente, DIPEA: diisopropiletilamina, DCM: Diclorometano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMAP: 4-N,N-dimetilaminopiridina, MsCl: cloreto de metanossulfonila, THF: tetrahidrofurano, TFA: ácido trifluoroacético, TEA: trietilamina, Pd/C: Paládio suportado em carvão ativo, eq: equivalente, g: grama, mg: miligrama, ml: mililitro, min: minutos, bis = bis, di; dois ou duplo; DSC: calorimetria exploratória diferencial, TGA: análise termogravimétrica, XRPD: difração de raios-X do pó, Exo: exotermia, Endo: endotermia, LLA/ALL: leucemias linfoblástica ou linfocítica agudas, LLC/CLL: leucemia linfoblástica ou linfocítica crônica, LMA/AML: Leucemia mielogênica ou mieloide aguda, LMC/CML: Leucemia mielogênica ou mieloide crônica.[004] The following abbreviations will be used and will have the following meanings for ease of reference. EtOH: ethanol, MeOH: methanol, IPA: isopropanol, EtOAc: ethyl acetate, RT: room temperature, DIPEA: diisopropylethylamine, DCM: Dichloromethane, DMF: N,N-dimethylformamide, DMAP: 4-N,N-dimethylaminopyridine, MsCl : methanesulfonyl chloride, THF: tetrahydrofuran, TFA: trifluoroacetic acid, TEA: triethylamine, Pd/C: Palladium supported on active carbon, eq: equivalent, g: gram, mg: milligram, ml: milliliter, min: minutes, bis = bis, di; two or double; DSC: differential scanning calorimetry, TGA: thermogravimetric analysis, XRPD: X-ray powder diffraction, Exo: exothermy, Endo: endothermy, ALL/ALL: acute lymphoblastic or lymphocytic leukemias, CLL/CLL: chronic lymphoblastic or lymphocytic leukemia, AML /AML: Acute myelogenous or myeloid leukemia, CML/CML: Chronic myelogenous or myeloid leukemia.

[005] A expressão "C1-C6 alquila", tal como aqui utilizada, a menos que seja indicada de outra maneira, inclui de 1 a 6 radicais hidrocarbonetos monovalentes saturados com porções lineares ou ramificadas, incluindo, mas sem se limitar a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, terc-butila e similares.[005] The term "C1-C6 alkyl", as used herein, unless otherwise indicated, includes from 1 to 6 saturated monovalent hydrocarbon radicals with linear or branched moieties, including, but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.

[006] A expressão "C1-C6 alcóxi", tal como aqui utilizada, a menos que seja indicada de outra maneira, inclui grupos -OC1-C6 alquila, sendo que C1-C6 alquila é como definido acima, como, por exemplo, metóxi e etóxi.[006] The expression "C1-C6 alkoxy", as used herein, unless otherwise indicated, includes -OC1-C6 alkyl groups, with C1-C6 alkyl being as defined above, such as, for example, methoxy and ethoxy.

Âmbito da Invenção:Scope of the Invention:

[007] A presente invenção refere-se a um novo processo de sintetização de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818) por meio da condensação do intermediário (X1) com (Y1) em um solvente na presença de KI ou Nal, ou do intermediário (X2) com (Y2) em um solvente, para a formação do intermediário (Z), que é desprotegido, para a obtenção do composto final (AL3818) do Esquema I. Uma forma cristalina estável de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5- iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina e os seus sais, bem como as formas cristalinas dos sais também foram preparados. [007] The present invention refers to a new process for synthesizing 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy) methyl)cyclopropanamine (AL3818) through the condensation of intermediate (X1) with (Y1) in a solvent in the presence of KI or Nal, or of intermediate (X2) with (Y2) in a solvent, to form the intermediate (Z ), which is deprotected, to obtain the final compound (AL3818) of Scheme I. A stable crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6- methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine and its salts, as well as crystalline forms of the salts were also prepared.

[008] Sendo que R é selecionado entre H e C1-C6 alcóxi DESCRIÇÃO DOS DESENHOS - Figura 1. Gráfico de calorimetria exploratória diferencial (DSC) de uma forma cristalina de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 2. Gráfico de análise termogravimétrica (TGA) de uma forma cristalina de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi- quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 3. Gráfico de difração de raios-X do pó (XRPD) de uma forma cristalina de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi- quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 4. Gráfico de calorimetria exploratória diferencial (DSC) de uma forma cristalina do sal do ácido diidrocloreto de 1-((4-(4-Fluoro-2- metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 5. Gráfico de análise termogravimétrica (TGA) de uma forma cristalina do sal do ácido diidrocloreto de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 6. Gráfico de difração de raios-X do pó (XRPD) de uma forma cristalina do sal do ácido diidrocloreto de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 7. Gráfico de calorimetria exploratória diferencial (DSC) de uma forma cristalina do sal do ácido diidrocloridrato de 1-((4-(4-Fluoro- 2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 8. Gráfico de análise termogravimétrica (TGA) de uma forma cristalina do sal do ácido diidrocloridrato de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil- 1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 9. Gráfico de difração de raios-X do pó (XRPD) de uma forma cristalina do sal do ácido diidrocloridrato de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil- 1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina Figura 10. Gráfico de calorimetria exploratória diferencial (DSC) de uma forma cristalina do sal do ácido bismaleico de 1-((4-(4-Fluoro-2- metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 11. Gráfico de análise termogravimétrica (TGA) de uma forma cristalina do sal do ácido bismaleico de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 12. Gráfico de difração de raios-X do pó (XRPD) de uma forma cristalina do sal do ácido bismaleico de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 13. Gráfico de calorimetria exploratória diferencial (DSC) de uma forma cristalina do sal do ácido succínico de 1-((4-(4-Fluoro-2- metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 14. Gráfico de análise termogravimétrica (TGA) de uma forma cristalina do sal do ácido succínico de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 15. Gráfico de difração de raios-X do pó (XRPD) de uma forma cristalina do sal do ácido succínico de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina - Figura 16. Efeito de AL3818 e seus sais no câncer de endométrio humano em camundongos atímicos xenoenxertados Ishikawa - Figura 17. Efeito de sais de AL3818 combinados com Carboplatina (CBX)/Paclitaxel (Taxol) em câncer de endométrio humano em camundongos atímicos xenoenxertados Ishikawa - Figura 18. Efeitos da administração oral de AL3818 na neovascularização coroidal (CNV) induzida por laser - Figura 19. Efeitos de AL3818 (0,15 mg/peso corporal em kg) e anticorpo anti-VEGF para uso intravítreo em neovascularização coroidal (CNV) induzida por laser[008] Since R is selected between H and C1-C6 alkoxy DESCRIPTION OF THE DRAWINGS - Figure 1. Differential scanning calorimetry (DSC) graph of a crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl- 1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 2. Thermogravimetric analysis (TGA) graph of a crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2 -methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 3. X-ray powder diffraction (XRPD) plot of a crystalline form of 1-(( 4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 4. Differential scanning calorimetry (DSC) graph of a crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine dihydrochloride acid salt - Figure 5. Thermogravimetric analysis graph (TGA) of a crystalline form of the dihydrochloride acid salt of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 6. X-ray powder diffraction (XRPD) graph of a crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)- dihydrochloride acid salt 6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 7. Differential scanning calorimetry (DSC) graph of a crystalline form of the salt of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-) dihydrochloride acid 1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 8. Thermogravimetric analysis (TGA) graph of a crystalline form of the dihydrochloride acid salt of 1-((4-( 4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 9. X-ray powder diffraction (XRPD) plot of a crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine dihydrochloride acid salt Figure 10. Scanning calorimetry graph differential (DSC) of a crystalline form of the bismaleic acid salt of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl) cyclopropanamine - Figure 11. Thermogravimetric analysis (TGA) graph of a crystalline form of the bismaleic acid salt of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy- quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 12. X-ray powder diffraction (XRPD) plot of a crystalline form of the bismaleic acid salt of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl- 1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 13. Differential scanning calorimetry (DSC) graph of a crystalline form of the succinic acid salt of 1-((4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 14. Thermogravimetric analysis (TGA) graph of a crystalline form of the acid salt succinic acid of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine - Figure 15. X-ray diffraction graph of powder (XRPD) of a crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl succinic acid salt )cyclopropanamine - Figure 16. Effect of AL3818 and its salts on human endometrial cancer in xenografted athymic mice Ishikawa - Figure 17. Effect of AL3818 salts combined with Carboplatin (CBX)/Paclitaxel (Taxol) on human endometrial cancer in athymic mice Ishikawa xenografts - Figure 18. Effects of oral administration of AL3818 on laser-induced choroidal neovascularization (CNV) - Figure 19. Effects of AL3818 (0.15 mg/body weight in kg) and anti-VEGF antibody for intravitreal use on choroidal neovascularization laser-induced (CNV)

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION:

[009] A presente invenção refere-se a um novo processo de sintetização de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818) por meio da condensação do intermediário (X1) com (Y1) em um solvente na presença de KI ou Nal, ou do intermediário (X2) com (Y2) em um solvente, para a formação do intermediário (Z), que é desprotegido, para a obtenção do composto final (AL3818) do Esquema I. Sendo que R é selecionado entre H e C1-C6 alcóxi, de preferência, selecionado entre H e -Ome.[009] The present invention refers to a new process for synthesizing 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy) methyl)cyclopropanamine (AL3818) through the condensation of intermediate (X1) with (Y1) in a solvent in the presence of KI or Nal, or of intermediate (X2) with (Y2) in a solvent, to form the intermediate (Z ), which is deprotected, to obtain the final compound (AL3818) of Scheme I. Where R is selected between H and C1-C6 alkoxy, preferably, selected between H and -Ome.

[010] A presente invenção refere-se à preparação de uma forma cristalina estável de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi- quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina.[010] The present invention relates to the preparation of a stable crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy )methyl)cyclopropanamine.

[011] A presente invenção refere-se à preparação dos sais ou formas cristalinas estáveis do sal de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)- 6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina.[011] The present invention relates to the preparation of salts or stable crystalline forms of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)- 6-methoxy-quinolin- salt 7-yloxy)methyl)cyclopropanamine.

[012] A presente invenção refere-se ao sal do ácido diidrocloreto, ácido diidrocloridrato, ácido bismaleico, ácido succínico e suas formas cristalinas estáveis do sal ou forma de base livre cristalina estável de 1- ((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina.[012] The present invention relates to the salt of dihydrochloride acid, dihydrochloride acid, bismaleic acid, succinic acid and their stable crystalline forms of the salt or stable crystalline free base form of 1- ((4-(4-Fluoro-2 -methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine.

[013] A presente invenção refere-se à preparação de uma composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina estável de 1- ((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina e um veículo farmaceuticamente aceitável.[013] The present invention relates to the preparation of a pharmaceutical composition comprising a stable crystalline form of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy- quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine and a pharmaceutically acceptable carrier.

[014] A presente invenção refere-se à preparação de uma composição farmacêutica que compreende os sais ou formas cristalinas estáveis do sal de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina e um veículo farmaceuticamente aceitável.[014] The present invention relates to the preparation of a pharmaceutical composition comprising salts or stable crystalline forms of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)- 6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine is a pharmaceutically acceptable carrier.

[015] A presente invenção refere-se a uma forma cristalina estável ou aos sais ou às formas cristalinas estáveis do sal de 1-((4-(4-Fluoro-2- metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina para um método de tratamento de uma doença neoplásica.[015] The present invention relates to a stable crystalline form or salts or stable crystalline forms of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6 salt -methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine for a method of treating a neoplastic disease.

[016] A presente invenção refere-se a uma forma cristalina estável ou os seus sais ou suas formas cristalinas estáveis do sal de 1-((4-(4- Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina, para uso na fabricação de um medicamento para um método de tratamento de uma doença neoplásica.[016] The present invention relates to a stable crystalline form or its salts or stable crystalline forms of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)- 6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, for use in the manufacture of a medicament for a method of treating a neoplastic disease.

[017] A presente invenção refere-se a uma forma cristalina estável ou aos sais ou às formas cristalinas estáveis do sal de 1-((4-(4-Fluoro-2- metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina para um método em monoterapia ou em combinação com agentes quimioterápicos selecionados entre agentes à base de platina ou à base de taxano no tratamento de tumores sólidos, selecionados entre câncer pulmonar, renal, colorretal, gástrico, melanoma, cabeça/pescoço, tireoide, pancreático, fígado, próstata, bexiga, cérebro, sarcoma, mama, ovário, cervical e do endométrio; e leucemias, selecionadas entre leucemia linfoide aguda (LLA/ALL), leucemia linfocítica crônica (LLC/CLL), leucemia mieloide aguda (LMA/AML), leucemia mieloide crônica (LMC/CML) e Mieloma Múltiplo.[017] The present invention relates to a stable crystalline form or salts or stable crystalline forms of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6 salt -methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine for a method in monotherapy or in combination with chemotherapeutic agents selected from platinum-based or taxane-based agents in the treatment of solid tumors, selected from lung, renal, colorectal cancer, gastric, melanoma, head/neck, thyroid, pancreatic, liver, prostate, bladder, brain, sarcoma, breast, ovarian, cervical and endometrial; and leukemias, selected from acute lymphocytic leukemia (ALL/ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL/CLL), acute myeloid leukemia (AML/AML), chronic myeloid leukemia (CML/CML) and Multiple Myeloma.

[018] A presente invenção refere-se ao sal do ácido succínico, ácido diidrocloreto, ácido diidrocloridrato, ácido bismaleico e suas formas cristalinas estáveis do sal ou forma de base livre cristalina estável de 1- ((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina para um método em monoterapia ou em combinação com agentes quimioterápicos selecionados entre agentes à base de platina ou à base de taxano no tratamento de tumores sólidos, selecionados entre câncer pulmonar, renal, colorretal, gástrico, melanoma, cabeça/pescoço, tireoide, pancreático, fígado, próstata, bexiga, cérebro, sarcoma, mama, ovário, cervical e do endométrio; e leucemias, selecionadas entre leucemia linfoide aguda (LLA/ALL), leucemia linfocítica crônica (LLC/CLL), leucemia mieloide aguda (LMA/AML), leucemia mieloide crônica (LMC/CML) e Mieloma Múltiplo.[018] The present invention relates to the salt of succinic acid, dihydrochloride acid, dihydrochloride acid, bismaleic acid and their stable crystalline forms of the salt or stable crystalline free base form of 1- ((4-(4-Fluoro-2 -methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine for a method in monotherapy or in combination with chemotherapeutic agents selected from platinum-based or taxane-based agents in the treatment solid tumors, selected from lung, kidney, colorectal, gastric, melanoma, head/neck, thyroid, pancreatic, liver, prostate, bladder, brain, sarcoma, breast, ovarian, cervical and endometrial cancer; and leukemias, selected from acute lymphocytic leukemia (ALL/ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL/CLL), acute myeloid leukemia (AML/AML), chronic myeloid leukemia (CML/CML) and Multiple Myeloma.

[019] A presente invenção refere-se ao sal do ácido succínico, ácido diidrocloreto, ácido diidrocloridrato, ácido bismaleico e suas formas cristalinas estáveis do sal ou forma de base livre cristalina estável de 1- ((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina para um método em monoterapia ou em combinação com agentes quimioterápicos selecionados entre agentes à base de platina ou à base de taxano no tratamento de câncer pulmonar, colorretal, gástrico, tireoidiano, pancreático, de fígado, próstata, sarcoma, mama, ovário, cervical e do endométrio.[019] The present invention relates to the salt of succinic acid, dihydrochloride acid, dihydrochloride acid, bismaleic acid and their stable crystalline forms of the salt or stable crystalline free base form of 1- ((4-(4-Fluoro-2 -methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine for a method in monotherapy or in combination with chemotherapeutic agents selected from platinum-based or taxane-based agents in the treatment of lung, colorectal, gastric, thyroid, pancreatic, liver, prostate, sarcoma, breast, ovarian, cervical and endometrial cancer.

[020] A presente invenção refere-se ao sal do ácido succínico, ácido diidrocloreto, ácido diidrocloridrato, ácido bismaleico e suas formas cristalinas estáveis do sal ou forma de base livre cristalina estável de 1- ((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina para um método em monoterapia ou em combinação com agentes quimioterápicos selecionados entre PD-1 ou PD-L1, SLAM7, terapia oncolítica viral, agentes baseados em terapia de células T (RAC) com receptores de antígeno quimérico e acopladores biespecíficos de células T (BiTE), como nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, blinatumomab, elotuzumab, daratumumab, talimogene laherparepvec, para o tratamento de tumores sólidos, selecionados entre câncer pulmonar, renal, colorretal, gástrico, melanoma, cabeça/pescoço, tireoide, pancreático, fígado, próstata, bexiga, cérebro, sarcoma, mama, ovário, cervical e do endométrio; e leucemias, selecionadas entre leucemia linfoide aguda (LLA/ALL), leucemia linfocítica crônica (LLC/CLL), leucemia mieloide aguda (LMA/AML), leucemia mieloide crônica (LMC/CML) e Mieloma Múltiplo.[020] The present invention relates to the salt of succinic acid, dihydrochloride acid, dihydrochloride acid, bismaleic acid and their stable crystalline forms of the salt or stable crystalline free base form of 1- ((4-(4-Fluoro-2 -methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine for a method in monotherapy or in combination with chemotherapeutic agents selected from PD-1 or PD-L1, SLAM7, oncolytic therapy viral, T-cell therapy (RAC)-based agents with chimeric antigen receptors and bispecific T-cell engagers (BiTE), such as nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, blinatumomab, elotuzumab, daratumumab, talimogene laherparepvec, for the treatment of solid tumors, selected from lung, kidney, colorectal, gastric, melanoma, head/neck, thyroid, pancreatic, liver, prostate, bladder, brain, sarcoma, breast, ovarian, cervical and endometrial cancer; and leukemias, selected from acute lymphocytic leukemia (ALL/ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL/CLL), acute myeloid leukemia (AML/AML), chronic myeloid leukemia (CML/CML) and Multiple Myeloma.

[021] A presente invenção refere-se a um novo processo de sintetização de 1-((4-(4-fluoro-2-metil-1h-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818), por meio da condensação do intermediário (X1) com (Y1) em um solvente na presença de KI ou Nal, para a formação do intermediário (Z), que é desprotegido, para a obtenção do composto final (AL3818), de acordo com o Processo A. Processo A [021] The present invention refers to a new process for synthesizing 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy) methyl)cyclopropanamine (AL3818), through the condensation of the intermediate (X1) with (Y1) in a solvent in the presence of KI or Nal, to form the intermediate (Z), which is unprotected, to obtain the final compound ( AL3818), in accordance with Process A. Process A

[022] Sendo que R é selecionado entre H e C1-C6 alcóxi[022] Since R is selected between H and C1-C6 alkoxy

[023] O composto final (AL3818) foi preparado de acordo com o Processo A1, sendo que R é H, por meio da desproteção do intermediário (Z-1) com HCOONH4 (formiato de amônio) e Pd/C em um solvente alcoólico, como, por exemplo, MeOH, a 25°C-80°C, durante 0,1-4 horas. (Z1) foi preparado por meio da reação do intermediário (X1) com (Y1-1) na presença de KI ou Nal com K2CO3 em um solvente, como, por exemplo, acetona ou DMF, a uma temperatura de 60°C a 160°C, durante 2-24 horas. Processo A1 (R=H) [023] The final compound (AL3818) was prepared according to Process A1, where R is H, through deprotection of the intermediate (Z-1) with HCOONH4 (ammonium formate) and Pd/C in an alcoholic solvent , such as MeOH, at 25°C-80°C, for 0.1-4 hours. (Z1) was prepared by reacting intermediate (X1) with (Y1-1) in the presence of KI or Nal with K2CO3 in a solvent, such as acetone or DMF, at a temperature of 60 ° C to 160 °C for 2-24 hours. Process A1 (R=H)

[024] O composto final (AL3818) foi preparado de acordo com o Processo A2, sendo que R é 4-OMe, por meio da desproteção do intermediário (Z-2) com ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM) a 0°C-30°C, durante 1-24 horas. (Z-2) foi preparado por meio da reação do intermediário (X1) com (Y1-2) na presença de KI ou Nal com K2CO3 em um solvente, como, por exemplo, acetona ou DMF, a uma temperatura de 60°C a 160°C, durante 2-24 horas. Processo A2 (R=4-OMe) [024] The final compound (AL3818) was prepared according to Process A2, where R is 4-OMe, through deprotection of the intermediate (Z-2) with trifluoroacetic acid (TFA) in dichloromethane (DCM) at 0 °C-30°C, for 1-24 hours. (Z-2) was prepared by reacting intermediate (X1) with (Y1-2) in the presence of KI or Nal with K2CO3 in a solvent, such as acetone or DMF, at a temperature of 60°C at 160°C for 2-24 hours. Process A2 (R=4-OMe)

[025] A presente invenção refere-se a um novo processo de sintetização de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818) por meio da reação do intermediário (X2) com (Y2) em um solvente para a formação do intermediário (Z), que é desprotegido para a obtenção do composto final (AL3818), de acordo com o Processo B. Processo B [025] The present invention refers to a new process for synthesizing 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy) methyl)cyclopropanamine (AL3818) through the reaction of the intermediate (X2) with (Y2) in a solvent to form the intermediate (Z), which is deprotected to obtain the final compound (AL3818), according to Process B . Process B

[026] Sendo que R é selecionado entre H e C1-C6 alcóxi[026] Since R is selected between H and C1-C6 alkoxy

[027] O composto final (AL3818) foi preparado de acordo com o Processo B1 sendo que R é H, por meio da desproteção do intermediário (Z-1) com HCOONH4 (formiato de amônio) e Pd/C em um solvente alcoólico, como, por exemplo, MeOH, a 25°C-80°C, durante 0,1-4 horas. (Z-1) foi preparado por meio de reação do intermediário (X2-1) com (Y2) em um solvente, como, por exemplo, piridina ou lutidina, a uma temperatura de 60°C a 160°C, durante 1 a 12 horas. Processo B1 (R=H) [027] The final compound (AL3818) was prepared according to Process B1, where R is H, through deprotection of the intermediate (Z-1) with HCOONH4 (ammonium formate) and Pd/C in an alcoholic solvent, such as MeOH, at 25°C-80°C, for 0.1-4 hours. (Z-1) was prepared by reacting the intermediate (X2-1) with (Y2) in a solvent, such as pyridine or lutidine, at a temperature of 60°C to 160°C, for 1 to 12 hours. Process B1 (R=H)

[028] O composto final (AL3818) foi preparado de acordo com o Processo B2, sendo que R é 4-OMe, por meio da desproteção do intermediário (Z-2) com ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM) a 0°C-30°C, durante 1-24 horas. (Z-2) foi preparado por meio da reação do intermediário (X2-2) com (Y2) em um solvente, como, por exemplo, piridina ou lutidina, a uma temperatura de 60°C a 160°C, durante 1 a 12 horas. Processo B2 (R=4-OMe) [028] The final compound (AL3818) was prepared according to Process B2, where R is 4-OMe, through deprotection of the intermediate (Z-2) with trifluoroacetic acid (TFA) in dichloromethane (DCM) at 0 °C-30°C, for 1-24 hours. (Z-2) was prepared by reacting the intermediate (X2-2) with (Y2) in a solvent, such as pyridine or lutidine, at a temperature of 60°C to 160°C, for 1 to 12 hours. Process B2 (R=4-OMe)

[029] Os exemplos abaixo ilustram a presente invenção, mas, de forma alguma, deverão ser interpretados como uma forma de limitar o escopo da mesma.[029] The examples below illustrate the present invention, but should in no way be interpreted as a way of limiting its scope.

EXEMPLO 1EXAMPLE 1 Representação do Processo A, Processo A1Representation of Process A, Process A1 Processo para o preparo de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1h- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818)Process for the preparation of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine (AL3818)

[030] A uma mistura agitada de 1-(hidroximetil) ciclopropilcarbamato de benzila (50 g) e diclorometano (DCM) (200 ml) adicionou-se diisopropiletilamina (DIPEA) (39 g). A solução resultante foi resfriada a 0-5°C com gelo/água e também agitada sob esta temperatura durante 15 minutos. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (MsCl) (30 g) por meio do uso de um funil de adição por gotejamento, mantendo a temperatura abaixo de 5°C, durante aproximadamente 1,5 horas. Após o término da adição, a mistura de reação foi deixada sob agitação a 0-5°C, durante 30 minutos e resfriada rapidamente com NaHCO3 saturado (150 ml). A solução foi extraída duas vezes com 150 ml de diclorometano (DCM). A camada de diclorometano (DCM) combinada foi lavada com HCl 0,1 N (400 ml) seguida por salmoura. Foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para a obtenção de um sólido esbranquiçado com 60 gramas como metanossulfonato de (1- (benziloxicarbonilamino)ciclopropil)metila (Y1-1), MS: (M+1) 300.[030] To a stirred mixture of benzyl 1-(hydroxymethyl)cyclopropylcarbamate (50 g) and dichloromethane (DCM) (200 ml) was added diisopropylethylamine (DIPEA) (39 g). The resulting solution was cooled to 0-5°C with ice/water and also stirred at this temperature for 15 minutes. Methanesulfonyl chloride (MsCl) (30 g) was added using a dripping addition funnel, maintaining the temperature below 5°C, for approximately 1.5 hours. After completion of the addition, the reaction mixture was left stirring at 0-5°C for 30 minutes and quickly cooled with saturated NaHCO3 (150 ml). The solution was extracted twice with 150 ml of dichloromethane (DCM). The combined dichloromethane (DCM) layer was washed with 0.1N HCl (400 ml) followed by brine. It was dried over Na2SO4 and concentrated to obtain an off-white solid weighing 60 grams as (1-(benzyloxycarbonylamino)cyclopropyl)methyl methanesulfonate (Y1-1), MS: (M+1) 300.

[031] A uma mistura agitada de (Y1-1) (16 g), X1 [(4-(4- fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-hidroxiquinolina, 12 g], K2CO3 (21 g) e KI (21 g), adicionou-se DMF (100 ml), a suspensão de reação foi aquecida a 80°C, durante 10 horas e adicionou-se (Y1-l) (10 g) continuamente aquecido a 80°C, durante 10 horas. A reação foi então rapidamente resfriada com água (150 ml) e extraída com 150 ml de diclorometano (DCM) duas vezes. A camada de diclorometano (DCM) combinada foi lavada com NaOH 2N (100 ml) seguida por água e salmoura. Foi seca sobre Na2SO4 e concentrada, também recristalizada em EtOH, para a obtenção de um sólido amarelo, como benzil 1-((4-(4-fluoro-2- metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato (Z1) 9,5 g. MS: (M+1) 542.[031] To a stirred mixture of (Y1-1) (16 g), X1 [(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-7-hydroxyquinoline, 12 g], K2CO3 (21 g) and KI (21 g), DMF (100 ml) was added, the reaction suspension was heated at 80°C for 10 hours and (Y1-l) (10 g ) continuously heated at 80°C for 10 hours. The reaction was then quenched with water (150 ml) and extracted with 150 ml of dichloromethane (DCM) twice. The combined dichloromethane (DCM) layer was washed with 2N NaOH (100 ml) followed by water and brine. It was dried over Na2SO4 and concentrated, also recrystallized from EtOH, to obtain a yellow solid, such as benzyl 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indole -5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropylcarbamate (Z1) 9.5 g. MS: (M+1) 542.

[032] A uma mistura agitada de (Z1) (9,5 g), HCOONH4 (4,7 g) e Pd/C (10%, 50% úmido, 4,7 g), adicionou-se MeOH, a mistura de reação foi aquecida a 45°C, durante 1,5 horas. Foi então resfriada e filtrada através de Celite, e depois evaporada. Adicionou-se HCL 2N (200 ml) e extraiu-se duas vezes com DCM/MeOH (10/1, 100 ml). A camada aquosa foi basificada com NaOH 3N para ajustar o pH a 11-12, para gerar uma precipitação sólida. O sólido foi filtrado e lavado com água até o ponto neutro e depois seco por sucção. O sólido foi dissolvido em uma mistura de DCM/MeOH (250 ml, 10/1) e depois lavado com água e salmoura. Foi seco com MgSO4 e filtrado, depois evaporado, para a obtenção de um produto bruto sólido amarelo claro (5,5 g). A purificação adicional foi conduzida por dissolução do produto bruto em DCM/MeOH (40 ml, 10/1) para triturar com éter de petróleo (40 ml) durante 2 horas sob agitação lenta. O precipitado foi filtrado e seco em uma estufa para a obtenção do produto cristalino final (4,4 g) (PONTO DE FUSÃO: 203-208°C) e também pode ser purificado por recristalização em EtOH para a obtenção do produto final mais puro como uma mesma forma cristalina. MS: (M+1) 408; RMN 1H (DMSO-d6) δ 0,60-0,63 (d, 4H), 2,41 (s, 1H), 2,42-2,51 (t, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,31-6,32 (m, 1H), 6,97-7,02 (t, 1H), 7,20-7,22 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,40-8,42 (d, 1H), 1, 1,41 (s, 1H). PONTO DE FUSÃO: 208210°C; Faixa de Fusão em DSC (Endo): 207-220°C com temperatura máxima = 216°C. A análise termogravimétrica (TGA) demonstra como um material não solvatado com perda de peso a aproximadamente 210°C (entre 205-215°C). Difração de raios-X do pó (XRPD) com padrão que compreende 10 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% expressa em valores d e ângulos da seguinte forma: [032] To a stirred mixture of (Z1) (9.5 g), HCOONH4 (4.7 g) and Pd/C (10%, 50% wet, 4.7 g), MeOH was added, the mixture reaction was heated at 45°C for 1.5 hours. It was then cooled and filtered through Celite, and then evaporated. 2N HCL (200 ml) was added and extracted twice with DCM/MeOH (10/1, 100 ml). The aqueous layer was basified with 3N NaOH to adjust the pH to 11-12 to generate a solid precipitation. The solid was filtered and washed with water until neutral and then dried by suction. The solid was dissolved in a mixture of DCM/MeOH (250 ml, 10/1) and then washed with water and brine. It was dried with MgSO4 and filtered, then evaporated, to obtain a light yellow solid crude product (5.5 g). Further purification was conducted by dissolving the crude product in DCM/MeOH (40 ml, 10/1) to triturate with petroleum ether (40 ml) for 2 hours under slow stirring. The precipitate was filtered and dried in an oven to obtain the final crystalline product (4.4 g) (MELTING POINT: 203-208°C) and can also be purified by recrystallization in EtOH to obtain the purest final product as the same crystalline form. MS: (M+1) 408; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.60-0.63 (d, 4H), 2.41 (s, 1H), 2.42-2.51 (t, 2H), 3.31 (s, 2H ), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.31-6.32 (m, 1H), 6.97-7.02 ( t, 1H), 7.20-7.22 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.40-8.42 (d, 1H), 1 , 1.41 (s, 1H). MELTING POINT: 208210°C; Melting Range in DSC (Endo): 207-220°C with maximum temperature = 216°C. Thermogravimetric analysis (TGA) demonstrates how an unsolvated material loses weight at approximately 210°C (between 205-215°C). X-ray powder diffraction (XRPD) with a pattern comprising 10 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% expressed in angle values as follows:

[033] Difração de raios-X do pó (XRPD) com padrão que compreende 26 picos característicos com toda a intensidade (%) expressa em valores d e ângulos da seguinte forma: [033] X-ray powder diffraction (XRPD) with a pattern comprising 26 characteristic peaks with all intensity (%) expressed in angle values as follows:

[034] Os gráficos de calorimetria exploratória diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e difração de raios-X do pó (XRPD) são representados pela Figura 1, pela Figura 2 e pela Figura 3, respectivamente.[034] Differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and X-ray powder diffraction (XRPD) graphs are represented by Figure 1, Figure 2 and Figure 3, respectively.

EXEMPLO 2EXAMPLE 2 Representação do Processo A, Processo A2Representation of Process A, Process A2 Processo para o preparo de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1h- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818)Process for the preparation of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine (AL3818)

[035] Foi preparado de forma similar, de acordo com os procedimentos de preparação de (Z-1) descritos no Exemplo 1, utilizando 4- metoxibenzil-1-(hidroximetil)ciclopropilcarbamato para primeiro gerar metanossulfonato de 1-((4-metoxibenziloxi)carbonilamino)ciclopropil)metila (Y 12) e depois obter 4-metoxibenzil-1-((4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6- metoxi-quinolin-7-iloxi)-metil)ciclopropilcarbamato (Z-2 ), MS: (M+1) 572[035] It was prepared in a similar way, according to the preparation procedures for (Z-1) described in Example 1, using 4-methoxybenzyl-1-(hydroxymethyl)cyclopropylcarbamate to first generate 1-((4-methoxybenzyloxy) methanesulfonate )carbonylamino)cyclopropyl)methyl (Y 12) and then obtain 4-methoxybenzyl-1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy )-methyl)cyclopropylcarbamate (Z-2 ), MS: (M+1) 572

[036] A uma mistura agitada de (Z-2) (1,5 g) em diclorometano (DCM) (15 ml) a 0°C, adicionou-se ácido trifluoroacético (TFA) (1,5 ml) durante aproximadamente 30 minutos e aqueceu-se até à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionada à água (30 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (DCM) duas vezes (100 ml X 2) e basificada com NaOH 2N para ajustar o pH a 11-12. A mistura foi extraída com diclorometano (DCM) (100 ml x 3) e depois lavada com salmoura (100 ml). Foi seca com MgSO4 e filtrada. A solução foi evaporada para a obtenção de 1,05 g de produto final bruto. Foi realizada uma purificação adicional para dissolver o produto bruto em DCM/MeOH e este foi triturado com éter de petróleo e seco em uma estufa para a obtenção do produto puro final (0,8 g de AL3818) com a mesma forma cristalina.[036] To a stirred mixture of (Z-2) (1.5 g) in dichloromethane (DCM) (15 ml) at 0°C, trifluoroacetic acid (TFA) (1.5 ml) was added for approximately 30 minutes and warmed to room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours and added to water (30 ml). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (DCM) twice (100 ml X 2) and basified with 2N NaOH to adjust the pH to 11-12. The mixture was extracted with dichloromethane (DCM) (100 ml x 3) and then washed with brine (100 ml). It was dried with MgSO4 and filtered. The solution was evaporated to obtain 1.05 g of crude final product. Additional purification was carried out to dissolve the crude product in DCM/MeOH and it was triturated with petroleum ether and dried in an oven to obtain the final pure product (0.8 g of AL3818) with the same crystalline form.

EXEMPLO 3EXAMPLE 3 Representação do Processo A, Processo B1Representation of Process A, Process B1 Processo para o preparo de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1h- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818)Process for the preparation of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine (AL3818)

[037] A uma mistura de benzil-1-((4-cloro-6-metoxi- quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato (X2-1) (5 g), 4-fluoro-2-metil-1H-indol- 5-ol (Y2) (5 g) e -N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (4 g), adicionou-se 1,6-lutidina (15 ml). A reação foi agitada e aquecida a 135°C, durante 5 horas e foi resfriada, após a adição de isopropanol (IPA) com agitação lenta durante 2 horas à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, também lavado com isopropanol (IPA) e seco para a obtenção de 5,2 g de (Z1) como um sólido. Foi então preparado de forma semelhante, de acordo com os procedimentos de desproteção descritos em (Z1) no Exemplo 1, para a obtenção do composto final AL3818, com a mesma forma cristalina.[037] To a mixture of benzyl-1-((4-chloro-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropylcarbamate (X2-1) (5 g), 4-fluoro-2-methyl-1H- indole-5-ol (Y2) (5 g) and -N,N-dimethylaminopyridine (DMAP) (4 g), 1,6-lutidine (15 ml) was added. The reaction was stirred and heated at 135°C for 5 hours and cooled after the addition of isopropanol (IPA) with slow stirring for 2 hours at room temperature. The solid was filtered, also washed with isopropanol (IPA) and dried to obtain 5.2 g of (Z1) as a solid. It was then prepared in a similar way, according to the deprotection procedures described in (Z1) in Example 1, to obtain the final compound AL3818, with the same crystalline form.

EXEMPLO 4EXAMPLE 4 Representação do Processo A, Processo B2Representation of Process A, Process B2 Processo para o preparo de 1-((4-(4-Fluoro-2-metil-1h- indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina (AL3818)Process for the preparation of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine (AL3818)

[038] (Z-2) foi preparado de forma semelhante, de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3, utilizando 4-metoxibenzil-1-((4- cloro-6-metoxi-quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropilcarbamato (X2-2) e (Y2). Foi então preparado de modo semelhante, de acordo com os procedimentos de desproteção de (Z-2), descritos no Exemplo 2, para a obtenção do composto final AL3818, com a mesma forma cristalina.[038] (Z-2) was prepared in a similar way, according to the procedures described in Example 3, using 4-methoxybenzyl-1-((4-chloro-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropylcarbamate (X2-2) and (Y2). It was then prepared in a similar way, according to the (Z-2) deprotection procedures, described in Example 2, to obtain the final compound AL3818, with the same crystalline form.

EXEMPLO 5EXAMPLE 5 Preparação do sal do ácido diidrocloreto de 1-((4-(4- Fluoro-2-metil-1h-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina e seu cristalinoPreparation of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)cyclopropanamine dihydrochloride acid salt and its crystalline

[039] Em um frasco de 25 ml, adicionou-se 250 mg de base livre (AL3818), HCL 4N em 0,625 ml de dioxano (2,5 mmol, 4 eq.) em 10 ml de EtOH, a reação foi aquecida a 75°C, durante 30 minutos, resfriada até atingir a temperatura ambiente e depois agitada durante a noite toda. O sólido foi filtrado e enxaguado com acetona duas vezes. Foi seco na estufa a 50°C, durante 4 horas para a obtenção de 126 mg de sólido branco, como o sal do ácido diidrocloreto, como um cristalino e depois recristalizado em EtOH, para a obtenção de um produto mais puro, como uma mesma forma cristalina. RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,09-1,24 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05-7,11 (t, 1H), 7,27-7,30 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,70-8,73 (m, 1H), 11,51 (s, 1H). A cromatografia de íons de cloreto mostrou 2 íons de razão molecular (16,1%). Faixa de Fusão em DSC (Exo): 249280 com temperatura máxima = 268°C. Análise termogravimétrica (TGA) demonstra como um material não solvatado com perda de peso a aproximadamente 230°C (entre 225-235°C). Difração de raios-X do pó (XRPD) com padrão que compreende a 21 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% ou 27 picos com toda a intensidade (%) expressada em valores e ângulos da seguinte maneira: [039] In a 25 ml flask, 250 mg of free base (AL3818), 4N HCL in 0.625 ml of dioxane (2.5 mmol, 4 eq.) in 10 ml of EtOH were added, the reaction was heated to 75°C for 30 minutes, cooled to room temperature and then stirred overnight. The solid was filtered and rinsed with acetone twice. It was dried in the oven at 50°C for 4 hours to obtain 126 mg of white solid, such as the dihydrochloride acid salt, as a crystalline and then recrystallized in EtOH, to obtain a purer product, as the same crystalline form. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.09-1.24 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6, 32 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05-7.11 (t, 1H), 7.27-7.30 (d, 1H), 7.65 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.70-8.73 (m, 1H), 11.51 (s, 1H). Chloride ion chromatography showed 2 molecular ratio ions (16.1%). Melting Range in DSC (Exo): 249280 with maximum temperature = 268°C. Thermogravimetric analysis (TGA) demonstrates how an unsolvated material loses weight at approximately 230°C (between 225-235°C). X-ray powder diffraction (XRPD) with pattern comprising 21 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% or 27 peaks with full intensity (%) expressed in values and angles as follows:

[040] Os gráficos de calorimetria exploratória diferencial (DSC), de análise termogravimétrica (TGA) e de difração de raios-X do pó (XRPD) são representados pela Figura 4, pela Figura 5 e pela Figura 6, respectivamente.[040] The differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and X-ray powder diffraction (XRPD) graphs are represented by Figure 4, Figure 5 and Figure 6, respectively.

EXEMPLO 6EXAMPLE 6 Preparação do sal do ácido diidrocloridrato de 1-((4-(4- Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi) metil) ciclopropanamina e seu cristalinoPreparation of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy) methyl) cyclopropanamine dihydrochloride salt and its crystalline

[041] Em um frasco de 10 ml, carregou-se 140 mg de sal de 2HCL-3818 do Exemplo 4 acima e 0,7 ml (x5 com volume de sal) de 80% de MeOH em H2O. A suspensão resultante foi aquecida a 70°C para formar uma solução e resfriada até atingir a temperatura ambiente e depois durante a noite toda. O sólido foi filtrado e enxaguado com acetona duas vezes. Foi seco na estufa a 50°C, durante 4 horas para a obtenção de 110 mg do sólido esbranquiçado como o sal de hidrato de diidrocloreto cristalino. RMN-1H (DMSO-d6) δ 1,09 (s, 2H), 1,22 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,52 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,44 (s, 2H) 6,32 (s, 1H), 6,81-6,82 (d, 1H), 7,08-7,14 (t, 1H), 7,29-7,32 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75- 8,78 (d, 1H), 8,85 (s, 2H), 11,66 (s, 1H). A cromatografia de íons de cloreto mostrou 2 íons de razão molecular (17,8%). Faixa de Fusão em DSC (Exo): 207-260°C com temperatura máxima = 226°C. A análise termogravimétrica (TGA) demonstra perda de peso de 2,68% (~3%, 1 água) até 120°C (entre 115-125°C) e perda de peso adicional a aproximadamente 170°C (entre 165-175°C). Difração de raios-X do pó (XRPD) com padrão compreendendo 9 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% ou 12 picos com toda a intensidade (%) expressada em valores d e ângulos como segue: [041] In a 10 ml flask, 140 mg of 2HCL-3818 salt from Example 4 above and 0.7 ml (x5 volume of salt) of 80% MeOH in H2O were charged. The resulting suspension was heated to 70°C to form a solution and cooled to room temperature and then overnight. The solid was filtered and rinsed with acetone twice. It was dried in the oven at 50°C for 4 hours to obtain 110 mg of the off-white solid as the crystalline dihydrochloride hydrate salt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.09 (s, 2H), 1.22 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.52 (s, 2H), 4.09 (s , 3H), 4.44 (s, 2H) 6.32 (s, 1H), 6.81-6.82 (d, 1H), 7.08-7.14 (t, 1H), 7.29 -7.32 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.75- 8.78 (d, 1H), 8.85 (s, 2H), 11.66 (s, 1H). Chloride ion chromatography showed 2 molecular ratio ions (17.8%). Melting Range in DSC (Exo): 207-260°C with maximum temperature = 226°C. Thermogravimetric analysis (TGA) demonstrates weight loss of 2.68% (~3%, 1 water) up to 120°C (between 115-125°C) and additional weight loss at approximately 170°C (between 165-175 °C). X-ray powder diffraction (XRPD) with pattern comprising 9 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% or 12 peaks with full intensity (%) expressed in angle values as follows:

[042] Os gráficos de calorimetria exploratória diferencial (DSC), de análise termogravimétrica (TGA) e de difração de raios-X do pó (XRPD) são representados pela Figura 7, pela Figura 8 e pela Figura 9, respectivamente.[042] The differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and X-ray powder diffraction (XRPD) graphs are represented by Figure 7, Figure 8 and Figure 9, respectively.

EXEMPLO 7EXAMPLE 7 Preparação do sal do ácido bismaleico de 1-((4-(4- Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina e seu cristalinoPreparation of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine bismaleic acid salt and its crystalline

[043] Em um frasco de 25 ml, adicionou-se 50 mg de base livre (AL3818) em 1,5 ml de EtOH, a reação foi aquecida a 70°C com agitação. À solução resultante, adicionou-se 36 mg (2,5 eq) de ácido maleico como sólido e agitou-se a 70°C, durante 0,5 horas. Foi resfriada até atingir a temperatura ambiente e agitada durante a noite toda. O sólido foi filtrado e enxaguado com acetona duas vezes, depois seco na estufa a 50°C, durante 4 horas, para a obtenção de 68 mg como um sólido cristalino e depois recristalizado em EtOH para a obtenção de um produto mais puro como uma mesma forma cristalina, como sal de dois (bis) ácidos maleicos. RMN-1H (DMSO-d6) δ 0,73 (s, 2H), 0,88 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,86 (s, 4H) 3.97 (s, 3H), 4,.41 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,44-7,50 (t, 1H), 7.76-7.79 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8,10-8,12 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,54 (s, 1H). A cromatografia de íons de maleico mostrou 2 íons de razão molecular (37,1%). Faixa de Fusão em DSC (Endo): 165-202°C com temperatura máxima = 183°C. A análise termogravimétrica (TGA) demonstra como um material não solvatado com perda de peso a aproximadamente 160°C (entre 155-165°C). Difração de raios-X do pó (XRPD) com padrão compreendendo 22 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% ou 35 picos com toda a intensidade (%) expressa em valores d e ângulos da seguinte maneira: [043] In a 25 ml flask, 50 mg of free base (AL3818) in 1.5 ml of EtOH was added, the reaction was heated to 70°C with stirring. To the resulting solution, 36 mg (2.5 eq) of maleic acid was added as a solid and stirred at 70°C for 0.5 hours. It was cooled to room temperature and stirred overnight. The solid was filtered and rinsed with acetone twice, then dried in the oven at 50°C for 4 hours to obtain 68 mg as a crystalline solid and then recrystallized in EtOH to obtain a purer product as the same crystalline form, as salt of two (bis) maleic acids. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.73 (s, 2H), 0.88 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.59 (s , 2H), 3.86 (s, 4H) 3.97 (s, 3H), 4.41 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.44 -7.50 (t, 1H), 7.76-7.79 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.10-8.12 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9, 54 (s, 1H). Maleic ion chromatography showed 2 molecular ratio ions (37.1%). Melting Range in DSC (Endo): 165-202°C with maximum temperature = 183°C. Thermogravimetric analysis (TGA) demonstrates how an unsolvated material loses weight at approximately 160°C (between 155-165°C). X-ray powder diffraction (XRPD) with pattern comprising 22 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% or 35 peaks with full intensity (%) expressed in angle values as follows:

[044] Os gráficos de calorimetria exploratória diferencial (DSC), de análise termogravimétrica (TGA) e de difração de raios-X do pó (XRPD) são representados pela Figura 10, pela Figura 11 e pela Figura 12, respectivamente.[044] Differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and X-ray powder diffraction (XRPD) graphs are represented by Figure 10, Figure 11 and Figure 12, respectively.

EXEMPLO 8EXAMPLE 8 Preparação do sal do ácido succínico de 1-((4-(4- Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina e o seu cristalinoPreparation of 1-((4-(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine succinic acid salt and its crystalline

[045] Em um frasco de 50 ml, adicionou-se 100 mg de base livre (AL3818) em 4 ml de EtOH, a reação foi aquecida a 75°C com agitação. À solução resultante, adicionou-se ácido succínico como 36 mg sólido (0,308 mmol, 1,25 eq) e agitou-se a 75°C, durante 0,5 hora. Foi resfriada até atingir a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com acetona, depois seco em estufa a 50°C, durante 4 horas para a obtenção de 84 mg de um sólido cristalino e depois recristalizado em EtOH para a obtenção de um produto mais puro, como uma mesma forma cristalina. RMN- 1H (DMSO-d6) δ 0,72 (s, 4H), 2,37-2,42 (m, 7H), 3,99 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,32-6,33 (d, 1H), 6,97-7,02 (t, 1H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 11,41 (s, 1H). A cromatografia de íons de succínico mostrou 1 íon de razão molecular (23,2%). Faixa de fusão em DSC (Endo): 176-202°C com temperatura máxima = 198°C. A análise termogravimétrica (TGA) demonstra como um material não solvatado com perda de peso até aproximadamente 180°C (entre 175-185°C). Difração de raios-X do pó (XRPD) com padrão compreendendo 11 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% ou 19 picos com toda a intensidade (%): [045] In a 50 ml flask, 100 mg of free base (AL3818) in 4 ml of EtOH was added, the reaction was heated to 75°C with stirring. To the resulting solution, succinic acid was added as 36 mg solid (0.308 mmol, 1.25 eq) and stirred at 75°C for 0.5 hour. It was cooled to room temperature and stirred overnight. The solid was filtered and washed twice with acetone, then dried in an oven at 50°C for 4 hours to obtain 84 mg of a crystalline solid and then recrystallized in EtOH to obtain a purer product, as the same crystalline form. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.72 (s, 4H), 2.37-2.42 (m, 7H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6 .27 (s, 1H), 6.32-6.33 (d, 1H), 6.97-7.02 (t, 1H), 7.20-7.23 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 11.41 (s, 1H). Succinic ion chromatography showed 1 molecular ratio ion (23.2%). Melting range in DSC (Endo): 176-202°C with maximum temperature = 198°C. Thermogravimetric analysis (TGA) demonstrates how an unsolvated material loses weight up to approximately 180°C (between 175-185°C). X-ray powder diffraction (XRPD) with pattern comprising 11 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% or 19 peaks with full intensity (%):

[046] Os gráficos de calorimetria exploratória diferencial (DSC), de análise termogravimétrica (TGA) e de difração de raios-X do pó (XRPD) são representados pela Figura 13, pela Figura 14 e pela Figura 15, respectivamente. EXEMPLO 9 Teste colorimétrico de MTT in vitro (proliferação) foi realizado com o composto dos exemplos acima para a obtenção dos seguintes resultados de inibição: [046] Differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and X-ray powder diffraction (XRPD) graphs are represented by Figure 13, Figure 14 and Figure 15, respectively. EXAMPLE 9 In vitro MTT colorimetric test (proliferation) was carried out with the compound from the examples above to obtain the following inhibition results:

EXEMPLO 10EXAMPLE 10

[047] Com base na experiência de pesquisa do inventor utilizando a base livre AL3818, seus sais 2HCL, seu sal do ácido bismaleico e seu sal succínico, são esperados os seguintes resultados de inibição do tumor em um teste colorimétrico de MTT, de acordo com o Exemplo 9.[047] Based on the inventor's research experience using the free base AL3818, its 2HCL salts, its bismaleic acid salt and its succinic salt, the following tumor inhibition results in an MTT colorimetric test are expected, according to o Example 9.

[048] As atividades de inibição in vitro de 2-10 μM ± 1,7 μM são esperadas em várias linhagens de células tumorais sólidas, como renal, melanoma, cabeça/pescoço, bexiga, cérebro; e leucemias, como leucemia linfoide aguda (LLA/ALL), leucemia linfocítica crônica (LLC/CLL), leucemia mieloide aguda (LMA/AML), leucemia mieloide crônica (LMC/CML) e Mieloma Múltiplo.[048] In vitro inhibition activities of 2-10 μM ± 1.7 μM are expected in various solid tumor cell lines, such as renal, melanoma, head/neck, bladder, brain; and leukemias, such as acute lymphocytic leukemia (ALL/ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL/CLL), acute myeloid leukemia (AML/AML), chronic myeloid leukemia (CML/CML) and Multiple Myeloma.

EXEMPLO 11EXAMPLE 11

[049] A atividade antitumoral animal em teste in vivo com linhagem celular Ishikawa do endométrio (xenoenxerto) é realizada da seguinte maneira:[049] Animal antitumor activity in an in vivo test with an Ishikawa endometrial cell line (xenograft) is performed as follows:

[050] O tecido tumoral bem desenvolvido do câncer de endométrio Ishikawa foi cortado em pedaços de 3mm e cada camundongo atímico foi inoculado por via subcutânea, com uma peça na axila direita. Os animais foram agrupados e receberam a administração da seguinte forma: I) AL3818-H1 (sal do ácido diidrocloreto, 2HCL), MW: 480, 3,54 mg/kg II) AL3818-H2 (sal do ácido diidrocloridrato, 2HCL.H2O), PM: 598, 3,67 mg/kg III) AL3818-S (sal do ácido succínico), MW: 525, 3,87 mg/kg IV) AL3818-M (sal do ácido bismaleico), MW: 639, 4,71 mg/kg V) AL3818-F (Base Livre), MW: 407, 3mg/kg VI) Controle[050] The well-developed tumor tissue of Ishikawa endometrial cancer was cut into 3mm pieces and each athymic mouse was inoculated subcutaneously, with a piece in the right axilla. The animals were grouped and administered as follows: I) AL3818-H1 (dihydrochloride acid salt, 2HCL), MW: 480, 3.54 mg/kg II) AL3818-H2 (dihydrochloride acid salt, 2HCL.H2O ), MW: 598, 3.67 mg/kg III) AL3818-S (succinic acid salt), MW: 525, 3.87 mg/kg IV) AL3818-M (bismaleic acid salt), MW: 639, 4.71 mg/kg V) AL3818-F (Free Base), MW: 407, 3mg/kg VI) Control

[051] Os tratamentos foram iniciados quando o tamanho dos tumores atingiu acima de 100mm3 após 13 dias. De acordo com o tamanho do tumor, os animais com tumores superdimensionados ou subdimensionados foram eliminados e os animais foram agrupados com um volume médio similar de tumor. Então, os animais receberam a administração por via oral diariamente durante 14 dias contínuos com volume de 0,5 ml/20 g conforme descrição acima. O diâmetro grande a (mm) e o diâmetro pequeno b (mm) foram medidos com um compasso duas vezes por semana após a inoculação, durante 13 dias. O volume do tumor foi calculado pela fórmula: TV = ab2/2. O volume relativo do tumor foi calculado como: RTV = Vt/Vo, sendo que Vo representa o volume do tumor no primeiro dia de tratamento; Vt representa o volume do tumor em cada dia de medição. Os animais foram executados e os tumores foram obtidos por dissecação 30 dias após a inoculação (D18). Então, determinou-se o peso corporal e o peso do tumor de cada um deles e calculou-se com a seguinte fórmula. As atividades de inibição de tumores estão entre 50-95%. Os resultados são mostrados na Figura 16.[051] Treatments were started when the size of the tumors reached above 100mm3 after 13 days. According to tumor size, animals with oversized or undersized tumors were eliminated and animals were grouped with a similar mean tumor volume. Then, the animals received oral administration daily for 14 continuous days with a volume of 0.5 ml/20 g as described above. Large diameter a (mm) and small diameter b (mm) were measured with a caliper twice a week after inoculation for 13 days. Tumor volume was calculated using the formula: TV = ab2/2. The relative tumor volume was calculated as: RTV = Vt/Vo, with Vo representing the tumor volume on the first day of treatment; Vt represents the tumor volume on each measurement day. Animals were executed and tumors were obtained by dissection 30 days after inoculation (D18). Then, the body weight and tumor weight of each of them were determined and calculated with the following formula. Tumor inhibition activities are between 50-95%. The results are shown in Figure 16.

EXEMPLO 12EXAMPLE 12

[052] Com base na experiência de pesquisa do inventor utilizando a base livre AL3818, seus sais de HCl (mono ou bis), o seu sal do ácido bis-maleico e o seu sal succínico, são esperados os seguintes resultados de inibição de tumor in vivo (xenoenxertos), de acordo com o Exemplo 11.[052] Based on the inventor's research experience using the free base AL3818, its HCl salts (mono or bis), its bis-maleic acid salt and its succinic salt, the following tumor inhibition results are expected in vivo (xenografts), according to Example 11.

[053] As atividades de inibição de tumores in vivo de 50% a 100% são esperadas em várias linhagens celulares tumorais sólidas, como pulmonar, renal, colorretal, gástrico, melanoma, cabeça/pescoço, tireoide, pancreático, fígado, próstata, bexiga, cérebro, sarcoma, mama, ovário, cervical e do endométrio; e leucemias, como leucemia linfoide aguda (LLA/ALL), leucemia linfocítica crônica (LLC/CLL), leucemia mieloide aguda (LMA/AML), leucemia mieloide crônica (LMC/CML) e Mieloma Múltiplo.[053] In vivo tumor inhibition activities of 50% to 100% are expected in various solid tumor cell lines, such as lung, renal, colorectal, gastric, melanoma, head/neck, thyroid, pancreatic, liver, prostate, bladder , brain, sarcoma, breast, ovarian, cervical and endometrial; and leukemias, such as acute lymphocytic leukemia (ALL/ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL/CLL), acute myeloid leukemia (AML/AML), chronic myeloid leukemia (CML/CML) and Multiple Myeloma.

EXEMPLO 13EXAMPLE 13

[054] O sal de bis-HCl e sal de bis-maleico de AL3818 também foram testados em combinação com quimioterapia, utilizando base de platina, base de taxano ou ambas; tais como: cisplatina, carboplatina, paclitaxel ou cisplatina/paclitaxel, carboplatina/paclitaxel combinados. A experiência de combinação com carboplatina/paclitaxel foi realizada de forma semelhante à descrição do Exemplo 11. As atividades de inibição de tumores estão entre 50 a >100%. Os resultados são mostrados na Figura 17.[054] The bis-HCl salt and bis-maleic salt of AL3818 were also tested in combination with chemotherapy, using platinum base, taxane base or both; such as: cisplatin, carboplatin, paclitaxel or combined cisplatin/paclitaxel, carboplatin/paclitaxel. The carboplatin/paclitaxel combination experiment was performed similar to the description in Example 11. Tumor inhibition activities are between 50 to >100%. The results are shown in Figure 17.

EXEMPLO 14EXAMPLE 14

[055] Com base na experiência de pesquisa do inventor utilizando a base livre AL3818, seus sais de HCl (mono ou bis), o seu sal do ácido bis-maleico e o seu sal succínico, na seguinte quimioterapia de combinação in vivo (padrão de cuidados, como base de platina, base de taxano ou ambas as quimioterapias) os resultados de inibição do tumor (xenoenxertos) são esperados, de acordo com o Exemplo 13, especialmente a combinação com cisplatina, carboplatina, paclitaxel ou cisplatina/paclitaxel, carboplatina/paclitaxel em conjunto.[055] Based on the inventor's research experience using the free base AL3818, its HCl salts (mono or bis), its bis-maleic acid salt and its succinic salt, in the following in vivo combination chemotherapy (standard of care, such as platinum base, taxane base or both chemotherapies) tumor inhibition results (xenografts) are expected, according to Example 13, especially the combination with cisplatin, carboplatin, paclitaxel or cisplatin/paclitaxel, carboplatin /paclitaxel together.

[056] As atividades de inibição de tumores in vivo com regressão de 50% a 100% são esperadas em várias linhagens celulares tumorais sólidas, como pulmonar, renal, colorretal, gástrico, melanoma, cabeça/pescoço, tireoide, pancreático, fígado, próstata, bexiga, cérebro, sarcoma, mama, ovário, cervical e do endométrio; e leucemias, como leucemia linfoide aguda (LLA/ALL), leucemia linfocítica crônica (LLC/CLL), leucemia mieloide aguda (LMA/AML), leucemia mieloide crônica (LMC/CML) e Mieloma Múltiplo.[056] In vivo tumor inhibition activities with 50% to 100% regression are expected in several solid tumor cell lines, such as lung, renal, colorectal, gastric, melanoma, head/neck, thyroid, pancreatic, liver, prostate , bladder, brain, sarcoma, breast, ovarian, cervical and endometrial; and leukemias, such as acute lymphocytic leukemia (ALL/ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL/CLL), acute myeloid leukemia (AML/AML), chronic myeloid leukemia (CML/CML) and Multiple Myeloma.

EXEMPLO 15EXAMPLE 15

[057] Com base na experiência de pesquisa do inventor utilizando a base livre AL3818, seus sais de HCL (mono ou bis), seu sal do ácido bis-maleico e seu sal succínico, são esperados os seguintes efeitos de combinação in vivo, em combinação com agentes de imunoterapia, selecionados entre PD-1 ou PD-L1, SLAM7, terapia oncolítica viral, agentes baseados em terapia de células T (RAC) com receptores de antígeno quimérico e acopladores biespecíficos de células T (BiTE), como nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, blinatumomab, elotuzumab, daratumumab, talimogene laherparepvec, para o tratamento de tumores sólidos, selecionados entre câncer pulmonar, renal, colorretal, gástrico, melanoma, cabeça/pescoço, tireoide, pancreático, fígado, próstata, bexiga, cérebro, sarcoma, mama, ovário, cervical e do endométrio; e leucemias, selecionadas entre leucemia linfoide aguda (LLA/ALL), leucemia linfocítica crônica (LLC/CLL), leucemia mieloide aguda (LMA/AML), leucemia mieloide crônica (LMC/CML) e Mieloma Múltiplo.[057] Based on the inventor's research experience using the free base AL3818, its HCL salts (mono or bis), its bis-maleic acid salt and its succinic salt, the following combination effects in vivo are expected, in combination with immunotherapy agents, selected from PD-1 or PD-L1, SLAM7, viral oncolytic therapy, T-cell therapy (RAC)-based agents with chimeric antigen receptors and bispecific T-cell engagers (BiTE), such as nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, blinatumomab, elotuzumab, daratumumab, talimogene laherparepvec, for the treatment of solid tumors, selected from lung, kidney, colorectal, gastric, melanoma, head/neck, thyroid, pancreatic, liver, prostate, bladder, brain, sarcoma , breast, ovarian, cervical and endometrial; and leukemias, selected from acute lymphocytic leukemia (ALL/ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL/CLL), acute myeloid leukemia (AML/AML), chronic myeloid leukemia (CML/CML) and Multiple Myeloma.

[058] As atividades de inibição de tumores in vivo com regressão de 50% a 100% são esperadas em várias linhagens celulares tumorais sólidas, como pulmonar, renal, colorretal, gástrico, melanoma, cabeça/pescoço, tireoide, pancreático, fígado, próstata, bexiga, cérebro, sarcoma, mama, ovário, cervical e do endométrio; e leucemias, como leucemia linfoide aguda (LLA/ALL), leucemia linfocítica crônica (LLC/CLL), leucemia mieloide aguda (LMA/AML), leucemia mieloide crônica (LMC/CML) e Mieloma Múltiplo. EXEMPLO 16 Um modelo de camundongo de neovascularização coroidal (CNV) induzida por laser (1) Os experimentos foram realizados em camundongos C57 BL/6 com 10 a 12 semanas de idade. A neovascularização coroidal (CNV) foi induzida com laser de diodo 532 nm montado sobre uma lâmpada de fenda, utilizando tamanho do ponto de 50 μim, duração de 100 ms e 100 mW de energia do laser. Cada olho recebeu 4 queimaduras a laser. A solução de reserva de AL3818-H1 foi preparada por meio da dissolução do composto em água a 25 mg/ml de concentração e depois diluída na solução de trabalho de 250 ou 25 ug/ml em água. Os camundongos foram submetidos à gavagem oral com uma dosagem de 2,5 ou 0,25 mg/kg de peso corporal, em volume de 200 μl por 20 grama de peso corporal, sendo que cada dia começa um dia um antes do tratamento com laser, até 10 dias depois. Os camundongos do grupo de controle serão submetidos à gavagem com água, que é utilizada para dissolver o composto. No final do experimento, os camundongos foram submetidos à Angiografia Fluresceínica para excluir as manchas com hemorragia e outras lesões mecânicas causadas pelos procedimentos. Os camundongos foram sacrificados e o tamanho da neovascularização coroidal (CNV) foi medida por imunocoloração de RPE/montagem plana coroidiana marcadas com FITC/isolectina B4 conjugados e anticorpo anti-MAIC-2. Para os grupos de controle, 0,25 mg/kg e 2,5 mg/kg, foram examinados 43, 44 e 49 olhos em RPE/montagem plana coroidiana. Após imunocoloração, as imagens foram tiradas em um microscópio de fluorescência Zeiss. O tamanho da neovascularização coroidal (CNV) foi medida no programa Image J. Os nossos resultados (Figura 18) mostram que os camundongos tratados com AL3818 a 0,25 ou 2,5 mg/kg de peso corporal tinham aproximadamente 70% de redução no tamanho médio da neovascularização coroidal (CNV) induzida por laser. (2) Os potenciais efeitos sinérgicos ou aditivos entre AL3818-M e o anticorpo anti-VEGF também foram estudados. Imediatamente após a queimadura a laser, os camundongos foram tratados com um anticorpo monoclonal neutralizante VEGF da R & D Systems (mAb AF564) a 1 μg de dosagem por injeção intravítrea.[058] In vivo tumor inhibition activities with 50% to 100% regression are expected in several solid tumor cell lines, such as lung, renal, colorectal, gastric, melanoma, head/neck, thyroid, pancreatic, liver, prostate , bladder, brain, sarcoma, breast, ovarian, cervical and endometrial; and leukemias, such as acute lymphocytic leukemia (ALL/ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL/CLL), acute myeloid leukemia (AML/AML), chronic myeloid leukemia (CML/CML) and Multiple Myeloma. EXAMPLE 16 A mouse model of laser-induced choroidal neovascularization (CNV) (1) Experiments were performed on 10 to 12 week old C57 BL/6 mice. Choroidal neovascularization (CNV) was induced with a 532 nm diode laser mounted on a slit lamp, using a spot size of 50 μim, duration of 100 ms, and 100 mW of laser energy. Each eye received 4 laser burns. AL3818-H1 stock solution was prepared by dissolving the compound in water at 25 mg/ml concentration and then diluted in the working solution of 250 or 25 ug/ml in water. The mice were subjected to oral gavage at a dosage of 2.5 or 0.25 mg/kg of body weight, in a volume of 200 μl per 20 gram of body weight, with each day beginning one day before laser treatment. , up to 10 days later. The mice in the control group will be subjected to gavage with water, which is used to dissolve the compound. At the end of the experiment, the mice underwent Flurescein Angiography to exclude hemorrhaging spots and other mechanical injuries caused by the procedures. Mice were sacrificed and the size of choroidal neovascularization (CNV) was measured by immunostaining of RPE/choroidal flat mount labeled with FITC/isolectin B4 conjugates and anti-MAIC-2 antibody. For the control groups, 0.25 mg/kg and 2.5 mg/kg, 43, 44 and 49 eyes were examined in RPE/choroidal flat mount. After immunostaining, images were taken on a Zeiss fluorescence microscope. The size of choroidal neovascularization (CNV) was measured in Image J. Our results (Figure 18) show that mice treated with AL3818 at 0.25 or 2.5 mg/kg body weight had approximately 70% reduction in mean size of laser-induced choroidal neovascularization (CNV). (2) The potential synergistic or additive effects between AL3818-M and anti-VEGF antibody were also studied. Immediately after laser burn, mice were treated with a VEGF neutralizing monoclonal antibody from R&D Systems (mAb AF564) at 1 μg dosage by intravitreal injection.

[059] Tivemos 4 grupos experimentais: controle (tratados com água), AL3818-M, anti-VEGF e AL3818-M+anti-VEGF. Analisou-se um total de 75 pontos de laser. Os camundongos do grupo de controle ou AL3818-M recebeu a injeção intravítrea de solução salina no mesmo volume de 2 μl. Os resultados (Figura 19) mostraram que os olhos tratados com 0,15 mg/kg AL3818 e 1 μg de anticorpo anti-VEGF tiveram uma redução de quase 30% em neovascularização coroidal (CNV) induzida por laser em comparação com o grupo de controle (P <0,01, ANOVA de uma via, teste Dunnett post-hoc).[059] We had 4 experimental groups: control (treated with water), AL3818-M, anti-VEGF and AL3818-M+anti-VEGF. A total of 75 laser points were analyzed. Mice in the control or AL3818-M group received intravitreal injection of saline in the same volume of 2 μl. The results (Figure 19) showed that eyes treated with 0.15 mg/kg AL3818 and 1 μg of anti-VEGF antibody had a nearly 30% reduction in laser-induced choroidal neovascularization (CNV) compared to the control group. (P < 0.01, one-way ANOVA, post-hoc Dunnett test).

EXEMPLO 17EXAMPLE 17

[060] Com base na experiência de pesquisa do inventor utilizando a base livre AL3818, seus sais de HCL (mono ou bis), seu sal do ácido bis-maleico e seu sal succínico, eficácias de neovascularização coroidal (CNV) induzida por laser em modelos animais relacionadas com o tratamento eficaz de uma doença optométrica, como AMD/DMRI (Degeneração macular relacionada com a idade), são definitivamente esperadas de acordo com o Exemplo 16; ou a combinação destes compostos com o anticorpo anti-VEGF ou bloqueador de VEGF, como ranibizumab ou aflibercep, para gerar um efeito terapêutico sinérgico, são definitivamente esperadas, também de acordo com o Exemplo 16.[060] Based on the inventor's research experience using the free base AL3818, its HCL salts (mono or bis), its bis-maleic acid salt and its succinic salt, laser-induced choroidal neovascularization (CNV) efficacies in animal models related to the effective treatment of an optometric disease, such as AMD/AMD (Age-Related Macular Degeneration), are definitely expected according to Example 16; or the combination of these compounds with anti-VEGF antibody or VEGF blocker, such as ranibizumab or aflibercep, to generate a synergistic therapeutic effect, are definitely expected, also according to Example 16.

EXEMPLO 18EXAMPLE 18

[061] Teste convencional de solubilidade em água foi conduzido para a obtenção dos seguintes resultados: [061] Conventional water solubility test was conducted to obtain the following results:

Claims (6)

1. FORMA CRISTALINA DE 1-((4-(4-FLUORO-2-METIL-1H- INDOL-5-ILOXI)-6-METOXI-QUINOLIN-7-ILOXI)METIL)CICLOPROPANAMINA, caracterizada pelo fato de exibir pelo menos uma das seguintes características: um ponto de fusão a 208°C-210°C; faixa de Fusão em DSC (Endo): 207-220°C com temperatura máxima = 216°C; análise termogravimétrica (TGA) que não apresenta perda significativa de peso até 205-215°C; e difração de raios-X do pó (XRPD), que compreende 10 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% expressa em valores d e ângulos da seguinte forma: 1. CRYSTALLINE FORM OF 1-((4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H- INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY)METHYL)CYCLOPROPANAMINE, characterized by the fact that it exhibits at least one of the following: a melting point of 208°C-210°C; Melting range in DSC (Endo): 207-220°C with maximum temperature = 216°C; thermogravimetric analysis (TGA) which does not show significant weight loss up to 205-215°C; and X-ray powder diffraction (XRPD), which comprises 10 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% expressed in angle values as follows: 2. FORMA CRISTALINA DE UM SAL DE 1-((4-(4- FLUORO-2-METIL-1H-INDOL-5-ILOXI)-6-METOXI-QUINOLIN-7-ILOXI) METIL)CICLOPROPANAMINA, caracterizado pelo fato de ser a forma cristalina de sal do composto 1-((4-(4-fluoro-2-metil-1h-indol-5-iloxi)-6-metoxi- quinolin-7-iloxi)metil)ciclopropanamina selecionado entre sal do ácido diidrocloreto, sal monoidrato do ácido diidrocloreto, sal do ácido bismaleico e sal do ácido succínico.2. CRYSTALLINE FORM OF A SALT OF 1-((4-(4- FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY) METHYL)CYCLOPROPANAMINE, characterized by the fact that be the crystalline salt form of the compound 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine selected from acid salt dihydrochloride, dihydrochloride acid monohydrate salt, bismaleic acid salt and succinic acid salt. 3. FORMA CRISTALINA DE UM SAL DE 1-((4-(4- FLUORO-2-METIL-1H-INDOL-5-ILOXI)-6-METOXI-QUINOLIN-7- ILOXI)METIL)CICLOPROPANAMINA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é a forma cristalina do sal do ácido diidrocloreto do 1-((4-(4-fluoro-2-metil-1h-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7-iloxi) metil)ciclopropanamina que apresenta difração de raios-X do pó (XRPD) compreendendo 21 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% ou 27 picos com toda a intensidade (%) expressada em valores e ângulos da seguinte maneira: 3. CRYSTALLINE FORM OF A SALT OF 1-((4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY)METHYL)CYCLOPROPANAMINE, according to claim 2, characterized by the fact that it is the crystalline form of the dihydrochloride acid salt of 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7- yloxy) methyl)cyclopropanamine which exhibits X-ray powder diffraction (XRPD) comprising 21 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% or 27 peaks with full intensity (%) expressed in values and angles as follows: 4. FORMA CRISTALINA DE UM SAL DE 1-((4-(4- FLUORO-2-METIL-1H-INDOL-5-ILOXI)-6-METOXI-QUINOLIN-7-ILOXI) METIL)CICLOPROPANAMINA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é a forma cristalina do sal monoidrato do ácido diidrocloreto_do 1 -((4-(4-fluoro-2-metil-1h-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina que apresenta difração de raios-X do pó (XRPD), compreendendo 9 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% ou 12 picos com toda a intensidade (%) expressada em valores e ângulos da seguinte maneira: 4. CRYSTALLINE FORM OF A SALT OF 1-((4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY) METHYL)CYCLOPROPANAMINE, according to claim 2, characterized by the fact that it is the crystalline form of the monohydrate salt of 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7- acid yloxy)methyl)cyclopropanamine which exhibits X-ray powder diffraction (XRPD), comprising 9 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% or 12 peaks with full intensity (%) expressed in values and angles as follows: 5. FORMA CRISTALINA DE UM SAL DE 1-((4-(4- FLUORO-2-METIL-1H-INDOL-5-ILOXI)-6-METOXI-QUINOLIN-7-ILOXI) METIL)CICLOPROPANAMINA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é a forma cristalina do sal do ácido bismaleico do 1-((4-(4-fluoro-2-metil-1h-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina que apresenta difração de raios-X do pó (XRPD), compreendendo 22 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% ou 35 picos com toda a intensidade (%) expressada em valores e ângulos da seguinte maneira: 5. CRYSTALLINE FORM OF A SALT OF 1-((4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY) METHYL)CYCLOPROPANAMINE, according to claim 2, characterized by the fact that it is the crystalline form of the bismaleic acid salt of 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7- yloxy)methyl)cyclopropanamine which exhibits X-ray powder diffraction (XRPD), comprising 22 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% or 35 peaks with full intensity (%) expressed in values and angles as follows: 6. FORMA CRISTALINA DE UM SAL DE 1-((4-(4- FLUORO-2-METIL-1H-INDOL-5-ILOXI)-6-METOXI-QUINOLIN-7-ILOXI) METIL)CICLOPROPANAMINA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é a forma cristalina do sal do ácido succínico do 1-((4-(4-fluoro-2-metil-1h-indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinolin-7- iloxi)metil)ciclopropanamina que apresenta difração de raios-X do pó (XRPD), compreendendo 11 picos característicos com intensidade (%) superior a 10% ou 19 picos com toda a intensidade (%) expressada em valores d e ângulos da seguinte maneira: 6. CRYSTALLINE FORM OF A SALT OF 1-((4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-6-METHOXY-QUINOLIN-7-YLOXY) METHYL)CYCLOPROPANAMINE, according to claim 2, characterized by the fact that it is the crystalline form of the succinic acid salt of 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-6-methoxy-quinolin-7- yloxy)methyl)cyclopropanamine which exhibits X-ray powder diffraction (XRPD), comprising 11 characteristic peaks with intensity (%) greater than 10% or 19 peaks with full intensity (%) expressed in angle values as follows: