BR112017015784B1 - Comprimido e composição de comprimido, seu processo de preparação, e combinações compreendendo os mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES DISPERSÍVEIS. A presente invenção diz respeito a composições dispersíveis compreendendo fumarato de bedaquilina como um ingrediente ativo. Tais composições são úteis no tratamento da tuberculose e as suas propriedades de dispersibilidade inerentes se prestam a ser úteis em particular entre a população pediátrica ou geriátrica.

Description

[001] A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo um certo produto antibacteriano, fumarato de bedaquilina, como ingrediente ativo. Mais especificamente, a invenção se relaciona com um comprimido dispersível, ou desintegrante, um processo para a sua preparação, bem como seu uso no tratamento de doenças antibacterianas tais como tuberculose. Tais novas composições são particularmente adequadas para a população pediátrica. Podem se adequar também à população geriátrica.

[002] O ingrediente ativo em este caso é bedaquilina na forma de um sal de fumarato: (alfa S, beta R)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino)eti]- 2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenul-3-quinolinaetanol, em particular (2E)-2-butenodioato de (alfa S, beta R)-6-bromo-alfa-[2-(dimetilamino) etil]-2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3-quinolinaetanol (1:1) e pode ser representado pela seguinte fórmula:

[003] O sal de fumarato da presente invenção pode ser preparado por reação da correspondente base livre com ácido fumárico na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo isopropanol.

[004] Este produto SirturoTM contendo o ingrediente ativo recebeu já aprovação de comercialização em alguns territórios incluindo os EUA, Rússia, a UE, África do Sul e a República da Coreia.

[005] A utilidade da invenção surge de se saber que o ingrediente ativo, e seu sal, mostra atividade contra Mycobacteria incluindo estirpes resistentes a fármacos, em particular Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. leprae e M. marinum, especialmente contra Mycobacterium tuberculosis, incluindo estirpes de M. tuberculosis resistentes a fármacos. O ingrediente ativo, incluindo seu sal, mostra atividade contra estirpes de Mycobacteria suscetíveis, sensíveis, ativas e estirpes de Mycobacteria persistentes, dormentes, latentes.

[006] O pedido de patente internacional WO 2004/011436 divulgou em primeiro lugar a atividade da base livre de bedaquilina contra Mycobacteria. Documentos posteriores tais como os pedidos de patentes internacionais WO 2005/117875 e WO 2006/067048 divulgam os usos adicionais no tratamento de inter alia tuberculose resistente a fármacos e tuberculose latente. O pedido de patente internacional WO 2008/068231 descreveu em primeiro lugar a adequabilidade do sal de fumarato como um produto de fármaco indicando a sua biodisponibilidade aceitável. O sal de fumarato de bedaquilina é descrito como não higroscópico e estável. Este documento divulga também a preparação de certas formulações e comprimidos contendo fumarato de bedaquilina.

[007] Em particular, WO 2008/068231 divulga a preparação de uma formulação de fármaco compreendendo sal de fumarato de bedaquilina, onde uma mistura de pó é obtida e comprimida em comprimidos. Uma tal formulação não tem propriedades de dispersibilidade/desintegrantes adequadas.

[008] Mycobacterium tuberculosis resulta em mais do que 2 milhões de mortes por ano e é a causa principal de mortalidade em pessoas infetadas com HIV. Apesar de décadas de programas de controle da tuberculose (TB), cerca de 2 bilhões de pessoas estão infetadas por M. tuberculosis, embora assintomaticamente. Cerca de 10% destes indivíduos estão em risco de desenvolver TB ativa durante a sua vida. Existe assim uma elevada necessidade de fármacos para tratar a TB ativa.

[009] A epidemia global de TB é alimentada pela infeção de pacientes com HIV com TB e aumento de estirpes de TB resistentes a múltiplos fármacos (MDR-TB). A reativação de TB latente é um fator de elevado risco para o desenvolvimento de doença e é responsável por 32% das mortes em indivíduos infetados por HIV. Para controlar a epidemia de TB, a necessidade é descobrir novos fármacos que consigam também matar bacilos dormentes ou latentes. A TB dormente pode ser reativada para causar doença por vários fatores como supressão de imunidade do hospedeiro por uso de agentes imunossupressores como anticorpos contra o fator de necrose tumoral α ou interferon-y. No caso de pacientes HIV positivos, o único tratamento profilático disponível para a TB latente é regimes de dois- três meses de rifampicina, pirazinamida. A eficácia do regime de tratamento não é ainda clara e para além disso a extensão dos tratamentos é um constrangimento importante em ambientes com recursos limitados. Consequentemente, existe uma necessidade drástica de identificar novos fármacos, que possam agir como agentes quimioprofiláticos para indivíduos abrigando bacilos de TB latentes.

[0010] Os bacilos da tuberculose entram em indivíduos saudáveis por inalação; são fagocitados pelos macrófagos alveolares dos pulmões. Isto leva a resposta imune potente e formação de granulomas, que consistem em macrófagos infetados com M. tuberculosis rodeados por células T. Após um período de 6-8 semanas, a resposta imune do hospedeiro causa morte de células infetadas por necrose e acúmulo de material caseoso com certos bacilos extracelulares, rodeados por macrófagos, células epitelioides e camadas de tecido linfoide na periferia. No caso de indivíduos saudáveis, a maioria das micobactérias é morta em estes ambientes mas uma pequena proporção de bacilos ainda sobrevive e se pensa que existam em um estado hipometabólico, não replicante e sejam tolerantes à morte por fármacos anti-TB como isoniazida. Estes bacilos podem permanecer nos ambientes fisiológicos alterados mesmo durante toda a vida do indivíduo sem mostrar quaisquer sintomas de doença. No entanto, em 10% dos casos, estes bacilos latentes podem se reativar para causar doença. Uma das hipóteses acerca do desenvolvimento destas bactérias persistentes é o ambiente patofisiológico em lesões humanas, nomeadamente tensão de oxigênio reduzida, limitação de nutrientes, e pH ácido. Estes fatores foram postulados como tornando estas bactérias fenotipicamente tolerantes aos principais fármacos antimicobacterianos.

[0011] Embora formulações farmacêuticas de fumarato de bedaquilina tenham sido desenvolvidas para a população adulta, até à data, não existiu nenhuma formulação pediátrica desenvolvida e procurada. Existem muitas abordagens ao desenvolvimento de formulações de fármacos incluindo compressão direta, granulação a seco e granulação a úmido. Permanecem desafios individuais a cada abordagem e é também dependente do fármaco que é para ser formulado também. Adicionalmente, para a população pediátrica, pode ser desejado ter um comprimido dispersível, e isto pode também proporcionar desafios adicionais. Isto é particularmente assim da perspetiva de elaboração de tais comprimidos que tenham um tempo de dispersão adequadamente rápido.

[0012] Entre as técnicas usadas para preparar comprimidos, compressão direta é a mais simples, envolvendo somente combinação e compressão. Isto tem a vantagem de velocidade de produção pois requer menos operações unitárias, menos maquinaria e é, como consequência, mais eficaz.

[0013] A compressão direta é seguida por outros processos de fabricação, tais como granulação a seco ou úmido.

[0014] É agora proporcionada uma composição dispersível (p.ex., comprimido) compreendendo fumarato de bedaquilina como o ingrediente ativo. Esta pode ser referida aqui como "o comprimido (dispersível) da invenção".

[0015] Por "dispersível" entendemos uma composição (p.ex., comprimido) que se desintegra em meios apropriados, por exemplo meios aquosos (água) ou outros meios adequados ou veículos para administração (p.ex., leite, suco ou mesmo semissólido como veículos tais como iogurte, compota de maçã). Mais particularmente entendemos que o comprimido se desintegra em um baixo volume de água tal que se disperse (por exemplo uniformemente e/ou rapidamente) por agitação ligeira. Por exemplo, uma composição de comprimido de 100 mg pode ser uniformemente dispersa no espaço de 90 segundos em cerca de 50 mL de água. Consequentemente, um equivalente de 1 mg de peso de composição de comprimido em 0,5 mL de água pode ser uniformemente disperso no espaço de 90 segundos. Mais preferencialmente, um equivalente de 1 mg de peso de composição de comprimido em 0,5 mL de água pode ser uniformemente disperso no espaço de 60 segs, mais preferencialmente no espaço de 45 segundos. Em particular pode ser disperso em em torno de (p.ex., no espaço de) 30 segundos. Tais tempos/razões de dispersão são aplicáveis em particular para pesos de composição entre 20 mg e 400 mg (particularmente entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg) como mostrado pelos exemplos doravante. Consequentemente, em particular, uma composição de comprimido de 100 mg pode ser uniformemente dispersa em 50 mL de água em torno de (ou no espaço de) 30 segundos. Uma tal dispersão pode passar através de uma peneira com uma abertura de malha nominal de 710 μm.

[0016] No entanto, embora um equivalente de 1 mg de peso de composição (p.ex., composição de comprimido) em 0,5 mL de água seja referido no contexto de dispersão, são as propriedades intrínsecas da formulação de comprimido que são essenciais. Por exemplo pode ocorrer dispersão em um volume muito mais pequeno de fluido, por exemplo uma composição de 100 mg pode ser também dispersa em uma quantidade muito mais pequena de água, por exemplo tão baixa quanto 1 mL a 5 mL (i.e., um equivalente de 1 mg de composição de comprimido por 0,01 mL a 0,005 mL de água). Em este caso, a mistura resultante pode ser descrita como uma dispersão mas também como uma massa mole. Para uma tal massa mole, esta pode não passar através da peneira acima mencionada (dada o baixo volume de água com o qual é misturada) mas pode não obstante ser adequada para administração, i.e., essa massa mole pode ser adequadamente administrada por colher. Igualmente, a composição pode ser administrada por mistura com outro meio adequado ou veículo para administração (como descrito acima), que pode ser uma dispersão, massa mole (se, p.ex., a composição for somente misturada com um volume relativamente pequeno de água) ou outra mistura (p.ex., a composição com um semissólido).

[0017] Em contraste, a formulação descrita nos Exemplos em WO 2008/068231 não tem propriedades de dispersibilidade/desintegrantes comparáveis. Em particular, tais formulações prévias podem não ter propriedades de dispersibilidade comparáveis, e mais particularmente elas (p.ex., uma composição de 100 mg em 50 mL de água, ou composições equivalentes em peso em relação ao volume) podem se dispersar em um tempo de mais do que 90 segundos, p.ex., mais do que 120 segundos (e podem se dispersar em mais do que 180 segundos, p.ex., em torno de 240 segundos ou mesmo mais tempo). Tais tempos de dispersão relativamente longos podem ser desvantajosos e podem não ser desejáveis.

[0018] Por "uniformemente disperso" entendemos que a composição (p.ex., composição de comprimido) se desintegra rapidamente em água em partículas fisicamente mais pequenas que são disseminadas (ou dispersas) ao longo da água. Isto resulta em qualquer porção igual da água contendo quantidades aproximadamente iguais de partículas da composição (p.ex., composição de comprimido) (em peso), pelas quais entendemos dentro de um desvio de ± 25%, preferencialmente ± 15%, e especialmente ± 10% (ou menos, p.ex., dentro de ± 5%). Consequentemente, se uma composição de comprimido de 100 mg for dispersa em 50 mL de água, então cada porção de 25 mL de água (quando dividida) deve conter cerca de 50 mg de peso de composição de comprimido, mas com um desvio possível de ± 25% (i.e., ± 12,5 mg), preferencialmente ±15% (i.e., ± 7,5 mg) e especialmente ± 10% (i.e., ± 5 mg) - o mais preferencialmente, o desvio será ± 5% (i.e., ± 2,5 mg). Consequentemente, a composição de comprimido é fisicamente uniforme ou homogênea ao longo do meio de água no qual é colocada (após o tempo necessário para dispersão; ver acima). Será entendido que quanto maior o volume de água por mg de composição de comprimido, menor o desvio que possa existir em termos de dispersão.

[0019] Onde é indicado que a composição dispersível em água (p.ex., composição de comprimido) pode passar através de um crivo de 710 μm, isto é de modo a que a composição dispersível (p.ex., comprimido) cumpra certos limiares/requisitos de qualidade, por exemplo aqueles nas edições correntes (ou futuras) da Farmacopeia Britânica e Farmacopeia Europeia. Logo o porquê de a qualidade de dispersão (passagem através do crivo) ser importante, bem como o tempo de dispersão (o mais preferencialmente, dispersão no espaço de 30 segundos). Embora estas propriedades sejam importantes para uma dispersão real em meios aquosos será entendido que uma dispersão (p.ex., em água) não necessita de ser preparada, mas o comprimido dispersível pode ser administrado em modos alternativos. Por exemplo, o comprimido dispersível pode ser misturado com certos alimentos (como tal ou por formação de uma massa mole por mistura da composição de comprimido com uma quantidade/volume pequeno de água como descrito acima). Isto é elaborado em baixo.

[0020] A composição dispersível (p.ex., comprimido) da invenção será agora descrita em mais detalhes. Claramente tem propriedades intrínsecas que permitem as propriedades de dispersibilidade (ou desintegração).

[0021] Consequentemente, em um aspecto da invenção é proporcionada uma composição dispersível (p.ex., comprimido) compreendendo fumarato de bedaquilina como o ingrediente ativo e em que o comprimido compreende uma camada intragranular e extragranular na qual a camada intragranular compreende um excipiente/diluente não solúvel e é caracterizada por a camada intragranular não ter um excipiente/diluente solúvel que seja amido (e na modalidade o mais preferencial a camada intragranular não tem qualquer excipiente/diluente solúvel). Por exemplo, a camada intragranular pode compreender manitol como um excipiente/diluente (que é classificado como um excipiente/diluente solúvel) mas não pode compreender amido. Na modalidade preferencial, a camada intragranular não tem manitol e amido (e não tem também qualquer outro excipiente/diluente solúvel).

[0022] Em um aspecto alternativo da invenção, a camada intragranular compreende um excipiente/diluente não solúvel que é celulose microcristalina, mas tal camada não está necessariamente desprovida de um excipiente/diluente solúvel.

[0023] Em uma modalidade, quando é empregue um excipiente/diluente solúvel, então não é preferencialmente amido. Isto é porque o amido pode inchar em água (p.ex., em cerca de 5-10%) a 37 °C (se pode tornar solúvel em água quente a temperaturas acima da temperatura de gelatinização).

[0024] É preferencial que a camada intragranular compreenda um excipiente/diluente não solúvel que é celulose microcristalina e que essa camada não tenha também qualquer excipiente/diluente solúvel.

[0025] Quando é referida celulose microcristalina se destina a incluir celulose microcristalina silicificada. Este excipiente/diluente não solúvel na porção intragranular do comprimido da invenção é essencial para as suas propriedades de dispersibilidade/desintegrantes intrínsecas.

[0026] Por "não tem", no contexto de excipiente/diluente solúvel, entendemos que a composição (p.ex., composição de comprimido) contém uma quantidade insignificativa de tal ingrediente (p.ex., em este caso, excipiente/diluente solúvel), pela qual entendemos menos do que 5% em peso com base no peso total da composição, mais preferencialmente, menos do que 2,5% em peso, p.ex., menos do que 1%. O mais preferencialmente, isto significa que o ingrediente está completamente ausente, i.e., que existe 0% ou próximo de 0% desse ingrediente (em peso) - que é uma sua quantidade negligenciável.

[0027] Frequentemente, os comprimidos dispersíveis são fabricados com excipientes/diluentes solúveis, por exemplo excipientes à base de açúcar tais como xilitol, frutose, lactose, e similares. No entanto, em este caso foi constatado que os excipientes solúveis são desvantajosos para as propriedades de dispersibilidade/desintegrantes (como indicado em um exemplo de referência doravante), por exemplo, devido ao fato de puderem absorver água e formarem uma camada saturada prevenindo difusão adicional de soluto a partir desta camada estagnante saturada (conforme a teoria da camada de difusão de Noyes-Whitney) - este fenômeno pode ser a causa do impacto adverso no tempo de dispersão desejado. Pode ser também que os excipientes solúveis sejam mais propensos à absorção de umidade ambiental. Isto pode também ocorrer se excipientes solúveis forem usados em combinação com excipiente parcialmente solúvel, ou insolúvel. Em qualquer caso foi claro que o uso de um excipiente não solúvel, em particular celulose microcristalina, especialmente dentro da parte intragranular da formulação de comprimido, foi essencial na obtenção de um comprimido dispersível com as propriedades desejadas.

[0028] Consequentemente, em um aspecto da invenção é proporcionada uma composição dispersível (p.ex., composição de comprimido) compreendendo (p.ex., consistindo em) em peso com base no peso total da composição: 5 a 50% (p.ex., 10 a 30%) de ingrediente ativo 35% a 90% (p.ex., 50 a 70%) de um excipiente/diluente não solúvel 2% a 10% (p.ex., 4 a 8%) de um desintegrante 0,1 a 5% (p.ex., 1,5 a 3,5%) de um deslizante 0,01 a 5% (p.ex., 0,1 a 1%) de um agente umidificante ou tensoativo 0 a 10% (p.ex., 2 a 5%) de um ligante ou polímero 0 a 5% (p.ex., 1 a 3%) de um lubrificante solvente (qs), p.ex., água que pode ser também ser referida como uma composição da invenção.

[0029] No caso da composição acima, onde o excipiente não solúvel for celulose microcristalina (tal como celulose microcristalina silicificada), então, a quantidade em peso pode ser entre 20% e 90%, com as restantes quantidades da composição como definidas aqui.

[0030] As composições da invenção mencionadas aqui podem ser caracterizadas por não terem um excipiente/diluente solúvel.

[0031] Por exemplo, o mais preferencialmente, a composição (p.ex., composição de comprimido) consiste em em peso, com base no peso total da composição: 24,18% (ou cerca de 25%) de ingrediente ativo 62,12% (ou cerca de 60%) de excipiente/diluente não solúvel (p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 6% (ou cerca de 6%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 2,5% (ou cerca de 2,5%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) 0,2% (ou cerca de 0,2%) de agente umidificante ou tensoativo (p.ex., polissorbato 20, i.e., Tween 20) 3% (ou cerca de 3%) de ligante ou polímero (p.ex., hipromelose 5 cps, i.e., Methocel E 5 LV) 2% (ou cerca de 2%) de lubrificante (p.ex., fumarato de estearila de sódio (Pruv)) Solvente (qs), p.ex., água - se necessário (i.e., somente a quantidade necessária, se alguma)

[0032] Em outro aspecto é proporcionada uma composição (p.ex., composição de comprimido) em que as diferentes partes da composição, especificamente a fração intragranular e extragranular e porção de ligante, compreendem os (p.ex., consistem nos) seguintes ingredientes em peso com base no peso total da composição: Fração intragranular 5 a 50% (p.ex., 10 a 30%) de ingrediente ativo 10 a 50% (p.ex., 20 a 40%) de excipiente/diluente não solúvel (p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 1 a 5% (p.ex., 2 a 4%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 0,1 a 5% (p.ex., 0,5 a 4%, tal como 1 a 3%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) Ligante 1 a 10% (p.ex., 2 a 5%) 3% de ligante ou polímero (p.ex., hipromelose 5 cps, i.e., Methocel E 5 LV) 0,01 a 5% (p.ex., 0,1 a 1%) de agente umidificante ou tensoativo (p.ex., polissorbato 20, i.e., Tween 20) Solvente (qs), p.ex., água - se necessário (i.e., somente a quantidade necessária, se alguma) Fração extragranular 10 a 50% (p.ex., 20 a 40%) de excipiente/diluente (preferencialmente um excipiente/diluente não solúvel, p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 1 a 5% (p.ex., 2 a 4%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 0 a 3% (p.ex., 0,1 a 1%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) 0 a 5% (p.ex., 1 a 3%) de lubrificante (p.ex., fumarato de estearila de sódio (Pruv))

[0033] As composições (p.ex., composições de comprimidos) da invenção mencionadas aqui podem ser caracterizadas por especificamente a camada intragranular não ter qualquer excipiente/diluente solúvel. Consequentemente, a fração extragranular não necessita de não ter qualquer excipiente/diluente solúvel, embora, preferencialmente, seja o caso de que a fração extragranular não tem também qualquer excipiente/diluente solúvel.

[0034] Por exemplo, o mais preferencialmente, a composição consiste nas seguintes composições de fração intragranular, ligante e fração extragranular, em peso com base no peso total da composição: Fração intragranular 24,18% (ou cerca de 25%) de ingrediente ativo 29,82% (ou cerca de 30%) de excipiente/diluente não solúvel (p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 3% (ou cerca de 3%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 2% (ou cerca de 2%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) Ligante 3% (ou cerca de 3%) de ligante ou polímero (p.ex., hipromelose 5 cps, i.e., Methocel E 5 LV) 0,2% (ou cerca de 0,2%) de agente umidificante ou tensoativo (p.ex., polissorbato 20, i.e., Tween 20) Solvente (qs), p.ex., água - se necessário (i.e., somente a quantidade necessária, se alguma) Fração extragranular 32,3% (ou cerca de 30%) de excipiente/diluente (preferencialmente um excipiente/diluente não solúvel, p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 3% (ou cerca de 3%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 0,5% (ou cerca de 0,5%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) 2% (ou cerca de 2%) de lubrificante (p.ex., fumarato de estearila de sódio (Pruv))

[0035] A fração (ou porção) intragranular pode compreender até 75% em peso do peso total da composição (p.ex., comprimido), e compreende preferencialmente entre 40 e 70% (p.ex., entre 50 e 65%) em peso da composição (ou comprimido). O mais preferencialmente, a fração (ou porção) intragranular da composição (p.ex., composição de comprimido) compreende cerca de 60% do peso da composição. A fração (ou porção, ou elemento) de ligante pode compreender até 20% em peso do peso total da composição (p.ex., composição de comprimido), por exemplo de 0,5 a 10% em peso e preferencialmente entre 1 e 8% em peso (p.ex., cerca de 3% em peso). A camada extragranular pode compreender até 60% em peso do peso total da composição (p.ex., comprimido), e compreende preferencialmente entre 20 e 50% (p.ex., entre 30 e 45%) em peso da composição (ou comprimido). O mais preferencialmente, a fração (ou porção) extragranular da composição (p.ex., composição de comprimido) compreende cerca de 37,5% do peso da composição.

[0036] No contexto das composições (p.ex., composições de comprimidos) descritas aqui, os aspectos da composição podem ser descritos como compreendendo uma fração intragranular e extragranular e uma porção (ou fração) de ligante. Tais frações ou porções da composição são em último lugar misturadas umas com as outras. No entanto será apreciado (por exemplo com referência ao processo para preparação de tais composições) que a distinção destas frações (ou porções) resulta em propriedades distintas para as composições resultantes.

[0037] As composições da invenção descritas aqui podem ser uma mistura de ou combinação das frações (ou porções) intragranulares e extragranulares e porção de ligante e podem também, após ser sujeitas a uma técnica de compressão adequada, tomar uma forma de dosagem (unitária) tal como um comprimido.

[0038] Em aspectos da invenção descritos aqui, particularmente as composições dispersíveis descritas acima, o peso de comprimido total pode ser cerca de 100 mg (e, consequentemente, o ingrediente ativo presente pode estar entre 5 e 50 mg, tal como entre cerca de 10 mg e 30 mg, p.ex., cerca de 20 mg). Deste modo pode ser proporcionada uma formulação pediátrica (ou geriátrica) na qual existem cerca de 20 mg de ingrediente ativo. Em outros aspectos, particularmente aqueles descritos em baixo, o peso de comprimido total pode ser mais elevado (mas pode ainda administrar a mesma quantidade de ingrediente ativo), por exemplo, uma formulação dispersível de 200 mg pode ser proporcionada para administrar também cerca de 20 mg de ingrediente ativo, por exemplo nos aspectos e percentagens que podem ser descritos em baixo.

[0039] Em outro aspecto da invenção podem ser também proporcionadas composições dispersíveis com as seguintes características, que se aplicam em particular a composições da invenção onde o peso de comprimido total é relativamente elevado (por exemplo maior do que 100 mg, p.ex., um peso de comprimido total de 200 mg): - é proporcionada uma composição dispersível (p.ex., composição de comprimido) compreendendo (p.ex., consistindo em) em peso com base no peso total da composição: 5 a 50% (p.ex., 5 a 20% ou 10 a 15%) de ingrediente ativo 35% a 90% (p.ex., 60 a 80% ou 70 a 75%) de um excipiente/diluente não solúvel 2% a 10% (p.ex., 4 a 8%) de um desintegrante 0,1 a 5% (p.ex., 1,5 a 3,5%) de um deslizante 0,01 a 5% (p.ex., 0,1 a 1%) de um agente umidificante ou tensoativo 0 a 10% (p.ex., 2 a 5%) de um ligante ou polímero 0 a 5% (p.ex., 1 a 3%) de um lubrificante solvente (qs), p.ex., água - é proporcionada uma composição dispersível (p.ex., composição de comprimido) compreendendo (p.ex., consistindo em) em peso com base no peso total da composição: 12,09% (ou cerca de 12%) de ingrediente ativo 73,71% (ou cerca de 70%) de excipiente/diluente não solúvel (p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 6% (ou cerca de 6%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 2,5% (ou cerca de 2,5%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) 0,2% (ou cerca de 0,2%) de agente umidificante ou tensoativo (p.ex., polissorbato 20, i.e., Tween 20) 3% (ou cerca de 3%) de ligante ou polímero (p.ex., hipromelose 5 cps, i.e., Methocel E 5 LV) 2% (ou cerca de 2%) de lubrificante (p.ex., fumarato de estearila de sódio (Pruv)) Solvente (qs), p.ex., água - se necessário (i.e., somente a quantidade necessária, se alguma) Em outro aspecto, em particular em aquelas composições da invenção onde o peso de comprimido total é relativamente elevado (p.ex., 200 mg): - é proporcionada uma composição (p.ex., composição de comprimido) em que as diferentes partes da composição, especificamente a fração intragranular e extragranular e porção de ligante, compreendem os (p.ex., consistem nos) seguintes ingredientes em peso com base no peso total da composição: Fração intragranular 5 a 50% (p.ex., 5 a 20% ou 10 a 15%) de ingrediente ativo 10 a 50% (p.ex., 30 a 50% ou 35 a 45%) de excipiente/diluente não solúvel (p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 1 a 5% (p.ex., 2 a 4%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 0,1 a 5% (p.ex., 0,5 a 4%, tal como 1 a 3%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) Ligante 1 a 10% (p.ex., 2 a 5%) 3% de ligante ou polímero (p.ex., hipromelose 5 cps, i.e., Methocel E 5 LV) 0,01 a 5% (p.ex., 0,1 a 1%) de agente umidificante ou tensoativo (p.ex., polissorbato 20, i.e., Tween 20) Solvente (qs), p.ex., água - se necessário (i.e., somente a quantidade necessária, se alguma) Fração extragranular 10 a 50% (p.ex., 20 a 40%) de excipiente/diluente (preferencialmente um excipiente/diluente não solúvel, p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 1 a 5% (p.ex., 2 a 4%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 0 a 3% (p.ex., 0,1 a 1%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) 0 a 5% (p.ex., 1 a 3%) de lubrificante (p.ex., fumarato de estearila de sódio (Pruv)) - é proporcionada uma composição (p.ex., composição de comprimido) em que as diferentes partes da composição, especificamente a fração intragranular e extragranular e porção de ligante, compreendem os (p.ex., consistem nos) seguintes ingredientes em peso com base no peso total da composição: Fração intragranular 12,09% (ou cerca de 12%) de ingrediente ativo 41,41% (ou cerca de 40%) de excipiente/diluente não solúvel (p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 3% (ou cerca de 3%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 2% (ou cerca de 2%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) Ligante 3% (ou cerca de 3%) de ligante ou polímero (p.ex., hipromelose 5 cps, i.e., Methocel E 5 LV) 0,2% (ou cerca de 0,2%) de agente umidificante ou tensoativo (p.ex., polissorbato 20, i.e., Tween 20) Solvente (qs), p.ex., água - se necessário (i.e., somente a quantidade necessária, se alguma) Fração extragranular 32,3% (ou cerca de 30%) de excipiente/diluente (preferencialmente um excipiente/diluente não solúvel, p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) 3% (ou cerca de 3%) de desintegrante (p.ex., crospovidona, tal como Polyplasdone XL) 0,5% (ou cerca de 0,5%) de deslizante (p.ex., dióxido de silício coloidal, Aerosil 200) 2% (ou cerca de 2%) de lubrificante (p.ex., fumarato de estearila de sódio (Pruv)) As composições da invenção são descritas como tendo certos componentes ou ingredientes, que é elaborado em baixo.

[0040] Por "ingrediente ativo" entendemos fumarato de bedaquilina, i.e., a forma de sal de fumarato de bedaquilina. Esta é a forma que é uma parte da composição adulta que recebeu aprovação reguladora em alguns territórios.

[0041] É indicado aqui que as composições (p.ex., composições de comprimidos) da invenção contêm um excipiente/diluente não solúvel. A não ser que o excipiente seja já especificado, tal excipiente/diluente pode ser amido, celulose em pó, celulose microcristalina (tal como celulose microcristalina silicificada), fosfatos de cálcio (p.ex., fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio dibásico di-idratado), carbonato de cálcio, sulfato de cálcio ou similares (ou suas combinações, i.e., excipientes não solúveis coprocessados; outros que podem ser considerados incluem óleos hidrogenados tipo cera e similares). É entendido que o excipiente/diluente não solúvel o mais preferencial é celulose microcristalina (p.ex., celulose microcristalina silicificada) porque isto resulta em composições com propriedades intrínsecas que são vantajosas. Onde é mencionado que o excipiente/diluente não necessita de ser não solúvel, então açúcares e polióis podem ser também considerados, por exemplo os seguintes excipientes/diluentes podem ser também considerados: dextratos, dextrina, excipiente de dextrose, frutose, caulim, lactitol, lactose anidra, lactose monoidratada, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, sacarose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, uma mistura seca por pulverização de lactose monoidratada e celulose microcristalina (75:25), comercialmente disponível como Microcelac®, uma mistura seca por pulverização coprocessada de celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal (98:2), comercialmente disponível como Prosolv® (cujas possibilidades incluem açúcares e outros excipientes/diluentes solúveis).

[0042] É indicado aqui que as composições (p.ex., composições de comprimidos) da invenção contêm um desintegrante. Desintegrantes possíveis incluem desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis compreendendo amido, resinas de permuta iônica, p.ex., Amberlite, polivinilpirrolidona reticulada, goma de celulose modificada, p.ex., croscarmelose sódica (p.ex., Ac-di-Sol®), glicolato de amido sódico, carboximetilcelulose sódica, dodecil sulfato de sódio, amido de milho modificado, celulose microcristalina, silicato de magnésio e alumínio, ácido algínico, alginato, celulose em pó, crospovidona (tal como Polyplasdone XL). Outros desintegrantes que podem ser considerados incluem L-HPC, Goma-xantana, Goma-gelana, polissacarídeos de soja, e similares. O desintegrante o mais preferencial é crospovidona, preferencialmente uma crospovidona de grau grosseiro (tal como Polyplasdone XL).

[0043] É indicado aqui que as composições (p.ex., composições de comprimidos) da invenção contêm um deslizante. Deslizantes possíveis incluem deslizantes farmaceuticamente aceitáveis compreendendo talco, dióxido de silício coloidal, amido, estearato de magnésio. É preferencial dióxido de silício coloidal (Aerosil 200).

[0044] É indicado aqui que as composições (p.ex., composições de comprimidos) da invenção contêm um agente umidificante ou tensoativo. Tal agente umidificante (ou tensoativo) pode ser qualquer um dos agentes molhantes fisiologicamente toleráveis adequados para uso em uma composição farmacêutica.

[0045] É bem conhecido na técnica que um agente umidificante é um composto anfifílico; contém frações hidrofílicas, polares bem como frações hidrofóbicas, não polares.

[0046] Os termos "hidrofílico" ou "hidrofóbico" são termos relativos.

[0047] A hidrofilicidade ou hidrofobicidade relativa de um agente umidificante pode ser expressa pelo seu valor de equilíbrio hidrofílico- lipofílico ("valor HLB"). Os agentes molhantes com um valor HLB mais baixo são categorizados como sendo agentes molhantes "hidrofóbicos" ao passo que agentes molhantes com um valor HLB mais elevado são categorizados como sendo agentes molhantes "hidrofílicos". Como regra geral, os agentes molhantes tendo um valor HLB maior do que cerca de 10 são geralmente considerados como sendo agentes molhantes hidrofílicos; os agentes molhantes tendo um valor HLB menor do que cerca de 10 são geralmente considerados como sendo agentes molhantes hidrofóbicos.

[0048] As presentes composições compreendem preferencialmente um agente umidificante hidrofílico.

[0049] Deve ser apreciado que o valor HLB de um agente umidificante é somente um guia grosseiro para indicar a hidrofilicidade/hidrofobicidade de um agente umidificante. O valor HLB de um agente umidificante particular pode variar dependendo do método usado para se determinar o valor HLB; pode variar dependendo da sua fonte comercial; é sujeito a variabilidade lote a lote. Uma pessoa perita na técnica pode prontamente identificar agentes molhantes hidrofílicos adequados para uso nas composições farmacêuticas da presente invenção.

[0050] O agente umidificante da presente invenção pode ser um agente umidificante aniônico, catiônico, zwitteriônico ou não iônico, sendo este último preferencial. O agente umidificante da presente invenção pode ser também uma mistura de dois ou mais agentes molhantes.

[0051] Agentes molhantes adequados para uso nas composições da presente invenção estão listados em baixo. Deve ser enfatizado que a referida lista de agentes molhantes é somente ilustrativa, representativa e não exaustiva. Assim, a invenção não está limitada aos agentes molhantes listados em baixo. Nas presentes composições podem ser também usadas misturas de agentes molhantes.

[0052] Agentes molhantes adequados que podem ser usados na presente invenção compreendem: a) Monoésteres de ácidos graxos de polietileno glicol compreendendo ésteres de ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido ricinoico e similares com PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 e similares, por exemplo laurato ou estearato de PEG-6, oleato ou laurato de PEG-7, laurato ou oleato ou estearato de PEG-8, oleato ou estearato de PEG-9, laurato ou oleato ou estearato de PEG-10, laurato ou oleato ou estearato ou ricinoleato de PEG-12, estearato ou oleato de PEG-15, laurato ou oleato ou estearato de PEG-20, estearato de PEG-25, laurato ou oleato ou estearato de PEG-32, estearato de PEG-30, laurato ou oleato ou estearato de PEG-40, estearato de PEG-45, estearato de PEG-50, estearato de PEG-55, oleato ou estearato de PEG-100, oleato de PEG- 200, oleato de PEG-400, oleato de PEG-600; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul) b) Diésteres de ácidos graxos de polietileno glicol compreendendo diésteres de ácido láurico, ácido esteárico, ácido pálmico, ácido oleico e similares com PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 e similares, por exemplo dilaurato ou diestearato de PEG-8, dipalmitato de PEG-10, dilaurato ou diestearato ou dioleato de PEG-12, dilaurato ou diestearato ou dioleato de PEG-20, dilaurato ou diestearato ou dioleato de PEG-32, dioleato ou diestearato de PEG-400; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Mapeg, Polyalso, Kessco, Cithrol) c) Misturas de mono- e diésteres de ácidos graxos de polietileno glicol tais como por exemplo mono e dilaurato de PEG 4-150, mono e dioleato de PEG 4-150, mono e diestearato de PEG 4-150 e similares; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Kessco) d) Ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol e glicerol tais como por exemplo laurato de glicerila ou estearato de glicerila ou oleato de glicerila de PEG-20, laurato de glicerila ou oleato de glicerila de PEG-30, laurato de glicerila de PEG-15, laurato de glicerila de PEG- 40 e similares; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Tagat, Glycerox L, Capmul), e) Produtos de transesterificação álcool-óleo compreendendo ésteres de álcoois ou poliálcoois tais como glicerol, propileno glicol, etileno glicol, polietileno glicol, sorbitol, pentaeritritol e similares com óleos naturais e/ou hidrogenados ou vitaminas solúveis em óleo tais como óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, um óleo vegetal comestível, p.ex., óleo de milho, azeite, óleo de amendoim, óleo de palmiste, óleo de semente de damasco, óleo de amêndoa e similares, tais como óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado ou glicerídeos de milho ou glicerídeos de amêndoa de PEG-20, óleo de rícino de PEG-23, óleo de rícino hidrogenado ou trioleato de PEG-25, óleo de rícino de PEG-35, óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado de PEG-30, óleo de rícino de PEG-38, óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado ou óleo de palmiste de PEG-40, óleo de rícino hidrogenado de PEG-45, óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado de PEG-50, óleo de rícino de PEG- 56, óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado ou glicerídeos de milho ou glicerídeos de amêndoa de PEG-60, óleo de rícino hidrogenado de PEG-80, óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado de PEG-100, óleo de rícino de PEG-200, glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG-8, glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG-6, glicerídeo de macrogol-32 de lauroíla, glicerídeo de macrogol de estearoíla, succinato de PEG-1000 de tocoferila (TPGS); (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamin E TPGS), f) Ácidos graxos poliglicerizados compreendendo ésteres de poliglicerol de ácidos graxos tais como por exemplo laurato ou oleato ou estearato de poligliceril-10, mono e dioleato de poligliceril-10, polirricinoleato de poliglicerila e similares; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Nikkol Decaglyn, Caprol ou Polymuls) g) Derivados de esterol compreendendo derivados de polietileno glicol de esterol tais como éter de colesterol de PEG-24, colestanol de PEG-30, fitoesterol de PEG-25, esterol de soja de PEG- 30 e similares; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Solulan™ ou Nikkol BPSH) h) Ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol e sorbitana tais como por exemplo laurato de sorbitana de PEG-10, monolaurato de sorbitana ou triestearato de sorbitana ou mono-oleato de sorbitana ou trioleato de sorbitana ou monoisoestearato de sorbitana ou monopalmiato de sorbitana ou monoestearato de sorbitana de PEG- 20, monolaurato de sorbitana de PEG-4, mono-oleato de sorbitana de PEG-5, mono-oleato de sorbitana ou monolaurato de sorbitana ou monoestearato de sorbitana de PEG-6, monoestearato de sorbitana de PEG-8, tetraoleato de sorbitana de PEG-30, oleato de sorbitana ou tetraoleato de sorbitana de PEG-40, tetraestearato de sorbitana de PEG-60, monolaurato de sorbitana de PEG-80, hexaoleato de sorbitol de PEG (Atlas G-1086) e similares; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas) i) Éteres de alquila de polietileno glicol tais como por exemplo éter de oleíla ou éter de cetila ou éter de estearila de PEG-10, éter de oleíla ou éter de cetila ou éter de estearila de PEG-20, éter de laurila de PEG-9, éter de laurila de PEG-23 (laureth-23), éter de estearila de PEG-100 e similares; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Volpo, Brij) j) Ésteres de açúcar tais como por exemplo diestearato/monoestearato de sacarose, monoestearato ou monopalmitato ou monolaurato de sacarose e similares; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Sucro ester, Crodesta, Monolaurato de sacarose) k) Fenóis de alquila de polietileno glicol tais como por exemplo fenol de nonila de PEG-10-100 (série Triton X), éter de fenol de octila de PEG-15-100 (série Triton N) e similares; l) Copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno (poloxâmeros) tais como por exemplo poloxâmero 108, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 288 e similares; (os agentes molhantes pertencendo a este grupo são por exemplo conhecidos como Synperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac) m) Agentes molhantes iônicos incluindo tensoativos catiônicos, aniônicos e zwitteriônicos tais como os sais de ácidos graxos, p.ex., oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sarcossinato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio, miristato de sódio, palmitato de sódio, estato de sódio, ricinoleato de sódio e similares; tais como sais biliares, p.ex., colato de sódio, taurocolato de sódio, glicocolato de sódio e similares; tais como fosfolipídeos, p.ex., lecitina de ovo/soja, lecitina hidroxilada, lisofosfatidilcolina, fosfatidilcolina, etanolamina de fosfatidila, glicerol de fosfatidila, serina de fosfatidila e similares; tais como ésteres de ácido fosfórico, p.ex., fosfato de éter de oleíla de polioxietileno-10 de dietanolamônio, produtos de esterificação de álcoois graxos ou etoxilatos de álcoois graxos com ácido ou anidrido fosfórico; tais como carboxilatos, p.ex., monoglicerídeos succinilados, fumarato de estearoíla de sódio, hidrogenossuccinato de propileno glicol de estearoíla, ésteres de acido tartárico mono/diacetilados de mono- e diglicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono- e diglicerídeos, ésteres de gliceril-lacto de ácidos graxos, esteres lactílicos de ácidos graxos, estearoíl-2-lactilato de cálcio/sódio, lactilato de estearoíla de cálcio/sódio, sais de alginato, alginato de propileno glicol, carboxilatos de éter e similares; tais como sulfatos e sulfonatos, p.ex., sulfatos de alquila etoxilados, benzenossulfatos de alquila, sulfonatos de alfa- olefina, isetionatos de acila, tauratos de acila, éter sulfonatos de glicerila de alquila, sulfossuccinato de octila dissódica, undecilenoamido-MEA- sulfossuccinato dissódico e similares; tais como agentes molhantes catiônicos, p.ex., brometo de triamônio de hexadecila, brometo de amônio de decila e trimetila, brometo de amônio de cetila e trimetila, cloreto de amônio de dodecila, sais de benzildimetilamônio de alquila, sais de benzilamônio de di-isobutila e fenoxietoxidimetila, sais de alquilpiridínio, betaínas (betaína de laurila), aminas etoxiladas (amina de coco de polioxietileno-15) e similares.

[0053] Quando, na lista acima de agentes molhantes adequados, são listadas diferentes possibilidades tais como por exemplo éter de oleíla ou éter de cetila ou éter de estearila de PEG-20, isto significa que são pretendidos éter de oleíla de PEG-20 e éter de cetila de PEG-20 e éter de estearila de PEG-20. Assim, por exemplo, óleo de rícino ou óleo de rícino hidrogenado ou glicerídeos de milho ou glicerídeos de amêndoa de PEG-20 tem de ser lido como óleo de rícino de PEG-20 e óleo de rícino hidrogenado de PEG-20 e glicerídeos de milho de PEG- 20 e glicerídeos de amêndoa de PEG-20.

[0054] Agentes molhantes preferenciais nas presentes composições são aqueles agentes pertencendo ao grupo dos ésteres de ácidos graxos de sorbitana de polietileno glicol, tais como agentes molhantes conhecidos como Tween, p.ex., Tween 20, 60, 80. O mais preferencialmente, o agente umidificante é Tween 20 (polissorbato 20).

[0055] A quantidade preferencial de agente umidificante (ou tensoativo) é descrita aqui, mas é apreciado no entanto que, quando usada nas presentes composições, pode depender da quantidade de ingrediente ativo presente na composição ou do tamanho das partículas do ingrediente ativo. Uma quantidade mais elevada ou um tamanho menor das partículas pode requerer mais agente umidificante.

[0056] É indicado aqui que as composições (p.ex., composições de comprimidos) da invenção contêm um ligante ou polímero (por exemplo para a fração de ligante das composições da invenção). Um tal ligante ou polímero pode ser um polímero orgânico.

[0057] O polímero orgânico usado nas composições (p.ex., comprimidos) da invenção pode ser qualquer um dos polímeros orgânicos sintéticos, semissintéticos ou não sintéticos solúveis em água fisiologicamente toleráveis.

[0058] Assim, por exemplo, o polímero pode ser um polímero natural tal como um polissacarídeo ou polipeptídeo ou um seu derivado, ou um polímero sintético tal como um óxido de polialquileno (p.ex., PEG), poliacrilato, polivinilpirrolidona, etc. Polímeros mistos, p.ex., copolímeros em bloco e glicopeptídeos podem ser obviamente também usados.

[0059] O polímero tem convenientemente um peso molecular na gama 500 D a 2 MD, e convenientemente tem uma viscosidade aparente de 1 a 15,000 mPa.s quando em uma solução aquosa a 2% a 20 °C. Por exemplo, o polímero solúvel em água pode ser selecionado do grupo compreendendo - aquilceluloses tais como metilcelulose, - hidroxiaquilceluloses tais como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxibutilcelulose, - alquilceluloses de hidroxialquila tais como metilcelulose de hidroxietila e metilcelulose de hidroxipropila, - carboxialquilceluloses tais como carboximetilcelulose, - sais de metais alcalinos de carboxialquilceluloses tais como carboximetilcelulose de sódio, - carboxialquilalquilceluloses tais como carboximetiletilcelulose, - ésteres de carboxialquilcelulose, - amidos, - pectinas tais como carboximetilamilopectina de sódio, - derivados de quitina tais como quitosana, - heparina e heparinoides, - polissacarídeos tais como ácido algínico, seus sais de metais alcalinos e amônio, carragenanos, galactomananas, tragacanto, ágar-ágar, goma-arábica, goma-guar e goma-xantana, - ácidos poliacrílicos e os seus sais, - ácidos polimetacrílicos e os seus sais, copolímeros de metacrilato, - álcool de polivinila, - polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinila, - óxidos de polialquileno tais como óxido de polietileno e óxido de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, p.ex., poloxâmeros e poloxaminas.

[0060] Polímeros não enumerados que são farmaceuticamente aceitáveis e têm propriedades físico-químicos apropriados como definidas anteriormente são igualmente adequados para preparação de composições de acordo com a presente invenção.

[0061] Preferencialmente, o polímero orgânico é amido, polivinilpirrolidona ou um éter de celulose, p.ex., PVP K29-32, PVP K90, celulose de metila, hidroxipropilcelulose, metilcelulose de hidroxietila, ou metilcelulose de hidroxipropila (HPMC).

[0062] A referida HPMC contém grupos hidroxipropila e metóxi suficientes para a tornar solúvel em água. HPMC tendo um grau de substituição de metóxi de cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropila de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 são geralmente solúveis em água. O grau de substituição de metóxi se refere ao número médio de grupos éter de metila presentes por unidade de anidroglucose da molécula de celulose. Substituição molar de hidroxi-propila se refere ao número médio de moles de óxido de propileno que reagiram com cada unidade de anidroglucose da molécula de celulose. Uma HPMC preferencial é hipromelose 2910 15 mPa.s ou hipromelose 2910 5 mPa.s, especialmente hipromelose 2910 15 mPa.s. Metilcelulose de hidroxipropila é o Nome Adotado pelos Estados Unidos para hipromelose (ver Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29a edição, página 1435). No número com quatro dígito, "2910", os primeiros dois dígitos representam a percentagem aproximada de grupos metoxila e os terceiro e quarto dígitos a percentagem aproximada da composição de grupos hidroxipropoxila; 15 mPa.s ou 5 mPa.s é um valor indicativo da viscosidade aparente de uma solução aquosa a 2% a 20 DC.

[0063] É o mais preferencial que o ligante ou polímero das composições da invenção seja hipromelose 5 cps (i.e., Methocel E 5 LV).

[0064] É indicado aqui que as composições (p.ex., composições de comprimidos) da invenção contêm um lubrificante. Um tal lubrificante pode ser lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio. É o mais preferencial que o lubrificante seja fumarato de estearila de sódio (Pruv).

[0065] As composições da invenção podem fazer uso de ingrediente ativo tendo um tamanho das partículas de: - d10 menor do que 50 μm (preferencialmente menor do 25 μm, por exemplo menor do que 15 μm, p.ex., em torno de 9 μm (ou mesmo menor)) - d50 menor do que 100 μm (preferencialmente menor do 50 μm, por exemplo menor do que 25 μm, p.ex., em torno de 22 μm (ou mesmo menor)) - d90 menor do que 200 μm (preferencialmente menor do 100 μm, por exemplo menor do que 50 μm, p.ex., em torno de 48 μm (ou mesmo menor))

[0066] Como usado aqui, o termo d50 tem o seu significado convencional como conhecido da pessoa perita na técnica e pode ser medido por técnicas de medição do tamanho das partículas conhecidas na técnica tais como, por exemplo, fracionamento de campo de fluxo por sedimentação, espectroscopia de correlação de fótons, difração por laser ou centrifugação por discos. O d50 mencionado aqui pode estar relacionado com distribuições de volumes das partículas. Em esse caso, por "um d50 de 22 μm" se entende que pelo menos 50% do volume das partículas tem um tamanho das partículas de menos do que 22 μm. O mesmo se aplica aos outros tamanhos das partículas mencionadas e d10 e d90 têm significados análogos. Usualmente, a distribuição de volumes e pesos resulta no mesmo ou cerca do mesmo valor para o tamanho médio das partículas.

[0067] O tamanho das partículas pode ser um fator importante determinando a velocidade da formação de comprimidos, em particular fluidez e portanto a manufaturabilidade em uma larga escala de uma forma de dosagem ou formulação particular, e a qualidade do produto final. Por exemplo, para cápsulas, o tamanho das partículas pode variar preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 300 μm (d50); para comprimidos, o tamanho das partículas é preferencialmente menor do que 250 μm, mais preferencialmente menor do que 100 μm (p.ex., menor do que 50 μm) (d50). Partículas demasiado pequenas podem causar colagem nas punções dos comprimidos e problemas de manufaturabilidade. O tamanho das partículas tem um efeito nas propriedades intrínsecas das composições da invenção.

[0068] As composições como descritas aqui podem adicionalmente compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, plastificantes, aromas, adoçantes, corantes, conservantes e similares (contanto que tais excipientes adicionais não compreendam excipientes/diluentes solúveis, onde já é especificado que a composição ou fração dessa composição, como apropriado, não compreende tais componentes solúveis). Em um aspecto da invenção, as composições da invenção não contêm um plastificante ou outro tal excipiente opcional mencionado aqui. Especialmente no caso de preparação por extrusão por fusão a quente, os referidos excipientes não devem ser sensíveis ao calor, por outras palavras, não devem mostrar qualquer degradação ou decomposição apreciável à temperatura de trabalho da extrusora de fusão.

[0069] A vantagem das presentes combinações da invenção, e especialmente as propriedades de dispersibilidade/desintegrantes, pode ter origem na presença do excipiente não solúvel (p.ex., celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada) que pode ter a capacidade de captar rapidamente água no meio de dispersão, i.e., pode ter uma ação de drenagem que resulta vantajosamente nas propriedades de dispersibilidade/desintegrantes melhoradas. Tendo em vista isto, vantajosamente, as composições da invenção alcançam uma ação de dispersibilidade ou desintegrante favorável, por exemplo em comparação com composições previamente conhecidas ou em comparação com outras composições como possa ser descrito aqui. Como indicado, a ação de drenagem pode levar a dispersão mais rápida e pode evitar o processo de solubilização (por exemplo, o líquido pode ser redirecionado ou "drenado" para estas vias através de ação capilar e romper as ligações interparticuladas, fazendo com que o comprimido/composição quebrem), o que poderia ser vantajoso. Adicionalmente, os excipientes/diluentes não solúveis podem ser facilmente ressuspensos mesmo após um logo período de tempo (p.ex., 6 horas) - isto pode ter a vantagem de as composições da invenção não requereram um agente de suspensão para redispersarem os grânulos/partículas.

[0070] A invenção se relaciona com processo para preparação das composições da invenção (p.ex., as composições de comprimidos) e é portanto proporcionado: - Um processo (p.ex., como descrito aqui em baixo) para a preparação de composição (p.ex., comprimido) da invenção - Um produto (p.ex., composição da invenção, p.ex., um comprimido dispersível como descrito aqui) obtenível por um processo da invenção (p.ex., como descrito aqui em baixo).

[0071] Como indicado acima, as composições da invenção compreendem preferencialmente diferentes frações/porções, uma fração intragranular, uma porção de ligante e uma fração extragranular.

[0072] Consequentemente é proporcionado um processo para a preparação de um processo da invenção, que compreende: (a) obtenção de uma fração intragranular usando os componentes da fração intragranular mencionados aqui; (b) preparação de uma fração de ligante, usando os componentes da fração de ligante mencionados aqui; (c) obtenção de uma fração extragranular usando os componentes da fração extragranular mencionados aqui, e uso dessas frações para preparar uma composição da invenção.

[0073] Mais especificamente, a fração intragranular (como definida aqui) pode ser preparada por mistura ou combinação dos componentes relevantes.

[0074] Pode ser empregue compressão direta mas isto pode ter a desvantagem de que a combinação tem fracas propriedades de fluxo e/ou pode existir colagem na superfície das punções. Consequentemente, a compressão direta foi seguida por granulação. A granulação a seco pode ter desvantagens em relação às propriedades de fluxo (ou compressão) e o fenômeno de colagem/levantamento acima mencionado pode permanecer também. Consequentemente, para composições da invenção, é preferencial que um processo de granulação a úmido seja empregue.

[0075] Mais especificamente portanto, a fração/porção de ligante pode ser preparada por contato ou mistura dos ingredientes ativos (i.e., o ligante ou polímero e agente umidificante e, se necessário, um veículo que pode ser aquoso ou não aquoso, ou uma combinação; o veículo é preferencialmente água (qs), preferencialmente água purificada (qs)), e essa fração/porção de ligante pode ser submetida a uma granulação a úmido com a fração intragranular. Tal processo de granulação a úmido é preferencialmente um processo de granulação com baixo cisalhamento (ou granulação em leito fluido com pulverização no topo) e, na fração de ligante, um polímero solúvel com baixa viscosidade (preferencialmente viscosidade 5 cps ou mais baixa) é empregue. O granulado obtido pode ser depois seco e dimensionado (ou crivado) após o que é misturado ou combinado com os componentes da fração extragranular (como definida aqui). Tal combinação envolve também inerentemente lubrificação, se a camada extragranular incluir também um lubrificante.

[0076] Logo que uma composição da invenção tenha sido preparada, por exemplo como apresentado acima, incluindo a mistura das frações intragranular, extragranular e ligante, tal composição pode opcionalmente, e preferencialmente, ser convertida em formas de comprimido. Em um aspecto preferencial do processo da invenção, as composições assim preparadas são preferencialmente comprimidas em forma de comprimido, permitindo deste modo a preparação de um comprimido dispersível da invenção. Um tal comprimido pode ser de qualquer dose adequada, mas cada unidade pode conter entre 5 e 200 mg de ingrediente ativo (em este caso, significando que a substância ativa bedaquilina não considerando o componente de sal de fumarato). A unidade pode conter 100 mg de bedaquilina (mais o peso correspondente da porção de sal de fumarato) ou, se a forma unitária for para a população pediátrica, então é preferencialmente 20 mg de bedaquilina (correspondendo a 24,18 mg de fumarato de bedaquilina).

[0077] O próprio processo de formação de comprimidos é de outro modo padrão e prontamente praticado por formação de um comprimido a partir de combinação ou mistura desejada de ingredientes na forma apropriada usando uma prensa de comprimidos convencional.

[0078] Os comprimidos da presente invenção podem ser adicionalmente revestidos por filme para melhorar o sabor, para proporcionar facilidade de deglutição e uma aparência elegante. Muitos materiais de revestimento de filme poliméricos adequados são conhecidos na técnica. Um material de revestimento de filme preferencial é metilcelulose de hidroxipropila HPMC, especialmente HPMC 2910 5 mPa.s. Outros polímeros formadores de filme adequados podem ser também usados aqui, incluindo hidroxipropilcelulose, e copolímeros de acrilato-metacrilato. Para além de um polímero formador de filme, o revestimento de filme pode adicionalmente compreender um plastificante (p.ex., propileno glicol) e opcionalmente um pigmento (p.ex., dióxido de titânio). A suspensão de revestimento de filme pode também conter talco como um antiadesivo. Nos comprimidos de liberação rápida de acordo com a invenção, o revestimento de filme é pequeno e em termos de peso é responsável por menos do que cerca de 3% (p/p) do peso total de comprimidos. Em uma modalidade da invenção (p.ex., em uma modalidade preferencial), os comprimidos da invenção não são revestidos por filme.

[0079] Como indicado acima, a utilidade da invenção surge de se saber que o ingrediente ativo, e seu sal, mostra atividade contra Mycobacteria incluindo estirpes resistentes a fármacos, em particular Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. leprae e M. marinum, especialmente contra Mycobacterium tuberculosis, incluindo estirpes de M. tuberculosis resistentes a fármacos. O ingrediente ativo, incluindo seu sal, mostra atividade contra estirpes de Mycobacteria suscetíveis, sensíveis, ativas e estirpes de Mycobacteria persistentes, dormentes, latentes.

[0080] Consequentemente, em um aspecto da invenção são proporcionadas composições (p.ex., comprimidos) de acordo com a invenção, que são adequados para o tratamento de uma infeção bacteriana incluindo uma infeção micobacteriana, particularmente aquelas doenças causadas por micobactérias patogênicas tais como Mycobacterium tuberculosis (incluindo a sua forma latente e resistente a fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium, M. leprae e M. marinum.

[0081] Adicionalmente, a presente invenção se relaciona com o uso de uma composição (p.ex., comprimido) da invenção, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos ou as suas formas de N-óxido, bem como qualquer uma das suas composições farmacêuticas como descrito doravante para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infeção bacteriana incluindo uma infeção micobacteriana.

[0082] Conformemente, em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um paciente sofrendo de, ou em risco de, uma infeção bacteriana, incluindo uma infeção micobacteriana, que compreende administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica (p.ex., comprimido) de acordo com a invenção.

[0083] As composições da invenção podem ser combinadas com outros agentes terapêuticos que são conhecidos por serem úteis no tratamento de uma infeção bacteriana como definida aqui (e particularmente para o tratamento de uma infeção micobacteriana, tuberculose como definida aqui). Tas outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos do grupo das β-lactamas tais como penicilinas naturais, penicilinas semissintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semissintéticas, cefamicinas, 1-oxacefemos, ácidos clavulânicos, penemos, carbapenemos, nocardicinas, monobactamas; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosídeos; nucleosídeos tais como N-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nucleosídeos carbocíclicos, blasticidina S; macrolídeos tais como macrolídeos em anel com 12 membros, macrolídeos em anel com 14 membros, macrolídeos em anel com 16 membros; ansamicinas; peptídeos tais como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de peptídeo com grande anel contendo ligações de lactose, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloheximida; ciclosserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(p- hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas.

[0084] Antibióticos específicos que podem ser combinados com as presentes composições da invenção são por exemplo benzilpenicilina (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilina potássio, propicilina, carbenicilina (dissódico, fenila sódica, indanila sódica), sulbenicilina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódio, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactama sódica, hidrocloreto de talampicilina, hidrocloreto de bacampicilina, pivmecilinama, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxila, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetrila sódica, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sódica, cefamandol, hidrocloreto de vefotiama, cefazolina sódica, ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, hidrocloreto de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetano, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonama, tetraciclina, hidrocloreto de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, hidrocloreto de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, di-idrostreptomicina, destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, hidrocloreto de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina, amfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, hidrocloreto palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, ciclosserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.

[0085] Outros agentes Micobacterianos que podem ser combinados com as composições da invenção são por exemplo rifampicina (= rifampina); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminossalicílico; ciclosserina; capreomicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/fluoroquinolonas tais como por exemplo moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrolídeos tais como por exemplo claritromicina, clofazimina, amoxicilina com ácido clavulânico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina.

[0086] O termo "cerca de" como usado aqui em conexão com um valor numérico se destina a ter o seu significado usual no contexto do valor numérico. Onde necessário, a palavra "cerca de" pode estar substituída pelo valor numérico ± 10%, ou ± 5%, ou ± 2%, ou ± 1%.

[0087] Todas os documentos citados aqui são incorporados por referência na sua totalidade.

[0088] Os seguintes exemplos se destinam a ilustrar a presente invenção.

Parte experimental

[0089] O ingrediente ativo, fumarato de bedaquilina, pode ser preparado por exemplo de acordo com os procedimentos descritos no pedido de patente internacional WO 2008/068231. Como visto a partir da Tabela 1 em baixo, TMC207 se refere a Fumarato de Bedaquilina. Exemplos 1) Efeito de enchimento intragranular

[0090] O excipiente solúvel na parte intragranular não mostrou qualquer melhoria adicional no tempo de dispersão. Foi observado que o tempo requerido para dispersão de comprimido foi adversamente afetado por adição de excipientes solúveis intragranularmente. Assim foi decidido continuar com a MCC Silicificada. 2) Efeito de enchimentos extragranulares

[0091] O excipiente solúvel na parte extragranular não mostrou qualquer melhoria adicional. Foi observado que o tempo requerido para dispersão de comprimido foi adversamente afetado por adição de excipientes solúveis. Assim foi decidido continuar com a MCC Silicificada. 3) Efeito do grau de Crospovidona

[0092] Crospovidona (Polyplasdone XL) grau mais grosseiro mostrou padrão e comportamento de dispersão melhores em comparação com a Crospovidona de partículas finas (Polyplasdone XL 10), assim, foi decidido continuar adicionalmente com a Polyplasdone XL grau intragranularmente bem como extragranularmente.

Exemplos Adicionais

[0093] A seguinte composição da invenção foi preparada de acordo com as técnicas descritas aqui: Tabela 1: Composição corrente de comprimido dispersível TMC 207 (1) Este material é um auxiliar de processo e é removido durante o processamento Dados de estabilidade: Aparência, Ensaio e Pureza Cromatográfica Nota: Luz ICH: CIE85-ID65 700 W/m2 (Estudo de luz conduzido em comprimidos empacotados em recipiente) Onde é indicado "qualquer produto de degradação especificado", este pode ser uma impureza no API (por exemplo uma que surja a partir do processo). Foi constatado que a composição da invenção era estável sob condições ICH.

Estabilidade Em Uso:

[0094] A estabilidade para a dispersão de comprimido em água foi avaliada considerando o desfasamento entre a preparação e dosagem da dispersão.

Método:-

[0095] Como a composição da invenção (i.e., comprimido dispersível descrito acima) era estável durante até 6 h pode ser administrada até 6 h após a sua preparação.

[0096] 5 comprimidos eq. a dose de 100 mg foram dispersos em 50 mL de água e analisados adicionalmente quanto ao ensaio e substâncias relacionadas após 0, 2, 4 e 6 h em um frasco de vidro transparente às condições ambientais.

[0097] Foi constatado que o produto era estável na forma de dispersão em água durante 6 h. Adicionalmente foi estável em um recipiente de vidro transparente também, indicando que não era sensível à luz. Perfil de dissolução comparativo de formulação adulta vs. Formulação pediátrica através de dois métodos diferentes: Continuação *relativo a comprimido para adultos; pá 75 rpm **relativo a comprimido para adultos; cesta 150 rpm RT = temperatura ambiente; 6 M = 6 meses

[0098] F2: A FDA e EMEA definem fator de similaridade como uma "transformação de raiz quadrada recíproca logarítmica de um mais as diferenças médias quadradas (a soma média dos quadrados) da percentagem de fármaco dissolvido entre os produtos de teste e de referência". Se F2 >50, os produtos são similares e se menor do que 50, então, dissimilares.

[0099] O perfil de dissolução da formulação pediátrica foi mais rápido em comparação com a formulação adulta em ambos os métodos de dissolução. Efeito na Biodisponibilidade: 1) O efeito de alimentos na biodisponibilidade foi reduzido em comparação com comprimido para adultos 2) Ambas as formulações adulta e pediátrica testadas com café da manhã regular e iogurte mostraram que ambas as formulações são bioequivalentes apesar de os comprimidos dispersíveis mostrarem perfil de dissolução in vitro mais rápido. Painel 1 (café da manhã padrão) Painel 2 (iogurte)

[00100] Consequentemente foi constatado que a composição da invenção era bioequivalente à formulação de comprimido convencional para adultos quando testada na população adulta em jejum, alimentada e com iogurte. O produto (invenção) diminuiu o efeito dos alimentos em 9% e em 15% quando doseado com iogurte em comparação com a formulação de comprimido para adultos.

Exemplos Adicionais

[00101] O desenvolvimento adicional na formulação foi dirigido ao atendimento da necessidade clínica de incrementos de dose de 10 mg. Isto foi alcançado com o desenvolvimento de uma formulação de 20 mg com uma linha de quebra para permitir dosagem em incrementos de dose de 10 mg se necessário.

[00102] Para alcançar isto, as seguintes mudanças foram levadas a cabo em formulação prévia que foi testada no estudo de bioequivalência. Composição de formulação adicional: Ensaios de formulação para estudar vários fatores na formulação 1) Efeito de Enchimento intragranular Vs. Enchimento extragranular Conclusão: - O enchimento intragranular (MCC silicificada) quando variado entre 41% e 58% não mostrou qualquer impacto nos atributos de qualidade críticos (CQAs) do produto. Esta mudança impacta diretamente a concentração de enchimento extragranular que quando variada entre 32% e 16% não impacta os CQAs. Efeito da quantidade de Crospovidona Conclusão: - As concentrações de desintegrante (Crospovidona) foram estudadas entre gamas de 3% a 6% na formulação. Isto não impacta os CQAs mas o tempo de dispersão com Crospovidona a 6% é ligeiramente melhor do que com 3% 2) Efeito da quantidade de quantidade aumentada de ligante Conclusão:- A concentração de ligante (HPMC) foi estudada entre 3,5% e 5,25%. Conc mais elevada de ligante mostrou tempo de dispersão mais elevado. Dados Iniciais & de estabilidade de formulação de comprimido dispersível adicional RT: Limiar relatado

[00103] A formulação exibiu estabilidade satisfatória até 6 meses em Garrafas de HDPE. Perfil de dissolução (HCl a 0,01 N) - Comparação de formulação de comprimido dispersível de 100 mg vs. formulação de comprimido dispersível de 200 mg Tempo em minutos formulação de comprimido de 100 mg formulação de comprimido de 200 mg

[00104] O perfi de dissolução da formulação de comprimido de 100 mg & 200 mg é comparável. Dados de comprimidos divididos: 1 - Perda de peso de comprimidos divididos Continuação Friabilidade de comprimidos divididos (100 rotações): 0,06% Friabilidade de comprimidos divididos (400 rotações): 0,16%

Claims (17)

1. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende fumarato de bedaquilina como o ingrediente ativo e em que o comprimido compreende uma camada intragranular e extragranular na qual: a camada intragranular compreende um excipiente/diluente não solúvel e, o comprimido é definido pelo fato de que a camada intragranular é isenta de um excipiente/diluente solúvel que é amido; e a camada extragranular compreende um excipiente/diluente não solúvel.

2. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada intragranular é isenta de qualquer excipiente/diluente solúvel.

3. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o excipiente/diluente não solúvel na camada intragranular é celulose microcristalina.

4. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende fumarato de bedaquilina como o ingrediente ativo e em que o comprimido compreende uma camada intragranular e extragranular, em que a camada intragranular compreende um excipiente/diluente não solúvel que é celulose microcristalina e a camada extragranular compreende um excipiente/diluente não solúvel que é celulose microcristalina.

5. Comprimido, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a camada intragranular é isenta de um excipiente/diluente solúvel.

6. Composição de comprimido, caracterizada pelo fato de que as diferentes partes da composição, especificamente a fração intragranular e extragranular e porção de ligante, compreendem os seguintes ingredientes em peso com base no peso total da composição: Fração intragranular 5 a 50% de ingrediente ativo fumarato de bedaquilina 10 a 50% de excipiente/diluente não solúvel 1 a 5% de desintegrante 0,1 a 5% de deslizante Ligante 1 a 10% de ligante ou polímero 0,01 a 5% de agente umidificante ou tensoativo Solvente (qs), por exemplo água - se necessário (isto é somente a quantidade necessária, se houver) Fração extragranular 10 a 50% de um excipiente/diluente não solúvel 1 a 5% de desintegrante 0 a 3% de deslizante 0 a 5% de lubrificante.

7. Composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a camada intragranular é isenta de qualquer excipiente/diluente solúvel; e a fração extragranular é ainda isenta de qualquer excipiente/diluente solúvel.

8. Composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que consiste nas seguintes composições de fração intragranular, ligante e fração extragranular, em peso com base no peso total da composição: Fração intragranular 24,18% de ingrediente ativo fumarato de bedaquilina 29,82% de excipiente/diluente não solúvel 3% de desintegrante 2% de deslizante Ligante 3% de ligante ou polímero 0,2% de agente umidificante ou tensoativo Solvente (qs), por exemplo água - se necessário (isto é somente a quantidade necessária, se houver) Fração extragranular 32,3% de excipiente/diluente 3% de desintegrante 0,5% de deslizante 2% de lubrificante.

9. Composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que consiste nas seguintes composições de fração intragranular, ligante e fração extragranular, em peso com base no peso total da composição: Fração intragranular 12,09% de ingrediente ativo fumarato de bedaquilina 41,41% de excipiente/diluente não solúvel 3% de desintegrante 2% de deslizante Ligante 3,5% de ligante ou polímero 0,2% de agente umidificante ou tensoativo Solvente (qs), por exemplo água - se necessário (isto é somente a quantidade necessária, se houver) Fração extragranular 32,3% de excipiente/diluente 3% de desintegrante 0,5% de deslizante 2% de lubrificante.

10. Composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que consiste no seguinte: Fração intragranular 24,18 mg de fumarato de bedaquilina 29,82 mg de celulose microcristalina silicificada 3 mg de crospovidona 2 mg de dióxido de silício coloidal 3 mg de hipromelose 5 cps 0,2 mg de polissorbato 20 Água purificada qs Fração extragranular 32,3 mg de celulose microcristalina silicificada 3 mg de crospovidona 0,5 mg de dióxido de silício coloidal 2 mg de fumarato de estearila de sódio.

11. Composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que consiste no seguinte: Fração intragranular 24,18 mg de fumarato de bedaquilina 82,82 mg de celulose microcristalina silicificada 6 mg de crospovidona 4 mg de dióxido de silício coloidal 7 mg de hipromelose 5 cps 0,4 mg de polissorbato 20 Fração extragranular 64,6 mg de celulose microcristalina silicificada 6 mg de crospovidona 1 mg de dióxido de silício coloidal 4 mg de fumarato de estearila de sódio.

12. Composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que as diferentes partes da composição, especificamente a fração intragranular e extragranular e a porção ligante, compreendem os seguintes ingredientes em peso com base no peso total da composição: Fração intragranular 10 a 30% de ingrediente ativo fumarato de bedaquilina 20 a 40% de excipiente/diluente não solúvel celulose microcristalina 2 a 4% de crospovidona desintegrante 0,5 a 4% de dióxido de silício coloidal deslizante Ligante 2 a 5% de ligante ou polímero hipromelose 5 cps 0,1 a 1% de agente umidificante ou tensoativo polissorbato 20 Solvente (qs), por exemplo água - se necessário (isto é somente a quantidade necessária, se houver) Fração extragranular 20 a 40% de excipiente/diluente celulose microcristalina 2 a 4% de desintegrante crospovidona 0 a 1% de deslizante dióxido de silício coloidal 1 a 3% de lubrificante estearilfumarato de sódio.

13. Comprimido ou composição de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento da tuberculose.

14. Comprimido ou composição de comprimido, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é para uso na população pediátrica e/ou geriátrica.

15. Comprimido ou composição de comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para uso em combinação com um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s) útil(eis) no tratamento de tuberculose.

16. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um comprimido ou composição de comprimido, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um ou mais outros agentes terapêuticos úteis no tratamento da tuberculose.

17. Processo para preparação de um comprimido ou uma composição de comprimido, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) obter uma fração intragranular usando os componentes da fração intragranular, como definidos em qualquer uma das reivindicações 6 a 12; (b) preparar uma fração de ligante, usando os componentes da fração de ligante como definidos em qualquer uma das reivindicações 6 a 12; (c) obter uma fração extragranular usando os componentes da fração extragranular como definidos em qualquer uma das reivindicações 6 a 12, e uso dessas frações para preparar uma composição.