BR112017012909B1

BR112017012909B1 - Composição contendo extrato de casca de poria cocos para a prevenção, melhora ou tratamento de distúrbios neurodegenerativos

Info

Publication number: BR112017012909B1
Application number: BR112017012909-4A
Authority: BR
Inventors: Sang Zin Choi; Mi Won Sohn; Hyo Sang Go; Ja Young Ryu; Jin Seok Jeong; Song Hyen Choi; Eun Jin Kim; Young Woong Cho; So Young Kim
Original assignee: Neurobo Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2015-12-03
Publication date: 2021-06-15
Also published as: EP3632454A1; CN113712998A; EP3235502A2; DK3235502T3; EP3235502B1; EP3632454B1; KR101698163B1; WO2016099056A3; BR112017012909A2; JP6533294B2; HUE056404T2; US20170368122A1; CY1124945T1; RU2017123243A3; RU2017123243A; RU2678982C2; HUE049254T2; SI3632454T1; JP2018500331A; DK3632454T3

Abstract

a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica e uma composição de alimento para a prevenção ou a melhora de doença neurológica degenerativa compreendendo extrato de pele de poria cocos para a prevenção, ou o tratamento dos distúrbios neurodegenerativos. o extrato de pele de poria cocos que é o ingrediente ativo contido na composição da presente invenção, tem uma atividade de melhora da memória através da inibição de acetilcolina esterase e um efeito neuroprotetor e proteção de neurônio através da inibição da formação de beta amiloide e fosforilação de tau e a promoção da produção de ngf. assim, a presente invenção pode ser útil como uma composição farmacêutica para a prevenção, ou o tratamento das doenças neurológicas degenerativas, ou como um alimento de saúde para as finalidades acima.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a uma composição compreendendo extrato da pele de Poria cocos para a prevenção, melhora ou o tratamento de distúrbios neurodegenerativos.

Fundamentos da técnica

[002] A doença neurológica neurodegenerativa é uma doença em que a função mental é deteriorada devido à gradual perda estrutural e funcional de neurônios. A doença neurológica degenerativa pode ser acompanhada por sintomas como demência, anormalidade extrapiramidal, anormalidade cerebelar, distúrbios sensoriais e distúrbios do movimento devido à degeneração da célula nervosa em áreas específicas do sistema nervoso. Além disso, sintomas complexos podem ocorrer devido a múltiplas anormalidades ao mesmo tempo. A doença é diagnosticada de acordo com a manifestação clínica do paciente. No entanto, os sintomas variam amplamente e diferentes doenças geralmente têm sintomas clínicos comuns, tornando o diagnóstico difícil (Soc. Sci. Med. Vol. 40. No. 6, pp. 847-858. 1995).

[003] Nas doenças neurológicas degenerativas, o sintoma da doença lentamente se desenvolve, e a doença é geralmente causada pelo envelhecimento. A doença progride continuamente durante vários anos ou décadas até o óbito, e, assim, aumenta a carga social. Sabe-se que as influências genéticas como histórico familiar são muito prováveis de ser a causa da doença, mas fatores adquiridos também desempenham um papel importante. Distúrbios neurológicos degenerativos podem ser classificados de acordo com seus sintomas clínicos, como demência progressiva (Doença de Alzheimer, etc.), distúrbios neurológicos (como doença de Pick), distúrbios de postura e do movimento (como Doença de Parkinson), ataxia progressiva, e distúrbios sensoriais e motores (International Journal of Engineering and Technology, Vol. 2, No. 4, Agosto de 2010 Classification of Neurodegenerative Disorders Based on Major Risk Factors Employing Machine Learning Techniques).

[004] A citotoxicidade da placa Aβ e emaranhado tau hiperfosforilado estão atraindo a atenção como uma causa direta da demência de Alzheimer, uma doença cerebral degenerativa típica.

[005] Aβ é produzida a partir do precursor APP e é produzida fora das células de nervo pela ação de enzimas como β-secretase e Y—secretase. Quando a concentração de Aβ está acima de um certo nível, a proteínas Aβ se ligam entre si e formam placas senil insolúveis. Essas substâncias podem causar inflamação e neurotoxicidade e destrói células nervosas periféricas. Por exemplo, sabe-se que a morte neuronal e a microgranulose observada em pacientes com doença de Alzheimer estão associadas a placas senis. Os testes in vitro mostraram que o péptido Aβ poderia induzir a ativação de células microgliais (macrófagos cerebrais), o que suporta a hipótese de que os péptidos Aβ são causa de microencefalocitose e inflamação cerebral encontrada no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer. Até à data, não houve terapias ou medicamentos amplamente aceitos que se esperam dissolverem ou evitarem a formação de depósitos, uma vez que a Aβ é formada e as placas senil são formadas.

[006] Tau consiste em quatro partes: a porção saliente N-terminal, o domínio de agregação de prolina, o domínio de ligação de microtúbulos e o C-terminal (Mandelkow et al., Acta. Neuropathol., 103, 26-35, 1996). Ele desempenha um papel na conexão dos microtúbulos que formam a estrutura física das células nervosas. Sabe-se que tau é anormalmente hiperfosforilado ou modificado nas células neuronais do sistema nervoso central para causar doenças cerebrais degenerativas, como a tauopatia. A doença de Alzheimer, a doença de Picks, a demência frontotemporal e o parkinsonismo ligados ao cromossomo 17 são tauopatias típicas (Lee et al., Annu. Rev. Neurosci., 24, 1121-1159, 2001; Bergeron et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol ., 56, 726-734, 1997; Bugiani et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 667-677, 1999; Delacourte et al., Ann. Neurol., 43, 193-204, 1998; Ittner e Gotz, Nat. Rev. Neurosci., 12, 65-72, 2011).

[007] No estudo de Alzheimer dos anos 80, foi sugerido que fatores neurotróficos têm um potencial terapêutico para os distúrbios neurológicos degenerativos (Nature. 1987 Sep 3-9;329(6134):65-8. Amelioration of cholinergic neuron atrophy and spatial memory impairment in aged rats by nerve growth factor). Estudos mostraram que neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal, perdidos devido ao envelhecimento, que é conhecido por ser uma das causas da Doença de Alzheimer, são restabelecidos pela administração de fator de crescimento de nervo (NGF) para o ventrículo lateral, resultando em uma melhora na capacidade de memória de animais experimentais. Portanto, estudos vem continuando a tratar doenças neurológicas degenerativas usando fatores neurotróficos. Em um estudo subsequente, um estudo foi conduzido para restabelecer a função de nervo motor pela injeção de fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF), Neurotrofina-3 (NT-3), Neurotrofina-4 (NT-4), e fator neurotrófico ciliar (CNTF), que são parte da família de fator neurotrófico, em animais experimentais que tiveram a função de nervo motor comprometida através da nodulação do nervo facial e nervo ciático, e resultados positivos foram obtidos (Nature. 1992 Dec 24-31;360(6406):757-9. Brain- derived neurotrophic factor prevents the death of motoneurons in newborn rats after nerve section.). Além disso, no experimento usando um camundongo recombinante (wobbler) com uma doença em que o número e função de neurônios motores foram gradualmente perdidos conforme o envelhecimento progredia, o número de neurônios motores foi aumentado e a função foi melhorada pela administração de BDNF e CNTF aos camundongos (Science. 1994 Aug 19;265(5175):1107-10. Arrest of motor neuron disease in wobbler mice co-treated with CNTF and BDNF). Além dos estudos acima mencionados, foi reportado que os fatores neurotróficos melhoram distúrbios de memória, cognição, e comportamentais em animais experimentais pelo aumento do número e função de neurônios em vários modelos neuropáticos sensoriais e motores.

[009] O nome científico de Bokryeong (fô) é Poria cocos. Poria cocos é uma planta da classe de família Polyporaceae, na ordem Aphyllophorales, na classe Eubasidiomycetes, Hymenomycetidae. Poria cocos é um tipo de fungo que pertencem aos bacilos, um fungo de raiz marrom, que é um tipo de organismo saprófito no pinus, mas também é um parasita para a raiz de pinus vivos. O micélio cresce enquanto se ramifica como uma cor branca, uma hifa começa a crescer junto. Quando as condições ambientais apropriadas como temperatura e umidade são continuadas, caroços duros de esclerócios são formados. Isto é chamado bokryeong. De acordo com a cor do interior, branco é wolf poria cocos, rosa pink é Jeokbokryeong. A concha externa de Poria cocosé chamada de pele de Poria cocos.

[0010] Os principais componentes de Poria cocossão ácido parquímico (C33H52O5), ácido pinicólico (C30H18O3), 3β- Hidroxi-lanosta-7.9(11), ácido 24-Trien-21-oico e ácido tumulósico (C31H50O), ácido ebricoico (C31H50O3), e ácido poricoico triterpeno e seus derivados foram reportados separadamente em Poria cocos e pele de Poria cocos. Este também contém ergosterol, lecitina, adenina, colina, glicose, frutose e proteína, e uma grande quantidade de substâncias inorgânicas, bem como ácido purgimínico, ácido evergreen, ácido politetangânico A e C e triterpenoides.

[0011] A pele de Poria cocosé doce e a natureza da pele de Poria cocosé morna, e seu sabor e propriedades são todas suaves, portanto, se diz que é uma substância medicinal com propriedades frias. Na literatura passada, foi descrito que a pele de Poria cocos pode aliviar a sede, descarregar a urina suavemente, remover umidade, moderar a condição corporal, aumentar a energia através da harmonização da função do sistema digestivo, e melhorar a circulação de sangue abdominal extravasado suavizando a cintura. Foi principalmente usado para a prescrição relacionada à memória. Em artigos recentes, efeitos anti-diabéticos e anticâncer da pele de Poria cocos foram reportados (Ling Hui, Evaluation of the chemotherapeutic and chemopreventive potential of triterpenoids from Poria cocos, Ling Hui, tese de doutorado do departamento de farmácia, National University of Singapore, 2010).A pele de Poria cocosé a concha externa da esclera de Poria cocos que pertence a polyporaceae. Esta é conhecida como uma substância medicinal que tem o efeito de moderar o edema pela liberação de água. Especialmente, esta contém em abundância, ácido triterpeno poricoico à base de lorostano, e Donguibogam narra que a pele de Poria cocosé usada como um componente de Opisan (casca de tangerina, pericarpo de arrecae, casca de gengibre, casca de morus alba) prescrita para edema. Em estudos recentes, foi reportado que a pele de Poria cocos tem efeitos terapêuticos como diurético, estimulação urinária, redução de edema etc. (Triterpenes from the surface layer of Poria cocos, Takaaki tai, Phytochem, vol. 39, no. 5,1995; Urinary metabonomic study of the surface layer of Poria cocos as an effective treatment for chronic renal injury in rats, ying yong zhao et al, Journal of Ethnopharmacology, vol. 148, no. 2, s2013).

[0013] Com estes fundamentos, os inventores conduziram estudos para desenvolver materiais para composição farmacêutica e composições alimentares para a prevenção efetiva, melhora e tratamento de doenças neurológicas degenerativas. Como um resultado, os inventores da presente invenção confirmaram que estes extratos de pele de Poria cocos apresentam atividade significativa de recuperação de memória em um modelo de neuropatia cerebral induzida por várias drogas que inibem a lesão cerebral ou memória durante um estudo de atividade neuropsicológica da pele de Poria cocos. Além disso, os presentes inventores completaram a presente invenção confirmando que estes extratos de pele de Poria cocos demonstraram inibir a produção de substâncias que causam a morte celular neuronal no cérebro e para proteger as células de nervo através da promoção da expressa de proteínas que promovem a regeneração e diferenciação de célula neural.

Descrição detalhada da invenção Problema técnico

[0014] O objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica para prevenir e tratar doenças neurológicas degenerativas e uma composição alimentar para prevenir e melhorar doenças neurológicas degenerativas, que contém extrato de pele de Poria cocos como um ingrediente ativo.

Solução técnica

[0015] Para alcançar o objetivo acima, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir e tratar as doenças neurológicas degenerativas, e uma composição alimentar para prevenir e melhorar as doenças neurológicas degenerativas, que contêm extrato de pele de Poria cocos.

Efeito vantajoso

[0016] De acordo com a presente invenção, extrato de pele de Poria cocos inibe a produção de amiloide-β (Abeta) e fosforilação de tau, que pode apresentar um efeito de proteger as células de nervo. Além disso, este apresenta um efeito de inibição de acetilcolina esterase (AChE) para aumentar a condução nervosa e mediar a ação de melhorar a memória. Portanto, extrato de pele de Poria cocos pode ser efetivamente usado para o desenvolvimento de composições farmacêuticas para prevenir e tratar doenças neurológicas degenerativas incluindo demência ou para o desenvolvimento de composições alimentares de saúde para prevenir e melhorar as doenças neurológicas degenerativas.

Breve descrição dos desenhos

[0017] A FIG. 1 é um gráfico que mostra os resultados de um teste de evasão passivo em um modelo animal experimental em que a formação da memória foi inibida por escopolamina após o tratamento com extrato de pele de Poria cocos.

[0018] A FIG. 2 é um gráfico que mostra os resultados da tarefa de labirinto em Y em um modelo animal experimental em que a formação de memória foi inibida por escopolamina após o tratamento com extrato de pele de Poria cocos.

[0019] A FIG. 3 é um gráfico que mostra os resultados da tarefa de reconhecimento de novos objetos (NOR) em um modelo animal experimental em que a formação de memória foi inibida por escopolamina após o tratamento com extrato de pele de Poria cocos.

[0020] A FIG. 4 é um gráfico que mostra os resultados da tarefa de labirinto em Y quando extrato de pele de Poria cocos foi tratado em um modelo animal em que beta amiloide foi infundido no cérebro para induzir sintomas de demência em Alzheimer.

[0021] A FIG. 5 é um gráfico que mostra os resultados da tarefa de reconhecimento de novos objetos (NOR) quando extrato de pele de Poria cocos foi tratado em um modelo animal em que beta amiloide foi infundido no cérebro para induzir sintomas de demência em Alzheimer.

[0022] A FIG. 6 é um gráfico que mostra os resultados de coloração de célula neuronal quando extrato de pele de Poria cocos foi tratado em um modelo animal em que beta amiloide foi infundido no cérebro para induzir sintomas de demência em Alzheimer.

[0023] A FIG. 7 é um gráfico que mostra os resultados da medição de beta amiloide após o tratamento do animal normal com extrato de pele de Poria cocos.

[0024] A FIG. 8 é um gráfico que mostra os resultados da medição da produção de NGF após o tratamento do animal normal com extrato de pele de Poria cocos.

[0025] A FIG. 9 mostra o resultado da medição de atividade de AChE após o tratamento da linhagem de célula neural SH-SY5Y com extrato de pele de Poria cocos.

[0026] A FIG. 10 mostra os resultados da medição do grau de apoptose por ensaio MTT após tratamento da linhagem de célula neural SH-SY5Y com extrato de pele de Poria cocos.

[0027] A FIG. 11 mostra os resultados da medição do grau de fosforilação de tau após tratamento da linhagem de célula neural SH-SY5Y com extrato de pele de Poria cocos.

[0028] A FIG. 12 mostra os resultados da medição do grau de produção de NGF após tratamento da linhagem de célula neural SH-SY5Y com extrato de pele de Poria cocos.

Modo para a Invenção

[0029] Doravante, a presente invenção será descrita em detalhes.

[0031] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças neurológicas degenerativas, compreendendo extrato de pele de Poria cocos como um ingrediente ativo.

[0032] Extrato de pele de Poria cocos de acordo com a presente invenção pode ser fornecido de acordo com um método convencional para preparar um extrato medicinal de erva, mas especificamente significa um extrato obtido usando água, álcool, ou uma mistura de água e álcool como um extrato bruto. O álcool, que é um dos solventes de extração, pode ser, mas não é limitado a estes, um álcool inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente, metanol, etanol, butanol ou espírito alcoólico, mais preferencialmente, etanol. Aqui, o espírito alcoólico significa etanol produzido por matéria-prima de fermentação de amido ou matéria-prima de sacarídeo e destilando a mesma. Além disso, o solvente misturado de água e álcool não é particularmente limitado, e pode ser misturado em qualquer proporção desejada.

[0033] Em uma modalidade da presente invenção, extrato de pele de Poria cocos pode ser extraído com 60 a 80% (v/v) etanol, 65 a 75 (v/v)% etanol ou 70 (v/v) %, mas não é limitado a estes.

[0034] Em uma modalidade específica, extrato de pele de Poria cocos da presente invenção pode ser obtido como se segue. Primeiro, os Poria cocos da presente invenção são lavados e secos e, então, os fitoterápicos secos são cortados para obter o fitoterápico cortado. E água em uma quantidade de 1 a 20(v/p) vezes, preferencialmente 5 a 10(v/p) vezes, álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono ou uma mistura de água e álcool inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente 70(v/v)% etanol, é adicionada ao Poria cocos cortado seco. A mistura é submetida à extração em uma temperatura de 10°C a 100°C, preferencialmente em temperatura ambiente por 1 a 72 horas, preferencialmente por 48 horas por extração à frio, extração com água quente, extração ultrassônica, extração com resfriamento em refluxo, extração quente, extração supercrítica, extração com extração em água quente, preferencialmente uma vez por extração fria, e concentrada sob pressão reduzida para produzir extrato de pele de Poria cocos.

[0035] A composição contendo extrato de pele de Poria cocos como um ingrediente ativo de acordo com a presente invenção pode ser usada para o tratamento de doenças neurológicas degenerativas. Por conseguinte, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir e tratar doenças neurológicas degenerativas, que compreende extrato de pele de Poria cocos como um ingrediente ativo, usos de extrato de pele de Poria cocos para a preparação de um agente terapêutico para doenças neurológicas degenerativas, e fornece um método de tratar doença neurológica degenerativa através da administração para um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz do extrato de pele de Poria cocos.

[0036] Como descrito acima, a doença neurológica degenerativa, de acordo com a presente invenção, significa uma doença degenerativa de função mental que é causada por perda gradual estrutural e funcional de células de nervos (neurônios). Especificamente, estas incluem as doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em Doença de Alzheimer, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Huntington, esclerose múltipla, síndrome de Guilin-Barre, Doença de Parkinson, doença de Lou Gehrig, demência progressiva causada por morte neuronal gradual e ataxia progressiva.

[0037] Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica para a prevenção e o tratamento de doenças neurológicas degenerativas pode conter extrato de pele de Poria cocos como um ingrediente ativo em uma quantidade de 0,01 a 90 partes em peso, 0,1 a 90 partes em peso, 1 a 90 partes em peso, ou 10 a 90 partes em peso de extrato de pele de poria cocos, com base em 100 partes em peso da composição farmacêutica total, mas não está limitada a estas, e pode variar dependendo da condição, o tipo e progresso da doença.Em outra modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica a prevenção e o tratamento de doenças neurológicas degenerativas contendo extrato de pele de Poria cocos como um ingrediente ativo pode ser formulada em preparações farmacêuticas para a prevenção e o tratamento de distúrbios neurológicos degenerativos, incluindo carreadores, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Exemplos de carreador, excipiente e diluente incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, borracha acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metilcelulose, microcristalina celulose, polivinilpirrolidona, água, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio e óleo mineral.Ainda, a composição da presente invenção pode ser formulada em composições farmacêuticas na forma de pós, grânulos, comprimidos, cápsulas, suspensões, emulsões, preparações orais como xaropes e aerossóis, preparações externas, supositórios ou soluções de injeção esterilizadas. Em geral, no caso da formulação, esta pode ser preparada usando diluentes comumente utilizados como um preenchedor, um extensor, um aglutinante, um agente umectante, um desintegrante, um surfactante ou um excipiente. As preparações de forma sólida para administração oral incluem comprimidos, pílulas, pós, grânulos, cápsulas e semelhantes, que podem conter pelo menos um excipiente como amido, carbonato de cálcio, sacarose, lactose, gelatina e semelhantes. Além de excipientes simples, lubrificantes como estearato de magnésio e talco podem ainda ser usados. Exemplos de formulações líquidas para uso oral incluem suspensões, soluções, emulsões e xaropes, e vários excipientes como agentes umectantes, adoçantes, fragrâncias, preservativos, etc. além dos diluentes simples comumente usados como água e parafina líquida. As formulações para a administração parenteral incluem soluções aquosas esterilizadas, soluções não aquosas, suspensões, emulsões, preparações liofilizadas e supositórios. Exemplos de agente de suspensão incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleo vegetal como óleo de oliva, ester injetável como oleato de etila, e semelhantes. Exemplos de base para supositório incluem witepsol, macrogol, tween 61, manteiga de cacau, lauríneo e glicerogelatina.

[0041] A dosagem da composição farmacêutica para a prevenção e o tratamento das doenças neurológicas degenerativas contendo extrato de pele de Poria cocos como um ingrediente ativo da presente invenção pode variar dependendo da idade, do gênero e do peso corporal do paciente. Geralmente, uma quantidade de 0,1 a 100 mg / kg, preferencialmente 1 a 30 mg / kg, pode ser administrada de uma a sete vezes por dia. A dosagem pode ainda ser aumentada ou reduzida dependendo da via de administração, do grau da doença, do gênero, do peso corporal, da idade, da condição de saúde, da dieta, do tempo de administração, do método de administração, da taxa de excreção e semelhantes. Por conseguinte, não é pretendido que dose limite o escopo da invenção de forma alguma.

[0042] A composição farmacêutica para a prevenção e o tratamento das doenças neurológicas degenerativas contendo extrato de pele de Poria cocos da presente invenção pode ser administrada em várias vias aos mamíferos como ratos, camundongos, gado e humanos. Todos os modos de administração podem ser esperados, por exemplo, por via oral, retal ou intravenosa, injeção intramuscular, subcutânea, intra- uterina dural ou intracerebral.

[0043] Os extratos de pele Poria cocos da presente invenção têm pouca toxicidade e efeitos colaterais, e, portanto, podem ser usados de modo seguro para uso de longo prazo para finalidades preventivas.A presente invenção também fornece uma composição alimentar compreendendo extrato de pele de Poria cocos. O extrato de pele de Poria cocos inibe a produção de substâncias que causam a morte da célula neuronal no cérebro, promove a expressão de proteínas que promovem a regeneração e a diferenciação da célula neural para proteger as células de nervo e pode ser usado efetivamente para a produção de alimento funcional de saúde e alimento geral que pode apresentar o efeito de prevenção e de melhora das doenças neurodegenerativas em particular.

[0045] Especificamente, o alimento funcional de saúde definido na presente invenção é definido como “um alimento de saúde que está na lista de Regulations Regarding Health Functional Food Ingredients or Recognition of Ingredients regulada no Informativo da Korea Food and Drug Administration 2004-12 após terem sido estabelecidas completamente a funcionalidade e a segurança no corpo humano,” que foi recentemente definido no “Regulation on Health Functional Foods in 2002”.A composição de alimento contendo os extratos de pele de Poria cocos de acordo com a presente invenção pode ser usada em vários alimentos para alívio de sintoma de doenças neurológicas degenerativas. Alimentos aos quais o extrato fitoterápico da presente invenção pode ser adicionado são vários alimentos como bebidas, gomas, chá, complexo de vitamina, alimentos funcionais de saúde, e bebidas funcionais de saúde, e estes podem ser usados na forma de pílulas, pós, grânulos, infusões, comprimidos, cápsulas ou bebidas

[0047] A quantidade de extrato de pele de Poria cocos na composição do alimento de saúde é geralmente 0,1 a 15 % em peso, preferencialmente 0,2 a 10 % em peso, e no caso de composição de bebida de saúde, 0,1 a 30 g, preferencialmente 0,2 a 5 g, com base em 100 mL, pode ser incluída.

[0048] Quando a composição de alimento de acordo com a presente invenção é preparada em uma forma de bebida, não existem restrições em particular sobre os ingredientes líquidos além daqueles que contêm extratos herbáceos como ingredientes essenciais nas proporções indicadas. Além disso, vários agentes flavorizantes ou carboidratos naturais podem ser adicionados como um ingrediente adicional, como bebidas comuns.

[0049] Exemplos dos carboidratos neutros acima mencionados incluem monossacarídeos como glicose e frutose; dissacarídeos; como maltose, sacarose e semelhantes, polissacarídeos; Dextrina, ciclodextrina e semelhantes, ou álcoois de açúcares como xilitol, sorbitol e eritritol. Como sabores naturais além daqueles mencionados acima, agentes flavorizantes naturais (tautatina, extrato de estévia (por exemplo, rebaudiosídeo A, glicirrizina etc.)) e sabores sintéticos (sacarina, aspartame, etc.) podem ser usados de modo vantajoso. A proporção de carboidrato natural é geralmente cerca de 1 a 20 g, preferencialmente cerca de 5 a 12 g por 100 ml da composição de bebida de saúde integral.

[0050] Além da descrição acima, a composição de alimento da presente invenção pode ainda conter vários aditivos como vários nutrientes, vitaminas, minerais (eletrólitos), flavorizantes como sabores sintéticos e sabores naturais, corantes e espessantes (queijo, chocolate, etc.) ácido péctico e sais do mesmo, ácido algínico e sais do mesmo, agentes de espessamento tipo coloide protetores, agentes de ajuste de pH, estabilizantes, conservantes, glicerina, álcoois, agentes de carbonatação utilizados em bebidas com gás, e semelhantes. Além disso, as composições da presente invenção podem conter suco e polpa de fruta para a produção de bebidas de suco de fruta e bebidas vegetais. Estes componentes podem ser usados de modo independente ou em combinação. A proporção de tais aditivos não é particularmente limitada, mas é geralmente selecionada na faixa de 0 a cerca de 20 partes em peso por 100 partes em peso da composição de alimento total da presente invenção.

[0051] Em outra modalidade, a presente invenção é um método para a prevenção, melhora ou o tratamento de uma doença neurológica degenerativa, compreendendo a administração de uma composição contendo um ingrediente ativo de extrato de pele de Poria cocos. Alternativamente, a presente invenção fornece um uso de extrato de pele de Poria cocos para a prevenção, melhora ou o tratamento de uma doença neurológica degenerativa. A dose, forma de dosagem, método de administração, etc. da composição contendo extratos de pele de Poria cocos para tal método ou uso como mencionado acima.

MODO DA INVENÇÃO

[0052] A presente invenção será agora explicada em detalhes com referência aos seguintes exemplos e experimentos. No entanto, os seguintes exemplos e experimentos são apenas para ilustrar a presente invenção, e o escopo da presente invenção não é limitado a estes.

Exemplo 1: Preparação de extrato de pele de Poria cocos da presente invenção

[0053] Pele de Poria cocos seca foi adquirida em uma loja de fitoterápicos no mercado de Kyungdong e os contaminantes foram removidos e o fitoterápico bem seco foi usado para o experimento. A pele de Poria cocos cortada em uma quantidade de 100 g foi misturada com 1 L de água destilada (DW), 30, 50, 70, ou 95 (v/v)% em solução aquosa de etanol e a mistura foi mantida em temperatura ambiente durante 48 horas. Após a filtração, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, liofilizada para a obtenção de extratos de pele de Poria cocos (extratos em bruto) para gerar o Exemplo 1 (Ver a Tabela 1). Tabela 1: Preparação de extratos de pele de Poria coco de acordo com a presente invenção

Exemplo 1: Teste de melhora da memória e efeito de proteção da célula nervosa de pele de Poria cocos 1-1: Preparação de comprometimento da memória induzida por escopolamina em animais experimentais

[0054] Camundongos ICR com seis semanas de idade foram usados para o experimento e cada grupo experimental foi composto por 8 animais.Depois de 30 minutos de administração de extrato de pele de Poria cocos e fármaco comparativo, 1 mg/kg de escopolamina foi administrada por via intraperitoneal (i.p). Os animais normais foram injetados com a mesma quantidade de salina fisiológica.

[0056] Os estudos de comportamento foram realizados depois de 30 minutos da administração de escopolamina.

Modelo de infusão de Aβ

[0057] Camundongos ICR de seis semanas de idade foram usados no experimento. Os animais foram anestesiados, fixados em um aparelho estereotáxico (Stoelting) e injetados com 3 uL de veículo (CSF artificial) ou Aβ42 durante 6 minutos usando uma micro seringa de Hamilton (ajustada com uma agulha de calibre 26).

[0058] Os animais tratados com Aβ42 foram divididos de modo aleatório nos grupos experimentais. A partir de 2 dias após a administração de Aβ42, o fármaco experimental e o fármaco de controle positivo (Donepezil) foram administrados uma vez ao dia durante 11 dias.

[0059] O fármaco liofilizado, extratos em etanol de pele de Poria cocos e o fármaco de controle foram suspensos em uma solução aquosa a 3% de HPMC, e todos os fármacos foram preparados no dia do experimento.

Medição da proteína no cérebro

[0060] Para avaliar a eficácia dos extratos de pele de Poria cocos na produção de indutor de morte da célula de nervo ou substâncias envolvidas na proteção da célula, os camundongos ICR de seis semanas de idade foram administrados com o extrato de pele de Poria cocos e o fármaco de controle durante 5 dias. No quinto dia, 4 horas após a administração, os animais experimentais foram sacrificados e o cérebro foi separado. A região do hipocampo foi separada e usada para análise de proteína. O ensaio de proteína foi realizado para quantificar o teor de proteína total na amostra. Os valores medidos foram expressos como o valor medido por proteína unitária.

1-2: Tarefa de evasão passiva

[0061] Experimentos de evasão passiva foram realizados em duas caixas quadradas independentemente separadas claras e escuras. As áreas claras (20 x 20 x 20 cm) foram iluminadas com lâmpadas incandescentes de 50 W. As áreas claras e escuras (20 x 20 x 20 cm) foram espaçadas com 1 cm de distância e hastes de 2 mm de aço inoxidável foram instaladas.

[0062] Na fase de habituação, as duas seções foram separadas por uma porta de guilhotina (5 x 5 cm), e a porta de guilhotina foi aperta depois de 30 segundos depois de colocar os animais experimentais na seção com luz. Os animais foram deixados para percorrer livremente. Quando eles atingiram a área escura, a porta de guilhotina foi fechada e os animais foram tirados depois 3 segundos.

[0063] Os ensaios de aquisição foram conduzidos 24 horas depois. Depois de 30 minutos de administração de fármaco e de fármaco de controle, 1 mg/kg de escopolamina foi administrada por via intraperitoneal e 30 minutos depois, o experimento de comportamento foi realizado. Os camundongos experimentais foram inicialmente colocados na zona clara e a porta entre as zonas foi aberta depois de 30 segundos. Quando os camundongos experimentais entraram na área escura, a porta de guilhotina foi fechada, um choque elétrico na pata foi imediatamente aplicado por meio de uma haste de aço inoxidável durante 2 segundos em uma intensidade de 0,5 mA, e o tempo para que os animais experimentais entrassem na zona escura foi medido.

[0064] Depois de realizar os ensaios de aquisição e de conferir um período de descanso de 24 horas, os animais experimentais foram colocados em uma área clara para medir o ensaio de retenção e o tempo até que entrassem na área escura foi medido. Ambos o ensaio de aquisição e o ensaio de retenção foram realizados para a determinação do tempo que levou para que o camundongo entrasse com todas as quatro patas em um ambiente escuro a partir de um ambiente claro.

[0065] Como resultado, e como mostrado na FIG. 1, foi confirmado que um efeito significativo de melhorar a memória espacial foi obtido quando extratos em etanol de pele de Poria cocos de 0, 30, 50, 70, e 95 (v/v)% foram administrados por via oral. O extrato de etanol mais potente a 70% de pele de Poria cocos mostrou eficácia semelhante para Donepezil (DPZ) 1 mg/kg, que é conhecido como um inibidor de acetilcolinesterase (Fig. 1).

1-3: Teste de labirinto em Y

[0066] O experimento do labirinto em Y foi conduzido para investigar o efeito da memória de curto prazo. Os animais foram colocados em um braço do labirinto em Y e deixados se moverem livremente durante 8 minutos. A alternação espontânea e o número total de entradas foram medidos. Quando os animais entraram consecutivamente em três braços, estas foram definidas como entrada de alternação, e a proporção foi calculada pela seguinte equação 1. [Equação 1]Proporção de alternação espontânea (%) = [(número de mudanças) / (número total de entrada no braço -2)] x 100

[0067] Como resultado, e como mostrado na FIG. 2, a administração oral de extratos em etanol de 0, 30, 50, 70, e 95 (v/v)% de pele de Poria cocos em uma dose de 100 mg/kg resultou em uma melhora de memória espacial no modelo de animal experimental induzido por escopolamina em que a formação da memória foi inibida. E como mostrado na Fig. 4, memória espacial também foi restabelecida no modelo de doença mental de Alzheimer administrado com Aβ42 (Figs. 2 e 4).

1-4: Tarefa de reconhecimento de novo objeto (NOR)

[0068] Dentro de uma caixa preta de 45 cm de largura, 45 cm de comprimento e 50 cm de altura, foram colocados dois objetos plásticos do mesmo tamanho, mas de formas diferentes. Os animais experimentais foram deixados se mover livremente durante 8 minutos e o tempo gasto em cada objeto foi medido (sessão de treinamento). 24 horas depois, os animais experimentais foram colocados em uma caixa com um objeto familiar a partir da sessão de treinamento e um novo objeto, e o tempo gasto em cada objeto foi medido (sessão de teste). Os valores registrados foram calculados usando a seguinte equação (2), que é expressa como um resultado de reconhecimento de um novo objeto. [Equação 2] Taxa de reconhecimento de novos objetos (%) = Tempo gasto em novos objetos / (Tempo gasto em novos objetos + Tempo gasto em objetos experimentados) x 100

[0069] Como mostrado na FIG. 3, quando a pele de Poria cocos em extratos 0, 30, 50, 70, e 95% em etanol em uma dose de 100 mg/kg foi administrada por via oral, o modelo de animal experimental induzido por escopolamina em que a formação da memória foi inibida mostrou uma melhora na memória cognitiva. Como mostrado na FIG. 5, modelo de demência de Alzheimer devido à administração de Aβ42 também restabeleceu a memória cognitiva (FIG. 3, 5).

1-5: Coloração imunohistoquímica

[0070] Para a coloração imunohistoqímica, o animal com infusão Aβ descrito no Exemplo Experimental 1-1 foi perfundido com 1x PBS (salina tamponada com fosfato), fixado com 4% paraformaldeído, e o cérebro foi extraído. O cérebro foi fixado na mesma solução durante um dia e armazenado em uma solução de sacarose a 30% e a solução foi mudada a cada dois dias até congelada a 4°C. Depois disso, o tecido do cérebro foi congelado de modalidade suficiente a -20°C diminuindo composto OCT (temperatura de corte ideal) em um cryostat, e, em seguida, feito em uma seção de 30 μm de espessura, e armazenado a 4°C em uma solução de conservação. A coloração imunohistoquímica foi realizada com a região do hipocampo. Os tecidos lavados com PBS foram tratados com 1% H2O2 durante 15 minutos. Depois disso, os tecidos foram tratados com 0,05 M PBS, 1,5% soro de cabra normal, 0,5 mg/ml albumina de soro bovino, 0,3% triton X-100 e anticorpo primário NeuN de cabra (1: 500), e foram reagidos a 4 ° C durante 24 horas para prevenir reações não específicas. Depois de o anticorpo primário ter sido removido, o tecido foi reagido com um anticorpo secundário conjugado com a peroxidase (1: 200) durante 90 minutos, e o ABC foi diluído no tampão e deixado em temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. Depois de lavar três vezes com PBS, o tecido foi desenvolvido com 0,02% DAB e 0,01% H2O2 e submetido a desidratação com etanol e xileno para preparar as amostras de lâmina.Como resultado, e como mostrado na FIG. 6, quando pele de Poria cocos em extratos a 0, 30, 50, 70, e 95 (v /v)% de etanol em uma dose de 100 mg / kg foi administrada por via oral, os neurônios (NeuN positivos) reduziram pela toxicidade beta amiloide foram aumentados de modo significativo (Fig. 6). Foi confirmado que o extrato de pele de Poria cocos tem um efeito de proteção em células neuronais e pode aumentar a capacidade de memória.

1-6: Medição de produção de Aβ no cérebro

[0072] Experimentos de ELISA foram conduzidos para investigar o efeito inibitório de extratos de pele de Poria cocos na produção de beta amiloide, que sabe-se ser uma causa principal de Doença de Alzheimer.O cérebro de animais normais no Exemplo Experimental <1-1> foi extraído, e tampão Ripa foi adicionado e homogeneizado de modo mecânico. Depois da centrifugação, o sobrenadante foi tomado e a concentração de beta amiloide (IBL) foi medida. A quantidade de expressão de Aβ40 em 1 mg de proteína foi medida.

[0074] Como resultado, e como mostrado na FIG. 7, a concentração de beta amiloide no cérebro foi de modo significativo reduzida quando 100 mg/kg de extrato de pele de Poria cocos em etanol de 0, 30, 50, 70, 95 (v/v) (Fig. 7) foi administrado por via oral. A partir dos resultados acima, foi confirmado que o extrato de pele de Poria cocos removeu beta amiloide, que é uma causa de demência de Alzheimer.

1-7: Medição do nível de NGF (fator de crescimento de nervo)

[0075] Os experimentos de ELISA foram conduzidos para confirmar a eficácia de extrato de pele de Poria cocos na produção de NGF, conhecido por ter uma atividade de regeneração e de diferenciação neuronal. Depois de os cérebros de animais normais no Exemplo Experimental <1-1> terem sido extraídos, a região do hipocampo foi separada e tampão RIPA foi adicionado a esta e mecanicamente homogeneizado. Para a medição de NGF, um tampão detergente com alto teor de sal que corresponde ao peso de cada cérebro foi adicionado e mecanicamente homogeneizado. Após a adição de 10 uL de HCl a 4N e deixando repousar durante 15 minutos, NGF ligado ao receptor foi dissociado, NaOH a 4N foi adicionado, e a mistura foi deixada repousar durante mais 15 minutos. O sobrenadante foi tomado por centrifugação e a concentração de NGF no cérebro foi medida usando um kit de medição de NGF (Millipore).

[0076] Como resultado, e como mostrado na FIG. 8, a concentração de NGF no cérebro foi reduzida de modo significativo quando 100 mg/kg de extratos em etanol de 0, 30, 50, 70, e 95% foi administrado por via oral. Estes resultados sugerem que o extrato de pele de Poria cocos promove a proteção da célula nervosa através da promoção da produção de NGF.

Exemplo 2: Confirmação de efeito de proteção de neuroblastoma in vitro de extratos de pele de Poria cocos 2-1: Medição de atividade de acetilcolinesterase (AChE) em linhagens de células de nervo

[0077] Vários inibidores de acetil colinesterase foram desenvolvidos e usados porque estes melhoram a capacidade de memória e melhoram a demência através da ativação de neurônios colinérgicos aumentando a concentração de acetilcolina no neurotransmissor do gânglio. A atividade de acetil colinesterase foi medida para confirmar o efeito de inibição de acetil colinesterase de extrato de pele de Poria cocos. As células SH-SY5Y, uma linhagem de células neuronais, foram adquiridas de KCLB (Korean Cell Line Bank). As células SH-SY5Y (1x106 células/ poço) foram inoculadas em placas de cultura de 6 poços e cultivadas em meio DMEM / F12 (meio de Eagle modificado por Dulbecco) contendo 10% soro bovino fetal durante 48 horas. Depois de 5 dias da diferenciação usando meio DMEM / F12 contendo 10 μM ácido retinoico e 3% FBS, as células foram tratadas com extrato de pele de Poria cocos (10, 100 μg/ml). A lise da célula foi realizada usando tampão RIPA (150 mM NaCl, 0,5% Triton X100, 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 25 mM NaF, 20 mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM Na3VO4, coquetel inibidor de protease), e o teor de proteína foi quantificado com reagente BCA adquirido de Pierce. A atividade da enzima acetilcolinesterase foi determinada por acetilcolina como um substrato de acordo com o método de Ellman. A tiocolina resultante produzida por acetil colinesterase foi reagida com DTNB e o 5-tio-2- nitrobenzoato resultante foi determinado através da medição da alteração de absorbância em 405 nm.

[0078] Como resultado, e como mostrado na FIG. 9, quando os extratos em etanol de pele de Poria cocos 0, 30, 50, 70, 95 (v / v)% foram administrados às linhagens de células de nervo em uma concentração de 10 μg/ml, a atividade de acetil colinesterase induzida por Aβ42 foi restabelecida ao nível normal (Fig. 9).

2-2: Efeito de proteção de célula em linhagem de célula de nervo

[0079] O efeito citoprotetor de extratos de pele de Poria cocos foi medido usando um ensaio de MTT(3-(4,5- Dimetiltiazol-2-il)-2,5-Difeniltetrazólio Brometo) em um modelo que causa a toxicidade para as linhagens de célula de nervo por substância que, de modo artificial, agrega Aβ42. As células SH-SY5Y (1x104 células / poço) foram inoculadas em placas de cultura de 96 poços e cultivadas em meio DMEM / F12 (meio de Eagle modificado por Dulbecco: mistura de nutriente F-12) contendo 10% de soro bovino fetal durante 48 horas. Depois de 5 dias de meio DMEM / F12 contendo 10 μM de ácido retinoico e 3% de FBS, as células foram tratadas com extrato de pele de Poria cocos foram tratadas em uma concentração de 0,01, 0,1, 1, 10, 100 ou 200 ug/ml e deixadas em repouso durante 6 horas. Depois disso, Aβ42 foi tratado e cultivado durante um total de 48 horas. Depois de 4 horas de tratamento com 2 mg / ml MTT, Formazone foi dissolvido em DMSO e a absorbância foi medida a 590 nm.

[0080] Como mostrado na FIG. 10, a citotoxidade induzida por Aβ42 reduziu em um modo dependente de concentração, após administração de 10 ug/ml de extratos de pele de Poria cocos em etanol de 0, 30, 50, 70, 95 (v/v)%, e o número de células aumentou (FIG. 10).

2-3: Medição de tau fosforilado em linhagens de células neuronais KIT de ensaio imunoabsorvente ligado a enzima Tau humana [pS199] (ELISA) adquirido a partir de Invitrogen.

[0081] Os níveis de tau fosforilado foram medidos para confirmar o efeito de inibição de extratos de pele de Poria cocos na hiper-fosforilação de tau. As células SH-SY5Y (1x106 células/ poço) foram semeadas em placas de cultura de 6 poços e cultivadas em meio DMEM / F12 (meio de Eagle modificado por Dulbecco) contendo 10% soro bovino fetal durante 48 horas. Depois de 5 dias de diferenciação usando meio DMEM / F12 contendo 10 uM de ácido retinoico e 3% FBS, depois de 6 horas de tratamento com os extratos de pele de Poria cocos (10 ou 100 ug/mL), Aβ42 foi tratado e cultivado durante um total de 48 horas. Depois de lise de célula usando tampão RIPA, o teor da proteína foi quantificado com reagente BCA adquirido de Pierce. Tau fosforilado foi medido usando KIT de ensaio imunoabsorvente ligado a enzima Tau humana [pS199] (ELISA) adquirido a partir de Invitrogen.

[0082] Como mostrado na FIG. 11, quando as linhagens de células neuronais foram tratadas com 10 ug/ml de extratos de pele de Poria cocos em etanol de 0, 30, 50, 70, 95 (v/v), a fosforilação de tau induzida por Aβ42 foi suprimida e recuperada aos níveis normais. Donepezil, que é amplamente usado para demência, uma doença cerebral degenerativa representativa, não mostrou o efeito de inibição na fosforilação de tau (Fig. 11).

2-4: Medição do nível de fator de crescimento de nervo (NGF) em linhagens de células de nervo

[0083] Os níveis NGF foram medidos para determinar o mecanismo de melhora cognitiva dos extratos de pele de Poria cocos. As células SH-SY5Y (1x106 células / poço) foram inoculadas em placas de cultura de 6 poços e cultivadas em meio DMEM / F12 (meio de Eagle modificado por Dulbecco) contendo 10% soro bovino fetal durante 48 horas. Depois de 5 dias da diferenciação usando meio DMEM / F12 contendo 10 μM ácido retinoico e 3% de FBS, as células foram tratadas com extrato de pele de Poria cocos (10 ou 100 μg/ml). As células lisadas usando tampão RIPA, o teor da proteína foi quantificado com reagente BCA adquirido de Pierce. Os níveis de NGF foram medidos usando um KIT de ensaio imunoabsorvente ligado a enzima de fator de crescimento de nervo beta humana (ELISA) adquirido a partir de Abcam.

[0084] Como mostrado na FIG. 12, a produção de NGF foi, de modo significativo, aumentada na linhagem de célula neuronal tratada com 10 ug/mL de extatos de pele de Poria cocos em etanol de 0, 30, 50, 70, e 95% (v/v). Donepezil, que é amplamente usado para demência, uma doença cerebral degenerativa típica, não mostrou eficácia relacionada com o NGF (FIG. 12).

[0085] Como descrito acima, os extratos de pele de Poria cocos, de acordo com a presente invenção, inibem o início ou o progresso da doença através da inibição da produção de beta amiloide e a fosforilação de tau, que causa as doenças cerebrais degenerativas através da morte de célula neuronal, e melhora a capacidade da memória em inibir a acetilcolina esterase. Estes ainda promovem a produção de NGF, que promove a proteção neuronal e diferenciação neural. Portanto, a invenção pode ser utilizada, de modo útil, para a prevenção, a melhora e o tratamento de demência progressiva devido à morte gradual de neurônios não apenas em doenças como demência de Alzheimer, mas também na doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Huntington, esclerose múltipla, síndrome de Guilin-Barre, Doença de Parkinson, e doença de Lou Gehrig. Esta pode ser ainda útil para a prevenção, a melhora e o tratamento de distúrbios neurológicos degenerativos incluindo distúrbios de postura e do movimento, ataxia progressiva, atrofia muscular e fraqueza, e distúrbios sensoriais e motores.

[0086] Doravante, um exemplo de preparação de uma composição contendo os extratos de pele de Poria cocos do Exemplo 1 da presente invenção será agora descrito, mas isto é apenas uma descrição detalhada da presente invenção, e a presente invenção não está limitada a este. Preparação Exemplo 1: Preparação de injeções

[0087] Os ingredientes acima foram misturados e avolumados a 2 ml pelo método de preparação de injeção convencional. Depois disso, a mistura foi envasada em uma ampola de 2 ml e esterilizada para preparar uma injeção. Preparação Exemplo 2: Preparação de comprimidos

[0088] Os componentes acima são misturados e comprimidos são preparados pela fabricação de comprimidos de acordo com o método de preparação de comprimidos convencional. Preparação Exemplo 3: Preparação de cápsulas

[0089] Os componentes acima são misturados e envasados em cápsulas de gelatina, de acordo com o método convencional de preparação de cápsulas, para preparar cápsulas. Preparação Exemplo 4: Preparação de agente líquido

[0090] Os componentes acima foram misturados de acordo com o método convencional para a produção de uma preparação líquida, envasados em 100 ml de um frasco marrom e esterilizados para preparar uma preparação líquida.

Claims

1. Uso de extrato de casca de Poria cocos caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição para prevenção, melhora ou tratamento de doença neurológica degenerativa.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença neurológica degenerativa é selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Huntington, esclerose múltipla, síndrome de Guilin-Barre, Doença de Parkinson, doença de Lou Gehrig, demência progressiva causada por morte neuronal gradual, e ataxia progressiva.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição é capaz de (i) melhorar a memória espacial, (ii) melhorar a memória cognitiva, (iii) proteger as células nervosas, (iv) diminuir a toxicidade de beta amilóide em neurônios, (v) inibir a produção de amil0ide-β (Abeta), (vi) promover a produção de fator de crescimento nervoso, (vii) inibir a atividade da acetilcolina esterase (AChE), (viii) diminuir a citotoxicidade induzida por A42, (ix) suprimir a fosforilação de tau, ou (x) qualquer combinação dos mesmos.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a doença neurológica degenerativa é doença de Alzheimer.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição é uma composição de alimento funcional saudável ou uma bebida funcional saudável.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o extrato está em uma quantidade de 10 a 90% em peso de extrato de casca de Poria cocos com base no peso total da composição.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a composição ou composição de alimento compreende ainda um carreador, excipiente ou diluente adequado selecionado do grupo que consiste em lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, goma de acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metilcelulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio, e óleo mineral.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição se destina a ser administrada por via oral, intrarretal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrauterina por via dural, ou Intracerebroventricular.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende: 100 mg do extrato; 3,0 mg de metabissulfito de sódio; 0,8 mg de metilparabeno; e 0,1 mg de propilparabeno e em que a composição está em uma forma injetável.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende: 200 mg do extrato; 100 mg de lactose; 100 mg de amido; e uma quantidade farmaceuticamente aceitável de estearato de magnésio e em que a composição está em uma forma de comprimido.

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende: 100 mg do extrato; 50 mg de lactose; 100 mg de amido; 2 mg de talco; e uma quantidade farmaceuticamente aceitável de estearato de magnésio e em que a composição está em uma forma de cápsula.

12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende: 1000 mg do extrato; 20 g de açúcar; 20 g de milho rico em frutose; e uma quantidade farmaceuticamente aceitável de incenso de limão e em que a composição está na forma líquida.