BR112017010987B1 - Composições oftálmicas de ômega-3 estabilizadas e seu uso - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES OFTÁLMICAS DE ÔMEGA-3 ESTABILIZADAS. São proporcionadas composições oftálmicas estabilizadas contendo óleos ômega-3, que são úteis como colírios e como composições oftálmicas para diagnosticar, tratar ou prevenir a ceratoconjuntivite ou síndrome do olho seco em um ser humano ou outro mamífero.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US 62/083.980, depositado em 25 de novembro de 2014, cuja divulgação é aqui incorporada na sua totalidade por referência.

CAMPO

[0002] São aqui proporcionadas composições oftálmicas estabilizadas contendo óleos ômega-3.Entre outras coisas, as composições são úteis como colírios e como composições oftálmicas para diagnosticar, tratar ou prevenir a síndrome do olho seco ou ceratoconjuntivite em um humano ou outro mamífero em necessidade de tal tratamento de diagnóstico ou prevenção.

FUNDAMENTOS

[0003] Os óleos ômega-3 são amplamente conhecidos na literatura publicada por seus efeitos benéficos na saúde ocular e certos ácidos graxos ômega-3 são conhecidos por serem componentes significativos do olho de mamífero. Ver, por exemplo, Insight, Out-Dez; 33(4):20-5 (2008). A maioria dos produtos de óleo ômega-3 são formulados como cápsulas de gel mole ou dura preenchidas com composições de óleo ômega-3 que se destinam à administração oral e sistêmica dos óleos ômega-3. Atualmente não há produtos oftalmológicos comerciais no mercado dos EUA contendo óleos ômega-3 para administração na superfície ocular. As emulsões são tipicamente a forma de dosagem preferida para a administração de componentes oleosos à superfície do olho, em que o óleo disperso na fase aquosa como gotículas tipicamente na faixa de submícron utilizando tensoativos e emulsionantes.

[0004] Um grande obstáculo no desenvolvimento de um produto oftálmico contendo os óleos ômega-3 é a estabilidade química dos componentes do ômega-3 que são suscetíveis à degradação por oxidação e hidrólise. PatenteUS2007/0265341, 2008/0153909 e 2010/0305045, por exemplo, ensinam certas composições contendo óleo ômega-3, mas não abordam este problema de estabilidade. A US2007/0265341 ensina o uso de vitamina E como um antioxidante, mas a vitamina E não é eficaz na preservação de óleos ômega-3, como aqui descrito. Assim, há uma necessidade de composições oftálmicas estáveis contendo óleos ômega-3.

SUMÁRIO

[0005] São aqui proporcionadas composições oftálmicas estabilizadas contendo óleos ômega-3 e um ou mais antioxidantes. Especificamente, os antioxidantes são selecionados de hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT), sozinhos ou em combinação. Estas composições podem ser utilizadas, entre outras coisas, como colírios e como composições oftálmicas para diagnosticar, tratar ou prevenir a ceratoconjuntivite ou a síndrome do olho seco em um humano ou outro mamífero em necessidade de tal diagnóstico, tratamento ou prevenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0006] A FIG. 1 mostra a melhor estabilidade química de óleos ômega-3 em emulsões contendo BHA e BHT, em comparação com emulsões contendo óleo de ômega-3 sem BHA/BHT.

[0007] A FIG. 2 mostra a estabilidade da formulação da emulsão de óleo de linhaça ao longo do tempo.

[0008] A FIG. 3 mostra os resultados de tolerabilidade in vivo de emulsões de óleo ômega-3.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0009] São aqui proporcionadas composições oftálmicas estabilizadas contendo óleos ômega-3 e um ou mais antioxidantes. Especificamente, os antioxidantes são selecionados de hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT), sozinhos ou em combinação.

[0010] O hidroxitolueno butilado (BHT) é também conhecido como butilhidroxitolueno, tert-butilhidroxitolueno ou 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol. O hidroxianisol butilado (BHA) é também conhecido como butilhidroxianisol ou tert-butilhidroxianisol. O BHA geralmente inclui uma mistura de 2-tert-butil-4-hidroxianisol e 3-tert-butil-4- hidroxianisol.

[0011] Os inventores surpreendentemente descobriram que o BHA, o BHT ou combinações dos mesmos exibem um efeito estabilizante único sobre óleos ômega-3 em comparação com outros antioxidantes conhecidos. Uma variedade de composições oftálmicas que continham antioxidantes foram avaliadas com a intenção de evitar a degradação dos componentes de óleos ômega-3. Um problema comum com óleos ômega-3 é a sua propensão para degradar e tornar-se rançoso ao longo do tempo. Surpreendentemente, muitos antioxidantes correntemente utilizados para óleos, tais como palmitato de ascorbil, tocoferol alfa e acetato de vitamina E não mostraram efeitos benéficos na proteção dos componentes de ômega -3 da degradação. Ainda mais surpreendentemente, em alguns casos estes antioxidantes aumentaram as taxas de degradação dos óleos ômega-3. Descobiu-se que apenas o BHA e o BHT têm um efeito estabilizante sobre os óleos ômega-3.

[0012] Utilizando esta propriedade estabilizante do BHA e do BHT, várias novas composições de formulação foram desenvolvidas para emulsões oftálmicas contendo óleo ômega-3. Os protótipos de emulsão foram concebidos utilizando uma variedade de excipientes incluindo diferentes tensoativos, antioxidantes e aditivos aquosos. A estabilidade física e química destas formulações protótipos foram monitorizadas ao longo de 3, 6 e/ou 12 meses em condições de armazenamento acelerado e/ou de longo prazo. Verificou-se que as emulsões contendo BHA e/ou BHT eram quimicamente e fisicamente estáveis durante 3, 6 e/ou 12 meses em condições de armazenamento acelerado e/ou de longo prazo. A adição de outros antioxidantes solúveis em óleo, tais como acetato de vitamina E, palmitato de ascorbil e alfa-tocoferol levou à degradação do óleo ômega-3 juntamente com uma alteração na aparência física das emulsões. Aditivos solúveis em água, tais como EDTA, trealose e piruvato não tiveram impacto na estabilidade das emulsões. Os detalhes destes estudos de estabilidade são proporcionados nos exemplos aqui apresentados.

[0013] As composições aqui proporcionadas podem ser utilizadas, entre outras coisas, como colírios e/ou como composições oftálmicas para o tratamento de olho seco, ou para diagnosticar, tratar ou prevenir a ceratoconjuntivite ou síndrome do olho seco no homem ou em outros animais. As composições oftálmicas aqui proporcionadas podem também incluir um ou mais agentes terapêuticos, além de um ou mais óleos ômega-3.

[0014] Além dos óleos ômega-3 e antioxidantes selecionados de BHA, BHT e misturas dos mesmos, as composições oftálmicas aqui proporcionadas podem conter outros ingredientes adequados para uso oftálmico. Estas composições são também referidas como líquidos oftalmicamente aceitáveis. Um líquido oftalmicamente aceitável inclui um líquido formulado para ser tolerável a um paciente para uso oftálmico tópico. Um líquido oftalmicamente aceitável pode ser uma solução ou uma emulsão.

[0015] Para aplicação oftálmica, podem ser preparadas soluções ou outras formas de composições/medicamentos, por exemplo, utilizando uma solução fisiológica salina como um veículo principal. As soluções ou composições oftálmicas podem ser mantidas a um pH confortável com um sistema tampão apropriado. As formulações podem também conter conservantes convencionais, estabilizantes e tensoativos farmaceuticamente aceitáveis.

[0016] Em algumas modalidades, a composição oftálmica aqui fornecida inclui um tampão. O tampão pode variar e pode incluir qualquer par ácido-base conjugado fraco adequado para manter uma faixa de pH desejável. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato, tampões de borato, ou uma combinação dos mesmos. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH destas formulações como necessário. A quantidade de tampão utilizada pode variar. Em algumas modalidades, o tampão pode ter uma concentração numa faixa de cerca de 1 nM a cerca de 100 mM. O pH de uma solução tamponada pode ser aumentado pela adição de NaOH ou outra base, ou diminuído pela adição de HCl ou outro ácido. Em algumas modalidades, o pH de uma composição pode ser de cerca de 6,4 a cerca de 7,8; 6,8 a cerca de 7,5; 6,8 a cerca de 7,4; 6,8 a cerca de 7,3; 6,8 a cerca de 7,2; 6,9 a cerca de 7,1; ou cerca de 6,8; cerca de 6,9; cerca de 7,0; cerca de 7,1; cerca de 7,2 ou cerca de 7,3.

[0017] Uma composição oftálmica aqui proporcionada pode incluir um ou mais tensoativos. O tensoativo pode variar, e pode incluir qualquer composto que seja ativo na superfície ou possa formar micelas. Pode-se utilizar um tensoativo para ajudar na dissolução de um excipiente ou de um agente ativo, dispersar um sólido ou líquido em uma composição, aumentar a umidificação, modificar o tamanho da gota, estabilizar uma emulsão ou vários outros fins. Tensoativos úteis incluem, mas não estão limitados a, tensoativos das seguintes classes: álcoois; óxidos de amina; polímeros de bloco; álcool carboxilado ou etoxilatos de alquilfenol; ácidos carboxílicos/ácidos graxos; álcoois etoxilados; alquilfenóis etoxilados; aril-fenóis etoxilados; ácidos graxos etoxilados; etoxilado; ésteres graxos ou óleos (animais e vegetais); ésteres graxos; etoxilatos de metil éster de ácido graxo; ésteres de glicerol; ésteres de glicol; derivados à base de lanolina; lecitina e derivados de lecitina; lignina e derivados de lignina; metil ésteres; monoglicerídeos e derivados; polietilenoglicóis; tensoativos poliméricos; ácidos graxos propoxilados e etoxilados, álcoois ou alquil fenóis; tensoativos baseados em proteínas; derivados de sarcosina; derivados de sorbitano; sacarose e ésteres e derivados de glicose. Em algumas modalidades, o tensoativo pode incluir polietilenoglicol (15)- hidroxiestearato (Número CAS 70142-34-6, disponível como Solutol HS 15® na BASF), copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno (N.° CAS9003-11-6, disponível como Pluronic® F-68 na BASF), estearato de polioxietileno 40 (estearato de POE 40), polisorbato 80 ou monooleato de sorbitano de polioxietileno (80) (N.° CAS9005-65-6), monoestearato de sorbitano (N.° CAS1338-41-6, disponível como SpanTM 60 na Croda International PLC), polioxoetilengliceroltriricinoleat 35 (N.° CAS61791-12-6, disponível como Cremophor EL® na BASF). A quantidade de tensoativo pode variar. Em algumas modalidades, a quantidade de qualquer tensoativo, tal como os listados acima pode ser de cerca de 0,001 a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 2%, ou cerca de 0,1% a cerca de 1%.

[0018] Uma composição oftálmica aqui proporcionada pode incluir um ou mais agentes modificadores da viscosidade, incluindo a classe de polímeros de hidrogel. Exemplos agentes de alteração de viscosidade incluem, mas não estão limitados a, carboximetilcelulose (CMC) e sais, polímeros de celulose como metilcelulose hidroxipropil (HPMC), polímero reticulado de alquil acrilato, tal como um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilato (por exemplo, PemulenTM), polivinilpirrolidona (PVP), ácido hialurônico (HA) e sais dos mesmos, hidroxietil celulose (HEC), etil hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, dextrano 70, gelatina, glicerina, polietilenoglicóis, polissorbato 80, propilenoglicol, povidona, carbômeros, álcool polivinílico, alginatos, carragenanas, goma de guar, goma de karaya, goma de agarose, goma de alfarroba, goma de tragacanto e goma xantana.

[0019] Em algumas modalidades, o polímero de hidrogel é selecionado de CMC e sais dos mesmos, HPMC, PVP, HEC, HA e sais dos mesmos, e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o polímero de hidrogel é CMC de sódio.

[0020] Em algumas modalidades, o agente de viscosidade pode ser uma combinação de um polímero de hidrogel e um copolímero reticulado de alquil acrilato, tal como um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilato. PemulenTM TR-2 (Lubrizol Corporation, Wickliffe, OH) é um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilato comercialmente disponível. Em algumas modalidades, a quantidade de polímeros cruzados de acrilatos/C10-30 alquil acrilato é cerca de 0,5% a cerca de 1,5%; ou cerca de 0,8% a cerca de 1,2%; ou cerca de 0,9% a cerca de 1,1%; ou cerca de 1,0%.

[0021] Uma composição oftálmica aqui proporcionada pode incluir um ou mais agentes de tonicidade. O agente de tonicidade pode variar e pode incluir qualquer composto ou substância útil para ajustar a tonicidade de um líquido oftálmico. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, sais, principalmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio e cloreto de cálcio; polióis e açúcares como glicerina (glicerol), propileno glicol, eritritol, manitol, sorbitol e trealose; aminoácidos como a carnitina (por exemplo, levocarnitina ou L-carnitina) e betaína; ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado. A quantidade de agente de tonicidade pode variar dependendo se é desejado um líquido isotônico, hipertônico ou hipotônico. Em algumas modalidades, a quantidade de um agente de tonicidade, tal como as listadas acima pode ser pelo menos cerca de 0,001% até cerca de 1%, cerca de 2% ou cerca de 5%. Em algumas modalidades, a quantidade de cada agente de tonicidade é de cerca de 0,125%, cerca de 0,25%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,75%, cerca de 1,0%, cerca de 1,25%, cerca de 1,5%, cerca de 1,75% , ou cerca de 2,0%

[0022] Em algumas modalidades, os agentes de tonicidade aqui utilizados proporcionam composições oftalmicamente aceitáveis substancialmente isotônicas ou ligeiramente hipotônicas. Em algumas modalidades, a osmolaridade da composição é de 150 a 450 mOsm/kg; 250 a 330 mOsm/Kg; 270 a 310 mOsm/Kg; ou cerca de 240 mOsm/kg.

[0023] Uma composição oftálmica aqui proporcionada pode incluir um ou mais agentes quelantes. O agente quelante pode variar e pode incluir qualquer composto ou substância que seja capaz de quelar um metal. Um agente quelante útil é edetato dissódico (EDTA), embora outros agentes quelantes também possam ser usados em lugar de, ou em conjunto com ele.

[0024] Embora seja uma rotina para as soluções oftálmicas conterem conservantes antimicrobianos, as composições aqui proporcionadas não contêm tais conservantes. Exemplos de tais conservantes excluídos incluem, mas não estão limitados a, conservantes catiônicos, tais como compostos de amônio quaternário, incluindo cloreto de benzalcônio, polyquad e semelhantes; conservantes com base de guanidina, incluindo PHMB, clorexidina e semelhantes; clorobutanol; conservantes de mercúrio, tais como o timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico; e conservantes de oxidação, tais como complexos de oxicloro estabilizado (por exemplo, Purite®).

[0025] As composições aqui proporcionadas podem ser soluções aquosas ou emulsões, ou alguma outra forma líquida aceitável. Para uma emulsão, podem ser utilizados um ou mais óleos, além dos óleos ômega-3 na emulsão. Os óleos adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo de anis, óleo de rícino, óleo de cravo, óleo de cássia, óleo de canela, óleo de amêndoa, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de milho, óleo de linhaça, óleo de colza, óleo de soja , azeite, óleo de alcaravia, óleo de alecrim, óleo de amendoim, óleo de hortelã-pimenta, óleo de girassol, óleo de eucalipto, óleo de sésamo e semelhantes. Em certas modalidades, o óleo de adição é óleo de rícino.

[0026] Os óleos específicos de ômega-3 incluem, mas não estão limitados a, óleos botânicos, tais como sementes de linhaça (linho ou Linum usitatissimum), chia (chia sage ou Salvia hispanica), Kiwis (groselha chinesa ou Actinidia chinensis), perila (shiso ou perila frutescens), lingonberry (cowberry ou Vaccinium vitis-idaea), camelina (falso linho ou Camelina sativa) , beldroega (portulaca ou Portulaca oleracea) e framboesa preta (Rubus occidentalis) ; e óleos de peixes de água fria, como óleo de fígado de bacalhau, óleo de salmão, óleo de anchova e óleo de atum. Em certas modalidades, o óleo ômega-3 é óleo de linhaça.

[0027] Tabela 1:Ácidos ômega-3 exemplificativos presentes em óleos ômega-3

[0028] Qualquer das composições aqui proporcionadas pode incluir, como um "óleo ômega-3" um dos ácidos ômega-3 da Tabela 1 ou misturas dos mesmos, quer a partir de fontes sintéticas quer como isolados a partir de um óleo natural.

[0029] A Tabela 2 proporciona exemplos de óleos de sementes de plantas que podem ser utilizados como fonte de componentes de ômega-3. Um ou mais dos óleos proporcionados na Tabela 2 podem ser utilizados como a fonte de óleo ômega-3 para as formulações em emulsão.

[0030] Tabela 2

[0031] Em modalidades específicas, as composições oftálmicas aqui proporcionadas compreendem um ou mais óleos ômega-3, óleo de rícino, BHT e/ou BHA, um ou mais hidrogéis, um ou mais agentes de tonicidade, um ou mais tensoativos e um polímero reticulado de acrilato/C10-30 alquil acrilato e não incluem um conservante antimicrobiano.

[0032] Em outras modalidades, as composições oftálmicas aqui proporcionadas compreendem óleo de linhaça, óleo de rícino, BHT e/ou BHA, um ou mais hidrogéis, um ou mais agentes de tonicidade, um ou mais tensoativos e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos e não incluem um conservante antimicrobiano.

[0033] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça, óleo de rícino, BHT, um ou mais hidrogéis, um ou mais agentes de tonicidade, um ou mais tensoativos e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0034] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça, óleo de rícino, BHA, um ou mais hidrogéis, um ou mais agentes de tonicidade, um ou mais tensoativos e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0035] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça, óleo de rícino, BHT, BHA, um ou mais hidrogéis, um ou mais agentes de tonicidade, um ou mais tensoativos e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0036] Em uma modalidade, aqui proporcionado é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de rícino; BHT e/ou BHA; CMC ou um sal do mesmo; um ou mais agentes de tonicidade; um ou mais tensoativos; e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0037] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de rícino; BHT e/ou BHA; CMC ou um sal do mesmo; um ou mais agentes de tonicidade selecionados de carnitina, glicerina, eritritol e trealose; um ou mais tensoativos; e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0038] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de castor; BHT e/ou BHA; CMC ou um sal do mesmo; um ou mais agentes de tonicidade selecionados de carnitina, glicerina, eritritol e trealose; um ou mais tensoativos selecionados de polissorbato 80 e estearato de POE 40; e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0039] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de rícino; BHT e/ou BHA; CMC de sódio; um ou mais agentes de tonicidade selecionados de carnitina, glicerina, eritritol e trealose; um ou mais tensoativos selecionados de polissorbato 80 e estearato de POE 40; e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0040] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de rícino; BHT e/ou BHA; CMC de sódio ou um sal do mesmo; um ou mais agentes de tonicidade selecionados de carnitina, glicerina, eritritol e trealose; polissorbato 80; estearato de POE 40; e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0041] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de rícino; BHT e/ou BHA; CMC de sódio; carnitina; glicerina; eritritol, trealose; um tampão; polissorbato 80; estearato de POE 40; e polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0042] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de rícino; BHT e/ou BHA; CMC de sódio; carnitina, glicerina, eritritol, trealose; ácido bórico; polissorbato 80; etearato de POE 40; e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0043] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de rícino; BHT; BHA; CMC de sódio; carnitina, glicerina, eritritol, trealose; ácido bórico; polissorbato 80; estearato de POE 40; e um polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0044] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo óleo de linhaça; óleo de rícino; BHT e/ou BHA; CMC de sódio; carnitina; glicerina; eritritol, trealose; a'cido bórico; polissorbato 80; estearato de POE 40; um polímero reticulado de acrilatos/C10- 30 alquil acrilatos; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0045] Quando o termo "cerca de" é aqui utilizado, entende-se que abrange uma faixa razoável de variação em torno do valor proporcionado. Uma variação razoável é entendida pelos versados na técnica como dependente da técnica e das circunstâncias específicas do valor definido. Em algumas modalidades, "cerca de" inclui uma variação de +/30% a partir do valor proporcionado. Em algumas formas de realização, "cerca de" inclui uma variação de +/- 25% a partir do valor proporcionado. Em algumas modalidades, "cerca de" inclui uma variação de +/- 10% a partir do valor proporcionado. Em algumas modalidades, "cerca de" inclui uma variação de +/- 5% a partir do valor proporcionado. Em algumas modalidades, "cerca de" inclui uma variação de +/- 1% a partir do valor proporcionado.

[0046] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de óleo de linhaça; cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de óleo de rícino; cerca de 0,001% a cerca de 0,05% p/p de BHT; cerca de 0,001% a cerca de 0,05% p/p de BHA; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de CMC de sódio; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de carnitina; cerca de 0,1% a cerca de 2% p/p de glicerina; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de eritritol; cerca de 0,5% a cerca de 3% p/p de trealose; cerca de 0,1% a cerca de 2% p/p de ácido bórico; cerca de 0,1% a cerca de 2% p/p de polissorbato 80; cerca de 0,1% a cerca de 2% p/p de estearato de POE 40; cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0047] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de óleo de linhaça; cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de óleo de rícino; cerca de 0,001% a cerca de 0,05% p/p de BHT; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de CMC de sódio; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de carnitina; cerca de 0,1% a cerca de 2% p/p de glicerina; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de eritritol; cerca de 0,5% a cerca de 3% p/p de trealose; cerca de 0,1% a cerca de 2% p/p de ácido bórico; cerca de 0,1% a cerca de 2% p/p de polissorbato 80; cerca de 0,1% a cerca de 2% p/p de estearato de POE 40; cerca de 0,05% a cerca de 1% p/p de polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0048] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de óleo de linhaça; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de óleo de rícino; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p/p de BHT; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p/p de BHA; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de CMC de sódio; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de carnitina; cerca de 0,5% a cerca de 2% p/p de glicerina; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de eritritol; cerca de 1% a cerca de 2% p/p de trealose; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de ácido bórico; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de polissorbato 80; cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de estearato de POE 40; cerca de 0,05% a cerca de 0,25% p/p de polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilatos; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0049] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de óleo de linhaça; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de óleo de rícino; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p/p de BHT; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de CMC de sódio; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de carnitina; cerca de 0,5% a cerca de 2% p/p de glicerina; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de eritritol; cerca de 1% a cerca de 2% p/p de trealose; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de ácido bórico; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de polissorbato 80; cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de estearato de POE 40; cerca de 0,05% a cerca de 0,25% p/p de polímero reticulado de acrilatos/C10- C30 alquil acrilato; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0050] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo cerca de 0,1% a cerca de 0,25% p/p de óleo de linhaça; cerca de 0,1% a cerca de 0,25% p/p de óleo de rícino; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p/p de BHT; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p/p de BHA; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de CMC de sódio; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de carnitina; cerca de 0,5% a cerca de 2% p/p de glicerina; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de eritritol; cerca de 1% a cerca de 2% p/p de trealose; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de ácido bórico; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de polissorbato 80; cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de estearato de POE 40; cerca de 0,05% a cerca de 0,25% p/p de polímero reticulado de acrilatos/C10-C30 alquil acrilato; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano

[0051] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica compreendendo cerca de 0,1% a cerca de 0,25% p/p de óleo de linhaça; cerca de 0,1% a cerca de 0,25% p/p de óleo de rícino; cerca de 0,02% p/p de BHT; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de CMC de sódio; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de carnitina; cerca de 0,5% a cerca de 2% p/p de glicerina; cerca de 0,1% a cerca de 0,5% p/p de eritritol; cerca de 1% a cerca de 2% p/p de trealose; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de ácido bórico; cerca de 0,25% a cerca de 1% p/p de polissorbato 80; cerca de 0,1% a cerca de 1% p/p de estearato de POE 40; cerca de 0,05% a cerca de 0,25% p/p de polímero reticulado de acrilatos/C10-C30 alquil acrilato; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0052] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica consistindo essencialmente em cerca de 0,125% p/p de óleo de linhaça; cerca de 0,125% p/p de óleo de rícino; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p/p de BHT; cerca de 0,005% a cerca de 0,02% p/p de BHA; cerca de 0,5% p/p de CMC de sódio; cerca de 0,25% p/p de carnitina; cerca de 1% p/p de glicerina; cerca de 0,25% p/p de eritritol; cerca de 1,5% p/p de trealose; cerca de 0,6% p/p de ácido bórico; cerca de 0,5% p/p de polissorbato 80; cerca de 0,25% a cerca de 0,5% p/p de estearato de POE 40; cerca de 0,1% p/p de polímero reticulado de acrilatos/C10-C30 alquil acrilato; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0053] Em uma modalidade, aqui proporcionada é uma composição oftálmica consistindo essencialmente em cerca de 0,125% p/p de óleo de linhaça; cerca de 0,125% p/p de óleo de rícino; cerca de 0,02% p/p de BHT; cerca de 0,5% p/p de CMC de sódio; cerca de 0,25% p/p de carnitina; cerca de 1% p/p de glicerina; cerca de 0,25% p/p de eritritol; cerca de 1,5% p/p de trealose; cerca de 0,6% p/p de ácido bórico; cerca de 0,5% p/p de polissorbato 80; cerca de 0,25% a cerca de 0,5% p/p de estearato de POE 40; a cerca de 0,1% p/p de polímero reticulado de acrilatos/C10-C30 alquil acrilato; e água; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

[0054] Em outras modalidades, a composição oftálmica compreende, consiste essencialmente em, ou consiste nas emulsões exemplificativas específicas proporcionadas nas Tabelas 3-10 abaixo. Em cada caso, a percentagem em peso pode ser aproximada, o que significa que cada ingrediente está presente em cerca da percentagem em peso especificada (isto é, a percentagem em peso pode variar pelas quantidades tal como definidas por "cerca de" aqui). Em outras modalidade, a percentagem em peso proporcionada é exatamente a proporcionada.

[0055] Composições específicas contendo óleo de linhaça (também conhecido como óleo de linho) como fonte de ácidos graxos ômega-3 estão listados na Tabela 3. Verificou- se que estas composições exibiam excelente estabilidade química e física. Outras composições com boa estabilidade química/física são proporcionadas nos exemplos que se seguem.

[0056] Tabela 3:

EXEMPLOS

[0057] Os seguintes exemplos não limitativos são feitos para fins ilustrativos. Cada exemplo representa pelo menos uma modalidade aqui proporcionada.

[0058] Exemplo 1: A adição de BHA e BHT na fase oleosa de uma emulsão designada como "Formulação 5" melhora a estabilidade química dos óleos ômega-3 nas referidas emulsões em comparação com a "Formulação 4" que não contém BHA ou BHT. Ver FIG. 1. A degradação do óleo ômega-3 é observada dentro de dois meses em emulsões que não contêm BHA e BHT (OmE-B) armazenadas à temperatura ambiente e 40°C, enquanto que as que contêm BHA e BHT (OmE-C) são estáveis a todas as 3 temperaturas durante este período. A composição da Formulação 4 e da Formulação 5 é apresentada na Tabela 4 abaixo.

[0059] Tabela 4

[0060] Exemplo 2: A adição de BHA e BHT na fase oleosa melhorou a estabilidade física aos óleos ômega-3 em emulsão. A formulação 6 contendo apenas BHA/BHT em fase oleosa manteve o seu aspecto opaco branco em todas as condições de armazenamento (5°C, 25°C e 40°C) ao longo de 3 meses, enquanto se verificava descoloração para emulsões contendo α-tocoferol e palmitato de ascorbil durante a mesma duração (Formulações 7 e 8). Verificou-se que a descoloração era devida à degradação química de ácidos graxos ômega-3. Os dados apresentados referem-se a amostras armazenadas a 40°C durante 3 meses.

[0061] Tabela 5

[0062] Exemplo 3: A inclusão de excipientes que são descritos na literatura como antioxidantes solúveis em óleo, tais como alfa-tocoferol e vitamina E-acetato, surpreendentemente piorou a estabilidade química de ômega-3 óleos em emulsão. Ver FIG. 2. Não se observou qualquer impacto significativo de aditivos solúveis em água, tais como piruvato ou EDTA na estabilidade de óleos ômega-3. A composição de cada uma das emulsões testadas é apresentada na Tabela 10 no final destes exemplos.

[0063] Exemplo 4: As composições de formulação foram otimizadas para selecionar ingredientes para proporcionar a máxima estabilidade para as composições de emulsão ômega-3. As composições de duas formulações de chumbo exemplificativas (Formulação 1 e Formulação 3) são mostradas na Tabela 6 abaixo.

[0064] Tabela 6

[0065] A Tabela 6 mostra a estabilidade química e física das formulações exemplificativas. A análise de óleo de linhaça foi feita por LCMS por quantificação do triglicerídeo de ácido linolênico (componente de ômega-3). Nenhuma degradação significativa do triglicerídeo do ácido linolênico foi observada e todos os resultados foram dentro do erro analítico para o método (± 10%). As formulações 1 e 3 permaneceram todas brancas/translúcidas em cor sem descoloração, formação de creme ou separação de óleo após armazenamento durante 5 meses a 25°C e 40°C. Ver Tabela 6.

[0066] Exemplo 5: Realizou-se uma análise de tamanho de globo de cada uma das Formulações 1 e 3 para avaliar a estabilidade do componente de ômega-3. Ver Tabela 7 abaixo. Não foram observadas alterações no tamanho dos glóbulos das emulsões ao longo de três meses de monitorização da estabilidade. Estes resultados confirmam ainda a estabilidade das emulsões das Formulações 1 e 3 e outras emulsões semelhantes de ômega-3 contendo BHT e/ou BHA.

[0067] Tabela 7

[0068] Exemplo 6:A análise de pH e osmolalidade foi realizada para avaliar adicionalmente a estabilidade dos componentes de ômega-3 nas formulações de teste. Ver Tabela 8 abaixo. As formulações de teste não mostraram alterações ao longo de 3 meses de monitorização da estabilidade, demonstrando a estabilidade química e física das emulsões de ômega-3.

[0069] A tolerabilidade das emulsões de teste foi avaliada em um modelo de coelho. Verificou-se que as formulações 1 e 3 eram bem toleradas. Ver FIG. 3. Embora cada uma delas fosse bem tolerada, a Formulação 1 demonstrou a menor pontuação de desconforto in vivo, mostrando que a emulsão foi particularmente bem tolerada.

[0070] Tabela 8

[0071] Tabela 9

[0072] Tabela 10a

[0073] Tabela 10b

Métodos de Tratamento

[0074] São aqui proporcionados métodos para o diagnóstico, tratamento ou prevenção de ceratoconjuntivite ou síndrome do olho seco. Os métodos de diagnóstico, tratamento ou prevenção aqui descritos podem ser realizados pela aplicação tópica de uma composição aqui proporcionada diretamente ao olho ou ao tecido ao redor do olho.

[0075] As anormalidades da película de lágrima incluem uma deficiência absoluta ou parcial na produção de lágrima aquosa é conhecida como keratoconjunctivitis sicca, ou KCS. A Keratoconjunctivitis sicca é tipicamente causada por uma produção inadequada de lágrimas. A camada de lágrima aquosa é afetada, resultando em deficiência de lágrima aquosa ou hipossecreção lacrimal. A glândula lacrimal não produz lágrimas suficientes para manter toda a conjuntiva e córnea cobertas por uma camada completa. Isso geralmente ocorre em pessoas que são saudáveis. O aumento da idade está associado à diminuição da produção de lágrima. Este é o tipo mais comum encontrado em mulheres pós-menopáusicas. As causas incluem idiopática, alacrima congênita, xeroftalmia, ablação da glândula lacrimal e denervação sensorial. Em casos raros, pode ser um sintoma de doenças vasculares de colágeno, incluindo artrite reumatoide, granulomatose de Wegener e lúpus eritematoso sistêmico.

[0076] Em casos relativamente leves, o principal sintoma de keratoconjunctivitis sicca é uma sensação de corpo estranho ou um risco leve. Isso pode progredir para se tornar uma constante e intensa queimação ou sensação irritativa que pode ser debilitante para um paciente. As formas mais severas podem evoluir para o desenvolvimento de ceratite filamentar, uma condição dolorosa caracterizada pelo aparecimento de numerosos fios ou filamentos ligados à superfície da córnea. Evidências sugerem que esses filamentos representam quebras na continuidade das células epiteliais corneais normais. O corte criado pelo movimento da pálpebra puxa esses filamentos, causando dor. A gestão dessa fase da keratoconjunctivitis sicca é muito difícil.

[0077] Uma complicação frequente de keratoconjunctivitis sicca é uma infecção secundária. Parecem ocorrer várias rupturas nos mecanismos de defesa normais do olho, presumivelmente atribuíveis a uma diminuição da concentração de lisozima antibacteriana nas lágrimas aquosas de um paciente que sofre de keratoconjunctivitis sicca.

[0078] Embora akeratoconjunctivitis sicca possa se desenvolver na ausência de qualquer outra anormalidade evidente do sistema, há uma associação da keratoconjunctivitis sicca com a doença sistêmica. Akeratoconjunctivitis sicca pode ocorrer como parte de um envolvimento sistêmico maior conhecido como síndrome de Sjogren. Classicamente, consiste em olhos secos, boca seca e artrite. Síndrome de Sjogren e doenças auto-imunes associadas à síndrome de Sjogren também são condições associadas à deficiência de lágrima aquosa. Drogas como isotretinoína, sedativos, diuréticos, antidepressivos tricíclicos, anti- hipertensivos, contraceptivos orais, anti-histamínicos, descongestionantes nasais, betabloqueadores, fenotiazinas, atropina e analgésicos como a morfina podem causar ou agravar esta condição. A infiltração das glândulas lacrimais por sarcoidose ou tumores, ou fibrose pós-radiação das glândulas lacrimais também pode causar esta condição. Histologicamente, na keratoconjunctivitis sicca (como parte da síndrome de Sjogren ou isoladamente), as alterações iniciais observadas nas glândulas lacrimais são as de infiltrados linfocíticos e de células plasmáticas focais associadas à degeneração do tecido glandular. Estas alterações assemelham-se àquelas vistas na doença autoimune em outro tecido, dando origem à especulação de que a keratoconjunctivitis sicca tem uma base autoimune.

[0079] Akeratoconjunctivitis sicca pode também ser causada por uma composição de lágrima anormal que resulta em uma evaporação rápida ou destruição prematura das lágrimas. Quando causada por evaporação rápida, é denominada olhos secos por evaporação. Nesta condição, embora a glândula lacrimal produza uma quantidade suficiente de lágrimas, a taxa de evaporação das lágrimas é muito rápida. Há uma perda de água das lágrimas que resulta em lágrimas que são muito "salgadas" ou hipertônicas. Como resultado, toda a conjuntiva e córnea não podem ser mantidas cobertas com uma camada completa de lágrimas durante certas atividades ou em certos ambientes.

[0080] Em geral, os sintomas do olho seco podem ser causados pelo envelhecimento, uma vez que a produção de lágrimas tende a diminuir com a idade. O olho seco também pode ser causado por lesões no olho, queimaduras, diabetes ou por adenovírus. O olho seco também pode ser causado pelo uso de lentes de contato ou por procedimentos cirúrgicos oculares.

[0081] Por conseguinte, em algumas modalidades, aqui proporcionados são métodos para o tratamento de keratoconjunctivitis sicca ou síndrome do olho seco em um humano ou outro mamífero, com ou sem agentes terapêuticos, tal como causado por qualquer um ou mais dos fatores acima mencionados ou outros fatores, utilizando as composições oftálmicas aqui descritas. Em algumas modalidades, aqui proporcionados são métodos para o tratamento de keratoconjunctivitis sicca ou síndrome do olho seco em um humano ou outro mamífero, com ou sem agentes terapêuticos, tal como causado por qualquer um ou mais dos fatores acima ou outros fatores, pela aplicação tópica das composições oftálmicas aqui descritas.

[0082] Conforme aqui proporcionado, o termo "tratamento" tal como aqui utilizado refere-se a uma abordagem (por exemplo, um procedimento ou regime) para obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. "Tratar" uma doença, distúrbio ou condição significa que a extensão, as manifestações clínicas indesejáveis, ou ambas, de uma doença, distúrbio ou condição são diminuídas e/ou a duração da progressão é retardada (isto é, alongada no tempo), em comparação com não tratar a doença, distúrbio ou condição. Para os fins dos métodos aqui divulgados, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas (por exemplo, sintomas da síndrome do olho seco), diminuição da extensão do distúrbio, estado estabilizado (isto é, não piora) do distúrbio, retardamento ou abrandamento da progressão do distúrbio, melhora ou paliação do distúrbio e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável.

[0083] Conforme aqui proporcionado, os termos "quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz" e semelhantes no contexto das composições e métodos aqui descritos referem-se no sentido habitual a uma quantidade que é suficiente para produzir um resultado desejado. Consequentemente, uma quantidade terapeuticamente eficaz empregada em um tratamento é uma quantidade suficiente para reduzir a extensão, manifestação clínica indesejável, de ambos, de uma doença, distúrbio ou condição.

[0084] LASIK (Laser in situ keratomileusis) e outros procedimentos de correção da visão podem causar olhos secos depois que eles penetram na superfície do olho e reduzem a sensibilidade do nervo corneano. Em alguns casos, o olho não percebe a necessidade de lubrificação e resultada na produção de lágrimas inadequada. Portanto, aqui proporcionados são métodos de tratamento de olho seco incidente ou induzido por cirurgia ocular. A cirurgia ocular inclui, mas não se limita a LASIK, procedimentos de extração de lentícula de pequena incisão (SMILE) e procedimentos de catarata. Ver Ocul. Surf. ,8:135-145 (2010); Ophthamology, 107:2131-2135 (2000).

[0085] Em uma modalidade, o método de tratamento melhora os sintomas da disfunção lacrimal pós-LASIK. Em uma outra modalidade, o método de tratamento melhora os sintomas da disfunção lacrimal da cirurgia pós-catarata. Em uma outra modalidade, o método de tratamento melhora os sintomas da disfunção de corte de cirurgia pós-SMILE.

[0086] Os termos "um", "uma," "o/a" e referentes similares usados aqui (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser interpretados no sentido de abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma neste documento ou claramente contrariado pelo contexto. Todos os métodos descritos neste documento podem ser executados em qualquer ordem adequada a menos que indicado de outra forma neste documento ou claramente contrariado de outra forma pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como") proporcionados aqui destina-se meramente a esclarecer melhor a invenção e não constitui uma limitação ao escopo da invenção de outra forma reivindicada. Nenhuma linguagem usada no relatório descritivo deve ser interpretada como indicativa de qualquer elemento não reivindicado como essencial à prática da invenção.

[0087] Agrupamentos de elementos alternativos ou modalidades da divulgação divulgados aqui não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos encontrados aqui. Está previsto que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos em, ou excluídos de um grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorre, o relatório descritivo é considerado como contendo o grupo como modificado, assim, cumprindo a descrição de todos os grupos de Markush usados nas reivindicações acrescentadas.

[0088] Em suma, deve ser entendido que as modalidades da divulgação divulgadas aqui são ilustrativas dos princípios das reivindicações. Outras modificações que podem ser empregadas estão no escopo das reivindicações. Desse modo, a título de exemplo, mas não de limitação, modalidades alternativas podem ser utilizadas em conformidade com os ensinamentos deste. Adequadamente, as reivindicações não se limitam às incorporações precisamente como mostradas e descritas.

Claims (7)

1. Composição oftálmica para o tratamento de olho seco em que a composição é uma emulsão caracterizada por compreender 1% p/p de glicerina, 0,5% p/p de carboximetilcelulose de sódio, 0,5% p/p de polissorbato 80, 0,125% p/p de óleo de linhaça, 0,125% p/p de óleo de rícino, 0,25% p/p de estearato de POE40, 0,02% p/p de hidroxitolueno butilado (BHT), 0,1% p/p de pemulen, 0,25% p/p de L-carnitina, 0,25% p/p de eritritol, 1,5% p/p de trealose, 0,6% p/p ácido bórico e água; em que as concentrações definidas acima incorporam a limitação de +/- 10% dos valores definidos; e em que a composição oftálmica não inclui um conservante antimicrobiano.

2. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição não incluir hidroxianisol butilado (BHA).

3. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 1% p/p de glicerina, 0,5% p/p de carboximetilcelulose de sódio, 0,5% p/p de polissorbato 80, 0,125% p/p de óleo de linhaça, 0,125% p/p de óleo de rícino, 0,25% p/p de estearato de POE40, 0,02 % p/p de BHT, 0,1% p/p de pemulen, 0,25% p/p de L-carnitina, 0,25% p/p de eritritol, 1,5% p/p de trealose, 0,6% p/p de ácido bórico e água; e em que as concentrações definidas acima incorporam a limitação de +/- 10% dos valores definidos.

4. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição consistir de 1% p/p de glicerina, 0,5% p/p de carboximetilcelulose de sódio, 0,5% p/p de polissorbato 80, 0,125% p/p de óleo de linhaça, 0,125% p/p de óleo de rícino, 0,25% p/p de estearato de POE40, 0,02% p/p de BHT, 0,1% p/p de pemulen, 0,25% p/p de L-Carnitina, 0,25% p/p de eritritol, 1,5% p/p de trealose, 0,6% p/p de ácido bórico e água; e em que as concentrações definidas acima incorporam a limitação de +/- 10% dos valores definidos.

5. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a composição consistir em 1% p/p de glicerina, 0,5% p/p de carboximetilcelulose de sódio, 0,5% p/p de polissorbato 80, 0,125% p/p de óleo de linhaça, 0,125% p/p de óleo de rícino, 0,25% p/p de estearato de POE40, 0,02% p/p de BHT, 0,1% p/p de pemulen, 0,25% p/p de L-carnitina, 0,25% p/p de eritritol, 1,5% p/p de trealose, 0,6% p/p de ácido bórico e água; e em que as concentrações definidas acima incorporam a limitação de +/- 10% dos valores definidos.

6. Composição de emulsão oftálmica, caracterizada por compreender 0,1% a 1% p/p de óleo de linhaça; 0,1% a 1% p/p de óleo de rícino; 0,001% a 0,05% p/p de BHT; 0,25% a 1% p/p de carboximetilcelulose de sódio; 0,1% a 0,5% p/p de carnitina; 0,1% a 2% p/p de glicerina; 0,1% a 0,5% p/p de eritritol; 0,5% a 3% p/p de trealose; 0,1% a 2% p/p de ácido bórico; 0,1% a 2% p/p de polissorbato 80; 0,1% a 2% p/p de estearato de POE 40; 0,05% a 1% p/p de crosspolímero acrilatos/C10-30 alquil acrilato; e água; em que as faixas definidas acima incorporam a limitação de +/- 10% dos valores definidos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.

7. Composição de emulsão oftálmica, caracterizada por compreender 0,1% a 1% p/p de óleo de linhaça; 0,1% a 1% p/p de óleo de rícino; 0,001% a 0,05% p/p de BHT; 0,001% a 0,05% p/p de BHA; 0,25% a 1% p/p de carboximetilcelulose de sódio; 0,1% a 0,5% p/p de carnitina; 0,1% a 2% p/p de glicerina; 0,1% a 0,5% p/p de eritritol; 0,5% a 3% p/p de trealose; 0,1% a 2% p/p de ácido bórico; 0,1% a 2% p/p de polissorbato 80; 0,1% a 2% p/p de estearato de POE 40; 0,1% a 1% p/p de crosspolímero acrilatos/C10-30 alquil acrilato; e água; em que as faixas definidas acima incorporam a limitação de +/- 10% dos valores definidos; e em que a composição não inclui um conservante antimicrobiano.