BR112017010313B1 - Método para monitorar eficácia de uma terapia de células-tronco mesenquimais alogênicas para cardiomiopatia - Google Patents
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Abstract
materiais e métodos para tratar disfunção endotelial e métodos para monitorar eficácia de terapia em um indivíduo. a presente invenção refere-se à materiais e métodos para tratar disfunção endotelial em um indivíduo que precisa do mesmo. métodos para determinar a eficácia de tratamento também são fornecidos.
Description
[0001] Esta invenção foi realizada com o apoio do governo dos Estados Unidos da América sob concessão no R01 HL 110737-01, concedida pelos Institutos Nacionais de Saúde, Coração, Pulmão e pelo Instituto do Sangue. O governo dos Estados Unidos da América tem determinados direitos sob a invenção.
[0002] A presente invenção refere-se a materiais e métodos para tratar disfunção endotelial em um indivíduo humano e para monitorar eficácia de terapia de células-tronco mesenquimais em um indivíduo que sofre de um distúrbio cardiovascular.
[0003] A insuficiência cardíaca (HF) permanece uma das principais causas de morbidade e mortalidade nos Estados Unidos1. A falha na circulação é distinguida não é apenas por função cardíaca deprimida, mas também por disfunção endotelial2. A disfunção endotelial produz resistência vascular sistêmica aumentada, o que aumenta estresse da insuficiência cardíaca e contribui para sintomatologia de HF3,4. A disfunção endotelial também é um componente crucial da patofisiologia de diversos distúrbios cardiovasculares (CV) e se manifesta em pacientes com fatores de risco de CV, como arteroesclerose, hipertensão e diabetes mellitus5,6. Além disso, células progenitoras endoteliais (EPCs) regulam a saúde da vasculatura incorporando-se no endotélio, substituindo-se células endoteliais lesionadas e secretando-se fatores angiogênicos que ativam células endoteliais maduras7,8. A saber, pacientes com HF têm níveis de EPC de circulação e bioatividade7 reduzi- dos.
[0004] Um método para monitorar a eficácia de uma terapia para disfunção endotelial é fornecido. Em um aspecto, o método compreende determinar níveis de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) e células progenitoras endoteliais (EPCs) em uma primeira amostra do indivíduo antes da administração de uma terapia para disfunção endotelial; e determinar níveis de VEGF e EPCs em uma segunda amostra do indivíduo após a administração da terapia para disfunção endotelial; em que um nível reduzido de VEGF e um nível aumentado de EPCs na segunda amostra em comparação com níveis de VEGF e EPCs na primeira amostra é indicativo de tratamento eficaz da disfunção endotelial. Em algumas modalidades, a terapia para disfun-ção endotelial compreende terapia de células-tronco mesenquimais. Em algumas modalidades, a terapia de células-tronco mesenquimais compreende a administração de terapia de células-tronco mesenqui- mais alogênicas para o indivíduo.
[0005] De modo alternativo, a invenção fornece um método para monitorar eficácia de uma terapia para disfunção endotelial que compreende determinar níveis de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) e células progenitoras endoteliais (EPCs) em uma amostra do indivíduo após a administração da terapia para disfunção endotelial e mediante comparação dos níveis de VEGF e EPC com um critério predeterminado, por exemplo, níveis de VEGF e EPC de indivíduos saudáveis. Um nível reduzido de VEGF (de modo que o nível de VEGF na amostra seja comensurável com um nível de VEGF em indivíduos saudáveis) e um nível aumentado de EPCs (de modo que o nível de EPCs seja comensurável com um nível de EPCs em indivíduos saudáveis) na amostra em comparação com o critério predeterminado é indi-cativo de tratamento eficaz da disfunção endotelial. Qualquer terapia para disfunção de célula endotelial é contemplada no presente documento; em um aspecto, a terapia é uma terapia baseada em célula, como administração de células-tronco (por exemplo, células-tronco mesenquimais).
[0006] Também é descrito no presente documento um método pa ra monitorar eficácia de uma terapia de células-tronco mesenquimais em um indivíduo que sofre de um distúrbio cardiovascular que compreende determinar um nível de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) em uma amostra do indivíduo após a administração da terapia de células-tronco e em comparação com o nível de VEGF com um critério predeterminado, por exemplo, nível de VEGF dos indivíduos saudáveis. Um nível reduzido de VEGF na amostra de modo que o mesmo seja comensurável com um nível de VEGF em indivíduos saudáveis é indicativo de terapia de células-tronco eficaz.
[0007] As etapas para determinar o nível de VEGF e/ou EPCs na amostra são realizadas por quaisquer meios, como aqueles conhecidos na técnica e descritos abaixo. Por exemplo, a determinação do nível de VEGF em uma amostra implica quantificar a quantidade de proteína de VEGF na amostra, em alguns aspectos da invenção, embora quantificar a quantidade de VEGF DNA ou mRNA também seja contemplado. Em algumas modalidades, o método compreende isolar EPCs da amostra, cultura dos EPCs durante pelo menos 24 horas e determinar o número de unidades de formação de colônia (CFUs).
[0008] Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra de sangue ou amostra de soro.
[0009] A descrição fornece adicionalmente um método para identi ficar disfunção endotelial em um indivíduo que compreende determinar um nível de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) em uma amostra do indivíduo; e determinar um nível de células progenitoras endoteliais (EPCs) na amostra do indivíduo, em que um nível elevado de VEGF na amostra e um nível reduzido de EPC na amostra é indicativo de disfunção endotelial no indivíduo
[0010] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um método para tratar disfunção endotelial em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar a um indivíduo terapia de células-tronco mesenquimais alogênicas (MSCs) em uma quantidade eficaz para reduzir níveis de VEGF de circulação e aumentar níveis de EPCs no indivíduo tratando, dessa maneira, a disfunção endotelial. Em algumas modalidades, o indivíduo que está sofrendo de um distúrbio cardiovascular como, por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomio- patia dilatada idiopática e cardiomiopatia isquêmica. Em diversas modalidades, o método aprimora o tônus vascular.
[0011] As células-tronco mesenquimais são administradas de acordo com qualquer método adequado, incluindo aqueles conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, as células são administradas de modo local. Em algumas modalidades, as células são administradas por injeção transendocardíaca.
[0012] As células-tronco mesenquimais são opcionalmente admi nistradas em uma quantidade que está na faixa de cerca de 20 milhões a cerca de 100 milhões de células. Em algumas modalidades, as células-tronco mesenquimais são administradas em uma quantidade que está na faixa de cerca de 20 milhões a cerca de 30 milhões de células, ou cerca de 20 milhões a cerca de 40 milhões de células, ou cerca de 20 milhões a cerca de 50 milhões de células, ou cerca de 20 milhões a cerca de 60 milhões de células, ou cerca de 20 milhões a cerca de 70 milhões de células, ou cerca de 20 milhões a cerca de 80 milhões de células, ou cerca de 20 milhões a cerca de 90 milhões de células, ou cerca de 30 milhões a cerca de 50 milhões de células, ou cerca de 30 milhões a cerca de 70 milhões, ou cerca de 30 milhões a cerca de 90 milhões de células, ou cerca de 50 milhões a cerca de 100 milhões de células. Em algumas modalidades, cerca de 20 milhões, ou cerca de 25 milhões, ou cerca de 30 milhões, ou cerca de 35 milhões, ou cerca de 40 milhões, ou cerca de 45 milhões, ou cerca de 50 milhões, ou cerca de 55 milhões, ou cerca de 50 milhões, ou cerca de 55 milhões, ou cerca de 60 milhões, ou cerca de 65 milhões, ou cerca de 70 milhões, ou cerca de 75 milhões, ou cerca de 80 milhões, ou cerca de 85 milhões, ou cerca de 90 milhões, ou cerca de 95 milhões, ou cerca de 100 milhões de células-tronco mesenquimais são administradas ao indivíduo.
[0013] Em algumas modalidades, a administração das células- tronco mesenquimais ao indivíduo resulta em um aumento em vasodi- latação fluxo-mediada (FMD) no indivíduo de pelo menos 3%.
[0014] Em qualquer um dos métodos descritos no presente docu mento, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0015] Figura 1. Função endotelial em pacientes com insuficiência cardíaca, incluindo cardiomiopatia dilatada e isquêmica. A Figura 1A mostra que pacientes (n=22) no estudo prejudicaram EPC-CFUs em comparação com controles saudáveis (n=10, ****P<0,001). A Figura 1B mostra que pacientes (n=22) no estudo reduziram % de FMD em comparação com controles saudáveis (n=10, **P=0,0017).
[0016] Figura 2. As unidades de formação de colônia endotelial em pacientes com insuficiência cardíaca tratados com células-tronco me- senquimais ou alogênicas ou autólogas (MSCs). A Figura 2A mostra que pacientes tratados com MSCs alogênicas tinham um aprimoramento significativo em EPC-CFUs em 3 meses após o tratamento (n=15, ****P<0,001). A Figura 2B mostra que pacientes tratados com MSCs autólogas não tiveram alteração em EPC-CFUs após o tratamento (n=7). As Figuras 2C e 2E mostram EPC-CFUs representativas transferidas para placas em fibronectina durante 5 dias antes da admi- nistração de MSC (magnificação 20x). As Figuras 2D e 2F mostram EPC-CFYs representativas transferidas para placas em fibronectina durante 5 dias após a administração de MSC (magnificação 20x).
[0017] Figura 3. As medições de vasodilatação fluxo-mediada (FMD) antes e após o tratamento de células-tronco mesenquimais (MSC). A Figura 3A mostra que pacientes tratados com MSCs alogê- nicas teve um aumento em % de FMD 3 meses após a injeção (n=15, ***P<0,001). A Figura 3B mostra que pacientes tratados com MSCs autólogas não tiveram diferença significativa em % de FMD 3 meses após a injeção (n=7, P=NS). A Figura 3C mostra que a correlação entre a alteração absoluta em % de FMD e a alteração absoluta em EPF- CFUs de linha de base em 3 meses após a injeção de MSC em todos os pacientes (P<0,001, R=0,684).
[0018] Figura 4. Concentração de soro de VEGF em pacientes e controles. A Figura 4A demonstra que pacientes (n=14) tiveram um nível maior de VEGF de circulação em comparação com controles (n=9) na linha de base (P=0,0009). A Figura 4B demonstra que pacientes que receberam MSCs alogênicas (n=9) tiveram uma redução em níveis de soro de VEGF após a injeção (Δ-547,5±350,8 pg/ml), enquanto pacientes que receberam MSCs autólogas (n=5) tiveram um aumento em soro de VEGF após a injeção (Δ814,1±875,8) e houve uma diferença entre grupos (**P=0,0012). A Figura 4C mostra que há uma correlação entre EPC-CFUs e soro de VEGF em pacientes tanto na linha de base quanto 3 meses após o tratamento com MSC (R=- 0,421, P=0,026). A Figura 4D mostra que a alteração em EPC-CFUs da linha de base para 3 meses após o tratamento foi fortemente correlacionada com a alteração em VEGF (R=-0,863, P<0,001).
[0019] A presente descrição tem como base, pelo menos em par te, a descrição de que níveis de Fator de Crescimento Endotelial Vas- cular (VEGF) de circulação aumentados, opcionalmente, em combinação com níveis de células progenitoras endoteliais (EPCs) reduzidos, é indicativo de disfunção endotelial em um indivíduo, e níveis de VEGF reduzidos e níveis de EPCs aumentados são indicativos de eficácia de terapia para disfunção endotelial, tônus vascular e doença cardiovascular. Os dados fornecidos no presente documento demonstraram que a administração de terapia de células-tronco mesenquimais alogênicas (MSCs) a indivíduos que sofrem de bioatividade de EPC estimulada por insuficiência cardíaca e vasodilatação fluxo-mediada restaurada para normal. A capacidade de MSCs alogênicas excedeu amplamente aquela de MSCs autólogas na restauração da função endotelial, aperfeiçoando formação de CFU de EPC e suprimindo níveis de VEGF. Juntas, essas revelações oferecem novas visões clínicas melhores para a bioatividade de MSCs, sugerem um princípio terapêutico inovador para distúrbios distinguidos por disfunção endotelial, e fornecem marcadores de diagnóstico úteis para detectar e medir tratamento bem-sucedido.
[0020] MSCs são células-tronco adultas que são reveladas de mo do prototípico em medula óssea e têm a capacidade de se diferenciarem em múltiplos tipos de célula. As mesmas estimulam a proliferação e a diferenciação de células precursoras endógenas e desempenham um papel crucial na manutenção de nichos de células-tronco27. Além disso, MSCs secretam fatores de parácrino que participam em angio- gênese, cardiomiogênese, neovascularização, estimulação de outras células-tronco endógenas, e regulação do sistema imunológico28,29. Embora MSCs sejam conhecidos por estimular células precursoras cardíacas e atividade de ciclo celular no coração, seu papel na estimulação de outras populações precursoras endógenas é, até os dias atuais, desconhecido. Os dados fornecidos no presente documento estabelecem que MSCs estimulam a ativação de EPC endógeno, aumen- tando o número e a qualidade de EPCs funcionais. Essas revelações sugerem que o aumento de EPCs pode representar um mecanismo inovador de ação pela qual MSCs exerce efeitos biológicos favoráveis.
[0021] Ao longo da última década, houve um interesse emergente no uso de MSCs em distúrbios CV30. Os testes clínicos demonstraram um perfil de segurança principal para administração de MSC, e sugeriram eficácia em pacientes com HF30-32; no entanto, mecanismo sobre- jacente (mecanismos sobrejacentes) de ação continuam a ser vigorosamente debatidos. O exemplo revelou que injeções de MSC alogêni- ca em pacientes tanto em HF isquêmica quanto não isquêmica resulta em um aprimoramento na função endotelial especificamente restaurando-se função de EPC, FMD, e reduzindo-se níveis de VEGF para normais oferece uma nova percepção principal nos mecanismos de ação de MSCs. Na população de estudo, VEGF de soro aumentado correlacionada com EPC-CFUs diminuídas, consistente com a ideia de que VEGF desempenha um papel compensatório, uma descrição também relatada em pacientes com aneurisma cerebral26. As revelações fornecidas no presente documento estabelecem que MSCs alogênicas podem ser empregadas para estimular a bioatividade de EPC, aprimoram respostas vasodilatadoras fisiológicas arteriais e diminuem a mo-bilização de citocina desfavorável em pacientes com doença de CV e outros distúrbios associados à disfunção endotelial.
[0022] Os dados fornecidos no presente documento demonstram que as MSCs alogênicas restauraram a função endotelial em pacientes até um grau que excede amplamente aquele de MSCs autólogas. No estudo descrito abaixo, todos os doadores de células-tronco alogê- nicas eram saudáveis, doadores jovens entre as idades de 20 e 35. Os pacientes que recebem suas próprias células-tronco não apenas tinham doenças crônicas subjacentes, mas também eram mais velhos (entre as idades de 45 e 75). MSCs autólogas envelhecendo podem prejudicar a sobrevivência, diferenciação e capacidade para recrutar EPCs para áreas de dano, reduzindo finalmente sua eficácia terapêuti- ca38,39.
[0023] População de Estudo: Os pacientes com HF foram admiti dos em POSEIDON-DCM (NCT01392625), "A Phase I/II, Randomized Pilot Study of the Comparative Safety and Efficacy de Transendocardial Injection of Autologous Mesenchymal Stem Cells Versus Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Patients with Nonischemic Dilated Cardiomyopathy" e em TRIDENT (NCT02013674), "The TRansendocardial Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis Study". Em PODEIDON-DCM, definiu-se que os pacientes recebessem aleatoriamente entrega transendocardíaca ou de 100 milhões de MSCs alogê- nicas ou autólogas. MSCs autólogas foram derivadas da medula óssea do paciente (aspiração de crista ilíaca) em 4 a 6 semanas antes da cateterização cardíaca. No estudo TRIDENT, pacientes de ICM receberam de modo aleatório ou 20 ou 100 milhões de MSCs alogênicas de modo transendocardíaco. MSCs alogênicas foram fabricadas pelo Cell Manufacturing Program da Universidade de Miami. Indivíduos saudáveis (n=10) foram admitidos na faixa de idades entre 22 a 58 anos e em ambos os gêneros. Todos os indivíduos forneceram consentimento informado por escrito e o estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board da Universidade de Miami.
[0024] Unidades de Formação de Colônia Endotelial (EPC-CFUs): As amostras de sangue periférico foram obtidas de pacientes antes e 3 meses após a injeção de MSC. EPCs foram isoladas de amostras com o uso de Ficoll-Paque e 5 milhões de células foram cultivadas em placas revestidas com Fibronectina de 6 cavidades (biociências de BD) em meio de CFU-Hill (tecnologias de células-tronco, cat#05900)17. As células não aderentes foram coletadas 48 horas depois e 1 milhão de células foram cultivadas em placas revestidas com Fibronectina de 24 cavidades. No dia 5, EPC-CFUs foram contadas em 5 cavidades e a média foi obtida.
[0025] Vasodilatação Fluxo-mediada (FMD): As medições de diâ metro de artéria braquial e % de FMD foram realizadas pela manhã, após um jejum ao longo da noite. O braço direito do indivíduo foi imobilizado em uma posição estendida, e a artéria braquial foi varrida por meio de ultrassom em 5 a 10 cm acima da fossa antecubital17,18. Uma braçadeira braquial foi, então, inflada para uma pressão supra sistólica (40 a 50 mmHg acima da pressão sistólica) durante 5 minutos. De modo subsequente, a braçadeira foi deflacionada e o diâmetro de artéria braquial foi registrado durante 3 minutos.
[0026] ELISA de VEGF: Os níveis de fator de crescimento de en- dotélio vascular (VEGF) de soro (Invitrogen #KHG0111) foram medidos em pacientes de DCM na linha de base e 6 meses após tratamento com MSC alogênica (n=6) ou autóloga (n=5). Em pacientes de ICM (n=4), VEGF foi medido na linha de base e 3 meses após tratamento com MSC alogênica. Pacientes de ICM e DCM que receberam MSCs alogênicas foram combinados e em comparação com pacientes que receberam autólogas. Por fim, VEGF foi medido em controles (n=9).
[0027] Proteína C-reativa: A proteína C-reativa (CRP) foi avaliada com o uso de um método nefelométrico no qual amostras de plasma sanguíneo foram incubadas com partículas de látex revestidas com anticorpos monoclonais de CRP. A sensibilidade analítica foi de 0,2 mg/l e os resultados foram relatados em mg/l.
[0028] Análise Estatística: Para avaliar a diferença entre grupos autólogos e alogênicos, um teste T unilateral, não pareado foi usado. Para media a diferença antes e após o tratamento em cada grupo, tanto um teste T bilateral pareado quanto um ANOVA unilateral foram uti- lizados. As correlações foram medidas com o uso de correlação de Pearson, assumindo uma distribuição gaussiana. Os dados são apresentados como meio e desvio padrão do meio. Para determinar a diferença entre grupos de tratamento de HUVEC, um teste T unilateral, não pareado foi usado.
[0029] Características de Linha de base: Um total de 22 pacientes foi analisado para esse estudo. Quinze pacientes receberam MSCs alogênicas e 7 pacientes receberam MSCs autólogas. As características de linha de base dos indivíduos de estudo estão resumidas na Tabela 1. Idade e gênero foram distribuídos de modo uniforme. Tabela 1. Sumário de pacientes (n=22) e controles saudáveis (n=10). Pacientes são divididos por etiologia e tra-tamento de célula: Os pacientes de DCM que recebem MSCs alogênicas (n=9), pacientes de DCM que recebem MSCs autólogas (n=7) e pacientes de ICM que recebem MSCs alogênicas (n=6).
[0030] EPC-CFUs e FMD em Pacientes com Insuficiência Cardía ca e Indivíduos Saudáveis: Pacientes com cardiomiopatia isquêmica (n=15), bem como não isquêmica (n=6) tinham disfunção endotelial na linha de base, distinguida por uma capacidade reduzida para formar EPC-CFUs e uma resposta de FMD deficiente (Figura 1). Especificamente, pacientes tiveram contagem de EPC-CFU reduzida em comparação com controles saudáveis (4±3 versus 25±16, respectivamente, P<0,001), bem como % diminuída de FMD (5,6±3,2 versus 9,2±4, respectivamente, P=0,0017).
[0031] EPC-CFUs em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Tra tados com MSCs: Os pacientes foram avaliados para EPC-CFUs antes e 3 meses após tratamento com MSC. Os pacientes que receberam MSCs alogênicas tiveram um aprimoramento significativo no número de pós-tratamento de EPC-CFUs (Δ10±5, P<0,001, Figura 2A). Por outro lado, os pacientes que receberam MSCs autólogas não mostram aprimoramento (Δ1±3, P=NS, Figura 2B). Além disso, foi comparado o tratamento com MSC alogênica versus tratamento com MSC autóloga, e MSCs alogênicas foram superiores na estimulação de formação de colônia de EPC (P=0,02).
[0032] EPC-CFUs também foram examinados quanto à morfolo gia. EPCs de pacientes com HF tinham formação de colônia desorganizada e incompleta (Figura 2C e E), resultando em aglomerações que falharam em formar colônias funcionais. Três meses após tratamento com MSC alogênica, as colônias de paciente foram organizadas e saudáveis em aparência (Figura 2D e F). Essas revelações sugerem que terapia de MSC transendocardíaca estimula a bioatividade de EPC em pacientes com HF tanto de etiologia isquêmica quanto não isquêmica.
[0033] FMD em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Tratados com MSCs: Todos os pacientes foram avaliados com o uso de FMD de artéria braquial antes e 3 meses após a injeção de MSC. Os pacientes que receberam MSCs alogênicas tiveram um aprimoramento drástico em % de FMD (Δ3,7±3%, P=0,001, Figura 3A). Em contrapartida, os pacientes que receberam MSCs autólogas não tiveram aprimoramento e a maior parte de pacientes tiveram sintomas agravados 3 meses após o tratamento (Δ-0,46±3%, Figura 3B).
[0034] A diferença entre tratamento com MSCs autólogas e MSCs alogênicas foi analisada. Houve uma diferença impactante entre os dois tipos de célula (P=0,005), sugerindo que MSCs autólogas não restauram função endotelial nessa população de pacientes. Também foi avaliada a correlação entre EPC-CFUs e % de FMD em todos os pacientes e revelada uma correlação altamente significativa entre ΔFMD% e ΔEPC-CFUs (P<0,001, R=0,684, Figura 3C).
[0035] Avaliação de VEGF em Pacientes que recebem MSCs Au- tólogas e Alogênicas: Os níveis de VEGF de circulação em soro de pacientes e controle saudável foram determinados. Na linha de base, os pacientes tiveram VEGF de circulação altamente elevada em comparação com controles (1.130,3±803,3 versus 2,0±5,9 pg/ml, P<0,001, Figura 4A). MSCs alogênicas reduziram níveis de VEGF (-547,5±350,8 pg/ml, P=0,002), embora os pacientes que receberam MSCs autólogas tivessem um aumento em VEGF (814,1±875,8 pg/ml, Figura 4B). Ademais, houve uma diferença significativa entre pacientes que receberam MSCs alogênicas versus pacientes que receberam MSCs autó- logas (P=0,0012, Figura 4B).
[0036] Os níveis de VEGF correlacionados com EPC-CFUs (P=0,026, R=-0,421, Figura 4C). Ainda mais impactante foi uma correlação significativa entre a alteração em VEGF e a alteração em EPC- CFUs da linha de base para três meses após o tratamento (R=0,863, P<0,001, Figura 4G). A saber, níveis altos de VEGF correlacionados com níveis baixos de EPCs, evidenciados pelo grupo autólogo. Por outro lado, níveis inferiores de VEGF correlacionados com níveis altos de EPC-CFUs, ilustrados pelos grupos alogênicos. Em conjunto, esses dados demonstram que MSCs estimulam mobilização de EPC e suprimem elevações compensatórias em concentrações de VEGF de circulação.
[0037] Esse Exemplo demonstra um resultado de eficácia clinica mente relevante e potente de terapia transendocardíaca com MSCs em pacientes com HF avançado. MSCs alogênicas restauraram a dilatação de artéria braquial fluxo-mediada, bioatividade de EPC, e níveis de VEGF para normal. Conforme as anomalias na função vascular de pacientes com doença de CV são demonstradas como sendo altamente preditivas de resultados adversos e progressão da doença, direcionar função endotelial é uma estratégia terapêutica significativa. Os dados também revelaram VEGF como um indicador inovador para tratamento bem-sucedido de disfunção endotelial, restauração de tônus vascular e atenuação de complicações de doença cardiovascular. Os indivíduos que demonstraram FMD aprimorado exibiram níveis de VEGF de circulação reduzidos, bem como níveis mais altos de EPC- CFUs, em comparação com indivíduos com insuficiência cardíaca que não demonstraram aprimoramento em FMD. REFERÊNCIAS: 1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2014 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2014;129:e28-e292. 2. Blum A. Heart failure--new insights. The Israel Medical Association journal : IMAJ 2009;11:105-11. 3. Marti CN, Gheorghiade M, Kalogeropoulos AP, Georgiopoulou VV, Quyyumi AA, Butler J. Endothelial Dysfunction, Arterial Stiffness, and Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology 2012;60:1455-69. 4. Santiago R, Antoni B-G. Vascular dysfunction in idiopathic dilated cardiomyopathy. Nature Reviews Cardiology 2009;6:590-8. 5. Schulman IH, Zhou MS, Raij L. Interaction between nitric oxide and angiotensin II in the endothelium: role in atherosclerosis and hypertension. Journal of hypertension Supplement : official journal of the International Society of Hypertension 2006;24:S45-50. 6. Polovina MM, Potpara TS. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders. Postgraduate medicine 2014;126:38-53. 7. Zampetaki A, Kirton JP, Xu Q. Vascular repair by endothelial progenitor cells. Cardiovascular Research 2008;78:413-21. 8. Rehman J, Li J, Orschell CM, March KL. Peripheral Blood "Endothelial Progenitor Cells" Are Derived From Monocyte/Macrophages and Secrete Angiogenic Growth Factors. Circulation 2003;107:1164-9. 9. Schulman IH, Hare JM. Key developments in stem cell therapy in cardiology. Regen Med 2012;7:17-24. 10. Karantalis V, Balkan W, Schulman IH, Hatzistergos KE, Hare JM. Cell-based therapy for prevention and reversal of myocardial remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012;303:H256-70. 11. Williams AR, Hare JM. Mesenchymal stem cells: biology, patho-physiology, translational findings, and therapeutic implications for cardiac disease. Circulation research 2011;109:923-40. 12. Suncion VY, Schulman IH, Hare JM. Concise review: the role of clinical trials in deciphering mechanisms of action of cardiac cell-based therapy. Stem Cells Translational Medicine 2012;1:29-35. 13. Hatzistergos KE, Quevedo H, Oskouei BN, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells stimulate cardiac stem cell proliferation and differentiation. Circulation research 2010;107:913-22. 14. Chen L, Tredget EE, Wu PY, Wu Y. Paracrine factors of mesenchymal stem cells recruit macrophages and endothelial lineage cells and enhance wound healing. PloS one 2008;3:e1886. 15. Werner N, Kosiol S, Schiegl T, et al. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2005;353:999- 1007. 16. Shantsila E, Watson T, Lip GY. Endothelial progenitor cells in car-diovascular disorders. J Am Coll Cardiol 2007;49:741-52. 17. Hill JM, Zalos G, Halcox JPJ, et al. Circulating Endothelial Progenitor Cells, Vascular Function, and Cardiovascular Risk. New England Journal of Medicine 2003;348:593-600. 18. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. Journal of the American College of Cardiology 2002;39:257-65. 19. Werner N, Wassmann S, Ahlers P, et al. Endothelial progenitor cells correlate with endothelial function in patients with coronary artery disease. Basic research in cardiology 2007;102:565-71. 20. Shantsila E, Watson T, Lip GYH. Endothelial Progenitor Cells in Cardiovascular Disorders. Journal of the American College of Cardiology 2007;49:741-52. 21. Schmidt-Lucke C, Rossig L, Fichtlscherer S, et al. Reduced Number of Circulating Endothelial Progenitor Cells Predicts Future Cardiovascular Events: Proof of Concept for the Clinical Importance of Endogenous Vascular Repair. Circulation 2005;111:2981-7. 22. Chin BSP, Chung NAY, Gibbs CR, Blann AD, Lip GYH. Vascular endothelial growth factor and soluble P-selectin in acute and chronic congestive heart failure. The American Journal of Cardiology 2002; 90:1258-60. 23. Tsai WC, Li YH, Huang YY, Lin CC, Chao TH, Chen JH. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular dam age in hypertension. Clinical Science 2005;109:39-43. 24. Seko Y, Fukuda S, Nagai R. Serum levels of endostatin, vascular endothelial growth factor (VEGF) and hepatocyte growth factor (HGF) in patients with acute myocardial infarction undergoing early reperfusion therapy. Clinical Science 2004;106:4. 25. Eleuteri E, Di Stefano A, Tarro Genta F, et al. Stepwise increase of angiopoietin-2 serum levels is related to haemodynamic and functional impairment in stable chronic heart failure. European Journal of Cardio-vascular Prevention & Rehabilitation 2011;18:607-14. 26. Wei H, Mao Q, Liu L, et al. Changes and function of circulating en-dothelial progenitor cells in patients with cerebral aneurysm. Journal of neuroscience research 2011;89:1822-8. 27. Williams AR, Hare JM. Mesenchymal Stem Cells: Biology, Patho-physiology, Translational Findings, and Therapeutic Implications for Cardiac Disease. Circulation Research 2011;109:923-40. 28. Gnecchi M, Zhang Z, Ni A, Dzau VJ. Paracrine Mechanisms in Adult Stem Cell Signaling and Therapy. Circulation Research 2008;103:1204-19. 29. Caplan AI, Dennis JE. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. Journal of Cellular Biochemistry 2006;98:1076-84. 30. Telukuntla KS, Suncion VY, Schulman IH, Hare JM. The Advancing Field of Cell-Based Therapy: Insights and Lessons From Clinical Trials. Journal of the American Heart Association 2013;2. 31. Hare JM, Traverse JH, Henry TD, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, dose-escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (prochymal) after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009;54:2277-86. 32. Hare JM, Fishman JE, Gerstenblith G, et al. Comparison of allogeneic vs autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells delivered by transendocardial injection in patients with ischemic cardio myopathy: The poseidon randomized trial. JAMA 2012;308:2369-79. 33. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, et al. Number and Migratory Activity of Circulating Endothelial Progenitor Cells Inversely Correlate With Risk Factors for Coronary Artery Disease. Circulation Research 2001;89:e1-e7. 34. Franz Alber H, Dulak J, Frick M, et al. Atorvastatin decreases vascular endothelial growth factor in patients with coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology 2002;39:1951-5. 35. Yu KR, Kang KS. Aging-related genes in mesenchymal stem cells: a mini-review. Gerontology 2013;59:557-63. 36. Bustos ML, Huleihel L, Kapetanaki MG, et al. Aging Mesenchymal Stem Cells Fail to Protect Because of Impaired Migration and Antiinflammatory Response. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014;189:787-98. 37. Efimenko A, Dzhoyashvili N, Kalinina N, et al. Adipose-Derived Mesenchymal Stromal Cells From Aged Patients With Coronary Artery Disease Keep Mesenchymal Stromal Cell Properties but Exhibit Char-acteristics of Aging and Have Impaired Angiogenic Potential. Stem Cells Translational Medicine 2013. 38. Asumda FZ. Age-associated changes in the ecological niche: impli-cations for mesenchymal stem cell aging. Stem cell research & therapy 2013;4:47. 39. Chang EI, Loh SA, Ceradini DJ, et al. Age Decreases Endothelial Progenitor Cell Recruitment Through Decreases in Hypoxia-Inducible Factor 1α Stabilization During Ischemia. Circulation 2007;116:2818-29.
Claims (2)
1. Método para monitorar eficácia de uma terapia de células-tronco mesenquimais alogênicas para cardiomiopatia em um indivíduo caracterizado pelo fato de que: determinar níveis de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) e células progenitoras endoteliais (EPCs) em uma primeira amostra do indivíduo antes da administração de uma terapia de células-tronco mesenquimais; e determinar níveis de VEGF e EPCs em uma segunda amostra do indivíduo após a administração de uma terapia; em que um nível reduzido de VEGF e um nível aumentado de EPCs na segunda amostra em comparação com os níveis de VEGF e EPC na primeira amostra é indicativo de tratamento eficaz da cardi- omiopatia.
2. Método para monitorar eficácia de terapia de células- tronco mesenquimais alogênicas em um indivíduo que sofre de cardi- omiopatia, caracterizado pelo fato de que compreende determinar um nível de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) em uma amostra do indivíduo após a administração da terapia de células- tronco e comparar o nível de VEGF com um critério predeterminado, em que um nível reduzido de VEGF na amostra é indicativo de tratamento eficaz com terapia de células-tronco mesenquimais alogênicas
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