BR112017009476B1 - POLYMER DRUG DEVICE UNIT, METHOD FOR PREPARING A POLYMER DRUG DEVICE UNIT, USE OF A POLYMER DRUG DEVICE UNIT, AND, KIT - Google Patents

Abstract

UNIDADE POLIMÉRICA DE DISPOSITIVO PARA FÁRMACO, MÉTODOS PARA PREPARAÇÃO DE UMA UNIDADE POLIMÉRICA DE DISPOSITIVO PARA FÁRMACO E PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DA ENDOMETRIOSE, USO DE UMA UNIDADE POLIMÉRICA DE DISPOSITIVO PARA FÁRMACO, KIT, METABOLITOS DE QUINAGOLIDA, E, USO DE METABOLITOS DE QUINAGOLIDA. A presente invenção baseia-se na identificação de um grupo de copolímeros em blocos de poliuretano que são particularmente adequados para uso em unidades poliméricas farmacêuticas de dispositivo para fármaco e que oferecem um controle melhorado da liberação de fármaco. Em particular, é provida uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco compreendendo um copolímero em bloco de poliuretano que pode ser obtido por reação conjunta de um poli(óxido de alquileno); um composto difuncional; um isocianato difuncional; e opcionalmente um copolímero em bloco compreendendo blocos de poli(óxido de alquileno); e quinagolida como um agente farmaceuticamente ativo. As unidades de dispositivo para fármaco podem encontrar aplicação no tratamento e/ou prevenção da endometriose.POLYMER DRUG DEVICE UNIT, METHODS FOR PREPARING A POLYMER DRUG DEVICE UNIT AND FOR TREATMENT AND/OR PREVENTION OF ENDOMETRIOSIS, USE OF A POLYMER DRUG DEVICE UNIT, KIT, METABOLITES OF QUINAGOLIDE, AND, USE OF METABOLITES OF QUINAGOLIDE. The present invention is based on the identification of a group of polyurethane block copolymers that are particularly suitable for use in pharmaceutical polymeric device-to-drug units and that offer improved control of drug release. In particular, there is provided a polymeric drug device unit comprising a polyurethane block copolymer that can be obtained by reacting together a poly(alkylene oxide); a difunctional compound; a difunctional isocyanate; and optionally a block copolymer comprising poly(alkylene oxide) blocks; and quinagolide as a pharmaceutically active agent. Device-to-drug units may find application in the treatment and/or prevention of endometriosis.

Description

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

[001] A presente invenção refere-se a uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco de liberação controlada sólida formada por um copolímero em bloco de poliuretano e que compreende a quinagolida do agonista de dopamina, particularmente na forma de um anel vaginal destinado à liberação prolongada de fármaco para um paciente. A unidade polimérica de dispositivo para fármaco é particularmente, embora não exclusivamente, destinada ao tratamento da endometriose.[001] The present invention relates to a polymeric solid controlled-release drug device unit formed from a polyurethane block copolymer and comprising the dopamine agonist quinagolide, particularly in the form of a vaginal ring intended for prolonged release. of drug for a patient. The polymeric drug device unit is particularly, although not exclusively, intended for the treatment of endometriosis.

FUNDAMENTOSFUNDAMENTALS

[002] A endometriose é uma doença ginecológica crônica dependente de estrogênio patologicamente caracterizada pela presença de tecido tipo endometrial fora do útero principalmente localizado no peritônio, que reveste a cavidade abdominal, os ovários e o septo retovaginal. A endometriose é um importante contribuinte para a dor pélvica e diminuição da fertilidade. As células do tipo endometrial em áreas fora do útero (endometriose) são influenciadas por alterações hormonais e respondem de forma semelhante às células encontradas no útero, resultando em uma resposta inflamatória acompanhada de angiogênese, aderências, fibrose, cicatrizes, infiltração neuronal, e distorção anatômica. A endometriose está associada a vários sintomas desagradáveis, incluindo dismenorreia, dispareunia, dor pélvica e infertilidade. Em uma subpopulação de pacientes, a endometriose pode se tornar uma doença agressiva e debilitante.[002] Endometriosis is a chronic estrogen-dependent gynecological disease pathologically characterized by the presence of endometrial-like tissue outside the uterus mainly located in the peritoneum, which lines the abdominal cavity, the ovaries and the rectovaginal septum. Endometriosis is a major contributor to pelvic pain and decreased fertility. Endometrial-type cells in areas outside the uterus (endometriosis) are influenced by hormonal changes and respond similarly to cells found in the uterus, resulting in an inflammatory response accompanied by angiogenesis, adhesions, fibrosis, scarring, neuronal infiltration, and anatomical distortion . Endometriosis is associated with several unpleasant symptoms, including dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic pain and infertility. In a subpopulation of patients, endometriosis can become an aggressive and debilitating disease.

[003] Não há cura para a endometriose, mas em muitas mulheres ela é diminuída após a menopausa. Em pacientes nos anos reprodutivos, a endometriose é meramente controlada e envolve cursos repetidos de terapia médica, terapia cirúrgica ou ambos. O objetivo é proporcionar alívio da dor, restringir a progressão da doença e restaurar ou preservar a fertilidade quando necessário. As terapias médicas para endometriose incluem: tratamento com progesterona ou progestinas, terapia contraceptiva hormonal, esteroides supressivos com atividade androgênica, como danazol e gesterona, tratamento de agonistas de hormônio liberador de gonadotropina e inibidores de aromatase que bloqueiam a formação de estrogênio. Essas terapias médicas têm um efeito antiovulatório que afeta negativamente a fecundidade.[003] There is no cure for endometriosis, but in many women it decreases after menopause. In patients in the reproductive years, endometriosis is merely controlled and involves repeated courses of medical therapy, surgical therapy, or both. The goal is to provide pain relief, restrict disease progression, and restore or preserve fertility when necessary. Medical therapies for endometriosis include: treatment with progesterone or progestins, hormonal contraceptive therapy, suppressive steroids with androgenic activity such as danazol and gesterone, treatment with gonadotropin-releasing hormone agonists, and aromatase inhibitors that block estrogen formation. These medical therapies have an antiovulatory effect that negatively affects fertility.

[004] O uso de quinagolida para o tratamento da endometriose é sugerido nas patentes US2012/0157489, US2010/0113499 e US2008/0293693. Em particular, a patente US2012/0157489 propõe o tratamento da endometriose através da administração de quinagolida por administração vaginal, por exemplo, por pessário ou comprimido vaginal, ou por anel vaginal.[004] The use of quinagolide for the treatment of endometriosis is suggested in patents US2012/0157489, US2010/0113499 and US2008/0293693. In particular, patent US2012/0157489 proposes the treatment of endometriosis through the administration of quinagolide by vaginal administration, for example, by pessary or vaginal tablet, or by vaginal ring.

[005] Quinagolida é um agonista do receptor de dopamina D2 que é usado para o tratamento de níveis elevados de prolactina. Está comercialmente disponível sob o nome comercial NORPROLAC® e é fabricada e usada sob a forma de sal cloridrato. A quinagolida tem a fórmula:e é N,N-dietil-N’-[(3S,4aS,10aR)-6-hidroxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octa-hidrobenzo[g]quinolin-3-il]sulfamida. O uso de quinagolida para tratar hiperprolactinemia é descrito em Eur. J. Endocrinol, 1 de fevereiro de 2006 154 páginas 187-195.[005] Quinagolide is a dopamine D2 receptor agonist that is used to treat high prolactin levels. It is commercially available under the trade name NORPROLAC® and is manufactured and used in the form of hydrochloride salt. Quinagolide has the formula: and is N,N-diethyl-N'-[(3S,4aS,10aR)-6-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g] quinolin-3-yl]sulfamide. The use of quinagolide to treat hyperprolactinemia is described in Eur. J. Endocrinol, February 1, 2006 154 pages 187-195.

[006] O uso de anéis vaginais para administrar fármacos de maneira de liberação prolongada é conhecido por uma série de referências anteriores. WO2009/094573 descreve o uso de anéis vaginais de poliuretano para a administração de progesterona. Outras publicações descrevem o uso de anéis vaginais de poliuretano para a dispensação prolongada de vários fármacos, incluindo WO2010/019226, WO2004/096151, US4.235.988 e WO2005/004837, WO2013/013172. A publicação de patente anterior WO2008/007046 de Terapêutica Controlada descreve o uso de polímeros de elastômeros de poliuretano termoplásticos hidrofílicos que são adequados para a produção de composições de liberação controlada para a liberação de agentes farmaceuticamente ativos durante um período prolongado de tempo; e particularmente seu uso em pessários, supositórios ou anéis vaginais. O uso de elastômeros de poliéter uretano para a dispensação de fármacos anti-HIV também é descrito em M.R. Clark et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 101, No. 2, fevereiro de 2012 e também WO2012/066000.[006] The use of vaginal rings to administer drugs in a prolonged release manner is known from a number of previous references. WO2009/094573 describes the use of polyurethane vaginal rings for the administration of progesterone. Other publications describe the use of polyurethane vaginal rings for prolonged dispensing of various drugs, including WO2010/019226, WO2004/096151, US4,235,988 and WO2005/004837, WO2013/013172. Previous Controlled Therapeutics patent publication WO2008/007046 describes the use of hydrophilic thermoplastic polyurethane elastomer polymers that are suitable for producing controlled release compositions for releasing pharmaceutically active agents over an extended period of time; and particularly its use in pessaries, suppositories or vaginal rings. The use of polyether urethane elastomers for dispensing anti-HIV drugs is also described in M.R. Clark et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 101, No. 2, February 2012 and also WO2012/066000.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[007] A presente invenção baseia-se na identificação de uma coorte de copolímeros em bloco de poliuretano que são particularmente adequados para uso em unidades farmacêuticas poliméricas de dispositivos para fármaco e que oferecem um controle melhorado da liberação do fármaco. Especificamente, os polímeros facilitam o controle e a manipulação da cinética e/ou características/propriedades da liberação inicial e prolongada. Quando carregados com quinagolida, verificou-se que os copolímeros em bloco de poliuretano identificados oferecem um melhor controle sobre a sua liberação inicial e de longo prazo. A presente invenção reside adicionalmente na verificação surpreendente de que a quinagolida dispensada de uma maneira de liberação prolongada usando um anel vaginal formado com (ou que compreende) os polímeros aqui descritos, é eficaz no tratamento e/ou na prevenção da condição crônica, endometriose.[007] The present invention is based on the identification of a cohort of polyurethane block copolymers that are particularly suitable for use in polymeric pharmaceutical units of drug devices and that offer improved control of drug release. Specifically, polymers facilitate the control and manipulation of initial and sustained release kinetics and/or characteristics/properties. When loaded with quinagolide, the identified polyurethane block copolymers were found to offer better control over their initial and long-term release. The present invention further resides in the surprising discovery that quinagolide dispensed in a sustained-release manner using a vaginal ring formed with (or comprising) the polymers described herein, is effective in treating and/or preventing the chronic condition, endometriosis.

[008] A presente invenção provê unidades farmacêuticas poliméricas de dispositivo para fármaco de liberação controlada compreendendo, carregadas com ou tendo dispersas na mesma, quinagolida. Especificamente, as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção são para a administração controlada e/ou prolongada de quinagolida e são formadas, projetadas e adaptadas para serem usadas, administradas ou colocadas intravaginalmente.[008] The present invention provides polymeric pharmaceutical units of controlled release drug device comprising, loaded with or having dispersed therein, quinagolide. Specifically, the polymeric drug device units of this invention are for the controlled and/or prolonged administration of quinagolide and are formed, designed and adapted to be used, administered or placed intravaginally.

[009] As unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção encontram aplicação particular no tratamento e/ou na prevenção de endometriose. Deve entender-se que os termos “tratamento” e “prevenção” abrangem qualquer redução ou ablação de sintomas experimentados por mulheres que sofrem de endometriose, bem como qualquer inibição geral e/ou desaceleração da progressão/desenvolvimento da endometriose. Por exemplo, os termos “tratamento” e/ou “prevenção” podem abranger qualquer redução, melhoria ou ablação de sintomas associados ou atribuíveis a dor pélvica (por exemplo, dismenorreia e dor pélvica não menstrual (NMPP)). Sem o desejo de se vincular à teoria, sugere-se que o grau de dor pélvica (e alterações da mesma) possa ser avaliado através da análise de alterações nos escores da escala de classificação numérica média (NRS) para dor pélvica geral (incluindo dor associada a dismenorreia e/ou NMPP). Essa análise pode ocorrer ao longo de um período que equivale ou que corresponde a 1 a 12, por exemplo, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 ou mesmo, por exemplo, 4 a 6 ciclos menstruais. A eficiência ou eficácia de qualquer tratamento com base na unidade de dispositivo para fármaco e/ou prevenção da endometriose pode ser adicional ou alternativamente avaliada por meio da análise do escore NRS médio diário para dispareunia ao longo de um período correspondente ou equivalente a cerca, por exemplo, 1 a 12, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 ou mesmo, por exemplo, 4 a 6 ciclos menstruais. Adicional ou alternativamente, a eficiência ou a eficácia de qualquer tratamento com base na unidade de dispositivo para fármaco e/ou prevenção da endometriose pode ser avaliada após ou durante cerca de 2, 3, 4, 5 e/ou 6 ciclos menstruais, por exemplo, análise ou determinação dos escores médios de severidade de sintomas e sinais totais individuais e compostos de Biberoglu e Behrman (B&B), questionários de qualidade de vida (como EHP-5) ou questionários de categorias globais de melhoria do paciente (PGIC) e redução do uso (frequência e quantidade) de medicação analgésica.[009] The polymeric drug device units of this invention find particular application in the treatment and/or prevention of endometriosis. It should be understood that the terms “treatment” and “prevention” encompass any reduction or ablation of symptoms experienced by women suffering from endometriosis, as well as any general inhibition and/or slowing of the progression/development of endometriosis. For example, the terms “treatment” and/or “prevention” may encompass any reduction, improvement or ablation of symptoms associated with or attributable to pelvic pain (e.g., dysmenorrhea and non-menstrual pelvic pain (NMPP)). Without wishing to be bound by theory, it is suggested that the degree of pelvic pain (and changes thereof) can be assessed by analyzing changes in mean numerical rating scale (NRS) scores for general pelvic pain (including pain associated with dysmenorrhea and/or NMPP). This analysis can occur over a period that is equivalent to or corresponds to 1 to 12, for example, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or even, for example, 4 to 6 menstrual cycles. The efficiency or effectiveness of any unit-based device-to-drug treatment and/or prevention of endometriosis may be additionally or alternatively assessed through analysis of the mean daily NRS score for dyspareunia over a period corresponding to or equivalent to ca. example, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or even, for example, 4 to 6 menstrual cycles. Additionally or alternatively, the efficiency or effectiveness of any device unit-based treatment for drug and/or prevention of endometriosis can be evaluated after or during about 2, 3, 4, 5 and/or 6 menstrual cycles, e.g. , analysis or determination of mean symptom severity scores and individual and composite Biberoglu and Behrman (B&B) total signs, quality of life questionnaires (such as EHP-5), or Patient Global Improvement Category (PGIC) and reduction questionnaires use (frequency and quantity) of analgesic medication.

[0010] Um versado na técnica reconhecerá que, quando a avaliação da eficiência e/ou eficácia da unidade de dispositivo para fármaco for avaliada por referência a algum estado de dor (como descrito acima), uma redução no aumento da dor experimentada por um indivíduo que foi administrado ou usou uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção pode indicar o tratamento bem-sucedido e/ou a prevenção da endometriose.[0010] One of skill in the art will recognize that, when evaluating the efficiency and/or effectiveness of the drug device unit is evaluated by reference to some pain state (as described above), a reduction in the increase in pain experienced by an individual that has been administered or used a drug device unit of this invention may indicate successful treatment and/or prevention of endometriosis.

[0011] De acordo com um primeiro aspecto, é provida uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco compreendendo: (i) um copolímero em bloco de poliuretano obtenível por reação conjunta de: (a) um poli(óxido de alquileno); (b) um composto difuncional; (c) um isocianato difuncional; e (d) opcionalmente um copolímero em bloco compreendendo blocos de poli(óxido de alquileno); e (ii) quinagolida como um agente farmaceuticamente ativo.[0011] According to a first aspect, there is provided a polymeric drug device unit comprising: (i) a polyurethane block copolymer obtainable by the joint reaction of: (a) a poly(alkylene oxide); (b) a difunctional compound; (c) a difunctional isocyanate; and (d) optionally a block copolymer comprising poly(alkylene oxide) blocks; and (ii) quinagolide as a pharmaceutically active agent.

[0012] Uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção pode ser chamada de uma unidade polimérica de combinação de dispositivo para fármaco - deve entender-se que estes dois termos são sinônimos.[0012] A drug device polymeric unit of this invention may be called a drug device combination polymeric unit - it should be understood that these two terms are synonymous.

[0013] Em vista do exposto acima, uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção pode compreender um copolímero em bloco de poliuretano e um agente ativo (por exemplo, quinagolida), cujo agente ativo está contido ou disperso dentro do polímero. Assim, as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção devem ser interpretadas como dispositivos que contêm fármaco ou ingrediente/agente ativo. Em vez disso, as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção funcionam ativamente como carreadores ou dispositivos para fármaco de liberação controlada. O termo “unidade de dispositivo para fármaco” pretende significar um produto combinado de fármaco e dispositivo/carreador (onde o dispositivo ou carreador pode atuar ativamente ou passivamente) em virtude do seu projeto, características físicas e/ou propriedades de formulação, permitem liberar o fármaco de forma controlada. Uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção é uma unidade integrada que pode compreender um sistema polimérico carregado com fármaco (agente ativo) ou um dispositivo polimérico carregado com fármaco (agente ativo) que, em uso, é capaz de dispensar e/ou eluir um agente ativo. As unidades de dispositivo para fármaco desta invenção podem ser para a dispensação controlada e/ou prolongada de um agente ativo. Deve notar-se que, embora esta invenção seja descrita com referência a uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco, podem ser contempladas outras formas de unidade de dispositivo para fármaco (cada uma compreendendo quinagolida), incluindo, por exemplo, emplastros transdérmicos (e semelhantes) impregnadas com ou contendo quinagolida.[0013] In view of the above, a polymeric drug device unit of this invention may comprise a polyurethane block copolymer and an active agent (e.g., quinagolide), which active agent is contained or dispersed within the polymer. Therefore, the drug device units of this invention should be interpreted as devices that contain drug or active ingredient/agent. Instead, the drug device units of this invention actively function as controlled release drug carriers or devices. The term “drug device unit” is intended to mean a combined drug and device/carrier product (where the device or carrier can act actively or passively) by virtue of its design, physical characteristics and/or formulation properties, allows release of the drug in a controlled manner. A drug device unit of this invention is an integrated unit that may comprise a drug-loaded polymeric system (active agent) or a drug-loaded polymeric device (active agent) that, in use, is capable of dispensing and/or eluting a drug. active agent. The drug device units of this invention may be for controlled and/or prolonged dispensing of an active agent. It should be noted that although this invention is described with reference to a polymeric drug device unit, other forms of drug device unit (each comprising quinagolide) may be contemplated, including, for example, transdermal patches (and the like). ) impregnated with or containing quinagolide.

[0014] Conforme descrito em mais detalhe a seguir, as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção podem assumir a forma de anéis poliméricos e/ou pessários carregados com fármaco (agente ativo) para uso intravaginal. Sem o desejo de se vincular à teoria, é apresentado que, além das vantagens associadas ao controle de qualquer liberação de fármaco inicial e prolongada, as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção oferecem certas melhorias em relação às formulações para administração oral. Por exemplo, o uso de uma unidade de dispositivo para fármaco intravaginal como descrito aqui facilitou a distribuição favorável do agente ativo (por exemplo quinagolida) da vagina para lesões de endometriose na cavidade pélvica sem qualquer efeito de primeira passagem. Além disso, os inventores mostraram que as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção são seguras e bem-toleradas pelos usuários (como mostrado no estudo clínico 000155, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, ver página 38 para uma descrição adicional). Além disso, as unidades do dispositivo para fármaco são formadas e adaptadas de tal modo que são retidas dentro da vagina por longos períodos de tempo. Além disso, as unidades do dispositivo para fármaco são autofixáveis. A quinagolida (C20H33N3O3S) é um agonista do receptor D2 seletivo com uma massa molecular de cerca de 395 g/mol. A presente invenção refere-se a unidades de dispositivo para fármaco que são carregadas com quinagolida ou que têm quinagolida dispersa na mesma. Quinagolida está disponível sob o nome comercial Norprolac® e, tal como aqui usado, o termo “quinagolida” inclui todas as formas comercialmente disponíveis, bem como derivados funcionais e variantes da mesma. O termo “quinagolida” abrange também todos os sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis (e ativos), incluindo, por exemplo, cloridrato de quinagolida. O cloridrato de quinagolida é um pó cristalino branco de alto ponto de fusão (231 a 237°C sob decomposição), que é pouco solúvel em água.[0014] As described in more detail below, the drug device units of this invention can take the form of polymeric rings and/or pessaries loaded with drug (active agent) for intravaginal use. Without wishing to be bound by theory, it is shown that, in addition to the advantages associated with controlling any initial and sustained drug release, the drug device units of this invention offer certain improvements over formulations for oral administration. For example, the use of an intravaginal drug device unit as described herein has facilitated favorable delivery of the active agent (e.g. quinagolide) from the vagina to endometriosis lesions in the pelvic cavity without any first pass effect. Furthermore, the inventors have shown that the drug device units of this invention are safe and well-tolerated by users (as shown in clinical study 000155, a randomized, double-blind, placebo-controlled study, see page 38 for a further description ). Furthermore, the drug device units are formed and adapted such that they are retained within the vagina for long periods of time. Furthermore, the drug device units are self-attaching. Quinagolide (C20H33N3O3S) is a selective D2 receptor agonist with a molecular mass of about 395 g/mol. The present invention relates to drug device units which are loaded with quinagolide or which have quinagolide dispersed therein. Quinagolide is available under the trade name Norprolac® and, as used herein, the term “quinagolide” includes all commercially available forms, as well as functional derivatives and variants thereof. The term “quinagolide” also encompasses all pharmaceutically acceptable (and active) salts and esters, including, for example, quinagolide hydrochloride. Quinagolide hydrochloride is a white crystalline powder with a high melting point (231 to 237°C under decomposition), which is poorly soluble in water.

[0015] O termo “quinagolida” também abrange quaisquer enantiômeros ativos identificados (por exemplo, o enantiômero (-) (ver fórmula 1 abaixo)). Como mostrado na Fórmula 1 e 2 abaixo, o cloridrato de quinagolida (C20H33N3O3S, HCl) é um racemato contendo os dois enantiômeros com configuração absoluta (3S, 4aS, 10aR) e (3R, 4aR, 10aS) respectivamente em uma razão 1:1. [0015] The term “quinagolide” also encompasses any identified active enantiomers (for example, the (-) enantiomer (see formula 1 below)). As shown in Formula 1 and 2 below, quinagolide hydrochloride (C20H33N3O3S, HCl) is a racemate containing the two enantiomers with absolute configuration (3S, 4aS, 10aR) and (3R, 4aR, 10aS) respectively in a 1:1 ratio .

[0016] Os dois principais metabólitos da quinagolida, N-desetila (também chamada de M1 ou SDZ 214-368) e N,N-didesetil N-desetila (também chamada de M1 ou SDZ 214-368) e N,N-didesetila (também chamada de M2 ou SDZ 214-992), podem ter afinidade de ligação D2s e potência similares à quinagolida; como tal, o termo “quinagolida”, tal como aqui usado, pode se estender aos metabólitos da quinagolida - incluindo, por exemplo, os metabólitos M1 e M2. O termo pode se estender a qualquer análogo ou derivado de quinagolida que seja metabolizado in vivo para um ou para ambos os metabólitos M1 e/ou M2.[0016] The two main metabolites of quinagolide, N-desethyl (also called M1 or SDZ 214-368) and N,N-didesethyl N-desethyl (also called M1 or SDZ 214-368) and N,N-didesethyl (also called M2 or SDZ 214-992), may have D2s binding affinity and potency similar to quinagolide; as such, the term “quinagolide”, as used herein, may extend to the metabolites of quinagolide - including, for example, the M1 and M2 metabolites. The term may extend to any analogue or derivative of quinagolide that is metabolized in vivo to one or both of the M1 and/or M2 metabolites.

[0017] Considerando que os metabólitos de quinagolida (M1/M2) são ativos (e úteis no tratamento e/ou na prevenção da endometriose, a presente invenção pode se estender aos metabólitos de quinagolida (M1/M2) (ou mesmo a qualquer outro dos sais de quinagolida ativos, derivados e/ou enantiômeros aqui descritos) para uso no tratamento e/ou na prevenção da endometriose. Além disso, a invenção pode se estender ao uso de metabólitos de quinagolida (M1/M2) (ou mesmo qualquer outro dos sais, derivados e/ou enantiômeros de quinagolida ativos aqui descritos) na fabricação de medicamentos para tratamento e/ou prevenção da endometriose. A invenção pode adicionalmente adotar métodos de tratamento ou prevenção de endometriose, ditos métodos compreendendo a etapa de administração, a um indivíduo com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um metabólito de quinagolida (M1/M2) (ou mesmo qualquer outro dos sais de quinagolida ativos, derivados e/ou enantiômeros aqui descritos).[0017] Considering that quinagolide metabolites (M1/M2) are active (and useful in the treatment and/or prevention of endometriosis, the present invention can extend to quinagolide metabolites (M1/M2) (or even to any other of the active quinagolide salts, derivatives and/or enantiomers described herein) for use in the treatment and/or prevention of endometriosis. Furthermore, the invention may extend to the use of quinagolide (M1/M2) metabolites (or indeed any other of the active quinagolide salts, derivatives and/or enantiomers described herein) in the manufacture of medicaments for treating and/or preventing endometriosis. The invention may additionally adopt methods of treating or preventing endometriosis, said methods comprising the step of administering, to a individual in need thereof, a therapeutically effective amount of a quinagolide metabolite (M1/M2) (or indeed any other of the active quinagolide salts, derivatives and/or enantiomers described herein).

[0018] Como tal, uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção pode compreender um copolímero em bloco de poliuretano como descrito acima e uma quantidade de cloridrato de quinagolida carregada ou dispersa no mesmo.[0018] As such, a polymeric drug device unit of this invention may comprise a polyurethane block copolymer as described above and an amount of quinagolide hydrochloride loaded or dispersed therein.

[0019] Deve notar-se que, ao longo deste relatório descritivo, o termo “compreender” é usado para denotar que modalidades da invenção “compreendem” as características notadas e, como tal, também podem incluir outras características. No entanto, no contexto desta invenção, o termo “compreender” também pode abranger modalidades em que a invenção “consiste essencialmente em” características relevantes ou “consiste” nas características relevantes.[0019] It should be noted that, throughout this specification, the term “comprise” is used to denote that embodiments of the invention “comprise” the noted features and, as such, may also include other features. However, in the context of this invention, the term “comprise” may also encompass embodiments in which the invention “consists essentially of” relevant features or “consists” of the relevant features.

[0020] O componente (a) pode compreender um ou mais poli(óxido(s) de alquileno). Os poli(óxido(s) de alquileno) contêm a ligação éter de repetição -R-O-R- e podem ter dois ou mais grupos hidroxila como grupos funcionais terminais. Eles podem ser fabricados pela adição catalisada de éteres cíclicos a um iniciador em uma reação aniônica de polimerização de abertura de anel. Por exemplo, os éteres cíclicos, tais como óxido de etileno e óxido de propileno, reagem com compostos que contêm hidrogênio ativo (iniciadores), tais como água, glicóis, polióis e aminas. Em alguns casos, um catalisador pode ser usado. Por exemplo, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio são frequentemente utilizados como catalisadores básicos.Após o grau desejado de polimerização ter sido alcançado, o catalisador pode ser neutralizado, removido por filtração e aditivos como antioxidantes podem ser adicionados.[0020] Component (a) may comprise one or more poly(alkylene oxide(s)). Alkylene poly(oxides) contain the repeating ether bond -R-O-R- and may have two or more hydroxyl groups as terminal functional groups. They can be manufactured by the catalyzed addition of cyclic ethers to an initiator in an anionic ring-opening polymerization reaction. For example, cyclic ethers, such as ethylene oxide and propylene oxide, react with active hydrogen-containing compounds (initiators), such as water, glycols, polyols, and amines. In some cases, a catalyst may be used. For example, potassium hydroxide or sodium hydroxide are often used as base catalysts. After the desired degree of polymerization has been achieved, the catalyst can be neutralized, removed by filtration and additives such as antioxidants can be added.

[0021] Pode ser feita uma grande variedade de copolímeros em bloco de poliuretano úteis de estruturas, comprimentos de cadeia e pesos moleculares variáveis. Por exemplo, selecionando o óxido ou óxidos, iniciador e condições de reação e catalisadores, é possível polimerizar uma série de polióis de poliéter que variam desde poli(óxido(s) de alquileno) de baixo peso molecular até polímeros de alto peso molecular. Esses polímeros são também chamados de polialquileno glicóis ou poliglicóis.[0021] A wide variety of useful polyurethane block copolymers of varying structures, chain lengths and molecular weights can be made. For example, by selecting the oxide or oxides, initiator and reaction conditions, and catalysts, it is possible to polymerize a series of polyether polyols ranging from low molecular weight poly(alkylene oxide(s)) to high molecular weight polymers. These polymers are also called polyalkylene glycols or polyglycols.

[0022] Nos copolímeros em bloco de poliuretano utilizados na presente invenção, o poli(óxido de alquileno) pode ser um polietileno glicol (PEG), um polipropileno glicol (PPG), um poli(óxido de tetrametileno) (PTMO) ou poli(óxido de hexametileno) (PHMO). O poli(óxido de alquileno) pode ser polipropileno glicol.[0022] In the polyurethane block copolymers used in the present invention, the poly(alkylene oxide) may be a polyethylene glycol (PEG), a polypropylene glycol (PPG), a poly(tetramethylene oxide) (PTMO) or poly( hexamethylene oxide) (PHMO). The poly(alkylene oxide) may be polypropylene glycol.

[0023] Polietileno glicóis contêm a unidade de repetição (CH2CH2O) e podem ter a estrutura HO(CH2CH2O)nH em que n é um número inteiro de tamanho variável dependendo do peso molecular do polietileno glicol. Os polietileno glicóis usados na presente invenção são geralmente polietileno glicóis lineares e/ou geralmente têm um peso molecular de 200 a 35.000 g/mol, particularmente 1.000 a 10.000 g/mol e especialmente 1.500 a 5.000 g/mol. Por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol.[0023] Polyethylene glycols contain the repeating unit (CH2CH2O) and can have the structure HO(CH2CH2O)nH where n is an integer of variable size depending on the molecular weight of the polyethylene glycol. The polyethylene glycols used in the present invention are generally linear polyethylene glycols and/or generally have a molecular weight of 200 to 35,000 g/mol, particularly 1,000 to 10,000 g/mol and especially 1,500 to 5,000 g/mol. For example, polyethylene glycol may have a molecular weight of approximately 2,000 g/mol.

[0024] Polipropileno glicóis contêm a unidade de repetição (CH2CH(CH3)O) e podem ter a estrutura HO(CH2CH(CH3)O)nH, em que n é um número inteiro de tamanho variável dependendo do peso molecular do polipropileno glicol. Os polipropileno glicóis usados na presente invenção são geralmente polipropileno glicóis lineares e/ou geralmente têm um peso molecular de 200 a 35.000 g/mol, particularmente 1.000 a 10.000 g/mol e especialmente 1.500 a 5.000 g/mol. Por exemplo, o polipropileno glicol pode ter um peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol.[0024] Polypropylene glycols contain the repeating unit (CH2CH(CH3)O) and can have the structure HO(CH2CH(CH3)O)nH, where n is an integer of variable size depending on the molecular weight of the polypropylene glycol. The polypropylene glycols used in the present invention are generally linear polypropylene glycols and/or generally have a molecular weight of 200 to 35,000 g/mol, particularly 1,000 to 10,000 g/mol and especially 1,500 to 5,000 g/mol. For example, polypropylene glycol may have a molecular weight of approximately 2,000 g/mol.

[0025] O polipropileno glicol tem propriedades físicas e químicas únicas devido à co-ocorrência de grupos hidroxila primários e secundários durante a polimerização e à multiplicidade de cadeias laterais de metila nos polímeros. A polimerização convencional de propileno glicol resulta num polímero atáctico. Os polímeros isotácticos existem principalmente no laboratório. Também podem ocorrer misturas de polímeros atáticos e isotácticos. O polipropileno tem muitas propriedades em comum com o polietileno glicol. Os polipropileno glicóis de todos os pesos moleculares são geralmente líquidos claros e viscosos com um ponto de escoamento baixo e que mostram uma relação inversa de solubilidade e temperatura, juntamente com uma rápida diminuição da solubilidade em água à medida que o peso molecular aumenta. Os grupos hidroxila terminais sofrem as reações típicas de álcoois primários e secundários. O grupo hidroxila secundário de polipropileno glicóis não é tão reativo como o grupo hidroxila primário em polietileno glicóis.[0025] Polypropylene glycol has unique physical and chemical properties due to the co-occurrence of primary and secondary hydroxyl groups during polymerization and the multiplicity of methyl side chains in the polymers. Conventional polymerization of propylene glycol results in an atactic polymer. Isotactic polymers exist mainly in the laboratory. Mixtures of atactic and isotactic polymers can also occur. Polypropylene has many properties in common with polyethylene glycol. Polypropylene glycols of all molecular weights are generally clear, viscous liquids with a low pour point that show an inverse relationship of solubility and temperature, along with a rapid decrease in water solubility as molecular weight increases. Terminal hydroxyl groups undergo the typical reactions of primary and secondary alcohols. The secondary hydroxyl group of polypropylene glycols is not as reactive as the primary hydroxyl group in polyethylene glycols.

[0026] Os copolímeros em bloco de poliuretano usados na presente invenção podem ser obtidos também por reação de um copolímero em bloco que compreende um bloco de poli(óxido de alquileno) juntamente com os componentes (a), (b) e (c). O copolímero em bloco que compreende um bloco de poli(óxido de alquileno) pode ser um copolímero em bloco de poli(óxido de alquileno). O copolímero em bloco pode compreender blocos de polietileno glicol, polipropileno glicol, um poli(óxido de tetrametileno) (PTMO), poli(óxido de hexametileno) (PHMO) e/ou polissiloxanos, tais como polidimetilsiloxano (PDMS). O copolímero em bloco pode compreender blocos de polietileno glicol e polipropileno glicol.[0026] The polyurethane block copolymers used in the present invention can also be obtained by reacting a block copolymer comprising a poly(alkylene oxide) block together with components (a), (b) and (c) . The block copolymer comprising a poly(alkylene oxide) block may be a poly(alkylene oxide) block copolymer. The block copolymer may comprise blocks of polyethylene glycol, polypropylene glycol, a poly(tetramethylene oxide) (PTMO), poly(hexamethylene oxide) (PHMO) and/or polysiloxanes, such as polydimethylsiloxane (PDMS). The block copolymer may comprise blocks of polyethylene glycol and polypropylene glycol.

[0027] A produção de copolímeros em bloco à base de óxido de propileno e óxido de etileno pode ser iniciada com etileno glicol, glicerina, trimetiloletano, trimetilolpropano, pentaeritritol, sorbitol, sacarose e diversos outros compostos. Também podem ser produzidos copolímeros em bloco misturados e alternados. Quando os grupos hidroxila secundários de PPG são tampados com óxidos de etileno, são produzidos copolímeros em bloco de PEG e PPG com grupos hidroxila primários terminais. Os grupos hidroxila primários são mais reativos com os isocianatos que os grupos hidroxila secundários. Os copolímeros de PEG-PPG-PEG e PPG-PEG-PPG usados na presente invenção são geralmente lineares com pesos moleculares na faixa de 200 a 14.000 g/mol. Por exemplo, os copolímeros em bloco de PEG-PPG- PEG e PPG-PEG-PPG usados na presente invenção podem ter um peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol.[0027] The production of block copolymers based on propylene oxide and ethylene oxide can be started with ethylene glycol, glycerin, trimethylolethane, trimethylolpropane, pentaerythritol, sorbitol, sucrose and several other compounds. Mixed and alternating block copolymers can also be produced. When the secondary hydroxyl groups of PPG are capped with ethylene oxides, block copolymers of PEG and PPG with terminal primary hydroxyl groups are produced. Primary hydroxyl groups are more reactive with isocyanates than secondary hydroxyl groups. The PEG-PPG-PEG and PPG-PEG-PPG copolymers used in the present invention are generally linear with molecular weights in the range of 200 to 14,000 g/mol. For example, the PEG-PPG-PEG and PPG-PEG-PPG block copolymers used in the present invention can have a molecular weight of approximately 2,000 g/mol.

[0028] Como será reconhecido, o teor de PEG no copolímero em bloco pode ser variado. Por exemplo, pode ser usado um copolímero de PEG- PPG-PEG que compreende aproximadamente 10% em peso de PEG. Em outros exemplos, pode ser usado um copolímero de PPG-PEG-PPG que compreende aproximadamente 50% em peso de PEG. Esses copolímeros de bloco exemplificativos estão tipicamente comercialmente disponíveis. No entanto, será reconhecido que os copolímeros de bloco com faixas de composição alternativas podem ser usados para prover dispositivos de dispensação farmacêutica de acordo com a invenção.[0028] As will be recognized, the PEG content in the block copolymer can be varied. For example, a PEG-PPG-PEG copolymer comprising approximately 10% by weight of PEG may be used. In other examples, a PPG-PEG-PPG copolymer comprising approximately 50% by weight of PEG may be used. Such exemplary block copolymers are typically commercially available. However, it will be recognized that block copolymers with alternative composition ranges can be used to provide pharmaceutical dispensing devices in accordance with the invention.

[0029] Nesta descrição, o termo “peso equivalente” é usado como significando o peso molecular médio em número dividido pela funcionalidade do composto.[0029] In this description, the term “equivalent weight” is used to mean the average molecular weight in number divided by the functionality of the compound.

[0030] O componente (b) pode compreender um ou mais compostos(s) difuncional(is). O composto difuncional é reativo com o isocianato difuncional. Os compostos difuncionais adequados incluem, por exemplo, dióis, diaminas e aminoálcoois.[0030] Component (b) may comprise one or more difunctional compound(s). The difunctional compound is reactive with the difunctional isocyanate. Suitable difunctional compounds include, for example, diols, diamines and aminoalcohols.

[0031] Geralmente, um diol de cadeia curta é usado como o composto difuncional. Por exemplo, dióis na faixa C3 a C20, particularmente C4 a C10, especialmente C4 a C6 podem ser usados. O diol pode ser um diol saturado ou insaturado. Podem ser usados dióis de cadeia ramificada ou linear. Exemplos representativos de dióis adequados incluem (mas não estão limitados a) 1,4- butanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,10-decanodiol, 1,12- dodecanodiol e 1,16-hexadecanodiol. Em alguns casos, o uso de um composto difuncional de fusão inferior, tal como o pentanodiol (por exemplo, 1,5- pentanodiol), pode aumentar a facilidade de fabricação do polímero. Por exemplo, o uso de pentanodiol pode ser particularmente útil quando se fabrica o polímero através de um processo de extrusão reativo.[0031] Generally, a short-chain diol is used as the difunctional compound. For example, diols in the range C3 to C20, particularly C4 to C10, especially C4 to C6 can be used. The diol can be a saturated or unsaturated diol. Branched or straight chain diols can be used. Representative examples of suitable diols include (but are not limited to) 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, 1,10-decanediol, 1,12-dodecanediol and 1,16-hexadecanediol. In some cases, the use of a lower melting difunctional compound, such as pentanediol (e.g., 1,5-pentanediol), can increase the ease of manufacturing the polymer. For example, the use of pentanediol can be particularly useful when manufacturing the polymer through a reactive extrusion process.

[0032] O componente (c) pode compreender um ou mais isocianato(s) difuncional(is). O isocianato difuncional pode ser um di-isocianato aromático, tal como difenilmetano-4,4’-di-isocianato. O isocianato difuncional pode ser um di-isocianato alifático, tal como diciclo-hexilmetano-4,4’-di-isocianato (DMDI), di-isocianato de hexametileno (HMDI), etc. Em uma modalidade, o isocianato difuncional é DMDI.[0032] Component (c) may comprise one or more difunctional isocyanate(s). The difunctional isocyanate may be an aromatic diisocyanate, such as diphenylmethane-4,4'-diisocyanate. The difunctional isocyanate can be an aliphatic diisocyanate, such as dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate (DMDI), hexamethylene diisocyanate (HMDI), etc. In one embodiment, the difunctional isocyanate is DMDI.

[0033] Em geral, a razão molar combinada dos componentes de partida (a), (b) e (d) deve ser igual à razão molar do componente de partida (c). Aderir a este princípio geral pode garantir uma estequiometria equilibrada e facilitar a reação completa (ou substancialmente completa) de todos os componentes do polímero de partida. Durante a reação dos componentes de partida, um ou mais parâmetros de reação podem ser monitorados para avaliar a estequiometria e/ou o progresso da reação/consumo dos componentes de partida. A razão molar dos componentes (a) para (b) para (c) está geralmente na faixa de 0,05 a 0,75 para 1 para 1,00 a 2,00. Nos casos em que o componente (d) também está presente, a razão dos componentes (a) para (b) para (c) para (d) está geralmente na faixa de 0,05 a 0,75 para 1 para 1,00 a 2,00 para 0,01 a 0,50. Em alguns casos, a razão molar pode estar na faixa de 0,05 a 0,25 para 1 para 1,05 a 1,5 para 0,025 a 0,30. Em outros casos, a razão molar de componentes pode estar na faixa de 0,05 a 0,20 para 1 para 1,1 a 1,4 para 0,03 a 0,25. Por exemplo, a razão molar de componentes pode ser aproximadamente 0,16 para 1 para 1,21 para 0,06.[0033] In general, the combined molar ratio of the starting components (a), (b) and (d) should be equal to the molar ratio of the starting component (c). Adhering to this general principle can ensure balanced stoichiometry and facilitate complete (or substantially complete) reaction of all components of the starting polymer. During the reaction of the starting components, one or more reaction parameters may be monitored to evaluate the stoichiometry and/or reaction progress/consumption of the starting components. The molar ratio of components (a) to (b) to (c) is generally in the range of 0.05 to 0.75 to 1 to 1.00 to 2.00. In cases where component (d) is also present, the ratio of components (a) to (b) to (c) to (d) is generally in the range of 0.05 to 0.75 to 1 to 1.00 to 2.00 to 0.01 to 0.50. In some cases, the molar ratio may be in the range of 0.05 to 0.25 to 1 to 1.05 to 1.5 to 0.025 to 0.30. In other cases, the molar ratio of components may be in the range of 0.05 to 0.20 to 1 to 1.1 to 1.4 to 0.03 to 0.25. For example, the molar ratio of components may be approximately 0.16 to 1 to 1.21 to 0.06.

[0034] Como será reconhecido pelo versado na técnica, as razões molares acima dos componentes têm base nos componentes (a) e (d) com pesos moleculares idealizados. A título de exemplo, onde o componente (a) é PPG e/ou o componente (b) é um copolímero em bloco de PPG-PEG-PPG, as razões molares acima se aplicam a cada um desses componentes com um peso molecular idealizado de 2000. Consequentemente, para garantir que as porcentagens em peso dos componentes (a), (b), (c) e opcionalmente (d) permaneçam consistentes no copolímero em bloco de poliuretano quando se usam diferentes matérias-primas, o versado na técnica pode ajustar a razão molar conforme apropriado (por exemplo, depois de verificar o peso molecular médio exato dos componentes (a) e (d)).[0034] As will be recognized by those skilled in the art, the above component molar ratios are based on components (a) and (d) with idealized molecular weights. By way of example, where component (a) is PPG and/or component (b) is a PPG-PEG-PPG block copolymer, the above molar ratios apply to each of these components having an idealized molecular weight of 2000. Consequently, to ensure that the weight percentages of components (a), (b), (c) and optionally (d) remain consistent in the polyurethane block copolymer when using different raw materials, the person skilled in the art can adjust the molar ratio as appropriate (e.g., after checking the exact average molecular weight of components (a) and (d)).

[0035] Os polímeros desta invenção são geralmente produzidos por reação de um ou mais dos componentes (por exemplo, componentes (a), (b) e (c) acima)) juntos na presença de um catalisador. Os catalisadores adequados podem incluir, por exemplo, catalisadores livres de estanho à base de carboxilatos metálicos, por exemplo, catalisadores de alcanoato de bismuto ou zinco. Tais catalisadores podem basear-se na complexação de bismuto ou zinco com ácidos orgânicos compreendendo de 2 a 12 átomos de carbono e que podem ser em cadeia ramificada ou linear, por exemplo, neodecanoato de bismuto. Exemplos representativos podem incluir, mas não estão limitados a, catalisadores vendidos sob o nome comercial BiCat® ou Borchi® Kat. Outros catalisadores que podem ser usados incluem, por exemplo, cloreto férrico, cloreto de bismuto, cloreto de zinco e cloreto de alumínio. Alternativamente, podem ser usados catalisadores à base de estanho (tais como octoato estanoso) e/ou catalisadores à base de amina (por exemplo, trietilenodiamina (TEDA) ou 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO)).[0035] The polymers of this invention are generally produced by reacting one or more of the components (for example, components (a), (b) and (c) above)) together in the presence of a catalyst. Suitable catalysts may include, for example, tin-free catalysts based on metal carboxylates, for example bismuth or zinc alkanoate catalysts. Such catalysts may be based on the complexation of bismuth or zinc with organic acids comprising from 2 to 12 carbon atoms and which may be branched or linear chain, for example, bismuth neodecanoate. Representative examples may include, but are not limited to, catalysts sold under the trade name BiCat® or Borchi® Kat. Other catalysts that can be used include, for example, ferric chloride, bismuth chloride, zinc chloride and aluminum chloride. Alternatively, tin-based catalysts (such as stannous octoate) and/or amine-based catalysts (e.g., triethylenediamine (TEDA) or 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO)) may be used.

[0036] O catalisador pode ser adicionado a um ou mais componentes na forma em que é fornecido ou limpo. Alternativamente, o catalisador pode ser adicionado a um ou mais dos componentes como uma solução ou dispersão. Por exemplo, o catalisador pode ser diluído em um solvente ou componente poliol da reação antes do uso. Solventes adequados podem incluir, mas não estão limitados a, álcoois (tais como etanol), solventes aromáticos (tais como xileno) ou outros solventes orgânicos (tais como acetato de butila ou acetato de metoxipropila).[0036] The catalyst can be added to one or more components in the form in which it is supplied or cleaned. Alternatively, the catalyst may be added to one or more of the components as a solution or dispersion. For example, the catalyst may be diluted in a solvent or polyol component of the reaction before use. Suitable solvents may include, but are not limited to, alcohols (such as ethanol), aromatic solvents (such as xylene) or other organic solvents (such as butyl acetate or methoxypropyl acetate).

[0037] Uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção pode compreender (ou consistir essencialmente em ou ser constituída por) um copolímero em bloco de poliuretano feito a partir das composições de polímero de partida identificadas na Tabela 1 abaixo:Tabela 1: Uma receita exemplificativa de composições de polímero de partida para fazer um copolímero em bloco de poliuretano para uso em um anel vaginal.[0037] A polymeric drug device unit of this invention may comprise (or consist essentially of or be constituted by) a polyurethane block copolymer made from the starting polymer compositions identified in Table 1 below: Table 1: An exemplary recipe for starting polymer compositions for making a polyurethane block copolymer for use in a vaginal ring.

[0038] O termo “composições de polímero de partida” abrange os componentes e/ou composições usadas, por exemplo, em extrusão reativa e/ou outros processos de polimerização para preparar os copolímeros em bloco de poliuretano desta invenção. Além disso, enquanto o termo engloba as composições de partida identificadas na Tabela 1, dependendo do polímero a ser preparado, podem ser usadas outras composições de partida e/ou quantidades.[0038] The term “starting polymer compositions” encompasses the components and/or compositions used, for example, in reactive extrusion and/or other polymerization processes to prepare the polyurethane block copolymers of this invention. Furthermore, while the term encompasses the starting compositions identified in Table 1, depending on the polymer to be prepared, other starting compositions and/or amounts may be used.

[0039] A unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode compreender um ou mais dos copolímeros em bloco de poliuretano aqui descritos. A unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode compreender uma estrutura de tipo monolítico ou de matriz única compreendendo um ou mais dos polímeros descritos. Alternativamente, a unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode compreender uma estrutura do tipo reservatório. Por exemplo, a unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode compreender uma estrutura em camadas, cada camada compreendendo um ou mais dos polímeros aqui descritos. Em tais modalidades, uma camada interna pode ser carregada com um agente ativo, tal como quinagolida. Uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco do tipo reservatório pode compreender uma estrutura ou camada de núcleo interno compreendendo (ou consistindo essencialmente em, ou consistindo em) um ou mais dos copolímeros em bloco de poliuretano aqui descritos. A unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode compreender adicionalmente uma camada externa como uma bainha ou revestimento que cobre, total, substancialmente ou pelo menos parcialmente, ou enrola a estrutura ou camada de núcleo interno. A camada externa pode compreender, consistir essencialmente ou consistir em um ou mais dos copolímeros em bloco de polímero aqui descritos. A estrutura ou camada de núcleo interno pode compreender o agente ativo (por exemplo quinagolida). O agente ativo pode estar ausente da camada externa, bainha ou revestimento. Sem o desejo de se vincular à teoria, acredita-se que uma vantagem de tal estrutura tipo reservatório é que ele pode melhorar significativamente o controle das características de liberação inicial e de longo prazo do dispositivo.[0039] The polymeric drug device unit may comprise one or more of the polyurethane block copolymers described herein. The polymeric drug device unit may comprise a monolithic or single matrix type structure comprising one or more of the described polymers. Alternatively, the polymeric drug device unit may comprise a reservoir-type structure. For example, the polymeric drug device unit may comprise a layered structure, each layer comprising one or more of the polymers described herein. In such embodiments, an inner layer may be loaded with an active agent, such as quinagolide. A polymeric reservoir-type drug device unit may comprise an inner core structure or layer comprising (or consisting essentially of) one or more of the polyurethane block copolymers described herein. The polymeric drug device unit may further comprise an outer layer such as a sheath or coating that fully, substantially or at least partially covers or wraps the inner core structure or layer. The outer layer may comprise, consist essentially of, or consist of one or more of the polymer block copolymers described herein. The inner core structure or layer may comprise the active agent (e.g. quinagolide). The active agent may be absent from the outer layer, sheath or coating. Without the desire to be bound by theory, it is believed that an advantage of such a reservoir-like structure is that it can significantly improve control of the initial and long-term release characteristics of the device.

[0040] O núcleo interno pode compreender, consistir essencialmente em ou ser constituído por um substrato extrusável. O substrato extrusável pode assumir a forma de uma pasta ou um gel e pode compreender uma mistura de materiais poliméricos, polímeros de grau farmacêutico, excipientes, diluentes e semelhantes. Estes substratos extrusáveis podem ser compostos com um agente ativo (por exemplo, quinagolida) e alimentados, inseridos ou acondicionados em um tubo oco compreendendo um ou mais dos copolímeros em bloco de poliuretano aqui descritos.[0040] The inner core may comprise, consist essentially of or be constituted by an extrudable substrate. The extrudable substrate may be in the form of a paste or a gel and may comprise a mixture of polymeric materials, pharmaceutical grade polymers, excipients, diluents and the like. These extrudable substrates may be compounded with an active agent (e.g., quinagolide) and fed, inserted or packaged in a hollow tube comprising one or more of the polyurethane block copolymers described herein.

[0041] As estruturas em camadas do tipo descrito acima podem ser formadas por meio de um processo de coextrusão ou processo de moldagem por coinjeção. Alternativamente, uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco do tipo reservatório pode ser formada através de uma combinação de um processo de extrusão de tubo e enchimento de tubo.[0041] Layered structures of the type described above can be formed through a coextrusion process or co-injection molding process. Alternatively, a reservoir-type polymeric drug device unit can be formed through a combination of a tube extrusion and tube filling process.

[0042] Os inventores verificaram que os copolímeros em bloco de poliuretano aqui descritos não só facilitam a dispensação contínua e contínua de agentes farmaceuticamente ativos, como a quinagolida, mas também fornecem unidades poliméricas de dispositivo para fármaco que controlam melhor a liberação inicial do agente ativo carregado. Por exemplo, os polímeros e/ou unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção podem limitar ou reduzir qualquer “liberação imediata” do agente farmaceuticamente ativo.[0042] The inventors have found that the polyurethane block copolymers described herein not only facilitate continuous, continuous dispensing of pharmaceutically active agents such as quinagolide, but also provide polymeric device-to-drug units that better control the initial release of the active agent loaded. For example, the polymers and/or polymeric drug device units of this invention may limit or reduce any “immediate release” of the pharmaceutically active agent.

[0043] O termo “liberação imediata” refere-se a uma liberação rápida e/ou não controlada de um agente farmaceuticamente ativo a partir de uma unidade polimérica de dispositivo de fármaco durante um período de tempo relativamente curto. A liberação imediata de um agente farmaceuticamente ativo a partir de uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode ser particularmente proeminente nas fases iniciais de uso e/ou após colocação em um meio de liberação. Embora qualquer efeito de “liberação imediata” possa ser transitório e/ou de curta duração, é um problema particular para unidades poliméricas de dispositivo para fármaco de liberação controlada, uma vez que a dosagem inicial elevada (imediata) pode ter um efeito farmacológico adverso e pode reduzir a vida útil efetiva de uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco de liberação controlada.[0043] The term “immediate release” refers to a rapid and/or uncontrolled release of a pharmaceutically active agent from a polymeric drug device unit over a relatively short period of time. Immediate release of a pharmaceutically active agent from a polymeric drug device unit may be particularly prominent in the initial phases of use and/or after placement in a release medium. Although any “immediate release” effect may be transient and/or short-lived, it is a particular problem for controlled-release polymeric drug device units, since the high initial (immediate) dosage may have an adverse pharmacological effect and may reduce the effective shelf life of a controlled-release polymeric drug device unit.

[0044] A presente invenção baseia-se, em parte, na observação de que as unidades farmacêuticas poliméricas de dispositivo para fármaco que compreendem polímeros desta invenção apresentam um melhor controle sobre a liberação de agentes farmaceuticamente ativos dispersos ou contidos nas mesmas. Por exemplo, unidades poliméricas de dispositivo para fármaco que compreendem qualquer um dos polímeros aqui descritos, apresentam, em uso (por exemplo após a administração intravaginal a um indivíduo que necessite do mesmo), liberação imediata reduzida de quaisquer agentes farmacêuticos dispersos ou contidos nas mesmas. Isto é particularmente verdadeiro para as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco que contêm ou têm quinagolida dispersa nas mesmas; em tais dispositivos, a liberação da quinagolida é mais bem controlada e menos sujeita a qualquer fenômeno de liberação imediata como descrito acima.[0044] The present invention is based, in part, on the observation that polymeric pharmaceutical drug device units comprising polymers of this invention exhibit better control over the release of pharmaceutically active agents dispersed or contained therein. For example, polymeric drug device units comprising any of the polymers described herein exhibit, in use (e.g. after intravaginal administration to an individual in need thereof), reduced immediate release of any pharmaceutical agents dispersed or contained therein. . This is particularly true for polymeric drug device units that contain or have quinagolide dispersed therein; In such devices, the release of quinagolide is better controlled and less subject to any immediate release phenomena as described above.

[0045] As unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção podem compreender copolímeros em bloco de poliuretano que restringem ou contêm qualquer liberação imediata de um agente farmaceuticamente ativo. O controle de qualquer liberação imediata pode ser tal que um indivíduo a ser tratado não está exposto a uma dose tóxica ou prejudicial “imediata”.[0045] The polymeric drug device units of this invention may comprise polyurethane block copolymers that restrict or contain any immediate release of a pharmaceutically active agent. The control of any immediate release may be such that an individual being treated is not exposed to an “immediate” toxic or harmful dose.

[0046] As unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção podem compreender copolímeros em bloco de poliuretano que restringem ou contêm uma liberação imediata inicial de um agente ativo em relação à liberação de estado de equilíbrio desse agente. Um quociente calculado dividindo a porcentagem de liberação durante um período inicial de 24 horas pela porcentagem de liberação durante um período posterior (por exemplo, um período que equivale a 7 a 14 dias após a administração) pode fornecer uma indicação da magnitude relativa da liberação imediata. Por exemplo, um quociente de liberação inferior pode indicar uma liberação imediata reduzida em relação à liberação de estado de equilíbrio. Os polímeros aqui descritos podem prover um quociente entre 0,05 e 10. Em alguns exemplos, as composições de polímero podem prover quocientes entre cerca de 0,1 e 0,5, ou entre 0,2 e 0,4. Certas unidades poliméricas de dispositivo para fármaco do tipo reservatório podem prover quocientes de liberação especialmente baixos.[0046] The polymeric drug device units of this invention may comprise polyurethane block copolymers that restrict or contain an initial immediate release of an active agent relative to the steady state release of that agent. A quotient calculated by dividing the percentage of release during an initial 24-hour period by the percentage of release during a later period (e.g., a period that equates to 7 to 14 days after administration) can provide an indication of the relative magnitude of immediate release. . For example, a lower release quotient may indicate a reduced immediate release relative to the steady state release. The polymers described herein can provide a quotient between about 0.05 and 10. In some examples, the polymer compositions can provide quotients between about 0.1 and 0.5, or between 0.2 and 0.4. Certain reservoir-type polymeric drug device units can provide especially low release quotients.

[0047] Os copolímeros em bloco de poliuretano aqui descritos podem ter um peso molecular na faixa entre cerca de 45.000 Da e 150.000 Da, ou entre cerca de 50.000 Da e 100.000 Da. Por exemplo, os copolímeros em bloco de poliuretano podem ter um peso molecular de cerca de 60.000 Da, cerca de 70.000 Da ou 80.000 Da. Um versado na técnica reconheceria que o peso molecular do copolímero em bloco de poliuretano pode depender do método de fabricação do polímero.[0047] The polyurethane block copolymers described herein may have a molecular weight in the range of between about 45,000 Da and 150,000 Da, or between about 50,000 Da and 100,000 Da. For example, the polyurethane block copolymers may have a weight molecular weight of about 60,000 Da, about 70,000 Da or 80,000 Da. One skilled in the art would recognize that the molecular weight of the polyurethane block copolymer may depend on the method of manufacturing the polymer.

[0048] Um índice de polidispersidade (PDI) (às vezes chamado de índice de dispersão ou heterogeneidade) é uma medida da distribuição do peso molecular em uma amostra de polímero. O PDI pode ser calculado usando a seguinte fórmula:PDI = Mw/Mn em que Mw é o peso molecular médio em massa e Mn é o peso molecular médio em número.[0048] A polydispersity index (PDI) (sometimes called a dispersion or heterogeneity index) is a measure of the distribution of molecular weight in a polymer sample. The PDI can be calculated using the following formula:PDI = Mw/Mn where Mw is the mass average molecular weight and Mn is the number average molecular weight.

[0049] Os copolímeros em bloco de poliuretano podem ter um PDI na faixa de cerca de 1 a 5. Em muitos casos, os copolímeros em bloco de poliuretano podem ter um PDI entre cerca de 1 e 2. Por exemplo, os copolímeros em bloco de poliuretano podem ter um PDI de cerca de 1,5 ou 1,6.[0049] Polyurethane block copolymers can have a PDI in the range of about 1 to 5. In many cases, polyurethane block copolymers can have a PDI between about 1 and 2. For example, block copolymers Polyurethane may have a PDI of around 1.5 or 1.6.

[0050] Conforme descrito em mais detalhes abaixo, os copolímeros em bloco de poliuretano para uso nesta invenção são resilientes, deformáveis/flexíveis e/ou macios. As propriedades elastoméricas dos polímeros são devidas a dois fatores primários: separação de microfases de blocos rígidos e macios; e a natureza semicristalina do polímero, cuja fase amorfa tem baixa temperatura de transição vítrea. Os blocos rígidos são tipicamente formados a partir do composto difuncional e di-isocianato. Os blocos macios são tipicamente formados a partir de poli(óxido de alquileno) e, opcionalmente, porções de copolímeros em bloco de poli(óxido de alquileno). A elasticidade pode depender da razão de blocos rígidos para macios e pode ser representada por medições de dureza Shore. Alternativamente ou adicionalmente, a elasticidade de um polímero pode ser determinada por medidas de tração.[0050] As described in more detail below, the polyurethane block copolymers for use in this invention are resilient, deformable/flexible and/or soft. The elastomeric properties of polymers are due to two primary factors: separation of hard and soft block microphases; and the semicrystalline nature of the polymer, whose amorphous phase has a low glass transition temperature. Rigid blocks are typically formed from the difunctional compound and diisocyanate. Soft blocks are typically formed from poly(alkylene oxide) and, optionally, portions of poly(alkylene oxide) block copolymers. Elasticity can depend on the ratio of hard to soft blocks and can be represented by Shore hardness measurements. Alternatively or additionally, the elasticity of a polymer can be determined by tensile measurements.

[0051] Em algumas modalidades, o bloco rígido pode compreender entre 30 e 70% em peso, particularmente entre 40 e 60% em peso, do peso total do polímero. Por outro lado, o bloco macio pode compreender entre 30 e 70% em peso, particularmente entre 40 e 60% em peso, do peso total do polímero. Em modalidades preferidas, o polímero pode compreender 50% em peso do bloco rígido e aproximadamente 50% em peso do bloco macio, com base no peso total do polímero.[0051] In some embodiments, the rigid block may comprise between 30 and 70% by weight, particularly between 40 and 60% by weight, of the total weight of the polymer. On the other hand, the soft block may comprise between 30 and 70% by weight, particularly between 40 and 60% by weight, of the total weight of the polymer. In preferred embodiments, the polymer may comprise 50% by weight of the hard block and approximately 50% by weight of the soft block, based on the total weight of the polymer.

[0052] Os copolímeros em bloco de poliuretano podem ter uma temperatura de transição vítrea (Tg) entre cerca de -60 e -20°C. Por exemplo, os copolímeros em bloco de poliuretano podem ter uma temperatura de transição vítrea de cerca de -40°C. A temperatura de fusão cristalina (Tm) dos copolímeros em bloco de poliuretano pode aumentar com a quantidade de bloco rígido presente no polímero. A temperatura de fusão cristalina do copolímero em bloco de poliuretano pode estar entre cerca de 10 e 50°C. Por exemplo, a temperatura de fusão cristalina pode ser cerca de 20°C, cerca de 25°C ou cerca de 30°C.[0052] Polyurethane block copolymers can have a glass transition temperature (Tg) between about -60 and -20°C. For example, polyurethane block copolymers can have a glass transition temperature of about -40°C. The crystalline melting temperature (Tm) of polyurethane block copolymers can increase with the amount of hard block present in the polymer. The crystalline melting temperature of the polyurethane block copolymer can be between about 10 and 50°C. For example, the crystalline melting temperature may be about 20°C, about 25°C or about 30°C.

[0053] As unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção podem compreender copolímeros em bloco de poliuretano que não só facilitam o perfil de eluição de fármaco desejado (isto é, dispensação substancialmente contínua, prolongada sem liberação imediata significativa), mas podem apresentar propriedades mecânicas que se adequam, facilitam ou permitem o uso e/ou localização em uma cavidade vaginal. Por exemplo, os copolímeros em bloco de poliuretano para uso nas unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção podem ser resilientes, deformáveis, macios e/ou flexíveis. O copolímero em bloco de poliuretano pode apresentar um grau de memória de tal modo que pode ser deformado para permitir o encaixe e a inserção e, em seguida, liberado para retomar substancialmente o seu formato original quando in situ. A unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode se adaptar e/ou conformar ao perfil interno e/ou aos contornos da cavidade vaginal. A natureza macia, flexível, deformável e resiliente dos polímeros para uso garante que unidades poliméricas de dispositivo para fármaco contendo os mesmos não sejam apenas confortáveis de usar, mas permaneçam no lugar durante e apesar do movimento do usuário/paciente.[0053] The polymeric drug device units of this invention may comprise polyurethane block copolymers that not only facilitate the desired drug elution profile (i.e., substantially continuous, prolonged dispensing without significant immediate release), but may exhibit mechanical properties that suit, facilitate or allow use and/or location in a vaginal cavity. For example, polyurethane block copolymers for use in the polymeric drug device units of this invention may be resilient, deformable, soft and/or flexible. The polyurethane block copolymer may exhibit a degree of memory such that it can be deformed to permit fitting and insertion and then released to substantially resume its original shape when in situ. The polymeric drug device unit may adapt and/or conform to the internal profile and/or contours of the vaginal cavity. The soft, flexible, deformable and resilient nature of wearable polymers ensures that polymeric drug device units containing the same are not only comfortable to wear, but remain in place during and despite user/patient movement.

[0054] A fim de prover uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco adequada para uso, localização e/ou retenção em uma cavidade vaginal, as propriedades mecânicas de um produto comercialmente disponível (NuvaRing®, Merck) foram usadas como comparação (como mostrado na tabela 2 abaixo).Tabela 2: Propriedades mecânicas de anel intravaginal comercialmente disponível[0054] In order to provide a polymeric drug device unit suitable for use, location and/or retention in a vaginal cavity, the mechanical properties of a commercially available product (NuvaRing®, Merck) were used as a comparison (as shown in table 2 below). Table 2: Mechanical properties of commercially available intravaginal ring

[0055] Sem se limitar a qualquer copolímero em bloco de poliuretano particular, os polímeros para uso nesta invenção podem ter módulos elásticos e/ou valores de tração semelhantes aos do NuvaRing®.[0055] Without being limited to any particular polyurethane block copolymer, the polymers for use in this invention may have elastic moduli and/or tensile values similar to those of NuvaRing®.

[0056] A unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode ter um módulo elástico entre cerca de 5 e 100 MPa. Por exemplo, as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco podem ter um módulo elástico entre cerca de 5 e 30 MPa. A unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode ter um módulo elástico entre cerca de 10 e 20 MPa. Em alguns casos, a unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode ter um módulo elástico entre cerca de 10 e 20 MPa quando em um estado hidratado.[0056] The polymeric drug device unit can have an elastic modulus between about 5 and 100 MPa. For example, polymeric drug device units may have an elastic modulus between about 5 and 30 MPa. The polymeric drug device unit may have an elastic modulus of between about 10 and 20 MPa. In some cases, the polymeric drug device unit may have an elastic modulus between about 10 and 20 MPa when in a hydrated state.

[0057] Os copolímeros em bloco de poliuretano para uso nesta invenção podem ser facilmente moldados (injeção), extrudados ou formados de outra forma em tubos com um diâmetro transversal em qualquer lugar entre cerca de 1 mm e cerca de 10 mm. Por exemplo, o diâmetro transversal dos tubos de polímero pode ser de cerca de 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm ou 9 mm.[0057] Polyurethane block copolymers for use in this invention can be easily molded (injection), extruded or otherwise formed into tubes with a cross-sectional diameter anywhere between about 1 mm and about 10 mm. For example, the cross-sectional diameter of polymer tubes may be about 2mm, 3mm, 4mm, 5mm, 6mm, 7mm, 8mm or 9mm.

[0058] As unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção podem assumir a forma de anéis que, em virtude da sua composição de polímero, são macios, flexíveis, resilientes e/ou deformáveis na natureza. Os anéis podem ser feitos de comprimentos tubulares unidos de polímero. Os anéis podem ter um diâmetro transversal regular ou variável como descrito acima. Os anéis vaginais desta invenção podem ser de formato toroidal. Uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco intravaginal que se encontra na forma de um anel pode ter um diâmetro externo (maior) na faixa de cerca de 40 mm a 80 mm (por exemplo, de cerca de 50 mm a 70 mm, ou cerca de 50 mm ou 60 mm).[0058] The polymeric drug device units of this invention can take the form of rings that, by virtue of their polymer composition, are soft, flexible, resilient and/or deformable in nature. Rings may be made from joined tubular lengths of polymer. The rings may have a regular or variable transverse diameter as described above. The vaginal rings of this invention may be toroidal in shape. A polymeric intravaginal drug device unit that is in the form of a ring may have an outer (largest) diameter in the range of about 40 mm to 80 mm (e.g., about 50 mm to 70 mm, or about 50mm or 60mm).

[0059] Por exemplo, os anéis para uso no tratamento e/ou na prevenção da endometriose podem compreender um copolímero em bloco de poliuretano carregado com quinagolida como aqui descrito, cujo copolímero em bloco de poliuretano carregado com quinagolida assume a forma de um anel macio e flexível com um diâmetro transversal (menor) de cerca de 4 mm.[0059] For example, rings for use in the treatment and/or prevention of endometriosis may comprise a quinagolide-loaded polyurethane block copolymer as described herein, which quinagolide-loaded polyurethane block copolymer takes the form of a soft ring and flexible with a (smaller) transverse diameter of about 4 mm.

[0060] Enquanto as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção são geralmente anéis para uso (intra)vaginal, em outras modalidades, unidades poliméricas de dispositivo para fármaco da invenção podem incluir supositórios, pessários para uso vaginal, insertos bucais para administração oral, emplastros para administração transdérmica etc.[0060] While the polymeric drug device units of this invention are generally rings for (intra)vaginal use, in other embodiments, polymeric drug device units of the invention may include suppositories, pessaries for vaginal use, buccal inserts for oral administration, patches for transdermal administration etc.

[0061] As unidades poliméricas de dispositivo para fármaco da presente invenção podem compreender quinagolida (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: por exemplo, cloridrato de quinagolida) em uma quantidade ou dose de cerca de 25 a cerca de 15000 microgramas (ug) ou cerca de 200 a 5000 μg. Por exemplo, a unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode compreender quinagolida a uma dose de cerca de 400 a 3000 μg. Tipicamente, cerca de 200 ug, cerca de 400 μg, cerca de 800 μg, cerca de 1200 μg, cerca de 1500 μg, cerca de 2400 μg e cerca de 3000 μg de quinagolida estão contidos (ou dispersos) dentro de uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção.[0061] The polymeric drug device units of the present invention may comprise quinagolide (or a pharmaceutically acceptable salt thereof: e.g., quinagolide hydrochloride) in an amount or dose of about 25 to about 15000 micrograms (ug) or about 200 to 5000 μg. For example, the polymeric drug device unit may comprise quinagolide at a dose of about 400 to 3000 μg. Typically, about 200 μg, about 400 μg, about 800 μg, about 1200 μg, about 1500 μg, about 2400 μg, and about 3000 μg of quinagolide are contained (or dispersed) within a polymeric unit of drug device of this invention.

[0062] Em uso, as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção podem demonstrar ou obter uma liberação contínua de quinagolida nos tecidos vaginais. Um versado na técnica reconhecerá que a magnitude ou quantidade de quinagolida liberada continuamente a partir de uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção variará dependendo da quantidade carregada e/ou dispersa dentro da unidade polimérica de dispositivo para fármaco. Normalmente, a liberação pode ser equilibrada e constante durante um tempo particular/predeterminado. Uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção pode liberar continuamente entre cerca de 1 e cerca de 100 ug, 150 μg ou 350 μg de quinagolida/dia; por exemplo 1 e cerca de 50 μg de quinagolida/dia. Dependendo da formulação (e talvez outros fatores), a unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode liberar continuamente cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20 ou cerca de 30 μg de quinagolida/dia. A unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode liberar continuamente pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 20 ou pelo menos cerca de 30 μg de quinagolida/dia. Como outro exemplo, a unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode liberar continuamente cerca de 45, cerca de 40, cerca de 35, cerca de 30 ou cerca de 25 μg de quinagolida/dia.[0062] In use, the polymeric drug device units of this invention can demonstrate or obtain a sustained release of quinagolide into vaginal tissues. One skilled in the art will recognize that the magnitude or amount of quinagolide continuously released from a drug device polymeric unit of this invention will vary depending on the amount loaded and/or dispersed within the drug device polymeric unit. Typically, the release can be balanced and constant over a particular/predetermined time. A polymeric drug device unit of this invention can continuously release between about 1 and about 100 ug, 150 µg or 350 µg of quinagolide/day; for example 1 and about 50 μg of quinagolide/day. Depending on the formulation (and perhaps other factors), the polymeric drug device unit may continuously release about 5, about 10, about 15, about 20, or about 30 μg of quinagolide/day. The polymeric drug device unit can continuously release at least about 5, at least about 10, at least about 15, at least about 20, or at least about 30 μg of quinagolide/day. As another example, the polymeric drug device unit may continuously release about 45, about 40, about 35, about 30, or about 25 μg of quinagolide/day.

[0063] A liberação de quinagolida a partir de uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção pode ser avaliada, monitorada ou determinada usando métodos ou protocolos que determinam a liberação de quinagolida em um meio de dissolução (um tampão, tal como água) a uma temperatura ou temperaturas predeterminadas - por exemplo a cerca de 37°C (±0,5°C). Um protocolo adequado pode usar um volume de água apropriado para garantir condições de lavagem para a liberação do analito (neste caso, a “quinagolida”). Uma amostra (por exemplo, uma amostra ou unidade de dispositivo para fármaco de teste desta invenção) pode estar contida em um recipiente fechado, por exemplo um balão Duran ou semelhante, durante um período de tempo predeterminado (por exemplo cerca de 35 dias - no entanto, o tempo preciso pode variar dependendo das condições e do protocolo). Os recipientes fechados podem ser agitados e/ou sacudidos/balançados por períodos de tempo definidos ou prolongados ao longo do protocolo.[0063] The release of quinagolide from a drug device unit of this invention can be evaluated, monitored or determined using methods or protocols that determine the release of quinagolide in a dissolution medium (a buffer, such as water) at a predetermined temperature or temperatures - for example at about 37°C (±0.5°C). A suitable protocol may use an appropriate volume of water to ensure washing conditions for the release of the analyte (in this case, “quinagolide”). A sample (e.g., a sample or test drug device unit of this invention) may be contained in a closed container, e.g., a Duran balloon or the like, for a predetermined period of time (e.g., about 35 days - in However, the precise time may vary depending on conditions and protocol). Closed containers may be shaken and/or shaken/shaken for defined or extended periods of time throughout the protocol.

[0064] Alternativamente ou adicionalmente, as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco da invenção podem ser usadas para atingir uma concentração plasmática de quinagolida terapeuticamente eficaz em um paciente sem efeitos adversos e/ou tóxicos. Por exemplo, as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção podem ser formuladas de tal modo que a concentração plasmática de quinagolida esteja em ou abaixo de um determinado nível seguro (nível não tóxico) predeterminado. Por exemplo (e sem o desejo de se vincular a teoria ou exemplos), as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco podem prover uma concentração de quinagolida inferior ou igual a cerca de 50 pg/ml no plasma. As unidades poliméricas de dispositivo para fármaco podem prover um nível substancialmente constante de quinagolida no plasma sanguíneo entre cerca de 1 e 100 pg/ml ou entre cerca de 1 e 50 pg/ml, por exemplo, entre cerca de 1 e 20 pg/ml durante um período prolongado de tempo (por exemplo, durante 21 dias, durante 28 dias ou durante 35 dias). A concentração plasmática substancialmente constante de quinagolida pode ser conseguida dentro de 1 a 48 horas (por exemplo, cerca de 36 a cerca de 46 horas (ou superior (nos valores originais do paciente) após a administração.[0064] Alternatively or additionally, the polymeric drug device units of the invention can be used to achieve a therapeutically effective plasma concentration of quinagolide in a patient without adverse and/or toxic effects. For example, the drug device units of this invention can be formulated such that the plasma concentration of quinagolide is at or below a certain predetermined safe level (non-toxic level). For example (and without wishing to be bound by theory or examples), polymeric drug device units can provide a quinagolide concentration of less than or equal to about 50 pg/ml in plasma. The polymeric drug device units can provide a substantially constant level of quinagolide in blood plasma between about 1 and 100 pg/ml or between about 1 and 50 pg/ml, e.g., between about 1 and 20 pg/ml. over an extended period of time (e.g. for 21 days, for 28 days or for 35 days). Substantially constant plasma concentration of quinagolide can be achieved within 1 to 48 hours (e.g., about 36 to about 46 hours) (or greater (at the patient's original values)) after administration.

[0065] Por conseguinte, sem se vincular à teoria, as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco da invenção podem prover um método mais seguro de administração de quinagolida a um paciente. Os copolímeros em bloco de poliuretano aqui descritos modulam uma liberação imediata inicial e uma liberação em estado d equilíbrio de quinagolida dentro de 12 a 36 horas (por exemplo, dentro de cerca de 24 horas) após a administração inicial da unidade polimérica de dispositivo para fármaco. Além disso, usando as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco da invenção, um nível substancialmente constante de quinagolida pode ser conseguido no plasma sanguíneo durante um período prolongado de tempo (por exemplo, durante 21 dias, durante 28 dias ou durante 35 dias).[0065] Therefore, without being bound by theory, the polymeric drug device units of the invention can provide a safer method of administering quinagolide to a patient. The polyurethane block copolymers described herein modulate an initial immediate release and a steady-state release of quinagolide within 12 to 36 hours (e.g., within about 24 hours) after initial administration of the device-to-drug polymer unit. . Furthermore, using the polymeric drug device units of the invention, a substantially constant level of quinagolide can be achieved in blood plasma over an extended period of time (e.g., over 21 days, over 28 days, or over 35 days).

[0066] A quinagolida pode ser carregada na unidade polimérica de dispositivo para fármaco como uma formulação granulada, por exemplo, uma formulação granulada a úmido. Tais formulações de quinagolida podem atuar para se ligar a quinagolida e impedir adicionalmente a liberação de quinagolida da unidade polimérica de dispositivo para fármaco em uso. Assim, a formulação de quinagolida pode ajudar a controlar (por exemplo, minimizar) a liberação inicial e/ou prolongada de quinagolida da unidade polimérica de dispositivo para fármaco.[0066] Quinagolide can be loaded into the drug device polymeric unit as a granulated formulation, for example, a wet granulated formulation. Such quinagolide formulations may act to bind quinagolide and further prevent the release of quinagolide from the polymeric unit of drug device in use. Thus, the quinagolide formulation can help control (e.g., minimize) the initial and/or sustained release of quinagolide from the device-to-drug polymer unit.

[0067] Um versado na técnica reconhecerá que, para prover uma formulação de granulação a úmido de um agente ativo, pode ser adicionado um líquido de granulação ou de umedecimento aos agentes em pó. A agitação da mistura líquida/em pó resulta na provisão de grânulos úmidos que podem então ser secos para uso. O líquido de granulação ou umedecimento pode compreender um solvente, por exemplo, um solvente volátil. O solvente pode compreender água, álcoois (por exemplo álcool isopropílico (IPA)) ou misturas dos mesmos. Uma vez úmido, o material a ser granulado pode ser passado através de uma malha a fim de formar grânulos.[0067] One skilled in the art will recognize that, to provide a wet granulation formulation of an active agent, a granulation or wetting liquid may be added to the powdered agents. Stirring the liquid/powder mixture results in the provision of moist granules which can then be dried for use. The granulating or wetting liquid may comprise a solvent, for example, a volatile solvent. The solvent may comprise water, alcohols (e.g. isopropyl alcohol (IPA)) or mixtures thereof. Once moist, the material to be granulated can be passed through a mesh to form granules.

[0068] A quinagolida para uso pode ser misturada, combinada e/ou formulada com um ou mais excipientes. Os excipientes podem ser selecionados de polímeros naturais, celulose (tal como celulose microcristalina) e derivados dos mesmos (tais como etil celulose, (hidroxipropil)metilcelulose (HPMC) e hidroxipropil celulose (HPC)). Outros excipientes que podem ser usados incluem polissacarídeos (tais como amido pré-gelatinizado e pululana), Zein) e polivinilpirrolidona (PVP). Por exemplo, a quinagolida pode ser formulada com celulose microcristalina (tal como Avicil®) e etil celulose.[0068] Quinagolide for use can be mixed, combined and/or formulated with one or more excipients. The excipients may be selected from natural polymers, cellulose (such as microcrystalline cellulose) and derivatives thereof (such as ethyl cellulose, (hydroxypropyl)methylcellulose (HPMC) and hydroxypropyl cellulose (HPC)). Other excipients that can be used include polysaccharides (such as pregelatinized starch and pullulan), Zein) and polyvinylpyrrolidone (PVP). For example, quinagolide can be formulated with microcrystalline cellulose (such as Avicil®) and ethyl cellulose.

[0069] A formulação granulada pode compreender entre cerca de 1 e 99% em peso de excipientes. Por exemplo, a formulação granulada pode compreender entre cerca de 50 e 99% em peso de excipientes. Em alguns casos, a formulação granulada pode compreender entre cerca de 5 a 15% em peso de etil celulose (por exemplo 7% em peso) e/ou cerca de 50 a 95% em peso de celulose microcristalina.[0069] The granulated formulation can comprise between about 1 and 99% by weight of excipients. For example, the granulated formulation may comprise between about 50 and 99% by weight excipients. In some cases, the granulated formulation may comprise between about 5 to 15% by weight ethyl cellulose (e.g. 7% by weight) and/or about 50 to 95% by weight microcrystalline cellulose.

[0070] Para auxiliar ainda mais no carregamento da quinagolida no copolímero em bloco de poliuretano, pode usar-se um aditivo antiestático. Tal aditivo pode ser de particular utilidade ao carregar a quinagolida usando um método de extrusão termorreversível. Em tais processos, o agente ativo (geralmente em forma granular ou em pó) é geralmente dispensado para uma alimentação de polímero através de um alimentador gravimétrico. O uso de um aditivo antiestático pode melhorar o fluxo do agente ativo do alimentador gravimétrico. Assim, esse aditivo pode ajudar a prover uma maior uniformidade do agente ativo (quinagolida) no copolímero em bloco de poliuretano.[0070] To further assist in loading the quinagolide into the polyurethane block copolymer, an antistatic additive can be used. Such an additive may be of particular use when loading quinagolide using a thermoreversible extrusion method. In such processes, the active agent (usually in granular or powdered form) is generally dispensed into a polymer feed via a gravimetric feeder. The use of an antistatic additive can improve the active agent flow from the gravimetric feeder. Thus, this additive can help provide greater uniformity of the active agent (quinagolide) in the polyurethane block copolymer.

[0071] O agente antiestático pode ser sílica fumada (por exemplo, Aerosil). Uma formulação granulada de quinagolida pode compreender entre cerca de 0,5 e 5% em peso do agente antiestático. Por exemplo, o agente antiestático pode estar presente em uma quantidade de aproximadamente 1,5% em peso da formulação granulada. Deve notar-se que qualquer agente antiestático adequado pode ser usado e um número de agentes adequados serão conhecidos por um versado neste campo.[0071] The antistatic agent can be fumed silica (e.g. Aerosil). A granulated formulation of quinagolide may comprise between about 0.5 and 5% by weight of the antistatic agent. For example, the antistatic agent may be present in an amount of approximately 1.5% by weight of the granulated formulation. It should be noted that any suitable antistatic agent may be used and a number of suitable agents will be known to one skilled in the art.

[0072] Em vista do anterior, a título de exemplo adicional, as unidades poliméricas de dispositivo para fármaco desta invenção podem compreender formulações de quinagolida granulada com as seguintes composições (as formulações de quinagolida granulada sendo formadas, por exemplo, por granulação a úmido):Tabela 3: Formulações de quinagolida granuladas exemplificativas[0072] In view of the foregoing, by way of further example, the polymeric drug device units of this invention may comprise granulated quinagolide formulations with the following compositions (the granulated quinagolide formulations being formed, for example, by wet granulation) : Table 3: Exemplary granulated quinagolide formulations

[0073] Para preparar unidades de dispositivo para fármaco de acordo com esta invenção, o componente de fármaco (quinagolida) e quaisquer excipientes/agentes umectantes (por exemplo celulose microcristalina, etil celulose e 2-propanol) podem ser submetidos a um processo de formulação de fármaco granular. Por exemplo, os componentes podem ser misturados para iniciar a formação de uma massa de granulação a úmido que pode ser peneirada. Os grânulos podem então ser secos e misturados com um agente antiestático (por exemplo, sílica fumada hidrofílica). Novamente, a mistura pode ser peneirada.[0073] To prepare drug device units in accordance with this invention, the drug component (quinagolide) and any excipients/wetting agents (e.g. microcrystalline cellulose, ethyl cellulose and 2-propanol) may be subjected to a formulation process of granular drug. For example, the components can be mixed to initiate the formation of a wet granulation mass that can be screened. The granules can then be dried and mixed with an antistatic agent (e.g. hydrophilic fumed silica). Again, the mixture can be sieved.

[0074] A invenção também provê um método de produção do copolímero em bloco de poliuretano. O copolímero em bloco de poliuretano pode ser fabricado através de um processo de extrusão reativa ou através de um processo em lote.[0074] The invention also provides a method of producing polyurethane block copolymer. Polyurethane block copolymer can be manufactured through a reactive extrusion process or through a batch process.

[0075] O método pode compreender a fusão e a secagem do poli(óxido de alquileno), do composto difuncional e opcionalmente do copolímero de poli(óxido de alquileno) em bloco antes da reação. Por exemplo, estes componentes podem ser secos a uma temperatura de 85°C a 100°C sob vácuo. Esses componentes geralmente são secos separadamente.[0075] The method may comprise melting and drying the poly(alkylene oxide), the difunctional compound and optionally the poly(alkylene oxide) block copolymer before the reaction. For example, these components can be dried at a temperature of 85°C to 100°C under vacuum. These components are usually dried separately.

[0076] O método pode compreender a mistura, em qualquer ordem adequada, dos componentes de partida (a), (b), (c) e (d). Por exemplo, os componentes (a), (b) e (d) podem ser combinados antes da adição de (c). Alternativamente, o método pode compreender componentes de mistura (a), (c) e (d) antes da adição do composto difuncional (componente (b)).[0076] The method may comprise mixing, in any suitable order, the starting components (a), (b), (c) and (d). For example, components (a), (b), and (d) can be combined before adding (c). Alternatively, the method may comprise mixing components (a), (c) and (d) before adding the difunctional compound (component (b)).

[0077] A invenção provê adicionalmente um método para produzir a unidade polimérica de dispositivo para fármaco. O método pode incluir o carregamento da quinagolida em um copolímero em bloco de poliuretano. A quinagolida pode ser carregada no polímero através de um processo de composição termorreversível. Por exemplo, o processo de composição termorreversível pode ser um processo de extrusão termorreversível. Antes da etapa de carregamento, a quinagolida pode ser formulada em grânulos como aqui se descreve.[0077] The invention further provides a method for producing the polymeric drug device unit. The method may include loading the quinagolide into a polyurethane block copolymer. Quinagolide can be loaded into the polymer through a thermoreversible compounding process. For example, the thermoreversible compounding process may be a thermoreversible extrusion process. Prior to the loading step, quinagolide can be formulated into granules as described herein.

[0078] Conforme indicado, as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção podem assumir a forma de anéis para uso intravaginal. Os anéis podem ser formados por um processo de extrusão em que comprimentos curtos de polímero extrusado são formados em anéis com as extremidades juntas por qualquer método adequado incluindo, por exemplo, colagem (usando, por exemplo, um adesivo de grau médico), soldagem, soldagem a laser e fixação. Alternativamente, as unidades de dispositivo para fármaco do tipo anel podem ser formadas por um processo que compreende a moldagem por injeção.[0078] As indicated, the drug device units of this invention can take the form of rings for intravaginal use. The rings may be formed by an extrusion process in which short lengths of extruded polymer are formed into rings with the ends together by any suitable method including, for example, gluing (using, for example, a medical grade adhesive), welding, laser welding and fixing. Alternatively, the ring-type drug device units may be formed by a process comprising injection molding.

[0079] Além do exposto acima, um segundo aspecto desta invenção provê uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção para uso no tratamento e/ou na prevenção de endometriose.[0079] In addition to the above, a second aspect of this invention provides a polymeric drug device unit of this invention for use in the treatment and/or prevention of endometriosis.

[0080] Em um terceiro aspecto, a invenção pode adicionalmente prover o uso de uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de endometriose.[0080] In a third aspect, the invention may additionally provide for the use of a polymeric drug device unit of this invention in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of endometriosis.

[0081] Além disso, em um quarto aspecto, a invenção provê um método de tratamento e/ou prevenção da endometriose, o dito método compreendendo administrar uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção a um indivíduo que necessite da mesma. O método pode compreender a inserção da unidade de dispositivo para fármaco na vagina de um indivíduo (por exemplo, um paciente), deixando o dispositivo in situ por um período de tempo predeterminado ou prescrito e, em seguida, removendo a dita unidade. Pode ser administrada uma outra unidade de dispositivo para fármaco ao indivíduo.[0081] Furthermore, in a fourth aspect, the invention provides a method of treating and/or preventing endometriosis, said method comprising administering a polymeric drug device unit of this invention to an individual in need thereof. The method may comprise inserting the drug device unit into the vagina of an individual (e.g., a patient), leaving the device in situ for a predetermined or prescribed period of time, and then removing said unit. Another unit of drug device may be administered to the subject.

[0082] Um indivíduo que necessite da mesma ou mesmo um indivíduo a quem será administrado uma unidade, composição ou medicamento da unidade polimérica de dispositivo para fármaco desta invenção pode ser qualquer indivíduo que sofre ou apresenta os sintomas da endometriose. Também podem ser administrados um dispositivo ou composição/medicamento desta invenção aos que são suscetíveis ou predispostos a desenvolver endometriose.[0082] An individual in need of the same or even an individual to whom a unit, composition or medicine of the polymeric drug device unit of this invention will be administered can be any individual who suffers from or shows symptoms of endometriosis. A device or composition/medication of this invention may also be administered to those who are susceptible or predisposed to developing endometriosis.

[0083] Deve notar-se que as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção podem ser autoadministradas. Ou seja, as unidades do dispositivo para fármaco podem ser administradas pelo indivíduo a ser tratado. O indivíduo que requer ou prescreve uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção pode, por exemplo, remover o dispositivo de qualquer acondicionamento e comprimir, ou deformar (manualmente) a unidade de dispositivo para fármaco (que é em formato de anel) de modo que possa ser inserida na cavidade vaginal. Uma vez liberada, a unidade de dispositivo para fármaco (pode recuperar a forma toroidal e) pode aderir e se conformar ao perfil interno/contornos da cavidade vaginal. Desta forma, a unidade do dispositivo para fármaco pode permanecer in situ durante o período de tempo necessário e/ou até que seja removida (talvez pelo indivíduo/usuário) e substituída por outra.[0083] It should be noted that the drug device units of this invention can be self-administered. That is, the units of the drug device can be administered by the individual to be treated. The individual requiring or prescribing a drug device unit of this invention may, for example, remove the device from any packaging and compress, or deform (by hand) the drug device unit (which is ring-shaped) so that can be inserted into the vaginal cavity. Once released, the drug device unit (can regain toroidal shape and) can adhere and conform to the internal profile/contours of the vaginal cavity. In this way, the drug device unit can remain in situ for the required period of time and/or until it is removed (perhaps by the individual/user) and replaced by another.

[0084] Pode ser administrada uma unidade de dispositivo para fármaco por ciclo menstrual a um indivíduo a quem será administrada uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção. Um versado na técnica reconhecerá que a duração do ciclo menstrual entre indivíduos do sexo feminino e mesmo em uma determinada mulher pode variar. Tendo em conta esta variação, qualquer indivíduo determinado pode inserir ou ser administrado uma unidade de dispositivo para fármaco uma vez a cada 21 a 35 dias, o tempo exato dependendo do comprimento do ciclo; um anel pode estar presente in situ durante a duração de todo ou pelo menos parte de um ciclo menstrual completo. Conforme afirmado, uma vez que um ciclo foi completado (ou seja, a menstruação foi completada)[0084] One unit of drug device per menstrual cycle may be administered to an individual who will be administered one unit of drug device of this invention. One skilled in the art will recognize that the length of the menstrual cycle among female individuals and even within a given woman may vary. Given this variation, any given individual can insert or be administered a unit of drug device once every 21 to 35 days, the exact time depending on the length of the cycle; a ring may be present in situ for the duration of all or at least part of a complete menstrual cycle. As stated, once a cycle has been completed (i.e. menstruation has been completed)

[0085] Uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção pode ser administrada (ou seja, inserida na vagina) antes ou no início da menstruação (ou em algum outro momento, dependendo do indivíduo e/ou de outros fatores, como a duração do ciclo e/ou gravidade da doença a ser tratada). Por exemplo, uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção pode ser administrada em cerca do dia 1 até cerca do dia 7, por exemplo dia 2, 3, 4, 5 ou 6 do ciclo menstrual. A unidade do dispositivo para fármaco pode ser deixada in situ durante o ciclo menstrual e pode ser removida a qualquer momento durante o ciclo, opcionalmente para ser substituída por outra unidade de dispositivo para fármaco. Em uso, uma unidade de dispositivo para fármaco pode não ser removida até o ciclo ter concluído ou até logo após o ciclo ter concluído. Uma unidade de dispositivo para fármaco pode ser removida e substituída por uma nova unidade de dispositivo para fármaco em cerca do dia 1 até o dia 7 do segundo ou um ciclo menstrual subsequente. Esse regime de administração pode ser repetido tantas vezes quanto for necessário, com as unidades de dispositivo para fármaco desta invenção sendo inseridas e/ou removidas no início da menstruação e/ou cerca do dia 1 até cerca do dia 7 de qualquer determinado ciclo menstrual. Deve também notar-se que uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção pode ser removida ou deixada in situ durante (ou para) relações sexuais. Se o anel for removido e substituído após várias horas, não deve haver efeito sobre a eficácia geral da unidade de dispositivo para fármaco.[0085] A drug device unit of this invention can be administered (i.e., inserted into the vagina) before or at the start of menstruation (or at some other time, depending on the individual and/or other factors, such as cycle length and/or severity of the disease being treated). For example, a drug device unit of this invention can be administered on about day 1 to about day 7, for example day 2, 3, 4, 5 or 6 of the menstrual cycle. The drug device unit may be left in situ during the menstrual cycle and may be removed at any time during the cycle, optionally to be replaced with another drug device unit. In use, a drug device unit may not be removed until the cycle has completed or until shortly after the cycle has completed. A drug device unit can be removed and replaced with a new drug device unit on about day 1 to day 7 of the second or subsequent menstrual cycle. This administration regimen may be repeated as many times as necessary, with the drug device units of this invention being inserted and/or removed at the beginning of menstruation and/or from about day 1 to about day 7 of any given menstrual cycle. It should also be noted that a drug device unit of this invention may be removed or left in situ during (or for) sexual intercourse. If the ring is removed and replaced after several hours, there should be no effect on the overall effectiveness of the drug device unit.

[0086] Em um quinto aspecto, a invenção provê adicionalmente um kit que compreende uma ou mais unidades poliméricas de dispositivo para fármaco como aqui descrito e um ou mais aplicador(es). Por exemplo, o kit pode conter uma única unidade de dispositivo para fármaco (opcionalmente envolvida/acondicionada) desta invenção e um aplicador, portanto, ou uma pluralidade de unidades de dispositivo para fármaco e o número correspondente de aplicadores. O kit pode conter suficientes unidades de dispositivo para fármacos (e aplicador(es)) para prover um curso de tratamento. Por exemplo, o kit pode conter unidades de dispositivo para fármaco suficientes para uso durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ciclos menstruais e/ou para uso em/ao longo de um período de 1 a 12, 1 a 4, 1 a 6, 1 a 8, 1 a 10 meses, por exemplo, em ou ao longo de 2 a 10, 3 a 8 meses ou 4 a 6 meses. As unidades do dispositivo para fármaco podem ser acondicionadas e vedadas. Por exemplo, as unidades de dispositivo para fármaco podem ser acondicionadas e vedadas em sacos laminados. As unidades de dispositivo para fármaco e/ou quaisquer aplicadores podem ser acondicionados individualmente. As unidades de dispositivo para fármaco podem não ser estéreis.[0086] In a fifth aspect, the invention further provides a kit comprising one or more polymeric drug device units as described herein and one or more applicator(s). For example, the kit may contain a single drug device unit (optionally wrapped/packaged) of this invention and an applicator, therefore, or a plurality of drug device units and the corresponding number of applicators. The kit may contain sufficient drug device units (and applicator(s)) to provide a course of treatment. For example, the kit may contain sufficient drug device units for use during 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more menstrual cycles and/or for use in/over a period of 1 to 12, 1 to 4, 1 to 6, 1 to 8, 1 to 10 months, for example, in or over 2 to 10, 3 to 8 months, or 4 to 6 months. The drug device units may be packaged and sealed. For example, drug device units may be packaged and sealed in laminated bags. The drug device units and/or any applicators may be packaged individually. Drug device units may not be sterile.

[0087] O aplicador pode facilitar a inserção da unidade polimérica de dispositivo para fármaco em um paciente. Por exemplo, o aplicador pode facilitar a inserção da unidade polimérica de dispositivo para fármaco (tal como um anel vaginal) em uma cavidade vaginal.[0087] The applicator can facilitate the insertion of the polymeric drug device unit into a patient. For example, the applicator may facilitate insertion of the polymeric drug device unit (such as a vaginal ring) into a vaginal cavity.

[0088] No kit, a unidade polimérica de dispositivo para fármaco pode ser pré-carregada dentro ou no aplicador.[0088] In the kit, the polymeric drug device unit can be preloaded into or into the applicator.

[0089] O kit pode estar contido em acondicionamentos estéreis.[0089] The kit may be contained in sterile packaging.

[0090] Será reconhecido que as características descritas em detalhe para o primeiro aspecto da invenção podem ser igualmente aplicáveis aos segundo, terceiro, quarto e quinto aspectos da invenção.[0090] It will be recognized that the characteristics described in detail for the first aspect of the invention may be equally applicable to the second, third, fourth and fifth aspects of the invention.

Descrição detalhadaDetailed Description

[0091] A presente invenção será agora descrita em detalhe com referência às seguintes Figuras que mostram: Figura 1: Visão geral de um processo de fabricação exemplificativo para uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com uma modalidade da invenção. Figura 2: Perfis de dissolução in vitro que mostram a liberação de quinagolida de vários copolímeros em bloco de poliuretano carregados com fármaco (1,0% p/p, blocos de 4x4 mm) durante um período de 28 dias. Figura 3: Perfis de dissolução in vitro que mostram a liberação de quinagolida de polímeros carregados com fármaco RLST0183 e RLST0157. Figura 4: Perfis de dissolução in vitro que mostram a liberação de quinagolida de polímeros carregados com fármaco RLST0072 e RLST0154 (0,5% p/p, blocos de 4x4 mm) durante um período de 28 dias. Figura 5: Perfis de dissolução in vitro que mostram a liberação de quinagolida de copolímeros em bloco de poliuretano carregados com fármaco adicionais em comparação com RLST0072 e RLST0154 durante um período de 10 dias. Figura 6: Perfis de dissolução in vitro para os lotes QH12019, QH12020 e QH12022 que mostram a liberação de quinagolida durante um período de 20 dias. Figura 7: Liberação de quinagolida in vivo de lotes QH12020 e QH12022 durante um período de 28 dias em um primeiro estudo em ovelhas. Figura 8: Liberação de quinagolida in vivo de lotes QH13005 e QH13006 durante um período de 28 dias em um segundo estudo em ovelhas. Figura 9: Taxa média diária de liberação de cloridrato de quinagolida in vivo de lotes QH12020, QH12022, QH13005 e QH13006, conforme encontrado nos primeiro e segundo estudos em ovelhas durante um período de 28 dias. Figura 10: Concentrações plasmáticas de quinagolida (Q) e metabólitos ativos (M1 e M2) durante um período de 28 dias durante os primeiro e segundo estudos em ovelhas. Figura 11: Perfis de dissolução dos lotes coextrusados QH13017 a QH13024 mostrando a liberação de quinagolida durante um período de 28 dias Figura 12: Perfil de liberação in vivo de anéis vaginais em ovelhas. Concentrações plasmáticas de quinagolida (Q: 400 ug (painel A): 800 ug (painel B): 1100 ug (painel C)) e metabólitos ativos (M1 e M2) durante um período de 35 dias. Figura 13: Metabólitos de quinagolida M1 e M2. Figura 14: Curso do tempo de quinagolida em ovelhas com administração de anel vaginal. Concentração plasmática mediana de quinagolida em ovelhas tratadas com um anel vaginal de quinagolida durante 28 dias. As taxas de liberação foram de 5 μg/dia (azul), 10 μg/dia (vermelho) e 15 μg/dia (preto). Figura 15: Dados humanos mostrando concentrações médias de quinagolida com anel vaginal de liberação prolongada carregado com 400, 800 ou 1200 μg. Figura 16: Diagrama mostrando um tratamento à base de unidade de dispositivo para fármaco exemplificativo/possível em três ciclos menstruais. Nesta Figura, uma primeira unidade de dispositivo para fármaco de acordo com a invenção é inserida no início do ciclo 1 (que neste exemplo dura 28 dias) e é deixada in situ até o início do ciclo 2 quando o primeiro dispositivo é removido e uma segunda unidade de dispositivo para fármaco de acordo com a invenção é inserida. Esta segunda unidade de dispositivo para fármaco é então mantida in situ durante o período restante da duração de 28 dias do segundo ciclo. No início do ciclo 3 (que também dura 28 dias), a segunda unidade de dispositivo para fármaco é removida e uma terceira unidade de dispositivo para fármaco desta invenção é inserida. Esse processo pode ser repetido ao longo de ou durante ciclos subsequentes. Deve notar- se que o ciclo neste exemplo dura 28 dias, no entanto, o comprimento do ciclo pode variar de acordo com o indivíduo.[0091] The present invention will now be described in detail with reference to the following Figures which show: Figure 1: Overview of an exemplary manufacturing process for a polymeric drug device unit according to an embodiment of the invention. Figure 2: In vitro dissolution profiles showing the release of quinagolide from various drug-loaded polyurethane block copolymers (1.0% w/w, 4x4 mm blocks) over a period of 28 days. Figure 3: In vitro dissolution profiles showing the release of quinagolide from drug-loaded polymers RLST0183 and RLST0157. Figure 4: In vitro dissolution profiles showing the release of quinagolide from drug-loaded polymers RLST0072 and RLST0154 (0.5% w/w, 4x4 mm blocks) over a period of 28 days. Figure 5: In vitro dissolution profiles showing the release of quinagolide from additional drug-loaded polyurethane block copolymers compared to RLST0072 and RLST0154 over a period of 10 days. Figure 6: In vitro dissolution profiles for batches QH12019, QH12020 and QH12022 showing release of quinagolide over a 20 day period. Figure 7: In vivo release of quinagolide from batches QH12020 and QH12022 over a period of 28 days in a first sheep study. Figure 8: In vivo quinagolide release from batches QH13005 and QH13006 over a 28-day period in a second sheep study. Figure 9: Average daily release rate of quinagolide hydrochloride in vivo from batches QH12020, QH12022, QH13005 and QH13006, as found in the first and second sheep studies over a 28-day period. Figure 10: Plasma concentrations of quinagolide (Q) and active metabolites (M1 and M2) over a 28-day period during the first and second studies in sheep. Figure 11: Dissolution profiles of coextruded batches QH13017 to QH13024 showing release of quinagolide over a period of 28 days Figure 12: In vivo release profile of vaginal rings in sheep. Plasma concentrations of quinagolide (Q: 400 ug (panel A): 800 ug (panel B): 1100 ug (panel C)) and active metabolites (M1 and M2) over a period of 35 days. Figure 13: Quinagolide metabolites M1 and M2. Figure 14: Time course of quinagolide in sheep with vaginal ring administration. Median plasma concentration of quinagolide in sheep treated with a quinagolide vaginal ring for 28 days. The release rates were 5 μg/day (blue), 10 μg/day (red), and 15 μg/day (black). Figure 15: Human data showing average concentrations of quinagolide with extended-release vaginal ring loaded with 400, 800, or 1200 μg. Figure 16: Diagram showing an exemplary/possible device-to-drug unit-based treatment in three menstrual cycles. In this Figure, a first drug device unit according to the invention is inserted at the beginning of cycle 1 (which in this example lasts 28 days) and is left in situ until the beginning of cycle 2 when the first device is removed and a second drug device unit according to the invention is inserted. This second drug device unit is then maintained in situ for the remainder of the 28-day duration of the second cycle. At the beginning of cycle 3 (which also lasts 28 days), the second drug device unit is removed and a third drug device unit of this invention is inserted. This process can be repeated throughout or during subsequent cycles. It should be noted that the cycle in this example lasts 28 days, however, the length of the cycle may vary depending on the individual.

Visão geral do processo de fabricaçãoManufacturing Process Overview

[0092] Uma visão geral de um processo de fabricação exemplificativo para uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com esta invenção é mostrada na Figura 1.[0092] An overview of an exemplary manufacturing process for a polymeric drug device unit in accordance with this invention is shown in Figure 1.

[0093] Os cinco estágios principais do processo de fabricação são mostrados nas caixas 100, 105, 110, 115 e 120.[0093] The five main stages of the manufacturing process are shown in boxes 100, 105, 110, 115 and 120.

[0094] O primeiro estágio envolve a preparação de matérias-primas e catalisador (caixa 100).[0094] The first stage involves the preparation of raw materials and catalyst (box 100).

[0095] O copolímero em bloco de poliuretano pode ser fabricado usando extrusão reativa, processamento em lote ou qualquer outro método adequado (caixa 105).[0095] The polyurethane block copolymer can be manufactured using reactive extrusion, batch processing, or any other suitable method (box 105).

[0096] Separadamente, e opcionalmente em paralelo, o agente ativo pode ser preparado como uma formulação granular (caixa 110).[0096] Separately, and optionally in parallel, the active agent can be prepared as a granular formulation (box 110).

[0097] O estágio seguinte compreende o carregamento do polímero com o agente ativo (caixa 115). O fármaco granular é incorporado uniformemente ou composto com o polímero.[0097] The next stage comprises loading the polymer with the active agent (box 115). The granular drug is uniformly incorporated or compounded with the polymer.

[0098] O quinto estágio do processo compreende a formação do produto de anel. Os anéis podem ser formados por qualquer número de métodos adequados incluindo, por exemplo, unir as extremidades de tubos de polímero cilíndrico extrusados usando um adesivo ou soldagem de grau médico, por exemplo, soldagem por calor ou soldagem a laser. Alternativamente, o anel pode ser formado através de um processo de moldagem por injeção.[0098] The fifth stage of the process comprises the formation of the ring product. The rings may be formed by any number of suitable methods including, for example, joining the ends of extruded cylindrical polymer tubes using a medical grade adhesive or welding, for example, heat welding or laser welding. Alternatively, the ring may be formed through an injection molding process.

[0099] O produto de anel é então acondicionado para permitir o armazenamento. Por exemplo, o produto de anel pode ser colocado em um acondicionamento que proteja contra a entrada de umidade e/ou gás.[0099] The ring product is then packaged to allow for storage. For example, the ring product may be placed in packaging that protects against the ingress of moisture and/or gas.

[00100] Cada um dos estágios do processo de fabricação será descrito adicionalmente nos seguintes exemplos.[00100] Each of the stages of the manufacturing process will be further described in the following examples.

Síntese de polímerosPolymer synthesis Preparação de matérias-primas para fabricação de polímerosPreparation of raw materials for polymer manufacturing

[00101] As composições de polímero de partida (o poli(óxido de alquileno), o composto difuncional e (quando presente) o copolímero em bloco de poli(óxido de alquileno) foram secos para remover a água por aquecimento sob vácuo.[00101] The starting polymer compositions (the poly(alkylene oxide), the difunctional compound and (when present) the poly(alkylene oxide) block copolymer) were dried to remove water by heating under vacuum.

[00102] O isocianato difuncional foi agitado e aquecido sob nitrogênio antes do uso.[00102] The difunctional isocyanate was stirred and heated under nitrogen before use.

Preparação do catalisadorCatalyst preparation

[00103] O catalisador pode ser preparado para uso como dispersão ou solução ou usado puro. Pode ser usado qualquer dos catalisadores aqui descritos.[00103] The catalyst can be prepared for use as a dispersion or solution or used pure. Any of the catalysts described herein may be used.

[00104] Por exemplo, um catalisador de bismuto (BiCat) (por exemplo, neodecanoato de bismuto) (10 g) foi dissolvido em etanol. Adicionou-se 1,5- pentanodiol (100 g) à solução e depois removeu-se o etanol usando um evaporador rotativo para prover uma dispersão de BiCat em 1,5-pentanodiol (10% em peso).[00104] For example, a bismuth catalyst (BiCat) (e.g. bismuth neodecanoate) (10 g) was dissolved in ethanol. 1,5-Pentanediol (100 g) was added to the solution and then the ethanol was removed using a rotary evaporator to provide a dispersion of BiCat in 1,5-pentanediol (10% by weight).

Fabricação de polímero por um processo de extrusão reativaPolymer manufacturing by a reactive extrusion process

[00105] Os reagentes (o poli(óxido de alquileno), o composto difuncional, o isocianato difuncional e (quando presente) o copolímero em bloco de poli(óxido de alquileno) foram dispensados em uma extrusora usando um sistema de alimentação de líquido. O catalisador ou a dispersão do catalisador foi distribuído simultaneamente na extrusora a partir de seringas calibradas por volume usando uma bomba de seringa.[00105] The reagents (the poly(alkylene oxide), the difunctional compound, the difunctional isocyanate and (when present) the poly(alkylene oxide) block copolymer) were dispensed into an extruder using a liquid feed system. The catalyst or catalyst dispersion was simultaneously distributed into the extruder from volume-calibrated syringes using a syringe pump.

[00106] Usando métodos que seriam conhecidos dos versados na técnica, a vazão de cada uma das correntes líquidas individuais na extrusora foi fixada para assegurar que o polímero final contenha a proporção apropriada de cada um dos materiais da composição de partida.[00106] Using methods that would be known to those skilled in the art, the flow rate of each of the individual liquid streams in the extruder was fixed to ensure that the final polymer contains the appropriate proportion of each of the starting composition materials.

[00107] O copolímero em bloco de poliuretano foi descarregado da extrusora como um fio. O fio foi transportado através de um banho de água e bobinas de resfriamento em um globulizador. Após a globulização, os glóbulos de polímero foram armazenados à temperatura ambiente até serem necessários. Os glóbulos podem ser formados em uma unidade de dispositivo para fármaco desta invenção (por exemplo, um anel vaginal) por meio de um processo de moldagem por injeção.[00107] The polyurethane block copolymer was discharged from the extruder as a thread. The yarn was conveyed through a water bath and cooling coils in a globulizer. After globulization, the polymer globules were stored at room temperature until needed. The globules can be formed into a drug device unit of this invention (e.g., a vaginal ring) through an injection molding process.

Fabricação de polímero por um processo em lotePolymer manufacturing by a batch process

[00108] Um reator de lote típico compreende um recipiente e um agitador que pode ser revestido com um sistema de aquecimento/resfriamento. Uma vez que a temperatura inicial foi atingida, o reator foi carregado com os reagentes e o catalisador. Alternativamente ou adicionalmente, a temperatura foi ajustada após a alimentação dos reagentes no recipiente do reator. A temperatura e o torque da reação foram monitorados ao longo da duração da polimerização. A polimerização foi considerada completa quando o nível de torque atingiu o equilíbrio. O polímero foi então descarregado do reator e globulizado.[00108] A typical batch reactor comprises a vessel and a stirrer that can be coated with a heating/cooling system. Once the initial temperature was reached, the reactor was charged with the reactants and catalyst. Alternatively or additionally, the temperature was adjusted after feeding the reactants into the reactor vessel. The reaction temperature and torque were monitored throughout the polymerization duration. Polymerization was considered complete when the torque level reached equilibrium. The polymer was then discharged from the reactor and globulized.

Preparação de formulação de fármaco granularGranular drug formulation preparation

[00109] O cloridrato de quinagolida pode ser preparado como uma formulação de fármaco granular usando, por exemplo, um processo de granulação a úmido, como descrito abaixo.[00109] Quinagolide hydrochloride can be prepared as a granular drug formulation using, for example, a wet granulation process, as described below.

[00110] O cloridrato de quinagolida (QH) foi misturado diretamente com celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH101). Nos casos em que foram necessárias doses mais baixas de cloridrato de quinagolida, o cloridrato de quinagolida foi adicionado como solução em isopropanol (IPA) à celulose microcristalina. Uma mistura de etil celulose em IPA foi então adicionada à união de cloridrato de quinagolida/celulose microcristalina.[00110] Quinagolide hydrochloride (QH) was mixed directly with microcrystalline cellulose (for example, Avicel PH101). In cases where lower doses of quinagolide hydrochloride were required, quinagolide hydrochloride was added as a solution in isopropanol (IPA) to microcrystalline cellulose. A mixture of ethyl cellulose in IPA was then added to the quinagolide hydrochloride/microcrystalline cellulose coupling.

[00111] A mistura úmida foi passada através de uma peneira de granulador para formar grânulos. Os grânulos foram secos em um forno.[00111] The wet mixture was passed through a granulator sieve to form granules. The granules were dried in an oven.

[00112] Uma vez secos, os grânulos foram misturados com sílica fumada hidrofílica (por exemplo, Aerosil 200VV) antes de serem ainda mais reduzidos em tamanho usando uma peneira de granulador mais fina.[00112] Once dry, the granules were mixed with hydrophilic fumed silica (e.g. Aerosil 200VV) before being further reduced in size using a finer granulator sieve.

[00113] O material final foi então peneirado à mão.[00113] The final material was then sieved by hand.

[00114] Cada lote de grânulos foi testado para garantir a uniformidade do conteúdo e para monitorar os níveis de água residual e IPA.[00114] Each batch of granules was tested to ensure content uniformity and to monitor residual water and IPA levels.

Fabricação de dispositivo para fármaco exemplificativoExemplary drug device manufacturing

[00115] Os dióis de cadeia longa que formam a cadeia principal do polímero, PPG-2000 e PPG-PEG2000 podem ser terminados com DMDI e ter a cadeia estendida usando 1,5-pentanodiol. A reação pode ser catalisada usando neodecanoato de bismuto. Antes de realizar a reação, o teor de água dos dióis pode diminuir (por exemplo, secar) para menos de 1,0%. Os materiais de partida podem ser dispensados em uma extrusora onde são reagidos em um processo de extrusão reativa para formar um polímero (descrito acima). O polímero pode então ser extrusado, globulizado e recolhido. Nas etapas subsequentes, uma formulação de fármaco granular e os glóbulos de polímero podem ser carregados em alimentadores separados. Esses alimentadores podem ser usados para dispensar com precisão os seus materiais em uma extrusora onde há uma extrusão termorreversível de grânulos e polímeros. O fio extrusado pode ser cortado ao comprimento e formada em unidades de dispositivo para fármaco adequadas (nomeadamente “anéis”) usando, por exemplo, adesivo de grau médico. Há uma série de controles em processo em todos os estágios do processo.[00115] The long-chain diols that form the main chain of the polymer, PPG-2000 and PPG-PEG2000 can be terminated with DMDI and have the chain extended using 1,5-pentanediol. The reaction can be catalyzed using bismuth neodecanoate. Before carrying out the reaction, the water content of the diols can decrease (e.g., dry out) to less than 1.0%. The starting materials can be dispensed into an extruder where they are reacted in a reactive extrusion process to form a polymer (described above). The polymer can then be extruded, globulized and collected. In subsequent steps, a granular drug formulation and polymer globules can be loaded into separate feeders. These feeders can be used to accurately dispense your materials into an extruder where there is a thermoreversible extrusion of granules and polymers. The extruded wire can be cut to length and formed into suitable drug device units (namely "rings") using, for example, medical grade adhesive. There are a series of in-process controls at all stages of the process.

Cálculo da composição de grânuloCalculation of granule composition

[00116] Como será reconhecido, as quantidades exatas do sal de quinagolida e outros componentes usados durante a preparação dos grânulos dependerão da dose desejada na unidade de dispositivo para fármaco final. Para obter uma dose desejada de agente ativo na unidade de dispositivo para fármaco final, a pessoa versada precisaria dar conta da taxa de transferência alvo do processo de extrusão na etapa subsequente de carregamento do fármaco, a concentração do agente ativo no grânulo e também o peso alvo da unidade de dispositivo para fármaco.[00116] As will be recognized, the exact amounts of the quinagolide salt and other components used during the preparation of the granules will depend on the desired dose in the final drug device unit. To obtain a desired dose of active agent in the final drug device unit, the skilled person would need to account for the target throughput of the extrusion process in the subsequent drug loading step, the concentration of the active agent in the granule, and also the weight target of the drug device unit.

[00117] Apenas a título de exemplo, os seguintes parâmetros foram adotados: - Peso alvo do anel vaginal: 2,4 g - Concentração alvo do grânulo de HCl de quinagolida no polímero: 2% - Taxa de transferência alvo do alimentador de fármaco durante extrusão: 40 g/hora - Taxa de transferência alvo do alimentador de polímero durante extrusão: 1960 g/hora - Tamanho do lote de grânulo de HCl de quinagolida sendo preparado: 300 g - Doses alvo de HCl de quinagolida no anel vaginal: 400 mcg, 800 mcg e 1200 mcg[00117] For example only, the following parameters were adopted: - Target weight of the vaginal ring: 2.4 g - Target concentration of the quinagolide HCl granule in the polymer: 2% - Target transfer rate of the drug feeder during extrusion: 40 g/hour - Target polymer feeder throughput during extrusion: 1960 g/hour - Batch size of quinagolide HCl granule being prepared: 300 g - Target doses of quinagolide HCl in the vaginal ring: 400 mcg , 800 mcg and 1200 mcg

[00118] A concentração de cloridrato de quinagolida necessária para este tamanho particular de lote, peso do anel e doses alvo pode ser calculada como mostrado na Tabela 4 abaixo:Tabela 4: Cálculo da concentração de cloridrato de quinagolida para doses alvo de 400 mcg, 800 mcg e 1200 mcg[00118] The concentration of quinagolide hydrochloride required for this particular batch size, ring weight and target doses can be calculated as shown in Table 4 below: Table 4: Calculation of quinagolide hydrochloride concentration for target doses of 400 mcg, 800 mcg and 1200 mcg

[00119] As concentrações e quantidades dos outros excipientes presentes nos lotes de grânulos exemplificativos são mostradas nas Tabelas 5, 6 e 7.Tabela 5: Dose alvo de 400 mcg de cloridrato de quinagolida no anel vaginalTabela 6: Dose alvo de 800 mcg de cloridrato de quinagolida no anel vaginalTabela 7: Dose alvo de 1200 mcg de cloridrato de quinagolida no anel vaginal[00119] The concentrations and quantities of other excipients present in batches of exemplary granules are shown in Tables 5, 6 and 7. Table 5: Target dose of 400 mcg of quinagolide hydrochloride in the vaginal ring Table 6: Target dose of 800 mcg of quinagolide hydrochloride in the vaginal ring Table 7: Target dose of 1200 mcg of quinagolide hydrochloride in the vaginal ring

Carregamento do agente ativo no polímero usando extrusão termorreversívelLoading the active agent into the polymer using thermoreversible extrusion

[00120] Os grânulos compreendendo cloridrato de quinagolida foram compostos com os grânulos de polímero pré-preparados usando um processo de extrusão termorreversível. A extrusão termorreversível é um método amplamente usado de carregamento de agentes ativos em polímeros na indústria farmacêutica.[00120] The granules comprising quinagolide hydrochloride were compounded with the pre-prepared polymer granules using a thermoreversible extrusion process. Thermoreversible extrusion is a widely used method of loading active agents into polymers in the pharmaceutical industry.

[00121] A formulação de fármaco granular e os grânulos de polímero foram carregados em alimentadores gravimétricos e dispensados na extrusora a uma taxa para prover a dose desejada de agente ativo no produto de anel final. Um conjunto apropriado de parafusos compostos, velocidade de parafuso e perfil de temperatura também foram selecionados. Como será reconhecido, os parâmetros exatos selecionados podem ser dependentes da natureza das composições de polímero, grânulos e dose alvo no produto final. A seleção adequada de tais parâmetros seria bem dentro das capacidades da pessoa versada.[00121] The granular drug formulation and polymer granules were loaded into gravimetric feeders and dispensed into the extruder at a rate to provide the desired dose of active agent in the final ring product. An appropriate set of composite screws, screw speed and temperature profile were also selected. As will be recognized, the exact parameters selected may be dependent on the nature of the polymer compositions, granules and target dose in the final product. Proper selection of such parameters would be well within the capabilities of the skilled person.

[00122] Após a extrusão, o fio de polímero carregado por fármaco foi passado através de uma unidade de corte e cortado até o comprimento requerido. O comprimento do fio determina a circunferência do produto de anel final. Portanto, o comprimento requerido dependerá das dimensões alvo do produto de anel final.[00122] After extrusion, the drug-loaded polymer wire was passed through a cutting unit and cut to the required length. The length of the wire determines the circumference of the final ring product. Therefore, the required length will depend on the target dimensions of the final ring product.

[00123] Os comprimentos de fio cortados foram então vedados em sacos laminados e armazenados em um congelador até o subsequente processo de formação de anel.[00123] The cut lengths of wire were then sealed in laminated bags and stored in a freezer until the subsequent ring forming process.

Formação de anelRing formation

[00124] Um revestimento básico foi dispensado nas extremidades cilíndricas do fio de polímero a partir de um dispensador de pulverização pressurizado, antes da aplicação de um adesivo de grau médico a uma primeira extremidade do fio, usando um dispensador de bomba peristáltica. A primeira extremidade do fio foi então unida à segunda extremidade do fio para formar o produto de anel vaginal.[00124] A base coat was dispensed onto the cylindrical ends of the polymer wire from a pressurized spray dispenser, prior to applying a medical grade adhesive to a first end of the wire using a peristaltic pump dispenser. The first end of the thread was then joined to the second end of the thread to form the vaginal ring product.

[00125] Como será reconhecido, podem ser usados outros métodos para unir as extremidades do fio para formar o produto de anel vaginal. Por exemplo, as extremidades podem ser coladas (usando um adesivo de grau médico) ou soldadas juntas por um processo de soldagem por calor ou a laser. Alternativamente, o anel pode ser formado por moldagem por injeção. Nesses casos, o fio de polímero extrusado pode ser globulizado, antes de ser transferido para um molde de injeção. Em tais casos, o polímero é formado diretamente em um formato de anel.[00125] As will be recognized, other methods may be used to join the ends of the thread to form the vaginal ring product. For example, the ends may be glued (using a medical grade adhesive) or welded together by a heat or laser welding process. Alternatively, the ring may be formed by injection molding. In these cases, the extruded polymer yarn can be globulized before being transferred to an injection mold. In such cases, the polymer is directly formed into a ring shape.

[00126] Após a formação, os produtos de anel foram acondicionados em um saco laminado individual.[00126] After forming, the ring products were packaged in an individual laminated bag.

Composições de polímeroPolymer compositions

[00127] Os copolímeros em bloco de poliuretano são obteníveis por reação conjunta dos componentes: (a) um poli(óxido de alquileno); (b) um composto difuncional; (c) um isocianato difuncional; e (d) opcionalmente um copolímero em bloco compreendendo blocos de poli(óxido de alquileno).[00127] Polyurethane block copolymers are obtainable by joint reaction of the components: (a) a poly(alkylene oxide); (b) a difunctional compound; (c) a difunctional isocyanate; and (d) optionally a block copolymer comprising poly(alkylene oxide) blocks.

[00128] As composições de polímero de partida identificadas na Tabela 8 foram usadas para preparar copolímeros em bloco de poliuretano, que foram posteriormente investigados para uso em unidades de dispositivo para fármaco compreendendo quinagolida.[00128] The starting polymer compositions identified in Table 8 were used to prepare polyurethane block copolymers, which were subsequently investigated for use in drug device units comprising quinagolide.

[00129] As quantidades relativas e a natureza desses componentes são indicadas na Tabela 8. Tabela 8: Composições de polímero de partida exemplificativas usadas para preparar copolímeros em bloco de poliuretano para uso como unidades de dispositivo para fármaco compreendendo quinagolida.[00129] The relative quantities and nature of these components are indicated in Table 8. Table 8: Exemplary starting polymer compositions used to prepare polyurethane block copolymers for use as drug device units comprising quinagolide.

[00130] Os copolímeros em bloco usados nas composições exemplificativas foram os seguintes:[00130] The block copolymers used in the exemplary compositions were as follows:

[00131] PPG-PEG-PPG2000 compreende aproximadamente 50% em peso de PEG. Por exemplo, um copolímero em bloco com uma razão percentual em peso de aproximadamente 25:50:25 dos seus blocos constituintes.[00131] PPG-PEG-PPG2000 comprises approximately 50% by weight of PEG. For example, a block copolymer with a weight percentage ratio of approximately 25:50:25 of its constituent blocks.

[00132] PEG-PPG-PEG2000 compreendeu aproximadamente 10% em peso de PEG. Por exemplo, um copolímero em bloco com uma razão percentual em peso de aproximadamente 5:90:5 dos seus blocos constituintes.[00132] PEG-PPG-PEG2000 comprised approximately 10% by weight of PEG. For example, a block copolymer with a weight percentage ratio of approximately 5:90:5 of its constituent blocks.

Avaliação de copolímeros em bloco de poliuretanoEvaluation of polyurethane block copolymers Teste de dissoluçãoDissolution Test

[00133] Uma forma de dosagem quando colocada em um recipiente contendo meio líquido liberará o medicamento de maneira definida, ditada pela formulação. Esse processo, conhecido como dissolução, pode ser usado como um marcador in vitro do mecanismo de liberação no corpo. A amostragem é realizada em intervalos regulares e a quantidade de fármaco nas amostras é analisada por espectrofotômetro ou HPLC. Os dados são normalmente representados como a liberação do conteúdo rotulado contra o tempo.[00133] A dosage form when placed in a container containing liquid medium will release the medicine in a defined manner, dictated by the formulation. This process, known as dissolution, can be used as an in vitro marker of the release mechanism in the body. Sampling is carried out at regular intervals and the amount of drug in the samples is analyzed by spectrophotometer or HPLC. Data is typically represented as the release of labeled content against time.

Teste de traçãoTraction test

[00134] Películas para cada polímero foram preparadas usando um molde de 2 mm em uma prensa quente feita sob medida. A temperatura ajustada na prensa quente variou de acordo com a composição do polímero para assegurar uma fusão linear e uma película adequada foi obtida. As películas de polímero de 2 mm foram removidas dos seus moldes e perfuradas com uma prensa de corte operada à mão Ray-Ran para formar um formato de osso de cachorro de dimensão tipo 2 conforme descrito no padrão ISO (International Organization Standardization) 37:2005(E) ou uma amostra de comprimento cilíndrico.[00134] Films for each polymer were prepared using a 2 mm mold in a custom-made hot press. The temperature set in the hot press was varied according to the polymer composition to ensure linear melting and a suitable film was obtained. The 2 mm polymer films were removed from their molds and punched with a Ray-Ran hand-operated cutting press to form a type 2 dimension dog bone shape as described in ISO (International Organization Standardization) 37:2005. (E) or a cylindrical length sample.

[00135] Foi usado um testador mecânico Instron 3343 e as amostras foram testadas para destruição a uma taxa de 200 mm/min e as curvas de tensão-deformação foram registradas. A capacidade da célula de carga usada para este teste foi de 1000 N.[00135] An Instron 3343 mechanical tester was used and samples were tested for destruction at a rate of 200 mm/min and stress-strain curves were recorded. The capacity of the load cell used for this test was 1000 N.

[00136] O teste de tração também foi realizado em anéis formados no estado seco, hidratado, vazio e carregado com fármaco.[00136] The tensile test was also carried out on rings formed in the dry, hydrated, empty and drug-loaded state.

Análise mecânica dinâmica (DMA)Dynamic mechanical analysis (DMA)

[00137] Um analisador mecânico dinâmico foi usado para registrar o módulo de armazenamento e perda (G’ e G’’, respectivamente) e tangente de perda (G’/G’’) em função da temperatura. As amostras foram resfriadas abaixo da temperatura de transição vítrea antes de serem aquecidas a uma velocidade de 2°C/min. As amostras (1 mm) foram preparadas de acordo com o método descrito acima em “Teste de tração”).[00137] A dynamic mechanical analyzer was used to record the storage and loss modulus (G' and G'', respectively) and loss tangent (G'/G'') as a function of temperature. Samples were cooled below the glass transition temperature before being heated at a rate of 2°C/min. Samples (1 mm) were prepared according to the method described above under “Tensile test”).

Cromatografia de permeação em gel (GPC)Gel permeation chromatography (GPC)

[00138] A análise de peso molecular (Mw, Mn e índice de polidispersidade (PDI)) dos polímeros foi realizada por cromatografia de permeação em gel (GPC). Cada amostra foi dissolvida em tetra-hidrofurano (THF). O eluente do sistema foi convertido em THF pelo menos 24 horas antes de serem passadas as amostras. O equipamento foi calibrado usando os padrões estreitos e amplos de poliestireno e configurado com uma coluna de 2 x PLgel MIXED-C, 5 μm, 300 x 7,5 mm (incluindo uma coluna de proteção) antes do uso. As amostras foram passadas a uma vazão de 1 ml min-1.[00138] Molecular weight analysis (Mw, Mn and polydispersity index (PDI)) of the polymers was carried out by gel permeation chromatography (GPC). Each sample was dissolved in tetrahydrofuran (THF). The system eluent was converted to THF at least 24 hours before samples were run. The instrument was calibrated using the narrow and wide polystyrene standards and configured with a 2 x PLgel MIXED-C, 5 μm, 300 x 7.5 mm column (including a guard column) before use. Samples were passed at a flow rate of 1 ml min-1.

Liberação de quinagolidaQuinagolide release

[00139] Para prover uma análise inicial da adequação dos copolímeros em bloco de poliuretano para a dispensação de quinagolida, vários polímeros foram carregados com quinagolida e os seus perfis de liberação avaliados.[00139] To provide an initial analysis of the suitability of polyurethane block copolymers for dispensing quinagolide, several polymers were loaded with quinagolide and their release profiles evaluated.

[00140] Os copolímeros em bloco de poliuretano carregados com fármaco exemplificativos foram preparados por composição de quinagolida e copolímero em bloco de poliuretano globulizado em um misturador em lote. Os polímeros carregados com fármaco a 1,0% p/p resultantes foram processados em blocos de amostra (4x4 mm) e o teste de dissolução foi realizado.[00140] Exemplary drug-loaded polyurethane block copolymers were prepared by compounding quinagolide and globulized polyurethane block copolymer in a batch mixer. The resulting 1.0% w/w drug loaded polymers were processed into sample blocks (4x4 mm) and dissolution testing was performed.

[00141] Os resultados são apresentados na Tabela 9 e na Figura 2.Tabela 9: Liberação de quinagolida de várias composições de polímero carregadas com fármaco (1,0% p/p, blocos de 4x4 mm) durante um período de 28 dias.[00141] The results are presented in Table 9 and Figure 2. Table 9: Release of quinagolide from various drug-loaded polymer compositions (1.0% w/w, 4x4 mm blocks) over a period of 28 days.

[00142] O quociente (de liberação em 24 h/liberação nos dias 7 a 14) provê uma medida da “liberação imediata” de um agente ativo em relação a uma liberação de estado de equilíbrio. Na Tabela 9, o quociente foi calculado por divisão da porcentagem de fármaco liberada no período inicial de 24 horas pela porcentagem de fármaco liberado entre os dias 7 e 14 (representando o estado de equilíbrio para um produto de 1 mês).[00142] The quotient (release in 24 hours/release on days 7 to 14) provides a measure of the “immediate release” of an active agent in relation to a steady state release. In Table 9, the quotient was calculated by dividing the percentage of drug released in the initial 24-hour period by the percentage of drug released between days 7 and 14 (representing the steady state for a 1-month product).

[00143] Os polímeros RLST0072 e RLST0044 deram valores de quociente mais baixos indicando que tais polímeros seriam adequados para um perfil de liberação com liberação imediata mínima. Os outros polímeros, RLST0027, RLST0047, RLST1015 e RLST0098, deram valores de quociente mais altos e, portanto, seriam úteis quando for necessária uma taxa inicial mais alta de administração de quinagolida.[00143] The RLST0072 and RLST0044 polymers gave lower quotient values indicating that such polymers would be suitable for a release profile with minimal immediate release. The other polymers, RLST0027, RLST0047, RLST1015, and RLST0098, gave higher quotient values and would therefore be useful when a higher initial rate of quinagolide administration is required.

[00144] A liberação de quinagolida dos polímeros RLST0183 e RLST0157 também é mostrada na Figura 3.[00144] The release of quinagolide from polymers RLST0183 and RLST0157 is also shown in Figure 3.

[00145] Como consequência, o lote de polímero RLST0154 foi desenvolvido e seu perfil de liberação foi comparado com o de RLST0072. Ambos os polímeros foram aglomerados com quinagolida em um misturador de lote para produzir polímeros carregados com fármaco a 0,5% p/p e processados em blocos e a dissolução foi testada (como mostrado na Tabela 10 e na Figura 4).Tabela 10: Liberação de quinagolida de dois polímeros carregados com fármaco (0,5% p/p, blocos de 4x4 mm) durante um período de 28 dias.[00145] As a consequence, polymer batch RLST0154 was developed and its release profile was compared with that of RLST0072. Both polymers were agglomerated with quinagolide in a batch mixer to produce block processed 0.5% w/w drug loaded polymers and dissolution was tested (as shown in Table 10 and Figure 4). Table 10: Release of quinagolide from two drug-loaded polymers (0.5% w/w, 4x4 mm blocks) over a period of 28 days.

[00146] Os resultados demonstraram que o polímero RLST0154 provê uma liberação imediata comparativa ligeiramente reduzida (valor de quociente mais baixo) e perfil de liberação similar quando comparado ao polímero RLST0072.[00146] The results demonstrated that the RLST0154 polymer provides a slightly reduced comparative immediate release (lower quotient value) and similar release profile when compared to the RLST0072 polymer.

[00147] A dosagem do agente ativo no polímero também tem um efeito na liberação imediata relativa em comparação com a liberação no estado de equilíbrio do agente a partir do polímero. Isso é exemplificado nos diferentes valores de quociente observados para o polímero RLST0072 quando carregado com 1,0% p/p e 0,5% p/p de quinagolida (0,9 e 3,5 respectivamente).[00147] The dosage of the active agent in the polymer also has an effect on the relative immediate release compared to the steady state release of the agent from the polymer. This is exemplified in the different ratio values observed for the RLST0072 polymer when loaded with 1.0% w/w and 0.5% w/w quinagolide (0.9 and 3.5 respectively).

[00148] Para desenvolver um polímero que forneceu uma taxa de liberação mais lenta do que RLST0154 e RLST0072, foram fabricados vários polímeros modulando as composições de polímero de partida usadas para preparar o polímero RLST0154. O desempenho relativo desses novos lotes de polímero em relação a RLST0072 e RLST0154 foi avaliado e os resultados são apresentados na Tabela 11 e Figura 5.Tabela 11: Liberação de quinagolida de polímeros carregados com fármaco adicionais em comparação com RLST0072 e RLST0154, incluindo forma de dosagem e detalhes de carregamento.[00148] To develop a polymer that provided a slower release rate than RLST0154 and RLST0072, several polymers were manufactured by modulating the starting polymer compositions used to prepare the RLST0154 polymer. The relative performance of these new polymer batches against RLST0072 and RLST0154 was evaluated and the results are presented in Table 11 and Figure 5. Table 11: Release of quinagolide from additional drug-loaded polymers compared to RLST0072 and RLST0154, including dosage form and loading details.

Ensaio de estudo em ovelhasStudy trial in sheep

[00149] Os lotes de polímeros foram carregados com quinagolida e fabricados em anéis para um estudo em ovelhas.[00149] Batches of polymers were loaded with quinagolide and manufactured into rings for a study in sheep.

[00150] A Tabela 12 provê detalhes dos copolímeros em bloco de poliuretano fabricados e a Tabela 13 provê detalhes das propriedades mecânicas. Deve notar-se que a extrusão termorreversível foi usada para compor o fármaco com o polímero e, portanto, a quinagolida foi misturada a seco com Avicel para permitir que o alimentador de pó que dispensa o fármaco na extrusora atinja as baixas doses sendo alvejadas com boa uniformidade de conteúdo. O material extrusado de maneira termorreversível foi fabricado em anéis usando o processo de vedação por calor.Tabela 12: Lotes de polímero usados para o primeiro estudo em ovelhas.Tabela 13: Detalhes da formulação da união seca e propriedades mecânicas das formulações usadas no primeiro estudo em ovelhas.[00150] Table 12 provides details of the manufactured polyurethane block copolymers and Table 13 provides details of the mechanical properties. It should be noted that thermoreversible extrusion was used to compound the drug with the polymer and therefore quinagolide was dry mixed with Avicel to allow the powder feeder that dispenses the drug into the extruder to achieve the low doses being targeted with good content uniformity. The thermoreversibly extruded material was manufactured into rings using the heat sealing process. Table 12: Polymer batches used for the first sheep study. Table 13: Details of the dry bond formulation and mechanical properties of the formulations used in the first sheep study.

[00151] Os perfis de dissolução para QH12019, QH12020 e QH12022 são mostrados na Figura 6.[00151] The dissolution profiles for QH12019, QH12020 and QH12022 are shown in Figure 6.

[00152] Os anéis intravaginais foram colocados em ovelhas e a quantidade de quinagolida liberada in vivo foi monitorada durante um período de 28 dias. Os resultados desse primeiro estudo em ovelhas são mostrados na Tabela 14 abaixo e ilustrados na Figura 7. Tabela 14: Liberação de quinagolida in vivo durante um período de 28 dias no primeiro estudo em ovelhas.[00152] Intravaginal rings were placed in sheep and the amount of quinagolide released in vivo was monitored over a period of 28 days. The results of this first sheep study are shown in Table 14 below and illustrated in Figure 7. Table 14: In vivo quinagolide release over a 28-day period in the first sheep study.

[00153] Para fins de comparação, a liberação in vitro de quinagolida de QH12020 e QH12022 também é mostrada na Figura 7.[00153] For comparison purposes, the in vitro release of quinagolide from QH12020 and QH12022 is also shown in Figure 7.

[00154] Um segundo estudo em ovelhas foi conduzido usando lotes de polímeros com base em RLST0157. Esse polímero mostrou ter um perfil de liberação mais lento do que RLST0072. As Tabelas 15 e 16 abaixo mostram os detalhes da formulação e dados mecânicos para os polímeros testados.Tabela 15: Lotes de polímero usados para o segundo estudo em ovelhas.Tabela 16: Detalhes da formulação da união seca e propriedades mecânicas das formulações usadas no segundo estudo em ovelhas.[00154] A second study in sheep was conducted using batches of polymers based on RLST0157. This polymer was shown to have a slower release profile than RLST0072. Tables 15 and 16 below show formulation details and mechanical data for the polymers tested. Table 15: Polymer batches used for the second sheep study. Table 16: Details of the dry bond formulation and mechanical properties of the formulations used in the second sheep study.

[00155] Os anéis intravaginais foram colocados em ovelhas e a quantidade de quinagolida liberada in vivo foi monitorada durante um period de 28 dias. Os resultados desse estudo com ovelhas são mostrados na Tabela 17 abaixo e ilustrados na Figura 8.Tabela 17: Liberação de quinagolida in vivo durante um período de 28 dias no segundo estudo em ovelhas.[00155] Intravaginal rings were placed in sheep and the amount of quinagolide released in vivo was monitored over a period of 28 days. The results of this sheep study are shown in Table 17 below and illustrated in Figure 8. Table 17: In vivo quinagolide release over a 28-day period in the second sheep study.

[00156] Para fins de comparação, a liberação in vitro de quinagolida de QH13005 e QH13006 também é mostrada na Figura 8.[00156] For comparison purposes, the in vitro release of quinagolide from QH13005 and QH13006 is also shown in Figure 8.

[00157] A taxa média diária de liberação de cloridrato de quinagolida dos lotes QH12020, QH12022, QH13005 e QH13006, conforme encontrado nos primeiro e segundo estudos de ovelha, é adicionalmente ilustrada na Figura 9 (ver Tabelas 14 e 17 para a dose de quinagolida).[00157] The average daily release rate of quinagolide hydrochloride from batches QH12020, QH12022, QH13005 and QH13006, as found in the first and second sheep studies, is further illustrated in Figure 9 (see Tables 14 and 17 for the dose of quinagolide ).

[00158] Durante os primeiro e segundo ensaios em ovelhas, a concentração plasmática de quinagolida (Q) foi monitorada durante o período de 28 dias. As concentrações plasmáticas de metabólitos ativos (M1 e M2: ver Figura 13) também foram monitoradas na ovelha. Os resultados são ilustrados na Figura 10 (ver Tabelas 14 e 17 para a dose de quinagolida).[00158] During the first and second trials in sheep, the plasma concentration of quinagolide (Q) was monitored over a period of 28 days. Plasma concentrations of active metabolites (M1 and M2: see Figure 13) were also monitored in the sheep. The results are illustrated in Figure 10 (see Tables 14 and 17 for quinagolide dose).

[00159] Verificou-se que o uso de anéis intravaginais feitos a partir dos lotes QH12022, QH12020 e QH13006 proporcionou níveis substancialmente constantes de quinagolida no plasma durante o período de 28 dias. Além disso, a concentração de quinagolida no plasma não excedeu 50 pg/ml em qualquer ponto durante o estudo. Os níveis dos metabólitos ativos M1 e M2 estavam presentes no plasma em concentrações molares de aproximadamente 10 vezes mais do que a quinagolida.[00159] It was found that the use of intravaginal rings made from batches QH12022, QH12020 and QH13006 provided substantially constant levels of quinagolide in plasma over a period of 28 days. Furthermore, the plasma concentration of quinagolide did not exceed 50 pg/ml at any point during the study. Levels of the active metabolites M1 and M2 were present in plasma at molar concentrations approximately 10 times higher than quinagolide.

[00160] Um estudo adicional foi realizado em ovelhas para determinar a liberação in vivo durante o período de 35 dias para anéis de polímero com uma carga de quinagolida voltada para a distribuição de 5, 10 e 15 μg/dia. A Tabela 18 abaixo mostra que as taxas reais de liberação alcançadas foram quase idênticas ao alvo e que a liberação inicial no primeiro dia foi reduzida.Tabela 18: Perfil de liberação in vivo de anéis vaginais em ovelhas.[00160] An additional study was carried out in sheep to determine in vivo release over a 35-day period for polymer rings with a quinagolide load aimed at delivering 5, 10 and 15 μg/day. Table 18 below shows that the actual release rates achieved were almost identical to the target and that the initial release on the first day was reduced. Table 18: In vivo release profile of vaginal rings in sheep.

[00161] A título de comparação com os dados apresentados na Tabela 18, a Tabela 19 (abaixo) mostra o perfil de liberação in vivo de anéis vaginais no estudo clínico 000155 (estudo randomizado, paralelo, duplo-cego, controlado por placebo). Nesse estudo, três doses de 400, 800 e 1200 μg de quinagolida com taxas de liberação antecipadas de 5, 10 e 15 μg/dia e anel vaginal placebo administrado para as seguintes durações: 7 dias: 12 indivíduos (ativos) 14 dias: 12 indivíduos (ativos) 28 dias: 32 indivíduos (24 ativos + 8 placebo) 35 dias: 12 indivíduos (ativos); 68 mulheres saudáveis, 18 a 40 anos de idade com um IMC de 18 a 30 kg/m2, com um ciclo menstrual regular)Tabela 19[00161] By way of comparison with the data presented in Table 18, Table 19 (below) shows the in vivo release profile of vaginal rings in clinical study 000155 (randomized, parallel, double-blind, placebo-controlled study). In this study, three doses of 400, 800, and 1200 μg of quinagolide with anticipated release rates of 5, 10, and 15 μg/day and placebo vaginal ring administered for the following durations: 7 days: 12 subjects (active) 14 days: 12 individuals (active) 28 days: 32 individuals (24 active + 8 placebo) 35 days: 12 individuals (active); 68 healthy women, 18 to 40 years of age with a BMI of 18 to 30 kg/m2, with a regular menstrual cycle) Table 19

Unidades de dispositivo para fármaco tipo reservatórioReservoir Type Drug Device Units

[00162] Os anéis vaginais de quinagolida tipo reservatório foram fabricados usando uma mistura excipiente de HCl de quinagolida com Avicel a uma concentração de fármaco de 3,5% composta com RLST072 como núcleo e coextrusada com RLST072 ou RLST0047 ou RLST0046 como uma bainha ou tampa (que não contém HCl de quinagolida) que circunda o núcleo para formar tubos coextrusados que foram cortados ao comprimento e formados em anéis.[00162] Reservoir-type quinagolide vaginal rings were manufactured using an excipient mixture of quinagolide HCl with Avicel at a drug concentration of 3.5% compounded with RLST072 as the core and coextruded with RLST072 or RLST0047 or RLST0046 as a sheath or cap (which does not contain quinagolide HCl) that surrounds the core to form coextruded tubes that have been cut to length and formed into rings.

[00163] Os dados de dissolução para os anéis tipo reservatório são mostrados na Figura 11 e na Tabela 20 abaixo.Tabela 20: Composição e detalhes de liberação para os anéis tipo reservatório.[00163] Dissolution data for reservoir rings are shown in Figure 11 and Table 20 below. Table 20: Composition and release details for reservoir rings.

[00164] Observou-se que esses anéis vaginais tipo reservatório foram capazes de prover uma liberação de ordem substancialmente zero com pouca ou nenhuma liberação imediata e baixa liberação de estado de equilíbrio. O quociente da % de liberação em 24 horas dividido pela % de fármaco liberado entre 7 e 14 dias para os anéis tipo reservatório foi extremamente baixo (0,09 a 0,35).Tabela 21: Resumo das variáveis farmacocinéticas para quinagolida administrada por um anel intravaginal no estudo clínico 000155.[00164] It was observed that these reservoir-type vaginal rings were capable of providing substantially zero order release with little or no immediate release and low steady state release. The quotient of the % release in 24 hours divided by the % of drug released between 7 and 14 days for the reservoir rings was extremely low (0.09 to 0.35). Table 21: Summary of pharmacokinetic variables for quinagolide administered by an intravaginal ring in clinical study 000155.

[00165] Após a administração intravaginal, a concentração plasmática de quinagolida aumentou para atingir um máximo de aproximadamente 37 a 39 horas com um declínio lento subsequente até o anel ser removido (ver Figura 15). O tempo médio para atingir uma concentração sérica máxima foi semelhante entre os três grupos de dose, mas com variação interindividual substancial. A Cmax aumentou com o aumento da dose enquanto as estimativas médias da meia-vida terminal eram apropriadamente as mesmas em todas as três doses (Tabela 21: acima).[00165] Following intravaginal administration, the plasma concentration of quinagolide increased to reach a maximum at approximately 37 to 39 hours with a subsequent slow decline until the ring was removed (see Figure 15). The mean time to reach a maximum serum concentration was similar among the three dose groups, but with substantial interindividual variation. Cmax increased with increasing dose while mean terminal half-life estimates were appropriately the same at all three doses (Table 21: above).

Modulação de propriedades mecânicasModulation of mechanical properties

[00166] Outro trabalho de desenvolvimento se concentrou na modulação das propriedades mecânicas do polímero. Verificou-se que RLST0157 (com um módulo de Young de aproximadamente 52 MPa) forneceu um dispositivo polimérico de fármaco de anel relativamente rígido. Houve interesse em desenvolver composições adicionais com rigidez diminuída que poderiam ser mais confortáveis para um usuário final.[00166] Other development work focused on modulating the mechanical properties of the polymer. RLST0157 (with a Young's modulus of approximately 52 MPa) was found to provide a relatively rigid polymeric ring drug device. There was interest in developing additional compositions with decreased stiffness that could be more comfortable for an end user.

[00167] A Tabela 22 abaixo provê os detalhes dos outros polímeros que foram fabricados.Tabela 22: Polímeros fabricados durante a investigação de propriedades mecânicas[00167] Table 22 below provides details of the other polymers that were manufactured. Table 22: Polymers manufactured during mechanical properties investigation

[00168] As propriedades mecânicas desses polímeros foram testadas e os resultados foram comparados a RLST0157 como mostrado na Tabela 23 abaixo.Tabela 23: Propriedades mecânicas de vários polímeros.[00168] The mechanical properties of these polymers were tested and the results were compared to RLST0157 as shown in Table 23 below. Table 23: Mechanical properties of various polymers.

[00169] Como pode ser visto na tabela acima, todos os polímeros testados apresentaram valores de módulo elástico inferiores ao RLST0157. Com base nos dados mecânicos, RLST0210 foi selecionado para investigação posterior como um polímero principal para fabricação de ensaios clínicos.[00169] As can be seen in the table above, all tested polymers presented elastic modulus values lower than RLST0157. Based on the mechanical data, RLST0210 was selected for further investigation as a lead polymer for clinical trial manufacturing.

Análise mecânica dinâmicaDynamic mechanical analysis

[00170] A análise mecânica térmica dinâmica das amostras foi realizada no modo de tração (Tabela 24).Tabela 24. Transições térmicas de polímeros exemplificativos conforme determinado por DMA[00170] The dynamic thermal mechanical analysis of the samples was carried out in tensile mode (Table 24). Table 24. Thermal transitions of exemplary polymers as determined by DMA

[00171] Uma transição vítrea (Tg) e baixas fusões (Tm1, Tm2) foram observadas em todos os polímeros exemplificativos. Todos os polímeros demonstram uma Tg em torno de -40°C correspondendo ao segmento macio amorfo. Observou-se um aumento gradual da Tm1 à medida que aumentou a quantidade de segmento rígido.[00171] A glass transition (Tg) and low melts (Tm1, Tm2) were observed in all exemplary polymers. All polymers demonstrate a Tg of around -40°C corresponding to the soft amorphous segment. A gradual increase in Tm1 was observed as the amount of rigid segment increased.

[00172] Observou-se que o pico de fusão era particularmente amplo para polímero RLST0208 (46% de segmento rígido). Os copolímeros em bloco de poliuretano raramente se separam totalmente em fase, mas passam por demisturação líquido-líquido. Esse fenômeno pode dificultar a atribuição clara de picos de fusão além de atribuí-los a segmentos cristalinos de dióis telequélicos e segmentos contendo carbamato (segmento rígido).[00172] It was observed that the melting peak was particularly broad for polymer RLST0208 (46% rigid segment). Polyurethane block copolymers rarely fully phase separate but undergo liquid-liquid demixing. This phenomenon can make it difficult to clearly assign melting peaks beyond attributing them to crystalline segments of telechelic diols and carbamate-containing segments (rigid segment).

Análise por cromatografia de permeação em gel (GPC)Gel permeation chromatography (GPC) analysis

[00173] A análise de peso molecular dos polímeros exemplificativos foi realizada por GPC (ver Tabela 25).Tabela 25: Pesos moleculares conforme determinados por GPC[00173] Molecular weight analysis of the exemplary polymers was carried out by GPC (see Table 25). Table 25: Molecular weights as determined by GPC

[00174] Não houve diferenças significativas no índice de polidispersidade (PDI) dos polímeros exemplificativos e a variação observada foi dentro da margem de erro prevista de 20%. A GPC do elastômero RLST0212-001 não foi executada devido à quantidade insuficiente de amostra.[00174] There were no significant differences in the polydispersity index (PDI) of the exemplary polymers and the variation observed was within the expected margin of error of 20%. GPC of RLST0212-001 elastomer was not performed due to insufficient sample quantity.

Formulações de granulação a úmidoWet granulation formulations

[00175] Para melhorar a uniformidade do conteúdo da quinagolida no polímero linear e para facilitar o controle adicional sobre a liberação imediata inicial, desenvolveu-se uma formulação de granulação a úmido (usando RLST0210 como polímero base). A formulação usou excipientes que se ligam ao fármaco e impedem sua liberação. Inicialmente, testaram-se diferentes ligantes tais como Zein, PVP K10 e etil celulose quanto à sua adequação. Devido à sua natureza solúvel em água, Zein e PVP K 10 foram descartados. No entanto, verificou-se que uma formulação granulada a úmido à base de etil celulose era eficaz para minimizar a liberação imediata. Foram testadas diferentes concentrações de etil celulose e um nível otimizado de 7% p/p foi selecionado para lotes futuros.[00175] To improve the uniformity of the quinagolide content in the linear polymer and to facilitate additional control over the initial immediate release, a wet granulation formulation was developed (using RLST0210 as the base polymer). The formulation used excipients that bind to the drug and prevent its release. Initially, different binders such as Zein, PVP K10 and ethyl cellulose were tested for suitability. Due to their water-soluble nature, Zein and PVP K 10 were discarded. However, an ethyl cellulose-based wet granulated formulation was found to be effective in minimizing immediate release. Different concentrations of ethyl cellulose were tested and an optimized level of 7% w/w was selected for future batches.

[00176] Embora a granulação a úmido melhore significativamente a uniformidade do conteúdo, verificou-se que devido a cargas eletrostáticas no pó, o fluxo de pó a partir destas formulações era errático. Para corrigir este problema, a sílica fumada (nome comercial Aerosil®) foi incorporada a 1,5% p/p. Isso melhorou a fluidez, bem como a uniformidade do conteúdo do produto final.[00176] Although wet granulation significantly improves content uniformity, it was found that due to electrostatic charges in the powder, the flow of powder from these formulations was erratic. To correct this problem, fumed silica (trade name Aerosil®) was incorporated at 1.5% w/w. This improved the fluidity as well as the uniformity of the content of the final product.

[00177] Os detalhes da formulação e os dados mecânicos para todos os lotes de desenvolvimento RLST0210 testados são mostrados na Tabela 26 abaixo e suas propriedades de liberação podem ser encontradas na Tabela 27. Verificou-se que uma combinação do polímero e a formulação de granulação a úmido de quinagolida reduz significativamente o quociente da % de liberação em 24 horas dividido pelo % de fármaco liberado entre 7 e 14 dias para essas formulações (0,24 a 0,33). Tabela 26: Detalhes de formulação e dados mecânicos para os lotes de desenvolvimento de RLST0210. Tabela 27: Dados de liberação para as várias formulações de RLST02010 descritas na Tabela 24.[00177] Formulation details and mechanical data for all RLST0210 development batches tested are shown in Table 26 below and their release properties can be found in Table 27. It was found that a combination of the polymer and the granulation formulation quinagolide wet significantly reduces the quotient of the % release in 24 hours divided by the % of drug released between 7 and 14 days for these formulations (0.24 to 0.33). Table 26: Formulation details and mechanical data for RLST0210 development batches. Table 27: Release data for the various formulations of RLST02010 described in Table 24.

[00178] Para prover uma indicação das propriedades mecânicas dos anéis in vivo, os lotes QH13067R, QH13068R e QH13069R também foram avaliados após a hidratação durante um período de 48 horas. Os resultados são ilustrados na Tabela 28 abaixo. Tabela 28: Propriedades mecânicas após 48h de hidratação.[00178] To provide an indication of the mechanical properties of the rings in vivo, batches QH13067R, QH13068R and QH13069R were also evaluated after hydration over a period of 48 hours. The results are illustrated in Table 28 below. Table 28: Mechanical properties after 48h of hydration.

[00179] Observou-se que após a hidratação, o módulo elástico de RLST0210 é reduzido para cerca de 13 a 16 MPa. Portanto, após a hidratação, esse polímero possui um módulo elástico comparável ao módulo elástico do produto Nuvaring® comercialmente disponível.[00179] It was observed that after hydration, the elastic modulus of RLST0210 is reduced to about 13 to 16 MPa. Therefore, after hydration, this polymer has an elastic modulus comparable to the elastic modulus of the commercially available Nuvaring® product.

Claims (35)

1. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um copolímero em bloco de poliuretano que pode ser obtido por reação conjunta: (A) um poli(óxido de alquileno); (B) um composto difuncional; (C) um isocianato difuncional; e (D) opcionalmente um copolímero em bloco compreendendo blocos de poli(óxido de alquileno); e (ii) um agente farmaceuticamente ativo, em que o agente farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em quinagolida, metabólito de quinagolida N-desetil e metabólito de quinagolida N, N-didesetil, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.1. Polymeric drug device unit, characterized by the fact that it comprises: (i) a polyurethane block copolymer that can be obtained by joint reaction: (A) a poly(alkylene oxide); (B) a difunctional compound; (C) a difunctional isocyanate; and (D) optionally a block copolymer comprising poly(alkylene oxide) blocks; and (ii) a pharmaceutically active agent, wherein the pharmaceutically active agent is selected from the group consisting of quinagolide, N-desethyl quinagolide metabolite and N,N-didesethyl quinagolide metabolite, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o poli(óxido de alquileno) é um polietileno glicol (PEG) ou um polipropileno glicol (PPG).2. Polymeric drug device unit according to claim 1, characterized in that the poly(alkylene oxide) is a polyethylene glycol (PEG) or a polypropylene glycol (PPG). 3. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polipropileno glicol possui um peso molecular de 200 a 35.000 g/mol ou aproximadamente 2.000 g/mol.3. Polymeric drug device unit according to claim 2, characterized in that the polypropylene glycol has a molecular weight of 200 to 35,000 g/mol or approximately 2,000 g/mol. 4. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polietileno glicol possui um peso molecular de 200 a 35.000 g/mol ou um peso molecular de aproximadamente 2.000 g/mol.4. Polymeric drug device unit according to claim 2, characterized in that the polyethylene glycol has a molecular weight of 200 to 35,000 g/mol or a molecular weight of approximately 2,000 g/mol. 5. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o copolímero em blocos de poli(óxido de alquileno) compreende blocos de polietileno glicol e polipropileno glicol.5. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the poly(alkylene oxide) block copolymer comprises blocks of polyethylene glycol and polypropylene glycol. 6. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o composto difuncional é selecionado do grupo que consiste em diois; diaminas; e amino-álcoois; opcionalmente, em que o diol é um diol C3 a C20 ou o composto difuncional é selecionado do grupo que consiste em: 1,4- butanodiol; 1,5-pentanodiol; 1,6-hexanodiol; 1,10-decanodiol; 1,12- dodecanodiol; e 1,16-hexadecanodiol.6. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the difunctional compound is selected from the group consisting of diols; diamines; and amino alcohols; optionally, wherein the diol is a C3 to C20 diol or the difunctional compound is selected from the group consisting of: 1,4-butanediol; 1,5-pentanediol; 1,6-hexanediol; 1,10-decanediol; 1,12- dodecanediol; and 1,16-hexadecanediol. 7. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o isocianato difuncional é um di-isocianato aromático ou um di-isocianato alifático; opcionalmente, em que o isocianato difuncional é difenilmetano- 4,4'-di-isocianato, diciclo-hexilmetano-4,4'-di-isocianato (DMDI) ou hexametileno di-isocianato (HMDI).7. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the difunctional isocyanate is an aromatic diisocyanate or an aliphatic diisocyanate; optionally, wherein the difunctional isocyanate is diphenylmethane-4,4'-diisocyanate, dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate (DMDI) or hexamethylene diisocyanate (HMDI). 8. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a razão molar dos componentes (a) a (b) a (c) está na faixa de 0,05-0,75 e 1 a 1,00-2,00.8. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized by the fact that the molar ratio of components (a) to (b) to (c) is in the range of 0.05-0.75 and 1 to 1.00-2.00. 9. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a razão dos componentes (a) a (b) a (c) a (d) está na faixa de 0,05-0,75 a 1 a 1,00-2,00 a 0,01-0,50.9. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized by the fact that the ratio of components (a) to (b) to (c) to (d) is in the range of 0.05-0 .75 to 1 to 1.00-2.00 to .01-.50. 10. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a razão dos componentes (a) a (b) a (c) a (d) está na faixa de 0,05-0,20 para 1 para 1,1-1,4 para 0,03-0,25.10. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized by the fact that the ratio of components (a) to (b) to (c) to (d) is in the range of 0.05-0 .20 to 1 to 1.1-1.4 to .03-.25. 11. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o dispositivo é obtido por reação dos componentes (a), (b), (c) e opcionalmente (d) na presença de um catalisador; opcionalmente, em que o catalisador é um catalisador à base de cloreto férrico e/ou bismuto.11. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized by the fact that the device is obtained by reacting components (a), (b), (c) and optionally (d) in the presence of a catalyst; optionally, wherein the catalyst is a ferric chloride and/or bismuth based catalyst. 12. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco compreende mais de um copolímero em bloco de poliuretano, em que cada copolímero em bloco de poliuretano pode ser obtido por reação conjunta de: (A) um poli(óxido de alquileno); (B) um composto difuncional; (C) um isocianato difuncional; e (D) opcionalmente um copolímero em bloco compreendendo blocos de poli(óxido de alquileno).12. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymeric drug device unit comprises more than one polyurethane block copolymer, wherein each polyurethane block copolymer can be obtained by joint reaction of: (A) a poly(alkylene oxide); (B) a difunctional compound; (C) a difunctional isocyanate; and (D) optionally a block copolymer comprising poly(alkylene oxide) blocks. 13. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco compreende uma estrutura polimérica do tipo monolítico ou de uma única matriz; uma estrutura de reservatório; uma estrutura em camadas, compreendendo cada camada um ou mais dos copolímeros em blocos de poliuretano; ou uma estrutura ou camada de núcleo interior e uma camada externa, uma tampa, uma bainha ou revestimento.13. Polymeric drug device unit according to claim 12, characterized in that the polymeric drug device unit comprises a monolithic or single-matrix polymeric structure; a reservoir structure; a layered structure, each layer comprising one or more of the polyurethane block copolymers; or a structure or layer of an inner core and an outer layer, a lid, a sheath or cladding. 14. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a estrutura ou camada de núcleo interior é carregada com o agente farmaceuticamente ativo.14. Polymeric drug device unit according to claim 13, characterized in that the inner core structure or layer is loaded with the pharmaceutically active agent. 15. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo está ausente da camada externa ou do revestimento.15. Polymeric drug device unit according to claim 13, characterized in that the pharmaceutically active agent is absent from the outer layer or coating. 16. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que, em uso, a liberação inicial do agente farmaceuticamente ativo está em conformidade com um quociente de liberação compreendido entre 0,05 e 10, sendo o quociente de liberação calculado como a porcentagem de liberação durante um período inicial de 24 horas dividido pela porcentagem de liberação do agente farmaceuticamente ativo em um período posterior; opcionalmente em que a porcentagem de liberação do agente farmaceuticamente ativo em um período posterior é a porcentagem de liberação do agente farmaceuticamente ativo durante o período de 7 a 14 dias após a administração.16. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized by the fact that, in use, the initial release of the pharmaceutically active agent complies with a release quotient comprised between 0.05 and 10, being the release quotient calculated as the percentage of release during an initial 24-hour period divided by the percentage of release of the pharmaceutically active agent in a later period; optionally wherein the percentage of release of the pharmaceutically active agent in a later period is the percentage of release of the pharmaceutically active agent during the period of 7 to 14 days after administration. 17. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco compreende um polímero resiliente, deformável/flexível e/ou macio.17. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymeric drug device unit comprises a resilient, deformable/flexible and/or soft polymer. 18. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco toma a forma de um anel para inserção e/ou localização na cavidade vaginal.18. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymeric drug device unit takes the form of a ring for insertion and/or location in the vaginal cavity. 19. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco possui um módulo elástico entre cerca de 5 e 100 MPa; opcionalmente em que o módulo elástico entre cerca de 5 e 30 MPa, entre 10 e 20 MPa ou entre cerca de 10 e 20 MPa quando em um estado hidratado.19. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymeric drug device unit has an elastic modulus between about 5 and 100 MPa; optionally wherein the elastic modulus is between about 5 and 30 MPa, between 10 and 20 MPa or between about 10 and 20 MPa when in a hydrated state. 20. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco compreende o agente farmaceuticamente ativo em uma dose de cerca de 25 a cerca de 15000 microgramas μg; opcionalmente em que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco compreende o agente farmaceuticamente ativo em uma dose de cerca de 200 a 5000 μg, cerca de 400-1500 μg, cerca de 200 μg, cerca de 400 μg, cerca de 800 μg, cerca de 1200 μg, cerca de 2400 μg ou cerca de 3000 μg do agente farmaceuticamente ativo.20. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymeric drug device unit comprises the pharmaceutically active agent in a dose of about 25 to about 15000 micrograms μg; optionally wherein the polymeric drug device unit comprises the pharmaceutically active agent in a dose of about 200 to 5000 μg, about 400-1500 μg, about 200 μg, about 400 μg, about 800 μg, about 1200 μg, about 2400 μg or about 3000 μg of the pharmaceutically active agent. 21. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco provê uma liberação contínua do agente farmaceuticamente ativo para os tecidos vaginais; opcionalmente, em que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco libera continuamente o agente farmaceuticamente ativo durante um período de cerca de 21, 28 ou 35 dias.21. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymeric drug device unit provides a continuous release of the pharmaceutically active agent to the vaginal tissues; optionally, wherein the polymeric drug device unit continuously releases the pharmaceutically active agent over a period of about 21, 28 or 35 days. 22. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco libera entre cerca de 1 e cerca de 150 μg ou 300 μg ou entre cerca de 1 e cerca de 50 μg do agente farmaceuticamente ativo/dia; opcionalmente, em que a unidade polimérica de dispositivo para fármaco libera cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20 ou cerca de 30 μg do agente farmaceuticamente ativo/dia.22. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, wherein the polymeric drug device unit releases between about 1 and about 150 μg or 300 μg or between about 1 and about 50 μg of pharmaceutically active agent/day; optionally, wherein the polymeric drug device unit releases about 5, about 10, about 15, about 20 or about 30 μg of the pharmaceutically active agent/day. 23. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é carregado na unidade polimérica de dispositivo para fármaco sob a forma de uma formulação granulada, por exemplo, uma formulação granulada úmida.23. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutically active agent is loaded into the polymeric drug device unit in the form of a granulated formulation, for example, a wet granulated formulation . 24. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é formulado com um ou mais excipientes; opcionalmente, em que os excipientes são selecionados do grupo constituído por celulose, celulose microcristalina, derivados de celulose, etilcelulose, (hidroxipropil)metilcelulose (HPMC) e hidroxipropilcelulose (HPC)), polissacarídeos, amido pré-gelatinizado e pululano, Zein e polivinilpirrolidona (PVP).24. Polymeric drug device unit according to any of the preceding claims, characterized by the fact that the pharmaceutically active agent is formulated with one or more excipients; optionally, wherein the excipients are selected from the group consisting of cellulose, microcrystalline cellulose, cellulose derivatives, ethylcellulose, (hydroxypropyl)methylcellulose (HPMC) and hydroxypropylcellulose (HPC)), polysaccharides, pregelatinized starch and pullulan, Zein and polyvinylpyrrolidone ( PVP). 25. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste em quinagolida, um sal de quinagolida farmaceuticamente aceitável, cloridrato de quinagolida, qualquer enantiômero ativo, o enantiômero da quinagolida com configuração absoluta 3S, 4aS, 10aR e o enantiômero de cloridrato de quinagolida com configuração absoluta 3S, 4aS, 10aR.25. Polymeric drug device unit according to any one of the preceding claims, characterized in that the pharmaceutically active agent is selected from the group consisting of quinagolide, a pharmaceutically acceptable salt of quinagolide, quinagolide hydrochloride, any active enantiomer, the enantiomer of quinagolide with absolute configuration 3S, 4aS, 10aR and the enantiomer of quinagolide hydrochloride with absolute configuration 3S, 4aS, 10aR. 26. Unidade polimérica de dispositivo para fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é carregado no dispositivo utilizando um aditivo antiestático; opcionalmente, em que o aditivo antiestático é sílica fumada.26. Polymeric drug device unit according to claim 1, characterized by the fact that the pharmaceutically active agent is loaded into the device using an antistatic additive; optionally, wherein the antistatic additive is fumed silica. 27. Método para preparação de uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco compreendendo um copolímero em bloco de poliuretano e um agente farmaceuticamente ativo, caracterizado pelo fato de dito método compreende a reação conjunta de: (A) um poli(óxido de alquileno); (B) um composto difuncional; (C) um isocianato difuncional; e (D) opcionalmente um copolímero em bloco compreendendo blocos de poli(óxido de alquileno); para prover o copolímero em bloco de poliuretano; e carregar o agente farmaceuticamente ativo no copolímero em blocos de poliuretano, em que o agente farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em quinagolida, metabólito de quinagolida N-desetil e metabólito de quinagolida N, N-didesetil ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.27. Method for preparing a polymeric drug device unit comprising a polyurethane block copolymer and a pharmaceutically active agent, characterized in that said method comprises the joint reaction of: (A) a poly(alkylene oxide); (B) a difunctional compound; (C) a difunctional isocyanate; and (D) optionally a block copolymer comprising poly(alkylene oxide) blocks; to provide the polyurethane block copolymer; and loading the pharmaceutically active agent into the polyurethane block copolymer, wherein the pharmaceutically active agent is selected from the group consisting of quinagolide, N-desethyl quinagolide metabolite and N,N-didesethyl quinagolide metabolite or a pharmaceutically acceptable salt of the same. 28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o copolímero em bloco de poliuretano é preparado por um processo de extrusão reativo ou por um processo em batelada.28. Method according to claim 27, characterized in that the polyurethane block copolymer is prepared by a reactive extrusion process or by a batch process. 29. Método de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é carregado no copolímero em blocos de poliuretano através de um processo de extrusão termorreversível.29. Method according to claim 27 or 28, characterized by the fact that the pharmaceutically active agent is loaded into the polyurethane block copolymer through a thermoreversible extrusion process. 30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27, 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é formulada em grânulos antes do carregamento.30. Method according to any one of claims 27, 28 or 29, characterized in that the pharmaceutically active agent is formulated into granules before loading. 31. Uso de uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ou preparada por um método como definido em qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para utilização no tratamento e/ou prevenção de endometriose.31. Use of a polymeric drug device unit as defined in any one of claims 1 to 26 or prepared by a method as defined in any one of claims 27 to 30, characterized by the fact that it is in the manufacture of a medicament for use in the treatment and/or prevention of endometriosis. 32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o tratamento e/ou prevenção da endometriose compreende um método no qual a unidade de dispositivo para fármaco é utilizada intravaginalmente durante todo ou parte do ciclo menstrual.32. Use according to claim 31, characterized by the fact that the treatment and/or prevention of endometriosis comprises a method in which the drug device unit is used intravaginally during all or part of the menstrual cycle. 33. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que uma nova unidade de dispositivo para fármaco é administrada no início de cada novo ciclo menstrual.33. Use according to claim 31 or 32, characterized in that a new drug device unit is administered at the beginning of each new menstrual cycle. 34. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma ou mais unidade(s) polimérica(s) de dispositivo para fármaco como definida(s) em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ou preparado por um método como definido em qualquer uma das reivindicações 27 a 30; opcionalmente, em que o kit compreende adicionalmente um ou mais aplicadores e/ou instruções de uso.34. Kit, characterized by the fact that it comprises one or more polymeric drug device unit(s) as defined in any one of claims 1 to 26 or prepared by a method as defined in any one of claims 27 to 30; optionally, wherein the kit additionally comprises one or more applicators and/or instructions for use. 35. Kit de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o aplicador facilita a inserção da unidade polimérica de dispositivo para fármaco em uma cavidade vaginal; opcionalmente, em que o ou uma unidade polimérica de dispositivo para fármaco é pré-carregada no interior ou sobre o aplicador.35. Kit according to claim 34, characterized in that the applicator facilitates the insertion of the polymeric drug device unit into a vaginal cavity; optionally, wherein the one or more polymeric drug device unit is preloaded into or onto the applicator.