BR112017008903B1 - CRYSTALLINE FORMS OF FERRIC MALTOL - Google Patents

Abstract

FORMAS CRISTALINAS DE MALTOL FÉRRICO. Trata-se de polimorfos de maltol férrico. Tais formas podem ser úteis no tratamento de deficiência de ferro com ou sem anemia, tal como anemia por deficiência de ferro.CRYSTALLINE FORMS OF FERRIC MALTOL. These are ferric maltol polymorphs. Such forms may be useful in the treatment of iron deficiency with or without anemia, such as iron deficiency anemia.

Description

[0001] Esta invenção refere-se a novos polimorfos de um composto, a composições farmacêuticas que contêm os mesmos e a processos para obtenção dos mesmos.[0001] This invention relates to new polymorphs of a compound, pharmaceutical compositions containing them and processes for obtaining them.

[0002] Um abastecimento adequado de ferro para o corpo é uma exigência essencial para o crescimento de tecido e a manutenção de boa saúde tanto no ser humano quanto em animais. Além disso, em determinadas condições patológicas em que há uma perda de sangue insidiosa, ou em que há uma má distribuição de ferro no corpo, pode haver um estado de baixos armazenamentos de ferro no corpo, o que leva a uma deficiência de ferro e a uma anemia crônica concomitante. Isso é observado em doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, tais como úlceras gástricas e pépticas, refluxo esofágico, colite ulcerativa e doença de Crohn.[0002] An adequate supply of iron to the body is an essential requirement for tissue growth and the maintenance of good health in both humans and animals. Furthermore, in certain pathological conditions where there is insidious blood loss, or where there is a maldistribution of iron in the body, there may be a state of low iron stores in the body, which leads to iron deficiency and concomitant chronic anaemia. This is seen in inflammatory diseases of the gastrointestinal tract such as gastric and peptic ulcers, esophageal reflux, ulcerative colitis and Crohn's disease.

[0003] A anemia também pode suceder operações que resultam em séria perda de sangue e pode ser associada a infecções gastrointestinais, tais como as causadas por Helicobacter pylori.[0003] Anemia can also follow operations that result in serious blood loss and can be associated with gastrointestinal infections, such as those caused by Helicobacter pylori.

[0004] O maltol férrico compreende um complexo de um ferro férrico e três ânions de maltol e tem a seguinte fórmula molecular (C6H5O3)3Fe. O maltol também é conhecido como 3-hidroxi-2-metil-4-pirona.[0004] Ferric maltol comprises a complex of a ferric iron and three maltol anions and has the following molecular formula (C6H5O3)3Fe. Maltol is also known as 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone.

[0005] Formas polimórficas ocorrem quando a mesma composição de matéria cristaliza em uma disposição reticulada diferente, o que resulta em propriedades termodinâmicas diferentes e estabilidades específicas para a forma polimórfica particular.[0005] Polymorphic forms occur when the same composition of matter crystallizes in a different lattice arrangement, which results in different thermodynamic properties and stabilities specific to the particular polymorphic form.

[0006] O documento no WO 03097627 A1 revela um método para formar compostos de hidroxipirona de ferro.[0006] WO 03097627 A1 discloses a method for forming iron hydroxypyrone compounds.

[0007] O documento no EP 0 159 917 A3 descreve uma composição farmacêutica que contém um complexo de hidroxipirona-ferro.[0007] EP 0 159 917 A3 describes a pharmaceutical composition containing a hydroxypyrone-iron complex.

[0008] O documento no WO 2012101442 A1 revela um método para formar compostos de hidroxipirona de ferro.[0008] WO 2012101442 A1 discloses a method for forming iron hydroxypyrone compounds.

[0009] Schlindwein et al (Dalton Transactions, 2006, Vol. 10, páginas 1.313 a 1.321) descrevem complexos lipofílicos de 3-hidroxi-4- piridinonato de ferro (lll).[0009] Schlindwein et al (Dalton Transactions, 2006, Vol. 10, pages 1313 to 1321) describe lipophilic iron (III) 3-hydroxy-4-pyridinonate complexes.

[0010] O maltol férrico é conhecido há cerca de 100 anos, mas nenhum polimorfo foi identificado ou estudado antes desta invenção.[0010] Ferric maltol has been known for about 100 years, but no polymorph was identified or studied prior to this invention.

[0011] Verificou-se agora que é possível produzir diferentes polimorfos de maltol férrico, cujas formas cristalinas podem ser referidas no presente documento como os “compostos da invenção”. Uma forma de polimorfo pode ser preferencial em algumas circunstâncias quando determinados aspectos, tais como facilidade de preparação, e estabilidade, tal como estabilidade termodinâmica, são exigidos. Em outras situações, um polimorfo diferente pode ser preferencial para maior solubilidade e/ou farmacocinética superior. Os polimorfos da invenção podem fornecer vantagens em termos de biodisponibilidade melhor ou aprimorada ou estabilidade ou solubilidade melhor ou aprimorada.[0011] It has now been found that it is possible to produce different polymorphs of ferric maltol, whose crystalline forms may be referred to herein as the "compounds of the invention". One polymorph form may be preferred in some circumstances when certain aspects, such as ease of preparation, and stability, such as thermodynamic stability, are required. In other situations, a different polymorph may be preferred for greater solubility and/or superior pharmacokinetics. The polymorphs of the invention can provide advantages in terms of better or improved bioavailability or better or improved stability or solubility.

[0012] O termo “maltol férrico”, conforme usado no presente documento, se refere tanto ao trimaltol férrico quanto o maltol férrico de designação INN.[0012] The term “ferric maltol”, as used in this document, refers to both ferric trimaltol and ferric maltol with INN designation.

[0013] Em um aspecto da invenção, é fornecido um polimorfo de Forma I de maltol férrico distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos cristalinos característicos expressos em graus 2-teta em cada um dentre 15,6 e 22,5 ± 0,25 ou 0,2 graus, em que, opcionalmente, o polimorfo de Forma I compreende mais que cerca de 92% em peso de maltol férrico com base no peso do polimorfo, tal como mais do que cerca de 95% em peso, preferencialmente, mais que cerca de 96% em peso, ou cerca de 98% em peso, ou cerca de 99% em peso, tal como cerca de 99,8% em peso.[0013] In one aspect of the invention, there is provided a Form I polymorph of ferric maltol distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises characteristic crystalline peaks expressed in degrees 2-theta at each of 15.6 and 22.5 ± 0.25 or 0.2 degrees, wherein, optionally, the Form I polymorph comprises greater than about 92% by weight of ferric maltol based on the weight of the polymorph, such as greater than about 95% by weight, preferably more than about 96% by weight, or about 98% by weight, or about 99% by weight, such as about 99.8% by weight.

[0014] Em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um polimorfo de Forma II de maltol férrico distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende um pico expresso em graus 2-teta a 8,3 ± 0,25 graus.[0014] In a further aspect of the invention, there is provided a Form II polymorph of ferric maltol distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises a peak expressed in degrees 2-theta at 8.3 ± 0, 25 degrees.

[0015] Em ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um polimorfo de Forma III de maltol férrico distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende um pico expresso em graus 2-teta a 7,4 ± 0,25 graus.[0015] In yet another aspect of the invention, there is provided a Form III polymorph of ferric maltol distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises a peak expressed in degrees 2-theta at 7.4 ± 0, 25 degrees.

[0016] Em um outro aspecto adicional da invenção, é fornecido um polimorfo de Forma IV de maltol férrico distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta a 9,5 e 14,5 ± 0,2 graus.[0016] In a further aspect of the invention, there is provided a Form IV polymorph of ferric maltol distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in degrees 2-theta at 9.5 and 14, 5 ± 0.2 degrees.

[0017] As medições de graus 2-teta, em geral, se referem a medições em temperatura ambiente, tal como de cerca de 5 a cerca de 40 °C, preferencialmente, de cerca de 10 a cerca de 30 °C. As intensidades relativas dos picos podem variar, dependendo da técnica de preparação da amostra, do procedimento de montagem da amostra, do instrumento particular empregado e da morfologia da amostra. Além disso, a variação de instrumento e outros fatores pode afetar os valores de 2-teta. Portanto, as atribuições de pico de XRPD para os polimorfos da invenção, conforme definido no presente documento em qualquer modalidade, podem variar em, por exemplo, ± 0,2, tal como ±0,1 ou ± 0,05. O termo “cerca de” em relação aos valores de pico de XRPD pode incluir, por exemplo, ± 0,25 ou ± 0,2, tal como ± 0,1 ou ± 0,05. Essas faixas podem ser aplicadas a qualquer um dos valores de pico em graus referidos no presente documento.[0017] Degree 2-theta measurements generally refer to measurements at ambient temperature, such as from about 5 to about 40 °C, preferably from about 10 to about 30 °C. Relative peak intensities may vary depending on sample preparation technique, sample mounting procedure, particular instrument employed, and sample morphology. In addition, instrument variation and other factors can affect 2-theta values. Therefore, peak XRPD assignments for the polymorphs of the invention, as defined herein in any embodiment, may vary by, for example, ±0.2, such as ±0.1 or ±0.05. The term "about" in relation to peak XRPD values can include, for example, ±0.25 or ±0.2, such as ±0.1 or ±0.05. These ranges can be applied to any of the peak values in degrees referred to in this document.

[0018] Em outra modalidade da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um polimorfo de maltol férrico, tal como um polimorfo de Forma I ou de Forma II, que compreende combinar citrato férrico com ânions de maltol para formar uma mistura que compreende maltol férrico e em que o processo compreende o uso de um cristal-semente de maltol férrico. O cristal-semente pode compreender um polimorfo de Forma I e/ou de Forma II, conforme descrito no presente documento, e esses polimorfos podem ser preparados com o uso dos métodos descritos no presente documento.[0018] In another embodiment of the invention, there is provided a process for preparing a ferric maltol polymorph, such as a Form I or Form II polymorph, which comprises combining ferric citrate with maltol anions to form a mixture comprising ferric maltol and wherein the process comprises using a ferric maltol seed crystal. The seed crystal may comprise a Form I and/or Form II polymorph as described herein, and such polymorphs may be prepared using the methods described herein.

[0019] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de polimorfo de Forma I, que compreende combinar citrato férrico com ânions de maltol para formar uma mistura que compreende a Forma I de polimorfo de maltol férrico, em que o processo compreende o uso de um cristal-semente de maltol férrico que compreende o polimorfo de Forma I e/ou de Forma II e, preferencialmente, em que o polimorfo formado é lavado (tipicamente com água) antes da secagem.[0019] In another aspect of the invention, there is provided a process for preparing Form I polymorph, which comprises combining ferric citrate with maltol anions to form a mixture comprising Form I ferric maltol polymorph, wherein the process comprises the use of a ferric maltol seed crystal comprising the Form I and/or Form II polymorph and, preferably, wherein the formed polymorph is washed (typically with water) prior to drying.

[0020] Em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de polimorfo de Forma II, que compreende combinar citrato férrico com ânions de maltol em solução para formar uma mistura que compreende a Forma II de polimorfo de maltol férrico, em que o processo, preferencialmente, compreende o uso de um cristal- semente de maltol férrico que compreende o polimorfo de Forma I e/ou de Forma II e, preferencialmente, em que o polimorfo formado é lavado (tipicamente com água) antes da secagem.[0020] In a further aspect of the invention, there is provided a process for preparing Form II polymorph, which comprises combining ferric citrate with maltol anions in solution to form a mixture comprising Form II ferric maltol polymorph, in that the process preferably comprises using a ferric maltol seed crystal comprising the Form I and/or Form II polymorph and preferably wherein the formed polymorph is washed (typically with water) prior to drying.

[0021] A invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um polimorfo de acordo com a invenção, ou misturas do mesmo, e um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.[0021] The invention also provides a pharmaceutical composition comprising a polymorph according to the invention, or mixtures thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

[0022] Além disso, a invenção fornece uma composição que compreende polimorfos de Forma I e Forma II, conforme definido no presente documento.[0022] Furthermore, the invention provides a composition comprising polymorphs of Form I and Form II as defined herein.

[0023] Em um aspecto da invenção, o polimorfo da invenção é para uso na prevenção ou tratamento de deficiência de ferro com ou sem anemia em um indivíduo. A anemia é, de preferência, anemia por deficiência de ferro.[0023] In one aspect of the invention, the polymorph of the invention is for use in preventing or treating iron deficiency with or without anemia in a subject. The anemia is preferably iron deficiency anemia.

[0024] Em um aspecto adicional da invenção, é fornecido o uso de um polimorfo da invenção para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de deficiência de ferro com ou sem anemia em um indivíduo. A anemia é, de preferência, anemia por deficiência de ferro.[0024] In a further aspect of the invention, there is provided the use of a polymorph of the invention for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of iron deficiency with or without anemia in a subject. The anemia is preferably iron deficiency anemia.

[0025] A invenção fornece adicionalmente um método para a prevenção ou tratamento de deficiência de ferro com ou sem anemia, cujo método compreende a administração de um polimorfo, de acordo com a invenção, a um indivíduo que precisa de tal tratamento. A anemia é, de preferência, anemia por deficiência de ferro.[0025] The invention further provides a method for preventing or treating iron deficiency with or without anemia, which method comprises administering a polymorph according to the invention to an individual in need of such treatment. The anemia is preferably iron deficiency anemia.

[0026] Preferencialmente, os polimorfos da invenção são obtidos em formas que são mais que cerca de 90%, tal como mais que cerca de 95%, cristalina (por exemplo, mais que cerca de 98% cristalina e, particularmente, 100%, ou aproximadamente 100%, cristalina). Por substancialmente cristalina, inclui-se mais que cerca de 60%, preferencialmente, mais que cerca de 75% e, mais preferencialmente, mais que cerca de 80% (tal como cerca de 90%) cristalina. O grau (%) de cristalinidade pode ser determinado por um indivíduo versado na técnica com o uso de difração de raios X de pó (XRPD). Outras técnicas, tais como RMN de estado sólido, FT-IR, espectroscopia Raman, calorimetria de varredura diferencial (DSC), microcalorimetria e cálculos da verdadeira densidade, também podem ser usadas.[0026] Preferably, the polymorphs of the invention are obtained in forms that are more than about 90%, such as more than about 95%, crystalline (for example, more than about 98% crystalline, and particularly 100%, or approximately 100%, crystalline). By substantially crystalline is meant greater than about 60%, preferably greater than about 75%, and most preferably greater than about 80% (such as about 90%) crystalline. The degree (%) of crystallinity can be determined by an individual skilled in the art using X-ray powder diffraction (XRPD). Other techniques, such as solid-state NMR, FT-IR, Raman spectroscopy, differential scanning calorimetry (DSC), microcalorimetry, and true density calculations, can also be used.

[0027] Os polimorfos da invenção podem ser distinguidos pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende os seguintes picos cristalinos característicos com valores aproximados de 2-Teta (em graus), assim como uma indicação da intensidade relativa desses picos em parênteses, em que um percentual de intensidade relativa de aproximadamente 25 a 100% é denominado vs (muito forte), de aproximadamente 10 a 25% é denominado “s” (forte), de aproximadamente 3 a 10% é denominado “m” (médio) e de aproximadamente 1 a 3% é denominado “w” (fraco). FORMA I:[0027] The polymorphs of the invention can be distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises the following characteristic crystalline peaks with approximate values of 2-Theta (in degrees), as well as an indication of the relative intensity of these peaks in parentheses, where a percentage of relative intensity from approximately 25 to 100% is denoted vs (very strong), from approximately 10 to 25% is denoted “s” (strong), from approximately 3 to 10% is denoted “m” (medium) and approximately 1 to 3% is termed “w” (weak). FORM I:

[0028] O polimorfo de Forma I compreende, preferencilmente, picos cristlinos cracterísticos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 15,6 e 22,5 ± 0,25, ou 0,2 graus. Tipicamente, o padrão de difração não compreende picos em um ou mais, ou todos, ou cada um dentre, cerca de 6,9, 7,4, 8,3, 9,3, 10,5, ou cerca de 11,8 graus, tal como 8,3 ou 11,8 ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1 tal como cerca de ± 0,05 graus.[0028] The Form I polymorph preferably comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) 15.6 and 22.5 ± 0.25, or 0.2 degrees. Typically, the diffraction pattern does not comprise peaks at one or more, or all, or each of about 6.9, 7.4, 8.3, 9.3, 10.5, or about 11.8 degrees, such as 8.3 or 11.8 ± 0.25, or ± 0.2 or ± 0.1 such as about ± 0.05 degrees.

[0029] Preferencialmente, o polimorfo de Forma I de maltol férrico é distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos cristalinos característicos expressos em graus 2-teta a 15,6 e 22,5 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0029] Preferably, the Form I polymorph of ferric maltol is distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises characteristic crystalline peaks expressed in degrees 2-theta at 15.6 and 22.5 ± 0.2 or ±0.1, such as about ±0.05 degrees.

[0030] O polimorfo de Forma I pode ser distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende um ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,4, 12,8, 13,7,16,9, 18,5, 19,6, 20,0, 20,7, 23,0, 23,8, 25,2, 25,8 ou 28,0 ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0030] The Form I polymorph can be distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises one or more additional peaks expressed in degrees 2-theta selected from about 11.4, 12.8, 13, 7.16.9, 18.5, 19.6, 20.0, 20.7, 23.0, 23.8, 25.2, 25.8 or 28.0 ± 0.25, or ± 0, 2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0031] Preferencialmente, o polimorfo de Forma I é distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais ou cinco ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,4, 12,8, 13,7, 16,9, 18,5, 19,6, 20,0, 20,7, 23,0, 23,8, 25,2, 25,8 ou 28,0 ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0031] Preferably, the Form I polymorph is distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises two or more, three or more, four or more, or five or more additional peaks expressed in selected 2-theta degrees from about 11.4, 12.8, 13.7, 16.9, 18.5, 19.6, 20.0, 20.7, 23.0, 23.8, 25.2, 25.8 or 28.0 ± 0.25, or ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0032] Por exemplo, o polimorfo de Forma I compreende, preferencialmente, picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em cada um dentre 11,4, 15,6, 16,9, 22,5 e 23,8 e, opcionalmente, um ou mais, dois ou mais, três ou mais ou cada um dentre 13,7, 19,6, 20,7, 22,5, 25,2 e 25,8 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0032] For example, the Form I polymorph preferably comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) at each of 11.4, 15.6, 16.9, 22.5, and 23, 8 and optionally one or more, two or more, three or more, or each of 13.7, 19.6, 20.7, 22.5, 25.2, and 25.8 ± 0.2 or ± 0 .1, such as about ± 0.05 degrees.

[0033] Por exemplo, o polimorfo de Forma I pode ser distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta em cada um dentre cerca de 11,4, 12,8, 13,7, 15,6, 16,9, 18,5, 19,6, 20,0, 20,7, 22,5, 23,0, 23,8, 25,2 e 25,8 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus, em que, opcionalmente, o padrão de difração não compreende picos em um ou mais, ou ambos ou cada um dentre, cerca de 8,3, 10,5 e cerca de 11,7 graus, tal como 8,3, 10,5 ou 11,7 ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0033] For example, the Form I polymorph can be distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in degrees 2-theta at each of about 11.4, 12.8, 13 .7, 15.6, 16.9, 18.5, 19.6, 20.0, 20.7, 22.5, 23.0, 23.8, 25.2 and 25.8 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees, wherein, optionally, the diffraction pattern does not comprise peaks at one or more, or both or each of, about 8.3, 10.5 and about 11.7 degrees, such as 8.3, 10.5 or 11.7 ± 0.25, or ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0034] Mais preferencialmente, o polimorfo de Forma I compreende todos os picos característicos, conforme mostrado pelo Exemplo 1 doravante, e o polimorfo de Forma I pode, preferencialmente, ser distinguido pelo fato de que difratograma de raios X de pó é essencialmente o mostrado na Figura 3 à temperatura ambiente.[0034] More preferably, the Form I polymorph comprises all characteristic peaks, as shown by Example 1 hereinafter, and the Form I polymorph can preferably be distinguished by the fact that the X-ray powder diffractogram is essentially that shown in Figure 3 at room temperature.

[0035] O polimorfo de Forma I pode ter uma solubilidade em água, tal como água destilada ou desionizada, a 23 °C maior ou igual a cerca de 9,0 mg/ml, tal como de cerca de 9,0 a cerca de 12 mg/ml, por exemplo, de cerca de 9,3 a cerca de 11 mg/ml ou de cerca de 9.5 a cerca de 10,5 mg/ml, tal como cerca de 9,6 mg/ml.[0035] The Form I polymorph may have a solubility in water, such as distilled or deionized water, at 23°C of greater than or equal to about 9.0 mg/ml, such as from about 9.0 to about 12 mg/ml, for example, from about 9.3 to about 11 mg/ml or from about 9.5 to about 10.5 mg/ml, such as about 9.6 mg/ml.

[0036] O polimorfo de Forma I compreende, preferencialmente, mais que cerca de 92 % em peso de maltol férrico cristalino com base no peso do polimorfo, tal como mais que cerca de 95 % em peso, preferencialmente, mais que cerca de 96 % em peso, ou cerca de 98 % em peso ou cerca de 99 % em peso, tal como cerca de 99,8 % em peso.[0036] The Form I polymorph preferably comprises greater than about 92% by weight of crystalline ferric maltol based on the weight of the polymorph, such as greater than about 95% by weight, preferably greater than about 96% by weight, or about 98% by weight, or about 99% by weight, such as about 99.8% by weight.

[0037] O ponto de fusão do polimorfo de Forma I é tipicamente cerca de 300 °C, tal como 299,8 °C ± 0,5 °C.[0037] The melting point of the Form I polymorph is typically about 300 °C, such as 299.8 °C ± 0.5 °C.

[0038] Alternativa ou adicionalmente, o polimorfo de Forma I, conforme definido em qualquer uma das modalidades acima, pode ser distinguido pelo fato de que um ponto de fusão é cerca de 300 °C, tal como 299,8 °C ± 0,5 °C. FORMA II[0038] Alternatively or additionally, the Form I polymorph as defined in any of the above embodiments can be distinguished by the fact that a melting point is about 300 °C, such as 299.8 °C ± 0, 5°C. FORM II

[0039] O polimorfo de Forma II compreende, preferencialmente, um pico cristalino característico com valor de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 8,3 ± 0,25, ou ± 0,2 ou +0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus. Tipicamente, o padrão de difração não compreende picos em um ou mais, ou todos, ou cada um dentre cerca de 6,9, 7,4, 9,3, 9,5, 10,5, 11,4 ou cerca de 13,7 graus, tal como 11,4 ou 13,8 ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0039] The Form II polymorph preferably comprises a characteristic crystalline peak with a 2-Theta value (in degrees) around (that is, about or approximately) 8.3 ± 0.25, or ± 0. 2 or +0.1, such as about ±0.05 degrees. Typically, the diffraction pattern does not comprise peaks at one or more, or all, or each of about 6.9, 7.4, 9.3, 9.5, 10.5, 11.4 or about 13 .7 degrees, such as 11.4 or 13.8 ± 0.25, or ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0040] Preferencialmente, o polimorfo de Forma II compreende picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 8,3 e 11,8 graus ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus e, opcionalmente, em que o padrão de difração não compreende picos em dois ou mais dentre cerca de 11,4, 12,8, 16,9 ou 19,6 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0040] Preferably, the Form II polymorph comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) 8.3 and 11.8 degrees ± 0.25, or ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees and, optionally, wherein the diffraction pattern does not comprise peaks at two or more of about 11.4, 12.8, 16.9 or 19.6 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0041] O polimorfo de Forma II compreende, alternativamente, picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 8,3 e 11,8 graus ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus, e em que o padrão de difração não compreende picos em 11,4 e/ou 19,6 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0041] The Form II polymorph alternatively comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (that is, about or approximately) 8.3 and 11.8 degrees ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees, and where the diffraction pattern does not comprise peaks at 11.4 and/or 19.6 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0042] Preferencialmente, o polimorfo de Forma II compreende picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) cada um dentre 8,3, 11,8, 13,4, 14,5 e 15,6 e, opcionalmente, um ou mais, dois ou mais, três ou mais ou cada um dentre 5,5, 16,7, 21,1, 22,8 e 24,6 graus ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus[0042] Preferably, the Form II polymorph comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) each of 8.3, 11.8, 13.4 , 14.5 and 15.6 and optionally one or more, two or more, three or more or each of 5.5, 16.7, 21.1, 22.8 and 24.6 degrees ± 0, 25, or ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees

[0043] Tipicamente, o polimorfo de Forma II é distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende um ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,8, 12,5, 13,4, 14,5, 15,5, 15,6, 16,2, 16,7, 18,7, 19,2, 19,9, 20,6, 21,1, 22,8, 23,7, 24,6, 25,1, 25,7, 27,1 ou 29,1 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0043] Typically, the Form II polymorph is distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises one or more additional peaks expressed in degrees 2-theta selected from about 11.8, 12.5, 13 .4, 14.5, 15.5, 15.6, 16.2, 16.7, 18.7, 19.2, 19.9, 20.6, 21.1, 22.8, 23.7 , 24.6, 25.1, 25.7, 27.1 or 29.1 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0044] Mais preferencialmente, o polimorfo de Forma II é distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais ou cinco ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,8, 12,5, 13,4, 14,5, 15,5, 15,6, 16,2, 16,7, 18,7, 19,2, 19,9, 20,6, 21,1, 21,7, 22,8, 23,7, 24,6, 25,1 ou 25,7 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0044] More preferably, the Form II polymorph is distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises two or more, three or more, four or more, or five or more additional peaks expressed in degrees 2-theta selected from about 11.8, 12.5, 13.4, 14.5, 15.5, 15.6, 16.2, 16.7, 18.7, 19.2, 19.9, 20, 6, 21.1, 21.7, 22.8, 23.7, 24.6, 25.1 or 25.7 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0045] Por exemplo, o polimorfo de Forma II pode ser distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta em cada um dentre cerca de 8,3, 11,8, 12,5, 13,4, 14,5, 15,5, 15,6, 16,2, 16,7, 18,7, 19,2, 19,9, 20,6, 21,1, 22,8, 23,7, 24,6, 25,1 e 25.7 e, opcionalmente, 27,1 e 29,1 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus, e, opcionalmente, em que o padrão de difração não compreende picos em um ou mais ou todos dentre cerca de 11,4, 12,7, 16,9 ou 19,6 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus, preferencialmente, 11,4 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0045] For example, the Form II polymorph can be distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in degrees 2-theta at each of about 8.3, 11.8, 12 .5, 13.4, 14.5, 15.5, 15.6, 16.2, 16.7, 18.7, 19.2, 19.9, 20.6, 21.1, 22.8 , 23.7, 24.6, 25.1 and 25.7 and optionally 27.1 and 29.1 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees, and optionally at that the diffraction pattern does not comprise peaks at one or more or all of about 11.4, 12.7, 16.9 or 19.6 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees, preferably 11.4 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0046] Mais preferencialmente, o polimorfo de Forma II compreende todos os picos característicos, conforme mostrado pelo Exemplo 2 doravante, e o polimorfo de Forma II pode ser distinguido pelo fato de que difratograma de raios X de pó é essencialmente o mostrado na Figura 5 à temperatura ambiente.[0046] More preferably, the Form II polymorph comprises all characteristic peaks, as shown by Example 2 hereinafter, and the Form II polymorph can be distinguished by the fact that the X-ray powder diffractogram is essentially that shown in Figure 5 at room temperature.

[0047] O polimorfo de Forma II pode ter uma solubilidade em água, tal como água destilada ou desionizada, a 23 °C menor ou igual a 7,0 mg/ml, tal como de cerca de 4,5 a cerca de 6,9 mg/ml, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 6,5 mg/ml ou de cerca de 5,5 a cerca de 6,2 mg/ml, tal como cerca de 5,9 mg/ml.[0047] The Form II polymorph may have a solubility in water, such as distilled or deionized water, at 23 °C of less than or equal to 7.0 mg/ml, such as from about 4.5 to about 6, 9 mg/ml, for example, from about 5 to about 6.5 mg/ml or from about 5.5 to about 6.2 mg/ml, such as about 5.9 mg/ml.

[0048] O polimorfo de Forma II compreende, preferencialmente, mais que 70%, 80% ou 90%, tal como mais que 95%, ou mais que 99% em peso de maltol férrico cristalino com base no peso do polimorfo.[0048] The Form II polymorph preferably comprises greater than 70%, 80% or 90%, such as greater than 95%, or greater than 99% by weight of crystalline ferric maltol based on the weight of the polymorph.

[0049] O ponto de fusão do polimorfo de Forma II é tipicamente cerca de 294 °C, tal como cerca de 293,7 °C ± 1 °C.[0049] The melting point of the Form II polymorph is typically about 294 °C, such as about 293.7 °C ± 1 °C.

[0050] Alternativa ou adicionalmente, o polimorfo de Forma II, conforme definido em qualquer uma das modalidades acima, pode ser distinguido pelo fato de que um ponto de fusão cerca de 294 °C, tal como cerca de 293,7 °C ± 1 °C. FORMA III[0050] Alternatively or additionally, the Form II polymorph as defined in any of the above embodiments can be distinguished by the fact that a melting point of about 294 °C, such as about 293.7 °C ± 1 °C. FORM III

[0051] O polimorfo de Forma III compreende, preferencialmente, um pico cristalino característico com valor de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 7,4 ± 0,3, ± 0,25, ou 0.2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus. Tipicamente, o padrão de não compreende picos em um ou mais, ou dois ou mais, ou três ou mais ou cada um dentre cerca de 6,9, 8,3, 9,5, 11,3, 12,0, 12,5, 12,9, 14,5, ou cerca de 15,8 graus, tal como 6,9, 9,5, 11,3 ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0051] The Form III polymorph preferably comprises a characteristic crystalline peak with a 2-Theta value (in degrees) around (that is, about or approximately) 7.4 ± 0.3, ± 0.25 , or 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees. Typically, the pattern does not comprise peaks at one or more, or two or more, or three or more, or each of about 6.9, 8.3, 9.5, 11.3, 12.0, 12, 5, 12.9, 14.5, or about 15.8 degrees, such as 6.9, 9.5, 11.3 ± 0.25, or ± 0.2 or ± 0.1, such as about of ± 0.05 degrees.

[0052] O polimorfo de Forma III é tipicamente um solvato que compreende, por exemplo, 1-4-dioxano, na estrutura cristalina.[0052] The Form III polymorph is typically a solvate comprising, for example, 1-4-dioxane, in the crystal structure.

[0053] Preferencialmente, o polimorfo de Forma III compreende picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 7,4 e 9,3 e, opcionalmente, 22,5 graus ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus e, opcionalmente, em que o padrão de difração não compreende picos em dois ou mais dentre cerca de 9,5, 11,4, 12,9, 16,3, 19,6, 19,8 e 22,9 ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0053] Preferably, the Form III polymorph comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) 7.4 and 9.3, and optionally 22.5 degrees ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees and, optionally, wherein the diffraction pattern does not comprise peaks at two or more of about 9.5, 11.4, 12, 9, 16.3, 19.6, 19.8 and 22.9 ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0054] O polimorfo de Forma III compreende, alternativamente, picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) cada um dentre 7,4, e 9,3 e 22,5 graus ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0054] The Form III polymorph alternatively comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) each of 7.4, and 9.3, and 22 .5 degrees ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0055] Preferencialmente, o polimorfo de Forma III compreende picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) cada um dentre 7,4, 9,3, 22,1, 22,5 e 23,6 e, opcionalmente, um ou mais, dois ou mais, três ou mais ou cada um dentre 11,6, 13,6, 14,0, 15,1, 17,0, 18,2, 24,9 e 27,4 graus + 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0055] Preferably, the Form III polymorph comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) each of 7.4, 9.3, 22.1 , 22.5 and 23.6 and optionally one or more, two or more, three or more or each of 11.6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 18.2 , 24.9 and 27.4 degrees + 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0056] Tipicamente, o polimorfo de Forma III é distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende um ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 9,3, 10,5, 11,6, 13,6, 14,0, 15,1, 17,0, 17,7, 18,2, 18,7, 20,5, 21,2, 22,1, 22,5, 23,6, 24,9, 27,4 ou 30,6 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0056] Typically, the Form III polymorph is distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises one or more additional peaks expressed in 2-theta degrees selected from about 9.3, 10.5, 11 .6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 17.7, 18.2, 18.7, 20.5, 21.2, 22.1, 22.5, 23.6 , 24.9, 27.4 or 30.6 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0057] Mais preferencialmente, o polimorfo de Forma III é distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais ou cinco ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 9,3, 10,5, 11,6, 13,6, 14,0, 15,1, 17,0, 17,7, 18,2, 18,7, 20,5, 21,2, 22,1, 22,5, 23,6, 24,9, 27,4 ou 30,6 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0057] More preferably, the Form III polymorph is distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises two or more, three or more, four or more, or five or more additional peaks expressed in degrees 2-theta selected from about 9.3, 10.5, 11.6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 17.7, 18.2, 18.7, 20.5, 21, 2, 22.1, 22.5, 23.6, 24.9, 27.4 or 30.6 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0058] Por exemplo, o polimorfo de Forma III pode ser distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta em cada um dentre cerca de 7,4, 9,3, 11,6, 13,6, 14,0, 15,1, 17,0, 17,7, 18,2, 18,7, 20,5, 21,2, 22,1, 22,5, 23,6, 24,9 e 27,4 ± 0,2 ou ± 0, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0058] For example, the Form III polymorph can be distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in degrees 2-theta at each of about 7.4, 9.3, 11 .6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 17.7, 18.2, 18.7, 20.5, 21.2, 22.1, 22.5, 23.6 , 24.9 and 27.4 ± 0.2 or ± 0, such as about ± 0.05 degrees.

[0059] Mais preferencialmente, o polimorfo de Forma III compreende todos os picos característicos, conforme mostrado pelo Exemplo 3 doravante, e o polimorfo de Forma III pode ser distinguido pelo fato de que difratograma de raios X de pó é essencialmente o mostrado na Figura 7 à temperatura ambiente.[0059] More preferably, the Form III polymorph comprises all characteristic peaks, as shown by Example 3 hereinafter, and the Form III polymorph can be distinguished by the fact that the X-ray powder diffractogram is essentially that shown in Figure 7 at room temperature.

[0060] O polimorfo de Forma III compreende, preferencialmente, mais que 70%, 80% ou 90%, tal como mais que 95%, ou mais que 99% em peso de maltol férrico cristalino com base no peso do polimorfo.[0060] The Form III polymorph preferably comprises greater than 70%, 80% or 90%, such as greater than 95%, or greater than 99% by weight of crystalline ferric maltol based on the weight of the polymorph.

[0061] O ponto de fusão do polimorfo de Forma III é tipicamente cerca de 301 °C, tal como 301 °C ± 0,5 °C.[0061] The melting point of the Form III polymorph is typically about 301 °C, such as 301 °C ± 0.5 °C.

[0062] Alternativa ou adicionalmente, o polimorfo de Forma III, conforme definido em qualquer uma das modalidades acima, pode ser distinguido pelo fato de que um ponto de fusão é cerca de 301 °C, tal como 301 °C ± 0,5 °C.[0062] Alternatively or additionally, the Form III polymorph as defined in any of the above embodiments can be distinguished by the fact that a melting point is about 301°C, such as 301°C ± 0.5° W.

FORMA IVFORM IV

[0063] O polimorfo de Forma IV compreende, preferencialmente, picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 9,5 e 14,5 + 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus. Tipicamente, o padrão de difração não compreende picos em um ou mais, ou dois ou mais, ou três ou mais ou em cada um dentre cerca de 6,9, 8,3, 10,5, 11,7, 12,0, 12,2, 12,5, 13,0, 13,4 e cerca de 15,8 graus, tal como 6,9, 8,3, 11,7 ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0063] The Form IV polymorph preferably comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) 9.5 and 14.5 + 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees. Typically, the diffraction pattern does not comprise peaks at one or more, or two or more, or three or more, or at each of about 6.9, 8.3, 10.5, 11.7, 12.0, 12.2, 12.5, 13.0, 13.4 and about 15.8 degrees, such as 6.9, 8.3, 11.7 ± 0.25, or ± 0.2 or ± 0, 1, such as about ± 0.05 degrees.

[0064] Tipicamente, a Forma IV não é um solvato e, em geral, não compreende solvente na estrutura cristalina.[0064] Typically, Form IV is not a solvate and generally does not comprise solvent in the crystalline structure.

[0065] Preferencialmente, o polimorfo de Forma IV compreende picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 9,5 e 14,5 e, opcionalmente, 15,5 graus ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0065] Preferably, the Form IV polymorph comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) 9.5 and 14.5 and, optionally, 15.5 degrees ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0066] O polimorfo de Forma IV compreende, alternativamente, picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) 9,5, 14,5 e 15,5 graus ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0066] The Form IV polymorph alternatively comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (ie, about or approximately) 9.5, 14.5, and 15.5 degrees ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0067] Preferencialmente, o polimorfo de Forma IV compreende picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em torno de (isto é, cerca de ou aproximadamente) cada um dentre 9,5, 11,4, 12,8, 14,5 e 15,5 e, opcionalmente, um ou mais, dois ou mais, três ou mais ou cada um dentre 19,9, 23,1, 25,0 e 25,8 graus ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus[0067] Preferably, the Form IV polymorph comprises characteristic crystalline peaks with 2-Theta values (in degrees) around (i.e., about or approximately) each of 9.5, 11.4, 12.8 , 14.5 and 15.5 and optionally one or more, two or more, three or more or each of 19.9, 23.1, 25.0 and 25.8 degrees ± 0.2 or ± 0 .1, such as about ± 0.05 degrees

[0068] Tipicamente, o polimorfo de Forma IV é distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende um ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,4, 12,8, 13,7, 15,5, 18,5, 19,9, 23,1, 25,0 e 25,8 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0068] Typically, the Form IV polymorph is distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises one or more additional peaks expressed in 2-theta degrees selected from about 11.4, 12.8, 13 .7, 15.5, 18.5, 19.9, 23.1, 25.0 and 25.8 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0069] Mais preferencialmente, o polimorfo de Forma IV é distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais ou cinco ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,4, 12,8, 13,7, 15,5, 18,5, 19,9, 23,1, 25,0 e 25,8 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0069] More preferably, the Form IV polymorph is distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises two or more, three or more, four or more, or five or more additional peaks expressed in degrees 2-theta selected from about 11.4, 12.8, 13.7, 15.5, 18.5, 19.9, 23.1, 25.0 and 25.8 ± 0.2 or ± 0.1, such like about ±0.05 degrees.

[0070] Por exemplo, o polimorfo de Forma IV pode ser distinguido pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta em cada um dentre 9,5, 11,4, 12,8, 14,5, 15,5, 19,9 e 23,1 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.[0070] For example, the Form IV polymorph can be distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in degrees 2-theta at each of 9.5, 11.4, 12.8 , 14.5, 15.5, 19.9 and 23.1 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees.

[0071] Mais preferencialmente, o polimorfo de Forma IV compreende todos os picos característicos, conforme mostrado pelo Exemplo 4 doravante, e o polimorfo de Forma IV pode ser distinguido pelo fato de que difratograma de raios X de pó é essencialmente o mostrado na Figura 9 à temperatura ambiente.[0071] More preferably, the Form IV polymorph comprises all characteristic peaks, as shown by Example 4 hereinafter, and the Form IV polymorph can be distinguished by the fact that the X-ray powder diffractogram is essentially that shown in Figure 9 at room temperature.

[0072] O polimorfo de Forma IV compreende, preferencialmente, mais que 70%, 80% ou 90%, tal como mais que 95%, ou mais que 99% em peso de maltol férrico cristalino com base no peso do polimorfo.[0072] The Form IV polymorph preferably comprises greater than 70%, 80% or 90%, such as greater than 95%, or greater than 99% by weight of crystalline ferric maltol based on the weight of the polymorph.

[0073] O ponto de fusão do polimorfo de Forma IV é tipicamente cerca de 303 °C, tal como 302,8 °C ± 1 ou ± 0,5 °C.[0073] The melting point of the Form IV polymorph is typically about 303 °C, such as 302.8 °C ± 1 or ± 0.5 °C.

[0074] Alternativa ou adicionalmente, o polimorfo de Forma IV, conforme definido em qualquer uma das modalidades acima, pode ser distinguido pelo fato de que um ponto de fusão é cerca de 303 °C, tal como 302,8 °C ± 1 ou ± 0,5 °C.[0074] Alternatively or additionally, the Form IV polymorph as defined in any of the above embodiments can be distinguished by the fact that a melting point is about 303 °C, such as 302.8 °C ± 1 or ± 0.5 °C.

[0075] Os polimorfos da invenção são, de preferência, de modo substancial, cristalograficamente puros. Por “cristalograficamente puro de modo substancial”, entende-se uma forma cristalina do composto, conforme julgado por medições de difração de raios X de pó (XRPD), que contém menos que cerca de 5%, mais preferencialmente, menos que cerca de 3% e, especialmente, menos que cerca de 1% de outras formas cristalinas do composto e/ou formas amorfas do composto.[0075] The polymorphs of the invention are preferably substantially crystallographically pure. By "substantially crystallographically pure" is meant a crystalline form of the compound, as judged by X-ray powder diffraction (XRPD) measurements, that contains less than about 5%, more preferably less than about 3 % and especially less than about 1% of other crystalline forms of the compound and/or amorphous forms of the compound.

[0076] Assim, de preferência, a Forma I de polimorfo é substancialmente livre das Formas II a IV, conforme determinado por, por exemplo, XRPD, RMN de 1H de estado sólido, Raman ou IR Próximo. Além disso, de preferência, a Forma II de polimorfo é substancialmente livre das Formas I, III e IV, conforme determinado por, por exemplo, XRPD, RMN de 1H de estado sólido, Raman ou IR Próximo. Além disso, a Forma III é, de preferência, substancialmente livre das Formas I, II e IV e a Forma IV é, de preferência, substancialmente livre das Formas I, II e III, conforme determinado por, por exemplo, XRPD, RMN de 1H de estado sólido, Raman ou IR Próximo. Nesse aspecto da invenção, “substancialmente livre de” significa que a soma das quantidades de outras formas é menor que 50% em peso, mais preferencialmente, menor ou igual a 20%, mais preferencialmente, menor ou igual a 10% em peso, mais preferencialmente, menor ou igual a 5% em peso, mais preferencialmente, menor ou igual a 1% em peso ou, preferencialmente, menor ou igual a 0,1 %, tal como cerca de 0% com base na quantidade do polimorfo.[0076] Thus, preferably, the polymorph Form I is substantially free of Forms II to IV, as determined by, for example, XRPD, solid state 1H NMR, Raman, or Near IR. Also, preferably, the polymorph Form II is substantially free of Forms I, III, and IV, as determined by, for example, XRPD, solid state 1H NMR, Raman, or Near IR. In addition, Form III is preferably substantially free of Forms I, II and IV and Form IV is preferably substantially free of Forms I, II and III, as determined by, for example, XRPD, XRPD, 1H solid state, Raman or Near IR. In this aspect of the invention, "substantially free of" means that the sum of amounts of other forms is less than 50% by weight, more preferably less than or equal to 20%, most preferably less than or equal to 10% by weight, plus preferably less than or equal to 5% by weight, more preferably less than or equal to 1% by weight, or most preferably less than or equal to 0.1%, such as about 0% based on the amount of polymorph.

[0077] Verificou-se que, surpreendentemente, as condições de processo, tais como tamanho de batelada, solvente para recristalização ou formação de pasta fluida, tipo de cristal-semente, condições de pasta fluida e condições de lavagem e secagem, podem afetar qual polimorfo de maltol férrico é produzido.[0077] It was surprisingly found that process conditions, such as batch size, solvent for recrystallization or slurrying, seed crystal type, slurry conditions, and washing and drying conditions, can affect which polymorph of ferric maltol is produced.

[0078] A invenção fornece um processo para a preparação de um polimorfo de maltol férrico, tal como Forma I ou Forma II, que compreende combinar citrato férrico com ânions de maltol para formar o polimorfo de maltol férrico e em que o processo compreende o uso de um cristal-semente de maltol férrico, tal como um cristal-semente de polimorfo de Forma I e/ou de Forma II, conforme descrito no presente documento.[0078] The invention provides a process for preparing a ferric maltol polymorph, such as Form I or Form II, which comprises combining ferric citrate with maltol anions to form the ferric maltol polymorph and wherein the process comprises using of a ferric maltol seed crystal, such as a Form I and/or Form II polymorph seed crystal, as described herein.

[0079] O polimorfo de Forma III, conforme definido no presente documento, pode ser produzido através de um processo que compreende combinar o polimorfo de Forma I e/ou de Forma II, conforme definido no presente documento, com uma solução que compreende 1,4- dioxano para formar uma mistura. A solução também pode compreender água. A temperatura da solução ou a mistura pode ser maior que cerca de 30 °C, tal como de 31 a 50 °C, tal como de 35 a 45 °C, por exemplo, cerca de 40 °C.[0079] The Form III polymorph, as defined herein, can be produced through a process comprising combining the Form I and/or Form II polymorph, as defined herein, with a solution comprising 1, 4-dioxane to form a mixture. The solution can also comprise water. The temperature of the solution or mixture can be greater than about 30°C, such as 31 to 50°C, such as 35 to 45°C, for example about 40°C.

[0080] A mistura pode ser agitada durante um período de 30 minutos a 2 horas, tal como cerca de 1 hora.[0080] The mixture may be stirred for a period of 30 minutes to 2 hours, such as about 1 hour.

[0081] Preferencialmente, após a agitação durante um período de tempo, a mistura é filtrada, tal como filtrada por polimento. Um indivíduo versado na técnica compreenderá que a filtragem por polimento, tal como com o uso de um filtro de vidro sinterizado, pode remover substancialmente todas as partículas sólidas de uma solução.[0081] Preferably, after stirring for a period of time, the mixture is filtered, such as polish filtering. One skilled in the art will understand that polishing filtration, such as using a sintered glass filter, can remove substantially all solid particles from a solution.

[0082] Preferencialmente, o processo para produzir a Forma III de polimorfo não compreende o uso de um cristal-semente.[0082] Preferably, the process for producing the polymorph Form III does not comprise the use of a seed crystal.

[0083] A mistura, que foi preferencialmente filtrada por polimento, é preferencialmente resfriada para a temperatura ambiente e, opcionalmente, filtrada sob sucção para obter um sólido. O sólido obtido pode ser secado, por exemplo, em um forno a vácuo, a uma temperatura de, por exemplo, pelo menos 40 °C, tal como cerca de 45 °C. O sólido obtido compreende a Forma III de polimorfo.[0083] The mixture, which was preferably filtered by polishing, is preferably cooled to room temperature and optionally filtered under suction to obtain a solid. The obtained solid can be dried, for example, in a vacuum oven, at a temperature of, for example, at least 40 °C, such as about 45 °C. The solid obtained comprises polymorph Form III.

[0084] O polimorfo de Forma IV, conforme definido no presente documento, pode ser produzido através de um processo que compreende combinar o polimorfo de Forma I e/ou de Forma II, conforme definido no presente documento, com uma solução que compreende um ou mais dentre 2-clorobutano, TBME (terc-butil metil éter) ou 3-metil-1-butanol para formar uma mistura, seguido por cristalização.[0084] The Form IV polymorph, as defined herein, can be produced through a process comprising combining the Form I and/or Form II polymorph, as defined herein, with a solution comprising one or more of 2-chlorobutane, TBME (tert-butyl methyl ether) or 3-methyl-1-butanol to form a mixture, followed by crystallization.

[0085] O polimorfo de Forma IV pode ser obtido após a cristalização por resfriamento dos solventes acima, tal como cristalização por resfriamento de solvente misturado.[0085] The polymorph of Form IV can be obtained after crystallization by cooling from the above solvents, such as crystallization by cooling from mixed solvent.

[0086] Preferencialmente, o processo para produzir a Forma IV de polimorfo não compreende o uso de um cristal-semente.[0086] Preferably, the process for producing polymorph Form IV does not comprise the use of a seed crystal.

[0087] O processo da invenção para formar o polimorfo de Forma I ou de Forma II, em qualquer uma das modalidades descritas no presente documento, pode compreender as seguintes etapas:[0087] The process of the invention to form the Form I or Form II polymorph, in any of the embodiments described herein, may comprise the following steps:

[0088] (a) formar uma solução aquosa que compreende citrato férrico, tal como uma solução de citrato férrico em uma solução aquosa, tal como água;[0088] (a) forming an aqueous solution comprising ferric citrate, such as a solution of ferric citrate in an aqueous solution, such as water;

[0089] (b) combinar maltol com uma base em uma solução aquosa, tal como água, para formar uma solução que compreende ânions de maltol;[0089] (b) combining maltol with a base in an aqueous solution, such as water, to form a solution comprising maltol anions;

[0090] (c) combinar a solução aquosa de citrato férrico com a solução aquosa que compreende ânions de maltol, em que um cristal-semente de maltol férrico (Forma I e/ou Forma II de polimorfo) é adicionado; e[0090] (c) combining the aqueous solution of ferric citrate with the aqueous solution comprising maltol anions, wherein a seed crystal of ferric maltol (polymorph Form I and/or Form II) is added; It is

[0091] (d) isolar o polimorfo de maltol férrico.[0091] (d) isolating the polymorph of ferric maltol.

[0092] Tipicamente, a etapa (a) compreende aquecer o citrato férrico na solução seguido por resfriamento, por exemplo, para uma temperatura menor ou igual a cerca de 35 °C, tal como cerca de 20 a 30 °C.[0092] Typically, step (a) comprises heating the ferric citrate in the solution followed by cooling, for example, to a temperature less than or equal to about 35 °C, such as about 20 to 30 °C.

[0093] Na etapa (b), a temperatura da solução é preferencialmente mantida a uma temperatura de cerca de 15 a 30 °C, tal como de cerca de 20 a 25 °C. A base pode ser qualquer base adequada, mas é preferencialmente um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou de potássio.[0093] In step (b), the temperature of the solution is preferably maintained at a temperature of about 15 to 30°C, such as about 20 to 25°C. The base can be any suitable base, but is preferably an alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide.

[0094] Para a etapa (c), preferencialmente, um excesso molar entre os ânions de maltol e o ferro sobre a quantidade de 31 molar exigida para formar o maltol férrico é preferencialmente usado. Por exemplo, a razão molar entre os ânions de maltol e o ferro férrico é preferencialmente maior que 31, por exemplo, a razão molar entre ânions de maltol e ferro pode ser de cerca de 3,51 a 3,051, tal como cerca de 3,151.[0094] For step (c), preferably, a molar excess between maltol anions and iron over the 31 molar amount required to form ferric maltol is preferably used. For example, the molar ratio between maltol anions and ferric iron is preferably greater than 31, for example, the molar ratio between maltol anions and iron can be from about 3.51 to 3.051, such as about 3.151.

[0095] A temperatura na etapa (c) pode ser mantida inferior a cerca de 35 °C, tal como de cerca de 20 a cerca de 25 °C. O cristal- semente de maltol férrico é, de preferência, adicionado em uma quantidade inferior a cerca de 1,5% p/p com base no rendimento teórico de maltol férrico obtenível com as quantidades de citrato e maltol férricos usadas, tal como, preferencialmente, cerca de 0,1 a 1,0% p/p ou até 0,5% p/p do rendimento possível teórico ou máximo de maltol férrico.[0095] The temperature in step (c) can be kept below about 35 °C, such as from about 20 to about 25 °C. The ferric maltol seed crystal is preferably added in an amount of less than about 1.5% w/w based on the theoretical yield of ferric maltol obtainable with the amounts of ferric citrate and maltol used, such as, preferably , about 0.1 to 1.0% w/w or up to 0.5% w/w of the theoretical or maximum possible yield of ferric maltol.

[0096] Opcionalmente, as soluções combinadas são agitadas. A agitação pode ser continuada durante um período de pelo menos 10 minutos, tal como 1 hora ou mais, tal como de 2 a 6 horas.[0096] Optionally, the combined solutions are stirred. Stirring may be continued for a period of at least 10 minutes, such as 1 hour, or longer, such as 2 to 6 hours.

[0097] Uma pasta fluida de maltol férrico em uma solução aquosa, tal como água, que geralmente compreende subprodutos solúveis, pode ser formada durante a etapa (c) e a pasta fluida pode ser deixada, tal como com agitação, à temperatura ambiente durante um período de tempo, tal como pelo menos 10 minutos. A pasta fluida pode, alternativamente, ser deixada durante mais de 10 minutos, tal como à temperatura ambiente e com agitação opcional, por exemplo, durante pelo menos 30 minutos ou pelo menos 2 horas.[0097] A slurry of ferric maltol in an aqueous solution such as water, which generally comprises soluble by-products, can be formed during step (c) and the slurry can be left, such as with stirring, at room temperature for a period of time, such as at least 10 minutes. The slurry may alternatively be left for more than 10 minutes, such as at room temperature and with optional stirring, for example for at least 30 minutes or at least 2 hours.

[0098] A pasta fluida compreende tipicamente um precipitado do maltol férrico na solução, isto é, uma suspensão de maltol férrico. A pasta fluida é preferencialmente lavada com água, por exemplo, pelo menos três vezes, para remover subprodutos solúveis, e o maltol férrico resultante é secado. A secagem pode ser realizada com o uso de quaisquer meios conhecidos na técnica. Um secador de leito filtrante pode ser usado.[0098] The slurry typically comprises a precipitate of ferric maltol in solution, i.e., a suspension of ferric maltol. The slurry is preferably washed with water, for example, at least three times, to remove soluble by-products, and the resulting ferric maltol dried. Drying can be accomplished using any means known in the art. A filter bed dryer can be used.

[0099] O processo para formar a Forma I de polimorfo compreende, tipicamente, semeadura, tal como com um cristal- semente que compreende a Forma I e/ou a Forma II de polimorfo, isolamento, tal como por filtragem, lavagem do precipitado que compreende a Forma I de polimorfo formada, tal como com água e secagem do polimorfo lavado durante um período, por exemplo, de 1 a 12 horas, tal como em um forno a vácuo a uma temperatura superior a 30 °C, tal como superior a 45 °C, ou a uma temperatura superior a 60 °C sem vácuo. A pasta fluida que compreende o precipitado é, de preferência, agitada durante menos que 30 horas, tal como de 2 a 24 horas à temperatura ambiente, tal como de cerca de 5 a cerca de 40 °C, preferencialmente, de cerca de 10 a cerca de 30 °C.[0099] The process for forming the Form I polymorph typically comprises seeding, such as with a seed crystal comprising the Form I and/or Form II polymorph, isolating, such as by filtering, washing the precipitate which comprises formed polymorph Form I, such as with water and drying the washed polymorph over a period, for example, from 1 to 12 hours, such as in a vacuum oven at a temperature greater than 30 °C, such as greater than 45 °C, or at a temperature greater than 60 °C without vacuum. The slurry comprising the precipitate is preferably stirred for less than 30 hours, such as from 2 to 24 hours at room temperature, such as from about 5 to about 40°C, preferably from about 10 to about 30 °C.

[00100] O processo para formar a Forma II de polimorfo compreende, tipicamente, semeadura, tal como com um cristal- semente que compreende a Forma I e/ou a Forma II de polimorfo, isolamento, tal como por filtragem, lavagem do precipitado que compreende a Forma II de polimorfo formada, tal como com água e secagem do polimorfo lavado durante um período, por exemplo, maior que 12 horas, tal como em um forno a vácuo a uma temperatura superior a 30 °C, tal como superior a 45 °C, ou a uma temperatura superior a 60 °C sem vácuo. A pasta fluida que compreende o precipitado é, de preferência, agitada durante mais de 30 horas, tal como de 36 a 48 horas a uma temperatura de pelo menos 35 °C, tal como cerca de 40 °C.[00100] The process for forming the polymorph Form II typically comprises seeding, such as with a seed crystal comprising the polymorph Form I and/or Form II, isolating, such as by filtering, washing the precipitate which comprises formed polymorph Form II, such as with water and drying the washed polymorph over a period, for example, greater than 12 hours, such as in a vacuum oven at a temperature greater than 30 °C, such as greater than 45 °C, or at a temperature greater than 60 °C without vacuum. The slurry comprising the precipitate is preferably stirred for more than 30 hours, such as 36 to 48 hours at a temperature of at least 35°C, such as about 40°C.

[00101] O polimorfo de Forma II também pode ser formado agitando-se uma pasta fluida aquosa que compreende a Forma I durante um período de tempo prolongado, tal como pelo menos 48 horas a uma temperatura superior ou de pelo menos 35 °C, tal como cerca de 40 °C ou superior.[00101] The Form II polymorph can also be formed by stirring an aqueous slurry comprising Form I for an extended period of time, such as at least 48 hours at a temperature greater than or at least 35°C, such as such as about 40 °C or higher.

[00102] O cristal-semente usado para produzir o polimorfo de Forma I é, de preferência, um cristal-semente que compreende a Forma I. O cristal pode ser obtido conforme descrito no Exemplo 1.[00102] The seed crystal used to produce the Form I polymorph is preferably a seed crystal comprising Form I. The crystal can be obtained as described in Example 1.

[00103] O cristal-semente usado para produzir o polimorfo de Forma II pode ser cristais-semente que compreendem os polimorfos de Forma I e Forma II, que podem ser preparados conforme descrito no presente documento.[00103] The seed crystal used to produce the Form II polymorph can be seed crystals comprising the Form I and Form II polymorphs, which can be prepared as described herein.

[00104] O processo pode ser realizado como um processo contínuo ou em batelada. Quando o processo for realizado como um processo em batelada, a quantidade da batelada pode, surpreendentemente, afetar qual forma de polimorfo é produzida.[00104] The process can be performed as a continuous or batch process. When the process is carried out as a batch process, the batch quantity can surprisingly affect which form of polymorph is produced.

[00105] Quando o tamanho de batelada for menor ou igual a 20 kg, tal como de 1 a 18 kg ou de 5 ou 10 a 16 kg, o polimorfo de Forma I pode ser produzido. Isso se deve a um tempo de secagem reduzido. Alternativamente, quando o tamanho de batelada for maior que 20 kg, tal como de 21 a 100 kg ou de 25 a 50 kg, tal como 22 a 28 kg, o polimorfo de Forma II pode ser produzido devido a um tempo de secagem prolongado. Caso o tamanho da batelada seja maior que 20 kg e o cristal-semente seja uma mistura de polimorfos de Forma I e Forma II, então, o polimorfo de Forma II pode ser produzido. Caso o tamanho da batelada seja maior que 20 kg e o cristal-semente seja de polimorfo de Forma I, então, uma mistura de Forma I e Forma II pode ser produzida.[00105] When the batch size is less than or equal to 20 kg, such as from 1 to 18 kg or from 5 or 10 to 16 kg, the Form I polymorph can be produced. This is due to a reduced drying time. Alternatively, when the batch size is greater than 20 kg, such as 21 to 100 kg, or 25 to 50 kg, such as 22 to 28 kg, the Form II polymorph may be produced due to an extended drying time. If the batch size is greater than 20 kg and the seed crystal is a mixture of Form I and Form II polymorphs, then Form II polymorph can be produced. If the batch size is greater than 20 kg and the seed crystal is a Form I polymorph, then a mixture of Form I and Form II can be produced.

[00106] Conforme pode ser entendido por um indivíduo versado na técnica, a forma cristalina que é obtida depende tanto da cinética quanto da termodinâmica do processo de cristalização. Sob determinadas condições termodinâmicas (sistema solvente, temperatura, pressão e concentração do composto da invenção), uma forma cristalina pode ser mais estável que a outra (ou, de fato, qualquer outra). Entretanto, outras formas cristalinas que podem ter, em comparação, uma estabilidade termodinâmica relativamente baixa, podem ser cineticamente favorecidas. Assim, além disso, fatores cinéticos, tais como tempo, perfil de impureza, agitação, a presença de sementes, etc. também podem influenciar quais formas aparecem. Assim, os procedimentos discutidos no presente documento podem ser adaptados por um indivíduo versado na técnica conforme apropriado, a fim de obter a forma cristalina particular de maltol férrico.[00106] As can be understood by an individual skilled in the art, the crystalline form that is obtained depends on both the kinetics and thermodynamics of the crystallization process. Under certain thermodynamic conditions (solvent system, temperature, pressure and concentration of the compound of the invention), one crystalline form may be more stable than the other (or indeed any other). However, other crystalline forms that may have comparatively low thermodynamic stability may be kinetically favoured. Thus, in addition, kinetic factors such as time, impurity profile, agitation, presence of seeds, etc. can also influence which shapes appear. Thus, the procedures discussed herein can be adapted by an individual skilled in the art as appropriate in order to obtain the particular crystalline form of ferric maltol.

[00107] Conforme mencionado anteriormente no presente documento, os polimorfos da invenção também podem ser distinguidos pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó é essencialmente de acordo com o mostrado na Figura 3, na Figura 5, na Figura 7 ou na Figura 9 fixadas ao presente contexto à temperatura ambiente (consultar os Exemplos 1 a 4). O indivíduo versado na técnica entenderá que uma forma de polimorfo mostra “essencialmente” o mesmo padrão de difração de raios X de pó que o outro quando estava claro para o indivíduo versado na técnica a partir dos respectivos padrões (isto é, o espaçamento relativo dos picos, o que permite erro experimental, tal como orientação preferencial da amostra e respectivos ajustes de instrumento (por exemplo, tipo de aparelho, padronização e/ou calibração)) que a mesma forma cristalina foi formada para cada um dentre a Forma I, a Forma II, a Forma III e a Forma IV.[00107] As mentioned earlier in the present document, the polymorphs of the invention can also be distinguished by the fact that an X-ray powder diffraction pattern is essentially in accordance with that shown in Figure 3, in Figure 5, in Figure 7 or in Figure 9 attached to the present context at room temperature (see Examples 1 to 4). The person skilled in the art will understand that one form of polymorph shows "essentially" the same X-ray powder diffraction pattern as the other when it was clear to the person skilled in the art from the respective patterns (i.e., the relative spacing of the peaks, which allow for experimental error, such as preferred sample orientation and respective instrument settings (e.g. instrument type, standardization and/or calibration)) that the same crystalline form was formed for each of Form I, the Form II, Form III and Form IV.

[00108] Os polimorfos da invenção podem ter uma estabilidade física e/ou química surpreendentemente aprimorada.[00108] The polymorphs of the invention can have a surprisingly improved physical and/or chemical stability.

[00109] O termo “estável”, conforme definido no presente documento, inclui estabilidade química e estabilidade de estado sólido.[00109] The term “stable”, as defined herein, includes chemical stability and solid state stability.

[00110] Por “estabilidade química”, inclui-se que o composto pode ser armazenado em uma forma sólida isolada, ou na forma de uma formulação sólida a qual pode ser dotada, em mistura, de carreadores, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, sob condições normais de armazenamento, com um grau insignificantes de degradação ou decomposição química.[00110] By “chemical stability”, it is included that the compound can be stored in an isolated solid form, or in the form of a solid formulation which can be mixed with pharmaceutically acceptable carriers, diluents or adjuvants, under normal storage conditions, with an insignificant degree of degradation or chemical decomposition.

[00111] Por “estabilidade de estado sólido”, inclui-se que o composto pode ser armazenado em uma forma sólida isolada, ou na forma de uma formulação sólida a qual pode ser dotada, em mistura, de carreadores, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, sob condições normais de armazenamento, com um grau insignificante de transformação de estado sólido (por exemplo, cristalização, recristalização, perda de cristalinidade, transição de fase de estado sólido, hidratação, desidratação, solvatização ou dessolvatização).[00111] By “solid state stability”, it is included that the compound can be stored in an isolated solid form, or in the form of a solid formulation which can be provided, in mixture, with pharmaceutically acceptable carriers, diluents or adjuvants , under normal storage conditions, with an insignificant degree of solid-state transformation (eg, crystallization, recrystallization, loss of crystallinity, solid-state phase transition, hydration, dehydration, solvatization, or desolvatization).

[00112] Exemplos de “condições normais de armazenamento” incluem temperaturas entre menos 80 e mais 50 °C (preferencialmente, entre 0 e 40 °C e, mais preferencialmente, temperatura ambiente, tal como entre 15 e 30 °C), pressões entre 10,00 e 200,00 kPa (0,1 e 2 bars) (preferencialmente, pressão atmosférica) e/ou exposição a 460 lux de luz visível UV, durante períodos prolongados (isto é, maior ou igual a seis meses). Sob tais condições, verificou-se que os polimorfos da invenção podem ser menos que cerca de 15%, mais preferencialmente, menos que cerca de 10% e, especialmente, menos que cerca de 5% quimicamente degradado/decomposto, ou transformado em estado sólido, conforme apropriado. O indivíduo versado na técnica entenderá que os limites superiores e inferiores supracitados para temperatura e pressão representam extremos de condições normais de armazenamento, e que determinadas combinações desses extremos não serão experimentadas durante o armazenamento normal (por exemplo, uma temperatura de 50 °C e uma pressão de 10,00 kPa (0,1 bar)).[00112] Examples of “normal storage conditions” include temperatures between minus 80 and plus 50 °C (preferably between 0 and 40 °C and more preferably room temperature, such as between 15 and 30 °C), pressures between 10.00 and 200.00 kPa (0.1 and 2 bars) (atmospheric pressure preferred) and/or exposure to 460 lux of UV visible light, for prolonged periods (ie, greater than or equal to six months). Under such conditions, it has been found that the polymorphs of the invention can be less than about 15%, more preferably less than about 10%, and especially less than about 5% chemically degraded/decomposed, or transformed into a solid state. , as appropriate. One skilled in the art will understand that the above upper and lower limits for temperature and pressure represent extremes of normal storage conditions, and that certain combinations of these extremes will not be experienced during normal storage (e.g., a temperature of 50°C and a pressure of 10.00 kPa (0.1 bar)).

[00113] O termo “condições normais de armazenamento normal” também pode incluir umidades relativas entre 5 e 95% (preferencialmente, de 10 a 60%). Entretanto, no caso de determinadas formas cristalinas de acordo com a invenção, alterações em conformação ou estrutura cristalina por hidratação e/ou desidratação podem ocorrer como resultado de uma exposição prolongada a determinados extremos de umidades relativas, a temperaturas/pressões normais.[00113] The term “normal normal storage conditions” may also include relative humidities between 5 and 95% (preferably 10 to 60%). However, in the case of certain crystalline forms according to the invention, changes in conformation or crystalline structure by hydration and/or dehydration may occur as a result of prolonged exposure to certain extremes of relative humidity at normal temperatures/pressures.

[00114] A preparação e caracterização de compostos da invenção são descritos doravante. Formas cristalinas diferentes dos compostos da invenção podem ser prontamente distinguidas com o uso de métodos de difração de raios X de pó (XRPD), por exemplo, conforme descrito doravante.[00114] The preparation and characterization of compounds of the invention are described hereinafter. Different crystalline forms of the compounds of the invention can be readily distinguished using X-ray powder diffraction (XRPD) methods, for example, as described below.

[00115] Os polimorfos da invenção podem ser isolados com o uso de técnicas que são bem conhecidas pelos indivíduos versados na técnica, por exemplo, decantação, filtragem e/ou centrifugação.[00115] The polymorphs of the invention can be isolated using techniques that are well known to those skilled in the art, for example, decanting, filtering and/or centrifugation.

[00116] Verificou-se que, empregando-se os processos de cristalização descritos no presente documento, é possível produzir compostos da invenção com uma alta pureza química.[00116] It was found that, using the crystallization processes described herein, it is possible to produce compounds of the invention with a high chemical purity.

[00117] Quando os polimorfos da invenção forem preparados conforme descrito no presente documento, o polimorfo resultante pode estar em uma forma que tem estabilidade química e de estado sólido aprimorada, conforme mencionado anteriormente no presente documento, assim como perfis de solubilidade e de higroscopicidade aprimorados em comparação aos outros polimorfos de maltol férrico.[00117] When the polymorphs of the invention are prepared as described herein, the resulting polymorph can be in a form that has improved chemical and solid state stability, as mentioned earlier in this document, as well as improved solubility and hygroscopicity profiles compared to other ferric maltol polymorphs.

[00118] Os polimorfos da invenção são úteis devido ao fato de possuírem atividade farmacológica. Portanto, os mesmos são indicados como produtos farmacêuticos.[00118] The polymorphs of the invention are useful due to the fact that they have pharmacological activity. Therefore, they are indicated as pharmaceutical products.

[00119] Os polimorfos da invenção são indicados tanto no tratamento terapêutico quanto no tratamento profilático de deficiência de ferro com ou sem anemia, tal como anemia por deficiência de ferro.[00119] The polymorphs of the invention are indicated both in the therapeutic treatment and in the prophylactic treatment of iron deficiency with or without anemia, such as iron deficiency anemia.

[00120] O termo “indivíduo” conforme usado no presente documento, inclui animais mamíferos, por exemplo, humanos, assim como animais, tais como vacas, cachorros, gatos, cavalos, coelhos e porcos. Portanto, os usos e método de tratamento discutidos acima podem incluir o tratamento de um corpo humano ou de animal.[00120] The term "individual" as used herein includes mammalian animals, for example, humans, as well as animals, such as cows, dogs, cats, horses, rabbits and pigs. Therefore, the uses and method of treatment discussed above may include treatment of a human or animal body.

[00121] O termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de um polimorfo que confere um efeito terapêutico no paciente tratado. O efeito pode ser objetivo (por exemplo, mensurável através de algum teste ou marcador) ou subjetivo (por exemplo, o indivíduo fornece uma indicação ou percebe um efeito).[00121] The term "effective amount" refers to an amount of a polymorph that confers a therapeutic effect on the treated patient. The effect can be objective (eg, measurable through some test or marker) or subjective (eg, the individual provides an indication or perceives an effect).

[00122] Os polimorfos e composições da invenção podem ser administrados por via oral, intravenosa, subcutânea, bucal, retal, dérmica, nasal, traqueal, brônquica, sublingual, por qualquer outra rota parentérica ou por meio de inalação, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (por exemplo, ao pulmão e/ou vias aéreas ou à pele) na forma de soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoroalcano e formulações de pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, através de administração oral na forma de tabletes, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos, ou através de administração parenteral na forma de soluções ou suspensões, ou através de administração subcutânea ou através de administração retal na forma de supositórios ou transdermicamente. Preferencialmente, os polimorfos e composições da invenção são administrados oralmente.[00122] The polymorphs and compositions of the invention can be administered orally, intravenously, subcutaneously, buccally, rectally, dermally, nasally, tracheally, bronchially, sublingually, via any other parenteral route or via inhalation, in a dosage form pharmaceutically acceptable. For example, the pharmaceutical compositions can be administered topically (e.g., to the lung and/or airways or to the skin) in the form of solutions, suspensions, heptafluoroalkane aerosols and dry powder formulations; or systemically, for example by oral administration in the form of tablets, capsules, syrups, powders or granules, or by parenteral administration in the form of solutions or suspensions, or by subcutaneous administration or by rectal administration in the form of suppositories or transdermally. Preferably, the polymorphs and compositions of the invention are administered orally.

[00123] Os polimorfos da invenção podem ser administrados sozinhos, mas são, preferencialmente, administrados por meio de formulações farmacêuticas, que incluem tabletes, cápsulas, ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral ou intramuscular e semelhantes. O tipo de formulação farmacêutica pode ser selecionado levando em consideração a rota de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Tais carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser quimicamente inertes aos compostos ativos e podem não ter efeitos colaterais prejudiciais ou toxicidade sob as condições de uso.[00123] The polymorphs of the invention can be administered alone, but are preferably administered through pharmaceutical formulations, which include tablets, capsules, or elixirs for oral administration, suppositories for rectal administration, sterile solutions or suspensions for parenteral or intramuscular administration and the like. The type of pharmaceutical formulation can be selected taking into account the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. Such pharmaceutically acceptable carriers may be chemically inert to the active compounds and may not have harmful side effects or toxicity under the conditions of use.

[00124] Tais formulações podem ser preparadas de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita. De outra forma, a preparação de formulações adequadas pode ser alcançada de modo não inventivo por um indivíduo versado na técnica com o uso de técnicas rotineiras e/ou de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita.[00124] Such formulations may be prepared in accordance with standard and/or accepted pharmaceutical practice. Otherwise, preparation of suitable formulations can be accomplished non-inventively by an individual skilled in the art using routine techniques and/or in accordance with standard and/or accepted pharmaceutical practice.

[00125] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecida, assim, uma formulação farmacêutica que inclui um polimorfo da invenção, conforme definido anteriormente no presente documento, em mistura com um adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável. Tais formulações podem ser administradas conforme descrito anteriormente no presente documento. O polimorfo da invenção (isto é, a forma cristalina) que é o ingrediente ativo da formulação farmacêutica pode ser moído ou triturado em partículas menores.[00125] According to a further aspect of the invention, there is thus provided a pharmaceutical formulation comprising a polymorph of the invention, as defined above herein, in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent and/or carrier. Such formulations can be administered as described earlier herein. The polymorph of the invention (i.e. the crystalline form) which is the active ingredient of the pharmaceutical formulation can be ground or ground into smaller particles.

[00126] Dependendo de, por exemplo, características de potência e físicas do polimorfo da invenção (isto é, ingrediente ativo), as formulações farmacêuticas que podem ser mencionadas incluem aquelas nas quais o ingrediente ativo (isto é, o polimorfo da invenção) está presente em pelo menos 1 % (ou pelo menos 10%, pelo menos 30% ou pelo menos 50%) em peso. Ou seja, a razão entre o ingrediente ativo e os outros componentes (isto é, a adição de adjuvantes, diluente e carreador) da composição farmacêutica é de pelo menos 1:99 (ou pelo menos 10:90, pelo menos 30:70 ou pelo menos 50:50) em peso.[00126] Depending on, for example, potency and physical characteristics of the polymorph of the invention (i.e. active ingredient), pharmaceutical formulations that may be mentioned include those in which the active ingredient (i.e. polymorph of the invention) is present in at least 1% (or at least 10%, at least 30% or at least 50%) by weight. That is, the ratio between the active ingredient and the other components (i.e. the addition of adjuvants, diluent and carrier) of the pharmaceutical composition is at least 1:99 (or at least 10:90, at least 30:70 or at least 50:50) by weight.

[00127] A quantidade de polimorfo da invenção na formulação dependerá da severidade da condição, e do paciente a ser tratado, assim como do composto (ou compostos) que é empregado, mas pode ser determinada de modo não inventivo por um indivíduo versado na técnica.[00127] The amount of polymorph of the invention in the formulation will depend on the severity of the condition, and the patient being treated, as well as the compound (or compounds) that is employed, but can be determined non-inventively by an individual skilled in the art .

[00128] A invenção fornece, adicionalmente, um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, conforme definido anteriormente no presente documento, cujo o processo compreende a associação de um polimorfo da invenção, conforme definido anteriormente no presente documento, a um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.[00128] The invention additionally provides a process for the preparation of a pharmaceutical formulation, as previously defined in the present document, which process comprises the association of a polymorph of the invention, as defined previously in the present document, to an adjuvant, diluent or pharmaceutically acceptable carrier.

[00129] Os polimorfos da invenção também podem ser combinados com outros agentes terapêuticos, por exemplo, aqueles que também são úteis no tratamento de deficiência de ferro com ou sem anemia, tal como anemia por deficiência de ferro. Alternativamente, os polimorfos da invenção podem ser a única terapia usada. Os polimorfos e composições da invenção também podem ser combinados com outras terapias.[00129] The polymorphs of the invention can also be combined with other therapeutic agents, for example, those that are also useful in the treatment of iron deficiency with or without anemia, such as iron deficiency anemia. Alternatively, the polymorphs of the invention can be the only therapy used. The polymorphs and compositions of the invention can also be combined with other therapies.

[00130] Dependendo do distúrbio, e do paciente a ser tratado, assim como da rota de administração, os polimorfos e as composições da invenção podem ser administradas em doses terapeuticamente eficazes variáveis a um paciente que precisa das mesmas. Entretanto, a dose administrada a um mamífero, particularmente um humano, no contexto da presente invenção deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica no mamífero ao longo de um período razoável. Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que a seleção da dose e da composição exatas e o regime de entrega mais apropriado também serão influenciados, entre outros, pelas propriedades farmacológicas da formulação, a natureza e severidade da condição a ser tratada e a condição física e acuidade mental do recebedor, assim como pela potência do composto específico, a idade, condição, peso de corpo, sexo e reposta do paciente a ser tratado, e pelo estágio/severidade da doença.[00130] Depending on the disorder, and the patient being treated, as well as the route of administration, the polymorphs and compositions of the invention can be administered in varying therapeutically effective doses to a patient in need thereof. However, the dose administered to a mammal, particularly a human, in the context of the present invention should be sufficient to effect a therapeutic response in the mammal over a reasonable period. One skilled in the art will recognize that selection of the exact dose and composition and the most appropriate delivery regimen will also be influenced by, inter alia, the pharmacological properties of the formulation, the nature and severity of the condition being treated, and the physical condition and acuity mental health of the recipient, as well as the potency of the specific compound, the age, condition, body weight, sex and response of the patient being treated, and the stage/severity of the disease.

[00131] A administração pode ser contínua ou intermitente (por exemplo, através de injeção em bolo). A dosagem também pode ser determinada pela temporização e frequência de administração. No caso de administração oral ou parenteral, a dosagem pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg por dia de um polimorfo da invenção.[00131] Administration can be continuous or intermittent (eg, via bolus injection). Dosage can also be determined by timing and frequency of administration. In the case of oral or parenteral administration, the dosage can range from about 0.01 mg to about 1000 mg per day of a polymorph of the invention.

[00132] Em qualquer evento, o profissional da área médica, ou outro indivíduo qualificado, terá capacidade para determinar rotineiramente a dosagem real, que será mais adequada para um paciente individual. As dosagens supracitadas são exemplificativas do caso médio; as mesmas podem, obviamente, ser exemplos individuais em que faixas de dosagens mais altas ou mais baixas são merecidas, e tais dosagens estão dentro do escopo desta invenção.[00132] In any event, the medical professional, or other qualified individual, will be able to routinely determine the actual dosage which will be most suitable for an individual patient. The above dosages are exemplary of the average case; they can, of course, be individual examples where higher or lower dosage ranges are warranted, and such dosages are within the scope of this invention.

[00133] Sempre que a palavra “cerca de” for empregada no presente documento, por exemplo, no contexto de quantidades (por exemplo, valores, pesos, volumes, mols), temperaturas, graus de cristalinidade, graus de degradação, graus de pureza, graus de dissolução e doses de ingredientes ativos, será entendido que tais variáveis são aproximadas e como tal, podem variar em ± 10%, por exemplo, ± 5% e, preferencialmente, ± 2% (por exemplo, ± 1%) a partir das quantidades especificadas no presente documento.[00133] Whenever the word “about” is used in this document, for example, in the context of quantities (for example, values, weights, volumes, moles), temperatures, degrees of crystallinity, degrees of degradation, degrees of purity , degrees of dissolution and doses of active ingredients, it will be understood that such variables are approximate and as such may vary by ± 10%, for example ± 5% and preferably ± 2% (for example ± 1%) to from the quantities specified in this document.

[00134] Os polimorfos da invenção têm a vantagem de poderem estar em uma forma que fornece facilidade de manuseio aprimorada, e podem ser produzidos em formas que têm estabilidade química e de estado sólido aprimorada quando comparados a outras formas de polimorfo de maltol férrico. Assim, os polimorfos da invenção podem ser estáveis quando armazenados ao longo de períodos prolongados. Em particular, a Forma II de polimorfo pode ter estabilidade termodinâmica aprimorada, em comparação a outras formas de polimorfo de maltol férrico.[00134] The polymorphs of the invention have the advantage that they can be in a form that provides improved ease of handling, and can be produced in forms that have improved chemical and solid state stability when compared to other forms of ferric maltol polymorph. Thus, the polymorphs of the invention can be stable when stored over extended periods. In particular, the polymorph Form II may have improved thermodynamic stability compared to other ferric maltol polymorph forms.

[00135] Os polimorfos da invenção também podem ter perfis de solubilidade e de higroscopicidade aprimorados quando comparados a outras formas de polimorfo de maltol férrico.[00135] The polymorphs of the invention may also have improved solubility and hygroscopicity profiles when compared to other forms of ferric maltol polymorph.

[00136] Os compostos da invenção, isto é, as Formas I, II, III e IV de polimorfo também podem ter a vantagem de poderem ser preparados em bons rendimentos, em uma pureza mais elevada, em menos tempo, mais convenientemente e a um custo mais baixo que outras formas de polimorfo de maltol férrico.[00136] The compounds of the invention, i.e. polymorph Forms I, II, III and IV may also have the advantage that they can be prepared in good yields, in a higher purity, in less time, more conveniently and at a Lower cost than other forms of polymorph ferric maltol.

[00137] Os compostos da invenção, isto é, as Formas I, II, III e IV de polimorfo também podem ter a vantagem de poderem ser mais eficazes que, ser menos tóxicos que, ter atuação mais longa que, ser mais potentes, produzir menos efeitos colaterais que, ser mais facilmente absorvido que, e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, biodisponibilidade oral mais alta e/ou liberação mais baixa) que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis sobre outros polimorfos de maltol férrico, para uso nas indicações mencionadas acima ou de outra forma.[00137] The compounds of the invention, that is, polymorph Forms I, II, III and IV may also have the advantage of being more effective than, being less toxic than, acting longer than, being more potent, producing fewer side effects than, be more easily absorbed than, and/or have a better pharmacokinetic profile (e.g., higher oral bioavailability and/or lower release) than, and/or have other pharmacological, physical, or chemical properties useful over others ferric maltol polymorphs, for use in the indications mentioned above or otherwise.

[00138] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.[00138] In a further aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition according to the invention together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

[00139] Por “farmaceuticamente aceitável” inclui-se o significado normal de que os carreadores devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com o ingrediente ativo (o maltol férrico) e não prejudiciais para os recebedores dos mesmos.[00139] By “pharmaceutically acceptable” is included the normal meaning that the carriers must be acceptable in the sense of being compatible with the active ingredient (ferric maltol) and not harmful to the recipients thereof.

[00140] A composição pode estar na forma de um sólido, tal como um pó, uma cápsula ou um tablete, ou líquido. Diluentes e carreadores sólidos adequados incluem amido, dextrina e estearato de magnésio. Agentes estabilizantes e de suspensão, tais como metilcelulose e povidona, e outros agentes de formação de tabletes, tais como lactose e auxiliares de fluxo, tais como Aerosil 2000™, também podem ser usados.[00140] The composition may be in the form of a solid, such as a powder, a capsule or a tablet, or a liquid. Suitable solid diluents and carriers include starch, dextrin and magnesium stearate. Stabilizing and suspending agents, such as methylcellulose and povidone, and other tabletting agents, such as lactose, and flow aids, such as Aerosil 2000™, can also be used.

[00141] Diluentes e carreadores particularmente úteis são agentes umectantes ou tensoativos, preferencialmente, tensoativos não iônicos ou iônicos. Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem éter polioxil-10-oleílico e polissorbatos. Um exemplo de uma tensoativo iônico adequado é lauril sulfato de sódio.[00141] Particularly useful diluents and carriers are wetting agents or surfactants, preferably nonionic or ionic surfactants. Examples of suitable nonionic surfactants include polyoxyl-10-oleyl ether and polysorbates. An example of a suitable ionic surfactant is sodium lauryl sulfate.

[00142] Carreadores líquidos podem ser estéreis e exemplos livres de pirogênio são solução salina e água.[00142] Liquid carriers can be sterile and pyrogen-free examples are saline and water.

[00143] Os polimorfos e as composições da presente invenção podem fornecer vantagens particulares em relação à formulação de complexos de ferro. Formulações líquidas dos compostos de ferro podem ser particularmente adequadas para administração oral e parenteral. Em tais aplicações, a solubilidade de alguns complexos de ferro conhecidos é insatisfatória.[00143] The polymorphs and compositions of the present invention can provide particular advantages over formulating iron complexes. Liquid formulations of the iron compounds may be particularly suitable for oral and parenteral administration. In such applications, the solubility of some known iron complexes is unsatisfactory.

[00144] Os polimorfos de maltol férrico e as composições que compreendem as ditas formas podem ser formuladas com um diluente ou carreador fisiologicamente aceitável para uso como farmacêuticos para uso veterinário ou humano em uma variedade de maneiras. Entretanto, as composições nas quais o diluente ou carreador é diferente de uma solução não estéril em água e/ou um solvente orgânico são, em geral, preferenciais. Assim, o maltol férrico pode ser aplicado como uma composição aquosa, oleosa ou emulsionada que incorpora uma diluente líquido, que será, entretanto, mais provavelmente empregada para administração parenteral e, portanto, pode convenientemente se estéril e livre de pirogênio. Uma forma de composição de interesse particular, assim, tem a forma de uma solução injetável estéril. Entretanto, a administração oral é, de um modo mais geral, preferível para o tratamento de deficiência de ferro com ou sem anemia em humanos, e as composições da presente invenção são preferencialmente dadas por essa rota.[00144] The ferric maltol polymorphs and compositions comprising said forms can be formulated with a physiologically acceptable diluent or carrier for use as pharmaceuticals for veterinary or human use in a variety of ways. However, compositions in which the diluent or carrier is other than a non-sterile solution in water and/or an organic solvent are generally preferred. Thus, ferric maltol can be applied as an aqueous, oily or emulsified composition incorporating a liquid diluent, which will, however, be more likely to be employed for parenteral administration and therefore can conveniently be sterile and pyrogen-free. One form of composition of particular interest, therefore, is in the form of a sterile injectable solution. However, oral administration is more generally preferred for the treatment of iron deficiency with or without anemia in humans, and the compositions of the present invention are preferably given by this route.

[00145] Para administração oral em humanos, é mais usual utilizar composições que incorporam um carreador sólido, por exemplo, amido, lactose, dextrina ou estearato de magnésio. Tais composições sólidas podem convenientemente ser conformadas, por exemplo, na forma de tabletes, cápsulas (incluindo espículos), etc. Entretanto, preparações líquidas são especialmente úteis para administração oral a pacientes que têm dificuldade em engolir formas sólidas. Tais dificuldades são comuns em pacientes que sofrem de anemias associadas à atrite.[00145] For oral administration in humans, it is more usual to use compositions that incorporate a solid carrier, for example, starch, lactose, dextrin or magnesium stearate. Such solid compositions may conveniently be formed, for example, into tablets, capsules (including spikes), etc. However, liquid preparations are especially useful for oral administration to patients who have difficulty swallowing solid forms. Such difficulties are common in patients suffering from anemias associated with arthritis.

[00146] Outras formas de administração diferentes de injeção ou através de rota oral também podem ser consideradas, por exemplo, o uso de supositórios.[00146] Other forms of administration other than injection or via the oral route may also be considered, for example the use of suppositories.

[00147] Mais de um polimorfo de maltol férrico da presente invenção podem estar contidos em uma composição farmacêutica, embora seja preferencial que somente um único polimorfo esteja presente, e outros compostos ativos também podem ser incluídos. Aditivos típicos incluem compostos que têm a capacidade para facilitar o tratamento de anemia, tais como ácido fólico. Uma fonte de zinco também pode ser incluída.[00147] More than one ferric maltol polymorph of the present invention may be contained in a pharmaceutical composition, although it is preferred that only a single polymorph be present, and other active compounds may also be included. Typical additives include compounds that have the ability to facilitate the treatment of anemia, such as folic acid. A source of zinc can also be included.

[00148] Preferencialmente, os polimorfos e as composições da invenção são adequados para uso na medicina.[00148] Preferably, the polymorphs and compositions of the invention are suitable for use in medicine.

[00149] Os polimorfos e as composições da presente invenção são particularmente úteis para o tratamento de anemia série decorrentes de distúrbios de sangramento, particularmente do trato gastrointestinal. Muitos dos pacientes com tais distúrbios são intolerantes a compostos antianemia ferrosos padrão. Preparações ferrosas podem ser contraindicadas ou ser o objeto de advertências em tais condições. Além disso, pacientes que podem precisar de transfusões de sangue ou de tratamento intra-hospitalar com injeções intravenosas podem ser tratados em uma base ambulatorial com os polimorfos e as composições da presente invenção, o que economiza custos substanciais de tratamento.[00149] The polymorphs and compositions of the present invention are particularly useful for the treatment of serial anemia arising from bleeding disorders, particularly of the gastrointestinal tract. Many of the patients with such disorders are intolerant of standard ferrous antianemia compounds. Ferrous preparations may be contraindicated or subject to warnings in such conditions. Furthermore, patients who may need blood transfusions or in-hospital treatment with intravenous injections can be treated on an outpatient basis with the polymorphs and compositions of the present invention, which saves substantial treatment costs.

[00150] Os polimorfos e as composições farmacêuticas da invenção podem ser usados em um método para o tratamento de um indivíduo para efetuar um aumento nos níveis de ferro no corpo ou na corrente sanguínea do indivíduo e/ou a prevenção e/ou tratamento de anemia, tal como deficiência de ferro com ou sem anemia, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de composição, conforme definido anteriormente.[00150] The polymorphs and pharmaceutical compositions of the invention can be used in a method for treating an individual to effect an increase in iron levels in the body or bloodstream of the individual and/or the prevention and/or treatment of anemia , such as iron deficiency with or without anemia, which comprises administering to said individual an effective amount of the composition as defined above.

[00151] Os polimorfos e as composições descritas no presente documento são úteis no tratamento de deficiência de ferro com ou sem anemia. O termo “deficiência de ferro”, conforme usado no presente documento, se refere à deficiência de ferro sem anemia - isso poderia ser, por exemplo, a deficiência de ferro que não progrediu para anemia. A título de esclarecimento, a deficiência de ferro com ou sem anemia se refere a todas as doenças e condições associadas à deficiência de ferro e para as quais o tratamento com ferro seria terapeuticamente benéfico. Tais doenças são aquelas que são reconhecidas como tendo deficiência de ferro como uma complicação ou que levam a sinais e sintomas. A deficiência de ferro também é referida como sideropenia ou hipoferremia e resulta de um período prolongado de ingestão inadequada de ferro; deficiência em absorção e/ou perda excessiva de sangue (ferro).[00151] The polymorphs and compositions described herein are useful in the treatment of iron deficiency with or without anemia. The term “iron deficiency” as used herein refers to iron deficiency without anemia – this could be, for example, iron deficiency that has not progressed to anemia. By way of clarification, iron deficiency with or without anemia refers to all diseases and conditions associated with iron deficiency and for which iron treatment would be therapeutically beneficial. Such diseases are those that are recognized as having iron deficiency as a complication or that lead to signs and symptoms. Iron deficiency is also referred to as sideropenia or hypoferremia and results from a prolonged period of inadequate iron intake; deficiency in absorption and/or excessive loss of blood (iron).

[00152] Os sintomas e sinais de deficiência de ferro podem estar evidentes antes da anemia por deficiência de ferro ocorrer e incluem, mas sem limitação, fadiga, perda de cabelo, espasmos, irritabilidade, tontura, unhas frágeis ou sulcadas, distúrbios de apetite, tais como pica e pagofagia, função imunológica comprometida, insuficiência cardíaca crônica, retardo de crescimento, problemas comportamentais e de aprendizado em crianças, cognição em idosos e síndrome de Plummer-Vinson (PVS).[00152] Symptoms and signs of iron deficiency may be evident before iron deficiency anemia occurs and include, but are not limited to, fatigue, hair loss, spasms, irritability, dizziness, brittle or ridged nails, appetite disturbances, such as pica and pagophagia, compromised immune function, chronic heart failure, growth retardation, behavioral and learning problems in children, cognition in the elderly, and Plummer-Vinson syndrome (PVS).

[00153] Condições associadas à anemia por deficiência de ferro incluem, mas sem limitação, doença renal crônica (CKD), Lúpus Sistêmico (SLE), Artrite reumatoide, cânceres hematológicos (por exemplo, doença de Hodgkin), infecção bacteriana crônica (por exemplo, osteomielite), hepatite viral, HIV, AIDS, doenças do trato gastrointestinal, por exemplo, doenças inflamatórias intestinais (IBD), tais como doença de Crohn e colite ulcerativa, situações ginecológicas e obstétricas, tais como sangramento uterino pesado, gravidez e parto.[00153] Conditions associated with iron deficiency anemia include, but are not limited to, Chronic Kidney Disease (CKD), Systemic Lupus (SLE), Rheumatoid Arthritis, Hematologic Cancers (eg, Hodgkin's Disease), Chronic Bacterial Infection (eg. , osteomyelitis), viral hepatitis, HIV, AIDS, diseases of the gastrointestinal tract, e.g. inflammatory bowel diseases (IBD) such as Crohn's disease and ulcerative colitis, gynecological and obstetrical conditions such as heavy uterine bleeding, pregnancy and childbirth.

[00154] Por exemplo, os polimorfos da invenção podem ser usados para aprimorar a cognição em idosos. O termo “idoso” pode incluir, por exemplo, mamíferos, tais como humanos com mais de 60 anos, tal como 70 a 100 anos de idade.[00154] For example, the polymorphs of the invention can be used to enhance cognition in the elderly. The term "elderly" can include, for example, mammals, such as humans over 60 years old, such as 70 to 100 years old.

[00155] Os polimorfos e as composições da presente invenção também podem ser usados nos tratamentos descritos no documento no WO 2009/138761, que é incorporado a título de referência ao presente documento.[00155] The polymorphs and compositions of the present invention can also be used in the treatments described in WO 2009/138761, which is incorporated by reference into the present document.

[00156] A invenção é ilustrada, mas de forma alguma limitada, pelos exemplos a seguir, em referência às figuras anexas, em que:[00156] The invention is illustrated, but in no way limited, by the following examples, with reference to the attached figures, in which:

[00157] A Figura 1 mostra o processo geral que pode ser usado para preparar os polimorfos de maltol férrico diferentes com as modificações reveladas no presente documento.[00157] Figure 1 shows the general process that can be used to prepare the different ferric maltol polymorphs with the modifications disclosed herein.

[00158] A Figura 2 mostra a análise de DSC e TGA para o polimorfo de Forma I.[00158] Figure 2 shows the DSC and TGA analysis for the Form I polymorph.

[00159] A Figura 3 mostra um difratograma de raios X de pó para o polimorfo de Forma I, obtido a título de Exemplo 1 (valores de cps (intensidade) são plotados contar valores de °2-Teta).[00159] Figure 3 shows an X-ray powder diffractogram for the Form I polymorph, obtained under Example 1 (cps (intensity) values are plotted against °2-Theta values).

[00160] A Figura 4 mostra a análise de DSC e TGA para o polimorfo de Forma II.[00160] Figure 4 shows the DSC and TGA analysis for the Form II polymorph.

[00161] A Figura 5 mostra um difratograma de raios X de pó para o polimorfo de Forma II, obtido a título de Exemplo 2 (valores de cps (intensidade) são plotados contra valores de °2-Teta).[00161] Figure 5 shows an X-ray powder diffractogram for the Form II polymorph, obtained under Example 2 (cps (intensity) values are plotted against °2-Theta values).

[00162] A Figura 6 mostra a análise de DSC e TGA para o polimorfo de Forma III.[00162] Figure 6 shows the DSC and TGA analysis for the Form III polymorph.

[00163] A Figura 7 mostra um difratograma de raios X de pó para o polimorfo de Forma III, obtido a título de Exemplo 3 (valores de cps (intensidade) são plotados contra valores de °2-Teta).[00163] Figure 7 shows an X-ray powder diffractogram for the Form III polymorph, obtained under Example 3 (cps (intensity) values are plotted against °2-Theta values).

[00164] A Figura 8 mostra a análise de DSC e TGA para o polimorfo de Forma IV.[00164] Figure 8 shows the DSC and TGA analysis for the Form IV polymorph.

[00165] A Figura 9 mostra um difratograma de raios X de pó para o polimorfo de Forma IV, obtido a título de Exemplo 4 (valores de cps (intensidade) são plotados contra valores de °2-Teta).[00165] Figure 9 shows an X-ray powder diffractogram for the Form IV polymorph obtained under Example 4 (cps (intensity) values are plotted against °2-Theta values).

[00166] As preferências e opções para um dado aspecto, modalidade, recurso ou parâmetro da invenção devem, a menos que o contexto indique de outra forma, ser consideradas como tendo sido reveladas em combinação com qualquer uma e todas as preferências e opções para todos os outros aspectos, modalidades, recursos e parâmetros da invenção. Por exemplo, os recursos preferenciais dos polimorfos podem ser aplicados quando o polimorfo for usado na composição da invenção e os recursos preferenciais do polimorfo podem ser aplicados quando o polimorfo for usado na prevenção ou tratamento de anemia.[00166] Preferences and options for a given aspect, embodiment, feature or parameter of the invention shall, unless the context otherwise indicates, be deemed to have been disclosed in combination with any and all preferences and options for all the other aspects, embodiments, resources and parameters of the invention. For example, the preferred features of the polymorphs may apply when the polymorph is used in the composition of the invention and the preferred features of the polymorph may apply when the polymorph is used in the prevention or treatment of anemia.

[00167] A listagem ou discussão de um documento aparente e previamente publicado neste relatório descritivo não deve ser necessariamente tomada como um reconhecimento de que o documento é parte do estado da técnica ou é de conhecimento geral comum.[00167] The listing or discussion of an apparent and previously published document in this specification should not necessarily be taken as an acknowledgment that the document is part of the prior art or is common general knowledge.

[00168] Os exemplos não limitativos a seguir ilustram a invenção e não limitam seu escopo de modo algum. Nos exemplos e ao longo de todo este relatório descritivo, todas as porcentagens, partes e razões estão em peso, a menos que indicado de outra forma. Pesos moleculares médios se baseiam peso, a menos que especificado de outra forma. Será entendido que as várias quantidades percentuais dos diferentes componentes que estão presentes nos produtos da invenção, incluindo quaisquer componentes opcionais, irão adicionar até 100%. PROCEDIMENTOS GERAIS DETALHES DE COMO DADOS DE XRPD SÃO OBTIDOS[00168] The following non-limiting examples illustrate the invention and do not limit its scope in any way. In the examples and throughout this specification, all percentages, parts and ratios are by weight unless otherwise indicated. Average molecular weights are based on weight unless otherwise specified. It will be understood that the various percentage amounts of the different components that are present in the products of the invention, including any optional components, will add up to 100%. GENERAL PROCEDURES DETAILS ON HOW XRPD DATA IS OBTAINED

[00169] As condições de instrumento usadas para obter os dados de XRPD foram:[00169] The instrument conditions used to obtain the XRPD data were:

[00170] Instrumento: PANalytical X’Pert PRO[00170] Instrument: PANalytical X'Pert PRO

[00171] Faixa: de 3 o2? a 35 °2? em modo de reflexão convencional[00171] Range: from 3 o2? at 35°2? in conventional reflection mode

[00172] Velocidade de varredura: 0,202004 °s-1[00172] Sweep speed: 0.202004 °s-1

[00173] Detector: detector PIXcel[00173] Detector: PIXcel detector

[00174] Fenda: 12°[00174] Slot: 12°

[00175] Fonte: Radiação K-alfa de cobre[00175] Source: Copper K-alpha radiation

[00176] Tensão: 45 kV[00176] Voltage: 45 kV

[00177] Intensidade: 40 mA[00177] Intensity: 40 mA

[00178] Padrões de difração de raios X de pó foram coletados em uma difractômetro PANalytical X’Pert PRO com o uso de radiação Ka de Cu (45 kV, 40 mA), goniómetro ?-?, espelho de focalização, fenda de divergência (12°), fendas Soller tanto em feixe incidente quanto em feixe difratado (0,04 RAD), máscara fixa (4 mm) e um detector PIXcel. O software usado para coleta de dados foi X’Pert Data Collector, versão 2.2j e os dados foram apresentados com o uso de X’Pert Data Viewer, versão 1.2d.[00178] X-ray powder diffraction patterns were collected in a PANalytical X'Pert PRO diffractometer using Cu Ka radiation (45 kV, 40 mA), ?-? goniometer, focusing mirror, divergence slit ( 12°), Soller slits in both incident and diffracted beam (0.04 RAD), fixed mask (4 mm) and a PIXcel detector. The software used for data collection was X'Pert Data Collector, version 2.2j and the data were presented using X'Pert Data Viewer, version 1.2d.

[00179] Padrões de XRPD foram adquiridos sob condições ambientes por meio de um estágio de amostra de folha de transmissão (poliimida - Kapton, película de 12,7 m de espessura) com o uso de um detector PIXcel. A faixa de coleta de dados foi de 2,994 a 35 °2? com uma velocidade de varredura contínua de 0,202004°s-1. DESCRIÇÃO DE MÉTODOS DE DIFRAÇÃO DE RAIOS X DE PÓ[00179] XRPD patterns were acquired under ambient conditions using a transmission sheet sample stage (polyimide - Kapton, 12.7 m thick film) using a PIXcel detector. Was the data collection range 2.994 to 35 °2? with a continuous sweep speed of 0.202004°s-1. DESCRIPTION OF POWDER X-RAY DIFFRACTION METHODS

[00180] A análise de difração de raios X de pó (XRPD) pode ser realizada em amostras preparadas de acordo com métodos-padrão, por exemplo, aqueles descritos em Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. e Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nova York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; ou Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley e Sons, Nova York. As análises de difração de raios X foram realizadas com o uso de um Thermo ARL XTRA (comprimento de onda de raios X de 1,5418 A, Fonte de Cu, Tensão de 45 kV, emissão de filamento de 44 mA) durante 152 minutos de 2 a 40°. O cálculo de posições de pico (°2-teta) foi feito e as mesmas podem variar na faixa de ± 0,2 °2-teta.[00180] X-ray powder diffraction (XRPD) analysis can be performed on samples prepared according to standard methods, for example those described in Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. X-ray diffraction analyzes were performed using a Thermo ARL XTRA (X-ray wavelength 1.5418 A, Source Cu, Voltage 45 kV, filament emission 44 mA) during 152 minutes of 2 at 40°. The calculation of peak positions (°2-theta) was done and they can vary in the range of ± 0.2°2-theta.

[00181] Será entendido por um indivíduo versado na técnica que as intensidades de XRPD podem variar quando medidas para, essencialmente, a mesma forma cristalina, por exemplo, a orientação preferencial.[00181] It will be appreciated by one skilled in the art that XRPD intensities can vary when measured for essentially the same crystalline form, e.g., the preferred orientation.

EXEMPLO 1: FORMA IEXAMPLE 1: FORM I

[00182] 9,04 kg de citrato férrico foram combinados com 29 litros de água purificada. Separadamente, 12,2 kg de maltol foram combinados com 15,2 litros de solução de hidróxido de sódio (20% p/p). O citrato férrico e o hidróxido de sódio foram carregados em um caso com a adição de 4 litros de água e, então, agitados a 20 a 25 °C. Uma semente foi, então, adicionada. A semente era de 65 g de polimorfo de maltol férrico em 12 litros de água. O cristal-semente foi preparado pelo menos processo, conforme descrito no Exemplo 1, mas sem o uso de um cristal-semente. A semente foi adicionada ao caso para auxiliar uma cristalização/precipitação consistente. A mistura foi mantida no vaso, como uma suspensão, para permitir o crescimento de cristal e, então, filtrada e lavada três vezes, cada vez com 13 litros de água. O sólido resultante foi secado a menos que 80 °C e produziu 13,25 kg de maltol férrico seco.[00182] 9.04 kg of ferric citrate were combined with 29 liters of purified water. Separately, 12.2 kg of maltol was combined with 15.2 liters of sodium hydroxide solution (20% w/w). Ferric citrate and sodium hydroxide were charged into a case with the addition of 4 liters of water and then stirred at 20 to 25 °C. A seed was then added. The seed was 65 g of ferric maltol polymorph in 12 liters of water. The seed crystal was prepared by the same procedure as described in Example 1, but without the use of a seed crystal. Seed was added to the case to aid consistent crystallization/precipitation. The mixture was kept in the vessel as a suspension to allow crystal growth and then filtered and washed three times, each time with 13 liters of water. The resulting solid was dried at less than 80 °C and yielded 13.25 kg of dry ferric maltol.

[00183] O maltol férrico no Exemplo 1 foi produzido em uma escala entre 12 e 15 kg em bateladas diferentes. A análise do maltol férrico produzido mostrou que a % p/p de ferro presente foi de cerca de 12,8 a 13,0, e que a % p/p de maltol presente foi de cerca de 87,6 a 89,3.[00183] The ferric maltol in Example 1 was produced in a scale between 12 and 15 kg in different batches. Analysis of the ferric maltol produced showed that the % w/w of iron present was about 12.8 to 13.0, and that the % w/w of maltol present was about 87.6 to 89.3.

EXEMPLO 1a:EXAMPLE 1a: PRODUÇÃO DE MALTOL FÉRRICO POR MEIO DE RECRISTALIZAÇÃO COM E SEM SEMEADURA DE FORMA IIPRODUCTION OF FERRIC MALTOL BY RECRYSTALIZATION WITH AND WITHOUT FORM II SEEDING

[00184] Citrato férrico (15 g, 6,12x102 mol) foi dissolvido em água (60 ml) e aquecido sob refluxo com agitação para auxiliar a dissolução. A solução foi, então, resfriada para a temperatura ambiente. Em um vaso de reação separado, maltol (19,17g, 0,152 mol) foi colocado em hidróxido de sódio a 6 M (27 ml) com agitação à temperatura ambiente até o sólido ter se dissolvido completamente. A solução foi, então, filtrada por polimento.[00184] Ferric citrate (15 g, 6.12x102 mol) was dissolved in water (60 ml) and heated under reflux with stirring to aid dissolution. The solution was then cooled to room temperature. In a separate reaction vessel, maltol (19.17g, 0.152 mol) was placed in 6M sodium hydroxide (27 ml) with stirring at room temperature until the solid had completely dissolved. The solution was then polish filtered.

[00185] A solução de citrato férrico foi adicionada à solução de maltol de sódio com agitação à temperatura ambiente. A formação de um precipitado foi observada após aproximadamente 15 minutos. A mistura foi amostrada após 2 e 4 horas de agitação. A análise de XRPD mostra que os sólidos foram comparáveis à Forma I. A pasta fluida foi, então, deixada em agitação durante a noite. A mistura foi filtrada sob sucção e a maior parte do sólido foi secada em um forno a vácuo (45 °C). Uma pequena porção do sólido (3 g) foi recolhida e secada a 80 °C sem vácuo. Foi mostrado que ambos os sólidos eram polimorfos de Forma I por XRPD após a secagem.[00185] The ferric citrate solution was added to the sodium maltol solution with stirring at room temperature. Formation of a precipitate was observed after approximately 15 minutes. The mixture was sampled after 2 and 4 hours of stirring. XRPD analysis shows that the solids were comparable to Form I. The slurry was then allowed to stir overnight. The mixture was filtered under suction and most of the solid was dried in a vacuum oven (45 °C). A small portion of the solid (3g) was collected and dried at 80°C without vacuum. Both solids were shown to be Form I polymorphs by XRPD after drying.

[00186] A cristalização de reação para a geração de maltol férrico realizada sem semeadura de Forma II produz a Forma I, quando o sólido for secado a 45 °C sob vácuo e a 80 °C sem vácuo.[00186] The crystallization reaction for the generation of ferric maltol performed without seeding of Form II produces Form I, when the solid is dried at 45 °C under vacuum and at 80 °C without vacuum.

[00187] A reação foi repetida com semeadura de Forma II (150 mg) após a adição da solução de citrato férrico à solução de maltol de sódio. A análise de XRPD mostra que as amostras tomadas após 2 horas e 20 horas à temperatura ambiente são comparáveis à Forma I. Uma mistura de formas foi observada após a mistura ter sido deixada em agitação durante a noite a 25 °C. A Forma II foi isolada após uma agitação durante a noite adicional a 40 °C. Essas informações sustentam conclusões anteriores de que a Forma II se tornará, eventualmente, a forma dominante após uma quantidade adequada de tempo para o equilíbrio.[00187] The reaction was repeated with seeding of Form II (150 mg) after adding the ferric citrate solution to the sodium maltol solution. XRPD analysis shows that samples taken after 2 hours and 20 hours at room temperature are comparable to Form I. A mixture of forms was observed after the mixture was allowed to stir overnight at 25°C. Form II was isolated after additional overnight stirring at 40°C. This information supports previous conclusions that Form II will eventually become the dominant form after an adequate amount of time for equilibrium.

[00188] O padrão de XRPD da forma obtida por meio do Exemplo 1a é mostrado na Figura 3.[00188] The XRPD pattern of the shape obtained through Example 1a is shown in Figure 3.

EXEMPLO 2: FORMA IIEXAMPLE 2: FORM II

[00189] O maltol férrico no Exemplo 2 foi produzido com o uso do método geral, conforme descrito no Exemplo 1, mas o maltol férrico foi produzido em bateladas de maior escala entre 24 e 33 kg.[00189] The ferric maltol in Example 2 was produced using the general method as described in Example 1, but the ferric maltol was produced in larger scale batches between 24 and 33 kg.

[00190] A análise do maltol férrico produzido mostrou que a % p/p de ferro presente foi de cerca de 12,7, e que a % p/p de maltol presente foi de cerca de 88 a 88,6.[00190] Analysis of the produced ferric maltol showed that the % w/w of iron present was about 12.7, and that the % w/w of maltol present was about 88 to 88.6.

[00191] O padrão de XRPD do polimorfo de Forma II obtido por meio do Exemplo 1a é mostrado na Figura 5.[00191] The XRPD pattern of the Form II polymorph obtained through Example 1a is shown in Figure 5.

[00192] A análise do maltol férrico produzido mostrou que a % p/p de ferro presente foi de cerca de 12,7 a 12,9, e que a % p/p de maltol presente foi de cerca de 86,7 a 87,1 em bateladas diferentes. O cristal- semente de maltol férrico usado no Exemplo 2 foi, entretanto, um cristal- semente de polimorfo de Forma I e II.[00192] Analysis of the produced ferric maltol showed that the % w/w of iron present was around 12.7 to 12.9, and that the % w/w of maltol present was around 86.7 to 87 .1 in different batches. The ferric maltol seed crystal used in Example 2 was, however, a Form I and II polymorph seed crystal.

[00193] O maltol férrico precipitado também foi mantido na pasta fluida úmida por mais tempo que o Exemplo 1.[00193] The precipitated ferric maltol was also kept in the wet slurry longer than Example 1.

[00194] O padrão de XRPD do polimorfo de Forma II obtido por meio do Exemplo 1a é mostrado na Figura 5.[00194] The XRPD pattern of the Form II polymorph obtained through Example 1a is shown in Figure 5.

EXEMPLO 3: FORMA IIIEXAMPLE 3: FORM III

[00195] Experiências anteriores indicaram que pastas fluidas que compreendem 1, 4-dioxano geraram uma nova forma de polimorfo, que foi distinguida como a Forma III. A produção dessa nova forma foi concluída em uma maior escala para realizar análise adicional na amostra.[00195] Previous experiments indicated that slurries comprising 1,4-dioxane generated a new polymorph form, which was distinguished as Form III. Production of this new shape was completed on a larger scale to perform additional analysis on the sample.

FORMA IIIFORM III

[00196] Uma mistura de polimorfos de Forma I e Forma II (100 mg) foi colocada em 15 volumes de 5% de água/1,4-dioxano a 40 °C e agitada durante uma hora. A mistura foi filtrada por polimento antes de ser resfriada para a temperatura ambiente e filtrada sob sucção. O sólido obtido foi secado em forno a vácuo (45 °C) durante a noite.[00196] A mixture of Form I and Form II polymorphs (100 mg) was placed in 15 volumes of 5% water/1,4-dioxane at 40 °C and stirred for one hour. The mixture was polish filtered before being cooled to room temperature and filtered under suction. The solid obtained was dried in a vacuum oven (45°C) overnight.

[00197] A análise de XRPD (7) mostra que o sólido obtido é consistente com a Forma III de polimorfo. Os resultados de DSC e TGA sugerem que o sólido existe em uma forma solvatada. A análise de HPLC indicou uma pureza química de 99,8%.[00197] XRPD analysis (7) shows that the solid obtained is consistent with polymorph Form III. The DSC and TGA results suggest that the solid exists in a solvated form. HPLC analysis indicated a chemical purity of 99.8%.

[00198] A XRPD para a Forma III é mostrada na Figura 7.[00198] The XRPD for Form III is shown in Figure 7.

EXEMPLO 4: FORMA IVEXAMPLE 4: FORM IV ANÁLISE DA FORMA IVFORM IV ANALYSIS

[00199] Os sólidos obtidos a partir de 2-clorobutano e TBME na cristalização por resfriamento de solvente misturado de uma mistura de polimorfos de Forma I e Forma II não foram diretamente comparáveis aos polimorfos de Forma I ou Forma II. Portanto, concluiu-se que uma nova forma ou uma mistura de formas foi isolada.[00199] The solids obtained from 2-chlorobutane and TBME in mixed solvent cooling crystallization of a mixture of Form I and Form II polymorphs were not directly comparable to Form I or Form II polymorphs. Therefore, it was concluded that a new form or a mixture of forms was isolated.

[00200] Essa nova forma é comparável à forma gerada a partir de 3-metil-1-butanol e será denominada Forma IV. Os sólidos foram analisados com o uso de DSC. A análise de HPLC forneceu uma pureza química de 99,3% para o sólido.[00200] This new form is comparable to the form generated from 3-methyl-1-butanol and will be called Form IV. The solids were analyzed using DSC. HPLC analysis provided a chemical purity of 99.3% for the solid.

[00201] A XRPD para a Forma IV é mostrada na Figura 9.[00201] The XRPD for Form IV is shown in Figure 9.

EXEMPLO 5EXAMPLE 5

[00202] A solubilidade em água pura de amostras dos diferentes polimorfos foi avaliada a 23 °C. Os resultados são apresentados na tabela a seguir. [00202] The solubility in pure water of samples of the different polymorphs was evaluated at 23 °C. The results are presented in the following table.

EXEMPLO 6EXAMPLE 6 PASTAS FLUIDAS COMPETITIVASCOMPETITIVE FLUIDS

[00203] A Forma IV (10 mg) foi colocada em água (1 ml) com 10 mg de Forma I e Forma II e agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma segunda pasta fluida foi ajustada para também incluir um polimorfo adicional. As misturas foram filtradas sob sucção e secadas em um forno a vácuo (45 °C).[00203] Form IV (10 mg) was placed in water (1 ml) with 10 mg of Form I and Form II and stirred overnight at room temperature. A second slurry was adjusted to also include an additional polymorph. The mixtures were filtered under suction and dried in a vacuum oven (45 °C).

[00204] Os dados de XRPD mostram que o produto da pasta fluida que abrange as Formas I e IV gerou a Forma II. A pasta fluida que também abrange outro polimorfo produziu uma mistura de formas.[00204] The XRPD data shows that the slurry product encompassing Forms I and IV generated Form II. The slurry that also encompasses another polymorph produced a mixture of shapes.

[00205] O mesmo procedimento experimental foi aplicado a uma pasta fluida que abrange as Formas I, II, III e IV. O teste inicial foi realizado em água e um segundo teste foi realizado em acetato de etila. A análise de XRPD mostra que a Forma II foi isolada. Esse trabalho sustenta as conclusões anteriores de que a Forma II é a forma dominante.[00205] The same experimental procedure was applied to a slurry comprising Forms I, II, III and IV. The initial test was performed in water and a second test was performed in ethyl acetate. XRPD analysis shows that Form II was isolated. This work supports the earlier conclusions that Form II is the dominant form.

CONCLUSÕESCONCLUSIONS

[00206] A Forma III existe, tipicamente, como uma forma solvatada com uma pureza química de 99,8%.[00206] Form III typically exists as a solvated form with a chemical purity of 99.8%.

[00207] A Forma IV é, tipicamente, uma forma não solvatada.[00207] Form IV is typically an unsolvated form.

[00208] As pastas fluidas competitivas indicam que a Forma II é a forma dominante.[00208] Competitive slurries indicate that Form II is the dominant form.

[00209] A cristalização de reação mostrou que a Forma I pode ser isolada sob determinadas condições, quando a reação for realizada sem semeadura da Forma II. A Forma II pode ser gerada com semeadura, quando a mistura for agitada por um período de tempo estendido a 40 °C.[00209] The reaction crystallization showed that Form I can be isolated under certain conditions, when the reaction is carried out without seeding of Form II. Form II can be generated with seeding, when the mixture is stirred for an extended period of time at 40 °C.

Claims (21)

1. Polimorfo de Forma II de maltol férrico caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende um pico cristalino característico expresso em graus 2-teta a 8,3 ± 0,25 graus, e, dois ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionado dentre cerca de 11,8, 12,5, 13,4, 14,5, 15,5, 15,6, 16,2, 16,7, 18,7, 19,2, 19,9, 20,6, 21,1, 22,8, 23,7, 24,6, 25,1, 25,7, 27,1 ou 29,1 ± 0,2, ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.1. Form II polymorph of ferric maltol characterized by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises a characteristic crystalline peak expressed in degrees 2-theta at 8.3 ± 0.25 degrees, and, two or more peaks additional degrees expressed in degrees 2-theta selected from about 11.8, 12.5, 13.4, 14.5, 15.5, 15.6, 16.2, 16.7, 18.7, 19.2 , 19.9, 20.6, 21.1, 22.8, 23.7, 24.6, 25.1, 25.7, 27.1 or 29.1 ± 0.2, or ± 0.1 , such as about ± 0.05 degrees. 2. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende três ou mais ou quatro ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,8, 12,5, 13,4, 14,5, 15,5, 15,6, 16,2, 16,7, 18,7, 19,2, 19,9, 20,6, 21,1, 22,8, 23,7, 24,6, 25,1, 25,7, 27,1 ou 29,1 ± 0,2, ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.2. Polymorph, according to claim 1, characterized by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises three or more or four or more additional peaks expressed in degrees 2-theta selected from about 11.8, 12 .5, 13.4, 14.5, 15.5, 15.6, 16.2, 16.7, 18.7, 19.2, 19.9, 20.6, 21.1, 22.8 , 23.7, 24.6, 25.1, 25.7, 27.1 or 29.1 ± 0.2, or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees. 3. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta em cada um dentre cerca de 8,3, 11,8, 13,4, 14,5 e 15,6 e, opcionalmente, um ou mais, dois ou mais, três ou mais ou cada um dentre 15,5, 16,7, 21,1, 22,8 e 24,6 graus + 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.3. Polymorph, according to claim 1, characterized in that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in degrees 2-theta at each of about 8.3, 11.8, 13.4 , 14.5 and 15.6 and optionally one or more, two or more, three or more or each of 15.5, 16.7, 21.1, 22.8 and 24.6 degrees + 0, 25, or ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees. 4. Processo para a preparação de uma forma, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende combinar citrato férrico com ânions de maltol em solução para formar a Forma II de polimorfo de maltol férrico, em que o processo compreende o uso de um cristal-semente de maltol férrico que compreende o polimorfo de Forma I e/ou de Forma II.4. Process for preparing a form, as defined in any one of claims 1 to 3, characterized in that it comprises combining ferric citrate with maltol anions in solution to form Form II of ferric maltol polymorph, in which the The process comprises using a ferric maltol seed crystal comprising the Form I and/or Form II polymorph. 5. Polimorfo de Forma I de maltol férrico caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos cristalinos característicos expressos em graus 2-teta a 15,6 e 22,5 ± 0,25 graus, e, um ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,4, 12,8, 13,7, 16,9, 18,5, 19,6, 20,0, 20,7, 23,0, 23,8, 25,2 ou 25,8 ± 0,25, ou ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.5. Form I polymorph of ferric maltol characterized by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises characteristic crystalline peaks expressed in degrees 2-theta at 15.6 and 22.5 ± 0.25 degrees, and, a or more additional peaks expressed in 2-theta degrees selected from about 11.4, 12.8, 13.7, 16.9, 18.5, 19.6, 20.0, 20.7, 23.0, 23.8, 25.2 or 25.8 ± 0.25, or ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees. 6. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração não compreende picos em qualquer um dentre cerca de 8,3 e cerca de 11,7 graus.6. Polymorph, according to claim 5, characterized in that the diffraction pattern does not comprise peaks at any one of between about 8.3 and about 11.7 degrees. 7. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende dois ou mais, três ou mais ou quatro ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,4, 12,8, 13,7, 16,9, 18,5, 19,6, 20,0, 20,7, 23,0, 23,8, 25,2 ou 25,8 graus.7. Polymorph, according to claim 5, characterized by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises two or more, three or more or four or more additional peaks expressed in 2-theta degrees selected from about 11 .4, 12.8, 13.7, 16.9, 18.5, 19.6, 20.0, 20.7, 23.0, 23.8, 25.2 or 25.8 degrees. 8. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende picos cristalinos característicos com valores de 2-Teta (em graus) em cada um dentre 11,4, 15,6, 16,9, 22,5 e 23,8.8. Polymorph, according to claim 5, characterized by the fact that it comprises characteristic crystalline peaks with values of 2-Theta (in degrees) in each of 11.4, 15.6, 16.9, 22.5 and 23.8. 9. Processo para a preparação de uma forma, conforme definido pela reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende combinar citrato férrico com ânions de maltol para formar uma mistura que compreende a Forma I de polimorfo de maltol férrico e em que o processo compreende o uso de um cristal-semente de maltol férrico que compreende a Forma I.9. Process for the preparation of a form, as defined by claim 5, characterized in that it comprises combining ferric citrate with maltol anions to form a mixture comprising Form I of polymorph of ferric maltol and in which the process comprises the use of a ferric maltol seed crystal comprising Form I. 10. Polimorfo de Forma III de maltol férrico caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende um pico expresso em graus 2-teta a 7,4 ± 0,25 graus, e, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais ou cinco ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 9,3, 10,5, 11,6, 13,6, 14,0, 15,1, 17,0, 17,7, 18,2, 18,7, 20,5, 21,2, 22,1, 22,5, 23,6, 24,9, 27,4 e 30,6 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.10. Form III polymorph of ferric maltol characterized by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises a peak expressed in degrees 2-theta at 7.4 ± 0.25 degrees, and, two or more, three or more, four or more, or five or more additional peaks expressed in 2-theta degrees selected from about 9.3, 10.5, 11.6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 17 .7, 18.2, 18.7, 20.5, 21.2, 22.1, 22.5, 23.6, 24.9, 27.4 and 30.6 ± 0.2 or ± 0, 1, such as about ± 0.05 degrees. 11. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta em cada um dentre cerca de 7,4, 9,3, 22,1, 22,5 e 23,6 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.11. Polymorph, according to claim 10, characterized in that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in 2-theta degrees at each of about 7.4, 9.3, 22.1 , 22.5 and 23.6 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees. 12. Polimorfo de Forma IV de maltol férrico caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta a 9,5 e 14,5 ± 0,2 graus, e um ou mais picos adicionais expressos em graus 2-teta selecionados dentre cerca de 11,4, 12,8, 13,7, 15,5, 18,5, 19,9, 23,1, 25,0 e 25,8 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.12. Form IV polymorph of ferric maltol characterized by the fact that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in degrees 2-theta at 9.5 and 14.5 ± 0.2 degrees, and one or more peaks additional values expressed in 2-theta degrees selected from about 11.4, 12.8, 13.7, 15.5, 18.5, 19.9, 23.1, 25.0, and 25.8 ± 0.2 or ±0.1, such as about ±0.05 degrees. 13. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que um padrão de difração de raios X de pó compreende picos expressos em graus 2-teta em cada um dentre 9,5, 11,4, 12,8, 14,5 e 15,5.13. Polymorph, according to claim 12, characterized in that an X-ray powder diffraction pattern comprises peaks expressed in degrees 2-theta in each of 9.5, 11.4, 12.8, 14 .5 and 15.5. 14. Polimorfo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5 a 8 ou 10 a 14, caracterizado pelo fato de que é para uso como um farmacêutico.14. Polymorph, as defined in any one of claims 1 to 3, 5 to 8 or 10 to 14, characterized in that it is for use as a pharmaceutical. 15. Composição caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de polimorfos de Forma I e Forma II.15. Composition characterized by the fact that it comprises a mixture of polymorphs of Form I and Form II. 16. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um polimorfo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5 a 8 ou 10 a 14, ou uma mistura dos mesmos, e um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.16. Pharmaceutical composition characterized by the fact that it comprises a polymorph, as defined in any one of claims 1 to 3, 5 to 8 or 10 to 14, or a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. 17. Uso de um polimorfo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5 a 8 ou 10 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de deficiência de ferro com ou sem anemia, tal como anemia por deficiência de ferro.17. Use of a polymorph, as defined in any one of claims 1 to 3, 5 to 8 or 10 to 14, characterized in that it is for the manufacture of a medicine for the prevention or treatment of iron deficiency with or without anaemia, such as iron deficiency anaemia. 18. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o polimorfo compreende pelo menos cerca de 92% em peso de maltol férrico com base no peso do polimorfo.18. Polymorph, according to claim 5, characterized in that the polymorph comprises at least about 92% by weight of ferric maltol based on the weight of the polymorph. 19. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o polimorfo ainda compreende um, dois, três ou mais ou cada um dentre 13,7, 19,6, 20,7, 22,5, 25,2 e 25,8 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.19. Polymorph, according to claim 8, characterized in that the polymorph further comprises one, two, three or more or each of 13.7, 19.6, 20.7, 22.5, 25.2 and 25.8 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees. 20. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o polimorfo ainda compreende um, dois, três ou mais ou cada um dentre 11,6, 13,6, 14,0, 15,1, 17,0, 18,2, 24,9 ou 27,4 ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ± 0,05 graus.20. Polymorph, according to claim 11, characterized in that the polymorph further comprises one, two, three or more or each of 11.6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0 , 18.2, 24.9 or 27.4 ± 0.2 or ± 0.1, such as about ± 0.05 degrees. 21. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o polimorfo ainda compreende um, dois, três ou mais ou cada um dentre 13,7, 18,5, 19,9, 23,1, 25,0 e 25,8 graus ± 0,2 ou ± 0,1, tal como cerca de ±0,05 graus.21. Polymorph, according to claim 13, characterized in that the polymorph further comprises one, two, three or more or each of 13.7, 18.5, 19.9, 23.1, 25.0 and 25.8 degrees ±0.2 or ±0.1, such as about ±0.05 degrees.