BR112017006476B1 - COMPOUND DERIVED FROM N-PYRIDINYL ACETAMIDE, ITS USE, PHARMACEUTICAL FORMULATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE N-PIRIDINIL ACETAMIDA COMO INIBIDORES DA SÉRIE DE REAÇÃO DE SINALIZAÇÃO DE WNT. Esta invenção refere-se aos compostos. Mais especificamente, a invenção refere-se aos compostos úteis como inibidores da série de reação de sinalização de Wnt. Especificamente, os inibidores de porco-espinho (Porcn) são contemplados pela invenção. Além disso, a invenção contempla processos para preparar os compostos e usos dos compostos. Os compostos da invenção podem, portanto, ser usados no tratamento de condições mediadas pela série de reação de sinalização de Wnt, por exemplo, tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia; ou no realce da eficácia de um tratamento anticâncer.N-PYRIDINYL ACETAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE WNT SIGNALING REACTION SERIES. This invention relates to compounds. More specifically, the invention relates to compounds useful as Wnt signaling reaction series inhibitors. Specifically, porcupine inhibitors (Porcn) are contemplated by the invention. Furthermore, the invention contemplates processes for preparing the compounds and uses of the compounds. The compounds of the invention can therefore be used in the treatment of conditions mediated by the Wnt signaling reaction series, for example, treatment of cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, and leukemia; or enhancing the effectiveness of an anti-cancer treatment.
Description
[0001] Esta invenção refere-se a compostos. Mais especificamente, a invenção refere-se a compostos úteis como inibidores da Série de reação de sinalização de Wnt. Especificamente, inibidores de Porco- espinho (Porcn) são contemplados pela invenção. Além disso, a invenção contempla processos para preparar os compostos e usos dos compostos.[0001] This invention relates to compounds. More specifically, the invention relates to compounds useful as inhibitors of the Wnt signaling reaction series. Specifically, Porcupine (Porcn) inhibitors are contemplated by the invention. Furthermore, the invention contemplates processes for preparing the compounds and uses of the compounds.
[0002] Os compostos da invenção podem, portanto, ser usados no tratamento de condições mediadas pela série de reação de sinalização de Wnt, por exemplo, doenças mediadas por ligante de Wnt secretado, que podem ser tratadas pela inibição de porco-espinho; tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia; ou realçando a eficácia de um tratamento anticâncer.[0002] The compounds of the invention can therefore be used in the treatment of conditions mediated by the Wnt signaling reaction series, for example, diseases mediated by secreted Wnt ligand, which can be treated by porcupine inhibition; treatment of cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, and leukemia; or enhancing the effectiveness of an anti-cancer treatment.
[0003] Os genes Wnt codificam uma grande e altamente conservada família de fatores de crescimento secretados. Durante o desenvolvimento normal, transcrição de genes da família Wnt é firmemente regulada, tanto temporalmente quanto espacialmente. Até hoje, 19 proteínas Wnt foram encontrasdas em seres humanos. Todas as proteínas Wnt são glicoproteínas ricas em cisteína de 38- a 43-kDa. Wnts têm uma variedade de papéis durante o desenvolvimento, controle do destino, migração, proliferação e morte celular. Estes incluem a formação do eixo corporal em peixe-zebra (zebrafish) e xenopus, desenvolvimento de asas e olho em drosophila e desenvolvimento de cérebro em camundongos (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528, McMahon AP, Bradley um (1990) Cell 62: 1073- 1085). Em adultos o papel de Wnts é acreditado estar ligado à manutenção de homeostase de tecido com sinalização aberrante implicada em uma variedade de cânceres.[0003] Wnt genes encode a large and highly conserved family of secreted growth factors. During normal development, transcription of Wnt family genes is tightly regulated, both temporally and spatially. To date, 19 Wnt proteins have been found in humans. All Wnt proteins are 38- to 43-kDa cysteine-rich glycoproteins. Wnts have a variety of roles during development, fate control, migration, proliferation, and cell death. These include body axis formation in zebrafish and xenopus, wing and eye development in Drosophila, and brain development in mice (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523- 528, McMahon AP, Bradley A (1990) Cell 62: 1073- 1085). In adults the role of Wnts is believed to be linked to the maintenance of tissue homeostasis with aberrant signaling implicated in a variety of cancers.
[0004] Sinalização mediada por Wnt ocorre através da ligação de ligante de Wnt a proteínas frizzled (Fzd), receptores de sete transmembrana. Estes receptores contêm um domínio rico em cisteína de terminal-N (CRD) que serve como o domínio de ligação de Wnt. A ligação é estabilizada por proteínas 5 e 6 relacionadas com receptor de lipoproteína de baixa densidade (Lrp5 e Lrp6) (He, et al. (2004) Dev Abril; 131(8):1663-77). Ligação fizzled por Wnt é sabida ativar pelo menos três diferentes séries de reação de sinalização incluindo a série de reação de β-catenina "canônica", polaridade celular planar "não canônica" (PCP) e séries de reação de cálcio. A sinalização de Wnt é também regulada por receptores alternativos, incluindo Ror2, antagonistas secretados, tais como WIF-1 (Hsieh, et al. (1999) Nature Apr 1; 398(6726): 431-6) e receptores de Wnt alternativos, tais como Dickkopf (DKK) (Niehrs C (2006) Oncogene Dec 4;25(57):7469-81).[0004] Wnt-mediated signaling occurs through the binding of Wnt ligand to frizzled proteins (Fzd), seven-transmembrane receptors. These receptors contain an N-terminal cysteine-rich domain (CRD) that serves as the Wnt-binding domain. Binding is stabilized by low-density lipoprotein receptor-related proteins 5 and 6 (Lrp5 and Lrp6) (He, et al. (2004) Dev Abril; 131(8):1663-77). Fizzled binding by Wnt is known to activate at least three different signaling reaction series including the "canonical" β-catenin reaction series, "non-canonical" planar cell polarity (PCP) and calcium reaction series. Wnt signaling is also regulated by alternative receptors, including Ror2, secreted antagonists such as WIF-1 (Hsieh, et al. (1999) Nature Apr 1; 398(6726): 431-6) and alternative Wnt receptors, such as Dickkopf (DKK) (Niehrs C (2006) Oncogene Dec 4;25(57):7469-81).
[0005] Quando inativa, a β-Catenina é rapidamente virada por uma conglomeração de várias proteínas conhecida como o "complexo de destruição". O complexo consiste em Axina, polipose coli adenomatosa (APC), caseína cinase (CK)-1a e glicogênio sintase cinase (GSK)-3β (Hamada, et al. (1999) Science 12;283(5408):1739-42). Neste estado, a β-catenina é fosforilada em serina-treonina na terminação amino levando à ubiquitinação (Behrens, etal. (1998) Science 280: 596-599). Na série de reação canônica de ativação de Wnt, Fzd ligado à Wnt ligase a e ativa Dishevelled (Dvl) citoplásmico (Chen, et al. (2003) Science 301:1391-94). Lrp5 e Lrp6 ligados a Wnt diretamente ligam-se a Axina citoplásmica, inibindo sua função como um estabilizante de complexo de destruição (Zeng, et al. (2008) Dev. 135, 367-375). Estas associações levam a uma desestabilização do complexo de destruição e acúmulo citosólico de β-catenina. Estabilização e acúmulo de β- catenina levam à translocação nuclear, onde ela complexa com os fatores de transcrição de grupo de alta mobilidade de fator de célula T/fator realçador linfoide (TCF/LEF) e promove a transcrição de genes alvo, tais como Ciclina D1, p21 e cMyc.[0005] When inactive, β-Catenin is rapidly turned over by a conglomeration of several proteins known as the "destruction complex". The complex consists of Axin, adenomatous polyposis coli (APC), casein kinase (CK)-1a, and glycogen synthase kinase (GSK)-3β (Hamada, et al. (1999) Science 12;283(5408):1739-42) . In this state, β-catenin is phosphorylated to serine-threonine at the amino terminus leading to ubiquitination (Behrens, etal. (1998) Science 280: 596-599). In the canonical Wnt activation reaction series, Fzd binds to Wnt ligase a and activates cytoplasmic Dishevelled (Dvl) (Chen, et al. (2003) Science 301:1391-94). Wnt-bound Lrp5 and Lrp6 directly bind cytoplasmic Axin, inhibiting its function as a destruction complex stabilizer (Zeng, et al. (2008) Dev. 135, 367-375). These associations lead to destabilization of the destruction complex and cytosolic accumulation of β-catenin. Stabilization and accumulation of β-catenin leads to nuclear translocation, where it complexes with the T cell factor/lymphoid enhancer factor (TCF/LEF) high mobility group transcription factors and promotes transcription of target genes such as Cyclin D1, p21 and cMyc.
[0006] Mutações oncogênicas no gene de β-catenina CTNNb1 afeta exclusivamente resíduos específicos de serina e treonina e circundantes, vitais para degradação alvejada por APC (Hart, et al. (1999) Curr. Biol. 9:207-210). Esta interação é especialmente evidente em câncer colorretal, onde a maioria dos tumores presentes com mutações de APC e uma porção aumentada do restante expressam mutações de CTNNb1 (Iwao, et al. (1998) Cancer Res March 1, 1998 58; 1021).[0006] Oncogenic mutations in the β-catenin gene CTNNb1 exclusively affect specific serine and threonine and surrounding residues vital for APC-targeted degradation (Hart, et al. (1999) Curr. Biol. 9:207-210). This interaction is especially evident in colorectal cancer, where the majority of tumors present with APC mutations and an increased portion of the remainder express CTNNb1 mutations (Iwao, et al. (1998) Cancer Res March 1, 1998 58; 1021).
[0007] Muitos estudos recentes investigaram compostos alvejando a β-catenina ou outras proteínas da série de reação Wnt a jusante. Pesquisa recente sugere que a modulação de interação de receptor Wnt-Wnt na superfície celular é efetiva na redução de oncogenicidade celular. Isto foi mostrado em sistemas com tumorugenicidade controlada por superexpressão de ligante de Wnt (Liu, et al. (2013) PNAS 10; 110(50):20224-9) e onde a expressão de Wnt é controlada pela ativação da série de reação a jusante (Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142153). Vincan et al. transfectaram receptor não funcional de Frd7 em uma cepa de célula SK-CO-1 com uma mutação de APC homozigota direcionando a ativação da série de reação de Wnt. Estas células demonstraram morfologia modulada e eficiência de formação de tumor reduzida em comparação com as células parentais em um modelo de xenoenxerto. Estes dados sugerem que a modulação de sinalização mediada por ligante de Wnt pode ter um efeito benéfico mesmo em malignidades com mutações de série de reação de a jusante.[0007] Many recent studies have investigated compounds targeting β-catenin or other proteins of the downstream Wnt reaction series. Recent research suggests that modulation of Wnt-Wnt receptor interaction at the cell surface is effective in reducing cellular oncogenicity. This has been shown in systems with tumorugenicity controlled by Wnt ligand overexpression (Liu, et al. (2013) PNAS 10; 110(50):20224-9) and where Wnt expression is controlled by activation of the Wnt reaction series. downstream (Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142153). Vincan et al. transfected nonfunctional Frd7 receptor into an SK-CO-1 cell strain with a homozygous APC mutation driving activation of the Wnt reaction series. These cells demonstrated modulated morphology and reduced tumor formation efficiency compared to parental cells in a xenograft model. These data suggest that ligand-mediated modulation of Wnt signaling may have a beneficial effect even in malignancies with downstream mutations.
[0008] A invenção descrita é proposta para inibir a sinalização mediada por Wnt. Isto inclui a sinalização parácrina nos tecidos que circundam tumores e sinalização autócrina e parácrina em células de câncer.[0008] The described invention is proposed to inhibit Wnt-mediated signaling. This includes paracrine signaling in tissues surrounding tumors and autocrine and paracrine signaling in cancer cells.
[0009] Proteínas Wnt sofrem modificação pós-translacional, mostrada em vários experimentos de mutação ser vitais para tráfico e secreção de proteína efetivos (Tang, et al. (2012) Dev. Biol 364, 32-41, Takada, R. et al. (2006) Dev. Cell 11, 791-801). Palmitoilação de proteínas Wnt ocorre em vários amino ácidos conservados (C77, S209) e é realizada por porcupina, uma O-acetiltransferase, no retículo endoplásmico. Mutações em porco-espinho foram mostradas ser a causa de distúrbios de desenvolvimento, incluindo hipoplasia dérmica focal, através de sinalização de série de reação de Wnt prejudicada (Grzeschik, et al. (2007) Nat. Genet, 39 pp,833-835). A dependência de sinalização de ligante de Wnt em porcupina e o corpo de evidência ligando a sinalização da série de reação de Wnt ao câncer tem levado à porcupina sendo identificadas como um potential alvo anticâncer.[0009] Wnt proteins undergo post-translational modification, shown in several mutation experiments to be vital for effective protein trafficking and secretion (Tang, et al. (2012) Dev. Biol 364, 32-41, Takada, R. et al (2006) Dev. Cell 11, 791-801). Palmitoylation of Wnt proteins occurs at several conserved amino acids (C77, S209) and is carried out by porcupin, an O-acetyltransferase, in the endoplasmic reticulum. Mutations in porcupine have been shown to be the cause of developmental disorders, including focal dermal hypoplasia, through impaired Wnt signaling pathway (Grzeschik, et al. (2007) Nat. Genet, 39 pp,833-835) . The dependence of Wnt ligand signaling on porcupine and the body of evidence linking Wnt chain reaction signaling to cancer has led to porcupine being identified as a potential anticancer target.
[0010] US 2014/0038922 descreve compostos que inibem a série de reação de sinalização de Wnt e o uso destes compostos no tratamento de doenças relacionadas com a sinalização de Wnt. Similarmente, WO 2012/003189 e WO 2010/101849 descrevem compostos e métodos para a modulação da série de reação de sinalização de Wnt.[0010] US 2014/0038922 describes compounds that inhibit the Wnt signaling reaction series and the use of these compounds in the treatment of diseases related to Wnt signaling. Similarly, WO 2012/003189 and WO 2010/101849 describe compounds and methods for modulating the Wnt signaling reaction series.
[0011] Um objetivo da presente invenção fornece moduladores de sinalização de Wnt alternativos ou melhorados. Por exemplo, um objetivo da presente invenção é fornecer inibidores de sinalização de Wnt alternativos ou melhorados, opcionalmente inibidores de porcupina.[0011] An object of the present invention provides alternative or improved Wnt signaling modulators. For example, an object of the present invention is to provide alternative or improved Wnt signaling inhibitors, optionally porcupin inhibitors.
[0012] Além disso, é um objetivo de determinadas modalidades desta invenção fornecer novos compostos pora uso em: doenças mediadas por Wnt, tais como doenças mediadas com ligante de Wnt secretado que podem ser tratadas por inibição de porcupina; tratando câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia; ou realçando a efecácia de um tratamento anticâncer.[0012] Furthermore, it is an object of certain embodiments of this invention to provide new compounds for use in: Wnt-mediated diseases, such as diseases mediated with secreted Wnt ligand that can be treated by porcupin inhibition; treating cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, and leukemia; or enhancing the effectiveness of an anti-cancer treatment.
[0013] É um objetivo de determinadas modalidades desta invenção fornecer novos tratamentos de câncer. Em particular, é um objetivo de determinadas modalidades desta invenção fornecer compostos que tenham atividade comparável aos tratamentos existentes, idealmente eles devem ter melhor atividade. Determinadas modalidades da invenção também objetivam fornecer solubilidade melhorada em comparação com os compostos da técnica anterior e terapias existentes. É particularmente atrativo para determinados compostos da invenção fornecer melhor atividade e melhor solubilidade sobre os compostos conhecidos.[0013] It is an objective of certain embodiments of this invention to provide new cancer treatments. In particular, it is an object of certain embodiments of this invention to provide compounds that have activity comparable to existing treatments, ideally they should have better activity. Certain embodiments of the invention also aim to provide improved solubility compared to prior art compounds and existing therapies. It is particularly attractive for certain compounds of the invention to provide better activity and better solubility over known compounds.
[0014] É um objetivo de determinadas modalidades desta invenção fornecer compostos que exibem citotoxicidade reduzida com relação aos compostos da técnica anterior e terapias existentes.[0014] It is an objective of certain embodiments of this invention to provide compounds that exhibit reduced cytotoxicity with respect to prior art compounds and existing therapies.
[0015] Outro objetivo de determinadas modalidades desta invenção é fornecer compostos tendo um conveniente perfil farmacocinético e uma duração adequada de ação seguindo a dosagem. Um outro objetivo de determinadas modalidades desta invenção é fornecer compostos nos quais o fragmento ou fragmentos metabolizados do fármaco após absorção são GRAS (geralmente considerado como seguro).[0015] Another objective of certain embodiments of this invention is to provide compounds having a convenient pharmacokinetic profile and an adequate duration of action following the dosage. Another object of certain embodiments of this invention is to provide compounds in which the metabolized fragment or fragments of the drug after absorption are GRAS (generally regarded as safe).
[0016] Determinadas modalidades da presente invenção satisfazem alguns ou todos os objetivos acima.[0016] Certain embodiments of the present invention satisfy some or all of the above objectives.
[0017] De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (I): em que het1 representa um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos, e quando substituídos o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila; het1 tem uma ligação a het2 e a -(CR1R2)mC(O)NR3-, em que het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- são ligados a átomos não adjacentes de het1; het2é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituído, o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila; het3 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel fenila que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituídos, o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, - C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, - C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila; R1 e R2 são independentemente selecionados em cada ocorrência de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA3, -NRA3RB3 e C3-6 cicloalquila; R3 é selecionado de: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, e C3-6 cicloalquila; R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -CN, -ORA4, -NRA4RB4, -SO2RA4, C3-6 cicloalquila e C3-6 halocicloalquila; m é selecionado de, 1, 2 ou 3; n é selecionado de 0, 1 ou 2; e RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 e RB4 são em cada ocorrência independentemente selecionados de: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila.[0017] According to the present invention, a compound of formula (I) is provided: wherein het1 represents a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, O, or S and being unsubstituted or substituted, and when substituted the ring system is replaced by 1, 2, or 3 groups independently selected at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl; het1 is bonded to het2 and -(CR1R2)mC(O)NR3-, where het2 and -(CR1R2)mC(O)NR3- are bonded to non-adjacent atoms of het1; het2 is a 5- or 6-membered heterocyclic ring that may be unsubstituted or substituted, and when substituted, the ring is replaced by 1, 2, or 3 independently selected groups at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl , -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl; het3 is a 5- or 6-membered heterocyclic ring or a phenyl ring that may be unsubstituted or substituted, and when substituted, the ring is replaced by 1, 2 or 3 independently selected groups at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl , C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, - C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, - C (O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl; R1 and R2 are independently selected at each occurrence of: H, halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA3, -NRA3RB3 and C3-6 cycloalkyl; R3 is selected from: H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl; R4 is independently selected at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -CN, -ORA4, -NRA4RB4, -SO2RA4, C3-6 cycloalkyl and C3-6 halocycloalkyl; m is selected from, 1, 2 or 3; n is selected from 0, 1 or 2; and RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 and RB4 are at each occurrence independently selected from: H, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl.
[0018] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IIa) ou (IIb): [0018] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formulas (IIa) or (IIb):
[0019] Het2 pode representar um anel hetero-cicloalquila, hetero- cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído. Preferivelmente, het2 pode representar um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído. Mais preferivelmente, het2 pode representar um anel heteroarila de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído.[0019] Het2 can represent a 5- or 6-membered heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl or heteroaryl ring that can be unsubstituted or substituted. Preferably, het2 may represent a 5- or 6-membered heterocycloalkenyl or heteroaryl ring which may be unsubstituted or substituted. More preferably, het2 may represent a 5- or 6-membered heteroaryl ring which may be unsubstituted or substituted.
[0020] Het2 pode ser representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado que é não substituído ou substituído. Het2 pode ser representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado que é não substituído ou substituído em que o anel heterocíclico contém 1, 2 ou 3 heteroátomos de N, opcionalmente sem nenhum heteroátomo adicional (diferente de N).[0020] Het2 can be represented by a 5- or 6-membered, aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted. Het2 can be represented by a 5- or 6-membered, aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted wherein the heterocyclic ring contains 1, 2 or 3 N heteroatoms, optionally without any additional heteroatoms (other than N) .
[0021] Het2 pode ser representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, di- hidropiridina, tetra-hidropiridina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.[0021] Het2 can be represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, thiazole, isothiazole, triazole, oxazole, isoxazole, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyran, tetra -hydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine, oxatian and dithiane.
[0022] Het2 pode ser representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.[0022] Het2 can be represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin , dioxane, thiazine, oxatian and dithiane.
[0023] Preferivelmente, het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra- hidropirano e di-hidropirano.[0023] Preferably, het2 can be represented by unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran.
[0024] Particularmente preferido, het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di- hidropirano.[0024] Particularly preferred, het2 can be represented by unsubstituted or substituted: pyridine, pyrazole, tetrahydropyran and dihydropyran.
[0025] Preferivelmente, het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina.[0025] Preferably, het2 can be represented by unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine and morpholine.
[0026] Het2 pode ser representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.[0026] Het2 can be represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane , thiazine, oxatian and dithiane.
[0027] Het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di-hidropirano,piperidina, piperazina e morfolina.[0027] Het2 can be represented by unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine and morpholine.
[0028] Het2 pode ser representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano.[0028] Het2 can be represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine, oxathian and dithiane.
[0029] Het2 pode ser representado por não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperazina e morfolina.[0029] Het2 can be represented by unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, tetrahydropyran, dihydropyran, piperazine and morpholine.
[0030] Opcionalmente, het2 é representado por uma piridina não substituída ou substituída.[0030] Optionally, het2 is represented by an unsubstituted or substituted pyridine.
[0031] Het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila.[0031] Het2 can be unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1 , -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl.
[0032] Het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, - NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila. Preferivelmente, het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, -ORA1, e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila.[0032] Het2 can be unsubstituted or substituted by 1, 2, or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 and C3 -6 cycloalkyl. Preferably, het2 may be unsubstituted or substituted by 1, 2, or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, -ORA1, and C1-4 haloalkyl, where RA1 is H, methyl, or trifluoromethyl.
[0033] Het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, - NRA1RB1, -CN e C3-6 cicloalquila. Preferivelmente, het2 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, -ORA1, e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila.[0033] Het2 can be unsubstituted or substituted by 1, 2, or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN and C3-6 cycloalkyl. Preferably, het2 may be unsubstituted or substituted by 1, 2, or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, -ORA1, and C1-4 haloalkyl, where RA1 is H, methyl, or trifluoromethyl.
[0034] Em uma modalidade preferida, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, cloro, metila, etila, isopropila, difluormetila, trifluorometila, trifluoroetila, ciclopentila, ciclopropila, -NH2, -NMe2, -CN, -C(O)OtBu, -OMe e -OCF3.[0034] In a preferred embodiment, het2 is unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups selected from: fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyclopentyl, cyclopropyl, -NH2, -NMe2, -CN , -C(O)OtBu, -OMe and -OCF3.
[0035] Em uma modalidade particularmente preferida, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, metila, trifluorometila e -CN.[0035] In a particularly preferred embodiment, het2 is unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups selected from: fluorine, methyl, trifluoromethyl and -CN.
[0036] Em uma modalidade particular preferida, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, e -OCF3.[0036] In a particular preferred embodiment, het2 is unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups selected from: fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, and -OCF3.
[0037] Preferivelmente, het2 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos. Mais preferivelmente, het2 é não substituído ou substituído por 1 grupo.[0037] Preferably, het2 is unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups. More preferably, het2 is unsubstituted or substituted by 1 group.
[0038] Het2 pode ser não substituído piridina, não substituído tiazol, não substituído triazol, não substituído pirazol, não substituído isotiazol, não substituído pirimidina, não substituído isoxazol, não substituído piridazina, não substituído tetra-hidropiridina, não substituído tetra- hidropirano, não substituído di-hidropirano, metilpiridina, dimetilpiridina, etilpiridina, iso-propilpiridina, terc-butilpiridina, difluorometilpiridina, trifluorometilpiridina, fluoropiridina, cloropiridina, metoxipiridina, etioxipiridina, aminopiridina, N-metil-aminopiridina, N,N-dimetil- aminopiridina, nitropiridina, cianopiridina, ciclopropilpiridina, ciclopentilpiridina, metiltiazol, dimetiltiazol, etiltiazol, iso-propiltiazol, terc-butiltiazol, difluorometiltiazol, trifluorometiltiazol, fluorotiazol, clorotiazol, metoxitiazol, etioxitiazol, aminotiazol, N-metil-aminotiazol, N,N-dimetil-aminotiazol, nitrotiazol, cianotiazol, ciclopropil tiazol, ciclopentiltiazol, metiltriazol, dimetiltriazol, etiltriazol, iso-propiltriazol, terc-butiltriazol, difluorometiltriazol, trifluorometiltriazol, fluorotriazol, clorotriazol, metoxitriazol, etioxitriazol, aminotriazol, N-metil- aminotriazol, N,N-dimetil-aminotriazol, nitrotriazol, cianotriazol, ciclopropiltriazol, ciclopentiltriazol, metilpirazol, dimetilpirazol, etilpirazol, iso-propilpirazol, terc-butilpirazol, difluorometilpirazol, metil(trifluorometil)pirazol, trifluorometilpirazol, fluoropirazol, cloropirazol, metoxipirazol, etioxipirazol, aminopirazol, N-metil- aminopirazol, N,N-dimetil-aminopirazol, nitropirazol, cianopirazol, ciclopropilpirazol, ciclopentilpirazol, metilisotiazol, dimetilisotiazol, etilisotiazol, iso-propilisotiazol, terc-butilisotiazol, difluorometilisotiazol, trifluorometilisotiazol, fluoroisotiazol, cloroisotiazol, metoxiisotiazol, etioxiisotiazol, aminoisotiazol, N-metil-aminoisotiazol, N,N-dimetil- aminoisotiazol, nitroisotiazol, cianoisotiazol, ciclopropilisotiazol, ciclopentilisotiazol, metilpirimidina, dimetilpirimidina, etilpirimidina, iso- propilpirimidina, terc-butilpirimidina, difluorometilpirimidina, trifluorometilpirimidina, fluoropirimidina, cloropirimidina, metoxipirimidina, etioxipirimidina, aminopirimidina, N-metil- aminopirimidina, N,N-dimetil-aminopirimidina, N,N-dimetil- amino(trifluorometil)pirimidina, nitropirimidina, cianopirimidina, ciclopropilpirimidina, ciclopentilpirimidina, metilisoxazol, dimetilisoxazol, etilisoxazol, iso-propilisoxazol, terc-butilisoxazol, difluorometilisoxazol, trifluorometilisoxazol, fluoroisoxazol, cloroisoxazol, metoxiisoxazol, etioxiisoxazol, aminoisoxazol, N-metil-aminoisoxazol, N,N-dimetil- aminoisoxazol, nitroisoxazol, cianoisoxazol, ciclopropilisoxazol, ciclopentilisoxazol, metilpiridazina, dimetilpiridazina, etilpiridazina, iso- propilpiridazina, terc-butilpiridazina, difluorometilpiridazina, trifluorometilpiridazina, fluoropiridazina, cloropiridazina, metoxipiridazina, etioxipiridazina, aminopiridazina, N-metil- aminopiridazina, N,N-dimetil-aminopiridazina, nitropiridazina, cianopiridazina, ciclopropilpiridazina, ciclopentilpiridazina, metiltetra- hidropiridina, dimetiltetra-hidropiridina, etiltetra-hidropiridina, iso- propiltetra-hidropiridina, terc-butiltetra-hidropiridina, difluorometiltetra- hidropiridina, trifluorometiltetra-hidropiridina, fluorotetra-hidropiridina, clorotetra-hidropiridina, metoxitetra-hidropiridina, etioxitetra- hidropiridina, aminotetra-hidropiridina, N-metil-aminotetra-hidropiridina, N,N-dimetil-aminotetra-hidropiridina, nitrotetra-hidropiridina, cianotetra- hidropiridina, ciclopropiltetra-hidropiridina, ciclopentiltetra-hidropiridina, metiltetra-hidropirano, dimetiltetra-hidropirano, etiltetra-hidropirano, iso- propiltetra-hidropirano, terc-butiltetra-hidropirano, difluorometiltetra- hidropirano, trifluorometiltetra-hidropirano, fluorotetra-hidropirano, clorotetra-hidropirano, metoxitetra-hidropirano, etioxitetra-hidropirano, aminotetra-hidropirano, N-metil-aminotetra-hidropirano, N,N-dimetil- aminotetra-hidropirano, nitrotetra-hidropirano, cianotetra-hidropirano, ciclopropiltetra-hidropirano, ciclopentiltetra-hidropirano, metildi- hidropirano, dimetildi-hidropirano, etildi-hidropirano, iso-propildi- hidropirano, terc-butildi-hidropirano, difluorometildi-hidropirano, trifluorometildi-hidropirano, fluorodi-hidropirano, clorodi-hidropirano, metoxidi-hidropirano, etioxidi-hidropirano, aminodi-hidropirano, N-metil- aminodi-hidropirano, N,N-dimetil-aminodi-hidropirano, nitrodi- hidropirano, cianodi-hidropiranciclopropildi-hidropirano, e ciclopentildi- hidropirano.[0038] Het2 can be unsubstituted pyridine, unsubstituted thiazole, unsubstituted triazole, unsubstituted pyrazole, unsubstituted isothiazole, unsubstituted pyrimidine, unsubstituted isoxazole, unsubstituted pyridazine, unsubstituted tetrahydropyridine, unsubstituted tetrahydropyran, unsubstituted dihydropyran, methylpyridine, dimethylpyridine, ethylpyridine, iso-propylpyridine, tert-butylpyridine, difluoromethylpyridine, trifluoromethylpyridine, fluoropyridine, chloropyridine, methoxypyridine, ethioxypyridine, aminopyridine, N-methyl-aminopyridine, N,N-dimethyl-aminopyridine, nitropyridine, cyanopyridine, cyclopropylpyridine, cyclopentylpyridine, methylthiazole, dimethylthiazole, ethylthiazole, iso-propylthiazole, tert-butylthiazole, difluoromethylthiazole, trifluoromethylthiazole, fluorothiazole, chlorothiazole, methoxythiazole, ethioxythiazole, aminothiazole, N-methyl-aminothiazole, N,N-dimethyl-aminothiazole, nitrothiazole, cyanothiazole, cyclopropyl thiazole, cyclopentylthiazole, methyltriazole, dimethyltriazole, ethyltriazole, iso-propyltriazole, tert-butyltriazole, difluoromethyltriazole, trifluoromethyltriazole, fluorotriazole, chlorotriazole, methoxytriazole, ethioxytriazole, aminotriazole, N-methyl-aminotriazole, N,N-dimethyl-aminotriazole, nitrotriazole , cyanotriazole, cyclopropyltriazole, cyclopentyltriazole, methylpyrazole, dimethylpyrazole, ethylpyrazole, iso-propylpyrazole, tert-butylpyrazole, difluoromethylpyrazole, methyl(trifluoromethyl)pyrazole, trifluoromethylpyrazole, fluoropyrazole, chloropyrazole, methoxypyrazole, ethioxypyrazole, aminopyrazole, N-methyl-aminopyrazole, N,N -dimethyl-aminopyrazole, nitropyrazole, cyanopyrazole, cyclopropylpyrazole, cyclopentylpyrazole, methylisothiazole, dimethylisothiazole, ethylisothiazole, iso-propylisothiazole, tert-butylisothiazole, difluoromethylisothiazole, trifluoromethylisothiazole, fluoroisothiazole, chloroisothiazole, methoxyisothiazole, ethioxyisothiazole, aminoisothiazole, N-methyl-aminoisothiazole, N,N -dimethyl-aminoisothiazole, nitroisothiazole, cyanoisothiazole, cyclopropylisothiazole, cyclopentylisothiazole, methylpyrimidine, dimethylpyrimidine, ethylpyrimidine, isopropylpyrimidine, tert-butylpyrimidine, difluoromethylpyrimidine, trifluoromethylpyrimidine, fluoropyrimidine, chloropyrimidine, methoxypyrimidine, ethioxypyrimidine, aminopyrimidine, N-methyl-aminopyrimidine , N,N -dimethyl-aminopyrimidine, N,N-dimethyl-amino(trifluoromethyl)pyrimidine, nitropyrimidine, cyanopyrimidine, cyclopropylpyrimidine, cyclopentylpyrimidine, methylisoxazole, dimethylisoxazole, ethylisoxazole, iso-propylisoxazole, tert-butylisoxazole, difluoromethylisoxazole, trifluoromethylisoxazole, fluoroisoxazole, chloroisoxazole, methoxyisoxazole, ethioxy isoxazole , aminoisoxazole, N-methyl-aminoisoxazole, N,N-dimethyl-aminoisoxazole, nitroisoxazole, cyanoisoxazole, cyclopropylisoxazole, cyclopentylisoxazole, methylpyridazine, dimethylpyridazine, ethylpyridazine, isopropylpyridazine, tert-butylpyridazine, difluoromethylpyridazine, trifluoromethylpyridazine, fluoropyridazine, chloropyridaz ine, methoxypyridazine, ethioxypyridazine , aminopyridazine, n-methyl-aminopyridazine, n, n-dimethyl-amyinopyridazine, nitropyridazine, cycopyridazine, cyclpilpyridazine, cyclpiridezine, methyltestra-hydropyridine, dimethyltetra-hydropyridine, ethyl-hydropyridine, iso-prophyropyridine, terc- butyltestra-hydropyridine, dipluorometile - hydropyridine, trifluoromethyltetrahydropyridine, fluorotetrahydropyridine, chlorotetrahydropyridine, methoxytetrahydropyridine, ethioxytetrahydropyridine, aminotetrahydropyridine, N-methyl-aminotetrahydropyridine, N,N-dimethyl-aminotetrahydropyridine, nitrotetrahydropyridine, cyanotetra -Hydropyridine, cyclopropiltetrahydropyridine, cyclopeltestrahydropyridine, methylterohydropirane, dimethyltetra hydropirane, ethylhydropirane, iso-propilterahidropirane, tert-bhydropirane, difluororometty-hydropirane, trifluoromethera -h Idropirano, fluorotetra-hydropion, chlorotetra-hydropion , methoxytetrahydropyran, ethioxytetrahydropyran, aminotetrahydropyran, N-methyl-aminotetrahydropyran, N,N-dimethyl-aminotetrahydropyran, nitrotetrahydropyran, cyanotetrahydropyran, cyclopropyltetrahydropyran, cyclopentyltetrahydropyran, methyldihydropyran , dimethyldihydropyran, ethyldihydropyran, iso-propyldihydropyran, tert-butyldihydropyran, difluoromethyldihydropyran, trifluoromethyldihydropyran, fluorodihydropyran, chlorodihydropyran, methoxydihydropyran, ethioxydihydropyran, aminodihydropyran, N -methyl-aminodihydropyran, N,N-dimethyl-aminodihydropyran, nitrodihydropyran, cyanodihydropyrancyclopropyldihydropyran, and cyclopentyldihydropyran.
[0039] Het2 pode ser não substituído piridina, não substituído tetra-hidropirano, não substituído di-hidropirano, não substituído piperidina, não substituído piperazina e não substituído morfolina, metilpiridina, etilpiridina, iso-propilpiridina, terc-butilpiridina, trifluorometilpiridina, metoxipiridina, etioxipiridina, aminopiridina, N-metil-aminopiridina, N,N-dimetil- aminopiridina, nitropiridina, cianopiridina, metiltetra-hidropirano, etiltetra- hidropirano, iso-propiltetra-hidropirano, terc-butiltetra-hidropirano, trifluorometiltetra-hidropirano, metoxitetra-hidropirano, etioxitetra- hidropirano, aminotetra-hidropirano, N-metil-aminotetra-hidropirano, N,N- dimetil-aminotetra-hidropirano, nitrotetra-hidropirano, cianotetra- hidropirano, metildi-hidropirano, etildi-hidropirano, iso-propildi-hidropirano, terc-butildi-hidropirano, trifluorometildi-hidropirano, metoxidi-hidropirano, etioxidi-hidropirano, aminodi-hidropirano, N-metil-aminodi-hidropirano, N,N-dimetil-aminodi-hidropirano, nitrodi-hidropirano, cianodi-hidropirano, metilpiperidina, etilpiperidina, iso-propilpiperidina, terc-butilpiperidina, trifluorometilpiperidina, metoxipiperidina, etioxipiperidina, aminopiperidina, N-metil-aminopiperidina, N,N-dimetil-aminopiperidina, nitropiperidina, cianopiperidina, metilpiperazina, etilpiperazina, iso-propilpiperazina, terc- butilpiperazina, trifluorometilpiperazina, metoxipiperazina, etioxipiperazina, aminopiperazina, N-metil-aminopiperazina, N,N-dimetil-aminopiperazina, nitropiperazina, cianopiperazina, metilmorfolina, etilmorfolina, iso- propilmorfolina, terc-butilmorfolina, trifluorometilmorfolina, metoximorfolina, etioximorfolina, aminomorfolina, N-metil-aminomorfolina, N,N-dimetil-aminomorfolina, nitromorfolina ou cianomorfolina.[0039] Het2 can be unsubstituted pyridine, unsubstituted tetrahydropyran, unsubstituted dihydropyran, unsubstituted piperidine, unsubstituted piperazine and unsubstituted morpholine, methylpyridine, ethylpyridine, iso-propylpyridine, tert-butylpyridine, trifluoromethylpyridine, methoxypyridine, ethioxypyridine, aminopyridine, N-methyl-aminopyridine, N,N-dimethyl-aminopyridine, nitropyridine, cyanopyridine, methyltetrahydropyran, ethyltetrahydropyran, iso-propyltetrahydropyran, tert-butyltetrahydropyran, trifluoromethyltetrahydropyran, methoxytetrahydropyran, ethioxytetrahydropyran, aminotetrahydropyran, N-methyl-aminotetrahydropyran, N,N-dimethyl-aminotetrahydropyran, nitrotetrahydropyran, cyanotetrahydropyran, methyldihydropyran, ethyldihydropyran, iso-propyldihydropyran, tert- butyldihydropyran, trifluoromethyldihydropyran, methoxydihydropyran, ethioxydihydropyran, aminodihydropyran, N-methyl-aminodihydropyran, N,N-dimethyl-aminodihydropyran, nitrodihydropyran, cyanodihydropyran, methylpiperidine, ethylpiperidine, iso-propylpiperidine, tert-butylpiperidine, trifluoromethylpiperidine, methoxypiperidine, ethioxypiperidine, aminopiperidine, N-methyl-aminopiperidine, N,N-dimethyl-aminopiperidine, nitropiperidine, cyanopiperidine, methylpiperazine, ethylpiperazine, iso-propylpiperazine, tert-butylpiperazine, trifluoromethylpiperazine, methoxypiperazine, ethioxypiperazine, aminopiperazine, N-methyl-aminopiperazine, N,N-dimethyl-aminopiperazine, nitropiperazine, cyanopiperazine, methylmorpholine, ethylmorpholine, isopropylmorpholine, tert-butylmorpholine, trifluoromethylmorpholine, methoxymorpholine, ethioxymorpholine, aminomorpholine, N-methyl-aminomorpholine, N, N-dimethyl-aminomorpholine, nitromorpholine or cyanomorpholine.
[0040] Het2 pode ser não substituído piridina, não substituído tiazol, não substituído triazol, não substituído pirazol, não substituído isotiazol, não substituído pirimidina, não substituído isoxazol, não substituído piridazina, não substituído tetra-hidropiridina, não substituído tetra- hidropirano, não substituído di-hidropirano, metilpiridina, difluorometilpiridina, trifluorometilpiridina, fluoropiridina, cloropiridina, metoxipiridina, aminopiridina, N,N-dimetil-aminopiridina, cianopiridina, metiltiazol, metiltriazol, metilpirazol, iso-propilpirazol, ciclopropilpirazol, ciclopentilpirazol, metil(trifluorometil)pirazol, metilisotiazol, metilpirimidina, trifluorometilpirimidina, cloropirimidina, N,N-dimetil- amino(trifluorometil)pirimidina, dimetilisoxazol, metilpiridazina, cloropiridazina, terc-butiloxicarbonil-tetra-hidropiridina, dimetiltetra- hidropirano, ou dimetildi-hidropirano. Preferivelmente, het2 é trifluoropiridina.[0040] Het2 can be unsubstituted pyridine, unsubstituted thiazole, unsubstituted triazole, unsubstituted pyrazole, unsubstituted isothiazole, unsubstituted pyrimidine, unsubstituted isoxazole, unsubstituted pyridazine, unsubstituted tetrahydropyridine, unsubstituted tetrahydropyran, unsubstituted dihydropyran, methylpyridine, difluoromethylpyridine, trifluoromethylpyridine, fluoropyridine, chloropyridine, methoxypyridine, aminopyridine, N,N-dimethyl-aminopyridine, cyanopyridine, methylthiazole, methyltriazole, methylpyrazole, iso-propylpyrazole, cyclopropylpyrazole, cyclopentylpyrazole, methyl(trifluoromethyl)pyrazole, methylisothiazole, methylpyrimidine, trifluoromethylpyrimidine, chloropyrimidine, N,N-dimethyl-amino(trifluoromethyl)pyrimidine, dimethylisoxazole, methylpyridazine, chloropyridazine, tert-butyloxycarbonyl-tetrahydropyridine, dimethyltetrahydropyran, or dimethyldihydropyran. Preferably, het2 is trifluoropyridine.
[0041] Het2 pode ser piridila. Het2 pode ser piridila substituída ou não substituída. Preferivelmente, Het2 é 4-piridila substituída ou não substituída. 4-Piridila refere-se a um grupo piridina que é ligado a Het1 na posição quatro de piridina. A posição 1 de piridina é o átomo de nitrogênio como seria prontamente entendido pela pessoa versada. Por exemplo, 4-piridila, que pode ser substituída, é: [0041] Het2 can be pyridyl. Het2 can be pyridyl substituted or unsubstituted. Preferably, Het2 is substituted or unsubstituted 4-pyridyl. 4-Pyridyl refers to a pyridine group that is attached to Het1 at the four pyridine position. Position 1 of pyridine is the nitrogen atom as would be readily understood by the skilled person. For example, 4-pyridyl, which can be substituted, is:
[0042] Opcionalmente, het2 é piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila ou piperidinila substituída por 1 grupo selecionado de: -NRA1RB1, -CN e -C(O)NRA1RB1. Opcionalmente, het2 é meta ou para substituído para het1.[0042] Optionally, het2 is pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or piperidinyl substituted by 1 group selected from: -NRA1RB1, -CN and -C(O)NRA1RB1. Optionally, het2 is meta or substituted for het1.
[0043] Opcionalmente, het2 não é piridila.[0043] Optionally, het2 is not pyridyl.
[0044] Em uma modalidade, o composto é um composto da invenção com a condição de que het2 não seja piridila.[0044] In one embodiment, the compound is a compound of the invention with the proviso that het2 is not pyridyl.
[0045] Em uma modalidade, o composto é um composto da invenção com a condição de que het2 não seja piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila ou piperidinila substituída para het1 com 1 grupo selecionado de: -NRA1RB1, -CN, -C(O)NRA1RB1. Opcionalmente, het2 não é piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila ou piperidinila meta ou para substituída para het1 com 1 grupo selecionado de: -NRA1RB1, -CN, - C(O)NRA1RB1.[0045] In one embodiment, the compound is a compound of the invention with the proviso that het2 is not pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or piperidinyl substituted for het1 with 1 group selected from: -NRA1RB1, -CN, -C(O )NRA1RB1. Optionally, het2 is not pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or piperidinyl meta or para substituted for het1 with 1 group selected from: -NRA1RB1, -CN, - C(O)NRA1RB1.
[0046] Em uma modalidade, het2 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituído o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila;contanto que het2 não seja piridila.[0046] In one embodiment, het2 is a 5 or 6 membered heterocyclic ring that can be unsubstituted or substituted, and when substituted the ring is substituted by 1, 2 or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, C1 -4 haloalkyl, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl; as long as het2 is not pyridyl.
[0047] Het3 pode ser um anel heterocíclico de 6 membros que é não substituído ou substituído, e quando substituído o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, - NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila.[0047] Het3 can be a 6-membered heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted, and when substituted the ring is substituted by 1, 2 or 3 independently selected groups at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, - NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl.
[0048] Het3 pode ser um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel fenila que são não substituídos ou substituídos, e quando substituídos o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 haloalquila, -ORA1, - NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, - SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila;[0048] Het3 can be a 5- or 6-membered heterocyclic ring or a phenyl ring that are unsubstituted or substituted, and when substituted the ring is replaced by 1, 2 or 3 independently selected groups at each occurrence of: halo, C1- 4 haloalkyl, -ORA1, - NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, - SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O) ORA1 and C3-6 cycloalkyl;
[0049] Het3 pode ser representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende pelo menos um átomo de nitrogênio, preferivelmente, o anel é aromático ou saturado.[0049] Het3 can be represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises at least one nitrogen atom, preferably, the ring is aromatic or saturated.
[0050] Het3 pode ser representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado ou um anel fenila que são não substituídos ou substituídos e compreende pelo menos um átomo de nitrogênio. O anel heterocíclico pode opcionalmente ser um anel aromático ou saturado. O anel heterocíclico pode opcionalmente ser um anel aromático ou insaturado. Preferivelmente, o anel heterocíclico é um anel aromático.[0050] Het3 can be represented by a 5- or 6-membered, aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring or a phenyl ring that are unsubstituted or substituted and comprises at least one nitrogen atom. The heterocyclic ring may optionally be an aromatic or saturated ring. The heterocyclic ring may optionally be an aromatic or unsaturated ring. Preferably, the heterocyclic ring is an aromatic ring.
[0051] Het3 pode ser representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos, preferivelmente o anel é aromático ou saturado. Em uma modalidade preferida, het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 átomos de nitrogênio, preferivelmente o anel é aromático ou saturado.[0051] Het3 can be represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms, preferably the ring is aromatic or saturated. In a preferred embodiment, het3 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 nitrogen atoms, preferably the ring is aromatic or saturated.
[0052] Het3 pode ser representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos (opcionalmente átomos de N), preferivelmente o anel é aromático ou saturado; um anel heteroarila de 5 membros; e um anel fenila. Preferivelmente Het3 é um anel heterocíclico não substituído ou substituído, aromático de 6 membros.[0052] Het3 can be represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: an aromatic, saturated or unsaturated 6-membered heterocyclic ring comprising 1 or 2 heteroatoms (optionally N atoms), preferably the ring is aromatic or saturated; a 5-membered heteroaryl ring; and a phenyl ring. Preferably Het3 is an unsubstituted or substituted, aromatic 6-membered heterocyclic ring.
[0053] Het3 pode ser representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina. Alternativamente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina. Opcionalmente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.[0053] Het3 can be represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine. Alternatively, het3 can be represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine. Optionally, het3 can be represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine.
[0054] Preferivelmente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de pirimidina, pirazina, piridazina ou piperazina. Preferivelmente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina ou piperazina.[0054] Preferably, het3 can be represented by a ring selected from pyrimidine, pyrazine, pyridazine or piperazine. Preferably, het3 may be represented by a ring selected from phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine or piperazine.
[0055] Preferivelmente, het3 pode ser representado por um anel selecionado de pirimidina, pirazina ou piridazina.[0055] Preferably, het3 can be represented by a ring selected from pyrimidine, pyrazine or pyridazine.
[0056] Opcionalmente, het3 é representado por um anel selecionado de não substituído ou substituído: pirimidina e pirazina. Particularmente preferido é para het3 ser pirazina.[0056] Optionally, het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine and pyrazine. Particularly preferred is for het3 to be pyrazine.
[0057] Opcionalmente, het3 é como descrito em outra parte aqui com a condição de que het3 não seja um anel selecionado de: piridina substituída por alquila, imidazol não substituído, imidazol substituído por alquila, oxadiazol não-substituído, oxazol substituído por alquila, oxazol não-substituído. Opcionalmente, het3 é como descrito em outra parte aqui com a condição de que het3 não seja um anel selecionado de: oxazol não substituído, metil piperazina ou morfolina não substituída. Opcionalmente, het3 é como descrito em outra parte aqui com a condição de que het3 não seja um anel selecionado de: piridina substituída por alquila, imidazol não substituído, imidazol substituído por alquila, oxadiazol não substituído, oxazol substituído por alquila, oxazol não substituído, metil piperazina ou morfolina não substituída.[0057] Optionally, het3 is as described elsewhere herein with the proviso that het3 is not a ring selected from: alkyl-substituted pyridine, unsubstituted imidazole, alkyl-substituted imidazole, unsubstituted oxadiazole, alkyl-substituted oxazole, unsubstituted oxazole. Optionally, het3 is as described elsewhere herein with the proviso that het3 is not a ring selected from: unsubstituted oxazole, methyl piperazine or unsubstituted morpholine. Optionally, het3 is as described elsewhere herein with the proviso that het3 is not a ring selected from: alkyl-substituted pyridine, unsubstituted imidazole, alkyl-substituted imidazole, unsubstituted oxadiazole, alkyl-substituted oxazole, unsubstituted oxazole, methyl piperazine or unsubstituted morpholine.
[0058] Het3 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, - NRA1RB1, -CN, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -NRA1C(O)RB1, e C3-6 cicloalquila. Het3 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -C(O)RA1 e - C(O)ORA1, em que RA1 é H, metila, terc-butila ou trifluorometila. Preferivelmente, het3 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: C1-4 alquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, ou - NRA1C(O)RB1, em que RA1 é H, metila, terc-butila ou trifluorometila (preferivelmente metila) e RB1 é H, metila, terc-butila ou trifluorometila (preferivelmente H ou metila).[0058] Het3 can be unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)RA1, -C (O)ORA1, -NRA1C(O)RB1, and C3-6 cycloalkyl. Het3 can be unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -C(O)RA1 and -C(O)ORA1, where RA1 is H, methyl, tert-butyl or trifluoromethyl. Preferably, het3 may be unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 groups selected from: C1-4 alkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, or -NRA1C(O)RB1, where RA1 is H, methyl, tert -butyl or trifluoromethyl (preferably methyl) and RB1 is H, methyl, tert-butyl or trifluoromethyl (preferably H or methyl).
[0059] Em uma modalidade particular preferida het3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -C(O)Me, - C(O)OMe, -C(O)Et e -C(O)OtBu.[0059] In a particular preferred embodiment het3 is unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups selected from: fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, -OCF3, -C(O)Me, -C(O)OMe , -C(O)Et and -C(O)OtBu.
[0060] Em uma modalidade particular preferida, het3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: metila, - OMe, -CN, -NMe2, ou -NHC(O)Me.[0060] In a particular preferred embodiment, het3 is unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups selected from: methyl, -OMe, -CN, -NMe2, or -NHC(O)Me.
[0061] Preferivelmente, het3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos. Mais preferivelmente, het3 é não substituído ou substituído por 1 grupo.[0061] Preferably, het3 is unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups. More preferably, het3 is unsubstituted or substituted by 1 group.
[0062] Em uma modalidade, het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.[0062] In one embodiment, het2 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted (optionally where het2 is not represented by pyridine) and het3 is represented by an aromatic, saturated heterocyclic ring or 6-membered unsaturated which is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms.
[0063] Em uma modalidade, het2 é representado por um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um anel fenila que não são substituídos ou substituídos.[0063] In one embodiment, het2 is represented by a 5- or 6-membered heterocycloalkenyl or heteroaryl ring that is unsubstituted or substituted (optionally wherein het2 is not represented by pyridine) and het3 is represented by a 5-membered heterocyclic ring. or 6-membered, aromatic, saturated or unsaturated comprising 1 or 2 heteroatoms or a phenyl ring that are unsubstituted or substituted.
[0064] Em uma modalidade, het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.[0064] In one embodiment, het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine, oxathian and dithiane (optionally pyrazole, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine, oxatian and ditian); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine.
[0065] Em uma modalidade, het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.[0065] In one embodiment, het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, thiazole, isothiazole, triazole, oxazole, isoxazole, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine, oxathian and dithiane (optionally pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetra -hydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine.
[0066] Preferivelmente, het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina (opcionalmente pirazol, imidazol, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.[0066] Preferably, het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyridine, pyrazole, imidazole, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine and morpholine (optionally pyrazole, imidazole, tetrahydropyran, dihydropyran , piperidine, piperazine and morpholine); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine and piperazine.
[0067] Preferivelmente, het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.[0067] Preferably, het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran (optionally pyridine , pyrazole, tetrahydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine.
[0068] Het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) átomos de N ou S e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila.[0068] Het1 may represent a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2 or 3 (optionally 1 or 2) N or S atoms and being unsubstituted or substituted, and when substituted the ring system is substituted by 1, 2, or 3 groups independently selected at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl.
[0069] Het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) átomos de N e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila.[0069] Het1 may represent a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2 or 3 (optionally 1 or 2) N atoms and being unsubstituted or substituted, and when substituted the ring system is substituted by 1, 2, or 3 independently selected groups at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl.
[0070] Het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de N, O ou S e sendo não substituídos ou substituídos, e quando substituídos o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila;contanto que o sistema de anel heterocíclico de 5 membros de het1 não represente pirrol, pirazol, imidazol e triazol.[0070] Het1 may represent a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2 or 3 (optionally 1 or 2) heteroatoms selected from N, O or S and being unsubstituted or substituted, and when substituted the ring system is substituted by 1, 2, or 3 independently selected groups at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl; as long as the system 5-membered heterocyclic ring of het1 does not represent pyrrole, pyrazole, imidazole and triazole.
[0071] Het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos (opcionalmente 1 ou 2) selecionados de N, O ou S, em que quando o anel heterocíclico de 5 membros compreende 1 ou 2 átomos de N, ele também compreende pelo menos um átomo selecionado de O ou S.[0071] Het1 can represent a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2 or 3 heteroatoms (optionally 1 or 2) selected from N, O or S, wherein when the 5-membered heterocyclic ring comprises 1 or 2 atoms of N, it also comprises at least one atom selected from O or S.
[0072] Em uma modalidade, o composto é um composto da invenção com a condição de que het2 não seja piridila; e het1 é representado por um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) átomos de N e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila.[0072] In one embodiment, the compound is a compound of the invention with the proviso that het2 is not pyridyl; and het1 is represented by a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2, or 3 (optionally 1 or 2) N atoms and being unsubstituted or substituted, and when substituted the ring system is substituted by 1, 2, or 3 groups independently selected at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl.
[0073] Em uma modalidade, o composto é um composto da invenção com a condição de que het2 não seja piridila; e het1 pode representar um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de N, O ou S e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2, ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila;contanto que o sistema de anel heterocíclico de 5 membros de het1 não represente pirrol, pirazol, imidazol e triazol.[0073] In one embodiment, the compound is a compound of the invention with the proviso that het2 is not pyridyl; and het1 may represent a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2 or 3 (optionally 1 or 2) heteroatoms selected from N, O or S and being unsubstituted or substituted, and when substituted the ring system is replaced by 1 , 2, or 3 independently selected groups at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl; as long as the heterocyclic ring system of 5 members of het1 does not represent pyrrole, pyrazole, imidazole and triazole.
[0074] Em uma modalidade, het1 representa um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) átomos de N e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila; e het2 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituído o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1- 4 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila; contanto que het2 não seja piridila.[0074] In one embodiment, het1 represents a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2 or 3 (optionally 1 or 2) N atoms and being unsubstituted or substituted, and when substituted the ring system is replaced by 1 , 2 or 3 groups independently selected at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl; and het2 is a 5- or 6-membered heterocyclic ring that can be unsubstituted or substituted, and when substituted the ring is substituted by 1, 2 or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1 , -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl; as long as het2 is not pyridyl.
[0075] Em uma modalidade, het1 representa um sistema de anel heterocíclico de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de N, O ou S e sendo não substituído ou substituído, e quando substituído o sistema de anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila;contanto que o sistema de anel heterocíclico de 5 membros de het1 não represente pirrol, pirazol, imidazol e triazol; e het2 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser não substituído ou substituído, e quando substituído o anel é substituído por 1, 2 ou 3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C14 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila;contanto que het2 não seja piridila.[0075] In one embodiment, het1 represents a 5-membered heterocyclic ring system comprising 1, 2 or 3 (optionally 1 or 2) heteroatoms selected from N, O or S and being unsubstituted or substituted, and when substituted the system ring is replaced by 1, 2, or 3 independently selected groups at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl; as long as the 5-membered heterocyclic ring system of het1 does not represent pyrrole, pyrazole, imidazole and triazole; and het2 is a 5- or 6-membered heterocyclic ring that can be unsubstituted or substituted, and when substituted the ring is substituted by 1, 2 or 3 groups selected from: halo, C1-4 alkyl, C14 haloalkyl, -ORA1, - NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl; as long as het2 is not pyridyl.
[0076] Het1 pode representar um substituído ou não substituído: grupo heteroarila de 5 membros compreendendo 1, 2 ou 3 (opcionalmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de N, O ou S.[0076] Het1 can represent a substituted or unsubstituted: 5-membered heteroaryl group comprising 1, 2 or 3 (optionally 1 or 2) heteroatoms selected from N, O or S.
[0077] Het1 pode representar um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, tiofeno, furano, triazol, oxadiazol e tiadiazol.[0077] Het1 can represent a selected group of unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, thiophene, furan, triazole, oxadiazole and thiadiazole.
[0078] Het1 pode representar um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, e triazol.[0078] Het1 can represent a selected group of unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, and triazole.
[0079] Het1 pode representar um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, tiofeno, furano, oxadiazol e tiadiazol.[0079] Het1 can represent a selected group of unsubstituted or substituted: oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, thiophene, furan, oxadiazole and thiadiazole.
[0080] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído: imidazol, pirazol ou tiofeno.[0080] Optionally, het1 represents an unsubstituted or substituted: imidazole, pyrazole or thiophene.
[0081] Het1 tem uma ligação a het2 e a -(CR1R2)mC(O)NR3- e het2 e - (CR1R2)mC(O)NR3- são ligados a átomos não adjacentes de het1. Em uma modalidade, het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- são ligados a átomos de het1 e os átomos têm pelo menos um átomo entre eles. Por exemplo, em uma modalidade, het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- têm um 1,3 relações sobre het1. Het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- podem não ter um 1,2 relações sobre het1.[0081] Het1 is bonded to het2 and -(CR1R2)mC(O)NR3- and het2 and - (CR1R2)mC(O)NR3- are bonded to non-adjacent atoms of het1. In one embodiment, het2 and -(CR1R2)mC(O)NR3- are bonded to het1 atoms and the atoms have at least one atom between them. For example, in one embodiment, het2 and -(CR1R2)mC(O)NR3- have a 1.3 ratio over het1. Het2 and -(CR1R2)mC(O)NR3- may not have a 1.2 relationship over het1.
[0082] Em uma modalidade, het2 e -(CR1R2)mC(O)NR3- podem ser substituídos sobre het1 em posições de anel selecionados de: 1,3; 2,4; 3,5; 1,4 e 2,5.[0082] In one embodiment, het2 and -(CR1R2)mC(O)NR3- can be substituted on het1 in ring positions selected from: 1,3; 2.4; 3.5; 1.4 and 2.5.
[0083] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com fórmula (III):em que X1 e X2 são selecionados de CR6 e N; e R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA2, - NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, e C3-6 cicloalquila.[0083] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formula (III): where X1 and X2 are selected from CR6 and N; and R5 and R6 are, at each occurrence, independently selected from: H, halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, and C3-6 cycloalkyl.
[0084] Preferivelmente, um de X1 e X2 é CR6 e o outro é N. Em uma modalidade, X1 é CR6 e X2 é N. Preferivelmente, X1 é N e X2 é CR6.[0084] Preferably, one of X1 and X2 is CR6 and the other is N. In one embodiment, X1 is CR6 and X2 is N. Preferably, X1 is N and X2 is CR6.
[0085] Em uma modalidade, R5 e R6 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados de: H ou C1-4 alquila (preferivelmente metila). Portanto, X1 pode ser CH ou CMe e X2 é N, ou X1 é N e X2 é CH ou CMe. Em modalidades, X1 é CH, X2 é N, e R5 é H; ou X1 é CMe, X2 é N, e R5 é H; X1 é CH, X2 é N, e R5 é Me; ou X1 é CMe, X2 é N, e R5 é Me; ou X1 é N e X2 é CH, e R5 é H; ou X1 é N e X2 é CMe, e R5 é H; ou X1 é N e X2 é CH, e R5 é Me; orX1 é N e X2 é CMe, e R5 é Me.[0085] In one embodiment, R5 and R6 are, in each occurrence, independently selected from: H or C1-4 alkyl (preferably methyl). Therefore, X1 can be CH or CMe and X2 is N, or X1 is N and X2 is CH or CMe. In embodiments, X1 is CH, X2 is N, and R5 is H; or X1 is CMe, X2 is N, and R5 is H; X1 is CH, X2 is N, and R5 is Me; or X1 is CMe, X2 is N, and R5 is Me; or X1 is N and X2 is CH, and R5 is H; or X1 is N and X2 is CMe, and R5 is H; or X1 is N and X2 is CH, and R5 is Me; orX1 is N and X2 is CMe, and R5 is Me.
[0086] Preferivelmente, X1 é N e X2 é CH, e R5 é Me.[0086] Preferably, X1 is N and X2 is CH, and R5 is Me.
[0087] Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1, 2, ou 3 grupos (preferivelmente 1 ou 2) selecionados de: halo, C1-4 alquila, C14 haloalquila, -ORA2, -NRA2RB2 e -CN. Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos selecionados de: cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2 e -CN. Preferivelmente, Het1 pode ser não substituído ou substituído por 1 ou 2 grupos metila.[0087] Het1 can be unsubstituted or substituted by 1, 2, or 3 groups (preferably 1 or 2) selected from: halo, C1-4 alkyl, C14 haloalkyl, -ORA2, -NRA2RB2 and -CN. Het1 can be unsubstituted or substituted by 1 or 2 groups selected from: chlorine, fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2 and -CN . Preferably, Het1 may be unsubstituted or substituted by 1 or 2 methyl groups.
[0088] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com fórmula (IIIa):em que R7 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, - NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, - C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila, e o é 0, 1, 2 ou 3 (opcionalmente 0, 1 ou 2, preferivelmente 0 ou 1).[0088] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formula (IIIa): where R7 is, at each occurrence, independently selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1 , -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, - C(O)RA1, -C(O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl, and o is 0, 1, 2 or 3 (optionally 0, 1 or 2, preferably 0 or 1).
[0089] Em uma modalidade, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com fórmula (IIIb): R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, - SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila. R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 e C3-6 cicloalquila. Preferivelmente, R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, -ORA1, e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila. R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA1, -NRA1RB1, -CN e C3-6 cicloalquila. Preferivelmente, R7 pode ser independentemente selecionado de: halo, C1-4 alquila, -ORA1, e C1-4 haloalquila, em que RA1 é H, metila, ou trifluorometila.[0089] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formula (IIIb): R7 can be independently selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C (O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl. R7 can be independently selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 and C3-6 cycloalkyl. Preferably, R7 can be independently selected from: halo, C1-4 alkyl, -ORA1, and C1-4 haloalkyl, where RA1 is H, methyl, or trifluoromethyl. R7 can be independently selected from: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA1, -NRA1RB1, -CN and C3-6 cycloalkyl. Preferably, R7 can be independently selected from: halo, C1-4 alkyl, -ORA1, and C1-4 haloalkyl, where RA1 is H, methyl, or trifluoromethyl.
[0090] Em uma modalidade preferida, R7 pode ser independentemente selecionado de: flúor, cloro, metila, etila, isopropila, difluormetila, trifluorometila, trifluoroetila, ciclopentila, ciclopropila, - NH2, -NMe2, -CN, -C(O)OtBu, -OMe e -OCF3.[0090] In a preferred embodiment, R7 can be independently selected from: fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyclopentyl, cyclopropyl, -NH2, -NMe2, -CN, -C(O)OtBu , -OMe and -OCF3.
[0091] Em uma modalidade particularmente preferida, R7 pode ser independentemente selecionado de: flúor, metila, trifluorometila e -CN.[0091] In a particularly preferred embodiment, R7 can be independently selected from: fluorine, methyl, trifluoromethyl and -CN.
[0092] Em uma modalidade particular preferida, R7 pode ser independentemente selecionado de: flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, e -OCF3.[0092] In a particular preferred embodiment, R7 can be independently selected from: fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, and -OCF3.
[0093] Em uma modalidade, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído; e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.[0093] In one embodiment, het1 represents a selected group of unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, triazole, oxadiazole, and thiadiazole; het2 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted; and het3 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms.
[0094] Em uma modalidade, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído, (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, aromático, saturado ou insaturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos ou um anel fenila que são não substituídos ou substituídos.[0094] In one embodiment, het1 represents a selected group of unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, triazole, oxadiazole, and thiadiazole; het2 is represented by a 5- or 6-membered heterocycloalkenyl or heteroaryl ring that is unsubstituted or substituted, (optionally wherein het2 is not represented by pyridine) and het3 is represented by a 5- or 6-membered heterocyclic ring, aromatic, saturated or unsaturated comprising 1 or 2 heteroatoms or a phenyl ring that are unsubstituted or substituted.
[0095] Em uma modalidade, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra- hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; het2 é representado por piridina não substituída ou substituída; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina,dioxano, morfolina e tiomorfolina.[0095] In one embodiment, het1 represents a selected group of unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, triazole, oxadiazole, and thiadiazole; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine , oxatian and ditian; het2 is represented by unsubstituted or substituted pyridine; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine.
[0096] Em uma modalidade, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, pirano, tetra- hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirano e di- hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.[0096] In one embodiment, het1 represents a selected group of unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, triazole, oxadiazole, and thiadiazole; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, thiazole, isothiazole, triazole, oxazole, isoxazole, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyran, tetrahydropyran, di -hydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine, oxathian and dithiane (optionally pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine.
[0097] Opcionalmente, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.[0097] Optionally, het1 represents a selected group of unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, triazole, oxadiazole, and thiadiazole; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine and morpholine; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine and piperazine.
[0098] Opcionalmente, het1 representa um grupo selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, e tiadiazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.[0098] Optionally, het1 represents a selected group of unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, triazole, oxadiazole, and thiadiazole; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran (optionally pyridine, pyrazole, tetra- hydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine.
[0099] Em uma modalidade, m é 1 ou 2. Em uma modalidade preferida m é 1.[0099] In one embodiment, m is 1 or 2. In a preferred embodiment m is 1.
[00100] Em uma modalidade, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com fórmula (IV): [00100] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formula (IV):
[00101] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (IVa) ou (IVb): [00101] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formulas (IVa) or (IVb):
[00102] Em uma modalidade, o composto de acordo com a fórmula (I) é um composto de acordo com a fórmula (V): [00102] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formula (V):
[00103] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com as fórmulas (Va) e (Vb): [00103] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formulas (Va) and (Vb):
[00104] Em uma modalidade, o composto de acordo com a formula (I) é um composto de acordo com a fórmula (Vc): [00104] In one embodiment, the compound according to formula (I) is a compound according to formula (Vc):
[00105] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído, e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.[00105] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted pyrazole or X1 is CR6 and X2 is N; het2 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted, and het3 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms.
[00106] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.[00106] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted pyrazole or X1 is CR6 and X2 is N; het2 is represented by a 5- or 6-membered heterocycloalkenyl or heteroaryl ring that is unsubstituted or substituted (optionally wherein het2 is not represented by pyridine) and het3 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms.
[00107] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.[00107] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted pyrazole or X1 is CR6 and X2 is N; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine , oxatian and ditian; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine.
[00108] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.[00108] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted pyrazole or X1 is CR6 and X2 is N; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran (optionally pyridine, pyrazole, tetra- hydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine.
[00109] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.[00109] Optionally, het1 represents an unsubstituted or substituted pyrazole or X1 is CR6 and X2 is N; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine and morpholine; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine and piperazine.
[00110] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído pirazol ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.[00110] Optionally, het1 represents an unsubstituted or substituted pyrazole or X1 is CR6 and X2 is N; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran (optionally pyridine, pyrazole, tetra- hydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine.
[00111] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol ou X1 é N e X2 é CR6; het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído, e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.[00111] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted imidazole or X1 is N and X2 is CR6; het2 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted, and het3 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms.
[00112] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol ou X1 é N e X2 é CR6; het2 é representado por um anel hetero-cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.[00112] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted imidazole or X1 is N and X2 is CR6; het2 is represented by a 5- or 6-membered heterocycloalkenyl or heteroaryl ring that is unsubstituted or substituted (optionally wherein het2 is not represented by pyridine) and het3 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms.
[00113] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol ou X1 é N e X2 é CR6; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di- hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.[00113] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted imidazole or X1 is N and X2 is CR6; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine , oxatian and ditian; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine.
[00114] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol e ou X1 é N e X2 é CR6; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.[00114] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted imidazole and either X1 is N and X2 is CR6; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran (optionally pyridine, pyrazole, tetra- hydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine.
[00115] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra- hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídas ou substituídas: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.[00115] Optionally, het1 represents an unsubstituted or substituted imidazole; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine and morpholine; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine and piperazine.
[00116] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído imidazol e ou X1 é CR6 e X2 é N; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra- hidropiridina, tetra-hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra-hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.[00116] Optionally, het1 represents an unsubstituted or substituted imidazole and either X1 is CR6 and X2 is N; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran (optionally pyridine, pyrazole, tetra- hydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine.
[00117] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído, e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.[00117] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted thiophene; het2 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted, and het3 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms.
[00118] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel hetero- cicloalquenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é não substituído ou substituído (opcionalmente em que het2 não é representado por piridina) e het3 é representado por um anel heterocíclico aromático, saturado ou insaturado de 6 membros que é não substituído ou substituído e compreende 2 heteroátomos.[00118] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted thiophene; het2 is represented by a 5- or 6-membered heterocycloalkenyl or heteroaryl ring that is unsubstituted or substituted (optionally wherein het2 is not represented by pyridine) and het3 is represented by a 6-membered aromatic, saturated or unsaturated heterocyclic ring that is unsubstituted or substituted and comprises 2 heteroatoms.
[00119] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano e ditiano; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.[00119] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted thiophene; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxazine, dioxin, dioxane, thiazine , oxatian and ditian; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine.
[00120] Em uma modalidade, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra- hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra- hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina e tiomorfolina.[00120] In one embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted thiophene; represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran (optionally pyridine, pyrazole, tetrahydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine, piperazine, dioxin, dioxane, morpholine and thiomorpholine.
[00121] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, tetra-hidropirano, di-hidropirano, piperidina, piperazina e morfolina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, pirazina, piridazina e piperazina.[00121] Optionally, het1 represents an unsubstituted or substituted thiophene; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, tetrahydropyran, dihydropyran, piperidine, piperazine and morpholine; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, pyrazine, pyridazine and piperazine.
[00122] Opcionalmente, het1 representa um não substituído ou substituído tiofeno; het2 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetra-hidropiridina, tetra- hidropirano e di-hidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetra- hidropirano e di-hidropirano); e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: fenila, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, di-hidropirano, e piperazina.[00122] Optionally, het1 represents an unsubstituted or substituted thiophene; het2 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, isoxazole, tetrahydropyridine, tetrahydropyran and dihydropyran (optionally pyridine, pyrazole, tetra- hydropyran and dihydropyran); and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: phenyl, pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, and piperazine.
[00123] Em uma modalidade preferida, het1 representa um não substituído ou substituído: imidazol, pirazol ou tiofeno; het2 é representado por um não substituído ou substituído piridina; e het3 é representado por um anel selecionado de não substituídos ou substituídos: pirimidina, e pirazina.[00123] In a preferred embodiment, het1 represents an unsubstituted or substituted: imidazole, pyrazole or thiophene; het2 is represented by an unsubstituted or substituted pyridine; and het3 is represented by a ring selected from unsubstituted or substituted: pyrimidine, and pyrazine.
[00124] R1 e R2 podem ser independentemente selecionados em cada ocorrência de: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -ORA3 e - NRA3RB3. R1 e R2 podem ser independentemente selecionados em cada ocorrência de: H, cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, - OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, e -NMe2. Preferivelmente, R1 e R2 são H.[00124] R1 and R2 can be independently selected at each occurrence of: H, halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -ORA3 and - NRA3RB3. R1 and R2 can be independently selected at each occurrence of: H, chlorine, fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, and -NMe2. Preferably, R1 and R2 are H.
[00125] Em uma modalidade, m é 1 e R1 e R2 são H. Em uma modalidade alternativa, m é 2 e R1 e R2 são H. Em uma modalidade alternativa, m é 1 e R1 é Me, R2 é H.[00125] In one embodiment, m is 1 and R1 and R2 are H. In an alternative embodiment, m is 2 and R1 and R2 are H. In an alternative embodiment, m is 1 and R1 is Me, R2 is H.
[00126] R3 é opcionalmente H ou metila.[00126] R3 is optionally H or methyl.
[00127] R4 é opcionalmente selecionado em cada ocorrência de: halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, -CN, -ORA4 e -NRA4RB4. R4 pode ser independentemente selecionado em cada ocorrência de: H, cloro, flúor, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, e -NMe2.[00127] R4 is optionally selected at each occurrence of: halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, -CN, -ORA4 and -NRA4RB4. R4 can be independently selected at each occurrence of: H, chlorine, fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, and -NMe2.
[00128] RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 e RB4 são em cada ocorrência independentemente selecionados de: H, metila, etila e - OCF3.[00128] RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 and RB4 are in each occurrence independently selected from: H, methyl, ethyl and - OCF3.
[00129] Em uma modalidade preferida n é 0.[00129] In a preferred embodiment n is 0.
[00130] Em uma modalidade preferida, os compostos da invenção são selecionados de compostos de fórmulas (IIa), (IIIb), (IVa), (Va) ou (Vc).[00130] In a preferred embodiment, the compounds of the invention are selected from compounds of formulas (IIa), (IIIb), (IVa), (Va) or (Vc).
[00131] A invenção também fornece sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção. Conseqüentemente, são fornecidos compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[00131] The invention also provides pharmaceutically acceptable salts of compounds of the invention. Accordingly, compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are provided.
[00132] O composto de acordo com a invenção pode ser selecionado de um grupo consistindo em: [00132] The compound according to the invention can be selected from a group consisting of:
[00133] O composto de acordo com a invenção pode também ser selecionado de um grupo consistindo em: [00133] The compound according to the invention can also be selected from a group consisting of:
[00134] Em uma modalidade os compostos da invenção não são [00134] In one embodiment the compounds of the invention are not
[00135] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso como um medicamento.[00135] According to another aspect, the present invention provides a compound of the present invention for use as a medicament.
[00136] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.[00136] According to another aspect, the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
[00137] Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser um produto de combinação compreendendo um agente farmaceuticamente ativo adicional. O agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser um agente antitumor descrito abaixo.[00137] In one embodiment, the pharmaceutical composition may be a combination product comprising an additional pharmaceutically active agent. The additional pharmaceutically active agent may be an antitumor agent described below.
[00138] De acordo com outro aspecto, é fornecido um composto da presente invenção para uso na modulação de sinalização de Wnt. Opcionalmente, a sinalização de Wnt é modulada pela inibição de porco-espinho (Porcn). Modulação de sinalização de Wnt pode incluir inibição de sinalização parácrina nos tumores envolvendo tecidos e sinalização de autócrina e parácrina em células de câncer.[00138] According to another aspect, a compound of the present invention is provided for use in modulating Wnt signaling. Optionally, Wnt signaling is modulated by porcupine (Porcn) inhibition. Modulation of Wnt signaling may include inhibition of paracrine signaling in tumor-involving tissues and autocrine and paracrine signaling in cancer cells.
[00139] De acordo com outro aspecto, é fornecido um composto da presente invenção para uso no tratamento de uma condição que pode ser modulada por inibição de Porcn usando um composto da presente invenção. Um composto de fórmula (I) pode ser para uso no tratamento de uma condição tratável pela inibição de Porcn.[00139] According to another aspect, a compound of the present invention is provided for use in treating a condition that can be modulated by Porcn inhibition using a compound of the present invention. A compound of formula (I) may be for use in treating a condition treatable by Porcn inhibition.
[00140] A inibição de Porcn é relevante para o tratamento de muitas diferentes doenças associadas com sinalização de Wnt aumentada. Em modalidades, a condição tratável pela inibição de Porcn pode ser selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia. Específicos cânceres, sarcomas, melanomas, cânceres de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma e leucemia tratáveis pela modulação de sinalização de Wnt ou a inibição de Porcn podem ser selecionados de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de célula não pequena, tumor cerebral, câncer de próstata de hormônio refratário, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer da cabeça e pescoço.[00140] Porcn inhibition is relevant for the treatment of many different diseases associated with increased Wnt signaling. In embodiments, the condition treatable by Porcn inhibition can be selected from: cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, and leukemia. Specific cancers, sarcomas, melanomas, skin cancers, hematological tumors, lymphoma, carcinoma and leukemia treatable by modulation of Wnt signaling or inhibition of Porcn can be selected from: esophageal squamous cell carcinoma, gastric cancer, glioblastomas, astrocytomas; retinoblastoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, Wilm's tumor, basal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, brain tumor, hormone refractory prostate cancer, prostate cancer, metastatic breast cancer, breast cancer breast, metastatic pancreatic cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, and head and neck cancer.
[00141] Inibição de Porcn é também relevante para o tratamento de uma condição tratável pela inibição de secreção de ligante Wnt selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.[00141] Porcn inhibition is also relevant for the treatment of a condition treatable by inhibition of Wnt ligand secretion selected from: skin fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal interstitial fibrosis, hepatic fibrosis, proteinuria, renal graft rejection, osteoarthritis, Parkinson's disease, cystoid macular edema, cystoid macular edema associated with uveitis, retinopathy, diabetic retinopathy and retinopathy of prematurity.
[00142] A invenção contempla métodos de tratar as condições mencionadas acima e contempla compostos da invenção para uso em um método de tratamento das condições mencionadas acima.[00142] The invention contemplates methods of treating the conditions mentioned above and contemplates compounds of the invention for use in a method of treating the conditions mentioned above.
[00143] Em um aspecto da invenção, um composto da invenção pode ser para uso no tratamento de uma condição selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia. Específicos cânceres, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia que podem ser tratados pelo composto da invenção podem ser selecionados de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de célula não pequena, tumor cerebral, câncer de próstata de hormônio refratário, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer da cabeça e pescoço.[00143] In one aspect of the invention, a compound of the invention may be for use in treating a condition selected from: cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, and leukemia. Specific cancers, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, and leukemia that can be treated by the compound of the invention can be selected from: esophageal squamous cell carcinoma, gastric cancer, glioblastomas, astrocytomas; retinoblastoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, Wilm's tumor, basal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, brain tumor, hormone refractory prostate cancer, prostate cancer, metastatic breast cancer, breast cancer breast, metastatic pancreatic cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, and head and neck cancer.
[00144] O composto da invenção também pode ser para uso no tratamento de uma condição selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.[00144] The compound of the invention may also be for use in the treatment of a condition selected from: skin fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal interstitial fibrosis, liver fibrosis, proteinuria, renal graft rejection, osteoarthritis, Parkinson's disease, macular edema cystoid, cystoid macular edema associated with uveitis, retinopathy, diabetic retinopathy and retinopathy of prematurity.
[00145] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição que é modulada por sinalização de Wnt, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica de um composto da invenção, a um paciente em necessidae do mesmo. Em uma modalidade da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição que é modulada por Porcn.[00145] In one aspect of the invention, there is provided a method of treating a condition that is modulated by Wnt signaling, wherein the method comprises administering a therapeutic amount of a compound of the invention to a patient in need thereof. In one embodiment of the invention, there is provided a method of treating a condition that is modulated by Porcn.
[00146] O método de tratamento pode ser um método de tratar uma condição tratável pela modulação de sinalização de Wnt ou Porcn. Estas condições são descritas acima em relação às condições tratáveis pela inibição de Porcn.[00146] The treatment method may be a method of treating a condition treatable by modulating Wnt or Porcn signaling. These conditions are described above in relation to conditions treatable by Porcn inhibition.
[00147] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma condição selecionada de: câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia, em que o método compreende administrar uma quantidade terapêutica de um composto da invenção, a um paciente em necessidade do mesmo. Específicos cânceres, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, e leucemia que podem ser tratados pelo método de tratamento podem ser selecionados de: carcinoma de célula escamosa esofágica, câncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomissarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de célula basal, câncer de pulmão de célula não pequena, tumor cerebral, câncer de próstata de hormônio refratário, câncer de próstata, câncer de mama metastático, câncer de mama, câncer pancreático metastático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço e câncer da cabeça e pescoço.[00147] In one aspect of the invention, there is provided a method of treating a condition selected from: cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, and leukemia, wherein the method comprises administering a therapeutic amount of a compound of the invention, to a patient in need thereof. Specific cancers, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, and leukemia that can be treated by the treatment method can be selected from: esophageal squamous cell carcinoma, gastric cancer, glioblastomas, astrocytomas; retinoblastoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, rhabdomyosarcoma, Wilm's tumor, basal cell carcinoma, non-small cell lung cancer, brain tumor, hormone refractory prostate cancer, prostate cancer, metastatic breast cancer, breast cancer breast, metastatic pancreatic cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, and head and neck cancer.
[00148] O método de tratamento também pode ser o tratamento de uma condição selecionada de: fibrose de pele, fibrose pulmonar idiopática, fibrose intersticial renal, fibrose hepática, proteinúria, rejeição do enxerto renal, osteoartrite, doença de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide associado com uveíte, retinopatia, retinopatia diabética e retinopatia de prematuridade.[00148] The treatment method may also be the treatment of a condition selected from: skin fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal interstitial fibrosis, liver fibrosis, proteinuria, renal graft rejection, osteoarthritis, Parkinson's disease, cystoid macular edema, cystoid macular edema associated with uveitis, retinopathy, diabetic retinopathy and retinopathy of prematurity.
[00149] Em um aspecto da invenção, é fornecido um uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição que é modulada por Porcn. A condição pode ser qualquer das condições mencionadas acima.[00149] In one aspect of the invention, there is provided a use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for treating a condition that is modulated by Porcn. The condition can be any of the conditions mentioned above.
[00150] Sinalização de Wnt aberrante pode ser associada com uma condição selecionada de: câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC); leucemia linfócitica crônica (CLL); câncer gástrico; carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço (HNSCC); câncer colorretal; câncer de ovário; carcinoma de célula basal (BCC); câncer de mama; câncer de bexiga; mesotelioma colorretal; câncer de próstata; câncer de pulmão de célula não pequena; câncer de pulmão; osteosarcoma; superexpressão de Frz; foram associados com cânceres tais como próstata; colorretal; câncer de ovário; gástrico; superexpressão de componentes de série de reação de sinalização de Wnt, tal como, dishevelled; câncer de próstata; câncer de mama; mesotelioma; cervical; superexpressão de Frat-1; câncer pancreático; câncer de esôfago; câncer cervical; câncer de mama; e câncer gástrico; perda de função de axina (LOF); câncer hepatocelular; meduloblastoma; câncer gástrico; câncer colorretal; carcinoide intestinal; câncer de ovário; adenocarcinoma pulmonar; câncer endométrico; hepatocelular; hepatoblastoma; meduloblastoma; câncer pancreático; câncer de tireoide; câncer de próstata; melanoma; pilomatricoma; tumor de Wilms; pancreatoblastomas; lipossarcomas; angiofibromas nasofaríngeos juvenis; desmoide; sarcoma sinovial; melanoma; leucemia; mieloma múltiplo; tumores cerebrais, tais como, gliomas, astrocitomas, meningiomas, schwannomas, tumores da hipófise, tumors neuroectodérmicos primitivos (PNET), meduloblastomas, craniofaringioma, tumores da região pineal, e neurofibromatoses não cancerosas;[00150] Aberrant Wnt signaling may be associated with a selected condition of: non-small cell lung cancer (NSCLC); chronic lymphocytic leukemia (CLL); gastric cancer; head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC); colorectal cancer; Ovary cancer; basal cell carcinoma (BCC); breast cancer; bladder cancer; colorectal mesothelioma; prostate cancer; non-small cell lung cancer; lung cancer; osteosarcoma; Frz overexpression; have been associated with cancers such as prostate; colorectal; Ovary cancer; gastric; overexpression of Wnt signaling reaction series components, such as, disheveled; prostate cancer; breast cancer; mesothelioma; cervical; Frat-1 overexpression; pancreatic cancer; esophageal cancer; cervical cancer; breast cancer; and gastric cancer; loss of axin function (LOF); hepatocellular cancer; medulloblastoma; gastric cancer; colorectal cancer; intestinal carcinoid; Ovary cancer; lung adenocarcinoma; endometrial cancer; hepatocellular; hepatoblastoma; medulloblastoma; pancreatic cancer; thyroid cancer; prostate cancer; melanoma; pilomatricoma; Wilms tumor; pancreatoblastomas; liposarcomas; juvenile nasopharyngeal angiofibromas; desmoid; synovial sarcoma; melanoma; leukemia; multiple myeloma; brain tumors, such as gliomas, astrocytomas, meningiomas, schwannomas, pituitary tumors, primitive neuroectodermal tumors (PNET), medulloblastomas, craniopharyngioma, tumors of the pineal region, and non-cancerous neurofibromatoses;
[00151] Inibição de sinalização de Wnt com os antagonistas de Wnt da presente invenção pode ser terapêutica no tratamento de distúrbios resultando de hematopoiéticas disfuncionais, tais como, leucemias e vários cânceres relacionados a sangue, tais como, linfoide crônico agudo e leucemias mieloides, síndrome mielodisplásica e distúrbios mieloproliferativos. Estes incluem mieloma, linfoma (por exemplo, Hodgkin e não Hodgkin), anemia não progressiva e crônica, deficiências de célula de sangue sintomática e progressiva, policitemia vera, trombocitemia primária ou essencial, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), linfomas de célula do manto, linfoma de célula T cutânea, e macroglobinemia Waldenstrom.[00151] Inhibition of Wnt signaling with the Wnt antagonists of the present invention can be therapeutic in the treatment of disorders resulting from dysfunctional hematopoietic disorders, such as leukemias and various blood-related cancers, such as acute chronic lymphoid and myeloid leukemias, syndrome myelodysplastic disease and myeloproliferative disorders. These include myeloma, lymphoma (e.g., Hodgkin's and non-Hodgkin's), non-progressive and chronic anemia, symptomatic and progressive blood cell deficiencies, polycythemia vera, primary or essential thrombocythemia, idiopathic myelofibrosis, chronic myelomonocytic leukemia (CMML), lymphomas of mantle cell, cutaneous T-cell lymphoma, and Waldenstrom macroglobinemia.
[00152] Outros distúrbios associados com sinalização de Wnt aberrante incluem, porém não são limitados a, osteoporose, osteoartrite, doença renal policística, diabetes, esquizofrenia, doença vascular, doença cardíaca, doenças proliferativas não oncogênicas, e doenças neurodegenerativas, tal como, doença de Alzheimer.[00152] Other disorders associated with aberrant Wnt signaling include, but are not limited to, osteoporosis, osteoarthritis, polycystic kidney disease, diabetes, schizophrenia, vascular disease, heart disease, non-oncogenic proliferative diseases, and neurodegenerative diseases, such as, of Alzheimer's.
[00153] Sinalização de Wnt aberrante pode ser associada com um câncer selecionado de: cérebro; pulmão; cólon; epidermoide; célula escamosa; bexiga; gástrico; pancreático; mama; cabeça e pescoço; renal; rim; fígado; ovário; próstata; uterino; esôfago; testicular; ginecológico; tireoide; melanoma; leucemia mieloide aguda; leucemia mieloide crônica; sarcoma de Kapose MCL;[00153] Aberrant Wnt signaling may be associated with a cancer selected from: brain; lung; colon; epidermoid; squamous cell; bladder; gastric; pancreatic; breast; head and neck; renal; kidney; liver; ovary; prostate; uterine; esophagus; testicular; gynecological; thyroid; melanoma; acute myeloid leukemia; chronic myeloid leukemia; Kapose sarcoma MCL;
[00154] Sinalização de Wnt aberrante pode ser associada com uma doença inflamatória selecionada de: esclerose múltipla; artrite reumatoide; lúpus sistêmico; doença inflamatória intestinal; osteoartrite; Alzheimer.[00154] Aberrant Wnt signaling may be associated with an inflammatory disease selected from: multiple sclerosis; rheumatoid arthritis; systemic lupus; inflammatory bowel disease; osteoarthritis; Alzheimer's.
[00155] Fornecidas abaixo são definições de termos usados neste pedido. Qualquer termo não definido aqui assume o significado normal como a pessoa versada entenderia o termo.[00155] Provided below are definitions of terms used in this application. Any term not defined here assumes the normal meaning as the skilled person would understand the term.
[00156] O termo "halo" refere-se a um dos halogênios, grupo 17 da tabela periódica. Em particular, o termo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Preferivelmente, o termo refere-se a flúor ou cloro.[00156] The term "halo" refers to one of the halogens, group 17 of the periodic table. In particular, the term refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferably, the term refers to fluorine or chlorine.
[00157] O termo "C1-4 alquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc- butila, n-pentila e n-hexila. Os grupos alquileno podem da mesma forma ser lineares ou ramificados e podem ter dois lugares de ligação ao restante da molécula. Além disso, um grupo alquileno pode, por exemplo, corresponder a um daqueles grupos alquila listados neste parágrafo. Os grupos alquila e alquileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Possíveis substituintes são descritos abaixo. Substituintes para o grupo alquila podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C1-6 alcóxi.[00157] The term "C1-4 alkyl" refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. Alkylene groups can also be linear or branched and can have two attachment sites to the rest of the molecule. Furthermore, an alkylene group may, for example, correspond to one of those alkyl groups listed in this paragraph. The alkyl and alkylene groups may be unsubstituted or substituted by one or more substituents. Possible substituents are described below. Substituents for the alkyl group can be halogen, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine, OH, C1-6 alkoxy.
[00158] O termo "C1-4 alcóxi" refere-se a um grupo alquila que é ligado a uma molécula por meio de oxigênio. Isto inclui porções onde a parte alquila pode ser linear ou ramificada e pode conter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Portanto, o grupo alcóxi pode ser metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi. A parte alquila do grupo alcóxi pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes. Possíveis substituintes são descritos abaixo. Substituintes para o grupo alquila podem ser halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, OH, C1-6 alcóxi.[00158] The term "C1-4 alkoxy" refers to an alkyl group that is attached to a molecule through oxygen. This includes portions where the alkyl moiety may be linear or branched and may contain 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, e.g., methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec. -butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. Therefore, the alkoxy group can be methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. The alkyl part of the alkoxy group may be unsubstituted or substituted by one or more substituents. Possible substituents are described below. Substituents for the alkyl group can be halogen, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine, OH, C1-6 alkoxy.
[00159] O termo "C1-4 haloalquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto substituída com pelo menos um átomo de halogênio independentemente escolhido em cada ocorrência, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo. O átomo de halogênio pode estar presente em qualquer posição sobre a cadeia hidrocarboneto. Por exemplo, C1- 4haloalquila pode referir-se a clorometila, flourometila, trifluorometila, cloroetila, por exemplo, 1-clorometila e 2-cloroetila, tricloroetila, por exemplo, 1,2,2-tricloroetila, 2,2,2-tricloroetila, fluoroetila, por exemplo, 1-fluorometila e 2-fluoroetila, trifluoroetila, por exemplo, 1,2,2- trifluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, cloropropila, tricloropropila, fluoropropila, trifluoropropila.[00159] The term "C1-4 haloalkyl" refers to a hydrocarbon chain substituted with at least one independently chosen halogen atom in each occurrence, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine. The halogen atom can be present in any position on the hydrocarbon chain. For example, C1-4haloalkyl may refer to chloromethyl, flouromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl, e.g. 1-chloromethyl and 2-chloroethyl, trichloroethyl, e.g. 1,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl , fluoroethyl, for example, 1-fluoromethyl and 2-fluoroethyl, trifluoroethyl, for example, 1,2,2-trifluoroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl, chloropropyl, trichloropropyl, fluoropropyl, trifluoropropyl.
[00160] O termo "C2-6 alquenila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação dupla e tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A(s) ligação(ões) dupla(s) pode(m) estar presente(s) como o isômero E ou Z. A ligação dupla pode ser em qualquer posição possível da cadeia hidrocarboneto. Por exemplo, o "C2-6 alquenila" pode ser etenila, propenila, butenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila e hexadienila.[00160] The term "C2-6 alkenyl" refers to a branched or linear hydrocarbon chain containing at least one double bond and having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. The double bond(s) can be present as the E or Z isomer. The double bond can be at any possible position in the hydrocarbon chain. For example, "C2-6 alkenyl" can be ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl and hexadienyl.
[00161] O termo "C2-6 alquinila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear contendo pelo menos uma ligação tripla e tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. A ligação tripla pode ser em qualquer posição possível da cadeia hidrocarboneto. Por exemplo, o "C2-6 alquinila" pode ser etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.[00161] The term "C2-6 alkynyl" refers to a branched or linear hydrocarbon chain containing at least one triple bond and having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. The triple bond can be at any possible position in the hydrocarbon chain. For example, "C2-6 alkynyl" can be ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexinyl.
[00162] O termo "C1-6 heteroalquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou linear contendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S posicionado entre qualquer carbono na cadeia ou em uma extremidade da cadeia. Por exemplo, a cadeia hidrocarboneto pode conter um ou dois heteroátomos. O C1-6 heteroalquila pode ser ligado ao resto da molécula através de um carbono ou um heteroátomo. Por exemplo, o "C1-6 heteroalquila" pode ser C1-6 N-alquila, C1-6 N,N-alquila, ou C1-6 O- alquila.[00162] The term "C1-6 heteroalkyl" refers to a branched or linear hydrocarbon chain containing 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms and at least one heteroatom selected from N, O and S positioned between any carbon in the chain or at one end of the chain. For example, the hydrocarbon chain may contain one or two heteroatoms. The C1-6 heteroalkyl can be linked to the rest of the molecule through a carbon or a heteroatom. For example, "C1-6 heteroalkyl" may be C1-6 N-alkyl, C1-6 N,N-alkyl, or C1-6 O-alkyl.
[00163] O termo "carbocíclico" refere-se a um carbono saturado ou insaturado contendo sistema de anel. Um sistema "carbocíclico" pode ser monocíclico ou um sistema de anel policíclico fundido, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma porção "carbocíclica" pode conter de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico e 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Carbocíclico" abrange porções cicloalquila, porções cicloalquenila, sistemas de anel arila e sistemas de anel fundidos incluindo uma porção aromática.[00163] The term "carbocyclic" refers to a saturated or unsaturated carbon containing ring system. A "carbocyclic" system may be a monocyclic or a fused polycyclic ring system, e.g., bicyclic or tricyclic. A "carbocyclic" moiety may contain from 3 to 14 carbon atoms, for example, 3 to 8 carbon atoms in a monocyclic system and 7 to 14 carbon atoms in a polycyclic system. "Carbocyclic" encompasses cycloalkyl moieties, cycloalkenyl moieties, aryl ring systems and fused ring systems including an aromatic moiety.
[00164] O termo "heterocíclico" refere-se a um sistema de anel saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S. Um sistema "heterocíclico" pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2. Um sistema "heterocíclico" pode ser monocíclico ou um sistema de anel policíclico fundido, por exemplo, bicíclico ou tricíclico. Uma porção "heterocíclica" pode conter de 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 átomos de carbono em um sistema monocíclico e 7 a 14 átomos de carbono em um sistema policíclico. "Heterocíclico" abrange porções hetero-cicloalquila, porções hetero-cicloalquenila e porções heteroaromáticas. Por exemplo, o grupo heterocíclico pode ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra- hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, e tetra-hidropirano.[00164] The term "heterocyclic" refers to a saturated or unsaturated ring system containing at least one heteroatom selected from N, O or S. A "heterocyclic" system may contain 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, e.g. , 1 or 2. A "heterocyclic" system may be a monocyclic or a fused polycyclic ring system, e.g., bicyclic or tricyclic. A "heterocyclic" moiety may contain from 3 to 14 carbon atoms, for example, 3 to 8 carbon atoms in a monocyclic system and 7 to 14 carbon atoms in a polycyclic system. "Heterocyclic" encompasses heterocycloalkyl moieties, heterocycloalkenyl moieties and heteroaromatic moieties. For example, the heterocyclic group may be: oxirane, aziridine, azetidine, oxetane, tetrahydrofuran, pyrrolidine, imidazolidine, succinimide, pyrazolidine, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, and tetrahydropyran.
[00165] O termo "C3-6 cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Por exemplo, o "C3-8 cicloalquila" pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.[00165] The term "C3-6 cycloalkyl" refers to a saturated hydrocarbon ring system containing 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms. For example, "C3-8 cycloalkyl" can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
[00166] O termo "C3-8 cicloalquenila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono que não é aromático. O anel pode conter mais do que uma ligação dupla contanto que o sistema de anel não seja aromático. Por exemplo, o "C3-8 cicloalquila" pode ser ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptenila, ciclo-heptadieno, ciclo-octenila e cicloatadienila.[00166] The term "C3-8 cycloalkenyl" refers to an unsaturated hydrocarbon ring system containing 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms that is non-aromatic. The ring may contain more than one double bond as long as the ring system is non-aromatic. For example, "C3-8 cycloalkyl" can be cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptenyl, cycloheptadiene, cyclooctenyl and cycloatadienyl.
[00167] O termo "C3-8 hetero-cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto saturado contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de N, O e S. Por exemplo, pode ser 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. O "C3-8 hetero-cicloalquila" pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. O "C3-8 hetero- cicloalquila" pode ter uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações ao resto da molécula: estas ligações podem ser através de qualquer dos átomos no anel. Por exemplo, o "C3-8 hetero-cicloalquila" pode ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetra-hidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, e tetra-hidropirano.[00167] The term "C3-8 hetero-cycloalkyl" refers to a saturated hydrocarbon ring system containing 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and at least one heteroatom in the ring selected from N, O and S. For example, it can be 1, 2 or 3 heteroatoms, optionally 1 or 2. The "C3-8 heterocycloalkyl" can be linked to the rest of the molecule through any carbon atom or heteroatom. The "C3-8 heterocycloalkyl" may have one or more, for example one or two, bonds to the rest of the molecule: these bonds may be through any of the atoms in the ring. For example, the "C3-8 heterocycloalkyl" may be oxirane, aziridine, azetidine, oxetane, tetrahydrofuran, pyrrolidine, imidazolidine, succinimide, pyrazolidine, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, and tetrahydropyran.
[00168] O termo "C3-8 hetero-cicloalquenila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto insaturado, que não é aromático, contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de N, O e S. Por exemplo, pode ser 1, 2 ou 3 heteroátomos, opcionalmente 1 ou 2. O "C3-8 hetero-cicloalquenila" pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ou heteroátomo. O "C3-8 hetero-cicloalquenila" pode ter uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações ao resto da molécula: estas ligações podem ser através de qualquer dos átomos no anel. Por exemplo, o "C3-8 hetero-cicloalquila" pode ser tetra-hidropiridina, di- hidropirano, di-hidrofurano, pirrolina.[00168] The term "C3-8 heterocycloalkenyl" refers to an unsaturated hydrocarbon ring system, which is non-aromatic, containing 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and at least one heteroatom on the ring selected from N, O and S. For example, it can be 1, 2 or 3 heteroatoms, optionally 1 or 2. The "C3-8 hetero-cycloalkenyl" can be linked to the rest of the molecule through any carbon atom or heteroatom. The "C3-8 heterocycloalkenyl" may have one or more, for example one or two, bonds to the rest of the molecule: these bonds may be through any of the atoms in the ring. For example, the "C3-8 heterocycloalkyl" may be tetrahydropyridine, dihydropyran, dihydrofuran, pyrroline.
[00169] O termo "aromático" quando aplicado a um substituinte como um todo significa um anel único ou sistema de anel policíclico com 4n + 2 elétrons em um sistema de conjugado π no anel ou sistema de anel onde todos os átomos contribuindo para o sistema de conjugado π estão no mesmo plano.[00169] The term "aromatic" when applied to a substituent as a whole means a single ring or polycyclic ring system with 4n + 2 electrons in a π-conjugate system in the ring or ring system where all atoms contributing to the system of conjugate π are in the same plane.
[00170] O termo "arila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático. O sistema de anel tem 4n +2 elétrons em um sistema de conjugado π em um anel onde todos os átomos contribuindo para o sistema de conjugado π estão no mesmo plano. Por exemplo, o "arila" pode ser fenila e naftila. O sistema arila em si pode ser substituído por outros grupos.[00170] The term "aryl" refers to an aromatic hydrocarbon ring system. The ring system has 4n +2 electrons in a π-conjugate system in a ring where all atoms contributing to the π-conjugate system are in the same plane. For example, the "aryl" can be phenyl and naphthyl. The aryl system itself can be replaced by other groups.
[00171] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático com pelo menos um heteroátomo em um anel único ou em um sistema de anel fundido, selecionados de O, N e S. O anel ou sistema de anel tem 4n +2 elétrons em um sistema de conjugado π onde todos os átomos contribuindo para o sistema de conjugado π estão no mesmo plano. Por exemplo, o "heteroarila" pode ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, benzimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.[00171] The term "heteroaryl" refers to an aromatic hydrocarbon ring system with at least one heteroatom in a single ring or in a fused ring system, selected from O, N and S. The ring or ring system has 4n +2 electrons in a π-conjugate system where all atoms contributing to the π-conjugate system are in the same plane. For example, the "heteroaryl" may be imidazole, thiene, furan, thianthrene, pyrrole, benzimidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine and indole.
[00172] O termo "alcarila" refere-se a um grupo arila, como definido acima, ligado a um C1-4 alquila, onde o grupo C1-4 alquila fornece ligação ao restante da molécula.[00172] The term "alkaryl" refers to an aryl group, as defined above, attached to a C1-4 alkyl, where the C1-4 alkyl group provides linkage to the remainder of the molecule.
[00173] O termo "alquiheteroarila" refere-se a um grupo heteroarila, como definido acima, ligado a um C1-4 alquila, onde o grupo alquila fornece ligação ao restante da molécula.[00173] The term "alkyheteroaryl" refers to a heteroaryl group, as defined above, attached to a C1-4 alkyl, where the alkyl group provides linkage to the remainder of the molecule.
[00174] O termo "halogênio" aqui inclui referência a F, Cl, Br e I.Halogênio pode ser Cl. Halogênio pode ser F.[00174] The term "halogen" here includes reference to F, Cl, Br and I. Halogen can be Cl. Halogen can be F.
[00175] Uma ligação terminando em um ^"r" representa que a ligação é conectada a outro átomo que não é mostrado na estrutura. Uma ligação terminando dentro de uma estrutura cíclica e não terminando em um átomo da estrutura de anel representa que a ligação pode ser conectada a qualquer dos átomos na estrutura de anel onde seguiu por valência.[00175] A bond ending in a ^"r" represents that the bond is connected to another atom that is not shown in the structure. A bond terminating within a cyclic structure and not terminating in an atom of the ring structure represents that the bond can be connected to any of the atoms in the ring structure where it followed by valence.
[00176] Onde uma porção é substituída, ela pode ser substituída em qualquer ponto sobre a porção onde quimicamente possível e consistente com requerimentos de valência atômica. A porção pode ser substituída por um ou mais substituintes, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes; opcionalmente, existem 1 ou 2 substituintes em um grupo. Onde existem dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. O(s) substituinte(s) pode(m) ser selecionado(s) de: OH, NHR, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acila, acilóxi, carbóxi, sulfo, sulfamoíla, carbamoíla, ciano, azo, nitro, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila ou alcarila. Onde o grupo a ser substituído é um grupo alquila, o substituinte pode ser = O. R pode ser selecionado de grupo H, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, benzila ou fenetila, por exemplo, R é H ou C1-3 alquila. Onde a porção é substituída com dois ou mais substituintes e dois dos substituintes são adjacentes, os substituintes adjacentes podem formar um C4-8 anel juntamente com os átomos da porção em que os substituintes são substituídos, em que o anel C4-8 é um anel hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou um anel hidrocarboneto saturado ou insaturado com 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos.[00176] Where a moiety is substituted, it may be replaced at any point on the moiety where chemically possible and consistent with atomic valence requirements. The moiety may be replaced by one or more substituents, for example, 1, 2, 3 or 4 substituents; Optionally, there are 1 or 2 substituents in a group. Where there are two or more substituents, the substituents may be the same or different. The substituent(s) may be selected from: OH, NHR, amidino, guanidino, hydroxyguanidino, formamidino, isothioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acyl, acyloxy, carboxy, sulfo , sulfamoyl, carbamoyl, cyano, azo, nitro, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl, heteroaryl or alkaryl. Where the group to be substituted is an alkyl group, the substituent may be =O. R may be selected from H, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, phenyl, benzyl or phenethyl group, e.g. R is H or C1 -3 alkyl. Where the moiety is substituted with two or more substituents and two of the substituents are adjacent, the adjacent substituents may form a C4-8 ring together with the atoms of the moiety on which the substituents are substituted, wherein the C4-8 ring is a saturated or unsaturated hydrocarbon ring with 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or a saturated or unsaturated hydrocarbon ring with 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and 1, 2 or 3 heteroatoms.
[00177] Os substituintes estão somente presentes em posições onde eles são quimicamente possíveis, a pesoa versada na técnica sendo capaz de decidir (experimentalmente ou teoricamente) sem esforço inapropriado cujas substituições são quimicamente possíveis e que não são.[00177] Substituents are only present in positions where they are chemically possible, the person skilled in the art being able to decide (experimentally or theoretically) without undue effort which substitutions are chemically possible and which are not.
[00178] Substituição orto, meta e para são termos bem entendidos na técnica. Para a ausência de dúvida, substituição "orto" é um padrão de substituição onde os carbonos adjacentes possuem um substituinte, se um grupo simples, por exemplo, o grupo flúor no exemplo abaixo, ou outras porções da molécula, como indicado pela extremidade de ligação em [00178] Ortho, meta and para substitution are terms well understood in the art. For the absence of doubt, "ortho" substitution is a pattern of substitution where adjacent carbons bear a substituent, whether a simple group, for example the fluorine group in the example below, or other portions of the molecule, as indicated by the bond end. in
[00179] Substituição "meta" é um padrão de substituição onde dois substituintes estão sobre carbonos, um carbono removido um do outro, isto é, com um átomo de carbono simples entre os carbonos substituídos. Em outras palavras, existe um substituinte sobre o segundo átomo distante do átomo com outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são meta substituídos. [00179] "Meta" substitution is a substitution pattern where two substituents are on carbons, one carbon removed from each other, that is, with a single carbon atom between the substituted carbons. In other words, there is a substituent on the second atom away from the atom with another substituent. For example, the groups below are meta replaced.
[00180] A substituição "para" é um padrão de substituição onde dois substituintes estão sobre carbonos, dois carbonos removidos um do outro, isto é, com dois átomos de carbono entre os carbonos substituídos. Em outras palavras, existe um substituinte sobre o terceiro átomo distante do átomo com outro substituinte. Por exemplo, os grupos abaixo são para substituídos. [00180] The "para" substitution is a substitution pattern where two substituents are on carbons, two carbons removed from each other, that is, with two carbon atoms between the substituted carbons. In other words, there is a substituent on the third atom away from the atom with another substituent. For example, the groups below are for substituted.
[00181] Onde dois grupos são substituídos sobre átomos não adjacentes, será entendido pela pessoa versada que os dois grupos não são substituídos sobre o mesmo átomo ou sobre dois átomos que são ligados um ao outro. Por exemplo, o anel pirazol mostrado abaixo é mostrado com dois substituintes que são ligados a átomos não adjacentes. Átomos não adjacentes têm pelo menos um átomo entre eles. [00181] Where two groups are substituted on non-adjacent atoms, it will be understood by the skilled person that the two groups are not substituted on the same atom or on two atoms that are bonded to each other. For example, the pyrazole ring shown below is shown with two substituents that are attached to non-adjacent atoms. Non-adjacent atoms have at least one atom between them.
[00182] Por "acila" entende-se um radical orgânico derivado de, por exemplo, um ácido orgânico pela remoção do grupo hidroxila, por exemplo, um radical tendo a fórmula R-C(O)-, onde R pode ser selecionado de grupo H, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, fenila, benzila ou fenetila, por exemplo, R é H ou C1-3 alquila. Em uma modalidade, acila é alquil-carbonila. Exemplos de grupos acila incluem, porém não são limitados a, formila, acetila, propionila e butirila. Um grupo acila particular é acetila.[00182] By "acyl" is meant an organic radical derived from, for example, an organic acid by removing the hydroxyl group, for example, a radical having the formula R-C(O)-, where R can be selected from group H , C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, phenyl, benzyl or phenethyl, for example, R is H or C1-3 alkyl. In one embodiment, acyl is alkyl carbonyl. Examples of acyl groups include, but are not limited to, formyl, acetyl, propionyl and butyryl. One particular acyl group is acetyl.
[00183] Toda a descrição da invenção de um composto também abrange sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos. Onde um composto tem um estereocentro, ambos os estereoisômeros (R) e (S) são contemplados pela invenção, igualmente misturas de estereoisômeros ou uma mistura racêmica são concluídas pelo presente pedido. Onde um composto da invenção tem dois ou mais estereocentros, qualquer combinação de estereoisômeros (R) e (S) é contemplada. A combinação de estereoisômeros (R) e (S) pode resultar em uma mistura diastereomérica ou um diaestereoisômero simples. Os compostos da invenção podem estar presentes como um estereoisômero simples ou podem ser misturas de estereoisômeros, por exemplo, misturas racêmicas e outras misturas enantioméricas, e misturas diastereoméricas. Onde a mistura é uma mistura de enantiômeros, o excesso enatiomérico pode ser qualquer daqueles descritos acima. Onde o composto é um estereoisômero simples, os compostos podem ainda conter outros diastereoisômeros ou enantiômeros como impurezas. Conseqüentemente, um estereoisômero simples não necessariamente tem um excesso enatiomérico (e.e.) ou excesso diastereomérico (d.e.) de 100%, porém, pode ter um e.e. ou d.e. de cerca de pelo menos 85%[00183] The entire description of the invention of a compound also covers pharmaceutically acceptable salts, solvates and stereoisomers thereof. Where a compound has a stereocenter, both (R) and (S) stereoisomers are contemplated by the invention, equally mixtures of stereoisomers or a racemic mixture are covered by the present application. Where a compound of the invention has two or more stereocenters, any combination of (R) and (S) stereoisomers is contemplated. The combination of (R) and (S) stereoisomers can result in a diastereomeric mixture or a simple diastereoisomer. The compounds of the invention may be present as a single stereoisomer or may be mixtures of stereoisomers, for example, racemic mixtures and other enantiomeric mixtures, and diastereomeric mixtures. Where the mixture is a mixture of enantiomers, the enantiomeric excess may be any of those described above. Where the compound is a simple stereoisomer, the compounds may also contain other diastereoisomers or enantiomers as impurities. Consequently, a simple stereoisomer does not necessarily have an enatiomeric excess (e.e.) or diastereomeric excess (d.e.) of 100%, however, it may have an e.e. or of. of about at least 85%
[00184] A invenção contempla sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Estes podem incluir os sais de base ou adição de ácido dos compostos. Estes podem ser sais de base e adição de ácido dos compostos. Além disso, a invenção contempla solvatos dos compostos. Estes podem ser hidratos ou outras formas solvatadas do composto.[00184] The invention contemplates pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention. These may include the base or acid addition salts of the compounds. These can be base and acid addition salts of the compounds. Furthermore, the invention contemplates solvates of the compounds. These may be hydrates or other solvated forms of the compound.
[00185] Os sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodissulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de di-hidrogênio, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato.[00185] Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Examples include the salts of acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, cansylate, citrate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hybenzate, hydrochloride/chloride, hydrobromide /bromide, iodate/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 1,5-naphthalenedisulfonate, 2-napsilate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate /dihydrogen phosphate, saccharate, stearate, succinate, tartrate, tosylate and trifluoroacetate.
[00186] Os sais de base adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio. Para uma revisão sobre sais adequados, veja "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).[00186] Suitable base salts are formed from bases that form non-toxic salts. Examples include the salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine and zinc. Hemissals of acids and bases can also be formed, for example, hemisulfate and hemicalcium salts. For a review of suitable salts, see "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[00187] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: (i) reagir o composto da invenção com o desejado ácido ou base; (ii) remover um grupo de proteção lábil ao ácido ou base de um adequado precursor do composto da invenção ou por abertura de anel de um adequado cíclico precursor, por exemplo, uma lactona ou lactam, usando o desejado ácido ou base; ou (iii) converter um sal do composto da invenção para outro por reação com um apropriado ácido ou base ou por meio de uma adequada coluna de permuta de íon.[00187] Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) can be prepared by one or more of three methods: (i) reacting the compound of the invention with the desired acid or base; (ii) removing an acid-labile protecting group or base from a suitable precursor of the compound of the invention or by ring opening a suitable cyclic precursor, for example, a lactone or lactam, using the desired acid or base; or (iii) converting one salt of the compound of the invention to another by reaction with an appropriate acid or base or by means of a suitable ion exchange column.
[00188] Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar-se e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.[00188] All three reactions are typically carried out in solution. The resulting salt may precipitate and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization in the resulting salt can vary from completely ionized to almost non-ionized.
[00189] Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas solvatadas e não solvatadas. O termo 'solvato' é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando referido solvente for água.[00189] The compounds of the invention can exist in both solvated and unsolvated forms. The term 'solvate' is used herein to describe a molecular complex comprising the compound of the invention and a stoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, for example, ethanol. The term 'hydrate' is used when said solvent is water.
[00190] Incluídos no escopo da invenção são complexos, tais como, clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que, em contraste com os solvatos acima mencionados, o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também incluídos são complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem ser em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, veja J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto 1975).[00190] Included in the scope of the invention are complexes, such as clathrates, drug-host inclusion complexes in which, in contrast to the aforementioned solvates, the drug and host are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. Also included are drug complexes containing two or more organic and/or inorganic components which may be in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The resulting complexes can be ionized, partially ionized, or non-ionized. For a review of such complexes, see J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
[00191] A seguir todas as referências para compostos de qualquer fórmula incluem referências a sais, solvatos e complexos dos mesmos e a solvatos e complexos de sais dos mesmos.[00191] Below all references to compounds of any formula include references to salts, solvates and complexes thereof and to solvates and complexes of salts thereof.
[00192] Os compostos da invenção incluem compostos de um número de fórmula como aqui definido, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristal dos mesmos, profármacos e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros óticos, geométricos e tautoméricos) como doravante definido e compostos da invenção isotopicamente rotulados.[00192] Compounds of the invention include compounds of a formula number as defined herein, including all polymorphs and crystal habits thereof, prodrugs and isomers thereof (including optical, geometric and tautomeric isomers) as defined hereinafter and compounds of the invention isotopically labeled.
[00193] A presente invenção também inclui todos os compostos da invenção isotopicamente rotulados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém, um número de massa ou massa atômica diferente do número de massa ou massa atômica mais comumente encontrados na natureza.[00193] The present invention also includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds of the invention in which one or more atoms are replaced by atoms having the same atomic number, but a mass number or atomic mass different from the mass number or atomic mass most commonly found in nature.
[00194] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como, 11C, 13C e 14C, cloro, tais como, 36Cl, flúor, tais como, 18F, iodo, tais como, 123I e 125I, nitrogênio, tais como, 13N e 15N, oxigênio, tais como, 15O, 17O e 18O, fósforo, tais como, 32P, e enxofre, tais como, 35S.[00194] Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, such as 2H and 3H, carbon, such as 11C, 13C and 14C, chlorine, such as 36Cl, fluorine, such as 18F, iodine , such as, 123I and 125I, nitrogen, such as, 13N and 15N, oxygen, such as, 15O, 17O and 18O, phosphorus, such as, 32P, and sulfur, such as, 35S.
[00195] Certos compostos isotopicamente rotulados, por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. O trítio de isótopos radioativos, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista da sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção.[00195] Certain isotopically labeled compounds, for example, those incorporating a radioactive isotope, are useful in substrate and/or drug tissue distribution studies. The radioactive isotopes tritium, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, are particularly useful for this purpose in view of their ease of incorporation and rapid means of detection.
[00196] Substituição com isótopos mais pesados, tal como, deutério, isto é 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, requerimentos de dosagem reduzida ou meio-vida in vivo aumentada, e conseqüentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias.[00196] Replacement with heavier isotopes, such as deuterium, i.e. 2H, may provide certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, reduced dosage requirements or increased in vivo half-life, and consequently may be preferred in some circumstances.
[00197] Antes da purificação, os compostos da presente invenção podem existir como um mistura de enantiômeros dependendo do procedimento sintético usado. Os enantiômeros podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Desse modo, a invenção abrange enantiômeros individuais, bem como, misturas dos mesmos.[00197] Prior to purification, the compounds of the present invention may exist as a mixture of enantiomers depending on the synthetic procedure used. Enantiomers can be separated by conventional techniques known in the art. Therefore, the invention covers individual enantiomers, as well as mixtures thereof.
[00198] Para algumas das etapas do processo de preparação dos compostos da invenção, pode ser necessário proteger funções reativas potenciais que não são desejadas para reagir, e para clivar referidos grupos de proteção em consequência. Em um tal caso, qualquer radical de proteção compatível pode ser usado. Métodos particulares de proteção e desproteção, tais como, aqueles descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Tieme Verlag, 1994), podem ser usados. Todas das reações acima e as preparações de novos materiais de partida usadas nos métodos anteriores são reagentes convencionais e apropriados e condições de reação para sua performance ou preparação, bem como, procedimentos para isolar os desejados produtos serão bem conhecidos por aqueles versados na técnica com referência aos precedentes da literatura e os exemplos e preparações aqui citados.[00198] For some of the steps in the process of preparing the compounds of the invention, it may be necessary to protect potential reactive functions that are not desired to react, and to cleave said protecting groups accordingly. In such a case, any compatible protective radical can be used. Particular methods of protection and deprotection, such as those described by T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) or by P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Tieme Verlag, 1994), can be used. All of the above reactions and preparations of new starting materials used in the above methods are conventional and suitable reagents and reaction conditions for their performance or preparation, as well as procedures for isolating the desired products will be well known to those skilled in the art with reference. to literature precedents and the examples and preparations cited here.
[00199] Também, os compostos da presente invenção, bem como, intermediários para a preparação dos mesmos podem ser purificados de acordo com vários métodos bem conhecidos, tais como, por exemplo, cristalização ou cromatografia.[00199] Also, the compounds of the present invention, as well as intermediates for their preparation, can be purified according to various well-known methods, such as, for example, crystallization or chromatography.
[00200] Um ou mais compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais agentes farmacêuticos, por exemplo, agentes antivirais, quimioterapêuticos, agentes anticâncer, realçadores imunes, imunossupressores, vacinas antitumor, vacinas antivirais, terapia de citocina, ou inibidores de tirosina cinase, para o tratamento de condições moduladas pela inibição de Porcn, por exemplo, câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, distúrbios de sistema nervoso central, doenças inflamatórias e imunológicas.[00200] One or more compounds of the invention can be combined with one or more pharmaceutical agents, for example, antiviral agents, chemotherapeutics, anticancer agents, immune enhancers, immunosuppressants, antitumor vaccines, antiviral vaccines, cytokine therapy, or tyrosine kinase inhibitors , for the treatment of conditions modulated by Porcn inhibition, for example, cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, leukemia, central nervous system disorders, inflammatory and immunological diseases.
[00201] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, distúrbios de sistema nervoso central, doenças inflamatórias e imunológicas como definido anteriormente pode ser aplicado como uma terapia única ou ser uma terapia de combinação com um adicional agente ativo.[00201] The treatment method or compound for use in the treatment of cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, leukemia, central nervous system disorders, inflammatory and immunological diseases as previously defined can be applied as a single therapy or be a combination therapy with an additional active agent.
[00202] O método de tratamento ou o composto para uso no tratamento de câncer, sarcoma, melanoma, câncer de pele, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, e distúrbios de sistema nervoso central pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumores: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e combinações dos mesmos, tais como, agentes de alquilação (por exemplo, cis-platina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, mostarda de uracila, bendamustina, melfalan, clorambucila, clormetina, bussulfano, temozolamida, nitrosoureias, ifosamida, melfalan, pipobroman, trietileno-melamina, trietilenotiofoporamina, carmustina, lomustina, estroptozocina e dacarbazina); antimetabólitos (por exemplo, gencitabina e antifolatos, tais como, fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexed, arabinosida de citosina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, e gencitabina e hidroxiureia); antibióticos (por exemplo, antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, vinca alcaloides tipo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxoides tipo taxol e taxotere e inibidores de polocinase); inibidores de proteassoma, por exemplo, carfilzomib e bortezomib; terapia de interferona; e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas tipo etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano, mitoxantrona e camptotecina); bleoncina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mitramicina, deoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferons (especialmente IFN-a), etoposida, e teniposida; (ii) agentes citostáticos, tais como, antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestógenos (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5α-redutase, tal como, finasterida; e navelbeno, CPT-ll, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafme, ciclofosfamida, ifosamida, e droloxafina; (iii) agentes de anti-invasão, por exemplo, dasatinib e bosutinib (SKI-606), e inibidores de metaloproteinase, inibidores de função de receptor de ativador de plasminogênio de urocinase ou anticorpos para heparanase; (iv) inibidores de função de fator de desenvolvimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos de fator de desenvolvimento e anticorpos receptores de fator de desenvolvimento, por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumabe [Herceptin™], o anticorpo anti-EGFR panitumumabe, o anticorpo anti-erbB1 cetuximabe, inibidores de tirosina cinase, por exemplo, inibidores da família de fator de desenvolvimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina cinase de família EGFR, tais como, gefitinib, erlotinib, 6-acrilamido-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores de tirosina cinase de erbB2, tal como, lapatinib) e anticorpos para moléculas costimuladoras, tais como, CTLA-4, 4-lBB e PD-l, ou anticorpos para citocinas (IL-I0, TGF-beta); inibidores da família de fator de desenvolvimento de hepatócito; inibidores da família de fator de desenvolvimento de insulina; moduladores de reguladores de proteína de apoptose celular (por exemplo, inibidores de Bcl-2); inibidores da família de fator de desenvolvimento derivada de plaquetas, tais como, imatinib e/ou nilotinib (AMN107); inibidores de serina/treonina cinases (por exemplo, inibidores de sinalização de Ras/Raf, tais como, inibidores de farnesila transferase, por exemplo, sorafenibe, tipifarnibe e lonafarnibe), inibidores de sinalização celular através de MEK e/ou AKT cinases, inibidores de c-kit, inibidores de abl cinase, inibidores de PI3 cinase, inibidores de Plt3 cinase, inibidores de CSF-1R cinase, receptor de IGF, inibidores de cinase; inibidores de aurora cinase e inibidores de cinase dependente de ciclina, tais como, inibidores de CDK2 e/ou CDK4; e modulador de CCR2, CCR4 ou CCR6; (v) agentes antiangiogênicos, tais como, aqueles que inibem os efeitos de fator de desenvolvimento endotelial vascular, por exemplo, o anticorpo de fator de desenvolvimento de célula endotelial anti- vascular bevacizumabe (Avastin™); talidomida; lenalidomida; e por exemplo, um inibidor de tirosina cinase de receptor de VEGF, tais como, vandetanibe, vatalanibe, sunitinibe, axitinibe e pazopanibe; (vi) métodos de terapia de gene, incluindo, por exemplo, métodos para substituir genes aberrantes, tais como, p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante; (vii) métodos de imunoterapia, incluindo, por exemplo, terapia de anticorpo, tais como, alentuzumab, rituximab, ibritumomabe tiuxetan (Zevalin®) e ofatumumabe; interferons, tais como, interferon α; interleucinas, tal como, IL-2 (aldesleucina); inibidores de interleucina, por exemplo, inibidores de IRAK4; vacinas de câncer incluindo vacinas profiláticas e de tratamento, tais como, vacinas de HPV, por exemplo, Gardasila, Cervarix, Oncophage e Sipuleucel-T (Provenge); gp100; vacinas com base em célula dendrítica (tal como, Ad.p53 DC); e moduladores de receptor tipo Toll, por exemplo, agonistas de TLR-7 ou TLR-9; e (viii) agentes citotóxicos, por exemplo, fludaribina (fludara), cladribina, pentostatina (NipentTM); (ix) esteroides, tais como, corticosteroides, incluindo glucocorticoides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, ancinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, deoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, embutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, mono-hidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triancinolona, acetonida de triancinolona, álcool de triancinolona e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Uma combinação de esteroides pode ser usada, por exemplo, uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo; (x) terapias alvejadas, por exemplo, inibidores de PI3Kd, por exemplo, idelalisibe e perifosina; moduladores de PD-1, PD-L1, PD-L2 e CTL4-A, anticorpos e vacinas; inibidores de IDO (tal como, indoximod); anticorpos monoclonais anti-PD-1 (tal como, MK-3475 e nivolumab); anticorpos monoclonais anti-PDL1 (tal como, MEDI-4736 e RG-7446); anticorpos monoclonais anti-PDL2; e anticorpos anti-CTLA- 4 (tal como, ipilimumabe); (xi) agentes antivirais, tais como, inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (por exemplo, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir diprovoxila, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4 (também chamado 3'- dicleóxi-5-fluoro-citidina), (-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano, e lodenasina), inibidores de transcriptase reverse de não nucleosídeo (por exemplo, nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442 (1-etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)- (2,4(1H,3H)pirimidinaona), e (+)-alanolida A e B) e inibidores de protease (por exemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 e AG-1 549); (xii) receptores de antígeno quimérico, vacinas anticâncer e inibidores de arginase.[00202] The treatment method or compound for use in treating cancer, sarcoma, melanoma, skin cancer, hematological tumors, lymphoma, carcinoma, leukemia, and central nervous system disorders may involve, in addition to the compound of the invention, surgery conventional radiotherapy or chemotherapy. Such chemotherapy may include one or more of the following categories of antitumor agents: (i) antiproliferative/antineoplastic drugs and combinations thereof, such as alkylating agents (e.g., cis-platinum, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, uracil mustard, bendamustine, melphalan, chlorambucil, chlormethine, busulfan, temozolamide, nitrosoureas, ifosamide, melphalan, popobroman, triethylene-melamine, triethylenethiophoporamine, carmustine, lomustine, strotozocin and dacarbazine); antimetabolites (e.g., gemcitabine and antifolates such as 5-fluorouracil and tegafur-type fluoropyrimidines, raltitrexed, methotrexate, pemetrexed, cytosine arabinoside, floxuridine, cytarabine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine phosphate, pentostatin, and gemcitabine and hydroxyurea); antibiotics (e.g., adriamycin-type anthracyclines, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin); antimitotic agents (for example, vinca alkaloids like vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere and polokinase inhibitors); proteasome inhibitors, for example, carfilzomib and bortezomib; interferon therapy; and topoisomerase inhibitors (e.g., etoposide and teniposide-type epipodophyllotoxins, ansacrine, topotecan, mitoxantrone and camptothecin); bleoncin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mithramycin, deoxyco-formycin, mitomycin-C, L-asparaginase, interferons (especially IFN-a), etoposide, and teniposide; (ii) cytostatic agents, such as antiestrogens (e.g. tamoxifen, fulvestrant, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxifene), antiandrogens (e.g. bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH antagonists or LHRH agonists (e.g., goserelin, leuprorelin, and buserelin), progestins (e.g., megestrol acetate), aromatase inhibitors (e.g., such as anastrozole, letrozole, vorazole, and exemestane) and 5α-reductase inhibitors, such as finasteride; and navelbene, CPT-ll, anastrazole, letrazol, capecitabine, reloxafme, cyclophosphamide, ifosamide, and droloxafine; (iii) anti-invasion agents, for example, dasatinib and bosutinib (SKI-606), and metalloproteinase inhibitors, inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function or antibodies to heparanase; (iv) developmental factor function inhibitors: for example, such inhibitors include developmental factor antibodies and developmental factor receptor antibodies, e.g., the anti-erbB2 antibody trastuzumab [Herceptin™], the anti-EGFR antibody panitumumab , the anti-erbB1 antibody cetuximab, tyrosine kinase inhibitors, e.g., epidermal developmental factor family inhibitors (e.g., EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as, gefitinib, erlotinib, 6-acrylamido-N-( 3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine (CI 1033), erbB2 tyrosine kinase inhibitors such as lapatinib) and antibodies to costimulatory molecules such as CTLA- 4, 4-lBB and PD-l, or antibodies to cytokines (IL-I0, TGF-beta); hepatocyte development factor family inhibitors; insulin development factor family inhibitors; modulators of cellular apoptosis protein regulators (e.g., Bcl-2 inhibitors); inhibitors of the platelet-derived development factor family, such as imatinib and/or nilotinib (AMN107); inhibitors of serine/threonine kinases (e.g., inhibitors of Ras/Raf signaling, such as farnesyl transferase inhibitors, e.g., sorafenib, tipifarnib and lonafarnib), inhibitors of cell signaling through MEK and/or AKT kinases, inhibitors c-kit, abl kinase inhibitors, PI3 kinase inhibitors, Plt3 kinase inhibitors, CSF-1R kinase inhibitors, IGF receptor, kinase inhibitors; aurora kinase inhibitors and cyclin-dependent kinase inhibitors, such as CDK2 and/or CDK4 inhibitors; and modulator of CCR2, CCR4 or CCR6; (v) antiangiogenic agents, such as those that inhibit the effects of vascular endothelial cell development factor, for example, the anti-vascular endothelial cell development factor antibody bevacizumab (Avastin™); thalidomide; lenalidomide; and for example, a VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, such as vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib and Pazopanib; (vi) methods of gene therapy, including, for example, methods for replacing aberrant genes, such as aberrant p53 or aberrant BRCA1 or BRCA2; (vii) immunotherapy methods, including, for example, antibody therapy such as alemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) and ofatumumab; interferons, such as interferon α; interleukins, such as IL-2 (aldesleukin); interleukin inhibitors, e.g. IRAK4 inhibitors; cancer vaccines including prophylactic and treatment vaccines, such as HPV vaccines, for example, Gardasila, Cervarix, Oncophage and Sipuleucel-T (Provenge); gp100; dendritic cell-based vaccines (such as, Ad.p53 DC); and Toll-like receptor modulators, e.g., TLR-7 or TLR-9 agonists; and (viii) cytotoxic agents, for example, fludaribone (fludara), cladribine, pentostatin (NipentTM); (ix) steroids, such as corticosteroids, including glucocorticoids and mineralocorticoids, for example, aclomethasone, aclomethasone dipropionate, aldosterone, ancinonide, beclomethasone, beclomethasone dipropionate, betamethasone, betamethasone dipropionate, betamethasone sodium phosphate, betamethasone valerate, budesonide, clobetasone, clobetasone butyrate, clobetasol propionate, cloprednol, cortisone, cortisone acetate, cortivazole, deoxycortone, desonide, desoximethasone, dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone isonicotinate, difluorocortolone, fluchlorolone, flumethasone, flunisolide, fluocinolone , fluocinolone acetonide, fluocinonide, butyl fluocortin, fluorocortisone, fluorocortolone, fluocortolone caproate, fluocortolone pivalate, fluorometholone, fluprednidene, fluprednidene acetate, flurandrenolone, fluticasone, fluticasone propionate, halcinonide, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrobutyrate cortisone, aceponate hydrocortisone, hydrocortisone buteprate, hydrocortisone valerate, icometasone, icometasone embutate, meprednisone, methylprednisolone, mometasone paramethasone, mometasone furoate monohydrate, prednicarbate, prednisolone, prednisone, tixocortol, tixocortol pivalate, triamcinolone, triamcinolone acetonide , triamcinolone alcohol and its respective pharmaceutically acceptable derivatives. A combination of steroids may be used, for example, a combination of two or more steroids mentioned in this paragraph; (x) targeted therapies, e.g., PI3Kd inhibitors, e.g., idelalisib and perifosine; PD-1, PD-L1, PD-L2 and CTL4-A modulators, antibodies and vaccines; IDO inhibitors (such as indoximod); anti-PD-1 monoclonal antibodies (such as MK-3475 and nivolumab); anti-PDL1 monoclonal antibodies (such as MEDI-4736 and RG-7446); anti-PDL2 monoclonal antibodies; and anti-CTLA-4 antibodies (such as ipilimumab); (xi) antiviral agents, such as nucleotide reverse transcriptase inhibitors (e.g., zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, adefovir diprovoxyl, lobucavir, BCH-10652, emitricitabine, beta-L-FD4 (also called 3'-dichleoxy-5-fluoro-cytidine), (-)-beta-D-2,6-diamino-purine dioxolane, and lodenasine), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (e.g., nevirapine, delaviradine, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442 (1-ethoxy-methyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)- (2,4(1H,3H)pyrimidineone), and (+)- alanolide A and B) and protease inhibitors (e.g. saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 and AG-1549); (xii) chimeric antigen receptors, anticancer vaccines and arginase inhibitors.
[00203] O método de tratamento ou composto para uso no tratamento de doenças inflamatórias e imunológicas pode envolver, além do composto da invenção, adicionais agentes ativos. Os adicionais agentes ativos podem ser um ou mais agentes ativos usados para tratar a condição sendo tratada pelo composto da invenção e adicional agente ativo. Os adicionais agentes ativos podem incluir um ou mais dos seguintes agentes ativos:- (i) esteroides, tais como, corticosteroides, incluindo glucocorticoides e mineralocorticoides, por exemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, ancinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, deoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sódio de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butila, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, embutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, monoidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triancinolona, acetonida de triancinolona, álcool de triancinolona e seus respectivos derivados farmaceuticamente aceitáveis. Uma combinação de esteroides pode ser usada, por exemplo, uma combinação de dois ou mais esteroides mencionados neste parágrafo; (ii) inibidores de TNF, por exemplo, etanercept; anticorpos monoclonais (por exemplo, infliximabe (Remicade), adalimumabe (Humira), certolizumabe pegol (Cimzia), golimumabe (Simponi)); proteínas de fusão (por exemplo, etanorcept (Enbrel)); e agonistas de 5-HT2A (por exemplo, 2,5-dimetóxi-4-iodoanfetamina, TCB-2, dietilamida de ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida de ácido lisérgico); (iii) fármacos anti-inflamatórios, por exemplo, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais; (iv) inibidores de di-hidrofolato redutase/antifolatos, por exemplo, metotrexato, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexed, ralitrexed e pralatrexato; e (v) imunossupressores, por exemplo, ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus pimecrolimus, inibidores de angiotensina II (por exemplo, Valsartan, Telmisartan, Losartan, Irbesatan, Azilsartan, Olmesartan, Candesartan, Eprosartan) e inibidores de ACE, por exemplo, agentes contendo sulfidrila (por exemplo, Captoprila, Zofenoprila), agentes contendo dicarboxilato (por exemplo, Enalaprila, Ramiprila, Quinaprila, Perindoprila, Lisinoprila, Benazeprila, Imidaprila, Zofenoprila, Trandolaprila), agentes contendo fosfato (por exemplo, Fosinoprila), casocininas, lactocininas e lactotripeptídeos.[00203] The treatment method or compound for use in the treatment of inflammatory and immunological diseases may involve, in addition to the compound of the invention, additional active agents. The additional active agents may be one or more active agents used to treat the condition being treated by the compound of the invention and additional active agent. The additional active agents may include one or more of the following active agents:- (i) steroids, such as, corticosteroids, including glucocorticoids and mineralocorticoids, for example, aclomethasone, aclomethasone dipropionate, aldosterone, ancinonide, beclomethasone, beclomethasone dipropionate, betamethasone , betamethasone dipropionate, betamethasone sodium phosphate, betamethasone valerate, budesonide, clobetasone, clobetasone butyrate, clobetasol propionate, cloprednol, cortisone, cortisone acetate, cortivazole, deoxycortone, desonide, desoximethasone, dexamethasone, dexamethasone sodium phosphate , dexamethasone isonicotinate, difluorocortolone, fluchlorolone, flumethasone, flunisolide, fluocinolone, fluocinolone acetonide, fluocinonide, butyl fluocortin, fluorocortisone, fluorocortolone, fluocortolone caproate, fluocortolone pivalate, fluorometholone, fluprednidene, flupredniden acetate, flurandrenole na, fluticasone, propionate fluticasone, halcinonide, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone aceponate, hydrocortisone buteprate, hydrocortisone valerate, icometasone, icometasone embutate, meprednisone, methylprednisolone, mometasone, paramethasone, mometasone furoate monohydrate, prednicarbate, prednis oil, prednisone, tixocortol, tixocortol pivalate, triamcinolone, triamcinolone acetonide, triamcinolone alcohol and their respective pharmaceutically acceptable derivatives. A combination of steroids may be used, for example, a combination of two or more steroids mentioned in this paragraph; (ii) TNF inhibitors, for example, etanercept; monoclonal antibodies (e.g., infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); fusion proteins (e.g., etanorcept (Enbrel)); and 5-HT2A agonists (e.g., 2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine, TCB-2, lysergic acid diethylamide (LSD), lysergic acid dimethylazetide); (iii) anti-inflammatory drugs, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs; (iv) dihydrofolate reductase inhibitors/antifolates, for example, methotrexate, trimethoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexed, ralitrexed and pralatrexate; and (v) immunosuppressants, e.g., cyclosporins, tacrolimus, pimecrolimus sirolimus, angiotensin II inhibitors (e.g., Valsartan, Telmisartan, Losartan, Irbesatan, Azilsartan, Olmesartan, Candesartan, Eprosartan) and ACE inhibitors, e.g., agents containing sulfhydryl (e.g., Captopril, Zofenopril), dicarboxylate-containing agents (e.g., Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril, Imidapril, Zofenopril, Trandolapril), phosphate-containing agents (e.g., Fosinopril), casokinins, lactokinins, and lactotripeptides.
[00204] Tal tratamento de combinação pode ser ativado por meio da dosage simultânea, seqüêncial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção em uma faixa de dosagem terapeutiamente efetiva descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro de sua faixa de dosagem aprovada.[00204] Such combination treatment can be activated through simultaneous, sequential or separate dosing of the individual components of the treatment. Such combination products employ the compounds of this invention in a therapeutically effective dosage range described above and the other pharmaceutically active agent within its approved dosage range.
[00205] Os compostos da invenção podem existir em uma forma de cristal única ou em uma mistura de formas de cristal ou eles podem ser amorfos. Desse modo, os compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou películas por métodos, tais como, precipitação, cristalização, secagem por congelamento, ou secagem por vaporização, ou secagem evaporativa. Secagem por radiofrequência ou micro-ondas pode ser usada para este propósito.[00205] The compounds of the invention may exist in a single crystal form or in a mixture of crystal forms or they may be amorphous. In this way, compounds of the invention intended for pharmaceutical use can be administered as crystalline or amorphous products. They can be obtained, for example, as solid buffers, powders, or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, or vaporization drying, or evaporative drying. Radiofrequency or microwave drying can be used for this purpose.
[00206] Para os compostos da invenção acima mencionados, a dosagem administrada variará, claro, de acordo o composto empregado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. Por exemplo, se o composto da invenção for administrado oralmente, em seguida a dosagem diária do composto da invenção pode ser na faixa de 0,01 microgramos por quilograma de peso corporal (μg/kg) a 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg).[00206] For the aforementioned compounds of the invention, the dosage administered will, of course, vary according to the compound used, the mode of administration, the desired treatment and the disorder indicated. For example, if the compound of the invention is administered orally, then the daily dosage of the compound of the invention may be in the range of 0.01 micrograms per kilogram of body weight (μg/kg) to 100 milligrams per kilogram of body weight (mg /kg).
[00207] Um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado por conta própria, porém geralmente será administrado na forma de uma composição farmacêutica em que os compostos da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, estão em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de adequadas formulações farmacêuticas são descritos em, por exemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.[00207] A compound of the invention, or pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used on its own, but will generally be administered in the form of a pharmaceutical composition in which the compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salt thereof, are in association with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable pharmaceutical formulations are described in, for example, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[00208] Dependendo do modo de administração dos compostos da invenção, a composição farmacêutica que é usada para administrar os compostos da invenção preferivelmente comprenderá de 0,05 a 99% em peso (por cento por peso) de compostos da invenção, mais preferivelmente de 0,05 a 80% em peso em peso de compostos da invenção, ainda mais preferivelmente de 0,10 a 70% em peso em peso de compostos da invenção, e ainda mais preferivelmente de 0,10 a 50% em peso em peso de compostos da invenção, todas as porcentagens por peso sendo basedas na composição total.[00208] Depending on the mode of administration of the compounds of the invention, the pharmaceutical composition that is used to administer the compounds of the invention will preferably comprise from 0.05 to 99% by weight (percent by weight) of compounds of the invention, more preferably of 0.05 to 80% by weight of compounds of the invention, even more preferably from 0.10 to 70% by weight of compounds of the invention, and even more preferably from 0.10 to 50% by weight of compounds of the invention, all percentages by weight being based on the total composition.
[00209] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (por exemplo, à pele) na forma, por exemplo, de cremes, geis, loções, soluções, suspensões, ou sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; ou por administração parenteral na forma de uma solução estéril, suspensão ou emulsão para injeção (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão); por administração retal na forma de supositórios; ou por inalação na forma de um aerosol.[00209] Pharmaceutical compositions can be administered topically (e.g., to the skin) in the form, for example, of creams, gels, lotions, solutions, suspensions, or systemically, for example, by oral administration in the form of tablets, capsules, syrups, powders or granules; or by parenteral administration in the form of a sterile solution, suspension or emulsion for injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion); by rectal administration in the form of suppositories; or by inhalation in the form of an aerosol.
[00210] Para administração oral, os compostos da invenção podem ser misturados com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina; um derivado de celulose; um aglutinante, por exemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, uma cera, parafina e similares, e em seguida prensados em comprimidos. Se os comprimidos revestidos são requeridos, os núcleos, preparados como descrito acima, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um adequado polímero dissolvido em um solvente orgânico prontamente volátil.[00210] For oral administration, the compounds of the invention can be mixed with an adjuvant or a vehicle, for example, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; a starch, for example potato starch, corn starch or amylopectin; a cellulose derivative; a binder, for example gelatin or polyvinylpyrrolidone; and/or a lubricant, for example magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, a wax, paraffin and the like, and then pressed into tablets. If coated tablets are required, the cores, prepared as described above, may be coated with a concentrated sugar solution which may contain, for example, gum arabic, gelatin, talc and titanium dioxide. Alternatively, the tablet may be coated with a suitable polymer dissolved in a readily volatile organic solvent.
[00211] Para a preparação de cápsulas de gelatina macias, os compostos da invenção podem ser misturados com, por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol. As cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos do composto usando aqueles acima mencionados excipientes para comprimidos. Também, as formulações líquidas ou semissólidas do composto da invenção podem ser carregadas em cápsulas de gelatina duras. As preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto da invenção, o equlíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes de coloração, agentes aromatizantes, agentes adoçantes (tal como sacarina), agentes preservativos e/ou carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos por aqueles versados na técnica.[00211] For the preparation of soft gelatin capsules, the compounds of the invention can be mixed with, for example, a vegetable oil or polyethylene glycol. Hard gelatin capsules may contain granules of the compound using those aforementioned tablet excipients. Also, liquid or semisolid formulations of the compound of the invention can be filled into hard gelatin capsules. Liquid preparations for oral application may be in the form of syrups or suspensions, for example, solutions containing the compound of the invention, the balance being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Optionally, such liquid preparations may contain coloring agents, flavoring agents, sweetening agents (such as saccharin), preservative agents and/or carboxymethyl cellulose as a thickening agent or other excipients known to those skilled in the art.
[00212] Para administração intravenosa (parenteral), os compostos da invenção podem ser administrados como uma solução oleosa ou aquosa estéril.[00212] For intravenous (parenteral) administration, the compounds of the invention can be administered as a sterile oily or aqueous solution.
[00213] O tamanho da dose para propósitos terapêuticos de compostos da invenção naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente e a rotina de administração, de acordo com princípios bem conhecidos de medicina.[00213] The dose size for therapeutic purposes of compounds of the invention will naturally vary according to the nature and severity of the conditions, the age and sex of the animal or patient and the administration routine, in accordance with well-known principles of medicine.
[00214] Os níveis de dosagem, frequência de dose, e durações de tratamento de compostos da invenção são esperados para diferir dependendo da formulação e indicação clínica, idade, e condições médicas comórbidas do paciente. A duração-padrão de tratamento com compostos da invenção é esperada para variar entre um e sete dias para indicações mais clínicas. Pode ser necessário estender a duração de tratamento além de sete dias em casos de infecções recorrentes ou infecções associadas com tecidos ou materiais implantados para os quais existe pouco suprimento sanguíneo, incluindo ossos/articulações, trato respiratório, endocárdio, e tecidos dentários.[00214] Dosage levels, dose frequency, and treatment durations of compounds of the invention are expected to differ depending on the formulation and clinical indication, age, and comorbid medical conditions of the patient. The standard duration of treatment with compounds of the invention is expected to vary between one and seven days for more clinical indications. It may be necessary to extend the duration of treatment beyond seven days in cases of recurrent infections or infections associated with tissues or implanted materials to which there is poor blood supply, including bones/joints, respiratory tract, endocardium, and dental tissues.
[00215] Por toda a descrição e reivindicações desta especificação, as palavras "compreende" e "contém" e variações delas, significam "incluindo, porém não limitadoa a", e elas não são destinadas a (e não) excluem outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Por toda a descrição e reivindicações desta especificação, o singular abrange o plural a menos que o contexto de outro modo requeira. Em particular, onde o artigo indefinido for usado, a especificação deve ser entendida como contemplando pluralidade, bem como, singularidade, a menos que o contexto requeira de outro modo.[00215] Throughout the description and claims of this specification, the words "comprises" and "contains" and variations thereof, mean "including, but not limited to", and they are not intended to (and do not) exclude other portions, additives , components, integers, or steps. Throughout the description and claims of this specification, the singular encompasses the plural unless the context otherwise requires. In particular, where the indefinite article is used, the specification should be understood as contemplating plurality as well as singularity, unless the context requires otherwise.
[00216] Aspectos, números inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos em conjunção com um particular aspecto, modalidade ou exemplo da invenção devem ser entendidos para ser aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descritos aqui a menos que incompatíveis com isso. Todas das características descritas nesta especificação (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e figuras), e/ou todas das etapas de qualquer método ou processo então descrito, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos algumas de tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não é restrita aos detalhes de quaisquer modalidades precedentes. A invenção estende-se a qualquer uma nova, ou qualquer nova combinação, das características descritas nesta especificação (incluindo quaisquer reivindicações anexas, resumo e figuras), ou a qualquer uma nova, ou qualquer nova combinação, das etapas de qualquer método ou processo então descrito.[00216] Aspects, integers, characteristics, compounds, chemical moieties or groups described in conjunction with a particular aspect, modality or example of the invention should be understood to be applicable to any other aspect, modality or example described herein unless incompatible with that. All of the features described in this specification (including any appended claims, summary and figures), and/or all of the steps of any method or process so described, may be combined in any combination, except combinations where at least some of such features and/or steps are mutually exclusive. The invention is not restricted to the details of any preceding embodiments. The invention extends to any new, or any new combination, of the features described in this specification (including any appended claims, summary and figures), or to any new, or any new combination, of the steps of any method or process then described.
[00217] A atenção do leitor é direcionada a todos os papéis e documentos que são arquivados simultaneamente com ou antes para esta especificação em conexão com este pedido e que são abertos à inspeção pública com esta especificação, e os conteúdos de todos tais papéis e documentos são incorporados aqui por referência.[00217] The reader's attention is directed to all papers and documents which are filed concurrently with or prior to this specification in connection with this application and which are open to public inspection with this specification, and the contents of all such papers and documents are incorporated herein by reference.
[00218] Os solventes, reagentes e materiais de patida foram adquiridos de fornecedores comerciais e usados como recebidos a menos que de outro modo descrito. Todas as reações foram realizadas em temperatura ambiente a menos que de outro modo estabelecido. A identidade de composto e confirmações de pureza foram realizadas por LCMS UV usando um Detector Waters Acquity SQ 2 (ACQ- SQD2#LCA081). O comprimento de detector de matriz de diodo foi de 254 nM e o MS foi em modo de eletrovaporização positivo e negativo (m/z: 150-800). Uma alíquota de 2 μL foi injetada em uma coluna Guard (filtros de 0,2 μm x 2 mm) e coluna UPLC (C18, 50 x 2,1 mm, < 2 μm) em sequência mantida a 40°C. As amostras foram eluídas em uma taxa de fluxo de 0,6 mL/min com um sistema de fase móvel composto de A (0,1% (v/v) de ácido fórmico em água) e B (0,1% (v/v) de ácido fórmico em acetonitrila) de acordo com os gradientes delineados na Tabela 1 abaixo. Os tempos de retenção Tr : são reportados em minutos.Tabela 1[00218] Solvents, reagents and starting materials were purchased from commercial suppliers and used as received unless otherwise described. All reactions were carried out at room temperature unless otherwise stated. Compound identity and purity confirmations were performed by UV LCMS using a Waters Acquity SQ 2 Detector (ACQ-SQD2#LCA081). The diode array detector length was 254 nM and the MS was in positive and negative electrospray mode (m/z: 150-800). A 2 μL aliquot was injected onto a Guard column (0.2 μm x 2 mm filters) and UPLC column (C18, 50 x 2.1 mm, < 2 μm) in sequence maintained at 40°C. Samples were eluted at a flow rate of 0.6 mL/min with a mobile phase system composed of A (0.1% (v/v) formic acid in water) and B (0.1% (v /v) of formic acid in acetonitrile) according to the gradients outlined in Table 1 below. Retention times Tr : are reported in minutes. Table 1
[00219] RMN foi também usado para caracterizar compostos finais. Espectros de RMN foram obtidos sobre um Bruker AVIII 400 Nanobay com sonda BBFO de 5 mm. Opcionalmente, os valores Rf de composto sobre placas de cromatografia de camada fina de sílica (TLC) foram medidos.[00219] NMR was also used to characterize final compounds. NMR spectra were obtained on a Bruker AVIII 400 Nanobay with a 5 mm BBFO probe. Optionally, compound Rf values on silica thin layer chromatography (TLC) plates were measured.
[00220] A purificação de composto foi realizada por cromatografia de coluna rápida sobre sílica ou por LCMS preparativa. Purificação de LCMS foi realizada usando um detector de massa Waters 3100 em modo de eletrovaporização positivo e negativo (m/z: 150-800) com um detector Waters 2489 UV/Vis. As amostras foram eluídas em uma taxa de fluxo de 20mL/min sobre uma coluna XBridgeTM prep C18 de 5 μM OBD 19 x 100 mm com um sistema de fase móvel composto de um (0,1% (v/v) de ácido fórmico em água) e B (0,1% (v/v) de ácido fórmico em acetonitrila) de acordo com o gradiente delineado na Tabela 2 abaixo.Tabela 2[00220] Compound purification was carried out by fast column chromatography on silica or by preparative LCMS. LCMS purification was performed using a Waters 3100 mass detector in positive and negative electrospray mode (m/z: 150-800) with a Waters 2489 UV/Vis detector. Samples were eluted at a flow rate of 20 mL/min over an XBridgeTM prep C18 5 μM OBD 19 x 100 mm column with a mobile phase system composed of one (0.1% (v/v) formic acid in water) and B (0.1% (v/v) formic acid in acetonitrile) according to the gradient outlined in Table 2 below. Table 2
[00221] Os nomes químicos neste documento foram gerados usando Estrutura Elementar para Conversão de Nome por Software Dotmatics Scientific. Os materiais de partida foram publicados em fontes comerciais ou sintetizados de acordo com procedimentos de literatura.[00221] The chemical names in this document were generated using Elementary Structure to Name Conversion by Dotmatics Scientific Software. The starting materials were published in commercial sources or synthesized according to literature procedures.
[00222] Os compostos da invenção podem ser sintetizados por analogia com as seguintes rotinas de reação:Esquema Geral 1 [00222] The compounds of the invention can be synthesized by analogy with the following reaction routines: General Scheme 1
[00223] As etapas no Esquema Geral 1 mostrado acima podem ser realizadas na ordem mostrada acima ou em uma ordem diferente. Por exemplo, como a pessoa versada apreciaria, o acoplamento Suzuki pode ser realizado após acoplamento com o Biaril alfa-cloroacetamida, etc. Grupos de proteção podem estar presentes ou ausentes como necessário. Por exemplo, um átomo de nitrogênio pode ser protegido ou não protegido.Intermediário 1: 4-iodo-1-tritil-imidazol [00223] The steps in General Scheme 1 shown above can be performed in the order shown above or in a different order. For example, as the skilled person would appreciate, Suzuki coupling can be performed after coupling with Biaryl alpha-chloroacetamide, etc. Protection groups can be present or absent as needed. For example, a nitrogen atom can be protected or unprotected. Intermediate 1: 4-iodo-1-trityl-imidazole
[00224] 4-Iodoimidazol (5,38 g, 27,72 mmols) foi dissolvido em THF (86 mL). Cloreto de tritila, (8,5 g, 30,49 mmols) e trietilamina (7,73 mL, 55,44 mmols) foram adicionados e a reação foi aquecida a 70°C. Após 3 h, TLC mostrou que a reação tinha sido concluída. Portanto, a mistura de reação foi deixada resfriar para 45°C e filtrada para remover o sólido branco suspenso. O filtrado foi concentrado, novamente dissolvido em DCM (300 mL) e lavado com 5% em peso de solução de tiossulfato de sódio aquosa (300 mL), que foi novamente extraída com DCM (150 mL). Os orgânicos foram combinados, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o produto cru. O sólido branco foi apreendido em EtOAc (300 ml) e aquecido ao refluxo durante 30 minutos. A mistura foi resfriada e o sólido foi obtido por filtração a vácuo. O sólido branco foi secado no forno a vácuo durante 3 horas fornecendo 4-iodo-1-tritil-imidazol (6,721 g, 15,40 mmols, 55,57% de produção).Método MS 2: Tr : 2,08 min, ES+ m/z 459 [M+Na]+1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 7,35-7,40 (m, 10H), 7,06-7,11 (m, 7H).Intermediário 2: Ácido (1-tritilimidazol-4-il)borônico [00224] 4-Iodoimidazole (5.38 g, 27.72 mmols) was dissolved in THF (86 mL). Trityl chloride, (8.5 g, 30.49 mmols) and triethylamine (7.73 mL, 55.44 mmols) were added and the reaction was heated to 70°C. After 3 h, TLC showed that the reaction had been completed. Therefore, the reaction mixture was allowed to cool to 45°C and filtered to remove the suspended white solid. The filtrate was concentrated, redissolved in DCM (300 mL) and washed with 5 wt% aqueous sodium thiosulfate solution (300 mL), which was again extracted with DCM (150 mL). The organics were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to yield the crude product. The white solid was taken up in EtOAc (300 ml) and heated at reflux for 30 minutes. The mixture was cooled and the solid was obtained by vacuum filtration. The white solid was dried in the vacuum oven for 3 hours providing 4-iodo-1-trityl-imidazole (6.721 g, 15.40 mmols, 55.57% yield). MS Method 2: Tr: 2.08 min, ES+ m/z 459 [M+Na]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 7.35-7.40 (m, 10H), 7.06-7.11 (m, 7H).Intermediate 2: (1-Tritylimidazol-4-yl)boronic acid
[00225] A uma suspensão de 4-iodo-1-tritil-imidazol (3,00 g, 6,88 mmols) em THF (55 mL) a 0°C foi lentamente adicionado cloreto de isopropilmagnésio (8,6 mL, 17,19 mmols), a solução clara foi em seguida deixada agitar durante 10 minutos. Borato de trimetila (3,83 mL, 34,38 mmol) foi adicionado porção a porção e a mistura de reação foi deixada agitar durante 10 minutos a 0°C antes de ser deixada atingir temperatura ambiente e agitar durante mais 10 minutos. HCl a 1 M (30 mL) foi em seguida adicionado e a reação foi agitada durante 10 minutos. A reação foi saciada vertendo-a lentamente a uma solução saturada de solução de NaHCO3 (100 mL) que foi em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru ácido (1-tritilimidazol-4-il)borônico (2,53 g, 7,15 mmols, 103,92% de produção) como um sólido esbranquiçado.Método MS 2: Tr : 1,47 min, ES+ m/z 355 [M+H]+1H RMN (400 MHz, DMSO) δ / ppm: 7,20-7,45 (m, 10H), 6,95-7,10 (m, 7H).Intermediário 3: 4-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina [00225] To a suspension of 4-iodo-1-trityl-imidazole (3.00 g, 6.88 mmols) in THF (55 mL) at 0°C was slowly added isopropylmagnesium chloride (8.6 mL, 17 .19 mmols), the clear solution was then allowed to stir for 10 minutes. Trimethyl borate (3.83 mL, 34.38 mmol) was added portion by portion and the reaction mixture was allowed to stir for 10 minutes at 0°C before being allowed to reach room temperature and stirring for a further 10 minutes. 1 M HCl (30 mL) was then added and the reaction was stirred for 10 minutes. The reaction was quenched by slowly pouring it into a saturated solution of NaHCO3 solution (100 mL) which was then extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined organic phases were then dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo to provide the crude product (1-tritylimidazol-4-yl)boronic acid (2.53 g, 7.15 mmols, 103.92% yield) as a off-white solid.MS Method 2: Tr: 1.47 min, ES+ m/z 355 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO) δ / ppm: 7.20-7.45 (m, 10H), 6.95-7.10 (m, 7H). Intermediate 3: 4-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine
[00226] 4-Iodo-2-(trifluorometil)piridina (0,03 mL, 3,27 mmols), ácido (1-tritilimidazol-4-il)borônico (1,01 g, 2,98 mmols), carbonato de potássio (822,53 mg, 5,95 mmols) foram adicionados a um frasconete de micro-ondas com 1,4-dioxano (12 mL) e água (4 mL) (todos os reagentes foram divididos igualmente entre dois frasconetes de microondas), e o frasco foi inundado com nitrogênio durante 10 minutos. Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (121,50 mg, 0,15 mmol) foi adicionado, em seguida o frasco foi inundado novamente com nitrogênio durante mais 5 minutos. A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante uma hora. O produto foi observado, entretanto, material de partida também permaneceu. A reação foi aquecida para 100°C durante mais uma hora termicamente, porém a reação não progrediu mais. A reação foi concentrada e em seguida dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, a camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0-50% de EtOAc em heptano) forneceu 4-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (512 mg, 1,12 mmol, 37,7% de produção).Método MS 2: Tr : 2,16 min, ES+ m/z 456 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,64-8,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79-7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38-7,42 (m, 10H), 7,18-7,28 (m, 6H).Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 1 Intermediário 4: 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina [00226] 4-Iodo-2-(trifluoromethyl)pyridine (0.03 mL, 3.27 mmols), (1-trithylimidazol-4-yl)boronic acid (1.01 g, 2.98 mmols), carbonate potassium (822.53 mg, 5.95 mmols) were added to a microwave flask with 1,4-dioxane (12 mL) and water (4 mL) (all reagents were divided equally between two microwave flasks) , and the flask was flooded with nitrogen for 10 minutes. [1,1-Bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium(II) chloride dichloromethane complex (121.50 mg, 0.15 mmol) was added, then the flask was flooded again with nitrogen for another 5 minutes. The reaction was heated under microwave irradiation at 100°C for one hour. The product was observed, however, starting material also remained. The reaction was heated to 100°C for another hour thermally, but the reaction did not progress further. The reaction was concentrated and then partitioned between water and EtOAc. The organic layer was washed with water and brine, the organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Flash column chromatography (SiO2, 0-50% EtOAc in heptane) provided 4-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (512 mg, 1.12 mmol, 37. 7% production).MS Method 2: Tr : 2.16 min, ES+ m/z 456 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.64-8.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79-7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7, 38-7.42 (m, 10H), 7.18-7.28 (m, 6H). Biaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis A - Step 1 Intermediate 4: 5-pyrimidin-5-ylpyridin-2-amine
[00227] Um frasconete de micro-ondas com barra agitadora foi carregado com pinacol éster de ácido 2-aminopiridina-5-borônico (0,95 g, 4,3 mmols), 5-bromopirimidina (600 mg, 3,77 mmols), carbonato de sódio (1,20 g, 11,32 mmols), tolueno (5 mL), água (5 mL), etanol (5 mL) e desgaseificado durante 10 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (436 mg, 0,38 mmol) foi em seguida adicionado e o frasconete selado em seguida irradiado a 100°C durante uma hora. A análise mostrou conclusão, então a mistura de reação foi concentrada até a secura, em seguida o resíduo foi suspenso em DCM e HCl aquoso a 1 M foi em seguida adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi basificada com NaOH aquoso a 10% até pH-12. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc diversas vezes, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi triturado com dietil éter e em seguida filtrado fornecendo 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina (355 mg, 1,65 mmol, 43,702% de produção) como um pó rosa.Método MS 2: Tr : 0,36 min, ES+ m/z 173 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 9,07-9,09 (s, 1H), 9,00-9,02 (s, 2H), 8,28-8,38 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,84-7,87 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,72-6,75 ((dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H).[00227] A microwave flask with stir bar was charged with pinacol ester of 2-aminopyridine-5-boronic acid (0.95 g, 4.3 mmols), 5-bromopyrimidine (600 mg, 3.77 mmols) , sodium carbonate (1.20 g, 11.32 mmols), toluene (5 mL), water (5 mL), ethanol (5 mL) and degassed for 10 minutes. Tetracis(triphenylphosphine)palladium(0) (436 mg, 0.38 mmol) was then added and the sealed vial was then irradiated at 100°C for one hour. Analysis showed completion, so the reaction mixture was concentrated to dryness, then the residue was suspended in DCM and 1 M aqueous HCl was then added. The phases were separated and the aqueous phase was basified with 10% aqueous NaOH to pH-12. The aqueous layer was again extracted with EtOAc several times, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting solid was triturated with diethyl ether and then filtered yielding 5-pyrimidin-5-ylpyridin-2-amine (355 mg, 1.65 mmol, 43.702% yield) as a pink powder. MS Method 2: Tr: 0 .36 min, ES+ m/z 173 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 9.07-9.09 (s, 1H), 9.00-9.02 (s, 2H), 8.28-8.38 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.84-7.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.72-6.75 ((dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H).
[00228] Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 2 Intermediário 5: 2-cloro-N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)acetamida [00228] Biaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis A - Step 2 Intermediate 5: 2-chloro-N-(5-pyrimidin-5-yl-2-pyridyl)acetamide
[00229] A uma suspensão rosa de 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina (355 mg, 2,06 mmols), THF (1,5 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (0,72 mL, 4,12 mmols) foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetila (0,16 mL, 2,06 mmols) em temperatura ambiente. A suspensão tornou-se preta e uma grande exotermia foi fornecida. Análise da reação após 30 minutos mostrou que ela foi concluída. A reação foi diluída com metanol e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida (12 g de SiO2, 30-100% de EtOAc em heptano, em seguida 0 a 20% de MeOH em EtOAc) fornecendo um sólido esbranquiçadoesbranquiçado/marrom 2-cloro-N-(5-pirimidin-5-il- 2-piridil)acetamida (194 mg, 0,78 mmol, 37,84% de produção).Método MS 2: Tr : 1,10 min, ES+ m/z 249 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,29 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,93-8,97 (bs, 1H), 8,58-8,60 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,39-8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97-8,01 (dd, J = 8,7, 2,4Hz, 1H), 4,27 (s, 2H).Exemplo 1: N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida [00229] To a pink suspension of 5-pyrimidin-5-ylpyridin-2-amine (355 mg, 2.06 mmols), THF (1.5 mL) and N,N-diisopropylethylamine (0.72 mL, 4.12 mmols) chloroacetyl chloride (0.16 mL, 2.06 mmols) was added dropwise at room temperature. The suspension turned black and a large exotherm was provided. Analysis of the reaction after 30 minutes showed that it was completed. The reaction was diluted with methanol and then concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (12 g SiO2, 30-100% EtOAc in heptane, then 0 to 20% MeOH in EtOAc) yielding an off-white/brown solid 2-chloro-N-(5 -pyrimidin-5-yl-2-pyridyl)acetamide (194 mg, 0.78 mmol, 37.84% yield).MS Method 2: Tr: 1.10 min, ES+ m/z 249 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9.29 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.93-8.97 (bs, 1H), 8.58-8, 60 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.39-8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97-8.01 (dd, J = 8.7, 2.4Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).Example 1: N-(5-pyrimidin-5-yl-2-pyridyl)-2-[4-[2-(trifluoromethyl) -4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetamide
[00230] A um frasco de base redonda foram adicionados 2-cloro-N- (5-pirimidin-5-il-2-piridil)acetamida (64 mg, 0,26 mmol), DMF (2 mL) e carbonato de potássio (71,14 mg, 0,5100 mmol), à suspensão marrom foi adicionado 4-(1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (60,35 mg, 0,2800 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante uma hora,uma pequena quantidade de produto foi vista, a reação foi aquecida para 50°C durante a noite. Análise por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi em seguida lavada com solução salina, concentrada e em seguida dissolvida em uma mistura de 8:1:1 de DMSO: água: MeCN (15 mg/0,75 mL) e purificada por LCMS preparatória. A fração resultante foi combinada, concentrada e secada durante a noite no forno a vácuo fornecendo N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida (29,9 mg, 0,07 mmol, 27,31% de produção).Método MS 1: Tr : 2,85 min, ES+ m/z 426,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,20 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 8,85-8,87 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 8,69-8,71 (d, J = 5,1, 1H), 8,29-8,33 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H), 8,16-8,19 (m, 3H), 7,99-8,22 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 7,88-7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).[00230] To a round-base flask were added 2-chloro-N-(5-pyrimidin-5-yl-2-pyridyl)acetamide (64 mg, 0.26 mmol), DMF (2 mL) and potassium carbonate (71.14 mg, 0.5100 mmol), to the brown suspension was added 4-(1H-imidazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (60.35 mg, 0.2800 mmol) and stirred at temperature room for one hour, a small amount of product was seen, the reaction was heated to 50°C overnight. LCMS analysis showed that the reaction was complete. The reaction was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was then washed with brine, concentrated and then dissolved in an 8:1:1 mixture of DMSO:water:MeCN (15 mg/0.75 mL) and purified by preparatory LCMS. The resulting fraction was combined, concentrated and dried overnight in the vacuum oven yielding N-(5-pyrimidin-5-yl-2-pyridyl)-2-[4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazole -1-yl]acetamide (29.9 mg, 0.07 mmol, 27.31% yield).MS Method 1: Tr: 2.85 min, ES+ m/z 426.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.20 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.85-8.87 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.69-8.71 (d, J = 5.1, 1H), 8.29-8.33 (dd, J = 8.7, 2.4 , 1H), 8.16-8.19 (m, 3H), 7.99-8.22 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.88-7.90 (d , J = 1.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
[00231] Biarila a Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese B - Etapa 1 Intermediário 6: 2-(5-nitro-2-piridil)pirazina [00231] Biaryl to Biaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis B - Step 1 Intermediate 6: 2-(5-nitro-2-pyridyl)pyrazine
[00232] A um frasconete de micro-ondas foram adicionados 2- bromo-5-nitropiridina (800 mg, 3,94 mmols), trifenilfosfina (103,37 mg, 0,39 mmol), (tributilestanil)-pirazina (1,00 ml, 3,17 mmols) e tolueno (8 mL), a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos antes da adição de acetato de paládio (II) (88,48 mg, 0,39 mmol). A reação foi desgaseificada novamente e em seguida aquecida no micro-ondas durante duas horas a 130°C. A reação foi dividida entre água e EtOAc, a camada orgânica foi lavada diversas vezes com água, e solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi apreendido em DCM e filtrado para remover os sólidos. O resíduo resultante de concentração do filtrado foi purificado por cromatografia de coluna rápida (40 g de SiO2, eluídos com 0-70% de EtOAc em heptano). As frações 23-33 foram combinadas e concentradas. O sólido laranja foi em seguida triturado com EtOH fornecendo 2-(5-nitro-2-piridil)pirazina (114 mg, 0,5639 mmol, 17,79% de produção).Método MS 2: Tr : 1,38 min, ES-m/z 202,9 [M-H]- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9,61-9,63 (d, J = 1,4Hz, 1H), 9,519,56 (m, 1H), 8,76-8,89 (m, 3H), 8,58-8,62 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H).Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese B - Etapa 2 Intermediário 7: 6-pirazin-2-ilpiridin-3-amina [00232] To a microwave flask were added 2-bromo-5-nitropyridine (800 mg, 3.94 mmol), triphenylphosphine (103.37 mg, 0.39 mmol), (tributylstanyl)-pyrazine (1. 00 ml, 3.17 mmols) and toluene (8 ml), the reaction mixture was degassed with nitrogen for 10 minutes before adding palladium (II) acetate (88.48 mg, 0.39 mmol). The reaction was degassed again and then heated in the microwave for two hours at 130°C. The reaction was partitioned between water and EtOAc, the organic layer was washed several times with water and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was taken up in DCM and filtered to remove solids. The residue resulting from concentrated filtrate was purified by flash column chromatography (40 g SiO2, eluted with 0-70% EtOAc in heptane). Fractions 23-33 were combined and concentrated. The orange solid was then triturated with EtOH providing 2-(5-nitro-2-pyridyl)pyrazine (114 mg, 0.5639 mmol, 17.79% yield).MS Method 2: Rt: 1.38 min, ES-m/z 202.9 [MH]- 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9.61-9.63 (d, J = 1.4Hz, 1H), 9,519.56 (m, 1H ), 8.76-8.89 (m, 3H), 8.58-8.62 (dd, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H). Biaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis B - Step 2 Intermediate 7:6-pyrazin-2-ylpyridin-3-amine
[00233] Um frasco de base redonda foi carregado com 2-(5-nitro-2- piridil)pirazina (114 mg, 0,56 mmol) e metanol (5,64 mL). A mistura foi purgada e evacuada com nitrogênio, à reação foi adicionado paládio, 10% em peso sobre pó de carbono úmido (60,02 mg) e o sistema foi purgado e evacuado novamente. Um balão de hidrogênio foi em seguida adicionado e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Análise por LCMS mostrou hidrogenação parcial, o procedimento acima foi repetido e mais paládio, 10% em peso sobre pó de carbono úmido (60,02 mg) foi adicionado juntamente com mais hidrogênio e agitado durante a noite em temperatura ambiente. Análise por LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi carregado diretamente sobre um cartucho SCX aprimorado por metanol. O cartucho foi eluído com metanol (3CV) e amônia a 1 M em metanol (3CV). O jato de amônia foi em seguida concentrado, uma trituração de etanol foi tentada no produto, entretanto, isto não removeu o produto, 6-pirazin-2-ilpiridin-3- amina (113 mg, 0,66 mmol, 116% de produção) tomado cru.Método MS 2: Tr : 0,45 min, ES+ m/z 173,2 [M+H]+ Biaril alfa-cloroacetamida: Síntese B - Etapa 3 Intermediário 8: 2-cloro-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida [00233] A round-base flask was charged with 2-(5-nitro-2-pyridyl)pyrazine (114 mg, 0.56 mmol) and methanol (5.64 mL). The mixture was purged and evacuated with nitrogen, palladium, 10% by weight on wet carbon powder (60.02 mg) was added to the reaction and the system was purged and evacuated again. A balloon of hydrogen was then added and the reaction was stirred overnight at room temperature. LCMS analysis showed partial hydrogenation, the above procedure was repeated and more palladium, 10 wt% on wet carbon powder (60.02 mg) was added along with more hydrogen and stirred overnight at room temperature. LCMS analysis showed that the reaction was complete. The mixture was filtered through celite and the filtrate was loaded directly onto a methanol-enhanced SCX cartridge. The cartridge was eluted with methanol (3CV) and 1 M ammonia in methanol (3CV). The ammonia jet was then concentrated, ethanol trituration was attempted on the product, however, this did not remove the product, 6-pyrazin-2-ylpyridin-3-amine (113 mg, 0.66 mmol, 116% yield ) taken raw.MS Method 2: Tr : 0.45 min, ES+ m/z 173.2 [M+H]+ Biaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis B - Step 3 Intermediate 8: 2-chloro-N-(6- pyrazin-2-yl-3-pyridyl)acetamide
[00234] A uma suspensão laranja de 6-pirazin-2-ilpiridin-3-amina (113 mg, 0,66 mmol), THF (2,19 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (0,23 mL, 1,31mmol) foi adicionado gota a gota cloreto de cloroacetila (0,05 mL, 0,66 mmol) a 0°C e em seguida deixado atingir temperatura ambiente. A suspensão tornou-se preta e uma grande exotermia foi fornecida. A reação foi em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida (12 g de SiO2, 0-100% de EtOAc em seguida 0 a 20% de MeOH em EtOAc). As frações 23-28 foram combinadas e concentradas para fornecer um sólido marrom 2- cloro-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida (60 mg, 0,24 mmol, 36,76% de produção).Método MS 2: Tr : 1,19 min, ES+ m/z 249,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 9,50-9,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,918,92 (m, 1H), 8,68-8,70 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,59-8,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,38-8,42 (m, 1H), 8,27-8,31 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H).Exemplo 2: N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida [00234] To an orange suspension of 6-pyrazin-2-ylpyridin-3-amine (113 mg, 0.66 mmol), THF (2.19 mL) and N,N-diisopropylethylamine (0.23 mL, 1.31 mmol) chloroacetyl chloride (0.05 mL, 0.66 mmol) was added dropwise at 0°C and then allowed to reach room temperature. The suspension turned black and a large exotherm was provided. The reaction was then concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (12 g SiO2, 0-100% EtOAc then 0 to 20% MeOH in EtOAc). Fractions 23-28 were combined and concentrated to give brown solid 2-chloro-N-(6-pyrazin-2-yl-3-pyridyl)acetamide (60 mg, 0.24 mmol, 36.76% yield) .MS Method 2: Tr : 1.19 min, ES+ m/z 249.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 9.50-9.51 (d, J = 1 .5 Hz, 1H), 8,918.92 (m, 1H), 8.68-8.70 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.59-8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.27-8.31 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H).Example 2: N-(6-pyrazin-2-yl-3-pyridyl)-2-[4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetamide
[00235] A um frasco de base redonda foram adicionados 2-cloro-N- (6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida (60 mg, 0,24 mmol), DMF (2 mL) e carbonato de potássio (66,7 mg, 0,48 mmol), à suspensão marrom foi adicionada 4-(1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (56,58 mg, 0,27 mmol) e a reação foi aquecida para 50°C durante 3 horas. Análise por TLC mostrou uma pequena quantidade de material de partida presente e principalmente produto. A reação foi resfriada e diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada diversas vezes com água. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo amarelo resultante foi purificado por LCMS preparatória. As frações resultantes foram carregadas sobre um cartucho SCX aprimorado por MeOH que foi eluído com metanol (3CV) e em seguida amônia a 1 M em metanol, o jato de amônia foi em seguida concentrado e analisado, contudo o produto não foi ainda limpo o suficiente. O sólido resultante foi recristalizado de EtOH. O sólido resultante foi secado em um forno a vácuo a 40C durante a noite produzindo N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida (19,7 mg, 0,046 mmol, 19,19% de produção).Método MS 1: Tr : 3,05 min, ES+ m/z 426,2 [M+H]+[00235] To a round-based flask were added 2-chloro-N-(6-pyrazin-2-yl-3-pyridyl)acetamide (60 mg, 0.24 mmol), DMF (2 mL) and potassium carbonate (66.7 mg, 0.48 mmol), to the brown suspension was added 4-(1H-imidazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (56.58 mg, 0.27 mmol) and the reaction was heated to 50°C for 3 hours. TLC analysis showed a small amount of starting material present and mainly product. The reaction was cooled and diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed several times with water. The organic layer was then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting yellow residue was purified by preparatory LCMS. The resulting fractions were loaded onto a MeOH-enhanced SCX cartridge which was eluted with methanol (3CV) and then 1 M ammonia in methanol, the ammonia stream was then concentrated and analyzed, however the product was still not sufficiently clean. . The resulting solid was recrystallized from EtOH. The resulting solid was dried in a vacuum oven at 40C overnight yielding N-(6-pyrazin-2-yl-3-pyridyl)-2-[4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazole- 1-yl]acetamide (19.7 mg, 0.046 mmol, 19.19% yield).MS Method 1: Tr: 3.05 min, ES+ m/z 426.2 [M+H]+
[00236] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 108,86-10,91 (bs, 1H), 9,49-9,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,92-8,94 (m, 1H), 8,67-8,73 (m, 3H), 8,35-8,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,25-8,28 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 1H), 7,89-7,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H). Exemplo 3[00236] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 108.86-10.91 (bs, 1H), 9.49-9.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8, 92-8.94 (m, 1H), 8.67-8.73 (m, 3H), 8.35-8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25-8, 28 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.89-7, 90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H). Example 3
[00237] Os seguintes compostos foram preparados usando síntese de Biaril alfa-cloroacetamida A de uma maneira análoga, variando o arilhaleto e/ou arilboronato usado.Esquema Geral 2 [00237] The following compounds were prepared using Biaryl alpha-chloroacetamide A synthesis in an analogous manner, varying the arylide and/or arylboronate used. General Scheme 2
[00238] As etapas no Esquema Geral 2 mostrado acima podem ser realizadas na ordem mostrada acima ou em uma ordem diferente. Por exemplo, como a pessoa versada apreciaria, o acoplamento Suzuki pode ser realizado após acoplamento com Monoaril alfa- cloroacetamida. Os grupos de proteção podem estar presentes ou ausentes como necessário. Por exemplo, um átomo de nitrogênio pode ser protegido ou não protegido.Intermediário 9: 4-(1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina [00238] The steps in General Scheme 2 shown above can be performed in the order shown above or in a different order. For example, as the skilled person would appreciate, Suzuki coupling can be performed after coupling with Monoaryl alpha-chloroacetamide. Protection groups can be present or absent as needed. For example, a nitrogen atom can be protected or unprotected. Intermediate 9: 4-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine
[00239] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 1,4- dioxano (10 ml) e água (3 mL) que foram desgaseificados com nitrogênio durante ~10 minutos. A isto foram adicionados 4-iodo-2- (trifluorometil)piridina (500 mg, 1,83 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (808 mg, 2,75 mmols) e carbonato de potássio (506 mg, 3,66 mmols) seguidos por complexo de diclorometano de cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (149 mg, 0,1800 mmol). O vaso foi em seguida selado, inundado com nitrogênio e irradiado durante 1 hora a 110°C. LC-MS após este tempo mostrou conversão para o produto desprotegido e nenhum material de partida restante, então a reação foi preparada.[00239] A microwave flask was charged with 1,4-dioxane (10 ml) and water (3 ml) which were degassed with nitrogen for ~10 minutes. To this were added 4-iodo-2-(trifluoromethyl)pyridine (500 mg, 1.83 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- tert-butyl 1H-pyrazol-1-carboxylate (808 mg, 2.75 mmols) and potassium carbonate (506 mg, 3.66 mmols) followed by [1,1'-bis(diphenylphosphine) chloride dichloromethane complex )ferrocene]palladium (II) (149 mg, 0.1800 mmol). The vessel was then sealed, flooded with nitrogen and irradiated for 1 hour at 110°C. LC-MS after this time showed conversion to deprotected product and no starting material remaining, so the reaction was set up.
[00240] A mistura de reação foi concentrada até a secura, em seguida apreendida em MeOH. Isto foi carregado sobre um cartucho SCX de 5 g e lavado através de ~10CV de MeOH. O produto foi em seguida eluído com amônia a 1 M em MeOH (~5 CV). A lavagem de amônia foi em seguida concentrada até a secura, porém não produziu o produto desejado. As lavagens de MeOH foram em seguida concentradas até a secura e o resíduo restante foi triturado com clorofórmio. A suspensão resultante foi sonicada e em seguida filtrada, lavando com um pouco de clorofórmio, fornecendo 4-(1H-pirazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (384 mg, 1,80 mmol, 98,35% de produção) como um sólido bege.Método MS 2: Tr : 1,30 min, ES+ m/z 214,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8,66 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H).Exemplo 4: N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4- piridil]pirazol-1-il]acetamida [00240] The reaction mixture was concentrated to dryness, then taken up in MeOH. This was loaded onto a 5 g SCX cartridge and washed through ~10 CV of MeOH. The product was then eluted with 1 M ammonia in MeOH (~5 CV). The ammonia wash was then concentrated to dryness, but did not produce the desired product. The MeOH washes were then concentrated to dryness and the remaining residue was triturated with chloroform. The resulting suspension was sonicated and then filtered, washing with a little chloroform, yielding 4-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (384 mg, 1.80 mmol, 98.35% production) as a beige solid.MS Method 2: Tr : 1.30 min, ES+ m/z 214.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8.66 (s, 1H ), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H).Example 4: N-(5-pyrazin-2-yl -2-pyridyl)-2-[4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]pyrazol-1-yl]acetamide
[00241] Um frasconete foi carregado com 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (50 mg, 0,20 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (64 mg, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (55 mg, 0,40 mmol) que foram suspensos em DMF (1 mL). O vaso foi em seguida selado, inundado com nitrogênio, e deixado agitar em temperatura ambiente durante a noite. LC-MS após este tempo mostrou completa consumação de material de partida e um novo pico correspondendo ao produto desejado. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi em seguida extraída com EtOAc (x2). Os orgânicos foram em seguida combinados, lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um sólido esbranquiçado. Purificação por cromatografia de coluna rápida foi realizada, (12 g de SiO2, eluindo com 50-100% de EtOAc em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo um sólido branco. LC-MS mostrou produto desejado, o sólido foi também purificado por LCMS preparativa, as frações combinadas e concentradas até a secura e secadas também no forno a vácuo durante a noite, fornecendo N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)-2-[4-[2- (trifluorometil)-4-piridil]pirazol-1-il]acetamida (10 mg, 0,024 mmol, 11,69% de produção) como um sólido branco.Método MS 1: Tr : 3,27 min, ES+ m/z 426,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,16-11,22 (bs, 1H), 9,31-9,33 (d, J = 1,4Hz, 1H), 9,14-9,16 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,64-8,74 (m, 4H), 8,548,58 (dd, J = 8,6, 2,4Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17-8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92-7,95 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H).Exemplo 5: N-(5-Pirazin-2-il-2-piridil)-2-[4-[2-(metil)-4-piridil]pirazol-1-il]acetamida foi preparado de um modo análogo. [00241] A vial was charged with 2-chloro-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide (50 mg, 0.20 mmol), 4-(1H-pyrazol-4-yl)- 2-(trifluoromethyl)pyridine (64 mg, 0.30 mmol) and potassium carbonate (55 mg, 0.40 mmol) which were suspended in DMF (1 mL). The vessel was then sealed, flooded with nitrogen, and allowed to stir at room temperature overnight. LC-MS after this time showed complete consumption of starting material and a new peak corresponding to the desired product. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water. The aqueous layer was then extracted with EtOAc (x2). The organics were then combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, providing an off-white solid. Purification by flash column chromatography was performed, (12 g SiO2, eluting with 50-100% EtOAc in heptane). The product-containing fractions were combined and concentrated to dryness, providing a white solid. LC-MS showed desired product, the solid was also purified by preparative LCMS, the fractions combined and concentrated to dryness and also dried in the vacuum oven overnight, yielding N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl )-2-[4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]pyrazol-1-yl]acetamide (10 mg, 0.024 mmol, 11.69% yield) as a white solid.MS Method 1: Tr: 3.27 min, ES+ m/z 426.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.16-11.22 (bs, 1H), 9.31-9.33 (d, J = 1.4Hz, 1H), 9.14-9.16 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.64-8.74 (m, 4H), 8,548.58 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17-8.21 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) , 7.92-7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H). Example 5: N-(5-Pyrazin-2-yl-2-pyridyl)-2 -[4-[2-(methyl)-4-pyridyl]pyrazol-1-yl]acetamide was prepared in an analogous manner.
[00242] Método MS 1: Tr : 2,09 min, ES+ m/z 372,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9,31-9,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,139,15 (dd, J =,2,5, 1,7 Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,64-8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54-8,57 (dd, J-8,7, 2,4Hz, 1H), 8,42-8,43 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,37-8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17-8,2 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10-8,11 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,47-7,51 (bs, 1H), 7,38-7,41 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H). 2,5 (s, 3H).Exemplo 6[00242] MS Method 1: Tr: 2.09 min, ES+ m/z 372.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9.31-9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9,139.15 (dd, J = .2.5, 1.7 Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.64-8.65 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.54-8.57 (dd, J-8.7, 2.4Hz, 1H), 8.42-8.43 (d, J = 0, 7 Hz, 1H), 8.37-8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17-8.2 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10- 8.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47-7.51 (bs, 1H), 7.38-7.41 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H). 2.5 (s, 3H).Example 6
[00243] Os seguintes compostos foram preparados usando esquema Geral 2 variando a substituição sobre o éster de boronato de pirazol e o haleto de arila. O método de síntese de biaril alfa-cloroacetamida A foi usado para preparar o parceiro de acoplamento durante a etapa final de uma maneira análoga, variando o arilhaleto e/ou aril/vinilboronato usado. Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 1 Intermediário 10: 4-(6-nitro-3-piridil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila [00243] The following compounds were prepared using General Scheme 2 by varying the substitution on the pyrazole boronate ester and the aryl halide. The biaryl alpha-chloroacetamide A synthesis method was used to prepare the coupling partner during the final step in an analogous manner, varying the aryl alide and/or aryl/vinylboronate used. Monoaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis A - Step 1 Intermediate 10: tert-butyl 4-(6-nitro-3-pyridyl)piperazine-1-carboxylate
[00244] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 5-cloro-2- nitropiridina (1 g, 6,31mmols), 1-boc-piperazina (1,29 g, 6,94 mmols) e carbonato de potássio (3,3 mL, 18,92 mmols), que foram suspensos em DMSO (15 mL). A mistura resultante foi irradiada durante uma hora a 100°C. Após este tempo, a mistura solidificou-se. LC-MS mostrou que a reação não tinha ido para conclusão. A mistura sólida foi em seguida transferida para um frasco juntamente com DMSO (5 mL) e aquecida para 110°C, ponto no qual a mistura sólida derreteu. Isto foi deixado aquecer durante a noite, após o que LC-MS mostrar formação de produto e nenhum material de partida. A reação foi deixada resfriar. A mistura de reação foi em seguida adicionada à água e extraída com EtOAc (x3). Os orgânicos foram em seguida combinados, lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um sólido laranja. Purificação por cromatografia de coluna rápida foi em seguida realizada (40 g de SiO2, eluindo com 0-50% de EtOAc em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 4- (6-nitro-3-piridil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,24 g, 4,02 mmols, 63,81% de produção) como um sólido laranja/amarelo brilhante. Método MS 2: Tr : 1,61min, ES+ m/z 309,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,10-8,13 (d, J = 9,1Hz, 1H), 8,068,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12-7,16 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 3,55-3,59 (m, 4H), 3,36-3,41 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 2 Intermediário 11: 4 (6 aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila [00244] A microwave flask was charged with 5-chloro-2-nitropyridine (1 g, 6.31 mmols), 1-boc-piperazine (1.29 g, 6.94 mmols) and potassium carbonate (3 .3 mL, 18.92 mmols), which were suspended in DMSO (15 mL). The resulting mixture was irradiated for one hour at 100°C. After this time, the mixture solidified. LC-MS showed that the reaction had not gone to completion. The solid mixture was then transferred to a flask along with DMSO (5 ml) and heated to 110°C, at which point the solid mixture melted. This was allowed to warm overnight, after which LC-MS showed product formation and no starting material. The reaction was allowed to cool. The reaction mixture was then added to water and extracted with EtOAc (x3). The organics were then combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, providing an orange solid. Purification by flash column chromatography was then performed (40 g SiO2, eluting with 0-50% EtOAc in heptane). The product-containing fractions were combined and concentrated to dryness, yielding tert-butyl 4-(6-nitro-3-pyridyl)piperazine-1-carboxylate (1.24 g, 4.02 mmols, 63.81% yield ) as a bright orange/yellow solid. MS Method 2: Tr : 1.61min, ES+ m/z 309.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.10-8.13 (d, J = 9.1Hz , 1H), 8,068.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.16 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 3.55-3, 59 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). Monoaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis A - Step 2 Intermediate 11: 4 (6 aminopyridin-3-yl )tert-butyl piperazine-1-carboxylate
[00245] Um frasco foi carregado com 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (1 g, 4 mmols) que foi dissolvido em metanol (100 ml). A solução resultante foi em seguida desgaseificada por evacuação e o vaso novamente carregado com nitrogênio (repetido duas vezes). Paládio, 10% em peso sobre pó de carbono, seco (42 mg, 0,40 mmol) foi em seguida adicionado em uma porção e o sistema fechado e evacuado novamente, novamente carregando com hidrogênio (repetido duas vezes). Isto foi deixado agitar em temperatura ambiente. Após 4 horas, LC-MS mostrou que a reação foi praticamente concluída, então o sistema foi evacuado e novamente carregado com nitrogênio (repetido duas vezes), a solução filtrada através de celite e o filtrado concentrado até a secura, fornecendo um sólido oleoso marrom 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 3,63 mmols, 90,88% de produção).Método MS 2: Tr : 1,22 min, ES+ m/z 279,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,70-7,71 (d, J = 3,1Hz, 1H), 7,087,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,40-6,43 (dd, J = 8,0, 3,1Hz, 1H), 4,11-4,15 (bs, 2H), 3,50-3,54 (m, 4H), 2,86-2,89 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntese A - Etapa 3 Intermediário 12: 4-[6-[(2-cloroacetil)amino]-3-piridil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila [00245] A vial was charged with tert-butyl 4-(6-nitropyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (1 g, 4 mmols) which was dissolved in methanol (100 ml). The resulting solution was then degassed by evacuation and the vessel again charged with nitrogen (repeated twice). Palladium, 10% by weight on carbon powder, dry (42 mg, 0.40 mmol) was then added in one portion and the system closed and evacuated again, again charging with hydrogen (repeated twice). This was allowed to stir at room temperature. After 4 hours, LC-MS showed that the reaction was essentially complete, so the system was evacuated and recharged with nitrogen (repeated twice), the solution filtered through celite and the filtrate concentrated to dryness, yielding a brown oily solid. tert-Butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate (800 mg, 3.63 mmols, 90.88% yield).MS Method 2: Tr: 1.22 min, ES+ m /z 279.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.70-7.71 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.087.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.40-6.43 (dd, J = 8.0, 3.1Hz, 1H), 4.11-4.15 (bs, 2H), 3.50-3, 54 (m, 4H), 2.86-2.89 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).Monoaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis A - Step 3 Intermediate 12: 4-[6-[(2 tert-butyl-chloroacetyl)amino]-3-pyridyl]piperazine-1-carboxylate
[00246] Um frasco foi carregado com 4-(6-amino-3-piridil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (360 mg, 1,29 mmol) e carbonato de potássio (357,5 mg, 2,59 mmols) que foram suspensos em 1,4-dioxano (5 mL). Uma vez que os componentes orgânicos dissolveram-se, o vaso foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e cloreto de cloroacetila (0,15 mL, 1,94 mmol) foi adicionado à solução em agitação em temperatura ambiente. Isto foi deixado agitar durante a noite. LC-MS, após este tempo, mostrou conversão para o produto desejado e um pico que correspondeu ao material de partida, mas apareceu em um tempo de retenção ligeiramente inferior. Outro equivalente de cloreto de ácido foi adicionado e a reação deixada agitar em temperatura ambiente durante mais uma hora. Metanol foi adicionado à mistura de reação para saciar qualquer excesso de cloreto de ácido e a mistura resultante foi concentrada até a secura. O resíduo foi em seguida dividido entre água e EtOAc. As camadas foram em seguida separadas e os orgânicos foram lavados com água, em seguida com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um sólido roxo escuro. Outra purificação por cromatografia de coluna rápida foi realizada (25 g de SiO2, eluindo com 50-60% de EtOAc em heptano). As frações coletadas foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 4-[6-[(2-cloroacetil)amino]-3-piridil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (265 mg, 0,75 mmol, 57,74% de produção) como um sólido rosa/roxo.Método MS 2: Tr : 1,57 min, ES+ m/z 355,9 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,61 (s, 1H) 7,97-8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,20-7,25 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,51-3,55 (m, 4H), 3,04-3,07 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).Exemplo 7: 4-[6-[[2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetil]amino]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila [00246] A vial was charged with tert-butyl 4-(6-amino-3-pyridyl)piperazine-1-carboxylate (360 mg, 1.29 mmol) and potassium carbonate (357.5 mg, 2.59 mmols) that were suspended in 1,4-dioxane (5 mL). Once the organic components dissolved, the vessel was placed under a nitrogen atmosphere and chloroacetyl chloride (0.15 mL, 1.94 mmol) was added to the stirring solution at room temperature. This was left to stir overnight. LC-MS, after this time, showed conversion to the desired product and a peak that corresponded to the starting material but appeared at a slightly lower retention time. Another equivalent of acid chloride was added and the reaction allowed to stir at room temperature for another hour. Methanol was added to the reaction mixture to quench any excess acid chloride and the resulting mixture was concentrated to dryness. The residue was then partitioned between water and EtOAc. The layers were then separated and the organics were washed with water, then brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, providing a dark purple solid. Further purification by flash column chromatography was performed (25 g SiO2, eluting with 50-60% EtOAc in heptane). The collected fractions were combined and concentrated to dryness, yielding tert-butyl 4-[6-[(2-chloroacetyl)amino]-3-pyridyl]piperazine-1-carboxylate (265 mg, 0.75 mmol, 57. 74% production) as a pink/purple solid.MS Method 2: Tr: 1.57 min, ES+ m/z 355.9 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8, 61 (s, 1H) 7.97-8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90-7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20- 7.25 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.04-3.07 ( m, 4H), 1.42 (s, 9H). Example 7: 4-[6-[[2-[4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetyl]amino] tert-butyl -3-pyridyl]piperazine-1-carboxylate
[00247] Um frasconete foi carregado com 4-[6-[(2-cloroacetil)amino]- 3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,11 mmol) e carbonato de potássio (31,16 mg, 0,23 mmol) que foram apreendidos em DMF (1 mL). A solução foi colocada em agitação e 4-(1H-imidazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (36,04 mg, 0,17 mmol) foi em seguida adicionado. O frasconete foi em seguida selado, inundado com nitrogênio, e deixado agitar em temperatura ambiente durante o fim de semana. LC-MS, após este tempo, mostrou conversão para o produto desejado e algum material de partida restante (o excesso), então a reação foi preparada. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x2). Os orgânicos foram em seguida combinados, lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um resíduo levemente roxo. Isto foi carregado a seco sobre sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna rápida, (12 g de SiO2, eluindo com 50-100% de EtOAc em heptano). As frações foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo um sólido branco. Outra purificação por meio de LCMS preparativa produziu 4-[6-[[2-[4-[2- (trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetil]amino]-3-piridil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (18 mg, 0,034 mmol, 29,74% de produção) como um sólido branco. Método MS 1: Tr : 3,73 min, ES+ m/z 532,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,68-8,71 (d, J = 5,1Hz 1H) 8,01-8,09 (m, 2H), 7,81-7,95 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,53-3,64 (m, 4H), 3,08-3,14 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). Exemplo 8[00247] A vial was charged with tert-butyl 4-[6-[(2-chloroacetyl)amino]-3-pyridyl]piperazine-1-carboxylate (40 mg, 0.11 mmol) and potassium carbonate (31 .16 mg, 0.23 mmol) which were taken up in DMF (1 mL). The solution was stirred and 4-(1H-imidazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (36.04 mg, 0.17 mmol) was then added. The vial was then sealed, flooded with nitrogen, and allowed to shake at room temperature over the weekend. LC-MS, after this time, showed conversion to the desired product and some starting material remaining (the excess), so the reaction was prepared. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (x2). The organics were then combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, providing a slightly purple residue. This was loaded dry onto silica gel and purified by flash column chromatography, (12 g SiO2, eluting with 50-100% EtOAc in heptane). The fractions were combined and concentrated to dryness, providing a white solid. Further purification by preparative LCMS yielded 4-[6-[[2-[4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetyl]amino]-3-pyridyl]piperazine-1- tert-butyl carboxylate (18 mg, 0.034 mmol, 29.74% yield) as a white solid. MS Method 1: Tr: 3.73 min, ES+ m/z 532.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.68-8.71 (d, J = 5, 1Hz 1H) 8.01-8.09 (m, 2H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27 -7.29 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.53-3.64 (m, 4H), 3.08-3.14 (m, 4H), 1.47 (s , 9H). Example 8
[00248] Os seguintes compostos foram preparados usando síntese de monoaril alfa-cloroacetamida A de uma maneira análoga, variando o grupo não aromático, ou o pirazol ou imidazol substituído por arila (de Esquema Geral 1 ou 2) consequentemente: Esquema Geral 3Intermediário 13: 2-[(4-iodo-5-metil-imidazol-1-il)metóxi]etiltrimetilsilano [00248] The following compounds were prepared using monoaryl alpha-chloroacetamide A synthesis in an analogous manner, varying the non-aromatic group, or the aryl-substituted pyrazole or imidazole (from General Scheme 1 or 2) accordingly: General Scheme 3 Intermediate 13: 2-[(4-iodo-5-methyl-imidazol-1-yl)methoxy]ethyltrimethylsilane
[00249] A uma solução agitada de 4-iodo-5-metil-1H-imidazol (5 g, 24 mmols) em THF (100 ml) resfriada para 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60% dispersos em óleo mineral) (1,06 g, 26 mmols), a suspensão resultante foi agitada durante uma hora nesta temperatura. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (4,25 mL, 24 mmols) foi adicionado lentamente e a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Mais hidreto de sódio (60% dispersos em óleo mineral) (0,5 eq) foi adicionado e a solução foi agitada durante 1,5 hora. Uma pequena quantidade de água foi adicionada antes da solução ser concentrada em vácuo. Água e DCM foram adicionados e a solução dividida. A camada aquosa foi lavada com mais DCM (x2) antes dos orgânicos combinados serem passados através de um separador de fase e concentrados até a secura em vácuo para fornecer um óleo amarelo escuro. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna rápida (80 g de SiO2, 0-50% de EtOAc em heptano). TLC ainda mostrou ambos os regioisômeros juntos em todas as frações, então as frações foram concentradas até a secura em vácuo para fornecer 2-[(4-iodo-5-metil-imidazol-1-il)metóxi]etil-trimetil-silano e 2-[(5- iodo-4-metil-imidazol-1-il)metóxi]etil-trimetil-silano em uma relação de 1 : 0,6 em favor do produto título (5,59 g, 17 mmol, 69% de produção) como um óleo amarelo. Método MS 2: Tr : 1,44 min, ES+ m/z 339,1 [M+H]+ e 1,84 min, ES+ m/z 339,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,73 (s, 1H, menor), 7,49 (s, 1H, maior), 5,22 (s, 2H, ambos os regioisômeros), 3,40-3,50 (m, 2H, ambos os regioisômeros), 2,27 (s, 3H, maior), 2,26 (s, 3H, menor), 0,85-0,93 (m, 2H, ambos os regioisômeros), 0,03 (s, 9H, ambos os regioisômeros). Intermediário 14 trimetil-[2-[[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]metóxi]etil]silano [00249] To a stirred solution of 4-iodo-5-methyl-1H-imidazole (5 g, 24 mmols) in THF (100 ml) cooled to 0°C was added sodium hydride (60% dispersed in mineral oil) (1.06 g, 26 mmol), the resulting suspension was stirred for one hour at this temperature. 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride (4.25 mL, 24 mmols) was added slowly and the solution was allowed to warm to room temperature overnight. More sodium hydride (60% dispersed in mineral oil) (0.5 eq) was added and the solution was stirred for 1.5 hours. A small amount of water was added before the solution was concentrated in vacuo. Water and DCM were added and the solution divided. The aqueous layer was washed with more DCM (x2) before the combined organics were passed through a phase separator and concentrated to dryness in vacuum to give a dark yellow oil. The residue was dissolved in DCM and purified by flash column chromatography (80 g SiO2, 0-50% EtOAc in heptane). TLC still showed both regioisomers together in all fractions, so the fractions were concentrated to dryness in vacuum to give 2-[(4-iodo-5-methyl-imidazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethyl-silane and 2-[(5-iodo-4-methyl-imidazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethyl-silane in a ratio of 1 : 0.6 in favor of the title product (5.59 g, 17 mmol, 69% production) as a yellow oil. MS Method 2: Tr : 1.44 min, ES+ m/z 339.1 [M+H]+ and 1.84 min, ES+ m/z 339.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ/ppm: 7.73 (s, 1H, minor), 7.49 (s, 1H, major), 5.22 (s, 2H, both regioisomers), 3.40-3.50 (m, 2H, both regioisomers), 2.27 (s, 3H, major), 2.26 (s, 3H, minor), 0.85-0.93 (m, 2H, both regioisomers), 0.03 ( s, 9H, both regioisomers). Intermediate 14 trimethyl-[2-[[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]methoxy]ethyl]silane
[00250] Uma solução agitada de 2-[(5-iodo-4-metil-imidazol-1- il)metóxi]etil-trimetil-silano (1 g, 2,96 mmols) e ácido [2-(trifluorometil)-4- piridil]borônico (847 mg, 4,43 mmols) em monoglima (18 mL) foi desgaseificada e novamente carregada com N2 (x3). A isto foi adicionado fosfato de potássio (tribásico) (1,88 g, 8,87 mmols) em água (9 mL) seguido por triciclo-hexilfosfina (166 mg, 0,59 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (271 mg, 0,30 mmol) antes da solução resultante ser desgaseificada e novamente carregada com N2 (x3), em seguida aquecida para 90°C e agitada nesta temperatura durante a noite. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite antes de ser concentrada até a secura em vácuo para fornecer o cru como um óleo marrom espesso. O resíduo foi dissolvido na quantidade mínima de DCM e purificado por cromatografia de coluna rápida (80 g de SiO2, 0-100% de EtOAc em heptano). Frações similares foram identificadas, combinadas e concentradas até a secura em vácuo para fornecer trimetil-[2-[[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1- il]metóxi]etil]silano (478 mg, 1,34 mmol, 45% de produção) como um regioisômero simples e óleo amarelo que solidificou-se em repouso. Método MS 2: Tr : 1,90 min, ES+ m/z 358,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,70-8,72 (d, J = 5,1Hz, 1H) 8,05 (s, 1H), 7,76, 7,80 (dd, J = 5,1, 2,6 Hz 1H), 7,61 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 2,27 (s, 3H, maior), 2,55 (s, 3H), 0,90-0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Intermediário 15: 4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina [00250] A stirred solution of 2-[(5-iodo-4-methyl-imidazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethyl-silane (1 g, 2.96 mmols) and [2-(trifluoromethyl)- 4-pyridyl]boronic acid (847 mg, 4.43 mmols) in monoglyme (18 mL) was degassed and charged again with N2 (x3). To this was added potassium phosphate (tribasic) (1.88 g, 8.87 mmol) in water (9 mL) followed by tricyclohexylphosphine (166 mg, 0.59 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (271 mg, 0.30 mmol) before the resulting solution was degassed and recharged with N2 (x3), then heated to 90°C and stirred at this temperature overnight. The solution was allowed to cool to room temperature. The mixture was filtered through a celite pad before being concentrated to dryness in vacuum to provide the crude as a thick brown oil. The residue was dissolved in the minimum amount of DCM and purified by flash column chromatography (80 g SiO2, 0-100% EtOAc in heptane). Similar fractions were identified, combined, and concentrated to dryness in vacuum to provide trimethyl-[2-[[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]methoxy]ethyl]silane (478 mg, 1.34 mmol, 45% yield) as a single regioisomer and yellow oil that solidified upon standing. MS Method 2: Tr: 1.90 min, ES+ m/z 358.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.70-8.72 (d, J = 5, 1Hz, 1H) 8.05 (s, 1H), 7.76, 7.80 (dd, J = 5.1, 2.6 Hz 1H), 7.61 (s, 1H), 5.29 (s , 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 2.27 (s, 3H, major), 2.55 (s, 3H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). Intermediate 15: 4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine
[00251] A uma solução agitada de trimetil-[2-[[5-metil-4-[2- (trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]metóxi]etil]silano (1,57g, 4,4 mmols) em DCM (25 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (16 mL, 209 mmols) e a solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada até a secura em vácuo antes de ser dissolvida em MeOH e carregada sobre um cartucho SCX de 10 g aprimorado por MeOH, lavando com MeOH e eluindo com solução de NH3 a 1 M. A solução de MeOH de amônia foi concentrada até a secura em vácuo para fornecer 4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-2- (trifluorometil)piridina (950 mg, 4,18 mmols, 94% de produção) como um pó amarelo pálido.[00251] To a stirred solution of trimethyl-[2-[[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]methoxy]ethyl]silane (1.57g, 4, 4 mmols) in DCM (25 mL) trifluoroacetic acid (16 mL, 209 mmols) was added and the resulting solution stirred at room temperature overnight. The solution was concentrated to dryness in vacuum before being dissolved in MeOH and loaded onto a MeOH-enhanced 10 g SCX cartridge, washing with MeOH and eluting with 1 M NH3 solution. The ammonia MeOH solution was concentrated to drying under vacuum to provide 4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (950 mg, 4.18 mmols, 94% yield) as a pale yellow powder.
[00252] Método MS 2: Tr : 1,07 min, ES+ m/z 228,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8,67-8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 2,57 (s, 3H). Intermediário 16: 2-fluoro-4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)piridina2-Fluoro-4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)piridina foi preparada de uma maneira análoga.Método MS 2: Tr : 0,72 min, ES+ m/z 178,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8,18-8,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56-7,60 (dt, J = 1,7, 5,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).Intermediário 17: 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetate [00252] MS Method 2: Tr: 1.07 min, ES+ m/z 228.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8.67-8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.57 (s, 3H). Intermediate 16: 2-fluoro-4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)pyridine 2-Fluoro-4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)pyridine was prepared in an analogous manner.MS Method 2: Rt: 0.72 min, ES+ m/z 178.0 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 8.18-8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56-7.60 ( dt, J = 1.7, 5.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.54 (s, 3H). Intermediate 17: 2-[5-methyl-4-[2-( trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetate
[00253] Sob N2, a uma solução agitada de 4-(5-metil-1H-imidazol- 4-il)-2-(trifluorometil)piridina (950 mg, 4,18 mmols) em MeCN (30 ml) foram adicionados carbonato de potássio (1,73 g, 12,6 mmols) e bromoacetato de etila (0,56 mL, 5,02 mmols) antes da solução resultante ser aquecida para 80°C e agitada nesta temperatura durante uma hora. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi filtrada com o sólido sendo lavado com MeCN antes do filtrado ser concentrado até a secura em vácuo para fornecer o cru como um sólido cristalino amarelo-escuro. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna rápida (40 g de SiO2, 40-100% de EtOAc em heptano). As frações apropriadas foram identificadas, combinadas e concentradas até a secura em vácuo para fornecer 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato de etila (1,12 g, 3,57 mmols, 85% de produção) como um sólido cristalino amarelo pálido.Método MS 2: Tr : 1,50 min, ES+ m/z 314,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm:8,72-8,34 (d, J = 4,8Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79-7,80 (d, J = 4,8Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,29-4,34 (q, J = 7,1Hz, 2H), 2,36 (s, 3H) 1,32-1,36 (t, J = 7,1Hz, 3H).Intermediário 18: 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acetato de terc-butila [00253] Under N2, to a stirred solution of 4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (950 mg, 4.18 mmols) in MeCN (30 ml) was added potassium carbonate (1.73 g, 12.6 mmols) and ethyl bromoacetate (0.56 ml, 5.02 mmols) before the resulting solution was heated to 80°C and stirred at this temperature for one hour. The solution was allowed to cool to room temperature and stirred overnight. The solution was filtered with the solid being washed with MeCN before the filtrate was concentrated to dryness in vacuo to provide the crude as a dark yellow crystalline solid. The residue was dissolved in DCM and purified by flash column chromatography (40 g SiO2, 40-100% EtOAc in heptane). Appropriate fractions were identified, combined, and concentrated to dryness in vacuum to provide ethyl 2-[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetate (1.12 g , 3.57 mmols, 85% yield) as a pale yellow crystalline solid.MS Method 2: Tr: 1.50 min, ES+ m/z 314.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm:8.72-8.34 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79-7.80 (d, J = 4.8Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.29-4.34 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.36 (s, 3H) 1.32- 1.36 (t, J = 7.1Hz, 3H). Intermediate 18: tert-butyl 2-[4-(2-fluoro-4-pyridyl)-5-methyl-imidazol-1-yl]acetate
[00254] Um frasco foi carregado com 2-fluoro-4-(5-metil-1H- imidazol-4-il)piridina (100 mg, 0,56 mmol) e carbonato de césio (276 mg, 0,85 mmol) que foram suspensos em acetona (2,5 mL). 2-Bromoacetato de terc-butila (0,09 mL, 0,62 mmol) foi em seguida adicionado e a reação aquecida para 50°C durante uma hora, em seguida resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida diluída com mais acetona e passada através de um separador de fase. A massa filtrante foi lavada com acetona e o filtrado resultante em seguida concentrado até a secura, fornecendo 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil- imidazol-1-il]acetato de terc-butila (160 mg, 0,55 mmol, 97% de produção) como um sólido amarelo.[00254] A vial was charged with 2-fluoro-4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)pyridine (100 mg, 0.56 mmol) and cesium carbonate (276 mg, 0.85 mmol) which were suspended in acetone (2.5 mL). Tert-Butyl 2-Bromoacetate (0.09 mL, 0.62 mmol) was then added and the reaction heated to 50°C for one hour, then cooled to room temperature. The reaction mixture was then diluted with more acetone and passed through a phase separator. The filter cake was washed with acetone and the resulting filtrate then concentrated to dryness, yielding tert-butyl 2-[4-(2-fluoro-4-pyridyl)-5-methyl-imidazol-1-yl]acetate ( 160 mg, 0.55 mmol, 97% yield) as a yellow solid.
[00255] Método MS 2: Tr : 1,41 min, ES+ m/z 292,1 [M+H]+ Intermediário 19: ácido 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol- 1-il]acético [00255] MS Method 2: Tr: 1.41 min, ES+ m/z 292.1 [M+H]+ Intermediate 19: 2-[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl acid ]imidazol- 1-yl]acetic acid
[00256] A uma solução agitada de 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4- piridil]imidazol-1-il]acetato de etila (1,12 g, 3,57 mmols) em etanol (27 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (231 mg, 9,64 mmols) em água (2,7 mL) antes da solução resultante ser agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS indicou completa conversão para produto. A solução foi concentrada até a secura em vácuo para fornecer 2-[5-metil- 4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato de lítio (1,04 g, 3,57 mmols, 99% de produção) como um pó esbranquiçado. O material foi usado no estado em que se encontrava na etapa seguinte. Método MS 2: Tr : 1,09 min, ES+ m/z 286,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 8,65-8,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86-7,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).Intermediário 20: ácido 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético [00256] To a stirred solution of ethyl 2-[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetate (1.12 g, 3.57 mmols) in ethanol (27 mL) lithium hydroxide (231 mg, 9.64 mmols) in water (2.7 mL) was added before the resulting solution was stirred at room temperature overnight. LCMS indicated complete conversion to product. The solution was concentrated to dryness in vacuo to provide lithium 2-[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetate (1.04 g, 3.57 mmols , 99% production) as an off-white powder. The material was used as it was in the next stage. MS Method 2: Tr: 1.09 min, ES+ m/z 286.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 8.65-8.67 (d, J = 5, 2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). Intermediate 20: 2-[4-(2-fluoro-4-pyridyl)-5-methyl-imidazol-1-yl]acetic acid
[00257] Um frasco foi carregado com 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acetato de terc-butila (160 mg, 0,55 mmol) que foi apreendido em cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano) (3 mL, 12 mmols). A mistura de reação foi em seguida deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Um precipitado formou-se após este tempo. A reação foi concentrada até a secura, fornecendo ácido 2-[4-(2- fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético (150 mg, 0,6377 mmol, 116,12% de produção) como um sólido amarelo que tornou-se mais escuro após descansar o ar.Método MS 2: Tr : 0,67 min, ES+ m/z 236,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ/ppm: 9,17 (s, 1H), 8,42-8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,56-7,58 (dt, J = 1,7, 5,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).Intermediário 21: 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina [00257] A vial was charged with tert-butyl 2-[4-(2-fluoro-4-pyridyl)-5-methyl-imidazol-1-yl]acetate (160 mg, 0.55 mmol) which was seized in hydrogen chloride (4 M in dioxane) (3 mL, 12 mmols). The reaction mixture was then allowed to stir overnight at room temperature. A precipitate formed after this time. The reaction was concentrated to dryness, yielding 2-[4-(2-fluoro-4-pyridyl)-5-methyl-imidazol-1-yl]acetic acid (150 mg, 0.6377 mmol, 116.12% production) as a yellow solid that became darker after resting in air.MS Method 2: Tr : 0.67 min, ES+ m/z 236.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ /ppm: 9.17 (s, 1H), 8.42-8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56-7.58 (dt, J = 1.7, 5, 2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.52 (s, 3H). Intermediate 21: 5-pyrazin-2-ylpyridin-2-amine
[00258] 5-Pirazin-2-ilpiridin-2-amina foi preparado de uma maneira análoga àquela descrita para intermediário 4 em Biaril alfa- cloroacetamida: Síntese A - Etapa 1.Método MS 2: Tr : 0,42 min, ES+ m/z 173,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9,11-9,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,728,73 (dd, J = 0,4, 1,6 Hz, 1H), 8,59-8,60 (dd, J = 1,6, 2,4 Hz, 1H), 8,458,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10-8,13 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,55-6,57 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1H), 6,41-6,44 (bs, 2H).Exemplo 9: 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida [00258] 5-Pyrazin-2-ylpyridin-2-amine was prepared in a manner analogous to that described for intermediate 4 in Biaryl alpha-chloroacetamide: Synthesis A - Step 1. MS Method 2: Tr: 0.42 min, ES+ m /z 173.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 9.11-9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8,728.73 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 8.59-8.60 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, 1H), 8.458.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10-8.13 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.55-6.57 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H) , 6.41-6.44 (bs, 2H).Example 9: 2-[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]-N-(5-pyrazin -2-yl-2-pyridyl)acetamide
[00259] A uma solução agitada de 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato de lítio (1,04 g, 3,57 mmols) e 5-pirazin-2- ilpiridin-2-amina (738 mg, 4,29 mmols) em THF (35 mL) foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (1,56 mL, 8,93 mmols) e anidrido propilfosfônico (6,38 mL, 10,7 mmols) e a solução resultante aquecida para 70°C. A reação foi monitorada por LCMS e após 2 horas mais anidrido propilfosfônico (2,13 mL, 3,57 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (0,6 mL) foram adicionados. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e agitada durante o fim de semana. A solução foi diluída com água e EtOAc e dividida. O aquoso foi lavado com EtOAc (x2) antes dos orgânicos combinados serem lavados com solução salina. O produto precipitado e foi isolado por filtração e carregado sobre um cartucho SCX de 10 g aprimorado por MeOH, lavando com MeOH e eluindo com solução de MeOH de NH3 a 1 M. A solução de metanol de amônia foi concentrada até a secura em vácuo para fornecer um sólido esbranquiçado que foi em seguida secado em um forno a vácuo durante duas horas. Os orgânicos foram separados do filtrado, secados (sulfato de sódio), filtrados e concentrados até a secura em vácuo para fornecer uma espuma marrom claro contendo produto de ~95% de pureza. Isto foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de coluna rápida (25 g de SiO2, 70-100% de EtOAc em heptano, em seguida 0-5% de MeOH/EtOAc). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas até a secura em vácuo para fornecer um sólido esbranquiçado. Os sólidos foram combinados para fornecer 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (1,22 g, 2,77 mmols, 78% de produção) como um sólido esbranquiçado. Método MS 2: Tr : 1,45 min, ES+ m/z 440,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,27 (bs, 1H), 9,32-9,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,70-8,75 (m, 2H), 8,64-8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54-8,58 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,17-8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,927,94 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).[00259] To a stirred solution of lithium 2-[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]acetate (1.04 g, 3.57 mmols) and 5 -pyrazin-2-ylpyridin-2-amine (738 mg, 4.29 mmols) in THF (35 mL) were added N,N-diisopropylethylamine (1.56 mL, 8.93 mmols) and propylphosphonic anhydride (6 .38 mL, 10.7 mmols) and the resulting solution heated to 70°C. The reaction was monitored by LCMS and after 2 hours more propylphosphonic anhydride (2.13 mL, 3.57 mmols) and N,N-diisopropylethylamine (0.6 mL) were added. The solution was allowed to cool to room temperature and stirred over the weekend. The solution was diluted with water and EtOAc and divided. The aqueous was washed with EtOAc (x2) before the combined organics were washed with brine. The product precipitated and was isolated by filtration and loaded onto a MeOH-enhanced 10 g SCX cartridge, washing with MeOH and eluting with 1 M NH3 MeOH solution. The ammonia methanol solution was concentrated to dryness in vacuum to provide an off-white solid which was then dried in a vacuum oven for two hours. The organics were separated from the filtrate, dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated to dryness in vacuum to provide a light brown foam containing product of ~95% purity. This was dissolved in DCM and purified by flash column chromatography (25 g SiO2, 70-100% EtOAc in heptane, then 0-5% MeOH/EtOAc). The appropriate fractions were combined and concentrated to dryness in vacuo to provide an off-white solid. The solids were combined to provide 2-[5-methyl-4-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]imidazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide ( 1.22 g, 2.77 mmols, 78% yield) as an off-white solid. MS Method 2: Tr: 1.45 min, ES+ m/z 440.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.27 (bs, 1H), 9.32-9 .33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 2H), 8.64-8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8, 54-8.58 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.17-8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) , 7,927.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
[00260] O composto de Exemplo 9 pode também ser preparado pelo procedimento delineado no Esquema Geral 1.Exemplo 10: 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida [00260] The compound of Example 9 can also be prepared by the procedure outlined in General Scheme 1. Example 10: 2-[4-(2-fluoro-4-pyridyl)-5-methyl-imidazol-1-yl]-N -(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide
[00261] Um frasco foi carregado com ácido 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético (125 mg, 0,53 mmol) e 5-pirazin-2-ilpiridin- 2-amina (110 mg, 0,64 mmol) que foram apreendidos em THF seco (2,5 mL). N,N-di-isopropiletilamina (0,46 mL, 2,66 mmols) foi em seguida adicionado, seguido por anidrido propilfosfônico (0,63 mL, 1,06 mmol). A mistura resultante foi em seguida aquecida ao refluxo durante duas horas, em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura, fornecendo um óleo marrom. Isto foi em seguida carregado a seco sobre sílica-gel e purificado por cromatografia rápida (12 g de SiO2, eluindo com 0-10% de MeOH em EtOAc). As frações contendo composto desejado foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo um sólido esbranquiçado. Isto foi em seguida carregado a seco sobre celite e também purificado por cromatografia de fase reversa (coluna C-18 de 12 g, eluindo com 5-40% de MeCN em água + 0,1% de aditivo de ácido fórmico). As frações contendo composto desejado foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida (86 mg, 0,22 mmol, 41% de produção) como um sólido branco.Método MS 2: Tr : 1,20 min, ES+ m/z 390,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,26 (bs, 1H), 9,32-9,33 (d, J =1,4 Hz, 1H), 9,14-9,15 (d, J = 1,8 Hz 1H) 8,72-8,74 (m, 1H), 8,64-8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54-8,57 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,17-8,21 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 11[00261] A vial was charged with 2-[4-(2-fluoro-4-pyridyl)-5-methyl-imidazol-1-yl]acetic acid (125 mg, 0.53 mmol) and 5-pyrazin-2 -ylpyridin-2-amine (110 mg, 0.64 mmol) which were taken up in dry THF (2.5 mL). N,N-diisopropylethylamine (0.46 mL, 2.66 mmols) was then added, followed by propylphosphonic anhydride (0.63 mL, 1.06 mmol). The resulting mixture was then heated at reflux for two hours, then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was concentrated to dryness, providing a brown oil. This was then loaded dry onto silica gel and purified by flash chromatography (12 g SiO2, eluting with 0-10% MeOH in EtOAc). The fractions containing the desired compound were combined and concentrated to dryness, providing an off-white solid. This was then loaded dry onto celite and also purified by reverse phase chromatography (12g C-18 column, eluting with 5-40% MeCN in water + 0.1% formic acid additive). Fractions containing desired compound were combined and concentrated to dryness, yielding 2-[4-(2-fluoro-4-pyridyl)-5-methyl-imidazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl -2- pyridyl)acetamide (86 mg, 0.22 mmol, 41% yield) as a white solid.MS Method 2: Tr: 1.20 min, ES+ m/z 390.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.26 (bs, 1H), 9.32-9.33 (d, J =1.4 Hz, 1H), 9.14-9.15 (d, J = 1.8 Hz 1H) 8.72-8.74 (m, 1H), 8.64-8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54-8.57 (dd , J = 2.4, 8.8 Hz), 8.17-8.21 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7, 32 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). Example 11
[00262] Os seguintes compostos foram preparados por analogia com exemplos 9 e 10 seguindo a rotina geral 3, variando a substituição sobre o iodo imidazol e o éster de boronato de arila. O método de síntese de biaril alfa-cloroacetamida A foi usado para preparar o parceiro de acoplamento para a etapa final, variando o arilhaleto e/ou arilboronato usado. Esquema Geral 4 [00262] The following compounds were prepared by analogy with examples 9 and 10 following general routine 3, varying the substitution on imidazole iodine and aryl boronate ester. The biaryl alpha-chloroacetamide A synthesis method was used to prepare the coupling partner for the final step, varying the aryl alide and/or arylboronate used. General Scheme 4
[00263] Materiais de partida de aril pirazóis foram preparados de acordo com o método descrito anteriormente como ilustrado no esquema Geral 2, variando a substituição sobre o éster de boronato de pirazol e o haleto de arila. O método de síntese de biaril alfa- cloroacetamida A foi usado para preparar o parceiro de acoplamento para a etapa final, variando o arilhaleto e/ou arilboronato usado.Intermediário 22: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1- il]acetate [00263] Aryl pyrazol starting materials were prepared according to the method described previously as illustrated in General scheme 2, varying the substitution on the pyrazole boronate ester and the aryl halide. The biaryl alpha-chloroacetamide A synthesis method was used to prepare the coupling partner for the final step, varying the aryl alide and/or aryl boronate used. Intermediate 22: 2-[4-(2-cyclopentylpyrazol-3-yl)- 3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetate
[00264] Bromoacetato de etila (0,02 mL, 0,17 mmol), 4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (35,7 mg, 0,16 mmol) e carbonato de césio (95,3 mg, 0,47 mmol) foram adicionados à acetona (4 mL) formando uma suspensão. O frasco foi em seguida aquecido ao refluxo e deixado agitar durante a noite. O precipitado foi filtrado, o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado, fornecendo 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol- 1-il]acetato de etila (51,2 mg, 0,16 mmol, 100% de produção) como um óleo amarelo. O produto foi usado sem qualquer outra purificação. Método MS 2: Tr : 1,71 min, ES+ m/z 317,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,65-4,67 (m, 1H), 4,21-4,25 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,04-2,18 (m, 4H), 1,85-1,91 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,21-1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H).Intermediário 23: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1- il]acético [00264] Ethyl bromoacetate (0.02 mL, 0.17 mmol), 4-(2-cyclopentylpyrazol-3-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (35.7 mg, 0.16 mmol) and cesium carbonate (95.3 mg, 0.47 mmol) were added to acetone (4 mL) forming a suspension. The flask was then heated to reflux and allowed to stir overnight. The precipitate was filtered, the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in EtOAc and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated, yielding ethyl 2-[4-(2-cyclopentylpyrazol-3-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetate (51.2 mg, 0.16 mmol, 100% production) as a yellow oil. The product was used without any further purification. MS Method 2: Tr: 1.71 min, ES+ m/z 317.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.43 (s, 1H), 7.73 (s , 1H), 6.25 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.65-4.67 (m, 1H), 4.21-4.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.04-2.18 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1 .66-1.71 (m, 2H), 1.21-1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). Intermediate 23: 2-[4-(2-cyclopentylpyrazol-3-yl)- 3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetic acid
[00265] 2-[4-(2-Ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acetato de etila (51,2 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL), hidróxido de lítio (10,46 mg, 0,44 mmol) em água (0,30 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi acidificada usando uma solução de HCl a 1 M. O solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com solução salina. A fase orgânica foi separada e secada sobre Na2SO4. Evaporação do solvente forneceu ácido 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (40,4 mg, 0,14 mmol, 87% de produção) como um óleo amarelo que cristalizou-se em repouso.Método MS 2: Tr : 1,66 min, ES+ m/z 308,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,46 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,66-4,69 (m, 1H), 3,50-4,20 (bs, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,13-2.,21 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H). Exemplo 12: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida [00265] Ethyl 2-[4-(2-Cyclopentylpyrazol-3-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetate (51.2 mg, 0.16 mmol) was dissolved in ethanol (3 mL), lithium hydroxide (10.46 mg, 0.44 mmol) in water (0.30 mL) was added and the reaction was stirred at room temperature for one hour. The mixture was acidified using a 1 M HCl solution. The solvent was evaporated. The residue was taken up in EtOAc and washed with brine. The organic phase was separated and dried over Na2SO4. Evaporation of the solvent provided 2-[4-(2-cyclopentylpyrazol-3-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetic acid (40.4 mg, 0.14 mmol, 87% yield) as a yellow oil that crystallized upon standing.MS Method 2: Tr: 1.66 min, ES+ m/z 308.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.46 ( s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 3.50-4.20 (bs, 1H), 2 .39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.89-1. 99 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H). Example 12: 2-[4-(2-cyclopentylpyrazol-3-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide
[00266] Uma solução agitada de ácido 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (40,4 mg, 0,14 mmol), 5-pirazin-2- ilpiridin-2-amina (24,13 mg, 0,1400 mmol), anidrido propilfosfônico (0,13 mL, 0,2100 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,06 mL, 0,35 mmol) em THF (5 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. LCMS indicou completa conversão para produto. O THF foi removido em vácuo, em seguida EtOAc e água foram adicionados à mistura e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água, em seguida solução salina, secada, em seguida concentrada em vácuo para fornecer uma goma amarela, que foi purificada por LC (50-100% de EtOAc em heptano) para fornecer 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5- dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (5,9 mg, 0,01 mmol, 10% de produção).Método MS 2: Tr : 1,62 min, ES+ m/z 433,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,03 (s, 1H), 9,31-9,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,13-9,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,71-8,75 (m, 1H), 8,62-8,43 (d, J = 1Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,17-8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75-7,78 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 6,28-6,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,66-4,75 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,91-2,13 (m, 4H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 2H). Exemplo 13[00266] A stirred solution of 2-[4-(2-cyclopentylpyrazol-3-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetic acid (40.4 mg, 0.14 mmol), 5- pyrazin-2-ylpyridin-2-amine (24.13 mg, 0.1400 mmol), propylphosphonic anhydride (0.13 mL, 0.2100 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.06 mL, 0. 35 mmol) in THF (5 mL) was heated at reflux overnight. LCMS indicated complete conversion to product. THF was removed in vacuo, then EtOAc and water were added to the mixture and the layers separated. The organic layer was washed with water, then brine, dried, then concentrated in vacuo to give a yellow gum, which was purified by LC (50-100% EtOAc in heptane) to give 2-[4-(2 -cyclopentylpyrazol-3-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide (5.9 mg, 0.01 mmol, 10% production).MS Method 2: Tr: 1.62 min, ES+ m/z 433.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.03 (s, 1H), 9 .31-9.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.13-9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H ), 8.62-8.43 (d, J = 1Hz, 1H), 8.53-8.57 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.17-8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75-7.78 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 6.28-6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.66-4.75 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.91-2.13 (m, 4H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H). Example 13
[00267] Outros exemplos foram preparados seguindo o esquema Geral 4 variando a substituição sobre o éster de boronato de pirazol e o haleto de arila. O método de síntese de biaril alfa-cloroacetamida A foi usado para preparar o parceiro de acoplamento para a etapa final, variando o arilhaleto e/ou arilboronato usado. Esquema Geral 5 Intermediário 24: 4-iodo-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol [00267] Other examples were prepared following General Scheme 4 by varying the substitution on the pyrazole boronate ester and the aryl halide. The biaryl alpha-chloroacetamide A synthesis method was used to prepare the coupling partner for the final step, varying the aryl alide and/or arylboronate used. General Scheme 5 Intermediate 24: 4-iodo-3,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole
[00268] A uma solução de 3,5-dimetil-4-iodo-1H-pirazol (1,69 g,7,61 mmols) em DCM (25 mL) foram adicionados 3,4-di-hidro-2H-pirano (1,04 mL, 11,4 mmols) e p-toluenossulfonato de piridínio (383 mg, 1,52 mmol). A reação foi agitada a 40°C durante a noite e em seguida durante 4 dias em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (50 ml), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (40 g de SiO2, 0-30% de EtOAc em heptano) para fornecer 4-iodo-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (2,36 g, 7,7 mmols, 101,19% de produção) como um sólido branco.[00268] To a solution of 3,5-dimethyl-4-iodo-1H-pyrazole (1.69 g, 7.61 mmols) in DCM (25 mL) was added 3,4-dihydro-2H-pyran (1.04 mL, 11.4 mmols) and pyridinium p-toluenesulfonate (383 mg, 1.52 mmol). The reaction was stirred at 40°C overnight and then for 4 days at room temperature. The mixture was diluted with DCM (50 ml), washed with saturated aqueous NaHCO3 (50 ml), dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography (40 g SiO2, 0-30% EtOAc in heptane) to provide 4-iodo-3,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole (2, 36 g, 7.7 mmols, 101.19% yield) as a white solid.
[00269] Método MS 2: Tr : 1,78 min, ES+ m/z 307,0 [M+H]+[00269] MS Method 2: Tr: 1.78 min, ES+ m/z 307.0 [M+H]+
[00270] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,23-5,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 1H). 1,88-1,94 (m, 1H), 1,64-1,79 (m, 3H).Intermediário 25: 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazol [00270] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.23-5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3, 62-3.69 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.14 ( m, 1H). 1.88-1.94 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 3H). Intermediate 25: 4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3 ,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole
[00271] Um frasco foi carregado com 4-iodo-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (1,3 g, 4,25 mmols), carbonato de césio (4,15 g, 12,7 mmols) e pinacol éster de ácido 3,6-di-hidro-2H-piran-4-borônico (1,78 g, 8,49 mmols) que foram apreendidos em DMF (18,7 mL). A solução resultante foi em seguida desgaseificada por evacuação e novamente carregada com nitrogênio (repetido duas vezes).[00271] A vial was charged with 4-iodo-3,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole (1.3 g, 4.25 mmols), cesium carbonate (4.15 g, 12.7 mmols) and 3,6-dihydro-2H-pyran-4-boronic acid pinacol ester (1.78 g, 8.49 mmols) which were seized in DMF (18.7 mL). The resulting solution was then degassed by evacuation and charged again with nitrogen (repeated twice).
[00272] Complexo de diclorometano de cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (347 mg, 0,42 mmol) foi em seguida adicionado, o sistema evacuado e novamente carregado com nitrogênio mais uma vez, em seguida a mistura de reação aquecida para 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica lavada com NaHCO3 aquoso saturado, em seguida com solução salina, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura, fornecendo um óleo marrom espesso. Isto foi purificado por cromatografia de coluna (80 g de SiO2, eluindo com 2060% de EtOAc em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 4-(3,6-di-hidro- 2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (200 mg, 0,76 mmol, 18% de produção) como um óleo amarelo.Método MS 2: Tr : 1,46 min, ES+ m/z 263,5 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,51-5,58 (m, 1H), 5,15-5,19 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,26-4,30 (q, J = 2,7 Hz, 2H), 4,04-4,10 (m, 1H), 3,85-3,90 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,60-3,68 (dt, J = 2,4, 11,6 Hz, 1H), 2,42- 2,54 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 1H).Intermediário 26: 3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-4-tetra-hidropiran-4- il-pirazol [00272] [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) chloride dichloromethane complex (347 mg, 0.42 mmol) was then added, the system evacuated and charged with nitrogen once more , then the reaction mixture heated to 80°C for 4 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO3, then brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, yielding a thick brown oil. This was purified by column chromatography (80 g SiO2, eluting with 2060% EtOAc in heptane). The product-containing fractions were combined and concentrated to dryness, yielding 4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole (200 mg, 0.76 mmol, 18% yield) as a yellow oil.MS Method 2: Tr: 1.46 min, ES+ m/z 263.5 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ/ppm: 5.51-5.58 (m, 1H), 5.15-5.19 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 4.26-4.30 ( q, J = 2.7 Hz, 2H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.85-3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60-3 .68 (dt, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 2.42- 2.54 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.24 (s , 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H ), 1.25-1.29 (m, 1H). Intermediate 26: 3,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-4-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole
[00273] A um frasco de base redonda foram adicionados 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (100 mg, 0,38 mmol) e metanol (5 mL). A solução foi purgada e evacuada com nitrogênio diversas vezes antes da adição de paládio, 10 % em peso sobre pó de carbono úmido (81 mg, 0,08 mmol) após o que o sistema foi novamente purgado e evacuado diversas vezes. O vaso de reação foi em seguida carregado com hidrogênio e agitado vigorosamente durante a noite. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de celite, lavada com MeOH e secada, fornecendo 3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran- 2-il-4-tetra-hidropiran-4-il-pirazol (90 mg, 0,34 mmol, 90% de produção) como um óleo incolor.Método MS 2: Tr : 1,41 min, ES+ m/z 265,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,15-5,19 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,03-4,11 (m, 3H), 3,60-3,68 (dt, J = 2,4, 12,5 Hz, 1H), 3,44-3,52 (dt, J = 2,0, 12,5 Hz, 2H), 2,61-2,68 (tt, J = 4,0, 12,5 Hz, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 3H), 1,52-1,79 (m, 5H).Intermediário 27: 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol [00273] To a round base flask was added 4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole (100 mg, 0.38 mmol) and methanol (5 mL). The solution was purged and evacuated with nitrogen several times before adding palladium, 10 wt % on wet carbon powder (81 mg, 0.08 mmol) after which the system was again purged and evacuated several times. The reaction vessel was then charged with hydrogen and shaken vigorously overnight. The mixture was filtered through a celite pad, washed with MeOH and dried, yielding 3,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-4-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole (90 mg, 0. 34 mmol, 90% production) as a colorless oil.MS Method 2: Tr: 1.41 min, ES+ m/z 265.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5 .15-5.19 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 3H), 3.60-3.68 (dt, J = 2, 4, 12.5 Hz, 1H), 3.44-3.52 (dt, J = 2.0, 12.5 Hz, 2H), 2.61-2.68 (tt, J = 4.0, 12.5 Hz, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H ), 1.89-2.03 (m, 3H), 1.52-1.79 (m, 5H). Intermediate 27: 4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole
[00274] A um frasco de base redonda foi adicionado 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (505 mg, 1,92 mmol) e cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (4,81 mL, 19,3 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. O pH foi ajustado para básico por adição de NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio e evaporada, fornecendo um óleo amarelo. O resíduo resultante foi carregado sobre um cartucho SCX aprimorado por metanol e eluído com metanol (3 CV) e amônia a 1 M em metanol (3 CV). O jato de amônia foi em seguida concentrado fornecendo 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H- pirazol (280 mg, 1,57 mmol, 82% de produção) como um óleo incolor.Método MS 2: Tr : 0,96 min, ES+ m/z 179,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,55-5,62 (m, 1H), 4,27-4,31 (q, J = 2,7 Hz, 2H), 3,87-3,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,52 (s, 6H). Intermediário 28: 4-tetra-hidropiran-4-il-1H-pirazol [00274] To a round base flask was added 4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazole (505 mg, 1.92 mmol) and 4 M hydrogen chloride in dioxane (4.81 mL, 19.3 mmols) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature over the weekend. The pH was adjusted to basic by addition of saturated NaHCO3. The organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated, yielding a yellow oil. The resulting residue was loaded onto a methanol-enhanced SCX cartridge and eluted with methanol (3 CV) and 1 M ammonia in methanol (3 CV). The ammonia stream was then concentrated providing 4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (280 mg, 1.57 mmol, 82% production) as a colorless oil.MS Method 2: Tr: 0.96 min, ES+ m/z 179.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.55-5.62 (m, 1H), 4.27-4.31 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 3.87-3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.30- 2.36 (m, 2H), 2.52 (s, 6H). Intermediate 28: 4-tetrahydropyran-4-yl-1H-pyrazole
[00275] 1-Tetra-hidropiran-2-il-4-tetra-hidropiran-4-il-pirazol (120 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) e HCl a 4 M em dioxano (1,27 mL, 5,09 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O pH foi ajustado para básico por adição de NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi extraída com EtOAc, separada, lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio e evaporada, fornecendo 4-tetra-hidropiran-4-il- 1H-pirazol (72,8 mg, 0,47 mmol, 94% de produção) como um sólido branco que foi usado sem qualquer outra purificação.Método MS 2: Tr : 0,88 min, ES+ m/z 181,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 4,04-4,12 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 2H), 2,63-2,72 (tt, J = 3,8, 12,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 3H).Intermediário 29: ácido 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil- pirazol-1-il]acético [00275] 1-Tetrahydropyran-2-yl-4-tetrahydropyran-4-yl-pyrazole (120 mg, 0.51 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL) and 4 M HCl in dioxane (1.27 mL, 5.09 mmols) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature overnight. The pH was adjusted to basic by addition of saturated NaHCO3. The organic layer was extracted with EtOAc, separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated, yielding 4-tetrahydropyran-4-yl-1H-pyrazole (72.8 mg, 0.47 mmol, 94% production) as a white solid that was used without further purification.MS Method 2: Tr: 0.88 min, ES+ m/z 181.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm : 4.04-4.12 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 2.63-2.72 (tt, J = 3.8, 12.5 Hz, 1H) , 2.29 (s, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 3H). Intermediate 29: acid 2-[4-(3,6- dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetic acid
[00276] Seguindo o procedimento de etapa dois descrito para alquilação e hidrólise de intermediário 23 no esquema Geral 4, ácido 2- [4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético foi preparado. Método MS 2: Tr : 1,06 min, ES+ m/z 237,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,57-5,63 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,274,30 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 2,90-3,50 (bs, 1H), 2,26-2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).Intermediário 30: 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de etila [00276] Following the step two procedure described for alkylation and hydrolysis of intermediate 23 in General Scheme 4, acid 2-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5- dimethyl-pyrazol-1-yl]acetic acid was prepared. MS Method 2: Tr: 1.06 min, ES+ m/z 237.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.57-5.63 (m, 1H), 4 .77 (s, 2H), 4.274.30 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.90-3.50 (bs, 1H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). Intermediate 30: 2-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)- Ethyl 3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]propanoate
[00277] Um frasco foi carregado com 4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (150 mg, 0,84 mmol), 2-bromopropionato de etila (0,16 mL, 1,26 mmol) e carbonato de potássio (345 mg, 2,52 mmols) que foram suspensos em MeCN (5 mL). O frasco foi em seguida aquecido ao refluxo e deixado agitar durante a noite. Após este tempo, uma análise de TLC mostrou SM deixado, então 2-bromopropionato de etila (0,16 mL, 1,26 mmol) foi adicionado novamente e a reação foi agitada durante mais 24 horas. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc. O filtrado foi evaporado até a secura, fornecendo um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna rápida (12 g, SiO2, 20-100% de EtOAc em heptano). 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de etila foi isolado como um óleo incolor (31 mg, 0,11 mmol, 13% de produção).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,50-5,58 (m, 1H), 4,84-4,88 (q, J = 7,1Hz, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 3,86-3,92 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,81-1,82 (d, J = 7,1Hz, 3H), 1,19-1,25 (q, J = 6,2 Hz, 3H). Intermediário 31: ácido 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanóico [00277] A vial was charged with 4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (150 mg, 0.84 mmol), 2-bromopropionate of ethyl (0.16 mL, 1.26 mmol) and potassium carbonate (345 mg, 2.52 mmols) which were suspended in MeCN (5 mL). The flask was then heated to reflux and allowed to stir overnight. After this time, a TLC analysis showed SM left, so ethyl 2-bromopropionate (0.16 mL, 1.26 mmol) was added again and the reaction was stirred for a further 24 hours. The precipitated solid was filtered and washed with EtOAc. The filtrate was evaporated to dryness, yielding a yellow oil which was purified by flash column chromatography (12 g, SiO2, 20-100% EtOAc in heptane). Ethyl 2-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]propanoate was isolated as a colorless oil (31 mg, 0. 11 mmol, 13% production).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.50-5.58 (m, 1H), 4.84-4.88 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.15-4.30 (m, 4H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H), 1.81-1.82 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.19-1.25 (q, J = 6.2Hz, 3H). Intermediate 31: 2-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]propanoic acid
[00278] 2-[4-(3,6-Di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de etila (31,2 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL), hidróxido de lítio (6,71 mg, 0,28 mmol) em água (0,20 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Evaporação do solvente forneceu ácido 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanóico.Método MS 2: Tr : 1,51min, ES+ m/z 251,1 [M+H]+ Intermediário 32: ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)pirazol-1-il]acético [00278] Ethyl 2-[4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]propanoate (31.2 mg, 0.11 mmol) was dissolved in ethanol (5 mL), lithium hydroxide (6.71 mg, 0.28 mmol) in water (0.20 mL) was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 h. Evaporation of the solvent provided 2-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]propanoic acid. MS Method 2: Tr: 1, 51min, ES+ m/z 251.1 [M+H]+ Intermediate 32: 2-[4-(1-tert-butoxycarbonyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)pyrazol-1 acid -yl]acetic
[00279] Seguindo as etapas i-iv no esquema Geral 5, ácido 2-[4-(1- terc-butoxicarbonil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)pirazol-1-il]acético foi preparado iniciando de 4-iodo-1H-pirazol e pinacol éster de ácido N- Boc-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-borônico.[00279] Following steps i-iv in General Scheme 5, 2-[4-(1-tert-butoxycarbonyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)pyrazol-1-yl]acetic acid was prepared starting from 4-iodo-1H-pyrazole and N-Boc-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-boronic acid pinacol ester.
[00280] Método MS 2: Tr : 1,66 min, ES+ m/z 308,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7,63 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,84-5,95 (bs, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 3,55-3,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,34-2,40 (m, 2H), 1,43-1,54 (m, 9H) Exemplo 14: 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N- (5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida [00280] MS Method 2: Tr: 1.66 min, ES+ m/z 308.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.63 (s, 1H), 7, 43 (s, 1H), 5.84-5.95 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.98-4.04 (m, 2H), 3.55-3.63 ( t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 1.43-1.54 (m, 9H) Example 14: 2-[4-(3.6- dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide
[00281] Uma solução agitada de ácido 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (108 mg, 0,46 mmol), 5-pirazin-2- ilpiridin-2-amina (103 mg, 0,60 mmol), anidrido propilfosfônico (0,55 mL, 0,92 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,2 mL, 1,15 mmol) em THF (5 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante duas horas. O THF foi removido em vácuo para fornecer uma goma amarela, que foi purificada por cromatografia de coluna rápida (12 g de SiO2, 50-100% de EtOAc em heptano) para fornecer 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil- pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (45 mg, 0,12 mmol, 25% de produção) como um sólido incolor.Método MS 2: Tr : 1,34 min, ES+ m/z 391,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,05 (s, 1H), 9,30-9,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,12-9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,16-8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 3,77-3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24-2,39 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).Exemplo 15: 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N- (5-pirazin-2-il-2-piridil)propanamida [00281] A stirred solution of 2-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetic acid (108 mg, 0. 46 mmol), 5-pyrazin-2-ylpyridin-2-amine (103 mg, 0.60 mmol), propylphosphonic anhydride (0.55 mL, 0.92 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.2 mL, 1.15 mmol) in THF (5 mL) was heated to reflux and stirred for two hours. The THF was removed in vacuum to give a yellow gum, which was purified by flash column chromatography (12 g SiO2, 50-100% EtOAc in heptane) to give 2-[4-(3,6-dihydro -2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide (45 mg, 0.12 mmol, 25% production) as a colorless solid.MS Method 2: Tr: 1.34 min, ES+ m/z 391.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.05 (s, 1H), 9.30-9.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.12-9.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.63-8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53-8.57 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.16-8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.17-4.21 (m, 2H) , 3.77-3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H ).Example 15: 2-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2- yl-2-pyridyl)propanamide
[00282] Uma solução agitada de 2-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de lítio (29 mg, 0,11 mmol), 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (19 mg, 0,11 mmol), anidrido propilfosfônico (0,13 mL, 0,22 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,05 mL, 0,28 mmol) em THF (5 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante 24 h. Após este tempo, LC-MS não mostrou nenhuma conversão para o produto desejado, então anidrido propilfosfônico (0,26 mL, 0,44 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,1 mL, 0,56 mmol) e 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (19 mg, 0,1100 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante mais 24 h. O THF foi removido em vácuo para fornecer uma goma amarela, que foi purificada por cromatografia de coluna rápida (4 g de SiO2, 50-100% de EtOAc em heptano), seguida por HPLC preparativa de fase reversa fornecendo 2-[4-(3,6-di-hidro-2H- piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)propanamida como um sólido branco (10,3 mg, 0,03 mmol, 22% de produção). Método MS 1: Tr : 3,28 min, ES+ m/z 405,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 10,77 (s, 1H), 9,29-9,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,09-9,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71-8,75 (m, 1H), 8,62-8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,19-8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,16-5,23 (q, J = 7 Hz 1H), 4,17-4,21 (m, 2H), 3,76-3,8 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,22-2,37 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,63-1,67 (d, J = 7 Hz, 3H). Exemplo 16: 4-[1-[2-oxo-2-[(5-pirazin-2-il-2- piridil)amino]etil]pirazol-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila [00282] A stirred solution of lithium 2-[4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]propanoate (29 mg, 0 .11 mmol), 5-pyrazin-2-ylpyridin-2-amine (19 mg, 0.11 mmol), propylphosphonic anhydride (0.13 mL, 0.22 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 05 mL, 0.28 mmol) in THF (5 mL) was heated to reflux and stirred for 24 h. After this time, LC-MS showed no conversion to the desired product, so propylphosphonic anhydride (0.26 mL, 0.44 mmol), N,N-diisopropylethylamine (0.1 mL, 0.56 mmol) and 5-Pyrazin-2-ylpyridin-2-amine (19 mg, 0.1100 mmol) was added. The reaction was stirred for an additional 24 h. The THF was removed in vacuum to give a yellow gum, which was purified by flash column chromatography (4 g SiO2, 50-100% EtOAc in heptane), followed by preparative reversed-phase HPLC giving 2-[4-( 3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)propanamide as a white solid (10.3 mg, 0.03 mmol, 22% production). MS Method 1: Tr: 3.28 min, ES+ m/z 405.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 10.77 (s, 1H), 9.29-9 .32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.09-9.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H), 8. 62-8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53-8.57 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.19-8.24 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.16-5.23 (q, J = 7 Hz 1H), 4.17-4.21 (m, 2H) , 3.76-3.8 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H ), 1.63-1.67 (d, J = 7 Hz, 3H). Example 16: 4-[1-[2-oxo-2-[(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H- tert-butyl pyridine-1-carboxylate
[00283] Intermediário 32 foi submetido ao acoplamento de acordo com etapa v) de esquema Geral 5 para formar 4-[1-[2-oxo- 2-[(5-pirazin-2-il-2-piridil)amino]etil]pirazol-4-il]-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato de terc-butila.Método MS 1: Tr : 3,68 min, ES+ m/z 462,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,06 (s, 1H), 9,31-9,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,11-9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71-8,74 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52-8,57 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,15-8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,945,99 (bs, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,92-3,98 (bs, 2H), 3,49-3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30-2,37 (m,2H), 1,42 (s, 9H).Exemplo 17[00283] Intermediate 32 was subjected to coupling according to step v) of General Scheme 5 to form 4-[1-[2-oxo-2-[(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)amino]ethyl tert-butyl]pyrazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate.MS Method 1: Tr: 3.68 min, ES+ m/z 462.3 [M+H ]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.06 (s, 1H), 9.31-9.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.11-9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71-8.74 (m, 1H), 8.63-8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52- 8.57 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.15-8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H), 5,945.99 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.92-3.98 (bs, 2H), 3.49-3.54 (t , J = 5.6 Hz, 2H), 2.30-2.37 (m,2H), 1.42 (s, 9H).Example 17
[00284] De um modo análogo, os seguintes exemplos foram também preparados.Exemplo 18: 2-[3,5-dimetil-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirazol-1-il]- N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida [00284] In a similar way, the following examples were also prepared. Example 18: 2-[3,5-dimethyl-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2 -pyridyl)acetamide
[00285] 4-[3,5-dimetil-1-[2-oxo-2-[(5-pirazin-2-il-2-piridil)amino]etil]pirazol-4-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (37,2 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e ácido trifluoroacético (0,58 mL, 7,6 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi lavada com NaHCO3 saturado e solução salina.[00285] 4-[3,5-dimethyl-1-[2-oxo-2-[(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrazol-4-yl]-3,6- tert-butyl dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate (37.2 mg, 0.08 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) and trifluoroacetic acid (0.58 mL, 7.6 mmols) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for one hour. The mixture was washed with saturated NaHCO3 and brine.
[00286] A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo, fornecendo um sólido amarelo pálido analisado como 2-[3,5-dimetil-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)pirazol-1-il]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (6 mg, 0,01 mmol, 20% de produção).Método MS 1: Tr : 2,07 min, ES+ m/z 390,1 [M+H]+[00286] The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuum, providing a pale yellow solid analyzed as 2-[3,5-dimethyl-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yl)pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide (6 mg, 0.01 mmol, 20% yield).MS Method 1: Tr: 2.07 min , ES+ m/z 390.1 [M+H]+
[00287] 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,05 (s, 1H), 9,31-9,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,10-9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,72-8,75 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52-8,56 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,37-3,40 (m, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 5H), 2,08 (s, 3H).Intermediário 33: (2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)trifluorometanossulfonato [00287] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.05 (s, 1H), 9.31-9.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.10-9, 14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.72-8.75 (m, 1H), 8.63-8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 -8.56 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 5.52 (bs, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.37-3.40 (m , 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 5H), 2.08 (s, 3H). Intermediate 33: (2,6-dimethyl-3 ,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)trifluoromethanesulfonate
[00288] A um frasco de base redonda que foi secado no forno a vácuo durante a noite foi adicionados 2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-ona (830 mg, 6,48 mmols) em THF (20 ml). A solução foi resfriada para - 78°C e solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio a 1,0 M em THF (9,07 mL, 9,07 mmols) foi adicionada gota a gota. A solução foi deixada agitar durante uma hora a -78°C antes da adição de sulfonimida de bis- trifluorometano de N-fenila (2776 mg, 7,77 mmols) em THF (5 ml). A reação formou uma suspensão creme e foi em seguida deixada elevar- se para temperatura ambiente durante 4 horas após o que uma solução laranja formou-se. Análise por TLC (5% de EtOAc em heptano) não mostrou nenenhum 2,6 dimetiltetra-hidropiranona restante e um novo local. A reação diluída com EtOAc e foi saciada com HCl a 1 M. As fases foram separadas e a camada orgânica foi em seguida lavada com NaOH a 1 M. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada e colunada sobre sílica-gel (0-15% de EtOAc em heptano) para fornecer trifluorometanossulfonato de (2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H- piran-4-ila) (1,1 g, 4,13 mmols, 64% de produção) como um líquido claro e uma mistura de estereoisômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,69-5,71 (m, 1H), 4,31-4,39 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 2,19-2,38 (m, 2H), 1,31-1,33 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,29-1,31 (d, J = 4,1Hz, 3H) Intermediário 34: 4-(2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol [00288] To a round-base flask that had been dried in the vacuum oven overnight was added 2,6-dimethyltetrahydropyran-4-one (830 mg, 6.48 mmols) in THF (20 ml). The solution was cooled to -78°C and 1.0 M lithium bis(trimethylsilyl)amide solution in THF (9.07 mL, 9.07 mmols) was added dropwise. The solution was allowed to stir for one hour at -78°C before addition of N-phenyl bis-trifluoromethane sulfonimide (2776 mg, 7.77 mmol) in THF (5 ml). The reaction formed a cream suspension and was then allowed to rise to room temperature for 4 hours after which an orange solution formed. TLC analysis (5% EtOAc in heptane) showed no remaining 2,6 dimethyltetrahydropyranone and a new site. The reaction was diluted with EtOAc and quenched with 1 M HCl. The phases were separated and the organic layer was then washed with 1 M NaOH. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated and columnated over silica. gel (0-15% EtOAc in heptane) to provide (2,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) trifluoromethanesulfonate (1.1 g, 4.13 mmols, 64 % production) as a clear liquid and a mixture of stereoisomers. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.69-5.71 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H) , 2.19-2.38 (m, 2H), 1.31-1.33 (d, J = 3.6Hz, 3H), 1.29-1.31 (d, J = 4.1Hz, 3H) Intermediate 34: 4-(2,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole
[00289] Trifluorometanossulfonato de 2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila) (1075 mg, 4,13 mmols) e 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (1464,15 mg, 4,54 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (9 mL) antes de adicionar fosfato de potássio tribásico (1315 mg, 6,2 mmols) em água (2 mL) e desgaseificar por borbulhamento N2 através da mistura durante 10 minutos. Triciclo-hexilfosfina (58 mg, 0,21 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (95 mg, 0,10 mmol) foram adicionados, desgaseificação continuada durante um mais 2 minutos antes de aquecer termicamente 100°C (sobda externa) durante 18 horas. A reação foi resfriada e em seguida o dioxano foi removido em vácuo. A mistura foi em seguida dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água diversas vezes, em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi em seguida carregado sobre um cartucho SCX aprimorado por metanol. A coluna foi eluída com metanol (3 CV) e amônia a 1 M em metanol (3 CV). O jato de amônia foi concentrado para fornecer 4-(2,6-dimetil-3,6- di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (854 mg, 4,14 mmols, 100% de produção) como um mistura de estereoisômeros.Método MS 2: Tr : 1,66 min, ES+ m/z 391,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5,46-5,48 (m, 1H), 4,35-4,43 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,05-2,22 (m, 2H), 1,28-1,32 (m, 6H).Exemplo 19: 2-[4-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1- il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida [00289] 2,6-Dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl trifluoromethanesulfonate) (1075 mg, 4.13 mmols) and 3,5-dimethyl-4-(4,4, Tert-butyl 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-carboxylate (1464.15 mg, 4.54 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (9 mL) before adding tribasic potassium phosphate (1315 mg, 6.2 mmols) in water (2 mL) and degassing by bubbling N2 through the mixture for 10 minutes. Tricyclohexylphosphine (58 mg, 0.21 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (95 mg, 0.10 mmol) were added, degassing continued for a further 2 minutes before thermally heating to 100°C (external pressure ) for 18 hours. The reaction was cooled and then the dioxane was removed in vacuum. The mixture was then partitioned between water and EtOAc. The organic layer was washed with water several times, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was then loaded onto a methanol-enhanced SCX cartridge. The column was eluted with methanol (3 CV) and 1 M ammonia in methanol (3 CV). The ammonia stream was concentrated to provide 4-(2,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (854 mg, 4.14 mmols, 100% production) as a mixture of stereoisomers.MS Method 2: Tr: 1.66 min, ES+ m/z 391.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 5 .46-5.48 (m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.05 -2.22 (m, 2H), 1.28-1.32 (m, 6H).Example 19: 2-[4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-3,5-dimethyl -pyrazin-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide
[00290] Usando as etapas 3-5 de esquema Geral 5, 2-[4-(2,6- dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2- piridil)acetamida foi preparado.Método MS 1: Tr : 3,41 min, ES+ m/z 419,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,00-9,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,918,93 (m, 1H), 8,79-8,82 (bs, 1H), 8,63-8,65 (m, 1H), 8,53-8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,34-8,37 (m, 2H), 5,48-5,51 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,35-4,43 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16-2,23 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 1H), 1,31-1,34 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,28-1,31 (d, J = 2,3 Hz, 3H).Intermediário 35: ácido 2-[4-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil- pirazol-1-il]acético [00290] Using steps 3-5 of General Scheme 5, 2-[4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5 -pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide was prepared.MS Method 1: Tr: 3.41 min, ES+ m/z 419.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm : 9.00-9.02 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.918.93 (m, 1H), 8.79-8.82 (bs, 1H), 8.63-8.65 (m, 1H), 8.53-8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 5.48-5.51 (m, 1H ), 4.84 (s, 2H), 4.35-4.43 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24 ( s, 3H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 1.31-1.34 (d, J = 2.8 Hz, 3H) , 1.28-1.31 (d, J = 2.3 Hz, 3H). Intermediate 35: 2-[4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-3,5-dimethyl-acid pyrazol-1-yl]acetic acid
[00291] A um frasco de base redonda foram adicionados 2-[4-(2,6-dimetil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acetato de etila (340 mg, 1,16 mmol) e metanol (2 mL). A solução foi purgada e evacuada com nitrogênio diversas vezes antes da adição de paládio, 10% em peso sobre carbono, úmido (618 mg, 0,58 mmol), após o que o sistema foi novamente purgado e evacuado diversas vezes. O vaso de reação foi em seguida carregado com hidrogênio e agitado vigorosamente durante a noite. A reação foi inundada com nitrogênio e filtrada através de uma almofada de celite e lavada com metanol. O metanol foi concentrado para fornecer o produto reduzido, ao que foram adicionados água (0,58 mL), etanol (3 mL) e monoidrato de hidróxido de lítio (44 mg, 1,05 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. O etanol foi removido por concentração a vácuo, a camada aquosa foi em seguida acidificada para pH3 com HCl a 1 M. A camada aquosa foi em seguida extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e em seguida concentradas para fornecer ácido 2-[4-(2,6- dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (168 mg, 0,63 mmol, 60% de produção) como um sólido branco. Método MS 2: Tr : 1,26 min, ES+ m/z 267,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 4,80 (s, 2H), 4,00-4,60 (bs, 1H), 3,50-3,53 (m, 2H), 2,59-2,62 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,39-1,60 (m, 4H), 1,23-1,26 (m, 6H). Exemplo 20: 2-[4-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1- il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida [00291] To a round-base flask, 2-[4-(2,6-dimethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1- ethyl yl]acetate (340 mg, 1.16 mmol) and methanol (2 mL). The solution was purged and evacuated with nitrogen several times before adding palladium, 10 wt% on carbon, wet (618 mg, 0.58 mmol), after which the system was again purged and evacuated several times. The reaction vessel was then charged with hydrogen and shaken vigorously overnight. The reaction was flooded with nitrogen and filtered through a celite pad and washed with methanol. Methanol was concentrated to give the reduced product, to which water (0.58 mL), ethanol (3 mL) and lithium hydroxide monohydrate (44 mg, 1.05 mmol) were added. The reaction was stirred for 30 minutes at room temperature. The ethanol was removed by vacuum concentration, the aqueous layer was then acidified to pH3 with 1 M HCl. The aqueous layer was then extracted 3 times with EtOAc. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated to provide 2-[4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl acid ]acetic acid (168 mg, 0.63 mmol, 60% yield) as a white solid. MS Method 2: Tr: 1.26 min, ES+ m/z 267.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 4.80 (s, 2H), 4.00-4 .60 (bs, 1H), 3.50-3.53 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H ), 1.39-1.60 (m, 4H), 1.23-1.26 (m, 6H). Example 20: 2-[4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl) acetamide
[00292] Uma solução agitada de ácido 2-[4-(2,6-dimetiltetra- hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (50 mg, 0,19 mmol), 5- pirazin-2-ilpiridin-2-amina (39 mg, 0,23 mmol), anidrido propilfosfônico (0,22 mL, 0,38 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,08 mL, 0,47 mmol) em THF (2 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada durante a noite a 80°C. O THF foi removido em vácuo para fornecer uma goma amarela que foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 0-100% de EtOAc em heptano, em seguida 0-10% de MeOH em EtOAc. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas. O resíduo foi colunado novamente (0-3% de MeOH em EtOAc) e também purificado por LCMS preparativa. As frações limpas foram concentradas para fornecer 2-[4-(2,6-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N- (5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (16 mg, 0,04 mmol, 20% de produção) como um sólido branco.Método MS 1: Tr : 3,35 min, ES+ m/z 421,3 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9,01-9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,938,95 (m, 1H), 8,74-8,78 (bs, 1H), 8,65-8,72 (m, 1H), 8,55-8,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,36-8,39 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,54-3,64 (m, 2H), 2,71-2,80 (dt, J = 2,1, 6,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,48-1,68 (m, 4H), 1,25-1,29 (d, J = 6,2 Hz, 6H).Exemplo 21[00292] A stirred solution of 2-[4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]acetic acid (50 mg, 0.19 mmol), 5-pyrazin-2-ylpyridin-2-amine (39 mg, 0.23 mmol), propylphosphonic anhydride (0.22 mL, 0.38 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.08 mL, 0. 47 mmol) in THF (2 mL) was heated to reflux and stirred overnight at 80°C. The THF was removed in vacuum to give a yellow gum which was purified by silica gel column chromatography using 0-100% EtOAc in heptane, then 0-10% MeOH in EtOAc. The fractions containing the product were combined and concentrated. The residue was columnated again (0-3% MeOH in EtOAc) and also purified by preparative LCMS. The cleaned fractions were concentrated to give 2-[4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl]-N-(5-pyrazin-2-yl- 2-pyridyl)acetamide (16 mg, 0.04 mmol, 20% yield) as a white solid.MS Method 1: Tr: 3.35 min, ES+ m/z 421.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 9.01-9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.938.95 (m, 1H), 8.74-8.78 (bs, 1H ), 8.65-8.72 (m, 1H), 8.55-8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36-8.39 (m, 2H), 4, 84 (s, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 2.71-2.80 (dt, J = 2.1, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.48-1.68 (m, 4H), 1.25-1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H).Example 21
[00293] Os seguintes di-hidropiranos foram preparados de uma maneira análoga ao exemplo 19, os tetra-hidropiranos foram preparados de uma maneira análoga ao exemplo 20.Esquema Geral 6[00293] The following dihydropyrans were prepared in a manner analogous to example 19, tetrahydropyrans were prepared in an analogous manner to example 20. General Scheme 6
[00294] Outros compostos da invenção podem ser preparados por analogia com a seguinte rotina:Intermediário 36: 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5-cloro-2-piridil)acetamida [00294] Other compounds of the invention can be prepared by analogy with the following routine: Intermediate 36: 2-(5-bromo-2-thienyl)-N-(5-chloro-2-pyridyl)acetamide
[00295] Um frasco foi carregado com ácido 2-(5-bromo-2- tienil)acético (300 mg, 1,36 mmol) e 5-clor-2-piridinamina (174 mg, 1,36 mmol), que foram apreendidos em DMF (5 mL) e N,N-di- isopropiletilamina (0,47 mL, 2,71 mmols) foi adicionado. A solução foi colocada em agitação e HATU (567 mg, 1,49 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e dividida com EtOAc. A separação foi difícil, então alguma solução salina foi adicionada em auxílio. As fases foram em seguida separadas e a camada orgânica foi lavada com mistura de 1:1 de solução salina e água (x2). As lavagens aquosas foram em seguida combinadas e extraídas uma vez com EtOAc. Os orgânicos foram em seguida combinados, lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até a secura, fornecendo um óleo marrom. Purificação por cromatografia de coluna rápida foi realizada (25 g de SiO2, eluindo com 0-50% de EtOAc em heptano). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5- cloro-2-piridil)acetamida (104 mg, 0,31 mmol, 23,11% de produção) como um sólido cristalino marrom. Método MS 2: Tr : 1,83 min, ES+ m/z 332,8 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,10-8,15 (m, 2H), 7,82-7,91 (bs, 1H), 7,58-7,63 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,90-6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,71-6,73, (dt, J = 3,8, 0,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H). Intermediário 37: N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]acetamida [00295] A vial was charged with 2-(5-bromo-2-thienyl)acetic acid (300 mg, 1.36 mmol) and 5-chlor-2-pyridinamine (174 mg, 1.36 mmol), which were taken up in DMF (5 mL) and N,N-diisopropylethylamine (0.47 mL, 2.71 mmols) was added. The solution was stirred and HATU (567 mg, 1.49 mmol) was added. The resulting solution was allowed to stir overnight. The reaction mixture was diluted with water and partitioned with EtOAc. Separation was difficult, so some saline was added to aid. The phases were then separated and the organic layer was washed with a 1:1 mixture of brine and water (x2). The aqueous washes were then combined and extracted once with EtOAc. The organics were then combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, yielding a brown oil. Purification by flash column chromatography was performed (25 g SiO2, eluting with 0-50% EtOAc in heptane). The product-containing fractions were combined and concentrated to dryness, yielding 2-(5-bromo-2-thienyl)-N-(5-chloro-2-pyridyl)acetamide (104 mg, 0.31 mmol, 23.11 % production) as a brown crystalline solid. MS Method 2: Tr: 1.83 min, ES+ m/z 332.8 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.10-8.15 (m, 2H), 7 .82-7.91 (bs, 1H), 7.58-7.63 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.90-6.92 (d, J = 3, 8 Hz, 1H), 6.71-6.73, (dt, J = 3.8, 0.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H). Intermediate 37: N-(5-chloro-2-pyridyl)-2-[5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-thienyl]acetamide
[00296] Um frasco foi carregado com 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5- cloro-2-piridil)acetamida (100 mg, 0,30 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) e água (1 mL). A solução resultante foi em seguida desgaseificada sob vácuo e o sistema novamente carregado com nitrogênio. Isto foi repetido duas vezes antes de adicionar complexo de diclorometano de cloreto de [1,1_apos_-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (24 mg, 0,03 mmol). Em seguida, o sistema foi purgado com nitrogênio novamente e a mistura de reação aquecida para 85°C durante uma hora termicamente. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o sólido purificado por cromatografia de coluna rápida, (12 g de SiO2, eluindo com 20-100% de EtOAc em heptano). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2-metil-4-piridil)-2- tienil]acetamida (75 mg, 0,22 mmol, 72,33% de produção) como um sólido amarelo. Método MS 2: Tr : 1,27 min, ES+ m/z 344,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8,39-8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,12-8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11-8,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,917,95 (bs, 1H), 7,59-7,62 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,32-7,34 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,96-6,98 (1H, d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).Exemplo 22: 2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida [00296] A vial was charged with 2-(5-bromo-2-thienyl)-N-(5-chloro-2-pyridyl)acetamide (100 mg, 0.30 mmol), 1,4-dioxane (2 mL ) and water (1 mL). The resulting solution was then degassed under vacuum and the system was again charged with nitrogen. This was repeated twice before adding [1,1_apos_-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium(II) chloride dichloromethane complex (24 mg, 0.03 mmol). Then, the system was purged with nitrogen again and the reaction mixture heated to 85°C for one hour thermally. The reaction mixture was concentrated to dryness and the solid purified by flash column chromatography, (12 g SiO2, eluting with 20-100% EtOAc in heptane). The product-containing fractions were combined and concentrated to dryness, yielding N-(5-chloro-2-pyridyl)-2-[5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-thienyl]acetamide (75 mg, 0.22 mmol, 72.33% production) as a yellow solid. MS Method 2: Tr: 1.27 min, ES+ m/z 344.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.39-8.43 (d, J = 5, 6 Hz, 1H), 8.12-8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11-8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7,917.95 ( bs, 1H), 7.59-7.62 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.32-7.34 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7 .23-7.25 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.96-6.98 (1H, d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).Example 22: 2-[5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-thienyl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2 -pyridyl)acetamide
[00297] Um frasco foi carregado com N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2- metil-4-piridil)-2-tienil]acetamida (70 mg, 0,20 mmol),bis(pinacolato)dibóro (56 mg, 0,22 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (9 mg, 0,01 mmol) que foram em seguida adicionados à solução, o sistema inundado com nitrogênio novamente e a reação aquecida para 110°C durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada fina de celite, eluindo com EtOAc. O filtrado foi em seguida concentrado até a secura, fornecendo 2-[5-(2-metil-4- piridil)-2-tienil]-N-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridil]acetamida cru (130 mg, 0,2986 mmol, 146% de produção) como um óleo vermelho/laranja que foi imediatamente tomado sobre a reação Suzuki final sem purificação.[00297] A vial was charged with N-(5-chloro-2-pyridyl)-2-[5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-thienyl]acetamide (70 mg, 0.20 mmol), bis(pinacolato)diboron (56 mg, 0.22 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (9 mg, 0.01 mmol) which were then added to the solution, the system flooded with nitrogen again and the reaction heated to 110°C for two hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and filtered through a fine celite pad, eluting with EtOAc. The filtrate was then concentrated to dryness, yielding 2-[5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-thienyl]-N-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 Raw ,2-dioxaborolan-2-yl)-2-pyridyl]acetamide (130 mg, 0.2986 mmol, 146% yield) as a red/orange oil was immediately taken over the final Suzuki reaction without purification.
[00298] Iodopirazina (85 mg, 0,41 mmol) e carbonato de sódio (87 mg, 0,83 mmol). Isto foi apreendido em tolueno (1,6 mL), etanol (0,40 ml) e água (0,40 ml). A solução resultante foi em seguida desgaseificada através de evacuação e o sistema novamente carregado com nitrogênio (x3). Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (31,85 mg, 0,03 mmol) foi em seguida adicionado à solução, o sistema evacuado e carregado com nitrogênio novamente, e a solução aquecida para 85°C durante duas horas. A reação foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia de coluna rápida (12 g de SiO2 eluindo com 50-100% de EtOAc com 2% de trietilamina em heptano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas até a secura, fornecendo um sólido laranja-claro. O composto foi purificado também por LCMS preparativa, que forneceu 2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (7 mg, 0,018 mmol, 6,5% de produção) como um sólido esbranquiçado. Método MS 2: Tr : 1,13 min, ES+ m/z 388,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11,09 (s, 1H), 9,31,9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,11-9,13 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,638,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,52-8,56 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,408,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22-8,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63-7,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,42, (m, 1H), 7,08-7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).Exemplo 23[00298] Iodopyrazine (85 mg, 0.41 mmol) and sodium carbonate (87 mg, 0.83 mmol). This was taken up in toluene (1.6 ml), ethanol (0.40 ml) and water (0.40 ml). The resulting solution was then degassed through evacuation and the system was again charged with nitrogen (x3). Tetracis(triphenylphosphine)palladium(0) (31.85 mg, 0.03 mmol) was then added to the solution, the system evacuated and charged with nitrogen again, and the solution heated to 85°C for two hours. The reaction was concentrated to dryness and purified by flash column chromatography (12 g SiO2 eluting with 50-100% EtOAc with 2% triethylamine in heptane). The product-containing fractions were combined and concentrated to dryness, providing a light orange solid. The compound was also purified by preparative LCMS, which provided 2-[5-(2-methyl-4-pyridyl)-2-thienyl]-N-(5-pyrazin-2-yl-2-pyridyl)acetamide (7 mg , 0.018 mmol, 6.5% yield) as an off-white solid. MS Method 2: Tr: 1.13 min, ES+ m/z 388.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ/ppm: 11.09 (s, 1H), 9.31.9 .33 (d, J = 1.3Hz, 1H), 9.11-9.13 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8,638.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52-8.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.408.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22-8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63-7.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H ), 7.39-7.42, (m, 1H), 7.08-7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.51 (s , 3H).Example 23
[00299] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira análoga usando os tiofenos apropriadamente substituídos, boronatos de arila/vinila e haletos de arila. [00299] The following compounds were prepared in an analogous manner using appropriately substituted thiophenes, aryl/vinyl boronates and aryl halides.
[00300] As células L de camundongos transfectadas para constitutivamente produzir Wnt-3a de murino biologicamente ativo, referido como células L-Wnt, foram adquiridas da American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA (ATCC). Estas células foram cultivadas em DMEM suplementado com 10% de FCS (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 1% de geneticina e 1% de piruvato de sódio (Sigma) a 37°C com 5% de CO2. As células foram semeadas em placas de 96 cavidades e tratadas com diluições seriais de composto diluído em 0,1% de concentração de DMSO. Após 24 horas, sobrenadantes de célula foram transferidos para uma placa de 96 cavidades anteriormente semeada com Células Reporter WnT Leading Light®, estavelmente transfectadas com um gene luciferase sob controle de elementos de resposta de trilha de W. Após mais 24 horas, as células são tratadas com sistema de ensaio One-glo luciferase (Promega, Madison, WI) e o sinal luminescente lido por Envision. O IC50 do composto é determinado como a concentração que reduz o sinal de luciferase induzido para 50% do controle de DMSO.[00300] Mouse L cells transfected to constitutively produce biologically active murine Wnt-3a, referred to as L-Wnt cells, were purchased from the American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA (ATCC). These cells were cultured in DMEM supplemented with 10% FCS (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 1% geneticin, and 1% sodium pyruvate (Sigma) at 37°C with 5% CO2. Cells were seeded in 96-well plates and treated with serial dilutions of compound diluted in 0.1% DMSO concentration. After 24 hours, cell supernatants were transferred to a 96-well plate previously seeded with WnT Leading Light® Reporter Cells, stably transfected with a luciferase gene under control of W track response elements. After an additional 24 hours, the cells are treated with One-glo luciferase assay system (Promega, Madison, WI) and the luminescent signal read by Envision. The IC50 of the compound is determined as the concentration that reduces the induced luciferase signal to 50% of the DMSO control.
[00301] Os resultados do ensaio para certos compostos da invenção são fornecidos abaixo. A tabela mostra o valor de IC50 do composto categorizado como "+", "", "++" e "+++". A categoria "+" refere-se a compostos com um IC50 de > 100 μM. A categoria "++" refere-se a compostos com um IC50 de 5 a 100 μM. A categoria "+++" refere-se a compostos com um IC50 <5 μM. [00301] Assay results for certain compounds of the invention are provided below. The table shows the IC50 value of the compound categorized as "+", "", "++" and "+++". The "+" category refers to compounds with an IC50 of >100 μM. The "++" category refers to compounds with an IC50 of 5 to 100 μM. The "+++" category refers to compounds with an IC50 <5 μM.
[00302] As células L-Wnt podem ser avaliadas por tratamento com alcanil-palmitato e diversas concentrações de composto. Após 24 horas, os lisatos de célula podem ser lavados em PBS (FONTE) e coletados em tampão de lise resfriado (TAMPÃO DE LISE). Dynabeads (FONTE) podem ser incubados com anticorpo anti-wnt-3a (Abcam) durante 20 minutos e incubados com lisatos durante um hora. As contas podem ser isoladas por magneto e a fração solta retida. Química Clique pode ser realizada sobre amostras usando kit de tampão de proteína Click-iT® (Life technologies), seguindo o protocolo fornecido, para conjugar biotina em palmitato de alcanila. Os elutos podem ser separados das amostras por magneto e as amostras resultantes fervidas durante 20 minutos para dissociar os conjugados. As contas podem ser removidas e os elutos e fração solta podem ser executados por eletroforese de gel de poliacrilamida, transferidos para uma membrana e manchados para biotina usando estreptavidina-rábano peroxidase e para Wnt total por anticorpo específico.[00302] L-Wnt cells can be evaluated by treatment with alkanyl-palmitate and various concentrations of compound. After 24 hours, cell lysates can be washed in PBS (SOURCE) and collected in chilled lysis buffer (LYS BUFFER). Dynabeads (SOURCE) can be incubated with anti-wnt-3a antibody (Abcam) for 20 minutes and incubated with lysates for one hour. The beads can be isolated by magnet and the loose fraction retained. Click chemistry can be performed on samples using Click-iT® protein buffer kit (Life technologies), following the protocol provided, to conjugate biotin to alkanyl palmitate. The elutes can be separated from the samples by magnet and the resulting samples boiled for 20 minutes to dissociate the conjugates. The beads can be removed and the elutes and loose fraction can be run by polyacrylamide gel electrophoresis, transferred to a membrane and stained for biotin using streptavidin-horseradish peroxidase and for total Wnt by specific antibody.
[00303] As células em meio de desenvolvimento (DMEM, 10% de FCS) podem ser tratadas com uma diluição serial de composto diluído em 0,1% de DMSO durante 72 horas. O número celular viável foi medido pela capacidade para reduzir resazurina em resorufina que foi detectado por emissão de fluorescência a 590 nm.[00303] Cells in development medium (DMEM, 10% FCS) can be treated with a serial dilution of compound diluted in 0.1% DMSO for 72 hours. Viable cell number was measured by the ability to reduce resazurin to resorufin which was detected by fluorescence emission at 590 nm.
[00304] As células capan-2 podem ser semeadas sobre placas de 6 cavidades meio de desenvolvimento padrão e tratadas com diluições seriais de composto. O meio celular foi trocado a cada quatro dias com composto fresco adicionado. Após desenvolvimento de dez dias, as células podem ser fixadas sobre metanol e tratadas com violeta de cristal para visualizar. A área recuperada por colônias de célula foi detectada por Operetta e analisada usando software Columbus.[00304] Capan-2 cells can be seeded onto standard development medium 6-well plates and treated with serial dilutions of compound. The cell medium was changed every four days with fresh compound added. After ten days of development, cells can be fixed in methanol and treated with crystal violet to visualize. The area recovered by cell colonies was detected by Operetta and analyzed using Columbus software.
Claims (21)
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