BR112016029271B1 - Forma sólida de dosagem oral de compostos lipofílicos - Google Patents

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Abstract

FORMA SÓLIDA DE DOSAGEM ORAL DE COMPOSTOS LIPOFÍLICOS A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo composto tendo um log P de pelo menos 5 e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante capaz de distribuir e controlar a absorção de compostos tendo um log P de pelo menos 5 através da linfa e destinada para o uso oral.
[002] A invenção provê um meio para o controle da absorção de tais compostos que melhoram a absorção e ao mesmo tempo reduzem a variabilidade na absorção tendo, dessa forma, a vantagem de que eles podem ser tomados tanto no estado alimentado e em jejum com um efeito de ausência ou redução de alimento sobre a absorção do composto.
[003] O sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante pode ser formulado opcionalmente em uma forma sólida de dosagem oral modificando ainda a liberação, dessa forma, levando a uma melhor absorção através da linfa em comparação a formas de dosagem sólidas orais anteriores dos ditos compostos. A invenção provê uma composição de uma forma sólida de dosagem oral contendo o sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante. O sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante pode ser incluído parcialmente no núcleo do comprimido para melhorar a compressibilidade do dito comprimido.
[004] A invenção se refere aos produtos farmacêuticos assim como aos suplementos dietéticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[005] Embora as formas sólidas de dosagem oral (grânulos, comprimidos ou cápsulas etc.) representem a via de administração mais conveniente e flexível, também é um fato que muitos compostos têm características de absorção oral mais fracas e variáveis. Isto torna a administração oral destes compostos inadequada para conseguir níveis de plasma altos o sudiciente para serem terapeuticamente ativos ou níveis de plasma estáveis o suficiente para estarem dentro da janela terapêutica para manter o efeito terapêutico e para evitar os níveis de pico tóxico. Os problemas de absorção são normalmente classificados ou devido à solubilidade muito baixa ou permeabilidade baixa. A solubilidade baixa faz com que os compostos passem através do trato gastrointestinal (trato GI) sem ser dissolvido e, portanto, não sendo absorvido. Os problemas de permeabilidade ocorrem onde o composto é solúvel, mas nãso é absorvido suficientemente para dar quaisquer níveis sanguíneos significativos. Tais problemas de permeabilidade podem ser devido a uma variedade de fatores mais comumente (1) instabilidade metabólica no trato GI (2) metabolismo extenso ao passar pela barreira GI (metabolismo CYP típico) (3) metabolismo de primeira passagem da veia porta passando pelo fígado e (4) substrato para a bomba de efluxo de P-glicoproteína (P-gp) no trato GI.
[006] Os peptídeos são um exemplo de uma classe de moléculas que mostram tipicamente absorção oral fraca devido ao metabolismo extenso no trato GI principalmente devido à degradação enzimática no estômago e intestinos superiores.
[007] Paclitaxel é outro exemplo de composto tendo problemas de permeabilidade. Paclitaxel é um taxanoe usado para o tratamento de indicações de oncologia como câncer de mama e câncer do ovário e tendo um log P de 3,6.
[008] Atualmente o paclitaxel é somente disponível para a infusão intravenosa devido a uma absorção oral muito baixa e variável incapaz de prover concentrações de fármaco terapêutico relevantes. Paclitaxel é uma molécula com solubilidade muito baixa (<0,05 mg/ml). O metabolismo de CYP3A4 no intestino e fígado, assim como atividade de efluxo mediada por P gp, são importantes obstáculos para a absorção oral de paclitaxel como também descrito por Kruijer et al. (The Oncologist 7, 516-530, 2002) e Jong Soo Woo et al (Pharm. Res. 20, 24-30, 2003)).
[009] Ainda outro exemplo é o fármaco intravenoso propofol que devido ao excessivo metabolismo de primeira passagem tem uma biodisponibilidade oral de somente 3% ou menos. Propofol (2,6-di-isopropilfenol) é o agente anestético-sedativo geral mais extensivamente usado empregado hoje, mas seu uso é limitado à dosagem intravenosa necessitando apenas de uso hospitalar. No entanto, propofol tem uma longa faixa de propriedades farmacológicas que poderiam ser melhor utilizadas se uma forma de dosagem oral pudesse ser tornada suficientemente biodisponível. O propofol é um potente antioxidante e mostrou estimular a proteína cinase C, inibir a entrada de cálcio nas células musculares e aumentar a sensibilidade do cálcio de miofilamentos em miócitos ventriculares. Propofol também é um potente vasodilatador direto e broncodilatador e possui propriedades anti- inflamatórias e anticonvulsivantes.
[0010] O percurso linfático é um percurso alternativo para a absorção oral pela qual os compostos altamente lipofílicos podem acessar a circulação sistêmica pela absorção nos quilomícrons secretados pelos intestinos delgados e, dessa forma, ser transportados na linfa. Em adição, este percurso tem a vantage de evitar o metabolismo hepático de primeira passagem.
[0011] A absorção linfática é um processo complex que é influenciado pela formulação assim como pelo alimento recebido no momento da dosagem. Na literatura, é descrito que os compostos lipofílicos com valores altos de log P podem ser absorvidos nos enterócitos e ser incorporados nas lipoproteínas dentro dos enterócitos. O composto tem que dissolver no trato GI e passar pela camada de água não agitada antes da absorção nos enterócitos. Para conseguir isso, os fármacos podem se "esconder" em micelas formadas ou a patir de produtos de digestão de lipídeo e bile ou a partir de tensoativos presentes na formulação.
[0012] Os ácidos graxos e monoglicerídeos são absorvidos ao mesmo tempo e resintetizados em triglicerídeos, o que forma o centro das lipoproteínas. Aquelas lipoproteínas são a seguir exocitosadas a partir dos enterócitos no lúmen e têm que difundir para a linfa. Este transporte do composto pode ser aumentado pelo aumento do fluxo de lipoproteínas, as quais novamente dependerão da quantidade de lipídeos no intestino.
[0013] Visto que os ácidos graxos e monoglicerídeos são críticos para este mecanismo de absorção, eles têm que ser fornecidos a partir do alimento ou da formulação do composto. Este pode estar na forma de gorduras, triglicerídeos, monoglicerídeos ou ácidos graxos. As gorduras precisam ser digeridas em ácidos graxos e monoglicerídeos por enzimas no estômago e intestino para serem absorvidas. A melhor dispersão em gotas pequenas ajudará na digestão ao aumentar a superfície de partículas de gordura dando acesso a enzimas. Na literatura, diferentes combinações de gorduras, glicerídeos ou ácidos graxos têm sido testadas quanto à influência sobre a absorção linfática. Nenhuma concordância geral foi obtida para quais combinações são ótimas, mas a partir da literatura fica claro que a composição de gordura desempenha um importante papel assim como a quantidade de gordura absorvida. Khoo et al (Pharm.Res., 20, 1460-1464, 2003) demonstraram que uma composição de gordura formulada de apenas 600 mg foi suficiente para acionar o metabolismo dos lipídeos no trato GI e induzir a alta absorção linfática do composto Halofantrina em cachorros em jejum. Além disso, o lipídeo exógeno fornecido na formulação demonstrou induzir o transporte de lipídeo endógeno, visto que se verificou um fluxo de 5 vezes de lipídeo sendo transportado para a linfa, em comparação ao lipídeo da formulação.
[0014] Para ser um fármaco candidato bem-sucedido em uma formulação direcionada à absorção linfática, o composto tem que ter um log P de pelo menos 5 e uma alta solubilidade em lipídeos. Para cumprir estas exigências, a modificação química do composto pode ser exigida pela fixação de uma porção lipofílica à molécula de origem, para aumentar as propriedades lipofílicas do composto até um grau em que o transporte linfático é possível. O composto modificado é subsequente à absorção convertida novamente ao composto original por clivagem enzimática seja na corrente sanguínea ou no local de ação. No entanto, a seleção de um composto que cumpre estas exigências torná-lo-á adequado para a absorção linfática, mas não limitará necessariamente a variabilidade em biodisponibilidade oral a menos que o composto seja tomado junto a uma refeição com alto teor de gordura.
[0015] O undecanoato de testosterona é um exemplo de tal composto usado para o tratamento de hipogonadismo masculino. Quando administrado oralmente, a testosterona sofre metabolismo de primeira passagem extenso tanto durante a absorção no trato GI como no fígado. A testosterona, portanto, não está disponível como um produto oral comercializado. Um derivado de testosterona tal como undecanoato de testosterona, portanto, foi desenvolvido e comercializado para a distribuição oral. O undecanoato de testosterona (TU) é um pró-fármaco de éster lipofílico de testosterona tendo um log P de cerca de 8,7. O undecanoato de testosterona é formulado em óleo de rícino/monolaurato de propileno glicol (293 mg de mistura) em uma cápsula de gelatina macia como as cápsulas Andriol®. A absorção linfática de TU a partir destas formulações é, no entanto, mostrada como sendo altamente dependente da ingestão de gordura dietética. Portanto, esta formulação deve ser sempre tomada com uma refeição normal para assegurar a absorção de undecanoato de testosterona. Visto que a absorção é extremamente dependente da ingestão de alimento a seguir a absorção se torna muito variável e frequentemente inadequada. De acordo com o rótulo Andriol®, a biodisponibilidade oral de undecanoato de testosterona em um paciente em um estado alimentado é mais do que 50 vezes aquele de um estado em jejum. Devido a este efeito do alimento, o undecanoato de testosterona oral não é uma terapia adequada para pacientes que têm uma baixa ingestão de alimento ou baixa ingestão de gordura, tal como muitos pacientes idosos. Assim, uma das desvantagens principais desta formulação oral é a variabilidade em absorção e, dessa forma, a biodisponibilidade oral e flutuação não confiável em níveis de soro que se tornam abaixo do nível terapêutico que resulta em eficácia não confiável.
[0016] O acetato de abiraterona é usado para o tratamento de câncer de próstata metastático. O API tem uma baixa solubulidade em água e um log P de 5,1. O composto tem uma permeabilidade baixa resultando em absorção variável. O API é comercializado como um produto oral Zytiga® a ser tomado com um estômago vazio visto que a absorção do API é altamente variável e aumentada mediante a ingestão de alimento. Portanto, a ingestão de alimento aumenta o risco de graves efeitos colaterais do fármaco.
[0017] Óleos ômega 3 tais como triglicerídeos, etil ésteres, ácidos graxos livres e derivados dos mesmos são usados para suplementos farmacêuticos e dietéticos tendo um amplo espetro de benefícios biológicos. Os óleos ômega 3 são caracterizados por terem um alto valor de Log P > 5 e uma alta solubilidade em lipídeos. No entanto, quando formulados em cápsulas tais óleos frequentemente mostraram uma absorção incompleta e variável através de vários percursos de absorção diferentes dentro do trato GI.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0018] Os presentes inventores perceberam que uma determinada composição de gordura compreendendo monoglicerídeos de ácidos graxos de cadeia longa e/ou triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia longa pode suportar um composto tendo um log P de pelo menos 5 de modo a alcançar a absorção linfática do composto no estado alimentado assim como no estado em jejum e ainda, alcançar uma alta biodisponibilidade oral e ao mesmo tempo uma baixa variabilidade em absorção.
[0019] A presente invenção refere-se a uma composição, tal como uma composição farmacêutica compreendendo um composto lipofílico tendo um log P de pelo menos 5 e carregando gordura suficiente em um veículo para controlar e alcançar a absorção linfática do composto no estado alimentado assim como no estado em jejum.
[0020] Consequentemente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto tendo um log P de pelo menos 5 e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa.
[0021] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto tendo um log P de pelo menos 5 e um veículo, em que o veículo compreende um componente de gordura em uma quantidade suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa.
[0022] Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto tendo um log P de pelo menos 5 e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e (b) uma composição do núcleo do comprimido adequada para a otimização da dosagem e modificação da liberação do sistema de fármaco/veículo para atingir a linfa.
[0023] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto tendo um log P de pelo menos 5, em que o composto por si só compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e (b) uma composição do núcleo do comprimido adequada para a otimização da dosagem e modificação da liberação do sistema de composto/veículo para atingir a linfa.
[0024] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto lipofílico tendo um log P de pelo menos 5, e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e (b) um tensoativo hidrofílico em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2. Tal composição é tipicamente selecionada de um líquido, um gel, um grânulo, uma cápsula ou comprimido.
[0025] Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica.
[0026] Em outra modalidade, a composição é uma composição dietética.
[0027] Ainda em outra modalidade da composição, o componente de gordura compreende um monoglicerídeo e um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que a razão em peso de triglicerídeos para monoglicerídeos está em uma faixa de cerca de 2,8:1 a cerca de 1:5.
[0028] Ainda em uma modalidade adicional da composição, o componente de gordura está presente em uma quantidade suficiente para intensificar ou promover transporte linfático intestinal do composto mediante a administração oral no estado em jejum assim como no estado alimentado, em comparação a uma composição sem o componente de gordura.
[0029] Ainda em outra modalidade da composição, a quantidade de componente de gordura é de 500 mg a 1200 mg.
[0030] Ainda em outra modalidade da composição, a quantidade de componente de gordura é de 500 mg a 10 g. Tal como de 1500 mg a 10 g, 2000 mg a 8 g, 3000 mg a 7 g, 4000 mg a 6 g, ou de 2000 mg a 6g.
[0031] Ainda em uma modalidade adicional, a composição exibe uma AUC(0-inf) (em jejum) / AUC(0-inf) (alimentado)) de pelo menos cerca de 0,4, tal como pelo menos cerca de 0,8.
[0032] Ainda em outra modalidade da composição, a razão em peso de (a):(b) varia de cerca de 4:1 a cerca de 1:2.
[0033] Ainda em uma modalidade adicional da composição, os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de ácido linolênico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico e ácido esteárico.
[0034] Ainda em outra modalidade da composição, os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de ácido linolênico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico, e ácido esteárico.
[0035] Ainda em uma modalidade adicional da composição, o componente de gordura compreendendo um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa é selecionado de um óleo derivado naturalmente. Em uma modalidade o óleo derivado naturalmente é selecionado de óleo de soja, azeite, óleo de sésamo, óleo de cártamo, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de girassol, óleo de semente de algodão, óleo de palma, e óleo arachis, assim como qualquer combinação dos mesmos.
[0036] Ainda em outra modalidade da composição, o componente de gordura é selecionado de azeite, óleo de soja, misturas de azeite e glicerol mono-oleato, e misturas de óleo de soja e glicerol mono-oleato. Em uma modalidade o componente de gordura não compreende qualquer triglicerídeo, mas somente monoglicerídeo, tal como glicerol mono-oleato.
[0037] Ainda em uma modalidade adicional da composição, pelo menos cerca de 95% em peso do composto lipofílico estão presentes na composição após 2 anos de armazenamento a 25 °C e 60% de umidade relativa.
[0038] Ainda em outra modalidade da composição, o composto lipofílico está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 60% em peso, e tipicamente de cerca de 01% a cerca de 30% em peso com base em 100% do peso total da composição.
[0039] Ainda em uma modalidade adicional da composição, o veículo é autoemulsificante.
[0040] Ainda em outra modalidade, a composição, mediante a diluição em água purificada, forma gotas com uma d50 de menos do que cerca de 200 micrometros. Em uma modalidade, as gotas têm uma d50 de menos do que cerca de 150 micrometros, tal como menos do que cerca de 100 micrometros, tal como menos do que cerca de 40 micrometros, menos do que cerca de 20 micrometros, menos do que cerca de 10 micrometros ou menos do que cerca de 5 micrometros.
[0041] Ainda em uma modalidade adicional da composição, o composto lipofílico é em um núcleo sólido, tal como um núcleo do comprimido. Em uma modalidade, o veículo é adsorvido no núcleo sólido. Ainda em outra modalidade, o veículo é adsorvido no núcleo do comprimido. Em outra modalidade, o composto lipofílico é dissolvido no veículo e adsorvido no núcleo sólido. Ainda em uma modalidade adicional, o composto lipofílico é dissolvido no veículo e adsorvido no núcleo do comprimido.
[0042] Ainda em outra modalidade, a composição é um comprimido tendo um núcleo sólido compreendendo o composto lipofílico tendo um log P de pelo menos 5, e o veículo absorvido no núcleo sólido, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, e (b) um tensoativo hidrofílico em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2; em que o componente de gordura está presente em uma quantidade suficiente para intensificar ou promover transporte linfático intestinal do composto mediante a administração oral no estado em jejum assim como no estado alimentado, em comparação a uma composição sem o componente veículo no dito núcleo sólido. Em uma modalidade, o composto lipofílico é dissolvido no veículo e adsorvido no núcleo sólido. Em outra modalidade, o composto lipofílico é parcial ou totalmente formulado no núcleo sólido e a seguir o veículo é adsorvido no núcleo sólido.
[0043] Ainda em uma modalidade adicional da composição, o núcleo sólido tem uma porosidade de pelo menos 30% em volume, tal como pelo menos 40%, tal como pelo menos 50%, tal como pelo menos 55%, tal como pelo menos 60%, por exemplo, forma 30% em volume a 60% em volume ou de 40% em volume a 55% em volume. Exemplos de tais núcleos sólidos com alta porosidade são descritos em, por exemplo, Pedido de Patente Europeia EP1765297.
[0044] Uma composição útil particular é um núcleo sólido, em que o núcleo sólido compreende um dióxido de silício em uma quantidade de pelo menos 40 % em peso da composição total sem o composto lipofílico.
[0045] Quando a composição é selecionada de um núcleo sólido, tal núcleo é tipicamente um núcleo do comprimido prensado ou moldado tendo uma dureza de 20N a 150N.
[0046] Ainda em outra modalidade da composição, o tensoativo hidrofílico é selecionado de um tensoativo hidrofílico com um valor de Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico (HLB) de 10 ou maior. Tipicamente, o tensoativo hidrofílico é selecionado de óleo de rícino hidrogenado etoxilado, polissorbatos e qualquer combinação dos mesmos.
[0047] Ainda em uma modalidade adicional da composição, o composto lipofílico é selecionado de acetato de abiraterona, acitretin, alilestrenol, alfa tocoferol, amidarona, aprepitanto, atorvastatina, bexaroteno, bromocriptina, candesartan, cinacalcet, clomifeno, dietil estilbestrol, dihomo-gama-ácido linoleico, ebastina, ergocalciferol, fenofibrato, ácido fucídico, halofantrina, irbesartan, isotretinoína, itraconazol, lapatinib, liraglutida, loratidina, decanoato de nandrolona, nelfinavir, olmesartan, orlistat, posaconazol, probucol, raloxifeno, ritonavir, tamoxifen, telmisartan, teprenona, tipranavir, valsartan e zuclopentixol. Cada um destes compostos constitui as modalidades individuais e pode ser eleito como o composto lipofílico específico em quaisquer das modalidades e aspectos acima da presente invenção, tal como, por exemplo, acetato de abiraterona.
[0048] Ainda em outra modalidade da composição, o composto lipofílico é selecionado de um composto que foi modificado pela fixação de uma porção lipofílica para aumentar a lipofilicidade do composto lipofílico a pelo menos log P de pelo menos 5 tornando-o adequado para a absorção linfática. Tipicamente, o composto é um pró-fármaco, tal como um éster ou amida. Exemplos de tais pró-fármacos são selecionados de paclitaxel docosahexaenoato, undecanoato de paclitaxel, oleato de paclitaxel e estearato de paclitaxel; octreotídeo ligado covalentemente a um ácido graxo com pelo menos 20 átomos de carbono em uma formação de amida; leuprolida ligado covalentemente a um éster de ácido graxo por meio do grupo hidroxila alifático ou aromático presente no peptídeo; propofol ligado covalentemente a um éster de ácido graxo por meio do grupo hidróxi fenólico aromático; e undecanoato de testosterona. Cada um destes compostos modificados constitui modalidades individuais e pode ser eleito como o composto lipofílico específico em quaisquer das modalidades e aspectos acima da presente invenção, tal como, por exemplo, paclitaxel docosahexaenoato.
[0049] Em uma modalidade especial, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo acetato de abiraterona e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, e (b) um tensoativo hidrofílico em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2, para o uso no tratamento de câncer, tal como câncer de próstata, por exemplo, câncer de próstata resistente à castração.
[0050] Em outra modalidade especial, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um pró-fármaco de paclitaxel, tal como docosahexaenoato de paclitaxel, undecanoato de paclitaxel, oleato de paclitaxel e estearato de paclitaxel e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e (b) um tensoativo hidrofílico em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2, para o uso no tratamento de câncer, tal como câncer de mama, câncer do ovário, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer de próstata.
[0051] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de câncer em um mamífero, tal como um ser humano, compreendendo a administração de uma composição compreendendo um pró-fármaco de paclitaxel, tal como paclitaxel docosahexaenoato, undecanoato de paclitaxel, oleato de paclitaxel e estearato de paclitaxel e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e (b) um tensoativo hidrofílico em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2, em que a composição é eficaz para tratar o dito câncer.
[0052] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de câncer em um mamífero, tal como um ser humano, compreendendo a administração de uma composição compreendendo acetato de abiraterona e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, e (b) um tensoativo hidrofílico em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2, em que a composição é eficaz para tratar o dito câncer.
[0053] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um óleo ômega 3 e/ou um óleo ômega 6 e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, e (b) um tensoativo hidrofílico em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2. Em uma modalidade, o óleo ômega 3 e/ou o óleo ômega 6 é selecionado de um óleo ômega 3. Em outra modalidade, o óleo ômega 3 e/ou o óleo ômega 6 é selecionado de um óleo ômega 6. Ainda em outra modalidade, o óleo ômega 3 e/ou o óleo ômega 6 é selecionado de uma mistura de um óleo ômega 3 e um óleo ômega 6. Outras modalidades podem ser eleitas de quaisquer das modalidades descritas acima em conexão com os aspectos acima de uma composição compreendendo um composto lipofílico tendo um log P de pelo menos 5 e modalidades dos mesmos como entendido pela pessoa versada na técnica.
[0054] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um comprimido compreendendo (i) um núcleo sólido e (ii) uma composição compreendendo um óleo ômega 3 e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, e (b) um tensoativo hidrofílico em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2; em que o núcleo sólido compreende um dióxido de silício e em que a composição compreendendo o óleo ômega 3 e o veículo é adsorvido no núcleo sólido. Outras modalidades podem ser eleitas de quaisquer das modalidades descritas acima em conexão com os aspectos acima de uma composição compreendendo um composto lipofílico tendo um log P de pelo menos 5 e modalidades dos mesmos como entendido pela pessoa versada na técnica.
[0055] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um comprimido compreendendo (i) um núcleo sólido e (ii) uma composição compreendendo um óleo ômega 3 e um veículo compreendendo um tensoativo hidrofílico; em que o núcleo sólido compreende um dióxido de silício e em que a composição compreendendo o óleo ômega 3 e o veículo é adsorvido no núcleo sólido. Outras modalidades podem ser eleitas de quaisquer das modalidades descritas acima em conexão com os aspectos acima de uma composição compreendendo um composto lipofílico tendo um log P de pelo menos 5 e modalidades dos mesmos como entendido pela pessoa versada na técnica. Em outra modalidade, a razão em peso de óleo ômega 3: tensoativo varia de cerca de 3:2 a cerca de 10:1.
[0056] Ainda em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um comprimido compreendendo um núcleo sólido e um óleo ômega 3, em que o núcleo sólido compreende dióxido de silício e em que o óleo ômega 3 é adsorvido no núcleo sólido. Em uma modalidade, o núcleo sólido tem uma porosidade de pelo menos 30% em volume, tal como pelo menos 40%, tal como pelo menos 50%, tal como pelo menos 55%, tal como pelo menos 60%, por exemplo de 30% em volume a 60% em volume ou de 40% em volume a 55% em volume. Em um comprimido útil particular, o dióxido de silício está presente em uma quantidade de pelo menos 40 % em peso da composição total sem o óleo ômega 3.
[0057] Ainda em outra modalidade do comprimido compreendendo um núcleo sólido, o núcleo sólido intensifica ou promove o transporte linfático intestinal do óleo ômega 3 mediante a administração oral no estado em jejum assim como no estado alimentado, em comparação a uma composição ou óleo ômega 3 não adsorvido no dito núcleo sólido. Em uma modalidade, o óleo ômega 3 está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 80% e tipicamente de cerca de 30 a cerca de 60% em peso com base em 100% do peso total do núcleo sólido.
[0058] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um comprimido compreendendo um núcleo sólido, em que o núcleo sólido compreende um dióxido de silício e um excipiente apropriado para melhorar a fraca compressibilidade de dióxido de silício para ser capaz de produzir comprimidos com alto nível de dióxido de silício sem rachadura e capeamento. Preferivelmente, o excipiente apropriado é selecionado de Hipromelose 100 cps, maltodextrina e hidroxipropilcelulose pouco substituída. Em uma modalidade, o comprimido está vazio de qualquer composição líquida e qualquer composto farmacêutico ou óleo ômega 3. Em outra modalidade, o núcleo sólido tem uma porosidade de pelo menos 30% em volume, tal como pelo menos 40%, tal como pelo menos 50%, tal como pelo menos 55%, tal como pelo menos 60%, por exemplo, de 30% em volume a 60% em volume, ou de 40% em volume a 55% em volume. Ainda em outra modalidade, o núcleo sólido compreende ainda um antioxidante, tal como sem limitação alfa- Tocoferol, gama-Tocoferol, palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido cítrico ou galato de propila.
[0059] Outros objetivos e vantagens da presente invenção aparecerão a partir da descrição a seguir e reivindicações.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0060] Especula-se se a absorção linfática eficaz de compostos lipofílicos com alto log P e alta solubilidade em triglicerídeos pode ser alcançada com baixas quantidades de lipídeo relevantes para as formulações de dose única.
[0061] A melhoria da absorção linfática de compostos lipofílicos pode ser realizada de duas maneiras.
[0062] A solublização de componentes de gordura em micelas pode ser alcançada pela seleção apropriada de tensoativos. A solubilização melhorará tanto a taxa de digestão de gordura como a quantidade de gordura e o composto lipofílico transportado para a camada de água não agitada. A solubilização de composto lipofílico e formulação é parte do conceito tecnológico da presente invenção.
[0063] Além disso, a seleção apropriada de componentes de gordura que acionam o metabolismo dos lipídeos no trato GI e induzem a liberação do composto lipofílico no sistema linfático é parte do concenito tecnológico da presente invenção. O contraste entre os dados relatados de Khoo et al (Pharm.Res., 20, 1460-1464, 2003) e Schnabel et al (Clin Endocrin. 66, 579-585, 2007) fez com que os presentes inventores percebessem que tanto a composição de gordura quanto a quantidade de gordura são parâmetros importantes se o sistema tiver que controlar a absorção linfática. A quantidade de gordura é um problema especialmente se o composto lipofílico for tomado no estado em jejum e se a composição de gordura não for ótima ou a quantidade for baixa demais, a variação na absorção será o resultado esperado.
[0064] É mais provável que uma formulação eficiente com base na incorporação de maior quantidade de solubilizantes e gorduras selecionados resulte em um aumento em biodisponibilidade e/ou diminuição em variabilidade em comparação a formulações atuais de um composto lipofílico. Adicionalmente, a formulação tendo que controlar a absorção linfática evitará a necessidade de ingestão de alimento simultânea.
[0065] A presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto tendo um log P de pelo menos 5 e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade suficiente para controlar e alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa.
[0066] Exemplos de compostos com um log P de pelo menos 5 que podem ser adequados para a formulação de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados ao que segue:
[0067] Acetato de abiraterona, acitretin, alilestrenol, alfa tocoferol, amidarona, aprepitanto, atorvastatina, bexaroteno, bromocriptina, candesartan, cinacalcet, clomifeno, dietil estilbestrol, dihomo-gama-ácido linoleico, ebastina, ergocalciferol, fenofibrato, ácido fucídico, halofantrina, irbesartan, isotretinoína, itraconazol, lapatinib, liraglutida, loratidina, decanoato de nandrolona, nelfinavir, olmesartan, orlistat, posaconazol, probucol, raloxifeno, ritonavir, tacrolimus, tamoxifen, telmisartan, teprenone, tipranavir, valsartan, zuclopenthixol.
[0068] O composto lipofílico pode estar na forma de ácido livre, base livre ou sal e as misturas de compostos lipofílicos podem ser usadas onde terapeuticamente eficaz.
[0069] Em outra modalidade, a invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto que tem que ser modificado, por exemplo, pela fixação de uma porção lipofílica para aumentar a lipofilicidade do composto até pelo menos log P de pelo menos 5 tornando-o adequado para a absorção linfática. Tal porção lipofílica pode estar na forma de um éster ou uma amida. A absorção subsequente à ligação da porção é clivada por peptidases endógenas ou hidrolisada por hidroxilases, dessa forma, liberando a molécula ativa na corrente sanguínea ou no local da ação terapêutica. A composição compreende ainda um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade suficiente para controlar e alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa.
[0070] Paclitaxel é um exemplo de um composto tendo um log P menor do que 5 que pode ser esterificado para ganhar uma lipofilicidade alta o suficiente para a absorção linfática na dita composição. Exemplos de tais ésteres são, sem limitação, docosahexaenoato, undecanoato, oleato e estearato.
[0071] Propofol é outro exemplo de um composto que pode ser esterificado em um éster de ácido graxo, tal como sem limitação propofol- acetato, propofol-undecanoato, propofol palmitato, propofol oleato, propofol- docosahexenoato e propofol-eicosapentanoato.
[0072] A testosterona é um exemplo de outro composto tendo um log P menor do que 5 que pode ser esterificado para ganhar uma lipofilicidade alta o suficiente para a absorção linfática na dita composição. Os exemplos de tais ésteres sem limitação são undecanoato, palmitato e oleato.
[0073] Ainda outro grupo de compostos que tem que ser modificado são os peptídeos que podem ser lipofílicos modificado com um éster ou uma amida. O tamanho e comprimento da porção lipofílica ligada ao peptídeo podem ser variados para ganhar a lipofilicidade suficiente do dito composto. Octreotídeo é um exemplo de um peptídeo pequeno hidrofílico relativo tendo um log P em torno de 1. Pela fixação de um ácido graxo com pelo menos 20 átomos de carbono em uma formação de amida, um composto com um log P de pelo menos 5 é obtido. Outro exemplo é o nonapeptídeo leuprolida tendo um log P de cerca de 3 onde um éster de ácido graxo pode ser formado no grupo hidroxila alifático ou aromático presente no peptídeo provendo um log P de pelo menos 5.
[0074] Ainda em outra modalidade da invenção, a composição compreende um composto sendo um óleo ômega 3 ou um ômega 6 ou uma mistura dos mesmos tal como triglicerídeos, ácidos graxos ômega-3 livres, etil ésteres de ácido graxo ômega 3, sais ou derivados dos mesmos tendo um log P de pelo menos 5. A composição compreende ainda um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade suficiente para controlar e alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa.
[0075] Exemplos de ácidos graxos ômega-3 são, mas não limitados a, ácido alfa-linolênico (ALA), ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA e um exemplo de um ácido graxo ômega 6 é ácido gama-linolênico (GLA). Exemplos de etil ésteres de ácido graxo ômega 3 são, mas não limitados a, etil éster de EPA: (todo Z)-etil éster de ácido 5,8,11,14,17- eicosapentaenoico e etil éster de DHA: (todo Z)-etil éster de ácido 4,7,10,13, 16,19-docosahexaenoico. Cada um destes óleos ômega 3 constitui as modalidades individuais e pode ser eleito como o composto lipofílico específico ou óleo ômega 3 em quaisquer das modalidades e aspectos acima da presente invenção, tal como por exemplo, ALA. Cada um destes óleos ômega 6 constitui modalidades individuais e pode ser eleito como o composto lipofílico específico ou óleo ômega 6 em quaisquer das modalidades e aspectos acima da presente invenção, tal como por exemplo, GLA.
[0076] Em uma modalidade, o veículo compreende ainda (b) um tensoativo hidrofílico, em que a razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2, tal como de cerca de 4: 1 a cerca de 1:2. A razão em peso(a):(b) pode variar de cerca de 40:60 a cerca de 80:20, tal como de cerca de 50:50 a cerca de 70:30. Em uma modalidade, a razão (a):(b) varia de cerca de 55:45 a cerca de 65:35, tal como cerca de 60:40.
[0077] O tensoativo hidrofílico pode ser qualquer um descrito aqui. Os Tensoativos hidrofílicos adequados incluem óleo de rícino hidrogenado etoxilado (tal como óleo de rícino Polioxil 35), polissorbatos (tais como polissorbato 80) ou qualquer outro tensoativo hidrofílico com um valor de Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico (HLB) de 10 ou maior e qualquer combinação de quaisquer dos anteriores.
[0078] Em outra modalidade, o componente de gordura compreende ainda um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que a razão em peso de triglicerídeos para monoglicerídeos está em uma faixa de cerca de 2,8: 1 a cerca de 1:5. Quando um ou mais triglicerídeos estão presentes no componente de gordura, a razão de triglicerídeo para monoglicerídeo pode, por exemplo, variar de cerca de 2: 1 a cerca de 1 :5, tal como de cerca de 3:2 a cerca de 1 :4. Em uma modalidade, a razão é de cerca de 1:1 a cerca de 1:3.
[0079] Ainda em outra modalidade, o componente de gordura está presente em uma quantidade suficiente para intensificar ou promover transporte linfático intestinal do composto lipofílico mediante a administração oral no estado em jejum assim como no estado alimentado, em comparação a uma composição sem o componente de gordura.
[0080] Ainda em outra modalidade, a quantidade de componente de gordura é pelo menos cerca de 500 mg, tal como pelo menos 600 mg, pelo menos 700 mg, pelo menos 800 mg, pelo menos 1000 mg, tal como de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg.
[0081] Ainda em outra modalidade da composição, a quantidade de componente de gordura é de 500 mg a 10 g. Tal como de 1500 mg a 10 g, 2000 mg a 8 g, 3000 mg a 7 g, 4000 mg a 6 g, ou de 2000 mg a 6g.
[0082] É conhecido pela pessoa versada na técnica que altas quantidades de gordura podem ter que ser administrados em mais do que uma composição, o que torna claro que, por exemplo, 2400 mg de gordura podem ser administrados, preferivelmente, como 6 dosagens de 400 mg de gordura cada, ou como 3 dosagens de 800 mg cada. Portanto, uma composição da presente invenção é destinada a significar uma ou mais composições compreendendo, tipicamente, pelo menos 500 mg de gordura no total, por exemplo 5 cápsulas contendo 100 mg de gordura cada ou por exemplo 6 cápsulas compreendendo 400 mg de gordura cada.
[0083] Ainda em uma modalidade adicional, a composição exibe um AUC(0-inf) (em jejum) / AUC(0-inf) (alimentado) de pelo menos cerca de 0,4. A presente composição exibe biodisponibilidade intensificada e um efeito alimentar reduzido. Sem estar ligado por ou limitado à teoria, acredita-se que a formulação alcance este resultado ao controlar e intensificar a absorção do composto lipofílico pelo sistema linfático intestinal em vez de por meio de circulação portal. Em uma modalidade preferida, a formulação exibe uma AUC0- inf (em jejum) / AUC0-inf (alimentado) (isto é, AUC(0-inf) (em jejum) / AUC(0-inf) (alimentado) ) de pelo menos cerca de 0,4. Em outras modalidades preferidas, a formulação exibe uma AUC(0-inf) (em jejum) / AUC(0-inf) (alimentado) de pelo menos cerca de 0,6, pelo menos cerca de 0,7, ou pelo menos cerca de 0,8.
[0084] Os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos e triglicerídeos podem variar em comprimento de 14 a 24 átomos de carbono.
[0085] Ainda em outra modalidade, os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, tais como de 16 a 20 átomos de carbono.
[0086] Ainda em uma modalidade adicional, os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, tais como de 16 a 20 átomos de carbono.
[0087] Os ácidos graxos adequados para os monoglicerídeos e triglicerídeos incluem, mas não são limitados a, (A) ácido linoleico (18:2), (B) ácido oleico (18: 1), (C) ácido palmítico (16), (D) ácido linoleico (18:3), e (E) ácido esteárico (18:0). (O primeiro número nos parênteses na sentença anterior se refere ao número de átomos de carbono na cadeia de ácido graxo, e o segundo número se refere ao grau de insaturação (por exemplo, 1 se refere a 1 ligação dupla).).
[0088] Quando os triglicerídeos estão presentes no componente de gordura, eles podem estar presentes tipicamente como óleos. Ainda em outra modalidade, o componente de gordura compreendendo um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa é selecionado de um óleo tal como óleo de soja, azeite, óleo de sésamo, óleo de cártamo, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0089] Algumas vezes, o componente de gordura não compreende qualquer triglicerídeo, mas somente monoglicerídeo tal como glicerol mono- oleato.
[0090] Em outra modalidade, o componente de gordura compreende monoglicerídeos e triglicerídeos.
[0091] Ainda em outra modalidade, o componente de gordura é selecionado de azeite.
[0092] Ainda em uma modalidade adicional, o componente de gordura é selecionado de óleo de soja.
[0093] Ainda em uma modalidade adicional, o componente de gordura é selecionado de óleo ômega 3.
[0094] Ainda em outra modalidade, o componente de gordura é selecionado de uma mistura de azeite e glicerol mono-oleato.
[0095] Ainda em uma modalidade adicional, o componente de gordura é selecionado de uma mistura de óleo de soja e glicerol mono-oleato.
[0096] Ainda em uma modalidade adicional, o componente de gordura é selecionado de óleo ômega 3 e glicerol mono-oleato.
[0097] A formulação veículo pode ser um líquido e ela também pode ser autoemulsificante quando introduzida no meio aquoso. Em uma determinada modalidade, a composição, mediante a diluição em água purificada, forma gotas com uma d50 de menos do que cerca de 50 μm. Ainda em outra modalidade, a composição, mediante a diluição em água purificada, forma gotas com uma d50 de menos do que cerca de 200 micrometros, tal como menos do que cerca de 150 micrometros, tal como menos do que cerca de 100 micrometros, tal como menos do que cerca de 40 micrometros, tal como menos do que cerca de 20 micrometros, menos do que cerca de 10 micrometros, ou menos do que cerca de cerca de 5 micrometros, tal como gotas tendo uma d50 variando de cerca de 0,01 a cerca de 200 μm, tal como de cerca de 0,1 a cerca de 40 μm.
[0098] Ainda em outra modalidade, o composto lipofílico está em um núcleo sólido, tal como um núcleo do comprimido.
[0099] Ainda em uma modalidade adicional, o veículo é adsorvido no núcleo sólido. Quando a composição está na forma de um comprimido, o composto lipofílico pode ser dissolvido opcionalmente no veículo ou o composto lipofílico pode ser opcionalmente total ou parcialmente incluído no núcleo do comprimido antes da absorção do veículo. Em uma modalidade, o composto lipofílico é dissolvido no veículo e adsorvido no núcleo sólido.
[00100] Quando a forma de dosagem é sólida, ela pode ser um comprimido prensado ou moldado tendo uma dureza de cerca de 20 N a cerca de 150 N.
[00101] Ainda em outra modalidade, o composto lipofílico (tendo um log p de pelo menos 5) é um pró-fármaco , tal como um éster ou uma amida.
[00102] A composição da presente invenção pode ser selecionada de um líquido, um gel, um grânulo, uma cápsula ou um comprimido. Em uma modalidade, a composição, por exemplo, oral, poderia ser um líquido. Em tal caso, o composto lipofílico é solubilizado no veículo. Em outra modalidade, a composição, por exemplo oral, é uma cápsula e, neste caso, o composto lipofílico é solubilizado no veículo e é enchido nas cápsulas macias ou duras.
[00103] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem oral, tal como uma forma sólida de dosagem oral, compreendendo a composição farmacêutica da invenção. A composição pode ser incorporada em uma forma sólida de dosagem oral tendo um sorvente como discutido abaixo. O composto pode ser solubilizado no veículo ou ele pode ser total ou parcialmente adicionado à composição antes da compressão dele em um comprimido.
[00104] Além disso, a absorção a um núcleo sólido, tal como um núcleo do comprimido, pode ser benéfica no retardo da liberação do sistema SEED dentro do trato gastrointestinal. Quando o sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante é formulado em uma cápsula, o sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante é tipicamente liberado imediatamente após a ingestão oral, enquanto quando o sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante é absorvido em um núcleo do comprimido, a dissolução do sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante é modificada e um pouco retardada. Este efeito pode ser observado ao comparar os perfis de dissolução de um sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante de uma cápsula ou do comprimido. Surpreendentemente, o comprimido reduz a taxa de liberação do sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante, também ajuda na diminuição da variabilidade na absorção, assim ajuda o perfil de absorção adicionalmente a ser quase independente da ingestão de alimento. Isto é uma propriedade especialmente importante e útil para os compostos tendo uma janela terapêutica estreita.
[00105] O benefício de ter o núcleo do comprimido como a forma de dosagem também foi mostrado mesmo sem o composto ativo ser inicialmente dissolvido em um sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante. Osto é especialmente útil quando o composto é um líquido e uma alta carga do composto é necessária na forma de dosagem e especialmente tal como para ácidos graxos ômega 3, triglicerídeos, etil ésteres e derivados dos mesmos onde maior absorção e menor variabilidade e eliminação de gosto de peixe ou arrotos podem ser alcançadas pela dosagem do óleo quando absorvido no comprimido em comparação a quando ele é dosado como uma cápsula convencional.
[00106] Ainda outra modalidade é um comprimido oral compreendendo (i) um excipiente adsorvente, (ii) opcionalmente um ligante ou agente de intensificação de liberação, (iii) opcionalmente um desintegrante ou outros excipientes de comprimido padrão, (iv) uma composição da presente invenção.
[00107] A forma sólida de dosagem oral pode ser preparada ao preparar um granulado do excipiente adsorvente e opcionalmente (a) ligante(s) e preparar um comprimido compreendendo um excipiente adsorvente, opcionalmente um ligante, opcionalmente um agente de intensificação de liberação, opcionalmente um desintegrante e opcionalmente outros excipientes de comprimido normais (ligantes, lubrificantes, intensificadores de fluxo etc), e adsorver a mistura de um composto no veículo nos comprimidos, até o composto lipofílico ser adsorvido, por exemplo, a cerca de 50% ou mais (por exemplo, 70% ou mais) da capacidade de absorção.
[00108] A adsorção pode ser realizada ao colocar o comprimido em uma quantidade em excesso do composto lipofílico no veículo por uma quantidade de tempo suficiente. Em uma modalidade, a adsorção é realizada sob pressão. O período de tempo de adsorção do composto pode ser de cerca de 15 minutos a cerca de 10 horas.
[00109] Ainda outra modalidade é um método de distribuição de um composto para a circulação sistêmica através do sistema de transporte linfático pela administração oral a um indivíduo mamífero de uma forma sólida de dosagem oral ou formulação farmacêutica oral da presente invenção.
[00110] Preferivelmente, a forma sólida de dosagem oral inclui pelo menos cerca de 300 mg (por exemplo, pelo menos cerca de 400 mg, pelo menos cerca de 500 mg, pelo menos cerca de 550 mg ou pelo menos cerca de 600 mg) dos lipídeos de cadeia longa que são um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa ou um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa.
[00111] Ainda em outra modalidade, o teor total de lipídeos de cadeia longa na forma sólida de dosagem oral varia de cerca de 600 a cerca de 800 mg, tal como de cerca de 600 a cerca de 700 mg.
[00112] Uma modalidade típica da forma sólida de dosagem oral compreende (A) um carreador sólido compreendendo dióxido de silício adsorvente; e (B) uma mistura compreendendo o composto lipofílico em um veículo compreendendo (a) um componente de gordura em uma quantidade suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura compreende um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, e (ii) opcionalmente, um ou mais tensoativos hidrofílicos, em que (ai) a mistura é adsorvida no dióxido de silício poroso, e (bi) a forma sólida de dosagem oral compreende de cerca de 600 a cerca de 1000 mg de lipídeos de cadeia longa (por exemplo, de cerca de 600 a cerca de 800 mg).
[00113] Como explicado aqui, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada de modo a evitar a exigência de administração oral de um composto no estado alimentado.
[00114] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um método de preparação da composição da invenção compreendendo a formulação do composto lipofílico com um veículo em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 500 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um monoglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa e um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, e (b) um tensoativo hidrofílico em que the razão em peso(a):(b) é de cerca de 10:1 a cerca de 1:2, tal que a administração oral da composição, no estado alimentado ou no estado em jejum facilita a distribuição do composto para a circulação sistêmica através do sistema de transporte linfático.
[00115] A forma sólida de dosagem oral da presente invenção pode prover várias vantagens sobre os métodos convencionais para a distribuição de um composto dentro do indivíduo. Por exemplo, as formas sólidas de dosagem oral compreendendo a composição da presente invenção podem prover suficiente biodisponibilidade oral do composto lipofílico e ao mesmo tempo uma baixa variabilidade na absorção independente do indivíduo estar ou não no estado alimentado ou estado em jejum. Consequentemente, nos métodos de tratamento descritos, as formas sólidas de dosagem oral podem ser administradas tanto no estado alimentado ou estado em jejum.
[00116] Esta é uma vantagem particular ao administrar fármacos terapêuticos indexados limitados (compostos lipofílicos) onde a variabilidade em absorção devido ao alimento poderia prover um risco de efeitos colaterais graves ou níveis de fármaco insuficientes. Isto também é uma vantagem ao tratar uma população idosa, que tipicamente não come uma quantidade suficiente de gordura para alcançar a absorção satisfatória de um fármaco que é dependente da ingestão de alimento a ser absorvido.
[00117] As formas sólidas de dosagem oral da presente invenção podem evitar substancialmente a passage do composto para o fígado por meio do sangue portal.
[00118] Isto é uma vantagem para o composto que sofre de metabolismo extenso ao passar a barreira do trato GI ou sendo substratos para a bomba de efluxo P-GP e, portanto, não sendo absorvidos através da veia porta em quantidade suficiente para alcançar níveis terapêuticos de fármaco ou para fármacos tendo um alto metabolismo de primeira passagem tornando a suficiente absorção impossível.
[00119] A formulação na forma de um comprimido pode ter várias vantagens, incluindo o efeito alimentar reduzido, a possibilidade de incluir revestimentos funcionais, proteção do oxigênio, liberação direcionada, uso de excipientes que não são compatíveis com cápsulas, processo de produção mais simples e uso de equipamento padrão.
COMPOSTO
[00120] O composto lipofílico pode ser um pró-fármaco ou um sal do fármaco como explicado acima. O composto deve ter um log P de pelo menos 5.
[00121] Como explicado acima, o composto pode ser solubilizado no veículo antes da adsorção no adsorvente sólido da forma sólida de dosagem oral ou o composto pode ser solubilizado no veículo antes do enchimento em uma cápsula.
[00122] Em uma modalidade típica, a forma de dosagem oral inclui o composto como parcial ou totalmente incorporado em um núcleo do comprimido com um adsorvente e o veículo é adsorvido neste núcleo do comprimido para criar a forma sólida de dosagem oral. O veículo adsorvido pode ser sem ou ter algum do composto solubilizado.
[00123] Ainda em outra modalidade, o composto por si só é sem ser solubilizado no veículo adsorvido na forma sólida de dosagem oral. Isto é especialmente útil quando o API (composto lipofílico) é um líquido e uma carga com alto arraste é necessária na forma de dosagem e especialmente para compostos tais como para ácidos graxos ômega 3, triglicerídeos, etil ésteres e derivados dos mesmos onde a maior absorção e menor variabilidade e eliminação de gosto de peixe e arrotos podem ser alcançadas pela dosagem do óleo absorvido em um comprimido em comparação a quando ele é dosado como uma cápsula convencional.
O VEÍCULO
[00124] O veículo pode ser composto de lipídeos (mono- e/ou triglicerídeos) e opcionalmente tensoativos hidrofílicos como explicado aqui.
[00125] Por lipídeos se entende que faz referência a, se não indicado o contrário, ácidos graxos saturados, monoinsaturados e poli-insaturados e derivados dos mesmos. Os derivados incluem ésteres tais como mono-, di- e triglicerídeos, assim como fosfolipídeos ou outros glicerídeo ésteres.
[00126] Os lipídeos podem ser compostos de ácidos graxos de cadeia longa de C14 a C24 ou um derivado dos mesmos, indicando 14 átomos de carbono na cadeia de ácido graxo até 24 átomos de carbono na cadeia de ácido graxo. O ácido graxo pode ser um ácido graxo saturado, monoinsaturado ou poli-insaturado ou um derivado dos mesmos. Cada cadeia no ácido graxo ou glicerídeo pode ter, por exemplo, 0, 1, 2, ou 3 ligações duplas. O termo "lipídeo de cadeia longa" se refere aos ácidos graxos de cadeia longa (isto é, C14 ou maior, tal como C14-C24 ou C16-C18), assim como derivados de ácidos graxos de cadeia longa. Exemplos de lipídeos adequados para o veículo incluem aqueles que estimulam a produção de lipídeo endógeno tal como aqueles descritos na Patente Norte-Americana N° 6.096.338, cujo conteúdo inteiro é incorporado aqui por referência.
[00127] Os lipídeos podem ser formulados com o composto lipofílico na forma de um óleo derivado naturalmente, tal como óleo de soja, azeite, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de girassol, óleo de semente de algodão, óleo de palma, óleo arachis, óleo de cártamo, óleos ômega 3 ou uma combinação dos mesmos. Outros lipídeos adequados incluem, mas não são limitados a, mono e diglicerídeos dos óleos mencionados anteriormente, glicerol mono-oleato, gliceril monolinoleato, e qualquer combinação de quaisquer dos anteriores.
[00128] O(s) lipídeo(s) pode(m) ser usado(s) sozinho(s) ou em combinação com um ou mais. Em uma modalidade, os lipídeos sozinhos ou em combinação com um tensoativo estimulam a produção de lipídeo endógeno ou de outra forma intensificam ou promovem o transporte linfático do arraste ou derivado do arraste. Por exemplo, o veículo pode ser selecionado de lipídeos de cadeia longa, e lipídeos de cadeia longa em combinação com um tensoativo hidrofílico.
[00129] Exemplos de tensoativos que podem ser adequados incluem os ésteres de mono ou diglicerídeos, (tais como os ésteres acético, succínico, láctico, cítrico ou tartárico), propileno glicol, mono ou diésteres de ácidos graxos, ésteres de poliglicerol de ácidos graxos, ácido e éster etoxilado de ácidos graxos, ésteres de sorbitano de ácidos graxos, produtos de transesterificação de triglicerídeos de óleo vegetal natural ou hidrogenado e polialquileno poliol, álcool etoxilado, copolímeros de polioxietileno ou polioxipropileno, fosfolipídeos, derivados de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (tais como polissorbatos, por exemplo, polissorbato 80), óleo de rícino etoxilado ou óleo de rícino hidrogenado, por exemplo óleo de rícino Polioxil 35/Cremophor EL™, tensoativos aniônicos, tais como lauril sulfato de sódio ou oleato de sódio, tensoativos de alquilfenol, assim como misturas de tais tensoativos. Em tais combinações, o tensoativo pode agir para ajudar na absorção do ácido graxo do lúmen intestinal. Em uma modalidade, um tensoativo hidrofílico com um valor de HLB >10, tal como Cremophor EL™, é usado, opcionalmente, em combinação com um cotensoativo, que pode ser um tensoativo hidrofóbico com um valor de HLB < 10.
[00130] Tipicamente, o veículo compreende um lipídeo selecionado de azeite, óleo de soja, óleos ômega 3, glicerol mono-oleato, e qualquer combinação de quaisquer dos anteriores. Em uma modalidade, o veículo compreende azeite e glicerol mono-oleato. Em outra modalidade, o veículo compreende óleo de soja e glicerol mono-oleato. Ainda em outra modalidade, o veículo compreende óleo ômega 3 e glicerol mono-oleato.
[00131] Quando, o veículo compreende um tensoativo ele é tipicamente selecionado de polissorbato 80, óleo de rícino polioxil 35, e qualquer combinação de quaisquer dos anteriores.
[00132] Em uma modalidade, o veículo compreende (a) os lipídeos azeite e glicerol mono-oleato e (b) o tensoativo de óleo de rícino polioxil 35.
[00133] Em uma modalidade preferida, o veículo compreende (a) os lipídeos óleo de soja e glicerol mono-oleato, e (b) o tensoativo óleo de rícino polioxil 35.
[00134] Em outra modalidade preferida, o veículo compreende (a) os lipídeos azeite e glicerol mono-oleato, e (b) o tensoativos polissorbato 80 e óleo de rícino polioxil 35.
[00135] Ainda em outra modalidade, o veículo compreende uma mistura de (a) lipídeos de cadeia longa, e (b) tensoativos (tensoativos hidrofílicos). A razão em peso de (a):(b) pode variar de cerca de 8:1 a cerca de 1 :6. Por exemplo, a razão em peso de (a):(b) pode ser de cerca de 4:1 a cerca de 1:2. Em uma modalidade, a razão em peso de (a):(b) varia de cerca de 3:1 a cerca de 1:2. Em outra modalidade, a razão em peso de (a):(b) varia de cerca de 2:1 a cerca de 1:1. Em uma modalidade preferida, a razão em peso de (a):(b) é cerca de 3:2.
[00136] O veículo está preferivelmente presente em uma quantidade suficiente para intensificar ou promover o transporte linfático do composto lipofílico. Vide Porter et al., Pharm. Res. 20(9): 1460-1465 (2003). Em uma modalidade, o componente de gordura está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 500 mg. Por exemplo, a quantidade pode ser de cerca de 0,05 a cerca de 4 g, tal como de cerca de 0,1 a cerca de 1 g, correspondendo a uma quantidade que poderia ser prontamente ncorporada em uma forma sólida de dosagem oral única. Em outra modalidade, o componente de gordura está presente em uma quantidade que é pelo menos cerca de 600 mg, por exemplo, de cerca de 600 mg a cerca de 1200 mg ou de cerca de 600 mg a cerca de 1000 mg. Ainda em outra modalidade do componente de gordura está presente em uma quantidade que é pelo menos 500 mg a 10 g. Tal como de 1500 mg a 10 g, 2000 mg a 8 g, 3000 mg a 7 g, 4000 mg a 6 g, ou de 2000 mg a 6g.
[00137] O veículo pode ser formulado como emulsões à base de lipídeo ou microemulsões ou formulações autoemulsificantes ou auto-microemulsificantes. As formulações autoemulsificantes ou auto-microemulsificantes são aquelas que formam espontaneamente emulsões ou microemulsões sobre o contato dos conteúdos da forma sólida de dosagem oral com os fluidos gástricos ou intestinais e as quais são comumente denominadas sistemas de distribuição de fármaco autoemulsificante (SEDDS) ou sistemas de distribuição de fármaco auto-microemulsificante (SMEDDS). O composto lipofílico é destinado a ser solubilizado no veículo seja antes ou após a adsorção do veículo na forma de dosagem oral.
O CARREADOR SÓLIDO
[00138] O carreador sólido, que é o granulado, pode ser prensado na forma de um comprimido que compreende um excipiente adsorvente, que é dióxido de silício, e opcionalmente ligante(s) e/ou um desintegrante. O comprimido sólido pode ser inerte ou alternativamente o comprimido sólido pode ter incorporado o composto lipofílico em parte ou totalmente. O carreador sólido pode estar na forma de um comprimido. O carreador sólido é capaz de adsorver um veículo.
[00139] Quando o carreador sólido está na forma de grânulos, o tamanho médio de partícula dos grânulos pode variar de cerca de 5 mícrons a cerca de 600 mícrons, por exemplo de cerca de 10 a cerca de 300 mícrons. Os grânulos podem ser prensados para formar um comprimido que é usado como o carreador sólido.
O EXCIPIENTE ADSORVENTE
[00140] O excipiente adsorvente tipicamente forma o volume do carreador sólido. O excipiente adsorvente (e o carreador sólido) tem uma porosidade de, por exemplo, mais do que cerca de 10% v/v, tal como maior do que cerca de 15% v/v, maior do que cerca de 20% v/v, maior do que cerca de 30% v/v ou maior do que cerca de 30% v/v. Em uma modalidade preferida, a porosidade é maior do que cerca de 30% v/v, por exemplo, de cerca de 30 a cerca de 50% v/v. Em outra modalidade, a porosidade é até cerca de 97% (por exemplo, de cerca de 90 a cerca de 94%) (tal como Zeofree 5170 ou Aeroperl 300).
[00141] O excipiente adsorvente pode ter um tamanho de partícula médio de cerca de 5 mícrons a cerca de 600 mícrons, por exemplo de cerca de 10 a cerca de 300 mícrons. Em uma modalidade, o excipiente poroso pode ter um tamanho de partícula de cerca de 10 mícrons a cerca de 150 mícrons.
[00142] O carreador sólido pode incluir o excipiente adsorvente em uma concentração de cerca de 20% p/p ou mais, tal como cerca de 25% p/p ou mais, cerca de 30% p/p ou mais, cerca de 35% p/p ou mais, cerca de 40% p/p ou mais, cerca de 45% p/p ou mais, cerca de 50% p/p ou mais, cerca de 60% p/p ou mais, cerca de 70% ou mais, cerca de 80% ou mais, cerca de 90% ou mais, cerca de 95% ou mais, ou cerca de 98% ou mais. Em modalidades adicionais, o excipiente adsorvente está presente em uma concentração de cerca de 20% a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 30% a cerca de 90% p/p, de cerca de 50% a cerca de 90% p/p, de cerca de 60% a cerca de 90% p/p, de cerca de 70% a cerca de 90% p/p, de cerca de 65% a cerca de 85% p/p, de cerca de 75% a cerca de 85% p/p ou de cerca de 70% a cerca de 80% p/p, com base em 100% do peso total do carreador sólido.
[00143] Muitos excipientes adsorventes são encontrados no grupo de óxidos de metal e silicatos de metal. Verificou-se que o dióxido de silício foi mais inerte nos ingredientes ativos adicionados em comparação a outros excipientes adsorventes.
[00144] O dióxido de silício, no entanto, não comprime bem e mesmo para a pessoa versada na técnica não é fácil produzir comprimidos com altos níveis de dióxido de silício. Altos níveis de excipiente adsorvente serão necessários para adsorver a quantidade de líquido necessária para esta invenção. Parte da invenção é, portanto, a seleção de excipientes apropriados para melhorar sobre a fraca compressibilidade de dióxido de silício para ser capaz de produzir comprimidos com alto nível de dióxido de silício sem rachadura e capeamento. Para conseguir isto, uma lista muito longa de excipientes ligantes foi testada em níveis relevantes. A amaioria destas formulações produziu comprimidos com capeamento e fracas propriedades de coesão com o resultado de comprimidos se desintegrando. Os exemplos de carreadores sólidos dados neste artigo demonstram os excipientes de ligação preferidos para o uso com dióxido de silício.
[00145] Em uma modalidade preferida, o excipiente adsorvente é um dióxido de silício, tal como Zeofree 5170 (disponível de J.M. Huber Corporation) ou Aeroperl (disponível de Evonik industries).
EXCIPIENTES ADICIONAIS
[00146] O núcleo sólido da forma de dosagem oral, tal como comprimido, pode compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais excipientes incluem, mas não são limitados a, materiais de enchimento, diluentes, ligantes, lubrificantes, agentes de deslizamento, intensificadores, agentes de umectação, tensoativos, antioxidantes, sequestrantes de metal, agentes de ajuste de pH, agentes de acidificação, agentes de alcalinização, conservantes, agentes de tamponamento, agentes de quelação, agentes de estabilização, agentes de coloração, agentes de complexação, emulsificantes e/ou agentes de solubilização, agentes de intensificação de absorção, agentes de liberação de modificação, agentes flavorizantes, agentes de mascaramento do sabor, umectantes e agentes edulcorantes.
[00147] Exemplos de materiais de enchimento, diluentes e/ou ligantes adequados incluem lactose (por exemplo, lactose seca por atomização, α- lactose, β-lactose), celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulose e outros derivados de celulose, sacarose, agarose, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, amidos ou amidos modificados (incluindo amido de batata, amido de milho e amido de arroz), fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálcio básico, hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de dicálcio hidratado), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio e hidrogenofosfato de potássio.
[00148] Exemplos de sequestrantes de metal incluem, mas não são limitados a, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido oxálico, EDTA e sais dos mesmos e DPTA (ácido dietilenotriaminapenta-acético) e sais dos mesmos.
[00149] Exemplos de antioxidantes incluem, mas não são limitados a, BHT, BHA, galato de propila, tocoferóis, TBHQ (t-butil hidroquinona) e palmitato de ascorbila.
[00150] Exemplos de diluentes incluem, mas não são limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextranos, dextrina, dextrose, frutose, caulim, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré- gelatinizado, sacarose e açúcar.
[00151] Exemplos de ligantes incluem, mas não são limitados a, acácia, ácido algínico, ágar, carragenina de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, pectina, PEG, povidona, maltodextrina e amido pré-gelatinizado.
[00152] Exemplos de agentes de deslizamento e lubrificantes incluem, mas não são limitados a, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou outro estarato metálico, talco, ceras e glicerídeos, óleo mineral leve, PEG, gliceril behenato, sílica coloidal, óleos vegetais hidrogenados, amido de milho, estearil fumarato de sódio, polietileno glicóis, alquil sulfatos, benzoato de sódio e acetato de sódio.
[00153] Exemplos de antioxidantes incluem, mas não são limitados a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosfórico, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, galato de propila, formaldeído sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemissuccinato de tocoferol e TPGS ou outros derivados de tocoferol. A concentração de um antioxidante e/ou um agente de estabilização no comprimido pode ser, por exemplo, de cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p (com base em 100% em peso total do comprimido sem qualquer composto adsorvido e lipídeos/veículos).
[00154] Exemplos desintegrantes incluem, mas não são limitados a, croscarmelose de sódio, crospovidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC), polacrilina de potássio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, alginato de sódio, amido glicolato de sódio, amido ou amido pré-gelatinizado.
FORMA SÓLIDA DE DOSAGEM ORAL
[00155] A quantidade de carreador sólido na forma sólida de dosagem oral pode variar dependendo da sua porosidade, como a formulação líquida. A forma de dosagem sólida preferivelmente inclui pelo menos 600 mg de gordura (lipídeos) e tensoativos suficientes para permitir a absorção linfática no estado em jejum.
[00156] Uma vez que a forma sólida de dosagem oral, tal como comprimido ou cápsula, é destinada à ingestão oral por um mamífero, tal como um indivíduo humano, a forma sólida de dosagem oral preferivelmente pesa de cerca de 50 mg a cerca de 5000 mg, tal como de cerca de 200 mg a cerca de 2000 mg, ou de cerca de 600 mg a cerca de 1500 mg. Em uma modalidade, a forma sólida de dosagem oral pesa de cerca de 700 mg a cerca de 1200 mg.
[00157] A forma sólida de dosagem oral (por exemplo, comprimido oral) descrita aqui pode conter opcionalmente um ou mais revestimentos, tais como um sub-revestimento e/ou revestimento de liberação modificada (por exemplo, um revestimento entérico). O sub-revestimento pode ser, por exemplo, Opadray AMB OY-B. O revestimento entérico pode conter, por exemplo, Acryl EZE, dimeticona e trietil citrato.
[00158] Em uma modalidade, a forma sólida de dosagem oral não tem um revestimento. Em uma modalidade preferida, a forma sólida de dosagem oral não tem um revestimento entérico. Em outra modalidade, a forma sólida de dosagem oral não tem um revestimento de liberação modificada. Em uma modalidade preferida, a forma sólida de dosagem oral provê liberação imediata do fármaco ou derivado de fármaco. Ainda em outra modalidade, a forma sólida de dosagem oral provê liberação prolongada do fármaco ou derivado de fármaco.
[00159] A forma sólida de dosagem oral pode ser na forma de um comprimido. Em uma modalidade, o comprimido é um comprimido prensado ou moldado, por exemplo, tendo uma dureza de cerca de 20 N a cerca de 150 N. A dureza do comprimido pode ser de cerca de 30, 40, ou 50 N a cerca de 70, 80, 90 ou 100 N.
[00160] O comprimido oral pode incluir um ou mais excipientes, tal como aqueles mencionados acima incluindo, mas não limitados a, agentes flavorizantes, lubrificantes, ligantes, conservantes e desintegrantes.
[00161] Em outra modalidade, a forma de dosagem sólida compreende grânulos do carreador sólido, composto lipofílico no veículo e opcionalmente outros excipientes. Os grânulos podem, por exemplo, ser cheios em uma cápsula que é administrada.
PREPARAÇÃO DAS FORMAS SÓLIDAS DE DOSAGEM ORAL
[00162] As formas sólidas de dosagem oral, descritas aqui, podem ser formadas pela (i) preparação do carreador sólido, (ii) preparação do veículo, (iii) adsorção do veículo no carreador sólido e enchimento do grânulo nas cápsulas.
[00163] Em uma modalidade, os comprimidos da presente invenção são preparados pela (ix) preparação do carreador sólido, (iix) compressão do carreador sólido e opcionalmente desintegrantes e/ou outros excipientes de comprimido em comprimidos adsorvíveis, (iiix) preparação do veículo, (ivx) adsorção do veículo nos comprimidos carregáveis.
[00164] Em uma modalidade, o composto é parte do carreador, em outra modalidade o composto é solubilizado no veículo e, em uma terceira modalidade, o composto está parcialmente no carreador e parcialmente solubilizado no veículo.
[00165] O composto e veículo juntos formam um sistema de distribuição de fármaco autoemulsificante (SEDDS) ou um sistema de distribuição de fármaco auto-microemulsificante (SMEDDS).
[00166] A etapa (ix) pode ser realizada pela mistura de ligante ou pulverização da solução ligante sobre os grânulos do excipiente poroso, granulado da mistura em um misturador de alto cisalhamento e secagem dos grânulos para prover o granulado.
[00167] O granulado carreador pode ser misturado com excipientes de comprimido, por exemplo, desintegrantes, lubrificantes etc. e, opcionalmente, o derivado de fármaco e prensado em comprimidos.
[00168] A preparação do veículo é feita pela simples mistura dos componentes e, opcionalmente, do composto lipofílico até que uma solução transparente apareça.
[00169] A adsorção é realizada pela imersão do comprimido no veículo em um excedente do composto, o período de tempo para a adsorção do derivado de fármaco é controlado e pode variar de cerca de 30 minutos a cerca de 5 horas, tal como de cerca de 30 minutos a cerca de 1 hora. A adsorção também pode ser alcançada ao derramar a mistura oleosa calculada sobre um leito de comprimidos, por exemplo, girando em alguma forma de um tambor.
[00170] Em todos os métodos acima, o granulado compreendendo um excipiente adsorvente e um agente de intensificação de liberação pode ser compactado, tal como prensado ou moldado em um comprimido que tem uma dureza adequada, tal como uma dureza de cerca de 20 N ou mais, cerca de 25 N ou mais, cerca de 30 N ou mais, cerca de 35 N ou mais, cerca de 40 N ou mais, cerca de 45 N ou mais, cerca de 50 N ou mais, cerca de 60 N ou mais, cerca de 70 N ou mais, cerca de 90 N ou mais, cerca de 100 N ou mais. Em uma modalidade, a dureza do comprimido é de cerca de 30 N a cerca de 150 N, tal como de cerca de 30 N a cerca de 100 N.
DEFINIÇÕES
[00171] O termo "nenhum efeito alimentar" e "ausência de efeito alimentar" sobre a biodisponibilidade oral se refere a quando a CI de 90 por cento para a razão de meios geométricos de população entre os tratamentos com alimentação e em jejum, com base em dados transformados por log, é contida nos limites equivalentes de 80-125 por cento para AUC(0-inf) (AUC0-t quando apropriado) e Cmax.
[00172] O termo "estado em jejum" se refere a um estado do indivíduo, tal como mamífero ou ser humano, no qual somente os lipídeos, se houver algum, presentes no intestino do indivíduo, exceto por quaisquer que possam ter sido incluídos em uma formulação de acordo com a invenção, são lipídeos endógenos. Uma referência à administração oral de um fármaco ou formulação de acordo com a invenção a um indivíduo "no estado em jejum" é uma referência à administração oral no sistema digestivo do indivíduo tal que durante a absorção no sistema linfático de uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco, o indivíduo está no estado em jejum. Isto geralmente significa que o indivíduo não recebeu uma refeição pelo menos 3 a 4 horas antes da administração e, dependendo da taxa de absorção e a eficácia do fármaco, nenhum alimento é tomado de 1 a 6 horas após a refeição.
[00173] O termo "estado alimentado" como usado aqui se refere a qualquer estado do indivíduo que não um "estado em jejum" como descrito acima.
[00174] O termo "log P" se refere ao coeficiente de divisão de uma substância. O log P de uma substância é o logaritmo de base dez da razão da solubilidade da substância em n-octanol para solubilidade da substância em água.
[00175] O termo "HLB” ou "valor de HLB" de um tensoativo se refere ao Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico e é uma medida do grau no qual ele é hidrofílico ou lipofílico, determinado pelo cálculo dos valores para as diferentes regiões da molécula. Para os tensoativos não iônicos o HLB=20*Mh/M, onde M é a massa molecular da molécula inteira e Mh é a massa molecular da porção hidrofílica da Molécula. Um valor de HLB de 0 corresponde a uma molécula completamente lipofílica/hidrofóbica e um valor de 20 corresponde a uma molécula completamente hidrofílica/lipofóbica. Valores de HLB > 10 descreve um tensoativo hidrofílico.
[00176] O termo "produção de lipídeo endógeno" como usado aqui se refere à biossíntese dentro das células absortivas intestinais de lipídeos, incluindo mono, di ou triglicerídeos e fosfolipídeos, de bioprecursores, cujos bioprecursores poderiam, por si sós, ser conjugados de lipídeo ou lipídeos, tais como glicerídeos. Por exemplo, a biossíntese pode envolver a conversão de uma espécie de lipídeo incapaz de promover o transporte do fármaco para dentro do sistema de transporte linfático em uma espécie que pode. O termo "produção de lipídeo endógeno" também pode se referir à translocação de espécies de lipídeo para dentro dos enterócitos de qualquer outro lugar, tal que a espécie de lipídeo ou metabólito de lipídeo dos mesmos, é capaz de promover o transporte do fármaco para dentro do sistema de transporte linfático.
[00177] O termo "mamífero" ou "indivíduo mamífero" como usado aqui (são intercambiáveis) se refere a todos os tipos de mamíferos, tais como seres humanos, cavalos, porcos, cachorros, gatos, ovelhas, etc.
[00178] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente e patentes, citados aqui são por meio destes incorporados por referência na mesma medida que se cada referência fosse individual e especificamente indicada como sendo incorporada por referência e fosse definida em sua totalidade aqui.
[00179] Todos os títulos e subtítulos são usados aqui apenas para conveniência e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de qualquer forma.
[00180] Qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção a menos que indicado o contrário aqui ou de outra forma claramente contradito pelo contexto.
[00181] A recitação das faixas de valores aqui são meramente destinadas a servir como um curto método de referência individual a cada valor separado que esteja dentro da faixa, a menos que indicado o contrário aqui e cada valor separado é incorporado no relatório descritivo como se ele fosse individualmente recitado aqui. A menos que estabelecido o contrário, todos os valores exatos providos aqui são representativos de valores aproximados correspondentes (por exemplo, todos os valores exemplares exatos providos com relação a um fator ou medição particular podem ser considerados como também provendo uma medida aproximada correspondente, modificada por "cerca de", onde apropriado).
[00182] Todos os métodos descritos aqui podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que indicado o contrário aqui ou de outra forma claramente contradito pelo contexto.
[00183] Os termos "um" e "uma" e "o/a" e referentes similares como usado no context descrevendo a invenção devem ser interpretados como cobrindo ambos o singular e o plural, a menos que indicado o contrário aqui ou claramente contradito pelo contexto. Assim, "um" e "uma" e "o/a" podem significar pelo menos um ou um ou mais.
[00184] O uso de quaisquer e todos os exemplos ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") providos aqui é destinado meramente a esclarecer melhor a invenção e não representam uma limitação no escopo da invenção a menos que indicado o contrário. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento que seja essencial à prática da invenção a menos que seja explicitamente indicado.
[00185] A citação e a incorporação de documentos de patente aqui são feitas para conveniência somente e não refletem qualquer vista da validade, patenteabilidade e/ou aplicabilidade de tais documentos de patente.
[00186] A descrição aqui de qualquer aspecto ou modalidade da invenção usando termos tais como "compreendendo", "tendo", "incluindo" ou "contendo" com referência a um elemento ou elementos é destinada a prover suporte para um aspecto ou modalidade similar da invenção que "consiste em”, "consiste essencialmente em” ou "compreende substancialmente" aquele elemento ou elementos particulares, a menos que definido o contrário ou claramente contradito pelo contexto (por exemplo, uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida também como descrevendo uma composição consistindo naquele elemento, a menos que definido o contrário ou claramente contradito pelo contexto).
[00187] Esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto em questão recitado nos aspectos ou reivindicações apresentadas aqui no grau máximo permitido pela lei aplicável.
[00188] As características descritas na descrição anterior podem, tanto separadamente como em qualquer combinação dos mesmos, ser materiais para a realização da invenção em diversas formas dos mesmos.
EXEMPLOS
[00189] Outra descrição da presente invenção sera agora feita pelos seguintes exemplos não limitantes. Deve-se manter claramente em mente que os exemplos são meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser construídos como limitando o escopo da invenção de qualquer maneira, visto que muitas variações e equivalentes que são abrangidos pela presente invenção tornar-se-ão aparentes àqueles versados na técnica mediante a leitura da presente descrição.
EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES SEDDS ORAIS PARA O DIRECIONAMENTO LINFÁTICO
[00190] Seis formulações SEDDS orais foram preparadas como resumido na Tabela 1.TABELA 1. FORMULAÇÕES SEDDS PARA O DIRECIONAMENTO LINFÁTICO.
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[00191] Os seis sistemas SEDD diferentes foram preparados como mostrado na Tabela 2:TABELA 2: COMPOSIÇÕES SEDDS PLACEBO
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[00192] Em cada caso, os componentes oleosos foram dispersos e misturados para obter um sistema veículo placebo monofásico transparente. Composto ativo lipofílico é adicionado e dissolvido nas formulações SEDD placebo.
EXEMPLO 2: FORMULAÇÕES DE COMPRIMIDO SÓLIDO O CARREADOR SÓLIDO
[00193] O carreador sólido foi produzido pela mistura de dióxido de silício (Zeofree 5170) com celulose microcristalina (Avicel PH 301) ou hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC LH-21) e, a seguir, granulação da mistura com uma solução de Maltodextrina (Lycatab DSH) mais quantidade de água adequada em um misturador de alto cisalhamento. Após a granulação, os grânulos foram secos em um leito fluido e peneirados.
[00194] A composição do carreador é dada na Tabela 3.TABELA 3: CARREADORES SÓLIDOS
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COMPRIMIDOS DE CARREADORES INATIVOS
[00195] O carreador sólido preparado como descrito foi misturado com 5% a 15% de desintegrante por 10 minutos. A seguir 0,5% de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por 5 minutos. A mistura foi prensada em comprimidos em uma 10x22 mm ferramenta oval usando uma prensa de comprimido Diaf. O peso do comprimido estava entre 800 mg e 1200 mg to se adaptar ao tamanho desejado e capacidade de adsorção dos comprimidos. A composição do comprimido é dada na Tabela 4. A dureza do comprimido era de 25N a 50 N.TABELA 4: COMPRIMIDOS CARREADORES
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EXEMPLO 3: FORMAS SÓLIDAS DE DOSAGEM ORAL
[00196] Todas as formas de dosagem sólidas foram preparadas para conter 600 mg de lipídeo de cadeia longa.
[00197] (a) Comprimidos carreadores: a adsorção do comprimido foi obtida pela imersão dos comprimidos carreadores no veículo SEDDS. 20 comprimidos de cada formulação foram separados para assegurar a homogeneidade e adsorvidos em um béquer de 3 litros ao fazer os comprimidos flutuarem em um excesso do veículo SEDDS e deixar o veículo ser absorvido no comprimido. A adsorção continuou até que a quantidade desejada de SEDDS tenha sido adsorvida. (1000 mg de SEDDS para 60% de formulações de gordura SEDDS e 750 mg de SEDDS para 80% de formulações de gordura SEDDS)
[00198] (b) Cápsulas: O SEEDS ativo foi dispensado em um invólucro da cápsula de gelatina vazia por uma pipeta e as cápsulas foram fechadas.
EXEMPLO 4: FORMULAÇÕES DE COMPRIMIDO CARREADOR O CARREADOR SÓLIDO
[00199] O carreador sólido foi produzido pela mistura de Dióxido de Silício Coloidal (Aeroperl 300) com 10% de celulose microcristalina (Avicel PH 101) e 5% de Hipromelose (Metolose 90SH-100SR) e a seguir granulou a mistura com uma solução de 5% de Hipromelose (Metolose 90SH-100SR) mais quantidade de água adequada em um misturador de alto cisalhamento. Após a granulação, os grânulos foram secos em um leito fluido e peneirados.
[00200] No caso em que um antioxidante é necessário para estabilizar o ingrediente ativo a ser adsorvido, o antioxidante foi adicionado (como uma solução de 0,2% em etanol) à solução ligante antes dele ser adicionado à granulação.
[00201] A composição carreadora é dada na Tabela 5.TABELA 5: CARREADORES SÓLIDOS
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COMPRIMIDOS CARREADORES
[00202] O carreador sólido preparado como descrito foi misturado com celulose microcristalina e/ou com 2%-5% de croscarmelose de sódio por 10 minutos. A seguir 0,5% de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por 5 minutos.
[00203] A mistura foi prensada em comprimidos em uma ferramenta oval com 10x22 mm usando uma prensa de comprimido Diaf. A composição do comprimido é dada na Tabela 6. A dureza do comprimido era de 34N.TABELA 6: COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDO CARREADOR
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[00204] Os comprimidos carreadores foram carregados com SEDDS como descrito no Exemplo 3.
EXEMPLO 5: COMPRIMIDOS CONTENDO UM INGREDIENTE ATIVO O CARREADOR SÓLIDO ATIVO
[00205] O carreador sólido ativo é preparado pela dissolução de acetato de abiraterona em SEDDS S2 (vide a Tabela 9) (5% de concentração), mistura de dióxido de silício (Zeofree 5170) com 40% de maltodextrina (Lycatab DSH) e umectação da mistura com a solução de acetato de abiraterona e quantidade de água adequada em um misturador de alto cisalhamento. Após a granulação, os grânulos são secos em bandejas e peneirados.
[00206] A composição do carreador é dada na Tabela 7.TABELA 7: CARREADORES SÓLIDOS
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COMPRIMIDOS CONTENDO ACETATO DE ABIRATERONA
[00207] Para a quantidade total de acetato de abiraterona em comprimido de núcleo carregável: O carreador sólido E preparado como descrito no Exemplo 2 foi misturado com 2% de croscarmelose de sódio e acetato de abiraterona por 10 minutos. A seguir 0,5% de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por 5 minutos. A mistura foi comprimida em comprimidos em uma ferramenta oval com 10x22 mm usando uma prensa de comprimido Diaf.
[00208] Para a quantidade parcial de acetato de abiraterona em comprimido de núcleo carregável: O carreador sólido ativo preparado como descrito foi misturado com 2% de croscarmelose de sódio por 10 minutos. A seguir 0,5% de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por 5 minutos. A mistura foi prensada em comprimidos em uma ferramenta oval com 10x22 mm usando uma prensa de comprimido Diaf.TABELA 8: COMPRIMIDOS CARREGÁVEIS
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VEÍCULOS SEDDS
[00209] Dois veículos SEDDS (S2 e S2A) são preparados para serem adsorvidos nos comprimidos carreadores, como mostrado abaixo na Tabela 9:TABELA 9: FORMULAÇÕES DE SEDDS
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[00210] Em cada caso, os componentes oleosos foram dispersos e misturados para render um sistema veículo placebo monofásico transparente. Para o veículo S2A, o acetato de abiraterona foi disperso e dissolvido no sistema veículo durante a noite.
FORMA SÓLIDA DE DOSAGEM ORAL
[00211] Todas as formas de dosagem sólidas foram preparadas para conter 40 mg de acetato de abiraterona e 600 mg de lipídeo de cadeia longa. As formas de dosagem sólidas foram preparadas como a seguir.
[00212] Comprimidos carregáveis: a adsorção do comprimido foi obtida pela imersão dos comprimidos carregáveis no veículo SEDDS. 20 comprimidos de cada formulação foram separados para assegurar a homogeneidade e adsorvidos em um béquer de 3 litros ao fazer os comprimidos flutuarem em um excesso do veículo SEDDS e deixar o veículo ser absorvido no comprimido.TABELA 10: FORMAS SÓLIDAS DE DOSAGEM ORAL ATIVAS
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EXEMPLO 6: ESTUDO DA ESTABILIDADE DE DIÓXIDO DE SILÍCIO EM COMPARAÇÃO A UM ALUMINOMETASSILICATO DE MAGNÉSIO
[00213] Em experimentos duplos, 1 ml de SEEDS com base em óleo de soja (correspondendo a S2 no Exemplo 1) contendo 40 mg de undecanoato de testosterona foi adicionado às amostras de aluminometassilicato de magnésio (Neusilin NS2N grânulos) ou dióxido de silício. As amostras foram colocadas a 40°C/75RH em um frasco de vidro fechado por 1 mês em uma câmara de estabilidade. Após estabilidade de armazenamento, as amostras foram dissolvidas em 3 mL de heptano, após 3 mL de 2-propanol e levadas para 25 mL com metanol. As amostras foram analisadas por HPLC usando uma coluna Kinetex C18 (50x4,6 mm) 5μm, temperatura da coluna a 30 °C, fase móvel: 5% de água em metanol, fluxo 1,5 ml/min em um comprimento de onda de 260 nm. Os cromatogramas mostraram duas (2) impurezas relacionadas ao undecanoato de testosterona que foram significativamente mais abundantes no aluminometassilicato de magnésio em comparação ao dióxido de silício.TABELA 11: IMPUREZAS RELACIONADAS À TESTOSTERONA APÓS O ARMAZENAMENTO A 40°C/75RH APÓS 1 MÊS DE DOIS (2) EXCIPIENTES DE COMPRIMIDO DIFERENTES DIÓXIDO DE SILÍCIO E ALUMINOMETASSILICATO DE MAGNÉSIO.
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EXEMPLO 7: COMPRIMIDOS CONTENDO ACETATO DE ABIRATERONA
[00214] O carreador sólido foi produzido pela mistura de dióxido de silício coloidal (Aeroperl 300) com Hidroxitolueno butilado e a seguir granulou a mistura com uma solução de 12,5% de Maltodextrina (Lycatab DSH) mais quantidade de água adequada em um misturador de alto cisalhamento. Após a granulação, os grânulos foram secos em um leito fluido e peneirados. O tamanho do lote foi de 700 g para um misturador de alto cisalhamento de 6 L.
[00215] A composição do carreador é dada na Tabela 7.TABELA 12: CARREADOR SÓLIDO K
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COMPRIMIDOS CARREADORES
[00216] O carreador sólido preparado como descrito foi misturado com L- HPC LH11 por 10 minutos. A seguir 0,5% de estearato de magnésio foi adicionado e misturado por 5 minutos. A mistura foi prensada em comprimidos em uma ferramenta oval com 10x22 mm usando uma prensa de comprimido Diaf. A composição do comprimido é dada na Tabela 6. O peso do comprimido foi de aproximadamente 850 mg e a dureza foi de 30N.TABELA 13: COMPOSIÇÕES DO COMPRIMIDO CARREADOR
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VEÍCULO SEDDS
[00217] O veículo SEDDS foi preparado para ser adsorvido nos comprimidos carreadores, como mostrado abaixo na Tabela 14:TABELA 14: FORMULAÇÕES DE SEDDS
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[00218] Em cada caso, os componentes oleosos foram dispersos e misturados para render um sistema veículo placebo monofásico transparente. A seguir, o acetato de abiraterona foi disperso e dissolvido no sistema veículo durante a noite.
FORMA SÓLIDA DE DOSAGEM ORAL
[00219] Todas as formas de dosagem sólidas foram preparadas para conter 16,7 mg de acetato de abiraterona e 400 mg de lipídeo de cadeia longa. As formas de dosagem sólidas foram preparadas como a seguir:Comprimidos carregáveis: a adsorção do comprimido foi obtida pela imersão dos comprimidos carregáveis no veículo SEDDS. 20 comprimidos de cada formulação foram separados para assegurar a homogeneidade e adsorvidos em um béquer de 3 litros ao fazer os comprimidos flutuarem em um excesso do veículo SEDDS e deixar o veículo a ser absorvido no comprimido.
[00220] Cápsulas: as cápsulas foram cheias com solução de SEDDS por uma pipeta.TABELA 15: FORMAS SÓLIDAS DE DOSAGEM ORAL ATIVAS
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EXEMPLO 8: ESTUDO DE ESTABILIDADE SOBRE O EFEITO DE ADITIVOS USANDO DIÓXIDO DE SILÍCIO
[00221] Usando a formulação de dióxido de silício acima, SEDDS com base em óleo de soja e undecanoato de testosterona, foi investigado como estabilizar o sistema posteriormente pela adição de antioxidantes (alfa- tocoferol, palmitato de ascorbila) e/ou sequestrante de metal (EDTA). 0,1 % de sal de dissódio EDTA foi dissolvido no fluido de granulação e adicionado ao carreador (Carreador K, tabela 5) e, dessa forma, ao comprimido carreador (tabela 6). 0,02% de alfa-Tocoferol e 0,025% de palmitato de ascorbila foram dissolvidos no SEDDS com 40 mg de undecanoato de testosterona/1000 mg de SEDDS (correspondendo a S2 no Exemplo 1). As amostras foram colocadas a 30°C/65RH em recipientes fechados de HdPE por 2 meses em uma câmara de estabilidade. Após estabilidade de armazenamento, as amostras foram analisadas como descrito no exemplo 6 por HPLC e para peróxidos de acordo com Ph.Eur.TABELA 16: EFEITO DE ESTABILIDADE DE ADITIVOS USANDO DIÓXIDO DE SILÍCIO.
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EXEMPLO 9: SÍNTESE DE C11-PACLITAXEL E DHA-PACLITAXEL
[00222] 700 mg de paclitaxel são dissolvidos em 500 ml de diclorometano. À esta solução são adicionados 100 mg de dimetilaminopiridina e 210 mg de Di-isopropilcarbodiimida. A solução é agitada e lavada com gás inerte como nitrogênio ou argônio. À solução são adicionados 186 mg de ácido undecanoico ou 328 mg de ácido docosahexaeno e a solução é agitada sob gás inerte por 1 hora. A mistura de reação é a seguir concentrada até 2-5 ml e aplicada uma coluna de 30 g de sílica para a purificação cromatográfica usando uma mistura de hexano e etilacetato 1:1 como eluente. As frações de cada com aproximadamente 5 ml de eluato são coletadas e analisadas por HPLC quanto ao teor do produto esterificado. As frações com alto teor do produto de reação são agrupadas e evaporadas até a secura sob ar inerte. Os produtos isolados são dissolvidos imediatamente em SEDDs e mantidos sob atmosfera inerte até serem cheias em cápsulas. Cada cápsula contém o derivado de paclitaxel em uma quantidade correspondendo a 10 ou 12,5 mg do composto de origem, isto é, paclitaxel. Os produtos são usados para o estudo farmacocinético em cachorros Beagle como descrito no exemplo 12.
EXEMPLO 10: ESTUDO FARMACOCINÉTICO DE DOSE ÚNICA EM CACHORROS BEAGLE NO ESTADO EM JEJUM DE C11-PACLITAXEL E DHA- PACLITAXEL
[00223] O estudo é um estudo randomizado, equilibrado, de dose única, cruzado em cachorros Beagle comparando a farmacocinética no estado em jejum para demonstrar uma biodisponibilidade aumentada, variação reduzida em absorção do C11-paclitaxel e DHA-paclitaxel.
[00224] Os produtos C11-paclitaxel e DHA-paclitaxel preparados como descrito no exemplo 9 são comparados com uma solução oral do concentrado de infusão de paclitaxel sendo o comparador. A dosagem oral total provida é 75 mg calculados como composto de origem.
[00225] Os cachorros são privados de alimento a partir do final da tarde no dia anterior à dosagem. A pentagastrina é dosada por via IM (6 μg/kg, 200 μg/mL em água) 30 min antes da administração. A pentagastrina é administrada para assegurar baixo pH no estômago do cachorro, que de outra forma não terá um pH tão baixo quanto nos estômagos dos seres humanos. O pH gastrico é medido um pouco antes da dosagem de pentagastrina e um pouco antes da dosagem das formulações de acetato de abiraterona.
[00226] A cápsula é colocada diretamente na abertura da laringe do cachorro para assegurar que o comprimido não seja mastigado, mas engolido inteiro. Os cachorros receberam no total 100 ml de água imediatmente após a dosagem.
[00227] As amostras sanguíneas (aproximadamente ~0,5 mL) são tiradas de cada animal em cada ocasião da dosagem em 10 pontos no tempo de até 24 horas após a dosagem incluindo a pré-dose.
[00228] Os parâmetros farmacocinéticos calculados são, isto é, exposição total ou área sob a curva concentração-tempo (AUC0-inf, AUC0-t), pico de exposição (Cmax) e o tempo para o pico de exposição (Tmax).
EXEMPLO 11: ESTUDO FARMACOCINÉTICO DE DOSE ÚNICA EM CACHORROS BEAGLE NO ESTADO EM JEJUM E ALIMENTADO DE COMPRIMIDO CONTENDO ACETATO DE ABIRATERONA EM SEDDS
[00229] O estudo é um estudo randomizado, equilibrado, de dose única, cruzado em cachorros Beagle comparando a farmacocinética no estado em jejum e alimentado, respectivamente para demonstrar uma biodisponibilidade aumentada, variação reduzida em absorção assim como um efeito alimentar reduzido ou nenhum do comprimido com acetato de abiraterona no SEDDS.
[00230] Um comprimido contendo acetato de abiraterona em SEDDS é comparado aos comprimidos Zytiga® (produto comparador). Os cachorros recebem uma única dose de cada produto. No estado em jejum, os cachorros são privados de alimento a partir do final da tarde no dia anterior à dosagem. Os cachorros são alimentados 5 minutos antes da dosagem na parte do estudo de estado alimentado.
[00231] Pentagastrina é dosada por via IM (6 μg/kg, 200 μg/mL em água) 30 min antes da administração.
[00232] Pentagastrina é administrada para assegurar o baixo pH no estômago do cachorro, que de outra forma não terá um pH tão baixo quanto em estômagos de seres humanos. O pH gástrico é medido um pouco antes da dosagem de pentagastrina e um pouco antes da dosagem das formulações de acetato de abiraterona.
[00233] O comprimido é colocado diretamente na abertura da laringe do cachorro para assegurar que o comprimido não seja mastigado, mas engolido inteiro. Para assegurar que a dose oral completa seja recebida, os cachorros receberam 100 mL de água imediatamente após a dosagem do comprimido.
[00234] As amostras sanguíneas (aproximadamente ~0,5 mL) são tiradas de cada animal em cada ocasião de dosagem em 10 pontos no tempo de até 24 horas após a dosagem incluindo uma pré-dose.
[00235] Os parâmetros farmacocinéticos calculados são, isto é, exposição total ou área sob a curva concentração-tempo (AUC0-inf, AUC0-t), pico de exposição (Cmax), e tempo para o pico de exposição (Tmax). A variação em absorção é calculada e comparada àquela de Zytiga tanto no estado alimentado como no estado em jejum.
EXEMPLO 12: ESTUDO DA FARMACOCINÉTICA DE DOSE ÚNICA EM CACHORROS BEAGLE NO ESTADO EM JEJUM DE C11-PACLITAXEL E DHA- PACLITAXEL ADMINISTRADO NA FORMULAÇÃO S2 SEDDS EM UMA CÁPSULA.
[00236] O estudo foi um estudo randomizado, equilibrado, de dose única, em grupo paralelo em cachorros Beagle comparando a farmacocinética no estado em jejum de cápsulas contendo C11-paclitaxel e DHA-paclitaxel, respectivamente, na formulação S2 SEDDS (vide a Tabela 1).
[00237] Os produtos C11-paclitaxel e DHA-paclitaxel foram preparados como descrito no exemplo 8 e foram comprados a uma solução oral com 2 mg/ml do concentrado em infusão de paclitaxel sendo o comparador. A resistência de cada cápsula foi de 12,5 mg de equivalentes de paclitaxel para a cápsula de C11-paclitaxel e 10 mg de equivalentes de paclitaxel para o DHA- paclitaxel. A dosagem oral total provida foi de 75 mg calculada como o composto de origem para paclitaxel e C11-paclitaxel, respectivamente, e 60 mg calculado como o composto de origem para DHA-paclitaxel.
[00238] Os cachorros foram privados de alimento a partir do final da tarde no dia anterior à dosagem. A cápsula foi colocada diretamente na abertura da laringe do cachorro para assegurar que a cápsula não seja mastigada, mas engolida inteira. Todos os cachorros receberam no total 100 ml de água imediatamente após a dosagem.
[00239] As amostras sanguíneas (aproximadamente ~0,5 mL) foram tiradas de cada animal em cada ocasião de dosagem em 10 pontos no tempo de até 24 horas após a dosagem incluindo uma pré-dose.
[00240] Os parâmetros farmacocinéticos calculados são, isto é, exposição total ou área sob a curva concentração-tempo (AUC0-inf, AUC0-t), pico de exposição (Cmax), tempo para o pico de exposição (Tmax), meia-vida terminal t% e a taxa de conversão de pró-fármaco em fármaco parental.TABELA 17: SUMÁRIO DE PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS PRINCIPAIS DE PRÓ-FÁRMACO OU FÁRMACO PARENTAL APÓS A DOSE ORAL A 75 MG DE EQUIVALENTES DE PACLITAXEL/ANIMAL (PACLITAXEL E UNDECANOATO DE PACLITAXEL) OU 60 MG DE EQUIVALENTES DE PACLITAXEL/ANIMAL (PACLITAXEL-DHA) EM CACHORROS BEAGLE MACHOS (N=4).
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EXEMPLO 13: ESTUDO DE FARMACOCINÉTICA DE DOSE ÚNICA EM CACHORROS BEAGLE NO ESTADO EM JEJUM E ALIMENTADO DE UM COMPRIMIDO E UMA CÁPSULA CONTENDO ACETATO DE ABIRATERONA NA FORMULAÇÃO S2 SEDDS.
[00241] O estudo foi um estudo randomizado, equilibrado, de dose única, cruzado em cachorros Beagle comparando a farmacocinética no estado em jejum e alimentado, respectivamente para demonstrar baixa variação em absorção assim como um efeito alimentar reduzido ou nenhum do comprimido e cápsula, respectivamente, contendo acetato de abiraterona em uma formulação S2 SEDDS (vide a Tabela 1).
[00242] Os cachorros receberam 6 cápsulas ou comprimido de 16,7 mg correspondendo a 100 mg de acetato de abiraterona como uma dose única. No estado em jejum, os cachorros foram privados de alimento a partir do final da tarde no dia anterior à dosagem. Os cachorros foram alimentados 30 minutos antes da dosagem na parte do estudo de estado alimentado.
[00243] Pentagastrina foi dosada por via IM (6 μg/kg, 200 μg/mL em água) 30 min antes da administração.
[00244] Pentagastrina é administrada para assegurar baixo pH no estômago do cachorro, que de outra forma não terá um pH tão baixo quanto nos estômagos de seres humanos. O pH gástrico foi medido um pouco antes da dosagem de pentagastrina e um pouco antes da dosagem das formulações de acetato de abiraterona.
[00245] Os comprimidos ou cápsulas foram colocados diretamente na abertura da laringe do cachorro para assegurar que os produtos não fossem mastigados, mas engolidos inteiros. Para assegurar que a dose oral completa seja recebida, os cachorros receberam 100 mL de água imediatamente após a dosagem.
[00246] As amostras sanguíneas (aproximadamente ~0,5 mL) foram tiradas de cada animal em cada ocasião de dosagem em 10 pontos no tempo de até 24 horas após a dosagem incluindo uma pré-dose.
[00247] Os parâmetros farmacocinéticos calculados são, isto é, exposição total ou área sob a curva concentração-tempo (AUC0-inf, AUC0-t), pico de exposição (Cmax), tempo para o pico de exposição (Tmax) e meia-vida terminal t%. A variação em absorção foi calculada em ambos os estados alimentado e em jejum.TABELA 18: SUMÁRIO DE PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS PRINCIPAIS DE ABIRATERONA APÓS A DOSE ORAL DE ACETATO DE ABIRATERONA A 100 MG/ANIMAL (N=4/PONTO NO TEMPO) NO ESTADO EM JEJUM E COM ALIMENTO.
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[00248] O CV% para Cmax, AUCo-t e AUC0 ~ para as cápsulas foi de 23,4%, 10,4% e 10,5% no estado em jejum e 33,6%, 19,3% e 19,2 % no estado alimentado, respectivamente.
[00249] O CV% para Cmax, AUCo-t e AUCo~ para os comprimidos foi de 21,7%, 16,1% e 16,6% no estado em jejum e 45,0%, 43,2% e 10,0 % no estado alimentado, respectivamente.
EXEMPLO 14: SÍNTESE DE AMIDA DE ÁCIDO DOCOSAHEXAENOICO DE OCTREOTÍDEO
[00250] 400 mg de octreotídeo e 45 mg de dimetilaminopiridina são dissolvidos em 7 ml de DMF. 200 μl de di-isopropilcarbodiimida são adicionados. 163 mg de ácido hexacosanoico são dissolvidos em 9 ml de clorofórmio levemente aquecido. As soluções são misturadas e agitadas por 1 hora. A mistura de reação é concentrada e transferida para uma coluna de 15 g de dióxido de silício para cromatografia de coluna usando hexano/etilacetato 1/1. O produto foi ainda purificado por filtração através de uma coluna de 3g de dióxido de silício com hexano/etilacetato 1/1 e o eluato é coletado e concentrado até a secura. O rendimento total é 440 mg de ceroato de octreotídeo correspondendo a aproximadamente 80% de rendimento total.

Claims (16)

1. Composição de forma sólida de dosagem oral, caracterizada pelo fato de que compreende um composto lipofílico tendo um log P de pelo menos 5 e um veículo, em que o veículo compreende (a) um componente de gordura em uma quantidade de pelo menos 700 mg suficiente para alcançar a absorção linfática em um mamífero, em que o componente de gordura é selecionado de um mono e triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono e os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de cadeias de ácido graxo tendo de 14 a 24 átomos de carbono, em que a razão em peso de triglicerídeos para monoglicerídeos está em uma faixa de 2,8:1 a 1:5, e (b) um tensoativo hidrofílico, em que a razão em peso (a):(b) é de 10:1 a 1:2.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente de gordura compreende um monoglicerídeo e um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa, em que a razão em peso de triglicerídeos para monoglicerídeos está em uma faixa de 2:1 a 1:3.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição exibe uma AUC(0-inf) (em jejum) / AUC(0-inf) (alimentado) de pelo menos 0,8.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de (a):(b) varia de 4:1 a 1:2.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que os ácidos graxos de cadeia longa nos monoglicerídeos são selecionados de ácido linolênico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico ou ácido esteárico.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que os ácidos graxos de cadeia longa nos triglicerídeos são selecionados de ácido linolênico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico ou ácido esteárico.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o componente de gordura compreendendo um triglicerídeo de ácidos graxos de cadeia longa é selecionado a partir de um óleo derivado naturalmente.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o óleo derivado naturalmente é selecionado de óleo de soja, azeite, óleo de sésamo, óleo de cártamo, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de girassol, óleo de semente de algodão, óleo de palma, óleo de arachidis ou qualquer combinação dos mesmos.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o componente de gordura é selecionado de azeite, óleo de soja, misturas de azeite e glicerol mono-oleato e misturas de óleo de soja e glicerol mono-oleato.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o veículo é autoemulsificante.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a composição, mediante a diluição em água purificada, forma gotas com uma d50 de menos do que 200 micrometros, tal como menos do que 40 micrometros, tal como menos do que 20 micrometros, menos do que 10 micrometros, ou menos do que 5 micrometros.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é selecionada de um grânulo, uma cápsula ou comprimido.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o tensoativo hidrofílico é selecionado de óleo de rícino hidrogenado etoxilado, polissorbatos ou qualquer outro tensoativo hidrofílico com um valor de Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico (HLB) de 10 ou maior, e qualquer combinação dos mesmos.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é selecionado de acetato de abiraterona, acitretin, alilestrenol, alfa tocoferol, amidarona, aprepitanto, atorvastatina, bexaroteno, bromocriptina, candesartan, cinacalcet, clomifeno, dietil estilbestrol, dihomo-gama-ácido linoleico, ebastina, ergocalciferol, fenofibrato, ácido fucídico, halofantrina, irbesartan, isotretinoína, itraconazol, lapatinib, liraglutida, loratidina, decanoato de nandrolona, nelfinavir, olmesartan, orlistat, posaconazol, probucol, raloxifeno, ritonavir, tamoxifen, telmisartan, teprenona, tipranavir, valsartan e zuclopentixol.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é selecionado de um composto que foi modificado pela fixação de uma porção lipofílica para aumentar a lipofilicidade do composto lipofílico para pelo menos log P de pelo menos 5 tornando-o adequado para a absorção linfática.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é selecionado de pró-fármacos de paclitaxel, tal como docosahexaenoato, undecanoato de paclitaxel, oleato de paclitaxel e estearato de paclitaxel; octreotídeo ligado covalentemente a um ácido graxo com pelo menos 20 átomos de carbono em uma formação de amida; leuprolida ligada covalentemente a um éster de ácido graxo por meio do grupo hidroxila alifático ou aromático presente no peptídeo; e propofol ligado covalentemente a um éster de ácido graxo por meio do grupo hidróxi fenólico aromático.
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