BR112015025160B1 - Pós secos de tiotrópio - Google Patents

Abstract

PÓS SECOS DE TIOTRÓPIO. A presente invenção se refere a pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que compreendem cloreto de sódio, leucina, e brometo de tiotrópio, em que o cloreto de sódio é de cerca de 60% a cerca de 90%, a leucina é de cerca de 10% a cerca de 40%, o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, até cerca de 20%, em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%. A invenção também se refere a pós secos respiráveis que contêm partículas secas respiráveis que compreendem cloreto de sódio, leucina, e brometo de tiotrópio, em que o cloreto de sódio é de 67% a 84%, a leucina é de 12% a 28%, o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, até cerca de 20%, em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%. A invenção também se refere a pós secos respiráveis que contêm partículas secas respiráveis, que compreendem cerca de 79,5% a cerca de 80,5% (p/p) de cloreto (...).

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica benefício ao Pedido de Patente US 61/925.400, depositado em 9 de janeiro de 2014, ao Pedido de Patente US 61/874.146, depositado em 5 de setembro de 2013 e ao Pedido de Patente No. 61/807.063, depositado em 1° de abril de 2013; todos os ensinamentos destes pedidos estão aqui incorporados como referência.

FUNDAMENTOS

[0002] A estrutura química do tiotrópio foi descrita pela primeira vez na Patente US. 5.610.163 e RE 39.820. Os sais do tiotrópio incluem sais contendo tiotrópio catiônico com um dos seguintes ânions: brometo, fluoreto, cloreto, iodo, C1-C4- alquilsulfato, sulfato, hidrogenossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogeno fosfato, nitrato, maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato e benzoato, C1-C4-alquilsulfonato, que pode ser opcionalmente mono-, di- ou tri-substituído por flúor no grupo alquil, ou fenilsulfonato que pode opcionalmente ser monoou poli-substituído por C1-C4-alquil no anel fenil. O brometo de tiotrópio é um anticolinérgico que proporciona benefícios terapêuticos, por exemplo, no tratamento da COPD e asma, e é o ingrediente ativo no SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) (Boehringer Ingelheim, Alemanha). O brometo de tiotrópio é conhecido por cristalizar-se em várias formas, tais como forma anidra cristalina (descrita, por exemplo, nas Patentes US 6.608.055; 7.968.717 e 8.163.913 (Forma 11)), monoidratada cristalina (descrita, por exemplo, nas Patentes US 6.777.423 e 6.908.928) e solvatos cristalinos (descrita, por exemplo, na Patente US 7.879.871). As várias formas cristalinas do tiotrópio podem ser distinguidas por uma série de diferentes ensaios, incluindo a Difração de Raios X em Pó (XRPD), Calorimetria de varredura diferencial (DSC), estrutura cristalina e análise de espectro no infravermelho (IR). O tiotrópio pode ser sintetizado utilizando uma variedade de métodos que são bem conhecidos na técnica (incluindo, por exemplo, métodos descritos nas Patentes US 6.486.321; 7.491.824; 7.662.963 e 8.344.143).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0003] A presente invenção se refere ao pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que compreendem cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que o cloreto de sódio é de cerca de 60% a cerca de 90%, a leucina é de cerca de 10% a cerca de 40%, o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, até cerca de 20%; preferencialmente, o cloreto de sódio é de cerca de 67% a cerca de 84%, a leucina é de cerca de 12% a cerca de 28%, o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, até cerca de 20%; mais preferencialmente, o cloreto de sódio é de cerca de 75% a cerca de 82% e a leucina é de cerca de 15% a cerca de 25%; e mais preferencialmente, o cloreto de sódio é cerca de 79,5% a cerca de 80,5% e a leucina é de cerca de 19,5% a cerca de 20,5%, em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%. A invenção também se refere a pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que compreendem cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que o cloreto de sódio é de cerca de 65% a cerca de 86%, a leucina é de cerca de 10% a cerca de 35%, o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 1% a cerca de 10%, mais preferencialmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 3% a cerca de 7%, e mais preferencialmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 4% a cerca de 5%, em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%.

[0004] A invenção também se refere ao pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que consistem em cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que a proporção de cloreto de sódio para leucina é de 2,5:1 para 8:1 (p/p), o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; preferencialmente, a proporção de cloreto de sódio para leucina é de 3:1 pra 6:1 (p/p); e mais preferencialmente, a proporção de cloreto de sódio para leucina é de cerca de 4:1 (p/p), em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%. A invenção também se refere ao pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que consistem em cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que a proporção de cloreto de sódio para leucina é de 1,5:1 para 9:1 (p/p), o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; preferencialmente, a proporção de cloreto de sódio para leucina é de 1,9:1 para 8,5:1 (p/p), em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%.

[0005] Pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis, às vezes, não contém agente terapêutico adicional.

[0006] Pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis, em outras ocasiões, contém agente terapêutico adicional de 20% ou menos da formulação em peso seco. O um ou mais agentes terapêuticos adicionais pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a 10%, especificamente, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a 0,5%, em uma quantidade superior a 0,5% a 3%, ou uma quantidade superior a 3% até cerca de 10%. O um ou mais agentes terapêuticos adicionais é selecionado independentemente a partir grupo que consiste em um ou mais corticosteroide, um ou mais beta agonista de longa ação, um ou mais beta agonista de curta ação, um ou mais agente anti- inflamatório, um ou mais broncodilatador e qualquer combinação dos mesmos.

[0007] Pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis contém de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de brometo de tiotrópio ou contém de cerca de 0,02% a cerca de 0,25% de brometo de tiotrópio, em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca.

[0008] Pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis tem uma ou mais das seguintes características e/ou propriedades: um diâmetro geométrico médio de volume (VMGD) de cerca de 10 micrômetros ou menos, ou de cerca de 1 micrômetro a cerca de 4 micrômetros; uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,45 g/cm3, de cerca de 0,45 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3, de pelo menos cerca de 0,5 g/cm3, de peio menos cerca de 0,55 g/cm3, ou de pelo menos cerca de 0,55 g/cm3 a cerca de 1,0 g/cm3; um diâmetro aerodinâmico médio de massa de entre cerca de 1 mícron a cerca de 5 mícrons, de entre cerca de 2 mícrons e cerca de 5 mícrons, ou preferencialmente, de entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 4,5 mícrons; uma dose de partícula fina menor do que 4,4 mícrons de entre cerca de 1 micrograma e cerca de 5 microgramas de tiotrópio, ou de cerca de 2,0 microgramas e cerca de 5,0 microgramas de tiotrópio; uma proporção de dose de partícula fina menor do que 2,0 mícrons para a dose de partícula fina menor do que 4,4 mícrons menor do que cerca de 0,50, ou preferencialmente, menor do que cerca de 0,35, ou menor do que cerca de 0,25; uma relação de dispersibilidade 1/4 bar menor do que cerca de 1,5, ou menor do que cerca de 1,4, uma relação de dispersibilidade 0,5/4 bar de cerca de 1,5 ou menos, todas as relações de dispersibilidade foram medidas por difração a laser; uma FPF da dose total menor do que 3,4 mícrons de cerca de 25% ou mais, de entre cerca de 25% a cerca de 60%, de cerca de 40% ou mais ou de entre cerca de 40% a cerca de 60%; uma FPF da dose total menor do que 5,6 mícrons de cerca de 45% ou mais, de cerca de 45% a cerca de 80%, de cerca de 60% ou mais ou de cerca de 60% a cerca de 80%.

[0009] Além disso, eles podem ter uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,4 g/cm3, uma densidade compactada maior do que 0,4 g/cm3, ou maior do que 0,4 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3; um diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) preferencialmente de entre cerca de 3 mícrons e cerca de 5 mícrons, ou de cerca de 4 mícrons; ou de entre cerca de 3 mícrons e cerca de 6 mícrons, ou, preferencialmente, de entre cerca de 4 mícrons e cerca de 6 mícrons, preferencialmente, de cerca de 5 mícrons; uma dose de partícula fina menor que 4,4 mícrons de entre cerca de 1 micrograma e cerca de 4 microgramas de tiotrópio, ou preferencialmente, entre cerca de 1,5 microgramas e 3,5 microgramas, cerca de 2,0 microgramas, cerca de 2,5 microgramas ou cerca de 3,0 microgramas; uma proporção de dose de partícula fina menor do que 2,0 mícrons para a dose de partícula fina menor do que 5,0 mícrons de menos do que cerca de 0,50 ou, preferencialmente, menor do que cerca de 0,35, ou preferencialmente, menor do que 0,25, menor do que 0,20 ou menor do que 0,18.

[0010] O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis tem uma massa de pó emitida em cápsula de pelo menos 80% quando emitida a partir de um inalador de pó seco passivo que tem uma resistência de cerca de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições; uma energia de inalação de 2,3 joules a uma vazão de 30 LPM usando uma cápsula de tamanho 3, que contém uma massa total de 10 mg, a referida massa total, que consiste em partículas secas respiráveis, e em que diâmetro geométrico médio de volume das partículas secas respiráveis emitidas a partir do inalador, conforme medido por difração a laser, é de 5 mícrons ou menos.

[0011] A invenção também se refere a um método para tratar uma doença respiratória e/ou a um método para tratar ou reduzir a incidência ou a gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória, por administração ao trato respiratório de um paciente em necessidade do mesmo, o pó respiratório compreendendo partículas respiratórias.

[0012] Além disso, a invenção também se refere a um método para aliviar os sintomas de uma doença respiratória e/ou um método para melhorar a função pulmonar de um paciente com uma doença respiratória, por administração ao trato respiratório de um paciente em necessidade do mesmo, pó respiratório compreendendo partículas respiratórias. Sem pretender ficar limitado pela teoria, acredita-se que melhorando a função pulmonar do paciente ao longo de um período de tempo é uma forma a longo prazo para tratar a doença respiratória e/ou prevenir as exacerbações agudas.

[0013] O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis pode ser utilizado 1) no tratamento de uma doença respiratória em um indivíduo, a utilização compreendendo administrar ao trato respiratório do indivíduo uma quantidade eficaz do pó seco respirável, resultando no tratamento de uma doença respiratória, e/ou, 2) no tratamento ou redução da incidência ou da gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória em um indivíduo, a utilização compreendendo administrar ao trato respiratório do indivíduo uma quantidade eficaz do pó seco respirável, resultando no tratamento ou redução da incidência ou da gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória.

[0014] Além disso, o pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis pode ser utilizado 1) no alívio dos sintomas de uma doença respiratória, a utilização compreendendo administrar ao trato respiratório do indivíduo uma quantidade eficaz do pó seco respirável, resultando no alívio dos sintomas de uma doença respiratória, e/ou, 2) na melhoria da função pulmonar de um paciente com uma doença respiratória, a utilização compreendendo administrar ao trato respiratório do indivíduo de uma quantidade eficaz do pó seco respirável, resultando em uma melhoria da função pulmonar de um paciente com uma doença respiratória.

[0015] Em algumas modalidades, a doença respiratória é a COPD, bronquite crônica, enfisema, asma, fibrose cística ou bronquiectasias não fibrocísticas. A doença respiratória é preferencialmente a COPD, bronquite crônica, e/ou enfisema.

[0016] O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis pode estar contido em um inalador de pó seco. O inalador de pó seco pode ser um inalador de pó seco à base de cápsula, um inalador de pó seco à base de blister ou um inalador de pó seco à base de reservatório. O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis pode estar contido em um recipiente. O recipiente pode ser uma cápsula ou um blister, em que o recipiente é apropriado para qualquer um dos inaladores de pó seco listados acima. O recipiente contém pó seco respirável de uma massa de cerca de 15 mg ou menos, cerca de 11 mg ou menos, cerca de 8,5 mg ou menos, cerca de 6 mg ou menos, ou de cerca de 4 mg ou menos. O recipiente pode conter pó seco respirável de uma massa de cerca de 15 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2,5 mg ou 1 mg. O recipiente pode conter uma dose nominal de tiotrópio entre cerca de 1,5 a cerca de 12 microgramas, entre cerca de 3 a cerca de 12 microgramas, entre cerca de 3 a cerca de 9 microgramas, ou entre cerca de 3 a cerca de 6 microgramas. O recipiente pode conter uma dose nominal de tiotrópio de cerca de 1,5 microgramas, cerca de 3 microgramas, cerca de 6 microgramas, cerca de 9 microgramas, ou cerca de 12 microgramas. O recipiente pode estar contido em um inalador de pó seco ou pode ser embalado e/ou vendido separadamente.

[0017] O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis pode estar contido em um inalador de pó seco. O inalador de pó seco é preferencialmente inalador de pó seco à base de cápsula. Mais preferencialmente, o inalador de pó seco é selecionado a partir da família RS01 de inaladores de pó seco (Plastiape S.p.A., Itália). Mais preferencialmente, o inalador de pó seco é selecionado a partir do RS01 HR ou RS01 UHR2. Em um aspecto, o inalador de pó seco não é o RS01 HR. Mais preferencialmente, o inalador de pó seco é o RS01 UHR2. O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis pode estar contido em um recipiente. O recipiente é preferencialmente uma cápsula. Preferencialmente, o material da cápsula é selecionado a partir da gelatina e HPMC (hidroxipropilmetilcelulose). Mais preferencialmente, o material da cápsula é HPMC. Em um aspecto, o material da cápsula não é a gelatina. Preferencialmente, o recipiente é uma cápsula de tamanho 3. Mais preferencialmente, o recipiente é uma cápsula de HPMC de tamanho de 3. Mais preferencialmente, pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis está contido em uma cápsula de HPMC de tamanho 3 para utilização no inalador de pó seco RS01 UHR2. Em um aspecto, pó seco respirável consiste em partículas secas respiráveis.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0018] Figura 1 A) é um gráfico representando a média geométrica dos níveis plasmáticos de tiotrópio em pg/mL ao longo do tempo para as Formulações exemplares I, II, III, e IV, respectivamente. B) é um gráfico ilustrando a área sob a curva (AUC) para horas 0-2 após a administração de Formulações I, II, III, e IV, respectivamente, como (pgtiotrópio por hora)/mLsoro.

[0019] Figura 2 é um gráfico representando a alteração média no FEV1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) a partir da linha de base ao longo do tempo para as Formulações exemplares I, II, III, IV e de placebo, respectivamente.

[0020] Figura 3 é um gráfico das distribuições de tamanho aerodinâmico a uma queda de pressão de 4 kPa para Formulação II a uma dose nominal de 5,8 μg e SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) a uma dose nominal de 18 μg, ilustrando uma dose de partículas finas semelhante (FPD) para Formulação II com uma reduzida carga nominal de drogas.

[0021] Figura 4 é um gráfico mostrando que a Formulação II tem deposição oral mínima versus o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), reduzindo os efeitos colaterais potenciais.

[0022] Figura 5 é um gráfico ilustrando a dependência da vazão reduzida da Formulação II utilizando o RS01 versus SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) ao longo de uma faixa de quedas de pressão de inalação relevante ao paciente.

[0023] Figura 6 é um gráfico representando a média geométrica dos níveis plasmáticos de tiotrópio em pg/mL ao longo do tempo para as Formulações exemplares I, II, III e SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), respectivamente.

[0024] Figura 7 é um gráfico representando a alteração média no FEV1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) a partir da linha de base ao longo do tempo para as Formulações exemplares I (dose nominal de 3 microgramas, também chamada “3μg”), II (dose nominal de 6 microgramas, também chamada “6μg”), III (dose nominal de 9 microgramas, também chamada “9μg”), SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) e placebo.

[0025] Figura 8 é um gráfico das distribuições de tamanho aerodinâmico a uma queda de pressão de 4 kPa para Formulação II liberada a partir do RS01 UHR2 a uma dose nominal de 5,8 μg e SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) a uma dose nominal de 18 μg, ilustrando uma dose de partículas finas semelhante (FPD) para Formulação II com uma reduzida carga nominal de drogas.

[0026] Figura 9 é um gráfico mostrando que a Formulação II liberada a partir do RS01 UHR2 tem deposição oral mínima versus o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), reduzindo os efeitos colaterais potenciais.

[0027] Figura 10 é um gráfico ilustrando a dependência da vazão reduzida da Formulação II liberada a partir do RS01 UHR2 versus o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) ao longo de uma faixa de quedas de pressão de inalação relevante do paciente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0028] A presente invenção se refere aos pós secos respiráveis contendo partículas secas respiráveis que compreendem cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que o cloreto de sódio é de cerca de 60% a cerca de 90%, a leucina é de cerca de 10% a cerca de 40%, o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; preferencialmente, o cloreto de sódio é de cerca de 67% a cerca de 84%, a leucina é de cerca de 12% a cerca de 28%, o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; preferencialmente, o cloreto de sódio é de cerca de 75% a cerca de 82% e a leucina é de cerca de 15% a cerca de 25%; e mais preferencialmente, o cloreto de sódio é de cerca de 79,5% a cerca de 80,5% e a leucina é de cerca de 19,5% a cerca de 20,5%, em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%. A invenção também se refere ao pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que compreendem cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que o cloreto de sódio é de cerca de 65% a cerca de 86%, a leucina é de cerca de 10% a cerca de 35%, o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 1% a cerca de 10%, mais preferencialmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 3% a cerca de 7%, e mais preferencialmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 4% a cerca de 5%, em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%.

[0029] A invenção também se refere ao pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que consistem em cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que a proporção de cloreto de sódio para leucina é de 2,5:1 para 8:1 (p/p), o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, e, opcionalmente, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; preferencialmente, a proporção de cloreto de sódio para leucina é de 3:1 para 6:1 (p/p); e mais preferencialmente, a proporção de cloreto de sódio para leucina é de cerca de 4:1 (p/p), em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%. A invenção também se refere ao pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que consistem em cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que a proporção de cloreto de sódio para leucina é de 1,5:1 para 9:1 (p/p), o brometo de tiotrópio é de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, e, opcionalmente, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; preferencialmente, a proporção de cloreto de sódio para leucina é de 1,9:1 para 8,5:1 (p/p), em que todas as percentagens são percentagens em peso em uma base seca e todos os componentes de partículas secas respiráveis totalizam 100%.

[0030] Estes pós secos respiráveis compreendendo partículas secas respiráveis podem ser fabricados a partir dos seus componentes, em soluções ou suspensões que são aquosas e/ou contêm outro solvente, por secagem por pulverização ou outros processos comparáveis. Os pós secos respiráveis compreendendo partículas secas respiráveis são relativamente secos no conteúdo de água e solvente, pequenos em diâmetro geométrico, densos em densidade de massa e dispersíveis de modo que desaglomeram um dos outros com uma quantidade relativamente baixa de energia. Eles têm propriedades superiores de aerossóis, tais como um diâmetro aerodinâmico relativamente pequeno, uma fração de partículas fina relativamente elevada e dose de partícula fina abaixo dos tamanhos que são relevantes à deposição pulmonar. Estas propriedades são ilustradas por duas Formulações exemplares no Exemplo 1. Três pós secos respiráveis adicionais preferenciais compreendendo partículas secas respiráveis que compreendem cloreto de sódio, leucina e tiotrópio são descritos no Exemplo 3. Apesar do processamento que ocorre para preparar os pós secos respiráveis compreendendo partículas secas respiráveis, o brometo de tiotrópio mantém a sua atividade como é demonstrado no experimento in vivo descrito nos Exemplos 2 e 4.

Definições

[0031] Tal como aqui utilizado, o termo “cerca de” se refere a um intervalo relativo de mais ou menos 5% de um valor determinado, por exemplo, “cerca de 20 mg” seria “20 mg mais ou menos 1 mg”.

[0032] Tal como aqui utilizado, os termos “administração” ou “administrar” partículas secas respiráveis se refere à introdução de partículas secas respiráveis no trato respiratório de um sujeito.

[0033] O termo “massa de pó emitida em cápsula” ou “CEPM”, tal como aqui utilizado se refere à quantidade da formulação de pó seco emitida de uma cápsula ou de um recipiente de dose unitária durante uma manobra de inalação. CEPM é medida gravimetricamente, tipicamente pesando uma cápsula antes e após uma manobra de inalação para determinar a massa da formulação de pó removida. CEPM pode ser expressa como a massa de pó removida, em miligramas, ou como a percentagem de massa de pó inicial introduzida na cápsula antes da manobra de inalação.

[0034] O termo “dispersível” é um termo da técnica que descreve as características de um pó seco ou partículas secas a serem dissipadas em um aerossol respirável. Dispersabilidade de um pó ou partículas secas é aqui expresso como o quociente do diâmetro geométrico médio de volume (VMGD) medido em uma pressão de dispersão (ou seja, regulador) de 1 bar, dividida pelo VMGD medido em uma pressão de dispersão (ou seja, regulador) de 4 bar, ou VMGD a 0,5 bar dividido pelo VMGD a 4 bar, como medido por difração a laser, tal como com HELOS/RODOS. Estes quocientes são aqui referenciados como “proporção de dispersibilidade 1 bar/4 bar”, e “proporção de dispersibilidade 0,5 bar/4 bar”, respectivamente, e a dispersibilidade se correlaciona com um baixo quociente. Por exemplo, a proporção de dispersibilidade 1 bar/4 bar se refere ao VMGD de partículas secas respiráveis ou pós emitidos a partir do orifício de um dispersor de pó seco RODOS (ou técnica equivalente) a cerca de 1 bar, como medido por HELOS ou outro sistema de difração a laser, dividido pelo VMGD das mesmas partículas ou pós secos respiráveis medidos a 4 bar por HELOS/RODOS. Assim, um pó seco altamente dispersível ou partículas secas respiráveis terão uma proporção de dispersibilidade 1 bar/4 bar ou proporção de dispersibilidade 0,5 bar/4 bar que é próxima a 1,0. Pós altamente dispersíveis têm uma baixa tendência para se aglomerarem, agregarem ou aglutinarem e/ou, se aglomerados, agregados ou aglutinados juntos, são facilmente dispersos ou desaglomerados, conforme são emitidos a partir de um inalador e são inspirados por um sujeito. Dispersibilidade pode também ser avaliada através da medição do tamanho emitido a partir de um inalador como uma função da vazão. Conforme a vazão através do inalador diminui, a quantidade de energia disponível no fluxo de ar para ser transferida para o pó para dispersá-lo diminui. Um pó altamente dispersível terá sua distribuição de tamanho como aerodinamicamente caracterizado pelo seu diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) ou geometricamente pelo seu VMGD, não aumenta substancialmente ao longo de um intervalo de vazão típico de inalação por humanos, tal como cerca de 15 a 60 LPM, ou cerca de 20 a 60 LPM. VMGD pode também ser chamado de diâmetro médio de volume (VMD), x50, ou Dv50.

[0035] O termo “partículas secas”, tal como aqui utilizado se refere às partículas respiráveis que podem conter até cerca de 15% de água ou outro solvente. Preferencialmente, os pós secos contêm água ou outro solvente até cerca de 10%, até cerca de 5%, até cerca de 1%, ou entre 0,01% e 1%, em peso de partículas secas, ou podem ser substancialmente livres de água ou outro solvente ou serem anidros.

[0036] O termo “pós secos”, tal como aqui utilizado se refere às composições que compreendem partículas secas respiráveis. Preferencialmente, os pós secos respiráveis contêm água ou outro solvente até cerca de 10%, até cerca de 5%, até cerca de 1%, ou entre 0,01% e 1%, em peso de partículas secas respiráveis, ou podem ser substancialmente livres de água ou outro solvente, ou serem anidros.

[0037] O termo “quantidade eficaz”, como aqui utilizado, se refere à quantidade de agente necessária para atingir o efeito desejado; melhorar ou prevenir a deterioração da função respiratória (por exemplo, melhorar o volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) e/ou o volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) como uma proporção da capacidade vital forçada (FEV1/FVC)), reduzir a ocorrência de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória, por exemplo, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD), asma, Fibrose cística (CF) e bronquiectasias não fibrocísticas.

[0038] A real quantidade eficaz para um uso particular pode variar de acordo com o pó seco ou partícula seca em particular, o modo de administração, e a idade, peso, estado geral de saúde do sujeito e a gravidade dos sintomas ou condição a serem tratados. As quantidades adequadas de pós secos e partículas secas a serem administradas e esquemas de dosagem para um paciente em particular podem ser determinadas por um clínico especialista com base nestas e outras considerações.

[0039] Tal como aqui utilizado, o termo “dose emitida” ou “ED” se refere a uma indicação de liberação de uma formulação da droga a partir de um dispositivo inalador adequado após um evento de disparo ou dispersão. Mais especificamente, para as formulações de pó seco, a ED é uma medida da percentagem de pó que é retirado de uma embalagem de dose unitária e que sai do bocal de um dispositivo inalador. A ED é definida como a proporção da dose liberada por um dispositivo inalador para dose nominal (isto é, a massa de pó por dose unitária colocada num dispositivo inalador adequado antes do disparo). A ED é um parâmetro experimentalmente medido e pode ser determinada utilizando o método da USP Seção 601 Aerossóis, inaladores de dose calibrada e inaladores de pó seco, uniformidade de dose liberada, amostragem de dose liberada de inaladores de pó seco, Convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos, Rockville, MD, 13a Revisão, 222-225, 2007. Este método utiliza um dispositivo in vitro criado para imitar a dosagem do paciente.

[0040] Os termos “FPF (<5,6)”, “FPF (<5,6 mícrons)”, e “fração de partículas finas de menos que 5,6 mícrons”, tais como aqui utilizados, referem-se à fração de uma amostra de partículas secas que possuem um diâmetro aerodinâmico menor do que 5,6 mícrons. Por exemplo, FPF (<5,6) pode ser determinada dividindo-se a massa de partículas secas respiráveis, depositada na fase dois e no filtro da coleta final de um Impactador em cascata de Andersen colapsado em duas fases do (ACI) pela massa das partículas secas respiráveis pesadas dentro de uma cápsula para liberação no instrumento. Esse parâmetro também pode ser identificado como “FPF_TD (<5,6)”, onde TD significa dose total. Uma medição semelhante pode ser conduzida usando um ACI de oito fases. Os cutoffs de ACI de oito fases são diferentes do padrão de vazão de 60 L/min, mas o FPF_TD (<5,6) pode ser extrapolado a partir do conjunto de dados completos de oito fases. O resultado do ACI de oito fases também pode ser calculado através do método USP de uso da dose coletada no ACI ao invés da que estava na cápsula para determinar FPF.

[0041] Os termos “FPD (<4,4)”, “FPD <4,4 μm”, “FPD (<4,4 mícrons)” e “dose de partícula fina de menos que 4,4 mícrons”, tais como aqui utilizados, referem-se à massa das partículas de pó seco respirável que possuem um diâmetro aerodinâmico de menos que 4,4 micrômetros. Por exemplo, a FPD <4,4 μm pode ser determinada usando um ACI de oito fases na vazão padrão de 60 L/min e somando a massa depositada no filtro da coleta final, e fases 6, 5, 4, 3 e 2 para uma dose única de pó acionado no ACI.

[0042] Os termos “FPF (<5,0)”, “FPF <5 μm”, “FPF (<5,0 mícrons)”, e “fração de partículas finas de menos que 5,0 mícrons”, tais como aqui utilizados, referem-se à fração de uma massa de partículas secas respiráveis que possuem um diâmetro aerodinâmico de menos que 5,0 micrômetros. Por exemplo, a FPF (<5,0) pode ser determinada usando um ACI de oito fases na vazão padrão de 60 L/min a partir da extrapolação do conjunto de dados completos de oito fases. Este parâmetro também pode ser identificado como “FPF_TD (<5,0)”, em que TD significa dose total. Quando usado em conjunto com uma distribuição geométrica de tamanho, tais como aqueles indicados por Malvern Spraytec, Malvern Mastersizer ou Sympatec HELOS Particle Sizer, “FPF (<5,0)” se refere à fração de massa de partículas secas respiráveis que têm um diâmetro geométrico de menos que 5,0 micrômetros.

[0043] Os termos “FPF (<3,4)”, “FPF (<3,4 mícrons)”, e “fração de partículas finas de menos que 3,4 mícrons”, tais como aqui utilizados, referem-se à fração de uma massa de partículas secas respiráveis que possuem um diâmetro aerodinâmico de menos que 3,4 mícrons. Por exemplo, a FPF (<3,4) pode ser determinada dividindo-se a massa de partículas secas respiráveis, depositadas no filtro da coleta final do ACI colapsado de duas fases, pela massa total de partículas secas respiráveis pesadas dentro de uma cápsula para liberação no instrumento. Esse parâmetro também pode ser identificado como “FPF_TD (<3,4)”, onde TD significa dose total. Uma medição semelhante pode ser conduzida usando um ACI de oito fases. O resultado de ACI de oito fases também pode ser calculado através do método USP de uso da dose coletada no ACI ao invés da que estava na cápsula para determinar a FPF.

[0044] “Razão de Hausner” é um termo da técnica que se refere à densidade compactada dividida pela densidade do bulk e, tipicamente, se correlaciona com a fluidez do pó em bulk (ou seja, um aumento na Razão de Hausner tipicamente corresponde a uma diminuição na fluidez do pó).

[0045] O termo “respirável”, tal como aqui utilizado, se refere às partículas secas ou pós secos que são adequados para a liberação no trato respiratório (por exemplo, liberação pulmonar) de um sujeito por inalação. Pós secos ou partículas secas respiráveis possuem um diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) de menos que cerca de 10 mícrons, preferencialmente de cerca de 5 mícrons ou menos.

[0046] Tal como aqui utilizado, o termo “trato respiratório” inclui o trato respiratório superior (por exemplo, passagens nasais, cavidade nasal, garganta e faringe), vias aéreas respiratórias (por exemplo, laringe, traqueia, brônquios e bronquíolos) e pulmões (por exemplo, bronquíolos respiratórios, ductos alveolares, sacos alveolares e alvéolos).

[0047] O termo “pequeno”, como aqui utilizado para descrever partículas secas respiráveis se refere às partículas que têm um diâmetro geométrico médio de volume (VMGD) de cerca de 10 mícrons ou menos, preferencialmente de cerca de 5 mícrons ou menos.

Pós Secos e Partículas Secas

[0048] A invenção se refere ao pó seco respirável e partículas secas respiráveis que contêm o tiotrópio como ingrediente ativo. A estrutura química do tiotrópio foi descrita pela primeira vez na Patente US. 5.610.163 e RE 39.820. Os sais do tiotrópio incluem sais contendo tiotrópio catiônico com um dos seguintes ânions: brometo, fluoreto, cloreto, iodo, C1-C4-alquilsulfato, sulfato, hidrogenossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogeno fosfato, nitrato, maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato e benzoato, C1-C4-alquilsulfonato, que pode ser opcionalmente mono-, diou tri-substituído por flúor no grupo alquil, ou fenilsulfonato que pode opcionalmente ser mono- ou poli- substituído por C1-C4-alquil no anel fenil. O brometo de tiotrópio é um anticolinérgico que proporciona benefícios terapêuticos, por exemplo, no tratamento da COPD e asma, e é o ingrediente ativo no SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) (Boehringer Ingelheim, Alemanha). O brometo de tiotrópio é conhecido por cristalizar-se em várias formas, tais como a forma anidra cristalina (descrita, por exemplo, nas Patentes US 6.608.055; 7.968.717; e 8.163.913 (Forma 11)), monoidratada cristalina (descrita, por exemplo, nas Patentes US 6.777.423 e 6.908.928) e solvatos cristalinos (descritos, por exemplo, na Patente US 7.879.871). As várias formas cristalinas do tiotrópio podem ser distinguidas por uma série de diferentes testes, incluindo Difração de Raios X em Pó (XRPD), Calorimetria de varredura diferencial (DSC), estrutura cristalina e análise de espectro no infravermelho (IR). Tiotrópio pode ser sintetizado utilizando uma variedade de métodos que são bem conhecidos na técnica (incluindo, por exemplo, métodos descritos nas Patentes US. 6.486.321; 7.491.824; 7.662.963; e 8.344.143).

[0049] O tiotrópio está geralmente presente nos pós secos respiráveis e partículas secas respiráveis, na forma de brometo de tiotrópio. Em particular, os pós secos respiráveis compreendem partículas secas respiráveis que contêm em base seca: de cerca de 79,5% (p/p) a cerca de 80,5% (p/p) de cloreto de sódio, cerca de 19,5% (p/p) a cerca de 20,5% (p/p) de leucina e de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p) de brometo de tiotrópio, e/ou uma proporção em peso de cloreto de sódio para leucina de cerca de 4:1, e cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 0,5% (p/p) de brometo de tiotrópio. Por exemplo, a invenção proporciona pós secos respiráveis referenciados como Formulações I-V, listadas na Tabela 1. Tabela 1. Formulações de tiotrópio

[0050] Adicionalmente, as formulações de tiotrópio podem ser ajustadas para permitir um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade, os pós secos respiráveis compreendem partículas secas respiráveis que contêm em base seca: de cerca de 60% a cerca de 90% de cloreto de sódio, cerca de 10% a cerca de 40% de leucina, cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de brometo de tiotrópio e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%. Em outra modalidade, os pós secos respiráveis compreendem partículas secas respiráveis que contêm em base seca: cerca de 67% a cerca de 84% de cloreto de sódio, cerca de 12% a cerca de 28% de leucina, cerca de 0,01 a cerca de 0,5% de brometo de tiotrópio e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%. Opcionalmente, o conteúdo de cloreto de sódio é de cerca de 75% a cerca de 82% e/ou o conteúdo de leucina é de cerca de 15% a cerca de 25%. O brometo de tiotrópio está preferencialmente presente numa quantidade de entre cerca de 0,02% e 0,25% em peso em uma base seca. O um ou mais agentes terapêuticos adicionais estão preferencialmente presentes numa quantidade entre cerca de 0,01% a cerca de 10%, mais preferencialmente entre cerca de 0,01% a 0,5%, maior do que 0,5% a 3%, ou maior do que 3% a cerca de 10%. Em outra modalidade, o pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis que contêm, em uma base seca, cerca de 65% a cerca de 86% de cloreto de sódio, cerca de 10% a cerca de 35% de leucina, cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de brometo de tiotrópio e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 1% a cerca de 10%, mais preferencialmente, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 3% a cerca de 7%, e mais preferencialmente, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais é de cerca de 4% a 5%. As formulações de brometo de tiotrópio descritas neste parágrafo são coletivamente referidas como “Formulações de Tiotrópio Expandidas”.

[0051] As combinações terapêuticas preferenciais adicionais com tiotrópio incluem corticosteroides, tais como os corticosteroides inalados (ICS), beta agonistas de longa ação (LABA), beta agonistas de curta ação (SABA), agentes anti-inflamatórios e qualquer combinação dos mesmos. Um antagonista muscarínico bifuncional beta2-agonista (MABA) é opcionalmente incluído entre estas combinações terapêuticas adicionais. Em uma modalidade mais preferencial, o tiotrópio é combinado com um ou mais ICS. Combinações terapêuticas particularmente preferenciais com tiotrópio incluem: a) tiotrópio e corticosteroides, como os corticosteroides inalados (ICS); b) tiotrópio e beta agonistas de longa ação (LABA); c) tiotrópio e beta agonistas de curta ação (SABA); d) tiotrópio e agentes anti-inflamatórios; e) tiotrópio e MABA, f) tiotrópio e um broncodilator e qualquer combinação dos mesmos. Combinações destes incluem, entre outras, tiotrópio e ICS e LABA.

[0052] Corticosteroides adequados, tais como os corticosteroides inalados (ICS), incluem budesonida, fluticasona, flunisolida, triancinolona, beclometasona, mometasona, ciclesonida, dexametasona e semelhantes.

[0053] Tiotrópio pode ser liberado uma vez por dia (QD) para os pacientes, assim corticosteroides inalados cujos dados farmacológicos e regime de dose suportam administração uma vez por dia são os preferenciais. Os corticosteroides inalados preferenciais são fluticasona, por exemplo, furoato de fluticasona; mometasona, por exemplo, furoato de mometasona; ciclesonida e semelhantes.

[0054] LABAs adequados incluem salmeterol, formoterol e isômeros (por exemplo arformoterol), clenbuterol, tulobuterol, vilanterol (Revolair™), indacaterol, carmoterol, isoproterenol, procaterol, bambuterol, milveterol, olodaterol e semelhantes.

[0055] SABAs adequados incluem albuterol, epinefrina, pirbuterol, levalbuterol, metaproteronol, maxair e semelhantes.

[0056] MABAs adequados incluem AZD 2115 (AstraZeneca), GSK961081 (GlaxoSmithKline), LAS190792 (Almirall), PF4348235 (Pfizer) e PF3429281 (Pfizer).

[0057] Combinações de corticosteroides e LABAs incluem salmeterol com fluticasona, formoterol com budesonida, formoterol com fluticasona, formoterol com mometasona, indacaterol com mometasona, e semelhantes.

[0058] Agentes anti-inflamatórios adequados incluem inibidores do leucotrieno, inibidores da fosfodiesterase 4 (PDE4), outros agentes anti-inflamatórios e semelhantes.

[0059] Outros agentes anti-inflamatórios adequados são inibidores de quinase.

[0060] Outros agentes anti-inflamatórios incluem omalizumabe (imunoglobulina anti-IgE, Daiichi Sankyo Company, Limited), Zolair (imunoglobulina anti-IgE, Genentech Inc, Novartis AG, Roche Holding Ltd), Solfa (antagonista LTD4 e inibidor da fosfodiesterase, Takeda Pharmaceutical Company Limited), IL-13 e inibidores do receptor de IL-13 (tais como AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, IMA-638, Anrukinzumab, IMA-026, MK-6105, DOM-0910 e semelhantes), IL-4 e inibidores de receptor de IL-4 (tais como Pitrakinra, AER-003, AIR-645, APG-201, DOM-0919 e semelhantes), inibidores de IL-1 tais como canakinumab, antagonistas de receptor de CRTh2 tais como AZD1981 (antagonistas de receptor de CRTh2, AstraZeneca), inibidor da elastase de neutrófilo tais como AZD9668 (inibidores da elastase de neutrófilos da AstraZeneca), inibidor de proteína quinase ativada por mitógeno P38, por exemplo, GW856553X Losmapimod, GSK681323, GSK 856553 e GSK610677 (todos inibidores de P38 quinase, GlaxoSmithKline PLC) e PH797804 (inibidores de P38 quinase; Pfizer), Arofylline LAB ALMIRALL (inibidor PDE-4, Laboratorios Almirall, S.A.), ABT761 (inibidor de 5-LO, Abbott Laboratories), Zyflo® (inibidor de 5-LO, Abbott Laboratories), BT061 (mAb anti- CD4, Boehringer Ingelheim GmbH), BIBW 2948 BS (inibidor de map quinase), Corus (lidocaína inalada para diminuir eosinófilos, Gilead Sciences Inc.), Prograf® (inibidor de ativação de célula T mediada por IL-2, Astellas Pharma), Bimosiamose PFIZER INC (inibidor de selectina, Pfizer Inc), R411 (antagonista de integrina alfa4beta1/alfa4beta7, Roche Holdings Ltd), Tilade® (inibidor de mediador inflamatório, Sanofi-Aventis), Orenica® (inibidor da co-estimulação de células T, Bristol-Myers Squibb Company), Soliris® (anti-C5, Alexion Pharmaceuticals Inc), Entorken® (Farmacija d.o.o.), Excellair® (Syk quinase siRNA, ZaBeCor Pharmaceuticals, Baxter International Inc), KB003 (mAb anti-GMCSF, KaloBios Pharmaceuticals), Cromolyn sódico (inibidor da liberação de mediadores dos mastócitos): Cromolyn sódico BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH), Cromolyn sódico TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd), Intal (Sanofi-Aventis), BI1744CL (oldaterol (antagonista do receptor beta-2 adrenérgico) e tiotrópio, Boehringer Ingelheim GmbH), inibidores de NFkappa-B, antagonista de CXR2, inibidor de HLE, inibidor do HMG-CoA redutase e semelhantes.

[0061] Agentes anti-inflamatórios também incluem compostos que inibem/diminuem a sinalização celular por moléculas inflamatórias como citocinas (por exemplo, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-18, IL-25, IFN-α, IFN-β e outros), quimiocina CC CCL-1 - CCL28 (alguns dos quais são também conhecidos como, por exemplo, MCP-1, CCL2, RANTES), CXC quimiocinas CXCL1 - CXCL17 (algumas das quais são também conhecidas como, por exemplo, IL-8, MIP-2), CXCR2, fatores de crescimento (por exemplo, GM-CSF, NGF, SCF, TGF-β, EGF, VEGF e outros) e/ou seus respectivos receptores.

[0062] Alguns dos exemplos dos antagonistas/inibidores anti-inflamatórios acima mencionados incluem ABN912 (MCP- 1/CCL2, Novartis AG), AMG761 (CCR4, Amgen Inc), Enbrel® (TNF, Amgen Inc, Wyeth), huMAb OX40L GENENTECH (superfamília de TNF, Genentech Inc, AstraZeneca PLC), R4930 (superfamília de TNF, Roche Holding Ltd), SB683699/Firategrast (VLA4, GlaxoSmithKline PLC), CNT0148 (TNFalfa, Centocor, Inc, Johnson & Johnson, Schering-Plough Corp); Canaquinumabe (IL- beta, Novartis); Israpafant MITSUBISHI (PAF/IL-5, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation); IL-4 e antagonistas/inibidores do receptor de IL-4: AMG317 (Amgen Inc), BAY169996 (Bayer AG), AER-003 (Aerovance), APG-201 (Apogenix); IL-5 e antagonistas/inibidores do receptor de IL-5: MEDI563 (AstraZeneca PLC, MedImmune, Inc), Bosatria® (GlaxoSmithKline PLC), Cinquil® (Ception Therapeutic), TMC120B (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation), Bosatria (GlaxoSmithKline PLC), Reslizumabe SCHERING (Schering-Plough Corp); MEDI528 (IL-9, AstraZeneca, MedImmune, Inc); IL-13 e antagonistas/inibidores do receptor de IL-13: TNX650 GENENTECH (Genentech), CAT-354 (AstraZeneca PLC, MedImmune), AMG-317 (Takeda Pharmaceutical Company Limited), MK6105 (Merck & Co Inc), IMA-026 (Wyeth), IMA-638 Anrukinzumab (Wyeth), MILR1444A/Lebrikizumab (Genentech), QAX576 (Novartis), CNTO-607 (Centocor), MK-6105 (Merck, CSL); inibidores Dual de IL-4 e IL-13: AIR645/ISIS369645 (ISIS Altair), DOM-0910 (GlaxoSmithKline, Domantis), Pitrakinra/AER001/Aerovant™ (Aerovance Inc), AMG-317 (Amgen) e semelhantes. Antagonistas de CXCR2 incluem, por exemplo, Reparixina (Dompe S.P.A.), DF2162 (Dompe, S.P.A.), AZ- 10397767 (AstraZeneca), SB656933 (GlaxoSmithKline PLC), SB332235 (GlaxoSmithKline PLC), SB468477 (GlaxoSmithKline PLC) e SCH527123 (Schering-Plough Corp).

[0063] Nas Formulações I a V e/ou nas Formulações de Tiotrópio Expandidas, os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis são preferencialmente pequenas, de massa densa, e dispersíveis. Para medir o diâmetro geométrico médio de volume (VMGD), o sistema de difração a laser pode ser usado, por exemplo, um sistema Spraytec (instrumento de análise de tamanho de partícula, Malvern Instruments) e um sistema HELOS/RODOS (sensor de difração a laser com unidade de dispensação seca, Sympatec GmbH). As partículas secas respiráveis das Formulações I a V têm um VMGD como medido por difração a laser na configuração de pressão de dispersão de 1,0 bar usando o sistema HELOS/RODOS de cerca de 10 mícrons ou menos (por exemplo, cerca de 0,5 μm a cerca de 10 μm), cerca de 5 mícrons ou menos (por exemplo, cerca de 0,5 μm a cerca de 5 μm), cerca de 4 μm ou menos (por exemplo, cerca de 0,5 μm a cerca de 4 μm), cerca de 3 μm ou menos (por exemplo, cerca de 0,5 μm a cerca de 3 μm), cerca de 1 μm a cerca de 5 μm, cerca de 1 μm a cerca de 4 μm, cerca de 1,5 μm a cerca de 3,5 μm, cerca de 2 μm a cerca de 5 μm, cerca de 2 μm a cerca de 4 μm, ou cerca de 2 μm a cerca de 3 μm. Preferencialmente, o VMGD é de cerca de 5 mícrons ou menos (por exemplo, cerca de 1 μm a cerca de 5 μm), ou cerca de 4 μm ou menos (por exemplo, cerca de 1 μm a cerca de 4 μm).

[0064] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas são dispersíveis, e têm uma proporção de 1 bar/4 bar e/ou 0,5 bar/4 bar de menos que cerca de 2,0 (por exemplo, cerca de 0,9 a menos que cerca de 2), cerca de 1,7 ou menos (por exemplo, cerca de 0,9 a cerca de 1,7) cerca de 1,5 ou menos (por exemplo, cerca de 0,9 a cerca de 1,5), cerca de 1,4 ou menos (por exemplo, cerca de 0,9 a cerca de 1,4), ou cerca de 1,3 ou menos (por exemplo, cerca de 0,9 a cerca de 1,3), e preferencialmente tem 1 bar/4 bar e/ou 0,5 bar/4 bar de cerca de 1,5 ou menos (por exemplo, cerca de 1,0 a cerca de 1,5), e/ou de cerca de 1,4 ou menos (por exemplo, cerca de 1,0 a cerca de 1,4).

[0065] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas preferencialmente têm uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,45 g/cm3 (por exemplo, cerca de 0,45 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3), pelo menos cerca de 0,5 g/cm3 (por exemplo, cerca de 0,5 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3), de pelo menos cerca de 0,55 g/cm3 (por exemplo, cerca de 0,55 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3), de pelo menos cerca de 0,6 g/cm3 (por exemplo, cerca de 0,6 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3), ou de pelo menos cerca de 0,6 g/cm3 a cerca de 1,0 g/cm3.

[0066] Além disso, os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas podem ter uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,4 g/cm3, uma densidade compactada maior do que 0,4 g/cm3, ou uma densidade compactada maior do que 0,4 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3.

[0067] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas têm um MMAD menor do que 10 mícrons (por exemplo, cerca de 0,5 mícrons a menos que 10 mícrons), preferencialmente um MMAD de cerca de 5 mícrons ou menos (por exemplo, cerca de 1 mícron a cerca de 5 mícrons), cerca de 2 mícrons a cerca de 5 mícrons, ou cerca de 2,5 mícrons a cerca de 4,5 mícrons. Em uma modalidade preferencial, o MMAD é medido usando um inalador de pó seco passivo à base de cápsula (RS01 Modelo 7, High resistance Plastiape S.p.A.), que tem uma resistência específica de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto, e como medido a 60 LPM, o intervalo MMAD preferencial é de cerca de 2,9 mícrons a cerca de 4,0 mícrons, e o intervalo MMAD mais preferencial é de cerca de 2,9 mícrons a cerca de 3,5 mícrons.

[0068] Em uma outra modalidade preferencial, o MMAD é medido usando um inalador de pó seco passivo à base de cápsula RS01 UHR2 (RS01 Modelo 7, Ultrahigh resistance 2 (UHR2) Plastiape S.p.A.), que tem uma resistência específica de 0,048 sqrt(kPa)/litros por minuto, e como medido a 39 LPM, o intervalo MMAD preferencial é de cerca de 3,0 mícrons a cerca de 5,0 mícrons, e o intervalo MMAD mais preferencial é cerca de 3,8 mícrons a cerca de 4,3 mícrons.

[0069] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas têm uma FPF de menos que cerca de 5,6 microns (FPF<5,6 μm) de uma dose total de pelo menos cerca de 35%, preferencialmente de pelo menos cerca de 45%, de pelo menos cerca de 60%, entre cerca de 45% e cerca de 80%, ou entre cerca de 60% e cerca de 80%.

[0070] Além disso, os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas preferencialmente têm uma FPF de menos que cerca de 3,4 microns (FPF<3,4 μm) de uma dose total de pelo menos cerca de 20%, preferencialmente pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, entre cerca de 25% e cerca de 60%, ou entre cerca de 40% e cerca de 60%.

[0071] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas têm uma FPD de menos que cerca de 4,4 mícrons (FPD<4,4 μm) de entre cerca de 1 micrograma e cerca de 5 microgramas, ou cerca de 2,0 microgramas e cerca de 5,0 microgramas.

[0072] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas têm uma FPD de menos que cerca de 4,4 mícrons (FPD<4,4 μm), como uma percentagem de dose total de pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55% ou pelo menos 60%.

[0073] Em alguns aspectos, a invenção fornece um método eficaz de liberação de dose de tiotrópio como um pó seco. A eficiência de liberação de uma dose de tiotrópio pode ser caracterizada com base na liberação de uma quantidade eficaz de tiotrópio aos pulmões com uma dose nominal inferior introduzida na cápsula do que a partir de uma formulação padrão de pó seco como SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) que tem uma dose nominal de 18 microgramas de tiotrópio. A eficiência de liberação de uma dose de tiotrópio pode ser ainda caracterizada pela liberação de uma dose de partícula fina semelhante à de uma cápsula de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) com uma dose nominal inferior introduzida na cápsula. A eficiência de liberação de uma dose de tiotrópio pode ser ainda caracterizada pela liberação de uma dose de partícula fina de menos do que cerca de 4,4 microns (FPD<4,4 μm) semelhante à de uma cápsula de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) com uma dose nominal inferior introduzida na cápsula.

[0074] A eficiência de liberação de uma dose de tiotrópio pode ser ainda caracterizada em um aspecto da invenção atual, com base na liberação de uma quantidade eficaz de tiotrópio aos pulmões para atingir uma melhoria semelhante na função pulmonar, preferencialmente, uma alteração semelhante no volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1), ou mais preferencialmente, uma alteração semelhante na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio como SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), mas com dose nominal menor do que SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Em um aspecto, quando medido em pacientes em que estão sendo administrados com os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas da presente invenção; quando a dose nominal de tiotrópio nos pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas é de 70% ou menos, 50% ou menos, ou preferencialmente 35% ou menos, 25% ou menos, ou 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, ou 5% ou menos do que a dose nominal de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que é 18 microgramas de tiotrópio; a alteração no FEV1 é de cerca de 80% ou maior do que a alteração no FEV1 observado em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), preferencialmente, cerca de 85% ou maior do que a alteração no FEV1 observado em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), mais preferencialmente, 90% ou maior do que a alteração no FEV1 observado em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), ou mais preferencialmente, cerca de 95% ou maior do que a alteração no FEV1 observado em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0075] Em outro aspecto, quando medido em pacientes que estão recebendo os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas da presente invenção; quando a dose nominal de tiotrópio nos pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas é 70% ou menos, 50% ou menos, ou preferencialmente, 35% ou menos, 25% ou menos; ou 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, ou 5% ou menos do que a dose nominal de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que é 18 microgramas de tiotrópio; a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio é cerca de 80% ou mais do que a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio observada em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), preferencialmente, cerca de 85% ou mais do que a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio observada em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), mais preferencialmente, 90% ou mais do que a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio observada em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), ou mais preferencialmente, cerca de 95% ou mais do que a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio observada em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0076] Em outro aspecto, quando medido em pacientes que estão recebendo os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas da presente invenção; quando a dose nominal de tiotrópio nos pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas é 70% ou menos, 50% ou menos, ou preferencialmente, 35% ou menos, 25% ou menos; ou 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, ou 5% ou menos do que a dose nominal de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que é 18 microgramas de tiotrópio; a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio é de cerca de 80 mL ou mais, cerca de 90 mL ou mais, preferencialmente de cerca de 100 mL ou mais, cerca de 110 mL ou mais, cerca de 120 mL ou mais.

[0077] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas podem estar contidas em um recipiente que pode conter cerca de 15 mg, 10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2,5 mg, ou 1 mg de massa de pó seco respirável. Tais recipientes podem conter uma dose nominal de tiotrópio que varia de entre cerca de 3 a cerca de 12 microgramas, entre cerca de 3 a cerca de 9 microgramas, ou entre cerca de 3 a cerca 6 microgramas. Em certas modalidades, o recipiente pode conter uma dose nominal de tiotrópio de cerca de 3 microgramas, cerca de 6 microgramas, cerca de 9 microgramas, ou cerca de 12 microgramas. O recipiente pode estar contido em um inalador de pó seco ou pode ser embalado e/ou vendido separadamente.

[0078] Além disso, os recipientes podem conter uma dose nominal de tiotrópio que varia de entre cerca de 1,5 microgramas e 12 microgramas. Em certas modalidades, o recipiente pode conter uma dose nominal de tiotrópio de cerca de 2 microgramas.

[0079] Além disso, os recipientes podem conter uma dose nominal de tiotrópio que varia de cerca de 0,5 microgramas a cerca de 6 microgramas, ou de cerca de 0,5 microgramas a cerca de 3 microgramas, ou de cerca de 1 micrograma a cerca de 3 microgramas. Em uma certa modalidade, o recipiente pode conter uma dose nominal de tiotrópio de cerca de 0,5 microgramas, cerca de 1 micrograma, cerca de 1,5 microgramas, ou cerca de 2,5 microgramas.

[0080] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas podem ter um conteúdo de água e solvente até cerca de 15% em peso de pó ou partícula seca respirável. Por exemplo, o conteúdo de água ou solvente é até cerca de 10%, até cerca de 5%, ou preferencialmente entre cerca de 0,1% e cerca de 3%, de entre cerca de 0,01% e 1%, ou podem ser substancialmente livres de água ou outro solvente ou serem anidros.

[0081] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas podem ser administrados com baixa energia de inalação. A fim de se relacionar a dispersão do pó a diferentes vazões de inalação, volumes e a partir de inaladores de diferentes resistências, a energia requerida para realizar a manobra de inalação pode ser calculada. A energia de inalação pode ser calculada a partir da equação E=R2Q2V onde E é a energia de inalação em joules, R é a resistência do inalador em kPa1/2/LPM, Q é a vazão constante em L/min e V é o volume de ar inalado em L.

[0082] Os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas são caracterizados por uma elevada dose emitida (por exemplo, CEPM de pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%) a partir de um inalador de pó seco quando a energia total de inalação de menos que 5 joules, menos que cerca de 3,5 joules, menos que cerca de 2,4 joules, menos do que cerca de 2 joules, menos do que cerca de 1 joule, menos do que cerca de 0,8 joule, menos do que cerca de 0,5 joule, ou de menos que cerca de 0,3 joule é aplicada ao inalador de pó seco. Por exemplo, uma dose emitida de pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% da CEPM de qualquer uma das Formulações I a V contida em um recipiente de dose unitária, contendo cerca de 4 mg ou mais, cerca de 6 mg ou mais, cerca de 11 mg ou mais, cerca de 15 mg ou mais, cerca de 20 mg ou mais, cerca de 30 mg ou mais, ou cerca de 4 mg a cerca de 6 mg, cerca de 6 mg a cerca de 11 mg, cerca de 11 mg a cerca de 15 mg, ou cerca de 15 mg a cerca de 20 mg da formulação apropriada, em um inalador de pó seco pode ser atingida quando a energia total de inalação de menos que cerca de 5 joules, menos do que cerca de 3,5 joules, menos do que cerca de 2 joules, menos do que cerca de 1 joule, e menos que cerca de 0,8 joule, menos do que cerca de 0,5 joule, ou de menos que cerca de 0,3 joule é aplicada ao inalador de pó seco.

[0083] Em um aspecto, os pós secos respiráveis e/ou partículas secas respiráveis das Formulações I a V e/ou das Formulações de Tiotrópio Expandidas são caracterizados por uma massa de pó emitida da cápsula de pelo menos 80% quando emitida de um inalador de pó seco passivo que tem uma resistência de cerca de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma energia de inalação de 2,3 joules a uma vazão de 30 LPM usando uma cápsula de tamanho 3, que contém uma massa total de 10 mg, a referida massa total que consiste em partículas secas respiráveis de qualquer uma das Formulações I a V, em que o diâmetro geométrico médio de volume de partículas secas respiráveis emitidas a partir do inalador é de 5 mícrons ou menos.

[0084] O pó seco pode preencher o recipiente de dose unitária, ou o recipiente de dose unitária pode estar pelo menos 2% cheio, pelo menos 5% cheio, pelo menos 10% cheio, pelo menos 20% cheio, pelo menos 30% cheio, pelo menos 40% cheio, pelo menos 50% cheio, pelo menos 60% cheio, pelo menos 70% cheio, pelo menos 80% cheio, ou pelo menos 90% cheio. O recipiente de dose unitária pode ser uma cápsula (por exemplo, tamanho 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3, e 4, com respectivas capacidades volumétricas de 1,37 ml, 950 μl, 770 μl, 680 μl, 480 μl, 360 μl, 270 μl e 200 μl). A cápsula é preferencialmente entre cerca de 2% cheia e cerca de 10% cheia, entre cerca de 10% cheia e cerca de 20% cheia. O recipiente de dose unitária pode ser um blister. O blister pode ser embalado como um único blister, ou como parte de um conjunto de blisters, por exemplo, 7 blisters, 14 blisters, 28 blisters, ou 30 blisters. Um ou mais blisters é preferencialmente pelo menos 30% cheio, pelo menos 50% cheio, ou pelo menos 70% cheio.

[0085] É previsível que as populações adultas saudáveis sejam capazes de alcançar as energias de inalação que variam de 2,9 joules para inalações confortáveis a 22 joules para inalações máximas usando valores de vazão de pico inspiratório (PIFR) medidos por Clarke et al. (Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993) para a vazão Q de duas resistências do inalador de 0,02 e 0,055 kPa1/2/LPM, com um volume de inalação de 2L com base em ambos guias do FDA para inaladores de pós secos e no trabalho de Tiddens et al. (Journal of Aerosol Med, 19(4), p.456-465, 2006) que encontrou adultos com média de volume inalado de 2,2L através de uma variedade de DPIs.

[0086] É previsível que pacientes adultos com COPD leve, moderada e severa sejam capazes de alcançar a energia máxima de inalação de 5,1 a 21 Joules, 5,2 a 19 Joules e 2,3 a 18 Joules, respectivamente. Isto é novamente baseado na utilização dos valores de PIFR medidos para a vazão Q na equação para energia de inalação. A PIFR alcançável para cada grupo é uma função da resistência do inalador que está sendo inalado. O trabalho de Broeders et al. (Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001) foi utilizado para prever a PIFR máxima e mínima alcançável através de 2 inaladores de pós secos de resistências de 0,021 e 0.032 kPa1/2/LPM para cada.

[0087] Da mesma forma, é previsível que pacientes adultos asmáticos sejam capazes de atingir energia máxima de inalação de 7,4 a 21 Joules com base nos mesmos pressupostos que a população com COPD e dados de PIFR de Broeders et al.

[0088] Adultos e crianças saudáveis, pacientes com COPD, pacientes asmáticos com idade entre 5 anos ou mais e pacientes com CF, por exemplo, são capazes de fornecer energia suficiente de inalação para esvaziar e dispersar as formulações de pó seco da invenção.

[0089] Uma vantagem da invenção é a produção de pós que dispersam bem em uma ampla faixa de vazão e são relativamente independentes da vazão. As partículas secas respiráveis e os pós secos respiráveis da invenção permitem o uso de DPI simples e passivo para uma grande população de pacientes.

[0090] Em alguns aspectos, a invenção é um pó seco respirável contendo partículas secas respiráveis de qualquer uma das Formulações I a V. Em um outro aspecto particular, o pó seco respirável contendo partículas secas respiráveis compreende i) cerca de 79,5% a cerca de 80,5% de cloreto de sódio, ii) cerca de 19,5% a cerca de 20,5% de leucina e iii) cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de brometo de tiotrópio, em que todos os valores são percentagens em peso. Em um aspecto particular adicional, a invenção é um pó seco respirável contendo partículas secas respiráveis que contêm Formulações de Tiotrópio Expandidas.

[0091] O pó seco respirável contendo partículas secas respiráveis de qualquer uma das formulações do parágrafo anterior ou estando em qualquer um dos intervalos da formulação do parágrafo anterior é caracterizado por: 1. VMGD a 1 bar, tal como medido utilizando um sistema HELOS/RODOS, é cerca de 10 mícrons ou menos, preferencialmente entre cerca de 1 mícron e cerca de 5 mícrons, entre cerca de 1 mícron e cerca de 4,0 mícrons, ou entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 3,5 mícrons; 2. 1 bar/4 bar de cerca de 1,5 ou menos, cerca de 1,4 ou menos, ou de entre cerca de 1 e cerca de 1,5, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,4; 3. 0,5 bar/4 bar de cerca de 1,5 ou menos, cerca de 1,4 ou menos, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,5, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,4; 4. densidade compactada de cerca de 0,45 g/cm3 ou mais, entre cerca de 0,45 g/cm3 e cerca de 1,2 g/cm3, entre 0,5 g/cm3 e cerca de 1,2 g/cm3, entre 0,55 g/cm3 e cerca de 1,1 g/cm3, ou entre 0,6 g/cm3 e cerca de 1 g/cm3; 5. MMAD de cerca de 10 mícrons ou menos, preferencialmente entre cerca de 1 mícron e cerca de 5 mícrons, ou entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 4,5 mícrons; 6. FPF<5,6 de pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 60%, ou entre cerca de 60% e cerca de 80%; 7. FPF<4,4 de pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 50%, ou entre cerca de 50% e cerca de 70%; 8. FPF<3,4 de pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 40%, ou entre cerca de 40% e cerca de 60%; 9. FPD<4,4 de entre cerca de 1 micrograma e cerca de 5 microgramas de tiotrópio, ou entre cerca de 2,0 microgramas e cerca de 5,0 microgramas de tiotrópio; e/ou 10. Proporção da dose de partícula fina menor do que 2,0 mícrons para a dose de partícula fina menor do que 4,4 mícrons de menos que cerca de 0,50, menos do que cerca de 0,35, ou menos que cerca de 0,25.

[0092] O pó seco respirável ou partículas secas respiráveis descritos acima podem ainda ser caracterizados pelo conteúdo de água menor que 15% em peso, prefencialmente menor que 10%, menor que 5%, ou mais preferencialmente menor que 1%, todos em peso. Além disso, o pó seco respirável ou partículas secas respiráveis de qualquer uma das Formulações I a V são caracterizados por uma massa de pó emitida da cápsula de pelo menos 80% quando emitida a partir de um inalador de pó seco passivo que tem uma resistência de cerca de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma energia de inalação de 2,3 joules a uma vazão de 30 LPM usando uma cápsula de tamanho 3, que contém uma massa total de 10 mg, a referida massa total consiste em partículas secas respiráveis, de qualquer uma das Formulações I a V, em que o diâmetro geométrico médio de volume de partículas secas respiráveis emitidas a partir do inalador é de 5 mícrons ou menos.

[0093] Em outro aspecto particular, a invenção é um pó seco respirável contendo partículas secas respiráveis de uma formulação estando dentro de um dos seguintes intervalos ou formulação especificamente identificada: cerca de 60% a cerca de 90% de cloreto de sódio, cerca de 10% a cerca de 40% de leucina, cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de tiotrópio, e opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; cerca de 65% a cerca de 86% de cloreto de sódio, cerca de 10% a cerca de 35% de leucina, cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de tiotrópio, e opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; preferencialmente, cerca de 67% a cerca de 84% de cloreto de sódio, cerca de 12% a cerca de 28% de leucina, cerca de 0,01 a cerca de 0,5% de tiotrópio, e opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; mais preferencialmente, cerca de 75% a cerca de 82% de cloreto de sódio, cerca de 15% a cerca de 25% de leucina, cerca de 0,01 a cerca de 0,5% de tiotrópio, e opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais até cerca de 20%; ou mais preferencialmente, cerca de 79,5% a cerca de 80,5% de cloreto de sódio, cerca de 19,5% a cerca de 20,5% de leucina, cerca de 0,01 a cerca de 0,5% de tiotrópio; ou Formulações I-V, onde a percentagem em peso de cada componente é listada abaixo na Tabela 1A: Tabela 1A. Formulações de tiotrópio onde todos os valores são percentagem de peso e todos os componentes de qualquer formulação quantificam 100%; em que o tiotrópio é preferencialmente presente em uma quantidade entre cerca de 0,02% e 0,25%, em peso em uma base seca, e em que o um ou mais agentes terapêuticos adicionais está preferencialmente presente em uma quantidade entre cerca de 0,01% e cerca de 10%. Preferencialmente, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide inalado (ICS). Mais preferencialmente, o ICS é escolhido para combinar com o regime de dose de tiotrópio, que é administrado uma vez por dia (QD), por exemplo, como indicado na bula de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Os corticosteroides inalados preferenciais são fluticasona, tal como furoato de fluticasona, mometasona, tal como furoato de mometasona; ciclesonida e semelhantes; e os corticosteroides inalados mais preferenciais são furoato de fluticasona, furoato de mometasona, ou ciclesonida. A percentagem em peso em uma base seca preferencial destes corticosteroides inalados é de cerca de 0,2% a cerca de 4% para furoato de fluticasona, cerca de 0,4% a cerca de 10% para furoato de mometasona, e de cerca de 0,2% a cerca de 5% para ciclesonida. Em um aspecto preferencial, apenas um ICS é usado na formulação. Em um aspecto, a proporção em peso de cloreto de sódio para leucina é de cerca de 4:1. Em um aspecto, o pó seco respirável consiste em partículas secas respiráveis. Em outro aspecto, a formulação não contém outro agente terapêutico além do tiotrópio.

[0094] O pó seco respirável, compreendendo partículas secas respiráveis, descrito por qualquer um dos intervalos ou formulações especificamente divulgadas no parágrafo anterior é caracterizado por: 1. VMGD a 1 bar, tal como medido utilizando um sistema HELOS/RODOS, é de cerca de 10 mícrons ou menos, preferencialmente entre cerca de 1 mícron e cerca de 5 mícrons, entre cerca de 1,0 mícrons e cerca de 4,0 mícrons, ou entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 3,5 mícrons, ou entre cerca de 2 mícrons e 5 mícrons, ou entre 2,5 mícrons e 4,5 mícrons; 2. 1 bar/4 bar de cerca de 1,5 ou menos, cerca de 1,4 ou menos, cerca de 1,3 ou menos, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,5, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,4, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,3; 3. 0,5 bar/4 bar de cerca de 1,5 ou menos, cerca de 1,4 ou menos, cerca de 1,3 ou menos, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,5, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,4, ou entre cerca de 1 e cerca de 1,3; 4. densidade compactada maior do que 0,4 g/cm3, maior do que 0,4 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3, cerca de 0,45 g/cm3 ou mais, entre cerca de 0,45 g/cm3 e cerca de 1,2 g/cm3, entre 0,5 g/cm3 e cerca de 1,2 g/cm3, entre 0,55 g/cm3 e cerca de 1,1 g/cm3, ou entre 0,6 g/cm3 e cerca de 1 g/cm3; 5. MMAD de cerca de 10 mícrons ou menos, preferencialmente entre cerca de 1 mícron e cerca de 5 mícrons, entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 4,5 mícrons, ou entre cerca de 3,0 mícrons e cerca de 5,0 mícrons; 6. FPF<5,0 de pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 60%, ou entre cerca de 60% e cerca de 80%; 7. FPF<4,4 de pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 50%, ou entre cerca de 50% e cerca de 70%; 8. FPF<3,4 de pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 40%, ou entre cerca de 40% e cerca de 60%; 9. FPD<4,4 entre cerca de 1 micrograma e cerca de 5 microgramas de tiotrópio, entre cerca de 2,0 microgramas e cerca de 5,0 microgramas de tiotrópio; ou, preferencialmente, entre 2,0 microgramas e 4,0 microgramas; 10. FPD<5,0 de entre cerca de 1 micrograma e cerca de 5 microgramas de tiotrópio, entre cerca de 2,0 microgramas e cerca de 5,0 microgramas de tiotrópio; ou, preferencialmente, entre 2,0 microgramas e 4,0 microgramas; 11. Proporção da dose de partícula fina menor do que 2,0 mícrons para a dose de partícula fina menor do que 4,4 mícrons de menos que cerca de 0,50, menos do que cerca de 0,35, menos do que cerca de 0,30; preferencialmente, menos do que cerca de 0,25, menos do que cerca de 0,20, menos do que cerca de 0,18, ou cerca de 0,15 ou menos; 12. Proporção da dose de partícula fina menor do que 2,0 mícrons para a dose de partícula fina menor do que a 5,0 mícrons de menos que cerca de 0,50, menos do que cerca de 0,35, menos do que cerca de 0,30; preferencialmente, menos do que cerca de 0,25, menos do que cerca de 0,20, menos do que cerca de 0,18, ou cerca de 0,15 ou menos; 13. Conteúdo de água, em uma base seca, de menos do que 15%, menos do que 10%, prefencialmente menos do que 5%, ou mais preferencialmente menos do que 1%; 14. A CEPM de pelo menos 80% quando emitida a partir de um inalador de pó seco passivo que tem uma resistência de cerca de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma energia de inalação de 2,3 Joules a uma vazão de 30 LPM usando uma cápsula de tamanho 3, que contém uma massa total de 10 mg de pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis descritas por qualquer um dos intervalos ou formulações especificamente divulgados no parágrafo anterior, em que o VMGD de partículas secas respiráveis emitidas a partir do inalador é de 5 mícrons ou menos; 15. A dose emitida de pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, ou pelo menos 85% quando emitida a partir de um inalador de pó seco passivo que tem uma resistência de cerca de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma energia de inalação de 2,3 Joules a uma vazão de 30 LPM usando uma cápsula de tamanho 3, que contém uma massa total de 10 mg de pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis descritas por qualquer um dos intervalos ou formulações especificamente divulgados no parágrafo anterior, em que o VMGD de partículas secas respiráveis emitido a partir do inalador é de 5 mícrons ou menos; 16. A CEPM de pelo menos 80% quando emitida a partir de um inalador de pó seco passivo que tem uma resistência de cerca de 0,048 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma energia de inalação de 1,8 Joules a uma vazão de 20 LPM usando uma cápsula de tamanho 3, que contém uma massa total de 5 mg de pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis descritas por qualquer um dos intervalos ou formulações especificamente divulgados no parágrafo anterior, em que o VMGD de partículas secas respiráveis emitidas a partir do inalador é de 5 mícrons ou menos; e/ou 17. A dose emitida de pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, ou pelo menos 85% quando emitida a partir de um inalador de pó seco passivo que tem uma resistência de cerca de 0,048 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma energia de inalação de 1,8 Joules a uma vazão de 20 LPM usando uma cápsula de tamanho 3, que contém uma massa total de 5 mg de pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis descritas por qualquer um dos intervalos ou formulações especificamente divulgados no parágrafo anterior, em que o VMGD de partículas secas respiráveis emitido a partir do inalador é de 5 mícrons ou menos.

[0095] O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis descrito por qualquer um dos intervalos ou formulações especificamente divulgados, caracterizados no parágrafo anterior, pode ser acondicionado em um recipiente, por exemplo, uma cápsula ou um blister. Quando o recipiente é uma cápsula, a cápsula é, por exemplo, uma cápsula de tamanho 2 ou 3, e é preferencialmente uma cápsula de tamanho 3. O material da cápsula pode ser, por exemplo, gelatina ou HPMC (hidroxipropilmetilcelulose), e mais preferencialmente HPMC.

[0096] O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis descrito e caracterizado acima pode ser acondicionado em um inalador de pó seco (DPI). O DPI pode ser um DPI à base de cápsula ou um DPI à base de blister e é preferencialmente um DPI à base de cápsula. Mais preferencialmente, o inalador de pó seco é selecionado a partir da família RS01 (Plastiape S.p.A., Itália). Mais preferencialmente, o inalador de pó seco é selecionado a partir do RS01 HR ou RS01 UHR2. Mais preferencialmente, o inalador de pó seco é o RS01 UHR2. Em um aspecto, o inalador de pó seco não é o RS01 HR.

[0097] Quando o pó seco respirável, compreendendo partículas secas respiráveis, descrito e caracterizado acima é contido em um recipiente, o recipiente pode conter uma massa de pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis entre cerca de 8 mg e cerca de 12 mg, entre cerca de 5,5 mg e cerca de 9,5 mg, entre cerca de 3,5 mg e cerca de 6,5 mg, entre cerca de 1,5 mg e 4,5 mg, ou entre 0,5 mg e 2,5 mg; e, preferencialmente, entre cerca de 3,5 mg e cerca de 6,5 mg; ou cerca de 15 miligramas, cerca de 10 miligramas, cerca de 7,5 miligramas, cerca de 5 miligramas, cerca de 2,5 miligramas, ou cerca de 1 miligrama; preferencialmente, uma massa de cerca de 5 miligramas. Alternativamente ou adicionalmente, quando o pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis é contido em um recipiente, o recipiente pode conter uma dose nominal de tiotrópio entre cerca de 1,5 microgramas a cerca de 12 microgramas, entre cerca de 3 a cerca de 12 microgramas, entre cerca de 3 a cerca de 6 microgramas; preferencialmente, de cerca de 0,5 microgramas a cerca de 6 microgramas, ou de cerca de 0,5 microgramas a cerca de 3 microgramas, ou cerca 1 micrograma a cerca de 3 microgramas; ou uma dose nominal de tiotrópio de cerca de 12 microgramas, cerca de 9 microgramas, preferencialmente, cerca de 6 microgramas, cerca de 4 microgramas; ou, mais preferencialmente, cerca de 3 microgramas, cerca de 2 microgramas ou de cerca de 1 micrograma.

[0098] Quando o pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis descrito e caracterizado acima é administrado a um paciente; quando a dose nominal de tiotrópio é de 70% ou menos, de 50% ou menos, ou preferencialmente, 35% ou menos, de 25% ou menos; ou 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, ou 5% ou menos de uma dose nominal de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que é 18 microgramas de tiotrópio; a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio é de cerca de 80% ou maior do que a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio observada em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), preferencialmente, cerca de 85% ou maior do que a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio observada em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), mais preferencialmente, 90% ou maior do que a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio observada em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), ou mais preferencialmente, cerca de 95% ou maior do que a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio observada em pacientes tomando SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Alternativamente ou em adição quando o pó seco respirável, compreendendo partículas secas respiráveis, descrito e caracterizado acima é administrado a um paciente; quando a dose nominal de tiotrópio é 70% ou menos, 50% ou menos, ou preferencialmente, 35% ou menos, 25% ou menos; ou 20% ou menos, 15% ou menos, 10% ou menos, ou 5% ou menos de uma dose nominal de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que é 18 microgramas de tiotrópio; a alteração na resposta do FEV1 no estado de equilíbrio é de cerca de 80 mL, cerca de 90 mL ou maior, preferencialmente de cerca de 100 mL ou maior, cerca de 110 mL ou maior, cerca de 120 mL ou maior. O paciente descrito acima pode ser um paciente com uma doença respiratória, tais como COPD, bronquite crônica, enfisema, asma, fibrose cística ou bronquiectasias não fibrocísticas. A doença respiratória é preferencialmente a COPD, bronquite crônica, e/ou enfisema. O pó seco respirável compreendendo partículas secas respiráveis descrito e caracterizado acima pode ser administrado a um paciente para reduzir a incidência ou gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória, para aliviar os sintomas de uma doença respiratória e/ou para melhorar a função pulmonar de um paciente com doença respiratória.

Métodos para preparação de pós secos e partículas secas

[0099] As partículas secas e pós secos respiráveis podem ser preparados utilizando qualquer método adequado. Muitos métodos adequados para a preparação de pós e partículas secas respiráveis são convencionais na técnica, e incluem uma emulsão simples e dupla com evaporação de solvente, secagem por pulverização, liofilização, moagem (por exemplo, moinho de jato), mistura, extração com solvente, evaporação do solvente, separação de fase, coacervação simples e complexa, polimerização interfacial, métodos adequados que envolvem o uso de dióxido de carbono supercrítico (CO2), cristalização ultrassonicamente assistida, formação de agregados de nanopartículas e outros métodos adequados, incluindo combinações dos mesmos. Partículas secas respiráveis podem ser feitas usando métodos para a preparação de microesferas ou microcápsulas conhecidas na técnica. Estes métodos podem ser empregados em condições que resultam na formação de partículas secas respiráveis com propriedades aerodinâmicas desejadas (por exemplo, diâmetro aerodinâmico e diâmetro geométrico). Se desejado, partículas secas respiráveis com propriedades desejadas, tais como tamanho e densidade, podem ser selecionadas utilizando métodos adequados, tais como peneiração.

[0100] Métodos adequados para seleção de partículas secas respiráveis com propriedades desejadas, tais como tamanho e densidade, incluem peneiração úmida, peneiração seca e classificadores aerodinâmicos (tais como ciclones).

[0101] As partículas secas respiráveis são preferencialmente secas por pulverização. As técnicas adequadas de secagem por pulverização são descritas, por exemplo, por K. Masters in “Spray Drying Handbook”, John Wiley & Sons, New York (1984). Geralmente, durante a secagem por pulverização, o aquecimento a partir de um gás aquecido, tal como o ar aquecido ou nitrogênio, é usado para evaporar um solvente a partir de gotículas formadas por atomização de uma contínua alimentação de líquido. Quando o ar quente é usado, a umidade do ar é pelo menos parcialmente removida antes do seu uso. Quando nitrogênio é usado, o gás nitrogênio pode ser executado “a seco”, o que significa que nenhum vapor de água adicional é combinado com o gás. Se desejado, o nível de umidade do nitrogênio ou do ar pode ser ajustado antes do início do funcionamento da secagem por pulverização em um valor fixo acima do nitrogênio “seco”. Se desejado, a secagem por pulverização ou outros instrumentos, por exemplo, instrumento de moinho de jato, usados para preparar partículas secas podem incluir um dimensionador geométrico de partículas em linha que determina o diâmetro geométrico das partículas secas respiráveis à medida que são produzidas, e/ou um dimensionador aerodinâmico de partículas em linha que determina o diâmetro aerodinâmico das partículas secas respiráveis à medida que são produzidas.

[0102] Para a secagem por pulverização, soluções, emulsões ou suspensões que contêm os componentes de partículas secas a serem produzidas em um solvente adequado (por exemplo, solvente aquoso, solvente orgânico, mistura ou emulsão aquosa-orgânica) são distribuídas para um recipiente de secagem por meio de um dispositivo de atomização. Por exemplo, um bocal ou um atomizador rotativo pode ser usado para distribuir a solução ou suspensão para o recipiente de secagem. O bocal pode ser um bocal de dois fluídos, que é uma configuração de mistura interna ou uma configuração de mistura externa. Alternativamente, pode ser utilizado um atomizador rotativo com uma roda de 4 ou 24 pás. Exemplos de secadores de pulverização adequados que podem ser equipados com um atomizador rotativo ou um bocal, incluem um secador de pulverização Mobile Minor ou o modelo PSD-1, ambos fabricados por by GEA Niro, Inc. (Dinamarca). As reais condições de secagem por pulverização irão variar dependendo, em parte, da composição da solução ou suspensão usadas no processo de secagem por pulverização e a vazão do material. O especialista na técnica será capaz de determinar as condições apropriadas baseadas nas composições da solução, emulsão ou suspensão a serem secas por pulverização, as propriedades desejadas das partículas e outros fatores. Em geral, a temperatura de entrada para o secador por pulverização é de cerca de 90°C a cerca de 300°C, e preferencialmente é de cerca de 220°C a cerca de 285°C. Outro intervalo preferencial é entre 130°C a cerca de 200°C. A temperatura de saída do secador por pulverização variará dependendo de fatores tais como temperatura de alimentação e as propriedades dos materiais sendo secos. Geralmente, a temperatura de saída é de cerca de 50°C a cerca de 150°C, preferencialmente de cerca de 90°C a cerca de 120°C, ou cerca de 98°C a cerca de 108°C. Outro intervalo preferencial é entre 65°C a cerca de 110°C, preferencialmente, cerca de 75°C a cerca de 100°C. Se desejado, as partículas secas respiráveis que são produzidas podem ser fracionadas por tamanho volumétrico, por exemplo, usando uma peneira, ou fracionadas por tamanho aerodinâmico, por exemplo, usando a ciclone e/ou adicionalmente separadas de acordo com a densidade usando técnicas conhecidas para os especialistas na técnica.

[0103] Outros exemplos de secadores por pulverização incluem o ProCepT Formatrix R&D spray dryer (ProCepT nv, Zelzate, Bélgica). BüCHI B-290 MINI SPRAY DRYER (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suíça). Um intervalo adicional preferencial para a temperatura de entrada para o secador de pulverização é de cerca de 180°C a cerca de 285°C. Um intervalo adicional preferencial para a temperatura de saída para o secador de pulverização é de cerca de 40°C a cerca de 110°C, mais preferencialmente, cerca de 50°C a cerca de 90°C.

[0104] Para preparar as partículas secas respiráveis da invenção, geralmente, uma solução, emulsão ou suspensão que contém componentes desejados do pó seco (ou seja, um estoque de alimentação) é preparada e seca por pulverização sob condições adequadas. Preferencialmente, a concentração de sólidos dissolvidos ou suspensos no estoque de alimentação é de pelo menos cerca de 1g/L, pelo menos cerca de 2 g/L, pelo menos cerca de 5 g/L, pelo menos cerca de 10 g/L, pelo menos cerca de 15 g/L, pelo menos cerca de 20 g/L, pelo menos cerca de 30 g/L, pelo menos cerca de 40 g/L, pelo menos cerca de 50 g/L, pelo menos cerca de 60 g/L, pelo menos cerca de 70 g/L, pelo menos cerca de 80 g/L, pelo menos cerca de 90 g/L, ou de pelo menos cerca de 100 g/L. O estoque de alimentação pode ser fornecido através da preparação de um única solução ou suspensão dissolvendo ou suspendendo os componentes adequados (por exemplo, sais, excipientes, outros ingredientes ativos) em um solvente adequado. O solvente, emulsão ou suspensão pode ser preparado usando quaisquer métodos adequados, tais como granel de mistura de componentes secos e/ou líquidos ou mistura estática de componentes líquidos para formar uma combinação. Por exemplo, um componente hidrofílico (por exemplo, uma solução aquosa) e um componente hidrofóbico (por exemplo, uma solução orgânica) podem ser combinados usando um misturador estático para formar uma combinação. A combinação pode então ser atomizada para produzir gotículas, que são secas para formar partículas secas respiráveis. Preferencialmente, a etapa de atomização é realizada imediatamente após a combinação dos componentes no misturador estático. Alternativamente, a etapa de atomização é realizada em uma solução misturada no granel.

[0105] O estoque de alimentação ou os componentes da carga de alimentação podem ser preparados usando qualquer solvente adequado, tais como um solvente orgânico, um solvente aquoso ou uma mistura dos mesmos. Os solventes orgânicos adequados que podem ser empregados incluem, entre outros, álcoois, tais como, por exemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol e outros. Outros solventes orgânicos incluem, entre outros, perfluorocarbonos, diclorometano, clorofórmio, éter, acetato de etila, éter metil-terc- butílico e outros. Os cossolventes que podem ser empregados incluem um solvente aquoso e um orgânico, tais como, entre outros, os solventes orgânicos descritos acima. Solventes aquosos incluem água e soluções tamponadas.

[0106] O estoque de alimentação ou os componentes do estoque de alimentação podem ter qualquer pH, viscosidade ou outra propriedade desejada. Se desejado, um tampão de pH pode ser adicionado ao solvente ou co-solvente ou à mistura formada. Geralmente, o pH da mistura varia de cerca de 3 a cerca de 8.

[0107] Partículas secas e pós secos respiráveis podem ser fabricados e em seguida separados, por exemplo, por filtração ou centrifugação por meio de um ciclone, para fornecer uma amostra de partícula com uma distribuição de tamanho pré- selecionado. Por exemplo, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 40%, maior do que cerca de 50%, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, maior do que cerca de 80%, ou maior do que cerca de 90% das partículas secas respiráveis em uma amostra podem ter um diâmetro dentro do intervalo selecionado. O intervalo selecionado dentro do qual uma determinada percentagem das partículas secas respiráveis cai pode ser, por exemplo, qualquer um dos intervalos de tamanho aqui descritos, tais como um VMGD entre cerca de 0,1 a cerca de 3 mícrons.

[0108] A invenção também se refere aos pós secos respiráveis ou partículas secas respiráveis fabricados através da preparação de uma solução de estoque de alimentação, emulsão ou suspensão e secagem por pulverização do estoque de alimentação de acordo com os métodos aqui descritos. O estoque de alimentação pode ser preparado usando (a) cloreto de sódio em uma quantidade de cerca 79,5% a cerca de 80,5% em peso (por exemplo, solutos totais usados para preparar o estoque de alimentação) e (b) leucina em uma quantidade de pelo menos cerca de 19,5% a cerca de 20,5% em peso (por exemplo, do total de solutos usados para preparar o estoque de alimentação) e brometo de tiotrópio em uma quantidade de cerca 0,01% a cerca de 0,5% em peso (por exemplo, solutos totais usados para preparar o estoque de alimentação). Todas são percentagens em peso são apresentadas em uma base seca (anidra).

[0109] Em uma modalidade, os pós secos respiráveis ou partículas secas respiráveis da invenção podem ser obtidos por (1) preparação de um estoque de alimentação compreendendo (a) um soluto seco contendo uma percentagem em peso do soluto seco total de cerca de 79,5% a cerca de 80,5% de cloreto de sódio, cerca de 19,5% a cerca de 20,5% de leucina, e de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de brometo de tiotrópio, e (b) um ou mais solventes adequados para dissolução do soluto e formação de um estoque de alimentação, e (2) secagem por pulverização do estoque de alimentação. Vários métodos (por exemplo, mistura estática, granel de mistura) podem ser usados para a mistura de solutos e solventes para preparar os estoques de alimentação, que são conhecidos na técnica. Se desejado, outros métodos adequados de mistura podem ser usados. Por exemplo, componentes adicionais que causam ou facilitam a mistura podem ser incluídos no estoque de alimentação. Por exemplo, o dióxido de carbono produz bolhas ou efervescência e, portanto, pode servir para promover mistura física do soluto e solvente.

[0110] O diâmetro das partículas secas respiráveis, por exemplo, seus VMGD, pode ser medido utilizando um instrumento de detecção de zona elétrica tal como um Multisizer IIe (Coulter Electronic, Luton, Beds, Inglaterra), ou um instrumento de difração a laser tal como um sistema HELOS (Sympatec, Princeton, NJ) ou um sistema Mastersizer (Malvern, Worcestershire, UK). Outros instrumentos para medir o diâmetro geométrico de partículas são bem conhecidos na técnica. O diâmetro das partículas secas respiráveis em uma amostra irá variar dependendo dos fatores tais como composição da partícula e métodos de síntese. A distribuição do tamanho das partículas secas respiráveis em uma amostra pode ser selecionada para permitir a deposição ideal dentro dos locais alvos dentro do sistema respiratório.

[0111] Experimentalmente, o diâmetro aerodinâmico pode ser determinado por meio de medições de tempo de voo (TOF). Por exemplo, um instrumento tal como Espectrômetro Dimensionador de Partícula em Aerossol (APS) (TSI Inc., Shoreview, MN) pode ser usado para medir o diâmetro aerodinâmico. O APS mede o tempo necessário para que partículas secas respiráveis individuais passem por entre dois feixes de laser fixos.

[0112] O diâmetro aerodinâmico também pode ser experimentalmente determinado usando diretamente um método de sedimentação gravitacional convencional, em que é medido o tempo necessário para uma amostra de partículas secas respiráveis sedimentar a certa distância. Métodos indiretos para medir o diâmetro aerodinâmico médio de massa incluem o Impactador em cascata de Andersen (ACI), impactadores de nova geração (NGI) e os métodos de colisão de líquido de vários estágios (MSLI). Os métodos e instrumentos para medir o diâmetro aerodinâmico das partículas são bem conhecidos na técnica.

[0113] A densidade compactada é uma medida da densidade da massa do envelope caracterizando uma partícula. A densidade compactada é aceita na área como uma aproximação da densidade da massa do envelope de uma partícula. A densidade da massa do envelope de uma partícula de uma forma estatisticamente isotrópica é definida como a massa de uma partícula dividida pelo volume mínimo da esfera do envelope dentro do qual pode ser introduzida. Características que podem contribuir para a baixa densidade compactada incluem a textura de superfície irregular, alta coesividade das partículas e estrutura porosa. A densidade compactada pode ser medida por meio de instrumentos conhecidos pelos especialistas na técnica tais como Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, NC), um instrumento GeoPycTM (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA), ou SOTAX Tap Density Tester modelo TD2 (SOTAX Corp., Horsham, PA). A densidade compactada pode ser determinada por meio do método USP de densidade aparente e densidade compactada, convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos, Rockville, MD, 10° Suplemento, 4950-4951, 1999.

[0114] A fração de partícula fina pode ser usada como uma maneira de caracterizar o desempenho do aerossol de um pó disperso. A fração de partícula fina descreve a distribuição de tamanho de partículas secas respiráveis transportadas pelo ar. A análise gravimétrica, usando o impactador em cascata, é um método de medida da distribuição de tamanho ou fração de partículas finas de partículas secas respiráveis transportadas pelo ar. O impactador em cascata de Andersen (ACI) é um impactador de oito fases que pode separar aerossóis em nove frações distintas com base no tamanho aerodinâmico. Os cutoffs de tamanho de cada fase são dependentes da vazão em que o ACI é operado. O ACI é composto de múltiplas fases consistindo em uma série de bocais (isto é, uma placa de jato) e uma superfície de impactação (isto é, um disco de impactação). Em cada fase, uma corrente de aerossol passa através dos bocais e impacta com a superfície. Partículas secas respiráveis na corrente de aerossol com uma grande e suficiente inércia impactarão na placa. Partículas secas respiráveis menores que não têm inércia suficiente para impactar na placa permanecerão na corrente de aerossol e serão carregadas à próxima fase. Cada fase sucessiva do ACI tem uma elevada velocidade do aerossol nos bocais de modo que as partículas secas respiráveis menores podem ser coletadas em cada fase sucessiva. Especificamente, o ACI de oito fases é calibrado de modo que a fração de pó que é coletada na fase 2 e em todas as fases inferiores, incluindo a coleta final, é composta por partículas secas respiráveis que têm um diâmetro aerodinâmico menor que 4,4 mícrons. O fluxo de ar de tal calibração é aproximadamente 60 L/min.

[0115] Se desejado, um ACI colapsado de duas fases pode ser usado para medir a fração de partícula fina. O ACI colapsado de duas fases consiste em apenas fases 0 e 2 de um ACI de oito fases, assim como no filtro de coleta final, e permite a coleta de duas frações separadas de pó. Especificamente, um ACI colapsado de duas fases é calibrado de modo que a fração de pó que é coletada na fase dois é composta de partículas secas respiráveis que possuem um diâmetro aerodinâmico menor que 5,6 mícrons e maior que 3,4 mícrons. A fração de pó passando na fase dois e depositando no filtro de coleta final é então composta por partículas secas respiráveis com um diâmetro aerodinâmico menor que 3,4 mícrons. O fluxo de ar de tal calibração é aproximadamente 60 L/min.

[0116] A FPF (<5,6) foi demonstrada para correlacionar a fração de pó que é capaz de agir nos pulmões dos pacientes, enquanto que a FPF (<3,4) foi demonstrada para correlacionar a fração de pó que atinge o pulmão de um paciente. Estas correlações fornecem um indicador quantitativo que pode ser utilizado na otimização de partícula.

[0117] A dose emitida pode ser determinada usando um método da USP seção 601 Aerossóis, inaladores de dose calibrada e inaladores de pó seco, uniformidade de dose liberada, amostragem de dose liberada de inaladores de pó seco, Convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos, Rockville, MD, 13° Revisão, 222-225, 2007. Este método utiliza um dispositivo in vitro configurado para imitar a dosagem do paciente.

[0118] Um ACI pode ser usado para aproximar a dose emitida, que aqui é chamada de dose gravimétrica recuperada e dose analítica recuperada. “Dose gravimétrica recuperada” é definida como a razão entre o pó pesado nos filtros de todas as fases do ACI para a dose nominal. “Dose analítica recuperada” é definida como a razão entre o pó recuperado a partir da rinsagem de todas as fases, os filtros de todas as fase es indução de uma porta do ACI para a dose nominal.

[0119] Outra forma de aproximação da dose emitida é determinar o quanto o pó deixa o seu recipiente, por exemplo, cápsula ou blister, após o disparo de um inalador de pó seco (DPI). Isso considera a percentagem saindo da cápsula, mas não leva em consideração qualquer pó depositado no DPI. A massa de pó emitida é a diferença do peso da cápsula com a dose antes do disparo do inalador e o peso da cápsula depois do disparo do inalador. Esta medição pode ser chamada de massa de pó emitida da cápsula (CEPM) ou às vezes chamada de “shot-weight”.

[0120] Um impactador líquido de várias fases (MSLI) é um outro dispositivo que pode ser usado para medir a fração de partícula fina. O impactador líquido de várias fases opera nos mesmos princípios que o ACI, embora em vez de oito fases, o MSLI tem cinco. Adicionalmente, cada fase do MSLI consiste em uma frita de vidro umedecida com etanol em vez de uma placa sólida. A fase umedecida é usada para prevenir o salto e o arrastamento da partícula, que pode ocorrer quando se utiliza o ACI.

[0121] O impactador de nova geração (NGI) é um impactador em cascata classificador de partícula para testar a dose medida, o pó seco e o dispositivo de inalação semelhante.

[0122] A distribuição do tamanho geométrico de partícula pode ser medida para o pó seco respirável depois de ser emitido a partir de um inalador de pó seco (DPI) pelo uso de um instrumento de difração a laser tal como o Malvern Spraytec. Com o inalador instalado na configuração de bancada aberta, uma vedação hermética é feita no lado de entrada de ar do DPI fazendo com que a saída de aerossol passe perpendicularmente através do feixe do laser como um fluxo externo. Deste modo, as taxas de fluxo conhecidas podem ser assopradas através do DPI por uma pressão positiva para esvaziar o DPI. A distribuição do tamanho geométrico de partícula resultante do aerossol é medida por fotodetectores com amostras tipicamente tomadas a 1000 Hz para a duração de inalação e o Dv50, GSD, FPF<5, 0 μm medidos e a média calculada ao longo da duração da inalação.

[0123] O teor de água do pó seco respirável ou das partículas secas respiráveis pode ser medido por uma máquina de titulação Karl Fisher, ou por uma análise termogravimétrica ou análise gravimétrica térmica (TGA). A titulação de Karl Fischer utiliza titulação colorimétrica ou volumétrica para determinar vestígios de água numa amostra. TGA é um método de análise térmica no qual as mudanças no peso dos materiais são medidas como uma função da temperatura (com taxa de aquecimento constante), ou como uma função do tempo (com temperatura constante e/ou perda de massa constante). A TGA pode ser utilizada para determinar o teor de água ou o teor de solvente residual do material a ser testado.

[0124] A invenção também se refere a um pó seco respirável ou a partículas secas respiráveis produzidas utilizando qualquer dos métodos descritos aqui.

[0125] As partículas secas respiráveis da invenção também podem ser caracterizadas pelos componentes químicos, físicos, aerossóis, e pela estabilidade do estado sólido dos agentes terapêuticos e dos excipientes que as partículas secas respiráveis compreendem. A estabilidade química dos sais constituintes pode afetar características importantes das partículas respiráveis incluindo o tempo de prateleira, condições de armazenamento adequadas e ambientes apropriados para administração, compatibilidade biológica, e a eficácia dos sais. A estabilidade química pode ser avaliada através de técnicas bem conhecidas na técnica. Um exemplo de uma técnica que pode ser utilizada para avaliar a estabilidade química é a cromatografia líquida de alta performance de fase reversa (RP-HPLC).

Usos Terapêuticos e Métodos

[0126] Os pós secos respiráveis e as partículas secas respiráveis da invenção são adequados para administração no trato respiratório. Os pós secos e partículas secas da invenção podem ser administrados a um sujeito em necessidade do mesmo para o tratamento de doenças respiratórias (por exemplo, pulmonares), tais como a bronquite crônica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiper-reatividade das vias aéreas, reação alérgica sazonal, bronquiectasia, fibrose cística, condições inflamatórias pulmonares parenquimatosas e outras semelhantes, e para o tratamento, redução na incidência ou gravidade, e/ou prevenção de exacerbações agudas destas doenças crônicas, tais como exacerbações causadas por infecções virais (por exemplo, vírus influenza, vírus parainfluenza, vírus sincicial respiratório, rinovírus, adenovírus, metapneumovírus, vírus coxsackie, vírus echo, coronavírus, herpes vírus, citomegalovírus, e outros semelhantes), as infecções bacterianas (por exemplo, Streptococcus pneumoniae, que é comumente chamado de pneumococo, Staphylococcus aureus, Burkholderis ssp., Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Serratia marcescens, Mycobacterium tuberculosis, Bordetella pertussis, e semelhantes), infecções fúngicas (por exemplo, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci, Coccidioides immitis, e semelhantes) ou infecções parasitárias (por exemplo, Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, e semelhantes), ou alergênos ambientais e substâncias irritantes (por exemplo, aeroalergênos, incluindo pólen e pelos de gato, particulados transportados pelo ar, e semelhantes). Em uma modalidade preferencial, a doença pulmonar é a bronquite crônica, enfisema, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Se desejado, os pós secos respiráveis e as partículas secas respiráveis podem ser administrados por via oral.

[0127] Numa outra modalidade preferencial, a doença pulmonar é a asma.

[0128] Em alguns aspectos, a invenção é um método para o tratamento de doenças pulmonares, tais como a bronquite crônica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiper-reatividade das vias aéreas, reação alérgica sazonal, bronquiectasia, fibrose cística e semelhantes, que compreendem a administração ao trato respiratório de uma quantidade eficaz de partículas secas respiráveis ou do pó seco, a um sujeito em necessidade do mesmo, tal como aqui descrito. Em uma modalidade preferencial, a doença pulmonar é a bronquite crônica, enfisema, ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

[0129] Numa outra modalidade preferencial, a doença pulmonar é a asma.

[0130] Em outros aspectos, a invenção é um método para o tratamento, a redução na incidência ou na gravidade, ou a prevenção de exacerbações agudas de uma doença pulmonar crônica, tal como a bronquite crônica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiper-reatividade das vias aéreas, reação alérgica sazonal, bronquiectasia, fibrose cística e semelhantes, que compreendem a administração ao trato respiratório de um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de partículas secas respiráveis ou do pó seco, , tal como aqui descrito. Em uma modalidade preferencial, a doença pulmonar é a bronquite crônica, o enfisema, ou a doença pulmonar obstrutiva crônica.

[0131] Numa outra modalidade preferencial, a doença pulmonar é a asma.

[0132] Em outros aspectos, a invenção é um método para a redução da inflamação, incluindo a administração no trato respiratório de um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de partículas secas ou pós secos respiráveis, como aqui descrito. Assim, as partículas secas e pós secos respiráveis podem ser utilizados para prevenir amplamente ou tratar inflamações agudas e/ou crônicas e, em particular, inflamações que caracterizam um número de doenças e condições pulmonares incluindo, bronquite crônica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, hiper-reatividade das vias aéreas, reação alérgica sazonal, bronquiectasia, fibrose cística (CF), doenças/condições inflamatórias pulmonares do parênquima, e semelhantes. Em uma modalidade preferencial, a doença pulmonar é a bronquite crônica, enfisema, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. As partículas secas e pós secos podem ser administrados para prevenir a inflamação inerente de doenças como a COPD, asma, e CF, e a inflamação aumentada causada por exacerbações agudas das doenças, sendo que ambas desempenham um papel principal na patogênese destas doenças.

[0133] Numa modalidade preferencial, a doença pulmonar é a bronquite crônica, enfisema, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Numa outra modalidade preferencial, a doença pulmonar é a asma.

[0134] Em outros aspectos, a invenção é um método para aliviar os sintomas de uma doença respiratória e/ou uma doença pulmonar crônica, tal como a bronquite crônica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiper- reatividade das vias aéreas, reação alérgica sazonal, bronquiectasia, fibrose cística e semelhantes, incluindo a administração ao trato respiratório de um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de partículas secas ou pós secos respiráveis, como aqui descrito. Em uma modalidade preferencial, a doença pulmonar é a bronquite crônica, enfisema, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Numa outra modalidade preferencial, a doença pulmonar é a asma.

[0135] Em outros aspectos, a invenção é um método para melhorar a função pulmonar de um paciente com uma doença respiratória e/ou uma doença pulmonar crônica, tal como a bronquite crônica, enfisema, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, hiper-reatividade das vias aéreas, reação alérgica sazonal, bronquiectasia, fibrose cística e semelhantes, incluindo a administração ao trato respiratório de um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de partículas secas ou pós secos respiráveis, como aqui descrito. Sem pretender ficar limitado pela teoria, melhorar a função pulmonar de um paciente ao longo de um período de tempo é uma forma de longo prazo para tratar uma doença respiratória e para impedir as exacerbações agudas. Em uma modalidade preferencial, a doença pulmonar é a bronquite crônica, enfisema, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Numa outra modalidade preferencial, a doença pulmonar é a asma.

[0136] As partículas secas respiráveis e pós secos podem ser administrados ao trato respiratório de um sujeito em necessidade do mesmo dos mesmos utilizando qualquer método adequado, tal como técnicas de instilação, e/ou um dispositivo de inalação, tal como um inalador de pó seco (DPI) ou inalador de dose calibrada (MDI). Uma variedade de DPIs estão disponíveis, como, o inalador divulgado na Patente US 4.995.385 e 4.069,819, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, Reino Unido), Rotahalers®, Diskhaler® e Diskus® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Carolina do Norte), FlowCaps® (Hovione, Loures, Portugal), Inhalators® (Boehringer-Ingelheim, Alemanha), Aerolizer® (Novartis, Suíça), RS-01 de alta resistência e de baixa resistência (Plastiape, Itália) e outros conhecidos pelos especialistas na técnica.

[0137] Os seguintes artigos de revistas científicas estão incorporados como referência para a visão completa das seguintes configurações do inalador de pó seco (DPI): 1) DPI de cápsula de dose única, 2) DPI Blister multidose, e 3) DPI de Reservatório multidoseDPI. N. Islam, E. Gladki, “Dry powder inhalers (DPIs)—A review of device reliability and innovation”, International Journal of Pharmaceuticals, 360(2008):1-11. H. Chystyn, “Diskus Review”, International Journal of Clinical Practice, June 2007, 61, 6, 1022-1036. H. Steckel, B. Muller, “In vitro evaluation of dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices”, International Journal of Pharmaceuticals, 154(1997):19-29. Algumas unidades DPI à base de cápsulas representativas são RS-01 (Plastiape, Itália), Turbospin® (PH & T, Itália), Brezhaler® (Novartis, Suíça), Aerolizer (Novartis, Suíça), Podhaler® (Novartis, Suíça), HandiHaler® (Boehringer Ingelheim, Alemanha), AIR® (Civitas, Massachusetts), Dose One® (Dose One, Maine) e Eclipse® (Rhone Poulenc Rorer). Algumas unidades DPIs de dose unitária representativas são Conix® (3M, Minnesota), Cricket® (Mannkind, Califórnia), Dreamboat® (Mannkind, Califórnia), Occoris® (Team Consulting, Cambridge, Reino Unido), Solis® (Sandoz), Trivair® (Trimel Biopharma, Canadá), Twincaps® (Hovione, Loures, Portugal). Algumas unidades de DPIs à base de blister representativas são Diskus® (GlaxoSmithKline (GSK), Reino Unido), Diskhaler® (GSK), Taper Dry® (3M, Minnisota), Gemini® (GSK), Twincer® (Universidade de Groningen, Holanda), Aspirair® (Vectura, Reino Unido), Acu-Breathe® (Respirics, Minnisota, EUA), Exubra® (Novartis, Suíça), Gyrohaler® (Vectura, Reino Unido), Omnihaler® (Vectura, Reino Unido), Microdose® (MicroDose Therapeutix, EUA), Multihaler® (Cipla, Índia) Prohaler® (Aptar), Technohaler® (Vectura, Reino Unido), e Xcelovair® (Mylan, Pensilvânia). Algumas unidades de DPIs à base de reservatórios representativas são Clickhaler® (Vectura), Next DPI® (Chiesi), Easyhaler® (Orion), Novolizer® (Meda), Pulmojet® (sanofi-aventis), Pulvinal® (Chiesi), Skyehaler® (Skyepharma), Duohaler® (Vectura), Taifun® (Akela), Flexhaler® (AstraZeneca, Suécia), Turbuhaler® (AstraZeneca, Suécia), e Twisthaler® (Merck), e outros conhecidos dos especialistas na técnica.

[0138] Geralmente, os dispositivos de inalação (por exemplo, os DPIs) são capazes de fornecer uma quantidade máxima de pó seco ou de partículas secas em uma única inalação, que está relacionada com a capacidade dos blisters, cápsulas (por exemplo, tamanho 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3, e 4, com as respectivas capacidades volumétricas de 1,37ml, 950μl, 770μl, 680μl, 480μl, 360μl, 270μl, e 200μl) ou outros meios que contêm as partículas secas ou pó secos dentro do inalador. Preferencialmente, o blister tem um volume de cerca de 360 microlitros ou menos, cerca de 270 microlitros ou menos ou, mais preferencialmente, cerca de 200 microlitros ou menos, cerca de 150 microlitros ou menos, ou cerca de 100 microlitros ou menos. Preferencialmente, a cápsula é uma cápsula de tamanho 2, ou uma cápsula de tamanho 4. Mais preferencialmente, a cápsula é uma cápsula de tamanho 3. Deste modo, a liberação de uma dose desejada ou a quantidade eficaz pode requerer duas ou mais inalações. Preferencialmente, cada dose que é administrada a um sujeito em necessidade do mesmo contém uma quantidade eficaz de partículas secas ou pós secos respiráveis e é administrada utilizando não mais do que cerca de 4 inalações. Por exemplo, cada dose de partículas secas ou pós secos respiráveis pode ser administrada em uma única inalação ou 2, 3, ou 4 inalações. As partículas secas e pós secos respiráveis são administrados preferencialmente em uma única etapa de inspiração ativa utilizando um DPI passivo. Quando este tipo de dispositivo é utilizado, a energia de inalação do sujeito dispersa as partículas secas respiráveis e suga-as para o trato respiratório.

[0139] As partículas secas ou pós secos respiráveis podem ser preferencialmente liberados por inalação para uma área desejada dentro do trato respiratório, como desejado. É bem conhecido que partículas com um diâmetro aerodinâmico (MMAD) de cerca de 1 mícron a cerca de 3 mícrons, podem ser liberados no pulmão profundo. MMAD maiores, por exemplo, cerca de 3 mícrons a cerca de 5 mícrons podem ser liberados nas vias aéreas centrais e superiores. Portanto, sem querer ser limitado pela teoria, a invenção tem um MMAD de cerca de 1 mícron a cerca de 5 mícrons, e preferencialmente, cerca de 2,5 mícrons a cerca de 4,5 mícrons, que preferencialmente deposita mais da dose terapêutica nas vias aéreas centrais do que nas vias aéreas superiores ou no pulmão profundo.

[0140] Para inaladores de pó seco, a deposição na cavidade oral é dominada por impacto inercial e assim caracterizado pelo número de Stokes de aerossol (DeHaan et al. Journal of Aerosol Science, 35 (3), 309-331, 2003). Para a geometria equivalente do inalador, padrão respiratório e geometria da cavidade oral, o número de Stokes, e assim a deposição na cavidade oral, é essencialmente afetada pelo tamanho aerodinâmico do pó inalado. Assim, os fatores que contribuem para a deposição oral de um pó incluem a distribuição do tamanho das partículas individuais e a dispersibilidade do pó. Se o MMAD das partículas individuais é muito grande, por exemplo, cerca de 5 μm, então, um aumento da percentagem de pó será depositado na cavidade oral. Da mesma forma, se um pó tem fraca dispersibilidade, é uma indicação de que as partículas deixarão o inalador de pó seco e entrarão na cavidade oral como aglomerados. O pó aglomerado irá atuar aerodinamicamente como uma partícula individual tão grande quanto o aglomerado, portanto, mesmo se as partículas individuais são pequenas (por exemplo, MMAD de 5 mícrons ou menos), a distribuição de tamanhos do pó inalado pode ter um MMAD maior que 5 μm, levando a uma deposição otimizada na cavidade oral.

[0141] Portanto, é desejável ter um pó em que as partículas são pequenas, densas, e dispersáveis de forma que os pós depositem consistentemente na região desejada do trato respiratório. Por exemplo, os pós secos respiráveis contendo partículas secas respiráveis têm um MMAD de cerca de 5 mícrons ou menos, entre cerca de 1 mícron e cerca de 5 mícrons, preferencialmente entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 4,5 mícrons; são partículas densas, por exemplo, têm uma alta densidade compactada e/ou a densidade envelope é a desejada, como cerca de 0,45 g/cm3 ou mais, cerca de 0,45 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3, cerca de 0,5 g/cm3 ou mais, cerca de 0,55 g/cm3 ou mais, cerca de 0,55 g/cm3 a cerca de 1,0 g/cm3, ou cerca de 0,6 g/cm3 a cerca de 1,0 g/cm3; e são altamente dispersíveis (por exemplo, 1/4 bar ou, alternativamente, 0,5/4 bar de menos do que cerca de 2,0, e preferencialmente cerca de 1,5 ou menos, ou cerca de 1,4 ou menos). A densidade compactada e/ou densidade envelope e o MMAD estão relacionadas teoricamente ao VMGD por meio da seguinte fórmula:MMAD = VMGD*sqrt (densidade envelope ou densidade compactada). Se é desejado liberar uma massa alta de terapêutico usando um recipiente de dosagem de volume fixo, então, partículas de maior densidade compactada e/ou densidade envelope são desejadas.

[0142] Os pós secos respiráveis contendo partículas secas respiráveis podem também ter uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,4 g/cm3, uma densidade compactada superior a 0,4 g/cm3, ou uma densidade compactada superior a 0,4 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3.

[0143] Os pós secos respiráveis e as partículas secas respiráveis da invenção podem ser empregadas em composições adequadas para a liberação de drogas via sistema respiratório. Por exemplo, tais composições podem incluir misturas de partículas secas respiráveis da invenção e uma ou mais outras partículas secas ou pós, como partículas secas ou pós que contêm um outro agente ativo, ou que consistam de ou consistam essencialmente em um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os pós secos respiráveis podem incluir misturas de partículas secas com lactose, como partículas grandes carreadoras de lactose, que são maiores do que 10 mícrons, 20 mícrons a 500 mícrons, e preferencialmente entre 25 mícrons e 250 mícrons.

[0144] Os pós secos respiráveis e partículas secas respiráveis adequados para utilização nos métodos da invenção podem viajar através das vias respiratórias superiores (isto é, a orofaringe e laringe), as vias aéreas inferiores, que incluem a traqueia seguida por bifurcações nos brônquios e bronquíolos, e através dos bronquíolos terminais que por sua vez se dividem em bronquíolos respiratórios conduzindo-os à zona respiratória final, os alvéolos, ou o pulmão profundo. Numa modalidade da invenção, a maior parte da massa de pós secos ou partículas respiráveis depositam-se no pulmão profundo. Numa outra modalidade da invenção, a liberação é principalmente nas vias aéreas centrais. Em outra modalidade, a liberação é para as vias respiratórias superiores. Numa modalidade preferencial, a maior parte da massa dos pós ou partículas secas respiráveis depositam-se nas vias aéreas condutoras.

[0145] Intervalos apropriados entre as doses que proporcionam o efeito terapêutico desejado podem ser determinados com base na gravidade da condição, bem-estar geral do sujeito e da tolerância do sujeito a partículas secas e pós secos respiráveis e outras considerações. Baseado nestas e outras considerações, um médico pode determinar intervalos apropriados entre as doses. Geralmente, as partículas secas respiráveis e os pós secos respiráveis são administradas uma vez, duas ou três vezes por dia, conforme necessário.

[0146] Se desejado ou indicado, as partículas secas respiráveis e os pós secos respiráveis aqui descritos podem ser administrados com um ou mais outros agentes terapêuticos. Os outros agentes terapêuticos podem ser administrados por qualquer via adequada, como oralmente, parenteralmente (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, ou injeção subcutânea), topicamente, por inalação (por exemplo, intrabronquial, inalação intranasal ou oral, gotas intranasais), retalmente, vaginalmente e semelhantes. As partículas secas respiráveis e pós secos podem ser administrados antes, substancialmente simultaneamente com, ou subsequente à administração do outro agente terapêutico. Preferencialmente, as partículas secas respiráveis e pós secos e o outro agente terapêutico são administrados de modo a proporcionar sobreposição substancial das suas atividades farmacológicas.

EXEMPLIFICAÇÃO

[0147] Os materiais utilizados nos Exemplos a seguir e as suas fontes estão listados abaixo. O cloreto de sódio, e a L-leucina foram obtidos da Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), ou Merck (Darmstadt, Alemanha). O brometo de tiotrópio foi obtido da RIA Internacional (East Hanover, NJ). A água Ultrapura (Tipo II ASTM) foi obtida de um sistema de purificação de água (Millipore Corp., Billerica, MA), ou equivalente.

Métodos:

[0148] Diâmetro ou Volume Geométrico. Diâmetro médio de volume (x50 ou DV50), que também pode ser referido como o diâmetro geométrico médio de volume (VMGD), foi determinado usando uma técnica de difração a laser. O equipamento consistiu em um difratômetro HELOS e um dispersor de pó seco RODOS (Sympatec, Inc., Princeton, NJ). O dispersor RODOS aplica uma força de cisalhamento a uma amostra de partículas, controlado pelo regulador de pressão (tipicamente fixado em 1,0 bar, com pressão máxima do anel orifício) do ar seco comprimido entrando. Os ajustes de pressão podem ser variados para variar a quantidade de energia usada para dispersar o pó. Por exemplo, a energia de dispersão pode ser modulada alterando o regulador de pressão de 0,2 bar para 4,0 bar. A amostra do pó é dispensada a partir de uma micro-espátula dentro do funil RODOS. As partículas dispersas viajam através de um feixe de laser, onde o padrão de luz difratada resultante produzido é coletado, tipicamente usando uma lente R1, por uma série de detectores. O conjunto do padrão de difração é então traduzido em uma distribuição de tamanho de partículas baseada em volume utilizando o modelo de difração Fraunhofer, baseando-se em que as partículas menores difratam luz em ângulos maiores. Usando este método, o desvio padrão geométrico (GSD) para o diâmetro do volume também foi determinado.

[0149] O diâmetro médio de volume também pode ser medido utilizando um método em que o pó é emitido a partir de um dispositivo de inalação de pó seco. O equipamento consistiu em um sistema de difração a laser de tamanho de partícula Spraytec (Malvern, Worcestershire, Reino Unido), “Spraytec”. As formulações em pó foram colocadas manualmente em cápsulas de tamanho 3 de HPMC (Capsugel V-Caps) com o peso do conteúdo medido gravimetricamente usando uma balança analítica (Mettler Tolerdo XS205). Um inalador de pó seco passivo à base de cápsula (RS01 Modelo 7, alta resistência, Plastiape S.p.A.) foi utilizado tinha uma resistência específica de 0,036 kPa^LPM-1. Vazão e volume inalado foram definidos usando uma válvula solenoide controlada por tempo, com válvula de controle de fluxo (TPK2000, Copley Scientific). As cápsulas foram colocadas no inalador de pó seco, perfuradas e o inalador selado dentro de um cilindro. O cilindro foi ligado a uma fonte de ar de pressão positiva com um fluxo de ar constante através do sistema medido com um medidor de fluxo de massa e a sua duração controlada com uma válvula solenoide controlada por tempo. A saída do inalador de pó seco foi exposta à pressão ambiente e o jato de aerossol resultante passou através do dimensionador de partículas por difração a laser (Spraytec) na sua configuração de bancada aberta, antes de ser capturada por um extrator a vácuo. A taxa de fluxo de ar constante através do sistema foi iniciada usando a válvula solenoide e a distribuição do tamanho das partículas foi medida por meio do Spraytec a 1 kHz para a duração de uma única manobra de inalação, com um mínimo de 2 segundos. Parâmetros de distribuição de tamanho de partícula calculados incluíam o diâmetro médio do volume (Dv50) e o desvio padrão geométrico (GSD) e a fração de partículas finas (FPF) de partículas inferiores a 5 micrômetros de diâmetro. Ao completar-se a duração de inalação, o inalador de pó seco foi aberto, a cápsula removida e repesada para calcular a massa de pó que tinha sido emitida a partir da cápsula durante a duração de inalação (massa de pó emitida da cápsula ou CEPM).

[0150] Fração de partícula fina. As propriedades aerodinâmicas dos pós dispersos a partir de um dispositivo de inalação foram avaliadas com um Impactador em Cascata de Andersen Mk-II 1 ACFM (Copley Científico Limited, Nottingham, Reino Unido) (ACI) ou um Impactador de nova geração (Copley Scientific Limited, Nottingham, Reino Unido) (NGI). O instrumento ACI foi executado em condições ambientais controladas de 18 a 25°C e umidade relativa (RH) entre 25 e 35%. O instrumento consiste em oito fases que separam as partículas do aerossol baseado no impacto inercial. Em cada fase, o fluxo de aerossol passa através de um conjunto de bocais e impacta em um prato de impactação correspondente. As partículas que tiverem inércia suficientemente pequena continuarão com a corrente de aerossol para a fase seguinte, enquanto as partículas restantes impactarão sobre a placa. Em cada fase sucessiva, o aerossol passa através dos bocais a uma velocidade mais elevada e partículas aerodinamicamente menores serão coletadas na placa. Após a passagem do aerossol pela fase final, um filtro coleta as menores partículas que restaram, no chamado “filtro coletor final”. Análises gravimétricas e/ou químicas podem então, ser realizadas para determinar a distribuição do tamanho de partícula. Um impactador em cascata de pilha curta, também referido como um impactador em cascata colapsada, também é utilizado para permitir a redução do tempo de trabalho para avaliar os dois cutoff de tamanhos de partículas aerodinâmicas. Com este impactador em cascata colapsada, as fases são eliminadas, exceto aquelas necessárias para estabelecer frações de partículas finas e grossas.

[0151] As técnicas de impactação utilizadas permitem a coleta de duas ou oito frações de pó separadas. As cápsulas (HPMC, Tamanho 3; Capsugel Vcaps, Peapack, NJ) foram preenchidas manualmente com pó a um peso específico e colocadas num dispositivo de inalação de pó seco (DPI) portátil, ativado pela respiração, o RS01 DPI de elevada resistência (Plastiape, Osnago, Itália). A cápsula foi perfurada e o pó foi sugado através do impactador em cascata operado a uma vazão de 60,0 L/min durante 2,0s. Nesta vazão, os diâmetros de cutoffs calibrados para as oito fases são 8,6, 6,5, 4,4, 3,3, 2,0, 1,1, 0,5 e 0,3 mícrons e para as duas fases utilizadas com o impactador em cascata de pilha curta, baseado no impactador de Cascata de Andersen, os diâmetros de cutoff são 5,6 mícrons e 3,4 mícrons. As frações foram coletadas colocando os filtros no aparelho e determinando a quantidade de pó que impacta sobre eles por medições gravimétricas ou medições químicas em um HPLC. A fração de partícula fina da dose total do pó (FPFTD) inferior ou igual a um diâmetro aerodinâmico de corte eficaz foi calculada dividindo-se a massa de pó recuperada a partir das fases desejadas do impactador, pela massa total de partículas na cápsula. São apresentados resultados para as oito fases normais do impactador em cascata de pilha como a fração de partícula fina de menos do que 4,4 mícron (FPFTD <4,4 mícrons) e a fração de partículas finas de menos de 2,0 mícrons (FPFTD <2,0 mícrons), e o impactador em cascata de pilha curta de duas fases como a fração de partículas finas de menos de 5,6 mícrons (FPFTD <5,6 mícrons) e a fração de partículas finas de menos de 3,4 mícrons (FPFTD <3,4 mícrons). A fração de partícula fina pode, alternativamente, ser calculada em relação à dose emitida ou recuperada de pó dividindo-se a massa de pó recuperada a partir das fases desejadas do impactador pela massa total de pó recuperada no impactador.

[0152] Do mesmo modo, para as medições FPF, utilizando o NGI, o instrumento NGI foi executado em condições ambientais controladas de 18 a 25°C e umidade relativa (RH) entre 25 e 35%. O instrumento consiste em sete fases que separam as partículas do aerossol baseado no impacto inercial e pode ser operado com uma variedade de vazões de ar. A cada fase, a corrente de aerossol passa através de um conjunto de bocais e colide com uma superfície de impactação correspondente. As partículas tendo inércia suficientemente pequena continuarão com a corrente de aerossol para a próxima fase, enquanto partículas restantes impactarão sobre a superfície. Em cada fase sucessiva, o aerossol passa através dos bocais a uma velocidade mais elevada e partículas aerodinamicamente menores são coletadas na placa. Após o aerossol passar através da fase final, um coletor de micro-orifício coleta as partículas menores que restam. Análises químicas podem então ser executadas para determinar a distribuição do tamanho de partícula. As cápsulas (HPMC, Tamanho 3; Capsugel Vcaps, Peapack, NJ) foram preenchidas manualmente com pó com um peso específico e colocadas num dispositivo de inalação de pó seco (DPI) portátil, ativado pela respiração, RS01 DPI de elevada resistência (Plastiape, Osnago, Itália). A cápsula foi perfurada e o pó foi aspirado através do impactador em cascata operado a uma vazão específica de 2,0 litros de ar inalado. Na vazão especificada, foram calculados os diâmetros de cutoff para as fases. As frações foram coletadas colocando-se filtros umedecidos no aparelho e determinando a quantidade de pó que colide sobre eles por meio de medições químicas em um HPLC. A fração de partícula fina da dose total de pó (FPFTD) inferior ou igual a um diâmetro aerodinâmico de cutoff eficaz foi calculado dividindo-se a massa de pó recuperado a partir das fases desejadas do impactador pela massa total de partículas na cápsula. Foram reportados resultados para o NGI como a fração de partículas finas de menos de 5,0 mícrons (FPFTD <5,0 mícrons)

[0153] Diâmetro aerodinâmico. O diâmetro aerodinâmico médio da massa (MMAD) foi determinado utilizando a informação obtida pelo impactador em cascata de Andersen (ACI). A massa acumulada abaixo do diâmetro de cutoff é calculada para cada fase e normalizada pela dose recuperada de pó. O MMAD do pó é então calculado por interpolação linear dos diâmetros do cutoff da fase que encerrem o 50° percentil. Um método alternativo de medir o MMAD é com o Impactador Farmacêutico de Nova Geração (NGI). Como o ACI, o MMAD é calculado com a massa acumulada abaixo do diâmetro de cutoff é calculado para cada fase e normalizado pela dose recuperada de pó. O MMAD do pó é então calculado por interpolação linear dos diâmetros do cutoff da fase que encerrem o 50° percentil.

[0154] Dose de partícula fina. A dose de partícula fina FPD(FPD) é determinada utilizando a informação obtida pelo ACI. Alternativamente, a FPD é determinada utilizando as informações obtidas pelo NGI. A dose de partícula fina indica a massa de um ou mais agentes terapêuticos em uma faixa específica de tamanho e pode ser utilizada para prever a massa que atingirá uma certa região do trato respiratório. A dose de partículas finas pode ser medida gravimetricamente ou quimicamente. Se medida gravimetricamente, uma vez que se assume que as partículas secas são homogêneas, a massa de pó em cada fase e filtro de coleta pode ser multiplicada pela fração de agente terapêutico na formulação, para determinar a massa deste terapêutico. Se medida quimicamente, o pó de cada fase ou filtro é coletado, separado, e analisado, por exemplo, num HPLC para determinar a quantidade do agente terapêutico. A massa acumulada depositada sobre o filtro de coleta final, e fases 6, 5, 4, 3, e 2 para uma única dose de pó, contida em uma ou mais cápsulas, acionada no ACI é igual para a dose de partículas finas inferiores a 4,4 mícrons (FPD <4,4 mícrons). A massa acumulada depositada sobre o filtro de coleta final, e fases 6, 5 e 4, para uma única dose de pó, contida em uma ou mais cápsulas, acionada no ACI é igual para a dose de partícula fina inferior a 2,0 mícrons (FPD <2,0 mícrons). O quociente destes dois valores é expresso como FPD <2,0 μm/FPD <4,4 μm. Quanto maior for a proporção, maior a percentagem de terapêuticos que entram nos pulmões, que são esperados que penetrem nas regiões alveolares dos pulmões. Quanto mais baixa for a proporção, mais baixa a percentagem de terapêuticos que entram nos pulmões, que são esperados que penetrem nas regiões alveolares dos pulmões. Para algumas terapias que têm como alvo as vias respiratórias centrais ou condutoras, são desejáveis proporções inferiores como menos do que 40%, menos de 30%, ou menos de 20%. Para outras terapias que visem o pulmão profundo, são desejáveis proporções maiores como 40% ou mais, 50% ou mais, ou 60% ou mais. De modo semelhante, para medições de FPD utilizando o NGI, o instrumento NGI foi executado como descrito na descrição da fração de partículas finas na seção de Exemplificação. A massa acumulada depositada sobre cada uma das fases na vazão especificada é calculada e a massa acumulada correspondente um diâmetro de partícula de 5,0 micrômetros é interpolada. Esta massa acumulada para uma única dose do pó, contida em uma ou mais cápsulas, impulsionada no NGI é igual à dose de partículas finas inferiores a 5,0 mícrons (FPD<5,0 mícrons).

[0155] Diâmetro Geométrico ou Volume Emitido. O diâmetro médio do volume (Dv50) do pó depois de ser emitido a partir de um inalador de pó seco, que também pode ser referido como o volume do diâmetro geométrico médio (VMGD), foi determinado usando uma técnica de difração a laser através do difratômetro Spraytec (Malvern, Inc.). O Pó foi introduzido em cápsulas de tamanho 3 (V-Caps, Capsugel) e colocado num inalador de pó seco à base de cápsula (RS01 Modelo 7 alta resistência, Plastiape, Itália), ou DPI, e o DPI selado dentro de um cilindro. O cilindro foi conectado a uma fonte de ar de pressão positiva com um fluxo de ar constante através do sistema medido com um medidor de fluxo de massa e a sua duração controlada com uma válvula solenoide controlada por tempo. A saída do inalador de pó seco foi exposta à pressão ambiente e o jato de aerossol resultante passou através do laser do dimensionador de partículas por difração (Spraytec) na sua configuração de bancada aberta, antes de ser capturado por um extrator a vácuo. A vazão de ar constante através do sistema foi iniciada usando a válvula de solenoide. Uma vazão de ar constante foi sugada através do DPI tipicamente a 60L/min por uma duração definida, tipicamente de 2 segundos. Alternativamente, a vazão de ar sugado através do DPI foi, por vezes, executada a 15L/min, 20L/min, ou 30L/min. A distribuição geométrica do tamanho das partículas resultante do aerossol foi calculada a partir do software com base no padrão de dispersão medido nos fotodetectores com amostras tipicamente tomadas em 1000Hz pela duração da inalação. O Dv50, GSD, FPF <5,0μm medidos foram então calculados para a média sobre a duração da inalação.

[0156] A Dose Emitida (ED) se refere à massa do agente terapêutico que sai de um dispositivo inalador adequado após um evento de disparo ou de dispersão. A ED é determinada utilizando um método baseado na USP Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13a Revisão, 222-225, 2007. O conteúdo das cápsulas é dispersado utilizando o inalador RS01 HR a uma queda de pressão de 4kPa e uma vazão típica de 60 LPM e o pó emitido é coletado num filtro num aparelho de amostragem de suporte de filtro. O aparelho de amostragem é lavado com um solvente adequado, como água e analisado utilizando um método de HPLC. Para as análises gravimétricas um aparelho de amostragem de suporte de filtro de comprimento mais curto é usado para reduzir a deposição no aparelho e o filtro é pesado antes e depois para determinar a massa de pó liberada a partir do DPI para o filtro. A dose emitida dos agentes terapêuticos é então calculada baseada no conteúdo dos terapêuticos do pó liberado. A dose emitida pode ser reportada como a massa de agente terapêutico liberado a partir do DPI ou como uma percentagem da dose enchida.

[0157] Massa de pó emitida em cápsula. Uma medida das propriedades de emissão dos pós foi determinada utilizando a informação obtida a partir de testes no Impactador em cascata de Andersen ou diâmetro geométrico emitido pelo Spraytec. O peso da cápsula cheia foi registrado no início da corrida e o peso final da cápsula foi registrado após a conclusão da corrida. A diferença de peso representou a quantidade de pó emitida a partir da cápsula (CEPM ou massa de pó emitida em cápsula). O CEPM foi reportado como uma massa de pó ou como uma percentagem, dividindo a quantidade de pó emitida a partir da cápsula pela massa da partícula inicial total na cápsula. Embora o CEPM padrão tenha sido medido a 60L/min, foi também medido a 15L/min, de 20L/min, ou 30L/min.

[0158] Densidade compactada. A densidade compactada foi medida usando um método modificado exigindo menores quantidades de pó, seguindo o USP <616> com a substituição de um tubo de microcentrífuga de 1,5cc (Eppendorf AG, Hamburgo, Alemanha) ou uma seção de 0,3cc de uma micropipeta sorológica de poliestireno descartável (Grenier Bio-One, Monroe, NC) com tampas de polietileno (Kimble Chase, Vineland, NJ) para tampar ambas as extremidades e manter o pó. Instrumentos para medir a densidade compactada, conhecidos dos especialistas na técnica, incluem, entre outros, Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, Cary, NC) ou um SOTAX Tap Density Tester modelo TD2 (Horsham, PA). A densidade compactada é uma medida padrão aproximada da densidade de massa do envelope. A densidade de massa do envelope de uma partícula isotrópica é definida como a massa da partícula dividida pelo volume envelope esférico mínimo dentro do qual pode ser encerrada.

[0159] Densidade aparente. A densidade aparente foi estimada antes do procedimento de medição de densidade compactada, dividindo o peso do pó pelo volume do pó, como se estima usando equipamento de medição volumétrica.

[0160] Análise Termogravimétrica. A análise termogravimétrica (TGA) foi realizada utilizando um Analisador termogravimétrico Q500 (TA Instruments, New Castle, DE). As amostras foram colocadas num recipiente aberto de alumínio DSC, com o peso da tara previamente registrado pelo instrumento. O seguinte método foi empregado: Rampa de 10,00°C/min a partir de temperatura ambiente (~ 35°C) a 200°C. A perda de peso foi reportada como uma função de temperatura de até 150°C. TGA permite o cálculo do teor de água do pó seco.

[0161] Conteúdo de tiotrópio utilizando HPLC. O Conteúdo de tiotrópio foi medido utilizando um sistema de cromatografia líquida de alta performance (HPLC), com um detector de ultravioleta (UV). O método de HPLC foi realizado utilizando um sistema de HPLC com detecção por UV (HPLC-UV; Waters, Milford, MA) com uma coluna Waters Xterra MS C18 (5μm, 3x100mm; Waters, Milford, MA) para identificar e quantificar tiotrópio numa faixa de 0,03 μg/mL a 1,27 μg/mL. O sistema de HPLC-UV foi configurado com 100 μL de volume de injeção, 40°C de temperatura da coluna, 240 nm de comprimento de onda de detecção, e eluição isocrática com uma fase móvel de ácido trifluoroacético a 0,1% (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) e acetonitrila (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) (85: 15) para determinar o conteúdo de tiotrópio em um tempo de corrida de 10 minutos. Os resultados são reportados como teor de tiotrópio quanto e teor de brometo de tiotrópio.

[0162] Preparação de matéria-prima líquida para Secagem por pulverização. Secagem por pulverização de partículas requer que os ingredientes de interesse sejam solubilizados em solução ou suspensos em uma suspensão uniforme e estável. Cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio são suficientemente solúveis em água para se preparar soluções adequadas para secagem por pulverização. Alternativamente, etanol ou outro solvente orgânico pode ser utilizado.

[0163] Secagem por pulverização usando secador por pulverização Niro. Os pós secos foram produzidos por secagem por pulverização utilizando um secador por pulverização Niro Mobile Minor (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD) com coleta de pó a partir de um ciclone, um filtro de produto ou ambos. A atomização da alimentação líquida foi realizada utilizando um bocal co-corrente de dois fluidos a partir do Niro (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD) ou um Sistema Spraying (Carol Stream, IL) de bocal de dois fluidos com tampa de gás 67147 e tampa de fluido 2850SS, embora outras configurações de bocais de dois fluidos sejam também possíveis. Em algumas modalidades, o bocal de dois fluidos pode estar numa configuração de mistura interna ou uma configuração de mistura externa. Outras técnicas de atomização incluem atomização rotativa ou um bocal de pressão. A alimentação de líquido foi inserida utilizando bombas de engrenagem (Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL) diretamente dentro do bocal de dois fluidos ou num misturador estático (Charles Ross & Son Company, Hauppauge, NY) imediatamente antes da introdução no bocal de dois fluidos. Uma técnica de alimentação de líquido adicional inclui a alimentação a partir de um recipiente pressurizado. Nitrogênio ou ar podem ser usados como gás de secagem, desde que a umidade do ar seja pelo menos parcialmente removida antes da sua utilização. Nitrogênio ou ar pressurizado podem ser utilizados como alimentação de gás de atomização para o bocal de dois fluidos. A temperatura de entrada de gás do processo pode variar de 70°C a 300°C e a temperatura de saída de 30°C a 120°C com uma taxa de matéria-prima líquida de 10 mL/min a 100 mL/min. O fornecimento de gás do atomizador de dois fluidos pode variar dependendo da seleção do bocal e para o bocal cocorrente de dois fluídos Niro pode variar entre 5 kg/h a 50 kg/h ou para os Sistemas Spraying de bocal de dois fluidos com tampa de gás 67147 e tampa de fluido 2850SS podem variar de 30 g/min a 150 g/min. A taxa de gás de atomização pode ser ajustada para atingir uma determinada proporção em massa de gás para líquido, o que afeta diretamente o tamanho da gotícula criada. A pressão no interior do tambor de secagem pode variar de +3 “WC para -6 “WC. Os pós secos pulverizados podem ser coletados num recipiente na saída do ciclone, num cartucho ou filtro de manga, ou a partir de ambos um ciclone ou cartucho ou filtro de mangas.

[0164] O gás do processo como utilizado nestas descrições se refere ao gás de secagem. Os bocais dos Sistemas de Pulverização de dois fluidos foram uma série de bocais de 1/4J.

[0165] Secagem por pulverização usando Secador por pulverização Büchi. Os pós secos foram preparados por secagem por pulverização num Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suíça), com coleta de pó a partir de um ciclone padrão ou de alta performance. O sistema foi executado com ar ou nitrogênio como com gás de secagem e atomização no modo de ciclo aberto (passagem única). Quando executado usando o ar, o sistema usou o desumidificador Büchi B-296 para garantir temperatura estável e umidade do ar usado para secagem por pulverização. Além disso, quando a umidade relativa no ambiente excedeu 30% RH, um desumidificador LG externo (modelo 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ) ficou rodando constantemente. Quando rodado usando nitrogênio, foi utilizada uma fonte pressurizada de nitrogênio. Além disso, o aspirador do sistema foi ajustado para manter a pressão do sistema a colunas de água -2,0. A atomização do líquido alimentado utilizou um bocal de dois fluidos Büchi com um diâmetro de 1,5 mm ou um atomizador Schlick 970-0 com um líquido de inserção de 0,5 mm (Düsen-Schlick GmbH, Coburg, Alemanha). Temperatura de entrada do gás do processo pode variar de 100°C a 220°C e temperatura de saída de 30°C a 120°C com uma vazão de matéria-prima líquida de 3mL/min a 10mL/min. O gás de atomização de dois fluidos variou de 25mm a 45mm (300LPH a 530LPH) para o bocal de dois fluidos Büchi e para o atomizador Schlick uma pressão de ar de atomização para cima de 0,3 bar. A taxa do aspirador variou de 50% a 100%.

[0166] Secagem por pulverização Usando ProCepT Formatrix. Os pós secos foram preparados por secagem por pulverização em um secador por pulverização ProCepT Formatrix R&D (ProCepT nv, Zelzate, Bélgica). O sistema foi executado na configuração de circuito aberto usando o ar ambiente num local de fabricação controlado para <60% RH. A vazão do gás de secagem pode variar de 0,2 a 0,5 m3/min. O bocal bi-fluido foi equipado para a atomização com ponteiras de líquidos de 0,15-1,2 mm. A pressão do gás de atomização pode variar de cerca de 0,5 bar a 6 bar. O sistema foi equipado com o ciclone pequeno ou médio. A temperatura de entrada do secador por pulverização pode variar de cerca de 100°C a 190°C, com uma temperatura de saída de cerca de 40°C a cerca de 95°C. A vazão da matéria-prima líquida pode variar de cerca de 0,1 a 15mL/min. Os parâmetros do processo foram controlados através da interface homem-máquina ProCepT (HMI) e todos os parâmetros foram registrados eletronicamente.

[0167] Medições clínicas. As medições clínicas reportadas abaixo incluem a concentração máxima de tiotrópio na corrente sanguínea (Cmax), a área sob a curva para tiotrópio na corrente sanguínea (AUC), o volume expiratório forçado em um segundo de um paciente (FEV1). Cmax é a concentração máxima de um agente terapêutico, como tiotrópio, na corrente sanguínea. Ela fornece informações farmacocinéticas (PK). É medida em picogramas por mililitro (pg/mL). AUC indica a exposição sistêmica total de um indivíduo a um agente terapêutico, como o tiotrópio, durante o período de tempo indicado. Aqui, AUC foi medida durante os seguintes períodos de tempo, 0-2 horas, 0-6 horas e 0-24 horas. AUC é medida em picogramas-horas por mililitro (pg*h/mL). FEV1 é o volume expiratório forçado em um segundo de uma pessoa, e pode ser utilizado para determinar o efeito da administração de um agente terapêutico, como o tiotrópio, a um paciente. Ele fornece informações farmacodinâmicas (PD). FEV1 é medido em litros (L).

Exemplo 1. Tiotrópio e formulações de pó seco conteúdo sal. A. Preparação do pó.

[0168] As soluções de matéria-prima foram preparadas e usadas para a fabricação dos pós secos constituídos por partículas puras, secas contendo o brometo de tiotrópio, cloreto de sódio e leucina. Os pós foram preparados em triplicata. A Tabela 2 lista os componentes das formulações de matéria-prima utilizada nas preparações dos pós secos constituídos por partículas secas. As percentagens de peso são apresentadas em uma base seca. Tabela 2. Composições de matérias primas

[0169] As soluções de matérias-primas que foram utilizadas para partículas secas por pulverização foram preparadas como a seguir. Para Formulação I, a matéria-prima líquida foi misturada ao lote, a concentração total de sólidos foi de 30g/L, a quantidade de brometo de tiotrópio na solução foi de 0,012g/L, a quantidade de cloreto de sódio na solução foi de 23,990g/L, a quantidade de leucina na solução foi de 5,998g/L, e a matéria- prima aquosa final estava clara. Para a formulação V, a matéria- prima líquida do lote foi misturada, a concentração total de sólidos foi de 30g/L, a quantidade de brometo de tiotrópio na solução foi de 0,066g/L, a quantidade de cloreto de sódio na solução foi de 23,947g/L, a quantidade de leucina na solução foi de 5,989g/L, e a matéria-prima final estava clara. Volumes de matéria-prima variaram de 0,720 a 1,800L, que suportou campanhas de fabricação de 2 a 5 horas.

[0170] Os pós secos de Formulações I e V foram fabricados a partir destas matérias-primas obtidas por secagem por pulverização no Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suíça), com a coleta do pó em ciclone. O sistema foi executado no módulo de ciclo aberto (passagem única), utilizando nitrogênio como gás secador e de atomização. A atomização da alimentação de líquido utilizou um atomizador Schlick 970-0 com 0,5mm de líquido inserido. O aspirador do sistema foi ajustado para manter a pressão do sistema em coluna de água -2,0’’.

[0171] As seguintes condições de secagem por pulverização foram seguidas para a fabricação dos pós secos. Para as formulações I e V, a concentração de sólidos de matéria-prima líquida foi de 30g/L, a temperatura de entrada de gás no processo foi de 178°C a 182°C, a temperatura de saída do gás no processo foi de 77°C, a vazão do gás de secagem foi de 18,0kg/h, a vazão do gás de atomização foi de 1,824kg/h, a pressão de retorno do gás de atomização na entrada de atomizador foi de 34 psig a 37 psig e a vazão da matéria-prima líquida foi de 6,0mL/min. As formulações de pó seco resultantes são reportadas na Tabela 3. Tabela 3. Composições de pó seco, em base seca

B. Caracterização do pó.

[0172] As características de tamanho e densidade são encontradas na Tabela 4. O VMGD das Formulações I e V utilizando o RODOS a uma energia de dispersão de 1 bar foram ambos de 2,30 micrômetros, com um desvio padrão de 0,04 e 0,03, respectivamente, indicando que o processo foi reproduzível com as produções em triplicata da secagem por pulverização. O alcance a 1 bar de 1,45 e 1,47 para Formulações I e V, respectivamente, indica uma distribuição relativamente estreita de tamanho. A relação da dispersibilidade 1 bar/4 bar de 1,21 e 1,22 para Formulações I e V, respectivamente, e a relação da dispersibilidade de 0,5 bar/4 bar de 1,29 para ambas as formulações indica que são relativamente independentes da energia de dispersão, uma característica desejável que permite que a dose terapêutica relativamente semelhante seja administrada a uma população variada de pacientes.

[0173] O tamanho geométrico da partícula e a massa de pó emitido pela cápsula (CEPM) medidos e/ou calculados em vazões de paciente simuladas de 60 litros por minuto (LPM) e 20 LPM foram avaliados para as duas formulações e reportados na Tabela 4. As formulações I e V tinham um CEPM de 100% a 60 LPM e 97% a 20 LPM. A Formulação I tinha um Dv50 de 2,43mícrons a 60 LPM e 2,63mícrons a 20 LPM, e a Formulação V tinha um Dv50 de 2,39mícrons a 60 LPM e 2,62mícrons a 20 LPM. A pequena alteração em CEPM e tamanho geométrico de 60 LPM para 20 LPM indica que as formulações de pó seco são relativamente independentes da vazão inspiratória do paciente, indicando que pacientes respirando em diferentes vazões podem receber uma dose terapêutica relativamente semelhante.

[0174] O tamanho aerodinâmico das partículas, as frações de partículas finas e as doses de partículas finas medidas e/ou calculadas com um Impactador de Cascata Anderson de duas fases e/ou de oito fases (ACI -2 e ACI -8), são reportados na Tabela 4. A fração de partícula fina da dose total menor do que 2,0, 3,4, 4,4, e 5,6 mícrons, para Formulação I foram de 14%, 44%, 56,7%, e 72%, respectivamente, e para a Formulação V foram de 14%, 45%, 58,8%, e 73%, respectivamente. Deve ser notado que o ACI-2 foi executado com apenas uma cápsula contendo cerca de 10 mg de pó seco, enquanto o ACI-8 foi executado com 2 cápsulas, num total de 20 mg de pó seco. A dose de partícula fina menor do que a 4,4 micrômetros (FPD < 4,4) para a Formulação I e V foram de 3,77 microgramas de tiotrópio e 21,65 microgramas de tiotrópio liberados a partir de duas cápsulas de 10 mg de pó cada uma ou 1,89 microgramas e 10,82 microgramas por cápsula respectivamente.

[0175] A dosagem de partícula fina para a Formulação I e V indicam ambas uma alta percentagem da dose nominal que é preenchida na cápsula que atinge as fases do impactador (57% e 59%) e por isso, seria previsto que fosse liberado para os pulmões. Isto reflete uma melhoria significativa na eficácia das formulações da invenção sobre o produto comercialmente disponível SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) de pó seco à base de mistura de lactose. O produto SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) tem uma dose nominal de 18 microgramas de tiotrópio inserida em cada dose da cápsula, mas libera uma dose de partícula fina (FPD <4,4) entre 2,5 e 3,7 microgramas de cada cápsula cheia, como calculado por Shur et al., AAPS Journal, 2012 e Chodosh et al., Journal of Aerosol Medicine 2001.

[0176] O MMAD da Formulação I e V foram 3,20mícrons e 3,17 mícrons, respectivamente, indicando a deposição nas vias respiratórias centrais e condutoras. A relação “FPD <2,0 mícron/FPD <4.4 mícron” para a Formulação I e V foram de 25% e 24%, respectivamente, indicando que 75% e 76%, respectivamente, da FPD menor do que 4,4 mícrons têm uma FPD de 2,0 mícrons ou maior, outra indicação de que a maioria do pó seco deve ser depositada nas vias respiratórias centrais e condutoras.

[0177] Propriedades relacionadas com as densidades aparente e compactada das formulações estão reportadas na Tabela 4. A densidade aparente de ambas as formulações foi de 0,26g/cm3 e a densidade compactada da Formulação I foi de 0,68g/cm3 e da Formulação V foi de 0,69g/cm3. Para as Formulações I e V, as proporções de Hausner foram 2,58 e 2,70, respectivamente, e o índice de Carr foi de 61,22 e 62,57, respectivamente.

[0178] O conteúdo de água das Formulações I e V foram medidos com TGA e estão reportados na Tabela 4. Eles são 0,07% e 0,08%, respectivamente.

[0179] Os conteúdos de brometo de tiotrópio das Formulações I e V foram medidos por HPLC-UV e estão reportados na Tabela 4. Eles são 0,040% e 0,221%, respectivamente. Tabela 4. Características de Tamanho e densidade das Formulações I e V

Exemplo 2. Formulação V reduz a resistência específica das vias aéreas após desafio de metacolina em camundongos saudáveis.

[0180] A fim de determinar a eficácia do brometo de tiotrópio presente na Formulação V, testes de função pulmonar foram realizados em camundongos saudáveis uma hora após o tratamento com a Formulação V. Os tratamentos foram feitos numa câmara de exposição de corpo inteiro utilizando um sistema de inalador de pó seco com base em cápsula. A dose foi variada, alterando o número de cápsulas usadas para cada exposição, neste caso, 2 ou 3 cápsulas de 90mg para uma dose estimada esperada de 4,4μg ou 6,6μg de brometo de tiotrópio, respectivamente. Um teste de função pulmonar foi realizado pela medição da resistência específica das vias aéreas (sRaw) em camundongos através de pletismografia de câmara dupla. As medidas de sRaw de base foram tomadas durante 5 minutos, seguido por 5 minutos de medição após a nebulização de 0mg/ml e 100mg/ml de cloreto de metacolina (MCh) dissolvido em 0,9% de cloreto de sódio na câmara principal.

[0181] Os resultados estão apresentados na Tabela 5. O tratamento com ambos 4,4μg e 6,6μg de brometo de tiotrópio resultou numa redução de mais que 40% no sRaw em comparação com os camundongos não tratados, p=0,035 e p=0,032, respectivamente, após o desafio com 100mg/ml MCh. Não houve mudanças significativas no sRaw na linha de base ou após o desafio com 0mg/ml MCh. Sabe-se a partir da literatura, por exemplo, “Effect of tiotripium bromide on airway inflammation and remodeling in a mouse model of asthma”, Clinical and Experimental Allergy (40: 1266-1275), que brometo de tiotrópio resulta em função pulmonar melhorada durante o desafio com MCh por antagonizar o receptor muscarínico M3, o mesmo receptor que reconhece MCh, conduzindo finalmente à broncoconstrição. Além disso, demonstrou-se que o brometo de tiotrópio melhorou a função pulmonar, o que resulta em valores mais baixos de sRaw, para animais e seres humanos desafiados com MCh inalada em 0,9% de cloreto de sódio. Os resultados reportados na Tabela 5, valores de sRaw especificamente inalterados na linha de base e com 0mg/ml em conjunto com uma redução significativa da sRaw depois do desafio com 100mg/mL de MCh. A Formulação V reduziu o sRaw após o desafio de MCh em camundongos saudáveis. Tabela 5. De safio de MCh após tratamento com Formulação V em camundongos saudáveis. Os dados são representados como Média ± SD; *p<0,05 Exemplo 3. Formulação de pós secos contendo Tiotrópio em combinação com outros agentes farmacologicamente ativos.

A.Preparação do pó.

[0182] As soluções de matéria-prima foram preparadas de modo a fabricar pós secos constituídos por partículas secas contendo um sal de sódio, um excipiente não sal, tiotrópio e opcionalmente agentes farmacêuticos ativos adicionais. A Tabela 6 lista os componentes das formulações de matéria-prima utilizadas na preparação dos pós secos constituídos por partículas secas. As percentagens em peso são dadas em uma base seca. Tabela 6. Composições de Matéria-prima de sal de sódio com tiotrópio e em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos.

[0183] As soluções de matéria-prima foram preparadas de acordo com os parâmetros das Tabelas 7 e 8.

[0184] Tabela 7. Condições de Formulação Tabela 8. Condições de Formulação

[0185] Para todas as formulações, a matéria-prima líquida foi misturada em lotes

[0186] Formulação VI a VIII de pós secos foram produzidas por secagem por pulverização no Mini Spray Dryer Büchi B-290 (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suíça), com coleta de pó a partir de um ciclone de alta performance em um recipiente de vidro de 60mL. O sistema utilizou o desumidificador Büchi B-296 e um desumidificador externo LG (modelo 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ) foi executado constantemente. A atomização da alimentação de líquido utilizou um bocal de dois fluidos Büchi com um diâmetro de 1,5mm. O gás de atomização de dois fluidos foi ajustado em 40mm (667 LPH). A taxa de aspiração foi ajustada para 80% (32m3/h) para a Formulação VI; 70% para as Formulações VII e VIII. Foi usado ar como gás de secagem e gás de atomização. A Tabela 9 abaixo inclui detalhes sobre as condições de secagem por pulverização. Tabela 9. Condições do Processo de Secagem por pulverização

B. Caracterização do pó.

[0187] Propriedades físicas e de aerossol do pó estão resumidas nas Tabelas 10 a 14 abaixo. Os valores com ± indicam desvio padrão do valor reportado. Os resultados do ACI-2 de duas fases estão reportados na Tabela 10 para FPFTD < 3,4μm e FPFTD < 5,6 μm. Formulações VI até VIII tinham um FPFTD < 3,4 μm maior do que 2 0% e um FPFTD < 3,4 μm maior do que 3 0%. A Formulação VI tinha um FPFTD < 3,4 μm maior do que 45%. Formulações VI até VIII tinham um FPFTD < 5,6 μm maior do que 40% e um FPFTD < 5,6 μm maior do que 60%. Tabela 10. Propriedades Aerodinâmicas

[0188] As Formulações VI até VIII têm uma densidade compactada maior do que 0,35g/cm3, e as Formulações VI e VII têm uma densidade compactada maior do que 0,40g/cm3. As Formulações VI e VII têm uma densidade compactada maior do que 0,50g/cm3. As Formulações VI a VIII têm uma proporção de Hausner maior do que ou igual a 1,5. As Formulações VII e VIII têm uma proporção de Hausner maior do que 2,0. A Formulação VII tem uma proporção de Hausner de 3,07 (vide Tabela 11). Tabela 11. Propriedades da Densidade

[0189] A Tabela 12 mostra que as Formulações VI até VIII tiveram Dv50 de menos de 2,0mícrons a 60 LPM. As Formulações VI até VIII tiveram um Dv50 de menos de 6,0μm a 15 LPM. A Formulação VII teve um Dv50 menor do que 5,0 μm a 15 LPM. Tabela 12. Diâmetros Geométricos

[0190] A Tabela 13 mostra que as Formulações VI até VIII têm uma massa de partícula emitida da cápsula (CEPM) maior do que 96% a 60 LPM. As Formulações VI até VIII têm uma CEPM maior do que 90% a 15 LPM. Tabela 13. Propriedades da Dispersibilidade

[0191] A Tabela 14 mostra que as Formulações VI até VIII têm um Dv50 menor que 2,0 μm quando utilizado o RODOS a um ajuste de 1,0bar. As Formulações VI até VIII têm uma proporção RODOS para 0,5bar/4bar de menos do que 1,4, e as Formulações VI e VIII tem uma proporção RODOS para 0,5bar/4bar de menos do que 1,3. As Formulações VI até VIII têm uma proporção RODOS para 1bar/4bar de menos do que ou igual para cerca de 1,1. Tabela 14. Propriedades da Dispersibilidade (Diâmetro Geométrico utilizando RODOS) Exemplo 4. Efeito de um pó seco à base de cátions monovalentes de brometo de tiotrópio (Formulação VI) na hiper-reatividade das vias aéreas em um modelo de camundongo de asma alérgica ovalbumina.

[0192] Num modelo de camundongo de asma alérgica ovalbumina, protocolos para sensibilização e subsequente desafio com OVA, e testes da função pulmonar estão descritos nos Exemplos 6 a 8 da Publicação PCT WO 2012/044736 “Monovalent Cation Dry Powders” e estão aqui incorporados para referência na sua totalidade.

[0193] Era conhecido a partir da literatura que o brometo de tiotrópio (TioB) melhora a função pulmonar, resultando em valores mais baixos de sRaw, para os animais e seres humanos desafiados com cloreto de metacolina (MCh) em 0,9% de cloreto de sódio para inalação. (Ohta, S. et al. (2010), “Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodeling in a mouse model of asthma”, Clinical and Experimental Allergy. 40: 1266-1275).

[0194] Enquanto os efeitos do TioB em sRaw eram conhecidos a partir da literatura, o efeito de coformular a formulação do TioB com um sal de sódio era desconhecido. A Formulação VI (34,47% de leucina, 65,42% de NaCl e 0,113% de brometo de tiotrópio, p/p em base seca) foi testada e comparada ao pó seco de Placebo-B (98% de leucina, 2% de NaCl, p/p em base seca). Os resultados para os testes de função pulmonar estão apresentados na Tabela 15. Tabela 15. Efeito da Formulação VI sobre a Resistência Específica das Vias Aéreas.

[0195] Estes dados mostram que a Formulação VI reduziu significativamente o sRaw durante o desafio com MCh em comparação com o Placebo-B (p <0,00001). Exemplo 5. Efeitos farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (PD) dos pós secos à base de cátions monovalentes de brometo de tiotrópio (Formulações I-IV).

[0196] Num estudo piloto, quatro doses (duas por coorte) de um pó seco à base de cátion monovalente de brometo de tiotrópio, Formulações I-IV, foram avaliadas. Os níveis plasmáticos de brometo de tiotrópio foram medidos ao longo do tempo (Figura 1) e o efeito broncodilatador foi medido (Figura 2). Os sujeitos eram pacientes com COPD de moderada a grave. Doses únicas e Placebo correspondentes das Formulações I-IV foram administrados num desenho duplo-cego intervivos cruzado. O estudo foi desenhado para inscrever um total de 24 sujeitos COPD randomizados para 2 coortes de 12, cada um tendo parte em um regime de dosagem de 2 vias. Dentro de cada coorte até 10 sujeitos deveriam receber o agente ativo (Formulações I-IV, que compreende brometo de tiotrópio) e 2 deveriam receber o placebo. A Formulação I fornece uma dose nominal de 3μg, a Formulação II fornece uma dose nominal de 6μg, a Formulação III fornece uma dose nominal de 9μg, e a Formulação IV fornece uma dose nominal de 12μg, como indicado na Tabela 16.

[0197] Os dados utilizados neste exemplo, incluindo as tabelas e figuras, representam dados não auditados de um ensaio clínico. As formulações utilizadas neste exemplo foram fabricadas com um secador por pulverização ProCepT Formatrix R&D. Tabela 16. Formulações I-IV e Placebo.

[0198] A coorte 1 recebeu a Formulação I ou placebo durante o primeiro período de tratamento (12 sujeitos: 2 placebo, 10 Formulação I), seguido de um período livre do tratamento de no mínimo sete dias. Após uma revisão de segurança, a Coorte 2 recebeu a Formulação II ou placebo durante o primeiro período de tratamento (12 sujeitos: 2 placebo, 10 Formulação II), seguido de um período livre do tratamento de no mínimo sete dias. Após uma revisão de segurança e período livre de tratamento, a Coorte 1 voltou a receber Formulação III ou placebo para o segundo período de tratamento (11 sujeitos: 2 placebo, 9 Formulação III). Após uma revisão de segurança final e do período livre de tratamento, a Coorte 2 voltou a receber Formulação IV ou placebo para o segundo período de tratamento (10 sujeitos: 2 placebo, 8 Formulação IV).

[0199] Os níveis séricos de brometo de tiotrópio foram determinados utilizando métodos de LC-MS/MS (espectrometria de massa em tandem com cromatografia líquida) bem conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Nilsson et al. PLoS One, 5 (7): e11411 (2010). Foram detectados os seguintes analitos: Tabela 17. Analitos de Tiotrópio.

[0200] Os testes de função pulmonar foram realizados com espirômetro calibrado padrão. Como uma medida dos efeitos broncodilatadores das Formulações I-IV em sujeitos humanos, foi utilizado o FEV1 (volume expiratório forçado em um segundo). O FEV1 previsto foi obtido utilizando as equações de predição normais pela ERS (European Respiratory Society) ajustando para raça, sexo e idade. Quanjer et al. “Lung volume and forced ventilatory flows.” Eur Respir J. 6: Suppl. 16, 5-40 (1993). As medições de espirometria foram conduzidas de acordo com diretrizes de 2005de ATS/ERS (American Thoracic Society/European Respiratory Society). O único maior valor do FEV1 e o único maior valor da FVC (capacidade vital forçada) de manobras aceitáveis e reprodutíveis foram reportados e a relação FEV1/FVC foi determinada.

[0201] Dados não auditados obtidos a partir do estudo piloto sugerem que o brometo de tiotrópio, exemplificado pelas Formulações I-IV, foi efetivamente liberado para os pulmões em pós secos à base de cátions monovalentes, e o brometo de tiotrópio pode ser medido no sangue. A Figura 1A ilustra o perfil PK da média geométrica da de cada nível da dose nominal (Formulações I-IV, 3μg, 6μg, 9μg e 12μg, respectivamente) ao longo de um período de 6 horas. A concentração máxima para tiotrópio (Cmax) foi detectada em cerca de 5 minutos após a administração. Este perfil é consistente com o perfil PK do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). A Figura 1B ilustra a área média sob a curva (AUC0-2h) para cada Formulação, I-IV. Para comparação, o perfil conhecido de doses únicas de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) é indicado por uma área de caixa cinza. Os dados para o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) podem ser obtidos no website do FDA: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. A AUC0-2h para Formulações I-IV suportou o perfil do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0202] A Figura 2 ilustra dados farmacodinâmicos que sugerem que todas as Formulações I-IV melhoraram a função pulmonar, cada uma exercendo um efeito broncodilatador mensurável como medido pelo aumento do pico de FEV1 ao longo das primeiras 6h após a dosagem e aumentou o vale do FEV1 24h após a dosagem. A Formulação I (uma dose nominal de 3μg de tiotrópio) resultou num aumento mensurável e sustentado do FEV1. As Formulações II-IV (dose nominal de 6, 9, e 12μg de tiotrópio, respectivamente) resultaram em melhorias superiores no FEV1, em comparação com a Formulação I. Os perfis obtidos para as Formulações II-IV foram bastante semelhantes. A melhoria da dose única na função pulmonar das Formulações I-IV é comparável à melhoria da dose única SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) na função pulmonar, como descrito, por exemplo, por Maesen et al, “ Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamics study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)” Eur. Respir. J, 8:1506-13 (1995). No entanto, as melhorias podem ser obtidas com doses nominais significativamente menores quando comparadas ao SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Exemplo 6. Um teste in vitro comparando os tamanhos de partículas aerodinâmicas de brometo de tiotrópio da Formulação II para o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco)

[0203] O teste do diâmetro aerodinâmico médio da massa (MMAD) in vitro, também referido como teste de distribuição do tamanho de partícula aerodinâmica (aPSD), foi realizado comparado a Formulação II com SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Os objetivos deste estudo foram: i) informar o desenvolvimento de uma formulação que atingiu liberação semelhante de dose de partículas finas através de uma faixa de vazões relevantes para pacientes com COPD e ii) determinar se a Formulação II, representativa de todas as Formulações I-IV, era menos dependente da vazão inspiratória de um paciente do que o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Este teste de MMAD foi realizado através de uma faixa de vazões relevantes para a população pretendida de pacientes com COPD.

[0204] A Formulação II foi produzida e inserida em cápsulas de tamanho 3 de HPMC para a dispersão no inalador de pó seco RS01. SPIRIVA (brometo de tiotrópio) foi adquirido e dispersada a partir do HANDIHALER (inalador de pó seco). Um Impactador de nova geração de várias fases (NGI) foi utilizado para determinar a massa distribuída em vários diâmetros aerodinâmicos, a fração de partículas finas (FPF) menor que 5 micrômetros de diâmetro, e a dose de partículas finas FPD(FPD) menor que 5 micrómetros de diâmetro. Devido à diferença na resistência do fluxo de ar dos dois inaladores de pó seco, as formulações foram comparadas em quedas de pressão semelhantes através do inalador, em vez de na mesma vazão de ar. As distribuições são mostradas a uma queda de pressão de 4kPa através de cada inalador de pó seco (Ver Fig. 3 e Tabela 18 abaixo). Para a Formulação II, utilizando o dispositivo RS01 HR, esta queda de pressão se correlacionou com uma vazão inspiratória de 60 LPM. Para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), esta queda de pressão se correlacionou com uma vazão inspiratória de 39 LPM. O teste foi realizado com réplicas, n=5 para a Formulação II, utilizando o inalador RS01 HR e n = 3 para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Distribuições de tamanho de partícula aerodinâmico semelhantes são observados para os 2 produtos e a dose de partículas finas (FPD <5,0μm) foi considerada comparável para a Formulação II, utilizando o inalador RS01 e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), embora a dose nominal de Formulação II tenha sido de 5,8 microgramas e a dose nominal de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) foi de 18 microgramas. Isto significa que a eficiência de liberação para a Formulação II, utilizando o inalador RS01 foi acima de três vezes mais eficiente do que o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Este resultado é ainda ilustrado pela diferença na fração de partículas finas (FPF <5,0μm) relativa à dose nominal, que foi 54,8% para a Formulação II no RS01 HR, e 15,0% para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). (Ver Tabela 19 abaixo). A perda do produto da droga para o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) foi atribuída às quantidades relativamente maiores do produto terapêutico deixado na cápsula, dispositivo, adaptador do bocal, porta de indução e no pré-separador. (Ver Fig. 4 e Tabela 20 abaixo). Um pré-separador não foi incluído no teste NGI com a Formulação II com o inalador RS01 porque partículas transportadoras não estavam presentes na formulação seca por pulverização. Tabela 18. Dist ribuição em massa de tiotrópio por fase do NGI a 4 kPa, para Formulação II usando o inalador RS01 para dose nominal de 5,8μg de tiotrópio e para o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) para dose nominal de 18 microgramas (μg). Tabela 19. Dose nominal de tiotrópio e FPF menor que 5,0 mícrons como uma percentagem da dose nominal utilizando o inalador RS01 e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Tabela 20. Dist ribuição de massa do tiotrópio nos vários componentes antes de entrar no NGI a 4kPa para Formulação II utilizando o inalador RS01 e SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0205] O teste de aerossol foi realizado sobre uma faixa de picos do fluxo inspiratório (PIF) relevantes para a população pretendida de pacientes com COPD. Uma faixa da vazão de 20L/min a 55L/min, com um ponto médio de 39L/min foi selecionada para testar SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que abrange a faixa de PIF que foi medida para pacientes COPD com o produto e é especificada na bula do produto nos Estados Unidos para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Para a Formulação II, a faixa correspondente da vazão foi calculada a partir do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) por combinação diferencial da pressão baseada nas diferentes resistências dos DPIs, resultando numa faixa de PIF de 28L/min a 84L/min com um ponto médio de 60 LPM. O DPI utilizado para a Formulação II foi o inalador RS01 HR, enquanto o DPI utilizado para o produto do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) foi o HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0206] A Formulação II foi produzida e inserida em cápsulas de tamanho 3 HPMC para a dispersão no inalador de pó seco RS01. SPIRIVA (brometo de tiotrópio) foi adquirido e dispersado a partir do HANDIHALER (inalador de pó seco). A dose de partícula fina (FPD <5,0 mícrons) é apresentada em quedas de pressão de 1, 4, e 8 kPa através do inalador de pó seco para a Formulação II e SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) como determinado utilizando um NGI. A dose de partícula fina demonstrou ser menos sensível à vazão para a Formulação II em comparação com o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). A dependência da vazão da dose de partícula fina (menos do que 5 micrômetros) para os dois produtos é apresentada na FIG. 5 e na Tabela 21 (n = 3-5 réplicas; valores apresentados são a média ± desvio padrão). A Formulação II, utilizando o inalador RS01 HR demonstrou ser menos sensível à vazão inspiratória simulada do paciente, mesmo com a baixa queda de pressão DPI de 1 kPa. Estes resultados indicam que a Formulação II, utilizando o RS01 proporcionaria a melhoria da eficiência na liberação da dose nominal, em comparação com SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) e liberação pulmonar mais consistente em toda a população de pacientes, incluindo aqueles com baixo PIF devido a pulmões altamente comprometidos. Tabela 21. Dependência da vazão da Formulação II utilizando o RS01 versus o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) Nota: N=3 réplicas para ambos inaladores em todas as condições, exceto que N=5 para o RS01 na condição 4 kPa. Exemplo 7. Efeitos farmacocinéticos farmacodinâmicos (PD) dos pós secos à base de cátion monovalente de brometo de tiotrópio (Formulações I - III).

[0207] Num estudo de Fase Ib, três doses fortes de um pó seco à base de cátion monovalente de brometo de tiotrópio, Formulações I - III foram avaliados. Este estudo foi desenhado para inscrever até 40 pacientes com COPD em um estudo randomizado, duplo cego, cruzado de 5-vias dose única. As Formulações I- III, o placebo, e o produto de comparação de rótulo aberto foram os 5 braços do estudo. Houve um período livre de no mínimo 7 dias entre as doses. Os níveis séricos de brometo de tiotrópio foram medidos ao longo do tempo (ver Fig. 6 e Tabela 23) e o efeito broncodilatador foi medido (Fig. 7). Os sujeitos eram pacientes com COPD de moderada a grave. Formulação I fornece uma dose nominal de 3μg, a Formulação II fornece uma dose nominal de 6μg, e Formulação III fornece uma dose nominal de 9μg, como indicado na Tabela 22. Tabela 22. Formulações I-III, Placebo e SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) Tabela 23. Valores de PK sérico em Cmax e valores de AUC variando ao longo do período Nota: Todos os pontos de tempo e Cmax estão em pg/mL e a AUC está em pg*h/mL

[0208] Os níveis séricos do brometo de tiotrópio foram determinados utilizando métodos LC-MS/MS (Cromatografia Líquida-Espectrometria de massa em tandem) bem conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Nilsson et al. PLoS One, 5(7): e11411 (2010). Os seguintes analitos foram detectados (Tabela 24): Tabela 24. Analitos de Tiotrópio.

[0209] Os testes de função pulmonar foram realizados utilizando um espirômetro calibrado padrão. Como uma medida dos efeitos broncodilatadores das Formulações I-III, em sujeitos humanos, FEV1 (volume expiratório forçado em um segundo) foi usado. O FEV1 previsto foi obtido utilizando as equações de predição normais pela ERS (European Respiratory Society) ajustando raça, sexo e idade. Quanjer et al. “ Lung volume and forced ventilatory flows.” Eur Respir J. 6: Suppl. 16, 5-40 (1993). As medições de espirometria foram conduzidas de acordo com diretrizes de 2005 de ATS/ERS (American Thoracic Society/European Respiratory Society). O único maior valor de FEV1 e o único maior valor FVC (capacidade vital forçada) de manobras aceitáveis e reprodutíveis foram reportados e a proporção FEV1/FVC determinada. Os dados estão reportados na FIG. 7.

[0210] Dados não auditados obtidos a partir do estudo de Fase Ib sugerem que o brometo de tiotrópio, exemplificado pelas Formulações I-III, foram efetivamente liberados para os pulmões nos pós secos à base de cátions monovalentes, e o brometo de tiotrópio pode ser medido no sangue.

[0211] Fig. 6 ilustra o perfil geométrico médio PK de cada nível de dose nominal (Formulações I - III, 3μg, 6μg, 9μg, respectivamente), e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) ao longo de um período de 6 horas. A concentração máxima para o tiotrópio (Cmax) foi detectada em cerca de 5 minutos após a administração. SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Os níveis séricos para as Formulações I a III aumentaram com a dose e exibiram cinética semelhante ao SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). A Cmax e a AUC0-2h são semelhantes entre a Formulação I e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). AUC0-24h são semelhantes entre Formulação II e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0212] Fig. 7 ilustra dados farmacodinâmicos que sugerem que todas as Formulações I-III melhoraram a função pulmonar, cada uma exercendo um efeito broncodilatador mensurável como medido pelo aumento de FEV1 de pico ao longo das primeiras 6h após a dose e aumentaram o vale de FEV1 24h após a dose. As Formulações I-III resultaram em um aumento mensurável e sustentado no FEV1, com os dados mostrando aumento significativo e sustentado em FEV1 em comparação com o placebo. Formulação I combinando as mudanças no FEV1 para o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), em ambas a melhoria do “pico” e do “vale”. As Formulações II e III resultaram numa maior melhoria na função pulmonar do que o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0213] Estes dados clínicos demonstram a capacidade de combinar a dose pulmonar de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) com uma dose nominal significativamente mais baixa. Formulação I é comparável com SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) através de múltiplos parâmetros e atingem uma melhoria semelhante na função pulmonar para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), com a exposição sistêmica total significativamente mais baixa. Formulação II, que tem uma exposição sistêmica total semelhante ao SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), como visto por AUC0-24h resulta em melhores benefícios na função pulmonar com a mesma dose de exposição.

A. DADOS CLINICOS AUDITADOS

[0214] Como mencionado acima, neste exemplo, os resultados apresentados foram obtidos a partir de dados não auditados a partir do estudo de Fase Ib. Abaixo está uma apresentação dos dados auditados do mesmo estudo Fase Ib como foi apresentado anteriormente neste exemplo, que suportam as observações e conclusões escritas acima. Os dados acima representam os dados clínicos não auditados. Deve ser notado que os dados das Tabelas 23 e 25 e a Fig. 6 são valores geométricos médios e os dados na Tabela 26 e na FIG.7 são valores médios. Deve ser notado que o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) foi o comparador para Formulações I - III no teste clínico. SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) tem uma dose nominal de 18 microgramas de tiotrópio, que é misturado com 5,5mg de lactose monoidratada, e tem essencialmente uma cápsula de peso cheio de 5,5mg. Tabela 25. Valores PK séricos na Cmax e valores de AUC (valores reportados como valores geométricos médios. SD = Desvio Padrão) Nota: Todos os pontos de tempo e Cmax estão em pg/mL e a AUC está em pg*hr/mL

[0215] A Tabela 25 reporta os dados clínicos auditados para os valores de PK séricos (Cmax e AUC) durante diferentes pontos de tempo de até 24 horas após a dosagem. O valor de Cmax da Formulação I foi de 7,85pg/mL ± 6,84pg/mL e corresponde estreitamente ao de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que foi de 7,22 pg/ mL ± 6,85 pg/ ml. Os valores da Cmax das Formulações II e III foram de 15,9 pg/ mL ± 13,4 pg/ ml e 29,6 pg/ mL ± 18,9 pg/ ml, respectivamente, que foram ambas superiores ao da Cmax de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). O AUC0-24 de Formulação I foi 8,77 ± 7,00 pg*h/ mL, que foi cerca de 1/3 do AUC0-24h do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que foi de 24,7 ± 12,8 pg*h/ mL. Isto significa que a exposição sistêmica da Formulação I foi cerca de 1/3 daquela de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). O AUC0-24h da Formulação II foi de 21,2 ± 12,0 pg*h/mL, que foi aproximadamente a mesmo AUC0-24h do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), que foi de 24,7 ± 12,8 pg*h/mL. Isto significa que a exposição sistêmica da Formulação II foi aproximadamente a mesma que a do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). A AUC0-24h da Formulação III foi de 38,0 ± 18,4 pg*h/mL, que foi maior do que o AUC0-24h do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Isto significa que a exposição sistêmica da Formulação III foi maior do que aquela do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0216] Os dados clínicos auditados apresentados na Tabela 25 confirmam as conclusões feitas a partir dos dados não auditados apresentados na Tabela 23 e na FIG. 6. Tabela 26. Val or Absoluto em FEV1 e alteração de FEV1 a partir da linha de base em 6 horas e 24 horas após a dosagem. (Valores reportados como valores médios. SD = Desvio Padrão)

[0217] A Tabela 26 reporta os dados clínicos auditados para os valores de FEV1 durante diferentes pontos de tempo de até 24 horas. No ponto de tempo de 6 horas, a administração da Formulação I causou uma mudança no FEV1 de 0,239 L ± 0,163 L, que corresponde estreitamente ao resultado observado para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), o que causou uma mudança no FEV1 de 0,240 L ± 0,189 L, indicando uma melhora da função pulmonar semelhante em 6 horas. As Formulações II e III causaram uma mudança no FEV1 de 0,294 L ± 0,166 L e 0,292 L ± 0,168 L, respectivamente, ambas as quais são maiores do que a alteração em FEV1 de 0,240 L ± 0,189 L observada para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), indicando uma melhoria maior da função pulmonar em 6 horas. No ponto de tempo de 24 horas, que foi o ponto de observação do vale do FEV1, a administração da Formulação I causou uma alteração no FEV1 de 0,151 L ± 0,120 L, que foi ligeiramente menor do que o resultado observado para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), o que causou uma alteração no FEV1 de 0,169 L ± 0,157 L, indicando que Formulação I causou uma melhora da função pulmonar em 24 horas, mas foi ligeiramente menor do que a observada para o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). As Formulações II e III causaram uma mudança no FEV1 de 0,218 L ± 0,145 L e 0,198 L ± 0,164 L, respectivamente, ambas as quais são maiores do que a alteração em FEV1 de 0,169 L ± 0,157 L observada para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), indicando uma maior melhora na função pulmonar em 24 horas.

[0218] Os dados clínicos auditados apresentados na Tabela 26 confirmam as conclusões feitas a partir dos dados não auditados apresentados na FIG. 7.

[0219] Ambos os dados não auditados e os auditados obtidos a partir do estudo de Fase Ib sugerem que o brometo de tiotrópio, exemplificado pelas Formulações I-III, foi efetivamente liberado para os pulmões em pós secos à base de cátions monovalentes, e que o brometo de tiotrópio pode ser medido no sangue. Os dados clínicos auditados correspondem estreitamente aos dados clínicos não auditados e serviram para confirmar as conclusões tiradas a partir dos dados não auditados.

[0220] Estes dados clínicos demonstram a capacidade de corresponder à dose pulmonar do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) com uma dose nominal significativamente menor. A Formulação I foi comparável ao SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) na melhoria da função pulmonar durante o período de tempo de 24 horas, SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) tal como demonstrado pelas melhorias semelhantes no FEV1 no ponto de tempo de 6 horas e no ponto de tempo de vale de 24 horas. Esta melhora na função pulmonar semelhante foi alcançada com valores semelhantes para Cmax, ainda com uma exposição sistêmica total significativamente mais baixa, como se vê pelos resultados do AUC0-24h de cerca de 1/3 dos observados para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). A Formulação II, que tem uma exposição sistêmica total semelhante para o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), como visto pelos resultados do AUC0-24h no aumento da melhoria na função pulmonar com a mesma dose de exposição, por exemplo, mudança no FEV1 em ponto de tempo de 6 horas e ponto de tempo de vale de 24 horas. Exemplo 8. Um Teste in vitro Comparando a Tamanhos de Partículas aerodinâmicas do Brometo de Tiotrópio da Formulação II a partir do RS01 UHR2 com SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco)

[0221] O exemplo acima foi repetido substancialmente, conforme descrito no Exemplo 6, com um modelo diferente de inalador de pó seco liberando a Formulação II. No Exemplo 6, a Formulação II foi liberada utilizando o inalador de pó seco RS01 HR, enquanto no presente exemplo, a Formulação II foi liberada a partir do inalador de pó seco RS01 UHR2, o qual tem uma resistência maior ao fluxo de ar do que o modelo RS01 HR. O teste in vitro da distribuição aerodinâmica do tamanho de partícula (aPSD) foi realizado que comparou a forma liberada da Formulação II a partir do inalador em pó seco RS01 UHR2 à do SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Os objetivos deste estudo foram: i) informar o desenvolvimento de uma formulação que alcançou liberação semelhante da dose de partícula fina através de uma faixa de vazões relevantes para pacientes com COPD e ii) determinar se Formulação II, representativa de todas as Formulações I a IV, foi menos dependente da vazão inspiratória do paciente do que SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Este teste de aPSD foi realizado através de uma faixa de vazões relevantes para a população pretendida de pacientes com COPD.

[0222] Formulação II foi produzida e inserida em cápsulas de tamanho 3 de HPMC para a dispersão no inalador de pó seco RS01 UHR2. SPIRIVA (brometo de tiotrópio) foi adquirido e dispersado a partir do HANDIHALER (inalador de pó seco). Um Impactador de nova geração de várias fases (NGI) foi usado para determinar os diâmetros aerodinâmicos médios da massa, a fração de partícula fina (FPF) inferior a 5 micrômetros de diâmetro, e a dose de partícula fina FPD(FPD) menor do que 5 micrômetros de diâmetro. Como ambos inaladores de pó seco RS01 UHR2 e SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) tiveram resistências de fluxo de ar semelhantes, as formulações foram comparadas com as mesmas vazões de ar e também com semelhante queda de pressão através do inalador. As distribuições de tamanho de partícula são apresentadas a uma queda de pressão de 4 kPa através de cada inalador de pó seco, o que corresponde a 39 LPM através de cada um dos inaladores de pó seco. (Ver Fig. 8 e Tabela 27 abaixo). O teste foi realizado com réplicas, n = 3 para a Formulação II, utilizando o inalador RS01 UHR2 e n = 3 para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Distribuições de tamanho de partícula aerodinâmico semelhantes são observados para os 3 produtos e a dose de partícula fina (FPD <5,0μm) mostrou ser comparável para a Formulação II, utilizando o inalador RS01 e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco), embora a dose nominal de Formulação II fosse de 5,8 microgramas e a dose nominal de SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) foi de 18 microgramas. Isto significa que a eficiência de liberação para a Formulação II, utilizando o inalador RS01 UHR2 foi mais de três vezes mais eficiente do que SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Este resultado é ainda ilustrado pela diferença na fração de partícula fina (FPF <5,0μm) em relação à dose nominal, que foi de 51,4% para a Formulação II no RS01 UHR2 e de 15,0% para SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). (Ver Tabela 28 abaixo.) A perda de produto da droga para o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) foi atribuída aos valores relativamente mais elevados de terapêuticos deixados na cápsula, dispositivo, adaptador do bocal, porta de indução e pré-separador. (Ver a FIG. 9 e Tabela 29 abaixo). Um pré-separador não foi incluído no teste do NGI com a Formulação II com o inalador RS01 UHR2 porque partículas transportadoras não estavam presentes na formulação seca por pulverização. Tabela 27. Dist ribuição da massa de tiotrópio por fase do NGI em 4 kPa para Formulação II utilizando o inalador RS01 UHR2 por dose nominal de tiotrópio de 5,8 μg e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) de 18μg de dose nominal. Tabela 28. Dose nominal de Tiotrópio e FPF menor que 5,0 mícrons como uma percentagem da dose nominal utilizando o inalador RS01 UHR2 e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). Tabela 29. Dist ribuição de massa de Tiotrópio nos vários componentes antes da entrada no NGI a 4kPa para Formulação II utilizando o inalador RS01 UHR2 e o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco).

[0223] O teste de aerossol foi realizado sobre uma faixa de picos de fluxos inspiratórios (PIF) relevantes para a população pretendida de pacientes com COPD. Uma faixa de vazão de 20 L/min a 55 L/min, com um ponto médio de 39 L/min (correspondendo a 1, 4 e 8 kPa) foi selecionada para testar o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) e a Formulação II a partir do RS01 UHR2, que abrange a faixa de PIF que foi medida para os pacientes com COPD, com o produto e é especificado na bula do produto SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) nos Estados Unidos.

[0224] A Formulação II foi produzida e inserida em cápsulas de tamanho 3 de HPMC para dispersão no inalador de pó seco RS01 UHR2. O SPIRIVA (brometo de tiotrópio) foi adquirido e disperso a partir do HANDIHALER (inalador de pó seco). A dose de partícula fina (FPD <5,0 mícrons) é apresentada a 1, 4, e 8 kPa de quedas de pressão através do inalador de pó seco para a Formulação II a partir de ambos os inaladores RS01 e SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) tal como determinado usando um NGI. A dose de partícula fina demonstrou ser menos sensível à vazão para a Formulação II no inalador RS01 UHR2 em comparação com o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco). A vazão dependente da dose de partícula fina (inferior a 5 micrômetros) para os dois produtos é apresentada na FIG. 10 e Tabela 30 (n = 3 réplicas; valores apresentados são a média ± desvio padrão). A Formulação II, utilizando o inalador RS01 UHR2 mostrou ser menos sensível à vazão inspiratória simulada do paciente, mesmo com a baixa queda de pressão no DPI de 1 kPa. Estes resultados indicam que a Formulação II, utilizando o inalador RS01 UHR2 proporcionaria tanto a melhoria da eficiência na liberação da dose nominal, em comparação com SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco) quanto uma liberação pulmonar mais consistente em toda a população de pacientes, incluindo aqueles com baixo PIF devido ao alto comprometimento dos pulmões. Tabela 30. Dependência da vazão da Formulação II utilizando o RS01 UHR2 versus o SPIRIVA (brometo de tiotrópio) HANDIHALER (inalador de pó seco)

Claims (22)

1. Recipiente caracterizado pelo fato de que compreende um pó seco respirável que consiste em partículas secas respiráveis homogêneas que compreendem cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que o teor de cloreto de sódio é de 75% a 82% em peso, a leucina é de 15% a 25% em peso, o brometo de tiotrópio é de 0,01% a 0,5% em peso e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais até 20% em peso, em que todas as porcentagens são porcentagens em peso em base seca e todos os componentes das partículas secas respiráveis somam 100%, em que o recipiente contém uma dose nominal de tiotrópio entre 1,5 e 12 microgramas, e em que o recipiente pode ser contido em um inalador de pó seco.

2. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o recipiente é uma cápsula ou blister, e em que o recipiente contém 15 mg de pó seco ou menos.

3. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o recipiente contém uma dose nominal de tiotrópio entre 3 e 12 microgramas.

4. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o recipiente contém uma dose nominal de tiotrópio entre 3 e 9 microgramas.

5. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o recipiente contém uma dose nominal de tiotrópio entre 3 e 6 microgramas.

6. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pó seco resirável possui uma dose de partícula fina menor que 5,0 micra e entre 1 micrograma e 5 microgramas de tiotrópio.

7. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pó seco respirável possui uma dose de partícula fina menor que 4,4 micra e entre 1 micrograma e 4 microgramas de tiotrópio.

8. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pó seco respirável possui uma dose de partícula fina menor que 4,4 micra e entre 1,5 micrograma e 3,5 microgramas de tiotrópio.

9. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma cápsula e em que a cápsula contém menos de 6 mg de pó seco.

10. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teor de cloreto de sódio é de 79,5% a 80,5% em peso e o teor de leucina é de 19,5% a 20,5% em peso.

11. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas secas respiráveis possuem um diâmetro geométrico médio de volume (volume median geometric diameter, VMGD) de 5 micrômetros ou menos.

12. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pó seco respirável possui diâmetro aerodinâmico médio em massa (mass median aerodynamic diameter, MMAD) entre 1 e 5 micra.

13. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas secas respiráveis possuem uma taxa de dispersibilidade de 1/4 bar (1/4 bar) inferior a 1,5, medido por difração a laser.

14. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas secas respiráveis possuem uma densidade de empacotamento (tap density) de 0,6 g/cm3 a 1,2 g/cm3.

15. Recipiente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agente terapêutico adicional é um ou mais corticoesteroides.

16. Recipiente caracterizado pelo fato de que compreende um pó seco respirável que consiste em partículas secas respiráveis homogêneas que compreendem cloreto de sódio, leucina e brometo de tiotrópio, em que o teor de cloreto de sódio é de 75% a 82% em peso, o teor de leucina é de 15% a 25% em peso, o teor de brometo de tiotrópio é de 0,01% a 0,5% em peso e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais até 20% em peso, em que todas as porcentagens são porcentagens em peso em base seca e todos os componentes das partículas secas respiráveis somam 100%, em que o recipiente contém uma dose nominal de tiotrópio entre 0,5 e 6 microgramas, e em que o recipiente pode ser contido em um inalador de pó seco.

17. Recipiente, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o recipiente contém uma dose nominal de tiotrópio entre 0,5 e 3 microgramas.

18. Recipiente, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o pó seco resirável possui uma dose de partícula fina menor que 5,0 micra e entre 1 micrograma e 5 microgramas de tiotrópio.

19. Recipiente, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o pó seco respirável possui uma dose de partícula fina menor que 4,4 micra e entre 1,5 micrograma e 3,5 microgramas de tiotrópio.

20. Uso de uma quantidade eficaz de um pó seco respirável, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença respiratória selecionada a partir do grupo que consiste em DPOC, bronquite crônica, enfisema, asma, fibrose cística ou bronquiectasia de fibrose não-cística.

21. Uso de uma quantidade eficaz de um pó seco respirável, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento ou redução da incidência ou severidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória selecionada a partir do grupo que consiste em DPOC, bronquite crônica, enfisema, asma, fibrose cística ou bronquiectasia de fibrose não-cística.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença respiratória é DPOC.