BR112015023267B1 - Composto, e medicamento para tratar um indivíduo com doença ou condição lisofosfatídica dependente de ácido - Google Patents

Composto, e medicamento para tratar um indivíduo com doença ou condição lisofosfatídica dependente de ácido Download PDF

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Fabio C. Tucci
Satheesh B. Ravula
Chandravadan R. Shah
Hiep The Luu
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Abstract

COMPOSTO, E MEDICAMENTO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO COM DOENÇA OU CONDIÇÃO LISOFOSFATÍDICA DEPENDENTE DE ÁCIDO Compostos heterocíclicos estão descritos que são ligandos do receptor do ácido lisofosfatídico que são úteis no tratamento de doenças e afecções dependentes do receptor do ácido lisofosfatídico, incluindo mas não se limitando a doenças que envolvem fibrose, tal como fibrose do coração, rim, fígado e pulmão, e esclerodermia; doenças inflamatórias, tais como a nefropatia diabética e doença inflamatória do intestino; doenças oculares, tais como doenças envolvendo degeneração da retina; doenças do sistema nervoso como prurido e dor. Exemplos não limitativos desses compostos incluem ácido propanóico (RS)-3-Ciclopropil-2-{4-[3-metil- 4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi} e ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5- [1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-2-fluorobifenil-4-il).

Description

REFERÊNCIA A PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisória U.S. N° 61/801,426, depositado em 15 de março de 2013, Pedido de Patente Provisória U.S. N° 61/801,231, depositado em 15 de março de 2013, Pedido de Patente Provisória U.S. N° 61/827,409, depositado em 24 de maio de 2013, e todo o conteúdo dos quais é aqui incorporado por referência.
DECLARAÇÃO DE INTERESSE PÚBLICO
[002] Esta invenção foi realizada em parte com o apoio do governo no âmbito da Grants DK092005e CA174019 concedido pelo National Cancer Institutes of Health. O governo dos EUA tem determinados direitos sobre a invenção.
DOMÍNIO DA INVENÇÃO
[003] A presente invenção refere-se a compostos que têm atividade farmacológica, a processos para a preparação de tais compostos, a composições farmacêuticas que contêm os mesmos, e à sua utilização na terapia e profilaxia da doença num sujeito com essa necessidade, em particular para tratamentos humanos e veterinários de dor, prurido, câncer, inflamação e doenças fibróticas.
CONTEXTO DA INVENÇÃO
[004] Lisofosfolipídeos afetam as funções celulares fundamentais que incluem a proliferação, diferenciação, sobrevivência, migração, adesão, invasão e morfogénese. Funções anormais influenciam muitos processos biológicos que conduzem à doença que incluem, mas não estão limitadas, a doença fibrótica, inflamação, câncer e lesão do nervo periférico. O ácido lisofosfatídico (LPA) é um lisofosfolipídeo que foi demonstrado atuar através de receptores específicos acoplados à proteína G (GPCRs) de forma autócrina e parácrina. Os antagonistas dos receptores de LPA encontram utilização no tratamento de doenças, distúrbios ou afecções em que o LPA desempenha um papel.
[005] Os agentes que interagem com os receptores do ácido lisofosfatídico [LPARs] para reduzir a transdução de sinal através desses receptores (isto é, por inibição competitiva ou não competitiva ou atuando como agonistas inversos) reduzem as manifestações de doenças aqui descritas. Doenças e afecções cuja etiologia, progressão ou persistência efetua-se num todo ou em parte, pela sinalização através do receptor do ácido lisofosfatídico do subtipo 1 (LPA1R) são consideradas LPA-dependentes. São necessários novos agentes que tenham utilidade terapêutica para o tratamento destas doenças dependentes de LPA e outras doenças ou afecções aqui descritas.
RESUMO DA INVENÇÃO
[006] São aqui descritos compostos que inibem a atividade fisiológica do ácido lisofosfatídico (LPA), e, por conseguinte, são úteis como agentes para o tratamento ou prevenção de doenças nas quais a inibição da atividade fisiológica do LPA é útil.
[007] Em um aspecto, esses compostos são úteis para o tratamento da fibrose de órgãos (por exemplo, fígado, rim, pulmão, coração e semelhantes), doenças hepáticas (por exemplo, hepatite aguda, hepatite crónica, fibrose hepática, cirrose hepática, hipertensão portal, insuficiência regenerativa, esteato-hepatite não alcoólica (NASH, do inglês nonalcoholic steatohepatitis), hipofunção do fígado, desordem do fluxo sanguíneo hepático, e outros semelhantes), doença proliferativa celular, tal como cânceres (incluindo mas não se limitando a tumor sólido, metástase de tumores sólidos, fibroma vascular, mieloma, mieloma múltiplo, sarcoma de Kaposi, leucemia, leucemia linfocítica crônica (CLL), metástase invasiva da célula cancerosa, e semelhantes), doenças inflamatórias (incluindo, mas não se limitando a psoríase, nefropatia, pneumonia e semelhantes), doenças do trato gastrointestinal (incluindo, mas não limitada a síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), secreção pancreática anormal, e semelhantes), doença renal, doença associada ao trato urinário (incluindo mas não limitado a hiperplasia prostática benigna ou de sintomas associados com a doença da bexiga neuropática), tumores da medula espinal, hérnia dos discos intervertebrais, estenose do canal espinal, sintomas derivados da diabetes, doenças do trato urinário inferior (incluindo, mas não se limitando a obstrução do trato urinário inferior, e semelhantes), doença inflamatória do trato urinário inferior (incluindo mas não se limitando a disúria, micção frequente, e semelhantes), doenças do pâncreas, doença associada a angiogênese anormal (incluindo mas não se limitando a obstrução arterial e semelhantes), esclerodermia, doença associada ao cérebro (incluindo mas não se limitando a enfarte cerebral, hemorragia, e semelhantes), doenças do sistema nervoso (incluindo mas não se limitando a dor neuropática, neuropatia periférica, prurido e semelhantes), doenças oculares (incluindo mas não se limitando a degeneração macular relacionada com a idade (AMD), retinopatia diabética, retinopatia do vítreo proliferativa (PVR), penfigóide cicatricial, cicatrizes de cirurgia filtrante ao glaucoma, e semelhantes).
[008] Os compostos da invenção incluem compostos de Fórmula I que têm a estrutura:
Figure img0001
[009] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero de ácido carboxílico;
[010] L1 está ausente ou é C1-C6 alquileno opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquileno opcionalmente substituído, C1-C6 fluoroalquileno opcionalmente substituído, C1-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído, ou -UV-Z-, em que -UV- é definido por -OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, - N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou -C(=O)N(RJ)-, onde W é C1-C3 alquileno opcionalmente substituído ou C3-C6 cicloalquileno opcionalmente substituído ou W é -C(RL)2-, Z é C1-C6 alquileno opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 fluoroalquileno ou Z é -C(RL)2-; e n é 0, 1, ou 2;
[011] L2 está ausente, ou é C1-C6 alquileno opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquileno opcionalmente substituído, C1-C6 fluoroalquileno, C1-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(RB)- , -C(=O)-, ou -C(=O)N(RB)-;
[012] em que RB é -H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituído, ou tem uma das estruturas seguintes:
Figure img0002
[013] O Anel A é um heteroareno de 5 ou 6 membros possuindo a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0003
[014] em que a linha a tracejado indica o ponto de ligação do Anel A ao Anel B;
[015] em que um de RC e RD é -H, -CN, -F, -Cl, - Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila,
[016] e o outro RC ou RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, -N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, -N(RF)C(=O)X-CY, CY, ou -C(=O)-N(RF)-C(RG)2X-CY, em que X é ausente, ou -CH2-;
[017] RE é -H, C1-C4 alquila ou C1-C4 fluoroalquila;
[018] RF é -H ou C1-C4 alquila;
[019] RG é RE independentemente selecionado, ou um RG é C1-C4 alquileno e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados de modo a definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para o RE;
[020] CY é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituído, C2C10 heterocicloalquila opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionados,
[021] em que cada RH é, independentemente, -H, halogénio, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, - N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -C(=O)ORJ, - OC(=O)ORJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, - N(RJ)C(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)RJ, -N(RJ)C(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 heteroalquila;
[022] em que cada RJ é independentemente C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituído, C1-C6 fluoroalquila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila opcionalmente substituído), -C1-C4 alquileno-(aril opcionalmente substituído), ou -C1-C4 alquileno-(heteroaril opcionalmente substituído), e
[023] em que RL é independentemente -H, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituído, C1-C6 fluoroalquila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila opcionalmente substituído), -C1-C4 alquileno-(aril opcionalmente substituído), ou -C1-C4 alquileno (heteroaril opcionalmente substituído),
[024] ou, quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou -C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[025] ou quando W é -C(RL)2-, ou Z é -C(RL)2- cada RL representa, independentemente, -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são, independentemente, C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para definir um carbociclo;
[026] O Anel B é um C3-C10 cicloalquileno opcionalmente substituído, C2-C10 heterocicloalquileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído, ou heteroarileno opcionalmente substituído, em que se o anel B é substituído, então o anel B é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado, em que RH é como definido anteriormente; e
[027] o Anel C está ausente ou é C3-C10 cicloalquileno opcionalmente substituído, C2-C10 heterocicloalquileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído, ou heteroarileno opcionalmente substituído, em que se o anel C é substituído, então o anel C é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado, em que RH é definido conforme anteriormente;
[028] em que quando o Anel B é um arileno substituído ou não substituído, o Anel C está ausente, L2 está ausente, L1 é -UV-Z-, em que -UV- é -N(RJ)-C(=O), em que RJ é -H, RD é -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, em que X é -O-, RG é -CH3 e RF é -H, e RC é -H, -CH3 ou -CF3,
[029] ou quando o Anel B é um arileno opcionalmente substituído e o Anel C é um arileno substituído ou não substituído ou é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou o Anel B é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído e o Anel C é arileno substituído ou não substituído, L2 está ausente, L1 é um C1-C6 alquileno,
[030] e RC é -H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB,
[031] logo o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0004
[032] e quando o Anel B é C2-C10 o Anel C é um arileno substituído ou não substituído, L2 está ausente, L1 é C1-C6 alquileno, RC é -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB, logo o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0005
[033] Outros compostos da invenção têm as estruturas indicadas pela forma de realização e reivindicações enumeradas na presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[034] Os termos utilizados na presente invenção, e a menos que de outra forma indicado ou implícito pelo contexto, têm os significados definidos abaixo. A menos que de outra forma contraindicado ou implícito, por exemplo, através da inclusão de elementos ou de opções mutuamente exclusivas, nestas definições e ao longo desta especificação, os termos "um” e “uma" significa um ou mais e o termo "ou" significa e/ou quando permitido pelo contexto. Assim, tal como utilizado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem plurais respectivos a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[035] Em várias partes da presente divulgação, por exemplo, em quaisquer das formas de realização descritas ou nas reivindicações, faz-se referência a compostos, composições ou métodos que "compreende" um ou mais componentes, elementos ou etapas especificadas. As formas de realização da presente invenção incluem especificamente aqueles compostos, composições, composições ou métodos que são ou que consistem de, ou que consistem essencialmente nesses componentes, elementos ou etapas especificadas. Os termos "compreendendo", "consistem em" e "consistem essencialmente em" têm os seus significados normalmente aceites no direito de patentes dos U.S., a menos que de outro modo especificado. O termo "constituído por" é utilizado alternadamente com o termo "compreendendo" e está indicado como termos equivalentes. Por exemplo, composições, dispositivos, artigos de manufatura descritos ou métodos que "compreendem" um componente ou passo estão abertos e incluem ou leem essas composições ou métodos, mais um componente (ou componentes) ou passo (ou passos) adicional. Da mesma forma, composições, dispositivos, artigos de manufatura descritos ou métodos que "consistem em" um componente ou etapa estão fechados e que não iria incluir ou ler sobre essas composições ou métodos que têm apreciáveis quantidades de um componente (ou componentes) ou um passo (ou passos) adicional. Além disso, a utilização do termo "incluindo" bem como outras formas, tais como "incluem", "inclui", e "incluir", não é limitante. Os títulos das seções aqui utilizados são apenas para fins organizacionais e não devem ser interpretados como limitando o assunto descrito. A menos que indicado em contrário, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante e farmacologia são empregues.
[036] O termo "ligação" ou "ligação simples" tal como utilizado na presente invenção significa uma ligação química entre dois átomos ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados como parte da subestrutura maior. Como afirmado explicitamente ou pelo contexto implícito, quando um grupo aqui descrito é uma ligação, o grupo referenciado está ausente permitindo assim uma ligação ser formada entre os grupos restantes identificados.
[037] O termo "anel de membros" tal como utilizado na presente invenção significa qualquer estrutura cíclica. O termo "membros" destina-se a indicar o número de átomos do esqueleto que constitui o anel. Assim, a título de exemplo e não sendo limitativo, estes anéis de membros incluem ciclohexil, piridinil, piranila e tiopiranila, que são anéis de 6 membros e ciclopentila, pirrolila, furanila e tienila, que são anéis de 5 membros.
[038] O termo "porção" como utilizado na presente invenção significa um segmento, fragmento ou grupo funcional específico de uma molécula ou composto. Porções químicas são por vezes indicadas como entidades químicas que são incorporados em ou anexadas (isto é, um grupo substituinte ou variável) a uma molécula ou composto.
[039] O termo "alquila" tal como utilizado na presente invenção é um conjunto de átomos de carbono que estão covalentemente ligados entre si, em disposição normal, secundária, terciária ou cíclica, ou seja, numa disposição linear, ramificada, cíclica ou alguma combinação dos mesmos. Um substituinte alquila numa estrutura é a cadeia de átomos de carbono que é ligada covalentemente à estrutura através de um carbono sp3 do substituinte. O substituinte alquila, tal como aqui utilizado, contém uma ou mais porções ou grupos saturados e pode adicionalmente conter porções ou grupos alquila insaturados, ou seja, o substituinte pode compreender um, dois, três ou mais ligações duplas ou ligações triplas independentemente selecionadas de uma combinação das mesmas, tipicamente uma ligação dupla ou tripla se essas porções ou grupos alquila insaturados estão presentes.
[040] As porções ou grupos alquila insaturado incluem porções ou grupos como descrito abaixo para porções alcenila, alcinila, cicloalquila e arilo. Porções alquílicas saturadas contêm átomos de carbono saturados (sp3) e átomos de carbono não aromáticos, sp2 ou sp. O número de átomos de carbono na porção ou grupo alquila pode variar e é geralmente de 1 a cerca de 50, por exemplo, cerca de 1 a 30 ou cerca de 1 a 20, a não ser que especificado de outra forma, por exemplo, C1-8 alquila ou C1-C8 alquila significa uma porção alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e C1-6 alquila ou C1-C6 alquila significa uma porção alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[041] Quando um substituinte, porção ou grupo alquila é especificado, as espécies podem incluir metil, etil, 1-propil (n-propil), 2-propil (isopropilo, -CH(CH3)2), 1-butil (n-butil), 2-metil-1-propil (isobutil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sec-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-butil, - C(CH3)3), amila, isoamila, sec-amila e outras porções alquila lineares, cíclicas e de cadeia ramificada. Salvo indicação em contrário, os grupos alquila podem conter espécies e grupos descritos abaixo para cicloalquila, alcenila, grupos alcinila, grupos aril, grupos arilalquila, grupos alquilarila e semelhantes.
[042] O termo cicloalquila como utilizado na presente invenção é um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico composto apenas por átomos de carbono. O termo "cicloalquila" abrange um monocíclico ou policíclico alifático, um radical não aromático, em que cada um dos átomos que formam o anel (isto é, átomos do esqueleto) é um átomo de carbono. O número de átomos de carbono num substituinte, porção ou grupo cicloalquila pode variar e é geralmente de 3 a cerca de 50, por exemplo, cerca de 1 a 30 ou cerca de 1 a 20, a não ser que especificado de outra forma, por exemplo, C3-8 alquila ou C3-C8 alquila significa um substituinte, porção ou grupo cicloalquila que contém 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e C3-6 alquila ou C3-C6 significa um substituinte, porção ou grupo cicloalquila contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Cicloalquila substituintes, porções ou grupos terão tipicamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono e pode conter ligações duplas exocíclicas ou endocíclicas ou ligações triplas endocíclicas ou uma combinação de ambas, em que as ligações duplas ou triplas endocíclicas, ou a combinação de ambos, não formam um sistema conjugado cíclico de 4n + 2 electrões; em que o sistema de anel bicíclico pode partilhar um (ou seja, sistema de anel espiro) ou dois átomos de carbono e o sistema de anel tricíclico pode partilhar um total de átomos de carbono de 2, 3 ou 4, tipicamente 2 ou 3.
[043] A menos que especificado de outro modo, os substituintes, porções ou grupos cicloalquila podem conter porções e grupos descritos para o alcenila, alcinila, aril, arilalquila, alquilarila e semelhantes e pode conter um ou mais outras unidades cicloalquila. Deste modo, cicloalquilas podem ser saturadas, ou parcialmente insaturadas. Os cicloalquilas podem estar fundidos com um anel aromático, e os pontos de ligação ao anel aromático são a um átomo de carbono ou átomos de carbono do substituinte, porção ou grupo cicloalquila que não é um átomo de carbono do anel aromático. Os grupos cicloalquila incluem grupos possuindo desde 3 a 10 átomos no anel. Substituintes, porções ou grupos cicloalquila incluem ciclopropil, ciclopentila, ciclohexila, outra porção inflexível ou cíclica contendo carbono. Os cicloalquilas incluem ainda ciclobutila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptila e ciclo-octila. Os grupos cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. Dependendo da estrutura do substituinte, um substituinte cicloalquila pode ser um monoradical ou um diradical (ou seja, um cicloalquileno, tais como, mas não se limitando a, ciclopropano-1,1-diila, ciclobutano-1,1-diila, ciclopentano-1,1-diila, ciclohexano- 1,1-diila, ciclohexano-1,4-diila, cicloheptano-1,1-diila, e outros semelhantes). Quando o cicloalquila é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) o cicloalquila é ligado a uma fórmula Markush com o qual está associado através de um carbono envolvido em um anel de carbono sistema cíclico de carbono do grupo cicloalquila que não é um átomo de carbono aromático.
[044] O termo "alquilamina" como utilizado na presente invenção refere-se a grupo, porção ou substituinte - N(alquila)xHy em que x e y são independentemente selecionados a partir do grupo x=1, y=1 e x=2, y=O. Alquilamina inclui os grupos -N(alquila)xHy em que x= 2 e y=0 e os grupos alquila em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel cíclico.
[045] O termo "heteroalquileno" tal como utilizado na presente invenção significa um grupo, porção ou substituinte alquileno (isto é, alcanodiila) em que um ou mais átomos do esqueleto do alquila são selecionados de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, azoto, enxofre, fósforo ou suas combinações. Heteroalquileno inclui C1-C6 heteroalquileno ou C1-C4 heteroalquileno. Exemplos de heteroalquilenos incluem, mas não estão limitados a, -OCH2-, - OCH(CH3)-,-OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -SCH2-, - SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-,-CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -S(=O)2CH2-, - S(=O)2CH(CH3)-, -S(=O)2C(CH3)2-, -S(=O)2CH2CH2-, -CH2S(=O)2-, - CH(CH3)S(=O)2-, -C(CH3)2S(=O)2-, -CH2CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)2CH2-, -CH2S(=O)2CH2CH2-, CH2CH2S(=O)2CH2-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, - NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, - CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2-, e semelhantes.
[046] O termo "bioisóstero de ácido carboxílico " tal como é utilizado na presente invenção refere-se a um grupo, porção ou substituinte funcional que apresenta propriedades físicas, biológicas e/ou químicas semelhantes a uma porção de ácido carboxílico. A título de exemplo e não sendo limitativo, os bioisósteres de ácido carboxílico incluem,
Figure img0006
[047] O termo "alcenila" tal como utilizado na presente invenção significa um substituinte, porção ou grupo que compreende uma ou mais porções de ligação dupla (por exemplo, -CH=CH-) ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ou mais, tipicamente 1, 2 ou 3 dessas porções e pode incluir um radical aril ou um grupo tal como o benzeno, e adicionalmente compreende átomos de carbono ligados de forma normal, secundária, terciária ou cíclica, isto é, linear, ramificado, cíclico ou qualquer combinação destes a menos que a porção alcenila é uma porção vinila (por exemplo, -CH=CH2). Uma porção, grupo ou substituinte alcenila com múltiplas ligações duplas pode ter as ligações duplas dispostas de forma contígua (isto é, uma porção 1,3-butadieno) ou não contígua com um ou mais átomos de carbono interveniente saturado ou uma combinação destes, desde que um arranjo cíclico, contíguo de ligações duplas não formam um sistema cíclico conjugado de 4n + 2 electrões (isto é, aromático). O número de átomos de carbono num grupo ou porção alcenila pode variar e é geralmente de 2 a cerca de 50, por exemplo, cerca de 2 a 30 ou cerca de 2 a 20, a não ser que especificado de outra forma, por exemplo, C2-8 alcenila ou C28 alcenila significa uma porção alcenila contendo átomos de 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de carbono e C2-6 alcenila ou C2-6 alcenila significa uma porção alcenila contendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. As porções ou grupos alcenila normalmente têm 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono.
[048] Quando uma porção, grupo ou substituinte alcenila é especificado, as espécies incluem, a título de exemplo e não se limitando a, qualquer um dos grupos, porções ou substituintes alquila ou cicloalquila descritos na presente invenção que tem uma ou mais ligações duplas, metileno (=CH2), metil metileno (=CH-CH3), etil metileno (=CH-CH2-CH3), =CH-CH2- CH2-CH3, vinila (-CH=CH2), alila, 1-metilvinila, butenila, isobutenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, ciclopentenila, 1-metil-ciclopentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, ciclohexenila e outras porções linear, cíclica e ramificada contendo totalidade de carbono com pelo menos uma ligação dupla. Quando alcenila é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) o alcenila está ligado a uma fórmula Markush com o qual está associado através de um átomo de carbono insaturado de ligação dupla da porção ou grupo alquenil, a menos que especificado de outra forma.
[049] O termo "alcinila" tal como utilizado na presente invenção significa um substituinte, porção ou grupo que compreende uma ou mais porções de ligação tripla (isto é, -C=C-), por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais, tipicamente 1 ou 2 ligações triplas, compreendendo opcionalmente 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais ligações duplas, com as ligações restantes (se presentes) sendo ligações simples e compreendendo átomos de carbono ligados de forma normal, secundária, terciária ou cíclica, ou seja, linear, ramificada, cíclica ou qualquer combinação destas, a menos que a porção alcinila seja etinil. O número de átomos de carbono na porção ou grupo alcenila pode variar e é geralmente de 2 até cerca de 50, por exemplo, cerca de 2 a 30 ou cerca de 2 a 20, a não ser que especificado de outra maneira, por exemplo, C2-8 alcinila ou C2-8 alcinila significa uma porção alcinila contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. Os grupos alcinila terão tipicamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono.
[050] Quando uma porção ou grupo alcinila é especificado, espécies incluem, a título de exemplo e sem limitação, qualquer das porções, grupos ou substituintes alquila aqui descritos que apresentam uma ou mais ligações duplas, etinil, propinil, butinil, isobutinil, 3-metil-2- butinil, 1-pentinil, ciclopentinil, 1-metil-ciclopentinil, 1- hexinil, 3-hexinil, ciclohexinil e outras porções contendo carbono lineares, cíclicas e ramificadas que contenham pelo menos uma ligação tripla. Quando uma alcinila é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) a alcinila está ligada a uma fórmula Markush com o qual está associado através de um dos átomos de carbono não saturados do grupo funcional alcinila.
[051] O termo "aromático", tal como utilizado na presente invenção refere-se a um anel planar possuindo um sistema de electrões pi deslocalizados contendo electrões 4n + 2 pi, em que n é um número inteiro positivo. Os anéis aromáticos podem ser formados de cinco, seis, sete, oito, nove, dez, ou mais do que dez átomos. Aromáticos são facultativamente substituídos. O termo "aromático" inclui tanto aril carboxicíclico ("aril", por exemplo, fenil) e aril heterocíclico (ou "heteroaril" ou "heteroaromático") grupos (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos de anel fundido monocíclico ou policíclico (isto é, anéis que partilham pares adjacentes de carbono).
[052] O termo "aril" como utilizado aqui significa um sistema de anel aromático ou um sistema de anel fundido sem heteroátomos no anel, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 a 6 anéis, tipicamente de 1 a 3 anéis, em que os anéis são constituídos por apenas átomos de carbono; e refere-se a um sistema ciclicamente conjugado de 4n + 2 electrões (regra de Huckel), tipicamente 6, 10 ou 14 electrões alguns dos quais podem adicionalmente participar em conjugação exocíclica (mistura conjugada (por exemplo, quinonas)). Os substituintes, porções ou grupos aril são tipicamente formados por cinco, seis, sete, oito, nove, ou mais do que nove átomos de carbono. Os substituintes, porções ou grupos aril são opcionalmente substituídos. Os arils ilustrativos incluem C6-C10 arilos, tais como fenil e naftalenil e fenantril. Dependendo da estrutura, um grupo aril pode ser um monoradical ou um diradical (isto, um grupo arileno). Os arilenos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, fenil-1,2-di-eno, 1,3-fenil-eno, e fenil- 1,4-eno. Quando o aril é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) o aril está ligado a uma fórmula Markush com o qual está associado através de um átomo de carbono aromático do grupo aril.
[053] O termo "arilalquila" tal como utilizado na presente invenção significa um substituinte, porção ou grupo, onde uma porção aril está ligada a uma porção alquila, ou seja, -alquila-aril, em que os grupos alquila e aril são como descritos acima, por exemplo, -CH2-C6H5- ou -CH2CH(CH)- C6H5. Quando arilalquila é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) a porção alquila do arilalquila está ligada a uma fórmula Markush com o qual está associado através de um carbono sp3 da porção alquila.
[054] O termo "alquilarila" tal como utilizado na presente invenção, significa um substituinte, unidade ou grupo em que uma porção alquila está ligada a uma porção aril, ou seja, -aril-alquila, onde os grupos aril e alquila são como descritos acima, por exemplo, -C6H4-CH3 ou -C6H4-CH2CH(CH3). Quando o alquilarila é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) a porção aril do alquilarila está ligada a uma fórmula Markush com o qual está associada através de um carbono sp2 da porção aril.
[055] Os termos "alquila substituída", "cicloalquila substituída", "alcenila substituída", "alcinila substituída", alquilarila substituído", "arilalquila substituída", "heterociclo substituído", "aril substituído" e similares tal como aqui utilizados significam um grupo alquila, alcenila, alcinila, alquilarila, heterociclo arilalquila, aril ou outro grupo ou porção, tal como definido ou divulgado na presente invenção que tem um substituinte (ou substituintes) que substitui um átomo de hidrogênio (ou átomos) ou um substituinte (ou substituintes) que interrompe uma cadeia de átomos de carbono. Os grupos alcenila e alcinila que compreendem um substituinte (ou substituintes) são opcionalmente substituídos num carbono que é uma ou mais porções metileno removidas da dupla ligação.
[056] Os termos "alquila opcionalmente substituída", "alcenila opcionalmente substituída", "alcinila opcionalmente substituída", "alquilarila opcionalmente substituída", "arilalquila opcionalmente substituída", "heterociclo opcionalmente substituído", "aril opcionalmente substituído", "heteroaril opcionalmente substituído", "alquilaheteroaril opcionalmente substituído", "heteroarilalquila opcionalmente substituída" e similares tal como aqui utilizados significam um grupo alquila, alcenila, alcinila, alquilarila, arilalquila heterociclo, aril, heteroaril, alquilaheteroaril, heteroarilalquila, ou outro substituinte, porção ou grupo conforme definido ou divulgado na presente invenção que tem um substituinte (ou substituintes) que opcionalmente substitui um átomo de hidrogênio (ou átomos) ou um substituinte (ou substituintes) que interrompe uma cadeia de átomos de carbono. Tais substituintes são tal como aqui descrito. Para uma porção fenil, o arranjo de quaisquer dois substituintes presentes no anel aromático pode ser orto (o), meta (m), ou para (p). Um fluoroalquila opcionalmente substituído é uma porção alquila ou cicloalquila, tipicamente uma alquila linear, em que um ou mais átomos de hidrogênio é substituído por flúor e pelo menos um outro átomo diferente do átomo de carbono e flúor.
[057] Um substituinte, porção ou grupo opcionalmente substituído ou substituído inclui aqueles que têm um ou mais grupo (ou grupos) que substitui o seu átomo de hidrogênio (ou átomos) individualmente e selecionados independentemente a partir de alquila, cicloalquila, aril, heteroaril, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, arilxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, nitro, haloalquila, fluoroalquila, fluoroalcoxi, e amino, incluindo grupos amino mono e dissubstituídos, e os seus derivados protegidos. A título de exemplo e não sendo limitativo, um substituinte (ou substituintes) opcional pode ser halogeneto, -CN, -NO2, ou LsRs, em que cada Ls é independentemente selecionado de uma ligação, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH- , -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, - NHC(=O)O-, ou -(C1-C6 alquileno)-; e cada Rs é selecionado a partir de -H, alquila, fluoroalquila, heteroalquila, cicloalquila, aril, heteroaril ou heterocicloalquila. Os grupos protetores que podem formar os derivados de proteção dos substituintes acima podem ser encontrados em fontes, tais como Greene e Wuts, acima. Os substituintes opcionais incluem os selecionados de entre o grupo consistindo em halogéneo, - CN, -NH2, -OH, -N(CH3)2, alquila, fluoroalquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, aril, heteroaril, alcoxi, arilxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona e, aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio, -CN, -NH2, -OH, NH(CH3),- N(CH3)2, -CO2H, -CO2alquila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquila, - C(=O)N(alquila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquila), - S(=O)2N(alquila)2, alquila, cicloalquila, fluoroalquila, heteroalquila, alcoxi, fluoroalcoxi, -S-alquila e - S(=0)2alquila ou aqueles selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, - CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, e -OCF3. Tipicamente, um opcionalmente substituído, substituinte, porção ou grupo está substituído com um ou dois dos grupos anteriores, ou mais tipicamente com um dos grupos anteriores. Um substituinte opcional num átomo de carbono alifático (átomos de carbono acíclicos ou cíclicos, saturados ou insaturados, excluindo átomos de carbono aromáticos) inclui adicionalmente oxo (=O).
[058] Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" tal como utilizados na presente invenção significam um sistema cicloalquila ou um anel aromático em que um ou mais, normalmente 1, 2 ou 3, mas não todos os átomos de carbono que compreendem o sistema de anel estão substituídos por um heteroátomo, que é um átomo diferente de carbono, incluindo, N, O, S, Se, B, Si, P, tipicamente N, O ou S, em que dois ou mais heteroátomos podem ser adjacentes um ao outro ou separados por um ou mais átomos de carbono, tipicamente 1 a 17 átomos de carbono, 1 a 7 átomos ou 1 a 3 átomos. Heterociclos inclui anéis heteroaromáticos (também conhecidos como grupos heteroaril) e anéis de heterocicloalquila (também conhecidos como grupos heteroalicíclicos) contendo um a quatro heteroátomos no anel (ou anéis), onde cada um heteroátomo no anel (ou anéis) é selecionado a partir de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem desde 4 até 10 átomos no seu sistema de anel, e com a condição de que qualquer anel não contém dois átomos O ou S adjacentes.
[059] Os substituintes, porções ou grupos heterocíclicos não aromáticos (também conhecidos como heterocicloalquilas) têm pelo menos 3 átomos no seu sistema de anel, e os grupos heterocíclicos aromáticos têm pelo menos 5 átomos no seu sistema de anel e incluem sistemas de anéis benzo-fundidos. Os heterocíclicos com 3, 4, 5, 6 e 10 átomos incluem aziridinila, azetidinila, tiazolila, piridila e quinolinila, respectivamente. Os substituintes, porções ou grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidinila, tetrahidrofurila, dihidrofurila, tetrahidrotienila, oxazolidinila, tetrahidropiranila, dihidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinil, pirrolin-2-il, pirrolin-3-il, indolinila, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanila, 1,3-dioxolanil, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, dihidropiranila, dihidrotienilo, dihidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo [3.1.0) hexanil, 3azabicyclo [4.1.0) heptanilo, 3H-indolilo e quinolizinila. Os heterocíclicos aromáticos incluem, a título de exemplo e não sendo limitativo, piridinil, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indoliziniloa, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenil, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Os heterociclos não aromáticos podem ser substituídos com uma ou duas porções oxo (=O), e inclui pirrolidin-2-ona.
[060] Quando o heterociclo é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) o heterociclo está ligado a uma fórmula Markush com o qual está associado através de um carbono ou de um heteroátomo do heterociclo, em que uma tal ligação não resulta num estado de oxidação formal instável ou não permitido desse carbono ou heteroátomo. Um heterociclo que é C-ligado está ligado a uma molécula através de um átomo de carbono incluem porções tais como -(CH2)n-heterociclo, em que n é 1, 2 ou 3 ou -C<heterociclo onde C<representa um átomo de carbono em um anel heterociclo. Um heterociclo que está N- ligado é um heterociclo contendo azoto que se encontra ligado um anel heterociclo de azoto, por vezes descrito como -N <heterociclo onde N< representa um átomo de azoto num anel heterociclo. Assim, os heterociclos que contêm azoto podem ser C-ligados ou N-ligados e incluem substituintes pirrol, o qual pode ser pirrol-1-ilo (N-ligado) ou pirrol-3-ilo (C-ligado), substituintes imidazole, que pode ser imidazol-1-ilo ou imidazol-3-ilo (ambos N-ligados) ou imidazol-2-ilo, imidazol- 4-ilo ou imidazol-5-ilo (todos C-ligados).
[061] O termo "heteroaril" tal como utilizado na presente invenção significa um sistema de anel aril em que um ou mais, normalmente 1, 2 ou 3, mas não todos os átomos de carbono que compreendem o sistema de anel aril são substituídos por um heteroátomo, que é um átomo diferente de carbono, incluindo, N, O, S, Se, B, Si, P, tipicamente, oxigênio (-O), azoto (-NX-) ou enxofre (-S-), em que X é -H, um grupo protetor ou C1-6 alquila opcionalmente substituído, em que o heteroátomo participa no sistema conjugado quer através de pi- ligação com um átomo adjacente no sistema anelar, ou através de um par de electrões sobre o heteroátomo e pode estar opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono ou heteroátomos, ou uma combinação de ambos, de uma maneira que mantém o sistema ciclicamente conjugado.
[062] Heterociclos e heteroarils, incluem, a título de exemplo e não sendo limitativo, os heterociclos e heteroarils descrito em Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente os Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soc. 1960, 82: 5545-5473 particularmente 5566-5573). Exemplos de heteroarils incluem a título de exemplo e não sendo limitativo, piridila, tiazolila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, purinila, imidazolila, benzofuranila, indolila, isoindoila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piridazinila, pirazinila, benzotiopirano, benzotriazina, isoxazolila, pirazolpirimidinila, quinoxalinila, tiadiazolila, triazolila e semelhantes. Heterociclos que não são heteroarils incluem, a título de exemplo e não sendo limitativo, tetrairotiofenila, tetraidrofuranila, indolenila, piperidinila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, octaidroisoquinolinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4H-quinolizinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, piperazinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila e semelhantes.
[063] Outros heteroarils incluem, a título de exemplo e não sendo limitativo, os seguintes radicais:
Figure img0007
[064] Os heteroarils monocíclicos incluem, a título de exemplo e não sendo limitativo, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, piridazinila, triazinila, oxadiazolila, tiadiazolila e furazanila. Heteroarils incluem aqueles substituintes, porções ou grupos contendo 0 a 3 átomos de N, 1 a 3 átomos de N ou 0 a 3 átomos de N, 0 a 1 átomos de O e 0 a 1 átomos de S. Um heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico. O sistema de anel de um anel de heteroarils contém tipicamente 1 a 9 átomos de carbono (ou seja, Cl-C9 heteroaril). Heteroarils monocíclicos incluem C1-C5 heteroarils. Heteroarils monocíclicos incluem os que possuem sistemas de anel de 5 membros ou de 6 membros. Heteroarils bicíclicos incluem C6-C9 heteroarils. Dependendo da estrutura, um grupo heteroaril pode ser um monoradical ou um di-radical (ou seja, um grupo heteroarileno).
[065] Os termos "heterocicloalquila" ou "heteroalicíclico" tal como utilizados na presente invenção significam um grupo, porção ou substituinte cicloalquila em que pelo menos no carbono da cadeia cicloalquila é substituído com um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em azoto, oxigênio e enxofre. O heterocicloalquila pode estar fundido com um grupo aril ou heteroaril. Heterocicloalquilas, também referidos como heterociclos não aromáticos, incluem a título de exemplo e sendo limitativo:
Figure img0008
[066] O heterocicloalquila inclui, a título de exemplo e não sendo limitativo, oxazolidinona, pirrolidinila, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila e indolinila. Heteroalicíclicos inclui ainda todas as formas de anel dos hidratos de carbono, incluindo, mas não se limitando a, monossacarídeos, dissacarídeos e oligossacarídeos. Tipicamente, um heterocicloalquila é um C2-C10 heterocicloalquila e inclui C4C10 heterocicloalquila. Um heterocicloalquila pode conter 0 a 2 átomos de N, 0 a 2 átomos de O ou 0 a 1 átomos de S.
[067] O termo "heteroarilalquila" tal como utilizado na presente invenção significa um substituinte, porção ou grupo em que uma porção heteroaril está ligada a uma porção alquila, ou seja, -alquil-heteroaril, em que os grupos alquila e heteroaril são como descritos acima. Quando heteroarilalquila é usada como um grupo Markush (isto é, um substituinte) a porção alquila da heteroarilalquila está ligada a uma fórmula Markush com a qual está associada através de um carbono sp3 da porção alquila.
[068] O termo "alquilheteroaril" tal como utilizado na presente invenção significa um substituinte, porção ou grupo em que uma porção heteroaril está ligada a uma porção alquila, ou seja, -heteroaril-alquila, em que os grupos heteroaril e alquila são como descritos acima. Quando uma heteroarilalquila é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) a porção heteroaril do heteroarilalquila está ligada a uma fórmula Markush com o qual está associada através de um carbono ou heteroátomo sp2 da porção alquila.
[069] O termo "halogénio" ou "halo" tal como utilizado na presente invenção significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[070] O termo "haloalquila" como utilizado na presente invenção diz respeito a um substituinte, porção ou grupo alquila no qual um ou mais dos seus átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais átomos de halogeneto selecionados independentemente. Haloalquila inclui haloalquila C1-C4. Exemplo, mas não limitativo, de C1-C4 haloalquilas são - CH2Cl, CH2Br, -CH2I, -CHBrCl, -CHCl-CH2Cl e -CHCl-CH2I.
[071] O termo "haloalquileno" como utilizado na presente invenção significa um substituinte, porção ou grupo alquileno em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais átomos de halogeneto. Haloalquileno inclui C1-C6 haloalquileno ou C1-C4 haloalquileno.
[072] O termo "fluoroalquila" como utilizado na presente invenção significa um grupo alquila no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor. Fluoroalquila inclui C1-C6 e C1-C4 fluoroalquilas. Exemplos, mas não limitativos, incluem fluoroalquilas -CH3F, - CH2F2 e -CF3 e perfluroalquilas.
[073] O termo "fluoroalquileno" como utilizado na presente invenção significa um grupo alquileno em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor. Fluoroalquileno inclui C1-C6 fluoroalquileno ou C1-C4 fluoroalquileno.
[074] O termo "heteroalquila" refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais átomos do esqueleto de alquila são selecionados de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, azoto, enxofre, fósforo ou suas combinações. Num aspecto, um heteroalquila é um C1-C6 heteroalquila.
[075] "Grupo protetor" como utilizado na presente invenção diz respeito a um radical que impede ou reduz a capacidade do átomo ou grupo funcional ao qual está ligado de participar em reações indesejadas. Exemplos não limitativos são para -ORPR, em que RPR é um grupo protetor para o átomo de oxigênio encontrado numa hidroxila, enquanto que para -C(O)- ORPR, RPR pode ser um grupo de proteção ácido carboxílico; para -SRPR, RPR pode ser um grupo protetor para o enxofre em tióis e para -NHRPR ou -N(RPR)2-, pelo menos um dos RPR é um grupo protetor do átomo de azoto para aminas primárias ou secundárias. Hidroxila, amina, cetonas e outros grupos reativos podem necessitar de proteção contra as reações que ocorrem em outras posições da molécula. Os grupos protetores para átomos de oxigênio, enxofre ou azoto são geralmente utilizados para evitar reações indesejadas com compostos electrofílicos, tais como agentes de acilação. Os grupos protetores típicos para átomos ou grupos funcionais são apresentados em Greene (1999), "Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.", Wiley Interscience.
[076] O termo "éster" tal como utilizado na presente invenção refere-se a um substituinte, porção ou grupo que contém uma estrutura -C(O)-O- (isto é, o grupo funcional éster) em que o átomo de carbono da estrutura não está diretamente ligado a outro heteroátomo e está diretamente ligado a um -H ou a outro átomo de carbono. Tipicamente, ésteres compreendem ou consistem numa porção orgânica contendo 1 a 50 átomos de carbono, 1 a 20 átomos de carbono, ou 1 a 8 átomos de carbono e 0 a 10 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, O, S, N, P, Si), normalmente 0 a 2 em que porção orgânica está ligada através da estrutura -C(O)-O- e incluem porções éster tais como a porção orgânica -C(O)-O-. A porção orgânica geralmente compreende um ou mais de qualquer um dos grupos orgânicos aqui descritos, por exemplo, porções C1-20 alquila, porções C2-20 alcenila, porções C2-20 alcinila, porções aril, C3-8 heterociclos ou derivados substituídos de qualquer um destes, por exemplo, compreendendo 1, 2, 3, 4 ou mais substituintes, onde cada substituinte é independentemente escolhido. Exemplos de substituições não limitativas para átomos de hidrogênio ou de carbono nestes grupos orgânicos são como descrito acima para alquila substituída e outras porções substituídas e são escolhidas de forma independente. As substituições listadas acima são tipicamente os substituintes que se pode utilizar para substituir um ou mais átomos de carbono, por exemplo, -O- ou -C(O)-, ou um ou mais átomos de hidrogênio, por exemplo, halogéneo, -NH2 ou -OH. Ésteres exemplares incluem a título de exemplo e não como limitação, um ou mais independentemente selecionados, acetato, propionato, isopropionato, isobutirato, butirato, valerato, isovalerato, caproato, isocaproato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ésteres de fenilacetato ou ésteres de benzoato. Quando o éster é utilizado como um grupo de Markush (isto é, um substituinte) o oxigênio de ligação simples do grupo funcional éster está ligado a uma fórmula Markush com o qual está associado.
[077] Os termos "acetal", "tioacetal", "cetal", "tiocetal" e similares tal como utilizados na presente invenção diz respeito a uma porção, grupo ou substituinte que compreende ou que consiste em um átomo de carbono ao qual estão ligados dois dos mesmos ou diferentes heteroátomos, em que os heteroátomos são selecionados independentemente S e O. Para o acetal o carbono tem dois átomos de oxigênio ligados, um átomo de hidrogênio e uma porção orgânica. Para o cetal o carbono tem dois átomos de oxigênio ligados e duas porções orgânicas independentemente selecionadas onde a porção orgânica é uma descrita na presente invenção um grupo alquila ou grupo alquila opcionalmente substituído. Para os tioacetais e tiocetais um ou ambos os átomos de oxigênio em acetal ou cetal, respectivamente, é substituído por enxofre. Os átomos de oxigênio ou enxofre nos cetais e tiocetais são por vezes ligados por uma porção alquila opcionalmente substituída. Tipicamente, a porção alquila é um C1-8 alquila opcionalmente substituída ou estrutura alquila ramificada tal como -C(CH3)2- , -CH(CH3)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -C[(C2-C4)alquila2]1,2,3- ou - [CH(C2-C4alquila)]1,2,3-. Algumas destas porções podem servir como grupos protetores para um aldeído ou cetona e incluem, a título de exemplo e não sendo limitativo, acetais para aldeídos e cetais para cetonas e contêm porções -O-CH2-CH2-CH2-O- ou - O-CH2-CH2-O- que formam um anel espiro com o carbono carbonilo, e podem ser removidos por métodos de síntese química ou através do metabolismo nas células ou fluidos biológicos.
[078] O termo "éter" como utilizado na presente invenção diz respeito a uma porção orgânico, grupo ou substituinte que compreende ou consiste em 1, 2, 3, 4 ou mais radicais -O-, geralmente 1 ou 2, em que não há duas porções - O- imediatamente adjacentes (isto é, diretamente ligadas) umas às outras. Tipicamente, éteres compreendem uma porção orgânica contendo 1 a 50 átomos de carbono, 1 a 20 átomos de carbono, ou 1 a 8 átomos de carbono e 0 a 10 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, O, S, N, P, Si), tipicamente 0 a 2. Uma porção, grupo ou substituinte éter inclui a porção orgânica -O- em que a porção orgânica é tal como descrita na presente invenção para o grupo alquila ou alquila opcionalmente substituído. Quando o éter é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) o oxigênio do grupo funcional éter é ligado a uma fórmula Markush com o qual está associado. Quando o éter é usado como um substituinte em um grupo de Markush que é por vezes designado como um grupo "alcoxi". Alcoxi inclui substituintes C1-C4 eter, tais como, a título de exemplo e limitativos, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi. Éter inclui ainda esses substituintes, porções ou grupos que contêm um (excluindo cetal) ou mais porções -OCH2CH2O-, em sequência (isto é, porções polietileno ou PEG).
[079] O termo "carbonato" como usado na presente invenção significa um substituinte, porção ou grupo que contém um -O-C(=O)-O- estrutura (ou seja, grupo funcional carbonato). Tipicamente, os grupos carbonato tal como utilizados na presente invenção compreendem ou consistem numa porção orgânica contendo 1 a 50 átomos de carbono, 1 a 20 átomos de carbono, ou 1 a 8 átomos de carbono e 0 a 10 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, O, S, N, P, Si), normalmente 0 a 2, ligados através da estrutura -OC(=O)-O-, por exemplo, porção orgânica-OC(=O)-O-. Quando o carbonato é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte), um dos átomos de oxigênio de ligação simples do grupo funcional carbonato está ligado a uma fórmula Markush com o qual está associado.
[080] Os termos "carbamato" ou "uretano" tal como utilizados na presente invenção diz respeito a um substituinte, porção ou grupo que contém um -O-C(=O)N(RPR)-, - OC(=O)N(RPR)2, -OC(=O)NH (alquila opcionalmente substituída) ou estrutura -OC(=O)N (alquila opcionalmente substituído)2- (ou seja, grupo funcional carbamato) onde RPR e alquila opcionalmente substituída são selecionados independentemente e RPR são independentemente -H, um grupo protetor ou uma porção orgânica tal como descrito para éster, alquila ou alquila opcionalmente substituída. Tipicamente, os grupos carbamato como utilizados na presente invenção compreendem ou consistem de uma porção orgânica contendo cerca de 1 a 50 átomos de carbono, 1 a 20 átomos de carbono, ou 1 a 8 átomos de carbono e 0 a 10 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, O, S, N, P, Si), normalmente 0 a 2, ligados através da estrutura -O-C(=O)-NRPR-, por exemplo, porção orgânica-O- C(=O)-NRPR- ou -OC(=O)-NRPR-porção orgânica. Quando o carbamato é usado como um grupo Markush (isto é, um substituinte) o oxigênio de ligação simples (O-ligado) ou azoto (N-ligado) do grupo funcional carbamato é ligado a uma fórmula Markush com o qual está associado. A ligação do substituinte carbamato ou é explicitamente indicado (N- ou O-ligado) ou implícita no contexto no qual este substituinte é referido.
[081] Para qualquer grupo ou fracção substituinte descrita por uma determinada gama de átomos de carbono, a gama designada significa que qualquer um dos números individuais de átomos de carbono é descrita. Assim, a referência a, por exemplo, "C1-C4 alquila opcionalmente substituída", " C2-6 alcenila opcionalmente substituída", "C3C8 heterociclo opcionalmente substituído" significa que especificamente porção alquila com os átomos de carbono 1, 2, 3 ou 4 opcionalmente substituídos tal como aqui definido se encontra presente, ou um alquenilo de carbono 2, 3, 4, 5 ou 6, ou uma porção de carbono 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, que compreende um heterociclo opcionalmente substituído ou porção alcenila, tal como aqui definido se encontra presente. Todas estas designações são expressamente destinadas a divulgar todos os grupos individuais de átomos de carbono e, portanto, "C1-C4 alquila opcionalmente substituído" inclui, por exemplo, alquila de 3 carbonos, alquila 4 carbonos substituídos e alquila de 4 carbonos, incluindo todos os isómeros posicionais e os semelhantes divulgados e podem ser expressamente referidos ou nomeados. Para os ésteres, carbonatos e carbamatos definidos por uma dada gama de átomos de carbono, a gama designada inclui o carbono do carbonilo do respectivo grupo funcional. Assim, um éster C1 refere-se a um éster de formato e um éster C2 refere-se a um éster de etilo. Os substituintes, porções e grupos orgânicos descritos aqui, e para outra qualquer outra porção aqui descrita, geralmente irá excluir porções instáveis excepto quando essas porções instáveis são espécies transientes que se podem usar para fazer um composto com a estabilidade química suficiente para a uma ou mais das utilizações aqui descritas. Os substituintes, porções ou grupos que pelo uso das definições aqui resultem em aqueles tendo um carbono pentavalente são especificamente excluídos.
[082] Os termos "LPA-dependentes", "LPA-mediada" ou termos semelhantes como utilizados na presente invenção diz respeito a uma doença ou afecção cuja etiologia, progressão ou persistência é resultado, num todo ou em parte, da sinalização através de um ou mais subtipos de receptores de ácido lisofosfatídico, incluindo a título de exemplo e não de limitação subtipos 1-6 de receptores do ácido lisofosfatídico (LPAR). Doenças e afecções LPA-dependentes ou LPA-mediadas incluem, mas não se limitam, a fibrose dos órgãos (por exemplo, fígado, rim, pulmão, coração e semelhantes), doenças hepáticas (por exemplo, hepatite aguda, hepatite crónica, fibrose hepática, cirrose hepática, hipertensão portal, insuficiência regenerativa, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hipofunção do fígado, desordem de fluxo sanguíneo hepático, e outros semelhantes), doença proliferativa celular (por exemplo, cânceres, incluindo mas não se limitando a tumor sólido, metástase de tumores sólidos, fibroma vascular, mieloma, mieloma múltiplo, do sarcoma de Kaposi, leucemia, leucemia linfocítica crónica (CLL), metástase invasivo da célula cancerosa, e semelhantes), doenças inflamatórias (por exemplo, a psoríase, nefropatia, pneumonia e semelhantes), doenças do trato gastrointestinal (por exemplo, síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD), secreção pancreática anormal, e semelhantes), doença renal, doença associada ao trato urinário (por exemplo, hiperplasia prostática benigna ou sintomas associados com a doença da bexiga neuropática), tumores da medula espinal, hérnia dos discos intervertebrais, estenose do canal espinal, sintomas derivados da diabetes, doenças do trato urinário inferior (por exemplo, obstrução do trato urinário inferior, e semelhantes), doença inflamatória do trato urinário inferior (por exemplo, disúria, micção frequente, e semelhantes), doenças do pâncreas, doença associada a angiogênese anormal (por exemplo, obstrução arterial e outros semelhantes), esclerodermia, doença associada ao cérebro (por exemplo, enfarte cerebral, hemorragia cerebral, e semelhantes), doenças do sistema nervoso (por exemplo, dor neuropática, neuropatia periférica, prurido e semelhantes), doenças oculares (por exemplo, a degeneração macular relacionada com a idade (AMD), retinopatia diabética, retinopatia do vítreo proliferativa (PVR), penfigóide cicatricial, cicatrizes de cirurgia filtrante ao glaucoma, e semelhantes).
[083] Os termos "agentes seletivos LPA1R", “compostos seletivos LPA1R" e semelhantes como utilizados na presente invenção referem-se a agentes ou compostos que interagem com o receptor do subtipo 1 do ácido lisofosfatídico de preferência para o receptor 2 a 6 do ácido lisofosfatídico. Tipicamente, essa preferência é manifestada por uma afinidade na ligação do agente 10 vezes mais forte para LPA1R em comparação com outros LPAR conhecidos como medido experimentalmente por valores de KD determinados.
[084] "Formulação farmaceuticamente aceitável" tal como utilizado na presente invenção diz respeito a uma composição que compreende um ingrediente farmacêutico ativo, tal como um composto possuindo a fórmula I a VI em adição a um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ou refere- se a uma composição preparada a partir de um ingrediente farmacêutico ativo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a composição é adequada para administração a um sujeito, tal como um humano ou um animal, em necessidade desse. Para uma formulação farmaceuticamente aceitável para ser adequada para administração a um ser humano a formulação deve ter uma atividade biológica para o tratamento ou prevenção de uma doença ou afecção aqui revelada ou uma expectativa deve existir que a formulação terá uma atividade desejada no sentido de uma "intenção de tratar" a doença ou afecção. Tipicamente, a "intenção de tratar" a doença ou afecção é uma afecção ou doença mediada pelo receptor do ácido lisofosfatídico. Mais tipicamente, a doença ou afecção a ser tratada ou prevenida é a doença ou afecção mediada pelo receptor tipo 1 do ácido lisofosfatídico. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que é apropriada para administração a um animal não requer necessariamente uma atividade biológica para o tratamento ou prevenção de uma doença ou afecção, e pode ser administrada ao animal com o objetivo de avaliar uma potencial atividade farmacológica ou biológica de um composto de Fórmula I a XII. Estas formulações devem, portanto, ser adequadas para o tratamento ou prevenção de uma doença ou afecção aqui divulgada num animal em necessidade do mesmo, ou é adequada para a avaliação de uma atividade farmacológica ou biológica de um composto de Fórmula I a XII. As composições que apenas são adequados para serem utilizadas em ensaios in vitro ou que contêm um veículo, excipiente ou componente numa quantidade não permitida num produto medicamento, estão especificamente excluídas da definição de uma formulação farmaceuticamente aceitável.
[085] A formulação farmaceuticamente aceitável pode compreender, ou ser preparada a partir de um, dois ou mais compostos de Fórmula I a XII, tipicamente, um ou dois, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Mais tipicamente, as formulações irão consistir essencialmente em, ou consistir num único composto de Fórmula I a XII e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Outras formulações podem ser constituídas por, consistir essencialmente em, ou consistir em uma, duas ou mais compostos de Fórmula I a XII e um, dois ou mais compostos de uso corrente para o tratamento de uma doença ou afecção mediada por um receptor tipo 1 do ácido lisofosfatídico como divulgado aqui e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tipicamente essas formulações irão consistir essencialmente em, ou consistir num único composto de Fórmula I a XII, um único composto em uso corrente para o tratamento de uma doença ou afecção mediada por um receptor tipo 1 do ácido lisofosfatídico e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[086] O termo "formulação sólida" tal como utilizado na presente invenção refere-se a uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende pelo menos um composto de Fórmula I a XII e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis na forma de sólido (ou sólidos) em que a formulação está numa forma de dosagem unitária adequada para administração de um sólido. As unidades de dosagem incluem comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, suspensões e outras unidades de dosagem tipicamente associados com a administração parenteral ou enteral (oral) de um sólido.
[087] O termo "formulação líquida" tal como utilizado na presente invenção refere-se a uma formulação farmaceuticamente aceitável em que pelo menos um composto de Fórmula I a XII foi misturado ou posto em contacto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que pelo menos um dos excipientes está na forma líquida, em proporções requeridas para uma formulação líquida, ou seja, de tal forma que a maior parte da quantidade de massa do composto (ou compostos) de Fórmula I-XII é dissolvida no excipiente não- sólido. As unidades de dosagem que contêm uma formulação líquida incluem xaropes, géis, unguentos e outras unidades de dosagem tipicamente associados com a administração parental ou entérica de uma formulação farmacêutica a um sujeito em necessidade da mesma em forma líquida.
[088] Os termos "prevenir", “prevenção" e semelhantes como utilizados na presente invenção tem o seu significado normal e habitual o que significana especialidade médica e, portanto, não requer que cada instância ao qual o termo se referer ser evitado com segurança.
FORMAS DE REALIZAÇÃO NUMERADAS
[089] As seguintes formas de realização exemplificam a invenção e não se destinam a limitar o invento de qualquer maneira. Em certas formas de realização, os compostos apresentados aqui possuem um ou mais estereocentros e cada centro existe independentemente quer na configuração R ou S. Os compostos aqui apresentados incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas, bem como as suas misturas apropriadas. Os estereoisómeros são obtidos, se desejado, por métodos tais como, a síntese estereoseletiva e/ou a separação de estereoisómeros por colunas cromatográficas quirais. Os métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos possuindo a estrutura de Fórmulas (I a VI), bem como os metabolitos ativos destes compostos possuindo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautómeros. Todos os tautómeros estão incluídos dentro do âmbito dos compostos aqui apresentados. Em formas de realização específicas, os compostos aqui descritos existem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis. As formas de sais incluem sais de adição inorgânicos tais como F, Cl-, Br-, I- e sais de sulfato e sais de adição orgânicos, tais como mesilato, besilato, tosilato, citrato, succinato, fumarato e malonato. Em outras formas de realização, os compostos aqui descritos existem como sais de amónio quaternário.
[090] Um composto de Fórmula I que tem a estrutura
Figure img0009
[091] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[092] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero de ácido carboxílico;
[093] L1 está ausente ou é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquileno substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquileno substituído ou não substituído, ou -UV-Z-, em que -UV- é definido por -OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -N(RJ)C(=O)-, -SW- , -S(=O)nW-, ou -C(=O)N(RJ)-, onde W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído, ou W -C(RL)2-; Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído ou C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou C1-C6 fluoroalquileno ou Z é -C(RL)2-; e n é 0, 1, ou 2;
[094] L2 está ausente, ou é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquileno, C1-C6 heteroalquileno substituído não substituído, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRJ-, -C(=O)-, ou -C(=O)N(RJ)-;
[095] em que RB é C1-C4 alquila substituído não substituído, ou tem uma das estruturas seguintes:
Figure img0010
[096] O Anel A é um heteroareno de 5 ou 6 membros possuindo a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0011
[097] em que a linha a tracejado indica o ponto de ligação do Anel A ao Anel B;
[098] em que um de RC e RD é -H, -CN, -F, -Cl, - Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila,
[099] e o outro RC ou RD é -NRFC(=O)XCH(RG)-CY, - N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, -NRFC(=O)X-CY, -C(=O)-N(RF)-CH(RG)X-CY, ou -C(=O)-N(RF)-C(RG)2X-CY,
[0100] em que X é ausente, -O-, -NH- ou -CH2-;
[0101] RE é -H, C1-C4 alquila ou C1-C4 fluoroalquila;
[0102] RF é -H ou C1-C4 alquila; e
[0103] RG é RE independentemente selecionado, ou um RG é C1-C4 alquileno e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados de modo a definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para o RE;
[0104] em que CY é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionados,
[0105] RH é, independentemente, -H, halogénio, - CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, OC(=O)RJ, -CO2RJ, -OCO2RJ, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, N(RJ)C(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)RJ, - N(RJ)C(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 heteroalquila;
[0106] em que cada RJ é independentemente C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno- (heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), e -C1-C4 alquileno-(heteroaril substituído ou não substituído), e
[0107] em que RL é independentemente -H, C1-C6 alquila, C1-C6 heteroalquila, C1-C6 fluoroalquila, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído), ou
[0108] quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou -C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0109] ou quando W ou Z é -C(RL)2- cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são, independentemente, C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para definir um carbociclo;
[0110] O Anel B é um C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído, em que se o anel B é substituído, então o anel B é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado, em que RH é definido conforme anteriormente; e
[0111] o Anel C está ausente ou é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído, em que se o anel C é substituído, então o anel C é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado, em que RH é definido conforme anteriormente;
[0112] em que quando o Anel B é um arileno substituído ou não substituído, o Anel C está ausente, L2 está ausente, L1 é -UV-Z-, em que -UV- é -N(RJ)-C(=O), em que RJ é -H, RD é -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, em que X é -O-, RG é -CH3 e RF é -H, e RC é -H, -CH3 ou -CF3,
[0113] ou quando o Anel B é um arileno substituído ou não substituído e o Anel C é um arileno substituído ou não substituído ou é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou o Anel B é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído e o Anel C é arileno substituído ou não substituído, L2 está ausente, L1 é um C1-C6 alquileno,
[0114] e RC é -H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB,
[0115] logo o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0012
[0116] e quando o Anel B é C2-C10 heterocicloalquileno, o Anel C é um arileno substituído ou não substituído, L2 está ausente, L1 é C1-C6 alquileno, RC é -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB,
[0117] logo o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0013
[0118] Em algumas formas de realização RC é -H, - CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila e RD é -N(RF)-C(= O)XCH(RG)CY, -N(RF)--C(=O)XC(RG)2-CY ou -N(RF)-C(=O)X-CY, em que RF e cada RG independentemente são -H ou C1-C4 alquila.
[0119] Em algumas formas de realização RA representa -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, - C(=O)NHRB, C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero de ácido carboxílico.
[0120] Em formas de realização preferidas RA é - CO2H, -CO2RB, -CN, ou -C(=O)NHSO2RB, onde RB é C1-C4 alquila substituído ou não substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0014
[0121] Em algumas formas de realização L1 está ausente ou é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquileno, ou C1-C6 heteroalquileno substituído ou não substituído.
[0122] Em algumas formas de realização preferidas L1 está ausente ou é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído ou -UV-Z-, em que -UV- é definido por -OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou - C(=O)N(RJ)-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído ou C1-C6 fluoroalquileno; e n é 0, 1, ou 2.
[0123] Em formas de realização particularmente preferidas L1 é -CH2-,
[0124]
Figure img0015
, dimetilmetano (isto é, -C(CH3)2-), ou -UV-Z- em que -UV é definida por -WO-, -WN(RJ)-, ou - C(=O)N(RJ)-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído; e Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído.
[0125] Em algumas formas de realização L2 está ausente, ou é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquileno, C1-C6 heteroalquileno substituído ou não substituído, -O-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, -N(RB)-, ou -C(=O)-.
[0126] Em algumas formas de realização preferenciais L2 está ausente, -O-, -S-, -S(=O)-, S(=O)2-, - N(RJ)-, ou -C(=O)-.
[0127] Em algumas formas de realização o Anel A é um heteroareno de 5 ou 6 membros tendo uma das estruturas de:
Figure img0016
[0128] Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula I têm RC definidos como -H, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila.
[0129] Em formas de realização mais preferidas, os compostos de Fórmula I têm RC definido como -H, -F, -CN, - CH3, ou -CF3.
[0130] Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula I têm RD definida como -N(RF)C(=O)- XCH(RG)CY, -N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, ou -N(RF)C(=O)X-CY, em que X é ausente, -O-, -NH- ou -CH2-, em que RF é -H ou C1-C4 alquila e X, CY e RG são como anteriormente definidos.
[0131] Em formas de realização mais preferidas, os compostos de Fórmula I têm RD definida como - N(RF)C(=O)OCH(RG)CY, -N(RF)C(=O)NHC(RG)CY, ou -N(RF)C(=O)CH2- CY, em que RF é -H ou C1-C4 alquila e X, CY e RG são como anteriormente definidos.
[0132] Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula I têm RE definido como -H ou C1-C4 alquila, C1-C6 cicloalquila ou C1-C4 fluoroalquila.
[0133] Em formas de realização mais preferidas, os compostos de Fórmula têm RE definido como -H, -CH3, ciclopropil ou -CF3.
[0134] Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula I têm RF definido como H, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila.
[0135] Em formas de realização mais preferidas, os compostos de Fórmula I têm RF definida como -H.
[0136] Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula I um RG é C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY está ligado de modo a definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído e o outro RG, se presente, é -H.
[0137] Em outras formas de realização dos compostos de Fórmula I RG é independentemente -H ou C1-C4 alquila.
[0138] Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula I o Anel B é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, heteroarileno não substituído ou não substituído, em que se o anel B é substituído, em seguida, o anel B é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado.
[0139] Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula I o Anel C é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, heteroarileno substituído ou não substituído, em que se o anel C é substituído, então o anel C é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado.
[0140] Em algumas formas de realização dos compostos de Fórmula I CY é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY está substituído, então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado.
[0141] Em algumas formas de realização preferidas o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0017
[0142] Os compostos particularmente preferidos de Fórmula I têm Anel B e Anel C cada um definido de forma independente como aril ou heteroaril 1,4-substituído, RA é - CO2H, RC é -F ou -CN, RD é -NRFC(=O)OCH(RG)CY, RE é -CH3, e RF, RG, e CY são como previamente definidos.
[0143] Outros compostos de Fórmula I particularmente preferidos têm o Anel B definido como aril ou heteroaril 1,4-substituído, L1 é -UV-Z- em que -UV é definida pela -WO-, -WN(RJ), ou -C( O)N(RJ)-, onde W é CH2, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, RA é -CO2H, RD é - N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY, RE é -CH3, e RC, RF, RG, e CY são como previamente definidos.
[0144] 2. O composto da forma de realização 1, em que o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0018
[0145] 3. O composto da forma de realização 1 ou 2, em que RC é -H, -CN, -F, -CH3, ou -CF3.
[0146] 4. O composto da forma de realização 1, 2 ou 3, em que RC é -F ou -CN.
[0147] 5. O composto da forma de realização 1, 2, 3 ou 4, em que L2 está ausente.
[0148] 6. O composto da forma de realização 1, 2, 3, 4 ou 5, em que L1, quando presente, é um grupo alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila germinalmente substituído, ou é UV-Z-,
[0149] em que -UV- é definida por -OW-, -WO-, - N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou - C(=O)N(RJ)-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído ou W -C(RL)2-, em que RL independentemente são -H ou C1-C4 alquila ou os dois RL são independentemente C1-C4 alquila tomados em conjunto com o carbono ao qual RL é ligado para definir um carbociclo, Z é alquileno C1-C6 substituído ou não substituído ou C1-C6 fluoroalquileno; e n é 0, 1, ou 2.
[0150] 7. O composto das formas de realização 6 em que L1, quando presente, é -CH2-,
Figure img0019
ou dimetilmetano, ou -UV-Z-, em que -UV- é definida por -WO-, -WN(RJ)-, ou - C(=O)N(RJ)-, em que W é -CH2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído.
[0151] 8. O composto de qualquer uma das formas de realização 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, em que RF é -H.
[0152] 9. O composto de qualquer uma das formas de realização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, em que RG é -CH3.
[0153] 10. O composto de qualquer uma das formas de realização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9, em que CY é fenil substituído ou não substituído.
[0154] 11. O composto de qualquer uma das formas de realização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10, em que RH é -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, - N(RL)2, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila.
[0155] 12. O composto de qualquer uma das formas de realização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11, em que RH são independentemente selecionados a partir de -H, halogénio ou C1-C4 alquila substituído ou não substituído ou C1-C4 alcoxi substituído.
[0156] 13. O composto de qualquer uma das formas de realização 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12, em que RH é independentemente -H, -Cl, -F, -CH3, -CF3, -OCH3 ou -OCF3.
[0157] 14. Um composto com a Fórmula II possuindo a estrutura:
Figure img0020
[0158] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0159] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico,
[0160] RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de uma das seguintes:
Figure img0021
[0161] L1 está ausente ou é C1-C6 alquileno opcionalmente substituído; C1-C6 fluoroalquileno opcionalmente substituído, ou C1-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído ou -UV-Z-, em que -UV- é definido por -OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou - C(=O)N(RJ)-, onde W é C1-C3 alquileno opcionalmente substituído ou W é -C(RL)2-, Z é C1-C6 alquileno opcionalmente substituído ou C1-C6 fluoroalquileno ou Z é -C(RL)2-; e n é 0, 1, ou 2;
[0162] O Anel A é um heteroareno de 5 ou 6 membros possuindo a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0022
[0163] em que RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, - OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0164] RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, - ou -N(RF)C(=O)X-CY; em que X é ausente, - O-, -NH- ou -CH2-;
[0165] RE é -H ou C1-C4 alquila, C1-C6 cicloalquila ou C1-C4 fluoroalquila;
[0166] RF é -H, C1-C4 alquila ou C1-C6 cicloalquila;
[0167] RG é RE independentemente selecionado, ou um dos RG é C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados para definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído e o outro RG, se presente, é como definido para o RE;
[0168] O Anel B é C3-C10 cicloalquileno opcionalmente substituído, C2-C10 heterocicloalquileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído, ou heteroarileno opcionalmente substituído, em que se o anel B é substituído então o anel B é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado;
[0169] O Anel C está ausente ou é C3-C10 cicloalquileno opcionalmente substituído, C2-C10 heterocicloalquileno opcionalmente substituído, arileno opcionalmente substituído, ou heteroarileno opcionalmente substituído, em que se o anel C é substituído então o anel C é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado;
[0170] CY é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituído, C2C10 heterocicloalquila opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionados, ou
[0171] em que cada RH é independentemente selecionado de -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, - S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, - OC(=O)RJ, -C(=O)ORJ, -OC(=O)ORJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, - OC(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)RJ, -N(RJ)C(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 heteroalquila, e
[0172] em que RJ é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituído, C1C6 fluoroalquila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, -C1-C4 alquileno(C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído), -C1-C4 alquileno- (heterocicloalquila opcionalmente substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno-(heteroaril opcionalmente substituído), e
[0173] cada RL é independentemente -H, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C6 heteroalquila opcionalmente substituído, C1-C6 fluoroalquila opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído, heterocicloalquila opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila opcionalmente substituído), -C1-C4 alquileno-(aril opcionalmente substituído), ou -C1-C4 alquileno-(heteroaril opcionalmente substituído), ou
[0174] quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo opcionalmente substituído,
[0175] ou quando W ou Z é -C(RL)2-, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para definir um carbociclo;
[0176] em que quando o Anel B é arileno substituído ou não substituído, o Anel C está ausente, L1 é - UV-Z, em que -UV- é -N(RJ)-C(=O), em que RF é -H, RD é - N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, em que X é -O-, RG é -CH3 e RF é -H, e RC é -H, -CH3 ou -CF3, ou quando o Anel B é arileno substituído ou não substituído e Anel C é arileno substituído ou não substituído ou é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou o Anel B é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído e Anel C é arileno substituído ou não substituído e L1 é C1-C6 alquileno,
[0177] e RC é -H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB,
[0178] então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0023
[0179] e quando o Anel B é C2-C10 heterocicloalquileno, o Anel C é arileno substituído ou não substituído, L1 é C1-C6 alquileno, RC é -CH3 e RA é -CO2H ou - CO2RB,
[0180] então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0024
[0181] Em formas de realização preferidas o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0025
[0182] Os compostos de Fórmula II particularmente preferidos têm o Anel B e o Anel C definidos como 1,4- substituído aril ou heteroaril, RA é CO2H, e RD é - N(RF)C(=O)OCH(RG)CY.
[0183] Os compostos de Fórmula II particularmente preferidos têm o Anel B definido como 1,4-substituído aril ou heteroaril, L1 é -UV-Z-, em que -UV é definida por -WO-, - WN(RJ)-, ou -C(=O)N(RJ)-, em que W é -CH2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, RA é -CO2H, RD é - N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY.
[0184] 15. Um composto de Fórmula III com a estrutura:
Figure img0026
[0185] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0186] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico,
[0187] RB é C1-C4 alquila substituído ou não substituído ou tem a estrutura de uma das seguintes:
Figure img0027
[0188] L1 está ausente ou é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquileno; ou C1-C6 heteroalquileno substituído ou não substituído ou -UV-Z-, em que -UV- é definido por -OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, - N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou -C(=O)N(RJ)-, onde W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído ou W é -C(RL)2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído ou C1-C6 fluoroalquileno; e n é 0, 1, ou 2;
[0189] O Anel A é um heteroareno de 5 ou 6 membros possuindo a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0028
[0190] em que RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, - OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0191] RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, - N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, ou -N(RF)C(=O)X-CY; em que X é ausente, - O-, -NH- ou -CH2-;
[0192] RE é -H ou C1-C4 alquila, C1-C6 cicloalquila ou C1-C4 fluoroalquila;
[0193] RF é -H, C1-C4 alquila ou C1-C6 cicloalquila;
[0194] RG é RE independentemente selecionado, ou um dos RG é -C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados para definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído e o outro RG, se presente, é como definido para o RE;
[0195] A1, A2 e A3 são independentemente =NH-, - N=, =CH ou -CH=;
[0196] O Anel C está ausente ou é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído, em que se o anel C é substituído então o anel C é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado;
[0197] CY é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH, ou
[0198] em que cada RH é independentemente -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, - N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -C(=O)ORJ, - OC(=O)ORJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, - N(RJ)C(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)RJ, -N(RJ)C(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 heteroalquila;
[0199] cada RJ é independentemente C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído),
[0200] cada RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno- (heterocicloalquila ubstituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno-(heteroaril substituído ou não substituído), ou
[0201] quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0202] ou quando W ou Z é -C(RL)2-, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para definir um carbociclo;
[0203] em que quando A1, A2 e A3 são =CH- ou -CH=, o Anel C está ausente, L1 é -UV-Z, em que -UV- é -N(RJ)C(=O), em que RF é -H, RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, em que X é -O-, RG é -CH3 e RF é -H, e RC é -H, -CH3 ou -CF3,
[0204] ou quando o Anel C é arileno substituído ou não substituído ou C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído
[0205] e RC é -H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB,
[0206] então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0029
[0207] e quando o Anel C é arileno substituído ou não substituído, L1 é C1-C6 alquileno, RC é -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB,
[0208] então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0030
[0209] Em formas de realização preferidas o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0031
[0210] Os compostos de Fórmula III particularmente preferidos têm o Anel C definido como fenil ou piridil 1,4- substituído, RA é -CO2H, e RD é -N(RF)C(=O)OCH(RG)- CY; L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -WO-, -WN(RJ)-, ou -C(=O)N(RJ)-, onde W é -CH2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, RA é -CO2H, e RD é -N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY.
[0211] 16. Um composto de Fórmula IV possuindo a estrutura:
Figure img0032
[0212] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0213] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0214] RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
[0215]
Figure img0033
[0216] L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por - OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou -C(=O)N(RJ)-, onde W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído ou W é -C(RL)2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído ou C1-C6 fluoroalquileno substituído ou não substituído ou Z é -C(RL)2-; e n é 0, 1, ou 2;
[0217] A1 é independentemente =N- ou =CH-;
[0218] O Anel A é um heteroareno de 5 ou 6 membros possuindo a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0034
[0219] em que RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, - OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0220] RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, - N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, ou -N(RF)C(=O)X-CY, em que X é ausente, - O-, -NH- ou -CH2-;
[0221] RE é -H ou C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila ou C1-C4 fluoroalquila;
[0222] RF é -H, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
[0223] RG é RE independentemente selecionado, ou um dos RG é -C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados para definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para o RE;
[0224] CY é C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH;
[0225] em que cada RH é independentemente -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, - N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -C(=O) ORJ, - OC(=O)ORJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, - N(RJ)C(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)RJ, -N(RJ)C(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, ou C1-C4 heteroalquila;
[0226] cada RJ é independentemente C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído); e
[0227] cada RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno- (heterocicloalquila ubstituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno-(heteroaril substituído ou não substituído),
[0228] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0229] ou quando W ou Z é -C(RL)2-, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para definir um carbociclo,
[0230] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente, -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL independentemente são C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo N ao qual eles estão ligados para definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0231] ou quando W é -C(RL)2-, cada RL independentemente é -H, C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para definir um carbociclo;
[0232] em que quando A1 é =CH-, L1 é -UV-Z, em que -UV- é -N(RJ)C(=O), em que RF é -H, RD é -N(RF)-C(=O)XCH(RG)- CY, em que X é -O-, RG é -CH3 e RF é -H, e RC é -H, -CH3 ou - CF3,
[0233] e RC é -H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB,
[0234] então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0035
[0235] Em formas de realização preferidas o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0036
[0236] Os compostos de Fórmula IV particularmente preferidos têm L1 defenido como -UV-Z-, em que -UV- é definido por -WO-, -WN(RJ)-, ou -C(=O)N(RJ)-, onde W é -CH2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, RA é -CO2H, e RD é - N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY.
[0237] 17. Um composto de Fórmula V possuindo a estrutura:
Figure img0037
[0238] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0239] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0240] em que RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes
Figure img0038
[0241] L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por - OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, onde W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído ou W é -C(RL)2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído ou C1-C6 fluoroalquileno substituído ou não substituído ou Z é -C(RL)2-; e n é 0,
[0242] A1 é =N- ou =CH-;
[0243] o Anel A é um heteroareno de 5 membros possuindo a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0039
[0244] em que RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, - OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0245] RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, - N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, ou -N(RF)C(=O)X-CY; em que X é ausente, - O-, -NH- ou -CH2-;
[0246] RE é -H ou C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila ou C1-C4 fluoroalquila;
[0247] RF é -H, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
[0248] RG é RE independentemente selecionado, ou um dos RG é -C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados para definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para o RE;
[0249] CY é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado;
[0250] RH é independentemente -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, - S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -C(=O)ORJ, -OC(=O)ORJ, - N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)N(RL)2, - NRJC(=O)RJ, -NRJC(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila;
[0251] onde cada RJ é independentemente C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno- (heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno-(heteroaril substituído ou não substituído);
[0252] onde cada RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno- (heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno-(heteroaril substituído ou não substituído),
[0253] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0254] ou quando W ou Z é -C(RL)2-, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para definir um carbociclo,
[0255] em que quando A1 é =CH-, L1 é -UV-Z, em que -UV- é -NHC(=O)-, e RC é -H, -CH3 ou -CF3, então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0040
[0256] Os compostos de Fórmula V particularmente preferidos têm L1 defenido como -UV-Z-, em que -UV- é definido por -WO-, -WN(RJ)-, ou -C(=O)N(RJ)-, onde W é -CH2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, RA é -CO2H, e RD é - N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY.
[0257] 18. Um composto de Fórmula VI possuindo a estrutura:
Figure img0041
[0258] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0259] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico, em que
[0260] RB é C1-C4 alquila substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0042
[0261] L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por - OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, onde W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído ou W é -C(RL)2-, Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído ou C1-C6 fluoroalquileno substituído ou não substituído ou Z é -C(RL)2-; e n é 0,
[0262] A1 é independentemente =N- ou =CH-;
[0263] o Anel A é um heteroareno de 5 membros a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0043
[0264] em que RC é definido como -H, -CN, -F, - Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0265] em que RD é -N(RF)C(=O)CH(RG)-CY substituinte de Fórmula VI em que CY é fenil substituído com um RH;
[0266] RG é RE independentemente selecionado, ou um dos RG é -C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados para definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para o RE;
[0267] RF é -H, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
[0268] RH é independentemente selecionado de -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, - N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, OC(=O)RJ, -CO2RJ, - OC(=O)ORJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)RJ, -NRJC(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila;
[0269] onde cada RJ é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído);
[0270] onde cada RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno- (heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno-(heteroaril substituído ou não substituído),
[0271] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0272] ou quando W ou Z é -C(RL)2-, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para definir um carbociclo.
[0273] Em formas de realização preferidas o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0044
[0274] Compostos de Fórmula VI particularmente preferidos têm L1 como -UV-Z- em que -UV- é -C(=O)-NH-, -CH2Oou -CH2NH-, Z é substituído -CH-, e RA é -CO2H .
[0275] 19. Um composto de Fórmula VII que tem a estrutura de:
Figure img0045
[0276] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0277] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0278] RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0046
[0279] A1 é independentemente =N- or =CH-;
[0280] O Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0047
[0281] RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0282] em que RD é -N(RF)C(=O)CH(RG)-CY Fórmula VII em que CY é fenil substituído com um RH;
[0283] RE, RF e RG independentemente são -H or Ci- C4 alquila;
[0284] Z é -C(RL)2-;
[0285] RH é independentemente -H, halogéneo, -CN, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, - S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -CO2RJ, -OCO2RJ, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, NRJC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)RJ, - NRJC(=O)ORJ, Ci-C4 alquila, Ci-C4 fluoroalquila, Ci-C4 fluoroalcoxi, Ci-C4 alcoxi, e Ci-C4 heteroalquila;
[0286] RJ é Ci-C6 alquila substituído ou não substituído, Ci-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno(C3- C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou - C1-C4 alquileno-(heteroaril substituído ou não substituído);
[0287] RL é -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído),
[0288] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0289] ou RL em cada Z é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para definir um carbociclo.
[0290] Em algumas formas de realização, compostos de Fórmula VII têm RF definido como -H, C1-C4 alquila ou C1-C6 cicloalquil e cada um de RH, RJ e RL são tal como anteriormente definidos;
[0291] Em compostos de Fórmula VII particularmente preferidos RA é -CO2H.
[0292] 20. Um composto de fórmula VIII que tem a estrutura de:
Figure img0048
[0293] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0294] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0295] RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0049
[0296] A1 é =N- or =CH-;
[0297] O Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0050
[0298] RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0299] em que RD é o -N(RF)C(=O)CH(RG)-CY substituinte de Fórmula VII em que CY é fenil substituído com um RH;
[0300] RF e RE são independentemente –H ou C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila;
[0301] RG é alquil -H ou C1-C4 alquil ou é C1-C4 alquil que é considerado em conjunto com a porção fenil do RH do substituinte RD do Anel A e o átomo de carbono ao qual RG e a referida porção fenil se liga para definir um carbociclo;
[0302] W é -C(RL)2-;
[0303] Z é -C(RL)2-;
[0304] RH é -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, - SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, - C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -CO2RJ, -OCO2RJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, - -NRJC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)RJ, -NRJC(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila;
[0305] RJ é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído);
[0306] RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído),
[0307] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0308] ou cada RL é em W ou Z independentemente - H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para definir um carbociclo.
[0309] Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula VIII têm RF definido como -H, C1-C4 alquil ou C3-C6 cicloalquil.
[0310] Em compostos particularmente preferidos de Fórmula VIII RA é -CO2H e RJ é -H.
[0311] 21. Um composto de fórmula IX que tem a estrutura:
Figure img0051
[0312] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0313] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0314] RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0052
[0315] O Anel tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0053
[0316] RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0317] em que RD é o -N(RF)C(=O)CH(RG)-CY substituinte de Fórmula IX em que CY é fenil substituído com um RH;
[0318] RE, RF e RG são independentemente -H, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou RE e RF são independentemente -H, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila e RG é C1-C4 alquil que é considerado em conjunto com a porção fenil do RH do substituinte RD do Anel A e o átomo de carbono ao qual RG e a referida porção fenil se liga para definir um carbociclo;
[0319] RH é -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, - SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, - C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -CO2ORJ, -OCO2ORJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, - OC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)RJ, -NRJC(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila;
[0320] RJ é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído);
[0321] W é -C(RL)2-;
[0322] Z é -C(RL)2-;
[0323] RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído),
[0324] ou cada RL em W ou Z é independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados para definir um carbociclo.
[0325] Em compostos de Fórmula IX preferidos RA é -CO2H.
[0326] 22. Um composto de Fórmula X com a estrutura:
Figure img0054
[0327] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0328] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0329] RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0055
[0330] L1 está ausente ou C1-C6 alquileno opcionalmente substituído; C1-C6 fluoroalquileno; ou C1-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído ou L1, quando presente, é -CH2-,
Figure img0056
, ou dimetilmetano dissubstituído.
[0331] A1 é =N- ou =CH-;
[0332] O Anel A tem a estrutura de uma das seguintes:
Figure img0057
[0333] em que RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, - C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0334] RD é -NRFC(=O)XCH(RG)-CY, -NRFC(=O)XC(RG)2- CY, ou -NRFC(=O)X-CY; em que X é ausente, -O-, -NH- ou -CH2-;
[0335] RE, RF e RG independentemente são -H, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou RE e RF independentemente são -H ou C1-C4 alquila ou C1-C6 cicloalquila e um RG é -C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados para definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para RE;
[0336] RH é -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, - SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, - C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -CO2RJ, OCO2RJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, - OC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)RJ, -NRJC(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila;
[0337] RJ é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído);
[0338] RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído),
[0339] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído;
[0340] CY é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH,
[0341] em que quando L1 não está ausente e RC é - H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB, então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0058
[0342] Em formas de realização preferidas o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0059
[0343] 23. Um composto de Fórmula XI com a estrutura:
[0344]
Figure img0060
,
[0345] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0346] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0347] RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0061
[0348] L1 está ausente ou C1-C6 alquileno opcionalmente substituído; C1-C6 fluoroalquileno; ou C1-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído ou L1, quando presente, é -CH2-,
Figure img0062
, ou dimetilmetano dissubstituído.
[0349] A1 é =N- ou =CH-;
[0350] O Anel A tem a estrutura de uma das seguintes:
Figure img0063
[0351] RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0352] RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, - N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, ou -N(RF)C(=O)X-CY; em que X é ausente, - O-, -NH- ou -CH2-;
[0353] RE, RF e RG independentemente são -H, C1-C4 alquila ou C1-C6 cicloalquila ou RE e RF independentemente são -H ou C1-C4 alquila ou C1-C6 cicloalquila e um RG é C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados para definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para RE;
[0354] RH é -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, - SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, - C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -CO2RJ, -OCO2RJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, - OC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)RJ, -NRJC(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila;
[0355] RJ é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído);
[0356] RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído),
[0357] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído;
[0358] CY é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH,
[0359] em que quando L1 não está ausente e RC é - H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB, então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0064
[0360] Em compostos particularmente preferidos de Fórmula XI RA é -CO2H, e RD é -NRFC(=O)OCH(RG)-CY.
[0361] 24. Um composto de fórmula XII com a estrutura:
Figure img0065
[0362] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0363] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0364] RB é C1-C4 alquila opcionalmente substituído ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0066
[0365] L1 está ausente ou C1-C6 alquileno opcionalmente substituído; C1-C6 fluoroalquileno; ou C1-C6 heteroalquileno opcionalmente substituído, ou L1, quando presente, é -CH2-,
Figure img0067
, ou dimetilmetano dissubstituído.
[0366] A1 é =N- ou =CH-;
[0367] O Anel A tem a estrutura de uma das seguintes:
Figure img0068
[0368] RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila;
[0369] onde RD é o substituinte -N(RF)C(=O)CH(RG)- CY na Fórmula XII em que CY é fenil substituído com um RH;
[0370] RE, RF e RG independentemente são -H ou Ci- C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou RE e RF independentemente são -H ou Ci-C4 alquila ou Ci-C6 cicloalquila e um RG é Ci-C4 alquila e é tomado em conjunto com a porção RH fenil do substituinte RD do Anel A e o átomo de carbono ao qual RG e a referida porção fenil está ligado de modo a definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para RE;
[0371] RH é -H, halogéneo, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, - SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, - C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -CO2RJ, -OCO2RJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, - OC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)N(RL)2, -NRJC(=O)RJ, -NRJC(=O)ORJ, Ci-C4 alquila, Ci-C4 fluoroalquila, Ci-C4 fluoroalcoxi, Ci-C4 alcoxi, e Ci-C4 heteroalquila;
[0372] RJ é Ci-C6 alquila substituído ou não substituído, Ci-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, Ci-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído);
[0373] RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído),
[0374] ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila, que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído,
[0375] em que quando L1 não está ausente e RC é - H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB, então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0069
[0376] Em compostos particularmente preferidos de Fórmula XII RA é -CO2H.
[0377] 25. Uma composição compreendendo, essencialmente consistindo em, ou consistindo em um ou mais compostos de Fórmula I-XII e um ou mais excipientes.
[0378] Em formas de realização preferidas a composição compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto de Fórmula I-XII e um ou mais excipientes.
[0379] Em outras formas de realização preferidas, a composição é uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto de Fórmula I-XII e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0380] 26. Um composto de Fórmula I-XII ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis em que a afinidade de ligação do composto ao receptor do ácido lisofosfatídico do subtipo 1 (LPA1R) é entre cerca de 10 μM e 1 pM ou menos
[0381] 27. O composto da forma de realização 19 em que o composto é um composto seletivo do receptor do ácido lisofosfatídico do subtipo 1 (LPA1R).
[0382] 28. Um composto de Fórmula I-XII ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou seu profármaco, em que o composto é um composto seletivo do receptor do ácido lisofosfatídico do subtipo 1 (LPA1R).
[0383] 29. O composto da forma de realização 20, 21 ou 22, em que o composto é um composto seletivo receptor do ácido lisofosfatídico do subtipo 1 (LPA1R), em que a afinidade de ligação (isto é, KD) do composto LPA1R é entre cerca de 1 μM e 1 pM ou menos. Em formas de realização preferidas, o KD é de 100 nM ou menos, mais preferencialmente 10 nM ou menos.
[0384] 30. Um composto da Tabela 1.
[0385] 31. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4-{4-[1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), ácido carboxílico 2-(4-{4-[1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)- indano-2, ácido fenilacético 2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), ácido fenilpropanóico 2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), ácido fenilpropanóico 2(R)-[[4-[3-metil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]- 3, ácido propanóico 2(S)-[[4-[3-metil-4-((R)-fenil- etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3-fenil, ácido propanóico (R)-2-{4-[3-metil-4-((S)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzoilamino}-3-fenil, ácido propanóico (S)-2-{4-[3-metil-4-((S)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzoilamino}-3-fenil, ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- fenil, ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- (4-fluorofenil), ácido propanóico (R)-3-(4-Clorofenil)-2-(4- {4-[(R)-1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino), ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-(3,4-difluorofenil), ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino), ácido propanóico (R)-3-(4-Bromofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-(2-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4- {4-[(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3-p-tolil, Ácido propanóico (R)- 2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3-(4-trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- (4-cianofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-ciclopropil.
[0386] 32. O composto da forma de realização 30 em que o composto é Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5-dimetil- 4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5- dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-(4-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3- (4-bromofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(4-clorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino] ou Ácido propanóico (R)-3-(3,4-difluorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4- ((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino].
[0387] 33. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido acético 2-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil], ácido acético 2-[4-[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-2,5- dimetil-pirazol-3-il]fenil]fenil], ácido acético 2-[4-[4-[4- [1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]-fenil], ácido acético 2-[4-[4-[4-[1-(2,6- difluorofenil)etoxicarbonilamino]-2,5-dimetil-pirazol-3-il]- fenil]fenil], ácido acético 2-[4-[4-[4-[1-(2- metoxifenil)etoxicarbonil-amino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-[4-[2,5- dimetil-4-(1-feniletoxi-carbonilamino)pirazol-3- il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-[6-[2,5- dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]-3- piridil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-[4-[4-[1- (2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-[4-[4-[1- (2-fluorofenil)-etoxicarbonil-amino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-[4-[4-[1- (2,6-difluorofenil)etoxicarbonilamino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-[4-[4-[1- (2-metoxifenil)etoxi-carbonilamino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]fenil], Ácido propanóico 2-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- Feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]-2-Metil, Ácido propanóico 2-[4-[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]fenil]-2-Metil, Ácido propanóico 2-[4-[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonil-amino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]fenil]-2-Metil, Ácido propanóico 2-[4-[4-[4-[1-(2,6- difluorofenil)etoxicarbonil-amino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]fenil]-2-Metil ou Ácido propanóico 2-[4-[4-[4-[1-(2- metoxifenil)etoxicarbonilamino]-2,5-dimetil-pirazol-3- il]fenil]-fenil]-2-Metil.
[0388] 34. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido propanóico (R)-2-[[4-[1,5-dimetil- 4-((R)-1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]- 3-fenil, ácido propanóico (R)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- fluorofenil), ácido propanóico (R)-3-(4-bromofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], ácido propanóico (R)-3-(4-clorofenil)-2- [[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino] ou ácido propanóico (R)-3-(3,4- difluorofenil)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino].
[0389] 35. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido propanóico (R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-metilpirazol-1-il}- benzoilamino)-3-fenil.
[0390] 36. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R)- 1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3- fenil, ácido propanóico (R)-3-(2-Fluorofenil)-2-{4-[3-metil- 4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R)-1- fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3-(4- trifluorometilfenil), ácido propanóico (R)-3-Ciclopropil-2- {4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5- il]-benzilamino}, ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-{4- [3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, ácido propanóico (R)-3-(4-Clorofenil)-2-{4-[3- metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-(2-fluorofenil), ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-(4-trifluorometilfenil), ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino) ou ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino)-3- ciclopropil.
[0391] 37. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4-((R)-1- fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3-fenil, ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3-fenil, ácido propanóico (RS)-3-Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi} ou ácido propanóico (RS)-3-Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}.
[0392] 38. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido acético 2-[4-[4-[5-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil], ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4- [1,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]fenil]fenil], ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4- [2,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]fenil]fenil], ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5- [1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonil-amino]-4-fluoro-pirazol-1- il}-3-fluoro-bifenil-4-il), ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-2-fluoro-bifenil-4-il), ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(2-Cloro-4’-{5-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}- bifenil-4-il), ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4’-{5-[1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-2- metilbifenil-4-il), ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4’- {5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1- il}-bifenil-4-il), ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{4’- [5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluorometil-pirazol-1- il]-bifenil-4-il}, ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{2- Fluoro-4'-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluorometil- pirazol-1-il]-bifenil-4-il} ou ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4-{5-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]- piridina-2-il}-fenil).
[0393] 39. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido propanóico 2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3-fenil, ácido propanóico 3-ciclopropil-2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]-amino]-3- fenóxi, ácido butanoico 2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]benzoil]amino]-4- fenil, ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxi- carbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3-fenil, ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-ciclopropil, ácido butanoico 2-[[4-[4-[1- (2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il]- benzoil]amino]-4-fenil, ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-fenóxi, ácido butanoico 2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-4-fenil, ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-fenóxi, ácido propanóico 3-ciclopropil-2- [[4-[4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil- isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 2-[[4-[4-[1- (2-fluorofenil)etoxi-carbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-fenil, ácido propanóico 3-(4- metoxifenil)-2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]-amino], ácido propanóico 3-(4-fluorofenil)-2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(2,6-difluorofenil)-2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(3-cianofenil)-2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(2-clorofenil)-2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(4-clorofenil)-2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3-[4- (trifluorometil)fenil], ácido propanóico 3-(4-hidroxifenil)- 2-[[4-[3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(3,4-difluorofenil)-2- [[4-[3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(4-Bromofenil)-2-[[4- [3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 2-[[4-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]-amino]-3-[4- (trifluorometoxi)fenil], ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxi-carbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-(4-metoxifenil), ácido propanóico 2-[[4- [4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-(4-fluorofenil), ácido propanóico 2-[[4- [4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-(2,6-difluorofenil), ácido propanóico 2- [[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol- 5-il]benzoil]amino]-3-(3-cianofenil), ácido propanóico 3-(2- clorofenil)-2-[[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- Metil-isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(4- clorofenil)-2-[[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- Metil-isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 2-[[4- [4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-[4-(trifluorometil)fenil], ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- Metil-isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3-(4-hidroxifenil), ácido propanóico 3-(4-Bromofenil)-2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]-amino], ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-(3,4-difluorofenil), ácido propanóico 2- [[4-[4-[1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil- isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil], ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-(4-metoxifenil), ácido propanóico 3-(4- fluorofenil)-2-[[4-[4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]- 3-Metil-isoxazol-5-il]benzoil]amino], ácido propanóico 3- (2,6-difluorofenil)-2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(3-cianofenil)-2-[[4- [4-[1-(2-fluorofenil)etoxi-carbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(2-clorofenil)-2-[[4- [4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(4-clorofenil)-2-[[4- [4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxi-carbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-[4-(trifluorometil)fenil], ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3- Metil-isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3-(4-hidroxifenil), ácido propanóico 3-(3,4-difluorofenil)-2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 3-(4-bromofenil)-2-[[4- [4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino], ácido propanóico 2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil], Ácido acético (±)-(4-{4-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonil-amino]-3-Metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino), ácido 2-metilpropanoico (±)-2- (4-{4-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol- 5-il}-benzoilamino), ácido propanóico (±)-2-(4-{4-[1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), ácido 3-hidroxipropanóico (±)-2-(4-{4-[1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), ácido 2-carboxílico (±)-1-(4-{4-[1-(2- Clorofenil)etoxicarbonil-amino]-3-Metil-isoxazol-5-il}- benzoil)-pirrolidina ou ácido propanóico (±)-2-(4-{4-[1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino).
[0394] 40. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido fenilpropanóico 2-{p-[3-Fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]benzoilamino}-3, ácido fenilpropanóico 2-(p-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]- 3-fluoro-5-isoxazolil}benzoilamino)-3, ácido propanóico 3- Ciclopropil-2-{p-[3-fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]-benzoilamino}, 2-(p-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5- isoxazolil}benzoilamino)-3-ciclopropil ácido propanóico, ácido fenilpropanóico 2-[({p-[3-Fluoro-4-(1-feniletoxi- carbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}Metil)amino]-3, ácido fenilpropanóico 2-{[(p-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5- isoxazolil}fenil)Metil]amino}-3, ácido propanóico 3- Ciclopropil-2-[({p-[3-fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}Metil)amino], ciclopropil ácido propanóico 2- {[(p-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonil-amino]-3-fluoro-5- isoxazolil}fenil)Metil]amino}-3, ácido fenilpropanóico 2-({p- [3-Fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}metoxi)-3, ácido fenilpropanóico 2-[(p-{4- [1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5- isoxazolil}fenil)-metoxi]-3, ácido propanóico 3-Ciclopropil- 2-({p-[3-fluoro-4-(1-feniletoxicarbonil-amino)-5- isoxazolil]fenil}metoxi) ou 2-[(p-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxi- carbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}fenil)metoxi]-3- ciclopropil ácido propanóico.
[0395] 41. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido propanóico 2-Benzil-3-{5-[3-fluoro- 4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2- piridil-amino), ácido propanóico 2-(Ciclopropilmetil)-3-{5- [3-fluoro-4-(1-feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]-2- piridilamino}, ácido propanóico 3-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxi-carbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-2-(ciclopropilmetil), ácido propanóico 2- Benzil-3-{5-[3-fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]-2-piridiloxi}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4- [1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}- 2-piridiloxi), ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonil-amino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2- piridiloxi), ácido propanóico 2-(Ciclopropilmetil)-3-{5-[3- fluoro-4-(1-feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]-2- piridiloxi}, ácido propanóico 3-(5-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxi- carbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2-piridiloxi)-2- (ciclopropilmetil), ácido propanóico 2-{5-[3-Fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}-3- fenil, ácido fenilpropanóico 2-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-3, ácido propanóico 3-Ciclopropil-2-{5-[3- fluoro-4-(1-feniletoxi-carbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridilamino}, ácido propanóico 2-(5-{4-[1-(o-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2-piridilamino)-3- ciclopropil, ácido propanóico 2-{5-[3-Fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}-3-fenil, ácido fenilpropanóico 2-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5-iso-xazolyl}-2- piridiloxi)-3, ácido propanóico 3-Ciclopropil-2-{5-[3-fluoro- 4-(1-fenil-etoxi-carbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}, 2-(5-{4-[1-(o-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5- isoxazolil}-2-piridiloxi)-3-ciclopropil ácido propanóico, ácido fenilpropanóico 2-{p-[3-fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]benzoilamino}-3, ácido fenilpropanóico 2-(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]- 3-fluoro-5-isoxazolil}benzoil-amino)-3, ácido propanóico 3- ciclopropil-2-{p-[3-fluoro-4-(1-feniletoxicarbonil-amino)-5- isoxazolil]benzoilamino}, 2-(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxi- carbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}benzoilamino)-3- ciclopropil ácido propanóico, ácido propanóico 2-[({p-[3- fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}Metil)amino]-3-fenil-, ácido fenilpropanóico 2-{[(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5- isoxazolil}-fenil)Metil]amino}-3, ácido propanóico 3- ciclopropil-2-[({p-[3-fluoro-4-(1-Feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}Metil)amino], 2-{[(p-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5- isoxazolil}fenil)Metil]amino}-3-ciclopropil ácido propanóico, ácido fenilpropanóico 2-({p-[3-fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-fenil}metoxi)-3, ácido fenilpropanóico 2-[(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonil- amino]-3-fluoro-5-isoxazolil}fenil)metoxi]-3, ácido propanóico 3-ciclopropil-2-({p-[3-fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}metoxi), ácido propanóico 2-[(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- fluoro-5-isoxazolil}fenil)metoxi]-3-ciclopropil, ácido propanóico 2-Benzil-3-{5-[3-fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o-clorofenil)etoxi- carbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2-piridilamino), ácido propanóico 2-(ciclopropil-Metil)-3-{5-[3-fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}, ácido propanóico 3-(5-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- fluoro-5-isoxazolil}-2-piridil-amino)-2-(ciclopropilmetil), ácido propanóico 2-Benzil-3-{5-[3-fluoro-4-(1-feniletoxi- carbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- fluoro-5-isoxazolil}-2-piridiloxi), ácido propanóico 2- (ciclopropilmetil)-3-{5-[3-fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}, ácido propanóico 3-(5-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- fluoro-5-isoxazolil}-2-piridiloxi)-2-(ciclopropilmetil), ácido fenilpropanóico 2-{5-[3-fluoro-4-(1-feniletoxicarbonil- amino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}-3, ácido fenilpropanóico 2-(5-{4-[1-(o-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5- isoxazolil}-2-piridilamino)-3, ácido propanóico 3- ciclopropil-2-{5-[3-fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]-2-piridilamino}, ácido propanóico 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-3-ciclopropil, ácido fenilpropanóico 2-{5-[3- fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridiloxi}-3, ácido propanóico 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxi-carbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-3-fenil, ácido propanóico 3-ciclopropil-2-{5-[3- fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-iso-xazolyl]-2- piridiloxi} ou ácido propanóico 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-fluoro-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-3-ciclopropil.
[0396] 42. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido fenilpropanóico 2-{p-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]benzoilamino}-3, ácido propanóico 2-(p-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- ciano-5-isoxazolil}benzoilamino)-3-fenil, ácido propanóico 2- {p-[3-Ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]benzoil-amino}-3-ciclopropil, ácido propanóico 2- (p-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}benzoilamino)-3-ciclopropil, ácido fenilpropanóico 2-[({p-[3-Ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}Metil)amino]-3, ácido fenilpropanóico 2- {[(p-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}fenil)Metil]-amino}-3, ácido propanóico 2-[({p-[3- Ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-iso- xazolyl]fenil}Metil)amino]-3-ciclopropil, ácido propanóico 2- {[(p-{4-[1-(o-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}fenil)Metil]amino}-3-ciclopropil, ácido fenilpropanóico 2-({p-[3-Ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)- 5-isoxazolil]fenil}metoxi)-3, ácido fenilpropanóico 2-[(p-{4- [1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-iso- xazolyl}fenil)metoxi]-3, ácido propanóico 2-({p-[3-Ciano-4- (1-feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]fenil}metoxi)-3- ciclopropil ou ácido propanóico 2-[(p-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}fenil)metoxi]-3-ciclopropil.
[0397] 43. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido propanóico 2-Benzil-3-{5-[3-ciano- 4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridilamino), ácido propanóico 3-{5-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil-amino}-2- (ciclopropilmetil), ácido propanóico 3-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonil-amino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-2-(ciclopropilmetil), ácido propanóico 2- Benzil-3-{5-[3-ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]-2-piridiloxi}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4- [1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridiloxi), ácido propanóico 3-{5-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}-2- (ciclopropilmetil), ácido propanóico 3-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonil-amino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-2-(ciclopropilmetil), ácido fenilpropanóico 2-{5- [3-Ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridilamino}-3-, ácido fenilpropanóico 2-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridil-amino)-3, ácido propanóico 2-{5-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-iso-xazolyl]-2-piridilamino}-3- ciclopropil, ácido propanóico 2-(5-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxi- carbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2-piridilamino)-3- ciclopropil, ácido fenilpropanóico 2-{5-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}-3, ácido fenilpropanóico 2-(5-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]- 3-ciano-5-isoxazolil}-2-piridiloxi)-3, ácido propanóico 2-{5- [3-Ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridiloxi}-3-ciclopropil, ácido propanóico 2-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-3-ciclopropil, ácido fenilpropanóico 2-{p-[3- ciano-4-(1-Feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]benzoilamino}-3, ácido fenilpropanóico 2-(p-{4-[1- (o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}benzoilamino)-3, ácido propanóico 2-{p-[3-ciano-4- (1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]benzoilamino}-3- ciclopropil, ácido propanóico 2-(p-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-iso- xazolyl}benzoilamino)-3-ciclopropil, ácido fenilpropanóico 2- [({p-[3-ciano-4-(1-feniletoxi-carbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}Metil)amino]-3, ácido propanóico 2-{[(p-{4- [1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}fenil)Metil]amino}-3-fenil, ácido propanóico 2- [({p-[3-ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}-Metil)amino]-3-ciclopropil, ácido propanóico 2-{[(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonil-amino]-3- ciano-5-isoxazolil}fenil)Metil]amino}-3-ciclopropil, ácido fenilpropanóico 2-({p-[3-ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)- 5-isoxazolil]fenil}metoxi)-3, ácido fenilpropanóico 2-[(p-{4- [1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}fenil)-metoxi]-3, ácido propanóico 2-({p-[3-ciano- 4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}metoxi)-3- ciclopropil, ácido propanóico 2-[(p-{4-[1-(o- clorofenil)etoxi-carbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}fenil)metoxi]-3-ciclopropil, ácido propanóico 2- Benzil-3-{5-[3-ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]-2-piridilamino}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5- {4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5- isoxazolil}-2-piridilamino), ácido propanóico 3-{5-[3-ciano- 4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}- 2-(ciclopropilmetil), ácido propanóico 3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-2-(ciclopropilmetil), ácido propanóico 2- Benzil-3-{5-[3-ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]-2-piridiloxi}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4- [1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridiloxi), ácido propanóico 3-{5-[3-ciano-4-(1- feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}-2- (ciclopropilmetil), ácido propanóico 3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-2-(ciclopropilmetil), ácido fenilpropanóico 2-{5- [3-ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridil-amino}-3, ácido fenilpropanóico 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-3, ácido propanóico 2-{5-[3-ciano-4-(1- feniletoxi-carbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}-3- ciclopropil, ácido propanóico 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-3-ciclopropil, ácido fenilpropanóico 2-{5-[3- ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridiloxi}-3, ácido fenilpropanóico 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-iso-xazolyl}-2- piridiloxi)-3, ácido propanóico 2-{5-[3-ciano-4-(1- feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}-3- ciclopropil ou ácido propanóico2-(5-{4-[1-(o-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-ciano-5-isoxazolil}-2-piridiloxi)-3- ciclopropil.
[0398] 44. O composto da forma de realização 30 em que o composto é ácido propanóico 2-Benzil-3-{5-[3-Metil- 4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}, ácido propanóico 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridilamino), 2-(Ciclopropilmetil)-3-{5-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridilamino}ácido propanóico, 3-(5-{4-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3- Metil-5-isoxazolil}-2-piridilamino)-2-(ciclopropilmetil)ácido propanóico, 2-Benzil-3-{5-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}ácido propanóico, 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridil-oxy)ácido propanóico, 2-(Ciclopropilmetil)-3-{5-[3- Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridiloxi}ácido propanóico, 3-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-2-(ciclopropilmetil)ácido propanóico, 2-{5-[3- Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridilamino}-3-ácido fenilpropanóico, 2-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-3-ácido fenilpropanóico, 2-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-3-ciclopropil ácido propanóico, 2-{5-[3-Metil- 4-(1-feniletoxi-carbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}-3- ácido fenilpropanóico, 2-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-3-ácido fenilpropanóico, 3-Ciclopropil-2-{5-[3- Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil- oxy}ácido propanóico, 2-(5-{4-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-3-ciclopropil ácido propanóico, 2-Benzil-3-{5-[3- Metil-4-(1-Feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridilamino}ácido propanóico, 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridilamino)ácido propanóico, 2-(ciclopropilmetil)-3-{5-[3- Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridilamino}ácido propanóico, 3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-2-(ciclopropilmetil)ácido propanóico, 2-Benzil- 3-{5-[3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridiloxi}ácido propanóico, 2-Benzil-3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)ácido propanóico, 2-(ciclopropilmetil)-3-{5-[3- Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridiloxi}ácido propanóico, 3-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-2-(ciclopropilmetil)ácido propanóico, 2-{5-[3- Metil-4-(1-Feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridilamino}-3-ácido fenilpropanóico, 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-3-fenil-ácido propanóico, 3-ciclopropil-2-{5- [3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridilamino}ácido propanóico, 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridilamino)-3-ciclopropil ácido propanóico, 2-{5-[3-Metil- 4-(1-feniletoxi-carbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}-3- ácido fenilpropanóico, 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-3-ácido fenilpropanóico, 3-ciclopropil-2-{5-[3- Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridiloxi}-ácido propanóico, 2-(5-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-3-Metil-5-isoxazolil}-2- piridiloxi)-3-ciclopropil ácido propanóico, 3-{p-[3-Metil-4- (1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]benzoilamino}-4- ácido fenilbutírico, 4-ciclopropil-3-{p-[3-Metil-4-(1- Feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]benzoilamino}ácido butírico, 3-[({p-[3-Metil-4-(1-Feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}Metil)amino]-4-ácido fenilbutírico, 4-cyclo- propyl-3-[({p-[3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}Metil)-amino]ácido butírico, 3-({p-[3-Metil- 4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-metoxi)-4- ácido fenilbutírico, 4-ciclopropil-3-({p-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]fenil}metoxi)ácido butírico, 3-{5-[3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonil-amino)-5- isoxazolil]-2-piridilamino}-4-ácido fenilbutírico, 4- ciclopropil-3-{5-[3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5- isoxazolil]-2-piridilamino}ácido butírico, 3-{5-[3-Metil-4- (1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}-4- ácido fenilbutírico, 4-cyclo-propyl-3-{5-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridiloxi}ácido butírico
[0399] 45. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 2-[[4-[1,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- metoxifenil)ácido propanóico, 2-[[4-[1,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- fluorofenil)ácido propanóico, 3-(2,6-difluorofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-(1-feniletoxi-carbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-(3-cianofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-(2-clorofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]-amino]ácido propanóico, 3-(4-clorofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 2-[[4-[1,5-dimetil-4-(1- feniletoxi-carbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-[4- (trifluorometil)fenil]ácido propanóico, 2-[[4-[1,5-dimetil-4- (1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- hidroxifenil)ácido propanóico, 3-(3,4-difluorofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-(1-feniletoxi-carbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-(4-bromofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 2-[[4-[1,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-[4- (trifluoro-metoxi)fenil]ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-(4-metoxifenil)ácido propanóico, 2-[[4- [4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol- 3-il]benzoil]amino]-3-(4-fluoro-fenil)ácido propanóico, 2- [[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil- pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(2,6-difluorofenil)ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]- 1,5-dimetil-pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(3-cianofenil)- ácido propanóico, 3-(2-clorofenil)-2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-(4-clorofenil)-2-[[4-[4- [1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]-amino]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxi-carbonilamino]- 1,5-dimetil-pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- hidroxifenil)ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]-amino]-3-(3,4-difluorofenil)ácido propanóico, 3- (4-bromofenil)-2-[[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]- 1,5-dimetil-pirazol-3-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 2- [[4-[4-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil- pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonil-amino]- 1,5-dimetil-pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- metoxifenil)ácido propanóico, 3-(4-fluorofenil)-2-[[4-[4-[1- (2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-(2,6-difluorofenil)-2- [[4-[4-[1-(2-fluorofenil)etoxi-carbonilamino]-1,5-dimetil- pirazol-3-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-(3- cianofenil)-2-[[4-[4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]- 1,5-dimetil-pirazol-3-il]benzoil]amino]-ácido propanóico, 3- (2-clorofenil)-2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-(4-clorofenil)-2-[[4-[4- [1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]amino]ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-[4-(trifluorometil)fenil]ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonil-amino]- 1,5-dimetil-pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- hidroxifenil)ácido propanóico, 3-(3,4-difluorofenil)-2-[[4- [4-[1-(2-fluorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol- 3-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-(4-bromofenil)-2-[[4- [4-[1-(2-fluorofenil)etoxi-carbonilamino]-1,5-dimetil- pirazol-3-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 2-[[4-[4-[1-(2- fluorofenil)etoxicarbonilamino]-1,5-dimetil-pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]ácido propanóico, 2-{p-[1-Metil-5-Metil-4-(1-feniletoxi- carbonilamino)-1h-pirazol-3-il]benzoilamino}-3-ácido fenilpropanóico, 3-ciclopropil-2-{p-[1-Metil-5-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-1h-pirazol-3-il]benzoilamino}-ácido propanóico, 2-(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-1- Metil-5-Metil-1h-pirazol-3-il}benzoilamino)-3-ácido fenilpropanóico, 2-(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxi- carbonilamino]-1-Metil-5-Metil-1h-pirazol-3-il}benzoilamino)- 3-ciclopropil ácido propanóico, 2-[({p-[1-Metil-5-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-1h-pirazol-3-il]fenil}-Metil)amino]- 3-ácido fenilpropanóico, 3-ciclopropil-2-[({p-[1-Metil-5- Metil-4-(1-Feniletoxicarbonilamino)-1h-pirazol-3- il]fenil}Metil)amino]ácido propanóico, 2-{[(p-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-1-Metil-5-Metil-1h-pirazol-3- il}fenil)Metil]-amino}-3-ácido fenilpropanóico, 2-{[(p-{4-[1- (o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-1-Metil-5-Metil-1h-pirazol- 3-il}fenil)Metil]amino}-3-ciclopropil ácido propanóico, 2- ({p-[1-Metil-5-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-1h- pirazol-3-il]fenil}metoxi)-3-fenil-ácido propanóico, 3- ciclopropil-2-({p-[1-Metil-5-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-1h-pirazol-3-il]fenil}metoxi)ácido propanóico, 2-[(p-{4-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonil-amino]-1- Metil-5-Metil-1h-pirazol-3-il}fenil)metoxi]-3-ácido fenilpropanóico, 2-[(p-{4-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-1-Metil-5-Metil-1h-pirazol-3- il}fenil)-metoxi]-3-ciclopropil ácido propanóico, 3-{p-[1- Metil-5-Metil-4-(1-feniletoxicarbonil-amino)-1h-pirazol-3- il]benzoilamino}-4-ácido fenilbutírico, 4-ciclopropil-3-{p- [1-Metil-5-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-1h-pirazol-3- il]benzoilamino}ácido butírico, 3-[({p-[1-Metil-5-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-1h-pirazol-3-il]fenil}Metil)amino]- 4-ácido fenilbutírico, 4-ciclopropil-3-[({p-[1-Metil-5-Metil- 4-(1-feniletoxicarbonil-amino)-1h-pirazol-3- il]fenil}Metil)amino]ácido butírico, 3-({p-[1-Metil-5-Metil- 4-(1-feniletoxicarbonilamino)-1h-pirazol-3-il]fenil}metoxi)- 4-ácido fenilbutírico ou 4-ciclopropil-3-({p-[1-Metil-5- Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-1h-pirazol-3- il]fenil}metoxi)ácido butírico.
[0400] 46. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 2-[4-[4-[4-ciano-5-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-1-il]fenil]fenil]ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-[4-[4-ciano-5-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-1-il]fenil]fenil], 1-[4-[4- [5-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil]ciclopropanoácido carboxílico, 2-[4-[4-[4- ciano-5-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-1-il]- fenil]fenil]-2-Metil-ácido propanóico, 2-[4-[4-[5-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonil-amino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil]-2-Metil-ácido propanóico, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-{4'-[4-Fluoro-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-4-bifenilyl}, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4'-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}-4- bifenilyl), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-{3-Fluoro-4'-[4- fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-4- bifenilyl}, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4'-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxi-carbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}-3- fluoro-4-bifenilyl), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-{2- Fluoro-4'-[4-fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol- 1-il]-4-bifenilyl}, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4'-{5- [1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1- il}-2-fluoro-4-bifenilyl), 1-(2-Chloro-4'-{5-[1-(o- clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}-4- bifenilyl)ciclopropano-ácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4-{p-[4-Fluoro-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-fenil}tolil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-(p-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonil-amino]-4-fluoro-1H-pirazol-1- il}fenil)tolil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(p-{5-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[p-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-1H-pirazol-1-il}-2-piridil)- fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(p-{5-[4-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}fenil), 1-[p-(5-{5-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-Metil-1H- pirazol-1-il}-2-piridil)fenil]ciclopropano-ácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(2-Fluoro-4-{5-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonil-amino]-1H-pirazol-1-il}-2-piridil)- 2-fluorofenil], 1-(3-Fluoro-4-{5-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}fenil)ciclopropano-ácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-1H-pirazol-1-il}-2-piridil)-3- fluorofenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(p-{5-[4-Metil- 5-(1-feniletoxi-carbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(p-{5-[4- Metil-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[p-(5-{5-[1- (o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-Metil-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(2-Fluoro-4- {5-[4-Metil-5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-(5-{5-[1- (o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-Metil-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)-2-fluorofenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(3- Fluoro-4-{5-[4-Metil-5-(1-feniletoxi-carbonilamino)-1H- pirazol-1-il]-2-piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-(5-{5-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-Metil-1H- pirazol-1-il}-2-piridil)-3-fluoro-fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(p-{5-[4-Fluoro-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[p-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(2-Fluoro-4- {5-[4-fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]- 2-piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-(5-{5- [1-(o-Clorofenil)etoxi-carbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1- il}-2-piridil)-2-fluorofenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(3-Fluoro-4-{5-[4-fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H- pirazol-1-il]-2-piridil}fenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-(5-{5-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonil-amino]-4-fluoro-1H- pirazol-1-il}-2-piridil)-3-fluorofenil], 1-(p-{5-[4-Ciano-5- (1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}fenil)ciclopropanoácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[p-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4-{5-[4- Ciano-5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}-2-fluorofenil), Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4- (5-{5-[1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-1H- pirazol-1-il}-2-piridil)-2-fluorofenil], 1-(4-{5-[4-Ciano-5- (1-feniletoxi-carbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-3- fluorofenil)ciclopropano-ácido carboxílico ou Ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)-3-fluorofenil].
[0401] 47. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 3-fenil-2-[[4-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)oxazol-4-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-ciclopropil-2-[[4-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)oxazol-4-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 4-fenil-2-[[4-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)oxazol-4-il]benzoil]amino]ácido butanoico, 3-fenóxi-2-[[4-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)oxazol-4-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-Fenil-2-[({p-[5-(1-feniletoxicarbonilamino)- 1,3-oxazol-4-il]fenil}Metil)-amino]ácido propanóico, 3- Ciclopropil-2-[({p-[5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1,3-oxazol- 4-il]fenil}-Metil)amino]ácido propanóico, 3-Fenil-2-({p-[5- (1-feniletoxicarbonil-amino)-1,3-oxazol-4- il]fenil}metoxi)ácido propanóico, 4-Fenil-3-({p-[5-(1- feniletoxi-carbonilamino)-1,3-oxazol-4-il]fenil}metoxi)ácido butírico ou 4-Ciclopropil-3-({p-[5-(1-feniletoxicarbonil- amino)-1,3-oxazol-4-il]fenil}metoxi)ácido butírico.
[0402] 48. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 2-[[4-[1-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)imidazol-4-il]benzoil]amino]-3-fenil- ácido propanóico, 3-ciclopropil-2-[[4-[1-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)imidazol-4-il]benzoil]-amino]ácido propanóico, 2-[[4-[1-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)imidazol-4-il]benzoil]amino]-4-fenil- ácido butanoico, 2-[[4-[1-Metil-5-(1-feniletoxicarbonil- amino)imidazol-4-il]benzoil]amino]-3-fenóxi-ácido propanóico, 2-[({p-[1-Metil-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-imidazol-4- il]fenil}Metil)amino]-3-ácido fenilpropanóico, 3-Ciclopropil- 2-[({p-[1-Metil-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-imidazol-4- il]fenil}Metil)amino]ácido propanóico, 2-({p-[1-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-imidazol-4-il]fenil}metoxi)-3- ácido fenilpropanóico, 3-Ciclopropil-2-({p-[1-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-imidazol-4-il]fenil}metoxi)ácido propanóico, 3-[({p-[1-Metil-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H- imidazol-4-il]fenil}Metil)amino]-4-ácido fenilbutírico, 4- Ciclopropil-3-[({p-[1-Metil-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H- imidazol-4-il]fenil}Metil)amino]ácido butírico, 3-({p-[1- Metil-5-(1-feniletoxicarbonil-amino)-1H-imidazol-4- il]fenil}metoxi)-4-ácido fenilbutírico ou 4-Ciclopropil-3- ({p-[1-Metil-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-imidazol-4- il]fenil}metoxi)ácido butírico.
[0403] 49. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 2-[[4-[1,2-dimetil-3-oxo-5-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-4-il]benzoil]amino]-3-fenil- ácido propanóico, 3-ciclopropil-2-[[4-[1,2-dimetil-3-oxo-5- (1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-4-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 2-[[4-[1,2-dimetil-3-oxo-5-(1-feniletoxicarbonil- amino)pirazol-4-il]benzoil]amino]-4-fenil-ácido butanoico, 2- [[4-[1,2-dimetil-3-oxo-5-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol- 4-il]benzoil]amino]-3-fenóxi-ácido propanóico, 2-[({p-[1,2- Dimetil-3-oxo-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1,2- dihydropirazol-4-il]-fenil}-Metil)amino]-3-ácido fenilpropanóico, 3-Ciclopropil-2-[({p-[1,2-dimetil-3-oxo-5- (1-feniletoxicarbonilamino)-1,2-dihydropirazol-4- il]fenil}Metil)amino]ácido propanóico, 2-({p-[1,2-Dimetil-3- oxo-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1,2-dihydropirazol-4-il]- fenil}metoxi)-3-ácido fenilpropanóico, 3-Ciclopropil-2-({p- [1,2-dimetil-3-oxo-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1,2- dihydropirazol-4-il]fenil}metoxi)ácido propanóico, 3-[({p- [1,2-Dimetil-3-oxo-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1,2- dihydropirazol-4-il]-fenil}-Metil)amino]-4-ácido fenilbutírico, 4-Ciclopropil-3-[({p-[1,2-dimetil-3-oxo-5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-1,2-dihydropirazol-4- il]fenil}Metil)amino]ácido butírico, 3-({p-[1,2-Dimetil-3- oxo-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1,2-dihydropirazol-4-il]- fenil}-metoxi)-4-ácido fenilbutírico ou 4-Ciclopropil-3-({p- [1,2-dimetil-3-oxo-5-(1-feniletoxi-carbonilamino)-1,2- dihydropirazol-4-il]fenil}metoxi)ácido butírico.
[0404] 50. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 3-fenil-2-[[4-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)pirimidina-4-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-ciclopropil-2-[[4-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)pirimidina-4-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 4-fenil-2-[[4-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)pirimidina-4-il]benzoil]amino]ácido butanoico, 3-fenóxi-2-[[4-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)pirimidina-4-il]benzoil]amino]-ácido propanóico, 3-Fenil-2-[({p-[5-(1-feniletoxicarbonilamino)-4- pirimidinail]fenil}-Metil)-amino]ácido propanóico, 3- Ciclopropil-2-[({p-[5-(1-feniletoxicarbonilamino)-4- pirimidinail]-fenil}Metil)amino]ácido propanóico, 3-Fenil-2- ({p-[5-(1-feniletoxi-carbonilamino)-4- pirimidinail]fenil}metoxi)ácido propanóico, 3-Ciclopropil-2- ({p-[5-(1-feniletoxicarbonil-amino)-4- pirimidinail]fenil}metoxi)ácido propanóico, 4-Fenil-3-[({p- [5-(1-feniletoxi-carbonilamino)-4- pirimidinail]fenil}Metil)amino]ácido butírico, 4-Ciclopropil- 3-[({p-[5-(1-feniletoxicarbonilamino)-4- pirimidinail]fenil}Metil)amino]-ácido butírico, 4-Fenil-3- ({p-[5-(1-feniletoxicarbonilamino)-4-pirimidinail]fenil}- metoxi)ácido butírico, 4-Ciclopropil-3-({p-[5-(1- feniletoxicarbonilamino)-4-pirimidinail]fenil}metoxi)ácido butírico, 2-[[4-[6-Metil-5-(1-feniletoxicarbonil- amino)pirimidina-4-il]benzoil]amino]-3-fenil-ácido propanóico, 3-ciclopropil-2-[[4-[6-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-pirimidina-4-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 2-[[4-[6-Metil-5-(1-feniletoxicarbonil- amino)pirimidina-4-il]benzoil]amino]-4-fenil-ácido butanoico ou 2-[[4-[6-Metil-5-(1-Feniletoxicarbonilamino)pirimidina-4- il]benzoil]-amino]-3-fenóxi-ácido propanóico.
[0405] 51. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 3-fenil-2-[[4-[4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirimidina-5-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-ciclopropil-2-[[4-[4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirimidina-5-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 4-fenil-2-[[4-[4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirimidina-5-il]benzoil]amino]ácido butanoico ou 3-fenóxi-2-[[4-[4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirimidina-5-il]benzoil]amino]-ácido propanóico,
[0406] 52. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 3-fenil-2-[[4-[3-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazina-2-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 3-ciclopropil-2-[[4-[3-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazina-2-il]benzoil]amino]ácido propanóico, 4-fenil-2-[[4-[3-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazina-2-il]benzoil]amino]ácido butanoico ou 3-fenóxi-2-[[4-[3-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazina-2-il]benzoil]amino]ácido propanóico.
[0407] 53. O composto da forma de realização 30 em que o composto é 1-{p-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{p-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidil)ácido acético, 1-(1-{p-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidil)ciclopropanoácido carboxílico, [1-(1-{p-[3-Metil-4- (1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-fenil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{5-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{5-[3-Metil-4-(1- Feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {5-[3-Metil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridil}-4-piperidil), [1-(1-{5-[3-Metil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{p-[3-Fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{p-[3-Fluoro-4-(1- feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {p-[3-Fluoro-4-(1-feniletoxi-carbonilamino)-5- isoxazolil]fenil}-4-piperidil), [1-(1-{p-[3-Fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{5-[3-Fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidine-ácido carboxílico, (1-{5-[3-Fluoro-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {5-[3-Fluoro-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridil}-4-piperidil), [1-(1-{5-[3-Fluoro-4-(1-feniletoxi- carbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{p-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{p-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidil)ácido acético, 1-(1-{p-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}-4- piperidil)ciclopropanoácido carboxílico, [1-(1-{p-[3-Ciano-4- (1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-fenil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{5-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonil-amino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{5-[3-Ciano-4-(1- Feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {5-[3-Ciano-4-(1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2- piridil}-4-piperidil), [1-(1-{5-[3-Ciano-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]-2-piridil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{p-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{p-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {p-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidil), [1-(1-{p-[5-(1-Feniletoxicarbonil-amino)-1H- pirazol-1-il]fenil}-4-piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1- {5-[5-(1-Feniletoxi-carbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}-4-piperidineácido carboxílico, (1-{5-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {5-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}-4-piperidil), [1-(1-{5-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidil)-ciclopropil]ácido acético, 1-{p-[4-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{p-[4-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {p-[4-Metil-5-(1-feniletoxi-carbonilamino)-1H-pirazol-1- il]fenil}-4-piperidil), [1-(1-{p-[4-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidil)ciclopropil-]ácido acético, 1-{5-[4-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{5-[4-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {5-[4-Metil-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}-4-piperidil), [1-(1-{5-[4-Metil-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{p-[4-Fluoro-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4-piperidine- ácido carboxílico, (1-{p-[4-Fluoro-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {p-[4-Fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1- il]fenil}-4-piperidil), [1-(1-{p-[4-Fluoro-5-(1-feniletoxi- carbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{5-[4-Fluoro-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{5-[4-Fluoro-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidil)ácido acético, Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(1- {5-[4-Fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]- 2-piridil}-4-piperidil), [1-(1-{5-[4-Fluoro-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{p-[4-Ciano-5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{p-[4-Ciano-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidil)ácido acético, 1-(1-{p-[4-Ciano-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]fenil}-4- piperidil)ciclopropano-ácido carboxílico, [1-(1-{p-[4-Ciano- 5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-fenil}-4- piperidil)ciclopropil]ácido acético, 1-{5-[4-Ciano-5-(1- feniletoxicarbonil-amino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidineácido carboxílico, (1-{5-[4-Ciano-5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidil)ácido acético, 1-(1-{5-[4-Ciano-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-4- piperidil)ciclopropano-ácido carboxílico ou ácido acético [1- (1-{5-[4-Ciano-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1- il]-2-piridil}-4-piperidil)ciclopropil].
[0408] 54. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da Tabela 1 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0409] 55. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 31 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0410] 56. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 32 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0411] 57. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 33 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0412] 58. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 34 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0413] 59. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realizaçao 35 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0414] 60. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 36 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0415] 61. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 37 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0416] 62. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 38 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0417] 63. Uma Formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 39 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0418] 64. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 40 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0419] 65. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 41 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0420] 66. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 42 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0421] 67. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 43 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0422] 68. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 44 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0423] 69. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 45 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0424] 70. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 46 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0425] 71. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 47 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0426] 72. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 48 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0427] 73. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 49 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0428] 74. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 50 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0429] 75. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 51 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0430] 76. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 52 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0431] 77. Uma formulação farmaceuticamente aceitável que compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um composto da forma de realização 53 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0432] 78. Um método que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I a XII a um sujeito com uma doença ou afecção dependente de LPA ou mediada por LPA.
[0433] 79. O método da forma de realização 78 em que a doença ou afecção dependente de LPA ou mediada por LPA é uma doença com fibrose dos órgãos.
[0434] 80. O método da forma de realização 79 em que a fibrose é do fígado, rim, pulmão, coração, olho e semelhantes.
[0435] 81. O método da forma de realização 78 em que a doença ou afecção dependente de LPA ou mediada por LPA é a dor crónica.
[0436] 82. O método da forma de realização 78 em que a doença ou afecção dependente de LPA ou mediada por LPA é prurido.
[0437] 83. O método da forma de realização 78 em que a doença mediada por LPA é uma doença proliferativa, incluindo o câncer (tumor sólido, metástase de tumores sólidos, fibroma vascular, mieloma, mieloma múltiplo, sarcoma de Kaposi, leucemia, leucemia linfocítica crónica (CLL) e semelhantes) e metástase invasiva de células cancerosas, incluindo do ovário, da mama e do câncer da mama triplo negativo e semelhantes,
[0438] 84. O método da forma de realização 78 em que a doença mediada por LPA é uma doença inflamatória, incluindo a psoríase, nefropatia, pneumonia e semelhantes,
[0439] 85. O método da forma de realização 78 em que a doença mediada por LPA é uma doença gastrointestinal tal como a doença inflamatória do intestino,
[0440] 86. O método da forma de realização 78 em que a doença mediada por LPA é uma doença ocular incluindo degeneração macular relacionada com a idade (AMD), retinopatia diabética, retinopatia do vítreo proliferativa (PVR), penfigóide cicatricial, cicatrizes de cirurgia filtrante ao glaucoma, uveíte e semelhantes,
[0441] 87. O método da forma de realização 78 em que a doença mediada por LPA é uma doença do fígado incluindo hepatite aguda, hepatite crónica, fibrose hepática, cirrose hepática, prurido colestático, hipertensão portal, insuficiência regenerativa, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hipofunção do fígado, perturbação do fluxo sanguíneo hepático, e semelhantes,
[0442] 88. O método da forma de realização 78 em que a doença mediada por LPA é uma doença renal, incluindo doença renal crónica, doença renal em fase terminal, prurido urémico, nefropatia incluindo nefropatia diabética e semelhantes,
[0443] 89. O método da forma de realização 78 em que a doença mediada por LPA é uma doença da pele incluindo esclerodermia, cicatrizes da pele, dermatite atópica, psoríase e similares,
[0444] 90. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 e 89 em que o sujeito é um ser humano.
[0445] 91. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado da Tabela 1.
[0446] 92. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é 1-(4-{4-[1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)- ciclopropanoácido carboxílico, 2-(4-{4-[1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonil-amino]-3-Metil-iso-xazol-5-il}-benzoilamino)- indan-2-ácido carboxílico, 2-(S)- (4-{4-[(R,S)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino) fenil ácido acético, 2-(R)- (4-{4-[(R,S)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino) fenil ácido propanóico, 2(R)-[[4-[3-Metil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]- 3-fenil-ácido propanóico, 2(S)-[[4-[3-Metil-4-((R)- feniletoxicarbonil-amino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3- fenil-ácido propanóico, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3-metil-4- ((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil, Ácido propanóico (S)-2-{4-[3-metil-4- ((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-(4-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(4- Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- (3,4-difluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2- (4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-3-(4- Bromofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- (2-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-p-tolil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-(4-trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3- metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3-(4-cianofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- ciclopropil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)- 1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3- fenil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(4-bromofenil)-2-[[4- [2,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(4-clorofenil)-2- [[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(3,4- difluorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(4-bromofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], (Ácido propanóico (R)-3-(4-clorofenil)-2- [[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(3,4- difluorofenil)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-4-metilpirazol-1-il}-benzoilamino)-3- fenil, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3-fenil, Ácido propanóico (R)-3-(2-Fluorofenil)-2-{4-[3-metil-4-((R)- 1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3-(4- trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-3-Ciclopropil-2- {4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5- il]-benzilamino}, Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-{4- [3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, Ácido propanóico (R)-3-(4-Clorofenil)-2-{4-[3- metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-(2-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-(4-trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino)-3- ciclopropil, Ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3-fenil, Ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3-fenil, Ácido propanóico (RS)-3- Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}, Ácido propanóico (RS)-3- Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}, Ácido acético 2-[4-[4-[5-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4- [1,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]fenil]fenil], (R)-1-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)-pirazol-3- il]fenil]fenil]ciclopropano ácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonil-amino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-3-fluoro-bifenil- 4-il), (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4- fluoro-pirazol-1-il}-2-fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropano ácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(2- Cloro-4’-{5-[1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-bifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4’-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-2-metilbifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxi- carbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-bifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{4'-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluorometil-pirazol-1-il]- bifenil-4-il}, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{2-Fluoro- 4'-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluoro-Metil-pirazol- 1-il]-bifenil-4-il}, (R)-1-(4-{5-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]-piridina-2-il}-fenil),
[0447] 93. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90 em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 31.
[0448] 94. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90 em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 32.
[0449] 95. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 33.
[0450] 96. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 34.
[0451] 97. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 35.
[0452] 98. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 36.
[0453] 99. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 37.
[0454] 100. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 38.
[0455] 101. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 39.
[0456] 102. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 40.
[0457] 103. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 41.
[0458] 104. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 42.
[0459] 105. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 43.
[0460] 106. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 44.
[0461] 107. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 45.
[0462] 108. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 46.
[0463] 109. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 47.
[0464] 110. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 48.
[0465] 111. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 49.
[0466] 112. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 50.
[0467] 113. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 51.
[0468] 114. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 52.
[0469] 115. O método de qualquer uma das formas de realização 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, em que o composto é selecionado a partir da forma de realização 53.
[0470] 116. Uma composição compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em um ou mais compostos de Fórmula (I-XII) e um ou mais agentes correntemente utilizados para tratar uma doença dependente de LPA ou mediada por LPA ou uma doença ou afecção descrita na presente invenção.
[0471] 117. Uma formulação farmaceuticamente aceitável compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em um ou mais compostos de Fórmula (I a XII), um ou mais agentes correntemente utilizados para tratar uma doença dependente de LPA ou mediada por LPA e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0472] 118. Um método compreendendo a administração em combinação com, ou a co-administração de um composto de Fórmula (I a XII) a um sujeito com uma doença ou afecção dependente de LPA ou mediada por LPA e um agente atualmente usado para tratar uma doença dependente de LPA ou mediada por LPA.
[0473] Um ou mais agentes adicionais terapeuticamente ativos para além dos compostos de Fórmula (I a XII) são selecionados entre: corticosteróides, imunossupressores, analgésicos, agentes anti-câncer, anti- inflamatórios, antagonistas do receptor de quimosina, broncodilatadores, antagonistas do receptor de leucotrieno, inibidores de formação de leucotrienos, antagonistas do receptor do fator de ativação plaquetária, inibidores da monoacilglicerol quinase, inibidores de fosfolipase A1, inibidores de fosfolipase A2, e lisofosfolipase D (lyso-PLD), inibidores de autotaxina, decongestionantes, estabilizadores de mastócitos, anti-histamínicos, mucolíticos, anticolinérgicos, antitússicos, expectorantes e agonistas β2.
[0474] Em formas de realização preferidas, o agente (ou agentes) atualmente usado é selecionado de entre aqueles descritos no Merck Index conhecidos por afetar a via de sinalização do receptor do ácido lisofosfatídico. Em outras formas de realização preferidas da Fórmula (I a XII), o composto é selecionado da Tabela 1.
[0475] Em outras formas de realização, as terapias que combinam um composto de Fórmula (I a XII), com agentes habitualmente utilizados que atuam em diferentes vias de sinalização para a síntese de LPA ou via de sinalização de modo a proporcionar resultados clínicos complementares, são aqui englobadas no tratamento de doenças ou afecções dependentes de LPA ou mediadas por LPA.
[0476] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem, mas não estão limitados a, qualquer um dos seguintes: gossipol, Genasense, polifenol E, Clorofusina, ácido all-trans-retinóico (ATRA), briostatina, fator de necrose tumoral relacionado indução de apoptose ligante (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido all-trans-retinóico, doxorrubicina, vincristina, etoposida, gencitabina, imatinib, geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17- AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumabe, BAY 11-7082, PKC412, ou PD 184352, TaxolTM (paclitaxel), e análogos de Taxol™, tal como Taxotere™, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600 125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002, adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vimblastina, Cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazole; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; desazaguanina; mesilato de desazaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; droloxifene citrato; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozole; cloridrato esorrubicina; estramustina; fosfato de sódio de estramustina; etanidazole; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; cloridrato fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódico; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; hidrocloreto de idarubicina; ifosfamide; iimofosine; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-la; interferon gama-lb; iproplatina; cloridrato de irinotecano; lanreotida de etila; letrozole; acetato de leuprolida; cloridrato liarozole; lometrexol sódico; lomustine; cloridrato losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurine; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotane; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazoie; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfano; cloridrato piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; espiro cloridrato de germânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozotocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano de sódio; tegafur; cloridrato teloxantrona; temoporfm; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorrelina; cloridrato tubulozole; mostarda de uracilo; uredepa; vapreotide; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato vinepidina; sulfato vinglicinato; sulfato vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato vinrosidina; sulfato vinzolidina; vorozole; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorubicina, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, meiphalan, etc), etilenimina, hexamethlymelamine, tiotepa, bussulfano), carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, ortriazenes, dacarbazina, metotrexato, fluorouracilo, floxouridine, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona, estrogénios, dietlistilbestrol, etinil estradiol, tamoxifeno), propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, leuprolida, cisplatina, carboblatin, mitoxantrona), procarbazina, mitotano, amino glutetimida, erbulozole, dolastatina 10, Mivobulin isetionato, vincristina, NSC-639829, discodermolida, ABT -751, Altorirtina A e Altorirtin C), espongistatinas 1-9, cloridrato cemadotina, Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C, Epotilona D, Epotilona E, Epotilona F, Epotilona B N-óxido, Epotilona AN-óxido, 16- aza-epotilona B, 21aminoepotilone B, 21-hidroxiepotilona D, 26-fluoroepotilone, auristatina PE, Soblidotin, Criptoficina 52, Vitilevuamide, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidin, Oncocidin Al Fijianolide B, Laulimalide, Narcosine, Nascapine, Hemiasterlina, Vanadocene acetilacetonato, Indanocine Eleutherobins (tais como Desmetileleuterobin, Desacetyleleutherobin, lsoeleutherobin A, e Z-eleuterobina), Caribaeoside, Caribaeolina, Halicondrina B, diazonamide A, Taccalonolide A, Diozostatin, (-)-fenilahistina, Mioseverina B, fosfato de sódio Resverastatina, Aprepitant, cannabis, Marinol, dronabinol, eritropoetina-α, Filgrastim, rituximab, natalizumab, ciclofosfamida, penicilamina, ciclosporina, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, análogos de pirimidina, inibidores da síntese de proteína, dactinomicina, antraciclinas, mitomicina C, bleomicina, mitramicina, Atgam® Thymoglobuline®, OKT3®, basiliximab, daclizumab, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, interferons, opióides, infliximab, o etanercept, adalimumab, golimumab, leflunomida, sulfassalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, rapamicina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, FTY720, Ciclosporina A (CsA) ou tacrolimus (FK506), aspirina, ácido salicílico, ácido gentisico, salicilato de colina de magnésio, salicilato de colina, salicilato de colina de magnésio, salicilato de colina, salicilato de magnésio, salicilato de sódio, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, cálcio fenoprofeno, flurobiprofen, ibuprofeno, cetoprofeno, nabutone, ketolorac, cetorolac trometamina, naproxeno, oxaprozina, diclofenac, etodolac, indometacina, sulindac, tolmetina, meclofenamato, meclofenamato de sódio, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, betametasona, prednisona, alclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, desoxycortone, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolone, fludrocortisona, fludroxicortide, flumetasone, flunisolida, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocorta1, halcinonida, halometasona, hidrocortisona/cortisol, aceponato de hidrocortisona, hidrocortisona buteprate, butirato de hidrocortisona, lotepredno1, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, ulobetasol, pioglitazona, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, ácido fólico, isbogrel, ozagrel, ridogrel, dazoxibeno, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, nisvastatina e rosuvastatina, edaravona, vitamina C, TROLOXTM, citicolina e minicycline, (2R)-2-propiloctanóico ácido, propranolol, nadolol, timolol, pindolol, labetalol, metoprolol, atenolol, esmolol e acebutolol, memantina, traxoprodil, tirofiban lamifiban, argatroban, enalapril, ciclandelato, losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan mepiramina (pirilamina), antazolina, difenidramina, carbinoxamina, doxilamine, clemastina, dimenidrinato, feniramina, chlorphenamine (clorfeniramina), dexclorfeniramina, bromfeniramina, triprolidina, cetirizina, ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, meclizine, loratadina, desloratidina, prometazina, alimemazina (trimeprazina), ciproheptadina, azatadina, cetotifeno, acrivastine, astemizole, cetirizina, mizolastina, terfenadina, azelastina, epinastina, levocabastina, olopatadina, levocetirizina, a fexofenadina, Rupatadina, bepotastine), mucolíticos, anticolinérgicos, anti-tússicos, analgésicos, expectorantes, salbutamol, efedrina, epinefrina, fomoterol, metaproterenol, terbutalina, budesonida, ciclesonida, dexametasona, flunisolida, propionato de fluticasona, acetonido de triamcinolona, brometo de ipratrópio, pseudoefedrina, teofilina, montelucaste, pranlucaste, tomelukast, zafirlukast, ambrisentan, bosentan, enrasentan, sitaxsentan, tezosentan, iloprost, treprostinil, pirfenidone, epinefrina, isoproterenol, orciprenalina, xantinas, zileuton.
[0477] 119. O método das formas de realização 116, 117 e 118 em que o sujeito é um ser humano.
[0478] 120. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da Tabela 1.
[0479] 121. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir do grupo que consiste em 1-(4- {4-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-ciclopropanoácido carboxílico, Ácido carboxílico 2-(4-{4-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3- metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-indano-2, 2-(S)- (4-{4- [(R,S)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol- 5-il}-benzoilamino) fenil ácido acético, 2-(R)- (4-{4-[(R,S)- 1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-Metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino) fenil ácido propanóico, Ácido fenilpropanóico 2(R)-[[4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol- 5-il]benzoil]amino]-3, 2(S)-[[4-[3-Metil-4-((R)- feniletoxicarbonil-amino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3- fenil-ácido propanóico, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3-metil-4- ((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil, Ácido propanóico (S)-2-{4-[3-metil-4- ((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-(4-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(4- Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- (3,4-difluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2- (4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-3-(4- Bromofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- (2-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-p-tolil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-(4-trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3- metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3-(4-cianofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- ciclopropil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)- 1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3- fenil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(4-bromofenil)-2-[[4- [2,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(4-clorofenil)-2- [[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(3,4- difluorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-(4- fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(4-bromofenil)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(4-clorofenil)-2- [[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(3,4- difluorofenil)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-4-metilpirazol-1-il}-benzoilamino)-3- fenil, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3-fenil, Ácido propanóico (R)-3-(2-Fluorofenil)-2-{4-[3-metil-4-((R)- 1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3-(4- trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-3-Ciclopropil-2- {4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5- il]-benzilamino}, Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-{4- [3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, Ácido propanóico (R)-3-(4-Clorofenil)-2-{4-[3- metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-(2-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-(4-trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino)-3- ciclopropil, Ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3-fenil, Ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3-fenil, Ácido propanóico (RS)-3- Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}, Ácido propanóico (RS)-3- Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}, 2-[4-[4-[5-[1-(2-clorofenil)etoxi- carbonilamino]-4-ciano-pirazol-1-il]fenil]fenil]ácido acético, (R)-1-[4-[4-[1,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]ciclopropano ácido carboxílico, (R)-1-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]- ciclopropano ácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonil-amino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-3-fluoro-bifenil-4-il), (R)-1-(4'-{5-[1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-2- fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropanoácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(2-Cloro-4’-{5-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}- bifenil-4-il), (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-2-Metil-bifenil-4- il)-ciclopropano-ácido carboxílico, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4’-{5-[1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-bifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{4'-[5-(1-Fenil- etoxicarbonil-amino)-4-trifluorometil-pirazol-1-il]-bifenil, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{2-Fluoro-4'-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluorometil-pirazol-1-il]- bifenil-4-il}, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4-{5-[5- (1-Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]-piridina-2-il}- fenil),
[0480] 122. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 31.
[0481] 123. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 32.
[0482] 124. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 33.
[0483] 125. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 34.
[0484] 126. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 35.
[0485] 127. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 36.
[0486] 128. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 37.
[0487] 129. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 38.
[0488] 130. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 39.
[0489] 131. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 40.
[0490] 132. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 41.
[0491] 133. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 42.
[0492] 134. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 43.
[0493] 135. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 44.
[0494] 136. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 45.
[0495] 137. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 46.
[0496] 138. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 47.
[0497] 139. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 48.
[0498] 140. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 49.
[0499] 141. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 50.
[0500] 142. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 51.
[0501] 143. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 52.
[0502] 144. O método das formas de realização 116, 117, 118 e 119 em que o composto (ou compostos) da Fórmula I a XII são selecionados a partir da forma de realização 53.
[0503] 145. A composição da forma de realização 116 onde o agente é utilizado actualmente um agente de estabilização de mastócitos.
[0504] 146. A composição da forma de realização 116, onde o agente actualmente utilizado é um antagonista do receptor de do fator de activação plaquetária,
[0505] 147. A composição da forma de realização 145 onde o agente estabilizador de mastócitos é o cromoglicato, nedocromil, azelastina, bepotastina, epinastina, cetotifeno, olopatadina e rupatadina.
[0506] 148. A composição da forma de realização 146 onde o antagonista do receptor de do fator de activação plaquetária é rupatadina, SM-12502, CV-3988 e WEB 2170.
[0507] 1A. Um composto em que o composto tem a estrutura de Fórmula I
Figure img0070
[0508] ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis,
[0509] em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero do ácido carboxílico;
[0510] em que RB é -H ou C1-C4 alquila, ou tem uma das estruturas seguintes:
Figure img0071
[0511] L1 está ausente ou é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquileno substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquileno, C1-C6 heteroalquileno substituído ou não substituído, ou -UV-Z-, em que -UV- é definido por -OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, - N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou -C(=O)N(RJ)-, onde W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído ou C3-C6 cicloalquileno substituído ou não substituído ou W é -C(RL)2-, e em que Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou C1-C6 fluoroalquileno ou Z é -C(RL)2-; em que n é 0, 1, ou 2;
[0512] L2 está ausente, ou é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquileno substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquileno, C1-C6 heteroalquileno substituído ou não substituído, -O-, -S-, - S(=O)-, -S(=O)2-, -N(RJ)-, -C(=O)-, ou -C(=O)N(RJ)-;
[0513] O Anel A é um heteroareno de 5 ou 6 membros selecionado de um dos seguintes:
Figure img0072
[0514] em que a linha a tracejado indica o ponto de ligação do Anel A ao Anel B; em que um de RC e RD é -H, - CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila, e o outro RC ou RD é - N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, -N(RF)-C(=O)XC(RG)2-CY, -N(RF)-C(=O)XCY, -C(=O)-N(RF)-CH(RG)X-CY, -C(=O)-N(RF)-C(RG)2X-CY, ou - C(=O)X-N(RF)-X-CY em que X é ausente, -O-, -NH- ou -CH2-;
[0515] RE é -H, C1-C4 alquila ou C1-C4 fluoroalquila; RF é -H ou C1-C4 alquila; RG é RE independentemente selecionado, ou um RG é C1-C4 alquila e é tomado em conjunto com o átomo de carbono ao qual RG está e o carbono ou heteroátomo ao qual CY está ligado de modo a definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para o RE;
[0516] CY é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY é substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionados;
[0517] em que cada RH é independentemente selecionado de -H, halogénio, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, - S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, - OC(=O)RJ, -CO2RJ, -OCO2RJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)RJ, -N(RJ)C(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila, em que cada RJ é independentemente C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno- (C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou - C1-C4 alquileno-(heteroaril substituído ou não substituído);
[0518] em que cada RL é independentemente -H, C1 C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno (heteroaril substituído ou não substituído), ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, - C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2 ou -N(RF)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou -C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1-C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído, ou quando W é -C(RL)2-, ou Z é -C(RL)2-, cada RL é independentemente -H, C1-C6 alquila, ou os grupos RL são, independentemente, Ci- C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para definir um carbociclo;
[0519] O Anel B é um C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído, em que se o anel B é substituído, então o anel B é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado, em que RH é definido conforme anteriormente;
[0520] o Anel C está ausente ou é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído, em que se o anel C é substituído, então o anel C é substituído com 1, 2, ou 3 RH independentemente selecionado, em que RH é definido conforme anteriormente,
[0521] em que quando o Anel B é um arileno substituído ou não substituído, o Anel C está ausente, L2 está ausente, L1 é -UV-Z-, em que -UV- é -N(RJ)-C(=O), em que RF é -H, RD é -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, em que X é -O-, RG é -CH3 e RF é -H, e RC é -H, -CH3 ou -CF3,
[0522] ou quando o Anel B é um arileno substituído ou não substituído e o Anel C é um arileno substituído ou não substituído ou é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou o Anel B é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído e o Anel C é arileno substituído ou não substituído, L2 está ausente, L1 é um C1-C6 alquileno,
[0523] e RC é -H ou -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB,
[0524] logo o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0073
[0525] e quando o Anel B é C2-C10 heterocicloalquileno, o Anel C é um arileno substituído ou não substituído, L2 está ausente, L1 é C1-C6 alquileno, RC é -CH3 e RA é -CO2H ou -CO2RB, logo o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0074
[0526] 2A. O composto da forma de realização 1A em que o RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 fluoroalquila e RD é - N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, -N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, ou -N(RF)-C(=O)XCY em que RF e cada RG são independentemente –H ou C1-C4 alquila.
[0527] 3A. O composto da forma de realização 2A em que o Anel A é selecionado a partir de um dos:
Figure img0075
[0528] em que RD é -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, e RC é -H, -CH3 ou -CF3,
[0529] O Anel B é arileno substituído ou não substituído, o Anel C está ausente; Z, em que -UV- é -OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou -C(=O)N(RJ)-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído, e n é 0, 1, ou 2; ou o Anel B e o Anel C são arileno substituído ou não substituído, L2 está ausente, L1 é C1-C6 alquileno.
[0530] 4A. O composto da forma de realização 2A em que o Anel A tem a estrutura de uma das seguintes:
Figure img0076
[0531] em que o Anel B é arileno substituído ou não substituído e Anel C é arileno substituído ou não substituído ou é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou o Anel B é C3-C10 cicloalquileno substituído ou não substituído e o Anel C é arileno substituído ou não substituído, L2 está ausente e L1 é C1-C6 alquileno.
[0532] 5A. O composto da forma de realização 2A em que L2 está ausente e L1 é C1-C6 alquileno, C3-C6 cicloalquileno substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquileno substituído ou não substituído ou L2 e o Anel C estão ausentes e L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definida por - OW-, -WO-, -N(RJ)W-, -WN(RJ)-, -N(RJ)C(=O)-, -SW-, -S(=O)nW-, ou -C(=O)N(RJ)-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído; e n é 0, 1, ou 2.
[0533] 6A. O composto da forma de realização 5A em que L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -OW-, -WO-, - N(RJ)W-, -WN(RJ)- ou -C(=O)N(RJ)-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído.
[0534] 7A. O composto da forma de realização 5A em que L1 é -UV-Z-, em que é -UV- definido por -WO-, -WN(RJ)- ou -C(=O)N(RJ)-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído, e L2 está ausente.
[0535] 8A. O composto da forma de realização 7A em que Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído.
[0536] 9A. O composto da forma de realização 7A em que Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído e RA é -CO2H ou -CO2RB.
[0537] 10A. O composto da forma de realização 7A, em que L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -C(=O)N(RJ)-, em que RJ é -H ou -CH3.
[0538] 11A. O composto da forma de realização 7A em que L1 é UV-Z-, em que -UV- é definido por -WO-.
[0539] 12A. O composto da forma de realização 7A em que L1 é UV-Z-, em que -UV-, é definido por -WN(RJ)-, em que RJ é -H ou -CH3.
[0540] 13A. O composto da forma de realização 2A em que L1 está ausente ou é C1-C4 alquileno substituído ou não substituído substituído ou C3 cicloalquileno substituído ou não substituído (isto é, ciclopropil-diila).
[0541] 14A. O composto da forma de realização 2, em que L1 é -CH2-,
Figure img0077
ou -C(CH3)2-.
[0542] 15A. O composto da forma de realização 2, em que o Anel A tem a estrutura de uma das seguintes:
Figure img0078
[0543] em que RC é -H, -CN, -CH3, ou -CF3, RD é - N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, -N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, ou -N(RF)C(=O)X-CY e L1 é -UV-Z- em que -UV- é definido por -WO -, -WN(RJ)- ou - C(=O)N(RJ)-.
[0544] 16A. O composto da forma de realização 15A, em que RC é -H, -CH3 ou -CF3 e RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY.
[0545] 17A. O composto da forma de realização 15A em que RD é -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, em que -X- é -N(RF)- ou -O; e em que RG e cada RF, selecionados independentemente, são - H é -CH3.
[0546] 18A. O composto da forma de realização 17A em que RG is -CH3, na configuração R ou S, e CY é fenil substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[0547] 19A. O composto da forma de realização 17A em que RD é -N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY, em que CY é fenil substituído ou não substituído, em que o fenil substituído é fenil que é substituído com um ou dois RJ selecionados independentemente.
[0548] 20A. O composto da forma de realização 17A, em que RD é -N(RF)C(=O)OCH(CH3)-CY, em que RF é -H, e em que CY é fenil não substituído.
[0549] 21A. O composto da forma de realização 17A, em que RD é -N(RF)-C(=O)OCH(CH3)-CY, em que RF é -H, e em que CY é fenil substituído, em que o fenil substituído é fenil que é substituído com um ou dois RJ selecionados independentemente, em que RJ são halógenos.
[0550] 22A. O composto da forma de realização 21A, em que RD é -NH-C(=O)OCH(CH3)-CY, em que CY é fenil substituído, em que o fenil substituído é fenil que é substituído com um RH, em que RH é -F, -Cl ou -Br.
[0551] 23A. O composto da forma de realização 21A, em que RD é -NH-C(=O)OCH(CH3)-CY, em que CY é fenil substituído, em que o fenil substituído é fenil que é substituído com um RH, em que RH é -Cl.
[0552] 24A. O composto da forma de realização 19A, em que RD é -NH-C(=O)OCH(CH3)-CY tendo a estrutura de
Figure img0079
[0553] 25A. O composto de acordo com a forma de realização 19A em que RD é -NH-C(=O)OCH(CH3)-CY em que o grupo metil em RD está na configuração R.
[0554] 26A. O composto de acordo com as formas de realização 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25 em que o Anel A tem a estrutura de:
Figure img0080
, em que L2 está ausente e o Anel B é arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído,
[0555] desde que, quando o Anel C não está ausente e L1 é C1-C6 alquileno, ou o Anel C está ausente e L1 é -UV-Z, em que -UV- é -N(RJ)-C(=O) e RD tem a estrutura de -N(RF)- C(=O)XCH(RG)-CY, -N(RF)-C(=O)XC(RG)2-CY ou -N(RF)-C(=O)X-CY, e RA é -CO2H, então RC é diferente de -H, -CH3 e -CF3.
[0556] 27A. O composto da forma de realização 26A em que RC é -H, -CH3 ou -CF3, e RD representa um grupo -NH- C(=O)OCH(RG)-CY, em que RG é -H ou -CH3, na configuração R ou S e CY é fenil substituído ou não substituído.
[0557] 28A. O composto da forma de realização 26A em que L2 e o Anel C estão ausentes, o Anel B é arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído, e L1 é -UV-Z-, em que -UV-, é definida por - WO-, -WN(RJ)- ou -C(=O)N(RJ)-.
[0558] 29A. O composto da forma de realização 26A em que L2 e o Anel C estão ausentes, o Anel B é arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído, e L1 é -UV-Z-, em que -UV-, é definido por - WN(RJ)- ou -C(=O)N(RJ)-, em que RJ é -H ou -CH3.
[0559] 30A. O composto da forma de realização 29A em que L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -C(=O)NH-, e em que Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído.
[0560] 31A. O composto da forma de realização 29A em que L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -WO-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído, e em que Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído.
[0561] 32A. O composto da forma de realização 29A em que L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definida por -W-NH-, em que W é C1-C3 alquileno substituído ou não substituído, e em que Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído.
[0562] 33A. O composto da forma de realização 26A em que L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -WO-, -WN(RJ)- ou -C(=O)N(RJ), em que RJ é -H ou -CH3, e em que Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, em que o alquileno é -CH(CH2-ciclopropil)-, -CH(CH2-aril) ou -CH(CH2-heteroaril), em que o aril ou heteroaril é substituído ou não substituído.
[0563] 34A. O composto da forma de realização 33A em que L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -C(=O)NH-, -WO- ou -W-NH-, em que -W- é -CH2-.
[0564] 35A. O composto da forma de realização 33A em que RA é -CO2H ou -CO2RB.
[0565] 36A. O composto da forma de realização 33A em que L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -CH2O-, -CH2-NH- ou -C(=O)NH-, em que Z é C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, em que o alquileno é -CH(CH2-ciclopropil)-, - CH(CH2-aril) ou -CH(CH2-heteroaril), em que o aril ou heteroaril é não substituído ou substituído com 1, 2, ou 3 selecionado independentemente C1-C4 alquil substituído ou não substituído ou halogéneo.
[0566] 37A. O composto da forma de realização 36A em que o referido C1-C4 alquil substituído ou não substituído ou halogéneo substituinte ou os substituintes do arilo ou heteroarilo de -CH(CH2-arilo) ou -CH(CH2-heteroarilo) são selecionados de entre o grupo consistindo em -CH3, -CF3, -F, - Cl ou -Br.
[0567] 38A. O composto da forma de realização 33A em que L1 é -UV-Z- e em que RA é -CO2H ao qual Z está ligado para definir -L1-RA (isto é, -UV-Z-RA), em que -UV- é definido por - C(=O)NH-, -WO- ou -W-NH-, em que -W- é -CH2-, e Z é - CH(CH2-aril), em que o aril é substituído ou não substituído, tendo uma das estruturas seguintes
Figure img0081
[0568] 39A. O composto da forma de realização 36A em que o substituinte -CH(CH2-aril) de Z na -L1-RA está na configuração R.
[0569] 40A. O composto da forma de realização 33A em que L1 é -UV-Z- e em que RA é -CO2H ao qual Z está ligado para definir -L1-RA (isto é, -UV-Z-RA), em que -UV- é definido por - C(=O)NH-, -WO- ou -W-NH-, em que -W- é -CH2-, e Z é - CH(CH2-ciclopropil), tendo uma das estruturas seguintes
Figure img0082
[0570] 41A. O composto da forma de realização 1A, 2A, 3A, ou 4A, em que o composto tem a estrutura de Fórmula III
Figure img0083
, em que A1, A2 e A3 são independentemente -N=, =N-, =CH- or -CH=.
[0571] 42A. O composto da forma de realização 41A, em que o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0084
, em que quando L1 é C1-C6 alquileno, RD é -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, -N(RF)- C(=O)XC(RG)2-CY, em que RF é -H, RG é -H ou -CH3; RA é -CO2H ou CO2RB, e RC é -H ou -CH3, então o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0085
[0572] 43A. O composto da forma de realização 41A, em que o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0086
[0573] em que o Anel C é um arileno ou heteroarileno substituído ou não substituído, L1 é C1-C6 RA é -CO2H ou CO2RB, RD é -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, - N(RF)-C(=O)XC(RG)2-CY, em que RF é -H, RG é -CH3 e CY é fenil substituído e RC é -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, -C2C4 alquila, -C3-C6 cicloalquila, ou -C2-C4 fluoroalquila.
[0574] 44A. O composto da forma de realização 41A, em que o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0087
, em que o Anel C é arileno ou heteroarileno substituído ou não substituído, L1 é C1-C6 alquileno, RA é -CO2H ou -CO2RB, RD é - N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, -N(RF)-C(=O)XC(RG)2-CY, em que X é -O-, RF é -CH3, RG é -H ou -CH3 e CY é fenil substituído e RC é -H, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -OC1-C4 alquila, -C1-C4 alquila, -C3-C6 cicloalquila, ou -C1-C4 fluoroalquila.
[0575] 45A. O composto da forma de realização 1A, 2A ou 5A em que o composto tem a estrutura da Fórmula IV
Figure img0088
em que o Anel A tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0089
em que A1 é =N- ou =C-; RD é -NRFC(=O)OCH(RG)-CY; L1 é -UV-Z-, em que -UV- é definido por -C(=O)N(RJ)-, em que RJ é -H ou - CH3; RF e RG independentemente são -H e -CH3; CO2RB.
[0576] 46A. O composto da forma de realização 2A em que o composto tem a estrutura de Fórmula VII
Figure img0090
, em que o Anel A é um heteroareno de 5 membros tendo umas das estruturas seguintes:
Figure img0091
, em que RD é o substituinte -N(RF)C(=O)CH(RG)-CY de Fórmula VI em que CY é fenil substituído com um RH, e RC é -H, -CH3, CO2H ou -CO2RB; e RF e RG independentemente são -H ou -CH3; e RH independentemente são -H, halogéneo, -CH3 ou -CF3.
[0577] 47A. O composto da forma de realização 2A em que o composto tem a estrutura de Fórmula VII
Figure img0092
, em que A1 é =CH- ou =N-; Anel A é um heteroareno de 5 membros tendo a estrutura de um dos:
Figure img0093
, em que RD é o substituinte -N(RF)C(=O)CH(RG)-CY de Fórmula VII em que CY é fenil substituído com um RH; e RC é -H, -CH3, CF3 ou -F; RA é -CO2H ou -CO2RB; RE e RF independentemente são RG é -H ou -CH3; RH independentemente são -H, halogéneo, -CH3 ou -CF3; e Z é -C(RL)2, em que um RL é -H e o outro RL é -H ou C1-C4 alquila.
[0578] 48A. O composto da forma de realização 2A em que o composto tem a estrutura de Fórmula VIII
Figure img0094
, em que A1 é =CH- ou =N-; Anel A é um heteroareno de 5 membros tendo a estrutura de um dos:
Figure img0095
, em que RD é o substituinte -N(RF)C(=O)CH(RG)-CY de Fórmula VII em que CY é fenil substituído com um RH; RA é -CO2H ou -CO2RB; W é -C(RL)2- ou
Figure img0096
; RE e RF independentemente são -H ou C1-C4 alquila; RG é -H ou -CH3; RH independentemente são -H, halogéneo, -CH3 ou -CF3; e Z é -C(RL)2, em que um RL é -H e o outro RL é -H ou C1-C4 alquila.
[0579] 49A. O composto da forma de realização 2A em que o composto tem a estrutura de Fórmula IX
Figure img0097
, em que A1 é =CH- ou =N-; em que o Anel A é um heteroareno de 5 membros tendo a estrutura de um dos
Figure img0098
[0580] em que RD é o substituinte - N(RF)C(=O)CH(RG)-CY de Fórmula VII em que CY é fenil substituído com um RH; RA é -CO2H ou -CO2RB;
[0581] em que W é -C(RL)2- ou
Figure img0099
; RE e RF independentemente são -H ou C1-C4 alquila; RG é -H ou -CH3; RH independentemente são -H, halogéneo, -CH3 ou -CF3; e Z é - C(RL)2, em que um RL é -H e os outros RL -H ou C1-C4 alquila.
[0582] 50A. O composto da forma de realização 2A em que o composto tem a estrutura de Fórmula XII
Figure img0100
, em que A1 é =CH- ou =N-; em que o Anel A é um heteroareno de 5 membros tendo a estrutura de um dos
Figure img0101
, em que RD é o substituinte -N(RF)C(=O)CH(RG)-CY de Fórmula VII em que CY é fenil substituído com um RH; RA é -CO2H ou - CO2RB; em que W é -C(RL)2- ou
Figure img0102
; RE e RF independentemente são -H ou C1-C4 alquila; RG é -H ou -CH3; RH independentemente são -H, halogéneo, -CH3 ou -CF3; e Z é -C(RL)2, em que um RL é -H e os outros RL -H ou C1-C4 alquila.
[0583] 51A. O composto da forma de realização 2A em que o composto é selecionado da Tabela 1.
[0584] 52A. O composto da forma de 51A em que o composto é Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4-{4-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), Ácido carboxílico 2-(4-{4-[1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)- indano-2, Ácido fenilacético 2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), Ácido fenilpropanóico 2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), Ácido fenilpropanóico 2(R)-[[4-[3-metil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]- 3, Éster metílico do ácido fenilpropanóico 2(S)-[[4-[3-metil- 4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5-dimetil- 4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[1,5- dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5- dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-(4-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-2- [[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-(4-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3- (4-bromofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(4-bromofenil)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(4-clorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(4-clorofenil)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(3,4-difluorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4- ((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-3-(3,4-difluorofenil)-2-[[4-[1,5- dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3- il]benzoil]amino], Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-ciclopropil, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3- metil-4-((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil, Ácido propanóico (S)-2-{4-[3-metil-4- ((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-(4-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(4- Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- (3,4-difluorofenil), Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2- (4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-3-(4- Bromofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino), Ácido propanóico (R)-3-(4-Bromofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-3-(2-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4- {4-[(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3-p-tolil, Ácido propanóico (R)- 2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3-(4-trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-3- (4-cianofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-metilpirazol-1-il}- benzoilamino)-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}- 3-fenil, Ácido propanóico (R)-3-(2-Fluorofenil)-2-{4-[3- metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, Ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R)-1- fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3-(4- trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-3-Ciclopropil-2- {4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5- il]-benzilamino}, Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-{4- [3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, Ácido propanóico (R)-3-(4-Clorofenil)-2-{4-[3- metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-fenil, Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-(2-fluorofenil), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-(4-trifluorometilfenil), Ácido propanóico (R)-3-(2-Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino), Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino)-3- ciclopropil, Ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3-fenil, Ácido propanóico (RS)-3-Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}, Ácido propanóico (RS)-3-Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}, Ácido acético 2-[4-[4-[5-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano- pirazol-1-il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico (R)- 1-[4-[4-[1,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4- [2,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]fenil]fenil], Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5- [1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}- 3-fluorobifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1- (4’-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-2-fluorobifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(2-Cloro-4’-{5-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}- bifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4’-{5-[1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-2- metilbifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4’- {5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1- il}-bifenil-4-il), Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{4’- [5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluorometil-pirazol-1- il]-bifenil-4-il}, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{2- Fluoro-4'-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluorometil- pirazol-1-il]-bifenil-4-il}, Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4-{5-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]- piridina-2-il}-fenil).
[0585] 53A. O composto das formas de realização 1A, 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 30A, 31A, 32A, 33A, 34A, 35A, 36A, 37A, 38A, 39A, 40A, 41A, 42A, 43A, 44A, 45A, 46A, 47A, 48A, 49A, 50A, 51A e 52A para a preparação de medicamento para o tratamento de uma doença ou afecção dependente de LPA.
[0586] Os compostos da Tabela 1 são exemplos da invenção, mas não limitativos, em que os compostos 57 a 458 são preparados de acordo com os procedimentos apropriadamente modificadas dos exemplos para a preparação dos compostos 1 a 458. TABELA 1
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EXEMPLOS MÉTODOS POR HPLC
[0587] Os sinais de HPLC para os exemplos sintetizados foram gravados usando um HPLC consistindo em Bombas AgilentHPLC, desgaseificador e detetor de UV, equipado com um amostrador automático da série Agilent 1100. Um detector de MS (APCI) PE Sciex API 150 EX foi constituído para fins de registro de dados espectrais de massa. Os sinais de HPLC/massa foram obtidos utilizando um de três métodos cromatográficos:
[0588] Método 1: Coluna Zorbax C18, tamanho 4,6 mm X 7,5 cm; Solvente A: 0,05 % TFA em água, Solvente B: 0,05 % TFA em acetonitrila; Vazão - 0,7 mL/min; Gradiente: 5 % B a 100 % B em 9 min, manter a 100 % B por 4 min e 100 % B a 5 % B em 0,5 min; detector de UV - canal 1 = 220 nm, canal 2 = 254 nm.
[0589] Método 2: Coluna Zorbax C18, tamanho 4,6 mm X 7,5 cm; Solvente A: 0,05 % TFA em água, Solvente B: 0,05 % TFA em acetonitrila; Vazão- 0,7 mL/min; Gradiente: 5 % B a 100 % B em 5 min, manter a 100 % B por 2 min e 100 % B a 5 % B em 0,5 min; detector UV - canal 1 = 220 nm, canal 2 = 254 nm.
[0590] Método 3: Coluna SunFireTM (Waters) C18, tamanho 2,1 mm X 50 mm; Solvente A: 0,05 % TFA em água, Solvente B: 0,05 % TFA em acetonitrila; Vazão- 0,8 mL/min; Gradiente: 10 % B a 90 % B em 2,4 min, manter a 90 % B por 1,25 min e 90 % B a 10 % B em 0,25 min, manter a 10 % B por 1,5 min; detector UV - canal 1 = 220 nm, canal 2 = 254 nm.
[0591] Exemplo 1: Ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4-{4-[1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0592] Passo 1: Foi adicionado 2-(4-carboximetil- benzoil)-3-oxo-butírico t-butil éster t-Butil acetoacetato (15,1 mL, 89,0 mmol) a uma suspensão de cloreto de magnésio (8,48 g, 89,0 mmol) em diclorometano (88 mL) que tinha sido arrefecido a 0oC. Foi adicionada piridina à mistura (13,8 mL, 171 mmol) e a agitação continuou durante 15 minutos adicionais. Éster metílico do ácido 4-(clorocarbonil)benzóico (17,0 g, 85,6 mmol) em diclorometano (88 mL) foi então adicionado gota à gota à reação. Esta mistura foi mantida em agitação a 0 °C por 90 minutos e depois à temperatura ambiante por 90 minutos. Nesta altura a mistura foi tratada com uma solução 0,2M de ácido clorídrico (10 mL). A camada orgânica foi diluída com diclorometano (70 mL), lavada com solução 0,2M de ácido clorídrico (30 mL), separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O óleo amarelo que foi obtido foi utilizado diretamente no passo seguinte (17.1 g, 68%).
[0593] Método 2, TR 5,4 min. MS (ESI) m/z 321,2 [M + H+].
[0594] Passo 2: Éster tert-butil do ácido carboxílico 5-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-metil-isoxazol-4
[0595] Ést er tert-butil do ácido carboxílico 5- (4-metoxicarboxi-fenil)-3-metil-isoxazol-4-il
[0596] Uma mistura de éster t-butil do ácido butírico 2-(4-carboximetil-benzoil)-3-oxo [exemplo 1, passo 1] (7,45 g, 23,2 mmol), cloridrato de hidroxilamina (5,17 g, 74,4 mmol), etanol (46,5 mL) e água (32,2 mL) foi aquecida a 60- 62oC por 2 horas. Neste ponto a reação foi deixada arrefecer e a mistura resultante foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica inicialmente com hexano/acetato de etila 9/1 como solvente de eluição, para se obter éster tert-butil do ácido carboxílico 5-(4- metoxicarbonil-fenil)-3-metil-isoxazol-4 (4,69g, 64%)
[0597] Método 2, TR 6,14 min. MS (ESI) m/z 318,2 [M + H+].
[0598] Passo 3: 5-(4-Metoxicarbonyl-fenil)-3- Metil-isoxazole-4-ácido carboxílico5-(4- Metoxicarbonyl- fenil)-3-Metil-isoxazole-4-ácido carboxílico tert-butyl ester [Exemplo 1, passo 2] (6,35g mg, 20 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e a este foi adicionado ácido trifluoroacético (50 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, quando os voláteis foram removidos. O produto (5,2 g, 99%) foi utilizado como tal no Passo 4.
[0599] Método 2, TR 4,08 min. MS (ESI) m/z 262 [M + H+];
[0600] Passo 4: Estér metílico do ácido benzóico 1-(4-{4-[1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}
[0601] O ácido carboxílico 5-(4-metoxicarboxi- fenil)-3-metil-isoxazol-4-il [Exemplo 1, Passo 3] (3,91 g, 15,0 mmol) foi ressuspenso em tolueno (120 mL) e a este foi adicionado di-isopropiletilamina (3,13 mL, 18,0 mmol). À solução resultante foi adicionada difenilfosforil azida (3,56 mL, 16,5 mmol) e esta mistura foi aquecida a 90 °C. Depois de 15 minutos foi adicionado lentamente 1-(2-clorofenil)etanol (2,98 mL, 22,5 mmol) e o aquecimento mantido durante 4 horas. A reação foi deixada a arrefecer durante a noite. Esta mistura foi diluída com tolueno, transferida para um funil de separação, e extração com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter um produto em bruto (8,34 g). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 30% a 40% de acetato de etila em hexanos para se obter o produto purificado (3,59 g, 58%) na forma de três fracções. Método 2, TR 5,70 min. MS (ESI) m/z 415,4 [M + H+].
[0602] Passo 5: Ácido benzóico 1-(4-{4-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}
[0603] Estér metílico do ácido benzóico 1-(4-{4- [1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 1, Passo 4] (1,5 g, 3,62 mmol) foi dissolvido em THF/água (1/1: 20mL) e tratado com LiOH (5,1 mL de uma solução aquosa 1M). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi acidificada a pH 2, transferida para um funil de separação, diluída com água e extração com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter um produto (0,8 g, 55%). Método 2, TR 4,77 min. MS (ESI) m/z 401,3 [M + H+].
[0604] Passo 6: Éster metílico do ácido 1- aminociclopropanocarboxílico
[0605] O ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (202 mg, 2 mmol) em metanol (4 mL) foi arrefecido a -10oC e a este foi adicionado gota a gota cloreto de tionilo (581 μL, 8 mmol). A mistura foi deixada aquecer e foi então submetida a refluxo durante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo redissolvido em álcool fervente. À solução arrefecida adicionou-se éter dietílico até ao ponto de turvação tendo sido então a mistura refrigerada durante 2 dias. Os precipitados resultantes resultam no produto (223 mg, 67%) que foi utilizado no passo 7.
[0606] Passo 7: Éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4-{4-[1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0607] Ao ácido benzóico 1-(4-{4-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}[Exemplo 1, passo 5] (49,8 mg, 0.12 mmol) foi adicionado 1- hidroxibenzotriazol (18mg, 0.13mmol), N-(3- dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (EDCI: 25 mg, 0,13 mmol), diclorometano (2 mL), di-isopropiletilamina (52 μL, 0,30 mmol), e éster metílico do ácido 1-Aminociclo- propanocarboxílico [Exemplo 1, Passo 6] (20 mg, 0,13 mmol) e esta mistura foi agitada durante a noite. Neste ponto a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL), solução de ácido cítrico (5 mL) e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter um produto em bruto (101 mg). O resíduo foi purificado por TLC preparativa, e eluição com uma mistura de 40% de acetato de etila em hexano v/v. O produto foi obtido após a extração da banda purificada (55 mg, 92%). Método 2, TR 4,76 min. MS (ESI) m/z 498,4 [M + H+].
[0608] Passo 8: Ácido ciclopropanocarboxílico 1- (4-{4-[1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol- 5-il}-benzoilamino)
[0609] Éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico 1-(4-{4-[1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino) [exemplo 1, passo 7](55 mg, 0.11 mmol) foi dissolvido numa mistura 1:1 de THF/água e tratado com hidróxido de lítio (8 mg, 0,33 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Neste ponto o pH foi ajustado para 2 com ácido clorídrico e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter um produto em bruto (190 mg). O resíduo foi purificado por TLC preparativa, e eluição com uma mistura de 45% de acetona em diclorometano v/v. O produto foi obtido após a extração da banda purificada (22 mg, 41%).
[0610] Método 2, TR 4,30 min. MS (ESI) m/z 484,6 [M + H+].
[0611] Exemplo 2: Ácido carboxílico 2-(4-{4-[1- (2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-indano-2
[0612] Passo 1: Éster metílico do ácido 2-amino- 2-indano-carboxílico
[0613] O éster metílico do ácido 2-amino-2- indano-carboxílico foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 1, passo 6 a partir do ácido clorídrico 2-Amino-2-indano-carboxílico (214 mg, 1 mmol) que foi utilizado diretamente. Rendimento 155 mg (68%)
[0614] Passo 2: Éster metílico do ácido carboxílico 2-(4-{4-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3- metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)-indano-2
[0615] Ést er metílico do ácido carboxílico 2-(4- {4-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-indano-2 foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 7 a partir do ácido benzóico 1-(4-{4-[1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}[Exemplo 1, passo 5] (49,8 mg, 0,12 mmol) e éster metílico do ácido 2-amino-2- indano-carboxílico [exemplo 2, passo 1]. Rendimento 55 mg, (81%). Método 2, TR 5,49 min. MS (ESI) m/z 574,6 [M + H+].
[0616] Passo 3: Ácido carboxílico 2-(4-{4-[1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-indano-2
[0617] O ácido carboxílico 2-(4-{4-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-indano-2 foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 8 a partir do éster metílico do ácido carboxílico 2-(4-{4-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino)-indano-2 [exemplo 2, passo 7](55 mg, 0,11 mmol). Rendimento 6 mg, (11%). Método 2, TR 5,00 min. MS (ESI) m/z 560,3[M + H+].
[0618] Exemplo 3: Ácido fenilacético 2-(S)-(4-{4- [(R,S)-1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol- 5-il}-benzoilamino)
[0619] Passo 1: Éster metílico de L-fenilglicina foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 6 a partir de L-fenilglicina (756 mg, 5 mmol), que foi utilizado diretamente. Rendimento 480 mg (58%).
[0620] Passo 2: Éster metílico do ácido fenilacético 2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0621] O éster metílico do ácido fenilacético 2- (S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3- metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino) foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 7, a partir de ácido benzóico 1-(4-{4-[1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}[exemplo 1, passo 5]( (58,1 mg, 0,14 mmol) e éster metílico de L-fenilglicina [Exemplo 3, passo 1] o qual foi utilizado sem purificação. Rendimento 60 mg (76%) Método 2, TR 5,41 min. MS (ESI) m/z 548,6 [M + H+].
[0622] Passo 3: Ácido fenilacético 2-(S)-(4-{4- [(R,S)-1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol- 5-il}-benzoilamino)
[0623] Ácido fenilacético 2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1- (2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino) foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 8, a partir de éster metílico do ácido fenilacético 2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzoilamino) [exemplo 3, passo 2](60 mg, 0,11 mmol). Rendimento 4 mg (11%). Método 2, TR 4,90 min. MS (ESI) m/z 534,4 [M + H+].
[0624] Exemplo 4: Ácido fenilpropanóico 2-(R)-(4- {4-[(R,S)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0625] Passo 1: Éster metílico da D-fenilalanina
[0626] O éster metílico da D-fenilalanina foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 6 a partir da D-fenilalanina (1,12 g, 7 mmol). Rendimento 650 mg (53%).
[0627] Passo 2: Éster metílico do ácido fenilpropanóico 2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0628] Ést er metílico do ácido fenilpropanóico 2- (R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3- metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino) foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 7, a partir de ácido benzóico 1-(4-{4-[1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}[exemplo 1, passo 5] (58,1 mg, 0,14 mmol) e éster metílico da D-fenilalanina [exemplo 4, passo 1] para se obter o produto (40 mg, 49%) que foi usado diretamente. Método 2, TR 5,6 min. MS (ESI) m/z 562,2 [M + H+].
[0629] Passo 3: Ácido fenilpropanóico 2-(R)-(4- {4-[(R,S)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0630] O ácido fenilpropanóico 2-(R)-(4-{4- [(R,S)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol- 5-il}-benzoilamino) foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 8, a partir de éster metílico do ácido fenilpropanóico 2-(R)-(4- {4-[(R,S)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzoilamino) [exemplo 4, passo 2](40 mg, 0,07 mmol). Rendimento 8 mg (21%). Método 2, TR 4,94 min. MS (ESI) m/z 548,5 [M + H+].
[0631] Exemplo 5 - Ácido fenilpropanóico 2(R)- [[4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3
[0632] Passo 1: Éster metílico do ácido benzóico 2(R)-[[4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol- 5-il]
[0633] O éster metílico do ácido benzóico 2(R)- [[4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il] foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 4 a partir de ácido carboxílico 5-(4-Metoxicarbonil-fenil)-3-metil-isoxazol-4 [exemplo 1, passo 3] (1,55 g, 5,9 mmol) e 1-(R) -(+)-fenil- etanol. Rendimento 1,18g (52%).
[0634] Passo 2: Ácido benzóico 2(R)-[[4-[3-metil- 4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]
[0635] O ácido benzóico 2(R)-[[4-[3-metil-4-((R)- 1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il] foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 5 a partir de éster metílico do ácido benzóico 2(R)-[[4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol- 5-il] [Exemplo 5, passo 1] (1,5g, 3,62 mmol). Rendimento 1,04g, (91%). Método 3, TR 2,72 min. MS (ESI) m/z 367,3 [M + H+].
[0636] Passo 3: Éster metílico do ácido fenilpropanóico 2(R)-[[4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il]benzoil]amino]-3
[0637] O éster metílico do ácido fenilpropanóico 2(R)-[[4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol- 5-il]benzoil]amino]-3 foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 7 a partir do ácido benzóico 2(R)-[[4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)isoxazol-5-il] [Exemplo 5, passo 2] (64,7mg, 0,18 mmol) and éster metílico da D-fenilalanina [exemplo 4, passo 1]. Rendimento 100 mg, 92%).
[0638] Método 3, TR 3,04 min. MS (ESI) m/z 528,3 [M + H+].
[0639] Passo 4: Ácido fenilpropanóico 2(R)-[[4- [3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3 (sal de sódio)
[0640] O ácido fenilpropanóico 2(R)-[[4-[3-metil- 4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3 foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 8 a partir de ester metílico do ácido fenilpropanóico 2(R)-[[4- [3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3 [exemplo 5, passo 3](100mg, 0,19mmol). O material em bruto (21 mg) foi dissolvido em metanol e tratado com hidróxido de sódio 1N (40 μL) antes da secagem para se obter o produto como o seu sal de sódio (22 mg, 22%). Método 3, TR 3,04 min. MS (ESI) m/z 514,3 [M + H+].
[0641] Exemplo 6: Ácido propanóico 2(S)-[[4-[3- metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)isoxazol-5- il]benzoil]amino]-3-fenil
[0642] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o Exemplo 5 a partir de ácido carboxílico 5-(4-metoxicarbonil-fenil)-3- metil-isoxazol-4 [Exemplo 1, passo 3] (64,7mg, 0,18mmol) e éster metílico da L-fenilalanina a obter o produto como o seu sal de sódio (18 mg, 18%). Método 3 TR 3,05 min. MS (ESI) m/z 514,3 [M + H+].
[0643] Exemplo 7: Ácido propanóico (R)-2-[[4- [2,5-dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-fenil
[0644] Passo 1: Éster tert-butílico do ácido carboxílico 5-(4-Metoxicarbonil-fenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4 e éster tert-butílico do ácido carboxílico 3-(4- Metoxicarbonil-fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4:
[0645] O éster metílico do ácido benzóico 4-(2- tert-butoxicarbonil-3-oxo-butiril) [Exemplo 1, Passo 1] (em bruto 76,0 g, 208,8 mmol em 100% pureza base) foi dissolvido em etanol (2,2 L). Metilhidrazina (9,72 g, 210,9 mmol) foi adicionado gota a gota à solução acima, sob agitação, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada mais 3 horas à temperatura ambiente após terminada a adição. A conclusão da reação foi confirmada por LC/MS. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (700 mL) e lavado com água (2 x 500 mL). Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. A mistura de produtos foi obtida como um óleo o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Rendimento bruto 72,6 g. Método 3, TR 3,12 min. MS (ESI) m/z 331,0 [M + H+].
[0646] Passo 2: Ácido carboxílico 5-(4- Metoxicarbonil-fenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4 e ácido carboxílico 3-(4- Metoxicarbonil-fenil)-1,5-dimetil-1H- pirazol-4
[0647] Uma mistura de éster tert-butílico do ácido carboxílico 5-(4-Metoxicarbonil-fenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4 e éster tert-butílico do ácido carboxílico 3-(4- Metoxicarbonil-fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4 [Exemplo 7, passo 1] (5,00 g, 15,13 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (120,0 mL) e ácido trifluoroacético (40,0 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50,0 mL). O composto foi então extraído com solução aq. de Na2CO3 (40 mL). A camada aquosa que se destacou foi lavada com acetato de etila (2x20 mL). Em seguida, esta foi tratada com HCl 1 M até atingir pH 2. Em seguida, extraiu-se com acetato de etila (2 x 35 mL), secouse (Na2SO4), filtrou-se e concentrou-se para produzir uma mistura sólida branca de ácidos (3,0 g, 72%). TLC sobre placa de sílica (15% de acetona em DCM): duas manchas fluorescentes de dois isómeros Rf: 0,2 e Rf: 0,125. Método 3, TR 2,94 min. MS (ESI) m/z 275,0 [M + H+];
[0648] Passo 3: Éster metílico do ácido benzóico 4-[2,5-dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol- 3-il] e éster metílico do ácido benzóico 4-[1,5-dimetil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il]:
[0649] A mistura de isómeros do ácido [Exemplo 7, passo 2] (6,0 g, 21,88 mmol), foi suspensa em tolueno anidro (180,0 mL), sob azoto e agitação. Em seguida, di- isopropiletilamina (3,39 g, 26,24 mmol) foi adicionada. Uma solução límpida foi gerada à qual foi adicionada difenilfosforil azida (7,22 g, 26,24 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 95 °C. Em seguida, o álcool (R)-(+)-1-feniletilo (4,008 g, 32,8 mmol) foi adicionado gota a gota a 95 °C durante um período de 40 minutos. Em seguida, a mistura reacional foi aquecida durante 5 horas adicionais a 95 °C, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, diluiu-se com EtOAc (300 mL), lavou-se com solução sat. aq. De Na2CO3 (200,0 ml) e água (2x500 mL), secou-se (Na2SO4), filtrou-se e concentrou-se para o produto bruto carbamato oleoso (12,5 g). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2), eluição inicial com DCM (250 mL) e, em seguida, gradiente de eluição de Acetona:DCM (2% de acetona em DCM a 10% de acetona em DCM). Dois isómeros puros foram obtidos. Foram obtidos o isômero de migração rápida (1,667 g, 19,4%) e o isómero de migração lenta (2,132 g, 24,77%) [> 95% pureza por HPLC]. Uma fração contendo uma mistura de isómeros (0,812 g, 9,4%) foi obtida. A) Mancha de migração lenta: Método 3, Rt 2,78 min. MS (ESI) m/z 394,2 [M + H+]; tentativamente identificado como éster metílico do ácido benzóico (R)-4-[1,5-dimetil-4-[1-fenil-etoxicarbonilamino)- 1H-pirazol-3-il]. B) Mancha de migração rápida: Método 3, TR 2,80 min. MS (ESI) m/z 394,4 [M + H+]; tentativamente identificado como éster metílico do ácido benzóico (R)-4-[2,5- Dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il].
[0650] Passo 4: Ácido benzóico 4-[2,5-dimetil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il]:
[0651] O éster metílico do ácido benzóico 4-[2,5- dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il] [Exemplo 7, passo 3B] (240 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em THF/água (2/1 v/v, 2,25 mL) e tratado com LiOH (1,2 mL de uma solução aquosa 1 M, 2 eq.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi acidificada a pH 2, diluída com água e extraída com EtOAc (2 x 40 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar o produto (180 mg, 78%). Método 3, TR 2,81 min. MS (ESI) m/z 380,2 [M + H+].
[0652] Passo 5: Éster metílico do ácido propanóico (R)-2-{4-[2,5-Dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il]-benzoilamino}-3-fenil:
[0653] Ao ácido benzóico 4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il] [Exemplo 7, passo 4] (100 mg, 0,26 mmol) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (43 mg, 0,32 mmol), EDCI (67 mg, 0,34 mmol), dimetilformamida (2 mL), di-isopropiletilamina (184 μL, 1,06 mmol), e éster metílico da D-fenilalanina [Exemplo 4, passo 1] (86 mg, 0,39 mmol) e esta mistura foi agitada durante a noite. Neste ponto, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com solução de hidróxido de sódio 1N (10 mL), e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o produto em bruto (193 mg), o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica, efectuando a eluição com um gradiente de acetato de etila/diclorometano para proporcionar o composto de base (95 mg, 68 %). > 95% pureza por HPLC. Método 3, TR 2,91 min. MS (ESI) m/z 541,3 [M + H+].
[0654] Passo 6: Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5- dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-fenil:
[0655] O éster metílico do ácido propanóico (R)- 2-{4-[2,5-Dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H- pirazol-3-il]-benzoilamino}-3-fenil [Exemplo 7, passo 5] (95 mg, 0,176 mmol) foi dissolvido numa mistura 2:1 de THF/água (2,25 mL) e tratado com solução de hidróxido de lítio 1M (2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O pH da camada aquosa foi ajustado para 2 com ácido clorídrico e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o produto bruto (112 mg). O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de diclorometano/acetona (90 mg, 97%). Método 3, TR 2,90 min. MS (ESI) m/z 527,5 [M + H+].
[0656] Exemplo 8: Ácido propanóico (R)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-fenil
[0657] Passo 1: Ácido benzóico 4-[1,5-dimetil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il]:
[0658] O éster metílico do ácido benzóico 4-[1,5- dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il] [Exemplo 7, Passo 3A] (240 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em THF/água (2/1 v/v, 2,25 mL) e tratado com LiOH (1,2 mL de uma solução aquosa 1 M, 2 eq.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi acidificada a pH 2, transferida para um funil de separação, diluída com água e extração com EtOAc (2 x 40 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o produto (205 mg, 89%). A pureza é de 97% por HPLC. Método 3, TR 2,43 min. MS (ESI) m/z 380,2 [M + H+].
[0659] Passo 2: Éster metílico do ácido propanóico (R)-2-{4-[1,5-Dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il]-benzoilamino}-3-fenil:
[0660] Ao ácido benzóico 4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- fenil-etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il] [Exemplo 8, Passo 1] (100 mg, 0,26 mmol) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (43 mg, 0,32 mmol), EDCI (67 mg, 0,34 mmol), dimetilformamida (2 mL), diisopropiletilamina (184 μL, 1,06 mmol), e o éster metílico da D-fenilalanina [Exemplo 4, Passo 1] (86 mg, 0,39 mmol) e esta mistura foi agitada durante a noite. Neste ponto, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com solução de hidróxido de sódio 1N (10 mL), e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o produto bruto (150 mg), o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica, efetuando a eluição com um gradiente de acetato de etila/diclorometano para proporcionar o produto (75 mg, 53%). Pureza> 97% por HPLC. Método 3, TR 3,05 min. MS (ESI) m/z 541,2 [M + H+].
[0661] Passo 3: Ácido propanóico (R)-2-[[4-[1,5- dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-fenil:
[0662] O éster metílico do ácido propanóico (R)- 2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-1H- pirazol-3-il]benzoil]amino]-3-fenil [Exemplo 8, passo 2] (75 mg, 0,139 mmol) foi dissolvido numa mistura 2:1 de THF/água (1,5 mL) e tratado com solução de hidróxido de lítio 1M (0,28 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O pH da camada aquosa foi ajustado para 2 com ácido clorídrico e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar o produto [> 95% de pureza por HPLC] (60 mg, 82%). Método 3, TR 2,69 min. MS (ESI) m/z 527,5 [M + H+].
[0663] Exemplo 9: Ácido propanóico (R)-2-[[4- [2,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-(4-fluorofenil)
[0664] Passo 1: Cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-fluorofenil):
[0665] O cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-fluorofenil) foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 1, passo 6 a partir da D-4-fluorofenilalanina (1 g, 5,46 mmol). Rendimento de 900 mg (71%). Método 3, TR 0,54 min. MS (ESI) m/z 198,3 [M + H+].
[0666] Passo 2: Éster metílico do ácido propanóico (R)-2-{4-[2,5-Dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il]-benzoilamino}-3-(4- fluorofenil):
[0667] O éster metílico do ácido propanóico (R)- 2-{4-[2,5-Dimetil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H- pirazol-3-il]-benzoilamino}-3-(4-fluorofenil) foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 7, passo 5 a partir de ácido benzóico (R)-4-[2,5- Dimetil-4-(1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il] [Exemplo 7, Passo 4] (50 mg, 0,132 mmol) e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-fluorofenil) [Exemplo 9, Passo 1]. Rendimento 59 mg (80%).
[0668] Passo 3: Ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5- dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-(4-fluorofenil):
[0669] O ácido propanóico (R)-2-[[4-[2,5-dimetil- 4-((R)-1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]benzoil]amino]- 3-(4-fluorofenil) foi preparado de acordo com um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 7, passo 6 a partir de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-{4-[2,5-Dimetil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il]- benzoilamino}-3-(4-fluorofenil) [Exemplo 9, Passo 2] (59 mg, 0,11 mmol) para se obter o produto 55 mg (87%). Método 3, TR 2,73 min. MS (ESI) m/z 545,4 [M + H+].
[0670] Exemplo 10: Ácido propanóico (R)-2-[[4- [1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-3- il]benzoil]amino]-3-(4-fluorofenil)
[0671] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 8 a partir do ácido benzóico 4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il] [Exemple 8, Passo 1] (50 mg, 0,132 mmol) e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-fluorofenil) [Exemplo 9, Passo 1]. Rendimento 55 mg, (87%). Método 3, TR 2,69 min. MS (ESI) m/z 545,4 [M + H+].
[0672] Exemplo 11: Ácido propanóico (R)-3-(4- bromofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil- amino)pirazol-3-il]benzoil]amino]
[0673] Passo 1: Cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-bromofenil):
[0674] O composto de base foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 1, Passo 6 a partir de D-4-bromofenilalanina (1 g, 4,1 mmol). Rendimento 550 mg (46 %). Método 3, TR 1,70 min. MS (ESI) m/z 258,1 [M + H+].
[0675] Passo 2: Ácido propanóico (R)-3-(4- bromofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonilamino)-pirazol-3-il]benzoil]amino]
[0676] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 9 (Passos 2 e 3) a partir do ácido benzóico 4-[2,5-dimetil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il] [Exemplo 7, Passo 4] e Cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-bromofenil) [Exemplo 11, Passo 1]. Rendimento 30 mg (65%). Método 3, TR 3,03 min. MS (ESI) m/z 607,4 [M + H+].
[0677] Exemplo 12: Ácido propanóico (R)-3-(4- bromofenil)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil- amino)pirazol-3-il]benzoil]amino]
[0678] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 8 a partir do ácido benzóico 4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il] [Exemplo 8, Passo 1] (50 mg, 0,132 mmol) e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico 3-(4-bromofenil) [Exemplo 11, Passo 1]. Rendimento 60 mg, (80%). Método 3, TR 3,02 min. MS (ESI) m/z 619,2 [M + H+].
[0679] Exemplo 13: Ácido propanóico (R)-3-(4- clorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil- amino)pirazol-3-il]benzoil]amino]
[0680] Passo 1: Cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-clorofenil):
[0681] O cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-clorofenil) foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 1, passo 6 a partir de D-4-clorofenilalanina (1 g, 5 mmol). Rendimento 940 mg (75%). Método 3, TR 0,03 min. MS (ESI) m/z 214,0 [M + H+].
[0682] Passo 2: Ácido propanóico (R,R)-3-(4- clorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-(1-feniletoxicarbonilamino)- pirazol-3-il]benzoil]amino]
[0683] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 9 (passos 2 & 3) a partir de ácido benzóico (R)-4-[2,5-Dimetil- 4-(1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il] [Exemplo 7, Passo 4] e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(4-clorofenil) [Exemplo 13, Passo 1]. Rendimento 40 mg (55%). Método 3, TR 2,80 min. MS (ESI) m/z 561,3 [M + H+].
[0684] Exemplo 14: Ácido propanóico (R)-3-(4- clorofenil)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-feniletoxicarbonil- amino)pirazol-3-il]benzoil]amino]
[0685] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 8 a partir do ácido benzóico 4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il] [Exemplo 8, Passo 1] e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino- 3-(4-clorofenil) [Exemplo 8, Passo 1]. Rendimento 40 mg (54%) Método 3, TR 3,00 min. MS (ESI) m/z 561,3 [M + H+].
[0686] Exemplo 15: Ácido propanóico (R)-3-(3,4- difluorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino]
[0687] Passo 1: Cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(3,4-difluorofenil):
[0688] O cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(3,4-difluorofenil) foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 1, passo 6 a partir de D-3,4-difluorofenil alanina (1 g, 4,97 mmol). Rendimento 1,04 g, 83 %). Método 3, TR 0,16 min. MS (ESI) m/z 216,0 [M + H+];
[0689] Passo 2: Ácido propanóico (R)-3-(3,4- difluorofenil)-2-[[4-[2,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonilamino)-pirazol-3-il]benzoil]amino]:
[0690] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 9 (Passos 2 & 3) a partir ácido benzóico (R)-4-[2,5-Dimetil-4- (1-fenil-etoxicarbonilamino)-2H-pirazol-3-il] [Exemple 7, Passo 4] (50 mg, 0,132 mmol) e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(3,4-difluorofenil) [Exemplo 15, Passo 1]. Rendimento 30 mg (61%). Método 3, TR 2,96 min. MS (ESI) m/z 563,4 [M + H+].
[0691] Exemplo 16: Ácido propanóico (R)-3-(3,4- difluorofenil)-2-[[4-[1,5-dimetil-4-((R)-1- feniletoxicarbonil-amino)pirazol-3-il]benzoil]amino]
[0692] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 8 a partir do ácido benzóico 4-[1,5-dimetil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-1H-pirazol-3-il] [Exemplo 8, Passo 1] (50 mg, 0,132 mmol) e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-(3,4-difluorofenil) [Exemplo 15, Passo 1]. Rendimento 20 mg (56%). Método 3, TR 2,71 min. MS (ESI) m/z 563,3 [M + H+].
[0693] Exemplo 17: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-ciclopropil
[0694] Passo 1: Cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-ciclopopil:
[0695] O cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-amino-3-ciclopopil foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 1, passo 6 a partir do ácido propanóico (R)-2-amino-3-ciclopopil e usado diretamente. Rendimento 350 mg (100%).
[0696] Passo 2: Éster metílico do ácido benzóico 4-{4-[1-((R)-2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il
[0697] Preparado de modo análogo como no Exemplo 5 Passo 1 usando o ácido carboxílico 5-(4-metoxicarbonil- fenil)-3-metil-isoxazol-4 [Exemplo 1, Passo 3] (3,47 g, 13,28 mmol) e (R)-1-(2-clorofenil)-etanol. Rendimento = 1,81 g (4,36 mmol, 25%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,31 min. MS (ESI) m/z 415,5 [M + H+].
[0698] Passo 3: Ácido benzóico 4-{4-[1-((R)-2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il
[0699] Preparado de modo análogo como no Exemplo 5, Passo 2 usando éster metílico do ácido benzóico 4-{4-[1- ((R)-2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il[Exemplo 17, Passo 2] (1,81 g, 4,46 mmol). Rendimento = 1,70 g (4,25 mmol, 95%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,01 min. MS (ESI) m/z 401,2 [M + H+].
[0700] Passo 4: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[1- ((R)-2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-ciclopropil
[0701] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 5 a partir do ácido benzóico 4-{4-[1-((R)-2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, Passo 3] (50 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-Amino-3-ciclopropil [Exemplo 17, Passo 1]. Rendimento 22 mg (34%). Método 3, TR 3,27min. MS (ESI) m/z 512,5 [M + H+].
[0702] Exemplo 18: Ácido propanóico (R)-2-{4-[3- metil-4-((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil Passo 1: Ácido benzóico 4-[3-metil-4- ((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]
[0703] O ácido benzóico 4-[3-metil-4-((S)-1- fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il] foi preparado de forma análoga ao exemplo 17 [passos & 3] a partir de ácido carboxílico 5-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-metil-isoxazol-4 [Exemplo 1, Passo 3] (1 g, 3,3 mmol) e (S)-1-(2-clorofenil)- etanol. Rendimento = 800 mg (2,19 mmol, 60%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,67 min. MS (ESI) m/z 367,4 [M + H+].
[0704] Passo 2: Ácido propanóico (S,R)-2-{4-[3- metil-4-(1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil
[0705] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 5 a partir de ácido benzóico (S)-4-[3-Metil-4-(1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il] [Exemplo 18, Passo 2] (61 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de éster metílico da D- fenilalanina. Rendimento = 30 mg (0,06 mmol, 49 %). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,05 min. MS (ESI) m/z 514,5 [M + H+].
[0706] Exemplo 19: Ácido propanóico (S)-2-{4-[3- metil-4-((S)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzoilamino}-3-fenil
[0707] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 18 a partir do ácido benzóico 4-[3-Metil-4-((S)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il] [Exemplo 18, passo 2] (61 mg, 0,12 mmol) e cloridrato de éster metílico de L- fenilalanina. Rendimento = 22 mg (0,04 mmol, 36%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,87 min. MS (ESI) m/z 514,5 [M + H+].
[0708] Exemplo 20: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-fenil
[0709] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[1-((R)-2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e éster metílico da D-fenilalanina. Rendimento = 65 mg (0,12 mmol, 77%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,93 min. MS (ESI) m/z 566,3 [M + H+].
[0710] Exemplo 21: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-(4-fluorofenil)
[0711] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[1-((R)-2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e éster metílico de D-4- fluorofenilalanina. Rendimento = 65 mg (0,12 mmol, 77%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,93 min. MS (ESI) m/z 566,3 [M + H+].
[0712] Exemplo 22: Ácido propanóico (R)-3-(4- Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0713] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[1-((R)-2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e éster metílico de D-4- clorofenilalanina. Rendimento = 64 mg (0,11 mmol, 74%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,11 min. MS (ESI) m/z 583,4 [M + H+].
[0714] Exemplo 23: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-(3,4-difluorofenil)
[0715] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[1-((R)-2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de éster metílico de D-3,4- difluorofenilalanina. Rendimento = 41 mg (0,07 mmol, 47%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,96 min. MS (ESI) m/z 584,1 [M + H+].
[0716] Exemplo 24: Ácido propanóico (R)-3-(2- Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0717] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[1-((R)-2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de éster metílico de D-2- clorofenilalanina. Rendimento = 41 mg (0,07 mmol, 47%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,06 min. MS (ESI) m/z 584,2 [M + H+].
[0718] Exemplo 25: Ácido propanóico (R)-3-(4- Bromofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzoilamino)
[0719] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 para o ácido benzóico 4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de éster metílico de D-4- bromofenilalanina. Rendimento = 65 mg (0,10 mmol, 35%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,28 min. MS (ESI) m/z 626,3, 628,4 [M + H+].
[0720] Exemplo 26: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-(2-fluorofenil)
[0721] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de éster metílico de D-2- fluorofenilalanina. Rendimento = 70 mg (0,12 mmol, 52%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,12 min. MS (ESI) m/z 566,5, 567,8 [M + H+].
[0722] Exemplo 27: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-p-tolil
[0723] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[(R)-1-(4-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de éster metílico de D-4- metilfenilalanina. Rendimento = 37 mg (0,07 mmol, 43%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,13 min. MS (ESI) m/z 562,3 [M + H+].
[0724] Exemplo 28: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-(4-trifluorometilfenil)
[0725] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[(R)-1-(4-bromofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de éster metílico de D-4- trifluorometilfenilalanina. Rendimento = 40 mg (0,06 mmol, 44%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,00 min. MS (ESI) m/z 616,2 [M + H+].
[0726] Exemplo 29: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzoilamino)-3-(4-cianofenil)
[0727] O composto de base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o exemplo 17 a partir do ácido benzóico 4-{4-[(R)-1-(4-bromofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il} [Exemplo 17, passo 3] (60 mg, 0,15 mmol) e cloridrato de éster metílico de D-4- cianofenilalanina. Rendimento = 17 mg (0,03 mmol, 20%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,93 min. MS (ESI) m/z 573,2 [M + H+].
[0728] Exemplo 30: Ácido propanóico (R)-2-(4-{5- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-metilpirazol-1- il}-benzoilamino)-3-fenil Passo 1: Éster etílico do ácido carboxílico 2-(4-Cianofenil)-4-metil-2H-pirazol-3
[0729] Uma solução de cloreto de tricloroacetila (12,92 mL, 115,8 mmol) em diclorometano (30 mL) foi arrefecida a -10°C sob uma atmosfera de azoto. Uma solução de éter etílico propenil (12,82 mL, 115,8 mmol) e piridina (9,36 mL, 115,8 mmol) foram adicionadas gota a gota a uma velocidade para manter a temperatura interna a -10°C. Depois da adição estar completa, a reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com diclorometano (50 mL). O material filtrado foi evaporado até ficar seco, sob vácuo para obtenção de um óleo (31,71 g). Este material foi dissolvido em etanol (400 mL) e tratado com cloridrato de 4-cianofenilhidrazina (24,81 g, 139 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 3 horas e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados in vacuo, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (1 L) e lavado com solução aquosa de HCl 1N (2 x 300 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter um sólido amarelo (27,8 g). Este foi triturado com EtOAc (130 mL) e os sólidos remanescentes foram removidos por filtração (não contêm o produto). Os filtrados foram concentrados para 50 mL de volume e os sólidos precipitados foram filtrados (não contêm produto). Os filtrados foram concentrados e purificados por cromatografia em gel de sílica, efetuando a eluição com um gradiente de hexanos/acetona de 100/0 até 88/12. As frações colhidas contendo uma mistura dos dois produtos isoméricos, que foram concentrados até à secura e triturados com metanol para se obter o isómero desejado [éster etílico do ácido carboxílico 2-(4-Cianofenil)-4-metil- 2H-pirazol-3] como um sólido amarelo (3,77 g, 14,8 mmol, 13%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,93 min. MS (ESI) m/z 256,3 [M + H+]. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,58 (s, 1 H); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 2,35 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
[0730] Passo 2: Ácido carboxílico 2-(4- Cianofenil)-4-metil-2H-pirazol-3
[0731] Uma solução de éster etílico do ácido carboxílico 2-(4-Cianofenil)-4-metil-2H-pirazol-3 [Exemplo 30, passo 1] (500 mg, 1,96 mmol) misturada em THF (10 mL) foi tratada com solução aquosa de LiOH 1N (10 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, tempo após o qual a análise por HPLC/MS indica cerca de 60% de conversão em produto. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com solução aquosa de NaOH 1N (100 mL). A camada orgânica continha material de partida que não reagiu. A camada aquosa foi acidificada a pH 1 com solução aquosa de HCl 1N e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o produto puro como um sólido branco (289 mg, 1,27 mmol, 65%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,56 min. MS (ESI) m/z 228,3 [M + H+].
[0732] Passo 3: Éster etílico [2-(4-Cianofenil)- 4-metil-2H-pirazol-3-il]-ácido carbâmico (R)-1-(2-clorofenil)
[0733] O ácido carboxílico 2-(4-Cianofenil)-4- metil-2H-pirazol-3 [Exemple 30, passo 2] (218 mg, 0,96 mmol) foi ressuspenso em tolueno (10 mL) e tratado com di- isopropiletilamina (200 μL, 1,16 mmol). A solução resultante foi tratada com difenilfosforil azida (230 μL, 1,06 mmol) e aquecida a 65 °C. (R)-1-(2-clorofenil)-etanol (227 mg, 1,44 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a temperatura foi aumentada para 105°C durante 30 minutos, tempo durante o qual foi observada libertação vigorosa de gás. A reação foi levada a 65°C e agitada a essa temperatura durante 4 horas. A reação foi considerada completa por análise por HPLC/MS. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, efetuando a eluição com um gradiente de hexanos/acetato de etila. O produto foi isolado como um sólido branco (120 mg, 0,31 mmol, 33%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,84 min. MS (ESI) m/z 381,2 [M + H+].
[0734] Passo 4: Ácido benzóico 4-{5-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-metil-pirazol-1-il}
[0735] Uma solução contendo éster etílico do ácido carbâmico 1-(2-clorofenil) (R)-[2-(4-Cianofenil)-4- metil-2H-pirazol-3-il] (120 mg, 0,32 mmol) e THF (1,5 mL) foi tratada com uma solução aquosa de LiOH 1N (1,5 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 36 horas, seguida de aquecimento a 45 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com solução aquosa de NaOH 1N (50 mL). A camada aquosa foi acidificada a pH 1 com solução aquosa de HCl 1N e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o produto puro como um sólido branco. Rendimento = 62 mg (0,16 mmol, 49%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,14 min. MS (ESI) m/z 399,2 [M + H+].
[0736] Passo 3: Éster metílico do ácido propanóico (R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-4-metilpirazol-1-il}-benzoilamino)-3- fenil
[0737] O ácido benzóico 4-{5-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-metil-pirazol-1-il} (62 mg, 0,16 mmol), foi dissolvido em DMF (1,4 mL) e tratado com di- isopropiletilamina (112 μL, 0,62 mmol) sob azoto. Foi adicionado EDCI (40 mg, 0,20 mmol) e HOBt (26 mg, 0,19 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Cloridrato de éster metílico da D-fenilalanina (50 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e transferida para um funil de separação. Os orgânicos foram lavados com solução aquosa de HCl 1N e saturados com sal, secados sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por placa de TLC preparativa (1000 μm), e a eluição foi feita com uma mistura de hexanos/acetato de etila 7:3 v/v. O produto foi obtido como um sólido branco. Rendimento = 35 mg (0,06 mmol, 39 %). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,28 min. MS (ESI) m/z 561,3, 563,3 [M + H+].
[0738] Passo 4: Ácido propanóico (R)-2-(4-{5- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-metilpirazol-1- il}-benzoilamino)-3-fenil
[0739] Uma solução contendo éster metílico do ácido propanóico (R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-4-metilpirazol-1-il}-benzoilamino)-3- fenil (35 mg, 0,06 mmol), e THF (1 mL) foi tratada com uma solução aquosa de LiOH 1 N (125 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e acidificou- se para pH 1 com solução aquosa de HCl 1N. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o produto puro como um sólido branco. Rendimento = 20 mg (0,04 mmol, 61 %). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,19 min. MS (ESI) m/z 547,6, 550,6 [M + H+].
[0740] Exemplo 31: Ácido propanóico (R)-2-{4-[3- Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}-3-fenil
[0741] Passo 1: Éster tert-butílico do ácido carboxílico 5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazole-4
[0742] Uma suspensão em agitação de MgCl2 (2,97 g, 31,2 mmol) em diclorometano (30 mL) sob azoto foi tratada gota a gota com acetoacetato de terc-butila (5,17 mL, 31,2 mmol) e a mistura resultante foi arrefecida até 0°C. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 15 minutos e depois tratada com adição gota a gota de piridina (4,85 mL, 60,0 mmol). Depois de 15 minutos, uma solução de 4-(clorometil) cloreto de benzoíla (5,67 g, 30,0 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi mantida a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante uma hora adicional. A reação foi apagada com adição cuidadosa de água (100 mL) e a mistura foi transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HCl 1N (2 x 100 mL), em seguida seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi dissolvido em etanol (60 mL) e tratado com uma solução de NH2OH.HCl (6,67 g, 96,0 mmol) em água (13 mL). Esta mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante a noite. Um precipitado branco espesso formado foi filtrado, lavado com etanol e seco ao ar. O licor mãe foi concentrado e arrefecido até 0°C para se obter uma segunda colheita de sólido que foi filtrado e seco ao ar. Rendimento combinado = 5,82 g (19,0 mmol, 63%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,49 min. MS (ESI) m/z 308,4 [M + H+].
[0743] Passo 2: Ácido carboxílico 5-(4- Clorometilfenil)-3-metil-isoxazole-4
[0744] Ést er tert-butílico do ácido carboxílico 5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazole-4 (4,61 g, 15,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (7,5 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (7,5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que a reação foi considerada completa por análise por HPLC/MS. Os voláteis foram removidos in vacuo a fim de se obter o produto bruto como um sólido branco (3,8 g, 15,0 mmol, quant.), o qual foi utilizado desta forma no próximo passo.
[0745] Passo 3: Éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazol-4-il]
[0746] O ácido carboxílico 5-(4-Clorometilfenil)- 3-metil-isoxazole-4 (3,0 g, 12,0 mmol) foi ressuspenso em tolueno (120 mL) e tratado com trietilamina (2,02 mL, 14,4 mmol). A solução resultante foi tratada com difenilfosforil azida (2,85 mL, 13,2 mmol) e aquecida a 65 °C. Foi adicionado (R)-1-(fenil)-etanol (1,9 g, 15,6 mmol) à mistura de reação e a temperatura foi aumentada para 105°C durante 30 minutos, tempo durante o qual foi observada libertação vigorosa de gás. A reação foi levada até 65°C e agitada a essa temperatura durante 4 horas. A reação foi considerada completa por análise por HPLC/MS. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, efetuando a eluição com um gradiente de hexanos/acetato de etila. Produto isolado como um sólido branco (3,16 g, 8,52 mmol, 71%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,02 min. MS (ESI) m/z 371,2 [M + H+].
[0747] Passo 4: Éster metílico do ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3-fenil
[0748] A solução contendo éster etílico (R)-1- fenil do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil- isoxazol-4-il] (74 mg, 0,2 mmol), DMF (2 mL) e trietilamina (224 uL, 1,6 mmol) foi tratada com cloridrato de éster metílico D-fenilalanina da (173 mg, 0,80 mmol) e aquecida a 80°C durante 3 horas. A reação foi considerada completa por análise por HPLC/MS. A reação foi arrefecida, dividida entre EtOAc e água e transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo oleoso amarelo em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de hexanos/EtOAc. O produto foi obtido como um filme incolor (77 mg, 0,15 mmol, 75%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,67 min. MS (ESI) m/z 514,4 [M + H+].
[0749] Passo 5: Ácido propanóico (R)-2-{4-[3- Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}-3-fenil
[0750] Uma solução contendo éster metílico do ácido propanóico (R)-2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}-3-fenil (77 mg, 0,15 mmol) e THF (1,5 mL) foi tratada com uma solução aquosa de LiOH 1N (1,5 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e acidificada até pH ~ 5 com uma solução aquosa de HCl 1N. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para se obter o produto puro como um sólido branco (9 mg, 0,018 mmol, 12%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,74 min. MS (ESI) m/z 500,5 [M + H+].
[0751] Exemplo 32: Ácido propanóico (R)-3-(2- Fluorofenil)-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilamino}
[0752] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utilizando éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazol-4- il] [Exemplo 31, passo 3] (100 mg, 0,27 mmol), e cloridrato de éster metílico D-2-fluorofenil-alanina. Rendimento = 10 mg (0,02 mmol, 7 %). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,64 min. MS (ESI) m/z 518,4 [M + H+].
[0753] Exemplo 33: Ácido propanóico (R)-2-{4-[3- Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilamino}-3-(4-trifluorometilfenil)
[0754] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utlizando éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazol-4- il] [Exemplo 31, passo 3](100 mg, 0,27 mmol), e cloridrato de éster metílico D-4-trifluorometilfenil-alanina. Rendimento = 18 mg (0,03 mmol, 11%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,10 min. MS (ESI) m/z 568,5 [M + H+].
[0755] Exemplo 34: Ácido propanóico (R)-3- Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilamino} O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utilizando éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil- isoxazol-4-il] [Examplo 31, passo 3](100 mg, 0,27 mmol), e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-amino- 3-ciclopopil [Exemplo 17, passo 1]. Rendimento = 13 mg (0,03 mmol, 35%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,82 min. MS (ESI) m/z 464,5 [M + H+].
[0756] Exemplo 35: Ácido propanóico (R)-3-(2- Clorofenil)-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilamino}
[0757] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utilizando éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazol-4- il] [Exemplo 31, passo 3] (100 mg, 0,27 mmol), e cloridrato de éster metílico de D-2-clorofenil-alanina. Rendimento = 38 mg (0,07 mmol, 27%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,05 min. MS (ESI) m/z 534,2 [M + H+].
[0758] Exemplo 36: Ácido propanóico (R)-3-(4- Clorofenil)-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilamino}
[0759] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utilizando éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazol-4- il] [Exemplo 31, passo 3] (100 mg, 0,27 mmol), e cloridrato de éster metílico de D-4-clorofenil-alanina. Rendimento = 8 mg (0,01 mmol, 5%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,13 min. MS (ESI) m/z 534,4 [M + H+].
[0760] Exemplo 37: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-fenil
[0761] Passo 1: Éster etílico (R)-1-(2- clorofenil) do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil- isoxazol-4-il]
[0762] O éster etílico (R)-1-(2-clorofenil) do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazol-4-il] foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31, passos 1-3 a partir de ácido carboxílico 5-(4-Clorometilfenil)-3-metil- isoxazole-4 [Exemplo 31, passo 2](1,95 g, 7,75 mmol) e (R)-1- (2-clorofenil)-etanol (1,82 g, 11,62 mmol). Rendimento = 1.33 g (3,28 mmol, 42%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,31 min. MS (ESI) m/z 405,3 [M + H+].
[0763] Passo 2: Éster metílico do ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino)-3- fenil
[0764] O éster metílico do ácido propanóico (R)- 2-(4-{4-[(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil- isoxazol-5-il}-benzilamino)-3-fenil foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31, passo 4 a partir de éster etílico (R)-1-(2-clorofenil) do ácido carbâmico [5-(4- Clorometilfenil)-3-metil-isoxazol-4-il] [Exemplo 37, passo 1] (101 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de éster metílico da D- fenilalanina. Rendimento = 45 mg (0,08 mmol, 33%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,90 min. MS (ESI) m/z 548,5 [M + H+].
[0765] Passo 3: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-fenil
[0766] Preparado de um modo análogo ao do Exemplo J, Passo 5 utilizando os seguintes reagentes e quantidades: éster metílico do ácido propanóico (R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2- Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}- benzilamino)-3-fenil [Exemplo 37, passo 2] (45 mg, 0,08 mmol). Rendimento = 6 mg (0,01 mmol, 14%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,69 min. MS (ESI) m/z 534,3 [M + H+].
[0767] Exemplo 38: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)_1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-(2-fluorofenil)
[0768] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utilizando éster etílico (R)-1-(2- clorofenil) do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil- isoxazol-4-il] [Exemplo 37, passo 1](101 mg, 0,25 mmol), e cloridrato de éster metílico da D-2-fluorofenil-alanina. Rendimento = 30 mg (0,05 mmol, 22%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,57 min. MS (ESI) m/z 552,3 [M + H+].
[0769] Exemplo 39: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-(4-trifluorometilfenil)
[0770] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utlizando éster etílico (R)-1-(2- clorofenil) do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil- isoxazol-4-il] [Exemplo 37, passo 1] (101 mg, 0,25 mmol), e cloridrato de éster metílico da D-4-trifluorometilfenil- alanina. Rendimento = 38 mg (0,06 mmol, 25%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,06 min. MS (ESI) m/z 602,6 [M + H+].
[0771] Exemplo 40: Ácido propanóico (R)-3-(2- Clorofenil)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-clorofenil)- etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5-il}-benzilamino)
[0772] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utlizando éster etílico (R)-1-(2- clorofenil) do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil- isoxazol-4-il] [Exemplo 37, passo 1] (101 mg, 0,25 mmol), e cloridrato de éster metílico da D-2-clorofenil-alanina. Rendimento = 8 mg (0,01 mmol, 5%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,78 min. MS (ESI) m/z 569,3 [M + H+].
[0773] Exemplo 41: Ácido propanóico (R)-2-(4-{4- [(R)-1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-3-metil-isoxazol-5- il}-benzilamino)-3-ciclopropil
[0774] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 31 utilizando éster etílico (R)-1-(2- clorofenil) do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil- isoxazol-4-il] [Exemplo 37, passo 1](101 mg, 0,25 mmol), e cloridrato de éster metílico do ácido propanóico (R)-2-amino- 3-ciclopopil [Exemplo 17, Passo 1]. Rendimento = 8 mg (0.01 mmol, 3 %). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,80 min. MS (ESI) m/z 498,4 [M + H+].
[0775] Exemplo 42: Ácido propanóico 2-{4-[3- Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilóxi}-3-fenil
[0776] Passo 1: Acetato de metil {p-[3-Metil-4- ((R)-1-feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil}
[0777] O éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Clorometilfenil)-3-metil-isoxazol-4-il] [Exemplo 31, passo 3] (1g, 2,8 mmol) foi misturado com acetato de potássio (2 g, 14 mmol) e iodeto de sódio (0,5 g, 2,8 mmol) e a esta foi adicionada N,N-dimetilacetamida (20 mL). A mistura foi sonicada e em seguida aquecida a 80°C durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e sujeita a partição entre solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etila. A camada orgânica foi ainda lavada com água 4 vezes e em seguida com uma solução saturada de cloreto de sódio antes da secagem sobre sulfato de magnésio. A solução filtrada foi evaporada para dar um sólido que foi utilizado diretamente. Rendimento = 0,94 g (2,4 mmol, 87 %). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,89 min. MS (ESI) m/z 395,3 [M + H+].
[0778] Passo 2: Éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Hidroximetilfenil)-3-metil-isoxazol-4- il]
[0779] O acetato de metil {p-[3-Metil-4-((R)-1- feniletoxicarbonilamino)-5-isoxazolil]fenil} [Exemplo 42, passo 1] (0,94g, 2,4 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e metanol (20 mL) e a esta mistura foi adicionado carbonato de potássio (981mg, 7,1 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar durante 1,5 horas à temperatura ambiente quando o LC/MS indicou a formação de um único produto [HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,93 min. MS (ESI) m/z 353,2 [M + H+]. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi repartido entre uma solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar um resíduo que foi cromatografado num gradiente de 0-50% de acetato de etila em hexanos para obtenção do produto. Rendimento 0,63 g (1,79 mmol, 74%).
[0780] Passo 3: Metil-2-diazo-fenilpropanoato
[0781] O cloridrato de éster metílico da D- fenilalanina (2g, 9.3mmol) foi repartido entre uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar um resíduo que foi utilizado diretamente. O éster metílico da D-fenilalanina (836mg, 4,7 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (20 mL) e adicionado ácido acético (0.055mL, 0,94 mmol). A solução foi aquecida a refluxo com a adição gota a gota lenta de nitrito de isoamila (0,76 mL, 5,6 mmol), que se revelou completa antes da ebulição do solvente. A mistura foi submetida a refluxo durante mais 30 minutos para se obter uma solução amarela que foi arrefecida a 0°C. A solução orgânica foi lavada com ácido sulfúrico 1N (25 mL), água (20 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), água (25 mL) e ácido sulfúrico 1N (25 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar um resíduo que foi cromatografado num gradiente de 0-5% de acetato de etila em hexanos para originar o produto. Rendimento 0,65 g (3,4 mmol, 72%).
[0782] Passo 4: Éster metílico do ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3-fenil
[0783] O éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Hidroximetilfenil)-3-metil-isoxazol-4-il] [Exemplo 42, passo 2] (100 mg, 0,28 mmol) e o Metil-2-diazo- fenilpropanoato [Exemplo 42, passo 3] (61 mg, 0,39 mmol) foram ressuspensos em benzeno (3 mL) num frasco de tampa de rosca. A estes foi adicionado diródio tetra-acetato (1 mg, 0,002 mmol). Após 10 minutos à temperatura ambiente, o frasco foi aquecido a 90°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e a mistura foi cromatografada num gradiente de 0-20% de acetato de etila em hexanos para originar o produto. Rendimento = 52 mg (0,1 mmol, 36%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,56 min. MS (ESI) m/z 515,5 [M + H+].
[0784] Passo 5: Ácido propanóico 2-{4-[3-Metil-4- ((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}-3- fenil
[0785] O éster metílico do ácido propanóico 2-{4- [3-Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilóxi}-3-fenil (52 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em THF/água 2/1 v/v (4,5 mL) e a mistura foi agitada durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi acidificada até pH ~ 3 com HCl 6N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi co-evaporado com éter dietílico para se obter o produto puro na forma de um sólido branco (22 mg, 0,043 mmol, 44%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,03 min. MS (ESI) m/z 501,5 [M + H+].
[0786] Exemplo 43: Ácido propanóico 2-{4-[3- Metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]- benzilóxi}-3-fenil
[0787] O composto do Exemplo 43 foi preparado de forma análoga ao exemplo 42 a partir de éster etílico (R)-1- fenil do ácido carbâmico [5-(4-Hidroximetilfenil)-3-metil- isoxazol-4-il] [Exemplo 42, passo 2] (100 mg, 0,28 mmol) dissolvido em 15% de THF em benzeno (1,15 mL) utilizando Metil- 2-diazo-fenilpropanoato que foi sintetizado a partir de Cloridrato de éster metílico de L-fenilalanina (2 g, 9,3 mmol). Rendimento de 20 mg (0,04 mmol, 14%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,96 min. MS (ESI) m/z 501,6 [M + H+].
[0788] Exemplo 44: Ácido propanóico (RS)-3- Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}
[0789] Passo 1: Éster metílico do ácido propanóico D,L-2-amino-ciclopropilpropanóico
[0790] Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1, passo 6 a partir de ácido D,L-2-amino-ciclopropilpropanóico (500 mg, 3,87 mmol). O resíduo em bruto foi repartido entre a solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar um resíduo que foi utilizado diretamente. Rendimento 295 mg (2,06 mmol, 53%)
[0791] Passo 2: R,S Metil-2-diazo- ciclopropilpropanoato
[0792] Preparado de modo análogo ao do Exemplo 42, passo 3 a partir de éster metílico do ácido propanóico D,L-2-amino-ciclopropilpropanóico (295 mg, 2,06 mmol) e utilizado diretamente. Rendimento 200 mg (1,29 mmol, 62%)
[0793] Passo 3: Éster metílico do ácido propanóico (RS)-3-Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}
[0794] Preparado de modo análogo ao do Exemplo 42, passo 4 a partir de éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Hidroximetilfenil)-3-metil-isoxazol-4-il] [Exemplo 42, passo 2] (90 mg, 0,25 mmol) dissolvido em 15% de THF em benzeno (1 mL) e R,S-Metil-2-diazo- ciclopropilpropanoato [Exemplo 44, passo 2] (118 mg, 0,75 mmol]. Rendimento 50 mg (0,1mmol, 40%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,99 min. MS (ESI) m/z 479,1 [M + H+].
[0795] Passo 4: Ácido propanóico (RS)-3- Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarbonilamino)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}
[0796] Preparado de modo análogo ao do Exemplo 42, passo 5 a partir do éster metílico do ácido propanóico (RS)-3-Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi} [Exemplo 44, passo 3] (50 mg, 0,1 mmol). Rendimento 21 mg (0,1 mmol, 40%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,06 min. MS (ESI) m/z 465 [M + H+].
[0797] Exemplo 45: Ácido propanóico (RS)-3-(4- Clorofenil)-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarboniloxi)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}
[0798] Passo 1: Éster metílico do ácido propanóico D,L-2-Amino-3(4-clorofenil)
[0799] Preparado de modo análogo ao do Exemplo 1, passo 6 a partir de ácido propanóico D,L-2-Amino-3(4- clorofenil) (600 mg, 3 mmol). O resíduo em bruto foi repartido entre uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar um resíduo que foi utilizado diretamente. Rendimento 698 mg (3,3 mmol, 100%)
[0800] Passo 2: R,S Metil-2-diazo-3(4- clorofenil)propanoato
[0801] Preparado de modo análogo ao do Exemplo 42, passo 3 a partir de éster metílico do ácido propanóico D,L-2-Amino-3(4-clorofenil) [Exemplo 45, passo 1] (698 mg, 3,3 mmol) e usado diretamente. Rendimento 275 mg (1,33 mmol, 40%)
[0802] Passo 3: Éster metílico do ácido propanóico (RS)-3-(4-Clorofenil)-2-{4-[3-metil-4-((R)-1- fenil-etoxicarboniloxi)-isoxazol-5-il]-benzilóxi}
[0803] Preparado de modo análogo ao do Exemplo 42, passo 4 a partir de éster etílico (R)-1-fenil do ácido carbâmico [5-(4-Hidroximetilfenil)-3-metil-isoxazol-4-il] [Exemplo 42, passo 2] (90 mg, 0,25 mmol) dissolvido em 15% de THF em benzene (1 mL) e R,S Metil-2-diazo-3(4- clorofenil)propanoato [Exemplo 45, passo 2] (200 mg, 0,89 mmol). Rendimento 55mg (0,1 mmol, 40%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,49 min. MS (ESI) m/z 549,6 [M + H+].
[0804] Passo 4: Ácido propanóico (RS)-3-(4- Clorofenil)-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil-etoxicarboniloxi)- isoxazol-5-il]-benzilóxi}
[0805] Preparado de modo análogo ao do Exemplo 42, passo 5 a partir de éster metílico do ácido propanóico (RS)-3-Ciclopropil-2-{4-[3-metil-4-((R)-1-fenil- etoxicarbonilamino)-isoxazol-5-il]-benzilóxi} [Exemple 44, passo 3] (55 mg, 0,1 mmol). Rendimento 20mg (0,04 mmol, 37%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,26 min. MS (ESI) m/z 535 [M + H+].
[0806] Exemplo 46: Ácido acético 2-[4-[4-[5-[1- (2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil]
[0807] Passo 1: 5-amino-1-(4-bromofenil)pirazol- 4-carbonitrilo
[0808] O cloridrato de (4-bromofenil)hidrazina (2,24 g, 10 mmol) foi ressuspenso em etanol (20 mL) e tratado com trietilamina (1,53 mL, 11 mmol). A solução resultante foi em seguida tratada com malononitrilo (1,22 g, 10 mmol) adicionado em porções. Após uma pequena exotermia observada, a reação foi aquecida até ao refluxo durante 1 hora. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente; os sólidos foram recolhidos por filtração a vácuo e lavados com etanol frio. Os sólidos foram secos ao ar. Rendimento = 0,93 g, 3,5 mmol (35%). HPLC (254 nm): Método 2, TR 5,82 min. MS (ESI) m/z 265 [M + H+]; 263 [M + H+]; 184 [(M — l) + H+].
[0809] Passo 2: 1-(2-clorofenil)etil N-[2-(4- bromofenil)-4-ciano-pirazol-3-il]carbamato
[0810] A solução de 5-amino-1-(4- bromofenil)pirazol-4-carbonitrilo [Exemplo 46, passo 1] (26 mg, 0,1 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi tratada com trietilamina (28 μL, 0,2 mmol), seguido por fosgénio (100 μl de uma solução em tolueno 20% v/v, 0,2 mmol est.). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado (±)-1-(2-clorofenil)etanol (23 mg, 0,15 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo para remover os voláteis, e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com uma mistura 4:1 v/v de hexanos/acetato de etila. O produto foi obtido na forma de um filme incolor. Rendimento = 27 mg (0,06 mmol, 61%). HPLC (254 nm): Método 1, TR 6,31 min. MS (ESI) m/z 447 [M + H+]; 445 [M + H+]. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1 H); 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 7,37 - 7,35 (m, 1 H); 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2 H); 7,27 (m, 3 H); 6,70 (l, 1 H); 6,14 (q, J = 6,5 Hz, 1 H); 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[0811] Passo 3: Acetato de etila 2-[4-[4-[5-[1- (2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil]
[0812] Num recipiente de pressão, 1-(2- clorofenil)etil N-[2- (4-bromofenil)-4-ciano-pirazol-3- il]carbamato [Exemplo 46, passo 2] (80 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido numa mistura 2:1 v/v de tolueno e etanol (2 mL) e tratado com Na2CO3 (0,6 ml de uma solução aquosa 2N) e ácido borônico [4-(2-etoxi-2-oxo-etil)fenil] (75 mg, 0,36 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada sob atmosfera de Ar durante 15 minutos, depois tratada com Pd[Ph3P]4 (8 mg, 0,007 mmol). O recipiente foi tapado e imerso num banho de óleo a 80°C, com agitação magnética vigorosa. A reação foi considerada completa após 14 horas. A reacão foi arrefecida até à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluído com uma mistura 4:1 v/v de hexanos/acetato de etila. O produto foi obtido como um sólido branco. Rendimento = 82 mg (0,16 mmol, 89%). HPLC (254 nm): Método 1, TR 6,94 min. MS (ESI) m/z 529,3 [M + H+]; 485, 1 [(M - EtO) + H+].
[0813] Passo 4: Ácido acético 2-[4-[4-[5-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil]
[0814] O acetato de etila 2-[4-[4-[5-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil] [Exemplo 46, passo 3] (45 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e tratado com LiOH (1 mL de uma solução aquosa 1M). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi transferida para um funil de separação, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi rejeitada e a camada aquosa foi levada a pH 2 com uma solução de HCl 0,1N. O produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para originar um sólido branco como produto puro. Rendimento = 42 mg (0,085 mmol, quantitativo). HPLC (254 nm): Método 1, Rt 6,99 min. MS (ESI) m/z 501,3 [M + H+]; 457,2 [(M - CO2H) + H+]. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 (l, 1 H); 10,42 (l, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,33 - 7,29 (m, 3 H); 5,94 (q, J = 6,5 Hz, 1 H); 3,64 (s, 2 H); 1,44 (l, 3 H).
[0815] Exemplo 47: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4-[1,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]
[0816] Passo 1: Éster etílico do ácido butírico 2-(4-Bromo-benzoil)-3-oxo
[0817] Acetoacetato de etila (1,97 mL, 15,6 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloreto de magnésio (1,49 g, 15,6 mmol) em diclorometano (15 mL) que tinha sido arrefecida a 0°C. À mistura foi adicionado piridina (2,43 mL, 30 mmol) e a agitação continuou durante 15 minutos adicionais. Cloreto de 4-bromobenzoil (3,29 g, 15 mmol) em diclorometano (15 mL) foi então adicionada à reação. Esta mistura foi agitada a 0°C durante 15 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 1 hora. Nesta altura, a mistura foi tratada com uma solução de ácido clorídrico 6N (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para obter um óleo incolor que foi utilizado diretamente no passo seguinte.
[0818] Passo 2: Éster etílico do ácido carboxílico 3-(4-Bromofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4 e éster etílico do ácido carboxílico 5-(4-Bromofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4
[0819] O éster etílico do ácido butírico 2-(4- Bromo-benzoil)-3-oxo [exemplo 47, passo 1] (4,7 g, 15 mmol), metilhidrazina (0,79 mL, 15,1 mmol), ácido p-toluenossulfônico (0,15 g) foram misturados com etanol (150 mL) e esta mistura foi aquecida a 78°C durante 2 horas. Neste ponto a reação foi deixada arrefecer e a mistura resultante foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Um produto em bruto foi obtido que foi purificado por cromatografia em gel de sílica inicialmente com hexano/acetato de etila 95/5 como solvente de eluição e depois com hexano/acetato de etila 88/12 para se obter o éster etílico do ácido carboxílico 3-(4- Bromofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4 (600mg, 12%) e o éster etílico do ácido carboxílico 5-(4-Bromofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4 (190mg, 4%).
[0820] Passo 3: Ácido carboxílico 3-(4- Bromofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4
[0821] Uma mistura do éster etílico do ácido carboxílico 3-(4-Bromofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4 [exemplo 47, Passo 2] (600 mg, 1,85 mmol), solução de hidróxido de sódio 1N (18,5 mL) e dioxano (18,5 mL) foi agitada a 100°C durante 3 horas. Após arrefecimento a mistura foi acidificada para pH 3-4 com Solução de ácido clorídrico 3N e este foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para obtenção do produto como um sólido (422 mg, 77%).
[0822] Passo 4: (R)-1-(fenil)etil N-[2-(4- bromofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il]carbamato
[0823] Uma suspensão de ácido carboxílico 3-(4- Bromofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4 [exemplo 47, passo 3] (50 mg, 0,17 mmol) em tolueno (1 mL) e trietilamina (17 mg, 0,17 mmol) foi tratada com difenilfosforil azida (44 μL, 0,20 mmol) e a mistura agitada a 45°C durante 3 horas e em seguida 95 °C com a evolução de um gás. Depois de 30 minutos foi adicionado (R)-(+)-1-feniletanol (25 mg, 0,20 mmol). O aquecimento foi continuado durante mais 1 hora antes da mistura ser deixada arrefecer. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a solução foi lavada com solução de carbonato de potássio 0,1 M e depois solução salina. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para se obter o produto (64 mg, 91%) que foi utilizado directamente no passo seguinte. HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,10 min. MS (ESI) m/z 416,2, 414,4 [M + H+].
[0824] Passo 5: Éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)fenil].
[0825] Metil 1-(4- bromofenil)ciclopropanocarboxilato (1 g, 3,92 mmol), acetato de potássio (461 mg, 4,7 mmol), e bis(pinacolato)diboro (1,19 g, 4,70 mmol) foram misturados em dioxano (10 mL) e desgaseificados durante 10 minutos sob uma corrente de árgon. Foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis (difenilfosfina)ferroceno]paládio(II) (32 mg) e a mistura foi aquecida a 95°C durante 2 horas. Neste ponto permitiu-se à mistura arrefecer e a mistura foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Um produto em bruto foi obtido que foi depois purificado por cromatografia em gel de sílica com hexano/acetato de etila 95/5 como solvente de eluição para se obter o produto como um sólido branco (1,02 g, 86%).
[0826] Passo 6: Éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4-[1,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]
[0827] Num recipiente resistente à pressão, o (R)-1-(fenil)etil N-[2-(4-bromofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol- 3-il]carbamato [exemplo 47, passo 4) (64 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido numa mistura de tolueno e etanol 2:1 v/v (2 mL) e tratado com Na2CO3 (0,5 mL de uma solução aquosa 2N) e de éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico 2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)Fenil] [Exemplo 47, passo 5] (52 mg, 0,17 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada sob árgon durante 15 minutos, e depois tratada com tetrakis (trifenilfosfina)paládio(0) (1 mg, 0,006 mmol). O recipiente foi tapado e imerso num banho de óleo a 80°C, com vigorosa agitação magnética durante a noite. Esta reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. Este material foi purificado por TLC preparativo e eluição com hexano/acetato de etila 1/1 v/v para dar o produto como uma película amarela (10 mg, 13%).
[0828] Passo 7: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]
[0829] O éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4-[1,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil] [exemplo 47, passo 6] (10mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e tratado com LiOH (1 mL de uma solução aquosa 2M). A mistura resultante foi agitada durante a noite e em seguida submetida a refluxo durante 5 horas. A reação foi arrefecida e transferida para um funil de separação, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi rejeitada e a camada aquosa foi levada a pH 1 com uma solução de HCl 0,1N quando o produto foi extraído com acetato de etila. Esta camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Um resíduo foi obtido o qual foi triturado com dimetoxietano. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado até seco para obter um resíduo que foi purificado por TLC preparativa, eluição com acetato de etila/hexano 2/1 v/v. O produto foi obtido como um sólido branco (3 mg, 28%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,12 min. MS (ESI) m/z 496,6 [M + H+].
[0830] Exemplo 48: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]
[0831] Passo 1: Ácido carboxílico 5-(4- Bromofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4
[0832] Uma mistura de éster etílico do ácido carboxílico 5-(4-Bromofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4 [exemplo 47, passo 2] (190 mg, 0,59 mmol), solução de hidróxido de sódio 1N (5,9 mL) e dioxano (5,9 mL) foi agitada a 100°C durante 1 hora. Após arrefecimento a mistura foi acidificada para pH 3-4 com solução de ácido clorídrico 3N e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para obtenção do produto como um sólido (170 mg, 98%).
[0833] Passo 2: (R)-1-(fenil)etil N-[5-(4- Bromofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]-carbamato
[0834] ácido carboxílico 5-(4-Bromofenil)-1,3- dimetil-1H-pirazol-4 [exemplo 48, passo 1] (50 mg, 0,17 mmol) foi utilizado para preparer o ((R)-1-(fenil)etil N-[5-(4- Bromofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]carbamato de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 47, passo 4, para se obter o produto (64 mg, 91%) que foi utilizado no passo seguinte. HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,03 min. MS (ESI) m/z 416,5 [M + H+].
[0835] Passo 3: Éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]
[0836] Num recipiente resistente à pressão, (R)- 1-(fenil)etil N-[5-(4-Bromofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il]carbamato [exemple 48, passo 2) (64 mg, 0,16 mmol) foi utilizado para preparar o produto como um óleo (32 mg, 41%) usando um procedimento semelhante ao descrito para o exemplo 47, passo 6
[0837] Passo 4: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil]
[0838] éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-[4-[4-[2,5-dimetil-4-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-3-il]fenil]fenil] [exemplo 48, Passo 3] (32 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e tratado com LiOH (3 ml de uma solução aquosa 2M). A mistura resultante foi agitada durante a noite e em seguida submetida a refluxo durante 5 horas. A reação foi arrefecida e transferida para um funil de separação, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi rejeitada e a camada aquosa foi levada a pH 1 com uma solução de HCl 0,1N quando o produto foi extraído com acetato de etila. Esta camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Um resíduo foi obtido o qual foi triturado com dimetoxietano. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado até seco para obter um resíduo que foi purificado por TLC preparativa, eluição com acetato de etila/hexano 2/1 v/v. O produto foi obtido como um sólido branco (10 mg, 32%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,92 min. MS (ESI) m/z 496,6 [M + H+].
[0839] Exemplo 49: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-3-fluorobifenil-4-il)
[0840] Passo 1: (E)-4-(dimetilamina)-2-oxo-but- 3-enoato de etila
[0841] Piruvato de etila (5 g, 43,1 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (86 mL) e tratado com dimetilacetal de dimetilformamida (5,73 ml, 43,1 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi utilizado como tal no próximo passo. Rendimento = 7,4 g.
[0842] Passo 2: 2-(4-bromofenil)pirazol-3- carboxilato de etila
[0843] Cloridrato de 4-bromofenil hidrazina (2,0 g, 8,95 mmol) foi dissolvido em MeOH (18 mL) e tratado com (E)-4-(dimetilamina)-2-oxo-but-3-enoato de etila em bruto [exemplo 3, passo 1] (1,54 g, 9,0 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com uma mistura 95:5 de hexanos/acetato de etila v/v, aumentando a polaridade até 9:1 ao longo do tempo. Dois produtos isoméricos foram isolados: 2-(4-bromofenil)pirazol-3-carboxilato de etila como um sólido cor de laranja (0,82 g, 2,78 mmol, 31%) e 1-(4- bromofenil)pirazol-3-carboxilato de etila como um sólido vermelho (0,44 g, 1,49 mmol, 17%).
[0844] 2-(4-bromofenil)pirazol-3-carboxilato de etila: HPLC (254 nm): Método 2 TR 5,22 min. MS (ESI) m/z 297 [M + H+]; 294,8 [M + H+]; 252 [(M - EtO) + H+]; 250 [(M - EtO) + H+]. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); 7,03 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
[0845] 1-(4-bromofenil)pirazol-3-carboxilato de etila: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2 H); 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2 H); 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2 H); 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
[0846] Passo 3: Éster etílico do ácido carboxílico 2-(4-Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3
[0847] O 2-(4-bromofenil)pirazol-3-carboxilato de etila (1,08 g, 3,68 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (12 mL) e a mistura resultante foi tratada com ácido acético glacial (4,6 mL). A esta solução foi adicionado bis(tetrafluorborato) de 1-clorometil-4-fluor-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano (Selectfluor®, 3,91 g, 11,04 mmol) numa porção e a mistura resultante foi aquecida a 105 °C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo em bruto foi carregado directamente numa coluna de gel de sílica e purificado por eluição com mistura de hexanos/acetato de etila 95:5 v/v, aumentando a polaridade até 9:1 ao longo do tempo. O produto foi isolado como um sólido branco (410 mg, 1,31 mmol, 36%) e material de partida foi recuperado (272 mg, 0,93 mmol, 25%). Para o éster etílico do ácido carboxílico 2- (4-Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3: HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,97 min. MS (ESI) m/z 313,1 [M + H+]. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 1 H); 7,58 (d, J = 9 Hz, 2 H); 7,29 (d, J = 9 Hz, 2 H); 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2 H); 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
[0848] Passo 4: Ácido carboxílico 2-(4- Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3
[0849] Uma solução agitada de éster etílico do ácido carboxílico 2-(4-Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3 (410 mg, 1,31 mmol) em THF (13 mL) foi tratada com solução de LiOH aquoso 1N (13 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi considerada completa por cromatografia em camada fina e HPLC/MS. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etila e solução aquosa de HCl 1N (100 mL v/v) e transferidas para um funil de separação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se obter o produto puro como um sólido branco (347 mg, 1,22 mmol, 93%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,82 min. MS (ESI) m/z 285,1 [M + H+].
[0850] Passo 5: Éster etílico do ácido carbâmico 1-(2-clorofenil) (R)-[2-(4-Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3- il]
[0851] ácido carboxílico 2-(4-Bromofenil)-4- fluoro-2H-pirazol-3 (347 mg, 1,22 mmol) foi ressuspenso em tolueno (12 mL) e tratado com trietilamina (205 μL, 1,46 mmol). A solução resultante foi tratada com difenilfosforil azida (316 μL, 1,46 mmol) e aquecida a 65 °C. Foi adicionado (R)-1- (2-Clorofenil)-etanol (230 mg, 1,46 mmol) à mistura de reação e a temperatura foi aumentada para 105 °C durante 30 minutos, tempo durante o qual foi observada libertação vigorosa de gás. A reação foi levada até 65 °C e agitação foi mantida a essa temperatura durante 4 horas. A reação foi considerada completa por HPLC/MS. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos/acetato de etila. Produto isolado como um sólido branco (452 mg, 1,03 mmol, 85%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,16 min. MS (ESI) m/z 440,1 [M + H+].
[0852] Passo 6: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-3-fluorobifenil-4-il)
[0853] Uma suspensão em agitação de éster etílico do ácido carbâmico 1-(2-clorofenil) (R)-[2-(4-Bromofenil)-4- fluoro-2H-pirazol-3-il] (88 mg, 0,2 mmol), tolueno/etanol 2:1 v/v (2 mL), solução aquosa de Na2CO3 2M (670 μL) e ácido carboxílico 1-(4-borono-2-fluorofenil)ciclopropano-1 (45 mg, 0,2 mmol) foi desgaseificada sob azoto durante 10 minutos e tratada com Pd[Ph3P]4 (12 mg, 0,01 mmol). A mistura resultante foi imersa num banho de óleo com agitação a 90 °C durante 12 horas. A reação foi arrefecida, transferida para um funil de separação e diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi cuidadosamente tratada com solução aquosa de HCl 1N (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por placa de TLC preparativa (1000 μm), e eluído com uma mistura hexanos/acetato de etila 1:1 v/v. O produto foi obtido como um sólido acastanhado. Rendimento = 35 mg (35%). HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,11 min. MS (ESI) m/z 538,3 [M + H+].
[0854] Exemplo 50: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-2-fluorobifenil-4-il)
[0855] composto base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao do Exemplo 49 utilizando éster etílico do ácido carbâmico 1-(2-clorofenil) (R)-[2-(4- Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3-il] (Exemplo 49, passo 5) (88 mg, 0,2 mmol), e ácido carboxílico 1-[4- (dihidroxiboranil)-3-fluorofenil]-ciclopropano-1. Rendimento 40 mg (37%). O produto foi obtido como um sólido amarelo claro. HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,14 min. MS (ESI) m/z 538,3 [M + H+].
[0856] Exemplo 51: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(2-Cloro-4'-{5-[1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4- fluoro-pirazol-1-il}-bifenil-4-il)
[0857] O composto base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao do Exemplo 49 utilizando éster etílico do ácido carbâmico 1-(2-clorofenil) (R)-[2-(4- Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3-il] (Exemplo 49, Passo 5) (88 mg, 0,2 mmol), e ácido carboxílico 1-[3-cloro-4- (dihidroxiboranil)fenil]-ciclopropano-1. Rendimento 24 mg (22%). O produto foi obtido como um sólido amarelo claro. HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,40 min. MS (ESI) m/z 554,4 [M + H+].
[0858] Exemplo 52: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-2-metilbifenil-4-il)
[0859] composto base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao do Exemplo 49 utilizando éster etílico do ácido carbâmico 1-(2-clorofenil) (R)-[2-(4- Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3-il] (Exemplo 49, Passo 5) (88 mg, 0,2 mmol), e ácido carboxílico 1-[4- (dihidroxiboranil)-3-metilfenil]ciclopropano-1. Rendimento 36 mg (34%). O produto foi obtido como um sólido amarelo claro. HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,19 min. MS (ESI) m/z 534,3 [M + H+].
[0860] Exemplo 53: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4'-{5-[1-(2-Clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-bifenil-4-il)
[0861] composto base foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao do Exemplo 49 utilizando éster etílico do ácido carbâmico 1-(2-clorofenil) (R)-[2-(4- Bromofenil)-4-fluoro-2H-pirazol-3-il] (Exemplo 49, Passo 5) (88 mg, 0,2 mmol), e ácido fenilborônico 4-(1- carboxiciclopropil), éster pinacol. Rendimento 9 mg (9 %). O produto foi obtido como um sólido branco. HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,20 min. MS (ESI) m/z 520,0 [M + H+].
[0862] Exemplo 54: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{4'-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluorometil- pirazol-1-il]-bifenil-4-il}
[0863] Passo 1: Éster etílico do ácido carboxílico 2-(4-Bromofenil)-4-iodo-2H-pirazol-3
[0864] O 2-(4-bromofenil)pirazol-3-carboxilato de etila (Exemplo 49, Passo 2, 294 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL) e tratado gota a gota com monocloreto de iodo (115 μL, 2,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 3 horas. Outra alíquota de monocloreto de iodo (120 μL) foi adicionada e o aquecimento continuou durante 3 horas adicionais. A reação foi considerada completa por HPLC/MS. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (30 mL) e transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com Na2S2O3 aquoso 1N (30 mL) e solução salina (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada saturação de sal, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto [éster etílico do ácido carboxílico 2-(4-Bromofenil)-4-iodo-2H-pirazol-3] foi obtido como um sólido amarelo pálido (420 mg, quant.) e utilizado desta forma no próximo passo. HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,33 min. MS (ESI) m/z 421,0, 423,0 [M + H+].
[0865] Passo 2: Éster etílico do ácido carboxílico 2-(4-Bromofenil)-4-trifluorometil-2H-pirazol-3
[0866] O éster etílico do ácido carboxílico 2-(4- Bromofenil)-4-iodo-2H-pirazol-3 (420 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e a solução resultante foi desgaseificada com azoto durante 10 minutos. A (1,10- fenantrolina) (trifluorometil) de cobre (I) (TrifluoroMetilator™, 520 mg, 1,5 mmol) foi adicionado numa única porção sob uma atmosfera inerte e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 18 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite e lavada cuidadosamente com acetato de etila. Os filtrados foram lavados com HCl aquoso 1N, solução salina, secos sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O produto em bruto do éster etílico do ácido carboxílico 2-(4- Bromofenil)-4-trifluorometil-2H-pirazol-3 foi usado nesta forma no passo seguinte (291 mg, 0,80 mmol, 80 %). HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,23 min. MS (ESI) m/z 365,2 [M + H+].
[0867] Passo 3: Ácido carboxílico 2-(4- Bromofenil)-4-trifluorometil-2H-pirazol-3
[0868] O éster etílico do ácido carboxílico 2-(4- Bromofenil)-4-trifluorometil-2H-pirazol-3 (291 mg, 0,80 mmol) em THF (8 mL) foi tratada com solução aquosa de LiOH 1N (8 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi considerada completa por cromatografia em camada fina e HPLC/MS. A mistura de reação foi partilhada entre acetato de etila e solução aquosa de HCl 1N (100 mL v/v) e transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para se obter o produto puro como um sólido branco (268 mg, 0,80 mmol, quant.).HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,97 min. MS (ESI) m/z 335,2 [M + H+].
[0869] Passo 4: Éster etílico 1-fenil do ácido carbâmico (R)-[2-(4-Bromofenil)-4-trifluorometil-2H-pirazol- 3-il]
[0870] O ácido carboxílico 2-(4-Bromofenil)-4- trifluorometil-2H-pirazol-3 (268 mg, 0,80 mmol) foi ressuspenso em tolueno (8 mL) e tratado com trietilamina (135 μL, 0,97 mmol). A solução resultante foi tratada com difenilfosforilazida (209 μL, 0,97 mmol) e aquecida a 65 oC. Foi adicionado (R)-1-(fenil)-etanol (118 mg, 0,97 mmol) à mistura de reação e a temperatura foi aumentada para 105 °C durante 30 minutos, tempo durante o qual foi observada libertação vigorosa de gás. A reação foi levada até 65 °C e agitada a essa temperatura durante 4 horas. A reação foi considerada completa por HPLC/MS. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos/acetato de etila. Produto isolado como um sólido branco (195 mg, 0,43 mmol, 54%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,23 min. MS (ESI) m/z 454,0, 456,1 [M + H+].
[0871] Passo 5: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{4’-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-4-trifluorometil- pirazol-1-il]-bifenil-4-il}
[0872] Uma solução em agitação de éster etílico 1-fenil do ácido carbâmico (R)-[2-(4-Bromofenil)-4- trifluorometil-2H-pirazol-3-il] (98 mg, 0,22 mmol), tolueno/etanol 2:1 v/v (2,2 mL), solução aquosa de Na2CO3 2M (720 μL) e éster de pinacol do ácido fenilborónico 4-(1- carboxiciclopropil) (124 mg, 0,43 mmol) foi desgaseificado sob azoto durante 10 minutos e tratada com Pd[Ph3P]4 (12 mg, 0,01 mmol). A mistura resultante foi imersa num banho de óleo com agitação a 95°C durante 3 horas. A reação foi arrefecida, transferida para um funil de separação e diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi cuidadosamente tratada com solução aquosa de HCl 1N (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por placa de TLC preparativa (1000 μm), eluído com uma mistura hexanos/acetato de etila 1:1 v/v. O produto foi obtido como um sólido acastanhado. Rendimento = 6,8 mg (6%). HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,21 min. MS (ESI) m/z 536,3 [M + H+].
[0873] Exemplo 55: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-{2-Fluoro-4'-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-4- trifluorometil-pirazol-1-il]-bifenil-4-il}
[0874] O composto de base foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 54 utlizando éster etílico 1-fenil do ácido carbâmico (R)-[2-(4-Bromofenil)-4-trifluorometil-2H- pirazol-3-il] (Exemplo 54, Passo 4) (98 mg, 0,22 mmol) e ácido carboxílico 1-[4-(dihidroxiboranil)-3- fluorofenil]ciclopropano-1. Rendimento 7 mg (6 %) como um sólido branco. HPLC (254 nm): Método 3, TR 3,11 min. MS (ESI) m/z 554,4 [M + H+]
[0875] Exemplo 56: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4-{5-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]- piridina-2-il}-fenil)
[0876] Passo 1: Éster etílico do ácido carboxílico 2-(6-Cloropiridina-3-il)-2H-pirazol-3
[0877] O éster etílico do ácido carboxílico 2-(6- Cloropiridina-3-il)-2H-pirazol-3 foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 49, Passo 2 utlizando cloridrato de hidrazina (6-Cloropiridina-3-il) (9,89 g, 48,68 mmol; preparado de acordo com WO2005/92856A1) e (E)-4- (dimetilamina)-2-oxo-but-3-enoato de etila (7,82 g, 45,68 mmol, Exemplo 49, Passo 1). Rendimento = 1,35 g (5,38 mmol, 12%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,87 min. MS (ESI) m/z 252,2 [M + H+]. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 7,77 (dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1 H); 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 4,28 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
[0878] Passo 2: Sal cloridrato de ácido carboxílico 2-(6-Cloropiridina-3-il)-2H-pirazol-3
[0879] Uma solução agitada de éster etílico do ácido carboxílico 2-(6-Cloropiridina-3-il)-2H-pirazol-3 [Exemplo 56, Passo 1] (1,35 g, 5,4 mmol) em THF/água 8:2 v/v (35 mL) foi tratada com solução aquosa de LiOH 1N (6,5 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi considerada completa por cromatografia em camada fina e HPLC/MS. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e lavoda com diclorometano (60 mL). A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de HCl 1 N para pH 2 resultando numa suspensão branca. Os sólidos foram filtrados, lavados com água e secos ao ar para obtenção do composto de base como um sólido branco. Rendimento = 0,90 g (3,46 mmol, 64%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,65 min. MS (ESI) m/z 224,3 [M + H+].
[0880] Passo 3: Éster etílico 1-fenil do ácido carbâmico (R)-[2-(6-Cloropiridina-3-il)-2H-pirazol-3-il]
[0881] O sal cloridrato de ácido carboxílico 2- (6-Cloropiridina-3-il)-2H-pirazol-3 [Exemplo 56, passo 2] (0,90 g, 4,03 mmol) foi suspenso em tolueno (27 mL) e tratado com di-isopropriletilamina (1,28 mL, 8,86 mmol). A solução resultante foi tratada com difenilfosforilazida (855 μL, 4,83 mmol) e aquecida a 65 °C. Foi adicionado (R)-1-(fenil)-etanol (600 μL, 6,03 mmol) à mistura de reação e a temperatura foi aumentada para 105 °C durante 30 minutos, tempo durante o qual foi observada libertação vigorosa de gás. A reação foi levada até 65 °C e agitada a essa temperatura durante 4 horas. A reação foi considerada completa por HPLC/MS. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de hexanos/acetato de etila. Produto isolado como um sólido branco. Rendimento = 0,60 g (1,75 mmol, 44%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 3,05 min. MS (ESI) m/z 343,2 [M + H+].
[0882] Passo 4: Éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4-{5-[4-Metil-5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]-piridina-2-il}-fenil)
[0883] Uma solução agitada de éster etílico 1- fenil do ácido carbâmico (R)-[2-(6-Cloropiridina-3-il)-2H- pirazol-3-il] [Exemplo 56, Passo 3] (240 mg, 0,70 mmol) em tolueno/etanol 2:1 v/v (7 mL), solução aquosa Na2CO3 2M (1,5 mL) e éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico 1-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil] (260 mg, 0,84 mmol) foi desgaseificado sob azoto durante 10 minutos e tratado com Pd[Ph3P]4 (42 mg, 0,036 mmol). A mistura resultante foi imersa num banho de óleo com agitação a 90°C durante 15 horas. A reação foi arrefecida, transferida para um funil de separação e diluída com acetato de etila (50 mL). A mistura foi cuidadosamente tratada com solução aquosa HCl 1N (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada em solução salina, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de polaridade crescente de hexanos/acetato de etila 0-30%. O produto foi obtido como um sólido acastanhado. Rendimento = 136 mg (0,28 mmol, 40%). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,93 min. MS (ESI) m/z 483,4 [M + H+].
[0884] Passo 6: Ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4-{5-[5-(1-Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]- piridina-2-il}-fenil)
[0885] Uma solução de éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4-{5-[4-Metil-5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]-piridina-2-il}-fenil) (136 mg, 0,28 mmol) numa mistura de THF / água 2:1 v/v (3 mL) foi tratada com uma solução aquosa de LiOH 1N (420 μL) e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi levada a pH 1 por adição de uma solução aquosa de HCl 1N. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto foi obtido na forma de um sólido branco preparado de forma análoga como no Exemplo M1, Passo 6, utilizando os seguintes reagentes e quantidadess: éster metílico do ácido ciclopropanocarboxílico (R)-1-(4-{5-[5-(1- Feniletoxicarbonilamino)-pirazol-1-il]-piridina-2-il}-fenil) (136 mg, 0,28 mmol), THF/água 2:1 v/v (3 mL), solução de LiOH aquosa 1N (420 μL). Rendimento = 15 mg (0,032 mmol, 11 %). HPLC (254 nm): Método 3 TR 2,93 min. MS (ESI) m/z 483,3 [M + H+].
[0886] Os compostos 57-458 da Tabela 1 e os seus derivados são preparados de acordo com os procedimentos descritos para os compostos 1-56. As aminas heterocíclicas ou ésteres necessários para montar os carbamatos correspondentes foram elaborados com base em métodos descritos em citações 1- 24.
[0887] Certas substituições isoxazol são preparadas seguindo construção do isoxazol de arilo apropriado (3, Esquema 1). A Fluoração ou bromação direta e cianação fornece brometo de arila (4) ou ácido (5) depois de carbonilação catalisada por paládio.
[0888] Esquema 1
Figure img0127
[0889] O ácido (5, esquema 2) pode ser diretamente acoplado com aminas para se obter os intermediários de amida (6), que podem ser convertidos nos produtos de carbamato (7) após hidrólise ácida, o rearranjo de Curtius e a desproteção com ácido.
[0890] Esquema 2
Figure img0128
[0891] O ácido (5) pode ser reduzido para o álcool (8) e/ou convertido no seu cloreto (9) como no esquema 3. Osálcoois podem ser convertidos nos seus análogos de éter (10) por inserção catalisada por ródio em intermediários diazo 2N+- z- RB, ou as aminas (11) podem ser geradas a partir de cloretos (IX)
[0892] Esquema 3
Figure img0129
[0893] Em alternativa os brometos (4) podem ser diretamente acoplados a álcoois ou aminas (UV-Z-RB), em que U é -OH ou -NH2 por tratamento térmico ou deslocamento de halogeneto catalisado por metal tal como no esquema 4. Todos os intermediários chave (10-12) podem ser ainda modificados para produzir os produtos finais, tal como descrito no esquema 1 utilizando hidrólise ácida, rearranjo de Curtius seguido por desprotecção do ácido
[0894] Esquema 4
Figure img0130
[0895] Exemplo 57. Ensaios de ligação de recetores
[0896] A afinidade de ligação dos compostos de Fórmula I a XII foi determinada com base na sua capacidade para deslocar ácido lisofosfatídico tritiado ([3H]-LPA) a partir de células CHO que expressam LPA1R num protocolo semelhante ao descrito na referência 17. Em uma placa de formato de 96 poços, as células CHO que expressam LPA1R humano [Cerep] foram tratadas com [3H]-LPA (2 nM). Os compostos de teste foram adicionados em concentração crescente para cada poço e incubou-se à temperatura ambiente durante 90 minutos. Neste ponto as placas foram lavadas e os poços contados para radioatividade. Os resultados foram comparados com um controle em que as células foram tratadas com [3H]-LPA na presença de 10 μM de LPA não marcado. A ligação específica do ligando aos receptores foi definida como a diferença entre a ligação total e a ligação não específica determinada na presença de um excesso de ligando não marcado. Os resultados foram expressos como uma percentagem da ligação específica controle ((ligação específica medida/ligação específica controle) x 100) e como uma percentagem de inibição da ligação específica controle (100-((ligação específica medida/ligação específica controle) x 100)) obtida na presença dos compostos de teste. O valor de IC50 (concentração que causa uma inibição semi-máxima da ligação específica controle) e o coeficiente de Hill (nH) foram determinados por análise de regressão não-linear da curva de competição gerada com os valores médios dos replicados usando equação de Hill apropriada para a curva (Y=D+[(A- D)/(1+(C/C50)nH)], em que Y =ligação específica, D =ligação específica mínima, A =ligação específica máxima, C =concentração do composto, C50 =IC50, e nH =fator de inclinação da curva). Esta análise foi realizada utilizando um software desenvolvido na Cerep (software Hill) e validado por comparação com os dados gerados pelo software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (©1997 por SPSS Inc.). A constante de inibição (Ki) foi calculada usando a equação de Cheng Prusoff (Ki=IC50/(1+(L/KD)), em que L =concentração de radioligando no ensaio e KD =afinidade do radioligando para o receptor). Um gráfico de Scatchard foi usado para determinar o Kd.
[0897] Exemplo 58. Ensaio de Fluxo de Cálcio
[0898] A inibição do fluxo Ca2+ estimulado por LPA foi usada para avaliar a potência do composto utilizando a tecnologia FLIPR num formato de placa de 96 poços. O tampão de ensaio utilizado foi uma Hanks Balanced Salt Solution (HBSS) modificada em a HBSS foi suplementada para conter 20 mM de HEPES e 2,5 mM de Probenecida a pH 7,4 (Millipore, GPCR Profiler®). As células que expressam LPA1R (Millipore) foram plaqueadas e preparados 24 horas antes do ensaio dos compostos de teste. O fluxo do ião Ca2+ foi avaliado a partir da fluorescência de um corante Fluo-based No Wash Ca2+. Os dados antagonistas são gerados a partir de placas com concentrações de LPA suficientes para gerar 80% de eficácia [EC80]. A percentagem de inibição foi calculada a partir de uma redução da eficácia de acordo com a concentração de compostos de Fórmula I a VI. Para o cálculo da resposta à dose os dados da inibição foram utilizados para calcular o IC50 do composto.
[0899] O ensaio do agonista foi conduzido num instrumento FLIPRTETRA em que o composto (ou compostos) de teste, controle do veículo usado, e agonista de referência foram adicionados à placa de ensaio após ter sido estabelecida uma linha base de fluorescência. O ensaio do agonista foi um total de 180 segundos e foi usado para avaliar a capacidade de cada composto para ativar cada GPCR ensaiado. Após a conclusão do ensaio agonista, a placa do ensaio foi removida do FLIPRTETRA e incubada a 25°C durante sete (7) minutos. Após o período de incubação, a placa de ensaio foi colocada de volta no FLIPRTETRA e o ensaio do antagonista foi iniciado.
[0900] Ensaio do Antagonista: Usando os valores de potência do EC80 determinados durante o ensaio do agonista, todos os poços com as amostras dos compostos pré-incubados foram desafiados com a concentração de EC80 do agonista de referência após o estabelecimento de uma linha base de fluorescência. O ensaio do antagonista foi realizado utilizando a mesma placa de ensaio que foi utilizado para o ensaio do agonista. O ensaio do antagonista foi realizado num instrumento FLIPRTETRA onde 9 controles do veículo usado e a concentração EC80 do agonista de referência foram adicionados aos poços apropriados. O ensaio do antagonista foi um total de 180 segundos e foi usado para avaliar a capacidade de cada composto para inibir a cada GPCR no ensaio.
[0901] Processamento de Dados: Todos os dados da placa de ensaio foram submetidos a correções adequadas da linha de base. Após as correcção da linha de base terem sido aplicadas, os valores máximos de fluorescência foram exportados e dados processados para calcular a percentagem de ativação (em relação ao Emax do agonista de referência e valores do veículo controle), percentagem de inibição (em relação aos valores de EC80 e do veículo controle), e os valores estatísticos adicionais (ou seja, Z', percentagem de variação entre valores de replicados de dados) para avaliar a qualidade de cada placa. Experimentos adicionais foram realizados onde foram rejeitados dados da placa de ensaio. Todas as curvas de resposta à dose foram geradas utilizando o GraphPad Prism. As curvas foram ajustadas, utilizando a equação "Sigmoidal Dose Response (Variable Slope)" onde o parâmetro inferior foi fixado em "0". Quando apropriado, o parâmetro superior foi fixado para "100" para melhor prever valores de potência quando uma curva completa não foi gerada pelas concentrações em ensaio.
[0902] Os dados da atividade do antagonista para os compostos representativos preparados de acordo com os métodos de síntese aqui descritos são apresentados na Tabela 2.
TABELA 2
[0903] Dados biológicos in vitro para os compostos representativos de Fórmula I a XII Salvo indicação em contrário, os compostos que foram testados tinham um IC50 inferior a 50 μM no ensaio funcional de fluxo Ca2+ em LPA1R.
Figure img0131
Figure img0132
[0904] A menos que indicado ao contrário, os compostos que foram testados tinham um IC50 menor que 50 μM no ensaio funcional de fluxo Ca2+ em LPA1R. A = menor que 0,3 μM; B = maior que 0,3 μM e menor que 1 μM; C = maior que 1 μM e menor que 50 μM; D = maior que 50 μM REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1) Gyorkos A. C., Corrette C. P., ChoS. Y., Turner T. M., Aso K., Kori M., Gyoten M., Condroski K. R., Siedem C. S., Boyd S. A. WO2005099688, 2005 2) Maiti, Swarupananda; Sridharan, Vellaisamy; Menendez, J. Carlos; Journal of Combinatorial Chemistry, 2010, vol. 12, # 5 p. 713 - 722 3) Takagi M., Nakamura T., Matsuda I., Kiguchi T., Ogawa N., Ozeki H. US2009/36450 A1, 2009 4) Lee, Len F.; Schleppnik, Francis M.; Howe, Robert K.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1985, vol. 22, p. 1621 - 1630 5) Dehmel, Florian; Abarbri, Mohamed; Knochel, Paul; Synlett, 2000, # 3 p. 345 - 346 6) Abarbri, Mohamed; Thibonnet, Jerome; Berillon, Kaurent; Dahmel, Florian; Rottlaender, Mario; Knochel, Paul; Journal of Organic Chemistry, 2000, vol. 65, # 15 p. 4618 - 4634 7) Gagnon et al.; Canadian Journal of Chemistry, 1953, vol. 31, p. 673,682 8) Malki, Fatiha; Touati, Abdelkader; Rahal, Said; Moulay, Saad; Asian Journal of Chemistry, 2011, vol. 23, # 3 p. 961 - 967 9) Ohata S., Kato K., Toriyabe K., Ito Y., Hamaguchi R., Nakano Y., EP2202226 A1, 2010 10) Maekawa T., Hara R., Odaka H., Kimura H., Mizufune H., Fukatsu K., WO03099793, 2003 11) Sam, Sik Kim; Bo, Seung Choi; Jae, Hoon Lee; Ki, Kon Lee; Tae, Hee Lee; Shin, Hyunik; Young, Ho Kim; Synlett, 2009, # 4 p. 599 - 602 12) Zhu, Yulin; Pan, Yuanjiang; Huang, Shenlin; Synthetic Communications, 2004, vol. 34, # 17 p. 3167 - 3174 13) Pathak, Vijai Nath; Gupta, Ragini; Varshney, Bindu; Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2008, vol. 47, # 3 p. 434 - 438 14) Pierre, Fabrice; O'Brien, Sean E.; Haddach, Mustapha; Bourbon, Pauline; Schwaebe, Michael K.; Stefan, Eric; Darjania, Levan; Stansfield, Ryan; Ho, Caroline; Siddiqui-Jain, Adam; Streiner, Nicole; Rice, William G.; Anderes, Kenna; Ryckman, David M.; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 6 p. 1687 - 1691 15) Boes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H. US6756380, 2004 16) Aissaoui H., Boss C., Hazemann J., Koberstein R., Siegrist R., Sifferlen T. US2011105491, 2011 17) An S., Dickens M. A., Bleu T., Hallmark O. G., Goetzl E. J. Biochemical and Biophysical Research Communications (1997) 231, 619-622 18) P Schenone, P Fossa, G Menozzi, (1991) Journal of Heterocyclic Chemistry, 1991, vol. 28, # 2 p. 453 - 457 19) T Kimura, N Ohkawa, A Nakao, T Nagasaki, T Shimozato, (2006). EP1632488 A1, 20) ND Smith, SP Govek, M Kahraman, JD Julien, JY Nagasawa, KL Douglas, CL Bonnefous, AG Lai. (2013) WO2013/142266 A1 21) B Cottyn, F Terrier, D Vichard, P Nioche, Pierre; Raman. (2007) Synlett, # 8 p. 1203 - 1206 22) SL Buchwald, TD Senecal, W Shu, Wei. (2013) Angewandte Chemie - International Edition, 2013, vol. 52, # 38 p. 10035 - 10039. 23) X Guo, W Hu, H Huang, (2007) Angewandte Chemie - International Edition, 2007, vol. 46, # 8 p. 1337 - 1339 24) SK Shah, QT Truong, H Qi, WK Hagmann (2005). WO2005044785A1.

Claims (19)

1. COMPOSTO caracterizado por ter a estrutura de Fórmula I
Figure img0133
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que RA é -CO2H, -CO2RB, -CN, tetrazolila, - C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB ou -C(=O)NHCH2CH2SO3H ou um isóstero de ácido carboxílico, selecionado a partir do grupo que consistem em:
Figure img0134
em que RB é -H ou -C1-C4 alquila, ou tem a estrutura de um dos seguintes:
Figure img0135
onde o Anel A é
Figure img0136
em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do Anel A ao Anel B;
Figure img0137
em que A1, A2 e A3 são independentemente -N=, =N-, =C- ou -C=, sendo que se o anel B é substituído, então ele é substituído com 1, 2 ou 3 de RH independentemente selecionados, em que RH é definido abaixo; o anel C um cicloalquileno C3-C10 substituído ou não substituído, heterocicloalquileno C2-C10 substituído ou não substituído, um arileno substituído ou não-substituído, ou um heteroarileno substituído ou não substituído, em que, se o anel C for substituído, então o mesmo é substituído com 1, 2 ou 3 de RH independentemente selecionados, em que RH é definido abaixo, L1 é ausente ou C1-C6 alquileno substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou C1-C6 fluoroalquileno substituído ou não substituído heteroalquileno C1-C6 substituído ou não substituído, RC é um dentre -F, -Cl, -Br, -I, alquila -OC1-C4, fluoralquila C1-C4, ou -CN, RD é -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, -N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, - N(RF)C(=O)X-CY, -C(=O)N(RF)CH(RG)X-CY, ou -C(=O)-N(RF)C(RG)2X- CY, em que X é -O-, -NH- ou -CH2-, ou X está ausente; L2 está ausente, RE é -H, C1-C4 alquila ou -C1-C4 fluoroalquila; RF é -H ou C1-C4 alquila; RG é RE independentemente selecionado, ou um RG é C1C4 alquila e é tomado em conjunto com CY e o átomo de carbono ao qual RG e CY estão ligados de modo a definir um carbociclo substituído ou não substituído ou um heterociclo substituído ou não substituído, e o outro RG, se presente, é como definido para o RE; CY é C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C3-C10 cicloalquila substituído ou não substituído, C2-C10 heterocicloalquila substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, em que se CY for substituído então CY é substituído com 1, 2, ou 3 de RH independentemente selecionados, em que cada RH é independentemente selecionado de - H, halogênio, -CN, -NO2, -OH, -ORJ, -SRJ, -S(=O)RJ, -S(=O)2RJ, -N(RJ)S(=O)2RJ, -S(=O)2N(RL)2, -C(=O)RJ, -OC(=O)RJ, -C(=O)ORJ, - OC(=O)ORJ, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, -OC(=O)N(RL)2, - N(RJ)C(=O)N(RL)2, -N(RJ)C(=O)RJ, -N(RJ)C(=O)ORJ, C1-C4 alquila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C4 fluoroalcoxi, C1-C4 alcoxi, e C1-C4 heteroalquila, em que cada RJ é independentemente C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno- (heteroaril substituído ou não substituído) em que RL é independentemente -H, C1-C6 alquila substituído ou não substituído, C1-C6 heteroalquila substituído ou não substituído, C1-C6 fluoroalquila substituído ou não substituído, C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, heteroarila substituído ou não substituído, -C1-C4 alquileno-(C3-C6 cicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(heterocicloalquila substituído ou não substituído), -C1-C4 alquileno-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-C4 alquileno (heteroaril substituído ou não substituído), ou quando RH é -S(=O)2N(RL)2, -N(RL)2, -C(=O)N(RL)2, - OC(=O)N(RL)2 ou -N(RJ)C(=O)N(RL)2, cada RL é independentemente -H ou -C1-C6 alquila, ou os grupos RL são independentemente C1C6 alquila que são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados de modo a definir um heterociclo substituído ou não substituído.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RD ser -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, - N(RF)C(=O)XC(RG)2-CY, -N(RF)-C(=O)X-CY, em que RF e cada RG são independentemente -H ou C1-C4 alquila.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo anel A ter a estrutura de:
Figure img0138
em que o Anel B é arileno substituído ou não substituído e Anel C é arileno substituído ou não substituído ou C3-C10 cicloalquileno não substituído.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: L1 ser C1-C6 alquileno, C3-C6 cicloalquileno substituído ou não substituído, ou C1-C6 heteroalquileno substituído ou não substituído.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L1 estar ausente ou ser C1-C4 alquileno substituído ou não substituído ou um C3 cicloalquileno substituído ou não substituído.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L1 ser -CH2-,
Figure img0139
ou -C(CH3)2-.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por RC ser -F ou -CF3 e RD ser -N(RF)C(=O)XCH(RG)- CY.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por RD ser -N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, em que -X- é - NH- ou -O-; e em que RG e cada RF, selecionados independentemente, são -H ou -CH3.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por RG ser -CH3, na configuração R ou S, e CY ser fenila substituído ou não substituído ou heteroarila substituído ou não substituído.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por RF ser -H, X ser -O-,_RD ser -NHC(=O)OCH(CH3)- CY tendo a estrutura de
Figure img0140
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por RF ser -H, X ser -O-, e RG estar na configuração R.
12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo anel C ser arileno substituído ou não substituído, onde quando o anel C for substituído, então o anel C é substituído por um RH.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por A1 ser C, A2 ser C ou N, e A3 ser C, e quando o anel B for substituído, então o B é substituído por um RH,em que RH é -H, halogênio, -CH3, ou -CF3; o anel A é um heteroareno de 5 membros com a estrutura:
Figure img0141
em que RD é N(RF)C(=O)XCH(RG)-CY, em que X é -O-, RG é -H ou -CH3, e CY é fenila substituído com RH; RA é -CO2H or -CO2RB; e L1 é -CH2- ou
Figure img0142
.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser selecionado a partir de: ácido 2-[4-[4-[5-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano- pirazol-1-il]fenil]fenil] acético, ácido (R)-1-(4'-{5-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-3- fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1- (4'-{5-[1-(2-cloro-fenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-2-fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-(2-Cloro-4'-{5-[1-(2-cloro-fenil)- etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-bifenil-4-il)- ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-(4'-{5-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-2- metil-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-(4'- {5-[1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1- il}-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico, ácido (R)- 1-{4'- [5-(1-Fenil-etoxicarbonilamino)-4-trifluorometilpirazol-1- il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico, (R)-1-{2-Fluoro- 4'-[5-(1-fenil-etoxicarbonilamino)-4-trifluorometilpirazol-1- il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico, ácido 2-[4-[4-[4- [4-ciano-5-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-1- il]fenil]fenil]fenil]acético, 1-[4-[4-[4-[4-[4-ciano-5-(1- feniletoxicarbonilamino)pirazol-1- il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico, 1-[4-[4-[4-[5-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil]ciclopropanocarboxílico, ácido 2-[4-[4-[4-[4- ciano-5-(1-feniletoxicarbonilamino)pirazol-1- il]fenil]fenil]fenil]-2-metil propanóico, ácido 2-[4-[4-[4- [5-[1-(2-clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil]-2-metil propanóico, ácido 1-{4'-[4-Fluoro-5- (1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-4-bifenilil} ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(4'-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}-4- bifenilil) ciclopropanocarboxílico, ácido 1-{3-Fluoro-4'-[4- fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-4- bifenil} ciclopropanocarboxílico, 1-(4'-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}-3- fluoro-4-bifenililil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1-{2- Fluoro-4'-[4-fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol- 1-il]-4-bifenilil} ciclopropanocarboxílico, ácido 1-(4'-{5- [1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1- il}-2-fluoro-4-bifenililil) ciclopropanocarboxílico, 1-(2- Cloro-4'-{5-[1-(o-clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H- pirazol-1-il}-4-bifenilil)ciclopropanocarboxílico, ácido 1- (4-{p-[4-Fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1- il]fenil}tolil) ciclopropanocarboxílico, ácido 1-[4-(p-{5-[1- (o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1- il}fenil)tolil] ciclopropanocarboxílico, 1-(p-{5-[4-Fluoro-5- (1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}fenil)ciclopropanocarboxílico, 1-[p-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)fenil]ciclopropanocarboxílico, 1-(2-Fluoro-4-{5-[4- fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}fenil)ciclopropanocarboxílico, 1-[4-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)-2-fluorofenil]ciclopropanocarboxílico, 1-(3-Fluoro- 4-{5-[4-fluoro-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1- il]-2-piridil}fenil)ciclopropanocarboxílico, 1-[4-(5-{5-[1- (o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-fluoro-1H-pirazol-1-il}- 2-piridil)-3-fluorofenil]ciclopropanocarboxílico, 1-(p-{5-[4- Ciano-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}fenil)ciclopropanocarboxílico, 1-[p-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)fenil]ciclopropanocarboxílico, 1-(4-{5-[4-Ciano-5-(1- feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2-piridil}-2- fluorofenil)ciclopropanocarboxílico, 1-[4-(5-{5-[1-(o- Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-1H-pirazol-1-il}-2- piridil)-2-fluorofenil]ciclopropanocarboxílico, 1-(4-{5-[4- Ciano-5-(1-feniletoxicarbonilamino)-1H-pirazol-1-il]-2- piridil}-3-fluorofenil)ciclopropanocarboxílico e 1-[4-(5-{5- [1-(o-Clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-1H-pirazol-1- il}-2-piridil)-3-fluorofenil]ciclopropanocarboxílico.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser ácido 2-[4-[4-[5-[1-(2- clorofenil)etoxicarbonilamino]-4-ciano-pirazol-1- il]fenil]fenil] acético, ácido (R)-1-(4'-{5-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-3- fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1- (4'-{5-[1-(2-cloro-fenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro- pirazol-1-il}-2-fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-(2-Cloro-4'-{5-[1-(2-cloro-fenil)- etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-bifenil-4-il)- ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-(4'-{5-[1-(2- clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-2- metil-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-(4'- {5-[1-(2-clorofenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1- il}-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'- [5-(1-fenil-etoxicarbonilamino)-4-trifluorometilpirazol-1- il]-bifenil-4-il}-ciclopropanocarboxílico ou ácido (R)-1-{2- fluoro-4'-[5-(1-fenil-etoxicarbonilamino)-4- trifluorometilpirazol-1-il]-bifenil-4-il}- ciclopropanocarboxílico.
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo composto ser ácido (R)-1-(4'-{5-[1-(2- cloro-fenil)-etoxicarbonilamino]-4-fluoro-pirazol-1-il}-2- fluoro-bifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para preparação de um medicamento para tratar a doença ou condição lisofosfatídica dependente de ácido.
18. MEDICAMENTO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO COM DOENÇA OU CONDIÇÃO LISOFOSFATÍDICA DEPENDENTE DE ÁCIDO, caracterizado por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 1.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por L1 ser
Figure img0143
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