BR112015022970B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM ADAPTED FOR NASAL ADMINISTRATION COMPRISING S-KETAMINE - Google Patents
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Abstract
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CLORIDRATO DE S-CETAMINA". A presente invenção é direcionada a uma formulação aquosa de cloridrato de S- cetamina, de preferência para administração nasal, sendo que a formulação não contém um conservante antimicrobiano."PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF S-CETAMINE HYDRODRATE". The present invention is directed to an aqueous formulation of S-ketamine hydrochloride, preferably for nasal administration, the formulation not containing an antimicrobial preservative.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório de patente US 61/791.505, depositado em 15 de março de 2013, aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.[001] This application claims the benefit of US provisional patent application 61/791,505, filed on March 15, 2013, incorporated herein in its entirety by reference.
[002] A presente invenção é direcionada a uma formulação aquo sa de cloridrato de S-cetamina, de preferência para administração nasal, sendo que a formulação não contém um conservante antimicrobi- ano.[002] The present invention is directed to an aqueous formulation of S-ketamine hydrochloride, preferably for nasal administration, and the formulation does not contain an antimicrobial preservative.
[003] A cetamina (uma mistura racêmica dos enantiômeros S- e R- correspondentes) é um antagonista do receptor de NMDA, com uma ampla gama de efeitos em seres humanos, incluindo analgesia, anestesia, alucinações, efeitos dissociativos, pressão sanguínea elevada e broncodilatação. A cetamina é usada principalmente para a indução e manutenção da anestesia geral. Outros usos incluem sedação em unidades de terapia intensiva, analgesia (particularmente na medicina de emergência) e tratamento de broncoespasmos. A cetamina também tem se mostrado eficaz no tratamento da depressão (particularmente no caso de pessoas que não responderam aos tratamentos antidepressivos atuais). Em pacientes com transtornos depressivos importantes, foi mostrado ainda que a cetamina produz um efeito anti- depressivo rápido, agindo em questão de horas.[003] Ketamine (a racemic mixture of the corresponding S- and R-enantiomers) is an NMDA receptor antagonist, with a wide range of effects in humans, including analgesia, anesthesia, hallucinations, dissociative effects, elevated blood pressure and bronchodilation. Ketamine is primarily used for the induction and maintenance of general anesthesia. Other uses include sedation in intensive care units, analgesia (particularly in emergency medicine) and treatment of bronchospasm. Ketamine has also been shown to be effective in treating depression (particularly for people who have not responded to current antidepressant treatments). In patients with major depressive disorders, ketamine has also been shown to produce a rapid antidepressant effect, acting within a matter of hours.
[004] O enantiômero S-cetamina (ou S-(+)-cetamina ou esceta- mina) tem uma potência ou afinidade maior para o receptor de NMDA e, dessa forma, permite potencialmente dosagens eficazes inferiores; e está disponível para uso médico, administrada por via IV (intravenosa) ou IM (intramuscular), sob o nome comercial KETANEST S.[004] The S-ketamine enantiomer (or S-(+)-ketamine or esketamine) has a higher potency or affinity for the NMDA receptor and thus potentially allows lower effective dosages; and is available for medical use, administered IV (intravenously) or IM (intramuscularly), under the trade name KETANEST S.
[005] Na formulação de uma composição farmacêutica, a estabi lidade do ingrediente ativo é uma preocupação importante. Em geral, substâncias farmacêuticas são menos estáveis em meios aquosos do que formas de dosagem sólidas, e é importante estabilizar e conservar apropriadamente as formulações aquosas líquidas, como soluções, suspensões e emulsões. As reações ácido-base, catálise ácida ou básica, oxidação e redução podem ocorrer nesses produtos. Essas reações podem surgir de interações entre a substância farmacêutica e o excipiente, interações entre excipientes ou interações entre o recipiente e o produto. Particularmente para compostos sensíveis a pH, essas interações podem alterar o pH e podem reduzir a solubilidade e, potencialmente, causar precipitação.[005] In formulating a pharmaceutical composition, the stability of the active ingredient is an important concern. In general, pharmaceutical substances are less stable in aqueous media than solid dosage forms, and it is important to properly stabilize and preserve liquid aqueous formulations such as solutions, suspensions and emulsions. Acid-base reactions, acid or base catalysis, oxidation and reduction can occur in these products. These reactions can arise from interactions between the drug substance and the excipient, interactions between excipients, or interactions between the container and the product. Particularly for pH sensitive compounds, these interactions can change pH and can reduce solubility and potentially cause precipitation.
[006] Vitaminas ou substâncias farmacêuticas oxidativas lábeis, óleos essenciais e quase todas as gorduras e óleos podem ser oxidados por auto-oxidação. Essas reações podem ser iniciadas por calor, luz, peróxidos, ou outros compostos lábeis ou metais pesados, como cobre ou ferro.[006] Oxidative labile vitamins or pharmaceutical substances, essential oils and almost all fats and oils can be oxidized by auto-oxidation. These reactions can be initiated by heat, light, peroxides, or other labile compounds or heavy metals such as copper or iron.
[007] O efeito de metais-traço pode ser minimizado pelo uso de agentes quelantes como EDTA. Os antioxidantes podem atrasar ou retardar a oxidação por reagir rapidamente com os radicais livres quando eles são formados (arrefecimento brusco). Antioxidantes comuns incluem propila, octila e ésteres de dodecila de ácido gálico, hi- dróxi anisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascór- bico, ascorbato de sódio, monotioglicerol, metabissulfito de potássio ou sódio, ácido propiônico, galato de propila, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, e os tocoferóis ou vitamina E.[007] The effect of trace metals can be minimized by the use of chelating agents such as EDTA. Antioxidants can delay or slow down oxidation by reacting quickly with free radicals when they are formed (quenching). Common antioxidants include propyl, octyl, and dodecyl esters of gallic acid, butylated hydroxy anisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), ascorbic acid, sodium ascorbate, monothioglycerol, potassium or sodium metabisulfite, propionic acid, gallate propyl alcohol, sodium bisulfite, sodium sulfite, and tocopherols or vitamin E.
[008] Em adição à estabilização de preparações farmacêuticas contra degradação química e física, preparações líquidas e semissóli- das, particularmente múltiplas preparações dosadas, geralmente precisam ser protegidas contra contaminação microbiana. Ao contrário das preparações sólidas, as soluções aquosas, xaropes, emulsões e suspensões frequentemente fornecem um excelente meio de crescimento para micro-organismos como mofo, levedura e bactérias (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). A contaminação por estes micro-organismos pode ocorrer durante a fabricação ou quando uma dose é tomada a partir de uma formulação com múltiplas doses. O crescimento dos micro-organismos ocorre quando uma quantidade suficiente de água está presente na formulação.[008] In addition to stabilizing pharmaceutical preparations against chemical and physical degradation, liquid and semi-solid preparations, particularly multi-dosed preparations, generally need to be protected against microbial contamination. Unlike solid preparations, aqueous solutions, syrups, emulsions, and suspensions often provide an excellent growth medium for microorganisms such as mold, yeast, and bacteria (e.g., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). Contamination by these microorganisms can occur during manufacturing or when a dose is taken from a multi-dose formulation. Growth of microorganisms occurs when a sufficient amount of water is present in the formulation.
[009] As preparações oftálmicas e injetáveis são tipicamente es terilizadas por autoclavagem ou filtração. Entretanto, muitas destas exigem a presença de um conservante antimicrobiano para manter as condições assépticas por toda a vida útil declarada, especificamente para preparações com múltiplas doses.[009] Ophthalmic and injectable preparations are typically sterilized by autoclaving or filtration. However, many of these require the presence of an antimicrobial preservative to maintain aseptic conditions throughout the stated shelf life, specifically for multi-dose preparations.
[0010] Quando um conservante é necessário, sua seleção se ba seia em várias considerações, em particular, o sítio de uso, seja interno, externo ou oftálmico (para mais detalhes, referência é feita a, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005).[0010] When a preservative is required, its selection is based on a number of considerations, in particular the site of use, whether internal, external or ophthalmic (for further details, reference is made to, for example, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[0011] Muitas formulações líquidas para administração oral, parti cularmente formulações com múltiplas doses, contêm parabenos como conservantes, por exemplo, metil parabeno (metil-4-hidróxibenzoato) e propilparabeno (propil-4-hidróxibenzoato). Por exemplo, na Republica Federal da Alemanha, formulações para uso oral líquidas contendo parabenos são comercializadas sob as marcas registradas: ben-u- ron®; Cetirizin-ratiopharm®; Pipamperon HEXAL®; Sedotussin®; TA- LOXA®; Truxal®; XUSAL®; talvosilen®; e Timonil®. Outras formula- ções líquidas comercializadas contêm ácido ascórbico ou seu sal de potássio como conservante, por exemplo, formulações líquidas de ibuprofeno e formulações líquidas de morfina.[0011] Many liquid formulations for oral administration, particularly multi-dose formulations, contain parabens as preservatives, for example, methyl paraben (methyl-4-hydroxybenzoate) and propylparaben (propyl-4-hydroxybenzoate). For example, in the Federal Republic of Germany, liquid oral formulations containing parabens are marketed under the trademarks: ben-u-ron®; Cetirizin-ratiopharm®; Pipamperon HEXAL®; Sedotussin®; TALOXA®; Truxal®; XUSAL®; talvosilen®; and Timonil®. Other marketed liquid formulations contain ascorbic acid or its potassium salt as a preservative, for example ibuprofen liquid formulations and morphine liquid formulations.
[0012] Por causa do número de excipientes e aditivos nessas pre parações, recomenda-se que todos os ingredientes sejam mencionados no recipiente para reduzir os riscos aos pacientes hipersensíveis quando esses produtos forem administrados.[0012] Because of the number of excipients and additives in these preparations, it is recommended that all ingredients be named on the container to reduce risks to hypersensitive patients when these products are administered.
[0013] Os conservantes cloreto de benzalcônio e sorbato de po tássio também são amplamente usados, por exemplo, em gotas nasais e aspersões. Recentemente, os efeitos colaterais resultantes da lesão à mucosa causada pelo cloreto de benzalcônio e pelo sorbato de potássio foram relatados (cf. C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). Ao considerar as reações de hipersensibilidade dos conservantes em terapias oftálmicas tópicas, amônios quaternários (cloreto de benzalcônio) são comumente associados com reações tóxicas irritantes, enquanto que os organomercúrios (timerosal) e os álcoois (cloro- butanol) têm altas associações, respectivamente, com as respostas alérgicas (cf. J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). Os parabenos foram implicados em vários casos de sensibilidade de contato associada à exposição cutânea (cf. M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) e foi relatado que eles exercem uma fraca atividade estrogênica (cf. S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 e M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).[0013] The preservatives benzalkonium chloride and potassium sorbate are also widely used, for example in nasal drops and sprays. Recently, side effects resulting from mucosal damage caused by benzalkonium chloride and potassium sorbate have been reported (cf. C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9 ). When considering the hypersensitivity reactions of preservatives in topical ophthalmic therapies, quaternary ammoniums (benzalkonium chloride) are commonly associated with irritant toxic reactions, whereas organomercuries (thimerosal) and alcohols (chlorobutanol) have high associations, respectively, with allergic responses (cf. J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53 ). Parabens have been implicated in several cases of contact sensitivity associated with skin exposure (cf. M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) and have been reported to exert weak estrogenic activity ( see S. Oishi, Food Chem Toxicol.2002, 40(12), 1807-13 and M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol.2005, 43(7), 985-015 ).
[0014] Devido a esses efeitos colaterais indesejados dos conser vantes conhecidos, é desejável fornecer composições farmacêuticas aquosas (por exemplo, para administração nasal) que exibam uma vida útil e estabilidade suficientes em uso na ausência de conservantes ou ao menos na presença de quantidades comparativamente baixas dos mesmos.[0014] Due to these unwanted side effects of known preservatives, it is desirable to provide aqueous pharmaceutical compositions (e.g., for nasal administration) that exhibit sufficient shelf life and stability in use in the absence of preservatives or at least in the presence of comparatively high amounts. lows thereof.
[0015] A presente invenção é direcionada a uma composição far macêutica de cloridrato de S-cetamina, compreendendo cloridrato de S-cetamina e água; sendo que a composição farmacêutica não contém um conservante antimicrobiano.[0015] The present invention is directed to a pharmaceutical composition of S-ketamine hydrochloride, comprising S-ketamine hydrochloride and water; wherein the pharmaceutical composition does not contain an antimicrobial preservative.
[0016] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de cloridrato de S-cetamina; sendo que a formulação não contém um conservante antimicrobiano; e sendo que a composição farmacêutica é formulada para administração nasal.[0016] In one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition of S-ketamine hydrochloride; wherein the formulation does not contain an antimicrobial preservative; and wherein the pharmaceutical composition is formulated for nasal administration.
[0017] A presente invenção é direcionada a uma composição far macêutica de S-cetamina, sendo que a composição farmacêutica não contém um conservante antimicrobiano.[0017] The present invention is directed to a pharmaceutical composition of S-ketamine, wherein the pharmaceutical composition does not contain an antimicrobial preservative.
[0018] As composições farmacêuticas da presente invenção se baseiam na descoberta inesperada de que o cloridrato de S-cetamina apresenta propriedades conservantes. Dessa forma, ao formular composições farmacêuticas de cloridrato de S-cetamina, particularmente, composições líquidas aquosas, os conservantes podem ser completamente omitidos enquanto ainda alcançam a vida útil desejada. Adicionalmente, embora as composições farmacêuticas de cloridrato de S- cetamina da presente invenção não contenham um conservante anti- bacteriano, as ditas composições não precisam ser fabricadas sob condições assépticas e/ou não precisam ser esterilizadas após a produção.[0018] The pharmaceutical compositions of the present invention are based on the unexpected discovery that S-ketamine hydrochloride has preservative properties. Thus, when formulating S-ketamine hydrochloride pharmaceutical compositions, particularly aqueous liquid compositions, preservatives can be completely omitted while still achieving the desired shelf life. Additionally, although the S-ketamine hydrochloride pharmaceutical compositions of the present invention do not contain an antibacterial preservative, said compositions need not be manufactured under aseptic conditions and/or need not be sterilized after production.
[0019] Adicionalmente, como as composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas pra administração nasal, a ausência de conservantes resulta na eliminação dos efeitos adversos associados aos ditos conservantes, inclusive, por exemplo, irritação ou lesão da membrana mucosa.[0019] Additionally, as the pharmaceutical compositions of the present invention are formulated for nasal administration, the absence of preservatives results in the elimination of adverse effects associated with said preservatives, including, for example, irritation or damage to the mucous membrane.
[0020] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, os termos "S-cetamina", "cloridrato de S-cetamina" e "escetamina" devem significar o enantiômero (S) da cetamina, como seu sal de clo- ridrato correspondente, um composto da fórmula (I)
[0021] Como usado aqui, o termo, o termo "composição" tem por objetivo abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.[0021] As used herein, the term "composition" is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts.
[0022] O termo "composição farmacêutica" inclui qualquer pre paração ou formulação farmacêutica que é personalizado para ser administrada a um ser humano ou animal. De preferência, a composição contém um ou mais veículos e/ou excipientes fisiologicamente aceitáveis. De preferência, as composições farmacêuticas da presente invenção contêm água.[0022] The term "pharmaceutical composition" includes any pharmaceutical preparation or formulation that is customized to be administered to a human or animal. Preferably, the composition contains one or more physiologically acceptable carriers and/or excipients. Preferably, the pharmaceutical compositions of the present invention contain water.
[0023] Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um cloridrato de S-cetamina como o ingrediente ativo é intimamente misturado com um veículo farmacêutico, de preferência água, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, sendo que o tal veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis e adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns desses veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela Associação Farma- cêutica Americana (American Pharmaceutical Association) e pela Sociedade Farmacêutica da Grã Bretanha (Pharmaceutical Society of Great Britain).[0023] To prepare a pharmaceutical composition of the present invention, an S-ketamine hydrochloride as the active ingredient is intimately mixed with a pharmaceutical carrier, preferably water, in accordance with conventional pharmaceutical compounding techniques, such carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. Suitable and pharmaceutically acceptable carriers are well known in the art. Descriptions of some of these pharmaceutically acceptable vehicles can be found in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
[0024] Métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações como, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edição, Revisada e Expandida, Volumes 1 a 3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1 e 2, editado por Avis et al; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1 e 2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.[0024] Methods for formulating pharmaceutical compositions have been described in various publications such as, for example, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1 to 3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1 and 2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1 and 2, edited by Lieberman et al; Published by Marcel Dekker, Inc.
[0025] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma formulação aquosa de S-cetamina, compreendendo água e S- cetamina; sendo que a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 100 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos, com base no volume total da composição farmacêutica. De preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 150 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos. Com mais preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 150 mg/mL a cerca de 175 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos. Com mais preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 160 mg/mL a cerca de 163 mg/mL, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 161,4 mg/mL.[0025] In one embodiment, the present invention is directed to an aqueous formulation of S-ketamine, comprising water and S-ketamine; wherein the S-ketamine is present in an amount in the range of about 100 mg/mL to about 250 mg/mL, or any amount or range therein, based on the total volume of the pharmaceutical composition. Preferably, the S-ketamine is present in an amount in the range of about 150 mg/mL to about 200 mg/mL, or any amount or range therein. More preferably, the S-ketamine is present in an amount in the range of about 150 mg/mL to about 175 mg/mL, or any amount or range therein. More preferably, the S-ketamine is present in an amount in the range of about 160 mg/ml to about 163 mg/ml, for example, in an amount of about 161.4 mg/ml.
[0026] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma formulação aquosa de S-cetamina, compreendendo água e S- cetamina; sendo que a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 100 mg/mL a cerca de eq. 250 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos, com base no volume total da composição farmacêutica. De preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 125 mg/mL a cerca de eq. 180 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos. Com mais preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 140 mg/mL a cerca de eq. 160 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos, por exemplo, em uma quantidade de cerca de eq. 140 mg/mL.[0026] In one embodiment, the present invention is directed to an aqueous formulation of S-ketamine, comprising water and S-ketamine; wherein S-ketamine is present in an amount in the range of about eq. 100 mg/ml to about eq. 250 mg/mL, or any amount or range therein, based on the total volume of the pharmaceutical composition. Preferably, the S-ketamine is present in an amount in the range of about eq. 125 mg/ml to about eq. 180 mg/mL, or any amount or range therein. More preferably, the S-ketamine is present in an amount in the range of about eq. 140 mg/ml to about eq. 160 mg/ml, or any amount or range therein, for example, in an amount of about eq. 140 mg/mL.
[0027] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são, de preferência, uma formulação aquosa. Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo "aquoso" deve significar que o componente líquido primário da formulação é a água. De preferência, a água constitui mais que cerca de 80% em peso do componente líquido da composição farmacêutica, com mais preferência, mais que cerca de 90% em peso, com mais preferência, mais que cerca de 95% em peso, com mais preferência, cerca de 98% em peso.[0027] The pharmaceutical compositions according to the invention are preferably an aqueous formulation. As used herein, unless otherwise specified, the term "aqueous" shall mean that the primary liquid component of the formulation is water. Preferably, water constitutes greater than about 80% by weight of the liquid component of the pharmaceutical composition, more preferably, greater than about 90% by weight, most preferably greater than about 95% by weight, most preferably , about 98% by weight.
[0028] Em uma modalidade da presente invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 85±14% em peso, com mais preferência, 85±12% em peso, com mais preferência ainda 85±10% em peso, com a máxima preferência, 85±7,5% em peso e, em particular, 85±5% em peso, com base no peso total da composição.[0028] In one embodiment of the present invention, the water content of the composition is within the range of 85±14% by weight, more preferably 85±12% by weight, most preferably 85±10% by weight, most preferably 85±7.5% by weight, and in particular 85±5% by weight, based on the total weight of the composition.
[0029] Em uma outra modalidade da presente invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 90±14% em peso, com mais preferência, 90±12% em peso, com mais preferência ainda 90±10% em peso, com a máxima preferência, 80±7,5% em peso e, em particular, 90±5% em peso, com base no peso total da composição.[0029] In another embodiment of the present invention, the water content of the composition is within the range of 90±14% by weight, more preferably 90±12% by weight, most preferably 90±10% by weight most preferably 80±7.5% by weight, and in particular 90±5% by weight, based on the total weight of the composition.
[0030] Em uma outra modalidade da presente invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 95±4,75% em peso, com mais preferência, 95±4,5% em peso, com mais preferência ainda, 95±4% em peso, com mais preferência ainda, 95±3,5% em peso, com a máxima preferência 95±3% em peso e, em particular, 95±2,5% em peso, com base no peso total da composição.[0030] In another embodiment of the present invention, the water content of the composition is within the range of 95±4.75% by weight, more preferably, 95±4.5% by weight, even more preferably, 95 ±4% by weight, more preferably 95±3.5% by weight, most preferably 95±3% by weight, and in particular 95±2.5% by weight, based on the total weight of the composition.
[0031] Em uma outra modalidade da presente invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 75 a 99,99% em peso, com mais preferência, 80 a 99,98% em peso, com mais preferência ainda 85 a 99,95% em peso, com mais preferência ainda 90 a 99,9% em peso, com a máxima preferência, 95 a 99,7% em peso e, em particular, 96,5 a 99,5% em peso, com base no peso total da composição.[0031] In another embodiment of the present invention, the water content of the composition is within the range of 75 to 99.99% by weight, more preferably 80 to 99.98% by weight, even more preferably 85 to 99.95% by weight, more preferably 90 to 99.9% by weight, most preferably 95 to 99.7% by weight, and in particular 96.5 to 99.5% by weight, with based on the total weight of the composition.
[0032] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem adicionalmente um ou mais tampões e/ou sistemas de tamponamento (isto é, pares ácido-base conjugados).[0032] In another embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention further comprise one or more buffers and/or buffer systems (i.e., conjugate acid-base pairs).
[0033] Como usado aqui, o termo "tampão" deve significar qual quer composição sólida ou líquida (de preferência, uma composição aquosa líquida) que quando adicionada a uma formulação aquosa ajusta o pH da dita formulação. O versado na técnica compreenderá que um tampão pode ajustar o pH da formulação aquosa em qualquer direção (para pH mais ácido, mais básico ou mais neutro). De preferência, o tampão é farmaceuticamente aceitável.[0033] As used herein, the term "buffer" shall mean any solid or liquid composition (preferably a liquid aqueous composition) which when added to an aqueous formulation adjusts the pH of said formulation. One skilled in the art will understand that a buffer can adjust the pH of the aqueous formulation in either direction (towards more acidic, more basic, or more neutral pH). Preferably, the buffer is pharmaceutically acceptable.
[0034] Os exemplos adequados de tampões que podem ser usa dos nas formulações aquosas da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido cítrico, di-hidrogênio fosfato de sódio, hidrogenofos- fato dissódico, ácido acético, ácido bórico, borato de sódio, ácido suc- cínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido lático, ácido fumárico, e similares. De preferência, o tampão ou sistema de tamponamento é selecionado do grupo consistindo em NaOH, ácido cítrico, di-hidrogênio fosfato de sódio e hidrogenofosfato dissódico.[0034] Suitable examples of buffers that can be used in the aqueous formulations of the present invention include, but are not limited to, citric acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, acetic acid, boric acid, sodium borate sodium, succinic acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, fumaric acid, and the like. Preferably, the buffer or buffering system is selected from the group consisting of NaOH, citric acid, sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate.
[0035] Em uma modalidade, o tampão é selecionado para ajustar o pH das composições farmacêuticas de cloridrato de S-cetamina da presente invenção (por exemplo, as formulações aquosas aqui descritas) em um pH na faixa de cerca de pH 3,5 a cerca de pH 6,5, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos. De preferência, o tam- pão é selecionado para ajustar o pH das composições de cloridrato de S-cetamina da presente invenção na faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 5,5, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos, com mais preferência, na faixa de cerca de pH 4,5 a cerca de pH 5,0, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos.[0035] In one embodiment, the buffer is selected to adjust the pH of the S-ketamine hydrochloride pharmaceutical compositions of the present invention (e.g., the aqueous formulations described herein) to a pH in the range of about pH 3.5 to about pH 6.5, or any amount or range therein. Preferably, the buffer is selected to adjust the pH of the S-ketamine hydrochloride compositions of the present invention in the range of about pH 4.0 to about pH 5.5, or any amount or range therein, with more preferably, in the range of about pH 4.5 to about pH 5.0, or any amount or range therein.
[0036] De preferência, a concentração do tampão e do sistema de tamponamento, respectivamente, de preferência NaOH, é ajustada para fornecer uma capacidade de tamponamento suficiente.[0036] Preferably, the concentration of the buffer and the buffering system, respectively, preferably NaOH, is adjusted to provide sufficient buffering capacity.
[0037] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende cloridrato de S- cetamina, água e um tampão ou sistema de tamponamento, de preferência NaOH; sendo que o tampão ou sistema de tamponamento está presente em uma quantidade suficiente para produzir uma formulação com um pH na faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 6,0, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos.[0037] In one embodiment, the present invention is directed to a pharmaceutical composition comprising S-ketamine hydrochloride, water and a buffer or buffering system, preferably NaOH; wherein the buffer or buffering system is present in an amount sufficient to produce a formulation having a pH in the range of about pH 4.0 to about pH 6.0, or any amount or range therein.
[0038] As composições farmacêuticas da presente invenção não contêm conservante.[0038] The pharmaceutical compositions of the present invention contain no preservative.
[0039] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, os termos "conservante antimicrobiano" e "conservante" se referem, de preferência, a qualquer substância que é geralmente adicionada às composições farmacêuticas de modo a conservá-las contra degradação microbiana ou crescimento microbiano. Nesse sentido, o crescimento microbiano desempenha tipicamente um papel essencial, isto é, o conservante serve ao propósito principal de evitar a contaminação microbiana. Como um aspecto colateral, pode também ser desejável evitar qualquer efeito dos micróbios sobre os ingredientes ativos e ex- cipientes, respectivamente, isto é, evitar degradação microbiana.[0039] As used herein, except where otherwise specified, the terms "antimicrobial preservative" and "preservative" preferably refer to any substance that is generally added to pharmaceutical compositions in order to preserve them against microbial degradation or growth microbial. In this regard, microbial growth typically plays an essential role, i.e. the preservative serves the primary purpose of preventing microbial contamination. As a side aspect, it may also be desirable to avoid any effect of microbes on the active ingredients and excipients, respectively, ie, to avoid microbial degradation.
[0040] Os exemplos representativos de conservantes incluem, mas não se limitam a, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, benzoato de sódio, álcool benzílico, bronopol, cetrimi- da, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorbutanol, clorocresol, cloroxi- lenol, cresol, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, feno- xietanol, álcool feniletílico, nitrato de fenilmercúrico, propileno glicol, propionato de sódio, timerosal, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, benzil parabeno, ácido ascórbico e sorbato de potássio.[0040] Representative examples of preservatives include, but are not limited to, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorbutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imidurea, phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate, propylene glycol, sodium propionate, thimerosal, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben, isobutyl paraben, benzyl paraben, ascorbic acid and potassium sorbate.
[0041] A ausência completa de conservantes nas composições farmacêuticas da presente invenção é preferencial quando o teor de cloridrato de S-cetamina é suficientemente alto para que devido à sua propriedade conservante, a vida útil ou estabilidade em uso desejadas possam ser obtidas pela presença do fármaco em si. De preferência, sob essas circunstâncias, a concentração de cloridrato de S-cetamina é pelo menos eq. 120 mg/mL, de preferência na faixa de cerca de eq. 120 mg/mL a cerca de eq. 175 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 125 mg/mL a cerca de eq. 150 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contidos, por exemplo, a cerca de eq. 126 mg/mL ou a cerca de eq. 140 mg/mL.[0041] The complete absence of preservatives in the pharmaceutical compositions of the present invention is preferred when the content of S-ketamine hydrochloride is high enough so that due to its preservative property, the desired shelf life or stability in use can be obtained by the presence of the drug itself. Preferably, under these circumstances, the concentration of S-ketamine hydrochloride is at least eq. 120 mg/ml, preferably in the range of about eq. 120 mg/ml to about eq. 175 mg/mL, or any amount or range therein, more preferably, in an amount in the range of about eq. 125 mg/ml to about eq. 150 mg/ml, or any amount or range therein, for example to about eq. 126 mg/ml or about eq. 140 mg/mL.
[0042] As composições farmacêuticas da presente invenção po dem conter ainda um ou mais excipientes adicionais, por exemplo, agentes umectantes, componentes tensoativos, agentes solubilizantes, agentes espessantes, agentes corantes, componentes antioxidantes e similares.[0042] The pharmaceutical compositions of the present invention may further contain one or more additional excipients, for example, wetting agents, surfactant components, solubilizing agents, thickening agents, coloring agents, antioxidant components and the like.
[0043] Exemplos de um componente antioxidante adequado, se usado, incluem, mas não se limitam a, um ou mais dos seguintes: sulfitos; ácido ascórbico; ascorbatos, como ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio, ou ascorbato de potássio; palmitato de ascorbila; ácido fu- márico; ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) ou seus sais de sódio ou cálcio; tocoferol; galatos, como galato de propila, galato de octila, ou galato de dodecila; vitamina E; e misturas dos mesmos. O com- ponente antioxidante fornece estabilidade a longo prazo às composições líquidas. A adição do componente antioxidante pode ajudar a melhorar e assegurar a estabilidade das composições e torna as composições estáveis mesmo após seis meses a 40°C. Uma quantidade adequada do componente antioxidante, se estiver presente, é cerca de 0,01% em peso a cerca de 3% em peso, de preferência cerca de 0,05% em peso a cerca de 2% em peso, do peso total da composição.[0043] Examples of a suitable antioxidant component, if used, include, but are not limited to, one or more of the following: sulfites; Ascorbic acid; ascorbates, such as sodium ascorbate, calcium ascorbate, or potassium ascorbate; ascorbyl palmitate; fumaric acid; ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or its sodium or calcium salts; tocopherol; gallates, such as propyl gallate, octyl gallate, or dodecyl gallate; vitamin E; and mixtures thereof. The antioxidant component provides long-term stability to the liquid compositions. The addition of the antioxidant component can help to improve and ensure the stability of the compositions and makes the compositions stable even after six months at 40°C. A suitable amount of the antioxidant component, if present, is about 0.01% by weight to about 3% by weight, preferably about 0.05% by weight to about 2% by weight, of the total weight of the composition.
[0044] Agentes solubilizantes e de emulsificação podem ser incluí dos para facilitar uma dispersão mais uniforme do ingrediente ativo ou outro excipiente que não é geralmente solúvel no veículo líquido. Exemplos de um agente de emulsificação adequado, se usado, incluem, mas não se limitam a, por exemplo, gelatina, colesterol, acácia, tragacanto, pectina, metil celulose, carbômero e misturas dos mesmos. Exemplos de um agente solubilizante adequado incluem poli(glicol eti- lênico), glicerina, D-manitol, trealose, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio, acetato de sódio e misturas dos mesmos.[0044] Solubilizing and emulsifying agents may be included to facilitate more uniform dispersion of the active ingredient or other excipient that is not generally soluble in the liquid vehicle. Examples of a suitable emulsifying agent, if used, include, but are not limited to, for example, gelatin, cholesterol, acacia, tragacanth, pectin, methyl cellulose, carbomer and mixtures thereof. Examples of a suitable solubilizing agent include poly(ethylene glycol), glycerin, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate and mixtures thereof.
[0045] De preferência, o agente solubilizante inclui glicerina. O agente solubilizante ou de emulsificação está geralmente presente em uma quantidade suficiente para dissolver ou dispersar o ingrediente ativo, isto é, S-cetamina, no veículo. As quantidades típicas quando um solubilizante ou emulsificante está incluído são de cerca de 1% em peso a cerca de 80% em peso, de preferência, cerca de 20% em peso a cerca de 65% em peso, e com mais preferência, cerca de 25% em peso a cerca de 55% em peso do peso total da composição.[0045] Preferably, the solubilizing agent includes glycerin. The solubilizing or emulsifying agent is generally present in an amount sufficient to dissolve or disperse the active ingredient, i.e., S-ketamine, in the vehicle. Typical amounts when a solubilizer or emulsifier is included are from about 1% by weight to about 80% by weight, preferably about 20% by weight to about 65% by weight, and most preferably about 25% by weight to about 55% by weight of the total weight of the composition.
[0046] Um agente de isotonicidade adequado, se usado, inclui clo reto de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glicose e misturas dos mesmos. Uma quantidade adequada do agente de isotonicidade, quando incluído, é tipicamente de cerca de 0,01% em peso a cerca de 15% em peso, com mais preferência, cerca de 0,3% em peso a cerca de 4% em peso, e com mais preferência, cerca de 0,5% em peso a cerca de 3% em peso, do peso total da composição.[0046] A suitable isotonicity agent, if used, includes sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and mixtures thereof. A suitable amount of the isotonicity agent, when included, is typically from about 0.01% by weight to about 15% by weight, more preferably about 0.3% by weight to about 4% by weight, and more preferably, about 0.5% by weight to about 3% by weight of the total weight of the composition.
[0047] Um agente de suspensão ou agente de aumento de visco sidade pode ser adicionado às composições farmacêuticas da presente invenção para, por exemplo, aumentar o tempo de residência no nariz. Os exemplos adequados incluem, mas não se limitam a, hidroxi- propil metilcelulose, carmelose de sódio, celulose microcristalina, car- bômero, pectina, alginato de sódio, sais de quitosano, goma gelana, poloxâmero, polivinilpirrolidona, goma xantana e similares.[0047] A suspending agent or viscosity enhancing agent can be added to the pharmaceutical compositions of the present invention to, for example, increase residence time in the nose. Suitable examples include, but are not limited to, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carmellose, microcrystalline cellulose, carbomer, pectin, sodium alginate, chitosan salts, gellan gum, poloxamer, polyvinylpyrrolidone, xanthan gum and the like.
[0048] Como usado aqui, o termo "vida útil" se refere à estabilida de em armazenamento de um recipiente fechado da composição farmacêutica.[0048] As used herein, the term "shelf life" refers to the storage stability of a closed container of the pharmaceutical composition.
[0049] De preferência, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção apresentam robustez antimicrobiana que está em conformidade com os requisitos para composições farmacêuticas nasais (por exemplo, os requisitos da farmacopeia europeia). Os requisitos para os seguintes organismos são mencionados na Tabela 1, abaixo: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Aspergillus niger (por exemplo, A. brasili- ensis, uma variedade de niger) e Micrococcus luteus (um organismo de uso interno da J&J). Tabela 1: Requisitos bacterianos & fúngicos para composições nasais
[0050] De preferência, a robustez antimicrobiana é obtida contra um ou mais dentre E. coli, S. aureus, Ps. aeruginosa, S. spp., M. lu- teus e/ou C. albicans.[0050] Preferably, antimicrobial robustness is achieved against one or more of E. coli, S. aureus, Ps. aeruginosa, S. spp., M. luteus and/or C. albicans.
[0051] De preferência, as composições farmacêuticas da presente invenção apresentam uma vida útil sob condições de armazenamento aceleradas de pelo menos 1 mês, com mais preferência, pelo menos 2 meses, com mais preferência ainda, pelo menos 3 meses, com mais preferência ainda. pelo menos 4 meses, com a máxima preferência, pelo menos 5 meses e, em particular, pelo menos 6 meses. De preferência, a vida útil é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia, particularmente conforme descrito na seção experimental. As condições de armazenamento aceleradas significam, de preferência, 40°C/75% de umidade relativa (%UR)[0051] Preferably, the pharmaceutical compositions of the present invention have a shelf life under accelerated storage conditions of at least 1 month, more preferably at least 2 months, more preferably at least 3 months, most preferably . at least 4 months, most preferably at least 5 months and in particular at least 6 months. Preferably, shelf life is determined in accordance with the European Pharmacopoeia, particularly as described in the experimental section. Accelerated storage conditions preferably mean 40°C/75% relative humidity (%RH)
[0052] De preferência, as composições farmacêuticas da presente invenção apresentam uma vida útil sob condições ambientes de pelo menos 6 meses, com mais preferência, pelo menos 12 meses, com mais preferência ainda, pelo menos 15 meses, com mais preferência ainda, pelo menos 18 meses, com a máxima preferência, pelo menos 21 meses e, em particular, pelo menos 24 meses.[0052] Preferably, the pharmaceutical compositions of the present invention have a shelf life under ambient conditions of at least 6 months, more preferably at least 12 months, even more preferably at least 15 months, most preferably at least least 18 months, most preferably at least 21 months and in particular at least 24 months.
[0053] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende: (a) cloridrato de S- cetamina a 161,4 mg/mL; (b) NaOH q.s. ad pH 4,5; sendo que o NaOH é adicionado, de preferência, à composição farmacêutica como uma solução a 1N; (c) água purificada q.s. ad 1.000 μL; e sendo que as composições farmacêuticas não contêm conservante antimicrobiano.[0053] In one embodiment, the present invention is directed to a pharmaceutical composition comprising: (a) S-ketamine hydrochloride at 161.4 mg/mL; (b) NaOH q.s. ad pH 4.5; wherein the NaOH is preferably added to the pharmaceutical composition as a 1N solution; (c) purified water q.s. ad 1000 µL; and wherein the pharmaceutical compositions do not contain an antimicrobial preservative.
[0054] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da pre- sente invenção é preparada pela adição de água ao cloridrato de S- cetamina; seguida da adição de NaOH 1N(aq) para ajustar o pH da mistura resultante até o pH desejado, de preferência, até um pH na faixa de cerca de pH 3,5 a cerca de pH 6,0, com mais preferência, a cerca de pH na faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 5,0, com mais preferência a cerca de pH 4,5.[0054] In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by adding water to S-ketamine hydrochloride; followed by the addition of 1N(aq) NaOH to adjust the pH of the resulting mixture to the desired pH, preferably to a pH in the range of about pH 3.5 to about pH 6.0, more preferably at about of pH in the range of about pH 4.0 to about pH 5.0, more preferably about pH 4.5.
[0055] Em uma modalidade preferencial, as composições farma cêuticas da presente invenção estão prontas para uso, isto é, não exigem etapas de tratamento específicas como dissolução em um solvente antes de elas poderem ser administradas ao paciente.[0055] In a preferred embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention are ready-to-use, that is, they do not require specific treatment steps such as dissolution in a solvent before they can be administered to the patient.
[0056] Um versado na técnica reconhece que as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser alternativamente co-mercializadas como um precursor sob a forma de um pó seco que tem que ser dissolvido ou disperso em uma quantidade de água adequada antes do primeiro uso.[0056] One skilled in the art recognizes that the pharmaceutical compositions of the present invention may alternatively be marketed as a precursor in the form of a dry powder which has to be dissolved or dispersed in a suitable amount of water before first use.
[0057] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica (S-cetamina (2R)-2-amino-3-(2-cloro-4 hidroxifenil)propanoato de metila eq. 140 mg/mL) compreendendo S- cetamina (2R)-2-amino-3-(2-cloro-4 hidroxifenil)propanoato de metila (HCI), ácido cítrico (de preferência, ácido cítrico 1 aquoso), edetato dissódico, hidróxido de sódio e água.[0057] In one embodiment, the present invention is directed to a pharmaceutical composition (methyl S-ketamine (2R)-2-amino-3-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)propanoate eq. 140 mg/mL) comprising S - methyl ketamine (2R)-2-amino-3-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)propanoate (HCI), citric acid (preferably 1 aqueous citric acid), disodium edetate, sodium hydroxide and water.
[0058] Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcio nada a uma composição farmacêutica (S-cetamina HCl eq. 140 mg/mL) compreendendo, consistindo em ou consistindo essencialmente nos seguintes componentes nas quantidades mencionadas: Cloridrato de S-cetamina = cerca de 161,4 mg/mL Ácido cítrico 1 aquoso = cerca de 1,5 mg/mL Edetato dissódico = cerca de 0,12 mg/mL Hidróxido de sódio de uso geral = q.s. ad pH 4,5 Água para injeção = q.s. ad 1 mL q.s. ad = quantidade suficiente para atingir os critérios desejados (por exemplo, pH, volume de injeção).[0058] In another embodiment, the present invention is directed to a pharmaceutical composition (S-ketamine HCl eq. 140 mg/mL) comprising, consisting of or consisting essentially of the following components in the amounts mentioned: S-ketamine hydrochloride = about 161.4 mg/mL 1 aqueous citric acid = about 1.5 mg/mL disodium edetate = about 0.12 mg/mL general purpose sodium hydroxide = q.s. ad pH 4.5 Water for injection = q.s. ad 1 mL q.s. ad = amount sufficient to meet desired criteria (eg pH, injection volume).
[0059] Um aspecto adicional da invenção está relacionado a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende a composição farmacêutica de acordo com a invenção. Todas as modalidades preferenciais que são descritas acima com relação à composição de acordo com a invenção também se aplicam à forma de dosagem de acordo com a invenção.[0059] A further aspect of the invention relates to a pharmaceutical dosage form comprising the pharmaceutical composition according to the invention. All the preferred embodiments that are described above with respect to the composition according to the invention also apply to the dosage form according to the invention.
[0060] Em uma modalidade, a forma de dosagem de acordo com a invenção é adaptada para administração nasal. De preferência, a forma de dosagem de acordo com a invenção é adaptada para administração uma vez a cada dois dias, apenas em dias determinados individualmente; ou uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia ou mesmo mais frequentemente; ou agrupadas como entre 2 e até 8 administrações consecutivas dentro de um período de tempo limitado na faixa de 1 a cerca de 60 minutos.[0060] In one embodiment, the dosage form according to the invention is adapted for nasal administration. Preferably, the dosage form according to the invention is adapted for administration once every other day, on individually determined days only; or once a day, twice a day, three times a day, four times a day, five times a day, six times a day, or even more often; or grouped as between 2 and up to 8 consecutive administrations within a limited time period in the range of 1 to about 60 minutes.
[0061] A presente invenção é adicionalmente direcionada a méto dos para o tratamento de depressão, de preferência, depressão resistente ou depressão refratária ao tratamento, compreendendo a administração a um indivíduo que precise do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas. De preferência, a administração é nasal.[0061] The present invention is further directed to methods of treating depression, preferably treatment-resistant depression or treatment-refractory depression, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of any of the compositions pharmaceuticals described here. Preferably, administration is nasal.
[0062] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para o tratamento de depressão, de preferência, depressão resistente ou depressão refratária ao tratamento, compreendendo a administração nasal da composição farmacêutica de acordo com a invenção, conforme descrito acima, ou da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, conforme descrito acima, a um indivíduo que necessite.[0062] In one embodiment, the present invention is directed to a method for treating depression, preferably resistant depression or treatment refractory depression, comprising nasal administration of the pharmaceutical composition according to the invention, as described above, or of the pharmaceutical dosage form according to the invention, as described above, to an individual in need.
[0063] O transtorno depressivo maior é definido como a presença de um ou mais episódios depressivos graves que não são levados em consideração como distúrbio psicótico ou distúrbio bipolar. Um episódio depressivo grave é caracterizado pela reunião de cinco ou mais dos seguintes critérios durante o mesmo período de 2 semanas que representam uma alteração no bom funcionamento da pessoa e incluem ao menos estado de humor depressivo/tristeza ou perda de inte-resse e prazer, indiferença ou apatia, ou irritabilidade, e está geralmente associado a uma alteração em várias funções neurovegetativas, incluindo padrões de sono, apetite e peso corporal, agitação ou retardo motor, fadiga, diminuição da concentração e tomada de decisão, sentimentos de vergonha ou culpa e pensamentos sobre morte (Harrison’s Principles of Internal Medicine, 2000). Os sintomas de um episódio de-pressivo incluem estado de humor depressivo; interesse ou prazer acentuadamente diminuídos em todas, ou quase todas, as atividades na maior parte do dia; perda de peso quando não se está fazendo dieta ou ganho de peso, ou diminuição ou aumento no apetite quase todos os dias; insônia ou hipersônia quase todos os dias; agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias; fadiga ou perda de energia quase todos os dias; sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada quase todos os dias; capacidade de raciocinar ou se concentrar diminuída, ou indecisão, quase todos os dias; pensamentos recorrentes sobre a morte, ideação suicida recorrente sem um plano específico, ou tentativa de suicídio ou um plano específico para cometer suicídio. Adicionalmente, os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou deficiência nas áreas social e ocupacional ou em outras áreas importantes de funcionamento. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edição, American Psychiatric Association, 1994)[0063] Major depressive disorder is defined as the presence of one or more severe depressive episodes that are not considered to be psychotic disorder or bipolar disorder. A severe depressive episode is characterized by the meeting of five or more of the following criteria during the same 2-week period that represent an alteration in the person's normal functioning and include at least a depressed mood state/sadness or loss of interest and pleasure, indifference or apathy, or irritability, and is usually associated with a change in various neurovegetative functions, including sleep patterns, appetite and body weight, motor agitation or retardation, fatigue, decreased concentration and decision making, feelings of shame or guilt, and thoughts about death (Harrison's Principles of Internal Medicine, 2000). Symptoms of a depressive episode include depressed mood; markedly diminished interest or pleasure in all, or almost all, activities for most of the day; weight loss when not dieting or weight gain, or decrease or increase in appetite nearly every day; insomnia or hypersomnia nearly every day; psychomotor agitation or retardation nearly every day; fatigue or loss of energy nearly every day; feelings of worthlessness or excessive or inappropriate guilt nearly every day; decreased ability to think or concentrate, or indecisiveness, nearly every day; recurrent thoughts about death, recurrent suicidal ideation without a specific plan, or a suicide attempt or a specific plan for committing suicide. Additionally, the symptoms cause clinically significant distress or impairment in social, occupational, or other important areas of functioning. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, American Psychiatric Association, 1994)
[0064] Como usado aqui, o termo "depressão" deverá ser definido de modo a incluir o transtorno depressivo maior, a depressão unipolar, depressão refratária ao tratamento, depressão resistente, depressão ansiosa, depressão bipolar e distimia (também chamada de distúrbio distímico). De preferência, a depressão é um transtorno depressivo maior, depressão unipolar, depressão refratária ao tratamento, depressão resistente, depressão ansiosa ou depressão bipolar.[0064] As used herein, the term "depression" shall be defined to include major depressive disorder, unipolar depression, treatment-refractory depression, resistant depression, anxious depression, bipolar depression, and dysthymia (also called dysthymic disorder) . Preferably, the depression is major depressive disorder, unipolar depression, treatment refractory depression, resistant depression, anxious depression or bipolar depression.
[0065] Como usado aqui, o termo "depressão refratária ou resis tente ao tratamento" e a abreviação "TRD" devem ser definidos como um transtorno depressivo maior que não responde a cursos adequados de ao menos dois antidepressivos, de preferência, dois ou mais antidepressivos, com mais preferência, dois a três antidepressivos.[0065] As used herein, the term "treatment-resistant or refractory depression" and the abbreviation "TRD" should be defined as a major depressive disorder that does not respond to adequate courses of at least two antidepressants, preferably two or more antidepressants, most preferably two to three antidepressants.
[0066] Como usado aqui, o termo "depressão bipolar" destina-se a significar a depressão associada a, característica de ou sintomática de um distúrbio bipolar. Portanto, os métodos para tratamento de depressão bipolar da presente invenção estão relacionados a métodos que tratam a depressão e/ou a fase depressiva dos distúrbios bipolares.[0066] As used herein, the term "bipolar depression" is intended to mean depression associated with, characteristic of, or symptomatic of a bipolar disorder. Therefore, methods for treating bipolar depression of the present invention relate to methods for treating depression and/or the depressive phase of bipolar disorders.
[0067] O versado na técnica reconhecerá que a falha em respon der a um curso adequado de um determinado antidepressivo pode ser determinada retrospectivamente ou prospectivamente. Em uma modalidade, ao menos uma dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo é determinada prospectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos duas dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo são determinadas prospectivamen- te. Em uma outra modalidade, ao menos uma dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo é determinada retrospectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos duas dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo são determinadas retrospectivamente.[0067] One skilled in the art will recognize that failure to respond to an adequate course of a given antidepressant can be determined retrospectively or prospectively. In one embodiment, at least one of the failures to respond to an adequate course of antidepressant is determined prospectively. In another embodiment, at least two of the failures to respond to an adequate course of antidepressants are prospectively determined. In another embodiment, at least one of the failures to respond to an adequate course of antidepressant is retrospectively determined. In another embodiment, at least two of the failures to respond to an adequate course of antidepressant are retrospectively determined.
[0068] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, os termos "tratar", "tratamento" e similares, devem incluir o manejo e o cuidado de um indivíduo ou paciente (de preferência, mamífero, com mais preferência, ser humano) com o propósito de combater uma doença, condição ou um distúrbio, além de incluir a administração de um composto da presente invenção para evitar o início dos sintomas ou complicações, aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, a condição ou o distúrbio.[0068] As used herein, except where otherwise specified, the terms "treat", "treatment" and the like shall include the management and care of an individual or patient (preferably mammal, most preferably human) for the purpose of combating a disease, condition or disorder, and also includes administering a compound of the present invention to prevent the onset of symptoms or complications, alleviate symptoms or complications, or eliminate the disease, condition or disorder.
[0069] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou humano que estiver sendo buscado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio que estiverem sendo tratados.[0069] The term "therapeutically effective amount", as used herein, means the amount of active compound or pharmaceutical agent that stimulates the biological or medicinal response in an animal or human tissue system that is being sought by a researcher, veterinarian, doctor or other clinician, which includes alleviating the symptoms of the disease or disorder being treated.
[0070] Dosagens otimizadas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica, e vão variar com o composto específico usado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração, o número de administrações consecutivas dentro de um período de tempo limitado (por exemplo, até 60 minutos) e o avanço da condição da doença. Além disso, fatores associados ao paciente específico sendo tratado, incluindo a idade do paciente, seu peso, dieta e o horário de administração, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens.[0070] Optimum dosages to be administered can be readily determined by those skilled in the art, and will vary with the specific compound used, the mode of administration, the strength of the preparation, the mode of administration, the number of consecutive administrations within a period of limited time (for example, up to 60 minutes) and the progression of the disease condition. In addition, factors associated with the specific patient being treated, including the patient's age, weight, diet and time of administration, will result in the need to adjust dosages.
[0071] O termo "indivíduo", como usado aqui, refere-se a um ani mal, de preferência, um mamífero, com a máxima preferência, um ser humano, que seja o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferência, o indivíduo experimentou e/ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido.[0071] The term "individual", as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human being, who is the object of treatment, observation or experiment. Preferably, the individual has experienced and/or exhibited at least one symptom of the disease or disorder to be treated and/or prevented.
[0072] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são mencionadas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. É entendido que, onde uma faixa é mencionada, a faixa não se limita aos limites superior e inferior referi- dos, mas inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.[0072] To provide a more concise description, some of the quantitative expressions of the present invention are referred to as a range from approximately an X quantity to approximately a Y quantity. It is understood that where a range is mentioned, the range is not limited to the limits above and below, but includes the total range from about quantity X to about quantity Y, or any quantity or range therein.
[0073] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a referir-se à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.[0073] To provide a more concise description, some of the quantitative expressions presented here are not qualified with the term "about". It should be understood that when the term "about" is used, whether explicitly or not, any and all quantities presented herein are intended to refer to the actual value provided, and are also intended to refer to an approximation of that value provided. that would reasonably be inferred based on technique, including approximations due to experimental and/or measurement conditions for that given value.
[0074] Os exemplos a seguir são apresentados para auxiliar o en tendimento da invenção, e não têm intenção nem devem ser interpretados para limitar em nenhum aspecto a invenção apresentada nas reivindicações que seguem.[0074] The following examples are presented to assist the understanding of the invention, and are not intended nor should they be interpreted to limit in any way the invention presented in the claims that follow.
[0075] Uma formulação aquosa de cloridrato de S-cetamina, cha mada abaixo de “S-cetamina eq. 140 mg/mL", foi preparada pela mistura de cloridrato de S-cetamina (a uma concentração de 161,4 mg/mL) em água e, então, adição de NaOH 1N(aq) em pH 5,0.[0075] An aqueous formulation of S-ketamine hydrochloride, referred to below as “S-ketamine eq. 140 mg/mL", was prepared by mixing S-ketamine hydrochloride (at a concentration of 161.4 mg/mL) in water and then adding 1N NaOH(aq) at pH 5.0.
[0076] Um teste de estímulo foi iniciado para investigar se a formu lação poderia evitar a proliferação dos micro-organismos. O teste de estímulo consistiu em estimular a formulação com um inóculo prescrito de micro-organismos. A formulação inoculada foi, então, armazenada à temperatura ambiente e em intervalos de tempo especificados uma amostra foi retirada para contar os micro-organismos contidos na mesma.[0076] A challenge test was initiated to investigate whether the formulation could prevent the proliferation of microorganisms. The challenge test consisted of stimulating the formulation with a prescribed inoculum of microorganisms. The inoculated formulation was then stored at room temperature and at specified time intervals a sample was taken to count the microorganisms contained therein.
[0077] Conforme mostrado na Tabela 2, o teste de estímulo resulta em S-cetamina eq. 140 mg/mL pH 5,0 mostra que S-cetamina eq. 140 mg/mL pH 5,0 reduziu o pico original (105-106 UFC/mL) de bactérias (isto é, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Staphylococcus haemolyticus isolado do ambiente) e também da levedura Candida albicans. S-cetamina eq. 140 mg/mL pH 5,0 não foi capaz de reduzir o pico original de Aspergillus brasiliensis na mesma extensão que para bactérias e leveduras, mas nenhum aumento foi observado após 28 dias de incubação à temperatura ambiente. Tabela 2: Teste de estímulo de S-cetamina eq. 140 mg/mL pH 5,0 (UFC/mL)
[0078] A formulação aquosa de cloridrato de S-cetamina conforme mencionado na Tabela 3, abaixo, foi preparada pela mistura de clori- drato de S-cetamina (nas concentrações mencionadas) em água e, então, pela adição de NaOH 1N(aq) para os níveis de pH mencionados. Tabela 3: Composição de borda de lotes de falha
[0079] As formulações mencionadas na Tabela 3 acima foram submetidas a um estímulo de baixos teores com A. brasiliensis para avaliar se as formulações seriam capazes de reduzir esse pico menor com os resultados mostrados na tabela 4, abaixo. Um pico de 103 UFC/mL foi escolhido em vez de 105-106 UFC/mL, que é o pico padrão para um teste de estímulo. Tabela 4: Estímulo de baixos teores com A. brasiliensis
[0080] Os resultados, mencionados na Tabela 3, acima, mostram que em nenhuma das formulações testadas houve um aumento no Aspergillus brasiliensis observado após 28 dias de incubação, ao invés disso, observou-se uma redução pequena e lenta.[0080] The results, mentioned in Table 3, above, show that in none of the tested formulations was there an increase in Aspergillus brasiliensis observed after 28 days of incubation, instead a small and slow reduction was observed.
[0081] As formulações mencionadas na Tabela 3 foram adicional mente submetidas a um estímulo com AET completo, com resultados para as formulações individuais mostrados nas tabelas 5 a 8, abaixo. Adicionalmente, a tabela 9, abaixo, fornece resultados para um estímulo com AET completo de uma formulação de referência contendo 0,00 mg/mL de cloridrato de S-cetamina, benzoato de denatônio (para imitar o sabor da(s) formulação(ões) de S-cetamina HCl) e ajustada para pH 5,21 com NaOH 1N. Tabela 5: Teste de estímulo de AET completo Formulação F-1: S-cetamina eq. 126 mg/mL pH 4,0 (UFC/mL)
[0082] Conforme mostrado nas Tabelas 5 a 10 acima, após 28 di as, todas as formulações testadas reduziram o pico original (105-106 UFC/mL) de bactérias (isto é, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Staphylococcus haemolyticus isolado do ambiente) e Micrococcus luteus do ambiente, e também da levedura Candida albicans. As formulações testadas não foram capazes de reduzir o pico original Aspergillus brasiliensis na mesma extensão que para bactérias e leveduras, mas nenhum aumento foi observado após 28 dias de incubação à temperatura ambiente.[0082] As shown in Tables 5 to 10 above, after 28 days, all formulations tested reduced the original peak (105-106 CFU/mL) of bacteria (ie, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and Staphylococcus haemolyticus isolated from the environment) and Micrococcus luteus from the environment, and also from the yeast Candida albicans. The tested formulations were not able to reduce the original Aspergillus brasiliensis peak to the same extent as for bacteria and yeast, but no increase was observed after 28 days of incubation at room temperature.
[0083] Em suma, os resultados apresentados no Exemplo biológi co 1 e no Exemplo biológico 2 indicaram que o cloridrato de S- cetamina apresenta fortes propriedades antimicrobianas contra Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Staphylococcus haemolyticus isolado do ambiente, Micrococcus Luteus do ambiente e a levedura Candida albicans. Para Aspergillus brasilien- sis a redução nos microrganismos é menos pronunciada, mas nenhum aumento foi observado, indicando alguma atividade inibitória.[0083] In summary, the results presented in Biological Example 1 and Biological Example 2 indicated that S-ketamine hydrochloride has strong antimicrobial properties against Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Staphylococcus haemolyticus isolated from the environment, Micrococcus Luteus from the environment and the yeast Candida albicans. For Aspergillus brasiliensis the reduction in microorganisms is less pronounced, but no increase was observed, indicating some inhibitory activity.
[0084] Uma formulação nasal de S-cetamina HCl foi preparada, compreendendo os componentes mencionados abaixo.
[0085] Os meios de cultura e diluente aplicados foram preparados da seguinte forma. O ágar tríptico de soja (TSA) foi preparado como uma mistura de peptona a partir de caseína 15,0 g/L, peptona a partir de farelo de soja 5,0 g/L, cloreto de sódio 5,0 g/L e ágar-ágar 15,0 g/L. O ágar Sabouraud Dextrose (SAB) foi preparado como uma mistura de peptona a 10,0 g/L, D(+)glicose,40,0 g/L e ágar-ágar 15,0 g/L. O caldo Letheen modificado foi preparado como uma mistura de peptona a partir de caseína 15,0 g/L, peptona de carne 10,0 g/L, extrato de carne 5,0 g/L, extrato de levedura 2,0 g/L, cloreto de sódio 10,0 g/L, lecitina 0,7 g/L, bissulfito de sódio 0,1 g/L e polissorbato 80 5,0 g/L. As seguintes suspensões de inóculo foram preparadas para teste:
[0086] Três lotes da formulação descrita acima foram testados contra as suspensões de inóculo mencionadas acima, com resultados após 0 horas, 2 dias, 7 dias, 14 dias e 28 dias, mencionados nas tabelas 10, 11 e 12 abaixo. Tabela 10: Lote 1: Resultados de eficácia antimicrobiana
[0087] Uma formulação nasal de S-cetamina HCl foi preparada, compreendendo os componentes mencionados abaixo.
[0088] A estabilidade da formulação de S-cetamina HCl eq. 140 mg/mL descrita acima, embalada em um frasco de vidro transparente tipo 1 montado em um dispositivo de aspersão nasal (armazenado em uma posição horizontal) foi avaliada ao longo de 12 meses em condições de longo prazo e aceleradas (12 meses a 25°C/40% de umidade relativa (UR) e 6 meses a 40°C/20%UR). O recipiente compreendeu um frasco de vidro (frasco de duas doses MGlas AG, vidro FIOLAX, tipo 1), êmbolo (West Pharma Resin PH 4432/50, formulação de elas- tômero de clorobutila, cinza) e dispositivo (Recipiente Aptar Container Holder PP Natural e Aptar Actuator, Actuator_ASM, Adulto Nasal, ADD, branco). Os seguintes parâmetros de teste (e métodos de teste) foram usados na avaliação: (a) Distribuição de tamanho de gotícula (difração de laser); (b) Padrão de aspersão (difração de laser, registro fotográfico de alta velocidade); (c) Força de ativação (registo do perfil de força); (d) Geometria da pluma (registro fotográfico de alta velocidade); (e) Volume de repouso (Farmacopeia dos EUA (USP) atual <1151> / com base na Farmacopeia Europeia 2.9.17); e (f) Osmolalidade (USP atual <785> / com base na Farmacopeia Europeia 2.2.35).[0088] The stability of the formulation of S-ketamine HCl eq. 140 mg/mL described above, packaged in a clear Type 1 glass bottle mounted on a nasal spray device (stored in a horizontal position) was evaluated over 12 months under long-term and accelerated conditions (12 months at 25° C/40% relative humidity (RH) and 6 months at 40°C/20%RH). The container comprised a glass vial (MGlas AG two-dose vial, FIOLAX glass, type 1), plunger (West Pharma Resin PH 4432/50, chlorobutyl elastomer formulation, gray) and device (Aptar Container Holder PP Natural and Aptar Actuator, Actuator_ASM, Adult Nasal, ADD, white). The following test parameters (and test methods) were used in the evaluation: (a) Droplet size distribution (laser diffraction); (b) Aspersion pattern (laser diffraction, high-speed photographic recording); (c) Activation force (force profile recording); (d) Plume geometry (high-speed photographic record); (e) Resting volume (current US Pharmacopoeia (USP) <1151> / based on European Pharmacopoeia 2.9.17); and (f) Osmolality (current USP <785> / based on European Pharmacopoeia 2.2.35).
[0089] O teste desses parâmetros foi avaliado de acordo com o cronograma mencionado na tabela 13, abaixo. Tabela 13: Parâmetros testados e temporização
[0090] Distribuição de tamanho de gotícula: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade na distribuição do tamanho de gotícula em altura de laser de 3 cm e 6 cm foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Padrão de aspersão: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade no padrão de aspersão em altura de laser de 3 cm e 6 cm foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Força de ativação: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade na força de ativação foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Geometria de pluma: no ponto de tempo inicial, nenhum desvio foi observado na geometria de pluma. Volume de repouso: no ponto de tempo inicial, nenhum desvio foi observado no volume de repouso. Osmolalidade: no ponto de tempo inicial, nenhum desvio foi observado na osmolalidade.[0090] Droplet Size Distribution: No substantial change related to stability in the droplet size distribution at laser heights of 3 cm and 6 cm was observed during storage under the different storage conditions. Spray Pattern: No substantial stability-related changes in the spray pattern at 3 cm and 6 cm laser heights were observed during storage under the different storage conditions. Activation force: No substantial stability-related changes in activation force were observed during storage under the different storage conditions. Plume geometry: At the initial time point, no deviations were observed in the plume geometry. Resting volume: At the baseline time point, no deviation was observed in the resting volume. Osmolality: At the initial time point, no deviation was observed in osmolality.
[0091] Avaliação da estabilidade em 6 a 12 meses, formulação na sal de S-cetamina[0091] Evaluation of stability in 6 to 12 months, formulation in S-ketamine salt
[0092] Uma formulação nasal de S-cetamina HCl foi preparada, compreendendo os componentes mencionados abaixo.
[0093] A estabilidade da formulação de S-cetamina HCl eq. 140 mg/mL, embalada em frascos de vidro transparentes ou em dispositivos, foi avaliada ao longo de 12 meses em longo prazo (25°C/40%UR) e 6 meses em condições aceleradas (40°C/25%UR). Os dispositivos compreenderam um frasco de vidro (frasco de duas doses MGlas AG, vidro FIOLAX, tipo 1, transparente), êmbolo (West Pharma Resin PH 4432/50, formulação de elastômero de clorobutila, cinza) e dispositivo (Container Holder, PP, Natural e Actuator_ASM, Adulto Nasal, branco). Os seguintes parâmetros de teste (e métodos de teste) foram usados na avaliação: (a) Aparência (exame visual); (b) Ensaio de S-cetamina HCl (cromatografia líquida de ultra eficiência (UPLC)); (c) Pureza cromatográfica (UPLC); (d) pH (USP atual <791> / com base na Farmacopeia Europeia 2.2.3); (e) Pureza estereoisomérica (HPLC, com base na Farmacopeia Europeia 1742); (f) Matéria particulada (USP atual <788>); (g) Esterilidade (USP atual <71> / com base na Farmacopeia Europeia 2.6.1); (h) Aparência em uso (exame visual); (i) Teor de aspersão em peso (massa gravimétrica); (j) Teor de aspersão por ensaio (Cromatografia líquida de ultra eficiência (UPLC) ou Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC)); e (k) Perda de peso (massa gravimétrica).[0093] The stability of the formulation of S-ketamine HCl eq. 140 mg/mL, packaged in clear glass vials or in devices, was evaluated over 12 months in long-term (25°C/40%RH) and 6 months in accelerated conditions (40°C/25%RH). The devices comprised a glass vial (MGlas AG two-dose vial, FIOLAX glass, type 1, clear), plunger (West Pharma Resin PH 4432/50, chlorobutyl elastomer formulation, gray) and device (Container Holder, PP, Natural and Actuator_ASM, Adult Nasal, White). The following test parameters (and test methods) were used in the assessment: (a) Appearance (visual examination); (b) S-ketamine HCl assay (ultra performance liquid chromatography (UPLC)); (c) Chromatographic Purity (UPLC); (d) pH (current USP <791> / based on European Pharmacopoeia 2.2.3); (e) Stereoisomeric purity (HPLC, based on European Pharmacopoeia 1742); (f) Particulate matter (current USP <788>); (g) Sterility (current USP <71> / based on European Pharmacopoeia 2.6.1); (h) Appearance in use (visual examination); (i) Aspersion content by weight (gravimetric mass); (j) Spray content per assay (Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC) or High Performance Liquid Chromatography (HPLC)); and (k) Weight loss (gravimetric mass).
[0094] O teste desses parâmetros foi avaliado de acordo com o cronograma mencionado na tabela 14, abaixo. Tabela 14: Parâmetros testados e temporização
[0095] Aparência: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Ensaio de S-Cetamina HCl: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Pureza cromatográfica: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamen- to nas diferentes condições de armazenamento. pH: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Pureza estereoisomérica: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Matéria particulada: uma leve redução da matéria particulada foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Esterilidade: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento após 12 meses. Aparência em uso: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Uniformidade do teor da aspersão em peso: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Uniformidade do teor da aspersão por ensaio: nenhuma alteração substancial relacionada com a estabilidade foi observada durante o armazenamento nas diferentes condições de armazenamento. Perda de peso: foi observada perda de peso durante o armazenamento e ela foi mais pronunciada em condições de armazenamento aceleradas.[0095] Appearance: No substantial change related to stability was observed during storage under the different storage conditions. S-Ketamine HCl Assay: No substantial stability-related changes were observed during storage under the different storage conditions. Chromatographic purity: no substantial changes related to stability were observed during storage under the different storage conditions. pH: no substantial change related to stability was observed during storage under the different storage conditions. Stereoisomeric Purity: No substantial stability-related changes were observed during storage under the different storage conditions. Particulate Matter: A slight reduction in particulate matter was observed during storage under the different storage conditions. Sterility: No substantial stability-related changes were observed during storage after 12 months. Appearance in use: No substantial changes related to stability were observed during storage under the different storage conditions. Uniformity of sprinkler content by weight: No substantial changes related to stability were observed during storage under the different storage conditions. Uniformity of spray content by test: No substantial changes related to stability were observed during storage under the different storage conditions. Weight loss: Weight loss was observed during storage and was more pronounced under accelerated storage conditions.
[0096] A seguinte formulação de S-cetamina HCl foi preparada compreendendo os componentes mencionados abaixo.
[0097] A estabilidade da formulação de S-cetamina HCl eq. 140 mg/mL, embalada em frascos de vidro transparentes ou em dispositivos foi inicialmente avaliada por 3 meses (tempo = 0), oito horas, duas semanas, um mês e três meses. Três conjuntos de parâmetros foram avaliados para a formulação armazenada nos recipientes de vidro ou dispositivos.[0097] The stability of the formulation of S-ketamine HCl eq. 140 mg/mL, packaged in clear glass vials or in devices was initially evaluated for 3 months (time = 0), eight hours, two weeks, one month and three months. Three sets of parameters were evaluated for the formulation stored in glass containers or devices.
[0098] Os parâmetros de teste (e os métodos de teste) usados na avaliação foram os mencionados na tabela 15, abaixo. A temperatura, umidade, iluminação, o recipiente da formulação (recipiente de vidro / frasco ou dispositivo) e a posição do armazenamento (horizontal ou vertical) usados na avaliação foram mencionados na tabela 16. Quando um dado conjunto de condições foi testado com mais de uma amostra, o número de amostras é mencionado como n=#. Tabela 15: Parâmetros de teste e Métodos de teste (PARTE A)
[0099] Os parâmetros de teste (e os métodos de teste) usados na avaliação foram os mencionados na tabela 17, abaixo. A temperatura, umidade, iluminação, o recipiente da formulação (recipiente de vidro / frasco ou dispositivo) e a posição do armazenamento (horizontal ou vertical) usados na avaliação foram mencionados na tabela 18. Quando um dado conjunto de condições foi testado com mais de uma amostra, o número de amostras é mencionado como n=#. Tabela 17: Parâmetros de teste e Métodos de teste (PARTE B)
[00100] Os parâmetros de teste (e os métodos de teste) usados na avaliação foram os mencionados na tabela 19, abaixo. A temperatura, umidade, iluminação, o recipiente da formulação (recipiente de vidro / frasco ou dispositivo) e a posição do armazenamento (horizontal ou vertical) usados na avaliação foram mencionados na tabela 20. Quando um dado conjunto de condições foi testado com mais de uma amostra, o número de amostras é mencionado como n=#. Tabela 19: Parâmetros de teste e Métodos de teste (PARTE C)
[00101] Intervalo inicial: o teste inicial foi feito em frascos e dispositivos. Nenhum desvio ocorreu e nenhuma investigação foi feita para a análise inicial. Intervalo de oito horas: o teste de oito horas foi feito em frascos e dispositivos. Nenhum desvio ocorreu para a análise de oito horas. Intervalo de duas semanas: o teste de duas semanas foi feito em frascos e dispositivos. Nenhum desvio ocorreu para a análise de duas semanas. Intervalo de um mês: o teste de um mês foi feito em frascos e dispositivos. Nenhum desvio ocorreu para a análise de duas semanas. Intervalo de três meses: o teste de um mês foi feito em frascos e dispositivos. Nenhum desvio ocorreu para a análise de duas semanas.[00101] Initial range: Initial testing was done on vials and devices. No deviations occurred and no investigation was done for the initial analysis. Eight Hour Interval: The eight hour test was done on vials and devices. No deviations occurred for the eight hour analysis. Two-Week Interval: The two-week test was done on vials and devices. No deviations occurred for the two-week analysis. One Month Interval: The one month test was done on vials and devices. No deviations occurred for the two-week analysis. Three Month Gap: The one month test was done on vials and devices. No deviations occurred for the two-week analysis.
[00102] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.[00102] Although the aforementioned descriptive report teaches the principles of the present invention, with the examples provided for the purpose of illustration, it will be understood that the practice of the invention covers all the usual variations, adaptations and / or modifications, according to the scope of the following claims and their equivalents.
Claims (21)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361791505P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US61/791,505 | 2013-03-15 | ||
| PCT/US2014/027074 WO2014143646A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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