BR112015022524B1 - METHOD OF PRODUCING A SUSTAINED RELEASE MICROSPHERE FORMULATION AND SUSTAINED RELEASE FORMULATION - Google Patents

Abstract

MICROESFERAS DE LIBERAÇÃO CONTÍNUA E MÉTODO DE PRODUÇÃO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a um método de produção de uma formulação de microesferas de liberação contínua, em que a taxa de liberação de um ingrediente bioativo é manipulada por con-trole da cristalinidade do dito ingrediente bioativo, que inclui as etapas de: combinar o ingrediente ativo e um polímero encapsulante em pelo menos um solvente, ou misturas dele, para formar uma fase dispersa, e processar a fase dispersa sem filtração; filtrar a fase dispersa combinada com um filtro hidrofóbico ou hidrofílico, ou filtrar o ingrediente ativo e o polímero encapsulante individualmente com um filtro hidrofóbico ou hidrofílico, antes de combinar ambos, parar formar a fase dispersa. A fase dispersa é então combinada com uma fase contínua para formar a formulações de microesferas.CONTINUOUS RELEASE MICROSPHERES AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF. The present invention relates to a method of producing a continuous release microsphere formulation, in which the release rate of a bioactive ingredient is manipulated by controlling the crystallinity of said bioactive ingredient, which includes the steps of: combining the active ingredient and an encapsulating polymer in at least one solvent, or mixtures thereof, to form a dispersed phase, and processing the dispersed phase without filtration; filter the combined dispersed phase with a hydrophobic or hydrophilic filter, or filter the active ingredient and the encapsulating polymer individually with a hydrophobic or hydrophilic filter, before combining both, to form the dispersed phase. The dispersed phase is then combined with a continuous phase to form microsphere formulations.

Description

PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOSRELATED PATENT APPLICATIONS

[0001] Este pedido de patente reivindica a prioridade do pedido de patente provisório U.S. 61/790.554, depositado em 15 de março de 2013, e intitulado "Sustained Release Microsphere and Method of Producing the Same".[0001] This patent application claims the priority of U.S. provisional patent application 61/790,554, filed on March 15, 2013, and entitled "Sustained Release Microsphere and Method of Producing the Same".

CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION

[0002] A presente invenção refere-se a formulações de microesfe- ras de liberação contínua e a um método de produção das mesmas. Especificamente, a invenção se refere a um método de manufatura de uma formulação de microesferas de betametasona de liberação contínua, por controle da cristalinidade do medicamento encapsulado.[0002] The present invention relates to continuous release microsphere formulations and a method of producing them. Specifically, the invention relates to a method of manufacturing a sustained-release betamethasone microsphere formulation by controlling the crystallinity of the encapsulated drug.

ANTECEDENTESBACKGROUND

[0003] A betametasona é um esteroide corticosteroide potente com propriedades anti-inflamatórias e imunossupressivas. Diferentemente de outros medicamentos com esses efeitos, a betametasona não provoca retenção de água. É geralmente aplicada como um creme, uma pomada, uma espuma, uma loção ou um gel tópico para tratar prurido. Fosfato de sódio e betametasona têm sido prescritos como uma injeção intramuscular (IM) para prurido de várias doenças, incluindo reações alérgicas a heras venenosas e plantas similares, e no tratamento de artrite e outras doenças relativas às juntas.[0003] Betamethasone is a potent corticosteroid with anti-inflammatory and immunosuppressive properties. Unlike other medications with these effects, betamethasone does not cause water retention. It is usually applied as a cream, ointment, foam, lotion or topical gel to treat itching. Sodium phosphate and betamethasone have been prescribed as an intramuscular (IM) injection for pruritus from several diseases, including allergic reactions to poison ivy and similar plants, and in the treatment of arthritis and other joint diseases.

[0004] Atualmente, os modos de liberação consistem da liberação sistêmica ou de injeções intra-articulares repetidas. Esses modos são associados a sérias complicações. A injeção intra-articular direta propicia o uso de compostos com baixa ou nenhuma biodisponilidade oral. No entanto, mesmo quando a membrana sinovial é uma superfí- cie reabsorvente grande e eficiente e os medicamentos altamente solúveis são eliminados rapidamente, há necessidade para reinjeções frequentes. Seria, portanto, benéfico formular uma injeção de liberação constante, que tenha o potencial de manter um nível de medicamento terapêutico dentro do espaço das juntas por um período de várias semanas a vários meses, diminuindo o número de injeções e os efeitos colaterais relativos às injeções.[0004] Currently, the modes of release consist of systemic release or repeated intra-articular injections. These modes are associated with serious complications. Direct intra-articular injection allows the use of compounds with low or no oral bioavailability. However, even when the synovial membrane is a large and efficient resorbing surface and highly soluble drugs are eliminated quickly, there is a need for frequent reinjections. It would therefore be beneficial to formulate a sustained-release injection that has the potential to maintain a therapeutic drug level within the joint space for a period of several weeks to several months, decreasing the number of injections and injection-related side effects. .

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[0005] Em uma concretização, um método de produção de uma formulação de microesferas de liberação contínua, em que a taxa de liberação de um ingrediente bioativo é manipulada por controle da cris- talinidade do dito ingrediente bioativo, inclui as etapas de: (a) esterilizar um ingrediente ativo com esterilização térmica ou por raios gama, para formar um ingrediente ativo esterilizado; (b) dissolver um polímero encapsulante em um segundo solvente, ou misturas do mesmo; (c) filtrar o resultado da etapa (b), em que a dita filtração é feita em um filtro hidrofóbico ou hidrofílico; (d) combinar os resultados das etapas (a) e (c) para formar uma fase dispersa, em que o resultado da etapa (a) não é filtrado, antes de ser combinado com o resultado da etapa (c); e (e) combinar a fase dispersa com uma fase contínua para formar a formulação de microesferas.[0005] In one embodiment, a method of producing a continuous release microsphere formulation, in which the release rate of a bioactive ingredient is manipulated by controlling the crystallinity of said bioactive ingredient, includes the steps of: (a ) sterilizing an active ingredient with thermal or gamma sterilization to form a sterilized active ingredient; (b) dissolving an encapsulating polymer in a second solvent, or mixtures thereof; (c) filtering the result of step (b), wherein said filtration is carried out on a hydrophobic or hydrophilic filter; (d) combining the results of steps (a) and (c) to form a dispersed phase, in which the result of step (a) is unfiltered before being combined with the result of step (c); and (e) combining the dispersed phase with a continuous phase to form the microsphere formulation.

[0006] Em outra concretização, um método de produção de uma formulação de microesferas de liberação contínua, em que a taxa de liberação de um ingrediente bioativo é manipulada por controle da cris- talinidade do dito ingrediente bioativo, inclui as etapas de: (a) esterilizar um ingrediente ativo com esterilização térmica ou por raios gama; (b) dissolver o ingrediente ativo em um solvente ou misturas do mesmo; (c) dissolver um polímero encapsulante em um solvente ou misturas do mesmo; (d) filtrar o resultado da etapa (c), em que a dita filtração é feita em um filtro hidrofóbico ou hidrofílico; (e) combinar a solu- ção filtrada da etapa (d) e a solução de medicamento esterilizada por calor ou raios gama da etapa (b) para formar uma fase dispersa, em que o resultado da etapa (e) é ainda não filtrada em condições estéreis; e (f) combinar a fase dispersa com uma fase contínua para formar a formulação de microesferas.[0006] In another embodiment, a method of producing a continuous release microsphere formulation, in which the release rate of a bioactive ingredient is manipulated by controlling the crystallinity of said bioactive ingredient, includes the steps of: (a ) sterilize an active ingredient with thermal or gamma sterilization; (b) dissolving the active ingredient in a solvent or mixtures thereof; (c) dissolving an encapsulating polymer in a solvent or mixtures thereof; (d) filtering the result of step (c), wherein said filtration is carried out on a hydrophobic or hydrophilic filter; (e) combining the filtered solution from step (d) and the heat- or gamma-ray sterilized drug solution from step (b) to form a dispersed phase, wherein the result from step (e) is still unfiltered in sterile conditions; and (f) combining the dispersed phase with a continuous phase to form the microsphere formulation.

[0007] A filtração em condições estéreis de uma solução é obtida por uso de um filtro de 0,45 mícron ou menor, de preferência, um filtro de 0,2 mícron. Ainda que a fase dispersa não seja filtrada em condições estéreis, pode ser passada por uma peneira de aço, com um tamanho de poro maior do que 1 mícron, de preferência, superior a 5 mícrons, para garantir que o produto acabado não tenha uma contaminação de partículas estranhas da fonte do medicamento. Alternativamente, a qualidade do medicamento pode ser controlada no local de manufatura, para que fique livre de partículas estranhas.[0007] Sterile filtration of a solution is achieved by using a 0.45 micron or smaller filter, preferably a 0.2 micron filter. Although the dispersed phase is not filtered under sterile conditions, it can be passed through a steel sieve, with a pore size greater than 1 micron, preferably greater than 5 microns, to ensure that the finished product is free from contamination. of foreign particles from the medicine source. Alternatively, the quality of the medicine can be controlled at the manufacturing site so that it is free of foreign particles.

[0008] Em uma concretização, o polímero encapsulante pode ser selecionado de um polilactídeo ou um polilactídeo-co-glicolida, o ingrediente ativo pode ser betametasona, e a fase contínua pode incluir álcool polivinílico.[0008] In one embodiment, the encapsulating polymer can be selected from a polylactide or a polylactide-co-glycolide, the active ingredient can be betamethasone, and the continuous phase can include polyvinyl alcohol.

[0009] Um método de produção de uma formulação de microesfe- ras de liberação contínua, em que a taxa de liberação de um ingrediente bioativo é manipulada por controle da cristalinidade do dito ingrediente bioativo, inclui as etapas de: combinação do ingrediente ativo e de um polímero encapsulante em pelo menos um solvente, ou misturas do mesmo, para formar uma fase dispersa, e processamento da fase dispersa sem filtração; filtração da fase dispersa combinada com um filtro hidrofóbico ou hidrofílico, ou filtração do ingrediente ativo e do polímero encapsulante individualmente com um filtro hidrofóbico ou hidrofílico, antes da combinação deles para formar a fase dispersa. A fase dispersa é depois combinada com uma fase contínua para formar a formulação de microesferas.[0009] A method of producing a continuous release microsphere formulation, in which the release rate of a bioactive ingredient is manipulated by controlling the crystallinity of said bioactive ingredient, includes the steps of: combining the active ingredient and an encapsulating polymer in at least one solvent, or mixtures thereof, to form a dispersed phase, and processing the dispersed phase without filtration; filtration of the combined dispersed phase with a hydrophobic or hydrophilic filter, or filtration of the active ingredient and the encapsulating polymer individually with a hydrophobic or hydrophilic filter, before combining them to form the dispersed phase. The dispersed phase is then combined with a continuous phase to form the microsphere formulation.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0010] Nos desenhos em anexo, estruturas são ilustradas que, conjuntamente com a descrição proporcionada abaixo, descrevem concretizações da invenção reivindicada. Os elementos similares são identificados com os mesmos números de referência. Deve-se entender que os elementos mostrados como um único componente podem ser substituídos por múltiplos componentes, e os elementos mostrados podem ser substituídos por um único componente. Os desenhos não estão em escala e a proporção de certos elementos pode ser exagerada com a finalidade de ilustração.[0010] In the attached drawings, structures are illustrated which, together with the description provided below, describe embodiments of the claimed invention. Similar elements are identified with the same reference numbers. It should be understood that elements shown as a single component can be replaced by multiple components, and elements shown can be replaced by a single component. The drawings are not to scale and the proportion of certain elements may be exaggerated for illustration purposes.

[0011] A Figura 1 é um gráfico comparando o difratograma do po límero bruto, da betametasona bruta e da mistura física desses dois componentes.[0011] Figure 1 is a graph comparing the diffractogram of the crude polymer, crude betamethasone and the physical mixture of these two components.

[0012] A Figura 2 é um gráfico comparando o difratograma de cin co bateladas de formulações de microesferas de betametasona com graus de cristalinidade variáveis.[0012] Figure 2 is a graph comparing the diffractogram of five batches of betamethasone microsphere formulations with varying degrees of crystallinity.

[0013] A Figura 3 é um gráfico ilustrando o difratograma de uma batelada de formulações de microesferas de betametasona.[0013] Figure 3 is a graph illustrating the diffractogram of a batch of betamethasone microsphere formulations.

[0014] A Figura 4 é um gráfico comparando a liberação de medi camento por um longo prazo de três bateladas de formulações de mi- croesferas de betametasona.[0014] Figure 4 is a graph comparing long-term drug release from three batches of betamethasone microsphere formulations.

[0015] A Figura 5 é um gráfico comparando a liberação de medi camento por um prazo curto de cinco bateladas de formulações de mi- croesferas de betametasona.[0015] Figure 5 is a graph comparing short-term drug release from five batches of betamethasone microsphere formulations.

DESCRIÇÃO DETALHADADETAILED DESCRIPTION

[0016] Uma formulação de microesferas de liberação contínua in cluindo um corticosteroide, tal como betametasona, e a um método de produção da mesma são proporcionados. Especificamente, o método de produção de formulações de microesferas de betametasona inclui: manipular o perfil de liberação de medicamento da formulação por controle da cristalinidade do medicamento encapsulado.[0016] A sustained-release microsphere formulation including a corticosteroid, such as betamethasone, and a method of producing the same are provided. Specifically, the method of producing betamethasone microsphere formulations includes: manipulating the drug release profile of the formulation by controlling the crystallinity of the encapsulated drug.

[0017] Muitos agentes bioativos, tais como pequenas moléculas, são cristalinos, semicristalinos ou amorfos nas suas formas brutas. Surpreendentemente, no entanto, após um método de encapsulação dentro de um sistema de liberação polimérica, o medicamento pode ou não estar em um estado cristalino. As microesferas com composições de medicamentos amorfos, semicristalinos ou cristalinos encapsulados podem ser produzidas por uso de procedimentos de filtração adequados da fase dispersa. E, por alteração do grau de cristalinidade do medicamento encapsulado, usando os procedimentos de filtração adequados, a taxa de liberação do medicamento pode ser modificada.[0017] Many bioactive agents, such as small molecules, are crystalline, semicrystalline or amorphous in their raw forms. Surprisingly, however, following an encapsulation method within a polymeric delivery system, the drug may or may not be in a crystalline state. Microspheres with encapsulated amorphous, semicrystalline or crystalline drug compositions can be produced by using suitable disperse phase filtration procedures. And, by changing the degree of crystallinity of the encapsulated drug, using appropriate filtration procedures, the release rate of the drug can be modified.

[0018] Durante microencapsulação de um medicamento, tal como betametasona, em um sistema de liberação polimérica, o medicamento e o polímero podem ser dissolvidos em um sistema de solventes adequados, que é chamada a fase dispersa. Para formar a formulação de microesferas, a fase dispersa é depois combinada com uma fase contínua. A fase dispersa da formulação de microesferas pode ser ou não filtrada antes do método de encapsulação. A fase dispersa pode ser filtrada em condições estéreis para produzir um produto final estéril. No entanto, métodos de esterilização alternativos, tais como esterilização por raios gama ou esterilização térmica, podem ser conduzidos no produto final, se adequado.[0018] During microencapsulation of a drug, such as betamethasone, in a polymeric delivery system, the drug and the polymer can be dissolved in a suitable solvent system, which is called the dispersed phase. To form the microsphere formulation, the dispersed phase is then combined with a continuous phase. The dispersed phase of the microsphere formulation may or may not be filtered prior to the encapsulation method. The dispersed phase can be filtered under sterile conditions to produce a sterile final product. However, alternative sterilization methods, such as gamma sterilization or thermal sterilization, can be conducted on the final product if appropriate.

[0019] Surpreendentemente, descobriu-se que nas microesferas preparadas com filtração da fase dispersa, o grau de cristalinidade do medicamento depende do tipo de material filtrante usado, ou por falta dele.[0019] Surprisingly, it was discovered that in microspheres prepared with dispersed phase filtration, the degree of crystallinity of the medicine depends on the type of filtering material used, or lack thereof.

ExemplosExamples

[0020] Seis bateladas de microesferas foram produzidas usando o método apresentado a seguir. As microesferas de betametasona foram preparadas por uso de um procedimento de emulsificação de água em óleo (W/O)/extração por solventes. Geralmente, uma fase dispersa, incluindo um polímero biodegradável de polilactídeo ou polilactídeo-co- glicolida, um solvente adequado e uma proporção farmaceuticamente efetiva de betametasona, é preparada para formar uma solução homogênea clara. A fase dispersa é então bombeada a um homogenei- zador, tal como um homogeneizador Silverson em linha, disponível comercialmente da Silverson Machines, Waterside, Reino Unido, a uma vazão definida. Simultaneamente, uma fase contínua aquosa, incluindo álcool polivinílico, é também bombeada para o homogeneiza- dor a uma vazão definida. A velocidade do homogeneizador é geralmente fixada para obter uma distribuição de tamanhos de microesferas desejada. Esse método de microesferas contínuas é descrito na patente U.S. 5.945.125, e é incorporado por referência na sua totalidade no presente relatório descritivo.[0020] Six batches of microspheres were produced using the method presented below. Betamethasone microspheres were prepared by using a water-in-oil (W/O) emulsification/solvent extraction procedure. Generally, a dispersed phase, including a biodegradable polymer of polylactide or polylactide-co-glycolide, a suitable solvent and a pharmaceutically effective proportion of betamethasone, is prepared to form a clear homogeneous solution. The dispersed phase is then pumped to a homogenizer, such as a Silverson in-line homogenizer, commercially available from Silverson Machines, Waterside, United Kingdom, at a defined flow rate. Simultaneously, a continuous aqueous phase, including polyvinyl alcohol, is also pumped into the homogenizer at a defined flow rate. The homogenizer speed is generally fixed to obtain a desired microsphere size distribution. This continuous microsphere method is described in U.S. patent 5,945,125, and is incorporated by reference in its entirety in this specification.

[0021] As microesferas formadas ou em formação deixam o ho- mogeneizador e entram em um recipiente de remoção de solvente (SRV). A suspensão resultante é misturada no SRV, durante o período de formação de microesferas. Após a fase dispersa ter sido esgotada, as vazões de fase contínua e água são interrompidas, e as etapas de lavagem são iniciadas. A remoção de solvente é obtida por uso de lavagem com água e um filtro de fibras ocas (disponível comercialmente como HFF da GE Healthcare). Esse sistema foi descrito anteriormente na patente U.S. 6.270.802, que é incorporada por referência na sua totalidade no presente relatório descritivo.[0021] The formed or forming microspheres leave the homogenizer and enter a solvent removal container (SRV). The resulting suspension is mixed in the SRV during the period of microsphere formation. After the disperse phase has been exhausted, the continuous phase and water flows are stopped, and the washing steps are started. Solvent removal is achieved by use of water washing and a hollow fiber filter (commercially available as HFF from GE Healthcare). This system has been previously described in U.S. patent 6,270,802, which is incorporated by reference in its entirety in the present specification.

[0022] As etapas de lavagem começam por lavagem da suspen são de microesferas com água à temperatura ambiente, seguida por lavagem da suspensão com água quente (cerca de 38°C) por aproximadamente 60 minutos, sem resfriamento da suspensão de volta à temperatura ambiente.[0022] The washing steps begin by washing the microsphere suspension with water at room temperature, followed by washing the suspension with hot water (about 38°C) for approximately 60 minutes, without cooling the suspension back to room temperature. .

[0023] As microesferas lavadas são depois coletadas e secas por congelamento de um dia para o outro em um liofilizador (Virtis), para remover toda a umidade. As microesferas resultantes são um pó a granel amarelado de escoamento livre.[0023] The washed microspheres are then collected and freeze-dried overnight in a freeze dryer (Virtis), to remove all moisture. The resulting microspheres are a free-flowing yellowish bulk powder.

[0024] Para a batelada 1, uma solução polimérica a 19% em peso foi preparada por dissolução de 250 g de um polímero 100 PLA (disponível comercialmente como R202H da Evonik, com uma viscosidade inerente de 0,183 dL/g) em 1.060 g de diclorometano (DCM) (disponível comercialmente da Spectrum Chemicals). A seguir, 47,6 g de be- tametasona (disponível comercialmente da Sicor) foram dissolvidos em 1.706,8 g de álcool benzílico (comercialmente disponível da Spectrum Chemicals). As duas soluções foram misturadas conjuntamente para obter a fase dispersa. A fase dispersa não foi filtrada em condições estéreis, antes de ser combinada com a fase contínua, incluindo álcool polivinílico e água.[0024] For batch 1, a 19% by weight polymer solution was prepared by dissolving 250 g of a 100 PLA polymer (commercially available as R202H from Evonik, with an inherent viscosity of 0.183 dL/g) in 1,060 g of dichloromethane (DCM) (commercially available from Spectrum Chemicals). Next, 47.6 g of betamethasone (commercially available from Sicor) were dissolved in 1,706.8 g of benzyl alcohol (commercially available from Spectrum Chemicals). The two solutions were mixed together to obtain the dispersed phase. The dispersed phase was not filtered under sterile conditions before being combined with the continuous phase, including polyvinyl alcohol and water.

[0025] Para a batelada 2, uma solução polimérica a 19% em peso foi preparada por dissolução de 250 g de um polímero 100 PLA (disponível comercialmente como R202H da Evonik, com uma viscosidade inerente de 0,183 dL/g) em 1.060 g de DCM. A seguir, 52,5 g de beta- metasona foram dissolvidos em 1.881 de álcool benzílico. As duas soluções foram misturadas conjuntamente para obter a fase dispersa, e que foi filtrada sob condições estéreis com um filtro de PVDF hidrofí- lico (disponível comercialmente da Pall) para a preparação de microes- feras.[0025] For batch 2, a 19% by weight polymer solution was prepared by dissolving 250 g of a 100 PLA polymer (commercially available as R202H from Evonik, with an inherent viscosity of 0.183 dL/g) in 1,060 g of DCM. Next, 52.5 g of betamethasone were dissolved in 1,881 benzyl alcohol. The two solutions were mixed together to obtain the dispersed phase, which was filtered under sterile conditions with a hydrophilic PVDF filter (commercially available from Pall) for the preparation of microspheres.

[0026] Para a batelada 3, uma solução polimérica a 31% em peso foi preparada por dissolução de 285 g de um polímero 100 PLA (com uma viscosidade inerente de 0,183 dL/g) em 638 g de DCM. Essa solução foi filtrada sob condições estéreis com um filtro de PVDF hidrofí- lico (disponível comercialmente da Pall). A seguir, 59,9 g de betameta- sona foram dissolvidos em 2.144 g de álcool benzílico e 570 g de DCM. A solução do ingrediente ativo foi filtrada sob condições estéreis separadamente com um filtro de PVDF hidrofílico (disponível comercialmente da Pall). A solução do ingrediente ativo filtrada e a solução polimérica filtrada foram misturadas conjuntamente para obter a fase dispersa para a preparação de microesferas. A fase dispersa foi depois combinada com a fase contínua para formar a formulação de mi- croesferas.[0026] For batch 3, a 31% by weight polymer solution was prepared by dissolving 285 g of a 100 PLA polymer (with an inherent viscosity of 0.183 dL/g) in 638 g of DCM. This solution was filtered under sterile conditions with a hydrophilic PVDF filter (commercially available from Pall). Next, 59.9 g of betamethasone were dissolved in 2,144 g of benzyl alcohol and 570 g of DCM. The active ingredient solution was filtered under sterile conditions separately with a hydrophilic PVDF filter (commercially available from Pall). The filtered active ingredient solution and the filtered polymer solution were mixed together to obtain the dispersed phase for preparing microspheres. The dispersed phase was then combined with the continuous phase to form the microsphere formulation.

[0027] Para a batelada 4, uma solução polimérica a 27% em peso foi preparada por dissolução de 2,5 g de um polímero 100 PLA (com uma viscosidade inerente de 0,183 dL/g) em 6,6 g de DCM. Essa solução foi filtrada sob condições estéreis com um filtro de PVDF hidrofílico (disponível comercialmente da Pall). A seguir, 0,525 g de betametaso- na foram dissolvidos em 18,8 g de álcool benzílico e 7 g de DCM. Essa segunda solução foi filtrada sob condições estéreis separadamente com um filtro de PVDF hidrofílico (disponível comercialmente da Pall). As duas soluções filtradas foram misturadas conjuntamente para obter a fase dispersa para a preparação de microesferas. A fase dispersa foi depois combinada com a fase contínua para formar a formulação de microesferas.[0027] For batch 4, a 27% by weight polymer solution was prepared by dissolving 2.5 g of a 100 PLA polymer (with an inherent viscosity of 0.183 dL/g) in 6.6 g of DCM. This solution was filtered under sterile conditions with a hydrophilic PVDF filter (commercially available from Pall). Next, 0.525 g of betamethasone was dissolved in 18.8 g of benzyl alcohol and 7 g of DCM. This second solution was filtered under sterile conditions separately with a hydrophilic PVDF filter (commercially available from Pall). The two filtered solutions were mixed together to obtain the dispersed phase for preparing microspheres. The dispersed phase was then combined with the continuous phase to form the microsphere formulation.

[0028] Para a batelada 5, uma solução polimérica a 19% em peso foi preparada por dissolução de 250 g de um polímero 100 PLA (com uma viscosidade inerente de 0,183 dL/g) em 1.060 g de DCM. A seguir, 52,5 g de betametasona foram dissolvidos em 1.881 g de álcool benzílico. As duas soluções filtradas foram misturadas conjuntamente para obter a fase dispersa, que foi filtrada sob condições estéreis, com um filtro de PVDF hidrofílico (disponível comercialmente da Pall), para a preparação de microesferas. A fase dispersa foi depois combinada com a fase contínua para formar a formulação de microesferas.[0028] For batch 5, a 19% by weight polymer solution was prepared by dissolving 250 g of a 100 PLA polymer (with an inherent viscosity of 0.183 dL/g) in 1,060 g of DCM. Next, 52.5 g of betamethasone were dissolved in 1,881 g of benzyl alcohol. The two filtered solutions were mixed together to obtain the dispersed phase, which was filtered under sterile conditions with a hydrophilic PVDF filter (commercially available from Pall) for the preparation of microspheres. The dispersed phase was then combined with the continuous phase to form the microsphere formulation.

[0029] Para a batelada 6, uma solução polimérica a 7,8% em peso foi preparada por dissolução de 250 g de um polímero 100 PLA (com uma viscosidade inerente de 0,183 dL/g) em 1.060 g de DCM e 1.881 g de álcool benzílico. Essa solução polimérica foi filtrada sob condições estéreis com um filtro de PVDF hidrofílico (disponível comercialmente da Pall). 52,5 g de betametasona foram esterilizados termica- mente por aquecimento do API a 160 - 170°C por 120 minutos, para formar um medicamento em pó esterilizado termicamente. A solução polimérica filtrada foi depois adicionada ao medicamento em pó esterilizado termicamente e misturada para formar a fase dispersa. Nenhuma filtração subsequente dessa solução da fase dispersa ocorreu, e esta solução foi usada para a preparação de microesferas. A fase dispersa foi depois combinada com a fase contínua para formar a formulação de microesferas.[0029] For batch 6, a 7.8 wt% polymer solution was prepared by dissolving 250 g of a 100 PLA polymer (with an inherent viscosity of 0.183 dL/g) in 1,060 g of DCM and 1,881 g of benzilic alcohol. This polymer solution was filtered under sterile conditions with a hydrophilic PVDF filter (commercially available from Pall). 52.5 g of betamethasone was thermally sterilized by heating the API to 160 - 170°C for 120 minutes, to form a thermally sterilized powdered medicine. The filtered polymer solution was then added to the heat-sterilized powdered medicine and mixed to form the dispersed phase. No subsequent filtration of this dispersed phase solution occurred, and this solution was used for the preparation of microspheres. The dispersed phase was then combined with the continuous phase to form the microsphere formulation.

Difração de raios X de matérias-primas e da mistura físicaX-ray diffraction of raw materials and physical mixture

[0030] Os difratogramas do polímero bruto, betametasona bruta e mistura física dos dois (13% em peso de betametasona) foram comparados. Como mostrado na Figura 1, não foram observados quaisquer picos agudos para o polímero, que é amorfo. A betametasona em pó é, no entanto, muito cristalina, como evidenciado pelos vários picos agudos. A mistura física do polímero e da betametasona, na mesma relação ponderal das microesferas, mostra os picos de medicamentos cristalinos superposto no modelo amorfo do polímero.[0030] The diffractograms of the crude polymer, crude betamethasone and physical mixture of the two (13% by weight of betamethasone) were compared. As shown in Figure 1, no sharp peaks were observed for the polymer, which is amorphous. Betamethasone powder is, however, very crystalline, as evidenced by the several sharp peaks. The physical mixture of the polymer and betamethasone, in the same weight ratio as the microspheres, shows crystalline drug peaks superimposed on the amorphous model of the polymer.

[0031] Os difratogramas das seis bateladas foram então obtidos. Como mostrado nas Figuras 2 e 3, a batelada 1, produzida sem filtração da fase dispersa, e a batelada 6, produzida por esterilização térmica da betametasona em pó e combinação do pó esterilizado com uma solução polimérica filtrada, apresentaram o grau de cristalinidade mais alto, seguidas em ordem pela batelada 2, produzida por filtração da fase dispersa com um filtro hidrofílico, pela batelada 3, produzida por filtração separada das soluções polimérica e de medicamento com um filtro hidrofílico, pela batelada 4, produzida por filtração separada das soluções polimérica e de medicamento com um filtro hidrofóbico, e pela batelada cinco, produzida por filtração da fase dispersa combinada com um filtro hidrofóbico. Surpreendentemente, o método de filtração, ou a falta dele, afetou bastante a cristalinidade da formulação de microesferas.[0031] The diffractograms of the six batches were then obtained. As shown in Figures 2 and 3, batch 1, produced without filtration of the dispersed phase, and batch 6, produced by thermal sterilization of powdered betamethasone and combining the sterilized powder with a filtered polymer solution, presented the highest degree of crystallinity. , followed in order by batch 2, produced by filtration of the dispersed phase with a hydrophilic filter, by batch 3, produced by separate filtration of the polymer and drug solutions with a hydrophilic filter, by batch 4, produced by separate filtration of the polymer and of medicine with a hydrophobic filter, and by batch five, produced by filtration of the dispersed phase combined with a hydrophobic filter. Surprisingly, the filtration method, or lack thereof, greatly affected the crystallinity of the microsphere formulation.

Liberação de medicamento sob condições fisiológicasDrug release under physiological conditions

[0032] A liberação a longo prazo foi conduzida em microesferas de betametasona em um tampão de fosfato, sob condições fisiológicas (pH em torno de 7,4 e temperatura em torno de 37°C). As modulações nas taxas de liberação das formulações de betametasona foram comparadas para as bateladas 1, um produto cristalino, batelada 2, um produto parcialmente cristalino, batelada 5, um produto amorfo, e batelada 6, um produto substancialmente cristalino, e a liberação percentual cumulativa de betametasona das microesferas ao longo do tempo foi representada graficamente. Como mostrado na Figura 4, as micro- esferas produzidas por uso de filtração hidrofóbica da fase dispersa (batelada 5) apresentou um perfil de liberação rápida, com a maior parte do medicamento liberado em um período de 40 dias.[0032] Long-term release was conducted in betamethasone microspheres in a phosphate buffer, under physiological conditions (pH around 7.4 and temperature around 37°C). Modulations in release rates from betamethasone formulations were compared for batch 1, a crystalline product, batch 2, a partially crystalline product, batch 5, an amorphous product, and batch 6, a substantially crystalline product, and the cumulative percent release of betamethasone from the microspheres over time was plotted. As shown in Figure 4, the microspheres produced using hydrophobic filtration of the dispersed phase (batch 5) showed a rapid release profile, with the majority of the drug released over a period of 40 days.

[0033] As microesferas produzidas usando filtração hidrofílica da fase dispersa (batelada 2) apresentaram um perfil de liberação mais lenta, e os perfis de liberação das bateladas 1 e 6 foram de uma liberação ainda mais lenta, indicando que a maior cristalinidade do medicamento encapsulado influencia a taxa de liberação do medicamento no sistema. Desse modo, por meio de manipulação da cristalinidade do medicamento encapsulado, a liberação da betametasona foi expandida de cerca de 40 dias a mais de três meses.[0033] The microspheres produced using hydrophilic filtration of the dispersed phase (batch 2) showed a slower release profile, and the release profiles of batches 1 and 6 were of an even slower release, indicating that the greater crystallinity of the encapsulated medicine influences the rate of drug release into the system. Thus, through manipulation of the crystallinity of the encapsulated drug, the release of betamethasone was expanded from approximately 40 days to more than three months.

Liberação de medicamento sob condições aceleradasDrug release under accelerated conditions

[0034] A liberação a curto prazo foi conduzida em microesferas de betametasona sob condições aceleradas, usualmente a uma temperatura superior àquela na liberação a longo prazo. Como mostrado na Figura 5, os perfis de liberação a curto prazo acelerada das cinco bate- ladas de microesferas foram comparados. De novo, a taxa de liberação era muito mais rápida, com uma duração de liberação mais curta para a batelada amorfa 5.[0034] Short-term release was conducted in betamethasone microspheres under accelerated conditions, usually at a temperature higher than that in long-term release. As shown in Figure 5, the accelerated short-term release profiles of the five batches of microspheres were compared. Again, the release rate was much faster, with a shorter release duration for amorphous batch 5.

[0035] Ainda que o presente pedido de patente tenha sido ilustra do pela descrição de suas concretizações, e ainda que as concretizações tenham sido descritas em detalhes consideráveis, não é a intenção dos requerentes restringir ou de algum modo limitar o âmbito das reivindicações em anexo a esses detalhes. Outras vantagens e modificações vão aparecer prontamente para aqueles versados na técnica. Portanto, o pedido de patente, nos seus aspectos mais amplos, não é limitado aos detalhes específicos, aos aparelho e método representativos, e aos exemplos ilustrativos mostrados e descritos. Consequentemente, desvios podem ser feitos desses detalhes, sem que se afaste do espírito ou âmbito do conceito inventivo geral do requerente.[0035] Even though the present patent application has been illustrated by the description of its embodiments, and even though the embodiments have been described in considerable detail, it is not the intention of the applicants to restrict or in any way limit the scope of the attached claims. to these details. Other advantages and modifications will readily appear to those skilled in the art. Therefore, the patent application, in its broadest aspects, is not limited to the specific details, the representative apparatus and method, and the illustrative examples shown and described. Accordingly, deviations may be made from these details without departing from the spirit or scope of the applicant's general inventive concept.

Claims (12)

1. Método de produção de uma formulação de microesferas de liberação sustentada, em que a taxa de liberação de um ingrediente bioativo é manipulada por controle da cristalinidade do dito ingrediente bioativo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) esterilizar um ingrediente ativo para formar um ingrediente ativo esterilizado, em que o ingrediente ativo é betametasona; (b) dissolver um polímero encapsulante em um solvente ou misturas do mesmo, em que o polímero é selecionado de um polilactí- deo ou polilactídeo-co-glicolida; (c) filtrar o resultado da etapa (b), em que a dita filtração é feita em um filtro hidrofóbico ou hidrofílico; (d) combinar os resultados das etapas (a) e (c) para formar uma fase dispersa; e (e) combinar a fase dispersa com uma fase contínua para formar a formulação de microesferas.1. Method of producing a sustained-release microsphere formulation, in which the release rate of a bioactive ingredient is manipulated by controlling the crystallinity of said bioactive ingredient, characterized by the fact that it comprises the steps of: (a) sterilizing a active ingredient to form a sterilized active ingredient, wherein the active ingredient is betamethasone; (b) dissolving an encapsulating polymer in a solvent or mixtures thereof, wherein the polymer is selected from a polylactide or polylactide-co-glycolide; (c) filtering the result of step (b), wherein said filtration is carried out on a hydrophobic or hydrophilic filter; (d) combining the results of steps (a) and (c) to form a dispersed phase; and (e) combining the dispersed phase with a continuous phase to form the microsphere formulation. 2. Método de produção de uma formulação de microesferas de liberação sustentada, em que a taxa de liberação de um ingrediente bioativo é manipulada por controle da cristalinidade do dito ingrediente bioativo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) dissolver um ingrediente ativo em pelo menos um solvente ou misturas do mesmo, em que o ingrediente ativo é betameta- sona; (b) filtrar o resultado da etapa (a), em que a dita filtração é feita em um filtro hidrofóbico ou hidrofílico; (c) dissolver um polímero encapsulante em um segundo solvente ou misturas do mesmo, em que o polímero é selecionado de um polilactídeo ou polilactídeo-co-glicolida; (d) filtrar o resultado da etapa (c), em que a dita filtração é feita em um filtro hidrofóbico ou hidrofílico; (e) combinar as soluções filtradas das etapas (b) e (d) para formar uma fase dispersa; e (f) combinar a fase dispersa com uma fase contínua para formar a formulação de microesferas.2. Method of producing a sustained-release microsphere formulation, in which the release rate of a bioactive ingredient is manipulated by controlling the crystallinity of said bioactive ingredient, characterized by the fact that it comprises the steps of: (a) dissolving a active ingredient in at least one solvent or mixtures thereof, wherein the active ingredient is betamethasone; (b) filtering the result of step (a), wherein said filtration is carried out on a hydrophobic or hydrophilic filter; (c) dissolving an encapsulating polymer in a second solvent or mixtures thereof, wherein the polymer is selected from a polylactide or polylactide-co-glycolide; (d) filtering the result of step (c), wherein said filtration is carried out on a hydrophobic or hydrophilic filter; (e) combining the filtered solutions from steps (b) and (d) to form a dispersed phase; and (f) combining the dispersed phase with a continuous phase to form the microsphere formulation. 3. Método de produção de uma formulação de microesferas de liberação sustentada, em que a taxa de liberação de um ingrediente bioativo é manipulada por controle da cristalinidade do dito ingrediente bioativo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) combinar o ingrediente ativo, em que o ingrediente ativo é betametasona, e um polímero encapsulante, em que o polímero é selecionado de um polilactídeo ou polilactídeo-co-glicolida, em pelo menos um solvente, ou misturas do mesmo, para formar uma fase dispersa; (b) filtrar a fase dispersa da etapa (a), em que a etapa de filtração é feita em um filtro hidrofóbico ou hidrofílico; e (c) combinar a fase dispersa com uma fase contínua para formar a formulação de microesferas.3. Method of producing a sustained release microsphere formulation, in which the release rate of a bioactive ingredient is manipulated by controlling the crystallinity of said bioactive ingredient, characterized by the fact that it comprises the steps of: (a) combining the active ingredient, wherein the active ingredient is betamethasone, and an encapsulating polymer, wherein the polymer is selected from a polylactide or polylactide-co-glycolide, in at least one solvent, or mixtures thereof, to form a dispersed phase; (b) filtering the dispersed phase from step (a), wherein the filtration step is carried out on a hydrophobic or hydrophilic filter; and (c) combining the dispersed phase with a continuous phase to form the microsphere formulation. 4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo esterilizado é dissolvido em um solvente ou mistura de solventes, antes que seja combinado com o resultado da etapa (c), mas não filtrado sob condições estéreis.4. Method according to claim 1, characterized in that the sterilized active ingredient is dissolved in a solvent or mixture of solvents, before it is combined with the result of step (c), but not filtered under sterile conditions. 5. Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a fase contínua compreende álcool polivinílico.5. Method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the continuous phase comprises polyvinyl alcohol. 6. Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos um solvente compreende dicloro- metano, álcool benzílico ou suas misturas.6. Method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that at least one solvent comprises dichloromethane, benzyl alcohol or mixtures thereof. 7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo é esterilizado por uso de esterilização térmica.7. Method according to claim 1, characterized by the fact that the active ingredient is sterilized by using thermal sterilization. 8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ingrediente ativo é esterilizado com esterilização por raios gama.8. Method according to claim 1, characterized by the fact that the active ingredient is sterilized with gamma ray sterilization. 9. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o segundo solvente compreende diclorometano, álcool benzílico ou suas misturas.9. Method according to claim 2, characterized in that the second solvent comprises dichloromethane, benzyl alcohol or mixtures thereof. 10. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um solvente e o segundo solvente compreendem diclorometano, álcool benzílico ou suas misturas.10. Method according to claim 2, characterized in that the at least one solvent and the second solvent comprise dichloromethane, benzyl alcohol or mixtures thereof. 11. Formulação de liberação sustentada, caracterizada pelo fato de que compreende betametasona e que é produzida pelo método como definido na reivindicação 1, 2 ou 3.11. Sustained release formulation, characterized by the fact that it comprises betamethasone and which is produced by the method as defined in claim 1, 2 or 3. 12. Formulação de liberação sustentada de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a liberação da beta- metasona é de cerca de quarenta dias a cerca de três meses.12. Sustained release formulation according to claim 11, characterized by the fact that the release of beta-methasone is from about forty days to about three months.