BR112015017548B1 - Construção de anticorpo multiespecífico isolado, composição farmacêutica, e uso da construção de anticorpo - Google Patents

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Shouhua Xiao
Zheng Pan
Dineli Wickramasinghe
M. Shawn Jeffries
Chadwick Terence King
Brian Mingtung Chan
Peter Kufer
Ralf Lutterbuese
Tobias Raum
Patrick Hoffmann
Doris Rau
Roman Kischel
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Abstract

CONSTRUÇÃO DE ANTICORPO MULTIESPECÍFICO ISOLADO, SEQUÊNCIA DE ÁCIDO NUCLÉICO, VETOR, CÉLULA HOSPEDEIRA, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DA CONSTRUÇÃO DE ANTICORPO, COMPOSIÇÃO FARMACEUTICA, USO DA CONSTRUÇÃO DE ANTICORPO E KIT. A presente invenção fornece uma construção de anticorpo que compreende um primeiro domínio de ligação humana capaz de ligação à CDH19 humano na superfície de uma célula- alvo e um segundo domínio capaz de ligação a uma CD3 humano na superfície de uma célula T. Além disso, a invenção está relacionada a uma sequência de ácido nucléicos que codifica a construção de anticorpo, um vetor que compreende a referida sequência de ácidos nucleicos e uma célula hospedeira transformada ou transfectada com o referido vetor. Além disso, a invenção se relaciona a um processo para a produção da construção de anticorpo e um kit que compreende a referida construção de anticorpo.

Description

Pedidos relacionados
[001] Esse pedido está relacionado a um Pedido U.S. Provisório intitulado “Antibodies Targeting CDH19 for Melanoma”, depositado em 15 de março de 2013, no mesmo dia em que presente pedido é depositado. Esse pedido relacionado é incorporado em sua totalidade por referência.
Campo da invenção
[002] A presente invenção está relacionada a uma construção de anticorpo que compreende um primeiro domínio de ligação humano capaz de ligação à CDH19 humana na superfície de uma célula-alvo e um segundo domínio capaz de ligação a uma CD3 humana na superfície de uma célula T. Além disso, a invenção fornece uma sequência de ácidos nucléicos que codifica a construção de anticorpo, um vetor que compreende a referida sequência de ácidos nucléicos e uma célula hospedeira transformada ou transfectada com o referido vetor. Além disso, a invenção fornece um processo para a produção da construção de anticorpo da invenção, um uso médico da referida construção de anticorpo e um kit que compreende a referida construção de anticorpo.
Fundamentos da invenção
[003] Melanoma é um câncer de pele que é causado pela transformação oncogênica de melanócitos, que são células cutâneas produtoras de pigmento. A partir de 2009, o melanoma possui uma prevalência de mais do que 870.000 casos somente nos Estados Unidos (“US National Institutes of Health") . A cada ano, mais de 75.000 novos casos de melanoma são diagnosticados nos Estados Unidos, e aproximadamente 25% os pacientes possuem doença avançada no momento do diagnóstico. Apesar do fato de que casos de melanoma primário podem ser curados por cirurgia caso sejam detectados de forma suficientemente precoce, o melanoma é a causa principal de doença da pele nos Estados Unidos, responsável por cerca de 10.000 mortes por ano nos Estados Unidos. Após uma doença ter se disseminado e se tornado metastática, o prognóstico é ruim, com a sobrevida relativa em 5 anos de 15%.
[004] Há quatro tipos básicos de melanomas. Três tipos são encontrados nas camadas superiores da pele e o quarto é invasivo e penetrou mais profundamente na pele e pode ter se disseminado para outras áreas do corpo.
[005] O melanoma com disseminação superficial é o tipo mais comum de melanoma, responsável por cerca de 70% de todos os casos. Ele cresce ao longo da camada superior da pele por um tempo bastante longo antes de penetrar mais profundamente. Ele aparece primeiro como uma mancha descolorada plana ou ligeiramente elevada que possui bordas irregulares e pode ter uma forma um tanto assimétrica. A cor varia, e podem ser observadas áreas de cor castanha, marrom, preta, vermelha, azul ou branca. Esse tipo de melanoma pode ocorrer em uma verruga previamente benigna e é encontrado mais frequentemente em pessoas jovens.
[006] O lentigo maligno é similar ao do tipo de disseminação superficial, na medida em que também permanece próximo à superficie da pele por um bom tempo, e normalmente aparece como uma descoloração plana ou levemente elevada de matizado castanho, marrom ou marrom escuro. Ele é encontrado mais frequentemente nos idosos. Quando esse câncer se torna invasivo, ele é denominado melanoma lentigo maligno.
[007] O melanoma lentiginose acral também se espalha superficialmente antes de penetrar mais profundamente. No entanto, ele é bem diferente dos outros, na medida em que ele normalmente aparece como uma descoloração preta ou marrom sob as unhas ou nas solas dos pés ou palmas das mãos. Esse tipo de melanoma é algumas vezes encontrado em pessoas de pele escura, e pode frequentemente avançar mais rapidamente do que o melanoma de disseminação superficial e lentigo maligno.
[008] O melanoma nodular é normalmente invasivo no momento em que é diagnosticado. A malignidade é reconhecida quando ele se torna um ressalo. Ele é normalmente preto, mas ocasionalmente é azul, cinza, branco, marrom, castanho, vermelho ou do tom da pele. Esse é o mais agressivo dos melanomas, e é encontrado em 10 a 15 por cento dos casos.
[009] Os tratamentos comuns para o melanoma metastático incluem quimioterapia, terapias direcionadas para pacientes elegíveis (por exemplo, tratamento com inibidor de BRAF para pacientes com mutações de BRAF) e imunoterapia. O melanoma metastático é um tipo de tumor no qual foi demonstrado que a imunoterapia não apenas torna mais lenta a progressão da doença, mas leva a curas em pacientes em estágio tardio. Interleucina-2 foi aprovada para o uso no melanoma metastático em 1998, e em 2011 um anticorpo dirigido a CTLA4, um membro de uma nova geração de inibidores do ponto de controle imune, ganhou aprovação pelo FDA ("Food and Drug Administration" - agência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosméticos).
[0010] CDH19 é uma proteína transmembrana de caderina do tipo II de função desconhecida. O gene humano foi clonado em 2000 com base em sua similaridade de sequência para CDH7 (Kools, P. e cols. Genomics. 2000). Tags da sequência expressa (ESTs) para CDH19 foram isolados de bibliotecas de cDNA de melanócito, indicando que a expressão de CDH19 pode estar limitada às células de origem na crista neural (Kools, P. e cols. Genomics. 2000). Em apoio a essa noção, foi verificado que CDH19 de rato era expresso primariamente em gânglios nervosos e em células de Schwann durante o desenvolvimento embrionário do rato (Takahashi, M. e Osumi, O. Devi Dynamics. 2005).
[0011] Anticorpos diagnósticos que detectam CDH19 em Western Blot, imunoistoquimica ou citometria de fluxo são conhecidos na técnica e comercialmente disponíveis. Aqueles anticorpos compreendem anticorpos poli- e monoclonais gerados em hospedeiros animais.
Sumário da invenção
[0012] A presente invenção fornece uma construção de anticorpo multiespecifico isolado que compreende um primeiro dominio de ligação humano capaz de ligação à CDH19 humana na superfície de uma célula-alvo e um segundo dominio capaz de ligação a uma CD3 humana na superfície de uma célula T.
[0013] Em uma modalidade da construção de anticorpo da invenção, o primeiro dominio de ligação compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 e uma região VL que compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 selecionadas do grupo que consiste em: (a) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 52, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 53, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 54, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 220, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 221 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 222, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 82, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 83, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 84, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 250, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 251 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 252, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 82, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 83, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 84, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 250, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 251 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 927, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 82, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 83, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 909, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 250, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 251 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 927, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 52, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 53, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 54, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 220, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 221 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 926, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 52, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 53, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 904, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 220, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 221 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 926, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1126, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1127, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. 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N°: 1352, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1360 CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1361, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1362, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1363, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1364 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1365, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1425 CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1426, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1427, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1428, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1429 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1430, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1438 CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1439, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1440, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1441, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1442 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1443, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2167 CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2168, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. 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N°: 311 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 935, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 142, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 143, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 918, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 310, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 311 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 936, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 136, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 137, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 138, CDR- L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 304, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 305 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 933, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 136, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 137, CDR- H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 917, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 304, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 305 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 934, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 130, CDR- H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 131, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. 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N°: 282, CDR- Hl como revelada no ID. DE SEQ. N°: 106, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 107, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 108, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 274, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 275 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 27 6, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 983, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 984, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 985, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 986, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 987 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 988, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1582, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1583, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1584, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1585, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1586 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1587, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1595, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1596, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1597, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1598, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1599 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1600.
[0014] Em uma modalidade adicional da construção de anticorpo da invenção, o primeiro dominio de ligação compreende uma região VH selecionada do grupo que consiste em regiões VH: (a) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 362, ID. DE SEQ. N°: 364, ID. DE SEQ. N°: 485, ID. DE SEQ. N°: 486, ID. DE SEQ. N°: 487, ID. DE SEQ. N°: 492, ID. DE SEQ. N°: 493, ID. DE SEQ. N°: 494, ID. DE SEQ. N°: 495, ID. DE SEQ. N°: 1133, ID. DE SEQ. N°: 1172, ID. DE SEQ. N°: 1341, ID. DE SEQ. N°: 1354, ID. DE SEQ. N°: 1367, ID. DE SEQ. N°: 1432, ID. DE SEQ. N°: 1445 e ID. DE SEQ. N°: 2174; SEQ. (b) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 342, ID. DE N°: 366, ID. DE SEQ. N°: 370, ID. DE SEQ. N°: 344 , ID . DE SEQ. N°: 372, ID. DE SEQ. N°: 368, ID. DE SEQ. N°: 496, ID. DE SEQ. N°: 497, ID. DE SEQ. N°: 498, ID. DE SEQ. N° : 499, ID. DE SEQ. N°: 500, ID. DE SEQ. N°: 508, ID. DE SEQ. N° : 509, ID. DE SEQ. N°: 510, ID. DE SEQ. N°: 511, ID. DE SEQ. N°: 512, ID. DE SEQ. N°: 519, ID. DE SEQ. N°: 520 , ID . DE SEQ. N°: 521, ID. DE SEQ. N°: 522, ID. DE SEQ. N°: 523, ID. DE SEQ. N°: 524, ID. DE SEQ. N° : 525, ID. DE SEQ. N° : 526, ID. DE SEQ. N°: 527, ID. DE SEQ. N° : 528, ID. DE SEQ. N° : 529, ID. DE SEQ. N°: 530, ID. DE SEQ. N°: 531, ID. DE SEQ. N°: 532, ID. DE SEQ. N°: 533, ID. DE SEQ. N°: 534 , ID . DE SEQ. N°: 535, ID. DE SEQ. N°: 536, ID. DE SEQ. N°: 537, ID. DE SEQ. N°: 538, ID. DE SEQ. N°: 1016, ID. DE SEQ. N° : 1029, ID. DE SEQ. N°: 1042, ID. DE SEQ. N°: 1081 , ID . DE SEQ. N°: 1107, ID. DE SEQ. N°: 1120, ID. DE SEQ. K i°: 1250, ID. DE SEQ. N°: 1263, ID. DE SEQ. N°: 1276, ID. DE SEQ. N° : 1289, ID. DE SEQ. N° : 1302, ID. DE SEQ. N° : 1654, ID. DE SEQ. N°: 1667, ID. DE SEQ. N°: 1901, ID. DE SEQ. N°: 1914, ID. DE SEQ. N°: 1940, ID. DE SEQ. N°: 1953, ID. DE SEQ. N°: 1966, ID. DE SEQ. N°: 1979, ID. DE SEQ. N°: 1992, ID. DE SEQ. N°: 2005, ID. DE SEQ. N°: 2018, ID. DE SEQ. N°: 2031, ID. DE SEQ. N°: 2044 e ID. DE SEQ. N°: 2057; (c) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 338, ID. DE SEQ. N°: 354, ID. DE SEQ. N°: 378, ID. DE SEQ. N°: 356, ID. DE SEQ. N°: 476, ID. DE SEQ. N°: 477, ID. DE SEQ. N°: 478, ID. DE SEQ. N°: 479, ID. DE SEQ. N°: 480, ID. DE SEQ. N°: 481, ID. DE SEQ. N°: 482, ID. DE SEQ. N°: 483, ID. DE SEQ. N°: 484, ID. DE SEQ. N° : 501, ID. DE SEQ. N° : 502, ID. DE SEQ. N°: 503, ID. DE SEQ. N° : 504, ID. DE SEQ. N° : 505, ID. DE SEQ. N°: 506, ID. DE SEQ. N°: 517, ID. DE SEQ. N°: 518, ID. DE SEQ. N°: 1003, ID. DE SEQ. N°: 1055, ID. DE SEQ. N°: 1094, ID. DE SEQ. N°: 1615, ID. DE SEQ. N°: 1628, ID. DE SEQ. N°: 1641, ID. DE SEQ. N°: 1680, ID. DE SEQ. N°: 1693, ID. DE SEQ. N°: 1706, ID. DE SEQ. N°: 1719, ID. DE SEQ. N°: 1732, ID. DE SEQ. N°: 1745, ID. DE SEQ. N°: 1758, ID. DE SEQ. N°: 1771 e ID. DE SEQ. N°: 1927; (d) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 352, ID. DE SEQ. N°: 360, ID. DE SEQ. N°: 388, ID. DE SEQ. N°: 386, ID. DE SEQ. N°: 340, ID. DE SEQ. N°: 346, ID. DE SEQ. N°: 374, ID. DE SEQ. N°: 348, ID. DE SEQ. N°: 390, ID. DE SEQ. N°: 463, ID. DE SEQ. N°: 464, ID. DE SEQ. N°: 465, ID. DE SEQ. N°: 466, ID. DE SEQ. N°: 467, ID. DE SEQ. N°: 468, ID. DE SEQ. N°: 469, ID. DE SEQ. N°: 470, ID. DE SEQ. N°: 471, ID. DE SEQ. N°: 472, ID. DE SEQ. N°: 473, ID. DE SEQ. N°: 474, ID. DE SEQ. N°: 475, ID. DE SEQ. N°: 488, ID. DE SEQ. N°: 489, ID. DE SEQ. N°: 490, ID. DE SEQ. N°: 491, ID. DE SEQ. N°: 513, ID. DE SEQ. N° : 514, ID. DE SEQ. N° : 515, ID. DE SEQ. N°: 516, ID. DE SEQ. N°: 540, ID. DE SEQ. N°: 541, ID. DE SEQ. N°: 542, ID. DE SEQ. N°: 543, ID. DE SEQ. N°: 977, ID. DE SEQ. N°: 1068, ID. DE SEQ. N°: 1146, ID. DE SEQ. N°: 1159, ID. DE SEQ. N°: 1185, ID. DE SEQ. N°: 1198, ID. DE SEQ. N°: 1211, ID. DE SEQ. N°: 1224, ID. DE SEQ. N°: 1237, ID. DE SEQ. N°: 1315, ID. DE SEQ. N°: 1328, ID. DE SEQ. N°: 1380, ID. DE SEQ. N°: 1393, ID. DE SEQ. N°: 1406, ID. DE SEQ. N°: 1419, ID. DE SEQ. N°: 1469, ID. DE SEQ. N°: 1478, ID. DE SEQ. N°: 1485, ID. DE SEQ. N°: 1494, ID. DE SEQ. N°: 1501, ID. DE SEQ. N°: 1508, ID. DE SEQ. N°: 1519, ID. DE SEQ. N°: 1526, ID. DE SEQ. N°: 1533, ID. DE SEQ. N°: 1542, ID. DE SEQ. N°: 1549, ID. DE SEQ. N°: 1558, ID. DE SEQ. N°: 1565, ID. DE SEQ. N°: 1784, ID. DE SEQ. N°: 1797, ID. DE SEQ. N°: 1810, ID. DE SEQ. N°: 1823, ID. DE SEQ. N°: 1836, ID. DE SEQ. N°: 1849, ID. DE SEQ. N°: 1862, ID. DE SEQ. N°: 1875, ID. DE SEQ. N°: 1888, ID. DE SEQ. N°: 2070, ID. DE SEQ. N°: 2083, ID. DE SEQ. N°: 2096, ID. DE SEQ. N°: 2109, ID. DE SEQ. N°: 2122, ID. DE SEQ. N°: 2135, ID. DE SEQ. N°: 2148, ID. DE SEQ. N°: 2161, ID. DE SEQ. N°: 2187, ID. DE SEQ. N°: 2200 e ID. DE SEQ. N°: 2213; e (e) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 376, ID. DE SEQ. N°: 392, ID. DE SEQ. N°: 358, ID. DE SEQ. N° : 350, ID. DE SEQ. N°: 507, ID. DE SEQ. N°: 990, ID. DE SEQ. N°: 1589 e ID. DE SEQ. N°: 1602.
[0015] Em outra modalidade da construção de anticorpo da invenção, o primeiro dominio de ligação compreende uma região VL selecionada do grupo que consiste em regiões VL: (f) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 418, ID. DE SEQ. N°: 420, ID. DE SEQ. N°: 580, ID. DE SEQ. N°: 581, ID. DE SEQ. N°: 582, ID. DE SEQ. N°: 587, ID. DE SEQ. N°: 588, ID. DE SEQ. N°: 589, ID. DE SEQ. N°: 590, ID. DE SEQ. N°: 1135, ID. DE SEQ. N°: 1174, ID. DE SEQ. N°: 1343, ID. DE SEQ. N°: 1356, ID. DE SEQ. N°: 1369, ID. DE SEQ. N°: 1434, ID. DE SEQ. N°: 1447 e ID. DE SEQ. N°: 2176; (g) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 398, ID. DE SEQ. N°: 422, ID. DE SEQ. N°: 426, ID. DE SEQ. N°: 400, ID. DE SEQ. N°: 428, ID. DE SEQ. N°: 424, ID. DE SEQ. N°: 591, ID. DE SEQ. N°: 592, ID. DE SEQ. N°: 593, ID. DE SEQ. N°: 594, ID. DE SEQ. N°: 595, ID. DE SEQ. N°: 603, ID. DE SEQ. N°: 604, ID. DE SEQ. N°: 605, ID. DE SEQ. N°: 606, ID. DE SEQ. N°: 607, ID. DE SEQ. N°: 614, ID. DE SEQ. N°: 615, ID. DE SEQ. N°: 616, ID. DE SEQ. N°: 617, ID. DE SEQ. N°: 618, ID. DE SEQ. N°: 619, ID. DE SEQ. N°: 620, ID. DE SEQ. N°: 621, ID. DE SEQ. N°: 622, ID. DE SEQ. N°: 623, ID. DE SEQ. N°: 624, ID. DE SEQ. N°: 625, ID. DE SEQ. N°: 626, ID. DE SEQ. N°: 627, ID. DE SEQ. N°: 628, ID. DE SEQ. N° : 629, ID. DE SEQ. N°: 630, ID. DE SEQ. N°: 631, ID. DE SEQ. N°: 632, ID. DE SEQ. N°: 633, ID. DE SEQ. N°: 1018, ID. DE SEQ. N°: 1031, ID. DE SEQ. N°: 1044, ID. DE SEQ. N°: 1083, ID. DE SEQ. N°: 1109, ID. DE SEQ. N°: 1122, ID. DE SEQ. N°: 1252, ID. DE SEQ. N°: 1265, ID. DE SEQ. N°: 1278, ID. DE SEQ. N°: 1291, ID. DE SEQ. N°: 1304, ID. DE SEQ. N°: 1656, ID. DE SEQ. N°: 1669, ID. DE SEQ. N°: 1903, ID. DE SEQ. N°: 1916, ID. DE SEQ. N°: 1942, ID. DE SEQ. N°: 1955, ID. DE SEQ. N°: 1968, ID. DE SEQ. N°: 1981, ID. DE SEQ. N°: 1994, ID. DE SEQ. N°: 2007, ID. DE SEQ. N°: 2020, ID. DE SEQ. N°: 2033, ID. DE SEQ. N°: 2046 e ID. DE SEQ. N°: 2059; (h) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 394, ID. DE SEQ. N°: 410, ID. DE SEQ. N°: 434, ID. DE SEQ. N°: 412, ID. DE SEQ. N°: 571, ID. DE SEQ. N°: 572, ID. DE SEQ. N°: 573, ID. DE SEQ. N°: 574, ID. DE SEQ. N°: 575, ID. DE SEQ. N°: 576, ID. DE SEQ. N°: 577, ID. DE SEQ. N°: 578, ID. DE SEQ. N°: 579, ID. DE SEQ. N°: 596, ID. DE SEQ. N°: 597, ID. DE SEQ. N°: 598, ID. DE SEQ. N°: 599, ID. DE SEQ. N°: 600, ID. DE SEQ. N°: 601, ID. DE SEQ. N°: 612, ID. DE SEQ. N°: 613, ID. DE SEQ. N°: 1005, ID. DE SEQ. N°: 1057, ID. DE SEQ. N°: 1096, ID. DE SEQ. N°: 1617, ID. DE SEQ. N°: 1630, ID. DE SEQ. N°: 1643, ID. DE SEQ. N°: 1682, ID. DE SEQ. N°: 1695, ID. DE SEQ. N°: 1708, ID. DE SEQ. N°: 1721, ID. DE SEQ. N°: 1734, ID. DE SEQ. N°: 1747, ID. DE SEQ. N°: 1760, ID. DE SEQ. N°: 1773 e ID. DE SEQ. N°: 1929; (i) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 408, ID. DE SEQ. N°: 416, ID. DE SEQ. N°: 444, ID. DE SEQ. N°: 442, ID. DE SEQ. N°: 396, ID. DE SEQ. N°: 402, ID. DE SEQ. N°: 430, ID. DE SEQ. N°: 404, ID. DE SEQ. N°: 446, ID. DE SEQ. N°: 558, ID. DE SEQ. N°: 559, ID. DE SEQ. N° : 560, ID. DE SEQ. N° : 561, ID. DE SEQ. N°: 562, ID. DE SEQ. N°: 563, ID. DE SEQ. N°: 564, ID. DE SEQ. N°: 565, ID. DE SEQ. N°: 566, ID. DE SEQ. N°: 567, ID. DE SEQ. N°: 568, ID. DE SEQ. N°: 569, ID. DE SEQ. N°: 570, ID. DE SEQ. N°: 583, ID. DE SEQ. N°: 584, ID. DE SEQ. N°: 585, ID. DE SEQ. N°: 586, ID. DE SEQ. N°: 608, ID. DE SEQ. N° : 609, ID. DE SEQ. N°: 610, ID. DE SEQ. N°: 611, ID. DE SEQ. N°: 635, ID. DE SEQ. N°: 636, ID. DE SEQ. N°: 637, ID. DE SEQ. N°: 638, ID. DE SEQ. N°: 979, ID. DE SEQ. N°: 1070, ID. DE SEQ. N°: 1148, ID. DE SEQ. N°: 1161, ID. DE SEQ. N°: 1187, ID. DE SEQ. N°: 1200, ID. DE SEQ. N°: 1213, ID. DE SEQ. N°: 1226, ID. DE SEQ. N°: 1239, ID. DE SEQ. N°: 1317, ID. DE SEQ. N°: 1330, ID. DE SEQ. N°: 1382, ID. DE SEQ. N°: 1395, ID. DE SEQ. N°: 1408, ID. DE SEQ. N°: 1421, ID. DE SEQ. N°: 1471, ID. DE SEQ. N°: 1480, ID. DE SEQ. N°: 1487, ID. DE SEQ. N°: 1496, ID. DE SEQ. N°: 1503, ID. DE SEQ. N°: 1510, ID. DE SEQ. N°: 1521, ID. DE SEQ. N°: 1528, ID. DE SEQ. N°: 1535, ID. DE SEQ. N°: 1544, ID. DE SEQ. N°: 1551, ID. DE SEQ. N°: 1560, ID. DE SEQ. N°: 1567, ID. DE SEQ. N°: 1786, ID. DE SEQ. N°: 1799, ID. DE SEQ. N°: 1812, ID. DE SEQ. N°: 1825, ID. DE SEQ. N°: 1838, ID. DE SEQ. N°: 1851, ID. DE SEQ. N°: 1864, ID. DE SEQ. N°: 1877, ID. DE SEQ. N°: 1890, ID. DE SEQ. N°: 2072, ID. DE SEQ. N°: 2085, ID. DE SEQ. N°: 2098, ID. DE SEQ. N°: 2111, ID. DE SEQ. N°: 2124, ID. DE SEQ. N°: 2137, ID. DE SEQ. N°: 2150, ID. DE SEQ. N°: 2163, ID. DE SEQ. N°: 2189, ID. DE SEQ. N°: 2202 e ID. DE SEQ. N°: 2215; e (j) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 432, ID. DE SEQ. N°: 448, ID. DE SEQ. N°: 414, ID. DE SEQ. N°: 406, ID. DE SEQ. N°: 602, ID. DE SEQ. N°: 992, ID. DE SEQ. N°: 1591 e ID. DE SEQ. N°: 1604.
[0016] A invenção ainda fornece uma modalidade da construção de anticorpo da invenção, em que o primeiro dominio de ligação compreende uma região VH e uma região VL selecionadas do grupo que consiste em: (1) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. Nos: 362 + 418, IDS. DE SEQ. Nos: 364+420, IDS. DE SEQ. Nos: 485+580, IDS. DE SEQ. N°S; 486+581, IDS. DE SEQ. Nos: 487+582, IDS. DE SEQ. N°S; 492+587, IDS. DE SEQ. Nos: 493+588, IDS. DE SEQ. Nos: 494+589, IDS. DE SEQ. Nos: 495+590, IDS. DE SEQ. NOS. 1133+1135 , IDS. DE SEQ. Nos: 1172 + 1174, IDS. DE SEQ. Nos: 1341 + 1343, IDS. DE SEQ. N°s: 1354+1356, IDS. DE SEQ. N°s. 1367+1369 , IDS. DE SEQ. Nos: 1432 + 1434, IDS. DE SEQ. N°s. 1445+1447 e IDS. DE SEQ. Nos: 2174+2176; (2) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. Nos: 342+398, IDS. DE SEQ. Nos: 366+422, IDS. DE SEQ. Nos: 370+426, IDS. DE SEQ. Nos: 344+400, IDS. DE SEQ. Nos: 372+428, IDS. DE SEQ. Nos: 368+424, IDS. DE SEQ. Nos: 496+591, IDS. DE SEQ. Nos: 497+592, IDS. DE SEQ. Nos: 498+593, IDS. DE SEQ. Nos: 499+594, IDS. DE SEQ. Nos: 500+595, IDS. DE SEQ. Nos: 508+603, IDS. DE SEQ. Nos: 509+604, IDS. DE SEQ. Nos: 510+605, IDS. DE SEQ. Nos: 511 +606, IDS. DE SEQ. Nos: 512+607, IDS. DE SEQ. Nos: 519+614, IDS. DE SEQ. Nos: 520+615, IDS. DE SEQ. Nos: 521 +616, IDS. DE SEQ. Nos: 522+617, IDS. DE SEQ. Nos: 523+618, IDS. DE SEQ. Nos. 524+619, IDS. DE SEQ. NOS; 525+620, IDS. DE SEQ. Nos; 526+621, IDS. DE SEQ. NOS; 527+622, IDS. DE SEQ. Nos; 528+623, IDS. DE SEQ. Nos: 529+624, IDS. DE SEQ. Nos. 530+625, IDS. DE SEQ. NOS; 531 +626, IDS. DE SEQ. Nos: 532+627, IDS. DE SEQ. N°s: 533+628, IDS. DE SEQ. Nos. 534+629, IDS. DE SEQ. Nos: 535+630, IDS. DE SEQ. Nos. 536+631, IDS. DE SEQ. NOS; 537+632, IDS. DE SEQ. Nos: 538+633, IDS. DE SEQ. Nos. 1016+1018, IDS. DE SEQ. NOS. 1029+1031, IDS . DE SEQ. N°s: 1042+1044, IDS. DE SEQ. NOS; 1081 + 1083, I DS. DE SE( 2. Nos : 1107+1109, IDS . DE SEQ. NOS; 1120+1122, IDS . DE SEQ. Nos: 1250+1252, IDS. DE SEQ. NOS; 1263+1265, IDS . DE SEQ. Nos: 1276+1278, IDS. DE SEQ. NOS; 1289+1291, IDS . DE SEQ. NOS; 1302+1304, IDS. DE SEQ. NOS; 1654+1656, IDS . DE SEQ. NOS; 1667+1669, IDS. DE SEQ. NOS; 1901 + 1903, IDS. DE SE( 2. N0S : 1914+1916, IDS . DE SEQ. NOS; 1940+1942, IDS . DE SEQ. Nos: 1953+1955, IDS. DE SEQ. NOS; 1966+1968, IDS . DE SEQ. Nos: 1979+1981, IDS. DE SEQ. NOS; 1992+1994, IDS . DE SEQ. Nos: 2005+2007, IDS. DE SEQ. NOS; 2018+2020, IDS . DE SEQ. NOS; 2031 +2033, IDS. DE SEQ. NOS; 2044+2046 e IDS. DE SEQ. NOS; 2057+2059; (3) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. N os: 338 + 394, IDS. DE SEQ. NOS; 354+410, IDS. DE SEQ. Nos: 378+434, IDS. DE SEQ. NOS; 356+412, IDS. DE SEQ. Nos: 476+571, IDS. DE SEQ. NOS; 477+572, IDS. DE SEQ. NOS; 478+573, IDS. DE SEQ. NOS; 479+574, IDS. DE SEQ. h Ios: 480+575, IDS. DE SEQ. Nos: 481 +576, IDS. DE SEQ. NOS; 482+577, IDS. DE SEQ. Nos. 483+578, IDS. DE SEQ. Nos: 484+579, IDS. DE SEQ. Nos: 501 +596, IDS. DE SEQ. N°s: 502+597, IDS. DE SEQ. N°s: 503+598, IDS. DE SEQ. N°s: 504 + 599, IDS. DE SEQ. Nos: 505+600, IDS . DE SEQ. Nos: 506+601, IDS. DE SEQ. Nos: 517 + 612, IDS. DE SEQ. NOS; 518 + 613, IDS. DE SEQ. N°s: 1003 + 1005, IDS. DE SEQ. Nos: 1055+1057, IDS. DE SEQ. N°s: 1094 + 1096, IDS. DE SEQ. Nos; 1615+1617, IDS. DE SEQ. N°s: 1628 + 1630, IDS. DE SEQ. NOS; 1641 + 1643, IDS. DE SEQ. Nos: 1680+1682, IDS . DE SEQ. NOS; 1693+1695, IDS. DE SEQ. N°s: 1706+1708, IDS. DE SEQ. NOS; 1719+1721, IDS. DE SEQ. Nos: 1732 + 1734, IDS. DE SEQ. NOS; 1745+1747, IDS. DE SEQ. N°s: 1758 + 1760, IDS. DE SEQ. NOS; 1771 + 1773 e IDS. DE SEQ. Nos: 1927 + 1929; (4) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. Nos: 352 + 408, IDS. DE SEQ. NOS; 360+416, IDS. DE SEQ. N°s: 388+444, IDS. DE SEQ. NOS; 386+442, IDS. DE SEQ. Nos: 340+396, IDS. DE SEQ. NOS; 346+402, IDS. DE SEQ. N°s: 374+430, IDS. DE SEQ. NOS; 348+404, IDS. DE SEQ. Nos: 390+446, IDS. DE SEQ. NOS; 463+558, IDS. DE SEQ. N°s: 464+559, IDS. DE SEQ. NOS; 465+560, IDS. DE SEQ. N°s: 466+561, IDS. DE SEQ. NOS; 467 + 562, IDS. DE SEQ. N°s: 468+563, IDS. DE SEQ. NOS; 469 + 564, IDS. DE SEQ. Nos: 470+565, IDS. DE SEQ. NOS; 471 + 566, IDS. DE SEQ. N°s: 472+567, IDS. DE SEQ. Nos: 473+568, IDS. DE SEQ. N°s: 474+569, IDS. DE SEQ. Nos: 475+570, IDS. DE SEQ. Nos: 488+583, IDS. DE SEQ. Nos: 489+584, IDS . DE SEQ. Nos: 490 + 585, IDS. DE SEQ. N°s: 491 +586, IDS . DE SEQ. Nos: 513+608, IDS. DE SEQ. N°s: 514 + 609, IDS. DE SEQ. NOS; 515+610, IDS. DE SEQ. Nos: 516+611, IDS. DE SEQ. NOS; 540 + 635, IDS. DE SEQ. Nos: 541 +636, IDS. DE SEQ. NOS; 542+637, IDS. DE SEQ. Nos: 543+638, IDS. DE SEQ. NOS; 977 + 979, IDS. DE SEQ. Nos: 1068 + 1070, IDS. DE SEQ. NOS; 1146+1148, IDS. DE SEQ. N°s: 1159+1161 IDS. DE SEQ. NOS; 1185+1187, IDS. DE SEQ. Nos: 1198+1200, IDS. DE SEQ. N°s. 1211 +1212 1 IDS. DE SEQ. NOS; 1224+1226, IDS. DE SEQ. Nos; 1237+1239, IDS. DE SEQ. Nos; 1315+1317 IDS. DE SEQ. Nos: 1328+1330, IDS. DE SEQ. Nos: 1380+1382 IDS. DE SEQ. Nos; 1393+1395, IDS. DE SEQ. N°s: 1406+1408, IDS. DE SEQ. Nos. 1419+1421, IDS. DE SEQ. N°s: 1469+1471, IDS. DE SEQ. NOS; 1478+1480, IDS. DE SEQ. Nos: 1485+1487, IDS. DE SEQ. NOS; 1494+1496, IDS. DE SEQ. NOS; 1501 + 1503 , IDS. . DE SEQ. Nos: 1508+1510, IDS. DE SEQ. NOS; 1519+1521, IDS. DE SEQ. NOS. 1526+1528, IDS. DE SEQ. Nos: 1533+1535, IDS. DE SEQ. NOS; 1542+1544, IDS. DE SEQ. N°s: 1549+1551, IDS. DE SEQ. NOS; 1558+1560, IDS. DE SEQ. Nos: 1565+1567, IDS. DE SEQ. NOS; 1784+1786, IDS. DE SEQ. Nos: 1797+1799, IDS. DE SEQ. NOS; 1810+1812, IDS. DE SEQ. NOS; 1823+1825, IDS. DE SEQ. NOS; 1836+1838, IDS. DE SEQ. NOS; 1849+1851, IDS. DE SEQ. NOS; 1862+1864, IDS. DE SEQ. NOS; 1875+1877, IDS. DE SEQ. NOS; 1888+1890, IDS. DE SEQ. NOS; 2070+2072, IDS. DE SEQ. NOS; 2083+2085, IDS. DE SEQ. NOS; 2096+2098, IDS. DE SEQ. NOS; 2109+2111, IDS. DE SEQ. NOS; 2122+2124, IDS. DE SEQ. NOS; 2135+2137, IDS. DE SEQ. NOS; 2148+2150, IDS. DE SEQ. NOS; 2161 +2162 J, IDS . DE SEQ . N°s: 2187+2189, , IDS. DE SEQ. NOS; 2200+2202 e IDS. . DE SEQ. NOS; 2213+2215; e (5) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. N os: 376+432, , IDS. DE SEQ. NOS; 392+448, IDS. DE SEQ. Nos: 358+414, IDS. DE SEQ. NOS; 350+406, IDS. DE SEQ. NOS; 507+602, IDS. DE SEQ. NOS; 990+992, IDS. DE SEQ. Nos: 1589+1591 e IDS. DE SEQ. NOS; 1602+1604.
[0017] Em uma modalidade adicional da invenção, a construção de anticorpo está em um formato selecionado do grupo que consiste em (scFvh, (mAb de dominio único) 2, scFv-mAb de dominio único, diacorpos e oligômeros destes.
[0018] Em uma modalidade preferida, o primeiro dominio de ligação compreende uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em: (a) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 117, ID. DE SEQ. N°: 1137, ID. DE SEQ. N°: 1176, ID. DE SEQ. N°: 1345, ID. DE SEQ. N°: 1358, ID. DE SEQ. N°: 1371, ID. DE SEQ. N°: 1436, ID. DE SEQ. N°: 1449 e ID. DE SEQ. N°: 2178; (b) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 1020, ID. DE SEQ. N°: 1033, ID. DE SEQ. N°: 1046, ID. DE SEQ. N°: 1085, ID. DE SEQ. N°: 1111, ID. DE SEQ. N°: 1124, ID. DE SEQ. N°: 1254, ID. DE SEQ. N°: 1267, ID. DE SEQ. N°: 1280, ID. DE SEQ. N°: 1293, ID. DE SEQ. N°: 1306, ID. DE SEQ. N°: 1658, ID. DE SEQ. N°: 1671, ID. DE SEQ. N°: 1905, ID. DE SEQ. N°: 1918, ID. DE SEQ. N°: 1944, ID. DE SEQ. N°: 1957, ID. DE SEQ. N°: 1970, ID. DE SEQ. N°: 1983, ID. DE SEQ. N°: 1996, ID. DE SEQ. N°: 2009, ID. DE SEQ. N°: 2022, ID. DE SEQ. N°: 2035, ID. DE SEQ. N°: 2048 e ID. DE SEQ. N°: 2061; (c) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 1007, ID. DE SEQ. N°: 1059, ID. DE SEQ. N°: 1098, ID. DE SEQ. N°: 1619, ID. DE SEQ. N°: 1632, ID. DE SEQ. N°: 1645, ID. DE SEQ. N°: 1684, ID. DE SEQ. N°: 1697, ID. DE SEQ. N°: 1710, ID. DE SEQ. N°: 1723, ID. DE SEQ. N°: 1736, ID. DE SEQ. N°: 1749, ID. DE SEQ. N°: 1762, ID. DE SEQ. N°: 1775 e ID. DE SEQ. N°: 1931; (d) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 981, ID. DE SEQ. N°: 1072, ID. DE SEQ. N°: 1150, ID. DE SEQ. N°: 1163, ID. DE SEQ. N°: 1189, ID. DE SEQ. N°: 1202, ID. DE SEQ. N°: 1215, ID. DE SEQ. N°: 1228, ID. DE SEQ. N°: 1241, ID. DE SEQ. N°: 1319, ID. DE SEQ. N°: 1332, ID. DE SEQ. N°: 1384, ID. DE SEQ. N°: 1397, ID. DE SEQ. N°: 1410, ID. DE SEQ. N°: 1423, ID. DE SEQ. N°: 1473, ID. DE SEQ. N°: 1482, ID. DE SEQ. N°: 1489, ID. DE SEQ. N°: 1498, ID. DE SEQ. N°: 1505, ID. DE SEQ. N°: 1512, ID. DE SEQ. N°: 1523, ID. DE SEQ. N°: 1530, ID. DE SEQ. N°: 1537, ID. DE SEQ. N°: 1546, ID. DE SEQ. N°: 1553, ID. DE SEQ. N°: 1562, ID. DE SEQ. N°: 1569, ID. DE SEQ. N°: 1788, ID. DE SEQ. N°: 1801, ID. DE SEQ. N°: 1814, ID. DE SEQ. N°: 1827, ID. DE SEQ. N°: 1840, ID. DE SEQ. N°: 1853, ID. DE SEQ. N°: 1866, ID. DE SEQ. N°: 1879, ID. DE SEQ. N°: 1892, ID. DE SEQ. N°: 2074, ID. DE SEQ. N°: 2087, ID. DE SEQ. N°: 2100, ID. DE SEQ. N°: 2113, ID. DE SEQ. N°: 2126, ID. DE SEQ. N°: 2139, ID. DE SEQ. N°: 2152, ID. DE SEQ. N°: 2165, ID. DE SEQ. N°: 2191, ID. DE SEQ. N°: 2204 e ID. DE SEQ. N°: 2217; e (e) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 994, ID. DE SEQ. N°: 1593 e ID. DE SEQ. N°: 1606.
[0019] Em outra modalidade da construção de anticorpo da invenção, o segundo dominio de ligação é capaz de ligação a CD3 épsilon humano e de Callithrix jacchus, Saguinus oedipus ou Saimiri sciureus.
[0020] Em uma modalidade preferida, a construção de anticorpo da invenção possui uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em: (a) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 1138, ID. DE SEQ. N°: 1177, ID. DE SEQ. N°: 1346, ID. DE SEQ. N°: 1359, ID. DE SEQ. N°: 1372, ID. DE SEQ. N°: 1437, ID. DE SEQ. N°: 14501450 e ID. DE SEQ. N°: 2179; (b) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 1021, ID. DE SEQ. N°: 1034, ID. DE SEQ. N°: 1047, ID. DE SEQ. N°: 1086, ID. DE SEQ. N°: 1112, ID. DE SEQ. N°: 1125, ID. DE SEQ. N°: 1255, ID. DE SEQ. N°: 1268, ID. DE SEQ. N°: 1281, ID. DE SEQ. N°: 1294, ID. DE SEQ. N°: 1307, ID. DE SEQ. N°: 1659, ID. DE SEQ. N°: 1672, ID. DE SEQ. N°: 1906, ID. DE SEQ. N°: 1919, ID. DE SEQ. N°: 1945, ID. DE SEQ. N°: 1958, ID. DE SEQ. N°: 1971, ID. DE SEQ. N°: 1984, ID. DE SEQ. N°: 1997, ID. DE SEQ. N°: 2010, ID. DE SEQ. N°: 2023, ID. DE SEQ. N°: 2036, ID. DE SEQ. N°: 2049 e ID. DE SEQ. N°: 2062; (c) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 1008, ID. DE SEQ. N°: 1060, ID. DE SEQ. N°: 1099, ID. DE SEQ. N°: 1620, ID. DE SEQ. N°: 1633, ID. DE SEQ. N°: 1646, ID. DE SEQ. N°: 1685, ID. DE SEQ. N°: 1698, ID. DE SEQ. N°: 1711, ID. DE SEQ. N°: 1724, ID. DE SEQ. N° : 1737, ID. DE SEQ. N° : 1750, ID. DE SEQ. N°: 1763, ID. DE SEQ. N°: 1776 e ID. DE SEQ. N°: 1932; (d) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 982, ID. DE SEQ. N°: 1073, ID. DE SEQ. N°: 1151, ID. DE SEQ. N°: 1164, ID. DE SEQ. N°: 1190, ID. DE SEQ. N°: 1203, ID. DE SEQ. N°: 1216, ID. DE SEQ. N° : 1229, ID. DE SEQ. N° : 1242, ID. DE SEQ. N°: 1320, ID. DE SEQ. N°: 1333, ID. DE SEQ. N°: 1385, ID. DE SEQ. N°: 1398, ID. DE SEQ. N°: 1411, ID. DE SEQ. N°: 1424, ID. DE SEQ. N°: 1474, ID. DE SEQ. N°: 1475, ID. DE SEQ. N°: 1476, ID. DE SEQ. N°: 1483, ID. DE SEQ. N°: 1490, ID. DE SEQ. N°: 1491, ID. DE SEQ. N°: 1492, ID. DE SEQ. N°: 1499, ID. DE SEQ. N°: 1506, ID. DE SEQ. N°: 1513, ID. DE SEQ. N°: 1514, ID. DE SEQ. N°: 1515, ID. DE SEQ. N°: 1516, ID. DE SEQ. N°: 1517, ID. DE SEQ. N°: 1524, ID. DE SEQ. N°: 1531, ID. DE SEQ. N°: 1538, ID. DE SEQ. N°: 1539, ID. DE SEQ. N°: 1540, ID. DE SEQ. N°: 1547, ID. DE SEQ. N°: 1554, ID. DE SEQ. N°: 1555, ID. DE SEQ. N°: 1556, ID. DE SEQ. N°: 1563, ID. DE SEQ. N° : 1570, ID. DE SEQ. N° : 1571, ID. DE SEQ. N°: 1572, ID. DE SEQ. N°: 1573, ID. DE SEQ. N°: 1574, ID. DE SEQ. N°: 1575, ID. DE SEQ. N°: 1576, ID. DE SEQ. N°: 1577, ID. DE SEQ. N°: 1578, ID. DE SEQ. N°: 1579, ID. DE SEQ. N°: 1580, ID. DE SEQ. N°: 1581, ID. DE SEQ. N°: 1789, ID. DE SEQ. N°: 1802, ID. DE SEQ. N°: 1815, ID. DE SEQ. N°: 1828, ID. DE SEQ. N°: 1841, ID. DE SEQ. N°: 1854, ID. DE SEQ. N°: 1867, ID. DE SEQ. N°: 1880, ID. DE SEQ. N°: 1893, ID. DE SEQ. N°: 2075, ID. DE SEQ. N°: 2088, ID. DE SEQ. N°: 2101, ID. DE SEQ. N°: 2114, ID. DE SEQ. N°: 2127, ID. DE SEQ. N°: 2140, ID. DE SEQ. N°: 2153, ID. DE SEQ. N°: 2166, ID. DE SEQ. N°: 2192, ID. DE SEQ. N°: 2205 e ID. DE SEQ. N°: 2218 a 2228; e (e) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 995, ID. DE SEQ. N°: 1594 e ID. DE SEQ. N°: 1607.
[0021] A invenção ainda fornece uma sequência de ácidos nucléicos que codifica uma construção de anticorpo da invenção.
[0022] Além disso, a invenção fornece um vetor que compreende uma sequência de ácidos nucléicos da invenção. Além disso, a invenção fornece uma célula hospedeira transformada ou transfectada com a sequência de ácidos nucléicos da invenção.
[0023] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um processo para a produção de uma construção de anticorpo da invenção, o referido processo compreendendo o cultivo de uma célula hospedeira da invenção sob condições que permitem a expressão da construção de anticorpo da invenção e recuperação da construção de anticorpo produzida da cultura.
[0024] Além disso, a invenção fornece a composição farmacêutica que compreende uma construção de anticorpo da invenção ou produzida de acordo com o processo da invenção.
[0025] Em uma modalidade a invenção fornece a construção de anticorpo da invenção ou produzida de acordo com o processo da invenção para uso na prevenção, tratamento ou melhora de uma doença melanoma ou doença melanoma metastático.
[0026] A invenção também fornece um método para o tratamento ou melhora de uma doença melanoma ou doença melanoma metastático, que compreende a etapa de administração a um individuo necessitado da construção de anticorpo da invenção ou produzida de acordo com o processo da invenção.
[0027] Em uma modalidade preferida do método de uso da invenção, a doença melanoma ou doença melanoma metastático é selecionada do grupo que consiste em melanoma de disseminação superficial, lentigo maligno, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginose acral e melanoma nodular.
[0028] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um kit que compreende uma construção de anticorpo da invenção, ou produzida de acordo com o processo da invenção, um vetor da invenção, e/ou uma célula hospedeira da invenção.
Breve descrição dos desenhos Figura 1:
[0029] A FIG. 1 representa dados de viabilidade celular de células Colo699 que foram tratadas com anticorpos anti- CDH19 totalmente humanos e uma concentração elevada de um Fab monovalente de cabra anti-Fc humano conjugado com DM1 (DMl-Fab) em uma proporção de fármaco-anticorpo (DAR) (aproximadamente 1,3).
Figura 2:
[0030] A FIG. 2 representa os dados médios de viabilidade celular de um ensaio de CHL-1 tabulado contra os dados médios de viabilidade celular do ensaio de Colo699.
Figura 3:
[0031] A FIG. 3 mostra a expressão relativa de mRNA de CDH19 em amostras de melanoma metastático e primário.
Figura 4:
[0032] A FIG. 4 mostra a expressão de proteina CDH19 em amostras de tumor humano por IHC.
Figura 5:
[0033] A FIG. 5 mostra os resultados da análise de linhagens de células tumorais por citometria de fluxo e IHC para identificar sistemas-modelo com expressão de CDH19 similar a tumores humanos com base no número de receptores de CDH19 presentes na superfície da célula.
Figura 6:
[0034] Análise por FACS de anticorpos biespecificos CDH19/CD3 em linhagens de células indicadas: 1) células L1.2 não transfectadas, 2) células L1.2 transfectadas estavelmente com CDH19 humana, 3) linhagem de célula de melanoma CHL-1, 4) linhagem de célula de melanoma A2058, 5) linhagem de célula T humana CD3 humana-positiva HBP-ALL, 6) linhagem de célula T de macaco 4119 LnPx. Controles negativos [1) a 6)]: anticorpos de detecção sem anticorpo biespecifico CDH19/CD3 prévio.
Figura 7:
[0035] Atividade citotóxica de anticorpos biespecificos CDH19/CD3 como medida em um ensaio de citotoxicidade de 48 horas baseado em FACS. Células efetoras: PBMC humanas não estimuladas. Células-alvo: como indicado. Proporção efetor para célula-alvo (E:T): 10:1.
Figura 8:
[0036] Inibição do crescimento tumoral in vivo de células Colo699 por administração de CDH19 BiTE 2G6. A construção de anticorpo biespecifico inibe o crescimento de tumores na dose de 0,5 mg/kg.
Figura 9:
[0037] Inibição do crescimento tumoral in vivo de células CHL-1 por administração de CDH19 BiTE 2G6. A construção de anticorpo biespecifico inibe o crescimento de tumores na dose de 0,5 mg/kg.
Figura 10:
[0038] Atividade citotóxica de anticorpos biespecificos CDH19/CD3 como medida em um ensaio de citotoxicidade de 48 horas baseado em imageamento. Células efetoras: células T humanas não estimuladas. Células-alvo: como indicado. Proporção efetor para célula-alvo (E:T): 10:1.
Figura 11:
[0039] Cromatograma de captura por IMAC e eluição CH19 2G6 302 x I2C SA21.
[0040] Perfil de eluição de IMAC obtido tipico durante purificação de um anticorpo de CDH19 BiTE. A linha vermelha indica absorção a 254 nm, a linha azul indica absorção a 280 nm. A linha marrom indica condutividade. 1 - Captura. 2 - Pré-eluição - 50 mM de imidazol. 3. Eluição de BiTE - 500 mM de imidazol.
Figura 12:
[0041] Cromatograma da captura por Proteina A e eluição CH19 2G6 302 x F12Q.
[0042] Perfil de eluição de Proteína A típico obtido durante purificação de um anticorpo de CDH19 BiTE. A linha vermelha indica absorção a 254 nm, a linha azul indica absorção a 280 nm. A linha marrom indica condutividade. A linha verde indica a percentagem do gradiente aplicada. 1 - Captura. 2 - Eluição de BiTE
Figura 13:
[0043] Perfil de eluição de SEC de anticorpo de CDH19 BiTE 2G6 302 x I2C SA21.
[0044] Perfil de eluição de SEC típico obtido durante purificação de um anticorpo de CDH19 BiTE. Picos de proteína que correspondem às isoformas monoméricas e diméricas de anticorpo BiTE estão indicados. LMW = peso molecular baixo. A linha vermelha indica absorção a 254 nm, a linha azul indica absorção a 280 nm. A linha marrom indica condutividade. 1 - Agregados não BiTE em volume de exclusão de SEC. 2 - Dímero de BiTE. 3 - Monômero de BiTE. 4 - Contaminantes e sais de baixo peso molecular.
Figura 14:
[0045] Analítica reduzida por SDS-PAGE de Monômero de BiTE de CDH19 CH19 2G6 302 x I2C SA21 (esquerda) e marcador de peso molecular Padrão de Proteína de Novex Sharp (Life Technologies).
Figura 15:
[0046] Cromatograma de HP-SEC que mostra a eluição de CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21 após sete dias dearmazenamento a 37 °C. A linha rosa indicando absorção óptica em um comprimento de onda de 210 nm. A linha marrom indicando condutividade. 1 - Dímero de BiTE. 2 - Monômero de BiTE.
Figura 16:
[0047] Cromatograma de HP-SEC que mostra a eluição de CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21 após três ciclos de congelamento/descongelamento. A linha rosa indicando absorção óptica em um comprimento de onda de 210 nm. A linha marrom indicando condutividade. 1 - Monômero de BiTE.
Figura 17:
[0048] Cromatograma de CatlEX de eluição de CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21. A linha azul indicando absorção óptica a 280 nm. A linha vermelha indicando absorção óptica a 254 nm.
Figura 18:
[0049] Perfil de eluição HIC de CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21. A linha azul indicando absorção óptica a 280 nm. A linha vermelha indicando absorção óptica a 254 nm. A linha marrom indicando condutividade.
Figura 19:
[0050] Análise por FACS de anticorpos biespecificos CDH19/CD3 em linhagens de células indicadas: 1) Células HEK293 transfectadas estavelmente com CDH19 humana, 2) Linhagem de célula T humana CD3 humana-positiva HBP-ALL; Controles negativos [1) e 2)]: anticorpos de detecção sem anticorpo biespecifico CDH19/CD3 prévio - sobrenadante da cultura de células.
Figura 20:
[0051] Atividade citotóxica de anticorpos biespecificos CDH19/CD3 como medida em um ensaio de citotoxicidade de 18 horas baseado na liberação de cromo. Células efetoras: células T humanas CD8+ estimuladas. Células-alvo: HEK293 transfectadas com CDH19 humana. Proporção efetor para célula-alvo (E:T): 10:1.
Descrição detalhada da invenção Definições:
[0052] Deve ser observado que, como aqui usadas, as formas no singular "um", "uma", "o" e "a", referências no incluem plural, a menos que o contexto indique claramente de forma diferente. Dessa forma, por exemplo, referência a "um reagente" inclui um ou mais desses reagentes diferentes e referência ao "método" inclui referência a etapas e métodos equivalentes conhecidos por aqueles habilitados na técnica que poderiam ser modificados ou substituídos para os métodos aqui descritos.
[0053] A menos que indicado de forma diferente, o termo "pelo menos", precedendo uma série de elementos, deve ser subentendido como se referindo a cada elemento na série. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando no máximo experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades especificas da invenção aqui descritas. Esses equivalentes visam ser englobados pela presente invenção.
[0054] O termo "e/ou", sempre que aqui usado, inclui o significado de "e", "ou" e "toda e qualquer outra combinação dos elementos conectados ao referido termo".
[0055] O termo "cerca de" ou "aproximadamente", como aqui usado, significa dentro de ± 20%, preferivelmente dentro de ± 15%, more preferivelmente dentro de ± 10% e, principalmente, dentro de ± 5% de certo valor ou faixa.
[0056] Ao longo desse relatório descritivo e das reivindicações a seguir, a menos que o contexto exija de forma diferente, a palavra "compreender", e variações como, por exemplo, "compreende" e "que compreende", será subentendido como implicando na inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas estabelecidas, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas. Quando aqui usado, o termo "que compreende" pode ser substituído com o termo "contendo" ou "incluindo" ou algumas vezes quando aqui usado com o termo "que possui".
[0057] Quando aqui usado, o termo "que consiste em" exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado no elemento da reivindicação. Quando aqui usado, o termo "que consiste basicamente em" não exclui materiais ou etapas que não afetam materialmente as características básicas e inéditas da reivindicação. Em cada caso aqui descrito, qualquer um dos termos "que compreende", "que consiste basicamente em" e "que consiste em" pode ser substituído com os outros dois termos.
[0058] A definição do termo "anticorpo" inclui modalidades como, por exemplo, anticorpos monoclonais, quiméricos, de cadeia única, humanizados e humanos, bem como fragmentos de anticorpo como, inter alia, fragmentos Fab. Fragmentos ou derivados de anticorpo ainda compreendem fragmentos F(ab')2, Fv, scFv ou anticorpos de dominio único como, por exemplo, anticorpos de dominio ou nanobodies, anticorpos de dominio variável único ou dominio variável único de imunoglobulina que compreendem simplesmente um dominio variável, que pode ser VHH, VH ou VL, que se ligam especificamente a um antigeno ou epitopo independentemente de outras regiões ou dominios V; veja, por exemplo, Harlow e Lane (1988) e (1999), loc. cit.; Kontermann e Dubel, "Antibody Engineering", Springer, 2a Edição, 2010 e Little, "Recombinant Antibodies for Immunotherapy", Cambridge University Press 2009. Esse dominio variável único de imunoglobulina engloba não apenas um polipeptideo de dominio variável único de anticorpo isolado, mas também polipeptideos maiores gue compreendem um ou mais monômeros de uma seguência de polipeptideos de dominio variável único de anticorpo.
[0059] Em linha com essa definição, todas as modalidades do termo anticorpo descritas acima podem ser incluídas sob o termo "construção de anticorpo". O referido termo também inclui diacorpos ou anticorpos "Dual-Affinity Re-Targeting" (DART). Também são contemplados diacorpos (biespecificos) de cadeia única, diacorpos em tandem (Tandabs), "minibodies" exemplificados por uma estrutura que é a seguinte: (VH-VL-CH3)2, (scFv-CH3)2 ou (scFv-CH3-scFv)2, anticorpos "Fc DART" e anticorpos "IgG DART", e multibodies como, por exemplo, triabodies. Dominios variáveis únicos de imunoglobulina englobam não apenas um polipeptideo de dominio variável único de anticorpo isolado, mas também polipeptideos maiores que compreendem um ou mais monômeros de uma sequência de polipeptideos de dominio variável único de anticorpo.
[0060] Vários procedimentos são conhecidos na técnica e podem ser usados para a produção dessas construções de anticorpo (anticorpos e/ou fragmentos). Dessa forma, derivados (de anticorpo) podem ser produzidos por peptidomiméticos. Além disso, técnicas descritas para a produção de anticorpos de cadeia única (veja, inter alia, Patente U.S. 4.946.778, Kontermann e Dubel (2010), loc. cit. e Little(2009) , loo. cit.) podem ser adaptadas para produzir anticorpos de cadeia única específicos para polipeptídeo(s) selecionado(s). Além disso, animais transgênicos podem ser usados para expressar anticorpos humanizados específicos para polipeptideos e proteínas de fusão dessa invenção. Para a preparação de anticorpos monoclonais, qualquer técnica que forneça anticorpos produzidos por culturas continuas de linhagem de células pode ser usada. Exemplos para essas técnicas incluem a técnica de hibridoma (Kohler e Milstein, Nature 256 (1975), 495-497), a técnica de trioma, a técnica de hibridoma de célula B humana (Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72) e a técnica de EBV-hibridoma para produzir anticorpos monoclonais humanos (Cole e cols., "Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy", Alan. Liss, Inc. (1985), 77-96). Ressonância de plasmônio de superfície, como empregada no sistema BIAcore, pode ser usada para aumentar a eficiência de anticorpos de fago que se ligam a urn epitopo de urn polipeptideo-alvo, por exemplo, CD3 épsilon (Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13). Também está incluido no contexto dessa invenção que o termo "anticorpo" compreende construções de anticorpo, que podem ser expressas em um hospedeiro como aqui descrito abaixo, por exemplo, construções de anticorpo que podem ser transfectadas e/ou transduzidas por meio, inter alia, de virus ou vetores de plasmideo.
[0061] Além disso, o termo "anticorpo", como empregado na invenção, também está relacionado aos derivados ou variantes dos anticorpos aqui descritos que exibem a mesma especificidade que os anticorpos descritos.
[0062] Os termos "dominio de ligação de antigeno", "fragmento de ligação de antigeno" e "região de ligação de anticorpo", quando aqui usados, se referem a uma parte de uma molécula de anticorpo que compreende aminoácidos responsáveis pela ligação especifica entre anticorpo e antigeno. A parte do antigeno que é especificamente reconhecida e ligada pelo anticorpo é denominada o "epitopo", como aqui descrito acima. Como mencionado acima, um domínio de ligação de antigeno pode tipicamente compreender uma região variável da cadeia leve (VL) de anticorpo e uma região variável da cadeia pesada (VH) de anticorpo; no entanto, ele não precisa compreender ambas. Fragmentos Fd, por exemplo, possuem duas regiões VH e frequentemente retêm alguma função de ligação de antigeno do domínio de ligação de antigeno intacto. Exemplos de fragmentos de ligação de antigeno de um anticorpo incluem (1) um fragmento Fab, um fragmento monovalente que possui os domínios VL, VH, CL e CHI; (2) um fragmento F(ab')2, um fragmento bivalente que possui dois fragmentos Fab ligados por uma ponte dissulfeto na região de dobradiça; (3) um fragmento Fd que possui os dois domínios VH e CHI; (4) um fragmento Fv que possui os domínios VL e VH de um único braço de um anticorpo, (5) um fragmento dAb (Ward e cols., (1989) Nature 341: 544-546), que possui um domínio VH; (6) uma região determinante de complementaridade (CDR) isolada, e (7) um Fv de cadeia única (scFv). Embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, eles podem ser unidos, usando métodos recombinantes, por um vinculador sintético que permite que eles sejam feitos como uma única cadeia de proteina na qual as regiões VL e VH se pareiam para formar moléculas monovalentes (conhecidas como Fv de cadeia única (scFv); veja, por exemplo, Huston e cols. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 85: 5.879-5.883). Esses fragmentos de anticorpo são obtidos usando metodologias convencionais conhecidas por aqueles habilitados na técnica, e os fragmentos são avaliados quanto à função da mesma forma que o são anticorpos intactos.
[0063] O termo "anticorpo monoclonal", como aqui usado, se refere a um anticorpo obtido de uma população de anticorpos substancialmente homogênea, ou seja, os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos, exceto por possíveis mutações de ocorrência natural e/ou modificações pés-tradução (por exemplo, isomerizações, amidações) que podem estar presentes em quantidades menores. Anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo dirigidos contra um único sitio antigênico. Além disso, em contraste com preparações de anticorpos convencionais (policlonal) que tipicamente incluem diferentes anticorpos dirigidos contra diferente determinantes (epitopos), cada anticorpo monoclonal é dirigido contra um único determinante no antigeno. Além de sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos na medida em que são sintetizados pela cultura de hibridoma, não contaminados por outras imunoglobulinas. O modificador "monoclonal" indica o caráter do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não deve ser considerado como necessitando da produção do anticorpo por qualquer método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem usados de acordo com a presente invenção podem ser feitos pelo método de hibridoma descrito inicialmente por Kohler e cols., Nature, 256: 495 (1975), ou podem ser feitos por métodos de DNA recombinante (veja, por exemplo, Patente U.S. N° 4.816.567). Os "anticorpos monoclonais" também podem ser isolados de bibliotecas de anticorpo em fago usando as técnicas descritas em Clackson e cols., Nature, 352: 624-628 (1991) e Marks e cols., J. Mol. Biol. , 222: 581-597 (1991), por exemplo.
[0064] O termo "anticorpo humano" inclui anticorpos que possuem regiões variáveis e constantes que correspondem substancialmente às sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana conhecidas na técnica, incluindo, por exemplo, aquelas descritas por Kabat e cols. (veja Kabat e cols. (1991) loc. cit.). Os anticorpos humanos da invenção podem incluir residues de aminoácidos não codificados por sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana (por exemplo, mutações introduzidas por mutagênese aleatória ou sitio-especifica in vitro ou por mutação somática in vivo) , por exemplo, nas CDRs e, em particular, CDR3. O anticorpo humano pode ter pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco, ou mais posições substituídas com um residuo de aminoácido que não é codificado pela sequência de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. É enfatizado que a definição de anticorpos humanos, como aqui usado, também contempla anticorpos totalmente humanos, que incluem somente sequências humanas não alteradas artificialmente e/ou geneticamente de anticorpos, na medida em que esses podem ser derivados por utilização de tecnologias que utilizam sistemas como, por exemplo, o Xenomice.
[0065] Exemplos de "variantes de anticorpo" incluem variantes humanizadas de anticorpos não humanos, anticorpos "com afinidade amadurecida" (veja, por exemplo, Hawkins e cols. J. Mol. Biol. 254, 889-896 (1992) e Lowman e cols., Biochemistry 30, 10.832-10.837 (1991)) e mutantes de anticorpo com função efetora (ou funções) alterada (veja, por exemplo, Patente U.S. 5.648.260, Kontermann e Dubel (2010), loc. cit. e Little (2009), loc. cit.).
[0066] Como aqui usado, o termo "anticorpo gerado in vitro" se refere a um anticorpo no qual toda ou parte da região variável (por exemplo, pelo menos uma CDR) é gerada em uma seleção de célula não imune (por exemplo, um método de exibição em fago in vitro, de chip de proteina ou qualquer outro método no qual sequências candidatas possam ser testadas quanto à sua habilidade para se ligar a um antigeno). Dessa forma, esse termo preferivelmente exclui sequências geradas por rearranjo genômico em uma célula imune.
[0067] O pareamento de uma VH e VL em conjunto forma um único sitio de ligação de antigeno. O dominio CH mais proximal à VH é designado CHI. Cada cadeia L está ligada a uma cadeia H por uma ligação dissulfeto covalente, enquanto as duas cadeias H estão ligadas entre elas por uma ou mais ligações dissulfeto, dependendo do isótipo da cadeia H. Os dominios VH e VL consistem em quatro regiões de sequências relativamente conservadas denominadas regiões framework (FR1, FR2, FR3 e FR4) , que formam um arcabouço para três regiões de sequências hipervariáveis (regiões determinantes de complementaridade, CDRs) . As CDRs contêm a maioria dos residues responsáveis por interações especificas do anticorpo com o antigeno. CDRs são denominadas CDR1, CDR2 e CDR3. Consequentemente, constituintes de CDR na cadeia pesada são denominados Hl, H2 e H3, enquanto os constituintes de CDR na cadeia leve são denominados LI, L2 e L3.
[0068] O termo "variável" se refere às porções dos dominios de imunoglobulina que exibem variabilidade em sua sequência e que estão envolvidas na determinação da especificidade e afinidade de ligação de um anticorpo particular (ou seja, o "dominio variável (ou dominios)"). A variabilidade não é distribuída igualmente por todos os dominios variáveis de anticorpos; ela está concentrada em subdominios de cada uma das regiões variáveis da cadeia pesada e leve. Esses subdominios são denominados regiões "hipervariáveis" ou "regiões determinantes de complementaridade" (CDRs). As porções mais conservadas (ou seja, não hipervariáveis) dos dominios variáveis são denominadas as regiões "framework" (FRM) . Cada um dos dominios variáveis de cadeias pesadas e leves de ocorrência natural compreende quatro regiões FRM, que adotam amplamente uma configuração de lâmina β, conectadas por três regiões hipervariáveis, que formam alças que conectam e, em alguns casos, formam parte da estrutura da lâmina β. As regiões hipervariáveis em cada cadeia são mantidas juntas em intima proximidade pela FRM e, com as regiões hipervariáveis da outra cadeia, contribuem para a formação do sitio de ligação de antigeno (veja Kabat e cols., loc. cit.). Os dominios constantes não estão envolvidos diretamente na ligação de antigeno, mas exibem várias funções efetoras como, por exemplo, citotoxicidade mediada por células, anticorpo-dependente, e ativação de complemento.
[0069] Os termos "CDR" e seu plural "CDRs" se referem a uma região determinante de complementaridade (CDR) da qual três definem o caráter de ligação de uma região variável da cadeia leve (CDRL1, CDRL2 e CDRL3) e três definem o caráter de ligação de uma região variável da cadeia pesada (CDRH1, CDRH2 e CDRH3). CDRs contribuem para a atividade funcional de uma molécula de anticorpo e são separadas por sequências de aminoácidos que compreendem regiões de arcabouço ou framework. Os limites exatos de definição de CDR e os comprimentos estão sujeitos aos diferentes sistemas de classificação e numeração. CDRs podem, portanto, ser denominadas por Kabat, Chothia, contato ou quaisquer outras definições de limites, incluindo o sistema de numeração aqui descrito. Apesar dos limites diferentes, cada um desses sistemas possui algum grau de superposição, na medida em que constitui as denominadas "regiões hipervariáveis" dentro das sequências variáveis. As definições de CDR de acordo com esses sistemas pode, portanto, diferir no comprimento e áreas limites com relação à região framework adjacente. Veja, por exemplo, Kabat, Chothia e/ou MacCallum (Kabat e cols., loc. cit.; Chothia e cols., J. Mol. Biol., 1987, 196: 901; e MacCallum e cols., J. Mol. Biol., 1996, 262: 732). No entanto, a numeração de acordo com o chamado sistema de Kabat é preferida. A CDR3 da cadeia leve e, particularmente, a CDR3 da cadeia pesada, podem constituir os determinantes mais importantes na ligação de antigeno dentro das regiões variáveis da cadeia leve e pesada. Em algumas construções de anticorpo, a CDR3 da cadeia pesada parece constituir a área de contato principal entre o antigeno e o anticorpo. Esquemas de seleção in vitro nos quais apenas a CDR3 é variada podem ser usados para variar as propriedades de ligação de um anticorpo ou determinar quais residues contribuem para a ligação de um antigeno.
[0070] O termo "que consiste basicamente em" significa que a sequência de aminoácidos pode variar por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15% em relação à sequência do ID. DE SEQ. N° citada e ainda reter atividade biológica, como aqui descrito.
[0071] Em algumas modalidades, as construções de anticorpo da invenção são proteinas isoladas ou proteinas substancialmente puras. Uma proteina "isolada" está desacompanhada de pelo menos um pouco do material com o qual está normalmente associada em seu estado natural, por exemplo, que constitui pelo menos cerca de 5% ou pelo menos cerca de 50% por peso da proteina total em certa amostra. Subentende-se que a proteina isolada pode constituir de 5 a 99,9% por peso do teor de proteina total, dependendo das circunstâncias. Por exemplo, a proteina pode ser feita em uma concentração significantemente maior por meio do uso de um promotor indutivel ou promotor de expressão elevada, de tal forma que a proteina seja feita em niveis de concentração aumentados. A definição inclui a produção de uma proteina de ligação de antigeno em uma ampla variedade de organismos e/ou células hospedeiras que são conhecidos na técnica.
[0072] Para sequências de aminoácidos, a identidade e/ou similaridade de sequência é determinada por utilização de metodologias padronizadas conhecidas na técnica que incluem, sem limitação, o algoritmo de identidade de sequência local de Smith e Waterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2: 482, o algoritmo de alinhamento de identidade de sequência de Needleman e Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443, o método de pesquisa por similaridade de Pearson e Lipman, 1988, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 85: 2.444, implementações computadorizadas desses algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA e TFASTA na suite de programas Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wis.), o programa "Best Fit Sequence" descrito por Devereux e cols., 1984, Nucl. Acid Res. 12: 387-395, preferivelmente usando as configurações padronizadas, ou por inspeção. De preferência, a identidade percentual é calculada por FastDB com base nos seguintes parâmetros: penalidade de erro de pareamento de 1; penalidade de lacuna (gap) de 1; penalidade de tamanho de lacuna de 0,33; e penalidade de junção de 30, "Current Methods in Sequence Comparison e Analysis", "Macromolecule Sequencing and Synthesis, Selected Methods and Applications", páginas 127149 (1988), Alan R. Liss, Inc.
[0073] Um exemplo de um algoritmo útil é PILEUP. PILEUP cria um alinhamento de sequência múltiplo a partir de um grupo de sequências relacionadas usando alinhamentos pareados progressivos. Ele também pode tabular uma árvore que mostra os relacionamentos de agrupamentos usados para criar o alinhamento. PILEUP usa uma simplificação do método de alinhamento progressivo de Feng & Doolittle, 1987, J. Mol. Evol. 35: 351-360; o método é similar àquele descrito por Higgins e Sharp, 1989, CABIOS 5: 151-153. Parâmetros de PILEUP úteis incluem uma ponderação de lacuna padronizada de 3,00, uma ponderação de comprimento de lacuna padronizada de 0,10 e lacunas finais ponderadas.
[0074] Outro exemplo de um algoritmo útil é o algoritmo BLAST, descrito em: Altschul e cols., 1990, J. Mol. Biol. 215: 403-410; Altschul e cols., 1997, Nucleic Acids Res. 25: 3.389-3.402; e Karin e cols., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 5.873-5.787. Um programa BLAST particularmente útil é o programa WU-BLAST-2 que foi obtido de Altschul e cols., 1996, Methods in Enzymology 266: 460480. WU-BLAST-2 usa vários parâmetros de pesquisa, a maioria deles configurada para os valores-padrão. Os parâmetros ajustáveis são configurados com os seguintes valores: amplitude de superposição = 1, fração de superposição = 0,125, limiar de palavra (T) = 11. Os parâmetros HSP S e HSP S2 são valores dinâmicos e são estabelecidos pelo próprio programa dependendo da composição da sequência e composição particulares da base de dados particular contra a qual a sequência de interesse está sendo pesquisada; no entanto, os valores podem ser ajustados para aumentar a sensibilidade.
[0075] Um algoritmo útil adicional é BLAST com lacunas como relatado por Altschul e cols., 1993, Nucl. Acids Res. 25: 3.389-3.402. BLAST com lacunas usa pontuações de substituição BLOSUM-62; parâmetro de limiar T configurado para 9; o método de dois hits para desencadear extensões sem lacunas, comprimentos de lacunas de cargas de k, um custo de 10 + k; Xu configurado para 16, e Xg configurado para 40 para estágio de pesquisa em base de dados e para 67 para o estágio de saída de dados dos algoritmos. Os alinhamentos com lacunas são desencadeados por uma pontuação que corresponde a cerca de 22 bits.
[0076] Geralmente, a homologia, similaridade ou identidade de aminoácidos entre CDRs variantes individuais são de pelo menos 80% para as sequências aqui reveladas e, mais tipicamente, com homologias ou identidades preferivelmente crescentes de pelo menos 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% e quase 100%. De forma similar, "percentual de (%)identidade de sequência de ácidos nucléicos" com relação à sequência de ácidos nucléicos das proteínas de ligação aqui identificada é definida como a percentagem de resíduos de nucleotídeos em uma sequência candidata que são idênticos aos resíduos de nucleotídeos na sequência codificadora da proteína de ligação de antigeno. Um método específico utiliza o módulo BLASTN de WU-BLAST-2 configurado para os parâmetros-padrão, com amplitude de superposição e fração de superposição configuradas para 1 e 0,125, respectivamente.
[0077] Geralmente, a homologia, similaridade ou identidade de sequência de ácidos nucléicos entre as sequências de nucleotídeos que codificam CDRs variantes individuais e as sequências de nucleotídeos aqui reveladas são pelo menos 80% e, mais tipicamente, com homologias ou identidades preferivelmente crescentes de pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% e quase 100%.
[0078] Dessa forma, uma "CDR variante" é aquela com a homologia, similaridade ou identidade especificada para a CDR da invenção parente, e compartilha função biológica incluindo, sem limitação, pelo menos 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% da especificidade e/ou atividade da CDR parente.
[0079] Embora o sitio ou região para introdução de uma variação de sequência de aminoácidos seja predeterminado, a mutação per se não precisa ser predeterminada. Por exemplo, a fim de otimizar o desempenho de uma mutação em certo sitio, pode ser realizada mutagênese aleatória no códon ou região-alvo e as CDR variantes da proteína de ligação de antigeno expressas avaliadas quanto à combinação ótima de atividade desejada. Técnicas para a produção de mutações por substituição em sitios predeterminados em DNA que possui uma sequência conhecida são bem conhecidas, por exemplo, mutagênese por iniciador M13 e mutagênese por PCR. A avaliação dos mutantes é feita com o uso de ensaios de atividades de proteina de ligação de antigeno, por exemplo, ligação de CDH19.
[0080] O termo "aminoácido" ou "residuo de aminoácido" tipicamente se refere a um aminoácido que possui sua definição reconhecida na técnica como, por exemplo, um aminoácido selecionado do grupo que consiste em: alanina (Ala ou A) ; arginina (Arg ou R) ; asparagina (Asn ou N) ; ácido aspártico (Asp ou D) ; cisteina (Cys ou C) ; glutamina (Gin ou Q); ácido glutâmico (Glu ou E); glicina (Gly ou G); histidina (His ou H); isoleucina (He ou I): leucina (Leu ou L) ; lisina (Lys ou K) ; metionina (Met ou M) ; fenilalanina (Phe ou F); prolina (Pro ou P); serina (Ser ou S); treonina (Thr ou T); triptofano (Trp ou W); tirosina (Tyr ou Y); e valina (Vai ou V) , embora aminoácidos modificados, sintéticos ou raros possam ser usados, como desejado. Geralmente, os aminoácidos podem ser agrupados como possuindo uma cadeia lateral não polar (por exemplo, Ala, Cys, He, Leu, Met, Phe, Pro, Vai) ; uma cadeia lateral carregada a negativamente (por exemplo, Asp, Glu); uma cadeia lateral carregada positivamente (por exemplo, Arg, His, Lys); ou uma cadeia lateral polar sem carga (por exemplo, Asn, Cys, Gin, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp e Tyr) .
[0081] O termo "região hipervariável" (também conhecida como "regiões determinantes de complementaridade" ou CDRs), quando aqui usado, se refere aos residues de aminoácidos de um anticorpo (normalmente três ou quatro regiões curtas de extrema variabilidade de sequência) que estão dentro do dominio da região V de uma imunoglobulina que formam o sitio de ligação de antigeno e são os determinantes principais de especificidade de antigeno. Há pelo menos dois métodos para identificação dos residues da CDR: (1) Uma abordagem baseada na variabilidade de sequência através de espécies (ou seja, Rabat e cols., loc. cit.); e (2) Uma abordagem baseada em estudos cristalográficos de complexos antigeno-anticorpo (Chothia, C. e cols., J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)). No entanto, na medida em que duas técnicas de identificação de residuos definem regiões de superposição, mas não regiões idênticas, elas podem ser combinadas para definir uma CDR hibrida. No entanto, em geral, os residuos da CDR são identificados preferivelmente de acordo com o denominado sistema (de numeração) de Kabat.
[0082] O termo "região framework" se refere às porções reconhecidas na técnica de uma região variável de anticorpo que existem entre as CDRs mais divergentes (ou seja, hipervariáveis). Essas regiões framework são tipicamente denominadas frameworks 1 a 4 (FR1, FR2, FR3 e FR4) e fornecem um arcabouço para a apresentação das seis CDRs (três da cadeia pesada e três da cadeia leve) no espaço tridimensional, para formar uma superfície de ligação de antigeno.
[0083] Tipicamente, CDRs formam uma estrutura em alça que pode ser classificada como uma estrutura canônica. O termo "estrutura canônica" se refere à conformação da cadeia principal que é adotada pelas alças de ligação de antigeno (CDR) . A partir de estudos estruturais comparativos, foi verificado que cinco das seis alças de ligação de antigeno possuem um repertório apenas limitado de conformações disponíveis. Cada estrutura canônica pode ser caracterizada pelos ângulos de torsão do arcabouço de polipeptideo. Alças correspondentes entre anticorpos podem, portanto, ter estruturas tridimensionais muitos similares, apesar da alta variabilidade de sequência de aminoácidos na maioria das partes das alças (Chothia e Lesk, J. Mol. Biol., 1987, 196: 901; Chothia e cols., Nature, 1989, 342: 877; Martin e Thornton, J. Mol. Biol., 1996, 263: 800, cada um deles incorporado por referência em sua totalidade). Além disso, há um relacionamento entre a estrutura em alça adotada e as sequências de aminoácidos que a circundam. A conformação de uma classe canônica particular é determinada pelo comprimento da alça e pelos resíduos de aminoácidos que residem em posições cruciais dentro da alça, bem como da framework conservada (ou seja, fora da alça). A designação de uma classe canônica particular pode, portanto, ser feita com base na presença desses resíduos de aminoácidos cruciais. 0 termo "estrutura canônica" também pode incluir considerações quanto a sequência linear do anticorpo, por exemplo, como catalogado por Kabat (Kabat e cols., loc. cit.) . 0 esquema de numeração de Kabat (sistema) é um padrão amplamente adotado para numeração dos resíduos de aminoácidos de um domínio variável de anticorpo de uma forma consistente e é o esquema preferido aplicado na presente invenção como também aqui mencionado em outra seção. Considerações estruturais adicionais também podem ser usadas para determinar a estrutura canônica de um anticorpo. Por exemplo, aquelas diferenças não refletidas totalmente pela numeração de Kabat podem ser descritas pelo sistema de numeração de Chothia e cols. e/ou reveladas por outras técnicas, por exemplo, cristalografia e modelagem computacional bi- ou tridimensional. Consequentemente, certa sequência de anticorpo pode ser colocada em uma classe canônica que permite, entre outras coisas, a identificação de sequências de base apropriadas (por exemplo, com base em um desejo de incluir diversas estruturas canônicas em uma biblioteca) . A numeração de Kabat de sequências de aminoácidos de anticorpos e considerações estruturais como descritas por Chothia e cols., loc. cit. e suas implicações para a construção de aspectos canônicos da estrutura de anticorpo, são descritas na literatura.
[0084] CDR3 é tipicamente a maior fonte de diversidade molecular dentro do sítio de ligação de anticorpo. H3, por exemplo, pode ser ter apenas dois resíduos de aminoácidos ou ter mais do que 2 6 aminoácidos. As estruturas da subunidade e configurações tridimensionais de classes diferentes de imunoglobulinas são bem conhecidas na técnica. Para uma revisão da estrutura de anticorpo, veja "Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow e cols., 1988. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que cada estrutura da subunidade, por exemplo, uma estrutura CH, VH, CL, VL, CDR, FR, compreende fragmentos ativos, por exemplo, a porção da subunidade VH, VL ou CDR que se liga ao antigeno, ou seja, o fragmento de ligação de antigeno ou, por exemplo, a porção da subunidade CH que se liga e/ou ativa, por exemplo, um receptor Fc e/ou complemento. As CDRs tipicamente se referem às CDRs de Kabat, como descrito em "Sequences of Proteins of Immunological Interest", "US Department of Health and Human Services" (1991), eds. Kabat e cols. Outro padrão para a caracterização do sitio de ligação de antigeno é se referir às alças hipervariáveis, como descrito por Chothia. Veja, por exemplo, Chothia, e cols. (1987; J. Mol. Biol. 227: 799-817); e Tomlinson e cols. (1995) EMBO J. 14: 4.628-4.638. Ainda outro padrão é a definição de AbM usada pelo software de modelagem de anticorpo "Oxford Molecular's AbM". Veja, geralmente, por exemplo, "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains". Em: "Antibody Engineering Lab Manual" (Ed.: Duebel, S. e Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg). Modalidades descritas com relação às CDRs de Kabat podem alternativamente ser implementadas usando relacionamentos descritos similares com relação às alças hipervariáveis de Chothia ou às alças definidas por AbM.
[0085] A sequência de genes de anticorpos após montagem e mutação somática é altamente variada, e estima-se que esses genes variados codifiquem 1.010 moléculas de anticorpo diferentes ("Immunoglobulin Genes", 2a Edição, eds. Jonio e cols., Academic Press, San Diego, CA, 1995). Consequentemente, o sistema imune fornece um repertório de imunoglobulinas. O termo "repertório" se refere a pelo menos uma sequência de nucleotídeos derivada totalmente ou parcialmente de pelo menos uma sequência que codifica pelo menos uma imunoglobulina. A(s) sequência(s) pode ser gerada por rearranjo in vivo dos segmentos V, D e J de cadeias pesadas, e dos segmentos V e J de cadeias leves. Alternativamente, a(s) sequência(s) pode ser gerada a partir de uma célula em resposta à qual ocorre o rearranjo, por exemplo, estimulação in vitro. Alternativamente, parte ou toda a(s) sequência (s) pode ser obtida por junção de DNA, sintese de nucleotideo, mutagênese, e outros métodos, veja, por exemplo, Patente U.S. 5.565.332. Um repertório pode incluir apenas uma sequência ou pode incluir diversas sequências, incluindo aquelas em uma coleção geneticamente diversa.
[0086] O termo "molécula de ligação" ou "construção de anticorpo", no contexto da presente revelação, indica qualquer molécula capaz de se ligar (especificamente), interagir ou reconhecer as moléculas CDH19 e CD3-alvo. Essas moléculas ou construções podem incluir partes proteináceas e partes não proteinácea (por exemplo, vinculadores quimicos ou agentes quimicos de reticulação como, por exemplo, glutaraldeido).
[0087] Caso seja usado um vinculador, esse vinculador é preferivelmente de um comprimento e sequência suficientes para assegurar que cada um do primeiro e segundo dominios possa, independentemente um do outro, reter suas especificidades de ligação diferenciais. Mais preferivelmente e como documentado nos exemplos em anexo, a construção de anticorpo da invenção é uma "construção de anticorpo de cadeia única biespecifica", mais preferivelmente, um Fv de cadeia única biespecifica (scFv). Moléculas de cadeia única biespecifica são conhecidas na técnica e são descritas em WO 99/54440, Mack, J. Immunol. (1997), 158, 3.965-3.970, Mack, PNAS, (1995), 92, 7.0217.025, Kufer, Cancer Immunol. Immunother., (1997), 45, 193197, Loffler, Blood, (2000), 95, 6, 2.098-2.103, Bruhl, Immunol., (2001), 166, 2.420-2.426, Kipriyanov, J. Mol. Biol., (1999), 293, 41-56.
[0088] Os referidos dominios variáveis compreendidos nas construções de anticorpo aqui descritas podem ser conectados por sequências vinculadoras adicionais. O termo "vinculador peptidico" define, de acordo com a presente invenção, uma sequência de aminoácidos pela qual as sequências de aminoácidos do primeiro dominio e o segundo dominio da construção de anticorpo da invenção estão ligadas entre elas. Uma característica técnica essencial desse vinculador peptidico é que o referido vinculador peptidico não compreende qualquer atividade de polimerização. Entre os vinculadores peptidicos adequados estão aqueles descritos nas Patentes U.S. 4.751.180 e 4.935.233 ou WO 88/09344. Uma modalidade preferida de um vinculador peptidico é caracterizada pela sequência de aminoácidos Gly-Gly-Gly- Gly-Ser, ou seja, Gly4Ser, ou polímeros desta, ou seja, (Gly4Ser)x, em que x é um número inteiro 1 ou maior. As caracteristicas do referido vinculador peptidico, que compreende a ausência da promoção de estruturas secundárias, são conhecidas na técnica e descritas, por exemplo, em Dall'Acqua e cols. (Biochem. (1998) 37, 9.266-9.273), Cheadle e cols. (Mol. Immunol. (1992) 29, 21-30) e Raag e Whitlow (FASEB (1995) 9(1), 7380). Vinculadores peptidicos que também não promovem nenhuma estrutura secundária são preferidos. A ligação dos referidos dominios entre eles pode ser fornecida, por exemplo, por engenharia genética, como descrito nos exemplos. Métodos para a preparação de construções de cadeia única biespecifica fundidas e ligadas operativamente sua expressão em células de mamiferos ou bactérias são bem conhecidos na técnica (por exemplo, WO 99/54440 ou Sambrook e cols., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nova York, 2001).
[0089] Para vinculadores peptidicos, que conectam os (pelo menos dois) dominios de ligação na construção de anticorpo da invenção, são preferidos vinculadores peptidicos que compreendem apenas um pequeno número de residuos de aminoácidos, por exemplo, 12 residuos de aminoácidos ou menos. Dessa forma, vinculadores peptidicos de 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ou 5 residuos de aminoácidos são preferidos. Um vinculador peptidico contemplado com menos do que 5 aminoácidos compreende 4, 3, 2 ou um aminoácido, em que vinculadores ricos em Gly são preferidos. Um aminoácido "único" particularmente preferido no contexto do referido "peptideo vinculador" é Gly. Consequentemente, o referido vinculador peptidico pode consistir no aminoácido único Gly.
[0090] O termo "multiespecifico", como aqui usado, se refere a uma molécula de ligação que é uma construção de anticorpo e compreende pelo menos um primeiro e um segundo dominio de ligação, em que o primeiro dominio de ligação é capaz de ligação a um antigeno ou alvo, e o segundo dominio de ligação é capaz de ligação a outro antigeno ou alvo. Consequentemente, construções de anticorpo de acordo com a invenção compreendem especificidades para pelo menos dois antigenos ou alvos diferentes e são pelo menos biespecificas. A "construção de anticorpo" da invenção também compreende moléculas de ligação multiespecificos como, por exemplo, moléculas de ligação triespecificas, essas últimas incluindo três dominios de ligação.
[0091] Também é contemplado que a construção de anticorpo da invenção possui, além de sua função para se ligar às moléculas CDH19 e CD3-alvo, uma função adicional. Nesse formato, a construção de anticorpo é uma construção de anticorpo tri- ou multifuncional por direcionamento às células plasmáticas por meio da ligação a CDH19, mediação da atividade de célula T citotóxica por meio de ligação de CD3 e fornecimento de uma função adicional como, por exemplo, um dominio constante Fc totalmente funcional que medeia citotoxicidade celular anticorpo-dependente por meio de recrutamento de células efetoras como, por exemplo, células NK, um marcador (fluorescente etc.), um agente terapêutico como, por exemplo, uma toxina ou radionuclideo, e/ou meios para aumentar a meia-vida sérica etc.
[0092] O termo "dominio de ligação" caracteriza, em conexão com a presente invenção, um dominio que é capaz de se ligar/interagir especificamente com certo epitopo-alvo ou certo sitio-alvo nas moléculas CDH19 e CD3-alvo.
[0093] Domínios de ligação podem ser derivados de um doador de dominio de ligação como, por exemplo, um anticorpo. É contemplado que um dominio de ligação da presente invenção compreende pelo menos a referida parte de qualquer um dos domínios de ligação mencionados anteriormente que é necessária para ligação/interação com certo epitopo-alvo ou certo sitio-alvo nas moléculas CDH19 e CD3-alvo.
[0094] É contemplado que o dominio de ligação dos doadores de dominio de ligação mencionados anteriormente é caracterizado por aquela parte desses doadores que é responsável pela ligação ao respectivo alvo, ou seja, quando aquela parte é removida do doador de dominio de ligação, o referido doador perde sua capacidade de ligação. O termo "perde" significa uma redução de pelo menos 50% da capacidade de ligação, quando comparada com o doador de ligação. Métodos para mapear esses sitios de ligação são bem conhecidos na técnica - está, portanto, dentro do conhecimento-padrão daqueles habilitados na técnica localizar/mapear o sitio de ligação de um doador de dominio de ligação e, portanto, "derivar" o referido dominio de ligação dos respectivos doadores de dominio de ligação.
[0095] O termo "epitopo" se refere a um sitio em um antigeno ao qual um dominio de ligação, por exemplo, um anticorpo ou imunoglobulina ou derivado ou fragmento de um anticorpo ou de uma imunoglobulina, se liga especificamente. Um "epitopo" é antigênico e, dessa forma, o termo "epitopo" é algumas vezes também aqui denominado uma "estrutura antigênica" ou "determinante antigênico". Dessa forma, o dominio de ligação é um "sitio de interação de antigeno". Também é subentendido que a referida ligação/interação define um "reconhecimento especifico". Em um exemplo, o referido dominio de ligação que se liga/interage (especificamente) com certo epitopo-alvo ou certo sitio-alvo nas moléculas CDH19 e CD3-alvo é um anticorpo ou imunoglobulina, e o referido dominio de ligação é uma região VH e/ou VL de um anticorpo ou de uma imunoglobulina.
[0096] "Epitopos" podem ser formados tanto por aminoácidos contiguos quanto por aminoácidos não contiguos justapostos por enovelamento terciário de uma proteina. Um "epitopo linear" é um epitopo no qual uma sequência de aminoácidos primária compreende o epitopo reconhecido. Um epitopo linear tipicamente inclui pelo menos 3 ou pelo menos 4 e, mais normalmente, pelo menos 5 ou pelo menos 6 ou pelo menos 7, por exemplo, cerca de 8 a cerca de 10 aminoácidos em uma sequência única.
[0097] Um "epitopo conformacional", em contraste com um epitopo linear, é um epitopo em que a sequência primária dos aminoácidos que compreende o epitopo não é o único componente de definição do epitopo reconhecido (por exemplo, um epitopo em que a sequência primária de aminoácidos não é necessariamente reconhecida pelo dominio de ligação). Tipicamente um epitopo conformacional compreende um número aumentado de aminoácidos em relação a um epitopo linear. Com relação ao reconhecimento de epitopos conformacionais, o dominio de ligação reconhece uma estrutura tridimensional do antigeno, preferivelmente um peptideo ou proteina ou fragmento desta (no contexto da presente invenção, o antigeno para um dos dominios de ligação está contido dentro da proteina CDH19). Por exemplo, quando uma molécula de proteina se enovela para formar uma estrutura tridimensional, certos aminoácidos e/ou o arcabouço de polipeptideos que forma o epitopo conformacional fica justaposto, permitindo que o anticorpo reconheça o epitopo. Métodos de determinação da conformação de epitopos incluem, sem limitação, cristalografia por raios-X, espectroscopia por ressonância nuclear magnética bidimensional (2D-RNM) e marcação spin sitio-dirigida e espectroscopia por ressonância eletrônica paramagnética (EPR). Além disso, os exemplos fornecidos descrevem um método adicional para caracterizar certo dominio de ligação por meio de binning, que inclui um teste para verificar se certo dominio de ligação se liga a um ou mais agrupamentos de epitopos de certa proteina, em particular CDH19.
[0098] Como aqui usado, o termo "agrupamento de epitopos" representa a totalidade de epitopos que se situam em um trecho contiguo definido de um antigeno. Um agrupamento de epitopos pode compreender um, dois ou mais epitopos. O conceito de agrupamento de epitopo também é usado na caracterização das características das construções de anticorpo da invenção.
[0099] Os termos "(capaz de) ligação a, "que reconhece especificamente", "dirigido a" e "que reage com" significam, de acordo com essa invenção que um dominio de ligação é capaz de interagir especificamente com um ou mais, preferivelmente pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos três e, principalmente, pelo menos quatro aminoácidos de um epitopo.
[00100] Como aqui usados, os termos "interage especificamente", "ligação especifica" ou "se liga especificamente" significam que um dominio de ligação exibe afinidade apreciável por uma proteína ou antigeno particular e, geralmente, não exibe reatividade significante com proteínas ou antígenos diferentes de CDH19 ou CD3. O termo "afinidade apreciável" inclui ligação com uma afinidade de cerca de 10-6 M (KD) ou mais forte. De preferência, a ligação é considerada específica quando a afinidade de ligação é cerca de 10-12 a 10-8 M, 10-12 a 10-9 M, 10-12 a 10-10 M, 10-11 a 10-8 M, preferivelmente de cerca de 10-11 a 10-9 M. Se um domínio de ligação reage ou se liga especificamente a um alvo pode ser testado facilmente por, inter alia, comparação da reação do referido domínio de ligação com uma proteína ou antígeno-alvo com a reação do referido domínio de ligação com proteínas ou antígenos diferentes de CDH19 ou CD3. De preferência, um domínio de ligação da invenção não se liga basicamente ou não é capaz de ligação a proteínas ou antígenos diferentes de CDH19 ou CD3 (ou seja, o primeiro domínio de ligação não é capaz de ligação a proteínas diferentes de CDH19 e o segundo domínio de ligação não é capaz de ligação a proteínas diferentes de CD3) .
[00101] O termo "não se liga basicamente", ou "não é capaz de ligação" significa que um domínio de ligação da presente invenção não se liga a outra proteína ou antigeno diferente de CDH19 ou CD3, ou seja, não exibe reatividade de mais do que 30%, preferivelmente não mais do que 20%, mais preferivelmente, não mais do que 10%, particularmente preferivelmente não mais do que 9%, 8%, 7%, 6% ou 5% com proteinas ou antigenos diferentes de CDH19 ou CD3, em que a ligação a CDH19 ou CD3, respectivamente, está configurada para ser 100%.
[00102] Acredita-se que a ligação especifica seja efetuada por motivos específicos na sequência de aminoácidos do domínio de ligação e do antigeno. Dessa forma, a ligação é obtida como resultado de sua estrutura primária, secundária e/ou terciária, bem como o resultado de modificações secundárias das referidas estruturas. A interação específica do sítio de interação de antigeno com seu antigeno específico pode resultar em uma ligação simples do referido sítio ao antigeno. Além disso, a interação específica do sítio de interação de antigeno com seu antigeno específico pode alternativamente ou adicionalmente resultar na iniciação de um sinal, por exemplo, em função da indução de uma alteração da conformação do antigeno, uma oligomerização do antigeno etc.
[00103] Proteínas (incluindo fragmentos destas, preferivelmente fragmentos biologicamente ativos, e peptídeos, que normalmente possuem menos do que 30 aminoácidos) compreendem um ou mais aminoácidos acoplados uns aos outros por meio de uma ligação peptídica covalente (resultando em uma cadeia de aminoácidos) . O termo "polipeptídeo", como aqui usado, descreve um grupo de moléculas, que consistem em mais do que 30 aminoácidos. Polipeptídeos podem ainda formar multímeros como, por exemplo, dímeros, trímeros e oligômeros maiores, ou seja, que consistem em mais de uma molécula de polipeptídeo. Moléculas de polipeptídeos que formam esses dímeros, trímeros etc. podem ser idênticas ou não idênticas. As estruturas de ordem superior correspondentes desses multimeros são, consequentemente, denominadas homo- ou heterodimeros, homo- ou heterotrimeros etc. Um exemplo para um hereteromultimero é uma molécula de anticorpo que, em sua forma de ocorrência natural, consiste em duas cadeias leves de polipeptideo idênticas e duas cadeias pesadas de polipeptideo idênticas. Os termos "polipeptideo" e "proteina" também se referem aos polipeptideos/proteinas modificadas naturalmente, em que a modificação é efetuada por exemplo, por modificações pós-tradução como glicosilação, acetilação, fosforilação e semelhantes. Um "polipeptideo", quando aqui citado, também pode ser modificado quimicamente como, por exemplo, peguilado. Essas modificações são bem conhecidas na técnica.
[00104] O termo "isolado", quando usado para descrever a construção de anticorpo aqui revelada, significa uma construção de anticorpo que foi identificada, separada e/ou recuperada de um componente de seu ambiente de produção. De preferência, a construção de anticorpo isolada é livre de associação com todos os outros componentes de seu ambiente de produção. Componentes contaminantes de seu ambiente de produção, tais como aqueles que resultam de células recombinantes transfectadas, são materiais que tipicamente interfeririam com usos diagnósticos ou terapêuticos para o polipeptideo, e podem incluir enzimas, hormônios e outros solutos proteináceos ou não proteináceos. Em modalidades preferidas, a construção de anticorpo será purificada (1) até um grau suficiente para obter pelo menos 15 residues de sequência de aminoácidos do terminal N ou internas por uso de um sequenciador spinning cup, ou (2) até a homogeneidade por SDS-PAGE sob redutoras não redutoras ou condições usando azul Coomassie ou, preferivelmente, coloração com prata. Normalmente, no entanto, um anticorpo isolado será preparado por pelo menos uma etapa de purificação.
[00105] Modificações da sequência de aminoácidos das construções de anticorpo aqui descritas são contempladas. Por exemplo, pode ser desejável aumentar a afinidade de ligação e/ou outras propriedades biológicas do anticorpo. Variantes da sequência de aminoácidos das construções de anticorpo são preparadas por introdução de alterações de nucleotideos apropriadas no ácido nucléico das construções de anticorpo, ou por sintese de peptideo.
[00106] Essas modificações incluem, por exemplo, deleções, e/ou inserções e/ou substituições de residuos dentro das sequências de aminoácidos das construções de anticorpo. Qualquer combinação de deleção, inserção e substituição é feita para se chegar à construção final, desde que a construção final possua as características desejadas. As alterações de aminoácidos também podem alterar processos pós-tradução das construções de anticorpo, por exemplo, alteração do número ou posição de sitios de glicosilação. De preferência, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos podem ser substituídos em uma CDR, enquanto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 25 aminoácidos podem ser substituídos nas regiões framework (FRs) . As substituições são preferivelmente substituições conservadoras, como aqui descrito. Adicional ou alternativamente, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 aminoácidos podem ser inseridos ou deletados em cada uma das CDRs (evidentemente, dependendo de seu comprimento), enquanto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 25 aminoácidos podem ser inseridos ou deletados em cada uma das FRs.
[00107] Um método útil para identificação de certos residuos ou regiões das construções de anticorpo que são localizações preferidas para mutagênese é denominado "mutagênese por varredura de alanina", como descrito por Cunningham e Wells em Science, 244: 1.081-1.085 (1989). Aqui, um residuo ou grupo de residuos-alvo dentro da construção de anticorpo é identificado (por exemplo, residuos com carga como, por exemplo, arg, asp, his, lys e glu) e substituído por um aminoácido neutro ou carregado negativamente (mais preferivelmente ainda alanina ou polialanina) para afetar a interação dos aminoácidos com o epitopo.
[00108] Aquelas localizações de aminoácidos que demonstram sensibilidade funcional para as substituições são então refinadas por introdução de variantes adicionais ou outras variantes em, ou para, os sitios de substituição. Dessa forma, embora o sitio para introdução de uma variação de sequência de aminoácidos seja predeterminado, a natureza da mutação per se não precisa ser predeterminada. Por exemplo, para analisar o desempenho de uma mutação em certo sitio, a varredura ou mutagênese aleatória de ala é realizada em um códon ou região-alvo e as variantes da construção de anticorpo expressas são avaliadas quanto à atividade desej ada.
[00109] De preferência, inserções da sequência de aminoácidos incluem fusões do terminal amino e/ou carboxil que variam em comprimento dei, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 resíduos para polipeptídeos que contêm uma centena ou mais resíduos, bem como inserções intra-sequência de resíduos de aminoácidos únicos ou múltiplos. Uma variante por inserção da construção de anticorpo inclui a fusão ao terminal N ou C do anticorpo a uma enzima ou uma fusão a um polipeptídeo que aumenta a meia-vida sérica do anticorpo.
[00110] Outro tipo de variante é uma variante por substituição de aminoácido. Essas variantes possuem preferivelmente pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 resíduos de aminoácidos na construção de anticorpo substituídos por um resíduo diferente. Os sítios de maior interesse para mutagênese por substituição incluem as CDRs da cadeia pesada e/ou leve, em particular as regiões hipervariáveis, mas alterações de FR na cadeia pesada e/ou leve também são contempladas.
[00111] Por exemplo, se uma sequência de CDR engloba 6 aminoácidos, é contemplado que um, dois ou três desses aminoácidos são substituídos. Similarmente, se uma sequência de CDR engloba 15 aminoácidos, é contemplado que um, dois, três, quatro, cinco ou seis desses aminoácidos são substituídos.
[00112] Geralmente, se são substituídos aminoácidos em uma ou mais ou todas as CDRs da cadeia pesada e/ou leve, prefere-se que a sequência "substituída" assim obtida seja pelo menos 60%, mais preferivelmente 65%, ainda mais preferivelmente 70%, particularmente preferivelmente 75%, mais particularmente preferivelmente 80% idêntica à sequência de CDR "original". Isso significa que ela é dependente do comprimento da CDR à qual o grau é idêntico à sequência "substituída". Por exemplo, uma CDR que possui 5 aminoácidos é preferivelmente 80% idêntica à sua sequência substituída a fim de ter pelo menos um aminoácido substituído. Consequentemente, as CDRs da construção de anticorpo podem ter graus diferentes de identidade para suas sequências substituídas, por exemplo, CDRL1 pode ter 80%, enquanto CDRL3 pode ter 90%.
[00113] Substituições (ou trocas) preferidas são substituições conservadoras. No entanto, qualquer substituição (incluindo substituição não conservadora ou uma ou mais das "substituições exemplares" listadas na Tabela 1, abaixo) é contemplada, desde que a construção de anticorpo retenha sua capacidade para se ligar à CDH19 por meio do primeiro domínio de ligação e à CD3 épsilon por meio do segundo domínio de ligação e/ou suas CDRs possuam uma identidade para a sequência então substituída (pelo menos 60%, mais preferivelmente 65%, ainda mais preferivelmente 70%, particularmente preferivelmente 75%, mais particularmente preferivelmente 80% idêntica à sequência de CDR "original").
[00114] Substituições conservadoras são mostradas na Tabela 1 sob o cabeçalho de "substituições preferidas". Se essas substituições resultam em uma alteração na atividade biológica, então alterações mais substanciais, denominadas "substituições exemplares" na Tabela 1, ou, como ainda descrito abaixo em referência às classes de aminoácidos, podem ser introduzidas e os produtos avaliados quanto a uma característica desejada. Tabela 1: Substituições de aminoácidos.
[00115] Modificações substanciais nas propriedades biológicas da construção de anticorpo da presente invenção são obtidas por seleção de substituições que diferem significantemente em seu efeito sobre a manutenção (a) da estrutura do arcabouço de polipeptideos na área da substituição, por exemplo, como uma conformação em lâmina ou helicoidal, (b) da carga ou hidrofobicidade da molécula no sitio-alvo, ou (c) do volume da cadeia lateral. Residues de ocorrência natural são divididos em grupos com base em propriedades comuns da cadeia lateral: (1) hidrofóbicos: norleucina, met, ala, vai, leu, ile; (2) hidrofilicos neutros: cys, ser, thr; (3) ácidos: asp, glu; (4) básicos: asn, gin, his, lys, arg; (5) resíduos que influenciam a orientação da cadeia: gly, pro; e (6) aromáticos: trp, tyr, phe.
[00116] As substituições não conservadoras irão conferir a permuta de um membro de uma dessas classes por outra classe. Qualquer residue de cisteina não envolvido na manutenção da conformação adequada da construção de anticorpo pode ser substituído, geralmente com serina, para aumentar a estabilidade oxidativa da molécula e evitar reticulação aberrante. Inversamente, ligação (ou ligações) de cisteina pode ser adicionada ao anticorpo para aumentar sua estabilidade (particularmente quando o anticorpo é um fragmento de anticorpo como, por exemplo, um fragmento Fv).
[00117] Um tipo particularmente preferido de variante por substituição envolve a substituição de um ou mais residues da região hipervariável de um anticorpo parente (por exemplo, um anticorpo humanizado ou humano). Geralmente, a(s) variante(s) resultante(s) selecionada para desenvolvimento posterior terá propriedades biológicas aprimoradas em relação ao anticorpo parente do qual é gerada. Uma forma conveniente para a geração dessas variantes por substituição envolve a maturação da afinidade usando exibição em fago. Resumidamente, vários sitios da região hipervariável (por exemplo, 6-7 sitios) são mutados para gerar todas as substituições de aminoácidos possíveis em cada sitio. As variantes de anticorpo assim geradas são exibidas de forma monovalente por partículas de fago filamentoso como fusões ao produto do gene III de M13 compactado dentro de cada partícula. As variantes exibidas em fago são então avaliadas quanto à sua atividade biológica (por exemplo, afinidade de ligação), como aqui revelado. A fim de identificar sítios da região hipervariável candidatos para modificação, pode ser realizada mutagênese por varredura de alanina para identificar resíduos da região hipervariável que contribuem significantemente para a ligação de antigeno. Alternativamente, ou adicionalmente, pode ser benéfico analisar uma estrutura cristal do complexo antígeno- anticorpo para identificar pontos de contato entre o domínio de ligação e, por exemplo, CDH19 humana. Esses resíduos de contato e resíduos vizinhos são candidatos à substituição de acordo com as técnicas aqui elaboradas. Após a geração dessas variantes, o painel de variantes é submetido à avaliação como aqui descrito, e anticorpos com propriedades superiores em um ou mais ensaios relevantes podem ser selecionados para desenvolvimento adicional.
[00118] Outras modificações da construção de anticorpo são aqui contempladas. Por exemplo, a construção de anticorpo pode estar ligada a um de diversos polímeros não proteináceos, por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol, polioxialquilenos, ou copolímeros de polietileno glicol e polipropileno glicol. A construção de anticorpo também pode ser capturada em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial (por exemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulose ou gelatina e microcápsulas de poli (metilmetacrilato), respectivamente), em sistemas coloidais de liberação de fármacos (por exemplo, lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanoparticulas e nanocápsulas), ou em macroemulsões. Essas técnicas são reveladas em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 16a Edição, Oslo, A., Ed., (1980).
[00119] As construções de anticorpo aqui reveladas também podem ser formuladas como imunolipossomos. Um "lipossomo" é uma pequena vesicula composta por vários tipos de lipideos, fosfolipideos e/ou tensoativos que é útil para liberação de um fármaco a um mamifero. Os componentes do lipossomo são comumente dispostos em uma formação bicamada, similar ao arranjo de lipideos de membranas biológicas. Lipossomos que contêm o anticorpo são preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito em Epstein e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 82: 3.688 (1985); Hwang e cols., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 77: 4.030 (1980); Patentes U.S. Nos 4.485.045 e 4.544.545; e WO 97/38731 publicada em 23 de outubro de 1997. Lipossomos com tempo de circulação aumentado são revelados na Patente U.S. N° 5.013.556. Lipossomos particularmente úteis podem ser gerados pelo método de evaporação de fase reversa com uma composição de lipideo que compreende fosfatidileolina, colesterol e fosfatidiletanolamina derivatizada com PEG (PEG-PE). Lipossomos são extrusados através de filtros de tamanho de poro definido para gerar lipossomos com o diâmetro desejado. Fragmentos Fab' do anticorpo da presente invenção podem ser conjugados aos lipossomos como descrito em Martin e cols. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982) por meio de uma reação de intercâmbio de dissulfeto. Um agente quimioterápico está opcionalmente contido dentro do lipossomo. Veja Gabizon e cols. J. National Cancer Inst. 81 (19) 1484 (1989).
[00120] Quando são utilizadas técnicas recombinantes, a construção de anticorpo pode ser produzida intracelularmente, no espaço periplásmico, ou diretamente secretada no meio. Se a construção de anticorpo é produzida intracelularmente, como uma primeira etapa, os restos particulados, células hospedeiras ou fragmentos lisados, são removidos, por exemplo, por centrifugação ou ultrafiltração. Carter e cols., Bio/Technology 10: 163-167 (1992) descrevem um procedimento para o isolamento de anticorpos que são secretados no espaço periplásmico de E. coli.
[00121] A construção de anticorpo composição preparada pelas células pode ser purificada usando, por exemplo, cromatografia em hidroxilapatita, eletroforese em gel, diálise e cromatografia por afinidade, com cromatografia por afinidade sendo a técnica de purificação preferida.
[00122] O termo "ácido nucléico" é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica e engloba DNA (por exemplo, cDNA) e RNA (por exemplo, mRNA). O ácido nucléico pode ser de fita dupla e de fita simples, linear e circular. A referida molécula de ácido nucléico está contida preferivelmente em um vetor que está contido preferivelmente em uma célula hospedeira. A referida célula hospedeira é, por exemplo, após transformação ou transfecção com a sequência de ácidos nucléicos da invenção, capaz de expressar a construção de anticorpo. Para aquela finalidade, a molécula de ácido nucléico é ligada operativamente com sequências de controle.
[00123] Um vetor é uma molécula de ácido nucléico usada como um veiculo para transferir material genético (estranho) em uma célula. O termo "vetor" engloba - mas não está restrito a - plasmideos, virus, cosmideos e cromossomos artificiais. Em geral, vetores modificados geneticamente compreendem uma origem de replicação, um sitio clonagem múltipla e um marcador selecionável. O próprio vetor é geralmente uma sequência de nucleotídeos, comumente uma sequência de DNA, que compreende um inserto (transgene) e uma sequência maior que serve como o "arcabouço" do vetor. Vetores modernos podem englobar características adicionais além do inserto de transgene e um arcabouço: promotor, marcador genético, resistência a antibiótico, gene repórter, sequência de direcionamento, tag de purificação de proteina. Vetores denominados vetores de expressão (construções de expressão) são especificamente para a expressão do transgene na célula-alvo, e geralmente possuem sequências de controle como, por exemplo, uma sequência promotora que dirige a expressão do transgene. A inserção de um vetor na célula-alvo é normalmente denominada "transformação" para bactérias, "transfecção" para células eucarióticas, embora a inserção de um vetor virai também seja denominada "transdução".
[00124] Como aqui usado, o termo "célula hospedeira" visa se referir a uma célula na qual um ácido nucléico que codifica a construção de anticorpo da invenção é introduzido por meio de transformação, transfecção e semelhantes. Deve ser subentendido que esses termos se referem não apenas à célula particular em questão, mas à prole ou prole potencial dessa célula. Como certas modificações podem ocorrer em gerações posteriores em função de mutação ou influências ambientais, essa prole pode, na verdade, não ser idêntica à célula parente, mas ainda estão incluídas dentro do escopo do termo como aqui usado.
[00125] Como aqui usado, o termo "expressão" inclui qualquer etapa envolvida na produção de uma construção de anticorpo da invenção incluindo, sem limitação, transcrição, modificação pós-transcricional, tradução, modificação pós-tradução e secreção.
[00126] O termo "sequências de controle" se refere às sequências de DNA necessárias à expressão de uma sequência codificadora ligada operacionalmente em um organismo hospedeiro particular. As sequências de controle que são adequadas para procariotas, por exemplo, incluem um promotor, opcionalmente uma sequência operadora, e um sítio de ligação de ribossomo. Células eucarióticas sabidamente utilizam promotores, sinais de poliadenilação e intensificadores.
[00127] Um ácido nucléico está "ligado operacionalmente" quando é colocado em um relacionamento funcional com outra sequência de ácidos nucléicos. Por exemplo, DNA para uma pré-sequência ou líder secretor está ligado operacionalmente ao DNA para um polipeptideo caso seja expresso como uma pré-proteína que participa na secreção do polipeptideo; um promotor ou intensificador está ligado operacionalmente a uma sequência codificadora caso afete a transcrição da sequência; ou um sítio de ligação de ribossomo está ligado operacionalmente a uma sequência codificadora caso esteja posicionado de modo a facilitar a tradução. Geralmente, "ligado operacionalmente" significa que as sequências de DNA que estão sendo ligadas são contíguas e, no caso de um lider secretor, contíguo e em fase de leitura. No entanto, intensificadores não precisam ser contíguos. A ligação é obtida por ligação em sitios de restrição convenientes. Caso esses sitios não existam, os adaptadores ou vinculadores de oligonucleotideos sintéticos são usados de acordo com a prática convencional.
[00128] Os termos "célula hospedeira", "célula-alvo" ou "célula receptora" visam incluir qualquer célula ou cultura de células individual que possa ser ou que serviu como receptora para vetores ou para a incorporação de moléculas de ácido nucléico, polinucleotideos e/ou proteinas exógenos. Eles também visam incluir a prole de uma única célula, e a prole pode não necessariamente ser completamente idêntica (em termos de morfologia ou de complemento de DNA genômico ou total) à célula parente original em função de mutação natural, acidental ou deliberada. As células podem ser procarióticas ou eucarióticas, e incluem, sem limitação, bactérias, células de levedura, células animais e células de mamiferos, por exemplo, murideas, de rato, macaco ou humanas.
[00129] Células hospedeiras adequadas incluem procariotas e células hospedeiras eucarióticas, incluindo células de leveduras, fungos, insetos e células de mamiferos.
[00130] A construção de anticorpo da invenção pode ser produzida em bactérias. Após expressão, a construção de anticorpo da invenção, preferivelmente a construção de anticorpo, é isolada da pasta de células de E. coli em uma fração solúvel e pode ser purificada, por exemplo, por meio de cromatografia por afinidade e/ou de exclusão de tamanho. A purificação final pode ser realizada de forma similar ao processo para purificação de anticorpo expresso, por exemplo, em células CHO.
[00131] Além de procariotas, micróbios eucarióticos como, por exemplo, fungos filamentosos ou leveduras, são hospedeiros de clonagem ou expressão adequados para a construção de anticorpo da invenção. Saccharomyces cerevisiae, ou levedura de panificação comum, é o mais comumente usado entre microorganismos hospedeiros eucarióticos inferiores. No entanto, vários outros gêneros, espécies e cepas são comumente disponíveis e úteis nesse relatório descritivo, por exemplo, Schizosaccharomyces pombe, hospedeiros de Kluyveromyces como, por exemplo, K. lactis, K. fragilis (ATCC 12424), K. bulgaricus (ATCC 16045), K. wickeramii (ATCC 24178), K. waltii (ATCC 56500), K. drosophilarum (ATCC 36906), K. thermotolerans e K. marxianus; Yarrowia (EP 402 226); Pichia pastoris (EP 183 070); Candida; Trichoderma reesia (EP 244 234); Neurospora crassa; Schwanniomyces, por exemplo, Schwanniomyces occidentalis; e fungos filamentosos como, por exemplo, Neurospora, Penicillium, Tolypocladium, e hospedeiros de Aspergillus como, por exemplo, A. nidulans e A. niger.
[00132] Células hospedeiras adequadas para a expressão da construção de anticorpo glicosilado da invenção, preferivelmente construções de anticorpo derivadas de anticorpo, são derivadas de organismos multicelulares. Exemplos de células de invertebrados incluem células de planta e inseto. Diversas cepas baculovirais e variantes e células hospedeiras de insetos permissivas correspondentes de hospedeiros como, por exemplo, Spodoptera frugiperda (lagarta), Aedes aegypti (mosquito), Aedes albopictus (mosquito), Drosophila melanogaster (mosca de frutas) e Bombyx mori, foram identificadas. Diversas cepas virais para transfecção estão disponíveis publicamente, por exemplo, a variante L-l de Autographa californica NPV e a cepa Bm-5 de Bombyx mori NPV, e esses virus podem ser usados como o virus de acordo com a presente invenção, particularmente para transfecção de células de Spodoptera frugiperda.
[00133] Culturas de células de plantas de algodão, milho, batata, soja, petúnia, tomate, Arabidopsis e tabaco também podem ser utilizadas como hospedeiros. Vetores de clonagem e expressão úteis na produção de proteinas em cultura de células de planta são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Veja, por exemplo, Hiatt e cols., Nature (1989) 342: 76-78, Owen e cols. (1992) Bio/Technology 10: 790-794, Artsaenko e cols. (1995) The Plant J. 8: 745-750, e Fecker e cols. (1996) Plant Mol. Biol. 32: 979-986.
[00134] No entanto, o maior interesse foi em células de vertebrados, e a propagação de células de vertebrados em cultura (cultura de tecido) se tornou um procedimento de rotina. Exemplos de linhagens de células hospedeiras de mamiferos úteis são a linhagem de células de rim de macaco CV1 transformadas por SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); a linhagem de células embrionárias de rim humanas (células 293 ou 293 subclonadas para crescimento em cultura em suspensão, Graham e cols., J. Gen. Virol. 36: 59 (1977)); linhagem de células de rim de filhote de hamster (BHK, ATCC CCL 10) ; células de ovário de hamster chinês/-DHFR (CHO, Urlaub e cols., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77: 4.216 (1980)); células de Sertoli de camundongo (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)); células de rim de macaco (CVI ATCC CCL 70); células de rim de macaco verde africano (VERO-76, ATCC CRL 1587); células de carcinoma cervical humano (HELA, ATCC CCL 2); células de rim canino (MDCK, ATCC CCL 34); células de figado de rato-búfalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); células de pulmão humano (W138, ATCC CCL 75); células de figado humano (Hep G2.1413 8065); tumor mamário de camundongo (MMT 060562, ATCC CCL 51) ; células TRI (Mather e cols., Annals N. Y Acad. Sci. 383: 44-68 (1982)); células MRC 5; FS4 células; e uma linhagem de células de hepatoma humano (Hep G2).
[00135] Quando são utilizadas técnicas recombinantes, a construção de anticorpo da invenção pode ser produzida intracelularmente, no espaço periplásmico, ou diretamente secretada no meio. Se a construção de anticorpo é produzida intracelularmente, como uma primeira etapa, os restos particulados, células hospedeiras ou fragmentos lisados, são removidos, por exemplo, por centrifugação ou ultrafiltração. Carter e cols., Bio/Technology 10: 163-167 (1992) descrevem um procedimento para o isolamento de anticorpos que são secretados no espaço periplásmico de E. coli. Resumidamente, a pasta de células é descongelada na presença de acetato de sódio (pH 3,5), EDTA, e fenilmetilsulfonilfluoreto (PMSF) ao longo de cerca de 30 min. Os restos de células podem ser removidos por centrifugação. Quando o anticorpo é secretado no meio, sobrenadantes desses sistemas de expressão são geralmente primeiro concentrados usando um filtro de concentração de proteina disponível comercialmente, por exemplo, uma unidade de ultrafiltração Arnicon ou Millipore Pellicon. Um inibidor de protease como, por exemplo, PMSF, pode ser incluído em qualquer uma das etapas precedentes para inibir a proteólise e antibióticos podem ser incluídos para evitar o crescimento de contaminantes imprevistos.
[00136] A construção de anticorpo da invenção preparada pelas células hospedeiras pode ser purificada usando, por exemplo, cromatografia em hidroxilapatita, eletroforese em gel, diálise e cromatografia por afinidade, com cromatografia por afinidade sendo a técnica de purificação preferida.
[00137] A matriz à qual o ligante de afinidade é anexado é mais frequentemente agarose, mas outras matrizes estão disponíveis. Matrizes mecanicamente estáveis como, por exemplo, vidro com poro controlado ou poli (estirenodivinil) benzeno, permitem taxas de fluxo mais rápidas e tempos de processamento mais curtos do que os que podem ser obtidos com agarose. Quando a construção de anticorpo da invenção compreende um domínio CH3, a "Bakerbond ABXMresin" (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) é útil para purificação. Outras técnicas para purificação de proteína como, por exemplo, fracionamento em uma coluna de troca iônica, precipitação de etanol, HPLC de fase reversa, cromatografia em sílica, cromatografia em heparina SEPHAROSE™, cromatografia em uma resina de troca aniônica ou catiônica (por exemplo, uma coluna de ácido poliaspártico), cromato-concentração, SDS-PAGE e precipitação de sulfato de amónio, também estão disponíveis, dependendo do anticorpo a ser recuperado.
[00138] O termo "cultivo" se refere à manutenção, diferenciação, crescimento, proliferação e/ou propagação in vitro de células sob condições adequadas em um meio.
[00139] Como aqui usado, o termo "composição farmacêutica" está relacionado a uma composição para administração a um paciente, preferivelmente um paciente humano. A composição farmacêutica particular preferida dessa invenção compreende a construção de anticorpo da invenção. De preferência, a composição farmacêutica compreende formulações adequadas de veículos, estabilizantes e/ou excipientes. Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende uma composição para administração parenteral, transdérmica, intraluminal, intra-arterial, intratecal e/ou intranasal ou por injeção direta em tecido. É contemplado em particular que a referida composição seja administrada a um paciente por meio de infusão ou injeção. A administração das composições adequadas pode ser efetuada por formas diferentes, por exemplo, por administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, tópica ou intradérmica. Em particular, a presente invenção fornece uma administração ininterrupta da composição adequada. Como um exemplo não limitante, a administração ininterrupta, ou seja, continua, pode ser realizada por um pequeno sistema de bomba usado pelo paciente para dosimetria do influxo de agente terapêutico no corpo do paciente. A composição farmacêutica que compreende a construção de anticorpo da invenção pode ser administrada por utilização dos referidos sistemas de bomba. Esses sistemas de bomba são geralmente conhecidos na técnica, e comumente se baseiam na troca periódica de cartuchos que contêm o agente terapêutico a ser infundido. Quando se troca o cartucho em um sistema de bomba desse tipo, pode ocorrer uma interrupção temporária do fluxo de outro modo ininterrupto de agente terapêutico no corpo do paciente. Nesse caso, a fase de administração antes da troca de cartucho e a fase de administração após troca de cartucho ainda seriam consideradas dentro do significado dos meios farmacêuticos e métodos da invenção que, em conjunto, constituem uma "administração ininterrupta" desse agente terapêutico.
[00140] A administração contínua ou ininterrupta dessas construções de anticorpo da invenção pode ser intravenosa ou subcutânea por meio de um dispositivo de liberação de fluido ou um pequeno sistema de bomba que inclui um mecanismo de direcionamento de fluido para direcionamento de fluido para fora de um reservatório e um mecanismo de acionamento para acionamento do mecanismo de direcionamento. Sistemas de bomba para administração subcutânea podem incluir uma agulha ou uma cânula para penetração da pele de um paciente e liberação da composição adequada no corpo do paciente. Os referidos sistemas de bomba podem ser fixados diretamente ou anexados à pele do paciente independentemente de uma veia, artéria ou vaso sanguíneo permitindo, dessa forma, um contato direto entre o sistema de bomba e a pele do paciente. O sistema de bomba pode ser anexado à pele do paciente por 24 horas até vários dias. O sistema de bomba pode ser de tamanho pequeno com um reservatório para pequenos volumes. Como um exemplo não limitante, o volume do reservatório para a composição farmacêutica adequada a ser administrada pode estar entre 0,1 e 50 ml.
[00141] A administração continua pode ser transdérmica por meio de um emplastro usado na pele e substituído em intervalos. Aqueles habilitados na técnica conhecem sistemas de emplastro para liberação de fármacos adequados para essa finalidade. Deve ser observado que a administração transdérmica é especialmente adequada à administração ininterrupta, na medida em que a troca de um primeiro emplastro exaurido pode vantajosamente ser obtida simultaneamente com a colocação de um sequndo emplastro, novo, por exemplo, na superfície da pele imediatamente adjacente ao primeiro emplastro exaurido e imediatamente antes da remoção do primeiro emplastro exaurido. Não há problemas de interrupção de fluxo ou falha da célula de enerqia.
[00142] As composições da invenção podem ainda compreender um veiculo farmaceuticamente aceitável. Exemplos de veiculos farmacêuticos adequados são bem conhecidos na técnica e incluem soluções, por exemplo, soluções salinas tamponadas com fosfato, água, emulsões, por exemplo, emulsões óleo/água, vários tipos de agentes umidificantes, soluções estéreis, lipossomos etc. Composições que compreendem esses veiculos podem ser formuladas por métodos convencionais bem conhecidos. As formulações podem compreender carboidratos, soluções-tampão, aminoácidos e/ou tensoativos. Carboidratos podem ser açúcares não redutores, preferivelmente trehalose, sacarose, octassulfato, sorbitol ou xilitol. Em geral, como aqui usado, o termo "veiculo farmaceuticamente aceitável" significa qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo da absorção, compatíveis com a administração farmacêutica. 0 uso desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Veículos, excipientes ou estabilizantes aceitáveis são atóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas e incluem: agentes de tamponamento adicionais; conservantes; co-solventes; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; agentes guelantes como, por exemplo, EDTA; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn- proteína); polímeros biodegradáveis, por exemplo, poliésteres; contra-íons formadores de sal, por exemplo, sódio, álcoois poliídricos de açúcar; aminoácidos, por exemplo, alanina, glicina, asparagina, 2-fenilalanina e treonina; açúcares ou álcoois de açúcar, por exemplo, trehalose, sacarose, octassulfato, sorbitol ou xilitol estaguiose, manose, sorbose, xilose, ribose, mioinisitose, galactose, lactitol, ribitol, mioinisitol, galactitol, glicerol, ciclitóis (por exemplo, inositol), polietileno glicol; agentes redutores que contêm enxofre, por exemplo, glutationa, ácido tióctico, sódio tioglicolato, tioglicerol, [alfa]-monotioglicerol e tiossulfato de sódio; proteínas de peso molecular baixo, por exemplo, albumina sérica humana, albumina sérica bovina, gelatina ou outras imunoglobulinas; e polímeros hidrofílicos, por exemplo, polivinilpirrolidona. Essas formulações podem ser usadas para administrações contínuas que podem ser intravenosas ou subcutâneas com e/ou sem sistemas de bomba. Aminoácidos podem ser aminoácidos carregados, preferivelmente lisina, acetato de lisina, arginina, glutamato e/ou histidina. Tensoativos podem ser detergentes, preferivelmente com um peso molecular de >1,2 KD e/ou um poliéter, preferivelmente com urn peso molecular de >3 KD. Exemplos não limitantes para detergentes preferidos são Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 8 0 ou Tween 85. Exemplos não limitantes para poliéteres preferidos são PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 ou PEG 5000. Sistemas-tampão usados na presente invenção podem ter um pH preferido de 5-9 e podem compreender citrato, succinato, fosfato, histidina e acetato.
[00143] As composições da presente invenção podem ser administradas ao indivíduo em uma dose adequada que pode ser determinada, por exemplo, por estudos de escalonamento de dose por administração de doses crescentes do polipeptídeo da invenção que exibe especificidade através de espécies aqui descrita para primatas não chimpanzé, por exemplo, macacos. Como apresentado acima, a construção de anticorpo da invenção que exibe especificidade através de espécies aqui descrita pode ser vantajosamente usada de forma idêntica em testes pré-clínicos em primatas não chimpanzé e como fármaco em humanos. Essas composições também podem ser administradas em combinação com outros fármacos proteináceos e não proteináceos. Esses fármacos podem ser administrados simultaneamente com a composição que compreende o polipeptídeo da invenção como aqui definida, ou separadamente antes ou depois da administração do referido polipeptídeo em intervalos e doses convenientemente definidos. O regime de dosagem será determinado pelo médico assistente e por fatores clínicos. Como é bem conhecido na técnica médica, as dosagens para certo paciente dependem de muitos fatores, incluindo o tamanho do paciente, área da superfície corporal, idade, o composto particular a ser administrado, sexo, tempo e via de administração, saúde geral e outros fármacos que estão sendo administrados concomitantemente.
[00144] Preparações para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões estéreis aquosas ou não aquosas. Exemplos de solventes não aquosos são propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, por exemplo, azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis como, por exemplo, oleato de etila. Veiculos aquosos incluem água, soluções, emulsões ou suspensões alcoólicas/aquosas, incluindo solução salina e meios tamponados. Veiculos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, Ringer-lactato ou óleos fixos. Veiculos intravenosos incluem reabastecedores de fluido e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos (por exemplo, aqueles baseados em dextrose de Ringer), e semelhantes. Conservantes e outros aditivos também podem estar presentes como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes e semelhantes. Além disso, a composição da presente invenção pode compreender veiculos proteináceos como, por exemplo, albumina sérica ou imunoglobulina, preferivelmente de origem humana. É contemplado que a composição da invenção possa compreender, além do polipeptídeo da invenção aqui definido, agentes biologicamente ativos adicionais, dependendo do uso desejado da composição. Esses agentes podem ser fármacos que atuam no sistema gastrintestinal, fármacos que atuam como citostáticos, fármacos que evitam hiperuricemia, fármacos que inibem reações imunológicas (por exemplo, corticosteróides) , fármacos que modulam a resposta inflamatória, fármacos que atuam sobre o sistema circulatório e/ou agentes como, por exemplo, citocinas conhecidas na técnica. Também é contemplado que a construção de anticorpo da presente invenção é aplicada em uma coterapia, ou seja, em combinação com outro medicamento anticâncer.
[00145] A atividade biológica da composição farmacêutica aqui definida pode ser determinada, por exemplo, por ensaios de citotoxicidade, como descrito nos exemplos seguintes, em WO 99/54440 ou por Schlereth e cols. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12). O termo "eficácia" ou "eficácia in vivo", como aqui usado, se refere à resposta à terapia pela composição farmacêutica da invenção, usando, por exemplo, critérios de resposta padronizados pelo NCI. O sucesso ou eficácia in vivo da terapia com o uso de uma composição farmacêutica da invenção se refere à efetividade da composição para seu uso desejado, ou seja, à habilidade da composição para causar seu efeito desejado, ou seja, depleção de células patológicas, por exemplo, células tumorais. A eficácia in vivo pode ser monitorada por métodos padronizados estabelecidos para as respectivas entidades de doença incluindo, sem limitação, contagens de células sanguíneas brancas, diferenciais, classificação de células ativada por fluorescência, aspiração da medula óssea. Além disso, vários parâmetros de quimica clinica específicos da doença e outros métodos padronizados estabelecidos podem ser usados. Além disso, tomografia auxiliada por computador, raios X, tomografia por ressonância nuclear magnética (por exemplo, para avaliação de resposta baseada nos critérios do "National Cancer Institute" [Cheson B.D., Horning S.J., Coiffier B., Shipp M.A., Fisher R.I., Connors J.M., Lister T.A., Vose J., Grillo-Lopez A., Hagenbeek A., Cabanillas F., Klippensten D., Hiddemann W., Castellino R., Harris N.L., Armitage J.O., Carter W. , Hoppe R., Canellos G.P. "Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin's Lymphomas". "NCI Sponsored International Working Group". J. Clin .Oncol. Abril de 1999; 17 (4): 1244]), varredura por tomografia por emissão de positron, contagens de células sanguíneas brancas, diferenciais, classificação de células ativada por fluorescência, aspiração da medula óssea, biópsias/histologias de linfonodos, e vários parâmetros de química clínica específicos para linfoma (por exemplo, lactato desidrogenase) e outros métodos padronizados estabelecidos podem ser usados.
[00146] Outro desafio importante no desenvolvimento de fármacos como, por exemplo, da composição farmacêutica da invenção, é a modulação previsível de propriedades farmacocinéticas. Para essa finalidade, um perfil farmacocinético do fármaco candidato, ou seja, um perfil dos parâmetros farmacocinéticos que afetam a habilidade de um fármaco particular para tratar certa condição, pode ser estabelecido. Os parâmetros farmacocinéticos do fármaco que influenciam a habilidade de um fármaco para o tratamento de certa entidade de doença incluem, sem limitação: meia-vida, volume de distribuição, metabolismo hepático de primeira passagem e o grau de ligação ao soro sanguíneo. A eficácia de certo agente farmacológico pode ser influenciada por cada um dos parâmetros mencionados acima.
[00147] "Meia-vida" significa o tempo no qual 50% de um fármaco administrado são eliminados através de processos biológicos, por exemplo, metabolismo, excreção etc.
[00148] O termo "metabolismo hepático de primeira passagem" significa a propensão de um fármaco para ser metabolizado após o primeiro contato com o figado, ou seja, durante sua primeira passagem através do figado.
[00149] O termo "volume de distribuição" significa o grau de retenção de um fármaco através dos vários compartimentos do corpo como, por exemplo, os espaços intracelulares e extracelulares, tecidos e órgãos etc. e a distribuição do fármaco dentro desses compartimentos.
[00150] O termo "grau de ligação ao soro sanguineo" significa a propensão de um fármaco para interagir e se ligar às proteinas do soro sanguineo, por exemplo, albumina, levando a uma redução ou perda de atividade biológica do fármaco.
[00151] Os parâmetros farmacocinéticos também incluem biodisponibilidade, tempo de retardo (Tlag), Tmax, taxas de absorção, mais inicio e/ou Cmax para certa quantidade de fármaco administrada. "Biodisponibilidade" significa a quantidade de a fármaco no compartimento sanguineo. "Tempo de retardo" significa o retardo de tempo entre a administração do fármaco e sua detecção e mensurabilidade no sangue ou plasma.
[00152] "Tmax" é o tempo após o qual a concentração sanguínea máxima do fármaco é alcançada, e "Cmax" é a concentração sanguínea maximamente obtida com certo fármaco. O tempo até alcançar uma concentração sanguinea ou tecidual do fármaco que é necessária para seu efeito biológico é influenciado por todos os parâmetros. Os parâmetros farmacocinéticos de anticorpos biespecificos de cadeia única que exibem especificidade através de espécies, que pode ser determinada em testes pré-clinicos em animais em primatas não chimpanzé como descrito acima, também são apresentados, por exemplo, na publicação por Schlereth e cols. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12).
[00153] O termo "toxicidade", como aqui usado, se refere aos efeitos tóxicos de um fármaco manifestados em eventos adversos ou eventos adversos severos. Esses eventos colaterais podem se referir a uma ausência de tolerabilidade do fármaco em geral e/ou uma ausência de tolerância local após administração. A toxicidade também poderia incluir efeitos teratogênicos ou carcinogênicos causados pelo fármaco.
[00154] O termo "segurança", "segurança in vivo" ou "tolerabilidade", como aqui usado, define a administração de um fármaco sem a indução de eventos adversos severos diretamente após administração (tolerância local) e durante um periodo mais longo de aplicação do fármaco. "Segurança", "segurança in vivo" ou "tolerabilidade" pode ser avaliada por exemplo, em intervalos regulares durante o periodo de tratamento e acompanhamento. As medições incluem avaliação clinica, por exemplo, manifestações orgânicas, e pesquisa de anormalidades laboratoriais. A avaliação clinica pode ser realizada e desvios em relação aos achados normais registrados/codifiçados de acordo com os padrões de NCI-CTC e/ou MedDRA. As manifestações orgânicas podem incluir critérios como, por exemplo, alergia/imunologia, sangue/medula óssea, arritmia cardiaca, coagulação e semelhantes, como apresentado, por exemplo, nos "Common Terminology Criteria" para eventos adversos v3.0 (CTCAE) . Os parâmetros laboratoriais que podem ser testados incluem, por exemplo, hematologia, quimica clinica, perfil de coagulação e análise de urina e exame de outros fluidos corporais como, por exemplo, soro, plasma, fluido linfóide ou espinhal, liquor e semelhantes. Dessa forma, a segurança pode ser avaliada, por exemplo, por exame fisico, técnicas de imageamento (ou seja, ultra-som, raios-X, varreduras CT, imageamento por ressonância magnética (MRI), outras medições com dispositivos técnicos (ou seja, eletrocardiograma), sinais vitais, por medição de parâmetros laboratoriais e registro de eventos adversos. Por exemplo, eventos adversos em primatas não chimpanzé nos usos e métodos de acordo com a invenção podem ser examinados por métodos histopatológicos e/ou histoquimicos.
[00155] O termo "dose eficaz" ou "dosagem eficaz" é definido como uma quantidade suficiente para obter ou obter pelo menos parcialmente o efeito desejado. O termo "dose terapeuticamente eficaz" é definido como uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos interromper parcialmente a doença e suas complicações em um paciente que já sofre da doença. Quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade da infecção e do estado geral do próprio sistema imune do individuo. O termo "paciente" inclui indivíduos humanos e outros mamíferos que recebem tratamento profilático ou terapêutico.
[00156] O termo "dose eficaz e atóxica", como aqui usado, se refere a uma dose tolerável de uma construção de anticorpo da invenção que é suficientemente alta para causar depleção de células patológicas, eliminação do tumor, encolhimento do tumor ou estabilização da doença sem ou basicamente sem efeitos tóxicos importantes. Essas doses eficazes e atóxicas podem ser determinadas, por exemplo, por estudos de escalonamento de dose descritos na técnica e devem estar abaixo da dose que induz adverse eventos colaterais severos (toxicidade limitante da dose, DLT).
[00157] Os termos acima também são citados, por exemplo, na avaliação de segurança pré-clinica de substâncias farmacêuticas derivadas por biotecnologia "S6; ICH Harmonised Tripartite Guideline"; encontro do "ICH Steering Committee" em 16 de julho de 1997.
[00158] A dosagem apropriada, ou quantidade terapeuticamente eficaz, da construção de anticorpo da invenção dependerá da condição a ser tratada, da gravidade da condição, de terapia prévia e da história clinica do paciente e da resposta ao agente terapêutico. A dose adequada pode ser ajustada de acordo com a avaliação do médico assistente, de tal forma que possa ser administrada ao paciente uma vez ou ao longo de uma série de administrações. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma substância terapêutica única ou em combinação com terapias adicionais como, por exemplo, terapias anticâncer, como necessário.
[00159] As composições farmacêuticas dessa invenção são particularmente úteis para administração parenteral, ou seja, por via subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-articular e/ou intra-sinovial. A administração parenteral pode ser por injeção em bolo ou infusão continua.
[00160] Se a composição farmacêutica foi liofilizada, o material liofilizado primeiro é reconstituído em um liquido apropriado antes da administração. 0 material liofilizado pode ser reconstituído, por exemplo, em água para injeção bacteriostática (BWFI), solução salina fisiológica, solução salina tamponada com fosfato (PBS) , ou com a mesma formulação em que a proteina estava antes da liofilização.
[00161] Em uma análise interna de dados proprietários de expressão de mRNA, foi verificado surpreendentemente que a expressão de CDH19 está elevada em tumores de melanoma tanto primários quanto metastáticos, comparados com tecidos normais, não transformados. A análise interna também confirmou que a expressão de CDH19 em tecidos normais é limitada aos gânglios nervosos periféricos derivados da crista neural e fibras nervosas. A expressão diferencial de CDH19 em tecidos normais e tumorais torna essa proteina atrativa para substâncias terapêuticas direcionadas à superfície da célula. Embora CDH19 tenha sido discutida como um marcador como parte de longas listas de marcadores associados a alguns tipos de câncer (veja, por exemplo, WO 2009/055937) ou doença de Parkinson (veja, por exemplo, WO 2005/067391), CDH19 nunca foi discutida como um marcador prognóstico ou um alvo de fármaco em conexão com tumores de melanoma.
[00162] Como estabelecido acima, a presente invenção fornece uma construção de anticorpo multiespecifico isolado que compreende um primeiro dominio de ligação humano capaz de ligação à CDH19 humana na superfície de uma célula-alvo e um segundo dominio capaz de ligação a uma CD3 humana na superfície de uma célula T.
[00163] O "dominio extracelular de CDH19" ou "ECD de CDH19" se refere a uma forma de CDH19 que é basicamente livre de dominios transmembrana e citoplasmáticos de CDH19. Será subentendido por aqueles habilitados na técnica que o dominio transmembrana identificado para o polipeptideo CDH19 da presente invenção é identificado de acordo com os critérios rotineiramente empregados na técnica para identificação daquele tipo de dominio hidrofóbico. Os limites exatos de um dominio transmembrana podem variar, mas muito provavelmente no máximo cerca de 5 aminoácidos em qualquer extremidade do dominio especificamente aqui mencionado. Um ECD de CDH19 humana preferido é mostrado no ID. DE SEQ. N°: 948. Nesse contexto subentende-se que o ECD de CDH19 representa a parte de CDH19 na superfície de uma célula-alvo.
[00164] O complexo de receptor de CD3 de célula T é um complexo de proteina e é composto por quatro cadeias distintas. Em mamíferos, o complexo contém uma cadeia CD3y, uma cadeia CD35, e duas cadeias CD3ε (épsilon) . Essas cadeias se associam com uma molécula conhecida como o receptor de célula T (TCR) e a cadeia Ç para gerar u sinal de ativação em linfócitos T.
[00165] A lise redirecionada de células-alvo por meio do recrutamento de células T por uma construção de anticorpo multiespecifico, pelo menos biespecifico, envolve a formação de sinapse citolitica e liberação de perforina e granzimas. As células T engajadas são capazes de lise serial da célula-alvo, e não são afetadas por mecanismos de escape imune que interferem com o processamento e apresentação de antigeno de peptideo, ou diferenciação de célula T clonal; veja, por exemplo, WO 2007/042261.
[00166] A afinidade do primeiro dominio de ligação para CDH19 humana é preferivelmente <15 nM, mais preferivelmente <10 nM, ainda mais preferivelmente <5 nM, ainda mais preferivelmente <1 nM, ainda mais preferivelmente <0,5 nM, ainda mais preferivelmente <0,1 nM e, principalmente, <0,05 nM. A afinidade do primeiro dominio de ligação para CDH19 de macaco é preferivelmente <15 nM, mais preferivelmente <10 nM, ainda mais preferivelmente <5 nM, ainda mais preferivelmente <1 nM, ainda mais preferivelmente <0,5 nM, ainda mais preferivelmente <0,1 nM e, principalmente, <0,05 nM ou ainda <0,01 nM. A afinidade pode ser medida por exemplo, em um ensaio Biacore ou em um ensaio de Scatchard, por exemplo, como descrito nos Exemplos. O intervalo de afinidade para ligação à CDH19 de macaco versus CDH19 humana é preferivelmente [1:10-1:5] ou [5:1-10:1], mais preferivelmente [1:5-5:1] e, principalmente, [1:2-3:1 ] ou até mesmo [1:1-3:1]. Outros métodos de determinação da afinidade são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
[00167] Anticorpos humanos, respectivamente construções de anticorpo humano, evitam alguns dos problemas associados aos anticorpos/construções de anticorpo que possuem regiões variáveis e/ou constantes murideas ou de rato. A presença dessas proteinas murideas ou derivadas de rato pode levar à rápida depuração dos anticorpos/construções de anticorpo ou pode levar à geração de uma resposta imune contra o anticorpo/construção de anticorpo por um paciente. A fim de evitar a utilização de anticorpos/construções de anticorpo murideas ou derivadas de rato, anticorpos humanos ou totalmente humanos podem ser gerados por meio da introdução da função de anticorpo humano em um roedor de modo que o roedor produza anticorpos totalmente humanos.
[00168] A habilidade para clonar e reconstruir loci humanos da ordem de megabases em YACs e introduzi-los na linhagem germinativa de camundongo fornece uma abordagem poderosa para a elucidação dos componentes funcionais de loci muito grandes ou grosseiramente mapeados, bem como a geração de modelos úteis de doença humana. Além disso, a utilização dessa tecnologia para a substituição de loci de camundongo com seus equivalentes humanos forneceria percepções únicas sobre a expressão e regulação de produtos gênicos humanos durante o desenvolvimento, sua comunicação com outros sistemas, e seu envolvimento na indução e progressão de doença.
[00169] Uma aplicação prática importante de uma estratégia desse tipo é a "humanização" do sistema imune humoral do camundongo. A introdução de loci de imunoglobulina humana (Ig) em camundongos nos quais os genes de Ig endógenos foram inativados oferece a oportunidade para estudar os mecanismos subjacentes à expressão e montagem programadas de anticorpos, bem como seu papel no desenvolvimento de células B. Além disso, essa estratégia forneceria uma fonte ideal para a produção de anticorpos monoclonais totalmente humanos (rriAbs) - um marco importante em direção ao cumprimento da promessa de terapia com anticorpo em doença humana. Espera-se que anticorpos/construções de anticorpo totalmente humanos minimize as respostas imunogênicas e alérgicas intrínsecas aos mAbs de camundongo ou derivatizados de camundongo e, dessa forma, aumente a eficácia e segurança dos anticorpos/construções de anticorpo administrados. Espera-se que o uso de anticorpos/construções de anticorpo totalmente humanos forneça uma vantagem substancial no tratamento de doenças humanas crônicas e recorrentes como, por exemplo, inflamação, autoimunidade e câncer, que necessitam de administrações repetidas do composto.
[00170] Uma abordagem em direção a esse objetivo foi modificar geneticamente cepas de camundongos deficientes na produção de anticorpo de camundongo com grandes fragmentos dos loci de Ig humana prevendo-se que esses camundongos produziriam um grande repertório de anticorpos humanos na ausência de anticorpos de camundongo. Grandes fragmentos de Ig humana preservariam a grande diversidade variável de genes, bem como a regulação adequada da produção e expressão de anticorpos. Por exploração do maquinário do camundongo para diversificação e seleção de anticorpos e da ausência de tolerância imunológica às proteinas humanas, o repertório de anticorpo humano reproduzido nessas cepas de camundongos geraria anticorpos de alta afinidade contra qualquer antigeno de interesse, incluindo antigenos humanos. Usando a tecnologia de hibridoma, mAbs humanos antigeno-especificos com a especificidade desejada poderiam ser produzidos e selecionados facilmente. Essa estratégia geral foi demonstrada em conexão com nossa geração das primeiras cepas de camundongos XenoMouse, como publicado em 1994 (veja Green e cols. Nature Genetics 7:13-21 (1994)). As cepas XenoMouse foram modificadas geneticamente com cromossomos artificiais de levedura (YACs) contendo fragmentos da configuração da linhagem germinativa com tamanho de 245 kb e 190 kb do lócus da cadeia pesada humana e lócus da cadeia leve kappa, respectivamente, que continham sequências centrais da região variável e constante. Id. Os YACs contendo Ig humana provaram que são compatíveis com o sistema de camundongo tanto para o rearranjo quanto para a expressão de anticorpos, e foram capazes de substituir os genes inativados de Ig de camundongo. Isso foi demonstrado por sua habilidade para induzir o desenvolvimento de células B, produzir um repertório humano do tipo adulto de anticorpos totalmente humanos, e gerar mAbs humanos antigeno-especificos. Esses resultados também sugeriram que a introdução de porções maiores dos loci de Ig humana contendo números maiores de genes V, elementos reguladores adicionais e regiões constantes de Ig humana pode recapitular substancialmente o repertório total que é característico da resposta humoral humana à infecção e imunização. O trabalho de Green e cols. foi recentemente estendido para a introdução de mais do que aproximadamente 80% do repertório de anticorpo humano por meio da introdução de fragmentos de YAC de configuração da linhagem germinativa da ordem de megabases dos loci da cadeia pesada humana e loci da cadeia leve kappa, respectivamente. Veja Mendez e cols. Nature Genetics 15: 146-156 (1997) e Pedido de Patente U.S. N° de Série 08/759.620, depositado em 3 de dezembro de 1996, cujas revelações são aqui incorporadas por referência.
[00171] A produção dos camundongos XenoMouse é ainda discutida e delineada no Pedido de Patente U.S. N° de Série 07/466.008, depositado em 12 de janeiro de 1990, N° de Série 07/610.515, depositado em 8 de novembro de 1990, N° de Série 07/919.297, depositado em 24 de julho de 1992, N° de Série 07/922.649, depositado em 30 de julho de 1992, N° de Série 08/031.801, depositado em 15 de março de 1993, N° de Série 08/112,848, depositado em 27 de agosto de 1993, N° de Série 08/234,145, depositado em 28 de abril de 1994, N° de Série 08/376,279, depositado em 20 de janeiro de 1995, N° de Série 08/430.938, depositado em 27 de abril de 1995, N° de Série 08/464.584, depositado em 5 de junho de 1995, N° de Série 08/464.582, depositado em 5 de junho de 1995, N° de Série 08/463191, depositado em 5 de junho de 1995, N° de Série 08/462.837, depositado em 5 de junho de 1995, N° de Série 08/486.853, depositado em 5 de junho de 1995, N° de Série 08/486.857, depositado em 5 de junho de 1995, N° de Série 08/486.859, depositado em 5 de junho de 1995, N° de Série 08/462.513, depositado em 5 de junho de 1995, N° de Série 08/724.752, depositado em 2 de outubro de 1996 e N° de Série 08/759.620, depositado em 3 de dezembro de 1996 e Patentes U.S. N°s 6.162.963, 6.150.584, 6.114.598, 6.075.181 e 5.939.598 e Patentes Japonesas Nos 3 068 180 B2, 3 068 506 B2 e 3 068 507 B2. Veja também Mendez e cols. Nature Genetics 15: 146-156 (1997) e Green e Jakobovits J. Exp. Med. 188: 483-495 (1998). Veja também Patente Européia N°, EP 0 463151 Bl, concessão publicada em 12 de junho de 1996, Pedido de Patente Internacional N° WO 94/02602, publicado em 3 de fevereiro de 1994, Pedido de Patente Internacional N° WO 96/34096, publicado em 31 de outubro de 1996, WO 98/24893, publicado em 11 de junho de 1998, WO 00/76310, publicado em 21 de dezembro de 2000, WO 03/47336. As revelações de cada uma das patentes, pedidos e referências citadas acima são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[00172] Em uma abordagem alternativa, outros, incluindo GenPharm International, Inc., utilizaram uma abordagem de "minilócus". Nessa abordagem de minilócus, um lócus de Ig exógeno é mimetizado através da inclusão de pedaços (genes individuais) do lócus de Ig. Dessa forma, um ou mais genes V.sub.H, um ou mais genes D.sub.H, um ou mais genes J.sub.H, uma região constante mu e uma segunda região constante (preferivelmente uma região constante gama) são formados em uma construção para inserção em um animal. Essa abordagem é descrita na Patente U.S. N° 5.545.807 para Surani e cols. e Patentes U.S. Nos 5.545.806, 5.625.825, 5.625.126, 5.633.425, 5.661.016, 5.770.429, 5.789.650, 5.814.318, 5.877.397, 5.874.299 e 6.255.458 cada uma delas para Lonberg e Kay, Patentes U.S. Nos 5.591.669 e 6.023.010 para Krimpenfort e Berns, Patentes U.S. N°s 5.612.205, 5.721.367 e 5.789.215 para Berns e cols. e Patente U.S. N° 5.643.763 para Choi e Dunn, e GenPharm International Pedido de Patente U.S. N° de Série 07/574,748, depositado em 29 de agosto de 1990, N° de Série 07/575.962, depositado em 31 de agosto de 1990, N° de Série 07/810.279, depositado em 17 de dezembro de 1991, N° de Série 07/853.408, depositado em 18 de março de 1992, N° de Série 07/904.068, depositado em 23 de junho de 1992, N° de Série 07/990.860, depositado em 16 de dezembro de 1992, N° de Série 08/053.131, depositado em 26 de abril de 1993, N° de Série 08/096.762, depositado em 22 de julho de 1993, N° de Série 08/155.301, depositado em 18 de novembro de 1993, N° de Série 08/161.739, depositado em 3 de dezembro de 1993, N° de Série 08/165.699, depositado em 10 de dezembro de 1993, N° de Série 08/209.741, depositado em 9 de março de 1994, cujas revelações são aqui incorporadas por referência. Veja também a Patente Européia N° 0 546 073 B 1, Pedidos de Patente Internacional Nos WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852 e WO 98/24884 e Patente U.S. N° 5.981.175, cujas revelações são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Veja ainda Taylor e cols., 1992, Chen e cols., 1993, Tuaillon e cols., 1993, Choi e cols., 1993, Lonberg e cols., (1994), Taylor e cols., (1994), e Tuaillon e cols., (1995), Fishwild e cols., (1996), cujas revelações são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[00173] Kirin também demonstrou a geração de anticorpos humanos por camundongos nos quais, por meio de fusão de microcélula, grandes pedaços de cromossomos, ou cromossomos inteiros, foram introduzidos. Veja os Pedidos de Patente Européia Nos 773 288 e 843 961, cujas revelações são aqui incorporadas por referência. Xenerex Biosciences está desenvolvendo uma tecnologia para a geração potencial de anticorpos humanos. Nessa tecnologia, camundongos SCID são reconstituídos com células linfáticas humanas, por exemplo, células B e/ou T. Os camundongos são então imunizados com um antigeno e podem gerar uma resposta imune contra o antigeno. Veja as Patentes U.S. Nos 5.476.996, 5.698.767 e 5.958.765.
[00174] Respostas humanas anti-anticorpo de camundongo (HAMA) levaram a indústria a preparar anticorpos quiméricos ou de algum outro modo humanizados. Embora anticorpos quiméricos tenham uma região constante humana e uma região variável muridea, espera-se que certas respostas humanas anti-anticorpo quimérico (HACA) sejam observadas, particularmente em utilizações crônicas ou multidoses do anticorpo. Dessa forma, seria desejável fornecer anticorpos totalmente humanos contra EGFRvIII a fim de reduzir preocupações e/ou efeitos da resposta de HAMA ou HACA.
[00175] A citotoxicidade mediada por construções de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 pode ser medida de várias formas. Células efetoras podem ser, por exemplo, células T CD8-positivas estimuladas enriquecidas (humanas) ou células mononucleares do sangue periférico não estimuladas (humanas) (PBMC) . Se as células-alvo são de origem de macaco ou expressam ou são transfectadas com CDH19 de macaco, as células efetoras também devem ser de origem de macaco como, por exemplo, uma linhagem de célula T de macaco, por exemplo, 4119LnPx. As células-alvo devem expressar (pelo menos o dominio extracelular de) CDH19, por exemplo, CDH19 humana ou de macaco. As células-alvo podem ser uma linhagem de célula (por exemplo, CHO) que é transfectada estavelmente ou transitoriamente com CDH19, por exemplo, CDH19 humana ou de macaco. Alternativamente, as células-alvo podem ser uma linhagem de célula natural CDH19-positiva expressadora, por exemplo, a linhagem de célula de mieloma humano CHL-1 ou Colo699. Normalmente, espera-se que os valores de EC50 sejam menores com linhagens de células-alvo que expressam niveis maiores de CDH19 na superfície celular. O efetor para a proporção de célula-alvo (E:T) é normalmente cerca de 10:1, mas também, pode variar. A atividade citotóxica de construções de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 pode ser medida em um ensaio de liberação de cromo-51 (tempo de incubação de cerca de 18 horas) ou em um ensaio de citotoxicidade baseado em FACS (tempo de incubação de cerca de 48 horas). Modificações do tempo de incubação do ensaio (reação citotóxica) também são possiveis. Outros métodos de medição da citotoxicidade são bem conhecidos àqueles habilitados na técnica e compreendem ensaios de MTT ou MTS, ensaios à base de ATP, incluindo ensaios bioluminescentes, o ensaio de sulforrodamina B (SRB) , o ensaio de WST, o ensaio clonogênico e a tecnologia ECIS.
[00176] A atividade citotóxica mediada por construções de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 da presente invenção é preferivelmente medida em um ensaio de citotoxicidade baseado em células. Ela é representada pelo valor da EC50, que corresponde à metade da concentração eficaz máxima (concentração da construção de anticorpo que induz uma resposta citotóxica no meio entre o nivel basal e a máxima). De preferência, o valor da EC50 das construções de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 é de ^20.000 pg/ml, mais preferivelmente ^5.000 pg/ml, ainda mais preferivelmente ^1.000 pg/ml, ainda mais preferivelmente ^500 pg/ml, ainda mais preferivelmente ^350 pg/ml, ainda mais preferivelmente ^320 pg/ml, ainda mais preferivelmente ^250 pg/ml, ainda mais preferivelmente ^100 pg/ml, ainda mais preferivelmente ^50 pg/ml, ainda mais preferivelmente ^10 pg/ml e, principalmente, ^5 pg/ml.
[00177] Qualquer um dos valores da EC50 apresentados acima pode ser combinado com qualquer um dos cenários indicados de um ensaio de citotoxicidade baseado em células. Por exemplo, quando células T CD8-positivas (humanas) ou uma linhagem de célula T de macaco são usadas como células efetoras, o valor da EC50 da construção de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 é preferivelmente <1.000 pg/ml, mais preferivelmente <500 pg/ml, ainda mais preferivelmente <250 pg/ml, ainda mais preferivelmente <100 pg/ml, ainda mais preferivelmente <50 pg/ml, ainda mais preferivelmente <10 pg/ml e, principalmente, <5 pg/ml. Se nesse ensaio as células-alvo são células transfectadas com CDH19 (humana ou de macaco) , por exemplo, células CHO, o valor da EC50 da construção de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 é preferivelmente <150 pg/ml, mais preferivelmente <100 pg/ml, ainda mais preferivelmente <50 pg/ml, ainda mais preferivelmente <30 pg/ml, ainda mais preferivelmente <10 pg/ml e, principalmente, <5 pg/ml.
[00178] Se as células-alvo são uma linhagem de célula natural expressadora CDH19-positiva, então o valor da EC50 é preferivelmente <350 pg/ml, mais preferivelmente <320 pg/ml, ainda mais preferivelmente <250 pg/ml, ainda mais preferivelmente <200 pg/ml, ainda mais preferivelmente <100 pg/ml, ainda mais preferivelmente <150 pg/ml, ainda mais preferivelmente <100 pg/ml e, principalmente, <50 pg/ml, ou menor. Quando PBMCs (humanas) são usadas como células efetoras, o valor da EC50 da construção de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 é preferivelmente <1.000 pg/ml, mais preferivelmente 750 pg/ml, mais preferivelmente <500 pg/ml, ainda mais preferivelmente <350 pg/ml, ainda mais preferivelmente <320 pg/ml, ainda mais preferivelmente <250 pg/ml, ainda mais preferivelmente <100 pg/ml e, principalmente, <50 pg/ml, ou menor.
[00179] A diferença na atividade citotóxica entre a isoforma monomérica e a dimérica de construções de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 individuais é denominada "intervalo de potência". Esse intervalo de potência pode, por exemplo, ser calculado como proporção entre valores da EC50 da forma monomérica e dimérica da molécula. Intervalos de potência das construções de anticorpo biespecifico CDH19/CD3 da presente invenção são preferivelmente ^5, mais preferivelmente ^4, ainda mais preferivelmente ^3, ainda mais preferivelmente ^2 e, principalmente, <1.
[00180] A construção de anticorpo da invenção é uma proteina de fusão que compreende pelo menos dois dominios de ligação, com ou sem vinculadores peptidicos (peptideos espaçadores). Entre os vinculadores peptidicos adequados estão aqueles descritos nas Patentes U.S. 4.751.180 e 4.935.233 ou WO 88/09344.
[00181] Outro método para preparação de derivados da construção de anticorpo oligomérico envolve uso de um ziper de leucina. Dominios de ziper de leucina são peptideos que promovem a oligomerização das proteinas nas quais são encontrados. Ziperes de leucina foram originalmente identificados em várias proteinas de ligação de DNA (Landschulz e cols., 1988, Science 240:1759), e desde então foram encontrados em diversas proteinas diferentes. Entre os ziperes de leucina conhecidos estão peptideos de ocorrência natural e derivados destes que dimerizam ou trimerizam. Exemplos de dominios de ziper de leucina adequados para a produção de proteinas oligoméricas solúveis são descritos no Pedido PCT WO 94/10308, e o ziper de leucina derivado de proteina tensoativa do pulmão D (SPD) descrito em Hoppe e cols., 1994, FEBS Letters 344: 191, aqui incorporado por referência. 0 uso de um ziper de leucina modificado que permite a trimerização estável de uma proteina heteróloga a ele fundida é descrito em Fanslow e cols., 1994, Semin. Immunol. 6: 267-78. Em uma abordagem, proteinas recombinantes de fusão que compreendem fragmento de anticorpo CDH19 ou derivado fundido a um peptideo de ziper de leucina são expressas em células hospedeiras adequadas, e os fragmentos de anticorpo CDH19 oligoméricos solúveis ou derivados que formam são recuperados do sobrenadante da cultura.
[00182] Modificações covalentes de proteinas de ligação de antigeno estão incluidas dentro do escopo dessa invenção, e são geralmente, mas nem sempre, feitas pós-tradução. Por exemplo, vários tipos de modificações covalentes da proteina de ligação de antigeno são introduzidos na molécula por reação de residuos de aminoácidos específicos da proteina de ligação de antigeno com um agente de derivatização orgânico que é capaz de reagir com cadeias laterais selecionadas ou com os residuos do terminal N ou C.
[00183] Residuos de cisteinil mais comumente são reagidos com a-haloacetatos (e aminas correspondentes), por exemplo, ácido cloroacético ou cloroacetamida, para gerar derivados carboximetil ou carboxiamidometil. Residuos de cisteinil também são derivatizados por reação com bromotrifluoracetona, ácido α-bromo-β-(5- imidozoil)propiônico, fosfato de cloroacetila, N- alquilmaleimidas, 3-nitro-2-piridil dissulfeto, metil 2- piridil dissulfeto, p-cloromercuribenzoato, 2-cloromercuri- 4-nitrofenol ou cloro-7-nitrobenzo-2-oxa-l,3-diazol.
[00184] Resíduos de histidil são derivatizados por reação com dietilpirocarbonato em pH 5,5-7,0, pois esse agente é relativamente específico para a cadeia lateral de histidil. Brometo de para-bromofenacil também é útil; a reação é preferivelmente realizada em 0,1 M de cacodilato de sódio em pH 6,0. Resíduos de lisinil e do terminal amino são reagidos com anidridos de ácido succínico ou outro ácido carboxílico. A derivatização com esses agentes possui o efeito de reversão da carga dos resíduos de lisinil. Outros reagentes adequados para derivatização de resíduos que contêm alfa-amino incluem imidoésteres como, por exemplo, metil picolinimidato; fosfato de piridoxal; piridoxal; cloroborohidreto; ácido trinitrobenzenossulfônico; 0- metilisouréia; 2,4-pentanodiona; e reação catalisada com transaminase com glioxilato.
[00185] Resíduos de arginil são modificados por reação com um ou vários reagentes convencionais, entre eles fenilglioxal, 2,3-butanodiona, 1,2-ciclohexanodiona e nihidrina. A derivatização de resíduos de arginina exige que a reação seja realizada em condições alcalinas, por causa do pKa elevado do grupo funcional guanidina. Além disso, esses reagentes podem reagir com os grupos de lisina, bem como o grupo de arginina épsilon-amino.
[00186] A modificação específica de resíduos de tirosil pode ser feita, com interesse particular na introdução de marcadores espectrais em resíduos de tirosil por reação com compostos de diazônio aromático ou tetranitrometano. Mais comumente, N-acetilimidizol e tetranitrometano são usados para formar espécies O-acetil tirosil e derivados 3-nitro, respectivamente. Resíduos tirosil são iodados usando 125I ou 131I para preparar proteínas marcadas para uso em radioimunoensaio, o método de cloramina T descrito acima sendo adequado.
[00187] Grupos laterais carboxil (aspartil ou glutamil) são modificados seletivamente por reação com carbodiimidas (R' — N=C=N-R'), em que R e R' são opcionalmente grupos alquil diferentes, por exemplo, l-ciclohexil-3-(2-morfolinil-4- etil)carbodiimida ou l-etil-3-(4-azônia-4,4-dimetilpentil) carbodiimida. Além disso, resíduos de aspartil e glutamil são convertidos em resíduos de asparaginil e glutaminil por reação com ions de amónio.
[00188] A derivatização com agentes bifuncionais é útil para reticulação de proteínas de ligação de antigeno a uma matriz ou superfície de suporte insolúvel em água para uso em diversos métodos. Agentes de reticulação comumente usados incluem, por exemplo, 1,1-bis(diazoacetil)-2- feniletano, glutaraldeído, ésteres de N-hidroxisuccinimida, por exemplo, ésteres com ácido 4-azidossalicíclico, imidoésteres homobifuncionais, incluindo disuccinimidil ésteres como, por exemplo, 3,3'- ditiobis(succinimidilpropionato), e maleimidas bifuncionais como, por exemplo, bis-N-maleimido-1,8-octano. Agentes de derivatização como, por exemplo, metil-3-[(p- azidofenil)ditio]propioimidato, geram intermediários fotoativáveis que são capazes de formar reticulações na presença de luz. Alternativamente, matrizes reativas insolúveis em água como, por exemplo, carboidratos ativados por brometo de cianogênio e os substratos reativos descritos nas Patentes U.S. Nos 3.969.287, 3.691.016, 4.195.128, 4.247.642, 4.229.537 e 4.330.440, são empregados para imobilização de proteina.
[00189] Residuos de glutaminil e asparaginil são freguentemente desamidados nos residuos de glutamil e aspartil correspondentes, respectivamente. Alternativamente, esses residuos são desamidados sob condições levemente ácidas. Qualquer forma desses residuos está englobada dentro do escopo dessa invenção.
[00190] Outras modificações incluem hidroxilação de prolina e lisina, fosforilação de grupos hidroxil de residuos de seril ou treonil, metilação dos grupos a-amino de cadeias laterais de lisina, arginina e histidina (T.E. Creighton, "Proteins: Structure and Molecular Properties", W.H. Freeman & Co., San Francisco, 1983, páginas 79-86), acetilação da amina do terminal N, e amidação de qualquer grupo carboxil do terminal C.
[00191] Outro tipo de modificação covalente da proteina de ligação de antigeno incluido dentro do escopo dessa invenção compreende a alteração do padrão de glicosilação da proteina. Como é conhecido na técnica, os padrões de glicosilação podem depender tanto da sequência da proteina (por exemplo, da presença ou ausência de residuos de aminoácidos de glicosilação particulares, discutido abaixo), quanto da célula hospedeira ou organismo no qual a proteina é produzida. Sistemas de expressão particulares são discutidos abaixo.
[00192] A glicosilação de polipeptídeos é tipicamente ligada ao N ou ligada ao O. Ligada ao N se refere à adesão da porção carboidrato à cadeia lateral de um residue de asparagina. As sequências de tri-peptideos asparagina-X- serina e asparagina-X-treonina, em que X é qualquer aminoácido, exceto prolina, são as sequências de reconhecimento para a adesão enzimática da porção carboidrato à cadeia lateral de asparagina. Dessa forma, a presença de uma dessas sequências de tri-peptideos em um polipeptídeo cria um sitio de glicosilação potencial. A glicosilação ligada ao 0 se refere à adesão de um dos açúcares N-acetilgalactosamina, galactose ou xilose, a um hidroxiaminoácido, mais comumente serina ou treonina, embora 5-hidroxiprolina ou 5-hidroxilisina também possa ser usada.
[00193] A adição de sitios de glicosilação à proteina de ligação de antigeno é convenientemente obtida por alteração da sequência de aminoácidos de tal forma que ela contenha uma ou mais das sequências de tri-peptideos descritas acima (para sitios de glicosilação ligada ao N) . A alteração também pode ser feita pela adição ou substituição por um ou mais residues de serina ou treonina à sequência de partida (para sitios de glicosilação ligada ao O) . Para facilitar, a sequência de aminoácidos da proteina de ligação de antigeno é preferivelmente alterada por meio de alterações no nivel de DNA, particularmente por mutação do DNA que codifica o polipeptideo-alvo em bases pré-selecionadas de tal forma que sejam gerados códons que se traduzirão nos aminoácidos desejados.
[00194] Outro meio de aumento do número de porções carboidrato na proteina de ligação de antigeno é por acoplamento quimico ou enzimático de glicosideos à proteina. Esses procedimentos são vantajosos, na medida em que não necessitam da produção da proteina em uma célula hospedeira que possui capacidades de glicosilação para glicosilação ligada ao N e ao 0. Dependendo do modo de acoplamento usado, o açúcar (ou açúcares) pode ser anexado (a) à arginina e histidina, (b) aos grupos carboxil livres, (c) aos grupos sulfidrila livres como, por exemplo, aqueles de cisteina, (d) aos grupos hidroxil livres como, por exemplo, aqueles de serina, treonina ou hidroxiprolina, (e) aos residuos aromáticos como, por exemplo, aqueles de fenilalanina, tirosina ou triptofano, ou (f) ao grupo amida de glutamina. Esses métodos são descritos em WO 87/05330, publicado em 11 de setembro de 1987, e em Aplin e Wriston, 1981, CRC Crit. Rev. Biochem., páginas 259-306.
[00195] A remoção de porções carboidrato presentes na proteina de ligação de antigeno de partida pode ser obtida quimicamente ou enzimaticamente. A desglicosilação quimica requer exposição da proteina ao composto ácido trifluormetanossulfônico, ou um composto equivalente. Esse tratamento resulta na clivagem da maioria ou todos os açúcares, exceto o açúcar de ligação (N-acetilglucosamina ou N-acetilgalactosamina), deixando o polipeptídeo intacto. A desglicosilação quimica é descrita por Hakimuddin e cols., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259: 52 e por Edge e cols., 1981, Anal. Biochem. 118: 131. A clivagem enzimática de porções carboidrato em polipeptídeos pode ser obtida pelo uso de diversas endo- e exo-glicosidases, como descrito por Thotakura e cols., 1987, Meth. Enzymol. 138: 350. A glicosilação em sítios de glicosilação potenciais pode ser evitada pelo uso do composto tunicamicina, como descrito por Duskin e cols., 1982, J. Biol. Chem. 257: 3.105. Tunicamicina bloqueia a formação de ligações proteina-N-glicosideo.
[00196] Outro tipo de modificação covalente da proteina de ligação de antigeno compreende a ligação da proteina de ligação de antigeno a vários polímeros não proteináceos incluindo, sem limitação, vários polióis como, por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol ou polioxialquilenos, da forma descrita nas Patentes U.S. N°s 4.640.835, 4.496.689, 4.301.144, 4.670.417, 4.791.192 ou 4.179.337. Além disso, como é conhecido na técnica, substituições de aminoácidos podem ser feitas em várias posições dentro da proteina de ligação de antigeno para facilitar a adição de polímeros como, por exemplo, PEG.
[00197] Em algumas modalidades, a modificação covalente das proteínas de ligação de antigeno da invenção compreende a adição de um ou mais marcadores.
[00198] O termo "grupo de marcação" significa qualquer marcador detectável. Exemplos de grupos de marcação adequados incluem, sem limitação, os seguintes: radioisótopos ou radionuclideos (por exemplo, 3H, 4C, 15N, 35S, 89Zr, 90Y, "Tc, 11:LIn, 125I, 131I), grupos fluorescentes (por exemplo, FITC, rodamina, fósforos lantanideos), grupos enzimáticos (por exemplo, peroxidase de raiz-forte, β- galactosidase, luciferase, fosfatase alcalina), grupos quimioluminescentes, grupos biotinil, ou epitopos de polipeptídeo predeterminados reconhecidos por um repórter secundário (por exemplo, sequências de par de ziperes de leucina, sitios de ligação para anticorpos secundários, domínios de ligação de metal, tags de epitopo). Em algumas modalidades, o grupo de marcação é acoplado à proteina de ligação de antigeno por meio de braços espaçadores de vários comprimentos para reduzir impedimento estérico potencial. Vários métodos para marcação de proteinas são conhecidos na técnica e podem ser usados na realização da presente invenção.
[00199] Em geral, marcadores se dividem em diversas classes, dependendo do no qual devem ser detectados: a) marcadores isotópicos, que podem ser radioativos ou isótopos pesados; b) marcadores magnéticos (por exemplo, particulas magnéticas); c) porções redox ativas; d) corantes ópticos; grupos enzimáticos (por exemplo, peroxidase de raiz-forte, β-galactosidase, luciferase, fosfatase alcalina); e) grupos biotinilados; e f) epitopos de polipeptideo predeterminados reconhecidos por um repórter secundário (por exemplo, sequências de par de ziperes de leucina, sitios de ligação para anticorpos secundários, dominios de ligação de metal, tags de epitopo etc.). Em algumas modalidades, o grupo de marcação é acoplado à proteina de ligação de antigeno por meio de braços espaçadores de vários comprimentos para reduzir impedimento estérico potencial. Vários métodos para marcação de proteinas são conhecidos na técnica e podem ser usados na realização da presente invenção.
[00200] Marcadores específicos incluem corantes ópticos, incluindo, sem limitação, cromóforos, fósforos e fluoróforos, com os últimos sendo específicos em muitos casos. Fluoróforos podem ser fluoróforos de "pequena molécula", ou fluoróforos proteináceos.
[00201] O termo "marcador fluorescente" significa qualquer molécula que possa ser detectada por meio de suas propriedades fluorescentes inerentes. Marcadores fluorescentes adequados incluem, sem limitação, fluoresceins, rodamina, tetrametilrodamina, eosina, eritrosina, cumarina, metil-cumarinas, pireno, verde Malaquita, estilbeno, Amarelo Lúcifer, Azul Cascade, Vermelho Texas, IAEDANS, EDANS, BODIPY FL, LC Red 640, Cy5, Cy5.5, LC Vermelho 705, Verde Oregon, os corantes Alexa- Flúor (Alexa Flúor 350, Alexa Flúor 430, Alexa Flúor 488, Alexa Flúor 546, Alexa Flúor 568, Alexa Flúor 594, Alexa Flúor 633, Alexa Flúor 647, Alexa Flúor 660, Alexa Flúor 680), Azul Cascade, Amarelo Cascade e R-ficoeritrina (PE) (Molecular Probes, Eugene, OR) , FITC, Rodamina e Vermelho Texas (Pierce, Rockford, IL), Cy5, Cy5.5, Cy 7 (Amershain Life Science, Pittsburgh, PA). Corantes ópticos adequados, incluindo fluoróforos, são descritos em "Molecular Probes Handbook" por Richard P. Haugland, aqui expressamente incorporado por referência.
[00202] Marcadores fluorescentes proteináceos adequados também incluem, sem limitação, proteina fluorescente verde, incluindo uma espécie de Renilla, Ptilosarcus ou Aequorea de GFP (Chalfie e cols., (1994) Science 263: 802-805), EGFP (Clontech Labs., Inc., Número de Acesso no Genbank U55762), proteina fluorescente azul (BFP, Quantum Biotechnologies, Inc., 1801 de Maisonneuve Blvd. West, 8o Andar, Quebec, Canadá, H3H 1J9; Stauber, (1998) Biotechniques 24: 462-471; Heim e cols., (1996) Curr. Biol. 6: 178-182), proteina fluorescente amarela intensificada (EYFP, Clontech Labs., Inc.), luciferase (Ichiki e cols., (1993) J. Immunol. 150: 5.408-5.417), β-galactosidase (Nolan e cols., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85: 2.603-2.607) e Renilla (WO 92/15673, WO 95/07463, WO 98/14605, WO 98/26277, WO 99/49019, Patentes U.S. N°s 5292658, 5418155, 5683888, 5741668, 5777079, 5804387, 5874304, 5876995, 5925558). Todas as referências citadas acima são expressamente aqui incorporadas por referência.
[00203] A construção de anticorpo da invenção também pode compreender dominios adicionais, que, por exemplo, são úteis no isolamento da molécula ou se relacionam com um perfil farmacocinético adaptado da molécula.
[00204] Dominios úteis para o isolamento de uma construção de anticorpo podem ser eleitos de motivos de peptideo ou porções introduzidas secundariamente, que podem ser capturadas em um método de isolamento, por exemplo, uma coluna de isolamento. Modalidades não limitantes desses dominios adicionais compreendem motivos de peptideo conhecidos como Myc-tag, HAT-tag, HA-tag, TAP-tag, GST-tag, dominio de ligação de quitina (CBD-tag), proteina de ligação de maltose (MBP-tag), Flag-tag, Strep-tag e variantes destes (por exemplo, StrepII-tag) e His-tag. Prefere-se que todas as construções de anticorpo aqui reveladas caracterizadas pelas CDRs identificadas compreendam um dominio de His-tag, que é geralmente conhecido como uma repetição de residues de His consecutivos na sequência de aminoácidos de uma molécula, preferivelmente de seis residues de His.
[00205] Como descrito no exemplo em anexo 2, um amplo número de ligante especifico para CDH19 foi caracterizado com relação às características de ligação identificadas e aqueles ligantes foram agrupados em cinco caixas diferentes, que se referem a cinco subgrupos diferentes de dominios de ligação específicos para CDH19. Consequentemente, em uma modalidade da construção de anticorpo da invenção, o primeiro dominio de ligação compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 e uma região VL que compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR- L3 selecionadas do grupo que consiste em: (a) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 52, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 53, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 54, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 220, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 221 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 222, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 82, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 83, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 84, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 250, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 251 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 252, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 82, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 83, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 84, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 250, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 251 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 927, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 82, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 83, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 909, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 250, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 251 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 927, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 52, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 53, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 54, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 220, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 221 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 926, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 52, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 53, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 904, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 220, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 221 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 926, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1126, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1127, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1128, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1129, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1130 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1131, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1165, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1166, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1167, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1168, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1169 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1170, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1334, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1335, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1336, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1337, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1338 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1339, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1347, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1348, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1349, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1350, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1351 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1352, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1360 CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1361, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1362, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1363, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1364 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1365, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1425 CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1426, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1427, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1428, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1429 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1430, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1438 CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1439, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1440, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1441, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1442 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1443, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2167 CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2168, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2169, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2170, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2171 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2172, todas caracterizam domínios de ligação para CDH19 agrupados na caixa 1; (b) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 124, CDR- H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 125, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 126, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 292, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 293 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 294, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 130, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 131, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 132, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 298, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 299 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 300, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 136, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 137, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 138, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 304, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 305 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 306, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 142, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 143, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 144, CDR- L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 310, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 311 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 312, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 148, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 149, CDR- H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 150, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 316, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 317 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 318, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 166, CDR- H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 167, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 168, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 334, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 335 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 336, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 124, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 125, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 915, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 292, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 293 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 294, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 124, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 125, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 915, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 292, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 293 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 928, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 124, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 125, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 915, CDR- L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 292, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 293 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 929, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 166, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 167, CDR- H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 168, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 334, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 335 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 336, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 166, CDR- H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 167 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 168, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 334 CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 335 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 942 CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 166, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 167 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 168, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 334; CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 335 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 943 CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 148, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 149 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 150, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 316 CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 317 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 318 CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 148, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 149, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 150, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 316, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 317 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 937 CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 148, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 149 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 150, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 316, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 317 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 938, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 148, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 149 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 919, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 316 CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 317 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 938 CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 142, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 143 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 144, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 310, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 311 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 935 CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 142, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 143 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 918, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 310 CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 311 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 935 CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 142, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 143, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 918, CDR- L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 310 CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 311 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 936 CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 136, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 137 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 138, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 304: CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 305 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 933, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 136, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 137 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 917, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 304: CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 305 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 934 CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 130, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 131 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 132, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 298, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 299 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 930 CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 130, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 131 CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 916, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 298, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 299 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 931, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 130, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 131, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 916, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 298, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 299 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 932, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1009, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1010, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1011, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1012, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1013 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1014, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1022, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1023, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1024, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1025, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1026 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1027, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1035, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1036, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1037, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1038, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1039 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1040, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1074, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1075, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1076, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1077, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1078 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1079, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1100, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1101, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1102, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1103, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1104 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1105, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1113, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1114, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1115, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1116, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1117 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1118, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1243, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1244, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1245, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1246, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1247 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1248, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1256, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1257, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1258, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1259, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1260 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1261, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1269, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1270, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1271, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1272, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1273 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1274, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1282, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1283, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1284, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1285, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1286 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1287, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1295, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1296, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1297, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1298, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1299 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1300, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1647, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1648, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1649, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1650, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1651 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1652, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1660, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1661, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1662, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1663, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1664 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1665, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1894, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1895, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1896, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1897, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1898 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1899, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1907, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1908, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1909, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1910, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1911 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1912, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1933, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1934, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1935, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1936, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1937 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1938, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1946, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1947, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1948, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1949, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1950 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1951, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1959, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1960, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1961, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1962, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1963 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1964, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1972, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1973, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1974, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1975, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1976 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1977, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1985, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1986, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1987, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1988, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1989 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1990, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1998, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1999, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2000, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2001, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2002 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2003, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2011, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2012, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2013, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2014, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2015 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2016, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2024, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2025, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2026, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2027, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2028 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2029, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2037, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2038, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2039, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2040, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2041 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2042, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2050, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2051, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2052, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2053, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2054 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2055, todas caracterizam dominios de ligação para CDH19 agrupados na caixa 2; (c) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 94, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 95, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 96, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 262, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 263 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 264, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 100, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 101, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 102, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 268, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 269 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 270, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 118, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 119, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 120, CDR- L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 286, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 287 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 288, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 154, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 155, CDR- H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 156, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 322, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 323 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 324, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 100, CDR- H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 101, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 912, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 268, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 269 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 270, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 100, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 101, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 913, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 268, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 269 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 270, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 94, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 95, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 910, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 262, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 263 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 264, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 94, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 95, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 911, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 262, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 263 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 264, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 118, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 119, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 120, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 286, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 287 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 288, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 118, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 914, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 120, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 286, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 287 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 288, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 154, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 155, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 920, CDR- L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 322, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 323 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 324, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 996, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 997, CDR- H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 998, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 999, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1000 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1001, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1048, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1049, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1050, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1051, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1052 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1053, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1087, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1088, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1089, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1090, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1091 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1092, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1608, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1609, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1610, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1611, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1612 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1613, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1621, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1622, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1623, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1624, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1625 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1626, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1634, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1635, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1636, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1637, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1638 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1639, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1673, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1674, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1675, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1676, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1677 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1678, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1686, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1687, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1688, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1689, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1690 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1691, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1699, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1700, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1701, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1702, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1703 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1704, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1712, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1713, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1714, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1715, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1716 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1717, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1725, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1726, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1727, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1728, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1729 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1730, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1738, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1739, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1740, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1741, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1742 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1743, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1751, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1752, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1753, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1754, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1755 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1756, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1764, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1765, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1766, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1767, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1768 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1769, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1920, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1921, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1922, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1923, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1924 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1925, todas caracterizam domínios de ligação para CDH19 agrupados na caixa 3; (d) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 4, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 5, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 6, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 172, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 173 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 174, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 10, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 11. CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 12, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 17 8, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 179 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 180, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 196, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 198, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 34, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 35, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 36, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 202, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 203 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 204, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 48, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 214, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 58, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 59, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 60, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 226, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 227 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 228, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 64, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 65, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 66, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 232, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 233 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 234, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 70, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 71, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 72, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 238, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 239 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 240, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 160, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 161, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 162, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 328, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 330, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 48, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 924, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 902, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 924, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 903, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 924, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 48, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 925, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 70, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 907, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 72, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 238, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 239 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 240, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 70, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 907, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 908, CDR- L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 238, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 239 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 240, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 901, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 922, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 923, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 58, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 905, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 906, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 226, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 227 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 228, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 58, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 905, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 60, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 226, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 227 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 228, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 160, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 161, CDR- H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 162, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 939, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 330, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 160, CDR- H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 921, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 162, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 939, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 940, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 160, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 161, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 162, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 941, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 330, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 196, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 923, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 922, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 923, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 901, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 922, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 923, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 939, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 330, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 970, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 971, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 972, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 973, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 974 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 975, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1061, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1062, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1063, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1064, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1065 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1066, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1139, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1140, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1141, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1142, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1143 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1144, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1152, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1153, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1154, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1155, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1156 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1157, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1178, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1179, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1180, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1181, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1182 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1183, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1191, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1192, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1193, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1194, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1195 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1196, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1204, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1205, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1206, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1207, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1208 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1209, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1217, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1218, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1219, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1220, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1221 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1222, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1230, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1231, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1232, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1233, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1234 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1235, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1308, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1309, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1310, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1311, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1312 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1313, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1321, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1322, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1323, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1324, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1325 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1326, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1373, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1374, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1375, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1376, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1377 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1378, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1386, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1387, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1388, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1389, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1390 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1391, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1399, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1400, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1401, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1402, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1403 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1404, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1412, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1413, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1414, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1415, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1416 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1417, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1777, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1778, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1779, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1780, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1781 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1782, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1790, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1791, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1792, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1793, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1794 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1795, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1803, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1804, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1805, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1806, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1807 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1808, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1816, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1817, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1818, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1819, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1820 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1821, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1829, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1830, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1831, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1832, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1833 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1834, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1842, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1843, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1844, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1845, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1846 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1847, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1855, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1856, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1857, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1858, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1859 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1860, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1868, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1869, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1870, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1871, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1872 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1873, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1881, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1882, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1883, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1884, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1885 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1886, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2063, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2064, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2065, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2066, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2067 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2068, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2076, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2077, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2078, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2079, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2080 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2081, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2089, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2090, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2091, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2092, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2093 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2094, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2102, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2103, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2104, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2105, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2106 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2107, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2115, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2116, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2117, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2118, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2119 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2120, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2128, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2129, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2130, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2131, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2132 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2133, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2141, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2142, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2143, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2144, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2145 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2146, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2154, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2155, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2156, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2157, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2158 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2159, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2180, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2181, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2182, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2183, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2184 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2185, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2193, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2194, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2195, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2196, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2197 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2198, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2206, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2207, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2208, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2209, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2210 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2211 todas caracterizam domínios de ligação para CDH19 agrupados na caixa 4; e (e) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 76, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 77, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 78, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 244, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 245 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 246, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 88, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 89, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 90, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 256, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 257 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 258, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 106, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 107, CDR- H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 108, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 274, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 275 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 276, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 112, CDR- H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 113, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 114, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 280, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 281 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 282, CDR- H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 106, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 107, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 108, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 274, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 275 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 27 6, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 983, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 984, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 985, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 986, CDR- L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 987 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 988, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1582, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1583, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1584, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1585, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1586 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1587, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1595, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1596, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1597, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1598, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1599 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1600, todas caracterizam dominios de ligação para CDH19 agrupados na caixa 5.
[00206] Em uma modalidade adicional da construção de anticorpo da invenção, o primeiro dominio de ligação compreende uma região VH selecionada do grupo que consiste em regiões VH: (f) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 362, ID. DE SEQ. N°: 364, ID. DE SEQ. N°: 485, ID. DE SEQ. N°: 486, ID. DE SEQ. N°: 487, ID. DE SEQ. N°: 492, ID. DE SEQ. N°: 493, ID. DE SEQ. N°: 494, ID. DE SEQ. N°: 495, ID. DE SEQ. N°: 1133, ID. DE SEQ. N°: 1172, ID. DE SEQ. N°: 1341, ID. DE SEQ. N°: 1354, ID. DE SEQ. N°: 1367, ID. DE SEQ. N°: 1432, ID. DE SEQ. N°: 1445 e ID. DE SEQ. N°: 2174, agrupados na caixa 1; (g) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 342, ID. DE SEQ. N°: 366, ID. DE SEQ. N°: 370, ID. DE SEQ. N°: 344, ID. DE SEQ. N°: 372, ID. DE SEQ. N°: 368, ID. DE SEQ. N°: 496, ID. DE SEQ. N°: 497, ID. DE SEQ. N°: 498, ID. DE SEQ. N°: 499, ID. DE SEQ. N°: 500, ID. DE SEQ. N°: 508, ID. DE SEQ. N°: 509, ID. DE SEQ. N° : 510, ID. DE SEQ. N° : 511, ID. DE SEQ. N°: 512, ID. DE SEQ. N°: 519, ID. DE SEQ. N°: 520, ID. DE SEQ. N°: 521, ID. DE SEQ. N°: 522, ID. DE SEQ. N°: 523, ID. DE SEQ. N°: 524, ID. DE SEQ. N°: 525, ID. DE SEQ. N°: 526, ID. DE SEQ. N°: 527, ID. DE SEQ. N°: 528, ID. DE SEQ. N°: 529, ID. DE SEQ. N°: 530, ID. DE SEQ. N°: 531, ID. DE SEQ. N°: 532, ID. DE SEQ. N°: 533, ID. DE SEQ. N°: 534, ID. DE SEQ. N°: 535, ID. DE SEQ. N°: 536, ID. DE SEQ. N°: 537, ID. DE SEQ. N°: 538, ID. DE SEQ. N°: 1016, ID. DE SEQ. N°: 1029, ID. DE SEQ. N°: 1042, ID. DE SEQ. N°: 1081, ID. DE SEQ. N°: 1107, ID. DE SEQ. N°: 1120, ID. DE SEQ. N°: 1250, ID. DE SEQ. N°: 1263, ID. DE SEQ. N°: 1276, ID. DE SEQ. N°: 1289, ID. DE SEQ. N° : 1302, ID. DE SEQ. N° : 1654, ID. DE SEQ. N°: 1667, ID. DE SEQ. N°: 1901, ID. DE SEQ. N°: 1914, ID. DE SEQ. N°: 1940, ID. DE SEQ. N°: 1953, ID. DE SEQ. N°: 1966, ID. DE SEQ. N°: 1979, ID. DE SEQ. N°: 1992, ID. DE SEQ. N°: 2005, ID. DE SEQ. N°: 2018, ID. DE SEQ. N°: 2031, ID. DE SEQ. N°: 2044 e ID. DE SEQ. N°: 2057, agrupados na caixa 2; (h) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 338, ID. DE SEQ. N°: 354, ID. DE SEQ. N°: 378, ID. DE SEQ. N°: 356, ID. DE SEQ. N°: 476, ID. DE SEQ. N°: 477, ID. DE SEQ. N°: 478, ID. DE SEQ. N°: 479, ID. DE SEQ. N°: 480, ID. DE SEQ. N° : 481, ID. DE SEQ. N°: 482, ID. DE SEQ. N°: 483, ID. DE SEQ. N°: 484, ID. DE SEQ. N° : 501, ID. DE SEQ. N° : 502, ID. DE SEQ. N°: 503, ID. DE SEQ. N°: 504, ID. DE SEQ. N°: 505, ID. DE SEQ. N°: 506, ID. DE SEQ. N°: 517, ID. DE SEQ. N°: 518, ID. DE SEQ. N°: 1003, ID. DE SEQ. N°: 1055, ID. DE SEQ. N°: 1094, ID. DE SEQ. N°: 1615, ID. DE SEQ. N°: 1628, ID. DE SEQ. N°: 1641, ID. DE SEQ. N°: 1680, ID. DE SEQ. N°: 1693, ID. DE SEQ. N°: 1706, ID. DE SEQ. N°: 1719, ID. DE SEQ. N°: 1732, ID. DE SEQ. N°: 1745, ID. DE SEQ. N°: 1758, ID. DE SEQ. N°: 1771 e ID. DE SEQ. N°: 1927, agrupados na caixa 3; (i) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 352, ID. DE SEQ. N°: 360, ID. DE SEQ. N°: 388, ID. DE SEQ. N°: 386, ID. DE SEQ. N°: 340, ID. DE SEQ. N°: 346, ID. DE SEQ. N°: 374, ID. DE SEQ. N°: 348, ID. DE SEQ. N°: 390, ID. DE SEQ. N°: 463, ID. DE SEQ. N°: 464, ID. DE SEQ. N°: 465, ID. DE SEQ. N°: 466, ID. DE SEQ. N°: 467, ID. DE SEQ. N°: 468, ID. DE SEQ. N°: 469, ID. DE SEQ. N°: 470, ID. DE SEQ. N°: 471, ID. DE SEQ. N°: 472, ID. DE SEQ. N°: 473, ID. DE SEQ. N°: 474, ID. DE SEQ. N°: 475, ID. DE SEQ. N° : 488, ID. DE SEQ. N° : 489, ID. DE SEQ. N°: 490, ID. DE SEQ. N°: 491, ID. DE SEQ. N°: 513, ID. DE SEQ. N°: 514, ID. DE SEQ. N°: 515, ID. DE SEQ. N°: 516, ID. DE SEQ. N°: 540, ID. DE SEQ. N°: 541, ID. DE SEQ. N°: 542, ID. DE SEQ. N°: 543, ID. DE SEQ. N°: 977, ID. DE SEQ. N°: 1068, ID. DE SEQ. N°: 1146, ID. DE SEQ. N°: 1159, ID. DE SEQ. N°: 1185, ID. DE SEQ. N°: 1198, ID. DE SEQ. N°: 1211, ID. DE SEQ. N°: 1224, ID. DE SEQ. N°: 1237, ID. DE SEQ. N°: 1315, ID. DE SEQ. N°: 1328, ID. DE SEQ. N°: 1380, ID. DE SEQ. N°: 1393, ID. DE SEQ. N°: 1406, ID. DE SEQ. N°: 1419, ID. DE SEQ. N°: 1469, ID. DE SEQ. N°: 1478, ID. DE SEQ. N°: 1485, ID. DE SEQ. N°: 1494, ID. DE SEQ. N°: 1501, ID. DE SEQ. N°: 1508, ID. DE SEQ. N°: 1519, ID. DE SEQ. N°: 1526, ID. DE SEQ. N°: 1533, ID. DE SEQ. N°: 1542, ID. DE SEQ. N°: 1549, ID. DE SEQ. N°: 1558, ID. DE SEQ. N°: 1565, ID. DE SEQ. N°: 1784, ID. DE SEQ. N°: 1797, ID. DE SEQ. N°: 1810, ID. DE SEQ. N°: 1823, ID. DE SEQ. N°: 1836, ID. DE SEQ. N°: 1849, ID. DE SEQ. N°: 1862, ID. DE SEQ. N°: 1875, ID. DE SEQ. N° : 1888, ID. DE SEQ. N° : 2070, ID. DE SEQ. N°: 2083, ID. DE SEQ. N°: 2096, ID. DE SEQ. N°: 2109, ID. DE SEQ. N°: 2122, ID. DE SEQ. N°: 2135, ID. DE SEQ. N°: 2148, ID. DE SEQ. N°: 2161, ID. DE SEQ. N°: 2187, ID. DE SEQ. N°: 2200 e ID. DE SEQ. N°: 2213, agrupados na caixa 4; e (e) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 376, ID. DE SEQ. N°: 392, ID. DE SEQ. N°: 358, ID. DE SEQ. N°: 350, ID. DE SEQ. N°: 507, ID. DE SEQ. N°: 990, ID. DE SEQ. N°: 1589 e ID. DE SEQ. N°: 1602, agrupados na caixa 5.
[00207] Em outra modalidade da construção de anticorpo da invenção, o primeiro dominio de ligação compreende uma região VL selecionada do grupo que consiste em regiões VL: (a) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 418, ID. DE SEQ. N°: 420, ID. DE SEQ. N°: 580, ID. DE SEQ. N°: 581, ID. DE SEQ. N°: 582, ID. DE SEQ. N°: 587, ID. DE SEQ. N°: 588, ID. DE SEQ. N°: 589, ID. DE SEQ. N°: 590, ID. DE SEQ. N°: 1135, ID. DE SEQ. N°: 1174, ID. DE SEQ. N°: 1343, ID. DE SEQ. N°: 1356, ID. DE SEQ. N°: 1369, ID. DE SEQ. N°: 1434, ID. DE SEQ. N°: 1447 e ID. DE SEQ. N°: 2176, agrupados na caixa 1; (b) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 398, ID. DE SEQ. N°: 422, ID. DE SEQ. N°: 426, ID. DE SEQ. N°: 400, ID. DE SEQ. N°: 428, ID. DE SEQ. N°: 424, ID. DE SEQ. N°: 591, ID. DE SEQ. N°: 592, ID. DE SEQ. N°: 593, ID. DE SEQ. N°: 594, ID. DE SEQ. N°: 595, ID. DE SEQ. N°: 603, ID. DE SEQ. N°: 604, ID. DE SEQ. N°: 605, ID. DE SEQ. N°: 606, ID. DE SEQ. N°: 607, ID. DE SEQ. N°: 614, ID. DE SEQ. N°: 615, ID. DE SEQ. N°: 616, ID. DE SEQ. N°: 617, ID. DE SEQ. N°: 618, ID. DE SEQ. N°: 619, ID. DE SEQ. N° : 620, ID. DE SEQ. N° : 621, ID. DE SEQ. N°: 622, ID. DE SEQ. N°: 623, ID. DE SEQ. N°: 624, ID. DE SEQ. N°: 625, ID. DE SEQ. N°: 626, ID. DE SEQ. N°: 627, ID. DE SEQ. N°: 628, ID. DE SEQ. N°: 629, ID. DE SEQ. N°: 630, ID. DE SEQ. N°: 631, ID. DE SEQ. N°: 632, ID. DE SEQ. N°: 633, ID. DE SEQ. N°: 1018, ID. DE SEQ. N°: 1031, ID. DE SEQ. N°: 1044, ID. DE SEQ. N°: 1083, ID. DE SEQ. N°: 1109, ID. DE SEQ. N°: 1122, ID. DE SEQ. N°: 1252, ID. DE SEQ. N°: 1265, ID. DE SEQ. N°: 1278, ID. DE SEQ. N°: 1291, ID. DE SEQ. N°: 1304, ID. DE SEQ. N°: 1656, ID. DE SEQ. N°: 1669, ID. DE SEQ. N°: 1903, ID. DE SEQ. N°: 1916, ID. DE SEQ. N°: 1942, ID. DE SEQ. N°: 1955, ID. DE SEQ. N°: 1968, ID. DE SEQ. N° : 1981, ID. DE SEQ. N° : 1994, ID. DE SEQ. N°: 2007, ID. DE SEQ. N°: 2020, ID. DE SEQ. N°: 2033, ID. DE SEQ. N°: 2046 e ID. DE SEQ. N°: 2059, agrupados na caixa 2; (c) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 394, ID. DE SEQ. N°: 410, ID. DE SEQ. N°: 434, ID. DE SEQ. N°: 412, ID. DE SEQ. N°: 571, ID. DE SEQ. N°: 572, ID. DE SEQ. N°: 573, ID. DE SEQ. N°: 574, ID. DE SEQ. N°: 575, ID. DE SEQ. N°: 576, ID. DE SEQ. N°: 577, ID. DE SEQ. N°: 578, ID. DE SEQ. N°: 579, ID. DE SEQ. N°: 596, ID. DE SEQ. N°: 597, ID. DE SEQ. N°: 598, ID. DE SEQ. N°: 599, ID. DE SEQ. N° : 600, ID. DE SEQ. N°: 601, ID. DE SEQ. N°: 612, ID. DE SEQ. N°: 613, ID. DE SEQ. N°: 1005, ID. DE SEQ. N°: 1057, ID. DE SEQ. N°: 1096, ID. DE SEQ. N°: 1617, ID. DE SEQ. N°: 1630, ID. DE SEQ. N°: 1643, ID. DE SEQ. N°: 1682, ID. DE SEQ. N°: 1695, ID. DE SEQ. N°: 1708, ID. DE SEQ. N°: 1721, ID. DE SEQ. N°: 1734, ID. DE SEQ. N°: 1747, ID. DE SEQ. N°: 1760, ID. DE SEQ. N°: 1773 e ID. DE SEQ. N°: 1929, agrupados na caixa 3; (d) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 408, ID. DE SEQ. N°: 416, ID. DE SEQ. N°: 444, ID. DE SEQ. N°: 442, ID. DE SEQ. N°: 396, ID. DE SEQ. N°: 402, ID. DE SEQ. N°: 430, ID. DE SEQ. N°: 404, ID. DE SEQ. N°: 446, ID. DE SEQ. N°: 558, ID. DE SEQ. N°: 559, ID. DE SEQ. N°: 560, ID. DE SEQ. N°: 561, ID. DE SEQ. N°: 562, ID. DE SEQ. N°: 563, ID. DE SEQ. N°: 564, ID. DE SEQ. N°: 565, ID. DE SEQ. N°: 566, ID. DE SEQ. N°: 567, ID. DE SEQ. N°: 568, ID. DE SEQ. N°: 569, ID. DE SEQ. N°: 570, ID. DE SEQ. N°: 583, ID. DE SEQ. N°: 584, ID. DE SEQ. N°: 585, ID. DE SEQ. N°: 586, ID. DE SEQ. N°: 608, ID. DE SEQ. N°: 609, ID. DE SEQ. N°: 610, ID. DE SEQ. N°: 611, ID. DE SEQ. N° : 635, ID. DE SEQ. N° : 636, ID. DE SEQ. N°: 637, ID. DE SEQ. N°: 638, ID. DE SEQ. N°: 979, ID. DE SEQ. N°: 1070, ID. DE SEQ. N°: 1148, ID. DE SEQ. N°: 1161, ID. DE SEQ. N°: 1187, ID. DE SEQ. N°: 1200, ID. DE SEQ. N°: 1213, ID. DE SEQ. N°: 1226, ID. DE SEQ. N°: 1239, ID. DE SEQ. N°: 1317, ID. DE SEQ. N°: 1330, ID. DE SEQ. N°: 1382, ID. DE SEQ. N°: 1395, ID. DE SEQ. N°: 1408, ID. DE SEQ. N°: 1421, ID. DE SEQ. N°: 1471, ID. DE SEQ. N°: 1480, ID. DE SEQ. N°: 1487, ID. DE SEQ. N°: 1496, ID. DE SEQ. N°: 1503, ID. DE SEQ. N° : 1510, ID. DE SEQ. N° : 1521, ID. DE SEQ. N°: 1528, ID. DE SEQ. N°: 1535, ID. DE SEQ. N°: 1544, ID. DE SEQ. N°: 1551, ID. DE SEQ. N°: 1560, ID. DE SEQ. N°: 1567, ID. DE SEQ. N°: 1786, ID. DE SEQ. N°: 1799, ID. DE SEQ. N°: 1812, ID. DE SEQ. N°: 1825, ID. DE SEQ. N°: 1838, ID. DE SEQ. N°: 1851, ID. DE SEQ. N°: 1864, ID. DE SEQ. N°: 1877, ID. DE SEQ. N°: 1890, ID. DE SEQ. N°: 2072, ID. DE SEQ. N°: 2085, ID. DE SEQ. N°: 2098, ID. DE SEQ. N°: 2111, ID. DE SEQ. N°: 2124, ID. DE SEQ. N°: 2137, ID. DE SEQ. N°: 2150, ID. DE SEQ. N° : 2163, ID. DE SEQ. N° : 2189, ID. DE SEQ. N°: 2202 e ID. DE SEQ. N°: 2215, agrupados na caixa 4; e (e) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 432, ID. DE SEQ. N°: 448, ID. DE SEQ. N°: 414, ID. DE SEQ. N°: 406, ID. DE SEQ. N°: 602, ID. DE SEQ. N°: 992, ID. DE SEQ. N°: 1591 e ID. DE SEQ. N°: 1604, agrupados na caixa 5.
[00208] A invenção ainda fornece uma modalidade da construção de anticorpo da invenção, em que o primeiro dominio de ligação compreende uma região VH e uma região VL selecionadas do grupo que consiste em: (1) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. Nos: 362 + 418, IDS. DE SEQ. Nos; 364+420, IDS. DE SEQ. Nos: 485+580, IDS. DE SEQ. NOS; 486+581, IDS. DE SEQ. Nos: 487+582, IDS. DE SEQ. NOS; 492+587, IDS. DE SEQ. Nos: 493+588, IDS. DE SEQ. NOS; 494+589, IDS. DE SEQ. Nos: 495+590, IDS. DE SEQ. NOS; 1133+1135 , IDS. DE SEQ. Nos: 1172 + 1174, IDS. DE SEQ. NOS; 1341 + 1343, IDS. DE SEQ. Nos: 1354 + 1356, IDS. DE SEQ. NOS; 1367+1369, IDS. DE 1445+1447 e IDS. DE todos os pares SEQ. Nos: 1432 + 1434, IDS. DE SEQ. Nos: 2174+2176, agrupados na caixa 1; SEQ. NOS; (2) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. Nos: 342 + 398, IDS. DE SEQ. NOS; 366+422, IDS. DE SEQ. Nos: 370 + 426, IDS. DE SEQ. NOS; 344+400, IDS. DE SEQ. Nos: 372 + 428, IDS. DE SEQ. NOS; 368+424, IDS. DE SEQ. Nos: 496+591, IDS. DE SEQ. NOS; 497+592, IDS. DE SEQ. Nos: 498+593, IDS. DE SEQ. NOS; 499+594, IDS. DE SEQ. Nos: 500+595, IDS. DE SEQ. NOS; 508+603, IDS. DE SEQ. Nos: 509 + 604, IDS. DE SEQ. NOS; 510+605, IDS. DE SEQ. Nos: 511 +606, IDS. DE SEQ. NOS; 512+607, IDS. DE SEQ. Nos: 519 + 614, IDS. DE SEQ. NOS; 520+615, IDS. DE SEQ. Nos: 521 +616, IDS. DE SEQ. NOS; 522+617, IDS. DE SEQ. Nos: 523 + 618, IDS. DE SEQ. NOS; 524+619, IDS. DE SEQ. Nos: 525 + 620, IDS. DE SEQ. NOS; 526+621, IDS. DE SEQ. Nos: 527 + 622, IDS. DE SEQ. NOS; 528+623, IDS. DE SEQ. Nos: 529 + 624, IDS. DE SEQ. NOS; 530+625, IDS. DE SEQ. Nos: 531 +626, IDS. DE SEQ. NOS; 532+627, IDS. DE SEQ. Nos: 533 + 628, IDS. DE SEQ. NOS; 534+629, IDS. DE SEQ. Nos: 535 + 630, IDS. DE SEQ. NOS; 536+631, IDS. DE SEQ. Nos: 537 + 632, IDS. DE SEQ. NOS; 538 + 633, IDS. DE SEQ. Nos: 1016+1018, IDS. DE SEQ. N°s. 1029+1031, IDS. DE SEQ. Nos: 1042+1044; IDS. DE SEQ. Nos: 1081 +1083, IDS. DE SEQ. N°s: 1107+1109, IDS. DE SEQ. NOS; 1120 + 1122, IDS. DE SEQ. N°s: 1250+1252, IDS. DE SEQ. Nos; 1263+1265, IDS. DE SEQ. N°s: 1276+1278; IDS. DE SEQ. NOS; 1289+1291, IDS. DE SEQ. Nos: 1302+1304, IDS. DE SEQ. NOS; 1654 + 1656; IDS. DE SEQ. N°s: 1667+1669, IDS. DE SEQ. NOS; 1901 + 1903, IDS. DE SEQ. Nos : 1914+1916, IDS. . DE SEQ. Nos: 1940 + 1942, IDS. DE SEQ. N°s: 1953+1955, IDS. DE SEQ. NOS. 1966+1968; IDS. DE SEQ. N°s: 1979+1981, IDS. DE SEQ. NOS; 1992 + 1994, IDS. DE SEQ. N°s: 2005+2007. IDS. DE SEQ. NOS; 2018+2020, IDS. DE SEQ. N°s: 2031 +2033, IDS. DE SEQ. Nos: 2044+2046 e IDS. DE SEQ. N°s: 2057+2059, todos os pares agrupados na caixa 2; (3) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. N os: 338 + 394, IDS. DE SEQ. NOS; 354 + 410, IDS. DE SEQ. N°s: 378+434, IDS. DE SEQ. Nos. 356+412, IDS. DE SEQ. N°s: 476+571, IDS. DE SEQ. Nos. 477 + 572, IDS. DE SEQ. N°s: 478+573, IDS. DE SEQ. NOS; 479 + 574, IDS. DE SEQ. Nos: 480+575, IDS. DE SEQ. NOS; 481 + 576, IDS. DE SEQ. N°s: 482+577, IDS. DE SEQ. Nos: 483+578, IDS. DE SEQ. N°s: 484+579, IDS. DE SEQ. Nos: 501 +596, IDS. DE SEQ. Nos: 502+597, IDS. DE SEQ. Nos: 503+598, IDS. DE SEQ. Nos: 504 + 599, IDS. DE SEQ. N°s: 505+600, IDS . DE SEQ. Nos: 506+601, IDS. DE SEQ. N os: 517 + 612, IDS. DE SEQ. Nos: 518+613, IDS. DE SEQ. NOS; 1003+1005, IDS. DE SEQ. NOS; 1055+1057, IDS. DE SEQ. NOS; 1094+1096, IDS. DE SEQ. NOS; 1615+1617, IDS. DE SEQ. NOS; 1628+1630, IDS. DE SEQ. NOS. 1641 +1643, IDS. DE SEQ . Nos: : 1680+1682, IDS. DE SEQ. NOS; 1693+1695, IDS. DE SEQ. NOS; 1706+1708, IDS. DE SEQ. NOS; 1719+1721, IDS . DE SEQ . Nos: 1732+1734, IDS. DE SEQ. N°s: 1745+1747, IDS . DE SEQ . Nos: 1758+1760, IDS. DE SEQ. N°s: 1771 + 1773 e IDS. DE SEQ. Nos : 1927+1929, todos os pares agrupados na caixa 3; (4) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE Í 3EQ. N1 °s: 352 + 408, IDS. DE SEQ. Nos: 360+416, IDS. DE SEQ. Nos: 388+444, IDS. DE SEQ. N°s: 386+442, IDS. DE SEQ. NOS; 340+396, IDS. DE SEQ. N°s: 346+402, IDS. DE SEQ. Nos. 374+430, IDS. DE SEQ. Nos: 348+404, IDS. DE SEQ. Nos: 390+446, IDS. DE SEQ. Nos: 463+558, IDS. DE SEQ. N°s: 464+559, IDS. DE SEQ. N°s: 465+560, IDS. DE SEQ. NOS; 466+561, IDS. DE SEQ. N°s: 467+562, IDS. DE SEQ. NOS; 468+563, IDS. DE SEQ. N°s: 469+564, IDS. DE SEQ. Nos: 470+565, IDS. DE SEQ. Nos: 471 +566, IDS. DE SEQ. NOS; 472+567, IDS. DE SEQ. Nos. 473+568, IDS. DE SEQ. N°s: 4 Í74+5 69, IDS. DE SEQ. Nos: 475+570, IDS. DE SEQ. Nos: 488+583, i IDS. DE SEQ. N°s: 489+584, IDS. DE SEQ. Nos: 490 + 585, i IDS. DE SEQ. Nos: 491 +586, IDS . DE SEQ. Nos: 513+608, IDS. DE SEQ. Nos: 514 + 609, IDS. DE SEQ. Nos: 515+610, IDS. DE SEQ. NOS; 516+611, IDS. DE SEQ. N°s: 540+635, IDS. DE SEQ. Nos; 541 +636, IDS. DE SEQ. Nos: 542+637, IDS. DE SEQ. NOS; 543+638, IDS. DE SEQ. N°s: 977+979 IDS. DE SEQ. Nos: 1068 + 1070, IDS. DE SEQ. Nos: 1146+1148, IDS . DE SEQ . Nos: 1159+1161, IDS. DE SEQ. N°s: 1185+1187, IDS . DE SEQ . Nos: 1198+1200, IDS. DE SEQ. Nos: 1211 + 1213, IDS. DE SEQ. Nos : 1224+1226, IDS . DE SEQ. N°s: 1237+1239, IDS . DE SEQ . Nos: 1315+1317, IDS. DE SEQ. N°s: 1328+1330, IDS . DE SEQ . Nos: 1380+1382 IDS. DE SEQ. N°s: 1393+1395, IDS . DE SEQ . Nos: 1406+1408, IDS. DE SEQ. Nos: 1419+1421, IDS . DE SEQ . Nos: 1469+1471, IDS. DE SEQ. N°s: 1478+1480, IDS. DE SEQ. Nos: 1485+1487, IDS. DE SEQ. N°s. 1494+1496, IDS. DE SEQ. NOS; 1501 +1503, IDS. DE SEQ. NOS; 1508+1510, IDS. DE SEQ. NOS; 1519+1521, IDS. DE SEQ. NOS; 1526+1528, IDS. DE SEQ. Nos: 1533+1535, IDS. DE SEQ. NOS; 1542+1544, IDS. DE SEQ. N°s: 1549+1551, IDS. DE SEQ. NOS; 1558+1560, IDS. DE SEQ. N°s: 1565+1567, IDS. DE SEQ. NOS; 1784+1786, IDS. DE SEQ. Nos: 1797+1799, IDS. DE SEQ. N°S; 1810+1812, IDS. DE SEQ. Nos; 1823+1825, IDS. DE SEQ. NOS; 1836+1838, IDS. DE SEQ. NOS; 1849+1851, IDS. DE SEQ. Nos. 1862+1864, IDS. DE SEQ. Nos: 1875+1877, IDS. DE SEQ. NOS; 1888+1890, IDS. DE SEQ. N°s: 2070+2072, IDS. DE SEQ. N°S; 2083+2085, IDS. DE SEQ. Nos: 2096+2098, IDS. DE SEQ. NOS; 2109+2111, IDS. DE SEQ. Nos: 2122+2124, IDS. DE SEQ. N°S; 2135+2137, IDS. DE SEQ. NOS; 2148+2150, IDS. DE SEQ. NOS; 2161 +2163 ;, IDS . DE SEQ. Nos. 2187+2189, IDS. DE SEQ. NOS; 2200+2202 e IDS. . DE SEQ. NOS; 2213+2215, todos os pares agrupados na caixa 4; e (5) pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. N os: 376+432, IDS. DE SEQ. NOS; 392+448, IDS. DE SEQ. NOS; 358+414, IDS. DE SEQ. NOS; 350+406, IDS. DE SEQ. NOS; 507+602, IDS. DE SEQ. Nos: 990 + 992, IDS. DE SEQ. N os: 1589+1591 e IDS. DE SEQ. NOS; 1602+1604, todos os pares agrupados na caixa 5.
[00209] Em uma modalidade adicional da invenção , a construção de anticorpo está em um formato selecionado do grupo que consiste em (scFvh, (mAb de dominio único) 2, scFv-mAb de dominio único, diacorpos e oligômeros destes.
[00210] Em uma modalidade preferida, o primeiro dominio de ligação compreende um aminoácido selecionado do grupo que consiste em: (a) como revelados no ID. DE SEQ. N°: 117, ID. DE SEQ. N°: 1137, ID. DE SEQ. N°: 1176, ID. DE SEQ. N°: 1345, ID. DE SEQ. N°: 1358, ID. DE SEQ. N°: 1371, ID. DE SEQ. N°: 1436, ID. DE SEQ. N°: 1449 e ID. DE SEQ. N°: 2178, todos os ligantes agrupados na caixa 1; (b) como revelados no ID. DE SEQ. N°: 1020, ID. DE SEQ. N°: 1033, ID. DE SEQ. N°: 1046, ID. DE SEQ. N°: 1085, ID. DE SEQ. N°: 1111, ID. DE SEQ. N°: 1124, ID. DE SEQ. N°: 1254, ID. DE SEQ. N°: 1267, ID. DE SEQ. N°: 1280, ID. DE SEQ. N°: 1293, ID. DE SEQ. N°: 1306, ID. DE SEQ. N°: 1658, ID. DE SEQ. N°: 1671, ID. DE SEQ. N°: 1905, ID. DE SEQ. N°: 1918, ID. DE SEQ. N°: 1944, ID. DE SEQ. N°: 1957, ID. DE SEQ. N°: 1970, ID. DE SEQ. N°: 1983, ID. DE SEQ. N°: 1996, ID. DE SEQ. N°: 2009, ID. DE SEQ. N°: 2022, ID. DE SEQ. N°: 2035, ID. DE SEQ. N°: 2048 e ID. DE SEQ. N°: 2061, todos os ligantes agrupados na caixa 2; (c) como revelados no ID. DE SEQ. N°: 1007, ID. DE SEQ. N°: 1059, ID. DE SEQ. N°: 1098, ID. DE SEQ. N°: 1619, ID. DE SEQ. N°: 1632, ID. DE SEQ. N°: 1645, ID. DE SEQ. N°: 1684, ID. DE SEQ. N°: 1697, ID. DE SEQ. N°: 1710, ID. DE SEQ. N°: 1723, ID. DE SEQ. N°: 1736, ID. DE SEQ. N°: 1749, ID. DE SEQ. N°: 1762, ID. DE SEQ. N°: 1775 e ID. DE SEQ. N°: 1931, todos os ligantes agrupados na caixa 3; (d) como revelados no ID. DE SEQ. N°: 981, ID. DE SEQ. N°: 1072, ID. DE SEQ. N°: 1150, ID. DE SEQ. N°: 1163, ID. DE SEQ. N°: 1189, ID. DE SEQ. N°: 1202, ID. DE SEQ. N°: 1215, ID. DE SEQ. N°: 1228, ID. DE SEQ. N°: 1241, ID. DE SEQ. N°: 1319, ID. DE SEQ. N°: 1332, ID. DE SEQ. N°: 1384, ID. DE SEQ. N°: 1397, ID. DE SEQ. N°: 1410, ID. DE SEQ. N°: 1423, ID. DE SEQ. N°: 1473, ID. DE SEQ. N°: 1482, ID. DE SEQ. N°: 1489, ID. DE SEQ. N°: 1498, ID. DE SEQ. N°: 1505, ID. DE SEQ. N°: 1512, ID. DE SEQ. N°: 1523, ID. DE SEQ. N°: 1530, ID. DE SEQ. N°: 1537, ID. DE SEQ. N°: 1546, ID. DE SEQ. N°: 1553, ID. DE SEQ. N°: 1562, ID. DE SEQ. N°: 1569, ID. DE SEQ. N°: 1788, ID. DE SEQ. N°: 1801, ID. DE SEQ. N°: 1814, ID. DE SEQ. N°: 1827, ID. DE SEQ. N°: 1840, ID. DE SEQ. N°: 1853, ID. DE SEQ. N°: 1866, ID. DE SEQ. N°: 1879, ID. DE SEQ. N°: 1892, ID. DE SEQ. N°: 2074, ID. DE SEQ. N°: 2087, ID. DE SEQ. N°: 2100, ID. DE SEQ. N°: 2113, ID. DE SEQ. N°: 2126, ID. DE SEQ. N°: 2139, ID. DE SEQ. N°: 2152, ID. DE SEQ. N°: 2165, ID. DE SEQ. N°: 2191, ID. DE SEQ. N°: 2204 e ID. DE SEQ. N°: 2217, todos os ligantes agrupados na caixa 4; e (e) como revelados no ID. DE SEQ. N°: 994, ID. DE SEQ. N°: 1593 e ID. DE SEQ. N°: 1606, agrupados na caixa 5.
[00211] Em um aspecto da invenção, o segundo dominio de ligação é capaz de ligação à CD3 humana e à CD3 de macaco, preferivelmente à CD3 humana épsilon e à CD3 de macaco épsilon. Adicional ou alternativamente, o segundo dominio de ligação é capaz de ligação à CD3 épsilon de Callithrix jacchus, Saguinus oedipus e/ou Saimiri sciureus. De acordo com essas modalidades, um ou ambos os dominios de ligação da construção de anticorpo da invenção são preferivelmente através de espécies especificas para membros da ordem mamifera de primatas. Dominios de ligação de CD3 específicos através de espécies são, por exemplo, descritos em WO 2008/119567.
[00212] É particularmente preferido para a construção de anticorpo da presente invenção que o segundo dominio de ligação capaz de ligação ao complexo de receptor de CD3 de célula T compreenda uma região VL que compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 selecionadas de: (a) CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 27 de WO 2008/119567, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28 de WO 2008/119567 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29 de WO 2008/119567; (b) CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 117 de WO 2008/119567, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 118 de WO 2008/119567 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 119 de WO 2008/119567; e (c) CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 153 de WO 2008/119567, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 154 de WO 2008/119567 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 155 de WO 2008/119567.
[00213] Em uma modalidade alternativamente preferida da construção de anticorpo da presente invenção, o segundo dominio de ligação capaz de ligação ao complexo de receptor de CD3 de célula T compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 selecionadas de: (a) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 12 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 13 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 14 de WO 2008/119567; (b) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 31 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 32 de WO 2008/119567; (c) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 48 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 49 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 50 de WO 2008/119567; (d) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 66 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 67 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 68 de WO 2008/119567; (e) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 84 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 85 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 86 de WO 2008/119567; (f) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 102 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 103 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 104 de WO 2008/119567; (g) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 120 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 121 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 122 de WO 2008/119567; (h) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 138 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 139 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 140 de WO 2008/119567; (i) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 156 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 157 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 158 de WO 2008/119567; e (j) CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 174 de WO 2008/119567, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 175 de WO 2008/119567 e CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 176 de WO 2008/119567.
[00214] É ainda preferido para a construção de anticorpo da presente invenção que o segundo dominio de ligação capaz de ligação ao complexo de receptor de CD3 de célula T compreenda uma região VL selecionada do grupo que consiste em uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 35, 39, 125, 129, 161 ou 165 de WO 2008/119567.
[00215] É alternativamente preferido que o segundo dominio de ligação capaz de ligação ao complexo de receptor de CD3 de célula T compreenda uma região VH selecionada do grupo que consiste em uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 ou 181 de WO 2008/119567.
[00216] Mais preferivelmente, a construção de anticorpo da presente invenção é caracterizada pelo segundo dominio de ligação capaz de ligação ao complexo de receptor de CD3 de célula T que compreende uma região VL e uma região VH selecionadas do grupo que consiste em: (a) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 17 ou 21 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 15 ou 19 de WO 2008/119567; (b) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 35 ou 39 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 33 ou 37 de WO 2008/119567; (c) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 53 ou 57 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 51 ou 55 de WO 2008/119567; (d) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 71 ou 75 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 69 ou 73 de WO 2008/119567; (e) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 89 ou 93 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 87 ou 91 de WO 2008/119567; (f) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 107 ou 111 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 105 ou 109 de WO 2008/119567; (g) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 125 ou 129 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 123 ou 127 de WO 2008/119567; (h) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 143 ou 147 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 141 ou 145 de WO 2008/119567; (i) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 161 ou 165 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 159 ou 163 de WO 2008/119567; e (j) uma região VL como revelada no ID. DE SEQ. N°: 179 ou 183 de WO 2008/119567 e uma região VH como revelada no ID. DE SEQ. N°: 177 ou 181 de WO 2008/119567.
[00217] De acordo com uma modalidade preferida da construção de anticorpo da presente invenção, em particular do segundo dominio de ligação capaz de ligação ao complexo de receptor de CD3 de célula T, os pares de regiões-VH e regiões -VL estão no formato de um anticorpo de cadeia única (scFv) . As regiões VH e VL estão dispostas na ordem VH-VL ou VL-VH. Prefere-se que a região-VH esteja posicionada em relação ao terminal N para uma sequência vinculadora, e que a região-VL esteja posicionada em relação ao terminal C da sequência vinculadora.
[00218] Uma modalidade preferida da construção de anticorpo da presente invenção descrita acima é caracterizada pelo segundo domínio de ligação capaz de ligação ao complexo de receptor de CD3 de célula T que compreende uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 ou 187 de WO 2008/119567.
[00219] Em uma modalidade preferida, a construção de anticorpo da invenção possui uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em: (a) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 1138, ID. DE SEQ. N°: 1177, ID. DE SEQ. N°: 1346, ID. DE SEQ. N°: 1359, ID. DE SEQ. N°: 1372, ID. DE SEQ. N°: 1437, ID. DE SEQ. N°: 1450 e ID. DE SEQ. N°: 2179; (b) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 1021, ID. DE SEQ. N°: 1034, ID. DE SEQ. N°: 1047, ID. DE SEQ. N°: 1086, ID. DE SEQ. N°: 1112, ID. DE SEQ. N°: 1125, ID. DE SEQ. N°: 1255, ID. DE SEQ. N°: 1268, ID. DE SEQ. N°: 1281, ID. DE SEQ. N°: 1294, ID. DE SEQ. N°: 1307, ID. DE SEQ. N°: 1659, ID. DE SEQ. N°: 1672, ID. DE SEQ. N°: 1906, ID. DE SEQ. N°: 1919, ID. DE SEQ. N° : 1945, ID. DE SEQ. N° : 1958, ID. DE SEQ. N°: 1971, ID. DE SEQ. N°: 1984, ID. DE SEQ. N°: 1997, ID. DE SEQ. N°: 2010, ID. DE SEQ. N°: 2023, ID. DE SEQ. N°: 2036, ID. DE SEQ. N°: 2049 e ID. DE SEQ. N°: 2062; (c) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 1008, ID. DE SEQ. N°: 1060, ID. DE SEQ. N°: 1099, ID. DE SEQ. N°: 1620, ID. DE SEQ. N°: 1633, ID. DE SEQ. N°: 1646, ID. DE SEQ. N°: 1685, ID. DE SEQ. N°: 1698, ID. DE SEQ. N°: 1711, ID. DE SEQ. N°: 1724, ID. DE SEQ. N°: 1737, ID. DE SEQ. N°: 1750, ID. DE SEQ. N°: 1763, ID. DE SEQ. N°: 1776 e ID. DE SEQ. N°: 1932; (d) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 982, ID. DE SEQ. N°: 1073, ID. DE SEQ. N° : 1151, ID. DE SEQ. N° : 1164, ID. DE SEQ. N°: 1190, ID. DE SEQ. N°: 1203, ID. DE SEQ. N°: 1216, ID. DE SEQ. N°: 1229, ID. DE SEQ. N°: 1242, ID. DE SEQ. N°: 1320, ID. DE SEQ. N°: 1333, ID. DE SEQ. N°: 1385, ID. DE SEQ. N°: 1398, ID. DE SEQ. N°: 1411, ID. DE SEQ. N°: 1424, ID. DE SEQ. N°: 1474, ID. DE SEQ. N°: 1475, ID. DE SEQ. N°: 1476, ID. DE SEQ. N°: 1483, ID. DE SEQ. N°: 1490, ID. DE SEQ. N°: 1491, ID. DE SEQ. N°: 1492, ID. DE SEQ. N°: 1499, ID. DE SEQ. N°: 1506, ID. DE SEQ. N°: 1513, ID. DE SEQ. N°: 1514, ID. DE SEQ. N°: 1515, ID. DE SEQ. N°: 1516, ID. DE SEQ. N°: 1517, ID. DE SEQ. N°: 1524, ID. DE SEQ. N°: 1531, ID. DE SEQ. N°: 1538, ID. DE SEQ. N°: 1539, ID. DE SEQ. N°: 1540, ID. DE SEQ. N°: 1547, ID. DE SEQ. N°: 1554, ID. DE SEQ. N°: 1555, ID. DE SEQ. N°: 1556, ID. DE SEQ. N°: 1563, ID. DE SEQ. N°: 1570, ID. DE SEQ. N°: 1571, ID. DE SEQ. N°: 1572, ID. DE SEQ. N°: 1573, ID. DE SEQ. N°: 1574, ID. DE SEQ. N°: 1575, ID. DE SEQ. N°: 1576, ID. DE SEQ. N°: 1577, ID. DE SEQ. N°: 1578, ID. DE SEQ. N°: 1579, ID. DE SEQ. N°: 1580, ID. DE SEQ. N°: 1581, ID. DE SEQ. N°: 1789, ID. DE SEQ. N°: 1802, ID. DE SEQ. N°: 1815, ID. DE SEQ. N°: 1828, ID. DE SEQ. N°: 1841, ID. DE SEQ. N°: 1854, ID. DE SEQ. N°: 1867, ID. DE SEQ. N°: 1880, ID. DE SEQ. N°: 1893, ID. DE SEQ. N°: 2075, ID. DE SEQ. N°: 2088, ID. DE SEQ. N°: 2101, ID. DE SEQ. N°: 2114, ID. DE SEQ. N°: 2127, ID. DE SEQ. N°: 2140, ID. DE SEQ. N°: 2153, ID. DE SEQ. N°: 2166, ID. DE SEQ. N°: 2192, ID. DE SEQ. N°: 2205 e ID. DE SEQ. N°: 2218 a 2228; e (e) como reveladas no ID. DE SEQ. N°: 995, ID. DE SEQ. N°: 1594 e ID. DE SEQ. N°: 1607.
[00220] A invenção ainda fornece uma sequência de ácidos nucléicos que codifica uma construção de anticorpo da invenção.
[00221] Além disso, a invenção fornece um vetor que compreende uma sequência de ácidos nucléicos da invenção. Além disso, a invenção fornece uma célula hospedeira transformada ou transfectada com a sequência de ácidos nucléicos da invenção.
[00222] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um processo para a produção de uma construção de anticorpo da invenção, o referido processo compreendendo o cultivo de uma célula hospedeira da invenção sob condições que permitem a expressão da construção de anticorpo da invenção e recuperação da construção de anticorpo produzida da cultura.
[00223] Além disso, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma construção de anticorpo da invenção ou produzida de acordo com o processo da invenção.
[00224] As formulações aqui descritas são úteis como composições farmacêuticas no tratamento, melhora e/ou prevenção da condição médica patológica como aqui descrita em um paciente que dele necessita. O termo "tratamento" se refere tanto ao tratamento terapêutico quanto às medidas profiláticas ou preventivas. Tratamento inclui a aplicação ou administração da formulação ao corpo, a um tecido isolado, ou célula de um paciente que possui uma doença/distúrbio, um sintoma de uma doença/distúrbio, ou uma predisposição para uma doença/distúrbio, com o objetivo de curar, cicatrizar, aliviar, alterar, remediar, melhorar, aprimorar ou afetar a doença, o sintoma da doença, ou a predisposição para a doença.
[00225] Aqueles "que necessitam de tratamento" incluem aqueles já com o distúrbio, bem como aqueles nos quais o distúrbio deve ser evitado. O termo "doença" é qualquer condição que se beneficiaria de tratamento com a formulação de proteina aqui descrita. Isso inclui distúrbios ou doenças crônicas e agudas, incluindo aquelas condições patológicas que predispõem o mamifero à doença em questão. Exemplos não limitantes de doenças/distúrbios a serem aqui tratados incluem doença proliferativa, uma doença tumoral ou um distúrbio imunológico.
[00226] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou diversas construções de anticorpo da invenção, em conjunto com diluentes, veiculos, solubilizante, emulsificante, conservantes e/ou adjuvantes farmaceuticamente eficazes. As composições farmacêuticas da invenção incluem, sem limitação, composições liquidas, congeladas e liofilizadas.
[00227] De preferência, os materiais da formulação são atóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas. Em modalidades especificas, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma construção de anticorpo da invenção.
[00228] Em certas modalidades, a composição farmacêutica pode conter materiais de formulação para modificação, manutenção ou preservação, por exemplo, do pH, osmolaridade, viscosidade, transparência, cor, isotonicidade, odor, esterilidade, estabilidade, taxa de dissolução ou liberação, adsorção ou penetração da composição. Nessas modalidades, materiais de formulação adequados incluem, sem limitação, aminoácidos (por exemplo, glicina, glutamina, asparagina, arginina, prolina, ou lisina); antimicrobianos; antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, sulfito de sódio ou hidrogenossulfito de sódio); tampões (por exemplo, borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos ou outros ácidos orgânicos); agentes de volume (por exemplo, manitol ou glicina); agentes quelantes (por exemplo, etilenodiamina de ácido tetraacético (EDTA)); agentes de formação de complexos (por exemplo, cafeina, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina ou hidroxipropil- beta-ciclodextrina) ; enchimentos; monossacarideos; dissacarideos; e outros carboidratos (por exemplo, glicose, manose ou dextrinas); proteinas (por exemplo, albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas) ; agentes corantes, flavorizantes e diluentes; agentes emulsificantes; polimeros hidrofilicos (por exemplo, polivinilpirrolidona); polipeptídeos de peso molecular baixo; contra-ions formadores de sal (por exemplo, sódio); conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, ácido benzóico, ácido saliciclico, timerosal, álcool fenetilico, metilparabeno, propilparabeno, clorexidina, ácido sórbico ou peróxido de hidrogênio); solventes (por exemplo, glicerina, propileno glicol ou polietileno glicol); álcoois de açúcar (por exemplo, manitol ou sorbitol); agentes de suspensão; agentes tensoativos ou umidificantes (por exemplo, plurônicos, PEG, ésteres de sorbitano, polissorbatos como, por exemplo, polissorbato 20, polissorbato, Triton, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapal); agentes de aumento da estabilidade (por exemplo, sacarose ou sorbitol); agentes de aumento da tonicidade (por exemplo, haletos de metal alcalino, preferivelmente cloreto de sódio ou potássio, manitol sorbitol); veiculos de liberação; diluentes; excipientes e/ou adjuvantes farmacêuticos. Veja, "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES", 18a Edição (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company.
[00229] Em certas modalidades, a composição farmacêutica ótima será determinada por aqueles habilitados na técnica dependerá, por exemplo, da via de administração desejada, do formato de liberação e dosagem desejada. Veja, por exemplo, "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES", supra. Em certas modalidades, essas composições podem influenciar o estado fisico, estabilidade, taxa de liberação in vivo e taxa de depuração in vivo das proteinas de ligação de antigeno da invenção. Em certas modalidades, o veiculo ou transportador primário em uma composição farmacêutica pode ter natureza aquosa ou não aquosa. Por exemplo, um veiculo ou transportador adequado pode ser água para injeção, solução salina fisiológica ou fluido cerebrospinal artificial, possivelmente suplementado com outros materiais comuns em composições para administração parenteral. Solução salina tamponada neutra ou solução salina misturada com albumina sérica são ainda veiculos exemplares. Em modalidades especificas, as composições farmacêuticas compreendem tampão Tris de cerca de pH 7,0-8,5, ou tampão de acetato de cerca de pH 4,0-5,5, e podem ainda incluir sorbitol ou um substituto adequado destes. Em certas modalidades da invenção, o anticorpo humano ou fragmento de ligação de antigeno deste da invenção ou as composições da construção de anticorpo da invenção podem ser preparadas para armazenamento por misturação da composição selecionada que possui o grau desejado de pureza com agentes de formulação opcionais ("REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES", supra) na forma de uma torta liofilizada ou uma solução aquosa. Além disso, em certas modalidades, o anticorpo humano ou fragmento de ligação de antigeno deste da invenção ou a construção de anticorpo da invenção pode ser formulada como um liofilizado com o uso de excipientes apropriados como, por exemplo, sacarose.
[00230] As composições farmacêuticas da invenção podem ser selecionadas para liberação parenteral. Alternativamente, as composições podem ser selecionadas para inalação ou para liberação através do trato digestivo, por exemplo, oralmente. A preparação dessas composições farmaceuticamente aceitáveis faz parte dos conhecimentos da técnica. Os componentes da formulação estão presentes preferivelmente em concentrações que são aceitáveis para o local de administração. Em certas modalidades, são usados tampões para manter a composição em pH fisiológico ou em um pH ligeiramente inferior, tipicamente dentro de uma faixa de pH de cerca de 5 a cerca de 8.
[00231] Quando a administração parenteral é contemplada, as composições terapêuticas para uso nessa invenção podem ser fornecidas na forma de uma solução aquosa livre de pirogênio, parenteralmente aceitável, que compreende o anticorpo humano desejado ou fragmento de ligação de antigeno deste da invenção ou a construção de anticorpo da invenção em um veiculo farmaceuticamente aceitável. Um veiculo particularmente adequado para injeção parenteral é água destilada estéril na qual a construção de anticorpo da invenção é formulada como uma solução isotônica, estéril, adequadamente conservada. Em certas modalidades, a preparação pode envolver a formulação da molécula desejada com um agente, por exemplo, microesferas injetáveis, partículas bioerosiveis, compostos poliméricos (por exemplo, ácido polilático ou ácido poliglicólico), glóbulos ou lipossomos, que podem fornecer liberação controlada ou sustentada do produto, que podem ser liberados por meio de uma injeção de depósito. Em certas modalidades, ácido hialurônico também pode ser usado, tendo o efeito de promover a duração sustentada na circulação. Em certas modalidades, dispositivos implantáveis de liberação de fármacos podem ser usados para introduzir a proteina de ligação de antigeno desejada.
[00232] Composições farmacêuticas adicionais serão evidentes para aqueles habilitados na técnica, incluindo formulações que envolvem a construção de anticorpo da invenção em formulações de liberação sustentada ou controlada. Técnicas para a formulação de vários outros meios de liberação sustentada ou controlada, por exemplo, veiculos de lipossomo, microparticulas bioerosiveis ou glóbulos porosos e injeções de depósito, também são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Veja, por exemplo, o Pedido de Patente Internacional N° PCT/US93/00829, que é incorporado por referência e descreve a liberação controlada de microparticulas poliméricas porosas para liberação de composições farmacêuticas. Preparações de liberação sustentada podem incluir matrizes semipermeáveis de polímeros na forma de artigos moldados, por exemplo, películas, ou microcápsulas. Matrizes de liberação sustentada podem incluir poliésteres, hidrogéis, polilactidas (como reveladas na Patente U.S. N° 3.773.919 e Publicação de Pedido de Patente Européia N° EP 058481, cada um deles aqui incorporado por referência), copolimeros de ácido L-glutâmico e gama etil-L-glutamato (Sidman e cols., 1983, Biopolymers 2: 547-556), poli (2-hidroxietil- metacrilato) (Langer e cols., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 e Langer, 1982, Chem. Tech. 12: 98-105), etileno vinil acetato (Langer e cols., 1981, supra) ou ácido poli-D(-)-3-hidroxibutirico (Publicação de Pedido de Patente Européia N° EP 133,988). As composições de liberação sustentada também podem incluir lipossomos que podem ser preparados por qualquer um de vários métodos conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Eppstein e cols., 1985, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 82: 3.688-3.692; Publicações de Pedidos de Patente Européia Nos EP 036.676; EP 088.046 e EP 143.949, aqui incorporados por referência.
[00233] As composições farmacêuticas usadas para administração in vivo são tipicamente fornecidas como preparações estéreis. A esterilização pode ser realizada por filtração através de membranas de filtração estéreis. Quando a composição é liofilizada, a esterilização com o uso desse método pode ser realizada antes ou depois da liofilização e reconstituição. As composições para administração parenteral podem ser armazenadas em forma liofilizada ou em uma solução. As composições parenterais geralmente são colocadas em um recipiente que possui uma entrada de acesso estéril, por exemplo, uma bolsa ou frasco de solução intravenosa que possui uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.
[00234] Aspectos da invenção inclui formulações com autotamponamento da construção de anticorpo da invenção, que podem ser usadas como composições farmacêuticas, como descrito no Pedido de Patente Internacional WO 06138181 A2 (PCT/US2006/022599), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[00235] Como discutido acima, certas modalidades fornecem composições de proteina da construção de anticorpo da invenção, particularmente composições farmacêuticas da invenção, que compreendem, além da construção de anticorpo da invenção, um ou mais excipientes, tais como aqueles descritos nessa seção e em outra parte desse relatório descritivo. Excipientes podem ser usados na invenção nesse contexto para uma ampla variedade de finalidades, por exemplo, ajuste das propriedades fisicas, quimicas ou biológicas de formulações, por exemplo, ajuste da viscosidade, e/ou processos da invenção para aumentar a efetividade e/ou para estabilizar essas formulações e processos contra degradação e deterioração em função, por exemplo, de estresses que ocorrem durante a fabricação, remessa, armazenamento, preparação pré-uso, administração, e posteriormente.
[00236] Diversas exposições estão disponíveis sobre estabilização e materiais de formulação de proteínas e métodos úteis a esse respeito, por exemplo, Arakawa e cols., "Solvent Interactions in Pharmaceutical Formulations", Pharm. Res. 8(3): 285-91 (1991); Kendrick e cols., "Physical Stabilization of Proteins in Aqueous Solution", em: "RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS: THEORY AND PRACTICE", Carpenter e Manning, eds. Pharmaceutical Biotechnology. 13: 61-84 (2002), e Randolph e cols., "Surfactant-Protein Interactions", Pharm. Biotechnol. 13: 159-75 (2002), cada um deles aqui incorporado por referência em sua totalidade, particularmente em partes pertinentes aos excipientes e processos dos mesmos para formulações com autotamponamento de proteinas de acordo com a presente invenção, especialmente para produtos e processos farmacêuticos de proteina para usos médicos veterinários e/ou humanos.
[00237] Sais podem ser usados de acordo com certas modalidades da invenção para, por exemplo, ajustar a força iônica e/ou a isotonicidade de uma formulação e/ou para aumentar a solubilidade e/ou estabilidade fisica de uma proteina ou outro ingrediente de uma composição de acordo com a invenção.
[00238] Como é bem conhecido, ions podem estabilizar o estado nativo de proteinas por ligação a residuos com carga na superfície da proteina e por blindagem de grupos com carga e polares na proteina e redução da força de suas interações eletrostáticas, atrativas, e interações repulsivas. tons também podem estabilizar o estado desnaturado de uma proteina por ligação, em particular, às ligações peptídicas desnaturadas (—CONH) da proteina. Além disso, a interação iônica com grupos com carga e polares em uma proteina também pode reduzir as interações eletrostáticas intermoleculares e, dessa forma, evitar ou reduzir a agregação e insolubilidade de proteinas.
[00239] Espécies iônicas diferem significantemente em seus efeitos sobre proteinas. Foram desenvolvidas diversas classificações categóricas de ions e seus efeitos sobre proteinas que podem ser usadas na formulação de composições farmacêuticas de acordo com a invenção. Um exemplo é a série de Hofmeister, que classifica solutos iônicos e polares não iônicos por seu efeito sobre a estabilidade conformacional de proteínas em solução. Solutos estabilizantes são denominados "cosmotrópicos". Solutos desestabilizantes são denominados "caotrópicos". Cosmotropos comumente são usados em concentrações elevadas (por exemplo, >1 molar de sulfato de amónio) para precipitar proteínas de solução ("saling-out"). Caotropos comumente são usados para desnaturar e/ou solubilizar proteínas ("saling-in"). A efetividade relativa de ions para "sal-in" e "sal-out" define sua posição na série de Hofmeister.
[00240] Aminoácidos livres podem ser usados nas formulações da construção de anticorpo da invenção de acordo com várias modalidades da invenção como agentes de volume, estabilizantes e antioxidantes, bem como outros usos padronizados. Lisina, prolina, serina e alanina podem ser usadas para a estabilização de proteínas em uma formulação. Glicina é útil na liofilização para assegurar a estrutura e propriedades corretas da torta. Arginina pode ser útil para inibir a agregação de proteina, em formulações tanto liquidas quanto liofilizadas. Metionina é útil como um antioxidante.
[00241] Polióis incluem açúcares, por exemplo, manitol, sacarose e sorbitol e álcoois poliidricos como, por exemplo, glicerol e propileno glicol e, para fins da discussão aqui apresentada, polietileno glicol (PEG) e substâncias relacionadas. Os polióis são cosmotrópicos. Eles são agentes estabilizantes úteis em formulações tanto liquidas quanto liofilizadas para proteger proteinas de processos de degradação fisica e quimica. Polióis também são úteis para ajuste da tonicidade de formulações.
[00242] Entre os polióis úteis em modalidades selecionadas da invenção está manitol, comumente usado para assegurar a estabilidade estrutural da torta em formulações liofilizadas. Ele assegura a estabilidade estrutural à torta. Ele é geralmente usado com um lioprotetor, por exemplo, sacarose. Sorbitol e sacarose estão entre os agentes preferidos para ajuste da tonicidade e como estabilizantes para proteger contra estresses de congelamento-descongelamento durante transporte ou preparação de grandes volumes durante o processo de fabricação. Açúcares redutores (que contêm grupos aldeido ou cetona livres), por exemplo, glicose e lactose, podem glicar residues lisina e arginina de superfície. Portanto, eles geralmente não estão entre os polióis preferidos para uso de acordo com a invenção. Além disso, açúcares que formam essas espécies reativas, por exemplo, sacarose, que é hidrolisada em frutose e glicose sob condições ácidas e, consequentemente, produz glicação, também não estão entre os polióis preferidos da invenção a esse respeito. PEG é útil para estabilizar proteinas e como um crioprotetor e pode ser usado na invenção a esse respeito.
[00243] Modalidades das formulações da construção de anticorpo da invenção ainda compreendem tensoativos. Moléculas de proteina podem ser suscetíveis à adsorção em superficies e à desnaturação e consequente agregação em interfaces ar-liquido, sólido-liquido e liquido-liquido. Esses efeitos geralmente aumentam inversamente com a concentração de proteina. Essas interações deletérias geralmente aumentam inversamente com a concentração de proteina e tipicamente são exacerbadas por agitação fisica, por exemplo, aquela gerada durante a remessa e manipulação de um produto.
[00244] Tensoativos rotineiramente são usados para evitar, minimizar ou reduzir a adsorção de superficie. Tensoativos úteis na invenção a esse respeito incluem polissorbato 20, polissorbato 80, outros ésteres de ácido graxo de sorbitano polietoxilatos e poloxâmero 188.
[00245] Tensoativos também são comumente usados para controlar a estabilidade conformacional da proteina. O uso de tensoativos a esse respeito é proteina-especifico, na medida em que certo tensoativo tipicamente estabilizará algumas proteinas e desestabilizará outras.
[00246] Polissorbatos são suscetíveis à degradação oxidativa e frequentemente, como fornecidos, contêm quantidades suficientes de peróxidos para causar oxidação de cadeias laterais do residuo de proteina, especialmente metionina. Consequentemente, polissorbatos devem ser usados cuidadosamente e, quando usados, devem ser empregados em sua menor concentração eficaz. A esse respeito, polissorbatos exemplificam a regra geral de que excipientes devem ser usados nas menores concentrações eficazes.
[00247] Modalidades das formulações da construção de anticorpo da invenção ainda compreendem um ou mais antioxidantes. Em algum grau, a oxidação deletéria de proteinas pode ser evitada em formulações farmacêuticas por manutenção de niveis adequados de oxigênio e temperatura ambientes e evitando-se exposição à luz. Excipientes antioxidantes também podem ser usados para evitar a degradação oxidativa de proteinas. Entre os antioxidantes úteis a esse respeito estão agentes redutores, limpadores de oxigênio/radical livre, e agentes quelantes. Antioxidantes para uso em formulações de proteina terapêutica de acordo com a invenção preferivelmente são hidrossolúveis e mantêm sua atividade por toda a validade de um produto. EDTA é um antioxidante preferido de acordo com a invenção a esse respeito.
[00248] Antioxidantes podem danificar proteínas. Por exemplo, agentes redutores, por exemplo, glutationa em particular, podem romper as ligações dissulfeto intramoleculares. Dessa forma, antioxidantes para uso na invenção são selecionados para, entre outras coisas, eliminar ou suficientemente reduzir a possibilidade de eles próprios danificarem proteínas na formulação.
[00249] Formulações de acordo com a invenção podem incluir ions de metal que são co-fatores de proteína e que são necessários para formar complexos de coordenação de proteína, por exemplo, zinco, necessários para formar certas suspensões de insulina. íons de metal também podem inibir alguns processos que degradam proteínas. No entanto, íons de metal também catalisam processos físicos e químicos que degradam proteínas.
[00250] íons de magnésio (10-120 mM) podem ser usados para inibir a isomerização de ácido aspártico em ácido isoaspártico. íons de Ca+2 (até 100 mM) podem aumentar a estabilidade de desoxirribonuclease humana. Mg+2, Mn+2 e Zn+2, no entanto, podem desestabilizar rhDNase. Similarmente, Ca+2 e Sr+2 podem estabilizar Fator VIII, ele pode ser desestabilizado por Mg+2, Mn+2 e Zn+2, Cu+2 e Fe+2, e sua agregação pode ser aumentada por ions de Al3+.
[00251] Modalidades das formulações da construção de anticorpo da invenção ainda compreendem um ou mais conservantes. Conservantes são necessários guando se desenvolvem formulações parenterais multidoses que envolvem mais de uma extração do mesmo recipiente. Sua função primária é inibir o crescimento microbiano e assegurar esterilidade do produto por toda a validade ou termo de uso do produto farmacológico. Conservantes comumente usados incluem álcool benzilico, fenol e m-cresol. Embora conservantes possuam uma longa história de uso com substâncias parenterais de pequena molécula, o desenvolvimento de formulações de proteina que incluem conservantes pode ser desafiador. Conservantes quase sempre possuem um efeito desestabilizador (agregação) sobre proteinas, e isso se tornou um fator importante na limitação de seu uso em formulações de proteina multidoses. Até hoje, a maioria dos fármacos de proteina tem sido formulada somente para uso único. No entanto, quando formulações multidoses são possiveis, elas têm a vantagem adicional de permitir conveniência ao paciente, e negociabilidade aumentada. Um bom exemplo é o do hormônio do crescimento humano (hGH), em que o desenvolvimento de formulações conservadas levou à comercialização de apresentações de caneta de injeção mais convenientes, multiuso. Pelo menos quatro desses dispositivos de caneta contendo formulações de hGH conservadas estão atualmente disponíveis no mercado. Norditropin (liquido, Novo Nordisk), Nutropin AQ (liquido, Genentech) & Genotropin (liofilizado - cartucho de câmara dupla, Pharmacia & Upjohn) contêm fenol, enquanto Somatrope (Eli Lilly) é formulado com m-cresol. Vários aspectos precisam ser considerados durante a formulação e o desenvolvimento de formas de dosagem conservadas. A concentração eficaz de conservante no produto farmacológico deve ser otimizada. Isso exige testagem de certo conservante na forma de dosagem com faixas de concentração que conferem efetividade antimicrobiana sem comprometer a estabilidade da proteina.
[00252] Como pode ser esperado, o desenvolvimento de formulações liquidas contendo conservantes é mais desafiador do que o de formulações liofilizadas. Produtos secos por congelamento podem ser liofilizados sem o conservante e reconstituídos com um diluente contendo conservante no momento do uso. Isso encurta o tempo pelo qual um conservante está em contato com a proteina, minimizando significantemente os riscos à estabilidade associados. Com formulações liquidas, a efetividade e estabilidade do conservante devem ser mantidas ao longo de toda a validade do produto (cerca de 18 a 24 meses) . Um ponto importante a ser observado é que a efetividade do conservante deve ser demonstrada na formulação final que contêm o fármaco ativo e todos os componentes do excipiente.
[00253] A construção de anticorpo da invenção geralmente será projetada para vias e métodos de administração específicos, para dosagens de administração e frequências de administração específicas, para tratamentos específicos de doenças especificas, com faixas de biodisponibilidade e persistência, entre outras coisas. Dessa forma, as formulações podem ser projetadas de acordo com a invenção para liberação por qualquer via adequada incluindo, sem limitação, por via oral, auricular, oftálmica, retal e vaginal, e por vias parenterais, incluindo injeção intravenosa e intra-arterial, injeção intramuscular e injeção subcutânea.
[00254] Após a composição farmacêutica ter sido formulada, ela pode ser armazenada em frascos estéreis como uma solução, suspensão, gel, emulsão, sólido, cristal, ou como um pó desidratado ou liofilizado. Essas formulações podem ser armazenadas em uma forma pronta para uso ou em uma forma (por exemplo, liofilizada) que é reconstituída antes da administração. A invenção também fornece kits para a produção de uma unidade de administração de dose única. Cada um dos kits da invenção pode conter tanto um primeiro recipiente que contém uma proteina seca quanto um segundo recipiente que contém uma formulação aquosa. Em certas modalidades dessa invenção, são fornecidos kits que contêm seringas pré-preenchidas de câmara única e múltiplas (por exemplo, seringas liquidas e liosseringas). A quantidade terapeuticamente eficaz de uma construção de anticorpo da composição farmacêutica que contém proteina da invenção a ser empregada dependerá, por exemplo, do contexto e objetivos terapêuticos. Aqueles habilitados na técnica observarão que os niveis de dosagem apropriados para tratamento irão variar dependendo, em parte, da molécula liberada, da indicação para a qual a construção de anticorpo da invenção está sendo usada, da via de administração e do tamanho (peso corporal, superfície corporal ou tamanho do órgão) e/ou da condição (da idade e saúde geral) do paciente. Em certas modalidades, o médico pode titular a dosagem e modificar a via de administração para obter o efeito terapêutico ótimo. Uma dosagem tipica pode variar de cerca de 0,1 pg/kg até cerca de 30 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Em modalidades especificas, a dosagem pode variar de 1,0 μg/kg até cerca de 20 mg/kg, opcionalmente de 10 μg kg até cerca de 10 mg/kg ou de 100 μg kg até cerca de 5 mg/kg.
[00255] Uma quantidade terapêutica eficaz de uma construção de anticorpo da invenção preferivelmente resulta em uma diminuição da gravidade de sintomas de doença, em aumento na frequência ou duração de periodos livres de sintomas de doença ou na prevenção de déficit ou deficiência em consequência da doença. Para o tratamento de tumores que expressam CDH19, uma quantidade terapeuticamente eficaz da construção de anticorpo da invenção, por exemplo, uma construção de anticorpo anti-CDH19/CD3, preferivelmente inibe o crescimento celular ou crescimento tumoral por pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% em relação a pacientes não tratados. A habilidade de um composto para inibir o crescimento tumoral pode ser avaliada em um modelo animal preditivo da eficácia em tumores humanos.
[00256] As composições farmacêuticas podem ser administradas usando um dispositivo médico. Exemplos de dispositivos médicos para a administração de composições farmacêuticas são descritos nas Patentes U.S. Nos 4.475.196, 4.439.196, 4.447.224, 4.447. 233, 4.486.194, 4.487.603, 4.596.556, 4.790.824, 4.941.880, 5.064.413, 5.312.335, 5.312.335, 5.383.851 e 5.399.163, todas aqui incorporadas por referência.
[00257] Em uma modalidade, a invenção fornece a construção de anticorpo da invenção ou produzida de acordo com o processo da invenção para uso na prevenção, tratamento ou melhora de uma doença melanoma ou doença melanoma metastático.
[00258] A invenção também fornece um método para o tratamento ou melhora de uma doença melanoma ou doença melanoma metastático, que compreende a etapa de administração a um individuo necessitado da construção de anticorpo da invenção ou produzida de acordo com o processo da invenção.
[00259] Em uma modalidade preferida do método de uso da invenção, a doença melanoma ou doença melanoma metastático é selecionada do grupo que consiste em melanoma de disseminação superficial, lentigo maligno, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral e melanoma nodular.
[00260] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um kit que compreende uma construção de anticorpo da invenção, ou produzida de acordo com o processo da invenção, um vetor da invenção e/ou uma célula hospedeira da invenção.
[00261] Deve ser subentendido que as invenções aqui apresentadas não estão limitadas a uma metodologia, protocolos ou reagentes particulares, na medida em que estes podem variar. A discussão e exemplos aqui fornecidos são apresentados com o objetivo único de descrever modalidades particulares e não visam limitar o escopo da presente invenção, que é definida unicamente pelas reivindicações.
[00262] Todas as publicações e patentes citadas ao longo do texto desse relatório descritivo (incluindo todas as patentes, pedidos de patentes, publicações cientificas, especificações de fabricantes, instruções etc.), supra ou infra, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Nada aqui deve ser considerado como uma admissão de que a invenção não está intitulada a pré-datar essa revelação em virtude de invenção prévia. Caso o material incorporado por referência contradiga ou seja inconsistente com esse relatório descritivo, o relatório descritivo suplantará qualquer material desse tipo.
Exemplos:
[00263] Os exemplos seguintes são fornecidos com o objetivo de ilustrar modalidades ou características especificas da presente invenção. Esses exemplos não devem ser considerados como limitantes do escopo dessa invenção. Os exemplos são incluídos com finalidades ilustrativas, e a presente invenção só é limitada pelas reivindicações.
Exemplo 1 - Anticorpos monoclonais totalmente humanos contra CDH19 1.1 Imunização:
[00264] Anticorpos totalmente humanos para caderina-19 (CDH19) foram gerados usando tecnologia XENOMOUSE®, camundongos transgênicos modificados geneticamente para expressar repertórios diversos de anticorpos IgGK e IgGÀ totalmente humanos do isótipo correspondente (Patentes U.S. Nos 6.114.598, 6.162.963, 6.833.268, 7.049.426, 7.064.244, que são aqui incorporadas por referência em sua totalidade; Green e cols., 1994, Nature Genetics 7: 13-21; Mendez e cols., 1997, Nature Genetics 15: 146-156; Green e Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med. 188: 483-495; Kellermann e Green, Current Opinion in Biotechnology 13, 593-597, 2002).
[00265] Os camundongos foram imunizados com múltiplas formas de imunógeno de caderina-19, incluindo: (1) caderina-19 de comprimento total humana e de macaco Cynomolgus ("cyno"), (2) ectodominio secretado de caderina- 19 (aminoácidos 1-596), e (3) uma forma truncada ligada à membrana de caderina-19 humana (aminoácidos 1-624). Os camundongos foram imunizados ao longo de um periodo de 8 a 10 semanas com uma faixa de 16-18 reforços.
[00266] Soros foram coletados em aproximadamente 5 e 9 semanas após a primeira injeção e titulações especificas foram determinadas por FACs coloração de receptor de caderina-19 recombinante expresso transitoriamente em células CHO-S. Um total de 37 animais foi identificado com respostas imunes especificas, esses animais foram reunidos em pool em 3 grupos e avançaram para a geração de anticorpo.
1.2 Preparação de anticorpos monoclonais
[00267] Animais que exibem titulações adequadas foram identificados, e foram obtidos linfócitos de linfonodos drenando e, se necessário, reunidos em pool para cada coorte. Os linfócitos foram dissociados de tecido linfóide por trituração em um meio adequado (por exemplo, meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM); obtido de Invitrogen, Carlsbad, CA) para liberar as células dos tecidos, e suspensos em DMEM. Células B foram selecionadas e/ou expandidas usando métodos padronizados, e fundidas com um parceiro de fusão adequado metodologias que eram conhecidas na técnica.
[00268] Após vários dias de cultura, os sobrenadantes do hibridoma foram coletados e submetidos a ensaios de avaliação como detalhado nos exemplos abaixo, incluindo confirmação da ligação à caderina humana e de macaco Cynomolgus, bem como da habilidade para matar linhagens de células em bioensaios de conjugado de anticorpo secundário- fármaco. As linhagens de hibridoma gue foram identificadas como tendo as propriedades de ligação e funcionais de interesse foram então adicionalmente selecionadas e submetidas a técnicas padronizadas de clonagem e subclonagem. As linhagens clonais foram expandidas in vitro, e os anticorpos humanos secretados obtidos para análise, e sequenciamento do gene V foi realizado.
1.3 Seleção de anticorpos de ligação especifica ao receptor de caderina-19 por FMAT
[00269] Após 14 dias de cultura, os sobrenadantes do hibridoma foram avaliados quanto a anticorpos monoclonais específicos para CDH19 por Tecnologia de Ensaio Fluorimétrico de Microvolume (FMAT) (Applied Biosystems, Foster City, CA) . Os sobrenadantes foram avaliados contra células CHO aderentes transfectadas transitoriamente com caderina-19 humana e contra-avaliadas contra células CHO transfectadas transitoriamente com o mesmo plasmideo de expressão que não continha o gene de caderina-19.
[00270] Após múltiplas campanhas de avaliação, um painel de 1570 linhagens de hibridoma de ligação de anti-caderina-19 foi identificado e avançou para ensaios de caracterização adicionais.
Exemplo 2 - Avaliação de anticorpos monoclonais totalmente humanos contra CDH19 2.1 Caracterização adicional da ligação por citometria de fluxo (FACs)
[00271] Foram realizados ensaios de ligação por FACS para avaliar a ligação dos anticorpos específicos anti-receptor de caderina-19 para o receptor de caderina-19 endógeno expresso nas linhagens de células tumorais CHL-1. Além disso, a ligação cruzada para ortólogos de caderina-19 muridea e macaco Cynomolgus também foi avaliada por FACs usando formas recombinantes dos vários receptores expressos transitoriamente em células 293T.
[00272] Ensaios por FACs foram realizados por incubação do sobrenadantes do hibridoma com 10.000 a 25.000 células em PBS/ soro bovino fetal 2%/2 mM de cloreto de cálcio a 4 °C por uma hora, seguido por duas lavagens com PBS/ soro bovino fetal 2%/2 mM de cloreto de cálcio. As células foram então tratadas com anticorpos secundários marcados com fluorcromo a 4 °C, seguido por uma lavagem. As células foram ressuspensas em 50 μl de PBS/FBS 2% e a ligação de anticorpo foi analisada usando um instrumento FACSCalibur™.
2.2 Avaliação do conjugado anticorpo-fármaco de anticorpos totalmente humanos derivados de hibridomas de XenoMouse®
[00273] A morte celular através de conjugados de anticorpo- fármaco exige a liberação do conjugado em uma célula por meio da internalização e do catabolismo do conjugado de fármaco em uma forma que seja tóxica para a célula. Para identificar anticorpos com essas propriedades, linhagens de células CDH19-positivas (Colo-699 ou CHL-1) foram semeadas em densidades de células baixas e foi permitida a aderência de um dia para o outro em uma placa de 384 poços. Amostras de hibridoma de XENOMOUSE® contendo anticorpos anti-CDH19 totalmente humanos foram então adicionadas a essas células na presença de uma concentração elevada de um Fab monovalente de cabra anti-Fc humano conjugado com DM1 (DM1- Fab) em uma proporção relativamente baixa de fármaco- anticorpo (DAR) (aproximadamente 1,3). As células foram incubadas por 96 horas a 37 °C e CO2 5% na presença das amostras de anticorpo e do DMl-Fab. Ao final desse tempo, a viabilidade celular foi avaliada usando o reagente luminescente de viabilidade celular CellTiter-Glo® (Promega) de acordo com as recomendações do fabricante.
[00274] Um exemplo dos dados de viabilidade celular com as células Colo699 é mostrado na Figura 1 e na Figura 2. Os anticorpos capazes de liberar o DMl-Fab às células e inibir o crescimento celular tiveram uma leitura de sinal luminescente menor (RLU). Os principais anticorpos de interesse dessa avaliação são observados no canto inferior esquerdo da Fig. 1 e são representados como circulos abertos. Esses anticorpos foram levados adiante em um ensaio de viabilidade celular em células CHL-1. Os dados médios de viabilidade celular do ensaio de CHL-1 são tabulados contra os dados médios de viabilidade celular do ensaio de Colo699 (Fig. 2). Os anticorpos que tinham atividade tanto em células Colo699 quanto em células CHL-1 são representados como circulos abertos no lado esquerdo da Figura 2.
[00275] Esse ensaio foi executado concomitantemente com o ensaio de ligação de anticorpo por FACs acima (2.2), e os resultados desses dois estudos foram usados para selecionar os anticorpos para caracterização adicional. No total, 1.570 anticorpos foram processados por meio desses ensaios de viabilidade baseado em células e aproximadamente 44 anticorpos foram selecionados baseados na morte celular in vitro e/ou ligação de anticorpo para subclonagem, sequenciamento do gene V e expressos em forma recombinante para ensaios de caracterização adicionais, como descrito abaixo.
[00276] Esses 44 anticorpos foram novamente testados como no Exemplo 2 e foram selecionados 19 anticorpos que continham sequências únicas. Desses 19 anticorpos, 18 anticorpos foram analisados e suas propriedades caracterizadas na Tabela 2 abaixo. Os dados nessa tabela foram gerados usando ligação por FACs em dados de ligação de CDH-19 recombinante humana e de Cynomolgus, +/- cálcio (Ca+2) em transfectantes 293/CDH-19, ligação à CDH-19 endógena em células tumorais CHL-1 e Colo699 e competição com o anticorpo designado como 4A9 na tabela. Esses experimentos forneceram caracterizações adicionais do agrupamento desses anticorpos em 5 grupos ou caixas. Tabela 2 - Classificação do painel principal usando informação de ligação de anticorpo.
[00277] Desses 18 anticorpos, 8 anticorpos foram selecionados para análise adicional de sua ligação de epitopo como descrito abaixo. Pelo menos um anticorpo representativo de cada caixa foi selecionado para análise adicional.
Exemplo 3 - Previsão de epitopo Previsão de epitopo por competição com anticorpo 4A9 e por quimeras de caderina-19 humana/de camundongo
[00278] Foi desenvolvido um método de competição de ligação com 4A9 para identificar anticorpos que competem com a ligação de 4A9. Em placas de 96 poços fundo em "V" (Sarstedt #82.1583.001), 50.000 células 293T transfectadas transitoriamente foram incubadas com 5 μg/ml de anticorpos anti-CDH19 purificados por 1 hora a 4°C, seguido por uma lavagem com PBS/FBS 2%. Vinte e cinco μl de 4A9 marcado com Alexa647 a 5 μg/ml foram então adicionados a cada poço e as placas incubadas por 1 hora a 4 °C. As células foram então lavadas duas vezes e a quantidade de 4A9 marcado com Alexa647 associado às células foi quantificada por citometria de fluxo.
[00279] Os experimentos incluiram controles negativos que consistem em PBS/FBS 2% apenas. O sinal médio observado nesses experimentos de controle negativo foi adotado como o sinal máximo possível para o ensaio. Os anticorpos foram comparados com esse sinal máximo e uma inibição percentual foi calculada para cada poço (Inibição % = (1-(FL4 Geomean com os anticorpos anti-CDH19/ sinal Geomean FL4 Máximo)).
[00280] A ligação do dominio foi determinada por citometria de fluxo como acima em células 293T transfectadas transitoriamente com plasmídeos que consistem em substituições simples ou duplas de dominio de repetição de caderina humana CDH19 no arcabouço de caderina-19 de camundongo clonado no vetor de expressão pTT5 imediatamente precedido por sequências-lideres de CDH19 humana ou muridea nativas e um tag Flag (ID. DE SEQ. N°: 968) . O experimento incluiu o teste dos anticorpos anti-CDH19 contra caderina- 19 de camundongo para determinar a adequabilidade para agrupamento nessas quimeras humanas/de camundongo. Os dados desses experimentos são apresentados na Tabela abaixo intitulada da seguinte forma: Legenda da Tabela 3 Construções de quimera humana e/ou muridea A = huCDH19 (44-772) (veja o ID. DE SEQ. N°: 944) B = huCDH19 (44-141)::muCDH19 (140-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 952) C = huCDH19 (44-249)::muCDH19 (248-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 954) D = muCDH19 (44-139)::huCDH19 (142-249)::muCDH19 (248770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 956) E = muCDH19 (44-139)::huCDH19 (142-364)::muCDH19 (363770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 958) F = muCDH19 (44-247)::huCDH19 (250-364)::muCDH19 (363770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 960) G = muCDH19 (44-362)::huCDH19 (365-772) (veja o ID. DE SEQ. N°: 962) H = muCDH19 (44-461)::huCDH19 (464-772) (veja o ID. DE SEQ. N°: 964) I = muCDH19 (44-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 966)
Previsão de epitopo por quimeras de caderina-19 humana/de galinha
[00281] A ligação do dominio foi determinada por citometria de fluxo em células 293T transfectadas transitoriamente com plasmideos que consistem em substituições simples de dominio de repetição de caderina humana CDH19 no arcabouço de caderina-19 de galinha clonado no vetor de expressão pTT5 imediatamente precedido por sequências-lideres de CDH19 humana ou de galinha nativas e um tag Flag. O experimento incluiu o teste de um subconjunto de anticorpos anti-CDH19 contra caderina-19 de galinha para determinar a adequabilidade para agrupamento nessas quimeras humanas/de galinha.
[00282] O ensaio de ligação seguinte foi completado na presença de 2 mM de CaC12. Em placas de 96 poços com fundo em "V" (Costar 3897), 50.000 células 293T transfectadas transitoriamente foram incubadas com 5 μg/ml de anticorpos anti-CDH19 purificados por 1 hora a 4°C, seguido por duas lavagens com PBS/FBS 2%. Cinquenta μl de anticorpo secundário anti-IgG humana marcado com Alexa647 a 5 μg/ml (Jackson Immuno 109-605-098) e 2 μg/ml de 7AAD (Sigma A9400) foram então adicionados a cada poço e as placas incubadas por 15 minutos a 4 °C. As células foram então lavadas uma vez e a quantidade de Ab marcado com Alexa64 7 associado à célula foi quantificada por citometria de fluxo. Os experimentos incluiram controles com transfecção simulada. Os dados desses experimentos são apresentados na Tabela abaixo, n.d. = não determinado. Tabela 4 - Resumo da previsão de epitopo da caixa de anticorpo C. Legenda da Tabela 4 Construções de quimera humana e/ou de galinha A = huCDH19 (44-772) (veja o ID. DE SEQ. N°: 944) J = ckCDH19 (44-776) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1451) K = huCDH19 (44-141)::ckCDH19 (142-776) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1452) L = ckCDH19 (44-141)::huCDH19 (142-249)::ckCDH19 (250776) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1453) M = ckCDH19 (44-249)::huCDH19 (250-364)::ckCDH19 (365776) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1454) N = ckCDH19 (44-364)::huCDH19 (365-463) ::ckCDH19 (469776) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1455) O = ckCDH19 (44-468)::huCDH19 (464-772) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1456)
Previsão de epitopo por quimeras de caderina-19 de macaco/cão ou rato/macaco
[00283] A ligação do dominio foi determinada por citometria de fluxo em células 293T transfectadas transitoriamente com plasmideos que consistem em substituições de dominio de repetição 1 ou dominio de segmentos 1 de caderina CDH19 de macaco Rhesus (designados ECla, EClb, EClc) no arcabouço de caderina-19 de cão, ou substituição de dominio de repetição 2 de caderina CDH19 de rato no arcabouço de caderina-19 de Rhesus clonado no vetor de expressão pTT5 imediatamente precedido por sequências-lideres CDH19 de Rhesus ou canina nativas e um tag Flag. O experimento incluiu o teste de um subconjunto de anticorpos anti-CDH19 contra caderina-19 de cão, rato e macaco para determinar a adequabilidade para agrupamento nessas macaco/cão e rato/rhesus quimeras. O ensaio de ligação seguinte foi completado na presença de 2 mM de CaC12. Em placas de 96 poços com fundo em "V" (Gostar 3897), 50.000 células 293T transfectadas transitoriamente foram incubadas com 5 μg/ml de anticorpos anti-CDH19 purificados por 1 hora a 4°C, seguido por duas lavagens com PBS/FBS 2%. 50 μl de anticorpo secundário anti-IgG humana marcado com Alexa647 a 5 μg/ml (Jackson Immuno 109-605-098) e 2 μg/ml de 7AAD (Sigma A9400) foram então adicionados a cada poço e as placas incubadas por 15 minutos a 4°C. As células foram então lavadas uma vez e a quantidade de Ab marcado com Alexa647 associado à célula foi quantificada por citometria de fluxo. Os experimentos incluiram controles com transfecção simulada. Os dados desses experimentos são apresentados na Tabela abaixo, n.d. = não determinado. Tabela 5 - Resumo da previsão de epitopo da caixa de anticorpo A. Legenda da Tabela 5 Construções de quimera de macaco Rhesus, cão e/ou rato P = rhCDH19 (44-772) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1457) Q = caCDH19 (44-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1458) R = rhCDH19 (44-141)::caCDH19 (141-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1459) S = rhCDH19 (44-65) ::caCDH19 (65-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1460) T = caCDH19 (44-87)::rhCDH19 (89-114) ::caCDH19 (115 770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1461) U = caCDH19 (44-120)::rhCDH19 (122-137)::caCDH19 (137770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1462) V = rhCDH19 (44-141)::raCDH19 (140-247)::rhCDH19 (250772) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1463) W = raCDH19 (44-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1464) Os dados resumidos na tabela 5 permitiram a segregação do ligante da Caixa A 44-141 nos seguintes subgrupos: Caixa A.l 44-141 Caixa A.2 44-141 (44-114) Caixa A.3 44-141 (44-65)
Previsão de epitopo por quimeras de caderina-19 de rato/camundongo ou humana/de camundongo
[00284] A ligação do dominio foi determinada por citometria de fluxo em células 293T transfectadas transitoriamente com plasmideos que consistem em caderina CDH19 de rato dominio de repetição 3 substituições (designadas EC3a, EC3b) ou substituição de dominio de repetição de caderina humana CDH19 3 (designada EC3c) no arcabouço de caderina-19 de camundongo clonado no vetor de expressão pTT5 imediatamente precedido por sequência-lider de CDH19 de camundongo nativa e um tag Flag. O experimento incluiu o teste de um subconjunto de anticorpos anti-CDH19 contra caderina-19 humana, de rato e de camundongo para determinar a adequabilidade para agrupamento nessas quimeras de rato/camundongo e humanas/de camundongo.
[00285] O ensaio de ligação seguinte foi completado na presença de 2 mM de CaC12. Em placas de 96 poços com fundo em "V" (Costar 3897), 50.000 células 293T transfectadas transitoriamente foram incubadas com 5 μg/ml de anticorpos anti-CDH19 purificados por 1 hora a 4°C, seguido por duas lavagens com PBS/FBS 2%. Cinquenta μl de anticorpo secundário anti-IgG humana marcado com Alexa647 a 5 μg/ml (Jackson Immuno 109-605-098) e 2 μg/ml de 7AAD (Sigma A9400) foram então adicionados a cada poço e as placas incubadas por 15 minutos a 4 °C. As células foram então lavadas uma vez e a quantidade de Ab marcado com Alexa64 7 associado à célula foi quantificada por citometria de fluxo. Os experimentos incluiram controles com transfecção simulada. Os dados desses experimentos são apresentados na Tabela abaixo, n.d. = não determinado. Tabela 6 - Resumo da previsão de epitopo da caixa de anticorpo B. Legenda da Tabela 6 Construções e quimera de rato/camundongo ou humana/de camundongo A = huCDH19 (44-772) (veja o ID. DE SEQ. N°: 944) I = muCDH19 (44-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 966) W = raCDH19 (44-770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1464) X = muCDH19 (44-323)::raCDH19 (324-327)::muCDH19 (328770) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1465) Y = muCDH19 (44-770)::raCDH19 (290,299,308) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1466) Z = muCDH19 (44-770)::huCDH19 (271) (veja o ID. DE SEQ. N°: 1467)
[00286] Os dados resumidos na tabela 6 permitiram a segregação do ligante da Caixa B 250-364 nos seguintes subgrupos: Caixa B.l 250-364; Caixa B.2 250-364 (324-327)) por numeração de roedor como citado na tabela 6, que corresponde aos residues (326329) dentro da CDH19 humana e de macaco.
Exemplo 4 - Mutantes de co-variante hotspot
[00287] Um total de 18 anticorpos foi analisado quanto às violações de hotspots e covariância potenciais. As variantes designadas (mostradas abaixo) representam substituições de aminoácidos capazes de reduzir e/ou evitar violações de isomerização, desamidação, oxidação, covariância, e semelhantes. As 80 variantes modificadas geneticamente em conjunto com os 15 anticorpos parentais totalizando, dessa forma, 95 sequências, foram levadas adiante para os processos de clonagem, expressão e purificação. Mutagênese sitio-dirigida foi realizada nas variantes modificadas geneticamente em um formato de 96 poços. Os anticorpos parentais e variantes modificadas geneticamente foram expressos por transfecção transitória de alto rendimento em células HEK 293-6E, purificados usando um auto-injetor AKTA modificado e testados quanto à atividade e características biofísicas. Os 3 anticorpos parentais que tinham Cys livre (não pareada) ou sitio de N- glicosilação não foram levados adiante nesse processo. Aqueles foram substituídos com a versão modificada geneticamente dos anticorpos parentais. As variantes designadas representam substituições de aminoácidos capazes de reduzir e/ou evitar violações de isomerização, desamidação, oxidação, covariância, imunogenicidade e semelhantes. Será observado que essas sequências variantes são exemplos de anticorpos modificados geneticamente dentro do significado do presente pedido, mas mutações pontuais simples e/ou múltiplas podem ser combinadas em qualquer forma combinatória a fim de chegar a uma molécula ou anticorpo de ligação de antigeno final desejada.
Exemplo 5 - Padrão de expressão de mRNA de CDH19
[00288] RNA foi extraído de tecidos de pacientes individuais que representam tecido tumoral (>70% de teor de tumor por contagem de células) ou normal (0% de teor de tumor por contagem de células). Tecidos individuais foram homogeneizados usando TisssueLyzer (Qiagen, Valencia, CA) e RNA total extraido e purificado pelo kit de extração de RNA total "mirVana" (Life Technologies, Foster City, CA) . A qualidade e quantidade de RNA foram verificadas por leituras de espectrofotômetro NanoDrop (NanoDrop, Wilmington, DE) e feita a definição de perfil de RNA por "Bioanalyzer" (Agilient Technologies, Santa Clara, CA). RNA foi tratado com DNAse com o kit "DNA-iree" (Life Technologies, Foster City, CA) e transcrito de forma reversa de acordo com as especificações do fabricante usando hexâmeros aleatórios no Kit "High Capacity cDNA Reverse Transcription" (Life Technologies, Foster City, CA) . Reação em cadeia de polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR) foi realizada em cDNA usando iniciadores para CDH19, probeset Hs00253534_ml, (Life Technologies, Foster City, CA) ou o ACTB humano de gene de manutenção (iniciadores CCT GGC ACC CAG CAC AA; GCC GAT CCA CAC GGA GTA CT; sonda ATC AAG ATC ATT GCT CCT CCT GAG CG) . Dez μl de componentes da reação qRT-PCR; 1,0 ng/μl de cDNA, 2 x "Universal PCR Master Mix" (Life Technologies, Foster City, CA) , ensaio de expressão gênica (ACTB; 75 nM de iniciadores, 150 nM de sonda. EPOR; 300 nM de iniciadores, 250 nM de sonda) . Seguindo o programa de amplificação por qRT-PCR: (1) ativação a 50°C por 2 min; (2) desnaturação a 95°C por 10 min; (3) 40 ciclos de amplificação a 95°C por 15 s e 60°C por 1 min com captura de fluorescência em cada etapa ("ABI PRISM 7900HT Sequence Detection Systems", Applied Biosystems). Os valores limiares do ciclo (CT) foram determinados, usando o software "Sequence Detector" versão 2.3 (Applied Biosystems) e transformados para 2-ΔCT para expressão relativa de transcrito CDH19-específico em ACTB. Os resultados são mostrados na Figura 3. De 54 amostras únicas de melanoma metastático e primário, foi observado que a maioria superexpressa mRNA de CDH19 em relação à expressão em amostras de tecido normal.
Exemplo 6 - Expressão de proteína CDH19
[00289] A expressão de proteína CDH19 foi analisada em amostras de tumor humano por IHC e os resultados são mostrados na Figura 4. As amostras foram fixadas em formalina neutra tamponada 10% por 24 horas, desidratadas e embebidas em parafina. Foram feitos cortes de 4 μm. Os cortes foram desparafinizados primeiro e depois aquecidos em solução DIVA Decloaker (Biocare) por 40 minutos para recuperação de antigeno. As etapas de IHC restantes foram realizadas em temperatura ambiente em um "DAKO Autostainer". Os cortes foram incubados por 10 minutos com "Peroxidazed 1" (Biocare) para bloquear a peroxidase endógena, seguido por incubação por 10 minutos com "Background Sniper" (Biocare) para reduzir o nível de fundo não específico. Os cortes foram incubados por 60 minutos com anticorpo para CDH19 (Novo Biologicals, N° de Catálogo H00028513-B01P) a 5 μg/ml, e depois incubados por 30 minutos com polímero anti-camundongo Envision + HRP (DAKO), seguido por DAB+ (DAKO) por 5 minutos. Os cortes foram contracorados com hematoxilina (DAKO) aproximadamente por 1 minuto. A expressão de CDH19 podia ser detectada em 62% dos tumores examinados (intensidade de coloração > 1 + em 101 de 162 amostras). 51% das amostras de tumor demonstraram expressão média a alta (intensidade de coloração de 2+ a 3+ em 83 de 162 amostras). CDH19 mostrou coloração de membrana densa e distinta em muitas amostras, embora em alguns tumores tenha sido observada heterogeneidade.
Exemplo 7 - Seleção de linhagens de células-modelo
[00290] Linhagens de células tumorais foram analisadas por citometria de fluxo e IHC para identificar sistemas-modelo com expressão de CDH19 similar aos tumores humanos. Anticorpo IgG4 humano anti-huCDH19 4A2 foi purificado diretamente de meios condicionados de hibridoma. Para citometria de fluxo, 2 x 105 células foram incubadas com 200 nM do anticorpo para CDH19 4A2 que foi conjugado à PE em uma proporção de 1:1. A incubação e etapas de lavagem subsequentes foram realizadas na presença de 1,2 mM de cálcio. Um tubo de glóbulos liofilizados de QuantiBRITE PE com quatro niveis de PE (BD, N° de Catálogo 340495) foi simultaneamente preparado de acordo com as instruções do fabricante. Os glóbulos foram analisados por citometria de fluxo para gerar uma curva-padrão. Os valores medianos de PE obtidos das linhagens de melanoma após análise por FACS foram então calibrados contra a curva-padrão para calcular os anticorpos ligados por célula (ABC), que fornece uma estimativa do número de receptores em cada célula. IHC foi realizada como descrito no Exemplo 6 e os resultados são fornecidos na Figura 5. A linhagem de célula de melanoma CHL-1 expressa cerca de 10.000 moléculas de CDH19 na superfície da célula, enquanto células Colo699 expressam cerca de 5.000 receptores. Ambas as linhagens de células representam tumores com niveis de expressão médios a altos com base em IHC. A expressão em A2058 é muito baixa, enquanto células LOX não expressam nenhuma proteina CDH19 detectável.
Exemplo 8 Ligação biespecifica e reatividade cruzada interespécies
[00291] Para confirmação da ligação à CDH19 humana e à CD3 humana e de macaco, anticorpos biespecificos foram testados por citometria de fluxo usando linhagens de células indicadas. Células L1.2 transfectadas com CDH19 humana, as linhagens de células de melanoma humano CHL-1 e A2058 que expressam CDH19 humana nativa, a linhagem de células de leucemia de célula T humana que expressam CD3 HPB-ALL (DSMZ, Braunschweig, ACC483) e a linhagem de células T de macaco que expressam CD3 4119LnPx (Knappe A,, e cols., Blood, 2000, 95, 3.256-3.261) foram usadas como linhagens de células antigeno-positivas. Além disso, células L1.2 não transfectadas foram usadas como controle negativo.
[00292] Para citometria de fluxo, 200.000 células das respectivas linhagens de células foram incubadas por 30 min no gelo com 50 μl de anticorpo biespecifico purificado em uma concentração de 5 μg/ml. As células foram lavadas duas vezes em PBS/FCS 2% e a ligação das construções foi detectada com um anticorpo murideo PentaHis (Qiagen; diluido 1:20 em 50 μl de PBS/FCS 2%). Após lavagem, anticorpos PentaHis ligados foram detectados com um anticorpo Fc gama-especifico (Dianova) conjugado à ficoeritrina, diluido 1:100 em PBS/FCS 2%. As amostras foram medidas por citometria de fluxo em um instrumento FACSCanto II e analisadas pelo software "FACSDiva" (ambos de Becton-Dickinson).
[00293] Os anticorpos biespecificos CDH19/CD3 coraram células L1.2 transfectadas com CDH19 humana, as linhagens de células de melanoma que expressam CDH19 humana CHL-1 e A2058, bem como células T humanas e de macaco. Além disso, não houve coloração de células L1.2 não transfectadas (veja a Figura 6).
Exemplo 9 Atividade citotóxica Ensaio de citotoxicidade baseado em FACS com PBMC humanas não estimuladas Isolamento de células efetoras
[00294] Células mononucleares humanas do sangue periférico (PBMC) foram preparadas por centrifugação com gradiente de densidade Ficoll de preparações enriquecidas de linfócitos (por exemplo, capas de leucócitos), um subproduto de sangue coletado em bancos para transfusões. As capas de leucócitos foram fornecidas por um banco de sangue local e as PBMC foram preparadas no mesmo dia da coleta de sangue. Após centrifugação de densidade Ficoll e lavagens extensas com PBS de Dulbecco (Gibco), os eritrócitos restantes foram removidos das PBMC por meio de incubação com tampão de lise de eritrócitos (155 mM de NH4CI, 10 mM de KHCO3, 100 μM de EDTA) . As plaquetas foram removidas por meio do sobrenadante após centrifugação de PBMC a 100 x g. Os linfócitos restantes englobam principalmente linfócitos B e T, células NK e monócitos. PBMC foram mantidas em cultura a 37OC/C02 5% em meio RPMI (Gibco) com FCS 10% (Gibco).
Depleção de células CD14+ e CD56+
[00295] Para depleção de células CD14+, MicroGlóbulos de CD14 humana (Milteny Biotec, MACS, #130-050- 201) foram usados e, para depleção de células NK, MicroGlóbulos de CD56 humana (MACS, #130-050-401). PBMC foram contadas e centrifugadas por 10 min em temperatura ambiente com 300 x g. O sobrenadante foi descartado e o pélete de células ressuspenso em tampão de isolamento MACS [80 μl/107 células; PBS (Invitrogen, #20012-043), 0,5% (v/v) FBS (Gibco, #10270-106), 2 mM de EDTA (Sigma-Aldrich, #E- 6511) ] . MicroGlóbulos de CD14 e MicroGlóbulos de CD56 (20 μl/107 células) foram adicionados e incubados por 15 min a 4-8 °C. As células foram lavadas com tampão de isolamento MACS (1-2 ml/107 células). Após centrifugação (veja acima), o sobrenadante foi descartado e as células ressuspensas em tampão de isolamento MACS (500 μl/108 células). Células CD14/CD56-negativas foram então isoladas usando colunas LS (Miltenyi Biotec, #130-042-401). PBMC sem células CD14+/CD56+ foram cultivadas em meio RPMI completo, ou seja, RPMI1640 (Biochrom AG, #FG1215) suplementado com FBS 10% (Biochrom AG, #S0115), 1 x aminoácidos não essenciais (Biochrom AG, #K0293), 10 mM de tampão Hepes (Biochrom AG, #L1613), 1 mM de piruvato de sódio (Biochrom AG, #L0473) e 100 U/ml de penicilina/estreptomicina (Biochrom AG, #A2213) a 37 °C em uma incubadora até necessário.
Marcação da célula-alvo
[00296] Para a análise de lise de células em ensaios de citometria de fluxo, o corante de membrana fluorescente DÍOC18 (DiO) (Molecular Probes, #V22886) foi usado para marcar células humanas CDH19- como células-alvo e distingui-las de células efetoras. Resumidamente, as células foram coletadas, lavadas uma vez com PBS e ajustadas até 106 células/ml em PBS contendo FBS 2% (v/v) e o corante de membrana DiO (5 μl/106 células). Após incubação por 3 min a 37 °C, as células foram lavadas duas vezes em meio RPMI completo e o número de células ajustado até 1,25 x 105 células/ml. A vitalidade das células foi determinada usando solução isotônica EosinG 0,5% (v/v) (Roth, #45380) .
Análise baseada em citometria de fluxo
[00297] Esse ensaio foi projetado para quantificar a lise de células CHO transfectadas com CDH19 humana na presença de diluições seriais de anticorpos biespecificos para CDH19.
[00298] Volumes iguais de células-alvo marcadas com DiO e células efetoras (ou seja, PBMC sem células CD14+) foram misturados, resultando em uma proporção de células E:T de 10:1. Cento e sessenta μl dessa suspensão foram transferidos para cada poço de uma placa de 96 poços. Quarenta μl de diluições seriais dos anticorpos biespecificos para CDH19 e um biespecifico negativo de controle (um anticorpo biespecifico baseado em CD3 que reconhece um antigeno-alvo irrelevante) ou meio RPMI completo como um controle negativo adicional foram adicionados. A reação citotóxica mediada por anticorpo biespecifico procedeu por 48 horas em uma incubadora umidificada com CO2 7%. A seguir, as células foram transferidas para uma nova placa de 96 poços e a perda de integridade da membrana da célula-alvo foi monitorada por adição de iodeto de propidio (PI) em uma concentração final de 1 μg/ml. PI é um corante impermeável à membrana que normalmente está excluido de células viáveis, enquanto células mortas o captam e se tornam identificáveis por emissão fluorescente.
[00299] As amostras foram medidas por citometria de fluxo em um instrumento FACSCanto II e analisadas pelo software "FACSDiva" (ambos de Becton-Dickinson).
[00300] Células-alvo foram identificadas como células DiO- positivas. Células-alvo PI-negativas foram classificadas como células-alvo vivas. A percentagem de citotoxicidade foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: n = número de eventos.
[00301] Com o uso do software GraphPad Prism 5 (Graph Pad Software, San Diego) , a percentagem de citotoxicidade foi tabulada contra as concentrações de anticorpo biespecifico correspondentes. Curvas de dose-resposta foram analisadas com os modelos de regressão logística de quatro parâmetros para avaliação de curvas sigmóides de dose-resposta com inclinação fixa e os valores da EC50 foram calculados. Os resultados são mostrados na Figura 7.
Exemplo 10 Experimentos in vivo de inibição do crescimento tumoral
[00302] Cinco milhões de células tumorais Colo699 ou CHL-1 foram misturadas com 2,5 milhões de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) recém isoladas e injetadas por via subcutânea no flanco esquerdo de fêmeas de camundongos nude atimicos no Dia 0. No mesmo dia, os camundongos foram tratados por via intraperitoneal com CDH19 BiTE 2G6 ou BiTE não especifico de controle (MEC14) nas doses indicadas. A dosagem continuou diariamente pelos primeiros 10 dias pós- inoculação do tumor.
[00303] Os volumes dos tumores e pesos corporais foram medidos duas vezes por semana usando compassos e uma escala analítica, respectivamente.
[00304] Os resultados dos experimentos com células tumorais Colo699 ou CHL-1 são mostrados nas Figuras 8 e 9.
Exemplo 11 Atividade citotóxica
[00305] Ensaio baseado em imageamento de citotoxicidade com células T humanas não estimuladas
Células efetoras
[00306] Células T humanas virgens, purificadas, foram obtidas de AllCells LLC, Alameda, EUA.
Análise baseada em imagens
[00307] Esse ensaio mede a lise mediada por células T de células de melanoma. Três mil células A2058 (CDH19- positivas) ou 2.500 células LOX IMVI (CDH19-negativas) são combinadas com células T humanas virgens em uma proporção de 1:10 nos poços de placas de 384 poços. Após adição de uma diluição serial de moléculas de BiTE direcionadas à CDH19, bem como um biespecifico negativo de controle (um anticorpo biespecifico baseado em CD3 gue reconhece um antigeno-alvo irrelevante), as células são incubadas por 48 h a 37 °C. A seguir, as amostras são tratadas por 2 h com 30 μM de Hoechst 33342 para corar os núcleos de todas as células e 2 μM de iodeto de propidio (PI) para identificar células mortas.
[00308] A aquisição e análise de imagens são realizadas em um ThermoFisher ArrayScan com uma objetiva de 10x. Dados para dois canais são coletados, a 386 nm (Hoechst 33342) e a 549 nm (iodeto de propidio).
[00309] As células vivas são identificadas como Hoechst- positivas, eventos de PI-negativos, células mortas como Hoechst-positivas, PI-positivas.
[00310] A percentagem de citotoxicidade é determinada como descrito no Exemplo 7. Resultados representativos são mostrados na Figura 10.
Exemplo 12 Determinação da especificidade de dominio e afinidade bioquímica de ligantes biespecificos Purificação de subdominios de CDH19 sem modificações pós-tradução
[00311] Um códon de iniciação de metionina, seguido por sequências de nucleotídeos que codificam proteina do subdominio de CDH19 A = huCDH19 (140-367 do ID. DE SEQ. N°: 944), que precede imediatamente um vinculador de G4S e tag de polihistidina, foi clonado em um vetor pET adequado; enquanto que sequências de nucleotídeos que codificam proteinas do subdominio B = huCDH19 (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 944) e C = rhCDH19 (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 1457) foram clonadas no vetor pET-SUMO (Life Technologies, Invitrogen) por métodos conhecidos na técnica. Cada um foi expresso em E. coli, isolado da fração solúvel e purificado até a homogeneidade por cromatografia por afinidade de quelato de metal, seguida por cromatografia de troca aniônica e exclusão de tamanho em solução salina tamponada com HEPES, 3 mM de CaC12, pH 8. A proteina do subdominio A reteve seu vinculador e tag de polihistidina do terminal C, mas os tags de His-SUMO constituintes dos terminais N de proteinas B e C foram removidos por digestão com SUMO protease (Life Technologies, Invitrogen) antes da troca aniônica. Todas as proteinas foram determinadas para terem seu peso molecular esperado por ESI LC/MS. As proteinas usadas em experimentos de ligação descritos abaixo foram biotiniladas aleatoriamente por métodos tipicos conhecidos na técnica.
Purificação de subdominios de CDH19 com modificações pós-tradução
[00312] Proteinas do subdominio de CDH19 D = huCDH19 (44367 do ID. DE SEQ. N°: 944) e E = rhCDH19 (44- 367 do ID. DE SEQ. N°: 1457) foram geradas por clonagem de sequências de nucleotideos que codificam os respectivos residues de aminoácidos 1-367 no vetor pSURETech235b (Selexis), cada um precedia imediatamente um vinculador de G4S e tag de polihistidina, foram clonadas no vetor pSURETech235b (Selexis), transfectadas em células CHO-S (Life Technologies, Invitrogen), e pools estáveis foram gerados após seleção de higromicina por métodos conhecidos na técnica. Os pools estáveis foram expandidos e meio condicionado foi coletado após 7 dias cultura em meio livre de soro. CM foi trocado por UF/DF com 5 volumes de solução salina tamponada com HEPES mais CaC12 usando uma membrana 10K de 0,093 m2 PES Pellicon 2 e purificado até a homogeneidade como descrito acima. As proteinas do subdominio de CDH19 D e E retiveram o vinculador e tags de polihistidina do terminal C constituintes. A sequência do terminal N de cada proteina foi determinada como sendo G44, como esperado, enquanto ESI LC/MS de proteinas purificadas, quando comparadas com a mesma submetida à digestão por PNGase F, revelou a presença de glicanos tanto ligados ao N quanto ligados ao O. As proteinas usadas nos experimentos de ligação descritos abaixo foram biotiniladas aleatoriamente por métodos bem conhecidos na técnica.
Métodos para determinação da afinidade de ligação por Octet
[00313] 0 biossensor Octet RED384 foi usado para caracterizar a cinética e a afinidade de interações proteina-proteina. Proteinas A-E-alvo minimamente biotiniladas do dominio de CDH19 foram ligadas às pontas de estreptavidina na máquina, enquanto diluições seriais de proteinas biespecificas de ligante de analito foram feitas em placas de 96 poços ou de 384 poços. Foi verificado que as condições de carregamento empiricas do alvo do desenvolvimento do ensaio são concentração-alvo de 10-20 nM e carregamento por 600 segundos para gerar um sinal de 2 nm. Os experimentos de ligação foram realizados por configuração de uma placa com diluições seriais 1:3 de 6 pontos (Tabelas 7-9) ou 3 pontos (Tabela 10) de concentrações de partida de 30 nM de cada analito, com dois poços de referência somente com tampão por coluna. Tampão de Octet: 10 mM de HEPES (pH 7,5), 150 mM de NaCl, +/- 1 mM de CaC12, Triton X-100 0,13% e 0,10 mg/ml de BSA. Poços adicionais do nivel de base e de dissociação na placa também continham somente tampão. O método de ligação foi o seguinte: as pontas de estreptavidina de ForteBio Octet foram: (1) embebidas em tampão por 10 minutos; (2) transferidas para os poços da placa do nivel de base e incubadas por 5 minutos; (3) transferidas para os poços de carregamento-alvo e incubadas por 10 minutos; (4) transferidas para os poços do nivel de base da placa e incubadas por 5 minutos; (5) transferidas para os poços de amostra e incubadas por 5 minutos (Tabela 9) ou 20 minutos (Tabelas 7, 8, 10); (6) transferidas para os poços de dissociação e incubadas por 8,3 minutos (Tabela 9) ou 1,5 hora (Tabelas 7, 8, 10) . Os dados brutos foram processados da seguinte forma: (a) curvas da ponta de referência foram ponderadas e subtraídas das curvas de amostra; (b) as curvas de associação e dissociação foram isoladas e alinhadas ao eixo Y; (c) a interstep de associação e dissociação foi alinhada; (d) a filtragem de Savitzky-Golay foi implementada para reduzir o ruido de sinal e (e) o conjunto de curvas de associação e dissociação resultante para cada interação amostra-alvo foi ajustado globalmente com um único modelo de ligação 1:1 para determinar os valores medidos das constantes da taxa de associação (Ka) e dissociação (Kd) para calcular a constante de dissociação de equilíbrio, KD. Legenda da Tabela 7 Dominios de proteina CDH19 humana sem modificações pós-tradução; A = huCDH19 expressa por E. coli (140-367 do ID. DE SEQ. N°: 944); B = huCDH19 expressa por E. coli (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 944)
[00314] Os dados resumidos na tabela 7 confirmaram a especificidade da região do epitopo de CDH19 de ligantes biespecificos e permitiram sua classificação de afinidade relativa. Legenda da Tabela 8 Domínios de proteína CDH19 sem modificações pós- tradução B = huCDH19 expressa por E. coli (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 944); C = rhCDH19 expressa por E. coli (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 1457).
[00315] Os dados resumidos na tabela 8 permitiram a determinação da sensibilidade ao cálcio de ligantes biespecificos e sua classificação de afinidade relativa. Os dados ainda sugerem epitopos conformacionais, com Caixa B.l mais dependente da associação CDH19/Ca2+ do que a Caixa de epitopo A.2. Legenda da Tabela 9 Domínios de proteína CDH19 sem modificações pós- tradução B = huCDH19 expressa por E. coli (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 944) C = rhCDH19 expressa por E. coli (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 1457)
[00316] Os dados resumidos na tabela 9 permitiram a classificação de afinidade relativa de ligantes biespecificos para domínios de CDH19 humana e não humana de primata sem glicosilação. Legenda da Tabela 10 Domínios de proteína CDH19 glícosílada D =huCDH19 expressa por CHO (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 944) E = rhCDH19 expressa por CHO (44-367 do ID. DE SEQ. N°: 1457)
[00317] Os dados resumidos na tabela 10 permitiram a determinação da sensibilidade ao cálcio de ligantes biespecificos e a classificação de afinidade relativa em direção às proteínas do domínio de CDH19 glicosilada humana e não humana de primata. Com comparados com os dados na Tabela 8, as afinidades são similares àquelas com domínios sem modificações pós-tradução. Os dados ainda sugerem epitopos conformacionais, com as Caixas de epitopo B.l e B.2 sendo mais dependentes da associação CDH19/Ca2+ do que a Caixa de epitopo A.2.
Exemplo 13 Ligação bíespecífíca e reatividade cruzada ínterespécíes:
[00318] Para confirmação da ligação à CDH19 humana e à CD3 humana, anticorpos biespecificos foram testados por citometria de fluxo usando linhagens de células indicadas. Células HEK293 transfectadas com CDH19 humana (veja exemplo 14) e linhagem de células de leucemia de célula T humana HPB-ALL que expressam CD3 (DSMZ, Braunschweig, ACC483) foram usadas como linhagens de células antígeno-positivas.
[00319] Para citometria de fluxo, 200.000 células das respectivas linhagens de células foram incubadas por 30 min no gelo com 100 μl de BiTE contendo sobrenadante da cultura de células. As células foram lavadas duas vezes em PBS/FCS 2% e a ligação das construções foi detectada com um anticorpo murideo anti-CD3scFv (3E5.A5, Amgen; diluido até 2 μg ml de PBS/FCS 2%) . Após lavagem, anticorpos anti- CD3scFv ligados foram detectados com um anticorpo Fc gama- especifico (Dianova) conjugado à ficoeritrina, diluido 1:100 em PBS/FCS 2%. As amostras foram medidas por citometria de fluxo em um instrumento FACSCanto II e analisadas pelo software "FACSDiva" (ambos de Becton- Dickinson). Os anticorpos biespecificos para CDH19/CD3 coraram células HEK293 transfectadas com CDH19 humana, bem como células T humanas e de macaco (veja a Figura 19).
Exemplo 14 Atividade citotóxica Ensaio de liberação de cromo com células T humanas estimuladas Isolamento de células efetoras
[00320] Uma placa de Petri (145 mm de diâmetro, Greiner Bio-One GmbH, Kremsmunster) foi revestida com um anticorpo anti-CD3 especifico disponivel comercialmente (OKT3, Orthoclone) em uma concentração final de 1 μg/ml por 1 hora a 37 °C. Proteina não ligada foi removida por uma etapa de lavagem com PBS. 3-5 x 107 PBMC humanas foram adicionadas à placa de Petri pré-revestida em 120 ml de RPMI1640 com glutamina/FCS 10%/IL-2 20 U/ml estabilizada (Proleukin®, Chiron) e estimuladas por 2 dias. No terceiro dia, as células foram coletadas e lavadas uma vez com RPMI1640. IL- 2 foi adicionada até uma concentração final de 20 U/ml e as células foram cultivadas novamente por um dia no mesmo meio de cultura de células descrito acima.
Depleção de células CD4+ e CD56+
[00321] Linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) foram enriquecidos por depleção de células T CD4+ e células NK CD56+ usando Dynal-Beads de acordo com o protocolo do fabricante.
Análise baseada na liberação de 51Cr
[00322] Células HEK293-alvo transfectadas com CDH19 humana (para produção veja o Exemplo 14) foram lavadas duas vezes com PBS e marcadas com 11,1 MBq de 51Cr em um volume final de 50 μl suplementado RPMI por 60 minutos a 37 °C. Subsequentemente, as células-alvo marcadas foram lavadas 3 vezes com 5 ml de RPMI e depois usadas no ensaio de citotoxicidade. O ensaio foi realizado em uma placa de 96 poços em um volume total de 200 μl suplementado RPMI com uma proporção E:T de 10:1. Uma concentração de partida de 0,1-1 μg/ml de anticorpo biespecifico purificado e diluições de três vezes deste foram usadas. O tempo de incubação para o ensaio foi de 18 horas. A citotoxicidade foi determinada como valores relativos de cromo liberado no sobrenadante em relação à diferença de lise máxima (adição de Triton-X) e lise espontânea (sem células efetoras). Todas as medições foram realizadas em quadruplicata. A medição da atividade de cromo nos sobrenadantes foi realizada em um contador gama Wizard 3" (Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koln, Alemanha). A análise dos resultados foi realizada com Prism 6 para Windows (versão 6.02, GraphPad Software Inc., San Diego, Califórnia, EUA). Os valores da EC50 calculados pelo programa de análise a partir das curvas sigmóides de dose-resposta foram usados para comparação da atividade citotóxica (veja a Figura 20).
Exemplo 15 Produção e purificação de anticorpos BiTE
[00323] A produção em escala de pesquisa padronizada de anticorpos de CDH19 BiTE foi realizada em garrafas rotatórias. O sobrenadante da cultura coletado foi submetido, após filtração, à purificação de anticorpo BiTE em duas etapas com base na captura por cromatografia por afinidade imobilizada em metal (IMAC) e subsequente cromatografia por exclusão de tamanho ou captura por Proteina A e cromatografia por exclusão de tamanho (SEC) subsequente.
15.1 Etapa de captura por IMAC de anticorpos BiTE
[00324] Akta® Explorer Systems (GE Healthcare) controlado pelo Software Unicom® foram usados para cromatografia. A cromatografia por afinidade imobilizada em metal (IMAC) foi realizada usando Fractogel EMD Chelate® (Merck, Darmstadt), que foi carregado com ZnC12 de acordo com o protocolo fornecido pelo fabricante. A coluna foi equilibrada com tampão A (20 mM de tampão de fosfato de sódio, 0,1 M de NaCl, 10 mM de imidazol, pH 7,2) e o sobrenadante da cultura de células (1.000 ml) aplicado à coluna (volume de empacotamento de 10 ml) em uma taxa de fluxo de 4 ml/min. A coluna foi lavada com tampão A para remover amostra não ligada. Proteina ligada foi eluida usando um gradiente em duas etapas de tampão B (20 mM de tampão de fosfato de sódio, 0,1 M de NaCl, 0,5 M de imidazol, pH 7,2) de acordo com o seguinte procedimento: Etapa 1: tampão B 10% em 5 volumes de coluna; Etapa 2: tampão B 100% em 5 volumes de coluna.
[00325] As frações de proteina eluidas da etapa 2 foram reunidas em pool para purificação adicional e concentradas até um volume final de 3 ml usando unidades de centrifugação Vivaspin (Sartorius-Stedim, Gottingen- Alemanha) com membrana de PES e um valor de corte de peso molecular de 10 kDa. Todas as substâncias quimicas eram de grau de pesquisa e adquiridas de Merck (Darmstadt, Alemanha). Figura 11
15.2 Captura por Proteína A de anticorpos BiTE
[00326] Akta® Explorer Systems (GE Life Sciences) controlado pelo Software Unicorn® foram usados para cromatografia. Colunas de afinidade que continham glóbulos com Proteína A ligada covalentemente foram usadas para a etapa de captura. A coluna foi equilibrada com tampão de equilíbrio, pH 7,4, e o sobrenadante da cultura de células aplicado. Após lavagem da coluna com três volumes de coluna de tampão de equilíbrio para retirar por lavagem amostra não ligada, os anticorpos BiTE ligados foram eluídos por aplicação de em tampão de eluição em pH 3,0. A solução eluída foi imediatamente neutralizada em pH por uma solução Tris Tris-hidroximetilamina pH 8,0 já contida nos tubos de fracionamento no coletor de frações.
[00327] As frações de proteína eluídas da etapa 2 foram reunidas em pool para purificação adicional e concentradas até um volume final de 3 ml usando unidades de centrifugação Vivaspin (Sartorius-Stedim, Gottingen- Alemanha) com membrana de PES e um valor de corte de peso molecular de 10 kDa. Todas as substâncias químicas eram de grau de pesquisa e adquiridas de Merck (Darmstadt, Alemanha). Figura 12
15.3 Cromatografia por exclusão de tamanho
[00328] A cromatografia por exclusão de tamanho foi realizada em uma coluna de grau preparatório HiLoad 16/60 Superdex 200 (GE Healthcare) equilibrada com tampão de SEC (20 mM de NaCl, 30 mM de NaH2PO4, 100 mM de L-Arginina, pH 7,0) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Frações de monômero e dimero de anticorpo de BiTE foram reunidas em pool e uma solução de estoque de trehalose 24% foi alcançada até alcançar uma concentração final de trehalose de 4%. Amostras de proteina eluida foram submetidas à SDS-PAGE redutor e Western Blot Anti-His TAG para análise.
[00329] Os pools de proteina foram medidos a 280 nm em cubetas de policarbonato com caminho óptico de 1 cm (Eppendorf, Hamburgo-Alemanha) e a concentração de proteina foi calculada com base no fator calculado pelo software de análise de sequência Vector NTI para cada proteina.
[00330] Os pools de monômero de BiTE foram ajustados até 250 μg/ml com tampão de formulação de BiTE adicional (20 mM de NaCl, 30 mM de NaHzPOí, 100 mM de L-Arginina, Trehalose 4%, pH 7,0) . Uma quantidade de um minimo de 600 μg para cada BiTE foi retirada e transferida para analitica de proteina imediata como descrito no Exemplo 16.
[00331] Os pools de proteina restantes de monômero de anticorpo BiTE e de dimero de anticorpo BiTE foram divididos em aliquotas de proteina de 15 e 50 μg e congelados por choque em nitrogênio liquido. O armazenamento posterior até o uso foi feito em um congelador a -80 °C até análise da atividade biológica e medições de afinidade. Figura 13.
[00332] A pureza de monômero de anticorpo BiTE isolado foi determinada por SDS-PAGE com sendo >95%. Como esperado, anticorpo BiTE monomérico purificado apareceu como bandas de proteina na faixa de peso molecular range de 54-56 kDa. Figura 14
Exemplo 16 Propriedades da proteina
[00333] A solução de monômero de BiTE generated no Exemplo 15 recém preparada foi aplicada aos seguintes métodos analíticos: - Cromatografia por exclusão de tamanho de alto rendimento (HP-SEC) de anticorpos de CDH19 BiTE inicialmente monoméricos após uma semana de incubação a 250 μg/ml e 37 °C; - Conversão do monômero de BiTE de monômero para dimero de BiTE por três ciclos de congelamento/descongelamento, seguidos por HP-SEC; - Troca catiônica analitica de alta resolução; - Cromatografia por interação hidrofóbica em uma matriz de Sefarose Octil FF; - Concentração até 2.500 g/ml, seguida por armazenamento de um dia para o outro e medição da turvação; - Determinação da temperatura de agregação TA por medição do espalhamento de luz dinâmico aquecido.
16.1 Conversão do monômero de BiTE em dimero por incubação por 7 dias
[00334] Quinze μg do anticorpo de CDH19 BiTE monomérico em uma concentração de 250 μg/ml foram incubadas a 37 °C por 7 dias.
[00335] Uma coluna de SEC de alta resolução TSK Gel G3000 SWXL (Tosoh, Tóquio-Japão) foi conectada a um Purificador Akta 10 FPLC (GE Lifesciences) equipado com um Auto-injetor A905. Tampão de equilíbrio de coluna e de execução consistiu em 100 mM de KH2PO4 - 200 mM de NazSCU ajustado até o pH 6,6. Após 7 dias de incubação, a solução de anticorpo BiTE (15 μg proteina) foi aplicada à coluna equilibrada e a eluição foi realizada em uma taxa de fluxo de 0,75 ml/min em uma pressão máxima de 7 MPa. Toda a execução foi monitorada em absorbância óptica de 280, 254 e 210 nm. A análise foi feita por integração de pico do sinal de 210 nm registrado na folha de avaliação de processamento do software Akta Unicom. O teor de dimero foi calculado por divisão da área do pico de dimero pela área total de monômero mais pico de dimero. Figura 15
16.2 . Conversão do monômero de BiTE em dimero por três ciclos de congelamento/descongelamento
[00336] Quinze μg de anticorpo BiTE monomérico a 250 g/ml foram congelados a -80 °C por 30 min, seguido por descongelamento por 30 min em temperatura ambiente. Após três ciclos de congelamento/descongelamento, o teor de dimero foi determinado por HP-SEC como descrito no Exemplo 16.1. Figura 16.
[00337] CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21: Teor de dimero de 0,50%.
16.3 Cromatografia analitica troca iônica de alta resolução
[00338] Uma coluna BioPro SP de 1 ml fabricada por YMC (YMC Europe GmbH, Dinslaken-Alemanha) com grupos sulfopropil acoplados a glóbulos sólidos foi conectada a um dispositivo Akta Micro FPLC (GE Healthcare).
[00339] Para equilíbrio de coluna, um tampão de diluição e lavagem de amostra que consiste em 20 mM de diidrogenofosfato de sódio e 30 mM de cloreto de sódio ajustado com hidróxido de sódio até um pH de 5,5 foi usado.
[00340] Para eluição, um tampão que consiste em 20 mM de NaH2PO4 e 1.000 mM de NaCl ajustado com hidróxido de sódio até um pH de 5,5 foi usado.
[00341] Cinquenta μg de monômero de anticorpo BiTE foram diluidos com tampão de diluição até um volume final de 50 ml.
[00342] Após equilíbrio da coluna, 40 ml da solução de proteína diluída foram aplicados à coluna, seguido por uma etapa de lavagem.
[00343] A eluição foi realizada por um gradiente constantemente crescente com tampão de eluição de zero a 100% sobre um volume total que corresponde a 200 volumes de coluna. Toda a execução foi monitorada por absorção óptica a 280 (linha azul) e 254 nm (linha vermelha).
[00344] A percentagem do pico principal foi calculada por divisão da área de pico do pico principal pela soma da área de pico de todos os picos detectados, seguido por multiplicação com um fator de 100. Figura 17.
[00345] CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21: Percentagem do pico principal de 89,3%.
16.4 Sefarose Octil FF
[00346] A eluição de anticorpos BiTE monoméricos foi avaliada em uma coluna C8 Sefarose Octil FF de cromatografia por interação hidrofóbica (GE Healthcare) com volume de gel de 1 ml. Cinquenta μg de proteína monomérica de anticorpo BiTE foram completados com tampão (10 mM de ácido cítrico - 75 mM de Lisina x HC1 - Trehalose 4% - pH 7,2) até um volume final de 300 μl. A coluna foi conectada a um sistema Purificador Akta 10 (GE Healthcare). Uma alça de amostra de 500 μl foi conectada ao sistema. O sistema e a coluna foram equilibrados com tampão de execução (10 mM de ácido citrico - 75 mM de Lisina x HC1 — 200 mM de NaCl - pH 7,2).
[00347] A amostra completa foi injetada na alça de amostra e o conteúdo da alça de amostra foi aplicado à coluna. Após injeção da amostra, um volume de 10 ml de tampão de execução foi aplicado à coluna em uma taxa de fluxo de 0,2 ml/min, enquanto se registrava a absorção óptica a 254 e 280 nm junto com a condutividade. Figura 18.
[00348] CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21: Eluição rápida e completa.
16.5 Concentração de monômero de BiTE até 2.500 Mg/ml, seguida por armazenamento de um dia para o outro e medição da turvação
[00349] Mil μl de monômero de CDH19 BiTE foram concentrados em duas unidades de centrifugação Vivaspin 500 com membrana de PES de 10 kDa (Sartorius-Stedim, Gottingen-Alemanha) até um volume final de 100 μl. Esse volume foi armazenado de um dia para o outro a 5°C em um armário de resfriamento. A turvação foi medida três vezes em absorção óptica em comprimento de onda de 340 nm. A seguir, o valor médio dos três valores da medição foi calculado.
[00350] Turvação a OD340 de CDH19 BiTE CH19 2G6 302 x I2C SA21: 0,034.
16.6 Determinação da temperatura de agregação TA por medição do espalhamento de luz dinâmico aquecido
[00351] Um volume de 40 μl de anticorpo BiTE monomérico a 250 μg/ml foi transferido para o núcleo interno de uma cubeta plástica descartável. O núcleo externo colocado mais profundamente foi completado com tampão genérico de formulação de BiTE. 0 topo da cubeta foi lacrado com uma tampa de borracha para evitar perda de liquido por evaporação no processo de aquecimento da amostra.
[00352] A cubeta foi colocada em um dispositivo de espalhamento de luz dinâmico Nanostar (Wyatt) e aquecida de 4 0 °C até 7 0 °C em um incremento de aquecimento de 0,5 °C/min.
[00353] O estado de agregação foi permanentemente monitorado e registrado em todo o processo de aquecimento. A avaliação foi executada com a suite de software fornecido pelo fabricante do dispositivo.
[00354] Temperatura de agregação de CDH19 BiTE CH19 2G6 302 X I2C SA21: 52,4°C.
16.7 PEGuilação de anticorpos BiTE com CysLoop
[00355] Anticorpo BiTE monomérico contendo uma CysLoop no terminal C (para detalhes metodológicos veja WO 2006/008096) foi dialisado contra um tampão de Tris/NaCl pH 7,4 e reduzido pela adição do agente de redução Tris(2- carboxietil)fosfino TCEP (Perbio Pierce) para criar duas cisteinas reduzidas da agora aberta CysLoop.
[00356] TCEP foi removido por diálise. PEG Maleimida capaz de ligação covalente à cisteina reduzida foi adicionada em excesso molar e incubada por 3 horas em temperatura ambiente.
[00357] Uma coluna de troca catiônica Sefarose SP (GE Healthcare) foi conectada a um sistema de FPLC Akta e equilibrada com tampão de ligação (tampão molar baixo de Fosfato/NaCl de pH 5,0). A solução de proteina foi diluida com tampão de ligação ajustado até o pH 5,0 para permitir a ligação da proteina de BiTE à coluna de troca catiônica. PEG não ligado foi removido na etapa de lavagem com mais tampão de ligação, pH 5,0, sobre 10 volumes de coluna. A proteina ligada foi eluida por uma percentagem de aumento linear de tampão de eluição de 20 mM de fosfato - 1 M de NaCl.
[00358] Anticorpo BiTE PEGuilado eluiu em molaridade menor do tampão de eluição, comparado com o anticorpo BiTE não modificado.
[00359] Tabela de sequências: TABELA Ia: CDRs DA CADEIA PESADA Sequências de aminoácidos e sequências de polinucleotideos da região variável anti-CDH19 TABELA lia: Sequências de polinucleotideos e de aminoácidos da região variável da cadeia pesada TABELA IIC: Sequências de polinucleotideos e de aminoácidos da região variável da cadeia pesada. 13586 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VH] QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGGLEWVAVIWYDGSNYYAD SVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 449 13589 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNY NPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 450 13590 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VH] QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYY ADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS ID. DE SEQ. N°: 451 13874 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMV TVSS ID. DE SEQ. N°: 452 13875 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFYIGSTNYN PSLKSRVTMSIDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 453 13876 HC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 VH] QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTYN PSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQGT TVTVSS ID. DE SEQ. N°: 454 13877 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VH] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTY YADSVKGRFTISSDNSSTLYLQMNSLRAADTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTV SS ID. DE SEQ. N°: 455 13878 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 456 13879 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 457 13880 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 458 13881 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTY AQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 459 13882 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTY AQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 460 13883 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY PSLKSRVTMSVDTSKQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 461 13885 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 462 14022 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 VH] QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSA YYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGFQYWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 463 14024 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E,H47P) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGGLEWIGYIYYTGSAY YNPSLKSRVTISVDTSKQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 464 14025 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 VH] QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSA YYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGFQYWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 465 14026 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E,H47P) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGGLEWIGYIYYTGSAY YNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 466 14027 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1- 472)(Q17E,H47P,D111E) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGGLEWIGYIYYTGSAY YNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGWYFQYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 467 14028 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1- 472)(Q17E,H47P,D111E,W134Y) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGGLEWIGYIYYTGSAY YNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGYYFQYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 468 14029 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 VH] QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSA YYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 469 14030 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGGLEWVAVIWYDGSNYYAD SVRGRFTISRDNSNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 470 14031 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G,T47A) VH] QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKY YADSVRGRFTISRDNSNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 471 14032 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1- 471)(R17G,T47A,R141Q) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYY ADSVRGRFTISRDNSNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 472 14033 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1- 471)(R17G,T47A,D61E,D72E,R141Q) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNYYA ESVRGRFTISRDNSKTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 473 14034 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1- 471)(R17G,T47A,D61E,D72E,W134Y,R141Q) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNYYA ESVRGRFTISRDNSKTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGYYFDLWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 474 14039 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1 477) (R17G,D61E,D72E,K94N) VH] QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYEGSNKY YAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQG TTVTVSS ID. DE SEQ. N°: 475 14040 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGGLEWIGYIYYIGSTNYN PSLKSRVTMSIDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 476 14041 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K) VH] QVQLQESGPGLVKJSETLSLTCSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYPiYIGSTNYNP SLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 477 14042 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K,D109E) VH] QVQLQESGPGLVKJSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCAREGSSGWYRWFDPWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 478 14043 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1 469) (T92K,W132Y,W135Y) VH] QVQLQESGPGLVKJSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGYYRYFDPWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 479 14044 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 480 14045 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMV TVSS ID. DE SEQ. N°: 481 14046 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-471) (D109E) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGWYDAFDIWGQGTMV TVSS ID. DE SEQ. N°: 482 14047 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1 471) (D109E,W132Y) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGYYDAFDIWGQGTMV TVSS ID. DE SEQ. N°: 483 14048 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-471) (D109E) VH] QVQLQESGPGLVKJSETLSLTCSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYrYYIGSTNYNP SLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTV SS ID. DE SEQ. N°: 484 14049 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGGLEWIGYIYYSGSTNYP SLKSRVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 485 14050 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGGLEWIGYIYYSGSTNYN PSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 486 14051 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-468)(W113Y) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGGLEWIGYIYYSGSTNYN PSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNYAFHFDYWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 487 14052 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1- 471)(R17G,D61E,D72E,W134Y) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYEGTNEYY AESVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDYSFDYWGQGTLVSVSS ID. DE SEQ. N°: 488 14053 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VH] QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYY ADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS ID. DE SEQ. N°: 489 14054 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-471)(R17G) VH] QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEY YADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVS S ID. DE SEQ. N°: 490 14055 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1- 471)(R17G,D61E,D72E) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYEGTNEYY AESVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS ID. DE SEQ. N°: 491 14056 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNY NPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 492 14057 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-468)(F55I,A56G) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSTNY NPSLSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 493 14058 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-468)(F55I,A56G) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSTNY NPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 494 14059 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1- 468)(F55I,A56G,W113Y) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSTNY NPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNYAFHFDFWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 495 14060 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 496 14061 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 497 14062 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469) (W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 498 14063 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469)(W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 499 14064 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469)(W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 500 14065 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(S82R.A99E) VH] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTY YADSVKGRFTISRDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVT VSS ID. DE SEQ. N°: 501 14066 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1 470) (A99E,H105Y) VH] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTY YADSVKGRFTISSDNSSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTV SS ID. DE SEQ. N°: 502 14067 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470) (A99E) VH] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTY YADSVKGRFTISSDNSSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTV SS ID. DE SEQ. N°: 503 14068 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(A99E) VH] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTY YADSVKGRFTISSDNSSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTV SS ID. DE SEQ. N°: 504 14069 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(D72E,A99E) VH] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTY YAESVKGRFTISSDNSSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVS S ID. DE SEQ. N°: 505 14070 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(H105Y) VH] EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTY YADSVKGRFTISSDNSSTLYLQMNSLRAADTAVYYCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTV SS ID. DE SEQ. N°: 506 14071 HC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 (1-474)(T144L) VH] QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNY NPSLKSRVTISVDTSNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQGT LVTVSS ID. DE SEQ. N°: 507 14072 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 508 14073 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-469)(W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 509 14074 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 510 14075 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 511 14076 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-469)(W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 512 14077 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-474)(L92Q) VH] QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGT TVTVSS ID. DE SEQ. N°: 513 14078 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-474)(R17G,L92Q) VH] QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKY YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQG TTVTVSS ID. DE SEQ. N°: 514 14079 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1- 474)(R17G,D61E,D72E,L92Q) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGT TVTVSS ID. DE SEQ. N°: 515 14080 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 VH] QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLLMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGT TVTVSS ID. DE SEQ. N°: 516 14081 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 517 14082 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (1 469) (D109E,W132Y,W135Y) VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGYYRYFDPWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 518 14083 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTY AQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 519 14084 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCBASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTY AQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 520 14085 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTY AQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 521 14086 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTY AQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 522 14087 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-469) (W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTY AQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLYLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 523 14088 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-469)(R27G,G82R) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASGYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 524 14089 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTY AQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 525 14090 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTY AQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 526 14091 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-469) (W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTY AQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 527 14092 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-469) (W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTY AQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 528 14093 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 529 14094 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 530 14095 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-469)(F90Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS S ID. DE SEQ. N°: 531 14096 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-469)(F90Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTR YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 532 14097 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-469)(F90Y,W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRY AQFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 533 14098 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 534 14099 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 535 14100 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469) (W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 536 14101 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469) (W133Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 537 14102 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(F90Y) VH] QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTV SS ID. DE SEQ. N°: 538 13591 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VH] QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGGLEWIGYIYYSGSTNYN PSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS ID. DE SEQ. N°: 539 14301 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 VH] QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYY ADSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGT TVTVSS ID. DE SEQ. N°: 540 14302 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(R17G,K94N) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNYYA DSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTT VTVSS ID. DE SEQ. N°: 541 14303 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(D61E,D72E) VH] QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYEGSNKY YAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQG TTVTVSS ID. DE SEQ. N°: 542 14304 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(R17G) VH] QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNYYA DSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTT VTVSS ID. DE SEQ. N°: 543 TABELA lid: Sequências de aminoácidos da região variável da cadeia leve 13586 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 544 13589 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VL] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQFPGTAPKLLIYGNRPSGVP DRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 545 13590 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYHQRPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFALTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 546 13874 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VL] DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKG ID. DE SEQ. N°: 547 13875 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 548 13876 LC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 549 13877 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL] EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 552 13878 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 554 13879 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 555 13880 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 556 13881 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VL] QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 557 13882 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VL] HSVLTQSPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 555 13883 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTVEIKR ID. DE SEQ. N°: 556 13885 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VL] QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVP DRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 557 14022 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR ID. DE SEQ. N°: 558 14024 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1- 236)(N30Q,T102A,P141Q) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR ID. DE SEQ. N°: 559 14025 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q,T102A) V L] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTVDIKR ID. DE SEQ. N°: 560 14026 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q,T102A) V L] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTVDIKR ID. DE SEQ. N°: 561 14027 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1- 236)(N30Q,T102A,P141Q) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR ID. DE SEQ. N°: 562 14028 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1- 236)(N30Q,T102A,P141Q) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR ID. DE SEQ. N°: 563 14029 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(R29Q,N30S) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR ID. DE SEQ. N°: 564 14030 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 565 14031 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 566 14032 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 567 14033 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 568 14034 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 569 14039 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) V L] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 570 14040 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 571 14041 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 572 14042 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235) (H105Y) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 573 14043 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235) (H105Y) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 574 14044 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1- 235)(G95R,H105Y,G141Q) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGQGTVEIKR ID. DE SEQ. N°: 575 14045 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL] DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR ID. DE SEQ. N°: 576 14046 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL] DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR ID. DE SEQ. N°: 577 14047 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL] DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR ID. DE SEQ. N°: 578 14048 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(S57Y,G149R) V L] DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR ID. DE SEQ. N°: 579 14049 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(H57Y) VL] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSG VPDRFSGSSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLG ID. DE SEQ. N°: 580 14050 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(H57Y,D110E) V L] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSG VPDRFSGSSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSGWVFGGGTRLTVLG ID. DE SEQ. N°: 581 14051 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(D110E) VL] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSG VPDRFSGSSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSGWVFGGGTRLTVLG ID. DE SEQ. N°: 582 14052 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) V L] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTVEIKR ID. DE SEQ. N°: 583 14053 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) V L] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTVEIKR ID. DE SEQ. N°: 584 14054 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) V L] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTVEIKR ID. DE SEQ. N°: 585 14055 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) V L] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTVEIKR ID. DE SEQ. N°: 586 14056 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L) VL] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSG VPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 587 14057 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L) VL] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSG VPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 588 14058 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L,D110E) V L] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSG VPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESRLSGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 589 14059 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L,D110E) V L] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSG VPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESRLSGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 590 14060 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235) (S102A) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 591 14061 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(K45Q,S102A) V L] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 592 14062 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(K45Q,S102A) V L] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVP DRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 593 14063 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1- 235)(K45Q,S1O2A,D111E,N135Q) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDESLQGWVFGGGTLTVLG ID. DE SEQ. N°: 594 14064 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(W109Y) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATYDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 595 14065 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL] EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 596 14066 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL] EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 597 14067 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-234)(Q97E,S98P) V L] EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARVSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 598 14068 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1- 234)(V78F,Q97E,S98P) VL] EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 599 14069 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1- 234)(V78F,Q97E,S98P) VL] EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 600 14070 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL] EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 601 14071 LC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 (1-235)(G141Q) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGQGTKVEIKR ID. DE SEQ. N°: 602 14072 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(K45Q,S102A) V L] QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 603 14073 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(K45Q,S102A) V L] QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 604 14074 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1- 235)(T11V,K45Q,S102A) VL] QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNQRPSGVP DRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 605 14075 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1 235) (T11V,K45Q,S1O2A,D111E,N135Q) VL] QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDESMQGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 606 14076 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1- 235)(T11V,K45Q,S1O2A,W1O9Y,D111E,N135Q) VL] QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDESMQGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 607 14077 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231) (C42S) VL] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 608 14078 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S) VL] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 609 14079 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1- 231)(C42S,D110E) VL] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 610 14080 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42Y) VL] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVYWYQQKPGQSPILVIYQDNWPSGIPER FSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 611 14081 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (1-235)(H105Y) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTVEIKR ID. DE SEQ. N°: 612 14082 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (1-235) (H105Y) VL] EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTVEIKR ID. DE SEQ. N°: 613 14083 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(S7P) VL] HSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 614 14084 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q,S7P) V L] QSVLTQPPSASGTPGQRWISCSGSRSNIGSNFWWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPD RFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 615 14085 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1- 235)(H10,S7P,W109Y) VL] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 616 14086 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1- 235)(H1Q,S7P,W1O9Y,D111E,N135Q) VL] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNQRPSGVP DRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 617 14087 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1- 235)(H1Q,S7P,W1O9Y,D111E,N135Q) VL] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 618 14088 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q,S7P) V L] QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 619 14089 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P) VL] QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 620 14090 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P,D111E) V L] QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 621 14091 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P,D111E) V L] QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 622 14092 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1- 235)(S7P,W109Y,D111E,N135Q) VL] QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 623 14093 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 624 14094 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A) V L] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 625 14095 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A) V L] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 626 14096 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 fl- 235) (K45Q,S1O2A,D111E) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 627 14097 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 fl- 235) fK45Q,S102A,DlllE,N135Q) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLQGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 628 14098 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 fl-235)(K45Q,S102A) V L] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVP DRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 629 14099 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 fl- 235) (K45Q,S1O2A,D111E,N135Q) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDESMQGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 630 14100 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 fl- 235) (K45Q,S102A,W109Y,DlllE,N135Q) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDESMQGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 631 14101 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 fl- 235) (K45Q,S102A,W109Y) VL] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVP DRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDDSMNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 632 14102 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q,S102A) V L] QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 633 13591 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VL] QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSG VPDRFSGSSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLG ID. DE SEQ. N°: 634 14301 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234) (D110E) VL] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTCWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 635 14302 LC [hu anti—<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) V L] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 636 14303 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) V L] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 637 14304 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231) (C42S) VL] SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLG ID. DE SEQ. N°: 638 Sequências de polinucleotideos e de aminoácidos da região variável e constante de anti-CDH19 TABELA Ilia: Sequências de polinucleotideos e de aminoácidos da região variável e constante da cadeia pesada 2G6 CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACT CTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGG CTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCATTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATAC TATGCAGACTCCGTGAAGGACCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCT GTATCTGCAAATGAAAAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAA GGGCCGGTATAATAGGAACTATAGGCTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACC CTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACT TCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACC TTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCC CTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACA CCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCG TGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAA GGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCC ACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCC AAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCAC CGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAG CCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCA CAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGC AGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTC CTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTC CGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 639 QVQLVESGGGWQPGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYYA DSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTT VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA VLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNWHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPP SREEMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 640 4A2 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCT CACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCC GCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACACTGGGAGCGCC TACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCA GTTCTCCCTG7XAGCTGAGCTCTGTGACTGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGA GAGATGG7XAGCAGTGGCTGGTACTTCCAGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTC TCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGG7XACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTG7XATGGC7XAGGAGTAC7XAGTGC7XAGGTCTCC7XAC7X7XAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAG7X7X7XACCATCTCC7X7XAGCC7X7XAGGGCAGCCCCGAG7XACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 641 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSA YYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTV SSASTGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWDGVEVHNATKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPG ID. DE SEQ. N°: 642 4A9 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTG7XAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCT CACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGC CCCCAGGAAAGGGACTGGAGTGGTTTGCATATTTCTCTTACAGTGGGAGCACCAACTAC AACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCTTATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTC CCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGGAACT GGGCCTTCCACTTTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCC ACC7XAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCC7XAGAGCACCTCTGGGGGCAC AGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTC7XAGGACTACTTCCCCG7XACCGGTGACGGTGTCGTGGA ACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGA CTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTA CATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGA CCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCC7X7X7XACCC7XAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCC TGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACT GGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCAT7XATGCC7XAGAC7X7XAGCCGCGGGAGGAGCAGTAC AACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCA TCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAG CGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGC CTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAA CCACTACACGCAG7XAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT7X7XATGA ID. DE SEQ. N°: 643 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNY NPSLKSRVTLSVDTSKQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVATTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNATKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 644 4B10 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACT CTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGACATGCACTGGGTCCGCCAGG CTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAACTAATGAATAC TATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACACTTCCAAGAACACGCT GTATTTGC7X7XATG7XACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAG 7XACGATATTTTGACTGGTCTTTTGACTACTGGGGCCAGGG7XACCCTGGTCAGCGTCTCT AGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTC TGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGG TGTCGTGG7XACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAG TCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCAC CCAGACCTACATCTGC7XACGTG7XATCAC7XAGCCCAGC7XACACC/\AGGTGGACZXAGZVXAG TTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTC CTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTC CCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCA AGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAG GAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTG GCTG7XATGGC7XAGGAGTAC7XAGTGC7XAGGTCTCC7XAC7X7XAGCCCTCCCAGCCCCCATCG AGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCC CCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTT CTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACC GTGGAC7XAGAGCAGGTGGCAGCAGGGG7XACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGC TCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 645 QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYY ADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS ASTKGPSVFPLAPSSSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYST YWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK QVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 646 4F3 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACT CTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGACATGGACTGGGTCCGCCAGA CTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATAC TATGCAGACTCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCT GTTTCTGC7X7XATG7XACAGCCTGAGAGTCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAG 7X7XACTGGGGAGGGCTGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCT AGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTC TGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGG TGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAG TCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCAC CCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAG TTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTC CTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCC7X7X7XACCC7XAGGACACCCTCATGATCTC CCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCA AGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAG GAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTG GCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCG AG7X7X7XACCATCTCC7X7XAGCC7X7XAGGGCAGCCCCGAG7XACCACAGGTGTACACCCTGCCC CCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTT CTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACC GTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGC TCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 647 QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKGLEWVAVIWYDGSNKYY ADSVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY NSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 648 4F7 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTG7XAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCT CACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTCCTGGAGCTGGATCCGGCAGC CCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTAC AACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCATTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTC CCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGGAACT GGGCCTTCCACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCC ACC7XAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCAC AGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTC7XAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGA ACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGA CTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTA CATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCA AATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGA CCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCC7X7X7XACCC7XAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCC TGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACT GGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCAT7XATGCC7XAGAC7X7XAGCCGCGGGAGGAGCAGTAC AACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGG CAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCA TCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGG GAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAG CGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGC CTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAA CCACTACACGCAG7XAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT7X7XATGA ID. DE SEQ. N°: 649 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIQPPGGLEWIGYIYYSGSTNYPS LKSVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSSASTKGP SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL SSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSV LTVLHQDWLNGKEYCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKQVSLT CLVGFYPSDIAVEWESNGQPENYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGVFSCSVM HEALHNHYTQSLSLSPG ID. DE SEQ. N°: 650 16A4 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGCGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCT CACCTGCACTGTCTCTGGTGACTCCATCACTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGC CCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACAGCGGGAGCACCAATTAC AACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTC CCTG7XAGCTGAGTTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATC AAAGGCGGATAGCAGCAGCTGGTACCCACTTCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACTGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCC CTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACT TCCCCG7XACCGGTGACGGTGTCGTGG7XACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACC TTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCC CTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACA CCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCG TGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAA GGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCC ACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCC 7XAGAC7X7XAGCCGCGGGAGGAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCAC CGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAG CCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCA CAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGC AGCCGGAG7XAC7XACTAC7XAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTC CTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCAC7XACCACTACACGCAG7XAGAGCCTCTCCCTGTCTC CGGGT7X7XATGA ID. DE SEQ. N°: 651 QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNY NPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQG TTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHT FPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIETISKAGQPREPQVYTLP PSREEMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ID. DE SEQ. N°: 652 16C1 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCT CACTTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGC CCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACATTGGGAGCACCAACTAC AACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAATAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTC CCTGACGCTGAGCTCTTTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAGATG GGAGCAGTGGCTGGTACCGGTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC TCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTG7XATGGC7XAGGAGTAC7XAGTGC7XAGGTCTCC7XAC7X7XAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAG7X7X7XACCATCTCC7X7XAGCC7X7XAGGGCAGCCCCGAG7XACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGAC7XAGAGCAGGTGGCAGCAGGGG7XACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 653 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYN PSLKSVTMSIDTSNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSA STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKXVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPPvEEQYNST YRWSVLTVLHQDWLNGKEYCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 654 17H8 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTG7XAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCT CACGTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATC7XATAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGC CCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACATTGGGAGCACCAACTAC AACCCCTCCCTCAAGAGTCGCGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTC CCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCCTGTATTACTGTGCGAGAGATT CCCGGTATAGAAGTGGCTGGTACGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTC ACCGTCTCTTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAA GAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAAC CGGTGACGGTGTCGTGG7XACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCT GTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAG CTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGG AC7XAG7X7XAGTTGAGCCC7X7XATCTTGTGAC7X7X7XACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCA CCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCT CATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACC CTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAG CCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCA CCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAG CCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTAC ACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACC7XAG7XACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGT CAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGA ACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGC AAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGAT GCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAT GA ID. DE SEQ. N°: 655 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTISVDTSNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMVT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKVEPSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWWDGVEVHNAKTKPREEQY NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 656 19B5 CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGT TTCCTGC7XAGGTTTCTGGATACACCTTCACCAGCTACTTTATTCACTGGGTGCGCCAGG CCCCTGGACAAGGGCTTGAATGGATGGGAATTATCAACCCTATTAGTGTTAGCACAAGC TACGCACAG7XAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGT CTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAG GGGGGATACAGCTATGGTTACATTTGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC TCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGG7XACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 657 QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYA QKFQGVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSSA STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICVHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY RWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK QVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 658 20D3 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGT TTCCTGCAAGGTTTCTGGATACACCTTCACCAGCTACTTTATTCACTGGGTGCGCCAGG CCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTATTAGTGTTAGCACAAGC TACGCACAG7XAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGT CTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAG GGGGGATACAGCTATGGTTACATTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC TCCTCAGCTTCCACC7XAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCC7XAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGG7XACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTG7XATGGC7XAGGAGTAC7XAGTGC7XAGGTCTCC7XAC7X7XAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGAC7XAGAGCAGGTGGCAGCAGGGG7XACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 659 QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY NSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 660 22D1 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTG7XAG7XAGCCTGGGGCCTCAGTGAGGGT TTCCTGCAAGGTTTCTGGATACACCTTCACCAGCTACTTTATTCACTGGGTACGCCAGG CCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTATTAGTGTTAGCACAAGC TACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGT CTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAG GGGGGATACAGCTATGGTTACATTTGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC TCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAG7X7X7XACCATCTCC7X7XAGCC7X7XAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 661 QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICVHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGG PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 662 22G10 GAGGTGC7XACTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACT CTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGTTATGCCATGAACTGGGTCCGCCAGG CTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAACTATTAGTGGTGGTGGTGCTAACACATAC TACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGTGACAATTCCAAGAGCACGCT GTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGCGGACACGGCCGTATATCACTGTGCGAAAG GGGGAATGGGGGGATACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACC GTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAG CACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGG TGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTT GGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACA AGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCT GAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCAT GATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTG AGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCG CGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCA GGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCC CCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACC CTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACA ACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAG CTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCA TGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 663 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTY YADSVKGRFTISSDNSSTLYLQMNSLRAADTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTV SSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL QSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTVDKKVEPKSCDTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNATKPREEQTO STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYCVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 664 23A10 CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACT CTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTCGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGG CTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATAC TATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCT GTATCTGCTAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAA GGGCCGGTATACCTGGAACTACGGGCTACTACTATGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGG ACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCC CTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACT TCCCCG7XACCGGTGACGGTGTCGTGG7XACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACC TTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCC CTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACA CCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCG TGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAA GGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCC ACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCC 7XAGAC7X7XAGCCGCGGGAGGAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCAC CGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAG CCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCA CAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAC CTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGC AGCCGGAG7XAC7XACTAC7XAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTC CTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATG CTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCAC7XACCACTACACGCAG7XAGAGCCTCTCCCTGTCTC CGGGT7X7XATGA ID. DE SEQ. N°: 665 QVQLVESGGGWQPGSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYA DSVKGRFTISRDNSKNTLYLLMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTT VTVSSASTGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA VLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNWHKPSNTXVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPS REEMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 666 25F8 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGT TTCCTGC7XAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATTCACTGGGTGCGCCAGG CCCCTGGACAAGGACTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCCAGTGGTGGTAGCACAAGG TACGCACAG7XAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGT CTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAG GGGGAATACAGCTATGGTTACATTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC TCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTG7XATGGC7XAGGAGTAC7XAGTGC7XAGGTCTCC7XAC7X7XAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAG7X7X7XACCATCTCC7X7XAGCC7X7XAGGGCAGCCCCGAG7XACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGAC7XAGAGCAGGTGGCAGCAGGGG7XACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 667 QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRY AQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWWDGVEVFINAKTKPREEQY NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 668 25G10 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTG7XAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCT CACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGC CCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACATTGGGAGCACCAACTAC AACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTC CCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATG GGAGCAGTGGCTGGTACCGGTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC TCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGG7XACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAG7X7X7XACCATCTCC7X7XAGCC7X7XAGGGCAGCCCCGAG7XACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 669 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYN PSLKSVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS ASTGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNATKPREEQYNS TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYCVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ID. DE SEQ. N°: 670 26D1 CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGT TTCCTGT7XAGGCATCTAGATACACCTTCACCAGCTACTATATGTCCTGGGTGCGACAGG CCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCCACCCTAGTGGTGGTGACACAACC TACGCACAG7XAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCGGGGACACGTCCACGAGCACAGT CTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAG GGGGGATAAAACTATGGTTACATTTTGACTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC TCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGG7XACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGAC7XAGAGCAGGTGGCAGCAGGGG7XACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 671 QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTY AQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICVNHKPSNTVDKKVEPKSCDTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNATKPREEQYNSTY RWSVLTVLHQDWLNGKEYKCVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTNQ VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGVFS CSVMHEALHNHYTQKSLSLS PGK ID. DE SEQ. N°: 672 26F12 CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGT TTCCTGC7XAGGCATCTAGATACACCTTCACC7XACTACTATATGTCCTGGGTGCGACAGG CCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTGACTCAACC TACGCACAG7XAGTTCCAGGGCAGACTCACCATGACCGGGGACACGTCCACGAGCACAGT CTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAG GGGGGATACAACTATGGTTACATTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTC TCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCAC CTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGA CGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGG CACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGA AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAA CTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGAT CTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGG TCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGG GAGGAGCAGTAC7XACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGA CTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCA TCGAG7X7X7XACCATCTCC7X7XAGCC7X7XAGGGCAGCCCCGAG7XACCACAGGTGTACACCCTG CCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGG CTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACT ACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTC ACCGTGGAC7XAGAGCAGGTGGCAGCAGGGG7XACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGA GGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA ID. DE SEQ. N°: 673 QVQLVQSGAEVKKPGASVVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTY AQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKJNWYVDGVEVHNAKTKPREEQ YNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 674 TABELA Illb: Sequências de polinucleotideos e de aminoácidos da região variável e constante da cadeia leve. 2G6 TCCTATG7XACTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCAT CACCTGCTCTGGAGATAGGTTGGGGGAAAAATATACTTGCTGGTATCAGCAGAGGCCAG GCCAGTCCCCTTTGCTGGTCATCTATCAAGATACCAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAG CGATTCTCTGGCTCC7XACTCTGGT7XACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGC TATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCACTGTGGTATTCGGCG GAGGGACC7XAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCC7XAGGCC7XACCCCACTGTCACTCTGTTC CCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGTGTGTCTGATCAGTGA CTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGG GAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTAC CTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGG7XAGTCCCACAG7XAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCA TG7XAGGGAGCACCGTGGAG7XAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA ID. DE SEQ. N°: 675 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTCWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFP PSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYL SLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 676 4A2 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCAC CCTCTCCTGCAGGGCCAGTCGG7XATATTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGA 7XACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTCCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC CCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACT GGAGCCTG7XAGATTTTACAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCATTCACTTTCG GCCCTGGGACC7X7XAGTGGATATC7X7XACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTC CCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAA CTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTA ACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGC ACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCAC CCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCAC7X7XAGAGCTTC7XACAGGGGAGAGTGTTGA ID. DE SEQ. N°: 677 EIVLTQSPGTLSLSPGEATLSCRASNISSSYLAWYQQKPGQAPLLIYGPSSATGIPDFS GSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDE QLKSGTASVVCLLNNFYPREAVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSK ADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 678 4A9 CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCAT CTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGACAGGTTATGCTGTACACTGGTACCAGC AGTTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGG GTTCCTGACCGATTCTCTGGCTCC7XAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGG GCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGACTGAGTG GTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCCAACCCC ACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGT GTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCA GCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTAC GCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAG CTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTT CAT GA ID. DE SEQ. N°: 679 QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQFPGTAPKLLIYGNNNRPSG VPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLGQPKANP TVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKY AASSYLSLTPEQWSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 680 4B10 GAAATTGTATTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCAC CCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAACACCTACTTAGCCTGGTACCATCAGA GACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC CCAGACAGATTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCGCTCTCACCATCAGCAGTCT GGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTACAGTAACTCGTGGACGTTCG GCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTC CCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAA CTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTA ACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGC7XAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGC ACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCAC CCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCAC7X7XAGAGCTTC7XACAGGGGAGAGTGTTGA ID. DE SEQ. N°: 681 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYHQRPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFAL’HSSLEPEDFAVYYCQQYSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASWCLLNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS KADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 682 4F3 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCAC CCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGA AACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC CCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACT GGAACCTGAGGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCGTGGACGTTCG GCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTC CCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAA CTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTA ACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGC ACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCAC CCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA ID. DE SEQ. N°: 683 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSATGIP DFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTL SKADYEKHVYACEVTHQGLS SPVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 684 4F7 CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCAT CTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAATATCGGGACAGGTTATGATGTACACTGGTATCAGC AGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCCATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGG GTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGG GCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGTCTGAGTG GTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAGGTTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCCAACCCC ACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGT GTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCA GCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTAC GCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAG CTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTT CAT GA ID. DE SEQ. N°: 685 QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSG VPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLGQPKANP TVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKY AASSYLSLTPEQWSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 686 16A4 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCAC CCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGTTATTTAGCCTGGTACCAGCAGA 7XACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTACATCCAGCAGGGCCACTGGCATC CCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACT GGAGCCTG7XAGATTTTGCAGTGTATTATTGTCAGCAGTACGGTAGCTCACCTTTCACTT TCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATC TTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAA TAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGG GT7XACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGC7XAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGT CACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA ID. DE SEQ. N°: 687 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 688 16C1 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCAC CCTCTCCTGCAGGGCCAGCCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGA AACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTTTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC CCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCGGACT GGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATCACTGTCAGCAGTATGGTAACTCACCGCTCACTT TCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATC TTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAA TAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGG GT7XACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGC7XAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGT CACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA ID. DE SEQ. N°: 689 EIVLTQSPGTLSLSPGEATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIP DRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTVEIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 690 17H8 GACATTGTATTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCAC CCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGCCGGCAGCTACCTAGCCTGGTACCAGCAGA 7XACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTCTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC CCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACT GGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAAATCACCGATCACCT TCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATGAAAGGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATC TTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAA TAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGG GT7XACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGC7XAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGT CACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA ID. DE SEQ. N°: 691 DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKGTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 692 19B5 CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAACGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCAT CTCTTGTTCTGGAAGCAGGTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAGC TCCCAGG7XACGGCCCCC7X7XAGTCCTCATCTATACT7XATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTC CCTGACCGATTCTCTGGCTCC7XAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT CCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTGCGCAACATGGGATGACAGTATGAATGGTT GGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCG GTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTG TCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCC CCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCG GCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTG CCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCAT GA ID. DE SEQ. N°: 693 QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 694 20D3 CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCAT CTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAGC TCCCAGG7XACGGCCCCC7X7XAGTCCTCATCTATACT7XAT7XATCAGCGGCCCTCAGGGGTC CCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT CCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTGTGCAACATGGGATGACAGCCTGAATGGTT GGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCG GTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTG TCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCC CCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCG GCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTG CCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCAT GA ID. DE SEQ. N°: 695 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 696 22D1 CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCAT CTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAGC TCCCAGGAACGGCCCCCAAAGTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTC CCTGACCGATTCTCTGGCTCC7XAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT CCAGT CT GAGGAT GAGT CT GAT TAT T ACT GT GC7XACAT GGGAT GACAGT AT GAAT GGT T GGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCG GTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTG TCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCC CCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCG GCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTG CCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCAT GA ID. DE SEQ. N°: 697 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 698 22G10 GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGTCACCCTGTCTCTGTCTCTAGGGGAAAGAGCCAC CCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGCAGCAACTTAGCCTGGTTCCAGCAGAAAC CTGGCCAGGCTCCCAGACTCCTCATCTATGGTGCATTTACCAGGGCCACTGGTATCCCA GCCAGGGTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCA GTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTATAATTACTGGCCGCTCACTTTCG GCGGAGGGACC7XAGGTGGAGATC7XAGCG7XACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTC CCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAA CTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTA ACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGC ACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCAC CCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCAC7X7XAGAGCTTC7XACAGGGGAGAGTGTTGA ID. DE SEQ. N°: 699 EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 700 23A10 TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCAT CACCTGCTCTGGAGATAGATTGGGGGAGAAATATGTTTGCTGGTATCAGCAGAAGCCAG GCCAGTCCCCTATACTGGTCATCTATC7XAGAT7XAT7XAGTGGCCCTCAGGGATCCCTGAG CGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGC TATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCACTGTGGTATTCGGCG GGGGGACC7XAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCC7XAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTC CCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGA CTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGG GAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTAT CTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCA TG7XAGGGAGCACCGTGGAG7XAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA ID. DE SEQ. N°: 701 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVCWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLF PPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNYAASSYLS LTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 702 25F8 CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCAT CTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGGAATTTTGTAAACTGGTATAAGCAGC TCCCAGGAACGGCCCCCAAAGTCCTCATTTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTC CCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT CCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTT GGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCG GTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTG TCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCC CCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCG GCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTG CCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCAT GA ID. DE SEQ. N°: 703 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 704 25G10 GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCAC CCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGA AACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTTTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATC CCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACT GGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATCACTGTCAGCAGTATGGTAACTCACCGCTCACTT TCGGCGGAGGGACC7XAGGTGGAGATC7X7XACG7XACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATC TTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAA TAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGG GTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGT CACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCAC7X7XAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA ID. DE SEQ. N°: 705 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHVYACEVTHQGLSSPVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 706 26D1 CACTCTGTGCTGACTCAGTCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGACAGAGGGTCACCAT CTCTTGTTCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGAAGTAATTTTGTAAACTGGTACCAGCAGC TCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTC CCTGACCGATTCTCTGGCTCC7XAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT CCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGTATGGGATGACAGCCTGAATGGTT GGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCG GTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTG TCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCC CCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCG GCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTG CCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCAT GA ID. DE SEQ. N°: 707 HSVLTQSPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 708 26F12 CAGTCTGTGCTGACTCAGTCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAAGGTCACCAT CTCTTGTTCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGAAGTAATTTTGTAAACTGGTACCAGCAGC TCCCAGG7XACGGCCCCC7X7XACTCCTCATCTATACT7XATTATCAGCGGCCCTCAGGGGTC CCTGACCGATTCTCTGGCTCC7XAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCT CCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGTATGGGATGACAGCCTGAATGGTT GGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCG GTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTG TCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCC CCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCG GCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTG CCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCAT GA ID. DE SEQ. N°: 709 QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 710 TABELA IIIc: Sequências de polinucleotideos e de aminoácidos da região variável e constante da cadeia pesada. 13586 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VH]::hu!gGlz QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGGLEWVAVIWYDGSNKYYA DSVRGRFTISRDNSNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSSAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSG LYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 711 13589 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VH]::hu!gGlz QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGGLEWFAYFSYSGSTNYN PSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSSAST GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWWDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 712 13590 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VH]::hu!gGlz QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYY ADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQS SGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWWDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 713 13874 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VH]::hu!gGlz QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNY NPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMV TVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA VLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWWDGVEVHNAKTKPREEQ YNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. 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N°: 715 13876 HC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 VH]::hu!gGlz QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNY NPSLKSRVTISVDTSNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQGT TVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIETISKAGQPREPQVYTLPPS REEMTKQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG ID. DE SEQ. 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N°: 797 14100 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(W133Y) VH]::hu!gGlz QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTV SSASTGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 798 14101 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(W133Y) VH]::hu!gGlz QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTV SSASTGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICVHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNS TYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSREEMT KQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQQGNV FSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 799 14102 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(F90Y) VH]::hu!gGlz QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTS YAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTV SSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVL QSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICVHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPELLGG PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYN STYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSREEM TKQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 800 13591 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VH]::hu!gGlz QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGGLEWIGYIYYSGSTNYP SLKSRVTISLDTSNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSSASTKG PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS LSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVF LFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR WSVLTVLHQDWLNGKEYCVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQV SLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQSLSLSPG ID. DE SEQ. N°: 801 14301 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 VH]::hu!gGlz QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYY ADSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGT TVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPA PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYT LPPSREEMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 802 14302 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477) (R17G,K94N) VH]::hu!gGlz QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNYYA DSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTT VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPA VLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPE LLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPP SREEMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 803 14303 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477) (D61E,D72E) VH]::hu!gGlz QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYEGSNKY YAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQG TTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPA PELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEVJNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLP PSREEMTKNQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 804 14304_HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(R17G) VH]::hu!gGlz QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNYYA DSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTT VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFP AVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICVHKPSNTKVDKKVEPSCDKTHTCPPCPAPEL LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREE QYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAGQPREPQVYTLPPSR EEMTKQVSLTCLVGFYPSDIAVEWESNGQPEYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDSRWQQ GNVFSCSVMHEALHNHYTQSLSLSPGK ID. DE SEQ. N°: 805 TABELA IIId: Sequências de polinucleotideos e de aminoácidos da região variável e constante da cadeia leve. 13586 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHVYACEVTHQGLSSPVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 806 13589 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VL]::huLLC-Cl QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQFPGTAPKLLIYGNNNRPSG VPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLGQPKANP TVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKY AASSYLSLTPEQWSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 807 13590 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYHQRPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFAL'HSSLEPEDFAVYYCQQYSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASWCLLNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS KADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 808 13874 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VL]::huKLC DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKGTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 809 13875 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 810 13876 LC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 811 13877 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL]::huKLC EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIP ARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 812 13878 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQVTISCSGSSSNIGSNFVWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPD RFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVT LFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSKYAASSY LSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 813 13879 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 814 13880 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 815 13881 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VL]::huLLC-C2 QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 816 13882 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VL]::huLLC-C2 HSVLTQSPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 817 13883 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHVYACEVTHQGLS SPVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 818 13885 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 819 14022 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236) (N30Q) VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 820 14024 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1- 236)(N30Q,T102A,P141Q) VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLSGTASWCLLNNFYPREAVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTSFNRGEC ID. DE SEQ. N°: 821 14025 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q,T102A) VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTVDIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 822 14026 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q,T102A) VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTVDIKRTVAAPSVFIFP PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTSFNRGEC ID. DE SEQ. N°: 823 14027 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1- 236)(N30Q,T102A,P141Q) VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLSGTASWCLLNNFYPREAVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTSFNRGEC ID. DE SEQ. N°: 824 14028 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1- 236)(N30Q,T102A,P141Q) VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 825 14029 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(R29Q,N30S) VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSS TLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 826 14030 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 827 14031 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 828 14032 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 829 14033 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSPvATG IPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASWCLLFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 830 14034 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTL TLSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. N°: 831 14039 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 1 (-234) (C42S,D110E) VL]::huLLC-Cl SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFP PSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNYAASSYLS LTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 832 14040 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL]::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGI PDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHVYACEVTHQGLS S PVTKS FNRGEC ID. DE SEQ. 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N°: 875 14083 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(S7P) VL]::huLLC-C2 HSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 876 14084 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q,S7P) VL]::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 877 14085 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1- 235)(H1Q,S7P,W1O9Y) VL]::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. 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N°: 881 14089 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P) VL]::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 882 14090 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P,D111E) VL]::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 883 14091 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P,D111E) VL]::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 884 14092 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1- 235)(S7P,W109Y,D111E,N135Q) VL]::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVETVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 885 14093 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVWAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAA SSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 886 14094 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 887 14095 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 888 14096 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1- 235)(K45Q,S1O2A,D111E) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 889 14097 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1- 235)(K45Q,S1O2A,D111E,N135Q) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 890 14098 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 891 14099 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1- 235)(K45Q,S1O2A,D111E,N135Q) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDESMQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 892 14100 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1- 235)(K45Q,S102A,W109Y,DlllE,N135Q) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDESMQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 893 14101 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1- 235)(K45Q,S102A,W109Y) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 894 14102 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL]::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGV PDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPS VTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 895 13591 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VL]::huLLC-Cl QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSG VPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLGQPKANP TVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVWAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYA ASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 896 14301 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(D110E) VL]::huLLC-Cl SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTCWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFP PSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYL SLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 897 14302 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) VL]::huLLC-Cl SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFP PSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNYAASSYLSL TPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 898 14303 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) VL]::huLLC-Cl SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFP PSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNYAASSYLS LTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 899 14304 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S) VL]::huLLC-C2 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLF PPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNYAASSYL SLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS ID. DE SEQ. N°: 900 TABELA IVa: CDRs DA CADEIA PESADA.

Claims (8)

1. Construção de anticorpo multiespecífico isolado, caracterizada por compreender um primeiro domínio de ligação humano capaz de ligação à CDH19 humana na superfície de uma célula-alvo e um segundo domínio capaz de ligação a uma CD3 humana na superfície de uma célula T, em que o primeiro domínio de ligação compreende uma região VH que compreende CDR-H1, CDR-H2 e CDR-H3 e uma região VL que compreende CDR-L1, CDR-L2 e CDR-L3 selecionadas do grupo que consiste em: CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 4, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 5, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 6, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 172, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 173 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 174, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 10, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 11, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 12, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 178, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 179 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 180, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 196, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 198, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 34, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 35, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 36, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 202, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 203 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 204, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 48, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 214, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 58, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 59, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 60, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 226, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 227 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 228, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 64, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 65, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 66, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 232, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 233 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 234, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 70, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 71, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 72, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 238, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 239 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 240, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 160, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 161, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 162, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 328, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 330, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 48, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 924, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 902, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 924, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 903, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 924, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 46, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 47, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 48, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 925, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 215 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 216, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 70, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 907, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 72, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 238, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 239 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 240; CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 70, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 907, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 908, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 238, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 239 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 240, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 901, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 922, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 923, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 58, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 905, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 906, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 226, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 227 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 228, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 58, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 905, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 60, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 226, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 227 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 228, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 160, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 161, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 162, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 939, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 330, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 160, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 921, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 162, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 939, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 940, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 160, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 161, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 162, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 941, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 330, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 196, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 923, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 922, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 923, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 901, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 922, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 197 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 923, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 28, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 29, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 30, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 939, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 329 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 330, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 970, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 971, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 972, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 973, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 974 e CDR- L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 975, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1061, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1062, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1063, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1064, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1065 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1066, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1139, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1140, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1141, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1142, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1143 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1144, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1152, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1153, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1154, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1155, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1156 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1157, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1178, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1179, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1180, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1181, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1182 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1183, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1191, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1192, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1193, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1194, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1195 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1196, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1204, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1205, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1206, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1207, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1208 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1209, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1217, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1218, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1219, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1220, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1221 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1222, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1230, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1231, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1232, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1233, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1234 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1235, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1308, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1309, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1310, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. 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N°: 1399, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1400, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1401, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1402, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1403 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1404, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1412, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1413, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1414, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1415, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1416 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1417, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1777, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 17778, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1779, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1780, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1781 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1782, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1790, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1791, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1792, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1793, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1794 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1795, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1803, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1804, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1805, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1806, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1807 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1808, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1816, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1817, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1818, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1819, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1820 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1821, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1829, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1830, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1831, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1832, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1833 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1834, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1842, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1843, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1844, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1845, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1846 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1847, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1855, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1856, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1857, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1858, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1859 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1860, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1868, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1869, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1870, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1871, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1872 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1873, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1881, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1882, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1883, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1884, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1885 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 1886, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2063, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2064, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2065, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2066, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2067 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2068, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2076, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2077, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2078, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2079, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2080 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2081, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2089, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2090, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2091, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2092, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2093 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2094, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2102, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2103, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2104, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2105, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2106 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2107, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2115, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2116, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2117, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2118, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2119 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2120, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2128, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2129, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2130, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2131, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2132 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2133, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2141, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2142, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2143, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2144, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2145 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2146, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2154, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2155, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2156, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2157, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2158 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2159, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2180, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2181, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2182, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2183, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2184 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2185, CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2193, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2194, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2195, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2196, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2197 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2198, e CDR-H1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2206, CDR-H2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2207, CDR-H3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2208, CDR-L1 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2209, CDR-L2 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2210 e CDR-L3 como revelada no ID. DE SEQ. N°: 2211.
2. Construção de anticorpo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro domínio de ligação compreende uma região VH e uma região VL selecionada do grupo que consiste em: pares de uma região VH e uma região VL como reveladas nos IDS. DE SEQ. N° 352+408, IDS. DE SEQ. N° 360+416, IDS. DE SEQ. N° 388+444, IDS . DE SEQ. N° 386+442, IDS . DE SEQ. N° 340+396, IDS. DE SEQ. N° 346+402, IDS. DE SEQ. N° 374+430, IDS. DE SEQ. N° 348+404, IDS. DE SEQ. N° 390+446, IDS. DE SEQ. N° 463+558, IDS. DE SEQ. N° 464+559, IDS. DE SEQ. N° 465+560, IDS. DE SEQ. N° 466+561, IDS. DE SEQ. N° 467+562, IDS. DE SEQ. N° 468+563, IDS. DE SEQ. N° 469+564, IDS. DE SEQ. N° 470+565, IDS. DE SEQ. N° 471+566, IDS. DE SEQ. N° 472+567, IDS. DE SEQ. N° 473+568, IDS. DE SEQ. N° 474+569, IDS. DE SEQ. N° 475+570, IDS. DE SEQ. N° 488+583, IDS. DE SEQ. N° 489+584, IDS. DE SEQ. N° 490+585, IDS. DE SEQ. N° 491+586, IDS. DE SEQ. N° 513+608, IDS. DE SEQ. N° 514+609, IDS. DE SEQ. N° 515+610, IDS. DE SEQ. N° 516+611, IDS. DE SEQ. N° 540+635, IDS. DE SEQ. N° 541+636, IDS. DE SEQ. N° 542+637, IDS. DE SEQ. N° 543+638, IDS. DE SEQ. N° 977+979, IDS. DE SEQ. N° 1068+1070, IDS. DE SEQ. N° 1146+1148, IDS. DE SEQ. N° 1159+1161, IDS. DE SEQ. N° 1185+1187, IDS. DE SEQ. N° 1198+1200, IDS. DE SEQ. N° 1211+1213, IDS. DE SEQ. N° 1224+1226, IDS. DE SEQ. N° 1237+1239, IDS. DE SEQ. N° 1315+1317, IDS. DE SEQ. N° 1328+1330, IDS. DE SEQ. N° 1380+1382 IDS. DE SEQ. N° 1393+1395, IDS. DE SEQ. N° 1406+1408, IDS. DE SEQ. N° 1419+1421, IDS. DE SEQ. N° 1469+1471, IDS. DE SEQ. N° 1478+1480, IDS. DE SEQ. N° 1485+1487, IDS. DE SEQ. N° 1494+1496, IDS. DE SEQ. N° 1501+1503, IDS. DE SEQ. N° 1508+1510, IDS. DE SEQ. N° 1519+1521, IDS. DE SEQ. N° 1526+1528, IDS. DE SEQ. N° 1533+1535, IDS. DE SEQ. N° 1542+1544, IDS. DE SEQ. N° 1549+1551, IDS. DE SEQ. N° 1558+1560, IDS. DE SEQ. N° 1565+1567, IDS. DE SEQ. N° 1784+1786, IDS. DE SEQ. N° 1797+1799, IDS. DE SEQ. N° 1810+1812, IDS. DE SEQ. N° 1823+1825, IDS. DE SEQ. N° 1836+1838, IDS. DE SEQ. N° 1849+1851, IDS. DE SEQ. N° 1862+1864, IDS. DE SEQ. N° 1875+1877, IDS. DE SEQ. N° 1888+1890, IDS. DE SEQ. N° 2070+2072, IDS. DE SEQ. N° 2083+2085, IDS. DE SEQ. N° 2096+2098, IDS. DE SEQ. N° 2109+2111, IDS. DE SEQ. N° 2122+2124, IDS. DE SEQ. N° 2135+2137, IDS. DE SEQ. N° 2148+2150, IDS. DE SEQ. N° 2161+2163, IDS. DE SEQ. N° 2187+2189, IDS. DE SEQ. N° 2200+2202, e IDS . DE SEQ. N° 2213+2215.
3. Construção de anticorpo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a construção de anticorpo está em um formato selecionado do grupo que consiste em (scFv)2, scFv-mAb de domínio único, diacorpos e oligômeros destes.
4. Construção de anticorpo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o primeiro domínio de ligação compreende uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em: como reveladas no ID. DE SEQ. N° 981, ID. DE SEQ. N° 1072, ID. DE SEQ. N° 1150, ID. DE SEQ. N° 1163, ID. DE SEQ. N° 1189, ID. DE SEQ. N° 1202, ID. DE SEQ. N° 1215, ID. DE SEQ. N° 1228, ID. DE SEQ. N° 1241, ID. DE SEQ. N° 1319, ID. DE SEQ. N° 1332, ID. DE SEQ. N° 1384, ID. DE SEQ. N° 1397, ID. DE SEQ. N° 1410, ID. DE SEQ. N° 1423, ID. DE SEQ. N° 1473, ID. DE SEQ. N° 1482, ID. DE SEQ. N° 1489, ID. DE SEQ. N° 1498, ID. DE SEQ. N° 1505, ID. DE SEQ. N° 1512, ID. DE SEQ. N° 1523, ID. DE SEQ. N° 1530, ID. DE SEQ. N° 1537, ID. DE SEQ. N° 1546, ID. DE SEQ. N° 1553, ID. DE SEQ. N° 1562, ID. DE SEQ. N° 1569, ID. DE SEQ. N° 1788, ID. DE SEQ. N° 1801, ID. DE SEQ. N° 1814, ID. DE SEQ. N° 1827, ID. DE SEQ. N° 1840, ID. DE SEQ. N° 1853, ID. DE SEQ. N° 1866, ID. DE SEQ. N° 1879, ID. DE SEQ. N° 1892, ID. DE SEQ. N° 2074, ID. DE SEQ. N° 2087, ID. DE SEQ. N° 2100, ID. DE SEQ. N° 2113, ID. DE SEQ. N° 2126, ID. DE SEQ. N° 2139, ID. DE SEQ. N° 2152, ID. DE SEQ. N° 2165, ID. DE SEQ. N° 2191, ID. DE SEQ. N° 2204, e ID. DE SEQ. N° 2217.
5. Construção de anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o segundo domínio de ligação é capaz de ligação a CD3 épsilon humano e de Callithrix jacchus, Saguinus oedipus ou Saimiri sciureus.
6. Construção de anticorpo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por possuir a sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em: como reveladas no ID. DE SEQ. N° 982, ID. DE SEQ. N° 1073, ID. DE SEQ. N° 1151, ID. DE SEQ. N° 1164, ID. DE SEQ. N° 1190, ID. DE SEQ. N° 1203, ID. DE SEQ. N° 1216, ID. DE SEQ. N° 1229, ID. DE SEQ. N° 1242, ID. DE SEQ. N° 1320, ID. DE SEQ. N° 1333, ID. DE SEQ. N° 1385, ID. DE SEQ. N° 1398, ID. DE SEQ. N° 1411, ID. DE SEQ. N° 1424, ID. DE SEQ. N° 1474, ID. DE SEQ. N° 1475, ID. DE SEQ. N° 1476, ID. DE SEQ. N° 1483, ID. DE SEQ. N° 1490, ID. DE SEQ. N° 1491, ID. DE SEQ. N° 1492, ID. DE SEQ. N° 1499, ID. DE SEQ. N° 1506, ID. DE SEQ. N° 1513, ID. DE SEQ. N° 1514, ID. DE SEQ. N° 1515, ID. DE SEQ. N° 1516, ID. DE SEQ. N° 1517, ID. DE SEQ. N° 1524, ID. DE SEQ. N° 1531, ID. DE SEQ. N° 1538, ID. DE SEQ. N° 1539, ID. DE SEQ. N° 1540, ID. DE SEQ. N° 1547, ID. DE SEQ. N° 1554, ID. DE SEQ. N° 1555, ID. DE SEQ. N° 1556, ID. DE SEQ. N° 1563, ID. DE SEQ. N° 1570, ID. DE SEQ. N° 1571, ID. DE SEQ. N° 1572, ID. DE SEQ. N° 1573, ID. DE SEQ. N° 1574, ID. DE SEQ. N° 1575, ID. DE SEQ. N° 1576, ID. DE SEQ. N° 1577, ID. DE SEQ. N° 1578, ID. DE SEQ. N° 1579, ID. DE SEQ. N° 1580, ID. DE SEQ. N° 1581, ID. DE SEQ. N° 1789, ID. DE SEQ. N° 1802, ID. DE SEQ. N° 1815, ID. DE SEQ. N° 1828, ID. DE SEQ. N° 1841, ID. DE SEQ. N° 1854, ID. DE SEQ. N° 1867, ID. DE SEQ. N° 1880, ID. DE SEQ. N° 1893, ID. DE SEQ. N° 2075, ID. DE SEQ. N° 2088, ID. DE SEQ. N° 2101, ID. DE SEQ. N° 2114, ID. DE SEQ. N° 2127, ID. DE SEQ. N° 2140, ID. DE SEQ. N° 2153, ID. DE SEQ. N° 2166, ID. DE SEQ. N° 2192, ID. DE SEQ. N° 2205, e ID. DE SEQ. N° 2218 a 2228.
7. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma construção de anticorpo, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Uso da construção de anticorpo, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser na preparação de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 7, para a prevenção, tratamento ou melhora de uma doença melanoma ou doença melanoma metastático.
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