BR112015011351B1

BR112015011351B1 - Composição farmacêutica na forma de tablete em camada única de difenidol de liberação sustentada

Info

Publication number: BR112015011351B1
Application number: BR112015011351-6A
Authority: BR
Inventors: Guadalupe Reséndiz-Hernández
Original assignee: Invekra, S.A.P.I. De C.V.
Priority date: 2013-01-16
Filing date: 2014-01-15
Publication date: 2021-11-23
Also published as: WO2014111799A1; PE20150888A1; GT201500038A; CR20150275A; CL2015001128A1; DOP2015000089A; BR112015011351A2; MX356789B; US20150352051A1; CA2889283A1; MX2013000662A; CA2889283C; ECSP15030460A; US10188610B2

Abstract

composição farmacêutica de difenidol de liberação sustentada. é descrita uma composição farmacêutica de difenidol de liberação sustentada, compreendendo: (a) de 15 a 50% de cloridato de difenidol; (b) de 0,1 a 20% de um ou mais agentes de ligação; (c) de 5 a 90% de um ou mais agentes diluentes; (d) de 5 a 50% de um ou mais agentes de modificação de liberação; (e) de 0,25 a 10% de um ou mais agentes lubrificantes; e (f) 0,1 a 10% de um ou mais agentes deslizantes.

Description

Campo da invenção

[0001] A presente invenção está relacionada à indústria farmacêutica, e mais particularmente, está relacionada a uma composição de difenidol de liberação sustentada.

Antecedentes da invenção

[0002] Difenidol (α,α-difenil-1-piperidinobutanol) é um fármaco que foi utilizado por um longo período como um agente antiemético e um agente anti-vertigo. A base do efeito antiemético é encontrada no cérebro, especificamente nos sítios de ação na zona de gatilho quimiorreceptor na área posterior. Igualmente, seu efeito anti-vertigo é atribuído a sua ação no aparelho vestibular (Leung et al., “Pharmacological Reports”, 2012, 64, 739-744). Cloridato de difenidol é o sal mais utilizado deste princípio ativo.

[0003] O Difenidol é indicado para prevenir e controlar a náusea e vômito causado pelas doenças afetando os rins, fígado, bexiga e trato gastrointestinal, bem como aqueles causados pelas alterações do labirinto, neoplasia maligna, terapia de radiação, agentes eméticos (tal como fármacos e intoxicação alimentar), estudos pós-cirúrgicos, doenças de movimento, entre outras.

[0004] Atualmente, as forma farmacêuticas de difenidol comercialmente disponíveis no mercado são soluções de liberação imediata e tabletes.

[0005] O sistema de liberação de fármaco participa de uma regra fundamental no controle do efeito farmacológico, uma vez que ele influencia no perfil farmacocinético, a velocidade de liberação do fármaco, sobre o sítio e duração da ação farmacológica, bem como o perfil do efeito colateral. Um sistema deliberação do fármaco ótimo assegura isto é disponível no sítio de ação, com uma duração apropriada da ação farmacológica. Assim, a concentração do fármaco sendo liberado no sítio apropriado tem que estar acima de uma concentra efetiva mínima (MEC) e sob uma concentração tóxica mínima (MTC) (Perri, Y. e Rades, T., “Pharmaceutics drug delivery and targetin, Pharmaceutical Press, 2010”).

[0006] Embora o sítio de ação da maioria dos fármacos não está no plasma, as concentrações do fármaco são basicamente determinadas no referido plasma existe uma relação direta entre as concentrações de plasma do fármaco e o sítio de ação da concentração do fármaco, que assim é correlacionado ao efeito farmacológico e ação farmacológica. Alcançando a concentração desejada do fármaco no plasma, o sítio de ação depende, entre outros fatores, sobre a frequência de dosagem, taxa de liberação do fármaco, rota de administração, e sistema de liberação de fármaco utilizado (Perri e Rades, 2010).

[0007] A rota de administração oral é a mais utilizada, e as formas de liberação do fármaco administrado através desta rota são liberação imediata e liberação modificada, classificada por sua vez, como liberação sustentada e liberação retardada. Na liberação imediata, o fármaco é imediatamente liberado após sua administração; como o tempo de ação do fármaco é limitado ao tempo quando a concentração do fármaco está acima do MEC, se o fármaco tem uma meia vida curta então a faixa de re-administração será curta e, consequentemente, irá requerer uma administração frequente de fármaco, que tem um risco potencial para causar baixa adesão ao tratamento de um paciente e, portanto, um efeito terapêutico inadequado. Por outro lado, os sistemas de liberação sustentada permitem que a liberação do fármaco para períodos prolongados de tempo, sendo capazes de reduzir a frequência de dosagem (Jones, D., “Pharmaceuticals dosagem form e design. Pharamceutical press, 2008; Auton, M.E., Auton’s Pharmaceutics. The Design and manufacture of medicines. Churchill Linvingston Press, 2007”). Entretanto, nem todo o fármaco é um candidato apropriado para medicamentos de liberação sustentada, uma vez que as características do fármaco tais como dose, eficácia, solubilidade, estabilidade, absorção, e metabolismo pré- sistêmico e metabolismo sistêmico tendo que ser considerado (Perri and Rades, 2010).

[0008] O cloridato de difenidol é bem absorvido após a administração oral, alcançando um tempo máximo na concentração de plasma entre 1,5 e 3 horas, enquanto a meia vida é de 4 horas (Hermández et al., “Development of na HPLC method for determination of difenidol in plasma and its application in na oral multi-dose bioequivalence study in a healhy female Mexican population”, J. Pharm. Biomed. Anal., 2005, 38:746-750). Esta é a razão pelo uso de soluções de liberação imediata e tabletes representam determinadas deficiências para o paciente, por exemplo, tendo o desempenho de quatro ingestões diárias, uma vez a cada 6 horas, de modo a manter a concentração no plasma em nível sistêmico em 24 horas; esta frequência de ingestão, que é estabelecida sob a prescrição médica, pode causar uma overdose ou perda de ingestão.

[0009] De modo a contornar estas desvantagens, as formas farmacêuticas de liberação modificada foram desenvolvidas.

[0010] Por exemplo, a patente norte-americana No. US 5,368,861 descreve uma preparação unitária, que pode compreender cloridato de difenidol como um princípio ativo. Esta preparação unitária compreende uma porção de liberação rápida, sendo utilizada, sendo utilizada para garantir o nível terapêutico de um fármaco em um período curto de tempo após sua administração, e uma porção de liberação sustentada. A preparação desta patente tem, uma vez que está em um meio aquoso, uma desintegração rápida da porção de liberação rápida e pode manter um nível terapêutico do fármaco na questão em um período curto do tempo após a administração.

[0011] Por outro lado, a patente norte-americana No. US7,976,871 descreve uma forma de dosagem compreendendo: (a) partículas em uma micro-matriz contendo um ingrediente ativo altamente solúvel e um ou mais dos agentes hidrofóbicos para controlar a liberação; e 9b) um revestimento de partículas na micro-matriz com um ou mais dos agentes hidrofóbicos para controlar a liberação. A forma de dosagem pode também incluir, opcionalmente, um ou mais excipientes comumente utilizados em formações farmacêuticas orais. O Difenidol é incluído entre os ingredientes ativos altamente solúveis capazes de serem empregados em uma quantidade menor que ou igual a 1500 mg, e ela pode estar presente como uma forma básica livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável. A forma de dosagem pode ser feita em uma forma de tablete, e é administrada ao paciente uma vez ou duas vezes ao dia. Entretanto, o processo para obtenção de um sistema de liberação modificado através de uma micro-matriz tem uma desvantagem que as várias etapas são requeridas, tal como a formação da matriz, e em alguns casos no revestimento das partículas resultantes, que elevam os custos do processo.

[0012] De acordo com o acima, pode ser apreciado que a forma farmacêutica de liberação modificada conhecida do estado da técnica pode ser utilizada para uma quantidade maior de princípios ativos. Entretanto, nenhum deles permite a obtenção de uma composição farmacêutica especificamente designada para difenidol, o que torna sua característica particular, resultando em uma eficácia verdadeiramente útil. Objetivos da invenção

[0013] Considerando as deficiências do estado da técnica, é um objetivo da presente invenção prover uma composição e difenidol de liberação sustentada, que permite ao paciente reduzir o número de ingestões.

[0014] É um objetivo adicional da presente invenção, prover uma composição de difenidol deliberação sustentada que permita a manutenção da concentração efetiva mínima do princípio ativo ao nível do plasma.

[0015] É um outro objetivo da presente invenção prover uma composição de difenidol de liberação sustentada que torna o manuseio da ingestão e posologia do fármaco mais fácil.

Breve descrição da invenção

[0016] Para este propósito, uma composição farmacêutica de difenidol de liberação sustentada foi inventada, compreendendo: (a) de 15 a 50% de cloridato de difenidol; (b) de 0,1 a 20% de um ou mais agentes de ligação; (c) de 5 a 90% de um ou mais agentes diluentes; (d) de 5 a 50% de um ou mais agentes de modificação de liberação; (e) de 0,25 a 10% de um ou mais agentes lubrificantes; e (f) 0,1 a 10% de um ou mais agentes deslizantes.

[0017] Em uma concretização preferida da invenção, a composição farmacêutica de difenidol de liberação sustentada compreende de: (a) 16 a 40% de cloridato de difenidol; (b) 0,5 a 5% de povidona; (c) 0,1 a 3% de alginato de sódio; (d) 20 a 90% de celulose micro-cristalina; (e) 20 a 90% de celulose micro-cristalina silicificada; (f) 5 a 50% de hipromelose; de 0,25 a5% de estearato de magnésio; e (g) 0,1 a 1% de dióxido de silício.

Breve descrição dos desenhos

[0018] Os novos aspectos considerados características da presente invenção irão estabelecer particularidades nas reivindicações anexas. Entretanto, algumas concretizações características e alguns aspectos e vantagens dos mesmos serão melhor entendidos a partir da descrição detalhada, quando lidos em relação aos desenhos anexos, onde:

[0019] A figura 1 ilustra um gráfico demonstrando o perfil de dissolução dos tabletes para 100mg de difenidol de acordo com a persente invenção;

[0020] A figura 2 ilustra o perfil farmacocinético médio para a dose inicial do produto A de difenidol de liberação imediata, em uma dose de 25 mg, bem como do produto B de difenidol de liberação sustentada, em uma dose 100mg + desvio padrão; e

[0021] A figura 3 ilustra uma comparação das concentrações no plasma de difenidol no estado estável para o produto A de liberação imediata, após administração de 9 doses (uma a cada 6 horas), bem como para o produto B de liberação sustentada após 5 doses (uma a cada 12 horas), + desvio padrão. O tempo real do estudo no estado estável corresponde a 48, 50, 52, 54, 56, 58 e 60 horas, mas para o propósito de comparação, tempos similares aqueles do estado inicial foram considerados.

Descrição detalhada da invenção

[0022] Foi observado que a composição farmacêutica de difenol com liberação sustentada da presente invenção permite um arranjo profilático eficiente para o paciente, uma vez que ela permite reduzir o número de ingestão diária para duas, mantendo a concentração do fármaco no plasma dentro das concentrações consideradas como terapêuticas.

[0023] Portanto, em um aspecto da invenção, uma composição farmacêutica de difenol com liberação sustentada é descrita, compreendendo: (a) de 15 a 50% de cloridato de difenidol; (b) de 0,1 a 20% de um ou mais agentes de ligação; (c) de 5 a 90% de um ou mais agentes diluentes; (d) de 5 a 50% de um ou mais agentes de modificação de liberação; (e) de 0,25 a 10% de um ou mais agentes lubrificantes; e (f) 0,1 a 10% de um ou mais agentes deslizantes.

[0024] Em uma concretização preferida da invenção, o agente de ligação é selecionado do grupo compreendendo, goma acácia, ácido algínico, carbômero, carboximetilcelulose de sódio, copovidona, dextrina, dextrose, etilcelulose, gel, goma guar, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hipromelose, metilcelulose, povidona, alginato de sódio, amido e amido pré-gelatinizado, preferivelmente, povidona e alginato de sódio.

[0025] Igualmente, o agente diluente é selecionado a partir do grupo compreendendo celulose micro-cristalina, celulose micro-cristalina silicificada, uma mistura de amido de milho/amido pregelatinizado, dextrina, dextrose, hidroxipropilcelulose, isomalte, Caolin, lactose anidra, monoidrato de lactose, uma mistura de amido monoidrato de lactose/amido de milho, uma mistura de monoidrato de lactose/celulose micro-cristalina, mistura de monoidrato de lactose/povidona, uma mistura de monoidrato de lactose/poeira de celulose, lactose seca por pulverização, carbonato de magnésio, maltose, manitol, manitol, sorbitol, amido, e amido de pregelatinizado, preferivelmente, celulose micro- cristalina e celulose micro-cristalina silicificada.

[0026] Com relação ao agente de modificação de liberação, este é selecionado a partir do grupo compreendendo ácido algínico, carbômero, carragena, etilcelulose, mono-estearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, hipromelose, metilcelulose, e goma xantana, preferivelmente, hipromelose.

[0027] O agente lubrificante é selecionado a partir do grupo consistindo de estearato de cálcio, estearato de magnésio, mono-estearato de glicerila, palmito-estearato de glicerila, óleo mineral, benzoato de sódio, fumarato de estearil de sódio, amido, ácido esteárico, talco, óleo de planta hidrogenado, e estearato de zinco, preferivelmente, estearato de magnésio.

[0028] Finalmente, o agente de deslizamento ser selecionado a partir de dióxido de silício, dióxido de silício coloidal e talco, preferivelmente, dióxido de silício.

[0029] Em uma concretização específica da presente invenção, a composição farmacêutica de difenidol de liberação sustentada compreende: (a) de 16 a 40% de cloridrato de difenidol; (b) de 0,5 a 5% em povidona; (c) de 0,1 a 3% de alginato de sódio; (d) de 20 a 90% de celulose micro- cristalina; (e) de 20 a 90% de celulose micro-cristalina silicificada; (f) de 5 a 50% de hipromelose; de 0,25 a 5% de estearato de magnésio; e (g) de 0,1 a 1% de dióxido de silício.

[0030] Em uma concretização particularmente preferida da invenção, dita composição farmacêutica de difenidol de liberação sustentada compreende: (a) de 30 a 40% de cloridato de difenidol; (b) de 1 a 2% de povidona; (c) de 0,1 a 1% de alginato de sódio; (d) de 20 a 30% de celulose micro- cristalina; (e) de 20 a 30% de celulose micro-cristalina silicificado; (f) de 10 a 40% de hipromelose; (g) de 1 a 2% de estearato de magnésio; e (h) de 0,1 a 0,5% de dióxido de silício.

[0031] A composição farmacêutica de difenidol de liberação sustentada da presente invenção é oralmente administrada, e é apresentada na forma de um tablete farmacêutico.

[0032] Após a administração inicial da composição de difenidol de liberação sustentada da presente invenção, uma concentração média no plasma de difenidol de 40 a 46 ng/mL é alcançada após 1 hora; de 53 a 66 ng/mL após 2 horas; de 64 a 83 ng/mL após 3 horas; de 72 a 94 ng/mL após 4 horas; de 87 a 114 ng/mL após 6 horas; de 75 a 93 ng/mL após 8 horas; e de 61 a 74 ng/mL após 12 horas. A composição na forma de tablete é obtida usando técnicas bem conhecidas do estado da técnica, incluindo a mistura e o peneiramento, granulação a úmido, secagem, granulação por secagem, mistura final, lubrificação, e etapa de formação de tablete.

[0033] Do mesmo modo, com a composição de difenidol de liberação sustentada da presente invenção, uma redução no número de ingestão diária do fármaco é alcançado comparado as formas de liberação imediata existentes, alterando de 6 ingestões ao dia, a cada 4 horas, para 2 ingestão com um intervalo de tempo maior entre elas (12 horas), facilitando, assim, a posologia e o gerenciamento de ingestão do fármaco. Por meio disto, a perda de ingestão e/ou a super-dosagem é evitada. Do mesmo modo, ela permite a manutenção da concentração ativa ao nível do plasma.

[0034] A presente invenção será melhor entendido a partir dos exemplos a seguir, os quais demonstram os processos ilustrativos apenas para permitir um entendimento apropriado das concretizações preferidas da presente invenção, sem sugerir que não há outras concretizações não ilustradas que possam ser praticadas com base na descrição detalhada acima. Exemplos Exemplo 1 - Preparo da composição de difenidol de liberação sustentada na forma de tablete. (a) misturar e peneirar:

[0035] 244 dióxido de silício e celulose micro-cristalina PH 101 foram misturados por 10 minutos. Esta mistura foi peneirada usando uma peneira, e foi colocada em um misturador Ribbon de 125 kg.

[0036] Igualmente, o cloridato de difenidol foi peneirado (em uma quantidade suficiente para ter um equivalente de cerca de 100mg de difenidol base no tablete obtido no final do processo) com uma peneira, com o auxílio de um granulador oscilante, e foi colocado no misturador Ribbon acima mencionado. Os componentes acima foram misturados durante 15 minutos. (b) granulação a úmido:

[0037] De modo a preparar a solução de ligação, água purificada foi adicionada dentro de um recipiente, polivinilpirrolidona K90 foi lentamente incorporado com agitação constante, obtendo uma solução livre de nódulos.

[0038] Esta solução de ligação foi adicionada à mistura departida obtida na etapa prévia de modo a conseguir sua umidificação, para o qual o misturador Ribbon deve estar em movimento. Com o auxílio de um granulador e utilização de uma peneira, a mistura acima foi deixada granular por cerca de 10 minutos, e o granulado úmido foi recebido em bandejas de aço inoxidável. (c) Secagem:

[0039] As bandejas com os grânulos foram colocadas em um forno para secar o produto por cerca de 3 horas, em uma temperatura aproximada de 55°C + 5°C (d) Granulação por secagem:

[0040] Usando um granulador oscilante e uma peneira 30, todos os grânulos foram granulados. (e) Mistura final e lubrificação

[0041] No misturador Ribbon, foram adicionados celulose micro-cristalina silicificada, hidroxipropilmetil celulose K15M e alginato de sódio foram adicionados, e eles foram misturados por 10minutos.

[0042] Estearato de magnésio, previamente peneirado com uma peneira, foi adicionado ao misturador Ribbon e foi misturado por 5 minutos. (f) Formação de tablete:

[0043] O processo de formação e tablete foi realizado em uma máquina para preparo de tablete com um espanador de tablete e um detector de metal, obtendo um tablete livre de partículas acima mencionadas e imperfeições, e com uma fragilidade não maior que 1%. Exemplo 1a:

[0044] Usando o processo descrito no Exemplo 1, 250g de cloridato de difenidol com 190g de celulose micro-cristalina e 10g de dióxido de silício foram misturados durante 10 minutos. Subsequentemente, 50g de carboximetil celulose de sódio foi dissolvido em 200 mL de água purificada e eles foram granulados com a mistura previamente obtida. Os grânulos foram seco em uma temperatura de 60°C até ter uma umidade de 2% a 6%. Uma vez que os grânulos foram secos, eles foram passados através de uma peneira No. 16. Ditos grânulos foram misturados com 300g de hidroxipropilmetil celulose e 190g de celulose micro-cristalina durante 10 minutos. Subsequentemente, 10g de estearato de magnésio forma adicionados à mistura prévia e ela foi misturada por 5 minutos. A mistura obtida foi feita em tablete em um peso de 400 mg. Exemplo 1b:

[0045] De acordo com o processo descrito no Exemplo 1, 333g de cloridato de difenidol e 327g de monoidrato de lactose e 20g de talco foram misturados durante 10 minutos. Subsequentemente, 25g de goma acácia forma dissolvidos em 150 mL de água purificada e ela foi granulado com a mistura previamente obtida. O granulado foi seco em uma temperatura de 60°C até a obtenção de uma umidade entre 2% e 6%. Uma vez que o granulado foi seco, ele foi passado através de uma peneira No. 20. Dito granulado foi misturado com 250 g de carragena e 25g de polivinilpirrolidona durante 10 minutos. Subsequentemente 20g de estearato de cálcio foram adicionados à mistura prévia e foi misturada durante 5 minutos. Finalmente, a mistura obtida foi tornada tablete em um peso de 300mg. Exemplo 1c:

[0046] USANO O PROCESSO COMO DESCRITO NO Exemplo 1, 286gde cloridato de difenidol com102g de manitol e 20g de dióxido de silício foram misturados durante 10 minutos. Subsequentemente, 30g de goma guar foram dissolvidos em 150 mL de água purificada e foi granulado com a mistura previamente obtida. O granulado foi seco em uma temperatura de 60°C até a obtenção de uma umidade de 2% a 6%. Uma vez que o granulado foi seco, ele passa através de uma peneira No. 20. Este granulado foi misturado com 400g de ácido algínico, 102 g de celulose micro-cristalina e 40g de polivinilpirrolidona durante 10 minutos. Subsequentemente, 20g de estearato de magnésio foram adicionados à mistura prévia e foi misturada durante 3 minutos. Finalmente, a mistura obtida foi formada em tablete em um peso de 350 mg. Exemplo 2: Avaliação analítica do tablete de difenidol de liberação sustentada:

[0047] Testes de dissolução de 10 horas foram realizadas para os tabletes contendo 100mg de difenidol, usando o método de fluido de fluido gástrico simulado em pH diferente(1,2; 4,5; e 7,0)e do fluido intestinal simulado(pH 7,5).

[0048] Para este fim, 6 tubos (tubos 1, 2, 3, 4, 5 e 6) foram preenchidos com 50 ml de fluido gástrico, pH 1,2, previamente aquecido a 37°C, 6 tabletes foram colocados em uma carga (“sinker”), e subsequentemente um tablete em cada tubo deliberação 1-6.

[0049] Os tubos foram firmemente fechados e foram girados por 1 hora. Ao térmico deste período de tempo, os tubos foram removidos do aparelho.

[0050] Cada uma das 6 soluções foi decantada em um frasco Erlenmeyer de 125 mL (frascos 1, 2, 3, 4, 5 e 6), com o auxílio de um filtro de peneira fechada em aço inoxidável, para evitar a passagem de resíduos, e eles foram deixados resfriar em temperatura ambiente, entre 10 e 12 minutos.

[0051] Subsequentemente, cada resíduo do tablete foi reincorporado no respectivo tubo de liberação, com o auxílio de 50 mL do meio em pH 2,5 previamente aquecido a 37°C; os tubos foram apertadamente tampados e girados por 1 hora.

[0052] Após o procedimento acima, a alteração das soluções de tampão continuou de acordo com a programação do meio de extração, também considerando os períodos de tempo mostrados na tabela 1. Tabela 1 Condições de tratamento de amostras nos testes e dissolução

[0053] Finalmente, volumes iguais da preparação padrão e a preparação de amostra foram separadamente injetados (20 mL) dentro do cromatógrafo, o cromatogramas foi registrado, e as respostas dos picos principais foram medidas.

[0054] O comportamento da composição de difenidol de liberação sustentada, na forma de tablete, é mostrado na figura 1, onde pode ser visto que durante o curso das horas, a concentração do ingrediente ativo é mantida a 90% ou mais entre horas 7,5 a 10; isto significa que o tablete de liberação sustentada mantém a carga total do ingrediente ativo no término de 10 horas da administração. Exemplo 3: Comparação da biodisponibilidade entre os tabletes de difenidol de liberação imediata e os tabletes de difenidol de liberação sustentada:

[0055] Um estudo com dois grupos de pacientes foi realizado de modo a comparar a biodisponibilidade de uma dose inicial e doses repetidas de dois produtos farmacêuticos difenidol para administração oral: tabletes comerciais de liberação imediata (produto A) e tabletes de liberação modificada obtido de acordo com a invenção presente (produto B), de modo a comparar seus parâmetros farmacocinéticos diferentes entre a dose inicial e o estado estável, e para determinar se o produto B pode ser considerado com um medicamento deliberação sustentada.

[0056] Cada grupo consistiu de 16 voluntários saudáveis, machos, com uma idade média e peso médio de 27,8 anos e 70 kg, respectivamente. A determinação dos tamanhos de amostra apropriados foi feito e ajustado de acordo com intervalos de confidência em outros estudos de bioequivalência reportados na literatura (Diletti et al., 1991). O tamanho da amostra considerado para este estudo foi 14 indivíduos mais dois voluntários que foram considerados na randomização como uma medida preventiva para o abandono ou remoção de um voluntário possível, de modo a ter um total de 16 indivíduos machos.

[0057] Os voluntários deram seu consentimento por escrito para participar no estudo. Todos os voluntários foram observados em um estado bom de saúde, como foi determinado pelo histórico médico, exame médico e testes de laboratórios clínicos.

[0058] O estudo foi monocentral, prospectivo, longitudinal, ensaios cegos, de doses repetidas, com dois tratamentos, dois períodos (duas sequências), cruzados, balanceados, com distribuição aleatória de duas sequências possíveis, com um período de liberação do fármaco (lavagem) de 13 dias.

[0059] O grupo A foi administrado com 25 mg do tablete de difenidol de liberação imediata (produto A), a cada 6 horas durante três dias. A última administração deste produto foi após 66 horas, e 12 tabletes de 25mg cada foram administrados durante este período de tempo.

[0060] Por outro lado, o grupo B foi administrado com um tablete de difenidol de liberação sustentada de 100mg (produto B), de acordo com a presente invenção, a cada 12 horas durante 3 dias.

[0061] Os voluntários foram rápidos em 10 horas antes da administração inicial do fármaco e eles tiveram café da manhã quatro horas após a ingestão do medicamento. Uma das duas formulações foi administrada em cada período para metade dos indivíduos e outros para o restante; o mesmo procedimento foi inversamente repetido treze dias mais tarde. Os tabletes foram administrados oralmente com 250 ml de água.

[0062] Em cada período 24 amostras de sangue dos pacientes foram tomados nos períodos a seguir: Pré-dose (tempo 0) e 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 16,0; 24,0; 48,0; 49,0; 49,5; 50,0; 50,5; 51,0; 52,0; 54,0; 56,0; 60,0; 64,0; 64,0 e 72,0 horas após a primeira administração do medicamento; amostras de sangue foram mantidas em um freezer durante a amostragem, em uma temperatura entre -20°C a -28°C, e mais tarde elas foram armazenadas em um super-freezer a - 70°C até seu transporte para uma unidade analítica, onde eles foram mantidos na mesma temperatura.

[0063] O volume de sangue total colhido de cada voluntário foi de 240 mL por período de estudo, para um total de 480 mL de sangue para ambos os períodos.

[0064] Igualmente, os sinais vitais foram obtidos (pressão sanguínea, taxa cardíaca, taxa respiratória, e temperatura do corpo) nos períodos a seguir: antes da administração do medicamento (pelo menos 30 minutos antes da colocação do cateter na veia do braço, tempo 0) e durante o estudo, imediatamente antes ou após obtenção da amostra de sangue, em 2,0; 3,0; 6,0; 8,0; 12,0; 24,0; 48,0; 50,0; 51,0; 54,0; 56,0; 60,0 e 72,0 horas após a administração do medicamento sob estudo.

[0065] Para a análise das amostras biológicas, um método de cromatografia líquida de alto desempenho foi utilizado (HPLC) junto com espectrometria de massa.

[0066] Com os resultados das concentrações no plasma dos diagramas individuais foram classificados (não ilustrados), na concentração no plasma versus o tempo, para cada indivíduo e para cada formulação. A partir destes diagramas ambos, a concentração máxima (Cmax) e o tempo para alcançar dita concentração (Tmax) foram obtidos, bem como outros parâmetros farmacocinéticos. A área sob acurva das concentrações de plasma versus tempo (AUC) foi obtida através do método trapezoidal. Igualmente, os parâmetros individuais forma analisados realizado um teste T “tail” ou uma análise de variação (ANOVA) de modo a estabelecer a significância entre os parâmetros farmacocinéticos.

[0067] A análise estatística foi realizada com 16 indivíduos em cada grupo. A administração do difenidol de liberação imediata a cada 6 horas (produto A), ou aquela de difenidol de liberação sustentada da presente aplicação a cada 12 horas (produto B), não modificou clinicamente os sinais vitais em qualquer um dos dois grupos. A pressão de sangue, ambas, diastólica e sistólica, não tiveram mudanças clínicas significantes em qualquer um dos dois grupos ao longo de 72 horas de estudo. Igualmente, nenhuma mudança clínica significante na taxa cardíaca, a taxa respiratória e a temperatura do corpo estavam presentes por comparação de ambos os grupos (A e B) que receberam as formulações de difenidol.

[0068] Por outro lado, no grupo B, a administração de difenidol repetida causou dois eventos colaterais em um dos voluntários. Após a administração inicial do produto A, dentro das primeiras 6 horas e do produto B, dentro das primeiras 12 horas, as concentrações no plasma de ambos os produtos foram aumentadas, alcançando um Cmax (+ desvio padrão) de 79, 54 + 9, 37 e 108, 83 + 13, 87 ng/ml em um tempo (Tmax) de 1,46 + 0,12 e 5,96 + 0,58 horas, para formulações de difenidol A e B, respectivamente (ver Figura 2); ou seja, os níveis e a variabilidade (desvio padrão) alcançados pela composição de difenidol de liberação sustentada da presente invenção (produto B) são similares àqueles mostrados pelo produto de liberação imediata (produto A).

[0069] A área sob a curva, AUC0-t ( + desvio padrão) obtido para os produtos A e B foram de 279, 61 + 42,48 e 868, 64 + 114,63 h*ng/ml, respectivamente. Ademais, a área sob a curva (AUC-») obtida para os produtos A e B foi 596, 65 + 138, 59 e 14030,24 + 12126,03 h*ng/ml, respectivamente. Igualmente, a meia vida de liberação, graficamente calculado, neste caso foi de 4,5 horas para produto A e de 18 horas para o produto B. A liberação calculada foi de 96010,47 + 20525,70 mL/h e de 18587,90 + 4747,94 mL/h para fármacos A e B, respectivamente.

[0070] A área sob a curva, AUC0-t (+ desvio padrão) obtido para produtos A e B foi de 555,42 + 90,90 e 1933,93 + 316,26 h*ng/ml, respectivamente. Ademais, a flutuação da % obtida para as formulações A e B foi de 76,68 + 7,46 e 48,45 + 4,79, respectivamente, bem como o balanço que foi de 1.31.77 + 0,18 para o produto A e 0,66 + 0,35 para o produto B.

[0071] Os parâmetros farmacocinéticos da dose inicial versus o estado estável foram estatisticamente comparados de modo a estabelecer se os produtos do estudo são diferentes em seu estado inicial e em seu estado estável, bem como estabelecer a diferença entre eles. Os parâmetros farmacocinéticos comparados foram o Cmax e o AUC (ver a tabela 2 e tabela 3), uma vez que o anterior é um indicativo da taxa de absorção enquanto o segundo é um indicativo da quantidade do fármaco sendo absorvido (Steinijans et al., 1992). Tabela 2 Comparação entre a concentração máxima de difenidol durante a dose inicial e no estado estável, comparação das diferenças B/A

[0072] Como pode ser visto na tabela 2, a comparação entre as concentrações máximas no plasma na dose inicial e a dose em estado estável do produto A é estatisticamente diferente (p < 0,05).

[0073] Igualmente, as concentrações máximas no plasma do produto de liberação sustentada da presente invenção, produto B, são estatisticamente diferentes entre a dose inicial e a dose final no estado estável. A comparação entre as concentrações máximas no plasma (Cmax) do produto A e B é obviamente diferente nas doses do estado inicial e estável, basicamente devido à diferença na dose administrada. O mesmo ocorre com AUC (Tabela 3). Tabela 3

[0074] Similarmente, como pode ser visto na Tabela 3, o AUC de 0 a 1 é estatisticamente diferente entre a dose inicial e a dose em estado estável para os produtos A ou B. A diferença entre B/A em Cmax e o AUC a partir de 0 a 1 é similar quando a comparação da dose inicial e a dose em estado estável, apesar de ser maior com o AUC de 0 a t. Por outro lado, as médias das concentrações mínimas no plasma são similares após 24 horas e 48 horas do tratamento, para ambos os produtos A e B.

[0075] De acordo com os resultados acima, nenhuma diferença foi vista nos aspectos demográficos na média de indivíduos participando do estudo (grupo A e B), de fato, aqueles recebendo o produto A foram similares em peso, tamanho, BMI e idade para aqueles que receberam o produto Be em qualquer período. O acima sugere uma aleatoriedade adequada dos indivíduos.

[0076] Por outro lado, os sinais vitais não foram modificados de uma maneira clinicamente significante. Uma temperatura corpórea levemente aumentada foi vista em voluntários de ambos os grupos A e B, que podem ser devido a um efeito farmacológico médio com importância não clínica que é similar para ambos os fármacos e que não foi descrito na literatura, ou ao contrário, como não existiram voluntários recebendo placebo, a ocorrência de um ritmo circadiano na temperatura do corpo pode não ser descartada, como foi repetidamente indicada na literatura (Waterhouse et al., “The cyrcadian rhythm of core temperature: Origin and some implications for exercise performance”, Chronobiol. Int., 2005, 22:207-225) e que não é modificado pelo difenidol. Entretanto, o efeito na temperatura do corpo é mínimo, e não tem significância clínica.

[0077] Igualmente, a administração de difenidol em doses de 25 mg nos tablete de liberação imediata (produto A), a cada 6 horas, e em doses de 100mg em tabletes de liberação sustentada (produto B), a cada 12 horas, não produz mudanças clinicamente significantes em sinais vitais quando eles foram avaliados como uma média. Foi digno de nota que dois eventos colaterais foram sofridos por um indivíduos do grupo B, provavelmente não relacionado à administração de uma dose de difenidol única em 100 mg de tabletes de liberação sustentado a cada 12 horas, que coincide com relatórios prévios sobre os efeitos colaterais em voluntários saudáveis sob a administração de doses únicas de medicamentos para estudos bioequivalentes. (Lujan et al., “Adverse events associated with the single use of drugs”. International Society of Pharmacovigilance Annual Conference. Pharmacovigilance into the future - Amsterdam, October 16-19, 2002).

[0078] Da mesma forma, uma diferença estatisticamente significante entre o Cmax conseguido entre amos os produtos pode ser observado neste estudo, o produto B tendo um Cmax maior que é estatisticamente diferente do produto A (p<0,05). Esta diferença é devida, basicamente, a dose administrada. Igualmente, o Tmax é menor para o produto em referência (produto A) (p<0,05).

[0079] Assim, pode ser concluído que os produtos A e B para administração oral nos tabletes não são bioequivalentes e eles demonstram diferenças óbvias em seus Cmax, Tmax, AUC y V1/2, que deve ser esperado devido às diferenças na dose administradas. Entretanto, foi claramente observado que ambos os produtos A e B alcançam um estado estável em 3 dias. Da mesma foram os resultados demonstram que o produto B tem as características de produto de liberação sustentada, e é diferente de um produto de liberação imediata (produto A). Igualmente, ambos os medicamentos, de liberação imediata em uma dose de 25mg a cada 6 horas (produto A) e a liberação sustentada em uma dose de 100 mg a cada 12 horas (produto B) alcança concentrações relatadas dentro de um terapêutico, variando de 120 mg a cada 24 horas a 300 mg a cada 24 horas (Hermández et al., 2005, USP DL, 2000), em ambas as doses, inicial e de estado estável. O produto B demonstrou claramente ser um medicamento de liberação sustentada que pode ser utilizado como uma administração a cada 12 horas.

[0080] De acordo com o descrito acima, pode ser visto que a composição de difenidol de liberação sustentada foi prevenida para facilitar a posologia e gerenciamento da ingestão do fármaco, mantendo a concentração do ingrediente ativo ao nível do plasma, e deve ser aparente a qualquer técnico no assunto que as concretizações da composição de difenidol de liberação sustentada de acordo com a descrição acima, são ilustrativas apenas e não limitativos da presente invenção, uma vez que várias considerações em seus detalhes são possíveis sem fugir do escopo de proteção da invenção.

[0081] Portanto, a presente invenção deve ser considerada restrita exceto pelas demandas do estado da técnica e pelo escopo de proteção das reivindicações anexas.

Claims

1. Composição farmacêutica na forma de tablete em camada única de difenidol de liberação sustentada, caracterizada pelo fato de consistir de: (a) de 15 a 50% de cloridato de difenidol; (b) de 0,1 a 20% de um ou mais agentes de ligação; (c) de 5 a 90% de um ou mais agentes diluentes; (d) de 5 a 50% de um ou mais agentes de modificação de liberação; (e) de 0,25 a 10% de um ou mais agentes lubrificantes; e (f) 0,1 a 10% de um ou mais agentes deslizantes, sendo que todos os ingredientes do tablete são misturados juntos antes da formação do tablete.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente de ligação ser selecionado a partir do grupo compreendendo goma acácia, ácido algínico, carbômero, carboximetilcelulose de sódio, copovidona, dextrina, dextrose, etilcelulose, gel, goma guar, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hipromelose, metilcelulose, povidona, alginato de sódio, amido e amido pré-gelatinizado.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o agente de ligação ser selecionado a partir de povidona e alginato de sódio.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente diluente ser selecionado a partir do grupo compreendendo celulose micro-cristalina, celulose micro-cristalina silicificada, uma mistura de amido de milho/amido pregelatinizado, dextrina, dextrose, hidroxipropilcelulose, isomalte, Caolin, lactose anidra, monoidrato de lactose, uma mistura de amido monoidrato de lactose/amido de milho, uma mistura de monoidrato de lactose/celulose micro-cristalina, mistura de monoidrato de lactose/povidona, uma mistura de monoidrato de lactose/poeira de celulose, lactose seca por pulverização, carbonato de magnésio, maltose, manitol, manitol, sorbitol, amido, e amido de pregelatinizado.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de o agente diluente ser selecionado a partir da celulose micro-cristalina e celulose micro- cristalina silicificado.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente de modificação de liberação ser selecionada a partir do grupo compreendendo ácido algínico, carbômero, carragena, etilcelulose, mono- estearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, hipromelose, metilcelulose, e goma xantana.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o agente de modificação de liberação ser hipromelose.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente lubrificante ser selecionado a partir do grupo compreendendo de estearato de cálcio, estearato de magnésio, mono-estearato de glicerila, palmito-estearato de glicerila, óleo mineral, benzoato de sódio, fumarato de estearil de sódio, amido, ácido esteárico, talco, óleo de planta hidrogenado, e estearato de zinco.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de o agente lubrificante ser estearato de magnésio.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o agente de deslizamento ser selecionado a partir de dióxido de silício, dióxido de silício coloidal e talco.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de o agente de deslizamento ser dióxido de silício.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de consistir de: (a) de 16 a 40% de cloridrato de difenidol; (b) de 0,5 a 5% em povidona; (c) de 0,1 a 3% de alginato de sódio; (d) de 20 a 90% de celulose micro-cristalina; (e) de 20 a 90% de celulose micro- cristalina silicificada; (f) de 5 a 50% de hipromelose; de 0,25 a 5% de estearato de magnésio; e (g) de 0,1 a 1% de dióxido de silício.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de consistir de: (a) de 30 a 40% de cloridato de difenidol; (b) de 1 a 2% de povidona; (c) de 0,1 a 1% de alginato de sódio; (d) de 20 a 30% de celulose micro-cristalina; (e) de 20 a 30% de celulose micro- cristalina silicificado; (f) de 10 a 40% de hipromelose; (g) de 1 a 2% de estearato de magnésio; e (h) de 0,1 a 0,5% de dióxido de silício.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser oralmente administrada.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de uma vez que a administração inicial da composição seja realizada, o perfil de concentração de plasma difenidol ter alcançado de 40 a 46 ng/mL após 1 hora; de 53 a 66 ng/mL após 2 horas; de 64 a 83 ng/mL após 3 horas; de 72 a 94 ng/mL após 4 horas; de 87 a 114 ng/mL após 6 horas; de 75 a 93 ng/mL após 8 horas; e de 61 a 74 ng/mL após 12 horas.