BR112015001548B1 - DEPOSIT PRECURSOR FORMULATION, DEPOSIT COMPOSITION, AND, USE OF A DEPOSIT PRECURSOR FORMULATION - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO PRECURSORA EM DEPÓSITO, COMPOSIÇÃO DE DEPÓSITO, E, USO DE UMA FORMULAÇÃO PRECURSORA EM DEPÓSITO. Uma formulação precursora de depósito compreendendo: a) uma matriz de liberação controlada; b) pelo menos um solvente orgânico contendo oxigênio; c) pelo menos 12% em peso de pelo menos um agente ativo selecionado de buprenorfina e sais do mesmo, calculado como base livre de buprenorfina. As composições de depósito correspondentes e os métodos de tratamento na gestão da dor, por manutenção de opioide e métodos relacionados são fornecidas.DEPOSIT PRECURSOR FORMULATION, DEPOSIT COMPOSITION, AND, USE OF A DEPOSIT PRECURSOR FORMULATION. A depot precursor formulation comprising: a) a controlled release matrix; b) at least one oxygen-containing organic solvent; c) at least 12% by weight of at least one active agent selected from buprenorphine and salts thereof, calculated as buprenorphine free base. Corresponding depot compositions and treatment methods in pain management by opioid maintenance and related methods are provided.

Description

[001] A presente invenção se refere aos precursores de formulações (pré-formulações) para a geração IN SITU de composições opioides de liberação controlada. Em particular, a invenção refere-se às composições de liberação sustentada e formulações precursoras correspondentes, contendo pelo menos um agente bioativo opioide, especialmente buprenorfina.[001] The present invention relates to formulation precursors (preformulations) for the IN SITU generation of controlled release opioid compositions. In particular, the invention relates to sustained release compositions and corresponding precursor formulations, containing at least one opioid bioactive agent, especially buprenorphine.

[002] Muitos agentes bioativos, incluindo produtos farmacêuticos, nutrientes, vitaminas, assim por diante têm uma “janela funcional”. Isto quer dizer que existe uma faixa de concentrações através da qual esses agentes podem ser observados como fornecendo algum efeito biológico. Sempre que a concentração na parte adequada do corpo (por exemplo, localmente ou como demonstrado pela concentração sérica) cai abaixo de certo nível, nenhum efeito benéfico pode ser atribuído ao agente. Da mesma forma, há geralmente um nível de concentração superior, acima do qual nenhum outro benefício adicional é derivado por aumento da concentração. Em alguns casos, o aumento da concentração acima de um determinado nível resulta em efeitos indesejáveis ou até mesmo perigosos.[002] Many bioactive agents, including pharmaceuticals, nutrients, vitamins, and so on have a “functional window”. This means that there is a range of concentrations over which these agents can be observed to provide some biological effect. Whenever the concentration in the appropriate part of the body (eg locally or as demonstrated by serum concentration) drops below a certain level, no beneficial effect can be attributed to the agent. Likewise, there is generally an upper concentration level, above which no further benefit is derived from increased concentration. In some cases, increasing the concentration above a certain level results in unwanted or even dangerous effects.

[003] Alguns agentes bioativos têm uma meia vida biológica longa e/ou uma janela funcional ampla e, assim, podem ser administrados ocasionalmente, mantendo uma concentração biológica funcional ao longo de um período de tempo substancial (por exemplo, 6 horas a vários dias). Em outros casos, a taxa de depuração é elevada e/ou a janela funcional é estreita e, assim, para manter uma concentração biológica dentro desta janela, doses regulares (ou mesmo contínuas) de uma quantidade pequena são necessárias. Isto pode ser particularmente difícil quando as vias não orais de administração (por exemplo, administração parenteral) são desejáveis ou necessárias. Além disso, em algumas circunstâncias, como na instalação de implantes (por exemplo, substituições de próteses ou implantes orais), a área de atuação desejada pode não permanecer acessível para a administração repetida. De modo semelhante, a adesão do paciente pode limitar quão regularmente e/ou quão frequentemente a administração pode ser realizada. Em tais casos, uma única administração deve fornecer o agente ativo a um nível terapêutico e período estendido, e em alguns casos sobre o período completo durante o qual a atividade é necessária.[003] Some bioactive agents have a long biological half-life and/or a wide functional window, and thus can be administered occasionally, maintaining a functional biological concentration over a substantial period of time (e.g., 6 hours to several days ). In other cases, the clearance rate is high and/or the functional window is narrow, and thus, to maintain a biological concentration within this window, regular (or even continuous) doses of a small amount are necessary. This can be particularly difficult when non-oral routes of administration (eg, parenteral administration) are desirable or necessary. Furthermore, in some circumstances, such as implant placement (eg, prosthesis replacements or oral implants), the desired performance area may not remain accessible for repeated administration. Similarly, patient compliance may limit how regularly and/or how often administration can be performed. In such cases, a single administration must provide the active agent at a therapeutic level and for an extended period, and in some cases over the entire period during which the activity is required.

[004] No caso de agentes ativos opioides, a situação pode ser complexa. Opioides administrados para alívio de dor são administrados apenas na extensão necessária devido ao risco de dependência, mas a gestão efetiva da dor geralmente requer pelo menos um nível de fundamento da administração estável. Além disso, a carga administrativa no fornecimento de opioides é relativamente alta devido ao perigo de diversão para uso ilícito. A facilidade para fornecer uma administração de opioide de longa duração para uso em situações onde o alívio da dor por vários dias será inevitavelmente necessário (por exemplo, alívio da dor no pós operatório, alívio de dor de câncer e/ou alívio de dor crônica como dor crônica nas costas) poderia, portanto, melhorar a experiência do paciente e reduzir a carga dos profissionais de saúde.[004] In the case of opioid active agents, the situation can be complex. Opioids given for pain relief are given only to the extent necessary due to the risk of dependence, but effective pain management usually requires at least a foundation level of stable administration. Furthermore, the administrative burden of supplying opioids is relatively high due to the danger of diversion for illicit use. The facility to provide long-term opioid delivery for use in situations where multi-day pain relief will inevitably be required (e.g., postoperative pain relief, cancer pain relief, and/or relief of chronic pain such as chronic back pain) could therefore improve the patient experience and reduce the burden on healthcare professionals.

[005] A situação da administração de opioides às pessoas com qualquer forma de dependência ao opioide é ainda mais complexa. Opioides geralmente serão prescritos para evitar ou aliviar os sintomas de abstinência naqueles com uma dependência de opioide, mas estes sujeitos têm um estilo de vida que torna difícil a dosagem diária por um profissional de saúde. A adesão do paciente pode, portanto, ser um problema com dito um regime. Alguns medicamentos podem ser fornecidos ao paciente para auto- administração mas o risco de diversão para uso ilícito é de tal modo que opioides não são tipicamente fornecidos desta forma. A dose requerida para fornecer uma concentração plasmática funcional é relativamente alta em produtos diários e isto torna o risco de diversão muito maior.[005] The situation of administering opioids to people with any form of opioid dependence is even more complex. Opioids will usually be prescribed to prevent or alleviate withdrawal symptoms in those with an opioid dependence, but these subjects have a lifestyle that makes daily dosing by a healthcare professional difficult. Patient compliance can therefore be an issue with said regimen. Some medications can be given to the patient for self-administration but the risk of diversion into illicit use is such that opioids are typically not given in this way. The dose required to provide a functional plasma concentration is relatively high in daily products and this makes the risk of diversion much greater.

[006] Vários métodos foram usados e propostos para a liberação prolongada de agentes biologicamente ativos. Tais métodos incluem as composições administradas por via oral de liberação lenta, como comprimidos revestidos, formulações projetadas para a absorção gradual, como emplastros transdérmicos e implantes fg nkdgtc>«q ngpVc. eqoq “dcuVõgu” korncpVcfqu uqd a pele.[006] Several methods have been used and proposed for the sustained release of biologically active agents. Such methods include slow-release orally administered compositions such as coated tablets, formulations designed for gradual absorption such as transdermal patches, and fg nkdgtc>«q ngpVc implants. eqoq “dcuVõgu” korncpVcfqu uqd the skin.

[007] Um método pelo qual foi proposta a liberação gradual de um cigpVg dkqcVkxq fok rtqrquVc fi ejcocfq kpjg>«q fg “fgr„ukVq” PguVg ofiVqfq. um agente bioativo é formulado com carreadores que fornecem uma liberação gradual de um agente ativo ao longo de um período de várias horas ou dias. Estes são muitas vezes baseados em uma matriz de degradação que se dispersa gradualmente no corpo para liberar o agente ativo.[007] A method by which the gradual release of a cigpVg dkqcVkxq fok rtqrquVc fi ejcocfq kpjg>«q fg “fgr„ukVq” PguVg ofiVqfq has been proposed. a bioactive agent is formulated with carriers that provide a gradual release of an active agent over a period of several hours or days. These are often based on a degradation matrix that gradually disperses in the body to release the active agent.

[008] Um produto de liberação controlada, especialmente na forma pronta para administração, que é administrável por simples injeção pode oferecer um número de vantagens potenciais, particularmente no tratamento e gestão de dependência de opioide. Dito um produto pode ser administrado sob o controle de um profissional de saúde para minimizar o risco de diversão, mas requer apenas uma imposição mínima no tempo deste trabalhador, uma vez que a administração é infrequente (por exemplo, uma vez ao mês). Produtos prontos para uso ainda não requerem preparação prolongada.[008] A controlled-release product, especially in ready-to-use form, that is administrable by simple injection may offer a number of potential advantages, particularly in the treatment and management of opioid dependence. That said, a product can be administered under the control of a healthcare professional to minimize the risk of diversion, but requires only a minimal imposition on this worker's time, since administration is infrequent (eg, once a month). Ready-to-use products do not yet require prolonged preparation.

[009] O mais comum dos métodos estabelecidos de injeção depósito depende de um sistema de depósito polimérico. Este é tipicamente um polímero biodegradável como poli (ácido lático) (PLA) e/ou poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) e pode estar na forma de uma solução em um solvente orgânico, um pré-polímero misturado com um iniciador, partículas de polímero encapsuladas ou microesferas de polímeros. As partículas de polímero ou polímero aprisionam o agente ativo e são gradualmente degradados liberando o agente por difusão lenta e/ou na medida em que a matriz é absorvida. Exemplos de tais sistemas incluem os descritos nos documentos US 4938763, US 5480656 e US 6113943 e pode resultar no fornecimento de agentes ativos ao longo de um período de até vários meses.[009] The most common of the established deposit injection methods rely on a polymeric deposit system. This is typically a biodegradable polymer such as poly(lactic acid) (PLA) and/or poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and may be in the form of a solution in an organic solvent, a prepolymer blended with a initiator, encapsulated polymer particles or polymer microspheres. The polymer or polymer particles entrap the active agent and are gradually degraded releasing the agent by slow diffusion and/or as the matrix is absorbed. Examples of such systems include those described in US 4938763, US 5480656 and US 6113943 and can result in the delivery of active agents over a period of up to several months.

[0010] Uma alternativa para os sistemas de depósito com base em polímeros mais estabelecidos foi proposta em US 5807573. Esta propõe um sistema a base de lipídeos de um diacilglicerol, um fosfolipídeo e opcionalmente água, glicerol, etileno glicol ou propileno glicol para fornecer wo ukuVgoc fg cdoiniuVrc>«o nc fcue nikcelcr "I.:” reuerxcdc qw woc fcue cristalina líquida cúbica. Uma vez que este sistema de depósito é formado a partir de diacil gliceróis fisiologicamente bem tolerados e fosfolipídeos, e não produz produtos de degradação de ácido láctico ou ácido glicólico dos sistemas poliméricos, há menos tendência para este sistema produzir inflamação no local da injeção. As fases cristalinas líquidas são, no entanto, de alta viscosidade, e a fase L2 pode também ser muito viscosa para facilidade de aplicação. Os autores de US 5807573 também não fornecem qualquer avaliação in vivo do perfil de liberação da formulação e, assim, é incerto se, qw p«q, wo rerfil fg “ezrlou«o” fi fornecido.[0010] An alternative to the more established polymer-based deposit systems was proposed in US 5807573. This proposes a lipid-based system of a diacylglycerol, a phospholipid and optionally water, glycerol, ethylene glycol or propylene glycol to provide wo ukuVgoc fg cdoiniuVrc>«o nc fcue nikcelcr "I.:” reuerxcdc qw woc fcue cubic liquid crystalline. Since this depot system is formed from physiologically well tolerated diacyl glycerols and phospholipids, and does not produce acid degradation products lactic or glycolic acid of polymeric systems, there is less tendency for this system to produce inflammation at the injection site. The liquid crystalline phases are, however, of high viscosity, and the L2 phase can also be too viscous for ease of application. The authors of US 5807573 also do not provide any in vivo assessment of the release profile of the formulation and thus it is uncertain whether, qw p«q, wo rerfil fg “ezrlou«o” fi provided.

[0011] O uso de estruturas de fase não lamelares (como fases cristalinas líquidas) na liberação de agentes bioativos é agora relativamente bem estabelecido. Tais estruturas se formam quando um composto anfifílico é exposto a um solvente porque o anfifílico tem ambos grupos polar e apolar que se aglomeram para formar regiões polares e apolares. Estas regiões podem efetivamente solubilizar ambos os compostos polares e apolares. Além disso, muitas das estruturas formadas por anfifílicos em solventes polares e/ou apolares têm uma área muito considerável de fronteira polar/apolar em que outros compostos anfifílicos podem ser adsorvidos e estabilizados. Anfifílicos podem ainda ser formulados para proteger agentes ativos, pelo menos em alguma extensão, a partir de ambientes biológicos agressivos incluindo enzimas, e, assim, fornecem controle vantajoso sobre estabilidade e liberação de agente ativo.[0011] The use of non-lamellar phase structures (such as liquid crystalline phases) in the delivery of bioactive agents is now relatively well established. Such structures form when an amphiphilic compound is exposed to a solvent because the amphiphile has both polar and nonpolar groups that clump together to form polar and nonpolar regions. These regions can effectively solubilize both polar and non-polar compounds. Furthermore, many of the structures formed by amphiphiles in polar and/or nonpolar solvents have a very considerable polar/nonpolar boundary area on which other amphiphilic compounds can be adsorbed and stabilized. Amphiphiles can further be formulated to protect active agents, at least to some extent, from aggressive biological environments including enzymes, and thus provide advantageous control over stability and active agent release.

[0012] A formação de regiões não lamelares nos diagramas de fase de anfifílico/água, anfifílico/óleo e anfifílico/óleo/água é um fenômeno bem conhecido. Tais fases incluem fases cristalinas como as fases tipo cúbica P, cúbica D, cúbica G, e hexagonais, que são fluidas ao nível molecular, mas mostram significativa ordem de longo alcance, e a fase L3 que compreende uma multiplicidade de redes bi-contínuas interligadas das folhas de bicamada que são não lamelares, mas não têm a ordem de longo alcance das fases líquidas cristalinas. Dependendo de suas curvaturas das folhas anfifílicas, estas fases podem ser descritas como normais (curvatura média para a região apolar) ou invertidas (curvatura média para a região polar).[0012] The formation of non-lamellar regions in the phase diagrams of amphiphile/water, amphiphile/oil and amphiphile/oil/water is a well known phenomenon. Such phases include crystalline phases such as the cubic P, cubic D, cubic G, and hexagonal phases, which are fluid at the molecular level but show significant long-range order, and the L3 phase, which comprises a multitude of interconnected bicontinuous networks. of bilayer sheets that are non-lamellar but do not have the long-range order of liquid crystalline phases. Depending on their amphiphilic leaf curvatures, these phases can be described as normal (average curvature for the nonpolar region) or inverted (average curvature for the polar region).

[0013] O líquido cristalino não lamelar e as fases L3 são sistemas termodinamicamente estáveis. Ou seja, não são simplesmente um estado metaestável que vai se separar e/ou reformar em camadas, fases lamelares ou semelhantes, mas são a forma termodinâmica estável da mistura de lipídeo/solvente.[0013] The non-lamellar liquid crystalline and L3 phases are thermodynamically stable systems. That is, they are not simply a metastable state that will separate and/or reform into layers, lamellar phases or the like, but are the thermodynamically stable form of the lipid/solvent mixture.

[0014] Embora a eficácia de formulações de depósito de lipídeos conhecidos seja elevada, há certos aspectos em que o desempenho destas é menos do que ideal. Um aspecto em que formulações de depósito podem muitas vezes ser melhoradas é em volume de injeção. Uma vez que a administração é apenas ocasional, a quantidade absoluta de agente ativo que deve ser administrada é comparativamente elevada, mas o veículo de liberação controlada (por exemplo, formulação de polímero ou depósito de lipídeos) também deve estar contido dentro do volume de injeção. Volume de injeção inferior fornece administração mais rápida e confortável e melhora a adesão do paciente. No entanto, as doses são tipicamente limitadas pelo nível ao qual o agente ativo pode ser incorporado na mistura de precursor de depósito. Por conseguinte, seria uma vantagem considerável fornecer uma formulação precursora em que maiores níveis de opioide ativo, como a buprenorfina podem estar contidos enquanto mantém as propriedades de liberação controlada.[0014] Although the effectiveness of known lipid depot formulations is high, there are certain aspects in which the performance of these is less than ideal. One aspect where depot formulations can often be improved is in injection volume. Since administration is only occasional, the absolute amount of active agent that must be administered is comparatively high, but the controlled-release vehicle (e.g., polymer formulation or lipid depot) must also be contained within the injection volume. . Lower injection volume provides faster, more comfortable administration and improves patient compliance. However, doses are typically limited by the level to which the active agent can be incorporated into the depot precursor mixture. Therefore, it would be of considerable advantage to provide a precursor formulation in which higher levels of active opioid such as buprenorphine can be contained while maintaining controlled release properties.

[0015] Como indicado acima, uma classe de agentes ativos que têm particular utilidade como depósito ou formulações de liberação lenta são os opioides. Q Vgtoq “Qrkqkfgu” eqoo aqui utilizado engloba uma classe de compostos de ocorrência natural, semissintéticos, e totalmente sintéticos que demonstram propriedades agonistas e/ou antagonistas para pelo menos um receptor opioide. Os opioides são de grande valor medicinal, sendo analgésicos altamente eficazes. Eles são normalmente utilizados para o alívio da dor após as lesões graves e/ou procedimentos médicos e para este uso podem ser de valor para fornecer a dosagem sustentada com um nível ou concentração ligeiramente decrescente de agente ativo para corresponder com um perfil de cura e recuperação ao longo de um número de dias ou semanas.[0015] As indicated above, one class of active agents that have particular utility as depot or slow-release formulations are the opioids. Q Vgtoq "Qrkqkfgu" eqoo used herein encompasses a class of naturally occurring, semi-synthetic, and fully synthetic compounds that demonstrate agonist and/or antagonist properties for at least one opioid receptor. Opioids are of great medicinal value, being highly effective analgesics. They are typically used for pain relief after serious injuries and/or medical procedures and for this use can be of value to provide sustained dosing with a slightly decreasing level or concentration of active agent to match a healing and recovery profile. over a number of days or weeks.

[0016] Infelizmente, a tolerância para, e dependência fisiológica sobre os opioides pode se desenvolver, e pode levar a vício comportamental, especialmente onde os opioides de ação rápida são usados e/ou as drogas são abusadas. Além disso, o abuso de opioides é comum devido aos efeitos eufóricos que podem ser causados pela sua administração súbita. A retirada de opioides, onde dependência se desenvolveu pode ser desagradável, especialmente a partir de opioides de ação rápida que são comumente abusadas, como diacetilmorfina (heroína) ou fentanil. Uma abordagem para ajudar os viciados em recuperação é, assim, transferi-los a partir de opioides de ação rápida para drogas de ação mais lenta que podem ser tomadas com menos frequência, sem causar os sintomas da abstinência. Os pacientes podem, então, ser fornecidos com um nível de manutenção do opioide de ação mais lenta ou retirada gradual deste por um regime de doses suavemente decrescentes.[0016] Unfortunately, tolerance to, and physiological dependence on opioids can develop, and can lead to behavioral addiction, especially where fast-acting opioids are used and/or drugs are abused. In addition, opioid abuse is common due to the euphoric effects that can be caused by sudden administration. Withdrawal from opioids where dependence has developed can be unpleasant, especially from fast-acting opioids that are commonly abused, such as diacetylmorphine (heroin) or fentanyl. One approach to helping recovering addicts is thus to switch them from fast-acting opioids to slower-acting drugs that can be taken less frequently without causing withdrawal symptoms. Patients can then be provided with a maintenance level of the slower acting opioid or phased out by a regimen of smoothly decreasing doses.

[0017] EcpfkfcVqu Vípeou rctc wuq eqoq guVc ftqic fg “uwduVkVwk>«o fg qrkqkfg” fg a>«o ocku ngpVc u«q ogVcfqpc g dwrtgpqthmc, g guVwfqu Vêo demonstrado que estes podem reduzir significativamente as chances de recaída na recuperação de viciados. Uma das vantagens destes opioides sobre as substâncias abusadas é que estas geralmente não requerem administração com tanta frequência, a fim de evitar os sintomas de abstinência. A metadona, por exemplo, deve ser administrada diariamente, enquanto que a meia-vida de 37 horas de buprenorfina significa que uma dose única é eficaz para 1-2 dias, ou mais, em alguns pacientes. Adesivos semanais de buprenorfina também estão disponíveis, embora, atualmente, estes são para uso no tratamento da dor, em vez de em coibir o vício e têm biodisponibilidade limitada. Excesso de drogas é, portanto, utilizado e adesivos descartados são responsáveis por mau uso e má administração.[0017] EcpfkfcVqu Vípeou rctc wuq eqoq guVc ftqic fg “uwduVkVwk>«o fg qrkqkfg” fg a>«o ocku ngpVc u«q ogVcfqpc g dwrtgpqthmc, g guVwfqu It has been shown that these can significantly reduce the chances of relapse in recovery of addicts . One of the advantages of these opioids over abused substances is that they generally do not require administration as often in order to avoid withdrawal symptoms. Methadone, for example, must be administered daily, whereas buprenorphine's 37-hour half-life means that a single dose is effective for 1-2 days, or longer, in some patients. Weekly buprenorphine patches are also available, although these are currently for use in pain management rather than addiction and have limited bioavailability. Excess drugs are therefore used and discarded patches are responsible for misuse and mismanagement.

[0018] Os dois métodos de dosagem primários para estes opioides de ação lenta em terapia fg xíekq u«q “fgVoz”, go swg woc fqug fgetguegpVg fi fomgekfc fwtanVg wo rgtíqfq fg egtec fg 4 ugocpcu, g “oanwVgn>«o”, go swg uma dose de nível é fornecida por um longo prazo de, tipicamente, alguns meses. Em ambos os casos, e com qualquer uma das preparações de opioides conhecidas, a administração frequente é geralmente requerida, que por sua vez requer em adesão do paciente em curso. Evidentemente, seria uma vantagem considerável para proporcionar formulações de liberação lenta que podem ser administradas com pouca frequência, e proporcionaria um nível, ou gradualmente reduzindo, de perfil de drogas, para permitir detox gradual ou manutenção de longo prazo sem a necessidade de administração frequente.[0018] The two primary dosing methods for these slow-acting opioids in therapy fg xíekq u«q “fgVoz”, go swg woc fqug fgetguegpVg fi fomgekfc fwtanVg wo rgtíqfq fg egtec fg 4 ugocpcu, g “oanwVgn>«o”, go swg a level dose is provided over a long term period of typically a few months. In either case, and with any of the known opioid preparations, frequent administration is generally required, which in turn requires ongoing patient compliance. Clearly, it would be of considerable advantage to provide slow-release formulations that can be administered infrequently, and would provide a level, or tapering, drug profile to allow gradual detoxification or long-term maintenance without the need for frequent administration.

[0019] Formulações anteriores de depósito de lipídeos de buprenorfina (por exemplo, US 8.236.755) são altamente eficazes, mas proporcionam um máximo de apenas cerca de 9% de concentração de buprenorfina em peso. Sistemas poliméricos, como WO2001/154724, foram formulados com até 20% de buprenorfina, mas continuam tendo margem para formulações precursoras com avançados níveis de carregamento de droga.[0019] Previous lipid depot formulations of buprenorphine (eg, US 8,236,755) are highly effective, but provide a maximum of only about 9% buprenorphine concentration by weight. Polymeric systems, such as WO2001/154724, have been formulated with up to 20% buprenorphine, but there is still room for precursor formulations with advanced levels of drug loading.

[0020] Os presentes inventores estabeleceram agora que por escolha apropriada dos componentes, uma pré-formulação compreendendo certos agentes ativos de opioides, especialmente a buprenorfina, pode ser formulada com uma maior concentração do agente ativo do que demonstrado até agora, mantendo o efeito de liberação controlada da preparação. Algumas destas formulações precursoras (pré-formulações) que são fáceis de fabricar, podem ser esterilizadas por filtração, têm baixa viscosidade (permitindo uma administração fácil e menos dolorosa), permitem uma elevada biodisponibilidade do agente ativo (permitindo assim uma menor quantidade total de opioide a ser utilizado) e/ou para proporcionar controle eficaz da dose por meio do controle da concentração de agente ativo e/ou o volume de injeção.[0020] The present inventors have now established that by proper choice of components, a preformulation comprising certain opioid active agents, especially buprenorphine, can be formulated with a higher concentration of the active agent than has been demonstrated heretofore, while maintaining the effect of controlled release of the preparation. Some of these precursor formulations (pre-formulations) that are easy to manufacture, can be sterilized by filtration, have low viscosity (allowing easy and less painful administration), allow high bioavailability of the active agent (thus allowing a lower total amount of opioid to be used) and/or to provide effective dose control by controlling the active agent concentration and/or injection volume.

[0021] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece, assim, uma formulação precursora de depósito compreendendo: a) uma matriz de liberação controlada; b) pelo menos solvente orgânico contendo oxigênio; c) pelo menos 12% em peso de pelo menos um agente ativo selecionado a partir de buprenorfina e sais do mesmo, calculado como base livre de buprenorfina.[0021] In a first aspect, the present invention thus provides a depot precursor formulation comprising: a) a controlled release matrix; b) at least oxygen-containing organic solvent; c) at least 12% by weight of at least one active agent selected from buprenorphine and salts thereof, calculated as buprenorphine free base.

[0022] Um dito precursor de depósito irá tipicamente formar uma composição de depósito in situ após administração ao corpo de um sujeito. No caso de formulações que compreendem uma matriz de liberação controlada de lipídeos, esta será tipicamente pela absorção do fluido aquoso para formar uma fase (por exemplo, de cristais líquidos) estruturada. No caso de um componente de matriz de liberação controlada à base de polímero do depósito será geralmente formada por perda de solvente.[0022] A said depot precursor will typically form a depot composition in situ upon administration to a subject's body. In the case of formulations comprising a lipid controlled release matrix, this will typically be by absorbing the aqueous fluid to form a structured (e.g. liquid crystal) phase. In the case of a polymer based controlled release matrix component the deposit will generally be formed by loss of solvent.

[0023] Matrizes de liberação controlada adequadas, assim, incluem formulações de liberação controlada de lipídeos (como aqui descrito) e sistemas de matrizes de liberação poliméricas (como aqui descritas).[0023] Suitable controlled release matrices, therefore, include lipid controlled release formulations (as described herein) and polymeric release matrix systems (as described herein).

[0024] As formulações de depósito precursoras de alta carga da presente invenção (bem como os outros aspectos correspondentes) compreenderão tipicamente mais do que 15% (por exemplo, 15 a 50%) em peso de agente ativo, preferencialmente pelo menos 21% e mais preferencialmente pelo menos 25% em peso. Mais do que 30% em peso é particularmente preferencial. Os agentes ativos serão geralmente buprenorfina ou sais do mesmo como aqui indicado.[0024] The high-load precursor depot formulations of the present invention (as well as the other corresponding aspects) will typically comprise more than 15% (e.g., 15 to 50%) by weight of active agent, preferably at least 21% and more preferably at least 25% by weight. Greater than 30% by weight is particularly preferred. The active agents will generally be buprenorphine or salts thereof as indicated herein.

[0025] Em um segundo aspecto, a presente invenção também fornece uma composição de depósito formada ou que pode ser formada a partir de qualquer uma das formulações precursoras de depósito aqui descritas. Dita composição de depósito pode compreender: a) uma matriz de liberação controlada; b) opcionalmente, pelo menos, um solvente orgânico contendo oxigênio; c) pelo menos 12% de pelo menos um agente ativo selecionado a partir de buprenorfina e sais do mesmo d) opcionalmente, pelo menos, um fluido aquoso.[0025] In a second aspect, the present invention also provides a depot composition formed or formable from any of the depot precursor formulations described herein. Said deposit composition may comprise: a) a controlled release matrix; b) optionally at least one oxygen-containing organic solvent; c) at least 12% of at least one active agent selected from buprenorphine and salts thereof d) optionally at least one aqueous fluid.

[0026] Uma dita composição de depósito será tipicamente formada durante a exposição de uma formulação precursora da presente invenção (como qualquer formulação precursora em qualquer modalidade ou modalidade preferencial aqui descrita) para um fluido aquoso in vivo. A exposição a dito um fluido aquoso resultará geralmente em uma perda de solvente e/ou uma adição de água para a formulação precursora e pode resultar em uma alteração de fase, como a partir de solução para sólido (uma precipitação) ou de uma fase de baixa viscosidade, como uma solução ou fase L2 para uma fase de alta viscosidade como uma fase líquida cristalina.[0026] Said depot composition will typically be formed during exposure of a precursor formulation of the present invention (such as any precursor formulation in any embodiment or preferred embodiment described herein) to an aqueous fluid in vivo. Exposure to said aqueous fluid will generally result in a loss of solvent and/or an addition of water to the precursor formulation and may result in a phase change, such as from solution to solid (a precipitation) or from a low viscosity such as a solution or L2 phase to a high viscosity phase such as a liquid crystalline phase.

[0027] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido também um método de liberação sustentada de buprenorfina a um organismo animal humano ou não humano, o dito método compreendendo a administração de uma formulação precursora de depósito compreendendo: a) uma matriz de liberação controlada; b) pelo menos solvente orgânico contendo oxigênio; c) pelo menos 12% de pelo menos um agente ativo selecionado a partir de buprenorfina e sais do mesmo.[0027] In another aspect of the invention, there is also provided a method of sustained release of buprenorphine to a human or non-human animal organism, said method comprising administering a precursor depot formulation comprising: a) a controlled release matrix ; b) at least oxygen-containing organic solvent; c) at least 12% of at least one active agent selected from buprenorphine and salts thereof.

[0028] Preferencialmente, a formulação precursora (pré-formulação) administrada em tal método é uma pré-formulação da invenção, como aqui descrito.[0028] Preferably, the precursor formulation (preformulation) administered in such a method is a preformulation of the invention, as described herein.

[0029] O método de administração adequado para o método da invenção acima será um método apropriado para a condição a ser tratada ou direcionada. Um depósito parenteral irá, assim, ser formado por administração parenteral (por exemplo, subcutânea ou intramuscular). Um bioadesivo não parenteral (por exemplo, tópico) da composição de depósito pode ser formado por administração à superfície da pele, membranas mucosas e/ou unhas, para superfícies oftalmológica, nasal, oral ou internas ou a cavidades, como cavidades nasal, retal, vaginal, retal ou bucal, a bolsa periodontal ou cavidades formadas após a extração de uma estrutura natural ou implantada ou antes da inserção de um implante (por exemplo, uma articulação, um stent, implante cosmético, dente, preenchimento de dente ou outro implante).[0029] The method of administration suitable for the method of the above invention will be a method appropriate for the condition to be treated or addressed. A parenteral depot will thus be formed by parenteral (e.g. subcutaneous or intramuscular) administration. A non-parenteral (e.g. topical) bioadhesive of the depot composition can be formed by administration to the surface of the skin, mucous membranes and/or nails, to ophthalmic, nasal, oral or internal surfaces or to cavities such as nasal, rectal, vaginal, rectal, or buccal, the periodontal pocket, or cavities formed after extraction of a natural or implanted structure or prior to insertion of an implant (e.g., a joint, a stent, cosmetic implant, tooth, tooth filling, or other implant) .

[0030] Uma vez que as propriedades medicinais chave de opioides são analgesia e utilização na desintoxicação e/ou manutenção da dependência de opioides, as formulações serão tipicamente para absorção sistêmica, tópica, embora o alívio da dor possa ser fornecido por opioides e são, adicionalmente, de valor na supressão da tosse (especialmente codeína e hidrocodona), supressão de diarreia, ansiedade devido à falta de ar (especialmente oximorfona) e antidepressivo (especialmente buprenorfina). Para estes, podem ser utilizados métodos de administração adequados, como geis para aliviar a dor bioaderentes para dor tópica, ou composições orais não absorvidas para a supressão de diarreia.[0030] Since the key medicinal properties of opioids are analgesia and use in detoxification and/or maintenance of opioid dependence, the formulations will typically be for systemic, topical absorption, although pain relief can be provided by opioids and are, additionally of value in suppressing cough (especially codeine and hydrocodone), suppressing diarrhea, anxiety due to shortness of breath (especially oxymorphone), and antidepressant (especially buprenorphine). For these, suitable methods of administration can be used, such as bioadherent pain relieving gels for topical pain, or non-absorbable oral compositions for the suppression of diarrhea.

[0031] Em um outro aspecto, a presente invenção também fornece um método para a formação de uma composição de depósito que compreende a exposição de uma formulação precursora compreendendo: a) uma matriz de liberação controlada; b) pelo menos solvente orgânico contendo oxigênio; c) pelo menos 12% em peso de pelo menos um agente ativo selecionado a partir de buprenorfina e sais do mesmo, a um fluido aquoso in vivo.[0031] In another aspect, the present invention also provides a method for forming a depot composition comprising exposing a precursor formulation comprising: a) a controlled release matrix; b) at least oxygen-containing organic solvent; c) at least 12% by weight of at least one active agent selected from buprenorphine and salts thereof, to an aqueous fluid in vivo.

[0032] Fluidos aquosos adequados são especialmente fluidos corporais, como aqui indicado. Preferencialmente, a pré-formulação administrada é uma pré-formulação da presente invenção como descrito aqui e mais preferencialmente uma formulação preferencial de acordo com a rtgugpVg kpxgp>«qo C gzrquk>«q c wo flwkfq “in vivo” rqfg. gxkfgpVgogpVg. ser internamente dentro do corpo ou em uma cavidade do corpo, ou pode estar em uma superfície corporal, como uma superfície de pele, dependendo da natureza da composição.[0032] Suitable aqueous fluids are especially bodily fluids as indicated herein. Preferably, the preformulation administered is a preformulation of the present invention as described herein and more preferably a preferred formulation according to rtgugpVg kpxgp>«qo C gzrquk>«q c wo flwkfq "in vivo" rqfg. gxkfgpVgogpVg. be internally within the body or in a body cavity, or it may be on a body surface, such as a skin surface, depending on the nature of the composition.

[0033] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a formação de uma formulação precursora adequada para a administração de um agente bioativo opioide a um sujeito (preferencialmente mamíferos), o dito processo compreendendo a formação de uma mistura de: a) uma matriz de liberação controlada; e b) pelo menos um solvente orgânico que contém oxigênio; e dissolução ou dispersão de pelo menos 12% em peso de pelo menos uma buprenorfina na mistura, ou em pelo menos um dos componentes a, b ou antes da formação da mistura de baixa viscosidade. Preferencialmente, a pré- formulação assim formada é uma formulação da invenção, como aqui descrito. O processo pode compreender, adicionalmente, a esterilização, como por filtração estéril.[0033] In yet another aspect, the present invention provides a process for forming a precursor formulation suitable for administering an opioid bioactive agent to a subject (preferably mammals), said process comprising forming a mixture of: a) a controlled release matrix; and b) at least one oxygen-containing organic solvent; and dissolving or dispersing at least 12% by weight of at least one buprenorphine in the mixture, or in at least one of components a, b or before forming the low viscosity mixture. Preferably, the preformulation so formed is a formulation of the invention, as described herein. The process may additionally comprise sterilization, such as by sterile filtration.

[0034] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona adicionalmente um método de tratamento ou profilaxia de um sujeito animal humano ou não humano que compreende a administração de uma formulação precursora, como aqui descrito. Um dito método pode ser para o tratamento da dor ou para o tratamento da dependência de drogas (tipicamente dependência de opioides) por desintoxicação e/ou de manutenção, como aqui descrito.[0034] In yet another aspect, the present invention further provides a method of treatment or prophylaxis of a human or non-human animal subject which comprises administering a precursor formulation as described herein. Said method may be for the treatment of pain or for the treatment of drug addiction (typically opioid addiction) by detoxification and/or maintenance, as described herein.

[0035] Eqoq cswk wVükzcfq. q Vgtoq “mkuVutc fg dckzc xkuequkfcfg” fi usado para indicar uma mistura que pode ser facilmente administrada a um sujeito e, em particular, facilmente administrada por meio de um arranjo de uma seringa e agulha convencionais. Isto pode ser indicado, por exemplo, pela capacidade de ser dispensada a partir de uma seringa descartável de 1 ml através de um calibre 23 (22 AWG/0,635 milímetro de diâmetro) da agulha por pressão manual. Em uma outra modalidade preferencial, a mistura de baixa viscosidade deve ser uma mistura capaz de passar através de uma membrana de filtração estéril convencional, como um filtro de seringa de 0,22 µm. Go qwVtcu oqfcnkfcfgu rtefetepekcku. woc fefmk>«q fupekqpcn semelhante de uma viscosidade adequada pode ser definida como a viscosidade de uma pré-formulação que pode ser pulverizada através de uma bomba de compressão ou dispositivo pulverizador pressurizado usando equipamento de pulverização convencional. Uma faixa típica de viscosidades apropriada seria, por exemplo, 0,1-5000 mPas, preferencialmente 1 a 1000 mpas a 20°C (por exemplo, 10 a 1000 mPas ou 50 a 1000 mPas a 20°C).[0035] Eqoq cswk wVükzcfq. q Vgtoq “mkuVutc fg dckzc xkuequkfcfg” is used to indicate a mixture that can be easily administered to a subject and, in particular, easily administered via a conventional syringe and needle arrangement. This can be indicated, for example, by the ability to be dispensed from a 1 ml disposable syringe through a 23 gauge (22 AWG/0.635 millimeter diameter) needle by manual pressure. In another preferred embodiment, the low viscosity mixture should be one capable of passing through a conventional sterile filtration membrane, such as a 0.22 µm syringe filter. Go qwVtcu oqfcnkfcfgu rtefetepekcku. woc fefmk>«q fupekqpcn of a suitable viscosity can be defined as the viscosity of a preformulation that can be sprayed through a compression pump or pressurized spray device using conventional spray equipment. A typical range of suitable viscosities would be, for example, 0.1-5000 mPas, preferably 1 to 1000 mPas at 20°C (for example, 10 to 1000 mPas or 50 to 1000 mPas at 20°C).

[0036] Foi observado que com a adição de pequenas quantidades de solvente de baixa viscosidade, como aqui indicado, uma alteração muito significativa na viscosidade pode ser fornecida, particularmente para as formulações de lipídeos (como aqui descrito). Como indicado no Exemplo 11 abaixo, por exemplo, a adição de apenas 5% de solvente (no caso do Exemplo 11, etanol) pode reduzir a viscosidade de uma mistura de lipídeos em várias ordens de magnitude.[0036] It has been observed that with the addition of small amounts of low viscosity solvent as indicated herein, a very significant change in viscosity can be provided, particularly for lipid formulations (as described herein). As indicated in Example 11 below, for example, the addition of just 5% solvent (in the case of Example 11, ethanol) can reduce the viscosity of a lipid mixture by several orders of magnitude.

[0037] A adição de 10% de solvente irá causar um efeito ainda maior. A fim de alcançar este efeito sinérgico não linear na redução da viscosidade é importante que um solvente de baixa viscosidade adequado e polaridade apropriada seja empregue. Ditos solventes incluem os descritos abaixo aqui.[0037] The addition of 10% solvent will cause an even greater effect. In order to achieve this non-linear synergistic effect on viscosity reduction it is important that a solvent of suitable low viscosity and appropriate polarity is employed. Said solvents include those described below herein.

[0038] Exemplos preferenciais de misturas de baixa viscosidade são especialmente soluções moleculares (de ambas as formulações de depósito precursoras poliméricas e formas precursoras de lipídeos), suspensões de microesferas (de matrizes de polímero) e/ou fases isotrópicas, como fases L2 e/ou L3 (de formulações precursoras de lipídeo). Conforme descrito acima, a L3 é uma fase não lamelar de folhas interligadas, que tem uma estrutura de fase, mas não tem a ordem de longo alcance de uma fase líquida cristalina. Ao contrário de fases líquidas cristalinas, que são geralmente altamente viscosas, fases L3 são de baixa viscosidade. Obviamente, as misturas de fase L3 e solução molecular e/ou partículas de fase L3 em suspensão em uma solução molecular em bulk de um ou mais componentes também são adequados. A fase L2 é a assim chamcfc faug fg “okegnct kpxgrtkfc” qw fg oketqgownu«qo C maioria das misturas de baixa viscosidade preferenciais são soluções moleculares, fases L3 e suas misturas. As fases L2 são menos preferenciais, exceto no caso de fases L2 inchadas, como aqui descrito.[0038] Preferred examples of low viscosity mixtures are especially molecular solutions (of both polymer precursor depot formulations and lipid precursor forms), microsphere suspensions (of polymer matrices) and/or isotropic phases such as L2 and/or L2 phases. or L3 (from lipid precursor formulations). As described above, L3 is a non-lamellar phase of interconnected sheets, which has a phase structure but does not have the long-range order of a liquid crystalline phase. Unlike liquid crystalline phases, which are generally highly viscous, L3 phases are low in viscosity. Of course, mixtures of L3 phase and molecular solution and/or L3 phase particles suspended in a bulk molecular solution of one or more components are also suitable. The L2 phase is the so called faug fg “okegnct kpxgrtkfc” qw fg oketqgownu«qo Most preferred low viscosity mixtures are molecular solutions, L3 phases and mixtures thereof. L2 phases are less preferred, except in the case of swollen L2 phases, as described herein.

[0039] A presente invenção proporciona uma pré-formulação compreendendo os componentes a, b e pelo menos 12% de pelo menos um agente bioativo opioide, como aqui indicado. Em uma modalidade particularmente preferencial, o componente de uma matriz de liberação controlada compreende uma formulação de liberação controlada de lipídeos. Tal formulação compreenderá preferencialmente: i) pelo menos um de diacil neutro e/ou triacil de lipídeos e/ou um tocoferol; e ii) pelo menos, um fosfolipídeo;[0039] The present invention provides a preformulation comprising components a, b and at least 12% of at least one opioid bioactive agent, as indicated herein. In a particularly preferred embodiment, the controlled release matrix component comprises a controlled release lipid formulation. Such a formulation will preferably comprise: i) at least one neutral diacyl and/or triacyl lipid and/or a tocopherol; and ii) at least one phospholipid;

[0040] Uma modalidade preferencial deste será: i) pelo menos um diacil lipídeo neutro e/ou um tocoferol; e ii) pelo menos, um fosfolipídeo;[0040] A preferred embodiment of this will be: i) at least one neutral diacyl lipid and/or one tocopherol; and ii) at least one phospholipid;

[0041] Uma das vantagens consideráveis das formulações precursoras de lipídeo da invenção é que os componentes i) e ii) podem ser formulados em uma vasta faixa de proporções. Em particular, é possível preparar e utilizar pré-formulações da presente invenção possuindo uma proporção muito maior de fosfolipídeo para de diacil lipídeo neutro e/ou tocoferol do que era antes possível sem o risco de separação de fase e/ou viscosidades inaceitavelmente elevadas na pré-formulação. As razões em peso dos componentes de i): ii) podem, assim, ser desde 5:95 até 95:5. Razões preferenciais serão em geral de 90:10 a 20:80 e mais preferencialmente de 85:15 a 30:70. Uma faixa altamente adequada é i):ii) na razão de 40:60 a 80:20, especialmente cerca de 50:50, por exemplo, 45:55 a 60:40. Em uma modalidade preferencial da invenção, há uma maior razão do componente ii) do que componente i). Isto é, razão em peso de i):ii) é inferior a 50:50, por exemplo 48:52 a 2:98, preferencialmente, de 40:60 a 10:90 e mais preferencialmente de 35:65 a 20:80. Em uma modalidade alternativa e altamente valiosa, pode haver uma quantidade igual ou maior do componente i) em comparação com o componente ii). Em uma dita modalidade, pode haver, por exemplo, uma razão em peso de 50:50 a 80:20 dos componentes i) a ii). Uma razão de 50:50 a 70:30 também pode ser adequada.[0041] One of the considerable advantages of the lipid precursor formulations of the invention is that components i) and ii) can be formulated in a wide range of proportions. In particular, it is possible to prepare and use preformulations of the present invention having a much greater ratio of phospholipid to neutral diacyl lipid and/or tocopherol than was previously possible without the risk of phase separation and/or unacceptably high viscosities in the preform. -formulation. The weight ratios of the components of i): ii) can thus be from 5:95 to 95:5. Preferred ratios will generally be from 90:10 to 20:80 and more preferably from 85:15 to 30:70. A highly suitable range is i):ii) in the ratio of 40:60 to 80:20, especially around 50:50, eg 45:55 to 60:40. In a preferred embodiment of the invention, there is a greater ratio of component ii) than component i). That is, weight ratio of i):ii) is less than 50:50, for example 48:52 to 2:98, preferably from 40:60 to 10:90 and more preferably from 35:65 to 20:80 . In an alternative and highly valuable embodiment, there may be an equal or greater amount of component i) compared to component ii). In a said embodiment, there may be, for example, a weight ratio of 50:50 to 80:20 of components i) to ii). A ratio of 50:50 to 70:30 may also be adequate.

[0042] Correspondendo ao acima, a quantidade de componente i) nas formulações precursoras pode ser, por exemplo, 10% a 90% (por exemplo 18 a 90%) em peso da formulação total, preferencialmente 10% a 70%, como 12% a 40% ou 12% a 30% em peso da formulação total. Em uma modalidade, a quantidade absoluta de componente i) em peso, não é menos do que a quantidade do componente ii).[0042] Corresponding to the above, the amount of component i) in the precursor formulations may be, for example, 10% to 90% (for example 18 to 90%) by weight of the total formulation, preferably 10% to 70%, as 12 % to 40% or 12% to 30% by weight of the total formulation. In one embodiment, the absolute amount of component i) by weight is not less than the amount of component ii).

[0043] Da mesma forma, a quantidade de componente ii) nas formulações precursoras pode ser, por exemplo, de 8% a 90% (por exemplo 18 a 90%) em peso da formulação total, preferencialmente de 8% a 70%, como 10% a 40% ou 10% a 30% em peso da formulação total.[0043] Likewise, the amount of component ii) in the precursor formulations may be, for example, from 8% to 90% (for example, 18 to 90%) by weight of the total formulation, preferably from 8% to 70%, as 10% to 40% or 10% to 30% by weight of the total formulation.

[0044] A quantidade total do componente a), na formulação será tipicamente de 20 a 70%, como 30 a 60% em peso com base no peso da formulação total.[0044] The total amount of component a) in the formulation will typically be 20 to 70%, such as 30 to 60% by weight based on the weight of the total formulation.

[0045] Em uma modalidade alternativa da invenção, o componente a) pode compreender, pelo menos, uma matriz de liberação polimérica. Tais matrizes são tipicamente polímeros biodegradáveis. Tais polímeros são bem conhecidos na técnica e podem ser homopolímeros, misturas de homopolímeros, copolímeros, misturas de copolímeros e/ou misturas de homopolímeros e copolímeros. Os poliésteres e/ou poliamidas são particularmente adequados, dos quais são preferenciais os poliésteres biodegradáveis. Exemplos de poliésteres apropriados incluem polilactato, poliglicolato, polilactato-co-glicolato (copolímero polilactato/glicolato) e misturas dos mesmos. Polilactato-co-glicolato (PLGA) é particularmente adequado.[0045] In an alternative embodiment of the invention, component a) may comprise at least one polymeric release matrix. Such matrices are typically biodegradable polymers. Such polymers are well known in the art and can be homopolymers, mixtures of homopolymers, copolymers, mixtures of copolymers and/or mixtures of homopolymers and copolymers. Polyesters and/or polyamides are particularly suitable, of which biodegradable polyesters are preferred. Examples of suitable polyesters include polylactate, polyglycolate, polylactate-co-glycolate (polylactate/glycolate copolymer) and mixtures thereof. Polylactate-co-glycolate (PLGA) is particularly suitable.

[0046] Os polímeros podem estar na forma de uma solução ou podem ser usados como microesferas (microesferas) em suspensão. Microesferas de PLGA são uma modalidade preferencial.[0046] The polymers can be in the form of a solution or can be used as microspheres (microspheres) in suspension. PLGA microspheres are a preferred embodiment.

[0047] A quantidade de componente b nas pré-formulações da invenção será pelo menos suficiente para proporcionar uma mistura de baixa viscosidade (por exemplo, uma solução molecular, ver acima) dos componentes a, b e o ativo buprenorfina, e será facilmente determinada por qualquer combinação particular de componentes, por métodos padrão. O comportamento de fase das formulações lipídicas pode ser analisado por meio de técnicas como a observação visual em combinação com microscopia de luz polarizada, ressonância nuclear magnética, raios-x ou de difração de nêutrons, e microscopia eletrônica de crio-transmissão (Cryo-TEM) para buscar soluções, fases L2 ou L3, ou fases líquidas cristalinas. Viscosidade pode ser medida diretamente por meios convencionais. Como descrito acima, uma viscosidade prática adequada é aquela que pode ser eficazmente passada por seringa e particularmente esterilizada por filtração. Isto será facilmente apreciado como aqui indicado.[0047] The amount of component b in the preformulations of the invention will be at least sufficient to provide a low viscosity mixture (e.g. a molecular solution, see above) of components a, b and the active buprenorphine, and will be easily determined by any particular combination of components, by standard methods. The phase behavior of lipid formulations can be analyzed using techniques such as visual observation in combination with polarized light microscopy, nuclear magnetic resonance, x-rays or neutron diffraction, and cryo-transmission electron microscopy (Cryo-TEM ) to look for solutions, L2 or L3 phases, or liquid crystalline phases. Viscosity can be measured directly by conventional means. As described above, a suitable practical viscosity is one that can be effectively syringed and particularly filter sterilized. This will be easily appreciated as indicated here.

[0048] Uma característica importante da presente invenção é a facilidade de incorporar um nível mais elevado de agente ativo buprenorfina (por exemplo, buprenorfina ou um sal do mesmo) do que foi observado anteriormente. Os presentes inventores verificaram que a capacidade de uma mistura de baixa viscosidade para conter buprenorfina como agente ativo é grandemente aumentada pela inclusão de pelo menos um solvente de amida no componente b). Correspondentemente, o componente b) compreende preferencialmente pelo menos uma amida. Como comparação, por exemplo, uma formulação lipídica preparada com etanol como componente b) pode dissolver tipicamente até 9% de agente ativo buprenorfina. Quando um solvente de amida, como NMP é usado, isto pode aumentar para 35% ou mais enquanto se mantém um perfil de liberação valioso. Compostos de amida particularmente preferenciais que podem ser compreendidas no componente b) incluem N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetil formamida (DMF) e dimetilacetamida (DMA). NMP é o mais preferencial.[0048] An important feature of the present invention is the ease of incorporating a higher level of buprenorphine active agent (eg, buprenorphine or a salt thereof) than has been observed previously. The present inventors have found that the ability of a low viscosity mixture to contain buprenorphine as the active agent is greatly increased by including at least one amide solvent in component b). Correspondingly, component b) preferably comprises at least one amide. As a comparison, for example, a lipid formulation prepared with ethanol as component b) can typically dissolve up to 9% of buprenorphine active agent. When an amide solvent such as NMP is used this can increase to 35% or more while maintaining a valuable release profile. Particularly preferred amide compounds that can be comprised in component b) include N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethyl formamide (DMF) and dimethylacetamide (DMA). NMP is most preferred.

[0049] O peso do componente de solvente b incorporado na formulação precursora irá depender principalmente do tipo de formulação de liberação sustentada a) que está em uso. Por exemplo, uma formulação de liberação sustentada polimérica em solução pode requerer o solvente estando presente em 40 a 70% em peso, a fim de garantir uma viscosidade suficientemente baixa e a solubilização completa. Em contraste, o nível de solvente tipicamente usado para uma formulação de liberação controlada baseada em lipídeos seria geralmente cerca de 0,5 a 50% do peso total da formulação precursora. Para as composições de carga elevadas da presente invenção, esta razão é preferencialmente (especialmente para os depósitos injetáveis) de 20 a 40% e mais preferencialmente 20 a 38% ou de 25 a 35% em peso. Uma faixa muito adequada é de cerca de 30%, por exemplo, 15 a 45%, especialmente, de 10 a 30% ou 10 a 40% em peso da composição completa. Assim, em geral, um nível de solvente de 1 a 50% do peso total da formulação precursora é apropriado e intervalos adequados para cada modalidade serão evidentes para aqueles com experiência na técnica. Em uma modalidade, uma formulação precursora e correspondente método de depósito são fornecidos em que o período de administração é de uma dose a cada mês e o teor de solvente é de 30% ± 10%.[0049] The weight of solvent component b incorporated into the precursor formulation will depend primarily on the type of sustained release formulation a) that is in use. For example, a solution polymeric sustained release formulation may require the solvent to be present at 40 to 70% by weight in order to ensure sufficiently low viscosity and complete solubilization. In contrast, the solvent level typically used for a lipid-based controlled release formulation would generally be about 0.5 to 50% of the total weight of the parent formulation. For the high loading compositions of the present invention, this ratio is preferably (especially for injectable depots) from 20 to 40% and more preferably from 20 to 38% or from 25 to 35% by weight. A very suitable range is about 30%, for example 15 to 45%, especially 10 to 30% or 10 to 40% by weight of the complete composition. Thus, in general, a solvent level of 1 to 50% of the total weight of the parent formulation is appropriate and suitable ranges for each embodiment will be apparent to those skilled in the art. In one embodiment, a precursor formulation and corresponding method of depot are provided wherein the period of administration is one dose each month and the solvent content is 30% ± 10%.

[0050] EqorqpgpVg “i+”, eqoq cswk kpfkecfq fi wo eqorqpgpVg fg nkrífgqu pgwttqu ipenwipfq wo itwrq rqnct “ecdg>c” g tcodfio itwrou p«q rqnctgu “ecwfc” Igtcnogptg cu rqrçõgu fg ecdg>c g ecwfc fq nirífgq ugt«q acompanhadas por uma fração éster, mas esta ligação pode ser feita por meio de um éter, uma amida, uma ligação carbono-carbono ou outro elemento de ligação. Grupos de cabeça polares preferenciais são não iônicos e incluem polióis como glicerol, diglicerol e frações de açúcar (como inositol e frações à base de glucosil); e ésteres de polióis, como ésteres de etila ou succinato. Grupos polares preferenciais são glicerol e diglicerol, especialmente o glicerol.[0050] EqorqpgpVg “i+”, eqoq cswk kpfkecfq fi wo eqorqpgpVg fg nkrífgqu pgwttqu ipenwipfq wo itwrq rqnct “ecdg>c” g tcodfio itwrou p«q rqnctgu “ecwfc” Igtcnogptg cu rqrçõ gu fg ecdg>c g ecwfc fq nirífgq ugt«q accompanied by an ester moiety, but this linkage can be via an ether, an amide, a carbon-carbon bond, or another linking element. Preferred polar head groups are non-ionic and include polyols such as glycerol, diglycerol and sugar moieties (such as inositol and glucosyl-based moieties); and esters of polyols, such as ethyl or succinate esters. Preferred polar groups are glycerol and diglycerol, especially glycerol.

[0051] Diacil gliceróis de componente i) irão compreender glicerol e duas cadeias de acil, como aqui indicado. Do mesmo modo, triacil glicerois são lipídeos triacil preferenciais e eles compreendem um grupo de glicerol “ecdg>c” g ttêu ecfgicu ceíniecu gueqnjifcu fg fotoc ipfgrgpfgptg, eqoq cswi indicado. Aspectos preferenciais como aqui indicados serão aplicadas proporcionalmente.[0051] Diacyl glycerols of component i) will comprise glycerol and two acyl chains, as indicated herein. Likewise, triacyl glycerols are preferred triacyl lipids and they comprise a glycerol group "ecdg>c" g ttêu ecfgicu ceíniecu gueqnjifcu fg fotoc ipfgrgpfgptg, eqoq cswi indicated. Preferred aspects as stated herein will be applied proportionately.

[0052] Em um aspecto preferencial, o componente i) é um lipídeo fkcekn pc ogfkfc go swg Vgo fqku itwrqu p«q rqnctgu fc “ecwfc” GuVg fi geralmente preferencial ao uso de mono-cekn *“nkuq”+, rqtswg guVgu nkpfgqu são tipicamente bem menos tolerados in vivo. Os dois grupos não polares podem ter o mesmo ou um número diferente de átomos de carbono e podem, cada um independentemente ser saturados ou insaturados. Exemplos de grupos não polares incluem grupos alquil e alquenil C6-C32, que estão tipicamente presentes como os ésteres de ácidos carboxílicos de cadeia longa. Estes são muitas vezes descritos por referência ao número de átomos de carbono e o número de insaturações na cadeia de carbono. Assim, CX:Z indica uma cadeia de hidrocarboneto tendo X átomos de carbono e Z insaturações. Exemplos incluem particularmente grupos caproil (C6:0), capriloil (C8:0), capril (C10:0), lauroil (C12:0), miristoil (C14:0), palmitoil (C16:0), fitanoil (C16:0), palmitoleoil (C16:l), estearoil (C 18:0), oleoil (C18:l), elaidoil (C18:l), linoleoil (Cl 8:2), linolenoil (C18:3), araquidonoil (C20:4), behenoil (C22:0) e lignoceroil (C24:9). Assim, as cadeias não polares típicas baseiam-se nos ácidos graxos dos lipídeos naturais de ésteres, incluindo os ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fítico, palmitolico, esteárico, oleico, elaidico, linoleico, linolênico, araquidônico, beênico ou ácido lignocérico ou os álcoois correspondentes. Cadeias não polares preferenciais são, ácidos palmítico, esteárico, ácidos oleico e linoleico, particularmente ácido oleico. Em uma modalidade preferencial, componente i) compreende componentes com grupos alquil C16 a C18, em particular de tais grupos possuindo de zero, uma ou duas insaturações. Em particular, a componente i) pode compreender, pelo menos, 50% dos componentes com tais grupos alquil.[0052] In a preferred aspect, component i) is a lipid. are typically much less tolerated in vivo. The two non-polar groups can have the same or a different number of carbon atoms and can each independently be saturated or unsaturated. Examples of non-polar groups include C6-C32 alkyl and alkenyl groups, which are typically present as the esters of long chain carboxylic acids. These are often described by reference to the number of carbon atoms and the number of unsaturations in the carbon chain. Thus, CX:Z indicates a hydrocarbon chain having X carbon atoms and Z unsaturation. Examples particularly include caproyl (C6:0), capryloyl (C8:0), capryl (C10:0), lauroyl (C12:0), myristoyl (C14:0), palmitoyl (C16:0), phytanoyl (C16:0) groups 0), palmitoleoyl (C16:1), stearoyl (C18:0), oleoyl (C18:1), elaidoyl (C18:1), linoleoyl (C18:2), linolenoyl (C18:3), arachidonoyl (C20 :4), behenoyl (C22:0) and lignoceroyl (C24:9). Thus, typical non-polar chains are based on the fatty acids of natural ester lipids, including caproic, caprylic, capric, lauric, myristic, palmitic, phytic, palmitolic, stearic, oleic, elaidic, linoleic, linolenic, arachidonic, behenic or lignoceric acid or the corresponding alcohols. Preferred non-polar chains are palmitic, stearic, oleic and linoleic acids, particularly oleic acid. In a preferred embodiment, component i) comprises components with C16 to C18 alkyl groups, in particular such groups having zero, one or two unsaturations. In particular, component i) may comprise at least 50% of components with such alkyl groups.

[0053] O diacil lipídeo, quando usado como parte ou a totalidade da eqorqpgpVg “i+”, rqfgo ugt ukpvfivkequ qw rqfgo ugt fgtkxcfqu fg fonteu naturais purificadas um e/ou quimicamente modificados, como os óleos vegetais. As misturas de qualquer número de lipídeos diacil podem ser utilizadas como componente i). Mais preferencialmente este componente incluirá pelo menos uma fração de diacil glicerol (DAG), especialmente o dioleato de glicerol (GDO). Em uma modalidade favorecida, componente i) consiste em DAGs. Estes podem ser um DAG único ou uma mistura de DAGs. Um exemplo altamente preferencial é o DAG compreendendo pelo menos 50%, preferencialmente pelo menos 80% e mesmo que compreende substancialmente 100% de GDO.[0053] The diacyl lipid, when used as part or all of eqorqpgpVg “i+”, rqfgo ugt ukpvfivkequ qw rqfgo ugt fgtkxcfqu fg sourced natural purified and/or chemically modified, such as vegetable oils. Mixtures of any number of diacyl lipids can be used as component i). More preferably this component will include at least a fraction of diacyl glycerol (DAG), especially glycerol dioleate (GDO). In a favored embodiment, component i) consists of DAGs. These can be a single DAG or a mixture of DAGs. A highly preferred example is DAG comprising at least 50%, preferably at least 80% and even comprising substantially 100% GDO.

[0054] Uma alternativa ou classe altamente preferencial adicional de compostos para utilização como a totalidade ou parte do componente i) são os tocoferóis. Eqoq cswi wtilizafo, q Vgtoq “a tocoferol” fi wucfq rctc ipfiect q tocoferol lipídeo não iônico, muitas vezes conhecido como a vitamina E, e/ou quaisquer sais adequados e/ou análogos dos mesmos. Análogos adequados serão aqueles que fornecem o comportamento de fase, falta de toxicidade, e mudança de fase por exposição a fluidos aquosos, que caracterizam as composições de acordo com a presente invenção. Tais análogos geralmente não formarão estruturas de fase líquida cristalina como um composto puro em água. O mais preferencial dos tocoferóis é o próprio tocoferol, tendo a estrutura abaixo. Evidentemente, em especial quando este é purificado a partir fg woc fqpte pctwral, rofe jcxer woc reswepc raz«o fg “contaoinantg”n«q tocoferol, mas isto não será suficiente para alterar a fase de comportamento vantajosa ou falta de toxicidade. Tipicamente, a tocoferol irá conter mais de 10% de compostos análogos não tocoferol, preferencialmente não mais do que 5% e ainda mais preferencialmente não mais do que 2% em peso. [0054] An alternative or further highly preferred class of compounds for use as all or part of component i) are tocopherols. Eqoq cswi wtilizafo, q Vgtoq “a tocopherol” fi wucfq rctc ipfiect q nonionic lipid tocopherol, often known as vitamin E, and/or any suitable salts and/or analogues thereof. Suitable analogues will be those that provide the phase behavior, lack of toxicity, and phase change upon exposure to aqueous fluids, which characterize the compositions according to the present invention. Such analogues generally will not form liquid crystalline phase structures as a pure compound in water. The most preferred of the tocopherols is tocopherol itself, having the structure below. Evidently, especially when it is purified from fg woc fqpte pctwral, rofe jcxer woc reswepc raz«o fg “contaoinantg”n«q tocopherol, but this will not be enough to change the advantageous behavior phase or lack of toxicity. Typically, the tocopherol will contain no more than 10% non-tocopherol analogue compounds, preferably no more than 5% and even more preferably no more than 2% by weight.

[0055] Em uma modalidade da invenção, componente i) é constituído essencialmente por tocoferóis, em particular, tocoferol, como mostrado acima.[0055] In one embodiment of the invention, component i) consists essentially of tocopherols, in particular tocopherol, as shown above.

[0056] Uma combinação preferencial dos componentes para o componente i) é uma mistura de pelo menos um DAG (por exemplo, pelo menos um C16 a C18 DAG, como GDO) com, pelo menos, um tocoferol. Tais misturas incluem 2:98 a 98:2 em peso de tocoferol:GDO, por exemplo, 10: 90 a 90:10 de tocoferol:GDO e especialmente 20:80 a 80:20 destes compostos. Misturas de tocoferol similares com outros DAG são também adequadas.[0056] A preferred combination of components for component i) is a mixture of at least one DAG (for example, at least one C16 to C18 DAG, such as GDO) with at least one tocopherol. Such mixtures include 2:98 to 98:2 by weight tocopherol:GDO, for example 10:90 to 90:10 tocopherol:GDO and especially 20:80 to 80:20 of these compounds. Similar mixtures of tocopherol with other DAGs are also suitable.

[0057] EqorqpgpVg “kk+” go oqfcnkfcfgu fg nkpfgqu fc rtgugpte invenção é pelo menos um fosfolipídeo. Como com o componente i), este componente compreende um grupo de cabeça polar e pelo menos um grupo de cauda não polar. A diferença entre os componentes i) e ii) reside principalmente no grupo polar. As frações não polares pode, assim, ser adequadamente derivadas dos ácidos graxos ou álcoois correspondentes considerados acima para o componente i). Em particular, grupos C16 a C18 acil com zero, uma ou duas insaturações são altamente adequados como frações que formam o grupo não polar dos compostos do componente ii). Este será tipicamente o caso em que o fosfolipídeo irá conter dois grupos não polares, embora um ou mais constituintes deste componente pode ter uma fração não polar. Quando mais de um grupo não polar é o caso, estas podem ser iguais ou diferentes.[0057] EqorqpgpVg “kk+” go oqfcnkfcfgu fg nkpfgqu fc rtgugpte invention is at least one phospholipid. As with component i), this component comprises a polar head group and at least one non-polar tail group. The difference between components i) and ii) mainly lies in the polar group. The non-polar fractions can thus be suitably derived from the corresponding fatty acids or alcohols considered above for component i). In particular, C16 to C18 acyl groups with zero, one or two unsaturations are highly suitable as moieties forming the non-polar group of the compounds of component ii). This will typically be the case where the phospholipid will contain two non-polar groups, although one or more constituents of this component may have a non-polar moiety. When more than one non-polar group is the case, these may be the same or different.

[0058] Qu itwrqu rtgfetgpekcku fg foufonkrífgbu rqnctgu “ecdg>c” incluem fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS) e fosfatidilinositol (PI). PC e PE são lipídeos preferenciais, individualmente ou como uma mistura. Em uma modalidade, o componente b) pode compreender, pelo menos, 70% de PC, PE ou misturas dos mesmos. O mais preferencial é a fosfatidilcolina (PC). Em uma modalidade preferencial, o componente ii) compreende, assim, pelo menos, 50% de PC, preferencialmente pelo menos 70% de PC e mais preferencialmente pelo menos 80% de PC. Componente ii) pode consistir essencialmente de PC.[0058] Qui itwrqu rtgfetgpekcku fg foufonkrífgbu rqnctgu “ecdg>c” include phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE), phosphatidylserine (PS) and phosphatidylinositol (PI). PC and PE are preferred lipids, individually or as a mixture. In one embodiment, component b) may comprise at least 70% PC, PE or mixtures thereof. Most preferred is phosphatidylcholine (PC). In a preferred embodiment, component ii) thus comprises at least 50% PC, preferably at least 70% PC and more preferably at least 80% PC. Component ii) may consist essentially of PC.

[0059] A fração de fosfolipídeo, ainda mais apropriadamente de qualquer fração diacil lipídeo, pode ser derivada de uma fonte natural. As fontes adequadas de fosfolipídeos incluem ovo, coração (por exemplo, bovino), cérebro, fígado (por exemplo, bovino) e fontes vegetais incluindo soja. Tais fontes podem fornecer um ou mais constituintes do componente ii), que podem incluir qualquer mistura de fosfolipídeos.[0059] The phospholipid fraction, even more suitably any diacyl lipid fraction, may be derived from a natural source. Suitable sources of phospholipids include egg, heart (eg beef), brain, liver (eg beef) and vegetable sources including soy. Such sources may provide one or more constituents of component ii), which may include any mixture of phospholipids.

[0060] Uma vez que as pré-formulações da invenção devem ser administradas a um sujeito para a liberação controlada de um agente ativo, é preferencial que os componentes i) e ii), bem como qualquer matriz de liberação controlada alternativa sejam biocompatíveis. A este respeito, é preferencial utilizar, por exemplo, diacil lipídeos e fosfolipídeos, em vez de compostos de mono-acil (liso). Uma exceção notável a esta é tocoferol, como descrito acima. Apesar de ter apenas uma cadeia alquil, este não é um lipídeo “nkuq” pq ugpVkfq eqpxepekqpcL C PcVwtezc fg Vqeqfetqn eqoq woc xkVcokpc essencial bem tolerada evidentemente torna altamente adequado em biocompatibilidade.[0060] Since the preformulations of the invention are to be administered to a subject for the controlled release of an active agent, it is preferred that components i) and ii) as well as any alternative controlled release matrix are biocompatible. In this regard, it is preferable to use, for example, diacyl lipids and phospholipids, rather than mono-acyl (smooth) compounds. A notable exception to this is tocopherol, as described above. Despite having only one alkyl chain, this is not a “nkuq” lipid because well tolerated essential ugpVkfq eqpxepekqpcL C PcVwtezc fg Vqeqfetqn eqoq woc xkVcokpc evidently makes it highly suitable in biocompatibility.

[0061] Além disso, é mais preferencial que os lipídeos e fosfolipídeos de componentes i) e ii) sejam de ocorrência natural (se eles são derivados a partir de uma fonte natural ou são de origem sintética). Lipídeos que ocorrem naturalmente tendem a causar quantidades menores de inflamação e reação no corpo do sujeito. Não só isto é mais confortável para o sujeito, mas pode aumentar o tempo de permanência da composição de depósito resultante, especialmente para depósitos parenterais, uma vez que a atividade do sistema imunológico é menos recrutada para o local de administração. Em certos casos, pode, contudo, ser desejável incluir uma fração de um lipídeo de ocorrência não natural em componentes i) e/ou ii). Este pode ser, por gxgmplo, wo “fiVgt nkrifkeq”. go swg qu itwrqu fg ecdg>c g fg ecwfc u«q unidos por uma ligação éter, em vez de um éster. Tais lipídeos não ocorrem naturalmente, podem ser utilizados, por exemplo, para alterar a taxa de degradação da composição de depósito resultante por ter uma maior ou menor solubilidade ou a sua vulnerabilidade a mecanismos de degradação presentes no local de liberação do agente ativo. Embora todas as proporções sejam abrangidas pelo escopo da presente invenção, geralmente, pelo menos 50% de cada um dos componentes i) e ii) serão lipídeos ocorrendo naturalmente. Isto será, preferencialmente, pelo menos 75% e pode ser até substancialmente 100%.[0061] Furthermore, it is most preferred that the lipids and phospholipids of components i) and ii) are naturally occurring (whether they are derived from a natural source or are of synthetic origin). Naturally occurring lipids tend to cause smaller amounts of inflammation and reaction in the subject's body. Not only is this more comfortable for the subject, but it can increase the residence time of the resulting depot composition, especially for parenteral depots, since less immune system activity is recruited to the site of administration. In certain cases, it may, however, be desirable to include a fraction of a non-naturally occurring lipid in components i) and/or ii). This can be, for gxgmplo, wo “fiVgt nkrifkeq”. go swg qu itwrqu fg ecdg>c g fg ecwfc u«q joined by an ether bond rather than an ester. Such lipids do not occur naturally, they can be used, for example, to alter the rate of degradation of the resulting deposit composition by having a greater or lesser solubility or its vulnerability to degradation mechanisms present at the site of release of the active agent. While all proportions are within the scope of the present invention, generally, at least 50% of each of components i) and ii) will be naturally occurring lipids. This will preferably be at least 75% and may be up to substantially 100%.

[0062] Duas combinações particularmente preferenciais dos componentes i) e ii) são GDO com PC e tocoferol com PC, especialmente na região de 10-30% em peso de GDO/tocoferol, 5-25% em peso de PC e 2040% solvente (especialmente compreendendo NMP ). Uma composição de 15-25% de GDO, 10-25% de PC, com 20-35%, preferencialmente 25-32% de solvente (por exemplo, NMP e opcionalmente, pelo menos, um de etanol, álcool benzílico, propilenoglicol, benzoato de benzil, dimetilsulfóxido, etc.) e 12-45% (por exemplo, 31 a 40%), preferencialmente 15-40% de pelo menos um agente ativo opioide é particularmente eficaz. Uma razão de PC/GDO: ~0,25-1,5, preferencialmente de 0,6-1,2 é desejável em muitos casos (incluindo outras modalidades aqui indicadas).[0062] Two particularly preferred combinations of components i) and ii) are GDO with PC and tocopherol with PC, especially in the region of 10-30% by weight GDO/tocopherol, 5-25% by weight PC and 2040% solvent (especially comprising NMP). A composition of 15-25% GDO, 10-25% PC, with 20-35%, preferably 25-32% solvent (e.g. NMP and optionally at least one of ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, benzyl benzoate, dimethylsulfoxide, etc.) and 12-45% (e.g., 31 to 40%), preferably 15-40% of at least one opioid active agent is particularly effective. A PC/GDO ratio: ~0.25-1.5, preferably 0.6-1.2 is desirable in many cases (including other embodiments noted herein).

[0063] Em adição aos componentes anfífílicos i) e ii), pré- formulações à base de lipídeos da invenção podem também conter componentes anfífílicos adicionais em níveis relativamente baixos. Em uma modalidade da invenção, a pré-formulação contém um máximo de 10% (em peso dos componentes i) e ii)) de um anfifilo carregado, em especial um composto anfifílico aniônico, como um ácido graxo. Os ácidos graxos preferenciais para este fim incluem ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fítico, palmitolico, esteárico, oleico, elaidico, linoleico, linolênico, araquidônico, beênico ou lignocérico, ou os álcoois correspondentes. Os ácidos graxos preferenciais são ácidos palmítico, esteárico, oleico e linoleico, ácido oleico em particular. As formulações da invenção que compreendem diacil lipídeos pode também conter até 10% de um triacilglicerol opcional, como aqueles aqui descritos.[0063] In addition to amphiphilic components i) and ii), lipid-based preformulations of the invention may also contain additional amphiphilic components at relatively low levels. In one embodiment of the invention, the preformulation contains a maximum of 10% (by weight of components i) and ii)) of a charged amphiphile, in particular an anionic amphiphilic compound, such as a fatty acid. Preferred fatty acids for this purpose include caproic, caprylic, capric, lauric, myristic, palmitic, phytic, palmitolic, stearic, oleic, elaidic, linoleic, linolenic, arachidonic, behenic or lignoceric acids, or the corresponding alcohols. Preferred fatty acids are palmitic, stearic, oleic and linoleic acids, oleic acid in particular. Formulations of the invention comprising diacyl lipids may also contain up to 10% of an optional triacylglycerol, such as those described herein.

[0064] EqorqpgpVg “d” fcu rré-formulações da invenção é um solvente orgânico contendo oxigênio. Uma vez que o pré-formulação deve gerar uma composição de depósito após a administração (por exemplo, in vivo), em contato com um fluido aquoso, é desejável que este solvente seja tolerável para o sujeito e seja capaz de se misturar com o fluido aquoso, e/ou difusão ou dissolução da pré-formulação para o fluido aquoso. Os solventes que têm solubilidade em água pelo menos moderada são assim preferenciais.[0064] EqorqpgpVg “d” fcu rreformulations of the invention is an organic solvent containing oxygen. Since the preformulation must generate a depot composition after administration (for example, in vivo), in contact with an aqueous fluid, it is desirable that this solvent be tolerable for the subject and be able to mix with the fluid. aqueous fluid, and/or diffusion or dissolution of the preformulation into the aqueous fluid. Solvents having at least moderate water solubility are thus preferred.

[0065] Os solventes típicos apropriados para utilização como componente b) incluem pelo menos um solvente selecionado entre álcoois, cetonas, ésteres (incluindo lactonas), éteres, amidas (incluindo lactamas) e sulfóxidos. Exemplos de álcoois adequados incluem etanol, isopropanol, álcool benzílico e glicerol formal. Monoois são preferenciais para dióis e polióis. Quando são utilizados dióis ou polióis, este é, preferencialmente, em combinação com uma quantidade pelo menos igual de monool ou outro solvente preferencial. Exemplos de cetonas incluem acetona e carbonato de propileno. Éteres adequados incluem éter dietílico, glicofurol, éter monoetílico de dietileno glicol, dimetilisobarbida, e polietileno glicóis. Os ésteres adequados incluem acetato de etila, benzoato de benzila e acetato de isopropil e o dimetil sulfeto é o solvente sulfeto adequado. Amidas e sulfóxidos adequados incluem dimetilacetamida (DMA), N-metil pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona e dimetilsulfóxido (DMSO). Solventes menos preferenciais incluem dimetil isosorbida, álcool tetrahidrofurfurílico, diglima e lactato de etila. A natureza da carga elevada das formulações precursoras é provavelmente ativada ou aumentada pela presença de pelo menos um solvente de amida. NMP é um solvente altamente preferencial para utilização em combinação com a buprenorfina. Em uma modalidade, o componente b) compreende, por conseguinte, NMP e pode compreender pelo menos 50% ou pelo menos 70% de NMP. O componente b) pode consistir essencialmente em (por exemplo,> 95%) ou consiste em NMP. NMP e etanol é uma combinação mais preferencial e o componente b) pode compreender ou consistir de uma mistura de etanol e NMP.[0065] Typical solvents suitable for use as component b) include at least one solvent selected from alcohols, ketones, esters (including lactones), ethers, amides (including lactams) and sulfoxides. Examples of suitable alcohols include ethanol, isopropanol, benzyl alcohol and glycerol formal. Monools are preferred over diols and polyols. When diols or polyols are used, this is preferably in combination with at least an equal amount of monool or other preferred solvent. Examples of ketones include acetone and propylene carbonate. Suitable ethers include diethyl ether, glycofurol, diethylene glycol monoethyl ether, dimethylisobarbide, and polyethylene glycols. Suitable esters include ethyl acetate, benzyl benzoate and isopropyl acetate and dimethyl sulfide is a suitable sulfide solvent. Suitable amides and sulfoxides include dimethylacetamide (DMA), N-methyl pyrrolidone (NMP), 2-pyrrolidone and dimethyl sulfoxide (DMSO). Less preferred solvents include dimethyl isosorbide, tetrahydrofurfuryl alcohol, diglyme and ethyl lactate. The high charge nature of the precursor formulations is likely activated or enhanced by the presence of at least one amide solvent. NMP is a highly preferred solvent for use in combination with buprenorphine. In one embodiment, component b) therefore comprises NMP and may comprise at least 50% or at least 70% NMP. Component b) may consist essentially of (eg >95%) or consist of NMP. NMP and ethanol is a more preferred combination and component b) may comprise or consist of a mixture of ethanol and NMP.

[0066] Uma vez que as pré-formulações deve ser administradas a um sujeito vivo, é necessário que o componente solvente b) seja suficientemente biocompatível. O grau de biocompatibilidade deste dependerá do método de aplicação e o volume injetado. Além disso, uma vez que o componente b) pode ser qualquer mistura de solventes, uma certa quantidade de um solvente que não seria aceitável em grandes quantidades pode, evidentemente, estar presente. Em geral, contudo, o solvente ou mistura formando o componente b) não deve provocar reações inaceitáveis do sujeito na administração. Geralmente tais solventes serão hidrocarbonetos ou preferencialmente hidrocarbonetos contendo oxigênio, ambos opcionalmente com outros substituintes como grupos contendo nitrogênio. É preferencial que pouco ou nenhum do componente b) contenha hidrocarbonetos substituídos com halogênio uma vez que estes tendem a ter uma baixa biocompatibilidade. Caso seja necessária uma fração de solvente halogenado, como diclorometano ou clorofórmio, esta razão será geralmente minimizada. Quando a composição deve ser de depósito formado de modo não parenteral uma faixa maior de solventes pode, evidentemente, ser usada do que quando o depósito for parenteral.[0066] Since the preformulations must be administered to a living subject, it is necessary that the solvent component b) is sufficiently biocompatible. The degree of biocompatibility of this will depend on the application method and the injected volume. Furthermore, since component b) can be any mixture of solvents, a certain amount of a solvent which would not be acceptable in large amounts can, of course, be present. In general, however, the solvent or mixture forming component b) should not cause unacceptable reactions from the subject on administration. Generally such solvents will be hydrocarbons or preferably oxygen-containing hydrocarbons, both optionally with other substituents such as nitrogen-containing groups. It is preferred that little or none of component b) contains halogen substituted hydrocarbons as these tend to have poor biocompatibility. If a halogenated solvent fraction such as dichloromethane or chloroform is required, this ratio will generally be minimized. When the composition is to be a non-parenterally formed depot a wider range of solvents can, of course, be used than when the depot is parenteral.

[0067] O componente b) como aqui utilizado pode ser um único solvente ou uma mistura de solventes adequados, mas será geralmente de baixa viscosidade. Isto é importante porque um dos aspectos principais da presente invenção é que ela fornece pré-formulações que são de baixa viscosidade e um papel primário de um solvente adequado é reduzir esta viscosidade. Esta redução será uma combinação do efeito de diminuição da viscosidade do solvente e o efeito das interações moleculares entre a formulação de liberação controlada e solvente, como a composição de polímero ou de lipídeos. Uma observação dos inventores da presente invenção é que os solventes que contêm oxigênio de baixa viscosidade aqui descritos têm interações moleculares altamente vantajosas e inesperadas com as partes da composição de lipídeos, proporcionando assim uma redução não linear da viscosidade com a adição de um pequeno volume de solvente.[0067] Component b) as used herein may be a single solvent or a mixture of suitable solvents, but will generally be of low viscosity. This is important because one of the key aspects of the present invention is that it provides preformulations that are low viscosity and a primary role of a suitable solvent is to reduce this viscosity. This reduction will be a combination of the viscosity-lowering effect of the solvent and the effect of molecular interactions between the controlled release formulation and solvent, such as the polymer or lipid composition. An observation of the inventors of the present invention is that the low viscosity oxygen-containing solvents described herein have highly advantageous and unexpected molecular interactions with parts of the lipid composition, thus providing a non-linear reduction in viscosity with the addition of a small volume of solvent.

[0068] C xkuequkfcfg fq eqorqpgpVg uqnxgpVg fg “dckzc xkuequkfcfg” b) (solvente único ou mistura) deve ser tipicamente não mais do que 18 mPas a 20°C. Isto é, preferencialmente não mais do que 15 mPas, mais preferencialmente não mais do que 10 mPas e ainda mais preferencialmente não mais do que 7 mPas a 20°C.[0068] C xkuequkfcfg fq eqorqpgpVg uqnxgpVg fg “dckzc xkuequkfcfg” b) (single solvent or mixture) should typically be no more than 18 mPas at 20°C. That is, preferably not more than 15 mPas, more preferably not more than 10 mPas and even more preferably not more than 7 mPas at 20°C.

[0069] O componente solvente b) será geralmente pelo menos parcialmente perdido na formação in vivo da composição de depósito, ou diluído por absorção de água a partir do ar e/ou tecido circundante. É preferencial, portanto, que o componente b) seja pelo menos em certa medida, miscível com água e/ou dispersível em, pelo menos, e não deve repelir a água, na medida em que a absorção de água é impedida. A este respeito também, solventes contendo oxigênio com um número relativamente pequeno de átomos de carbono (por exemplo, até 10 átomos de carbono, preferencialmente até 8 átomos de carbono) são preferenciais. Obviamente, quando mais oxigênios estão presentes um solvente tende a permanecer solúvel em água com um maior número de átomos de carbono. A razão de carbono para heteroátomo (por exemplo, N, O, preferencialmente oxigênio) irá, assim, muitas vezes, ser cerca de 1:1 a 6:1, preferencialmente 2:1 a 4:1. No caso de um solvente com uma razão fora de uma dessas gamas preferenciais é utilizado então este será preferencialmente não mais do que 75%, preferencialmente não mais do que 50%, em combinação com um solvente preferencial (como etanol). Isto pode ser utilizado, por exemplo, para diminuir a taxa de evaporação do solvente a partir da pré-formulação, a fim de controlar a taxa de formação do depósito de líquido cristalino.[0069] The solvent component b) will generally be at least partially lost in the in vivo formation of the depot composition, or diluted by absorption of water from the surrounding air and/or tissue. It is preferred, therefore, that component b) is at least to some extent miscible with water and/or dispersible in at least and should not repel water, insofar as absorption of water is prevented. In this regard too, oxygen-containing solvents with a relatively small number of carbon atoms (for example, up to 10 carbon atoms, preferably up to 8 carbon atoms) are preferred. Obviously, when more oxygens are present a solvent tends to remain soluble in water with a greater number of carbon atoms. The ratio of carbon to heteroatom (eg N, O, preferably oxygen) will thus often be about 1:1 to 6:1, preferably 2:1 to 4:1. In case a solvent with a ratio outside one of these preferred ranges is used then this will preferably be not more than 75%, preferably not more than 50%, in combination with a preferred solvent (such as ethanol). This can be used, for example, to slow the rate of solvent evaporation from the preformulation in order to control the rate of liquid crystalline deposit formation.

[0070] As pré-formulações da presente invenção tipicamente não contêm quantidades significativas de água. Uma vez que é praticamente impossível para remover todos os vestígios de água a partir de uma composição de lipídeos, isto deve ser tomado como indicando que apenas traço mínima de água existe uma vez que não pode ser facilmente removida. Essa quantidade será, geralmente, menos do que 1% em peso, preferencialmente menos do que 0,5% em peso da pré-formulação. Em um aspecto preferencial, as pré-formulações da invenção não contêm glicerol, etileno glicol ou propileno glicol e contêm mais do que um vestígio de água, como agora descrito.[0070] The preformulations of the present invention typically do not contain significant amounts of water. Since it is practically impossible to remove all traces of water from a lipid composition, this must be taken as indicating that only minimal traces of water exist as it cannot easily be removed. Such amount will generally be less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight of the preformulation. In a preferred aspect, the preformulations of the invention do not contain glycerol, ethylene glycol or propylene glycol and contain more than a trace of water, as just described.

[0071] Há, no entanto, uma certa modalidade da presente invenção, em que as proporções mais elevadas de água podem ser toleradas. Isto é onde a água está presente como uma parte do componente solvente em combinação com um componente b miscível em água adicional (único ou mistura). Nesta modalidade, até 15% em peso de água pode estar presente, contanto que, pelo menos, 3% em peso, preferencialmente pelo menos 5% e mais preferencialmente pelo menos 7% em peso do componente b também está presente, o componente b é miscível com a água, e que a pré-formulação resultante permanece não viscosa e, assim, não forma uma fase líquida cristalina. Geralmente, haverá uma maior quantidade de componente b), em peso, do que o peso da água incluída na pré-formulação. Os solventes mais adequados de utilização com água neste aspecto da invenção incluem o etanol, álcool isopropílico e NMP.[0071] There is, however, a certain embodiment of the present invention where higher proportions of water can be tolerated. This is where water is present as a part of the solvent component in combination with an additional water miscible b component (single or mixture). In this embodiment, up to 15% by weight of water may be present, provided that at least 3% by weight, preferably at least 5% and most preferably at least 7% by weight of component b is also present, component b is miscible with water, and that the resulting preformulation remains non-viscous and thus does not form a liquid crystalline phase. Generally, there will be a greater amount of component b) by weight than the weight of water included in the preformulation. Solvents most suitable for use with water in this aspect of the invention include ethanol, isopropyl alcohol and NMP.

[0072] Um aspecto chave da presente invenção é que a cargas elevadas de BUP podem ser usadas para reduzir o volume de injeção necessário para uma dose particular de buprenorfina (BUP). Em uma modalidade, as composições da presente invenção contêm, assim, pelo menos, 140 mg/ml (por exemplo, 140-500 mg/mL) de buprenorfina, preferencialmente pelo menos 200 mg/ml e mais preferencialmente pelo menos 300 mg/mL. Um nível de carga de pelo menos 340 mg/mL é possível e vantajoso na redução do volume de injeção.[0072] A key aspect of the present invention is that high BUP loads can be used to reduce the injection volume required for a particular dose of buprenorphine (BUP). In one embodiment, the compositions of the present invention thus contain at least 140 mg/ml (e.g., 140-500 mg/ml) of buprenorphine, preferably at least 200 mg/ml and more preferably at least 300 mg/ml. . A loading level of at least 340 mg/mL is possible and advantageous in reducing the injection volume.

[0073] As pré-formulações da presente invenção contêm um ou mais agentes bkqcVkxqu fg dwprgpqrfípc *gswkxcngpVgogpVg fguetkVqu eqoq “cigpVgu dkqcVkxqu”. “cigntgu cVkxou fg qpkqkfgu” qw ukopnguogpVg “cigntgu cVkxqu” aqui). Os agentes ativos podem ser de qualquer forma adequadamente biotolerável de composto buprenorfina tendo um efeito (por exemplo, agonismo e/ou antagonismo) em um ou mais receptores de opioides. A buprenorfina em base livre é o agente ativo buprenorfina mais preferencial e, onde as percentagens em peso são aqui especificadas, estas são, em termos da quantidade equivalente a base livre de buprenorfina, a menos que especificado de outra forma. Os sais adequados, incluindo as misturas dos mesmos, podem ser usados e estes sais podem ser qualquer sal biocompatível. Os sais adequados incluem sais acetato, citrato, pamoato ou halogeneto (por exemplo, cloreto ou brometo), ou qualquer um dos muitos sais biocompatíveis que são conhecidos na técnica.[0073] The preformulations of the present invention contain one or more agents bkqcVkxqu fg dwprgpqrfípc *gswkxcngpVgogpVg fguetkVqu eqoq “cigpVgu dkqcVkxqu”. “cigntgu cVkxou fg qpkqkfgu” qw ukopnguogpVg “cigntgu cVkxqu” here). The active agents can be any suitably biotolerable form of buprenorphine compound having an effect (eg, agonism and/or antagonism) at one or more opioid receptors. Buprenorphine free base is the most preferred buprenorphine active agent and, where weight percentages are specified herein, they are in terms of the equivalent amount of buprenorphine free base, unless otherwise specified. Suitable salts, including mixtures thereof, can be used and these salts can be any biocompatible salt. Suitable salts include acetate, citrate, pamoate or halide (e.g. chloride or bromide) salts, or any of the many biocompatible salts that are known in the art.

[0074] A buprenorfina é um opioide com propriedades agonistas- antagonistas mistas (também conhecida como um agonista parcial) que foi usada no tratamento da dependência de opioides em um certo número de países. Ela está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da dependência de opioides nos Estados Unidos e estudos clínicos têm demonstrado que buprenorfina como sendo eficaz na redução de urinas positivas para opioides e retenção dos pacientes em manutenção de tratamento em ambulatório da dependência de opioides, como bem como na desintoxicação de abusadores de opioides.[0074] Buprenorphine is an opioid with mixed agonist-antagonist properties (also known as a partial agonist) that has been used in the treatment of opioid dependence in a number of countries. It is approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of opioid dependence in the United States and clinical studies have shown buprenorphine to be effective in reducing opioid-positive urine and retaining patients in maintenance outpatient dependence treatment. of opioids, as well as the detoxification of opioid abusers.

[0075] A buprenorfina tem um perfil farmacológico único, com vários pontos fortes potenciais em relação a outros tratamentos opioides: 1. Um teto sobre sua atividade agonista que pode reduzir a sua responsabilidade de abuso e contribuir para um perfil de segurança superior. 2. Atenuação dos efeitos fisiológicos e subjetivos que provavelmente contribuem para a supressão de auto-administração de opioides. 3. Dissociação do receptor lento proporcionando a duração prolongada.[0075] Buprenorphine has a unique pharmacological profile with several potential strengths over other opioid treatments: 1. A ceiling on its agonist activity that may reduce its abuse liability and contribute to a superior safety profile. 2. Attenuation of physiological and subjective effects likely to contribute to suppression of opioid self-administration. 3. Slow receptor dissociation providing extended duration.

[0076] É importante notar que o tratamento com buprenorfina está associada com a síndrome de abstinência de relativamente baixa intensidade com a interrupção, tornando-o particularmente promissor para tratamentos de desintoxicação.[0076] It is important to note that treatment with buprenorphine is associated with relatively low-intensity withdrawal symptoms upon discontinuation, making it particularly promising for detoxification treatments.

[0077] A buprenorfina está atualmente disponível em formas de dosagem sublinguais, que necessitam de uma administração a cada 1-2 dias qw go woc enípkec. qw eqo ogfkec>«q rctc “kxct rctc ecuc” Rqt ecwuc fq rqVgpekcn rctc q cdwuq fg qpqkfgu. pq gpVanVq. “kxct rctc ecuc” swalswgt opioide possui logística potencial e problemas legislativos. Isso se torna mais problemático pela baixa biodisponibilidade de formulações sublinguais gzkuVgnVgu q swg ukinkhkec swg c fqug c ugt “kxcfc rctc ecuc” fi wo rqVgnekcl bastante significativo.[0077] Buprenorphine is currently available in sublingual dosage forms, which require an administration every 1-2 days qw go woc enípkec. qw eqo ogfkec>«q rctc “kxct rctc ecuc” Rqt ecwuc fq rqVgpekcn rctc q cdwuq fg qpqkfgu. because gpVanVq. “kxct rctc ecuc” opioid swalswgt has potential logistical and legislative issues. This is made more problematic by the low bioavailability of sublingual formulations gzkuVgnVgu q swg ukinkhkec swg c fqug c ugt “kxcfc rctc ecuc” fi wo rqVgnekcl quite significantly.

[0078] Uma formulação de depósito da presente invenção oferece várias vantagens em uso para o tratamento da dependência de opioides, incluindo o início rápido e níveis relativamente estáveis ao longo do tempo de buprenorfina, desse modo, suprimindo os sintomas de abstinência e bloqueando os efeitos dos opioides administrados exogenamente por várias semanas. O lento decaimento e eliminação da buprenorfina em depósito também poderia fornecer uma desintoxicação de opioides gradual com síndrome de abstinência mínima. Assim, um depósito de buprenorfina pode oferecer uma abordagem promissora para a liberação de manutenção de opioides eficaz ou tratamento de desintoxicação. Além disso, a formulação de depósito deve minimizar os encargos da adesão do paciente, uma vez que seria necessário um regime de dosagem menos frequente, reduzindo assim a frequência de visitas à clínica e a quantidade de suporte clínico necessário. Finalmente, depósito de buprenorfina deve reduzir os riscos de mau uso e desvio de drogas da medicação, eliminando ou reduzindo a necessidade de medicação para levar para casa.[0078] A depot formulation of the present invention offers several advantages in use for the treatment of opioid dependence, including rapid onset and relatively stable levels over time of buprenorphine, thereby suppressing withdrawal symptoms and blocking the effects of exogenously administered opioids for several weeks. The slow decay and elimination of depot buprenorphine could also provide for gradual opioid detoxification with minimal withdrawal syndrome. Thus, a buprenorphine depot may offer a promising approach for effective opioid maintenance release or detoxification treatment. Furthermore, the depot formulation should minimize the burden of patient compliance, as a less frequent dosing regimen would be required, thereby reducing the frequency of clinic visits and the amount of clinical support required. Finally, buprenorphine depot should reduce the risks of medication misuse and drug diversion by eliminating or reducing the need for take-home medication.

[0079] Em uma modalidade da presente invenção, a biodisponibilidade da buprenorfina como medida desde o tempo zero ao tempo da última medição e extrapolada para o infinito por uma única dose, ou entre duas doses consecutivas no estado de equilíbrio, como a área sob a curva de concentração de plasma humano contra o tempo não é menos do que 3 horas * ng/mL por mg, preferencialmente, não menos de 5 horas * ng/ml por mg de buprenorfina administrada, preferencialmente não menos do que 7 e mais preferencialmente não menos do que 10 h ng/ml por mg de buprenorfina administrada. Isso se compara com menos de 3 horas ng/ml por mg administrado por formulações sublinguais atuais.[0079] In one embodiment of the present invention, the bioavailability of buprenorphine as measured from time zero to the time of the last measurement and extrapolated to infinity for a single dose, or between two consecutive doses at steady state, as the area under the human plasma concentration versus time curve is not less than 3 hours * ng/ml per mg, preferably not less than 5 hours * ng/ml per mg of buprenorphine administered, preferably not less than 7 and most preferably not less than 10 h ng/ml per mg of buprenorphine administered. This compares to less than 3 hours ng/ml per mg delivered by current sublingual formulations.

[0080] Formulações sublinguais atuais incluem Subutex® e Suboxone®. Ambos são comprimidos sublinguais aprovados pela FDA para o tratamento da dependência de opioides. Subutex contém apenas cloridrato de buprenorfina como agente ativo. Esta formulação foi desenvolvida como produto inicial. O segundo medicamento, Suboxone também contém naloxona para se proteger contra uso indevido. Subutex é tipicamente administrada durante os primeiros dias de tratamento, enquanto Suboxone é utilizado durante a fase de manutenção do tratamento. Ambos os produtos contêm uma dose relativamente grande de buprenorfina devido à sua biodisponibilidade relativamente baixa. Assim, existe um risco de desvio destes produtos, especialmente uma vez que eles são frequentemente prescritos para auto- administração. Estes produtos aprovados pelo FDA são: Subutex (sublingual amargo, sem aditivos ativos; em doses de 2 mg e 8 mg) e Suboxone (sublingual sabor lima-limão, uma parte de naloxona para cada quatro partes de buprenorfina; comprimidos hexagonais em doses de 2 mg e 8 mg). O produto Suboxone existente também está disponível em uma formulação enkpkecogpVg kpVgtecodkáxgn “fkloe uiiblkiignaTo GuVg rtqfwVq go fklme mantém um produto de dosagem de uma vez por dia e, embora produza uma Cmax um pouco mais elevada do que o comprimido sublingual, o perfil no plasma e a biodisponibilidade são muito semelhantes aos do comprimido. O produto de filme é assim disponível nas mesmas doses de 8 mg e 2 mg que o produto comprimido sublingual.[0080] Current sublingual formulations include Subutex® and Suboxone®. Both are FDA-approved sublingual tablets for the treatment of opioid addiction. Subutex contains only buprenorphine hydrochloride as the active agent. This formulation was developed as a starter product. The second drug, Suboxone also contains naloxone to protect against misuse. Subutex is typically given during the first few days of treatment, while Suboxone is used during the maintenance phase of treatment. Both products contain a relatively large dose of buprenorphine due to its relatively low bioavailability. Thus, there is a risk of diversion from these products, especially as they are often prescribed for self-administration. These FDA-approved products are: Subutex (sublingual bitter, no active additives; in 2 mg and 8 mg doses) and Suboxone (sublingual lemon-lime flavor, one part naloxone to four parts buprenorphine; hex tablets in doses of 2 mg and 8 mg). The existing Suboxone product is also available in a formulation enkpkecogpVg kpVgtecodkáxgn “fkloe uiiblkiignaTo GuVg rtqfwVq go fklme maintains a once-daily dosing product, and although it produces a slightly higher Cmax than the sublingual tablet, the plasma profile and bioavailability are very similar to the tablet. The film product is thus available in the same 8 mg and 2 mg doses as the sublingual tablet product.

[0081] As formulações precursoras e todos os aspectos correspondentes da presente invenção podem ser formuladas com buprenorfina como o único agente ativo. No entanto, em uma modalidade, as várias formulações da invenção podem ser preparadas como medicamentos em combinação (por exemplo, com outros opioides agonistas e/ou antagonistas). Por exemplo, a naloxona pode ser formulada com buprenorfina (por exemplo, entre 1:1 e 10:1 de buprenorfina:naloxona em peso). Outros opioides podem ser formulados de forma semelhante com o agente ativo de buprenorfina da presente invenção. Isso se aplica particularmente às formulações precursoras destinadas para o controle da dor, como por analgesia.[0081] The precursor formulations and all corresponding aspects of the present invention can be formulated with buprenorphine as the sole active agent. However, in one embodiment, the various formulations of the invention can be prepared as combination drugs (e.g., with other opioid agonists and/or antagonists). For example, naloxone can be formulated with buprenorphine (eg, between 1:1 and 10:1 buprenorphine:naloxone by weight). Other opioids can be similarly formulated with the buprenorphine active agent of the present invention. This particularly applies to precursor formulations intended for pain control, such as for analgesia.

[0082] Um aspecto essencial adicional da presente invenção é Cmax comparativamente baixa (concentração plasmática máxima) em comparação com a dose administrada e o período durante o qual a droga é eficaz. Pode ser visto, por exemplo, na Figura 4a e 4b que a administração de 16 mg de buprenorfina como Subutex gera uma concentração Cmax de 6 ng/ml, sendo eliminada para cerca de 0,5 ng/ml em menos de 24 horas. Em comparação, uma dose de 15 mg administrada como uma formulação da presente invenção tem picos com uma Cmax de cerca de 3,5 e mantém-se em cerca de 0,9 ng.mL em 7 dias após a administração.[0082] An additional essential aspect of the present invention is the comparatively low Cmax (maximum plasma concentration) compared to the dose administered and the period over which the drug is effective. It can be seen, for example, in Figure 4a and 4b that the administration of 16 mg of buprenorphine as Subutex generates a Cmax concentration of 6 ng/ml, being eliminated to about 0.5 ng/ml in less than 24 hours. In comparison, a 15 mg dose administered as a formulation of the present invention peaks with a Cmax of about 3.5 and remains at about 0.9 ng.mL at 7 days after administration.

[0083] Assim, em um outro aspecto preferencial, as composições da presente invenção proporcionam uma Cmax (concentração máxima) em plasma de sangue humano após uma única administração de não mais do que 0,3 ng/ml por mg de buprenorfina administrada. Isto será, preferencialmente não mais do que 0,22 ng/ml por mg de buprenorfina administrada e mais preferencialmente não mais do que 0,17 ng/ml por mg administrada. Pode ser visto que, em comparação Subutex gera um pico de concentração de pelo menos cerca de 0,4 ng/ml por mg de buprenorfina administrada.[0083] Thus, in another preferred aspect, the compositions of the present invention provide a Cmax (maximum concentration) in human blood plasma after a single administration of not more than 0.3 ng/ml per mg of buprenorphine administered. This will be preferably not more than 0.22 ng/ml per mg of buprenorphine administered and more preferably not more than 0.17 ng/ml per mg administered. It can be seen that in comparison Subutex generates a peak concentration of at least about 0.4 ng/ml per mg of buprenorphine administered.

[0084] Ainda uma outra vantagem das composições da presente invenção é a linearidade da dose AUC experimentada pelo sujeito em comparação com a dose administrada de buprenorfina. Isto pode ser visto a partir da Figura 6 e permite que o médico controle a dose experimentada diretamente através do controle da dose administrada em uma relação linear. Pode, ainda, observar-se que Cmax é adicionalmente observada para variar linearmente com a dose administrada e, novamente, isto permite que o profissional médico controle a concentração experimentada pelo sujeito (Figura 5). Esta relação linear ou substancialmente linear de AUC para a dose ipjgVcfc fi Vcodfio fgpqoipcfc “rtqrqteiqpcnifcfg fc fqug”[0084] Yet another advantage of the compositions of the present invention is the linearity of the AUC dose experienced by the subject compared to the administered dose of buprenorphine. This can be seen from Figure 6 and allows the clinician to control the dose experienced directly by controlling the dose delivered in a linear relationship. It can also be seen that Cmax is additionally observed to vary linearly with the administered dose and, again, this allows the medical professional to control the concentration experienced by the subject (Figure 5). This linear or substantially linear relationship of AUC to dose ipjgVcfc fi Vcodfio fgpqoipcfc “rtqrqteiqpcnifcfg fc fqug”

[0085] As composições da invenção proporcionam uma duração prolongada de liberação de buprenorfina, por exemplo, como exemplificado na Figura 4a. Assim, a concentração de meia-vida plasmática experimentada por um sujeito, após Cmax pode ser superior a 1 dia, preferencialmente superior a 2 dias e mais preferencialmente mais do que 3 dias.[0085] The compositions of the invention provide a prolonged duration of release of buprenorphine, for example, as exemplified in Figure 4a. Thus, the plasma concentration half-life experienced by a subject after Cmax can be greater than 1 day, preferably greater than 2 days and most preferably greater than 3 days.

[0086] Por causa da Cmax relativamente baixa e a meia-vida longa das formulações precursoras em depósito de buprenorfina da presente invenção, a variação da concentração de plasma durante um ciclo de administração (uma vez ao estado estacionário tendo sido alcançado) será menos pronunciada (e, obviamente, menos súbita) do que é experimentada por um sujeito tomando um produto de administração diária. Por exemplo, a variação de estado estacionário entre a Cmax (concentração plasmática mais elevada durante um ciclo de administração) e Cmin (a menor concentração de plasma ao longo de um ciclo de administração no estado estacionário (também denominado Cvale)) pode não ser mais do que 20 vezes. Assim, a concentração Cmax em estado estacionário pode ser não mais do que 20 vezes a concentração plasmática Cmin, preferencialmente não mais do que 15 vezes e mais preferencialmente não mais do que 10 vezes. Mais preferencialmente a razão Cmax/Cmin não será mais do que 6.[0086] Because of the relatively low Cmax and long half-life of the buprenorphine depot precursor formulations of the present invention, the variation in plasma concentration during an administration cycle (once steady state having been reached) will be less pronounced (and obviously less sudden) than is experienced by a subject taking a daily dose product. For example, the steady-state range between Cmax (highest plasma concentration during a dosing cycle) and Cmin (lowest plasma concentration over a steady-state dosing cycle (also called Ctrough)) may no longer be than 20 times. Thus, the steady-state Cmax concentration may be no more than 20 times the plasma Cmin concentration, preferably no more than 15 times and most preferably no more than 10 times. Most preferably the Cmax/Cmin ratio will not be more than 6.

[0087] Assim, a variação entre a Cmax e Cmin em um estado estacionário de administração dos produtos da presente invenção pode cair com a faixa entre 0,4 ng/mL e 10 ng/mL, preferencialmente caindo dentro da faixa de 0,5 ng/ml e a 8 ng/mL. Essa faixa é altamente adequada para o tratamento da dependência de opioides ou para a terapia de manutenção de opioide.[0087] Thus, the variation between Cmax and Cmin in a steady state of administration of the products of the present invention may fall within the range between 0.4 ng/mL and 10 ng/mL, preferably falling within the range of 0.5 ng/ml and at 8 ng/ml. This range is highly suitable for the treatment of opioid dependence or for opioid maintenance therapy.

[0088] Devido à biodisponibilidade muito elevada da buprenorfina formulada nas pré-formulações da presente invenção, a transição de um sujeito atualmente recebendo buprenorfina sublingual diariamente para receber, por exemplo, formulações mensais ou semanais de acordo com a presente invenção não exigem geralmente que a dose seja significativamente aumentada. Por exemplo, um sujeito pode transferir de buprenorfina sublingual diariamente para uma formulação semanalmente da presente invenção e recebe 0,5 a 3 vezes a sua dose diária anterior administrada semanalmente. Preferencialmente, a dose semanal será de 0,5 a 2 vezes a dose de manutenção diária anterior.[0088] Due to the very high bioavailability of buprenorphine formulated in the preformulations of the present invention, the transition from a subject currently receiving sublingual buprenorphine daily to receiving, for example, monthly or weekly formulations in accordance with the present invention does not generally require that the dose is significantly increased. For example, a subject may switch from daily sublingual buprenorphine to a weekly formulation of the present invention and receive 0.5 to 3 times their previous weekly administered daily dose. Preferably, the weekly dose will be 0.5 to 2 times the previous daily maintenance dose.

[0089] A quantidade de agente bioativo a ser formulado com as pré- formulações da presente invenção irá depender da dose funcional e o período durante o qual a composição de depósito formada na administração é o de proporcionar liberação sustentada. Tipicamente, a dose formulada para um agente particular será menor do que metade do equivalente da dose normal diária multiplicada pelo número de dias em que a formulação deve proporcionar a liberação. Preferencialmente, esta será inferior a um terço e mais preferencialmente inferior a um quarto do total das doses diárias administradas ao sujeito. Assim, por exemplo, um sujeito que recebe uma dose sublingual diária de 8 mg de buprenorfina pode tipicamente receber cerca de 22,5 mg a cada sete dias, formulada de acordo com a presente invenção.[0089] The amount of bioactive agent to be formulated with the preformulations of the present invention will depend on the functional dose and the period over which the depot composition formed upon administration is to provide sustained release. Typically, the formulated dose for a particular agent will be less than half the equivalent of the normal daily dose multiplied by the number of days the formulation is expected to provide delivery. Preferably, this will be less than one-third and more preferably less than one-quarter of the total daily doses administered to the subject. Thus, for example, a subject receiving a daily sublingual dose of 8 mg of buprenorphine may typically receive about 22.5 mg every seven days formulated in accordance with the present invention.

[0090] Os presentes inventores observaram que a concentração de buprenorfina no plasma do sangue em que um sujeito que requer uma dose de “rguiatg” fg dwprgpqrfma ug eqttglaciona diretamente com a dose de manutenção que o sujeito estava recebendo antes da transferência para uma composição em depósito. Isto é mostrado graficamente na Figura 10. Pode ser xkuVq a partir fguVg itáfíeq swg q píxgn fg “mípioq gfieaz” pq rncuoc rcra a terapia de manutenção de opioide variou de cerca de 0,2 ng/mL a cerca de 1 ng/mL como a dose de manutenção média anterior para os grupos de dose diferentes variou de 7 para 17 mg/dia. Correspondentemente, uma dose mais baixa de cerca de 20-30 mg/mês de buprenorfina formuladas de acordo com a presente invenção pode ser apropriada para aqueles com uma dose diária de até 7 mg/dia, enquanto que 50 a 100 mg/mês pode ser apropriado para aqueles em transição a partir de uma dose diária de até 17 mg/dia.[0090] The present inventors have observed that the concentration of buprenorphine in the blood plasma at which a subject requiring a dose of “rguiatg” fg dwprgpqrfma ug eqttglalls directly with the maintenance dose that the subject was receiving prior to transfer to a composition in deposit. This is shown graphically in Figure 10. It can be xkuVq from fguVg itáfíeq swg q pixgn fg “mípioq gfieaz” pq rncuoc rcra opioid maintenance therapy ranged from about 0.2 ng/mL to about 1 ng/mL as the previous mean maintenance dose for the different dose groups ranged from 7 to 17 mg/day. Correspondingly, a lower dose of about 20-30 mg/month of buprenorphine formulated in accordance with the present invention may be appropriate for those on a daily dose of up to 7 mg/day, while 50 to 100 mg/month may be suitable for those transitioning from a daily dose of up to 17 mg/day.

[0091] Uma vez que indivíduos diferentes possuem diferentes tolerâncias para opioides, é importante que uma dose adequada possa ser selecionada por um profissional médico, que irá fornecer concentrações de pico do platô e que são aceitáveis para esse sujeito.[0091] Since different individuals have different tolerances for opioids, it is important that an appropriate dose can be selected by a medical professional, which will provide peak plateau concentrations that are acceptable for that subject.

[0092] As doses adequadas para uma administração uma vez por semana seriam, tipicamente, na faixa de 3 a 40 mg de buprenorfina (calculadas como base livre de buprenorfina), preferencialmente 5 a 30 mg por semana.[0092] Suitable doses for once weekly administration would typically be in the range of 3 to 40 mg of buprenorphine (calculated as buprenorphine free base), preferably 5 to 30 mg per week.

[0093] As doses adequadas para uma administração uma vez quinzenalmente seriam, tipicamente, na faixa de 6 a 60 mg de buprenorfina (calculada em base livre), preferencialmente de 10 a 50 mg por duas semanas (isto é, por administração).[0093] Appropriate doses for once-weekly administration would typically be in the range of 6 to 60 mg of buprenorphine (calculated on the free base), preferably 10 to 50 mg for two weeks (ie, per administration).

[0094] As doses adequadas para administração uma vez por mês seriam, tipicamente, na faixa de 10 a 200 mg de buprenorfina (calculada como base livre), preferencialmente de 10 a 180 mg por mês (isto é, por administração). Para uma dose de substituição de opioides (manutenção), 40140mg por mês seria preferencial. Para uma dose de alívio da dor, de 10 a 50 mg por mês seria apropriado.[0094] Suitable doses for once-monthly administration would typically be in the range of 10 to 200 mg of buprenorphine (calculated as free base), preferably 10 to 180 mg per month (ie, per administration). For an opioid replacement (maintenance) dose, 40140mg per month would be preferred. For a pain-relieving dose, 10 to 50 mg per month would be appropriate.

[0095] Para a dependência de opioides e a terapêutica de manutenção de opioide, uma dose que proporciona uma concentração no plasma sanguíneo de pelo menos 0,2 ng/ml (por exemplo, pelo menos 0,4 ou pelo menos 0,8 ou pelo menos 1,0 ng/mL) é preferencial.[0095] For opioid dependence and opioid maintenance therapy, a dose that provides a blood plasma concentration of at least 0.2 ng/ml (e.g., at least 0.4 or at least 0.8 or at least 1.0 ng/ml) is preferred.

[0096] É evidente que essa quantidade deve ser adaptada para levar em conta fatores como peso corporal, sexo, e, em particular, a tolerância de opioides e regime de tratamento atual. A quantidade exata adequada em qualquer caso será prontamente determinada por um especialista na técnica.[0096] It is evident that this amount must be tailored to take into account factors such as body weight, gender, and, in particular, opioid tolerance and current treatment regimen. The exact amount suitable in any case will be readily determined by one skilled in the art.

[0097] Em uma outra vantagem da presente invenção, as formulações aqui descritas proporcionam um nível de equilíbrio muito estável de buprenorfina, uma vez tendo sido feito um pequeno número de ciclos de administração regular. Este nível estável prevê excelente dose de manutenção e prevenção de sintomas de abstinência. Além disso, quando um sujeito está estabilizado, por exemplo, recebe injeções semanais de buprenorfina depósito, esse sujeito pode então ser deslocado para formulações bissemanais (quinzenais) e em formulações mensais no curso.[0097] In another advantage of the present invention, the formulations described herein provide a very stable equilibrium level of buprenorphine, once a small number of regular administration cycles have been performed. This stable level provides excellent dose maintenance and prevention of withdrawal symptoms. Furthermore, when a subject is stabilized, for example receiving weekly injections of depot buprenorphine, that subject can then be shifted to biweekly (biweekly) formulations and into monthly formulations over the course.

[0098] Além disso, dado que a concentração de buprenorfina no sangue decai com uma meia-vida de 3-4 dias, sem queda repentina na concentração de plasma ser experimentada isto pode ajudar a evitar ou diminuir os sintomas de abstinência se o sujeito elege sair da manutenção de opioide. Assim, um regime de tratamento pode envolver a transferência de diária a semanal para quinzenal para formulações mensais. A transição pode então ser feita em doses mais baixas e, oportunamente, a decadência muito lenta a partir de um platô estável pode permitir a retirada do tratamento opioide com sintomas de abstinência mínimos.[0098] Furthermore, given that the concentration of buprenorphine in the blood decays with a half-life of 3-4 days, without a sudden drop in plasma concentration being experienced this may help to avoid or lessen withdrawal symptoms if the subject elects exit opioid maintenance. Thus, a treatment regimen may involve moving from daily to weekly to biweekly to monthly formulations. The transition can then be made to lower doses and, in due course, the very slow decay from a stable plateau may allow withdrawal of opioid treatment with minimal withdrawal symptoms.

[0099] Uma das principais vantagens das várias formulações da presente invenção é que permite a inclusão de buprenorfina em cargas surpreendentemente elevadas. Isto permite volumes de injeção reduzidos, menos dor na injeção e no local da injeção e, assim, melhor adesão do paciente. Assim, o conteúdo total de buprenorfina nas formulações precursoras da presente invenção será tipicamente de 12% a 55% em peso da formulação total. Esta pode ser escolhida para estar na faixa apropriada para qualquer aplicação em particular e pode, assim, ser, por exemplo, nas gamas de 15 a 25% ou de 30 a 50%. Em uma modalidade particularmente preferencial, as cargas de buprenorfina superiores são utilizadas em combinação com a utilização de NMP como pelo menos uma parte (por exemplo, pelo menos 50% do componente b)) do componente solvente. Assim, as formulações precursoras que compreendem NMP podem ter uma carga de buprenorfina de mais do que 30%, por exemplo, 31% a 55%, 32% a 55% ou 35% a 50%.[0099] One of the main advantages of the various formulations of the present invention is that it allows the inclusion of buprenorphine in surprisingly high loadings. This allows for reduced injection volumes, less injection and injection site pain, and thus better patient compliance. Thus, the total buprenorphine content in the precursor formulations of the present invention will typically be from 12% to 55% by weight of the total formulation. This can be chosen to be in the appropriate range for any particular application and can thus be, for example, in the ranges 15 to 25% or 30 to 50%. In a particularly preferred embodiment, the higher buprenorphine loadings are used in combination with the use of NMP as at least a portion (e.g., at least 50% of component b)) of the solvent component. Thus precursor formulations comprising NMP may have a buprenorphine loading of greater than 30%, for example 31% to 55%, 32% to 55% or 35% to 50%.

[00100] Em uma modalidade, as formulações precursoras e todos os aspectos correspondentes da presente invenção incluem uma matriz de liberação de polímero (como aqui descrito) e compreendem buprenorfina em mais do que 30% em peso (por exemplo, 31 a 50% em peso). Tais composições compreendem tipicamente NMP.[00100] In one embodiment, the precursor formulations and all corresponding aspects of the present invention include a polymer delivery matrix (as described herein) and comprise buprenorphine in greater than 30% by weight (e.g., 31 to 50% by weight). Weight). Such compositions typically comprise NMP.

[00101] Em uma modalidade alternativa, as formulações precursoras e todos os aspectos correspondentes da presente invenção incluem uma matriz de liberação de lipídeos (como aqui descrito) e compreendem buprenorfina em mais do que 12% em peso (por exemplo, 12 a 50% em peso, preferencialmente 25 a 50%, por exemplo, 31 a 50% em peso). Tais composições compreendem tipicamente NMP.[00101] In an alternative embodiment, the precursor formulations and all corresponding aspects of the present invention include a lipid-releasing matrix (as described herein) and comprise buprenorphine in greater than 12% by weight (e.g., 12 to 50% by weight, preferably 25 to 50%, for example 31 to 50% by weight). Such compositions typically comprise NMP.

[00102] Em uma modalidade chave, as pré-formulações da presente invenção irão geralmente ser administradas por via parenteral. Esta administração geralmente não será um método intravascular mas será preferencialmente por via subcutânea, intramuscular ou intracavitária. Tipicamente, a administração será por injeção, cujo termo é aqui utilizado para indicar qualquer método em que a formulação é passada através da pele, como através de uma agulha, cateter ou injetor sem agulha.[00102] In a key embodiment, the preformulations of the present invention will generally be administered parenterally. Such administration will generally not be an intravascular method but will preferably be subcutaneously, intramuscularly or intracavitary. Typically, administration will be by injection, which term is used herein to mean any method in which the formulation is passed through the skin, such as through a needle, catheter or needleless injector.

[00103] Os volumes de injeção para as formulações precursoras da presente invenção podem ser reduzidos devido à nível excepcionalmente elevado de agente ativo incorporado. Os volumes de injeção serão preferencialmente não mais de 5 ml por administração, mais preferencialmente não mais do que 2 ml e ainda mais preferencialmente não mais do que 1 ml. Os dispositivos preenchidos da invenção irão assim conter tipicamente estes volumes de composição. Dispositivos preenchidos como seringas contendo formulações precursoras prontas para utilização (especialmente compreendendo matrizes lipídicas, mas também é possível com as formulações de polímero da presente invenção) da presente invenção são, assim, um outro aspecto da mesma.[00103] Injection volumes for precursor formulations of the present invention may be reduced due to the exceptionally high level of incorporated active agent. Injection volumes will preferably be not more than 5 ml per administration, more preferably not more than 2 ml and even more preferably not more than 1 ml. Pre-filled devices of the invention will thus typically contain these volumes of composition. Syringe-filled devices containing ready-to-use precursor formulations (especially comprising lipid matrices, but also possible with the polymer formulations of the present invention) of the present invention are thus a further aspect thereof.

[00104] Um aspecto altamente valioso da presente invenção refere-se à utilização de matrizes de liberação controlada de lipídeos na formação das formulações e composições precursoras de depósito da invenção. Tais matrizes lipídicas são descritas aqui e em documentos aqui citados.[00104] A highly valuable aspect of the present invention refers to the use of controlled release matrices of lipids in the formation of formulations and precursor deposit compositions of the invention. Such lipid matrices are described here and in documents cited herein.

[00105] As pré-formulações à base de lipídeos da presente invenção proporcionam composições de depósito cristalino não lamelares líquidos após exposição aos fluidos aquosos, especialmente in vivo e em contato com as uwrgtfíekgu fq eqtrqo Eqoq cswk wVükzcfq, q Vgtoq “p«q ncognct” fi wucf o para indicar uma fase normal ou líquida cristalina reversa (como uma fase hexagonal ou cúbica) ou a fase L3 ou qualquer combinação das mesmas. O termo líquido cristalino indica todas as fases hexagonal, cristalinas líquidas cúbicas e/ou todas as misturas dos mesmos. Hexagonal como aqui utilizado kpfkec jgzciqpcn “pqtocn” qw “kpxertkfc” *rtgfgtgpekcnogpVe kpxgrtkfc+ e “eúdkec” kpfkec swcnswet fcue níswkfc etkuVcnkpc eúdkec, c ogpqu swe especificado de outra forma. Através da utilização de pré-formulações de lipídeos da presente invenção, é possível gerar qualquer estrutura de fase presente no diagrama de fase dos componentes i) e ii) com água. Isto é porque as pré-formulações podem ser geradas com uma ampla faixa de concentrações de componentes relativos do que os sistemas de depósito de lipídeos anteriores sem o risco de separação de fase ou que resultem em soluções altamente viscosas para injeção. Em particular, a presente invenção proporciona a utilização de concentrações de fosfolipídeos acima de 50% em relação ao teor total de anfifilo. Isso permite o acesso às fases somente observadas em concentrações elevadas de fosfolipídeos, particularmente as fases líquidas cristalinas hexagonais.[00105] The lipid-based preformulations of the present invention provide liquid non-lamellar crystalline deposit compositions after exposure to aqueous fluids, especially in vivo and in contact with the uwrgtfíekgu fq eqtrqo Eqoq cswk wVükzcfq, q Vgtoq “p«q ncognct ” fi wucf o to indicate a normal or reversed liquid crystalline phase (such as a hexagonal or cubic phase) or the L3 phase or any combination thereof. The term liquid crystalline denotes all hexagonal, cubic liquid crystalline phases and/or all mixtures thereof. Hexagonal as used herein kpfkec jgzciqpcn “pqtocn” qw “kpxertkfc” *rtgfgtgpekcnogpVe kpxgrtkfc+ and “eúdkec” kpfkec swcnswet fcue níswkfc etkuVcnkpc eúdkec, c ogpqu swe otherwise specified. Through the use of lipid preformulations of the present invention, it is possible to generate any phase structure present in the phase diagram of components i) and ii) with water. This is because preformulations can be generated with a wider range of relative component concentrations than previous lipid depot systems without the risk of phase separation or resulting in highly viscous solutions for injection. In particular, the present invention provides for the use of phospholipid concentrations above 50% in relation to the total amphiphile content. This allows access to phases only observed at high phospholipid concentrations, particularly the hexagonal liquid crystalline phases.

[00106] Para muitas combinações de lipídeos, existem apenas algumas fases não lamelares, ou existem em qualquer estado estável. É uma característica surpreendente da presente invenção que as composições como descrito aqui exibem frequentemente as fases não lamelares que não estão presentes com muitas outras combinações de componentes. Em uma modalidade particularmente vantajosa, por conseguinte, a presente invenção refere-se às composições que têm uma combinação de componentes para as quais uma fase I2 e/ou região L2 existe quando diluída com solvente aquoso. A presença ou ausência de tais regiões pode ser facilmente testada para qualquer combinação particular por simples diluição da composição com um solvente aquoso, e estudo das estruturas de fase resultantes, pelos métodos aqui descritos.[00106] For many combinations of lipids, there are only a few non-lamellar phases, or they exist in any steady state. It is a surprising feature of the present invention that compositions as described herein often exhibit non-lamellar phases which are not present with many other component combinations. In a particularly advantageous embodiment, therefore, the present invention relates to compositions having a combination of components for which an I2 phase and/or L2 region exists when diluted with an aqueous solvent. The presence or absence of such regions can be easily tested for any particular combination by simply diluting the composition with an aqueous solvent, and studying the resulting phase structures, by the methods described herein.

[00107] Em uma modalidade altamente vantajosa, as composições da invenção podem formar uma fase I2, ou uma fase mista incluindo uma fase I2 em contato com a água. A fase I2 é uma fase líquida cristalina cúbica reversa que tem regiões descontínuas aquosas. Esta fase é de particular vantagem na liberação controlada de agentes ativos e especialmente em combinação com agentes ativos polares, como agentes ativos solúveis em água porque os domínios polares descontínuos evitam a rápida difusão dos princípios ativos. Precursores de depósito em L2 são altamente eficazes em combinação com uma formação de depósito de fase I2. Isto é porque a fase L2 é uma fase dita “okegnct invertida” swg fgo woc tgik«q jkftqfódkec eqpfípwc gpxqnxgpfq núcleos polares discretos. L2 tem, portanto, vantagens semelhantes com agentes ativos hidrofílicos.[00107] In a highly advantageous embodiment, the compositions of the invention can form an I2 phase, or a mixed phase including an I2 phase in contact with water. The I2 phase is a reverse cubic liquid crystalline phase that has aqueous discrete regions. This phase is of particular advantage in the controlled release of active agents and especially in combination with polar active agents such as water-soluble active agents because the discontinuous polar domains prevent rapid diffusion of the active principles. L2 deposit precursors are highly effective in combination with a phase I2 deposit formation. This is why the L2 phase is a so-called “inverted kegnct” phase swg fgo woc tgik«q jkftqfódkec eqpfípwc gpxqnxgpfq discrete polar nuclei. L2 therefore has similar advantages with hydrophilic active agents.

[00108] Em estágios transitórios após contato com o fluido corporal a composição pode compreender múltiplas fases, uma vez que a formação de uma fase inicial de superfície irá retardar a passagem do solvente para o núcleo do depósito, especialmente com administrações de tamanho substancial dos depósitos internos. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que esta formação de uma fase de superfície transitória, especialmente uma fase de superfície cristalina líquida serve para reduzir drasticamente o perfil “gzrnqu«q1cftcuq” fcu rtgugpfgu eqorquk>õgu cq kogfkctcogpfg tguftkpikt c taxa de troca entre a composição e os arredores. Fases transitórias podem incluir (geralmente em ordem a partir do exterior em direção ao centro do depósito): HII ou La, I2, L2, e o líquido (solução). É altamente preferencial que a composição da invenção seja capaz de formar pelo menos duas e mais preferencialmente pelo menos três destas fases simultaneamente em estágios transitórios após o contato com a água em temperaturas fisiológicas. Em particular, é altamente preferencial que uma das fases formadas, pelo menos transitoriamente, seja a fase I2.[00108] In transitory stages after contact with the body fluid, the composition may comprise multiple phases, since the formation of an initial surface phase will delay the passage of the solvent to the core of the deposit, especially with administrations of substantial size of the deposits internal. Without being bound by theory, it is believed that this formation of a transient surface phase, especially a liquid crystalline surface phase serves to drastically reduce the profile “gzrnqu«q1cftcuq” fcu rtgugpfgu eqorquk>õgu cq kogfkctcogpfg tguftkpikt c exchange rate between the composition and surroundings. Transient phases may include (generally in order from the outside towards the center of the deposit): HII or La, I2, L2, and the liquid (solution). It is highly preferred that the composition of the invention is capable of forming at least two and more preferably at least three of these phases simultaneously in transient stages after contact with water at physiological temperatures. In particular, it is highly preferred that one of the phases formed, at least transiently, is the I2 phase.

[00109] É importante ter em conta que as pré-formulações da presente invenção são de baixa viscosidade. Como resultado, estes pré-formulações não deve ser em qualquer fase líquida cristalina em bulk, uma vez todas as fases líquidas cristalinas têm uma viscosidade significativamente maior do que poderia ser administrada por uma seringa ou dispensador pulverizador. As pré-formulações da presente invenção serão, assim, em um estado cristalino não líquido, como uma solução, fase L2 ou L3, particularmente solução ou L2. A fase L2 como aqui utilizada é, preferencialmente uma fase L2 “kpejcfc” eqpVgpfq ocku fg 32' go rguq fg uqnxgpVg *eqorqpgnte b) que tem um efeito redutor da viscosidade. Isto está em contraste com uma fase L2 “eqpegpttcfc” qw “p«q kpejcfc” p«q eqptgpfq uqnxgptg, qw woc ogpqt quantidade de solvente, ou contendo um solvente (ou mistura) que não fornece a diminuição da viscosidade associada a solventes de baixa viscosidade contendo oxigênio, aqui especificados.[00109] It is important to take into account that the preformulations of the present invention are of low viscosity. As a result, these preformulations must not be in any liquid crystalline phase in bulk, as all liquid crystalline phases have a significantly higher viscosity than could be delivered by a syringe or spray dispenser. The preformulations of the present invention will therefore be in a non-liquid crystalline state, such as a solution, L2 or L3 phase, particularly solution or L2. The L2 phase as used herein is preferably a "kpejcfc" eqpVgpfq ocku fg 32' go rguq fg uqnxgpVg *eqorqpgnte b) L2 phase which has a viscosity reducing effect. This is in contrast to an L2 phase “eqpegpttcfc” qw “p«q kpejcfc” p«q eqptgpfq uqnxgptg, qw woc ogpqt amount of solvent, or containing a solvent (or mixture) that does not provide the decrease in viscosity associated with high temperature solvents. low viscosity containing oxygen, specified herein.

[00110] Após a administração, as pré-formulações da presente invenção sofrem uma transição de estrutura de fase a partir de uma mistura de baixa viscosidade a uma viscosidade elevada (geralmente tecido aderente) de composição em depósito. Esta toma a forma de geração de uma fase não lamelar a partir de matrizes de liberação controlada à base de lipídeos ou precipitação de um monólito de polímero no caso das formulações precursoras de solução de polímero. Geralmente, isto será uma transição a partir de uma solução molecular (ou polímero), fase L2 e/ou L3 inchada a uma ou mais (alta viscosidade) fases cristalinas líquidas ou polímero sólido. Tais fases incluem fases liquidas cristalinas normais ou invertida hexagonais ou cúbicas ou misturas das mesmas. Como indicado acima, as transições de fase posterior também podem ocorrer após a administração. Obviamente, transição de fase completa não é necessária para o funcionamento da invenção, mas pelo menos uma camada superficial da mistura administrada irá formar uma estrutura cristalina líquida. Geralmente, esta transição será rápida para pelo menos a região da superfície da formulação administrada (a parte em contato direto com o ar, as superfícies do corpo e/ou fluidos corporais). Isto será ainda mais preferencialmente ao longo de alguns segundos ou minutos (por exemplo, até 30 minutos, preferencialmente até 10 minutos, mais preferencialmente menos de 5 minutos). O restante da composição pode mudar de fase para uma fase líquida cristalina mais lentamente por difusão e/ou conforme a região de superfície se dispersa.[00110] Upon administration, the preformulations of the present invention undergo a phase structure transition from a low-viscosity mixture to a high-viscosity (generally tissue-adherent) composition in deposit. This takes the form of generating a non-lamellar phase from lipid-based controlled release matrices or precipitation of a polymer monolith in the case of polymer solution precursor formulations. Generally, this will be a transition from a molecular solution (or polymer), swollen L2 and/or L3 phase to one or more (high viscosity) liquid crystalline phases or solid polymer. Such phases include normal or inverted hexagonal or cubic liquid crystalline phases or mixtures thereof. As indicated above, later phase transitions can also occur after administration. Obviously, complete phase transition is not necessary for the invention to work, but at least a surface layer of the administered mixture will form a liquid crystalline structure. Generally, this transition will be rapid for at least the surface region of the administered formulation (the part in direct contact with air, body surfaces and/or body fluids). This will be even more preferably over a few seconds or minutes (e.g. up to 30 minutes, preferably up to 10 minutes, most preferably less than 5 minutes). The remainder of the composition may change phase to a liquid crystalline phase more slowly by diffusion and/or as the surface region disperses.

[00111] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção proporciona, assim, um pré-formulação como aqui descrita em que pelo menos uma parte constitui uma fase líquida cristalina hexagonal em contato com um fluido aquoso. A fase hexagonal assim formada pode dispersar gradualmente, liberando o agente ativo, ou pode converter subsequentemente a uma fase líquida cristalina cúbica, que, por sua vez, em seguida, dispersa-se gradualmente. Acredita-se que a fase hexagonal irá proporcionar uma liberação mais rápida do agente ativo, em particular de agente ativo hidrofílico, do que a estrutura da fase cúbica, especialmente as fases I2 e L2. Assim, onde a fase hexagonal se forma antes da fase cúbica, isto irá resultar na liberação inicial de um agente ativo para trazer a concentração até um nível gfieaz rcpkdcmente, ugiwifq rqt woc nidgtc>«q itcfwcn fg woc “fqug” fg manutenção conforme a fase cúbica se degrada. Deste modo, o perfil de liberação pode ser controlado.[00111] In a preferred embodiment, the present invention thus provides a preformulation as described herein in which at least part constitutes a hexagonal liquid crystalline phase in contact with an aqueous fluid. The hexagonal phase thus formed can gradually disperse, releasing the active agent, or it can subsequently convert to a cubic liquid crystalline phase, which in turn then gradually disperses. It is believed that the hexagonal phase will provide a faster release of the active agent, in particular hydrophilic active agent, than the cubic phase structure, especially the I2 and L2 phases. Thus, where the hexagonal phase forms before the cubic phase, this will result in the initial release of an active agent to bring the concentration up to a level gfieaz rcpkdcmente, ugiwifq rqt woc nidgtc>«q itcfwcn fg woc “fqug” fg maintenance as per cubic phase degrades. In this way, the release profile can be controlled.

[00112] Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que, na exposição (por exemplo, fluidos corporais), as pré-formulações da invenção perdem algum ou todo o solvente orgânico nelas incluídas (por exemplo, por difusão e/ou evaporação) e, em alguns casos ocorre no fluido aquoso a partir do ambiente corporal (por exemplo, ar úmido próximo ao corpo ou o ambiente in vivo) de tal modo que pelo menos uma parte das formulações lipídicas gera uma estrutura não lamelar particularmente de fase cristalina líquida. Soluções precursoras poliméricas perdem solvente para o ambiente biológico e precipitam um polímero sólido. Na maioria dos casos, estas estruturas não lamelares são altamente viscosas e não são facilmente dissolvidas ou dispersas no ambiente in vivo e são bioadesivos e, portanto, não facilmente eliminados ou rinsados. Além disso, porque a estrutura não lamelar tem grandes regiões de fronteira polar, e apolar, é altamente eficaz na solubilização e estabilização de muitos tipos de agentes ativos e de se proteger destes mecanismos de degradação. Como a composição formada a partir do depósito de pré-formulação se degrada gradualmente ao longo de um período de dias, semanas ou meses, o agente ativo é liberado gradualmente e/ou difunde-se para fora a partir da composição. Uma vez que o ambiente no interior da composição de depósito está relativamente protegido, as pré- formulações da invenção são altamente adequadas para agentes ativos que têm uma meia-vida biológica relativamente baixa (ver acima).[00112] Without being bound by theory, it is believed that upon exposure (e.g., body fluids), preformulations of the invention lose some or all of the organic solvent included therein (e.g., by diffusion and/or evaporation) and, in some cases occurs in aqueous fluid from the body environment (e.g. moist air close to the body or the in vivo environment) such that at least a part of lipid formulations generate a non-lamellar structure particularly of liquid crystalline phase . Polymeric precursor solutions lose solvent to the biological environment and precipitate a solid polymer. In most cases, these non-lamellar structures are highly viscous and not easily dissolved or dispersed in the in vivo environment and are bioadhesive and therefore not easily eliminated or rinsed. Furthermore, because the non-lamellar structure has large polar and non-polar boundary regions, it is highly effective in solubilizing and stabilizing many types of active agents and protecting against these degradation mechanisms. As the composition formed from the preformulation deposit gradually degrades over a period of days, weeks or months, the active agent is gradually released and/or diffuses out of the composition. Since the environment within the depot composition is relatively protected, the preformulations of the invention are highly suitable for active agents that have a relatively low biological half-life (see above).

[00113] É uma constatação inesperada dos presentes inventores de que as pré-formulações resultam em uma composição de depósito que têm muito rqweq gfgkVq fg “gzrnqu«q” pq rgtfíl fg nkdgtc>«q fq cigpVg cVkxqo KuVq fi inesperado, porque seria de esperar que a mistura de viscosidade baixa (especialmente se esta for uma solução) da pré-composição perderia agente ativo rapidamente após a exposição a água. De fato, um desempenho muito elevado é fornecido em comparação com as formulações existentes, como é visto a partir da Figura 4a e 4b a seguir. Em uma modalidade, a invenção proporciona assim pré-formulações injetáveis e composições de depósito resultantes, em que a concentração plasmática mais elevada de ingrediente ativo após a administração não é mais de 5 vezes a concentração média entre 24 horas e 5 dias de administração. Esta relação é preferencialmente não mais do que 4 vezes e, mais preferencialmente, não mais do que 3 vezes da concentração média.[00113] It is an unexpected finding by the present inventors that preformulations result in a depot composition that have very rqweq gfgkVq fg “gzrnqu«q” pq rgtfíl fg nkdgtc>«q fq cigpVg cVkxqo KuVq fi unexpected, because it would be of expect that the low viscosity mixture (especially if this is a solution) of the pre-composition would lose active agent rapidly upon exposure to water. In fact, very high performance is provided compared to existing formulations, as seen from Figure 4a and 4b below. In one embodiment, the invention thus provides for injectable preformulations and resulting depot compositions, wherein the highest plasma concentration of active ingredient after administration is not more than 5 times the mean concentration between 24 hours and 5 days of administration. This ratio is preferably not more than 4 times and most preferably not more than 3 times of the average concentration.

[00114] É uma vantagem considerável de ambas as formulações precursoras contendo lipídeos e as formulações precursoras de matriz de polímero da presente invenção que podem ser fornecidas em forma pronta para administrar estável durante a armazenagem. Ou seja, as formulações precursoras da presente invenção podem ser fornecidas em uma forma que não requer a combinação de componentes, a fim de gerar uma formulação que é adequada para injeção. Assim, a invenção proporciona de modo correspondente um dispositivo de administração que contém pelo menos uma formulação precursora como aqui descrita em que a formulação está pronta para administração e/ou administrável sem qualquer outra combinação ou mistura de componentes. Isso contrasta com muitos produtos de liberação controlada, formulações de liberação controlada particularmente poliméricos, que requerem vários componentes a serem combinados antes da liberação ao paciente. Um dito dispositivo de administração irá normalmente conter uma dose adequada para uma administração única em que a administração pode ser uma vez por semana, uma vez quinzenalmente ou uma vez por mês, uma vez a cada dois ou três meses. Em todos os casos, a dose de buprenorfina será selecionada de modo a proporcionar ao longo de todo o período de dosagem (no estado estacionário) uma Cmax e Cmin que estão dentro da faixa de Cmax e Cmin experimentada após a administração diária de buprenorfina sublingual. Dispositivos de administração adequados incluem seringas preenchidas com dispositivo opcional de segurança de prevenção da picada de agulha opcional e/ou auto-injetor, os sistemas de recarga de caneta e dispositivos similares.[00114] It is a considerable advantage of both the lipid-containing precursor formulations and the polymer matrix precursor formulations of the present invention that they can be supplied in storage-stable ready-to-administer form. That is, the precursor formulations of the present invention can be provided in a form that does not require the combination of components in order to generate a formulation that is suitable for injection. Thus, the invention correspondingly provides an administration device which contains at least one precursor formulation as described herein wherein the formulation is ready for administration and/or administrable without any other combination or mixture of components. This is in contrast to many controlled release products, particularly polymeric controlled release formulations, which require several components to be combined prior to release to the patient. Said delivery device will normally contain a dose suitable for a single administration where administration may be once a week, once a fortnightly or once a month, once every two or three months. In all cases, the dose of buprenorphine will be selected to provide over the entire dosing period (at steady state) a Cmax and Cmin that are within the range of Cmax and Cmin experienced after daily administration of sublingual buprenorphine. Suitable delivery devices include pre-filled syringes with optional needlestick prevention safety device and/or auto-injector, pen refill systems and similar devices.

[00115] Dispositivos de administração adequados da invenção incluem um conjunto pronto a usar a formulação de buprenorfina da presente invenção em combinação um cartucho de caneta ou dispositivo de seringa preenchida, opcionalmente equipada com um dispositivo de segurança de proteção da picada de agulha ou auto-injetor. O dispositivo pode ter uma agulha com um calibre superior a 18 G, preferencialmente acima de 20 G, mais preferencialmente acima de 22 G (por exemplo, 23 G ou 25 G). A formulação de buprenorfina será geralmente uma formulação precursora, como aqui descrito em qualquer modalidade. Tal formulação terá geralmente uma viscosidade na faixa de 100-500 mPas.[00115] Suitable delivery devices of the invention include a ready-to-use kit of the buprenorphine formulation of the present invention in combination with a pen cartridge or pre-filled syringe device, optionally equipped with a needle-stick protection safety device or self-contained device. injector. The device may have a needle with a gauge greater than 18G, preferably greater than 20G, more preferably greater than 22G (e.g. 23G or 25G). The buprenorphine formulation will generally be a precursor formulation, as described herein in any embodiment. Such a formulation will generally have a viscosity in the range of 100-500 mPas.

[00116] Para facilitar a auto-administração, o dispositivo da presente invenção pode ser ou pode ser usado com ou incorporado em um dispositivo de auto-injeção ou dispositivo tipo cartucho para caneta. Tal dispositivo pode ser descartável ou reutilizável.[00116] To facilitate self-administration, the device of the present invention can be or can be used with or incorporated into an auto-injection device or pen cartridge type device. Such a device can be disposable or reusable.

[00117] Rqt “guVáxgn go ctoczgpcogpVq”. eqoq cswk wVükzcfq fi indicado que uma composição mantém pelo menos 90% do teor de agente ativo original após armazenamento durante 36 meses a 25°C e 60% de umidade relativa. Este é, preferencialmente, pelo menos 95% e mais preferencialmente pelo menos 98%.[00117] Rqt “guVáxgn go ctoczgpcogpVq”. eqoq cswk wVükzcfq fi indicated that a composition retains at least 90% of the original active agent content after storage for 36 months at 25°C and 60% relative humidity. This is preferably at least 95% and more preferably at least 98%.

[00118] Um produto pronto para administrar tem vantagens óbvias para facilidade de administração e, em particular, se um produto para dependência de opioides ou medicação de alívio da dor deve ser administrada por muito tempo por um profissional de saúde em intervalos regulares a uma população de pacientes, uma quantidade significativa de tempo pode ser necessária na preparação dos materiais antes da injeção. Em contrapartida, se o produto está pronto para usar ou mesmo fornecido em um dispositivo de administração preenchido, em seguida, o profissional de saúde pode gastar seu tempo em consulta com os pacientes em vez de misturando medicamentos.[00118] A ready-to-administer product has obvious advantages for ease of administration, and in particular if an opioid addiction product or pain relief medication must be administered for a long time by a healthcare professional at regular intervals to a population of patients, a significant amount of time may be required in preparing materials prior to injection. In contrast, if the product is ready to use or even supplied in a pre-filled administration device, then the healthcare professional can spend their time in consultation with patients instead of mixing medications.

[00119] Os métodos de tratamento e/ou profilaxia, e correspondentes utilizações para fabricar, da presente invenção serão para qualquer indicação médica para a qual opioides estão indicados. Em particular, as doenças crônicas, como a dor crônica (por exemplo, na artrite, após a cirurgia, no tratamento paliativo do câncer, etc.) são particularmente adequadas para o uso das presentes formulações de depósito e seus precursores. As indicações mais adequadas são, contudo, a dor, diarreia, depressão, dependência de opioides, vício em opioides, e os sintomas de abstinência de opioides. Destes, as presentes composições são mais preferencialmente usadas em métodos para o tratamento e/ou profilaxia da dependência de opioides, vício em opioides, e/ou os sintomas de abstinência de opioides. A terapia de manutenção de opioide (terapia de substituição de opioides) é o método de tratamento mais preferencial para utilização das formulações da invenção.[00119] The treatment and/or prophylaxis methods, and corresponding manufacturing uses, of the present invention will be for any medical indication for which opioids are indicated. In particular, chronic diseases such as chronic pain (eg, in arthritis, after surgery, palliative cancer treatment, etc.) are particularly suitable for the use of the present depot formulations and their precursors. The most suitable indications are, however, pain, diarrhea, depression, opioid dependence, opioid addiction, and opioid withdrawal symptoms. Of these, the present compositions are most preferably used in methods for the treatment and/or prophylaxis of opioid dependence, opioid addiction, and/or the symptoms of opioid withdrawal. Opioid maintenance therapy (opioid replacement therapy) is the most preferred treatment method for using the formulations of the invention.

[00120] Casos em que a dependência de opioides e/ou vício em opioides resultou de abuso de opioides são particularmente adequados para o tratamento com os presentes composições, porque elas oferecem vantagens em termos de adesão do paciente, onde o estilo de vida do paciente pode não ser compatível com a presença regular em uma clínica ou outro local de tratamento médico.[00120] Cases where opioid dependence and/or opioid addiction has resulted from opioid abuse are particularly suitable for treatment with the present compositions, because they offer advantages in terms of patient compliance, where the patient's lifestyle may not be consistent with regular attendance at a clinic or other medical facility.

[00121] Em um aspecto, a presente invenção proporciona, por conseguinte, um método de tratamento de desintoxicação de um sujeito mamífero (preferencialmente humano) em que o sujeito teve ou tenha tido uma dependência de opioides, vício ou hábito, e/ou em que o sujeito está sofrendo de ou esteja em risco de sofrer de sintomas de abstinência de administração de opioides. Tal método de desintoxicação irá compreender pelo menos uma administração de uma formulação precursora da presente invenção. Tal formulação pode ser qualquer formulação deste tipo como aqui descrito e como é evidente a partir dessa divulgação.[00121] In one aspect, the present invention therefore provides a detoxification treatment method for a mammalian (preferably human) subject in which the subject has or has had an opioid dependence, addiction or habit, and/or in that the subject is suffering from or at risk of suffering from opioid withdrawal symptoms. Such a detoxification method will comprise at least one administration of a precursor formulation of the present invention. Such a formulation may be any such formulation as described herein and as is evident from this disclosure.

[00122] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona, por conseguinte, um método de tratamento de manutenção de um sujeito mamífero (preferencialmente humano) em que o sujeito tem ou tenha tido uma dependência de opioides, vício, ou hábito, e/ou em que o sujeito está sofrendo de ou esteja está em risco de sofrer de sintomas de abstinência de administração de opioides. Tal método de tratamento de manutenção irá compreender pelo menos um e mais comumente múltiplas administrações de uma formulação precursora da presente invenção. Tal formulação pode ser qualquer formulação deste tipo como aqui descrito e como é evidente a partir dessa divulgação. Tais administrações podem ser, por exemplo, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas (quinzenalmente) ou uma vez por mês.[00122] In another aspect, the present invention therefore provides a method of maintenance treatment of a mammalian (preferably human) subject wherein the subject has or has had an opioid dependency, addiction, or habit, and/or or wherein the subject is suffering from or is at risk of suffering from opioid withdrawal symptoms. Such a method of maintenance treatment will comprise at least one and more commonly multiple administrations of a precursor formulation of the present invention. Such a formulation may be any such formulation as described herein and as is evident from this disclosure. Such administrations may be, for example, once a week, once every two weeks (fortnightly) or once a month.

[00123] Em um aspecto semelhante, a presente invenção proporciona um método para a terapia de manutenção de opioide que compreende pelo menos seis administrações (por exemplo, 6-120 administrações) de formulações precursoras da presente invenção em períodos de 28 ± 7 dias entre cada administração.[00123] In a similar aspect, the present invention provides a method for opioid maintenance therapy comprising at least six administrations (e.g., 6-120 administrations) of precursor formulations of the present invention in periods of 28 ± 7 days between each administration.

[00124] É notável que a baixa razão de Cmax para Cmin de mais de 28 dias contanto que os produtos da presente invenção demonstrem que uma formulação de uma vez por mês altamente eficaz pode ser gerada de acordo com a presente invenção. É preferencial que a razão entre a Cmax e Cmin ao longo de 28 dias não seja mais do que 200, preferencialmente não mais do que 50, ou não mais do que 10, preferencialmente não mais do que 5, mais preferencialmente não mais do que a 3 e mais preferencialmente não mais do que 2,8, medido em termos de concentrações de buprenorfina no plasma.[00124] It is notable that the low Cmax to Cmin ratio of more than 28 days as long as the products of the present invention demonstrate that a highly effective once-monthly formulation can be generated in accordance with the present invention. It is preferred that the ratio of Cmax to Cmin over 28 days is not more than 200, preferably not more than 50, or not more than 10, preferably not more than 5, most preferably not more than 3 and more preferably not more than 2.8, measured in terms of buprenorphine plasma concentrations.

[00125] Em um aspecto chave, as formulações precursores da invenção são administradas como uma injeção subcutânea. Em comparação com os produtos de buprenorfina sublingual no mercado, os produtos da invenção têm uma ou mais das seguintes vantagens: 1) início terapêutico rápido (com as concentrações plasmáticas máximas estabelecidas dentro de 24 horas após a injeção), seguido de liberação de ação prolongada constante, 2) variação reduzida nos níveis plasmáticos de buprenorfina ao longo do tempo (os níveis plasmáticos estáveis atingidos por pelo menos 7 dias), resultando em níveis ocku VgtcrêwVkecu g woc rquuíxgn tgfw>«q go “fgugjqu” da manhã, 3) dosagem menos frequente resultando em menor frequência de visitas à clínica e necessidade de apoio médico, 4) Significativamente maior biodisponibilidade e razão de eficácia sobre dose, o que significa menos substância de droga na circulação e na rua, 5) Diminuição do risco de desvio de drogas, 6) Ajuste da fqug ocku faekn. 9+ fotownc>«o fg fqucigo “rtopVc rctc wuq”. :+ cnvq carregamento de buprenorfina, 9) boa tolerabilidade sistêmica e 10) boa tolerabilidade no local da administração.[00125] In a key aspect, the precursor formulations of the invention are administered as a subcutaneous injection. Compared to sublingual buprenorphine products on the market, the products of the invention have one or more of the following advantages: 1) rapid therapeutic onset (with peak plasma concentrations established within 24 hours of injection), followed by long-acting release constant, 2) reduced variation in plasma buprenorphine levels over time (stable plasma levels achieved for at least 7 days), resulting in ocku VgtcrêwVkecu g woc rquíxgn tgfw>«q go “fgugjqu” levels in the morning, 3) dosage less frequent resulting in less frequency of clinic visits and need for medical support, 4) Significantly higher bioavailability and dose-to-dose ratio, which means less drug substance in circulation and on the street, 5) Decreased risk of drug diversion , 6) Adjustment of fqug ocku faekn. 9+ fotownc>«o fg fqucigo “rtopVc rctc wuq”. :+ cnvq buprenorphine loading, 9) good systemic tolerability, and 10) good administration site tolerability.

[00126] A invenção será agora adicionalmente ilustrada por referência aos seguintes Exemplos não limitativos e das figuras anexas, em que;[00126] The invention will now be further illustrated by reference to the following non-limiting Examples and the attached figures, in which;

[00127] A Figura 1 mostra a liberação cumulativa de azul de metileno (MB) a partir de uma formulação de depósito compreendendo PC/GDO/EtOH (45/45/10% em peso) quando injetada em um excesso de água;[00127] Figure 1 shows the cumulative release of methylene blue (MB) from a depot formulation comprising PC/GDO/EtOH (45/45/10% by weight) when injected into an excess of water;

[00128] A Figura 2 demonstra a diminuição não linear de viscosidade da pré-formulação após a adição de N-metil pirrolidona (NMP) e etanol (EtOH);[00128] Figure 2 demonstrates the non-linear decrease in viscosity of the preformulation after the addition of N-methyl pyrrolidone (NMP) and ethanol (EtOH);

[00129] A Figura 3 mostra a estabilidade de buprenorfina no longo prazo de 25°C/60% RH e acelerada a 40°C/75% RH na Formulação A1 (também referida como CAM2038) como descrito no Exemplo 16.[00129] Figure 3 shows the long-term stability of buprenorphine at 25°C/60% RH and accelerated at 40°C/75% RH in Formulation A1 (also referred to as CAM2038) as described in Example 16.

[00130] A Figura 4 mostra os perfis de plasma em ratos (N = 6) após a injeção subcutânea de Formulação A18 e A3 (Exemplo 11) em doses de 140 mg/kg e 50 mg/kg, respectivamente.[00130] Figure 4 shows plasma profiles in rats (N = 6) after subcutaneous injection of Formulation A18 and A3 (Example 11) at doses of 140 mg/kg and 50 mg/kg, respectively.

[00131] A Figura 5 mostra difratogramas de raios X das formulações BJ em PBS contendo diferentes quantidades de BUP. As amostras são preparadas na formulação para razão em peso de PBS de 1/9. Mediante o aumento da concentração de BUP a estrutura cristalina líquida Fd3m permanece inalterada.[00131] Figure 5 shows X-ray diffractograms of BJ formulations in PBS containing different amounts of BUP. Samples are prepared in the formulation to PBS weight ratio of 1/9. Upon increasing BUP concentration the Fd3m liquid crystalline structure remains unchanged.

[00132] A Figura 6 mostra difratogramas de raios-X da formulação BJ contendo 35% em peso de BUP como uma função da temperatura. Amostra é preparada na formulação em razão em peso de PBS de 1/9. Após o aumento da temperatura de 25 até 42°C, a estrutura cristalina líquida Fd3m permanece inalterada.[00132] Figure 6 shows X-ray diffractograms of the BJ formulation containing 35 wt% BUP as a function of temperature. Sample is prepared in the formulation in PBS weight ratio of 1/9. After increasing the temperature from 25 to 42°C, the Fd3m liquid crystalline structure remains unchanged.

[00133] A Figura 7 mostra a concentração de plasma de BUP após a administração de formulações precursoras de depósito em lipídeo (marcadores sólidos pontuais) e PLGA (marcadores de ponto aberto) da presente invenção em várias concentrações.[00133] Figure 7 shows the plasma concentration of BUP after administration of lipid deposit precursor formulations (solid point markers) and PLGA (open point markers) of the present invention at various concentrations.

[00134] A Figura 8 mostra uma comparação da liberação de buprenorfina em composições poliméricas prontas para administrar do Exemplo 17 (marcadores fechado) com composições anteriores de PCT/GB2011/051057 (marcadores abertos).[00134] Figure 8 shows a comparison of buprenorphine release in ready-to-administer polymeric compositions of Example 17 (labeled closed) with earlier compositions of PCT/GB2011/051057 (labeled open).

[00135] A Figura 9 mostra uma comparação da liberação de buprenorfina em composições de lipídeos prontos para administrar do Exemplo 17 (marcadores sólidos) com as composições anteriores de PCT/GB2011/051057 (marcadores abertos).[00135] Figure 9 shows a comparison of buprenorphine release in ready-to-administer lipid compositions of Example 17 (solid markers) with the previous compositions of PCT/GB2011/051057 (open markers).

[00136] Figura 10 - Concentração no plasma do sangue em que a buprenorfina resgate foi solicitada após administração de depósito plotado contra a dose de manutenção diária anterior do sujeito antes da transferência para administração em depósito.[00136] Figure 10 - Blood plasma concentration at which rescue buprenorphine was ordered after depot administration plotted against the subject's previous daily maintenance dose prior to transfer to depot administration.

Exemplos:Examples: Exemplo 1Example 1 Disponibilidade de várias fases líquidas cristalinas no depósito por escolha da composiçãoAvailability of various liquid crystalline phases in the deposit by choice of composition

[00137] As formulações injetáveis contendo diferentes proporções de fouhcVifkl eqnkpc *“RE” - Epikuron 200) e dioleato de glicerol (GDO)) e com EtOH como solvente foram preparadas para ilustrar que as várias fases cristalinas líquidas podem ser acessadas depois de equilibrar a formulação precursora em depósito com água em excesso.[00137] Injectable formulations containing different proportions of fouhcVifkl eqnkpc *“RE” - Epikuron 200) and glycerol dioleate (GDO)) and with EtOH as solvent were prepared to illustrate that the various liquid crystalline phases can be accessed after equilibrating the precursor formulation in tank with excess water.

[00138] As quantidades apropriadas de PC e EtOH foram pesadas em frascos de vidro e a mistura foi colocada em um agitador até que o PC completamente dissolveu para formar uma solução líquida límpida. GDO foi então adicionado para formar uma solução homogênea injetável.[00138] Appropriate amounts of PC and EtOH were weighed into glass vials and the mixture was placed on a shaker until the PC completely dissolved to form a clear liquid solution. GDO was then added to form a homogeneous injectable solution.

[00139] Cada formulação foi injetada em um frasco e equilibrada com um excesso de água. O comportamento de fases foi avaliado visualmente e cruzados entre luz polarizada a 25°C. Os resultados são apresentados na Tabela 1. TABELA 1. comportamento Fase de formulações PC/GDO. [00139] Each formulation was injected into a vial and equilibrated with an excess of water. The phase behavior was evaluated visually and cross-polarized light at 25°C. Results are shown in Table 1. TABLE 1. Phase behavior of PC/GDO formulations.

Exemplo 2Example 2 Liberação in vitro de uma substância solúvel em águaIn vitro release of a water-soluble substance

[00140] Um corante solúvel em água, azul de metileno (MB) foi disperso na formulação C (ver Exemplo 1) a uma concentração de 11 mg/g de formulação. Quando 0,5 g da formulação foi injetada em 100 ml de água uma fase HII hexagonal rígida reversa foi formada. A capacidade de absorção de MB liberado para a fase aquosa foi seguida em 664 nm durante um período de 10 dias. O estudo de liberação foi realizado em um balão de Erlenmeyer a 37°C e com agitação magnética baixa.[00140] A water-soluble dye, methylene blue (MB) was dispersed in formulation C (see Example 1) at a concentration of 11 mg/g of formulation. When 0.5 g of the formulation was injected into 100 ml of water a reverse rigid hexagonal HII phase was formed. The absorptive capacity of MB released into the aqueous phase was followed at 664 nm over a period of 10 days. The release study was carried out in an Erlenmeyer flask at 37°C and with low magnetic stirring.

[00141] O perfil de liberação de MB (ver Figura 1) a partir da fase hexagonal indica que estas (e semelhantes) formulações são promissores sistemas de depósito. Além disso, a formulação parece conferir uma explosão inicial baixa, e o perfil de liberação indica que a substância pode ser liberado para várias semanas; apenas cerca de 50% de MB é liberado após 10 dias.[00141] The MB release profile (see Figure 1) from the hexagonal phase indicates that these (and similar) formulations are promising deposition systems. Furthermore, the formulation appears to impart a low initial burst, and the release profile indicates that the substance can be released for several weeks; only about 50% MB is released after 10 days.

Exemplo 3Example 3 Viscosidade em PC/GDO (5:5) ou PC/GDO (4:6) com a adição de solvente (EtOH, PG e NMP)Viscosity in PC/GDO (5:5) or PC/GDO (4:6) with the addition of solvent (EtOH, PG and NMP)

[00142] Uma mistura de PC/GDO/EtOH com aproximadamente 25% de EtOH foi fabricada de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Todo, ou quase todo, do EtOH foi removido a partir da mistura com um evaporador rotativo (vácuo, 40°C durante 1h seguida em 50°C durante 2 h) e a mistura resultante foi pesada em um frasco de vidro, após o qual 1, 3, 5, 10 ou 20% de um solvente (EtOH, propileno glicol (PG) ou n-metil pirrolidona (NMP)) foi adicionado. As amostras foram deixadas a equilibrar vários dias antes de a viscosidade ser medida com um reômetro Carrimed CSL 100 equipado com ajuste da abertura automática.[00142] A mixture of PC/GDO/EtOH with approximately 25% EtOH was manufactured according to the method described in Example 1. All, or almost all, of the EtOH was removed from the mixture with a rotary evaporator (vacuum, 40°C for 1 h followed by 50°C for 2 h) and the resulting mixture was weighed into a glass vial, after which 1, 3, 5, 10 or 20% of a solvent (EtOH, propylene glycol (PG) or n-methyl pyrrolidone (NMP)) was added. The samples were allowed to equilibrate for several days before the viscosity was measured with a Carrimed CSL 100 rheometer equipped with automatic aperture adjustment.

[00143] Este exemplo ilustra claramente a necessidade de um solvente com certos precursores de depósito, a fim de se obter uma formulação injetável (ver Figura 2). A viscosidade de misturas PC/GDO livres de solvente aumenta com o aumento da razão de PC. Os sistemas com baixa razão PC/GDO (mais GDO) são injetáveis com uma concentração mais baixa de solvente.[00143] This example clearly illustrates the need for a solvent with certain deposit precursors in order to obtain an injectable formulation (see Figure 2). The viscosity of solvent-free PC/GDO mixtures increases with increasing PC ratio. Low PC/GDO (plus GDO) systems are injectable with a lower solvent concentration.

Exemplo 4Example 4 Preparação de composições precursoras de depósito com vários solventes.Preparation of deposit precursor compositions with various solvents.

[00144] Dependendo da composição da formulação e a natureza e concentração de substância ativa certos solventes podem ser preferenciais.[00144] Depending on the composition of the formulation and the nature and concentration of active substance certain solvents may be preferred.

[00145] As formulações precursoras de depósito (PC/GDO/solvente (36/54/10)) foram preparadas por, com vários solventes; NMP, PG, PEG 400, glicerol/EtOH (90/10) pelo método descrito no Exemplo 1. Todas as composições precursoras de depósito eram soluções homogêneas de uma fase com uma viscosidade que permitiu a injeção através de uma seringa (23G - ou seja, calibre da agulha 23 x 0,6 mm; 30 mm). Após a injeção de formulação precursora em um excesso de água de uma fase líquida cristalina na forma de um monólito altamente viscoso formado rapidamente com NMP e contendo precursores de PG. A fase cristalina líquida tinha um estrutura micelar cúbica reversa (I2). Com PEG 400, glicerol/EtOH (90/10) o processo de solidificação/viscosificação foi muito mais lento e, inicialmente, o precursor líquido transformado em uma peça pouco pegajosa macia. A diferença na aparência reflete, provavelmente, a dissolução mais lenta de PEG400 e glicerol para a fase aquosa em excesso, em comparação com a de EtOH, NMP e PG.[00145] The deposit precursor formulations (PC/GDO/solvent (36/54/10)) were prepared by, with various solvents; NMP, PG, PEG 400, glycerol/EtOH (90/10) by the method described in Example 1. All deposit precursor compositions were homogeneous one-phase solutions with a viscosity that allowed injection through a syringe (23G - i.e. , needle gauge 23 x 0.6 mm; 30 mm). Upon injection of precursor formulation into an excess of water a liquid crystalline phase forms a highly viscous monolith rapidly formed with NMP and containing PG precursors. The liquid crystalline phase had a reverse cubic micellar structure (I2). With PEG 400, glycerol/EtOH (90/10) the solidification/viscosification process was much slower and, initially, the liquid precursor turned into a soft little sticky piece. The difference in appearance likely reflects the slower dissolution of PEG400 and glycerol for the excess aqueous phase compared to EtOH, NMP and PG.

Exemplo 5Example 5 Robustez do comportamento da formulação contra variações na qualidade de excipiente.Robustness of formulation behavior against variations in excipient quality.

[00146] As formulações de depósito precursoras foram preparadas com várias qualidades diferentes de GDO (fornecidos pela Danisco, Dinamarca), Tabela 2, usando o método do Exemplo 1. Os precursores de depósito finais continham 36% em peso de PC, 54% em peso de GDO, e 10% em peso de EtOH. A aparência dos precursores de depósito foi insensível a variações na qualidade usada, e depois do contato com a água em excesso um monólito foi formado com um comportamento de fase reversa micelar cúbico (estrutura I2). TABELA 2. qualidades de GDO testados. [00146] The precursor depot formulations were prepared with several different qualities of GDO (supplied by Danisco, Denmark), Table 2, using the method of Example 1. The final depot precursors contained 36% by weight PC, 54% by GDO by weight, and 10% by weight EtOH. The appearance of the deposit precursors was insensitive to variations in the quality used, and after contact with excess water a monolith was formed with a cubic micellar reverse phase behavior (structure I2). TABLE 2. GDO qualities tested.

Exemplo 6Example 6 Degradação de formulação de depósito no rato.Degradation of depot formulation in the rat.

[00147] Vários volumes (1, 2, 6 ml/kg) do precursor de depósito (36% em peso de PC, 54% em peso de GDO e 10% em peso de EtOH) foram injetados no rato e foram removidos de novo depois de um período de 14 dias. Verificou-se que quantidades substanciais das formulações estavam ainda presentes subcutaneamente no rato, após este tempo, ver Tabela 3. TABELA 3. Diâmetro médio de monólito do depósito. [00147] Various volumes (1, 2, 6 ml/kg) of the deposit precursor (36% by weight of PC, 54% by weight of GDO and 10% by weight of EtOH) were injected into the rat and removed again after a period of 14 days. It was found that substantial amounts of the formulations were still present subcutaneously in the rat after this time, see Table 3. TABLE 3. Mean deposit monolith diameter.

Exemplo 7Example 7 Composições contendo PC e tocoferol.Compositions containing PC and tocopherol.

[00148] As formulações precursoras de depósito foram preparadas com diversas composições de PC/g-tocoferol diferentes usando o método do Exemplo 1 (PC foi primeiro dissolvido na quantidade apropriada de EtOH e, rquVgtkqtogpVg. g-tocoferol foi adicionado para proporcionar soluções homogêneas claras).[00148] Depot precursor formulations were prepared with several different PC/g-tocopherol compositions using the method of Example 1 (PC was first dissolved in the appropriate amount of EtOH and, rquVgtkqtogpVg. g-tocopherol was added to provide clear homogeneous solutions ).

[00149] Cada formulação foi injetada em um frasco e equilibrada com um excesso de água. O comportamento de fases foi avaliado visualmente e cruzado entre polarizada a 25°C. Os resultados são apresentados na Tabela 4. [00149] Each formulation was injected into a vial and equilibrated with an excess of water. The phase behavior was visually evaluated and crossed between polarized at 25°C. The results are shown in Table 4.

Exemplo 8Example 8 Liberação in vitro de fluoresceína dissódica solúvel em água.In vitro release of water-soluble disodium fluorescein.

[00150] Um corante fluoresceína dissódica solúvel em água (Fluo) foi dissolvido em uma formulação que contém PC/g-tocoferol/Etanol (27/63/10% em peso) a uma concentração de 5 mg Fluo /g de formulação. Quando 0,1 g da formulação foi injetada em 2 ml de solução salina de fosfato tamponada (PBS) uma fase micelar invertida (I2) foi formada. A capacidade de absorção de Fluo liberada para a fase aquosa foi seguida a 490 nm durante um período de 3 dias. O estudo de liberação foi realizado em frasco de 3 mL tapado com uma cápsula de alumínio totalmente destacável a 37°C. O frasco foi colocado em uma mesa de agitação a 150 rpm.[00150] A water-soluble disodium fluorescein dye (Fluo) was dissolved in a formulation containing PC/g-tocopherol/Ethanol (27/63/10% by weight) at a concentration of 5 mg Fluo/g of formulation. When 0.1 g of the formulation was injected into 2 ml of phosphate buffered saline (PBS) an inverted micellar phase (I2) was formed. The absorption capacity of Fluo released into the aqueous phase was followed at 490 nm over a period of 3 days. The release study was performed in a 3 mL bottle capped with a fully detachable aluminum cap at 37°C. The flask was placed on a shaking table at 150 rpm.

[00151] A liberação de Fluo a partir da formulação de PC/g-tocoferol (ver Tabela 5) indica que estas (e semelhantes) formulações são promissores sistemas de depósito. Além disso, a ausência de um efeito de explosão é digno de nota, e a liberação indica que a substância pode ser liberada durante várias semanas ou meses; apenas cerca de 0,4% de Fluo é liberado após 3 dias. VCDGNC 7 o nkdgtc>«q kp xkVtq fg flwqtguegípc fkuu„fkec fg eqorquk>«q RE1g- tocoferol. [00151] The release of Fluo from the PC/g-tocopherol formulation (see Table 5) indicates that these (and similar) formulations are promising depot systems. Furthermore, the absence of a burst effect is noteworthy, and the release indicates that the substance can be released over several weeks or months; only about 0.4% of Fluo is released after 3 days. VCDGNC 7 o nkdgtc>«q kp xkVtq fg flwqtguegípc fkuu„fkec fg eqorquk>«q RE1g- tocopherol.

Exemplo 9Example 9 Solubilidade da buprenorfina em formulações de depósito precursoras.Buprenorphine solubility in precursor depot formulations.

[00152] A solubilidade de buprenorfina em precursores de formulação foi determinada através do seguinte protocolo; buprenorfina em excesso foi adicionada aos precursores de formulação e as amostras foram equilibradas por mistura em temperatura ambiente durante quatro dias extremidade-sobre- extremidade. O excesso de buprenorfina foi removido por filtração e a concentração em formulações precursoras foi determinada por HPLC. Precursores de formulação na tabela abaixo pelo solvente adicional (etanol (EtOH), álcool benzílico (BzOH), polietilenoglicol 400 (PEG 400), benzoato de benzila (BZB), e dimetilsulfóxido (DMSO)). TABELA 6. A buprenorfina solubilidade em várias formulações precursoras. [00152] The solubility of buprenorphine in formulation precursors was determined using the following protocol; Excess buprenorphine was added to the formulation precursors and the samples were equilibrated by mixing at room temperature for four days end-to-end. Excess buprenorphine was removed by filtration and the concentration in precursor formulations was determined by HPLC. Formulation precursors in the table below by additional solvent (ethanol (EtOH), benzyl alcohol (BzOH), polyethylene glycol 400 (PEG 400), benzyl benzoate (BZB), and dimethyl sulfoxide (DMSO)). TABLE 6. Buprenorphine solubility in various precursor formulations.

Exemplo 10 Comportamento in vitro das formulações de depósito precursoras de buprenorfina.Example 10 In vitro behavior of buprenorphine precursor depot formulations.

[00153] Depois da injeção em um excesso de água ou excesso de solução salina (0,9% NaCl) uma fase cristalina líquida, sob a forma de um monólito altamente viscoso é formado com todos os precursores de formulação descritos no Exemplo 14. Em geral, a transformação foi um pouco mais lenta com solvente adicional, enquanto que a buprenorfina não apareceu a ter uma forte influência na formação de monólito.[00153] After injection into excess water or excess saline (0.9% NaCl) a liquid crystalline phase in the form of a highly viscous monolith is formed with all formulation precursors described in Example 14. In Overall, the transformation was somewhat slower with additional solvent, whereas buprenorphine did not appear to have a strong influence on monolith formation.

Exemplo 11Example 11 Formulações lipídicas prontas para administrarReady-to-administer lipid formulations

[00154] As formulações indicadas na Tabela 7 abaixo que compreendem buprenorfina, lipídeos e solvente foram geradas através da adição do componente nas proporções necessárias para frascos de vidro esterilizados de injeção seguido de fechamento com rolhas de borracha estéreis e recravadas com alumínio. Mistura das formulações (amostras de tamanhos 5-10 g) foi realizada colocando os frascos em um misturador de rolos em temperatura ambiente até que as formulações líquidas e homogêneas fossem obtidas. As formulações foram finalmente esterilizadas por filtração cVtcxfiu fg hüVtqu fg ogodtcpc fg 2.44 µo RXFH wucpfq ec 4.7 dct fg pressão de nitrogênio.[00154] The formulations shown in Table 7 below comprising buprenorphine, lipids and solvent were generated by adding the component in the necessary proportions to sterilized glass injection vials followed by closing with sterile rubber stoppers and seamed with aluminum. Mixing of the formulations (sample sizes 5-10 g) was performed by placing the vials on a roller mixer at room temperature until liquid and homogeneous formulations were obtained. The formulations were finally sterilized by filtration cVtcxfiu fg hüVtqu fg ogodtcpc fg 2.44 µo RXFH wucpfq ec 4.7 dct fg nitrogen pressure.

[00155] Os lipídeos utilizados foram Lipóide S100 (SPC) de Lipoid, Alemanha e Rylo DG19 Pharma (GDO) da Danisco, Dinamarca. TABELA 7. composições de buprenorfina em lipídeos (% em peso) prontas para administrar [00155] The lipids used were Lipoid S100 (SPC) from Lipoid, Germany and Rylo DG19 Pharma (GDO) from Danisco, Denmark. TABLE 7. Compositions of buprenorphine in lipids (% by weight) ready to administer

Exemplo 12Example 12 Formulações de polímeros prontas para administrarReady-to-administer polymer formulations

[00156] As formulações indicadas na Tabela 8 abaixo, compreendendo a buprenorfina, polímero e solvente foram geradas através da adição do componente respectivo, em proporções requeridas para um frasco de vidro para injetáveis esterilizados, seguido por fechamento com rolha de borracha estéril e uma cápsula de alumínio. Mistura das formulações (tamanhos das amostras 5-10 g) foi realizada colocando os frascos em um misturador de rolos em temperatura ambiente até que as formulações líquidas e homogêneos fossem obtidas. As formulações foram finalmente esterilizadas por filtração cVtcxfiu fg hknvtqu fg ogodtcpc fg 2.44 µo RXFH wucnfq ec 4.7 dct fg pressão de nitrogênio.[00156] The formulations shown in Table 8 below, comprising buprenorphine, polymer and solvent, were generated by adding the respective component, in the required proportions, to a glass vial for sterilized injections, followed by closing with a sterile rubber stopper and a cap aluminum. Mixing of the formulations (sample sizes 5-10 g) was performed by placing the vials on a roller mixer at room temperature until liquid and homogeneous formulations were obtained. The formulations were finally sterilized by filtration cVtcxfiu fg hknvtqu fg ogodtcpc fg 2.44 µo RXFH wucnfq ec 4.7 dct fg nitrogen pressure.

[00157] O polímero utilizado foi PLGA (tipo polímero de 50/50 poli (DL-lactida-co-glicolida) com viscosidade inerente de 0,59 dL/g) a partir de Birmingham Polymers Inc., EUA. TABELA 8. composições de buprenorfina de polímero (% em peso) prontas para administrar [00157] The polymer used was PLGA (50/50 poly(DL-lactide-co-glycolide) polymer type with inherent viscosity of 0.59 dL/g) from Birmingham Polymers Inc., USA. TABLE 8. Ready-to-administer polymer buprenorphine compositions (% by weight)

Exemplo 13Example 13 As formulações que compreendem água e os sais de buprenorfinaFormulations comprising water and the buprenorphine salts

[00158] As formulações indicadas na Tabela 9 abaixo, compreendendo buprenorfina, lipídeos e solvente foram geradas como descrito no Exemplo 16 acima. Para as formulações compreendendo água, aditivos ácido clorídrico (HC1) e ácido cítrico (CA) foram dissolvidos em primeiro lugar na fase aquosa, seguido pela adição de outros componentes. As respectivas formas de sal de buprenorfina (ou seja, cloridrato, citrato, benzoato e pamoato) são geradas nas formulações após mistura de todos os componentes. Os lipídeos utilizados foram Lipóide S100 (SPC) de Lipoid, Alemanha e Rylo DG19 Pharma (GDO) da Danisco, Dinamarca. O ácido benzoico e ácido pamoico (ou embônico) são abreviados Bz e PAM, respectivamente. TABELA 9. composições de buprenorfina de lipídeo prontas para administrar que compreendem água e os sais de buprenorfina (% em peso). [00158] The formulations shown in Table 9 below, comprising buprenorphine, lipids and solvent were generated as described in Example 16 above. For formulations comprising water, hydrochloric acid (HCl) and citric acid (CA) additives were first dissolved in the aqueous phase, followed by addition of other components. The respective salt forms of buprenorphine (ie hydrochloride, citrate, benzoate and pamoate) are generated in the formulations after mixing all the components. The lipids used were Lipoid S100 (SPC) from Lipoid, Germany and Rylo DG19 Pharma (GDO) from Danisco, Denmark. Benzoic acid and pamoic (or embonic) acid are abbreviated Bz and PAM, respectively. TABLE 9. Ready to administer lipid buprenorphine compositions comprising water and the buprenorphine salts (% by weight).

Exemplo 14Example 14 Formulação lipídica de buprenorfina colocada em seringas preenchidas.Lipid formulation of buprenorphine placed in pre-filled syringes.

[00159] Formulação A1, a seguir designada como CAM2038, foi fabricada de acordo com o Exemplo 11 acima a um tamanho de lote de 100 mL. A formulação foi envasada em seringas de 1 mL (longas) preenchidas (1,0 ml Gerresheimer de vidro longa, agulha 25G 16 milímetros de parede fina, siliconada oleosa, lote n°:1000102210) e rolhas no êmbolo (West 2340 4432/50/GRAU B240 Westar® RS, lote Nr.:1112020528) e hastes de êmbolo (Gerresheimer Plunger rod 1 Nil longo 55103, art no:551030001) foram montados.[00159] Formulation A1, hereinafter referred to as CAM2038, was manufactured according to Example 11 above at a batch size of 100 ml. The formulation was filled into pre-filled 1 mL (long) syringes (1.0 mL long glass Gerresheimer, 25G 16 mm thin-walled needle, oily siliconized, batch no.: 1000102210) and plunger stoppers (West 2340 4432/50 /GRAU B240 Westar® RS, lot Nr.:1112020528) and piston rods (Gerresheimer Plunger rod 1 Nil long 55103, art no:551030001) were fitted.

Exemplo 15Example 15 Controlando o perfil PK por composiçãoControlling the PK profile by composition

[00160] Formulações A3 e A18 (ver Exemplo 11) foram administradas por via subcutânea aos ratos em doses de 50 e 140 mg/kg, respectivamente (N = 6 por grupo). Amostras de sangue foram coletadas até 21 dias após a dose. As concentrações plasmáticas foram determinadas como descrito a seguir e os respectivos perfis farmacocinéticos são apresentados na Figura 4. Como pode ser visto, enquanto que a Formulação A3 proporciona um curto período de tempo para Cmax (cerca de 24 horas) e, em seguida, os níveis plasmáticos estáveis lentamente caíram, a Formulação A18 proporciona mais tempo para Cmax (ca 8 dias) e em seguida lentamente os níveis plasmáticos caíram. É também digno de nota que, apesar da elevada carga de buprenorfina de 35% em peso na Formulação A18 e a dose mais elevada administrada, os níveis no plasma durante os primeiros dias são mais baixos em comparação com a Formulação A3.[00160] Formulations A3 and A18 (see Example 11) were administered subcutaneously to the rats at doses of 50 and 140 mg/kg, respectively (N = 6 per group). Blood samples were collected up to 21 days post dose. Plasma concentrations were determined as described below and the respective pharmacokinetic profiles are shown in Figure 4. As can be seen, while Formulation A3 provides a short time to Cmax (about 24 hours) and then the stable plasma levels slowly dropped, Formulation A18 provides more time for Cmax (ca 8 days) and then slowly plasma levels dropped. It is also noteworthy that despite the high buprenorphine loading of 35% by weight in Formulation A18 and the higher dose administered, plasma levels during the first few days are lower compared to Formulation A3.

Protocolo:Protocol:

[00161] A formulação A3/A18 foram administrada por via subcutânea a ratos em doses de 50 e 140 mg/kg respectivamente, e amostras de sangue foram recolhidas antes da dose, 1 hora, 6 horas, 1 dia, 2 dias, 5 dias, 8 dias e 14 dias depois da dosagem. Em um grupo separado, Temgesic (solução de injeção aquosa de cloridrato de buprenorfina, com uma concentração equivalente de base de buprenorfina 0,30 mg/ml) foi administrado por via intravenosa (0,45 mg/kg; N = 6) e amostras de sangue foram recolhidas antes da dose, 1 min, 5 min, 10 min, 30 min, 60 min, 3 h, 6 he 24 h. As concentrações no plasma foram determinadas com o auxílio de um kit comercial ELISA adaptado para análise de buprenorfina no plasma do rato. A área sob a curva (AUC) para os respectivos grupos de tratamento foi calculada e a biodisponibilidade absoluta foi calculada por comparação da AUC para os grupos de doses subcutâneas de Formulação A3 com a AUC para o grupo de dose intravenosa de Temgesic. Os resultados revelaram muito elevada biodisponibilidade absoluta para todas as formulações.[00161] The A3/A18 formulation were administered subcutaneously to rats at doses of 50 and 140 mg/kg respectively, and blood samples were collected before dose, 1 hour, 6 hours, 1 day, 2 days, 5 days , 8 days and 14 days after dosing. In a separate group, Temgesic (buprenorphine hydrochloride aqueous injection solution, with an equivalent concentration of buprenorphine base 0.30 mg/ml) was administered intravenously (0.45 mg/kg; N = 6) and samples Blood samples were collected pre-dose, 1 min, 5 min, 10 min, 30 min, 60 min, 3 h, 6 h, and 24 h. Plasma concentrations were determined using a commercial ELISA kit adapted for the analysis of buprenorphine in rat plasma. The area under the curve (AUC) for the respective treatment groups was calculated and the absolute bioavailability was calculated by comparing the AUC for the Formulation A3 subcutaneous dose groups with the AUC for the Temgesic intravenous dose group. The results revealed very high absolute bioavailability for all formulations.

Exemplo 16:Example 16:

[00162] A estrutura de fase líquida cristalina de formulações de lipídeos hidratadas, contendo alta concentração de buprenorfina foi estudada por sincrotron SAXD. Difratogramas foram registrados em I9-11-4 SAXS beamline (MAX-lab, Universidade de Lund). Aqui, sincrotron SAXS é usado para estudar o efeito da concentração de BUP na estrutura de fase cristalina níswkfc *NE+ fg 62182 URE1IFQ g 92152 *Nkrífgq- DWR+1POR (“DL”). Efeito da temperatura na estrutura de fase LC contendo 35% em peso de BUP também foi estudada a 25, 37 e 42°C, para cobrir o intervalo de temperatura relevante. Material Tabela 10. Excipientes usados no experimento. [00162] The liquid crystalline phase structure of hydrated lipid formulations containing high concentration of buprenorphine was studied by synchrotron SAXD. Diffractograms were recorded on I9-11-4 SAXS beamline (MAX-lab, Lund University). Here, the SAXS synchrotron is used to study the effect of BUP concentration on the crystalline phase structure níswkfc *NE+ fg 62182 URE1IFQ g 92152 *Nkrífgq- DWR+1POR (“DL”). Effect of temperature on the structure of LC phase containing 35 wt% BUP was also studied at 25, 37 and 42°C, to cover the relevant temperature range. Material Table 10. Excipients used in the experiment.

[00163] Em resumo, as formulações de lipídeos foram preparadas por pesagem de todos os componentes seguido por mistura em uma mesa de rolos em temperatura ambiente. As formulações foram então equilibradas em solução salina de fosfato tamponada (PBS) em razão em peso de 1/9 em temperatura ambiente durante 5 dias e a sua transparência e homogeneidade foram anotadas 3 e 4 dias após a hidratação, respectivamente. Aproximadamente 100 mg de cada formulação foi equilibrada com tampão PBS.[00163] In summary, lipid formulations were prepared by weighing all components followed by mixing on a roller table at room temperature. The formulations were then equilibrated in phosphate buffered saline (PBS) in a 1/9 weight ratio at room temperature for 5 days and their transparency and homogeneity were noted 3 and 4 days after hydration, respectively. Approximately 100 mg of each formulation was equilibrated with PBS buffer.

[00164] Medições de Sincotron SAXD foram realizadas em I9-11-4 beamline, MAX-lab. As amostras foram expostas a raios-X durante 60 s em cada uma das três temperaturas (25, 37 e 42°C). As amostras foram deixadas equilibrar durante pelo menos 5 minutos em cada temperatura, antes de os difratogramas serem registados.[00164] Syncotron SAXD measurements were performed on I9-11-4 beamline, MAX-lab. The samples were exposed to X-rays for 60 s at each of the three temperatures (25, 37 and 42°C). Samples were allowed to equilibrate for at least 5 minutes at each temperature before diffractograms were recorded.

[00165] Tabela 11 lista a composição das amostras estudadas por SAXD. Os dados SAXD são mostrados e discutidos abaixo. Tabela 11 - fotownc>õgu “DL” -BUP com fração diferente de diluição BUP e PBS. [00165] Table 11 lists the composition of the samples studied by SAXD. SAXD data is shown and discussed below. Table 11 - fotownc>õgu “DL” -BUP with different fraction of BUP and PBS dilution.

Efeito de BUP em formulaçõesEffect of BUP in formulations

[00166] Cu hotownc>õgu fg “DL” *gngxcfc ectic. 57' DWR+ eoo wo 40/60 SPC/GDO e 30% de NMP exibem uma fase micelar cúbica (I2) (Fd3m) em todas as frações de BUP (0-35%), como pode ser visto na Figura 5. A estrutura cúbica Fd3m também é preservada durante o aquecimento 2537 e 42°C. (Figura 6).[00166] Cu hotownc>õgu fg “DL” *gngxcfc ectic. 57' DWR+ and wo 40/60 SPC/GDO and 30% NMP exhibit a cubic (I2) micellar phase (Fd3m) in all BUP fractions (0-35%), as can be seen in Figure 5. The structure cubic Fd3m is also preserved during heating 2537 and 42°C. (Figure 6).

ConclusãoConclusion

[00167] As fases líquidas cristalinas lipídicas de formulação hidratada contendo BUP foram estudadas com síncrotron SAXS. Os estudos mostram que, mesmo até pelo menos 35% BUP de carregamento, as características das fases lipídicas cristalinas líquidas desejadas são mostradas quando pré- formulações são adicionadas ao tampão aquoso (formulação 10% em tampão). Este comportamento de fase é mostrado a 25°C, 37°C e 42°C e 35% BUP.[00167] The lipid liquid crystalline phases of hydrated formulation containing BUP were studied with SAXS synchrotron. Studies show that even up to at least 35% BUP loading, the desired liquid crystalline lipid phase characteristics are shown when preformulations are added to aqueous buffer (10% formulation in buffer). This phase behavior is shown at 25°C, 37°C and 42°C and 35% BUP.

Exemplo 17: Alto carregamento de formulações precursoras de PLGA e lipídeosExample 17: High loading of PLGA and lipid precursor formulations

[00168] As Formulações 2038BUP-BJ (lipídeo - 352 mg/mL BUP) e 2038UP-AL (PLGA - 150 mg/nil BUP) foram preparadas de acordo com o protocolo dos Exemplos anteriores (16 e 12) e com os componentes, como mostrado abaixo (% em peso). Cada composição foi testada através de injeção subcutânea em 6 ratos em cada um dos vários níveis de dosagem. PK-12-454 PK-11-415 [00168] Formulations 2038BUP-BJ (lipid - 352 mg/mL BUP) and 2038UP-AL (PLGA - 150 mg/nil BUP) were prepared according to the protocol of the previous Examples (16 and 12) and with the components, as shown below (% by weight). Each composition was tested by subcutaneous injection in 6 rats at each of various dosage levels. PK-12-454 PK-11-415

[00169] A Figura 7 mostra os resultados das medições BUP em plasma durante várias semanas após a administração das duas composições. É notável que:[00169] Figure 7 shows the results of BUP measurements in plasma for several weeks after administration of the two compositions. It is notable that:

[00170] A formulação lipídica mostra um perfil reduzindo suavemente ao longo do período de estudo.[00170] The lipid formulation shows a smoothly reducing profile over the study period.

[00171] A formulação lipídica mostra um nível de plasma no ponto de re-administração de 28 dias, o que depende diretamente e aproximadamente proporcional com base na dose administrada.[00171] The lipid formulation shows a plasma level at the point of re-administration of 28 days, which depends directly and approximately proportionally based on the administered dose.

[00172] A formulação PLGA mostra um perfil mais plano com menor AUC total durante o período de estudo.[00172] The PLGA formulation shows a flatter profile with lower total AUC during the study period.

[00173] A formulação de PLGA é aparentemente menos proporcional à dose, com as doses de 30 mg e 60 mg fornecendo o mesmo perfil de plasma para o primeiro mês.[00173] The PLGA formulation is apparently less dose proportional, with the 30 mg and 60 mg doses providing the same plasma profile for the first month.

[00174] Para comparação, as formulações precursoras da presente invenção, foram plotadas contra os dados fornecidos em PCT/GB2011/051057 em relação às seguintes composições:[00174] For comparison, the precursor formulations of the present invention were plotted against the data provided in PCT/GB2011/051057 in relation to the following compositions:

[00175] TA 1: 15% de base de buprenorfina em 45% 50/50 PLGH (26 kD) e 55% de NMP[00175] TA 1: 15% buprenorphine base in 45% 50/50 PLGH (26 kD) and 55% NMP

[00176] TA 2: 20% de base de buprenorfina em 40% 50/50 PLGH (17 kD) e 60% de NMP[00176] TA 2: 20% buprenorphine base in 40% 50/50 PLGH (17 kD) and 60% NMP

[00177] TA 3: 20% de base Bup em 20% 50/50 PLGH (26 Kd), 20% 50/50 PLGH (12 kDa) e 60% de NMP[00177] TA 3: 20% Bup base in 20% 50/50 PLGH (26 Kd), 20% 50/50 PLGH (12 kDa) and 60% NMP

[00178] TA 4: 20% base de Buprenorfina em 45% 50/50 PLGH (12 kDa) e 55% NMP[00178] TA 4: 20% Buprenorphine base in 45% 50/50 PLGH (12 kDa) and 55% NMP

[00179] A Figura 8 mostra a comparação das composições prontas para administrar da presente invenção com a composição de depósito de polímero previamente conhecida do PCT/GB2011/051057. É evidente que, mesmo em doses muito mais baixas a quantidade de BUP disponível nas composições da presente invenção é muito maior. Um rato típico pesa em torno de 330g e, assim, a 60 mg/kg não equivale a cerca de 20 mg/rato, mas fornece disponibilidade AUC semelhante a 100 mg/rato para a formulação conhecida.[00179] Figure 8 shows the comparison of the ready-to-administer compositions of the present invention with the previously known polymer depot composition of PCT/GB2011/051057. It is evident that even at much lower doses the amount of BUP available in the compositions of the present invention is much greater. A typical mouse weighs around 330g, so 60 mg/kg does not equate to about 20 mg/mouse, but provides similar AUC availability to 100 mg/mouse for the known formulation.

[00180] A Figura 9 mostra a comparação das composições prontas para administrar da presente invenção com a composição de depósito de polímero previamente conhecida do PCT/GB2011/051057. É evidente que a biodisponibilidade AUC, forma liberada e proporcionalidade da dose são significativamente melhores para as composições de lipídeos da presente invenção. Em particular, a dose mais baixa de 60 mg/kg corresponde a cerca de 20 mg/rato, mas fornece muito melhor perfil de liberação e biodisponibilidade do que a composição conhecida em 100 mg/rato.[00180] Figure 9 shows the comparison of the ready-to-administer compositions of the present invention with the previously known polymer depot composition of PCT/GB2011/051057. It is evident that AUC bioavailability, release form and dose proportionality are significantly better for the lipid compositions of the present invention. In particular, the lowest dose of 60 mg/kg corresponds to about 20 mg/mouse, but provides a much better release profile and bioavailability than the known composition at 100 mg/mouse.

Claims (13)

1. Formulação precursora em depósito, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma formulação de liberação controlada de lipídeo compreendendo: (i) pelo menos um diacil lipídeo neutro e/ou pelo menos um tocoferol; e (ii) um fosfolipídeo; b) 20 a 40% em peso de pelo menos um de N-metil-2- pirrolidona (NMP) e/ou dimetilsulfóxido (DMSO); e c) 25 a 55% em peso de pelo menos um agente ativo selecionado a partir de buprenorfina e sais do mesmo, calculada como base livre de buprenorfina; em que a proporção em peso de (i):(ii) é de 90:10 a 20:80 e em que o componente b) compreende pelo menos um de uma amida ou um sulfóxido, que forma uma composição de depósito após administração ao corpo de um sujeito.1. Precursor formulation in depot, characterized in that it comprises: a) a lipid controlled release formulation comprising: (i) at least one neutral diacyl lipid and/or at least one tocopherol; and (ii) a phospholipid; b) 20 to 40% by weight of at least one of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) and/or dimethylsulfoxide (DMSO); and c) 25 to 55% by weight of at least one active agent selected from buprenorphine and salts thereof, calculated as buprenorphine free base; wherein the weight ratio of (i):(ii) is from 90:10 to 20:80 and wherein component b) comprises at least one of an amide or a sulfoxide, which forms a depot composition upon administration to the a subject's body. 2. Formulação precursora de depósito de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente ativo selecionado a partir de buprenorfina e sais do mesmo está presente a um nível de 31 a 45% em peso de buprenorfina (calculado como base livre de buprenorfina).2. Precursor depot formulation according to claim 1, characterized in that the at least one active agent selected from buprenorphine and salts thereof is present at a level of 31 to 45% by weight of buprenorphine (calculated as buprenorphine free base). 3. Formulação precursora em depósito de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o componente i) e/ou o componente ii) compreende pelo menos 50% em peso de componentes tendo grupos acil C16 a C18, tais grupos possuindo de zero, uma ou duas insaturações.3. Precursor formulation in deposit according to claim 1 or 2, characterized in that component i) and/or component ii) comprises at least 50% by weight of components having C16 to C18 acyl groups, such groups having zero, one or two unsaturations. 4. Formulação precursora em depósito de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o componente c) compreende buprenorfina como a base livre.4. Precursor depot formulation according to any one of claims 1 to 3, characterized in that component c) comprises buprenorphine as the free base. 5. Formulação precursora em depósito de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é para administração uma vez por mês.5. Precursor formulation in depot according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it is for administration once a month. 6. Formulação precursora em depósito de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que tem uma dose na faixa de 10 a 200 mg de buprenorfina (calculados como base livre), particularmente de 20 a 200 mg, mais preferencialmente de 40 a 140 mg.6. Precursor formulation in depot according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it has a dose in the range of 10 to 200 mg of buprenorphine (calculated as free base), particularly from 20 to 200 mg, more preferably from 40 to 140 mg. 7. Formulação precursora em depósito de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que está na forma pronta para administrar.7. Precursor formulation in deposit according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it is in ready-to-administer form. 8. Formulação precursora em depósito de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que apresenta uma viscosidade de 1 a 1000 mPas a 20°C.8. Precursor formulation in deposit according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it has a viscosity of 1 to 1000 mPas at 20°C. 9. Formulação precursora em depósito de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a) (i) 15 a 25% em peso de dioleato de glicerol (GDO); (11) 10 a 25% em peso de fosfatidil colina (PC); b) 20 a 35% em peso de NMP; e c) 31 a 40% em peso de buprenorfina e sais do mesmo, calculada como base livre de buprenorfina.9. Precursor formulation in deposit according to claim 1, characterized in that it comprises: a) (i) 15 to 25% by weight of glycerol dioleate (GDO); (11) 10 to 25% by weight of phosphatidyl choline (PC); b) 20 to 35% by weight of NMP; and c) 31 to 40% by weight of buprenorphine and salts thereof, calculated as buprenorphine free base. 10. Composição de depósito, caracterizada pelo fato de que é formada por administração a um sujeito (preferencialmente humano) de uma formulação precursora em depósito, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.10. Depot composition, characterized in that it is formed by administering to a subject (preferably human) a precursor formulation in depot, as defined in any one of claims 1 to 9. 11. Composição de depósito de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma formulação de liberação controlada de lipídeo compreendendo: (i) pelo menos um diacil lipídeo neutro e/ou um tocoferol; e (ii) um fosfolipídeo; b) opcionalmente, pelo menos, solvente orgânico contendo oxigênio compreendendo pelo menos um de uma amida ou um sulfóxido; c) 25 a 55% em peso de pelo menos um agente ativo selecionado a partir de buprenorfina e sais do mesmo; d) pelo menos um fluido aquoso; em que a proporção em peso de (i):(ii) é de 90:10 a 20:80.11. Depot composition according to claim 10, characterized in that it comprises: a) a controlled release lipid formulation comprising: (i) at least one neutral diacyl lipid and/or one tocopherol; and (ii) a phospholipid; b) optionally at least oxygen-containing organic solvent comprising at least one of an amide or a sulfoxide; c) 25 to 55% by weight of at least one active agent selected from buprenorphine and salts thereof; d) at least one aqueous fluid; wherein the weight ratio of (i):(ii) is from 90:10 to 20:80. 12. Uso de uma formulação precursora em depósito como definida em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a liberação sustentada de buprenorfina para o tratamento da dor, para a terapia de manutenção de opioide ou para o tratamento da dependência de opioides por desintoxicação e/ou a manutenção ou para o tratamento ou para a profilaxia dos sintomas da abstinência de opioides e/ou retirada da cocaína.12. Use of a precursor formulation in deposit as defined in any of the preceding claims, characterized in that it is in the manufacture of a drug for the sustained release of buprenorphine for the treatment of pain, for opioid maintenance therapy or for the treatment of opioid dependence by detoxification and/or maintenance or for the treatment or prophylaxis of opioid withdrawal symptoms and/or ***e withdrawal. 13. Uso de uma formulação precursora em depósito de buprenorfina mensal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, que compreende de 0,5 a 3 vezes a sua dose de buprenorfina diária anterior, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso em um método de transição de um sujeito de buprenorfina sublingual diária para uma formulação sustentada de buprenorfina.13. Use of a precursor formulation in monthly buprenorphine depot as defined in any one of claims 1 to 9, comprising 0.5 to 3 times your previous daily buprenorphine dose, characterized by the fact that it is in the manufacture of a medicine for use in a method of transitioning a subject from daily sublingual buprenorphine to a sustained formulation of buprenorphine.