BR112014021133B1 - Composto e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; MÉTODO PARA TRATAR, ADMINISTRAR E/OU REDUZIR AS DOENÇAS OU DISTÚRBIOS, SÍNDROMES OU AFECÇÕES ASSOCIADOS À MODULAÇÃO DE RECEPTOR DE CAPTAÇÃO DE CÁLCIO; E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO. A presente invenção fornece moduladores de receptor de captação de cálcio (CaSR). Em particular, os compostos descritos no presente documento são úteis para tratar, administrar e/ou reduzir a gravidade de doenças, distúrbios, síndromes e/ou afecções associados à modulação de receptores de captação de cálcio (CaSR). A invenção também fornece no presente documento as composições farmacêuticas dos mesmos, e métodos para tratar, administrar e/ou reduzir a gravidade de doenças, distúrbios, síndromes e/ou afecções associados à modulação de CaSR. A invenção também se refere ao processo para a preparação dos compostos da invenção.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisório Indiano nos 0178/KOL/2012, depositado em 24 de fevereiro de 2012 e 1030/KOL/2012, depositado em 7 de setembro de 2012. Os relatórios descritivos provisórios integrais estão incorporados no presente documento a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se aos compostos de cromano substituídos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições farmacêuticas para o tratamento, administração e/ou redução da gravidade de doenças, distúrbios, síndromes ou afecções associados à modulação de receptores de captação de cálcio (CaSR). A invenção refere-se também aos métodos de tratamento, administração e/ou redução da gravidade de doenças, distúrbios, síndromes ou afecções associados à modulação de receptores de captação de cálcio (CaSR). A invenção refere-se também aos processos para a preparação dos compostos da invenção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] Ca2+ é conhecido por ser um segundo mensageiro intracelular, com a identificação molecular de um receptor de captação de cálcio extracelular (CaSR), o mesmo abriu adicionalmente a possibilidade que Ca2+ também pode funcionar como um mensageiro no exterior das células. Informações sobre as alterações locais na concentração extracelular de Ca2+ são transmitidas para o interior de vários muitos tipos de células através desse único receptor.

[004] O receptor de captação de cálcio (CaSR) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) que sinaliza através da ativação de fosfolipase C, níveis crescentes de inositol 1,4,5-trifosfato e cálcio citosólico. O CaSR pertence à subfamília C da superfamília GPCR. Estruturalmente, o CaSR tem um domínio extracelular de terminal amino excepcionalmente grande (ECD) (cerca de 600 aminoácidos), um recurso que é compartilhado por todos os membros da família C GPCRs.

[005] Em mamíferos, a expressão de CaSR é bastante onipresente e a presença do mesmo na glândula paratireoide exerce um papel importante na secreção de hormônio paratireoide (PTH). A redução em cálcio sérico leva à secreção de PTH. Consequentemente, a secreção de PTH leva à conservação de Ca2+ sérico aumentando-se retenção renal e absorção intestinal de Ca2+. Isso acontece indiretamente através da síntese induzida por PTH do metabólito de vitamina D ativo, 25-diidroxivitamina D. Além disso, a ação pulsátil de PTH tem efeitos anabólicos no desenvolvimento ósseo e níveis sustentados do mesmo podem levar a efeitos catabólicos, em que os ossos se quebram liberando Ca2+ como no caso de osteoporose. Todos esses sistemas convergem na manutenção de Ca2+ sérico basal e a mesma envolve uma regulação rigorosa entre PTH sérico e cálcio extracelular que é mediada pelo receptor notável CaSR.

[006] Em condições tais como hiperparatireoidismo primário e secundário, há secreção excessiva de hormônio paratireoide devido à hiperplasia das glândulas. A causa mais comum de hiperparatireoidismo primário (PHPT) é adenoma de paratireoide resultante de mutações clonais (~97%) e hipercalcemia associada. No caso de hiperparatireoidismo secundário (SHPT), o mesmo é observado mais comumente em pacientes com insuficiência renal crônica. Os rins falham em converter vitamina D suficiente para a forma ativa da mesma e também não excretam adequadamente fósforo. O excesso de fósforo esgota adicionalmente o cálcio sérico que forma fosfato de cálcio (pedras no rim) levando à hipocalcemia.

[007] As moléculas pequenas que são moduladores alostéricos positivos chamados calcimiméticos modulam e aprimoram a sensibilidade de receptores ao meio já existente de cálcio iônico extracelular. Isso pode se traduzir eventualmente em redução de níveis de PTH de plasma aprimorando desse modo as afecções de hiperparatireoidismo, homeostase de cálcio e metabolismo ósseo.

[008] Os pedidos nos WO 2012/127388, WO 2012/120476, WO 2012/127385, WO 2012/069421, WO 2012/069419, WO 2012/069402, U.S. 2011/0028452, WO 2010/150837, WO 2010/136037, WO 2010/042642, WO 2010/038895, WO 2009/065406, WO 2008/059854, WO 2006/123725, WO 2004/106280, WO 2004/069793, WO 2002/012181 e U.S. 2003/0199497 revelam os compostos relacionados aos receptores de captação de cálcio (CaSR) para o tratamento de várias doenças mediadas por CaSR. E também J. Med. Chem. (2006), 49, 5.119 a 5.128 revela os compostos relacionados aos receptores de captação de cálcio (CaSR).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] De acordo com um aspecto, a invenção fornece compostos que têm a estrutura de Fórmula (I),

[010] em que,

[011] Ra é selecionado dentre hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída, ciano, cicloalquila substituída ou não substituída e haloalquila substituída ou não substituída;

[012] Rb, que pode ser igual ou diferente em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída e haloalquila substituída ou não substituída;

[013] R, que pode ser igual ou diferente em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre halogênio, hidróxi, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, OR6, nitro, ciano, -C(O)OR6, -(CH2)r-C(O)OR6, -O-C(O)OR6, - O(CH2)r-C(O)OR6, -NR7R8, -(CH2)rNR7R8-, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, - (CH2)r-C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR7R8, e - NR7S(O)2R9;

[014] X é selecionado dentre uma ligação, - (CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, - C(O)NR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rcicloalquileno- , cicloalquileno, -cicloalquileno(CRcRd)r- e -O-cicloalquileno em que cicloalquileno pode ser substituído ou não substituído;

[015] Rc e Rd, que podem ser iguais ou diferentes em cada ocorrência, são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída e cicloalquila substituída ou não substituída; ou Rc e Rd, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, podem formar um anel carbocíclico saturado com 3 a 7 membros substituído ou não substituído;

[016] Z é -ORg ou —NRioRii;

[017] R1, que pode ser igual ou diferente em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre halogênio, nitro, ciano, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, -OR6, -C(O)R9, -NR7R8, -(CH2)rNR7R8-, -(CH2)r- C(O)OR6, -O-C(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)r- C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, -S(O)0-2R7, - S(O)2NR7R8 e -NR7S(O)2R9;

[018] R2 é selecionado dentre arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída;

[019] R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, alcóxi substituído ou não substituído, haloalcóxi substituído ou não substituído e cicloalquila substituída ou não substituída;

[020] R5 é alquila substituída ou não substituída;

[021] R6, que pode ser igual ou diferente em cada ocorrência, é selecionado independentemente dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída e arila substituída ou não substituída;

[022] R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes em cada ocorrência, são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída e heterociclilalquila substituída ou não substituída; ou R7 e R8, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, podem formar um anel cíclico com 3 a 12 membros saturado ou não saturado substituído ou não substituído, em que o anel cíclico não saturado pode ter uma ou duas ligações duplas;

[023] em cada ocorrência, R9 é alquila substituída ou não substituída ou arila substituída ou não substituída;

[024] R10 e R11 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, - (CRcRd)r-C(O)OR6, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquilalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, heteroarilalquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, e heterociclilalquila substituída ou não substituída; ou R10 e R11, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, podem formar um anel cíclico com 3 a 12 membros saturado ou não saturado substituído ou não substituído, em que o anel cíclico não saturado pode ter uma ou duas ligações duplas;

[025] “n” é um número inteiro que varia de 1 a 3, incluindo ambos;

[026] “m” é um número inteiro que varia de 0 a 3, incluindo ambos;

[027] “p” é um número inteiro que varia de 0 a 4, incluindo ambos;

[028] “q” é um número inteiro que varia de 0 a 3, incluindo ambos; e

[029] “r” é um número inteiro que varia de 1 a 3, incluindo ambos;

[030] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[031] De acordo com uma modalidade, são fornecidos compostos que têm a estrutura de Fórmula (II):

[032] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[033] em que,

[034] R2 é fenila substituída ou não substituída ou naftila substituída ou não substituída;

[035] R, R1, X, Z, “p” e “q” são conforme definido na Fórmula (I).

[036] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos que têm a estrutura de Fórmula (III):

[037] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[038] em que,

[039] R2 é fenila substituída ou não substituída ou naftila substituída ou não substituída;

[040] R, R1, X, Z, “p” e “q” são conforme definido na Fórmula (I).

[041] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos que têm a estrutura de Fórmula (IV):

[042] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[043] em que,

[044] R2 é fenila substituída ou não substituída ou naftila substituída ou não substituída;

[045] R, R1, X, Z, “p” e “q” são conforme definido na Fórmula (I).

[046] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos que têm a estrutura de Fórmula (V):

[047] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[048] em que,

[049] R2 é fenila substituída ou não substituída ou naftila substituída ou não substituída;

[050] R1, X, Z, “n” e “q” são conforme definido na Fórmula (I).

[051] Deve-se entender que a Fórmula (I), a Fórmula (II), a Fórmula (III), a Fórmula (IV) e a Fórmula (V) abrangem estruturalmente todos os tautômeros, estereoisômeros, enantiômeros e diastereoisômeros, incluindo isótopos onde aplicável e sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser contemplados a partir da estrutura química dos gêneros descritos no presente documento.

[052] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção apresentadas abaixo são de natureza ilustrativa apenas e não são destinados para limitar o escopo da invenção. Outros recursos, objetivos e vantagens das invenções serão evidentes reivindicações. a partir da descrição e

[053] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (I) em que “n” é 1.

[054] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (I) em que “n” é 2.

[055] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (I) em que “n” é 3.

[056] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (I), em que “m” é 0.

[057] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (I), em que “p” é 0.

[058] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e /ou (V) em que R1 é selecionado dentre halogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, ciano, -OR6, -C(O)alquil; em que R6 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, ou cicloalquila substituída ou não substituída; e “q” é 0, 1 ou 2.

[059] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e/ou (V) em que R2 é arila substituída ou não substituída, em que a arila é fenila substituída ou não substituída ou naftila substituída ou não substituída. Nessa modalidade, o(s) substituinte(s) no R2 pode(m) ser um ou mais e são selecionados independentemente dentre halogênio, hidroxila, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída e alcóxi substituído ou não substituído.

[060] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e/ou (V) em que X é selecionado dentre uma ligação, -(CRcRd)r-, -O, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r- , -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rcicloalquileno-, cicloalquileno, -cicloalquileno(CRcRd)r- e -O-cicloalquileno em que cicloalquileno pode ser substituído ou não substituído; R7 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; Rc e Rd são hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída e “r” é 1, 2 ou 3.

[061] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e/ou (V) em que Z é -OR6 em que R6 é selecionado dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou arilalquila substituída ou não substituída.

[062] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV) e/ou (V) em que Z é NR10R11 em que R10 e R11 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, -(CRcRd)r- C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-alquil, cicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou arilalquila substituída ou não substituída em que Rc e Rd são hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída e “r” é 1, 2 ou 3; ou R10 e R11, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, podem formar um anel cíclico com 3 a 12 membros saturado ou não saturado, em que o anel cíclico não saturado pode ter uma ou duas ligações duplas.

[063] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (I) em que Ra é hidrogênio; Rb é hidrogênio; R1 é selecionado dentre halogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, ciano, -OR6, -C(O)alquil em que R6 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, ou cicloalquila substituída ou não substituída; “q” é 0, 1 ou 2; R2 é arila substituída ou não substituída; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R5 é alquila substituída ou não substituída; X é selecionado dentre uma ligação, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, - C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r- em que R7 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída, Rc e Rd são hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída; e “r” é 1, 2 ou 3; Z é -OR6 ou NR10R11 em que R6 é selecionado dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou arilalquila substituída ou não substituída; R10 e R11 podem ser iguais ou diferentes e são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-alquil, cicloalquila substituída ou não substituída ou R10 e R11 juntos podem formar um anel cíclico com 3 a 12 membros saturado ou não saturado substituído ou não substituído, em que o anel cíclico não saturado pode ter uma ou duas ligações duplas, “n” é 1, 2 ou 3; “m” é 0 ou 1; e “p” é 0;

[064] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[065] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (V) em que R1 é selecionado dentre halogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, ciano, -OR6, -C(O)alquil em que R6 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, ou cicloalquila substituída ou não substituída; “q” é 0, 1 ou 2; R2 é arila substituída ou não substituída; X é selecionado dentre uma ligação, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, - C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r- em que R7 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída, Rc e Rd são hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída, “r” é 1, 2 ou 3; Z é -OR6 ou NR10R11 em que R6 é selecionado dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou arilalquila substituída ou não substituída; R10 eR11 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, -(CRcRd)r-C(O)OH, - (CRcRd)r-C(O)O-alquil, cicloalquila substituída ou não substituída ou R10 e R11 juntos podem formar um anel cíclico com 3 a 12 membros saturado ou não saturado substituído ou não substituído, em que o anel cíclico não saturado pode ter uma ou duas ligações duplas, “n” é 1, 2 ou 3;

[066] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[067] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável; em que o sal farmaceuticamente aceitável é sal de cloridrato.

[068] De acordo com outra modalidade, são fornecidos compostos de Fórmula (I) que abrangem estruturalmente estereoisômeros incluindo enantiômeros e diastereoisômeros.

[069] Abaixo estão os compostos representativos, que são de natureza ilustrativa apenas e não são destinados para limitar o escopo da invenção.

[070] Metil 2-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[071] Metil 2-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[072] Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[073] Metil 2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[074] Metil 3-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[075] Metil 4-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[076] Metil 2-etil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[077] Metil 2-etil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[078] Metil 2-isopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[079] Metil 2-ciclopropil-5-((2R,4R)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[080] Metil 2-ciclopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[081] Metil 2,6-difluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[082] Metil 4-fluoro-2-metil-3-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzoato;

[083] Metil 4-fluoro-2-metil-3-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzoato;

[084] Metil 2,3-dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[085] Metil 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoato;

[086] Metil 2-metil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[087] Metil 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[088] Metil 2-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[089] Metil 3-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[090] Metil 4-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman -4-il)benzoato;

[091] Metil 2-metóxi-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[092] Metil 2-metóxi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[093] Metil 2-metóxi-3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[094] Metil 4-metóxi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[095] Metil 2-(2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[096] Metil 2-(3-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[097] Metil 2-(2-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[098] Metil 2-(2-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[099] Metil 2-(2-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0100] Metil 2-(3-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0101] Metil 2-(3-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0102] Metil 2-(4-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0103] Metil 2-metil-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi)propanoato;

[0104] Metil 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0105] Metil 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0106] Metil 2-metil-4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0107] Metil 2-metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0108] Metil 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoato;

[0109] Metil 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoato;

[0110] Metil 2,6-difluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0111] Metil 3-metóxi-4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0112] Metil 3-metóxi-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0113] Metil 3-fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0114] Metil 2-fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0115] Metil 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0116] Metil 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0117] Metil 2-(2-fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0118] Metil 2-(2-fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0119] Metil 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil)acetato;

[0120] Metil 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil)acetato;

[0121] Metil 2-metil-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil)propanoato;

[0122] Metil 2-metil-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil)propanoato;

[0123] Metil 3-metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0124] Metil 2-fluoro-5-((2S,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0125] Metil 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0126] Metil 2-metil-5-((2S,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0127] Metil 2-metil-5-((2S,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato;

[0128] Metil 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0129] Metil 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato;

[0130] Metil 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metilbenzoato;

[0131] Metil 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metilbenzoato;

[0132] Metil 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metoxibenzoato;

[0133] Metil 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metoxibenzoato;

[0134] Metil 4-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato;

[0135] Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato;

[0136] Metil 5-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato;

[0137] Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-5-metilbenzoato;

[0138] Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-4-metilbenzoato;

[0139] Metil 2-fluoro-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato;

[0140] Metil 2-fluoro-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato;

[0141] Metil 2-metil-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato;

[0142] Metil 2-metil-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato;

[0143] Metil 2-metóxi-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato;

[0144] Metil 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)-2- metilbenzoato;

[0145] Metil 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)-2- metilbenzoato;

[0146] Metil 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoro- 3-metoxifenil)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metilbenzoato;

[0147] Metil 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoro- 3-metoxifenil)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metilbenzoato;

[0148] Metil 2-fluoro-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato;

[0149] Metil 2-fluoro-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato;

[0150] Metil 2-metil-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato;

[0151] Metil 2-metil-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato;

[0152] Metil 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoro- 3-metoxifenil)etil)amino)propil)croman-4-il)-2-metilbenzoato;

[0153] Metil 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)-3- metilbenzoato;

[0154] Metil 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato;

[0155] Metil 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)-2- metilbenzoato;

[0156] Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0157] Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3- ((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman- 4-il) benzoico;

[0158] Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3- ((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0159] Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3- ((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0160] Cloridrato de ácido 3-((2S,4S)-2-(3- (((R)-1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)propil)croman-4- il)-2,6-dimetil benzoico;

[0161] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2R,4R)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0162] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2R,4S)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0163] Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0164] Cloridrato de ácido 2-Metil-3-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0165] Cloridrato de ácido 3-Metil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0166] Cloridrato de ácido 4-Metil-3-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0167] Cloridrato de ácido 2-Etil-5-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0168] Cloridrato de ácido 2-Etil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0169] Cloridrato de ácido 2-Isopropil-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0170] Cloridrato de ácido 2-Ciclopropil-5- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0171] Cloridrato de ácido 2-Ciclopropil-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0172] Cloridrato de ácido 2,6-Difluoro-3- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0173] Cloridrato de ácido 4-Fluoro-2-metil-3- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0174] Cloridrato de ácido 4-Fluoro-2-metil-3- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0175] Cloridrato de ácido 2,3-Dimetil-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0176] Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- (trifluorometil) benzoico;

[0177] Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0178] Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0179] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-3-((2R,4R)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0180] Cloridrato de ácido 3-Fluoro-5-((2R,4S)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0181] Cloridrato de ácido 4-Fluoro-3-((2R,4R)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0182] Cloridrato de ácido 2-Métoxi-5-((2R,4S)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0183] Cloridrato de ácido 2-Métoxi-3-((2R,4S)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0184] Cloridrato de ácido 2-Métoxi-3-((2R,4R)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0185] Cloridrato de ácido 4-Métoxi-3-((2R,4R)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0186] Cloridrato de ácido 2-(2-Metil-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0187] Cloridrato de ácido 2-(3-Metil-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0188] Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-5- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0189] Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0190] Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-3- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0191] Cloridrato de ácido 2-(3-Fluoro-5- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0192] Cloridrato de ácido 2-(3-Fluoro-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0193] Cloridrato de ácido 2-(4-Fluoro-3- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0194] Cloridrato de ácido 2-Metil-2-(3- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) propanoico;

[0195] Cloridrato de ácido 4-((2R,4R)-2-((((R)- 1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0196] Cloridrato de ácido 4-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0197] Cloridrato de ácido 2-Metil-4-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0198] Cloridrato de ácido 2-Metil-4-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0199] Cloridrato de ácido 4-((2R,4R)-2-((((R)- 1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- (trifluorometil) benzoico;

[0200] Cloridrato de ácido 4-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- (trifluorometil) benzoico;

[0201] Cloridrato de ácido 2,6-Difluoro-4- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0202] Cloridrato de ácido 3-Métoxi-4-((2R,4R)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0203] Cloridrato de ácido 3-Métoxi-4-((2R,4S)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0204] Cloridrato de ácido 3-Fluoro-4-((2R,4R)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0205] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-4-((2R,4S)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0206] Cloridrato de ácido 2-(4-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) fenóxi) acético;

[0207] Cloridrato de ácido 2-(4-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético;

[0208] Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-4- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0209] Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-4- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0210] Cloridrato de ácido 2-(4-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil) acético;

[0211] Cloridrato de ácido 2-(4-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil) acético;

[0212] Cloridrato de ácido 2-Metil-2-(4- ((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenil) propanoico;

[0213] Cloridrato de ácido 2-Metil-2-(4- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenil) propanoico;

[0214] Cloridrato de ácido 3-Metil-4-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0215] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2S,4R)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0216] Cloridrato de ácido 3-((2S,4R)-2-((((R)- 1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0217] Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2S,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0218] Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2S,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico;

[0219] Cloridrato de ácido 2-(4-((2S,4R)-2- ((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético;

[0220] Cloridrato de ácido 2-(4-((2S,4S)-2- ((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético;

[0221] Cloridrato de ácido 4-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metil benzoico;

[0222] Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metil benzoico;

[0223] Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metil benzoico;

[0224] Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-5- metil benzoico;

[0225] Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-4- metil benzoico;

[0226] Cloridrato de ácido 5-((2R,4R)-2-((((R)- 1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metil benzoico;

[0227] Cloridrato de ácido 5-((2R,4 S)-2-((((R)- 1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metil benzoico;

[0228] Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metóxi benzoico;

[0229] Cloridrato de ácido 3-((2R,4R)-2-((((R)- 1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- metóxi benzoico;

[0230] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2S, 4R)- 2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico;

[0231] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2R,4S)- 2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico;

[0232] Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2S,4R)-2- (2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico;

[0233] Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2R,4S)-2- (2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico;

[0234] Cloridrato de ácido 2-Métoxi-3-((2R,4R)- 2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico;

[0235] Cloridrato de ácido 5-((2S,4R)-2-(2- (((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)- 2-metil benzoico;

[0236] Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-(2- (((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)- 2-metil benzoico;

[0237] Cloridrato de ácido 5-((2S,4R)-2-(2- (((R)-1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)etil)croman-4-il)- 2-metil benzoico;

[0238] Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-(2- (((R)-1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)etil)croman-4-il)- 2-metil benzoico;

[0239] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2S, 4S)- 2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0240] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2R,4R)- 2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0241] Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2S,4S)-2- (3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0242] Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2R,4R)-2- (3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0243] Cloridrato de ácido 5-((2S,4S)-2-(3- (((R)-1-(4-Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)propil)croman-4- il)-2-metil benzoico;

[0244] Cloridrato de ácido 4-((2S,4S)-2-(3- (((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4- il)-3-metil benzoico;

[0245] Cloridrato de 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)ácido benzoico;

[0246] Cloridrato de ácido 5-((2S,4S)-2-(3- (((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4- il)-2-metil benzoico;

[0247] Metil 2-(3-((2R, 4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamido)acetato;

[0248] Metil 2-(2-metil-5-((2R, 4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamido)acetato;

[0249] Cloridrato de ácido 2-(3-((2R, 4S)-2- ((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamido) acético;

[0250] Cloridrato de ácido 2-(2-Metil-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman- 4il)benzamido) acético;

[0251] Cloridrato de N, 2-Dimetil-5-((2R, 4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamida;

[0252] Cloridrato de N,N,2-Trimetil-5-((2R,4S)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamida;

[0253] Cloridrato de 2-Metil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamida;

[0254] Cloridrato de N-Etil-N,2-dimetil-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamida;

[0255] Cloridrato de N,N-Dietil-2-metil-5- ((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamida;

[0256] Cloridrato de (2-Metil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona;

[0257] Cloridrato de ácido 2-(2-Metil-4-(2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético;

[0258] Cloridrato de ácido 3-(3-(2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil) propanoico;

[0259] Cloridrato de ácido 2-(3-(2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético;

[0260] Cloridrato de ácido 3-(2-Fluoro-5-(2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil) propanoico;

[0261] Cloridrato de ácido 3-(2-(2-(((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico;

[0262] Cloridrato de ácido 3-(3-(2-(2-(((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)fenil) propanoico;

[0263] Cloridrato de ácido 2-(2-Metil-5-(2-(2- (((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)fenóxi) acético;

[0264] Cloridrato de ácido 2-(4-(2-(2-(((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)fenóxi) acético;

[0265] Cloridrato de ácido 3-(2-(2-(((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico;

[0266] Cloridrato de ácido 4-(2-(3-(((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0267] Cloridrato de ácido 3-(2-(3-(((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0268] Cloridrato de ácido 2-Metil-4-(2-(3- (((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0269] Cloridrato de ácido 3-(2-(3-(((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico;

[0270] Cloridrato de ácido 3-(2-((((R)-1-(4- Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2,6- dimetil benzoico;

[0271] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-3-(2-((((R)- 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-6- metil benzoico;

[0272] Cloridrato de ácido 2,6-Difluoro-3-(2- ((((R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4- il) benzoico;

[0273] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-(2-((((R)- 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; e

[0274] Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-5-(2- ((((R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4- il)fenóxi) acético;

[0275] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0276] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um composto de Fórmula (I) útil no tratamento, prevenção, administração e/ou redução da gravidade de doenças, distúrbios, síndromes ou afecções associados com os moduladores de receptor de captação de cálcio (CaSR).

[0277] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de Fórmula (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0278] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica de composto de formula (I) útil no tratamento, prevenção, administração e/ou redução da gravidade das doenças, distúrbios, síndromes ou afecções associados com os moduladores de receptor de captação de cálcio (CaSR) em um indivíduo, necessitado da mesma administrando-se ao indivíduo, um ou mais compostos descritos no presente documento em uma quantidade terapeuticamente eficaz para causar a modulação de tal receptor.

[0279] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0280] Em outro aspecto, são fornecidos processos para a preparação dos compostos de Fórmula (Ib):

[0281] em que X, R, R1, R2, R5 “m”, “n”, “p” e “q” são conforme descrito acima no presente documento,

[0282] sendo que o processo compreende as etapas:

[0283] oxidar um composto de Fórmula (15) usando-se agentes de oxidação adequados para gerar o composto de Fórmula (16) em solvente(s) adequado(s);

[0284] b) converter um composto de Fórmula (16) ao composto de Fórmula (17) com o uso de PhNTf2 (N- fenilbis(trifluorometanossulfonimida) na presença de KHMDS (hexametildissilazida de potássio);

[0285] c) acoplar o composto de Fórmula (17) ao ácido borônico de arila ou éster borônico de arila adequado seguindo-se a reação de acoplamento de Suzuki para gerar o composto de Fórmula (18) em que Z é -OR6 e R6 é alquila ou benzila;

[0286] d) quando Z é O-alquil, reduzir em seguida o composto de Fórmula (18) com hidrogênio através de Paládio em Carbono para gerar o composto de éster de Fórmula (19) em que Z é -O-alquil;

[0287] e) converter o composto de Fórmula (19) obtido na etapa d) ao composto de Fórmula (Ia);

[0288] f) hidrolisar o grupo éster no composto de Fórmula (Ia) ao composto de ácido correspondente com o uso de base adequada e em solventes adequados;

[0289] g) converter o composto obtido na etapa f) ao sal de cloridrato do mesmo que tem a Fórmula (Ib);

[0290] h) quando Z é O-benzil no composto de Fórmula (18), reduzir em seguida o composto de Fórmula (18) com hidrogênio através de Paládio em Carbono para gerar o composto de ácido de Fórmula (19) em que Z é OH;

[0291] converter o composto de Fórmula (19) obtido na etapa h) no composto de Fórmula (Ib);

[0292] Em outro aspecto, são fornecidos processos para a preparação de compostos de Fórmula (Id):

[0293] em que X, R, R1, R2, R5, R7, Rc, Rd “m”, “n”, “p”, “q” e “r” são conforme descrito na reivindicação 1, sendo que o processo compreende as etapas de:

[0294] acoplar o composto de ácido de Fórmula (Ib) às aminas adequadas com o uso de reagentes de amida adequados para gerar o composto de Fórmula (Ic)

[0295] b) hidrolisar o grupo éster amido, se o composto de Fórmula (Ic) for um éster, ao composto de ácido correspondente de Fórmula (Id) com o uso de reagente adequado e solventes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES E ABREVIAÇÕES

[0296] A menos que indicado de outro modo, os seguintes termos usados no relatório descritivo e nas reivindicações têm os significados dados abaixo.

[0297] Para fins de interpretação do relatório descritivo e das reivindicações, as seguintes definições se aplicarão e sempre que apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice versa.

[0298] Os termos “halogênio” ou “halo” significam flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0299] O termo “alquila” se refere a um radical de hidrocarboneto derivado de alcano que inclui unicamente átomos de carbono e hidrogênio na cadeia principal, não contém insaturação, tem de um a seis átomos de carbono, e é fixado ao restante da molécula por uma única ligação, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (isopropila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila) e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos alquila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser de cadeia linear ou ramificada, substituídos ou não substituídos.

[0300] O termo “alquenila” se refere a um radical de hidrocarboneto que contém de 2 a 10 átomos de carbono e que inclui pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono. Os exemplos não limitantes de grupos alquenila incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila (alila), iso- propenila, 2-metil-l- propenila, 1-butanila, 2-butanila e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos alquenila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser de cadeia linear ou ramificada, substituídos ou não substituídos.

[0301] O termo “alquinila” se refere a um radical de hidrocarboneto que contém 2 a 10 átomos de carbono e que inclui pelo menos uma ligação tripla de carbono- carbono. Os exemplos não limitantes de grupos alquenila incluem etinila, propinila, butinila e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos alquinila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser de cadeia linear ou ramificada, substituídos ou não substituídos.

[0302] O termo “alcóxi” se refere a um grupo alquila fixado através de uma ligação de oxigênio. Os exemplos não limitantes de tais grupos são metóxi, etóxi e propóxi e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos alcóxi descritos ou reivindicados no presente documento podem ser de cadeia linear ou ramificada, substituídos ou não substituídos.

[0303] O termo “haloalquila” se refere a um grupo alquila conforme definido acima que é substituído por um ou mais átomos de halogênio conforme definido acima. Preferencialmente, a haloalquila pode ser monohaloalquila, dihaloalquila ou polihaloalquila incluindo perhaloalquila. Uma monohaloalquila pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor. Os grupos dihaloalquila e polihaloalquila podem ser substituídos por dois ou mais dos mesmos átomos de halogênio ou uma combinação de átomos de halogênio diferentes. Preferencialmente, uma polihaloalquila é substituída por até 12 átomos de halogênio. Os exemplos não limitantes de uma haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila, dicloropropila e similares. Uma perhaloalquila se refere a uma alquila que tem todos os átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halogênio. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos haloalquila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser de cadeia linear ou ramificada, substituídos ou não substituídos.

[0304] O termo “haloalcóxi” se refere a um grupo haloalquila, definido no presente documento, fixado através de uma ligação de oxigênio. Preferencialmente, o haloalcóxi pode ser monohaloalcóxi, dihaloalcóxi ou polihaloalcóxi incluindo perhaloalcóxi. Os exemplos não limitantes de um haloalcóxi incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, pentafluoroetóxi, heptafluoropropóxi, difluoroclorometóxi, diclorofluorometóxi, difluoroetóxi, difluoropropóxi, dicloroetóxi, dicloropropóxi, dicloroisopropóxi e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todo grupo haloalcóxi descrito ou reivindicado no presente documento pode ser de cadeia linear ou ramificada, substituído ou não substituído.

[0305] O termo “cicloalquila” se refere a um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático que tem 3 a 12 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e similares. Exemplos de grupos de cicloalquila multicíclicos incluem, mas sem limitação, grupos peridronaftila, adamantila e norbornila, grupos cíclicos ligados em ponte ou grupos espirobicíclico, por exemplo, espiro(4,4)non-2-il e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos cicloalquila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0306] O termo “cicloalquileno” se refere a um radical de hidrocarboneto cíclico bivalente saturado que inclui unicamente átomos de carbono e hidrogênio na cadeia principal. Em particular, “cicloalquileno C3-C7” significa um radical de hidrocarboneto cíclico bivalente saturado com 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos cicloalquileno descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0307] O termo “cicloalquenila” se refere a um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático que tem 3 a 12 átomos de carbono e que inclui pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, tais como ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos cicloalquenila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0308] O termo “cicloalquilalquila” se refere a um grupo cicloalquila conforme definido acima, ligado diretamente a um grupo alquila conforme definido acima, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, etc. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos cicloalquilalquila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0309] O termo “arila” se refere a um radical aromático que tem 6 a 14 átomos de carbono, incluindo sistemas aromáticos monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, tais como fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila, e bifenila e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos arila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0310] O termo “arilalquila” se refere a um grupo arila conforme definido acima ligado diretamente a um grupo alquila conforme definido acima, por exemplo, -CH2C6H5 e -C2H4C6H5. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos arilalquila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0311] Um “anel carbocíclico” ou “carbociclo” conforme usado no presente documento se refere a um anel policíclico ligado em ponte ou espirocíclico, bicíclico fundido, monocíclico saturado ou insaturado com 3 a 10 membros que contém átomos de carbono, que podem ser substituídos opcionalmente, por exemplo, anéis carbocíclicos incluem, mas sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil, ciclohexila, ciclopropileno, ciclohexanona, arila, naftila, adamentila etc. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os anéis ou grupos carbocíclicos descritos ou reivindicados no presente documento podem ser aromáticos ou não aromáticos.

[0312] Um “anel cíclico com 3 a 12 membros” conforme usado no presente documento se refere a uma heteroarila policíclica, bicíclica, monocíclica ou sistemas de anel hetecíclico.

[0313] O termo “anel heterocíclico” ou “anel heterociclila” ou “heterociclila”, a menos que especificado o contrário, se refere ao anel com 3 a 5 membros não aromático substituído ou não substituído que consiste em átomos de carbono e com um ou mais heteroátomo(s) selecionados independentemente a partir de N, O ou S. O anel heterocíclico pode ser um sistema de anel mono, bi ou tricíclico, que pode incluir sistemas de anel espiro ou ligado em ponte fundido e os átomos de nitrogênio, carbono, oxigênio ou enxofre no anel heterocíclico podem ser oxidados opcionalmente para vários estados de oxidação. Além disso, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, o anel heterocíclico ou heterociclila pode conter opcionalmente uma ou mais ligação(ões) olefínica(s), e um ou dois átomo(s) de carbono no anel heterocíclico ou heterociclila pode(m) ser interrompidos com -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2, -C(=N- alquil)-, ou -C(=N-cicloalquil), etc. Além disso, o anel heterocíclico também pode ser fundido com o anel aromático. Os exemplos não limitantes de anéis heterocíclicos incluem azetidinila, benzopiranila, cromanila, decaidroisoquinolila, indanila, indolinila, isoindolinila, isocromanila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxazolinila, oxazolidinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolidinila, 2-oxoazepinila, octaidroindolila, octaidroisoindolila, peridroazepinila, piperazinila, 4- piperidonila, pirrolidinila, piperidinila, fenotiazinila, fenoxazinil, quinuclidinila, tetraidroisquinolila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, tiazolinila, tiazolidinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinila sulfona indolina, benzodioxol, tetraidroquinolina, tetraidrobenzopirano e similares. O anel heterocíclico pode ser fixado por qualquer átomo do anel heterocíclico que resulta na criação de uma estrutura estável. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos heterociclila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos; os substituintes podem estar no mesmo átomo de anel ou em um átomo de anel diferente.

[0314] O termo “heteroarila” a menos que especificado o contrário, se refere a um anel heterocíclico aromático com 5 a 14 membros substituído ou não substituído com um ou mais heteroátomo(s) selecionado(s) independentemente a partir de N, O ou S. A heteroarila pode ser um sistema de anel mono, bi ou tricíclico. O anel heteroarila pode ser fixado por qualquer átomo do anel heteroarila que resulta na criação de uma estrutura estável. Os exemplos não limitantes de um anel heteroarila incluem oxazolila, isoxazolila, imidazolila, furila, indolila, isoindolila, pirrolila, triazolila, triazinila, tetrazolila, tienila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinil, benzofuranila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotienila, carbazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, cinolinila, naftiridinila, pteridinila, purinila, quinoxalinila, quinolila, isoquinolila, tiadiazolila, indolizinila, acridinila, fenazinila, ftalazinila e similares. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os heteroarila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0315] O termo “heterociclilalquila” se refere a um radical de anel heterocíclico ligado diretamente a um grupo alquila. O radical heterociclilalquila pode ser fixado à estrutura principal em qualquer átomo de carbono no grupo alquila que resulta na criação de uma estrutura estável. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos heterociclilalquila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0316] O termo “heteroarilalquila” se refere a um radical de anel heteroarila ligado diretamente a um grupo alquila. O radical heteroarilalquila pode ser fixado à estrutura principal em qualquer átomo de carbono no grupo alquila que resulta na criação de uma estrutura estável. A menos que apresentado ou citado o contrário, todos os grupos heteroarilalquila descritos ou reivindicados no presente documento podem ser substituídos ou não substituídos.

[0317] A menos que especificado o contrário, o termo “substituído” conforme usado no presente documento se refere a um grupo ou porção que tem um ou mais substituintes fixados ao esqueleto estrutural do grupo ou porção. Tais substituintes incluem, mas sem limitação, hidróxi, halogênio, carboxila, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquenila, heteroarila, anel heterocíclico, heterociclilalquila, heteroarilalquila, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, - NRxC(O)NRyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, - NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, - S(O)2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx, - OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -SRx, e - S(O)2Rx; em que cada ocorrência de Rx, Ry e Rz é selecionada independentemente a partir de hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heteroarila, anel heterocíclico, heterociclilalquila e heteroarilalquila. Os grupos “substituídos” supracitados não podem ser substituídos adicionalmente. Por exemplo, quando o substituinte em “alquila substituída” é “arila” ou “alquenila”, a arila ou alquenila não pode ser arila substituída ou alquenila substituída, respectivamente.

[0318] Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais. A estereoquímica absoluta em cada centro quiral pode ser ‘R’ ou ‘S’. Os compostos da invenção incluem todos os diastereoisômeros e enantiômeros e misturas dos mesmos. A menos que mencionado especificamente o contrário, referência a um estereoisômero se aplica a qualquer um dos estereoisômeros possíveis. Sempre que a composição estereoisomérica for não especificada, deve-se entender que todos os estereoisômeros possíveis estão incluídos.

[0319] O termo “estereoisômero” se refere a um composto constituído dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas que têm estruturas tridimensionais diferentes que não são permutáveis. As estruturas tridimensionais são chamadas configurações. Conforme usado no presente documento, o termo “enantiômero” se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens de espalho não sobrepostas uma da outra. O termo “centro quiral” se refere a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes são fixados. Conforme usado no presente documento, o termo “diastereoisômeros” se refere aos estereoisômeros que não são enantiômeros. Os termos “racemato” ou “mistura racêmica” se referem a uma mistura de partes iguais de enantiômeros.

[0320] A “tautômero” se refere a um composto que sofre mudanças de próton rápidas de um átomo do composto para outro átomo do composto. Alguns dos compostos descritos no presente documento podem existir como tautômeros com pontos diferentes de fixação de hidrogênio. Os tautômeros individuais assim como a mistura dos mesmos são abrangidos com os compostos de Fórmula (I).

[0321] O termo “tratar” ou “tratamento” de um estado, distúrbio ou afecção inclui: (a) impedir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou afecção que se desenvolve em um indivíduo que pode ser afetado ou predisposto ao estado, distúrbio ou afecção, mas que ainda não experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou afecção; (b) inibir o estado, distúrbio ou afecção, isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma; c) reduzir a gravidade de uma doença distúrbio ou afecção ou pelo menos um dos sintomas clínicos ou subclínicos da mesma ou (d) aliviar a doença, isto é, causar a regressão do estado, distúrbio ou afecção ou pelo menos um dos sintomas clínicos ou subclínicos da mesma.

[0322] O termo “modular” ou “modulando” ou “modulação” ou “modulador” se referem a um aumento na quantidade, qualidade, ou feito de uma função ou atividade particular do receptor. A título de ilustração e não limitação, o mesmo inclui agonistas, agonistas parciais, moduladores alostéricos de receptores de captação de cálcio (CaSR) da presente invenção. Tal modulação pode ser contingente na ocorrência de um evento específico, tal como a ativação de uma via de transdução de sinal.

[0323] O termo “moduladores alostéricos de receptor de captação de cálcio”, se refere à capacidade de um composto que se liga aos receptores de captação de cálcio e induz uma alteração conformacional que reduz o limite para os receptores de captação de cálcio ativação pelo ligante endógeno Ca2+ dependendo da concentração do composto exposta ao receptor de captação de cálcio.

[0324] O termo “indivíduo” inclui mamíferos (especialmente humanos) e outros animais, tais como animais domésticos (por exemplo, animais de estimação incluindo gatos e cachorros) e animais não domésticos (tal como animais selvagens).

[0325] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar uma doença, distúrbio, síndrome ou afecção, é suficiente para causar o efeito no indivíduo que é o propósito da administração. A “quantidade terapeuticamente eficaz” irá variar dependendo do composto, da doença e da gravidade mesma e a idade, peso, condição física e receptividade do indivíduo a ser tratado.

SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS

[0326] Os compostos da invenção podem formar sais com ácido ou base. Os compostos da invenção podem ser suficientemente básicos ou ácidos para formar sais de base ou ácido não tóxicos estáveis, a administração do composto como um sal farmaceuticamente aceitável pode ser apropriada. Os exemplos não limitantes de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânicos, inorgânicos formados pela adição de ácidos que incluem sais de cloridrato. Os exemplos não limitantes de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de base orgânicos, inorgânicos formados pela adição de bases. Os compostos da invenção também podem formar sais com aminoácidos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, reagindo-se um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado gerando um ânion fisiologicamente aceitável.

[0327] Em relação aos compostos globais descritos pela Fórmula (I), a invenção se estende a essas formas estereoisoméricas e às misturas das mesmas. Na medida em que a técnica anterior ensina a síntese ou separação de estereoisômeros particulares, as formas estereoisoméricas diferentes da invenção podem ser separadas uma da outra por um método conhecido na técnica, ou um dado isômero pode ser obtido por síntese assimétrica ou estereospecífica ou HPLC quiral (cromatografia líquida de alto desempenho). As formas tautoméricas e as misturas de compostos descritas no presente documento também são contempladas.

[0328] A triagem de compostos da invenção para atividade de modulação de receptores de captação de cálcio (CaSR) pode ser alcançada usando-se vários protocolos in vitro e in vivo mencionados abaixo no presente documento ou métodos conhecidos na técnica.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0329] A invenção se refere às composições farmacêuticas que contêm os compostos da Fórmula (I) revelados no presente documento. Em particular, as composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) descrito no presente documento e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um carreador ou diluente). Preferencialmente, as composições farmacêuticas contempladas incluem o(s) composto(s) descrito(s) no presente documento em uma quantidade suficiente para modular as doenças mediadas de receptores de captação de cálcio (CaSR) descritas no presente documento quando administrada a um indivíduo.

[0330] Os indivíduos contemplados incluem, por exemplo, uma célula viva e um mamífero, incluindo mamífero humano. O composto da invenção pode ser associado a um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um carreador ou um diluente) ou pode ser diluído por um carreador, ou contidos dentro de um carreador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro contentor. O excipiente farmaceuticamente aceitável inclui o agente farmacêutico que não induz por si a produção de anticorpos prejudiciais ao indivíduo que recebe a composição, e que pode ser administrada sem toxicidade indevida.

[0331] Exemplos de carreadores ou excipientes adequados incluem, mas sem limitação, água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino poliidroxietoxilado, óleo de amendoim, azeite de oliva, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, ciclodextrina, amilose, estereato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, ácido esteárico ou alquil éteres inferiores de celulose, ácido salicílico, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido graxo, ésteres de ácido graxo de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

[0332] A composição farmacêutica também pode incluir um ou mais agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, agentes umidificantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes conservantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes, ou qualquer combinação dos supracitados. A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada de modo a fornecer a liberação rápida, contínua ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao indivíduo empregando-se procedimentos conhecidos na técnica.

[0333] As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser preparadas por conjuntos de procedimentos convencionais conhecidos na técnica. Por exemplo, o composto ativo pode ser misturado com um carreador, ou diluído por um carreador, ou contidos dentro de um carreador, que pode ser na forma de uma ampola, cápsula, sachê, papel ou outro contentor. Quando o carreador serve como um diluente, o mesmo pode ser um material sólido, semissólido ou líquido que atua como um veículo, excipiente ou meio para o composto ativo. O composto ativo pode ser adsorvido em um contentor sólido granular, por exemplo, em um sachê.

[0334] As composições farmacêuticas podem ser em formas convencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos de desintegração oral, aerossóis, soluções, suspensões ou produtos para aplicação tópica.

[0335] A via de administração pode ser qualquer via que transporte de modo eficaz o composto ativo da invenção para o sítio desejado e apropriado de ação. As vias adequadas de administração incluem, mas sem limitação, oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica, parenteral, retal, depósito, subcutânea, intravenosa, intra-uretral, intramuscular, intranasal, oftálmica (tal como com uma solução oftálmica) ou tópica (tal como uma pomada tópica).

[0336] As formulações orais sólidas incluem, mas sem limitação, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas (gelatina dura ou macia), comprimidos de desintegração oral, drágeas (contendo o ingrediente ativo em forma de pó ou pelota), trociscos e pastilhas. Os comprimidos, drágeas ou cápsulas que têm talco e/ou um ligante ou carreador de carboidrato ou similares são particularmente adequados para a aplicação oral. As formulações líquidas incluem, mas sem limitação, xaropes, emulsões, suspensões, soluções, gelatina macia e líquidos injetáveis estéreis, tais como soluções ou suspensões líquidas não aquosas ou aquosas. Para a aplicação parenteral, as suspensões ou soluções injetáveis são particularmente adequadas, preferencialmente as soluções aquosas com o composto ativo dissolvido em óleo de rícino poliidroxilado.

[0337] A preparação farmacêutica é preferencialmente na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, sendo que o pacote contém quantidades discretas da preparação, tal como comprimidos em caixa, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, comprimido revestido, pílula, ou a própria pastilha, ou a mesma pode ser o número apropriado de qualquer um desses na forma empacotada.

[0338] Para a administração aos pacientes em questão, a dose diária total dos compostos da invenção depende, evidentemente, do modo de administração. Por exemplo, a administração oral pode exigir uma dose diária total superior, do que uma intravenosa (direto no sangue). A quantidade de componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada de 0,1 mg a 10.000 mg de acordo com a potência do componente ativo ou modo de administração.

[0339] As doses adequadas dos compostos para uso no tratamento das doenças e distúrbios descritos no presente documento podem ser determinadas por aqueles indivíduos versados na técnica relevante. As doses terapêuticas são identificadas geralmente através de um estudo de variação de dose em indivíduo com base em evidência preliminar derivada dos estudos animais. As doses devem ser suficientes para resultar em um benefício terapêutico desejado sem causar efeitos colaterais indesejados para o paciente. Por exemplo, a dose diária do modulador de CaSR pode variar de aproximadamente 0,1 a cerca de 30,0 mg/kg. O modo de administração, formas de dosagem, os carreadores diluentes ou excipientes farmacêuticos adequados também podem ser bem usados e ajustados por aqueles indivíduos versados na técnica. Todas as alterações e modificações são previstas dentro do escopo da invenção.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

[0340] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos e composições farmacêuticas dos mesmos que são úteis no tratamento, administração e/ou redução da gravidade de doenças, distúrbios, síndromes ou afecções moduladas por receptores de captação de cálcio (CaSR). A invenção fornece adicionalmente o método de tratamento de doenças, distúrbios, síndromes ou afecções moduladas por CaSR em um indivíduo necessitado do mesmo administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica da invenção.

[0341] Em outro aspecto da invenção, os métodos fornecidos também são úteis para o diagnóstico de afecções que podem ser tratadas modulando-se CaSR para determinar se um paciente responderá aos agentes terapêuticos.

[0342] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de doenças, distúrbios ou afecções através da modulação de CaSR. Nesse método, a um indivíduo necessitado de tal tratamento é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) descrito no presente documento.

[0343] O composto e a composição farmacêutica da presente invenção são úteis para um indivíduo necessitado do tratamento que tem uma doença, distúrbio, síndrome ou afecção caracterizada por um ou mais dos seguintes: (a) homeostase de íon de cálcio anômala, (b) um nível anômalo de um mensageiro cuja produção ou secreção é afetada pela atividade de receptores de captação de cálcio (CaSR) ou (c) um nível anômalo de atividade de um mensageiro cuja função é afetada pela atividade de receptores de captação de cálcio. Em um aspecto, o paciente tem uma doença, distúrbio, síndrome ou afecção caracterizada por um nível anômalo de um ou mais componentes regulados por receptores de captação de cálcio e o composto é ativo em um CaSR de uma célula que inclui a célula paratireoide, células ósseas (pré-osteoclasto, osteoclasto, pré-osteoblasto, osteoblasto), célula renal justaglomerular, célula mesangial renal, célula renal glomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula do membro ascendente espesso da alça de Henle e/ou duto coletor, célula parafolicular na tireoide (célula C), célula intestinal, plaqueta, célula muscular lisa vascular, célula do trato gastrointestinal, célula pituitária ou célula hipotalâmica. O mensageiro dos receptores de captação de cálcio é Cálcio.

[0344] O composto da Fórmula (I), sendo moduladores de CaSR, é útil potencialmente no tratamento, administração e/ou redução da gravidade, morbidez/mortalidade ou complicações de doenças, distúrbios, síndromes ou afecções inclui, mas sem limitação, hiperparatireoidismo primário, hiperparatireoidismo secundário, hiperparatireoidismo terciário, insuficiência renal crônica (com ou sem diálise), doença renal crônica (com ou sem diálise), adenoma de paratireoide, hiperplasia de paratireoide, carcinoma de paratireoide, calcificação vascular e valvular, homeostase de cálcio anômala tal como hipercalcemia, homeostase de fósforo anômala tal como hipofosfatemia, doenças relacionadas ao osso ou complicações que surgem devido ao hiperparatireoidismo, doença renal crônica ou carcinoma de paratireoide, perda óssea pós-transplante renal, osteíte fibrosa cística, doença óssea adinâmica, doenças ósseas renais, complicações cardiovasculares que surgem devido ao hiperparatireoidismo ou doença renal crônica, determinadas malignidades em que íons (Ca2+)e estão anormalmente altos, disfunções cardíacas, renais ou intestinais, doenças relacionadas ao podócito, motilidade intestinal anômala, diarreia, aumentando a secreção de ácido gástrico ou gastrina para se beneficiar direta ou indiretamente da gastrite atrófica ou para aprimorar a absorção de compostos farmacológicos, fármacos ou suplementos de trato gastrointestinal aumentando-se a acidez gástrica.

[0345] O hiperparatireoidismo primário é um distúrbio de uma ou mais das glândulas paratireoides que resulta de um hiper funcionamento das próprias glândulas paratireoides (adquirido esporadicamente ou familiar) resultando em supersecreção de PTH que pode ser devido ao adenoma único ou duplo, hiperplasia, doença de múltiplas glândulas ou raramente, carcinoma das glândulas paratireoides. Como resultado, o cálcio no sangue se eleva a um nível que é superior do que o normal (chamado hipercalcemia). Esse nível de cálcio elevado pode causar várias complicações em curto prazo e em longo prazo.

[0346] O hiperparatireoidismo secundário ocorre quando uma diminuição nos níveis de circulação de nível de Ca2+ estimula a secreção de PTH. Uma causa de hiperparatireoidismo secundário é insuficiência renal crônica (também denominada como doença renal crônica ou CKD), tal como aquela na doença policística renal ou pielonefrite crônica, ou insuficiência renal crônica, tal como aquela em pacientes de hemodiálise (também denominada como doença renal em estágio final doença ou ESRD). O PTH em excesso pode ser produzido em resposta à hipocalcemia que resulta de ingestão de cálcio baixa, distúrbios de GI, insuficiência renal, deficiência de vitamina D, deficiência de magnésio e hipercalciúria renal. O hiperparatireoidismo terciário pode ocorrer após um longo período de hiperparatireoidismo secundário e hipercalcemia.

[0347] Em um aspecto, o composto e a composição da presente invenção podem ser usados no tratamento, na administração e/ou na redução da calcificação vascular ou valvular em um indivíduo. Em um aspecto, a administração do composto da invenção retarda ou reverte a formação, crescimento ou deposição de depósitos de cristal de hidroxiapatita de matriz extracelular. Em outro aspecto da invenção, a administração do composto da invenção impede a formação, crescimento ou deposição de depósitos de cristal de hidroxiapatita de matriz extracelular. Em um aspecto, os compostos da invenção também podem ser usados para impedir ou tratar a calcificação aterosclerótica e calcificação medial e outras afecções caracterizadas por calcificação vascular. Em um aspecto, calcificação vascular pode estar associada à insuficiência renal crônica ou doença renal em estágio final ou excesso de cálcio ou o próprio PTH. Em outro aspecto, a calcificação vascular pode estar associada om pré- ou pós- diálise ou uremia. Em um aspecto adicional, a calcificação vascular pode estar associada à diabete mellitus I ou II. Em ainda outro aspecto, a calcificação vascular pode estar associada a um distúrbio cardiovascular.

[0348] A homeostase de cálcio anômala tal como as doenças relacionadas ao hiperparatireoidismo pode ser caracterizada conforme descrito em livros médicos padrão, mas sem limitação aos Princípios de Harrison de Medicina Interna. O composto e a composição da presente invenção podem ser usados, em particular, para participar em uma redução dos níveis séricos no hormônio paratireoide conhecido como PTH: esses produtos podem ser úteis, consequentemente, para o tratamento de doenças tal como o hiperparatireoidismo.

[0349] A homeostase de fósforo anômala tal como a hipofosfatemia pode ser caracterizada conforme descrito em livros médicos padrão, mas sem limitação aos Princípios de Harrison de Medicina Interna. O composto e a composição da presente invenção podem ser usados, em particular, para participar em uma redução dos níveis séricos no hormônio paratireoide conhecido como PTH: esses produtos podem ser úteis, consequentemente, para o tratamento de doenças tal como a hipofosfatemia.

[0350] Em um aspecto, os distúrbios ou doenças de podócito tratados por métodos da presente invenção resultam das perturbações em uma ou mais funções de podócitos. Essas funções de podócitos incluem: (i) uma barreira de tamanho para proteína; (ii) barreira de carga para proteína; (iii) manutenção do formato de alça capilar; (iv) atuar contra a pressão intraglomerular; (v) síntese e manutenção da membrana de basal glomerular (GMB); (vi) produção e secreção de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) exigido para a integridade de célula endotelial glomerular (GEN). Tais distúrbios ou doenças incluem, mas sem limitação, a perda de podócitos (podocitopenia), mutação de podócito, um aumento na largura de processo de pé, ou uma diminuição no comprimento de diafragma de fenda. Em um aspecto, o distúrbio ou doença relacionado ao podócito pode ser a anulação ou uma diminuição de densidade de podócito. Em um aspecto, a diminuição de densidade de podócito pode ser devido a uma diminuição em um número de podócito, por exemplo, devido à apoptose, descolamento, ausência de proliferação, dano de DNA ou hipertrofia.

[0351] Em um aspecto, o distúrbio ou a doença relacionado ao podócito pode ser devido a uma lesão de podócito. Em um aspecto, a lesão de podócito pode ser devido à tensão mecânica tal como pressão sanguínea elevada, hipertensão ou isquemia, ausência de alimentação de oxigênio, uma substância tóxica, um distúrbio endocrinológico, uma infecção, um agente de contraste, um trauma mecânico, um agente citotóxico (cisplatina, adriamicina, puromicina), inibidores de calcineurina, uma inflamação (por exemplo, devido a uma infecção, um trauma, anoxia, obstrução ou isquemia), radiação, uma infecção (por exemplo, bacteriana, fúngica ou viral), uma disfunção do sistema imunológico (por exemplo, uma doença autoimune, uma doença sistêmica, ou nefropatia IgA), um distúrbio genético, uma medicação (por exemplo, agente antibacteriano, agente antiviral, agente antifúngico, agente imunossupressor, agente anti- inflamatório, agente analgésicos ou anticâncer), uma falha de órgão, um transplante de órgão ou uropatia. Em um aspecto, a isquemia pode ser anemia falciforme, trombose, transplante, obstrução, choque ou perda de sangue. Em um aspecto, os distúrbios genéticos podem incluir síndrome nefrítica congênita do tipo Finnish, a nefropatia membronosa fetal ou mutações em proteínas específicas de podócito.

[0352] Em um aspecto, os compostos da invenção podem ser usados para tratar distúrbios de motilidades intestinais anormais tais como diarreia. Os métodos da invenção compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de Fórmula I. Em um aspecto adicional, a diarreia pode ser diarreia esxudativa, isto é, que resulta de dano direto à mucosa intestinal pequena ou grande. Esse tipo de diarreia pode ser causado por distúrbios inflamatórios ou infecciosos do intestino. Em um aspecto, a diarreia esxudativa pode estar associada à cirurgia gastrointestinal ou abdominal, quimioterapia, tratamento de radiação, inflamação ou lesão traumática tóxica. Em outro aspecto, a diarreia pode ser secretária, o que significa que há um aumento na secreção ativa, ou há uma inibição de absorção. Há pouco ou nenhum dano estrutural. Uma causa mais comum desse tipo de diarreia é cólera. Em outro aspecto, a diarreia pode ser devido à aceleração de trânsito intestinal (diarreia de trânsito rápido). Tal afecção pode ocorrer devido ao fluxo de passagem rápido que dificulta a capacidade do intestino de absorver a água.

[0353] O composto e a composição da presente invenção podem ser usados, em particular, para participar em um aumento de secreção de ácido gástrico ou gastrina para beneficiar direta ou indiretamente determinadas afecções médicas tal como, mas sem limitação, a gastrite atrófica ou para aprimorar a absorção de compostos farmacológicos, fármacos ou suplementos do trato gastrointestinal aumentando- se a acidez gástrica.

[0354] Todos dentre a patente, o pedido de patente e as publicações de não patente referidos neste relatório descritivo são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.

MÉTODOS GERAIS DE PREPARAÇÃO

[0355] Os compostos descritos no presente documento podem ser preparados por conjuntos de procedimentos conhecidos na técnica. Além disso, os compostos descritos no presente documento podem ser preparados seguindo-se a sequência de reação conforme representado no Esquema 1 ao Esquema 2. Ademais, nos seguintes esquemas, em que bases, ácidos, reagentes, solventes, agentes de acoplamento específicos, etc., são mencionados, entende-se que outras bases, ácidos, reagentes, solventes, agentes de acoplamento etc., conhecidos na técnica também podem ser usados e estão incluídos, portanto, dentro do escopo da presente invenção. Variações em afecções de reação, por exemplo, temperatura e/ou duração da reação, que podem ser usadas conforme conhecido na técnica, também estão dentro do escopo da presente invenção. Todos os isômeros dos compostos descritos nesses esquemas, a menos que especificado o contrário, também são abrangidos dentro do escopo desta invenção. ESQUEMA 1

[0356] O composto de Fórmula (14) em que n é 1, é preparado seguindo-se o procedimento conforme representado no Esquema 1, iniciando consequentemente a partir de ácido cromona-2-carboxílico disponível comercialmente que é reduzido para gerar o composto de Fórmula (2) com hidrogênio sobre Paládio em Carbono. O composto de Fórmula (2) pode ser solucionado usando-se R-(+)-1-fenilpropil amina ou (S)-(+)-1- fenilpropil amina (WO2007/123941) que gera o ácido solucionado correspondente de Fórmula (3). O composto de Fórmula (3) é reagido com amina de Fórmula (a) na presença de reagentes adequados tal como SOCl2 para gerar o composto de Fórmula (4). O composto de Fórmula (4) é submetido à redução com o uso de agentes de redução adequados para gerar o composto de Fórmula (14).

[0357] O composto de Fórmula (14) em que n é 2, é preparado a partir do composto de Fórmula (3) consequentemente, o composto de ácido de Fórmula (3) é reagido com SOCl2 para gerar o cloreto de ácido correspondente de Fórmula (5). Ademais, essa Fórmula (5) é submetida à homologação de um carbono (Síntese de Arndt- Eistert) usando-se trimetilssilildiazometano seguido por benzoato de prata para gerar o composto de Fórmula (6). Sendo que o composto de Fórmula (6) reage com a amina de Fórmula (a) com o uso de reagentes adequados tal como SOCl2 para gerar o composto de Fórmula (7). O composto de Fórmula (7) é submetido à redução com o uso de agentes de redução adequados para gerar o composto de Fórmula (14).

[0358] De modo similar, o composto de Fórmula (14) em que n é 3, é preparado a partir da Fórmula (3) reagindo-se o composto de Fórmula (3) com SOCl2 na presença de álcool para gerar o éster correspondente. O composto de Fórmula (8) é reduzido para gerar o aldeído de Fórmula (9). Esse composto de Fórmula (9) é submetido à reação de Wittig para gerar os alquenos correspondentes de Fórmula (10). O composto de Fórmula (10) é reduzido para gerar o composto de Fórmula (11). Ademais, esse composto de éster de Fórmula (11) pode ser hidrolisado para gerar o ácido correspondente de Fórmula (12) com o uso da base adequada tais como NaOH, LiOH, etc. O composto de Fórmula (12) é reagido com a amina de Fórmula (a) com o uso de reagentes adequados, por exemplo, SOCl2 para gerar o composto de Fórmula (13). O composto de Fórmula (13) é submetido à redução com o uso de agentes de redução adequados para gerar o composto de Fórmula (14). ESQUEMA 2

[0359] Os compostos de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) em que X, R, R1, R2, R5, R7, Rc, Rd, “m”, “n”, “p”, “q” e “r” são conforme definido acima no presente documento podem ser preparados seguindo-se o procedimento conforme representado no Esquema 2 iniciando da Fórmula (14), que é protegida com anidrido BOC em acetonitrila para gerar o composto protegido de N-BOC de Fórmula (15). O composto de Fórmula (15) é oxidado com o agente de oxidação adequado para gerar o composto de Fórmula (16) (Chem.Eur.J.2009, 15, 3.403 a 3.410). O composto de Fórmula (16) é convertido em trifluorometanossulfonato de Fórmula (17) com o uso de PhNTf2 (N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida) na presença de KHMDS (hexametildissilazida de potássio), que é submetida adicionalmente à reação de acoplamento de carbono-carbono (CC) com o ácido borônico / éster borônico correspondente seguindo-se os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, a reação de acoplamento de Suzuki para gerar o composto de Fórmula (18) em que Z é -OR6 e R6 é alquila ou benzila, etc.

[0360] A ligação dupla no composto de Fórmula (18) é reduzida usando-se hidrogênio sobre Paládio em Carbono para gerar o composto de éster de Fórmula (19). Porém, o composto de Fórmula (18), quando Z é -OR6 em que R6 é benzila, é convertido para gerar o composto de ácido de Fórmula (19) em que Z é OH, através da realização da redução e hidrólise de éster benzílico na etapa única com o uso de hidrogênio sobre Paládio em Carbono em solvente adequado. Esse composto de éster de Fórmula (19) em que Z é OH é submetido à desproteção de Boc com o uso de HCl etéreo seguido por uma preparação de sal com ácido clorídrico em solvente adequado para gerar o ácido correspondente de Fórmula (Ib).

[0361] Além disso, o composto de Fórmula (19) é desprotegido adicionalmente do grupo BOC com o uso de ácido clorídrico metanólico para fornecer o composto de Fórmula (Ia). Esse composto de Fórmula (19) é obtido na mistura diastereomérica em razões iguais (50:50) ou é obtido em razão(ões) diastereomérica(s) diferente(s). Opcionalmente, essa mistura diastereomérica pode ser separada adicionalmente por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, cromatografia quiral, técnica de cristalização etc., nessa etapa ou em qualquer uma das etapas subsequentes. Ademais, o grupo éster na Fórmula (Ia) pode ser hidrolisado para gerar o ácido correspondente com o uso de base adequada tais como NaOH, LiOH, KOH etc., seguido pela preparação de sal com ácido clorídrico em solvente adequado para gerar o ácido correspondente de Fórmula (Ib). Esse composto de ácido de Fórmula (Ib) é acoplado às aminas adequadas com o uso de agentes de acoplamento de amida adequados seguindo-se o procedimento de acoplamento de amida geral conforme descrito na técnica. Ademais, se o composto de Fórmula (Ic) for um éster, então o mesmo pode ser hidrolisado adicionalmente para gerar o composto de ácido correspondente de Fórmula (Id) com o uso de base adequada tais como NaOH, LiOH, KOH etc., seguido pela preparação de sal com ácido clorídrico em solvente adequado.

EXPERIMENTO

[0362] A invenção é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos que são fornecidos meramente para serem exemplificativos da invenção e não limitar o escopo da invenção. Os exemplos apresentados abaixo demonstram os procedimentos sintéticos para a preparação dos compostos representativos. Determinadas modificações e equivalentes serão evidentes para aqueles indivíduos versados na técnica e são destinadas para serem incluídas dentro do escopo da invenção. Os pedidos de patente e as patentes supracitadas são incorporados no presente documento a título de referência.

[0363] A menos que indicado o contrário, work-up implica as operações a seguir: distribuição da mistura de reação entre a fase aquosa e orgânica, separação de camadas, secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente orgânico. Purificação, a menos que mencionado o contrário, implica na purificação por técnicas cromatográficas de gel de sílica, geralmente com o uso de mistura de acetato de etila/éter de petróleo de uma polaridade adequada como a fase móvel.

INTERMEDIÁRIOS INTERMEDIÁRIO-1

[0364] Ácido cromano-2-carboxílico

[0365] A uma suspensão de ácido cromona-2- carboxílico disponível comercialmente (50 g, 281 mmol) em metanol (500 ml), a pasta de (10% de Pd/C úmido, 5 g) em água (10 ml) foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi hidrogenada em 413,68 kPa (60 psi) em temperatura ambiente (TA) e manteve adicionalmente o reservatório de hidrogênio até 413,68 kPa (60 psi) por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render o ácido cromano-2-carboxílico como sólido esbranquiçado (44,7 g, 95%). m/z-178,02.

INTERMEDIÁRIO-2

[0366] Ácido (R)-(-)-Cromano- 2- carboxílico

[0367] A uma solução de Intermediário-1 (18,6 g, 104 mmol) em acetonitrila (91 ml), (R)-(+)-1-fenilpropilamina (9,14 g, 67,9 mmol) em solução de éter metil ter-butílico (MTBE) (12 ml) foi adicionada em gota a gota. Posteriormente, aproximadamente metade da quantidade total da solução de (R)- (+)-1-fenilpropilamina foi adicionada. A mistura de reação foi semeada com alguns cristais de ((R)-(+)-1-fenil propil amônio (R)-(-)-cromano-2-carboxilato). A pasta espessa resultante foi diluída com MTBE (80 ml) e a mistura foi agitada adicionalmente por 6 h em TA. O sal foi filtrado, lavado com MTBE e seco. O sal (13,7 g) foi suspenso em MTBE (80 ml), a solução de HCl aquosa adicional (1:1) (88 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada em resfriamento a 0 oC. A camada aquosa foi extraída com éter metil ter-butílico (70 ml X 2). Os extratos foram combinados com a camada orgânica e a solução foi lavada com solução de HCl 1:1 (40 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto título como um sólido cristalino branco (6,5 g); m/z-178,02.

[0368] C [α]20D = - 6,8 graus (c=1% em metanol) observado.

[0369] C [α]20D = - 6,7 graus (c=1% em metanol) relatado na Patente: US6133277 A1, 2000.

INTERMEDIÁRIO-3

[0370] (R)-N-((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)croman- 2-carboxamida

[0371] O cloreto de tionila (11,4 ml, 156 mmol) foi adicionado em gota a gota a uma solução resfriada a 0 °C de Intermediário-2 (15,9 g, 89 mmol) em dicloreto de etileno (160 ml). A mistura de reação foi permitida à TA e aquecida em seguida para o refluxo e mantida adicionalmente por 1 h, em seguida, dimetilformamida (1 gota) foi adicionada cuidadosamente. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Após a conclusão de reação, a mistura de reação foi concentrada à vácuo para obter a massa oleosa. A solução de cloreto de ácido em diclorometano (DCM) (30 ml) foi adicionada a uma solução de (R)-1-(naftalen-1-il) etanamina (15,3 g, 89 mmol) e trietilamina (15,5 ml, 112 mmol) em DCM (130 ml) em 0 °C. A reação foi agitada adicionalmente por 1 h em 0 °C. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com DCM (50 ml X 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título (29 g, 98%). m/z-331,9.

INTERMEDIÁRIO-4

[0372] (R)-N-((R)-Croman-2-ilmetil)-1-(naftalen- 1-il)etanamina

[0373] A uma solução de Intermediário-3 (11,8 g, 35,6 mmol) em tetraidrofurano (THF) (90 ml), o complexo de borano-dimetil sulfeto (8,9 ml, 89 mmol, 10 M) foi adicionado em 0 oC. A reação foi permitida à TA e aquecida em seguida à 70 °C e mantida adicionalmente por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada à 0 °C e a solução de HCl 1:1 foi adicionada muito lentamente (15 ml). Após o arrefecimento brusco, a reação foi aquecida à 90 °C e mantida adicionalmente por 1 h. O THF foi destilado à vácuo e o resíduo resultante foi resfriado à 0 °C e basificado com a solução de NaOH de 2 M. O produto foi extraído com acetato de etila (50 ml X 3) e lavado com água (25 ml X 2) e uma solução de salmoura (25 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto título como uma massa oleosa (11 g, 97 %). m/z-318,1.

INTERMEDIÁRIO-5

[0374] Ter-Butil ((R)-croman-2-ilmetil) ((R)-1- (naftalen-1-il) etil) carbamato

[0375] A uma solução de Intermediário-4 (11 g, 34,7 mmol) em acetonitrila (90 ml), o dicarbonato de di-terc- butila (9,7 mL, 41,6 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida à 50 °C e mantida durante a noite. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A reação foi resfriada à TA e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml X2) e lavado com água (25 ml) subsequentemente com a solução de salmoura (20 ml). A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título como uma massa oleosa (13,9 g, 96 %). m/z- 417,3.

INTERMEDIÁRIO-6

[0376] terc-Butil ((R)-1-(naftalen-1- il)etil)(((R)-4-oxocroman-2-il)metil)carbamato

[0377] A mistura de Intermediário-5 (13,7 g, 32,8 mmol), sulfato de magnésio (9,5 g, 79 mmol) em acetona (160 ml) e água (80 ml) foi resfriada à 0 oC. Para isso, KMnO4 (28,5 g, 180 mmol) foi adicionado em modo de porções por 1 h em 0 a 5 °C. A mistura de reação foi então permitida em TA e agitada adicionalmente por 16 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A massa de reação foi filtrada e o filtrado foi extraído em acetato de etila (100 ml X 2). A camada orgânica combinada foi lavada com a solução de sulfito de sódio saturado (30 ml) seguido por água (50 ml) e a solução de salmoura (40 ml). A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 e concentrada. A mesma foi purificada adicionalmente por cromatografia flash com o uso de uma mistura de 5% de acetato de etila em hexano como eluente para gerar o composto título (9,6 g, 68 %). m/z- 454,1 como Na+1.

INTERMEDIÁRIO-7

[0378] (2R)-2-(((terc-Butoxicarbonil)((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4a,8a-diidro-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0379]A uma solução de Intermediário-6 (0,9 g, 2,09 mmol) em THF (5 ml), a amida de potássio- (0,6 g, 3,13 mmol) foi adicionada em -78 °C e agitada por 1 h na mesma temperatura. 1,1,1-trifluoro-N- fenil-N-((trifluorometil)sulfonil) metano sulfonamida (0,89 g, 2,5 mmol) foi adicionada em -78 °C sob atmosfera de nitrogênio. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Para essa mistura de reação, a água (3 ml) foi adicionada em -78 °C e em seguida permitida em TA. A massa de reação foi extraída com éter dietílico (25 ml X 2), lavada com água (25 ml X 2) seguido por salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A mesma foi purificada por cromatografia flash usando-se 5% de acetato de etila em hexano para obter o composto título (0,9 g, 77% de rendimento). m/z- 586,1 como Na+1.

INTERMEDIÁRIO-8

[0380] Ácido (S)-Croman-2-carboxílico

[0381] O composto título foi solucionado seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-2 tomando-se o Intermediário-1 e (S)-(+)-1- fenil propil amina como agente de resolução. m/z-178.

INTERMEDIÁRIO-9

[0382] (S)-2-(((terc-Butoxicarbonil)((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0383] O composto título foi preparado em cinco etapas:

[0384] Etapa: 1- Intermediário-8 foi reagido com (R)-1-(naftalen-1-il) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0385] Etapa: 2- Redução do Intermediário da Etapa-1 com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0386] Etapa: 3- Proteção de BOC do Intermediário da Etapa-2 com o uso de anidrido de BOC na presença de acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5;

[0387] Etapa: 4- Oxidação do Intermediário da Etapa-3 com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6;

[0388] Etapa: 5- Tratamento de Intermediário de Etapa-4 com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z- 586,1 como Na+1.

INTERMEDIÁRIO-10

[0389] (R)-2-(((terc-Butoxicarbonil)((R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0390] O composto título foi preparado nas cinco etapas a seguir:

[0391] Etapa 1: Tomando-se o Intermediário-2 e o correspondente cloridrato de (R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3.

[0392] Etapa 2: Redução do Intermediário da Etapa-1 com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4.

[0393] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 foi protegido com BOC reagindo-se com anidrido de BOC na presença de acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5.

[0394] Etapa: 4- Oxidação de Intermediário da Etapa-3 com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6.

[0395] Etapa 5: O composto título foi preparado reagindo-se o Intermediário da Etapa-4 com 1,1,1-trifluoro-N- fenil-N-((trifluorometil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z- 584,1 como Na+1.

INTERMEDIÁRIO-11

[0396] (R)-2-(((terc-Butoxicarbonil) ((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0397] O composto título foi preparado em cinco etapas:

[0398] Etapa 1: O Intermediário-2 foi reagido com o correspondente cloridrato de (R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3.

[0399] Etapa 2: Etapa-1 Intermediário foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4.

[0400] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 foi protegido com BOC reagindo-se com anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5.

[0401] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi submetido à reação de oxidação com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6.

[0402] Etapa: 5: O Intermediário da Etapa-4 foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil)sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z- 481,7(m-100).

INTERMEDIÁRIO-12

[0403] Ácido (S)-2-(Croman-2-il) acético

[0404] A uma solução de Intermediário-8 (0,5 g, 2,81 mmol) em dicloreto de etileno (10 ml), o cloreto de tionila (0,35 ml, 4,77 mmol) foi adicionado em gota a gota em 0 °C. A mistura foi aquecida par ao refluxo e mantida por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada à vácuo para obter a massa oleosa (0,55 g).

[0405] A uma solução de cloreto de (S)-croman-2- carbonil (0,2 g, 1,02 mmol) em THF seco (5 ml), a trietilamina (0,28 ml, 2,03 mmol) foi adicionada lentamente em 0 °C. Após 10 minutos, o trimetilssilildiazometano (1 ml, 2,03 mmol, 2M) foi adicionado. A reação foi monitorada por TLC, após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml X 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, concentrada à vácuo para obter o (S)-2-(croman-2-il)-2- oxoetanodiazônio bruto (0,16 g, 77 % de rendimento).

[0406] A uma solução de benzoato de prata (0,047 g, 0,20 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e água (1 ml), a trietilamina (0,28 ml, 2,03 mmol) foi adicionada em 0 °C. Após 10 minutos, o (S)-2-(croman-2-il)-2-oxoetanodiazônio (0,16 g, 0,79 mmol) foi adicionado lentamente em 0 °C. A mistura de reação foi permitida em TA e mantida durante a noite. A reação foi monitorada por TLC após a conclusão da reação e a mistura foi diluída com água (5 ml) e acidificada com HCl 1:1, extraída com acetato de etila (10 ml X 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, concentrada à vácuo para obter o produto bruto. A purificação adicional foi realizada usando-se a cromatografia flash (20% de acetato de etila em n-Hexano) para obter o composto título (60 mg, 30,7% de rendimento). m/z-192,13.

INTERMEDIÁRIO-13

[0407] (R)-2-(2-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)etil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0408] O composto título foi preparado em cinco etapas:

[0409] Etapa 1: O Intermediário-12 foi acoplado com (R)-1-(naftalen-1-il)etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0410] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0411] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi submetido à proteção de BOC com o uso de anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5;

[0412] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi oxidado com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6;

[0413] Etapa 5: Finalmente, o Intermediário da Etapa-4 acima foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z: 478,0 (m-100).

INTERMEDIÁRIO-14

[0414] Ácido (R)-2-(Croman-2-il) acético

[0415] O composto título foi preparado seguindo- se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário- 12 tomando-se o Intermediário-2; m/z-192,13.

INTERMEDIÁRIO-15

[0416] (S)-2-(2-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)etil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0417] O composto título foi preparado em cinco etapas:

[0418] Etapa 1: O Intermediário-14 foi acoplado com (R)-1-(naftalen-1-il)etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0419] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0420] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi submetido à proteção de BOC com o uso de anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5;

[0421] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi oxidado com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6;

[0422] Etapa 5: Finalmente, o Intermediário da Etapa-4 acima foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluoro metil)sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z: 478 (m-100).

INTERMEDIÁRIO-16

[0423] (R)-Metil croman-2-carboxilato

[0424] A uma solução de Intermediário-2 (15 g, 84 mmol) em metanol (140 ml) foi adicionado cloreto de tionila (15,36 ml, 210 mmol) em 0 oC e a mistura foi aquecida à 65 oC e mantida por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi evaporada e arrefecida bruscamente com solução de bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml X 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml) seguida pela solução de salmoura (25 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para gerar a massa oleosa incolor (15,6 g, 96%); m/z-192,8.

INTERMEDIÁRIO-17

[0425] (R)-Croman-2-carbaldeído

[0426] A uma solução de Intermediário-16 (15,6 g, 81 mmol) em uma mistura de tolueno seco (120 ml) e DCM (30 ml), DIBAL-H (85 ml, 85 mmol, 1 M) foi adicionado em gota a gota em -65 °C e agitado adicionalmente por 2 h na mesma temperatura. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com metanol (15 ml) em -65 °C e permitida à TA, filtrada através de celite, diluída com água (50 ml). A mesma foi extraída com acetato de etila (50 ml X 2) lavada com água (25 ml) e solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Esse produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia flash (20% de acetato de etila em Hexano) para gerar o composto título (12,5 g, 95%); m/z-162,94.

INTERMEDIÁRIO-18

[0427] (R,E)-Etil 3-(croman-2-il) acrilato

[0428] A solução do Intermediário-17 (11,2 g, 69,1 mmol) e acetato de etil 2-(trifenil fosforanilideno) (26,5 g, 76 mmol) em tolueno (115 ml) foi aquecida à 110 oC e mantida por 3 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi permitida à TA e em seguida diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml X 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml) seguida pela solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia flash (10% de acetato de etila em hexano) para gerar o composto título como massa oleosa incolor (11,1 g, 69,2%); m/z-232,11.

INTERMEDIÁRIO-19

[0429] (R)-Etil 3-(croman-2-il) propanoato

[0430] A uma suspensão de 10% de paládio em carbono (2,1 g, 50% úmido) em etanol (10 ml), o Intermediário-18 (11,1 g, 47,8 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi agitada durante a noite sob uma pressão de balão de hidrogênio. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto como massa oleosa incolor (11,1 g, 99%); m/z-234,4.

INTERMEDIÁRIO-20

[0431] Ácido (R)-3-(Croman-2-il) propanoico

[0432] A uma solução de Intermediário-19 (11,1 g, 47,4 mmol) em THF (100 ml), metanol (100 ml), água (10 ml) e hidrato de hidróxido de lítio (2,98 g, 71,1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 2 h em TA. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada à vácuo e resfriadas em seguida à 0 oC e acidificada com solução de HCl diluída. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml X 2), lavada com água (50 ml X 2) seguida pela solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada à vácuo para obter o sólido branco (9,2 g, 94%); m/z-206,17.

INTERMEDIÁRIO-21

[0433] (S)-2-(3-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)propil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0434] O composto título foi preparado nas cinco etapas a seguir:

[0435] Etapa 1: O Intermediário-20 foi acoplado com (R)-1-(naftalen-1-il) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0436] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0437] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi submetido à proteção de BOC com o uso de anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5;

[0438] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi oxidado com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6;

[0439] Etapa 5: Finalmente, o Intermediário da Etapa-4 acima foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluoro metil)sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z : 491,4 (M-100).

INTERMEDIÁRIO-22

[0440] (S)-Metil croman-2-carboxilato

[0441] O composto título foi preparado seguindo- se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário- 16 tomando-se o Intermediário-8; m/z-192,2.

INTERMEDIÁRIO-23

[0442] (S)-Croman-2-carbaldeído

[0443] O composto título foi preparado seguindo- se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário- 17 tomando-se o Intermediário-22; m/z-163.

INTERMEDIÁRIO-24

[0444] (R)-2-(3-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)propil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0445] O composto título foi preparado nas oito etapas a seguir:

[0446] Etapa 1: O Intermediário-23 foi reagido com acetato de etil 2-(trifenil fosforanilideno) seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-18;

[0447] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à hidrogenação com 10% de paládio seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-19;

[0448] Step3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi hidrolisado na presença de hidróxido de lítio seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-20;

[0449] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi condensado com (R)-1-(naftalen-1-il) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0450] Etapa 5: O Intermediário da Etapa-4 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0451] Etapa 6: O intermediário da Etapa-5 acima foi protegido com BOC reagindo-se com anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5.

[0452] Etapa 7: O Intermediário da Etapa-6 foi submetido à reação de oxidação com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6.

[0453] Etapa 8: O Intermediário da Etapa-7 foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7: m/z : 491,4 (M-100).

INTERMEDIÁRIO-25

[0454] (S)-2-(2-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0455] O composto título foi preparado em cinco etapas:

[0456] Etapa 1: O Intermediário-14 foi acoplado com cloridrato de (R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0457] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0458] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi submetido à proteção de BOC com o uso de anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5;

[0459] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi oxidado com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6;

[0460] Etapa 5: Finalmente, o Intermediário da Etapa-4 acima foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z: 617,8 como Na+1.

INTERMEDIÁRIO-26

[0461] (R)-2-(2-((terc-Butoxicarbonil) ((R)-1- (4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0462] O composto título foi preparado em cinco etapas:

[0463] Etapa 1: O Intermediário-12 foi acoplado com cloridrato de (R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0464] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0465] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi submetido à proteção de BOC com o uso de anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5;

[0466] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi oxidado com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6;

[0467] Etapa 5: Finalmente, o Intermediário da Etapa-4 acima foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z: 617,8 como Na+1.

INTERMEDIÁRIO-27

[0468] (S)-2-(2-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)etil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0469] O composto título foi preparado em cinco etapas:

[0470] Etapa 1: O Intermediário-14 foi acoplado com cloridrato de (R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0471] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0472] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi submetido à proteção de BOC com o uso de anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5;

[0473] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi oxidado com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6;

[0474] Etapa 5: Finalmente, o Intermediário da Etapa-4 acima foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z: 576.

INTERMEDIÁRIO-28

[0475] (R)-2-(2-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)etil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0476] O composto título foi preparado em cinco etapas:

[0477] Etapa 1: O Intermediário-12 foi acoplado com cloridrato de (R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0478] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0479] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi submetido à proteção de BOC com o uso de anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5;

[0480] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi oxidado com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6;

[0481] Etapa 5: Finalmente, o Intermediário da Etapa-4 acima foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7; m/z: 576.

INTERMEDIÁRIO-29

[0482] (S)-2-(3-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0483] O composto título foi preparado nas cinco etapas a seguir:

[0484] Etapa 1: O Intermediário-20 foi condensado cloridrato de (R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0485] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0486] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi protegido com BOC reagindo-se com anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5.

[0487] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi submetido à reação de oxidação com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6.

[0488] Etapa 5: O Intermediário da Etapa-4 foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7: m/z : 509,6 (M-100).

INTERMEDIÁRIO-30

[0489] (S)-2-(3-((terc-Butoxicarbonil)((R)-1-(4- fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)propil)-2H-cromen-4-il trifluorometanossulfonato

[0490] O composto título foi preparado nas cinco etapas a seguir:

[0491] Etapa 1: O Intermediário-20 foi condensado com cloridrato de (R)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil) etanamina seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-3;

[0492] Etapa 2: O Intermediário da Etapa-1 acima foi submetido à reação de redução com o uso de complexo de sulfeto de dimetil borano seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-4;

[0493] Etapa 3: O Intermediário da Etapa-2 acima foi protegido com BOC reagindo-se com anidrido de BOC em acetonitrila seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-5.

[0494] Etapa 4: O Intermediário da Etapa-3 foi submetido à reação de oxidação com o uso de KMnO4 seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-6.

[0495] Etapa 5: O Intermediário da Etapa-4 foi reagido com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil) metano sulfonamida na presença de KHMDS seguindo-se o procedimento similar conforme descrito no Intermediário-7: m/z : 489,8 (M-100).

INTERMEDIÁRIO-31

[0496] Metil 5-((2R)-2-(((terc- Butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman- 4-il)-2-fluorobenzoato

[0497] Etapa-1: Metil 5-((R)-2-(((terc- butoxicarbonil) ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H- cromen-4-il)-2-fluorobenzoato

[0498] O Intermediário-7 (0,850 g, 1,503 mmol) foi dissolvido em tolueno (5 ml), etanol (5 ml) e água (0,5 ml), em seguida ácido (4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil)borônico (0,45 g, 2,254 mmol) e Na2CO3 (0,478 g, 4,51 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio. Após 20 minutos, Tetraquis(trifenilfosfano)paládio(0) (Pd (Ph3P)4) (0,087 g, 0,075 mmol) foi adicionado sob purga de Nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida à 65 oC e mantida adicionalmente por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. O sólido separado na massa de reação foi filtrado através de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (25 ml X 2) e lavado com água (15 ml) e solução de salmoura (15 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (5% de acetato de etila em Hexano) para gerar o composto título como sólido (0,72 g, 85% de rendimento); m/z- 467,1.

[0499] Etapa-2:- Metil 5-((2R)-2-(((terc- butoxicarbonil) ((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-fluorobenzoato

[0500] A uma solução agitada do Intermediário da Etapa-1 (0,7 g, 1,242 mmol) em metanol (10 ml), 10% de paládio em carbono (150 mg) em metanol (5 ml) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi agitada durante a noite sob uma pressão de balão de hidrogênio. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto (0,7 g, 100% de rendimento). O composto título foi obtido como mistura diastereomérica que tem razão(ões) diferente(s); m/z-469,2 (M-100).

[0501] Os Intermediários 32 a 96 abaixo dados na Tabela-1 foram preparados em duas etapas:

[0502] Etapa-1: Síntese de intermediário de cromeno (acoplamento de C-C):

[0503] em que R2 é arila substituída ou não substituída; X, Z, R1, “n” e “q” são conforme definido acima no presente documento;

[0504] O intermediário de cromeno foi preparado seguindo-se o procedimento.

[0505] O intermediário de triflato, por exemplo, qualquer um dentre o Intermediário-7, os Intermediários-9 a 11, o Intermediário-13, o Intermediário-15, o Intermediário- 21 ou os Intermediários-24 a 30 foi dissolvido na mistura de tolueno, etanol e água. Em seguida, o ácido fenil borônico opcionalmente substituído e Na2CO3 foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio e agitados por 30 minutos. Para isso, a mistura de reação Pd (Ph3P)4 foi adicionada sob purga de Nitrogênio e aquecida em seguida à 65 oC e mantida adicionalmente por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada à TA e filtrada através de leito Celite. O filtrado foi extraído com etilacetato e lavado com água e em seguida com solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Esse composto bruto foi purificado adicionalmente por cromatografia flash para gerar o composto título.

[0506] Etapa-2: Síntese de intermediário de cromano (redução de ligação dupla):

[0507] em que R2 é arila substituída ou não substituída; X, Z, R1, “n” e “q” são conforme definido acima no presente documento;

[0508] O intermediário de cromano foi preparado seguindo-se o procedimento.

[0509] A uma solução agitada do Intermediário da Etapa-1 acima em metanol, 10% de paládio em carbono em metanol foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi agitada durante a noite sob uma pressão de balão de hidrogênio. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto. Nesse estágio, os compostos título de diastereoisômeros foram obtidos em razão(ões) diastereomérica(s) diferente(s).

[0510] Os intermediários de 32 a 96 conforme mencionado na Tabela-1 abaixo foram obtidos como mistura diastereomérica que tem razão(ões) diastereomérica(s) diferente(s) seguindo-se o procedimento conforme descrito na Etapa-1 e em seguida na Etapa-2; TABELA-1

INTERMEDIÁRIO-97

[0511] Ácido 3-((2R,4S)-2-(((terc Butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman- 4-il)-2,6-dimetil benzoico

[0512] Etapa-1: Ácido 3-((R)-2-(((terc- Butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H- cromen-4-il)-2,6-dimetil benzoico

[0513] Intermediário-7 (0,32 g, 0,57 mmol) foi dissolvido em tolueno (5 ml), etanol (5 ml) e água (0,5 ml) e em seguida ácido (3-((benzilóxi)carbonil)-2,4- dimetilfenil)borônico (0,2 g, 0,57 mmol) e Na2CO3 (0,18 g, 1,7 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e em seguida foi adicionado Pd (Ph3P)4 (0,03 g, 0,028 mmol) sob purga de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida à 65 oC e mantida adicionalmente por 1 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi resfriada à TA e filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila (25 ml X 2) e lavado com água (15 ml) e solução de salmoura (15 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia flash (5% de acetato de etila em Hexano) para gerar o composto título como sólido (0,25 g, 67,3% de rendimento); m/z- 654,7.

[0514] Etapa-2: Ácido 3-((2R,4S)-2-(((terc- Butoxicarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman- 4-il)-2,6-dimetil benzoico

[0515] A uma solução agitada do Intermediário da Etapa-1 acima (0,25 g, 0,38 mmol) em metanol (5 ml), 10% de paládio em carbono (40mg) em metanol (5 ml) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi agitada durante a noite sob uma pressão de balão de hidrogênio. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e o filtrado foi concentrado para obter o produto bruto (0,15 g, 69,6% de rendimento) m/z-465,9(M-100)

[0516] Os dois diastereoisômeros foram separados usando-se o seguinte método de HPLC preparativo quiral. Método de Separação: LUX AMYLOSE-2, 250 x 4,6 5 u; Fase Móvel: A: Hexano/IPA (9:1, 0,1% de TFA), A=100% v/v.

[0517] Os intermediários 98 a 101 abaixo conforme mencionado na Tabela-2 foram preparados seguindo-se o procedimento similar conforme descrito na Etapa-1 e em seguida na etapa-2 do Intermediário-97 em duas etapas, consequentemente, a primeira etapa de reação de acoplamento de C-C foi realizada seguindo-se o procedimento similar conforme descrito na Etapa-1 do intermediário 97 tomando-se o intermediário-15, intermediário-21, intermediário-24 ou intermediário-27 e ácido (3-((benzilóxi)carbonil)-2,4-dimetil fenil) borônico. Nesse estágio, os compostos título de diastereoisômeros foram obtidos em razão(ões) diastereomérica(s) diferente(s).

[0518] Ademais, os dois diastereoisômeros de intermediário-98 foram separados usando-se a HPLC preparativa quiral.

[0519] Método de Separação: CHIRAL PAK IC, 250 x 4,6 5 u; Fase Móvel: A= Hexano/IPA (90: 10, % v/v, 0,1% de DEA), B=EtOH A: B 80/20% v/v.

[0520] De modo similar, os dois diastereoisômeros de intermediário-99 a intermediário-101 foram separados usando-se a HPLC preparativa quiral.

[0521] Método de Separação: CELULOSE-1 250 x 4,6 5 u; Fase Móvel: A: Hexano/IPA (9:1, 0,1% de TFA) B=IPA A=100% v/v. TABELA-2

EXEMPLOS EXEMPLO-1A,1B

[0522] O Intermediário-31 (0,35 g, 0,614 mmol) foi dissolvido em diclorometano (DCM) (5 ml) e o HCl metanólico (10 ml, 3 N) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A reação foi evaporada sob pressão reduzida e em seguida foi adicionada a solução de Na2CO3 saturada (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (10 ml X 2) e lavada com água (5 ml X 2) seguida pela solução de salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A mesma foi purificada adicionalmente por cromatografia flash (15% de acetato de etila em Hexano) para gerar diastereoisômeros. Ademais, esses diastereoisômeros foram separados por HPLC preparativa quiral para gerar 30 mg do Exemplo-1a (em TA 4,79 minutos) e 100 mg do Exemplo-1b (em TA 9,65 minutos); m/z -470,1.

[0523] Método de Separação: CHIRAL IA 250 x 4,6 5u; Fase Móvel: A= (n-Hexano/IPA, 90/10, 0,1% de DEA), B=IPA, A: B = 70 /30 % V/V.

[0524] Os Exemplos-2 a 44 abaixo dados na Tabela-3 foram preparados seguindo-se o procedimento de desproteção similar conforme descrito nos Exemplos-1a,1b tomando-se dos Intermediários-32 a 72 correspondentes, do Intermediário-78 ou do Intermediário-79 com o uso de HCl metanólico.

[0525] Os dois diastereoisômeros dos Exemplos-2 a 44 foram separados usando-se o método de HPLC preparativo quiral similar conforme mencionado nos Exemplos-1a,1b. TABELA-3

[0526] Os Exemplos-45 a 49 abaixo dados na Tabela-4 foram preparados seguindo-se o procedimento de desproteção similar conforme descrito no Exemplo-1a,1b tomando-se os Intermediários-73 a 77 correspondentes com o uso de HCl metanólico. Esses exemplos foram obtidos com mais do que 90% de pureza enantiomérica e os mesmos foram usados diretamente para hidrólise de éster sem separação por HPLC quiral. TABELA-4

EXEMPLO-50

[0527] O Intermediário-80 (0,3 g, 0,514 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml) e metanol / HCl (3 ml, 3 N). A mistura de reação foi agitada em 40 °C durante a noite. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A reação foi evaporado sob pressão reduzida e em seguida foi adicionado à solução Na2CO3 saturada (5 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (10 ml x 2) e lavada com água (5 ml x 2) seguida pela solução de salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A mesma foi purificada adicionalmente por cromatografia flash (15% de acetato de etila em Hexano) para gerar os diastereoisômeros do composto título (190 mg, 76%). m/z - 498. Ademais, esses diastereoisômeros foram separados por método de HPLC preparativo quiral similar conforme mencionado no Exemplo- 1a,1b para gerar o Exemplo-50 (80 mg); m/z: 484,3.

[0528] Os exemplos 51 a 66 abaixo dados na Tabela-5 foram preparados seguindo-se o procedimento de desproteção similar conforme descrito no Exemplo-50 tomandose qualquer um dentre os Intermediários-81 a 96 com o uso de HCl metanólico. Ademais, os diastereoisômeros dos Exemplos-51 a 53 e 59 a 66 foram separados por HPLC preparativa quiral.

[0529] Método: CHIRAL IA 250 x 4,6, 5 u; Fase Móvel: A= (n-Hexano/IPA, 90/10, 0,1% de DEA) B=IPA, A: B = 70 /30 %V/V.

[0530] Os diastereoisômeros dos Exemplos-54 a 58 também foram separados pelo método de HPLC preparativo quiral. Método: CHIRAL PAK ID: 250 mm x 4,6, 5 μ; Fase Móvel: A=n-hexano IPA (90/10 %v/v, 0,1% de DEA) B=IPA, A: B=95/5 %v/v. TABELA-5

EXEMPLO-67

[0531] Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3-((2R, 4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico

[0532] O Intermediário-97 (0,45 g, 0,795 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml) e HCl etéreo (10 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A reação foi evaporada sob pressão reduzida.

[0533] O sólido resultante foi lavado com éter dietílico (2 ml) seguido por n-pentano (2 ml), seco para obter o sal de cloridrato correspondente (0,32 g, 85% de rendimento).

[0534] m/z: 466,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,21 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,68 a 7,60 (m, 3H), 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,82 a 6,78 (t, J=7,6 Hz, 2H), 6,54 (m, 1H), 5,47 a 5,46 (m, 1H) 4,66 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,85 (m, 1), 1,75 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

[0535] Os Exemplos-68 a 71 abaixo dados na Tabela-6 foram preparados seguindo-se o procedimento de desproteção similar conforme descrito no Exemplo-67 tomandose os Intermediários-98 a 101 correspondentes com o uso de HCl etéreo. TABELA-6

EXEMPLO-72A, 72B

[0536] A uma solução do Exemplo-1a (0,1 g, 0,21 mmol) em metanol (5 ml), THF (5 ml) e água (0,5 ml), o hidrato de hidróxido de lítio (0,025 g, 1,07 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à 80 °C e mantida adicionalmente por 2 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada à vácuo e resfriada em seguida à 0 oC e acidificada com solução de HCl diluída [pH=3 a 4]. O extrato do produto com acetato de etila (10 ml X 2) foi lavado com água (5 ml X 2) seguido pela solução de salmoura (5 ml), seco sobre Na2SO4 e concentrado à vácuo para obter o sólido.

[0537] Preparação de sal de cloridrato:

[0538] Ao composto acima, o HCl etéreo (2 ml) foi adicionado e agitado por 10 minutos. Em seguida, o solvente foi removido e o sólido resultante foi lavado com éter dietílico (2 ml) seguido por n-pentano (2 ml), seco para obter o sal de cloridrato correspondente (0,08 g, 82% de rendimento).

[0539] m/z- 456,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,30 (bs, 1H), 9,65 (bs, 1H), 9,20 (bs, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 a 7,98 (m, 2H), 7,90 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,65 a 7,59 (m, 3H), 7,46 a 7,44 (m, 1H), 7,34 a 7,22 (m, 3H), 6,99 a 6,89 (m, 3H), 5,40 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,24 a 4,22 (m, 1H), 3,40 a 3,30 (m, 1H), 3,06 a 3,04 (m, 1H), 2,12 a 2,04 (m, 1H), 2,00 a 1,96 (m, 1H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[0540] De modo similar, o Exemplo-72b foi preparado a partir do Exemplo-1b usando-se o procedimento acima.

[0541] m/z-456,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,30 (bs, 1H), 9,76 (bs, 1H), 9,36 (bs, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 a 7,61 (m, 4H), 7,46 a 7,44 (m, 1H), 7,31 a 7,27 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J =8, 0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 4,64 a 4,62 (m, 1H), 4,39 a 4,35 (m, 1H), 3,30 a 3,24 (m, 2H), 2,25 a 2,20 (m, 1H), 2,08 a 1,89 (m, 1H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H)

[0542] Os Exemplos 73 a 120 abaixo dados na Tabela-5 foram preparados seguindo-se os procedimentos de hidrólise de éster similares conforme descrito nos Exemplos- 72a,72b tomando-se o composto de éster apropriado dos Exemplos-2 a 49;

[0543] Ademais, o sal de HCl desses compostos amino preparados seguindo-se o procedimento de sal de cloridrato similar conforme descrito nos Exemplos-72a,72b;

[0544] Os Exemplos-114 a 118 diastereoisômeros formados em mais do que 90% dos isômeros foram purificados pelo método de recristalização. TABELA-7

EXEMPLO-121

[0545] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2S, 4R)- 2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4- il)benzoico

[0546] A uma solução do Exemplo-50 (0,15 g, 0,31 mmol) em metanol (6 ml), THF (6 ml) e água (1 ml), o monoidrato de hidróxido de lítio (0,026 g, 0,620 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em 65 oC por 4 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. Metanol foi destilado à vácuo e resfriado em seguida à 0 °C e acidificado com solução de HCl diluída [pH= 3 a 4]. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado e seco à vácuo para gerar o sólido branco (110 mg, 78%).

[0547] Ademais, o sal de HCl desses compostos amino foram preparados seguindo-se o procedimento de sal de cloridrato similar conforme descrito nos Exemplos-72a, 72b.

[0548] m/z-470; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,25 (bs, 1H), 9,98 (bs, 1H), 9,27 (bs, 1H), 8,28 a 8,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,03 a 7,98 (m, 3H), 7,66 a 7,59 (m, 4H), 7,44 a 7,41 (m, 1H), 7,29 a 7,25 (dd, J= 8,8 e 2 Hz, 1H), 7,09 a 7,05 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,76 a 6,70 (m, 2H), 6,55 a 6,53 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,38 a 5,36 (m, 1H), 4,33 a 4,26 (m, 2H), 3,30 a 3,24 (m, 1H), 3,10 a 2,90 (m, 1H), 2,20 a 2,10 (m, 3H), 1,85 a 1,74 (m, 1H), 1,69 a 1,67 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

[0549] Os exemplos 122 a 129 abaixo dados na Tabela-8 foram preparados seguindo-se os procedimentos de hidrólise de éster similares conforme descrito no Exemplo-121 tomando-se o composto de éster apropriado dos Exemplos-51 a 58.

[0550] Ademais, o sal de HCl desses compostos amino foram preparados seguindo-se o procedimento de sal de cloridrato similar conforme descrito nos Exemplos-72a,72b; TABELA-8

EXEMPLO-130

[0551] Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2S, 4S)- 2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4- il)benzoico

[0552] A uma solução do Exemplo-59 (0,120 g, 0,24 mmol) em metanol (6 ml), THF (6 ml) e água (1 ml), o monoidrato de hidróxido de lítio (0,028 g, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em 65 oC por 4 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. O solvente foi destilado à vácuo e resfriado em seguida à 0 °C e acidificado com solução de HCl diluída [pH= 3 a 4], o sólido resultante foi filtrado e o mesmo foi triturado com HCl etéreo e evaporado à secura para gerar o composto título como sólido esbranquiçado.(90 mg, 70 %).

[0553] m/z: 484,3; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):δ 13,3 (bs, 1H), 9,71 (bs, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,26 a 8,24 (d J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 a 7,98 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,65 a 7,57 (m, 4H), 7,44 a 7,41 (m, 1H), 7,30 a 7,25 (dd, J= 8,8, 2 Hz, 1H), 7,09 a 7,05 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,69 a 6,67 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,54 a 6,52 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,34 a 5,32 (m, 1H), 4,30 a 4,27 (m, 1H), 4,12 a 4,11 (m, 1H), 3,09 a 3,00 (m, 1H), 2,89 a 2,86 (m, 1H), 2,13 a 2,09 (m, 1H), 1,88 a 1,66 (m, 8H).

[0554] Os exemplos 131 a 137 abaixo dados na Tabela-9 foram preparados seguindo-se os procedimentos similares acima conforme descrito no Exemplo-130 tomando-se o composto de éster apropriado dos Exemplos-60 a 66.

[0555] Ademais, o sal de HCl desses compostos amino foram preparados seguindo-se o procedimento de sal de cloridrato similar conforme descrito nos Exemplos-72a, 72b. TABELA-9

EXEMPLO-138

[0556] Acetato de Metil-2-(3-((2R, 4S)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzamido)

[0557] A uma solução agitada do Exemplo-73 (0,14 g, 0,295 mmol) em THF (10 ml), (3-(etiliminometilenoamino)- N,N-dimetilpropan-1-amina) (EDC) (0,062 g, 0,325 mmol), HOBT (0,05 g, 0,325 mmol) e N,N-Diisopropiletilamina (DIPEA) (0,153 g, 1,18 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em 0 °C por 15 minutos. Em seguida, a essa solução, o cloridrato do éster metílico da glicina (0,037 g, 0,295 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e o composto extraído com acetato de etila (20 ml X 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 ml) seguida pela solução de salmoura (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (0,14 g, 93% de rendimento); m/z-509,1.

EXEMPLO-139

[0558] Acetado de Metil-2-(2-metil-5-((2R, 4S)- 2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamido)

[0559] O composto título foi preparado seguindo- similar conforme descrito no Exemplo-138 usando-se o composto de ácido correspondente do Exemplo-84b; m/z-523,1.

EXEMPLO-140

[0560] Cloridrato de ácido 2-(3-((2R, 4S)-2- ((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzamido)acético

[0561] A uma solução do Exemplo-138 (0,15 g, 0,295 mmol) em metanol (5 ml), THF (5 ml) e água (2 ml), o monoidrato de hidróxido de lítio (0,035 g, 1,47 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite. O progresso de reação foi monitorado por TLC. O solvente foi destilado à vácuo e resfriado em seguida à 0 °C e acidificado com solução de HCl diluída [pH= 3 ao 4]. O produto é extraído com acetato de etila (10 ml X 2), lavado com água (5 ml X 2) seguido pela solução de salmoura (5 ml), seco sobre sulfato de sódio e concentrado à vácuo para gerar o sólido. O HCl etéreo (2 ml) foi adicionado e agitado por 10 minutos. O solvente foi removido e o sólido resultante foi lavado com éter dietílico (2 ml) seguido por n-pentano (2 ml), seco para obter o produto como um sal de cloridrato. (0,1 g, 64% de rendimento);

[0562] m/z 495,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,5 (bs, 1H), 9,8 (bs, 1H), 9,5 (bs, 1H), 8,54 a 8,51 (m, 1H), 8,30 a 8,28 (m, 1H), 8,04 a 7,99 (m, 3H), 7,67 a 7.59 (m, 3H), 7,21 a 7,11 (m, 4H), 6,85 a 6,77 (m, 2H), 6,63 a 6,61 (m, 1H), 5,49 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 6,3Hz, 1H), 4,27 a 4,25 (m, 1H), 3,86 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,21 a 2,19 (m, 1H), 2,0 a 1,99 (m, 1H), 1,76 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

EXEMPLO-141

[0563] Cloridrato de ácido 2-(2-Metil-5-((2R, 4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4il) benzamido)acético

[0564] O composto título foi preparado seguindo- se o procedimento similar conforme descrito no Exemplo-140 usando-se o éster correspondente do Exemplo-139 e o hidrato de hidróxido de lítio; m/z 509,1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,8 (bs, 1H), 9,5 (bs, 1H), 8,54 a 8,51 (m, 1H), 8,30 a 8,28 (m, 1H), 8,04 a 7,99 (m, 3H), 7,67 a 7,59 (m, 3H), 7,21 a 7,11 (m, 3H), 6,85 a 6,77 (m, 2H), 6,63 a 6,61 (m, 1H), 5,49 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 4,27 a 4,25 (m, 1H), 3,86 (d, J= 6,24 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,21 a 2,19 (m, 1H), 2,0 a 1,99 (m, 1H), 1,76 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

EXEMPLO-142

[0565] Cloridrato de N, 2-Dimetil-5-((2R, 4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamida

[0566] A uma solução do Exemplo-84b (100 mg, 0,205 mmol) em DMF (3 ml), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (24,92 mg, 0,154 mmol) foi adicionado e agitado em TA por 15 minutos. Para essa mistura de reação, o cloridrato de metilamina (50 mg, 0,74 mmol) e a trietilamina (0,02 ml, 0,143 mmol) foram adicionados e aquecidos à 60 °C e mantidos adicionalmente por 24 h. O progresso de reação foi monitorado por TLC. A reação foi arrefecida bruscamente com água com gelo (3 ml), o sólido resultante foi filtrado e lavado com água (5 ml X 2). Esse sólido foi seco a 45 °C. Ademais, o sal de HCl desse composto amino foi preparado seguindo-se o procedimento de sal de cloridrato similar conforme descrito nos Exemplos-72a, 72b (18,5 mg, 38,9%).

[0567] m/z-464,5; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,78 (bs, 1H), 9,43 (bs, 1H), 8,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,13 (q, J= 4,8 Hz, 1H), 8,05 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,71 a 7,60 (m, 2H), 7,20 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,16 a 7,11 (m, 3H), 6,88 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,81 (t, J= 6,8 Hz e 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,5 a 5,48 (m, 1H), 4,46 a 4,61 (m, 1H), 4,26 a 4,22 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,21 a 2,16 (m, 1H), 1,99 a 1,95 (m, 1H), 1,76 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

[0568] Os Exemplos 143 a 147 abaixo dados na Tabela-10 foram preparados seguindo-se os procedimentos similares acima conforme descrito no Exemplo-142 tomando-se o composto de ácido apropriado do Exemplo-84b e a amina apropriada;

[0569] Ademais, o sal de HCl desses compostos amino foram preparados seguindo-se o procedimento de sal de cloridrato similar conforme descrito nos Exemplos-72a, 72b. TABELA-10

[0570] Os Exemplos 148 a 165 abaixo dados na Tabela-11 podem ser preparados seguindo-se os procedimentos similares conforme descrito acima no presente documento tomando-se os intermediários apropriadamente substituídos. TABELA-11

ATIVIDADE FARMACOLÓGICA IN-VITRO

[0571] Determinados compostos ilustrativos dentro do escopo da invenção são triados para atividade de CaSR de acordo com o procedimento dado abaixo. A triagem dos compostos também pode ser realizada por outros métodos e procedimentos conhecidos para o indivíduo versado na técnica.

[0572] O método de ensaio In-vitro de Calcimiméticos através de modulação de Receptor de Captação de Cálcio (CaSR):

[0573] A capacidade dos compostos para modular o receptor de captação de Cálcio é determinada medindo-se um aumento em cálcio intracelular [Ca2+]i. As células HEK293 transfectadas de modo estável que expressam o vetor higro hCaSR_pTriEx-3 são desenvolvidas. As células são cultivadas durante a noite em uma placa de 96 cavidades em 80% de confluência em Ham’s F12 contendo 20% de FBS em 37 oC, 5% de CO2. Subsequentemente, as células são lavadas amplamente com 20 mM de tampão HEPES contendo 126 mM de NaCl2, 1 mM de MgCl2 e 4 mM de KCl para remover componentes séricos que podem interferir no ensaio. As células são carregadas com corante Fluo4NW de captação de cálcio em tampão de base HEPES contendo 0,1% de BSA e 1 mg/ml de glicose por 30 minutos para medir alterações no cálcio intracelular. As atividades dos compostos são medidas em FLIPR com o uso de 0,3 mM de CaCl2 em 20 mM de tampão de base HEPES. A eficácia do composto para modular a atividade de receptor é determinada calculando-se as respostas de EC50 para aquele composto em um ensaio de 8 pontos e plotada com o uso de GraphPad Prism 5.

[0574] Os compostos preparados foram testados com o uso do procedimento de ensaio acima e os resultados obtidos são dados abaixo. Os valores de EC50 (nM) de alguns compostos representativos são apresentados na Tabela-12.

[0575] Os dados de atividade in-vitro foram dados na Tabela-12 para os compostos representativos. TABELA-12

[0576] Consequentemente, o método de ensaio in- vitro acima mostra que os compostos da invenção exibiram atividade agonística para CaSR, mostrando desse modo utilidade para o tratamento de doenças, distúrbios associados com a modulação de CaSR.

ATIVIDADE IN-VIVO EM RATOS CKD WISTAR

[0577] Animais foram alimentados com 0,75% de dieta de adenina por um período de 28 dias para o desenvolvimento de doença renal crônica (CKD). Após a medição de plasma PTH no dia 28, os animais foram aleatorizados com base nos níveis de PTH (PTH intacto) antes do uso dos mesmos para o estudo. Os animais em jejum durante a noite foram submetidos à retirada de sangue de modo retro-orbital para coletar amostra sanguínea basal (0,5 ml). Os ratos foram dosados via oral com o veículo e com compostos de teste em que os mesmos formularam em PEG 300:PG:Captisol (20:15:65). De seis a oito animais foram usados em cada grupo e, em seguida, os compostos da invenção foram administrados em 1 mg/kg por dose. Após 2 h de dosagem oral, os animais foram alimentados com alimento e água ad libitum. Após o tratamento, amostras de sangue foram coletadas por sangramento retro-orbital sob anestesia de éter leve em pontos de tempo diferentes para estimativa de plasma PTH. O Plasma PTH foi medido com o uso de kits de ELISA em sanduíche (Immunotopics, USA). A supressão percentual de plasma PTH foi calculada em relação aos valores não tratados basais de indivíduo usando-se a Fórmula a seguir:

[0578] Os compostos da invenção, por exemplo, os Exemplos Nos 67, 72b, 84b, 89b, 119b, 124 suprimiram os níveis de plasma PTH em mais do que 80%.

[0579] Consequentemente, o método in-vivo acima mostra que os compostos da invenção exibiram níveis de plasma PTH suprimidos, mostrando desse modo utilidade para o tratamento de doenças, distúrbios associados com a modulação de CaSR.

[0580] Todas as patentes, os pedidos de patente e outras publicações citados neste pedido estão incorporados pelo presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos da mesma maneira como se cada patente, pedido de patente ou publicação individual fossem assim denotados individualmente. Embora determinadas modalidades e determinados exemplos tenham sido descritos em detalhes acima, aqueles indivíduos de habilidade comum na técnica entenderão claramente que muitas modificações são possíveis nas modalidades e exemplos sem sair dos ensinamentos dos mesmos. Todas as tais modificações são destinadas para serem abrangidas dentro das reivindicações da invenção abaixo.

Claims (3)

1. COMPOSTO, caracterizado por ter a Fórmula (V):

ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma; em que, R1 é selecionado a partir de halogênio, alquila substituída ou não substituída, haloalquila, cicloalquila, ciano, -OR6, -C(O)alquila, em que R6 é hidrogênio ou alquila; ‘q’ é 0, 1 ou 2; R2 é fenila substituída ou não substituída ou naftila substituída ou não substituída em que os substituintes são um ou mais e independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, hidroxila, alquila, haloalquila e alcóxi; X é selecionado a partir de uma ligação, -(CRcRd)r-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r- em que R7 é hidrogênio ou alquila substituída ou não substituída, Rc e Rd são hidrogênio ou alquila, ‘r’ é 1, 2 ou 3; Z é -OR6 ou NR10R11 em que R6 é selecionado de hidrogênio, alquila ou arila; R10 e R11 podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r- C(O)O-alquila e cicloalquila ou R10 e R11 juntos podem formar um anel cíclico de 3 a 12 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, em que o anel cíclico insaturado pode ter uma ou duas ligações duplas; e ‘n’ é 1, 2 ou 3; em que, a menos que seja especificado o contrário, o termo "substituído" como usado aqui refere-se a um grupo ou fração tendo um ou mais substituintes ligados ao esqueleto estrutural do grupo ou fração, tais substituintes são selecionados a partir de: halogênio, ciano, alquila, haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, heterociclila de 4 a 15 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(O)NRxRy, - NRxC(O)NRyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, - S(O)2NRxRy, -ORx e -S(O)2Rx; em que cada ocorrência de Rx, Ry e Rz são independentemente selecionadas de hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila e arila.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de: Metil 2-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman -4-il)benzoato; Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoato; Metil 2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 3-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 4-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-etil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-etil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-isopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-ciclopropil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-ciclopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2,6-difluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 4-fluoro-2-metil-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 4-fluoro-2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2,3-dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoato; Metil 2-metil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman -4-il)benzoato; Metil 3-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman -4-il)benzoato; Metil 4-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metóxi-5- il)etil)amino)metil)croman-4- Metil 2-metóxi-3- il)etil)amino)metil)croman-4- Metil 2-metóxi-3- il)etil)amino)metil)croman-4- Metil 4-metóxi-3- il)etil)amino)metil)croman-4- Metil 2-(2-metil-5- il)etil)amino)metil)croman-4- Metil 2-(3-metil-5- il)etil)amino)metil)croman-4- Metil 2-(2-fluoro- 1-il)etil)amino)metil)croman- Metil 2-(2-fluoro- 1-il)etil)amino)metil)croman- Metil 2-(2-fluoro- 1-il)etil)amino)metil)croman- Metil 2-(3-fluoro- 1-il)etil)amino)metil)croman- Metil 2-(3-fluoro- 1-il)etil)amino)metil)croman- Metil 2-(4-fluoro- 1-il)etil)amino)metil)croman- Metil 2-metil-2-(3- il)etil)amino)metil)croman-4- Metil 4- il)etil)amino)metil)croman-4- Metil 4- il)etil)amino)metil)croman-4- (2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)benzoato; (2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)benzoato; (2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)benzoato; (2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)benzoato; (2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)fenóxi)acetato; (2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)fenóxi)acetato; -((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- -il)fenóxi)acetato; -((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- -il)fenóxi)acetato; -((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- -il)fenóxi)acetato; -((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- -il)fenóxi)acetato; -((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- -il)fenóxi)acetato; -((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- -il)fenóxi)acetato; (2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)fenóxi)propanoato; (2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)benzoato; (2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- l)benzoato; Metil 2-metil-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoato; Metil 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoato; Metil 2,6-difluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 3-metóxi-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 3-metóxi-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 3-fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman -4-il)benzoato; Metil 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato; Metil 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato; Metil 2-(2-fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato; Metil 2-(2-fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato; Metil 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil)acetato; Metil 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil)acetato; Metil 2-metil-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil)propanoato; Metil 2-metil-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil)propanoato; Metil 3-metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-fluoro-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metil-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metil-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato; Metil 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi)acetato; Metil 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metoxibenzoato; Metil 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metoxibenzoato; Metil 4-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 5-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-5-metilbenzoato; Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-4-metilbenzoato; Metil 2-fluoro-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-fluoro-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metil-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metil-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metóxi-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)etil)croman-4-il)benzoato; Metil 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 2-fluoro-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-fluoro-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metil-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato; Metil 2-metil-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato; Metil 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil)amino)propil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Metil 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il)-3-metilbenzoato; Metil 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il)benzoato; Metil 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1- il)etil)amino)propil)croman-4-il)-2-metilbenzoato; Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3-((2R, 4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3-((2R,4S)-2-(2- (((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3-((2R,4R)-2-(3- (((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2,6-Dimetil-3-((2S,4S)-2-(3- (((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)propil)croman-4-il)-2,6- dimetil benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 3-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 4-Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Etil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Etil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Isopropil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Ciclopropil-5-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Ciclopropil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2,6-Difluoro-3-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 4-Fluoro-2-metil-3-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 4-Fluoro-2-metil-3-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2,3-Dimetil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- (trifluorometil) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 3-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 4-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-metóxi-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-metóxi-3-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-metóxi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 4-metóxi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-(2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(3-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-5-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-3-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(3-Fluoro-5-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(3-Fluoro-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(4-Fluoro-3-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-Metil-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) propanoico; Cloridrato de ácido 4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- (trifluorometil) benzoico; Cloridrato de ácido 4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2- (trifluorometil) benzoico; Cloridrato de ácido 2,6-Difluoro-4-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 3-metóxi-4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 3-metóxi-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 3-Fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-4-((2R,4R)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(2-Fluoro-4-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil) acético; Cloridrato de ácido 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil) acético; Cloridrato de ácido 2-Metil-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil) propanoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenil) propanoico; Cloridrato de ácido 3-Metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2S,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 3-((2S,4R)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2S,4R)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2S,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)fenóxi) acético; Cloridrato de ácido 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-5-metil benzoico; Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)metil)croman-4-il)-4-metil benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metóxi benzoico; Cloridrato de ácido 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)-2-metóxi benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2S, 4R)-2-(2-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-metóxi-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4- Fluoro-3-metóxi fenil)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4- Fluoro-3-metóxi fenil)etil)amino)etil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2S, 4S)-2-(3-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Fluoro-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 2-Metil-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- Fluoro-3-metoxifenil)etil)amino)propil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Cloridrato de ácido 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)-3-metil benzoico; Cloridrato de ácido 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il) benzoico; Cloridrato de ácido 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4- Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)croman-4-il)-2-metil benzoico; Metil 2-(3-((2R, 4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1- il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzamido)acetato; Metil 2-(2-metil-5-((2R, 4S)-2-((((R)-1-(naftalen- 1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzamido)acetato; Cloridrato de ácido 2-(3-((2R, 4S)-2-((((R)-1- (Naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzamido) acético; Cloridrato de ácido 2-(2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)- 1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4il)benzamido) acético; Cloridrato de N, 2-Dimetil-5-((2R, 4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzamida; Cloridrato de N,N,2-Trimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzamida; Cloridrato de 2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4-il)benzamida; Cloridrato de N-Etil-N,2-dimetil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamida; Cloridrato de N,N-Dietil-2-metil-5-((2R,4S)-2- ((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)benzamida; e Cloridrato de (2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1- (naftalen-1-il)etil)amino)metil)croman-4- il)fenil)(pirrolidin-1-il)metanona; ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um ou mais compostos de Fórmula (V), conforme definido na reivindicação 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.