BR112014019436B1 - Gaze biodegradável e método para produzir uma gaze biodegradável - Google Patents
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Abstract
gaze biodegradável e método para produzir uma gaze biodegradável a invenção refere-se a uma gaze biodegradável, caracterizada por conter (i) pelo menos um polímero para induzir a hemostase primária; (ii) pelo menos um ativador de hemostase secundária solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples; e (iii) pelo menos um inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples. a invenção também refere-se a método para produzir uma gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores caracterizado por (i) um material bruto fluidizado de fibras, e aditivos, caso aplicável, serem colocados em um recipiente; (ii) o recipiente ser girado; (iii) o material bruto fluidizado de fibras ser retirado do recipiente por meio de forças centrífugas, onde as fibras (1) ou filamentos (1) são formados; e (iv) uma gaze biodegradável ser produzida a partir das fibras (1) ou filamentos (1). a invenção refere-se ainda ao uso da gaze biodegradável propriamente dita como um agente hemostático local.
Description
GAZE BIODEGRADÁVEL E MÉTODO PARA PRODUZIR UMA GAZE BIODEGRADÁVEL [0001] A invenção refere-se a uma gaze biodegradável e a um método para produzir a gaze biodegradável propriamente dita, assim como ao uso da gaze biodegradável propriamente dita como um agente hemostático local.
[0002] Intervenções cirúrgicas estão geralmente associadas a hemorragia local nos tecidos macios que não pode ser estancada com métodos comuns de hemostase, como compressão direta, sutura, clipes ou cauterização. Uma hemostase efetiva durante intervenções cirúrgicas pode claramente reduzir o número de transfusões necessárias e melhorar a visualização do local da intervenção e reduzir o tempo da cirurgia. Além disso, uma hemostase efetiva também diminui a mortalidade e a morbidez dos pacientes durante e após intervenções cirúrgicas. Por esta razão, esponjas, filmes, gazes e pós feitos de colágeno, celulose e/ou gelatina têm sido desenvolvidos para uso como agentes hemostáticos passivos locais.
[0003] Uma desvantagem, especialmente dos pós, é a de que geralmente estes se aderem às luvas e instrumentos dos médicos que estão realizando a cirurgia, como resultado de efeitos eletrostáticos, o que os torna de difícil manejo. O efeito hemostático das esponjas ou filmes ou gazes propriamente ditos baseia-se na agregação das plaquetas na superfície das proteínas ou da celulose, das quais estes são feitos. Isto permite a formação de um trombo e o fechamento efetivo do
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2/33 defeito. Em relação aos agentes hemostáticos de colágeno, deve ser levado em conta que entre 2% e 4% da população total são alérgicos a colágeno bovino (A. K. Lynn, I. V. Yannas, W. Bonfield; Antigenicity and immunogenicity of collagen; J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2004; 71(2); 343-354).
Produtos baseados em celulose contêm celulose oxidada regenerada. Há certas evidências na literatura indicando que estes são absorvidos de forma pior que os produtos baseados em colágeno e em gelatina. Vários estudos de caso têm mostrado que foi possível identificar resíduos da celulose oxidada em uma cirurgia de revisão (Y. Tomizawa; Clinical benefits and risk analysis of topical hemostats: a review; J. Artif. Organs. 2005; 8(3); 137-142). Devido a suas propriedades, a gelatina também pode ser usada no caso de geometrias de ferimento de forma irregular. Ao afixar-se um agente hemostático deste tipo ao local da hemorragia, o material se adapta ao ferimento e incha, o que produz um efeito tamponante em espaços confinados. A gelatina inchada reduz o fluxo sanguíneo e forma uma matriz estável sobre a qual é formado um trombo por meio de ativação de contato. Essencialmente, existem produtos baseados em gelatina disponíveis de origens bovina e suína.
[0004] Uma desvantagem em termos de manejo durante intervenções cirúrgicas é a alta tendência dos produtos inchados de sangue de grudarem em instrumentos cirúrgicos (S. Srinath; Topical hemostatic agents in surgery: A surgeon's perspective; Aorn Journal. 2008; 88(3) 2-11) . As esponjas são geralmente produzidas por liofilização e também por processos
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3/33 especiais de produção de espumas. Isto é uma desvantagem, uma vez que os fibroblastos podem migrar apenas com dificuldade ou não podem migrar para as esponjas e pós inchados no escopo da cura de ferimentos. De forma geral, o uso de quantidades excessivas de tais agentes hemostáticos puramente passivos que são baseados em colágeno, gelatina, e em particular celulose, tem mostrado estar associado a complicações. Resíduos do produto podem causar reações a corpo estranho, inflamações crônicas e/ou infecções no local do uso, que, por sua vez, promovem a formação de granuloma e previnem uma recuperação ótima. O granuloma foi observado em uma grande variedade de locais com agentes hemostáticos puramente passivos (H. E. Achneck, B. Sileshi, R. M. Jamiolkowski, D. A. Albala, M. L. Shapiro, J. H. Lawson; A comprehensive review of topical hemostatic agents: Efficacy and recommendations for use; Annals of Surgery. 2010; 251(2). 217-228).
[0005] O processo de coagulação é subdivido em hemostase primária e hemostase secundária. A etapa essencial da hemostase primária é a agregação das plaquetas, que leva ao fechamento inicial do sangramento. A hemostase secundária é um processo complexo em cascata ao fim do qual é liberada fibrina do fibrinogênio por meio da protease trombina, e forma-se uma rede estável de fibrina através de ligações cruzadas. A hemostase secundária pode ser ativada, entre outros, por íons cálcio, isto é, pelo fator IV.
[0006] Vários agentes hemostáticos ativos baseados em esponjas de colágeno contendo trombina têm sido propostos para
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4/33 ativar a formação de fibrina a partir de fibrinogênio mediante contato com o sangue. Os agentes hemostáticos ativos propriamente ditos apresentam atividade biológica e intervêm diretamente nas fases posteriores do complexo processo em cascata de forma a induzir um trombo no local da hemorragia.
Isto permite estancar rapidamente o sangramento. A presença de fibrinogênio no sangue do paciente é requerida para a hemostase efetiva por meio da trombina, que falha, portanto, em pacientes com afibrinogenemia. Porém, isto deve ser visualizado de forma crítica, especialmente em relação ao uso de trombina humana, uma vez que a trombina necessita ser tratada apropriadamente para que possam ser seguramente excluídas quaisquer transmissões de vírus como HIV e HCV. Além disso, tem se observado que as trombinas bovina e humana possuem um potencial de induzir anticorpos (em até 94% dos casos; H. Seyedejad, M. Imani, T.
Jamieson,
A. M. Seifalian;
Topical haemostatic agents; British Journal of Surgery; 2008;
95; 1197-1225). Apesar de vários pacientes não apresentarem anomalias clínicas após o desenvolvimento de anticorpos, foram observadas anomalias em testes de coagulação de sangue, até mesmo com resultados fatais em casos excepcionais (anafilaxia, coagulopatia; Y. Wai, V.
Tsui, Z. Peng, R. Richardson, D.
Oreopoulos, S. M. Tarlo;
Anaphylaxis from topical bovine thrombin during haemodialysis and evaluation of sensitization among dialysis population; Clin Exp Allergy;
2003; 33; 17301734; M. Pope, K. W. Johnston; Anaphylaxis after thrombin injection of a femoral pseudoaneurysm: recommendations for prevention; J
Vasc Surg;
2000; 32; 190-191; e K. Tadokoro,
T.Ohtoshi, S.
Takafuij i,
K. Nakajima, S. Suzuki, K. Yamamoto
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5/33 et al.; Topical thrombin-induced IgE-mediated anaphylaxis: RAST analysis and skin-test studies; J Allergy Clin Immunol 1991; 88; 620-629) . Adicionalmente, observou-se que o uso de trombina bovina no corpo humano está associado a reações defensivas imunes severas.
[0007] No corpo humano, a plasmina protease age como antagonista da hemostase secundária. A plasmina quebra redes de fibrina em fragmentos pequenos. Este processo, chamado fibrinólise, age contra a hemostase secundária.
[0008] As gazes hemostáticas conhecidas até então são desvantajosas pelo fato de a hemostase não ser atingida rápida e efetivamente o bastante em alguns casos. Especificamente, é uma desvantagem das gazes hemostáticas de acordo com a estado da arte que o efeito da hemostase secundária seja reduzido pela protease plasmina inerente ao corpo e que o efeito hemostático das gazes hemostáticas seja, portanto, limitado.
[0009] É, portanto, o objetivo da invenção prover uma gaze biodegradável que possa preferencialmente ser usada para superar as desvantagens supramencionadas. Em particular, e preferencialmente, será provida uma gaze biodegradável que possui um efeito hemostático maior que as gazes hemostáticas conhecidas na arte. Por outro lado, a gaze biodegradável deve ser fácil de usar e de fabricação tão barata quanto for possível.
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6/33 [0010] Especificamente, deve ser desenvolvida uma gaze que ative ambas a hemostase primária e a secundária, e na qual a rede de fibrina produzida desta forma seja adicionalmente estabilizada. Além disso, a natureza da gaze deve ser apropriada de forma que os fibroblastos humanos possam migrar para dentro da gaze, tal que possa ser formado tecido conjuntivo ao curso da recuperação da ferida. A gaze não deve, caso possível, conter proteínas isoladas de sangue humano, de forma a evitar qualquer transmissão de patógenos infecciosos, em particular de vírus humanos.
[0011] Outro objetivo é, preferencialmente, projetar a gaze apropriadamente de forma que o valor de pH da gaze fique estabilizado na faixa de pH neutro fisiológico de forma que a recuperação das feridas não seja afetada por quaisquer mudanças no pH.
[0012] Além disso, a gaze pode ser modificada com agentes antissépticos de forma que a proteção local da gaze contra a colonização microbiana possa ser atingida.
[0013] Os objetivos propriamente ditos são alcançados pela provisão de uma gaze biodegradável de acordo com a reivindicação 1.
[0014] Sendo assim, a invenção provê uma gaze biodegradável contendo (i) pelo menos um polímero para induzir a hemostase primária; (ii) pelo menos um ativador de hemostase secundária solúvel em água, não-proteinogênico, de moléculas simples; e
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7/33 (iii) pelo menos um inibidor de fibrinólise solúvel em água, não-proteinogênico, de moléculas simples.
[0015] Ademais, a invenção provê um método para a produção da gaze biodegradável propriamente dita, onde (i) um material bruto de fibras fluidizadas, e aditivos, caso aplicável, é colocado em um recipiente; (ii) o recipiente é rotacionado; (iii) o material bruto de fibras fluidizadas é despejado do recipiente por meio de forças centrífugas, onde são formados fibras (1) ou filamentos (1); e (iv) é produzida uma gaze biodegradável a partir das fibras (1) ou filamentos (1).
[0016] Além disso, a invenção provê o uso da gaze biodegradável propriamente dita como um agente hemostático local.
[0017] Nesta invenção, materiais biodegradáveis devem ser entendidos como materiais, em particular polímeros, e componentes que se degradam e são absorvidos sob condições in vivo. Os materiais são eliminados por meio das rotas metabólicas, neste contexto. Isto pode envolver processos
| simples | de filtração dos produtos de | degradação, | ou ocorrer |
| após sua | metabolização. | ||
| [0018] | A gaze biodegradável contém | (i) um polímero para | |
| induzir | a hemostase primária. | ||
| [0019] | O polímero para induzir a | hemostase | primária é |
preferencialmente selecionado do grupo consistindo de
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8/33 colágeno, gelatina, carboximetilcelulose, oxicelulose, carboximetildextrano, e misturas destes. Estes polímeros estão prontamente disponíveis e são particularmente adequados para fazer a gaze hemostática e/ou as fibras para a gaze hemostática. A gaze contém pelo menos um ativador de hemostase secundária solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples.
[0020] O ativador de hemostase é dito não proteinogênico caso ele não compreenda α-aminoácidos, polipeptídeos, ou oligopeptídeos, e preferencialmente nenhum peptídeo.
[0021] O ativador é dito de moléculas simples caso sua massa molar seja menor que 1.000 g/mol. Preferencialmente, o ativador tem uma massa molar menor que 800 g/mol, mais preferencialmente menor que 500 g/mol, e particularmente preferencialmente menor que 200 g/mol.
[0022] Preferencialmente, o ativador de hemostase secundária é solúvel em água caso a solubilidade do ativador de hemostase secundária em água a uma temperatura de 25°C seja de pelo menos 100 mg por litro, mais preferencialmente pelo menos 500 mg por litro, ainda mais preferencialmente pelo menos 1.000 mg por litro, e particularmente preferencialmente pelo menos 2.000 mg por litro.
[0023] O ativador de hemostase secundária propriamente dito atua preferencialmente de forma hemostática, isto é, é adequado para evitar por meios médicos um sangramento em um
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9/33 paciente. Preferencialmente, o ativador de hemostase secundária suporta a hemostase inerente do corpo, de forma que o sangramento seja estancado mais rapidamente.
[0024] De acordo com uma modalidade preferencial, o ativador de hemostase secundária é pelo menos um sal de cálcio. O pelo menos um sal de cálcio propriamente dito tem, preferencialmente, uma solubilidade em água maior que 2 g/litro a uma temperatura de 25°C. Preferencialmente, o pelo menos um sal de cálcio é selecionado do grupo consistindo de cloreto de cálcio, acetato de cálcio, sulfato de cálcio dihidratado, lactato de cálcio, e misturas dos mesmos. Sais de cálcio podem ser usados de forma particularmente fácil na construção de uma gaze de acordo com a invenção. Ademais, eles podem ser facilmente convertidos pelo organismo do paciente.
[0025] A fração do ativador de hemostase secundária está preferencialmente na faixa de 0,1 a 20% em massa, mais preferencialmente na faixa de 0,5 a 15% em massa, e ainda mais preferencialmente na faixa de 1 a 10% em massa, em relação à massa da gaze.
[0026] A gaze contém pelo menos um inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples.
[0027] O inibidor de fibrinólise é dito não proteinogênico caso ele não compreenda α-aminoácidos, polipeptídeos, ou oligopeptídeos, e preferencialmente nenhum peptídeo.
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10/33 [0028] O inibidor de fibrinólise é dito de moléculas simples caso sua massa molar seja menor que 1.000 g/mol. Preferencialmente, o ativador tem uma massa molar menor que 800 g/mol, mais preferencialmente menor que 500 g/mol, e particularmente preferencialmente menor que 200 g/mol.
[0029] Preferencialmente, o inibidor de fibrinólise é solúvel em água caso a solubilidade do ativador de hemostase secundária em água a uma temperatura de 25°C seja de pelo menos 100 mg por litro, mais preferencialmente pelo menos 500 mg por litro, ainda mais preferencialmente pelo menos 1.000 mg por litro, e particularmente preferencialmente pelo menos 2.000 mg por litro.
[0030] De acordo com uma modalidade preferencial da invenção, o inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples, é um análogo de lisina. Preferencialmente, o inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples, é um ácido aminocarboxílico anfótero. Preferencialmente, o inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples, é um ácido α-aminocarboxílico. De acordo com uma modalidade preferencial, o grupo amino e o grupo carboxílico do ácido α-aminocarboxílico estão separados por pelo menos cinco átomos de carbono e mais preferencialmente por exatamente cinco átomos de carbono. Preferencialmente, o inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples, é selecionado do grupo consistindo de ácido 6-amino-hexanoico, ácido 4-aminometilbenzoico, ácido
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11/33 trans-4-aminometilciclohexilcarboxílico, e misturas dos mesmos. Foi provado que as substâncias citadas são particularmente adequadas à produção da gaze hemostática e/ou à produção das fibras para a gaze hemostática. Ademais, não há objeção quanto ao uso das substâncias propriamente ditas para o paciente, de um ponto de vista médico, e estas podem, portanto, ser usadas em dispositivos médicos.
[0031] A invenção pode, também, prover que a quantidade do inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples, seja selecionada apropriadamente de forma que o mesmo tenha um efeito tamponante estabilizador de pH na superfície da gaze biodegradável, onde o inibidor tampona preferencialmente o valor de pH na faixa entre 6 e 8.
[0032] O inibidor de fibrinólise com efeito tamponante é particularmente vantajoso porque neste caso não há a necessidade de se introduzir uma substância adicional como tampão na gaze biodegradável.
[0033] Preferencialmente, a fração do inibidor de fibrinólise está na faixa de 0,1 a 20% em massa, mais preferencialmente na faixa de 0,5 a 15% em massa, e ainda mais preferencialmente na faixa de 1 a 10% em massa, em relação à massa da gaze. Com as frações do inibidor de fibrinólise nos valores indicados, a fibrinólise é inibida em um grau suficiente e o valor de pH é mantido em uma faixa preferencial para a hemostase.
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12/33 [0034] De acordo com uma modalidade preferencial, as fibras da gaze biodegradável compreendem (i) o polímero para induzir a hemostase primária, (ii) o ativador de hemostase secundária solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples, e/ou (iii) o inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples. É preferencial neste contexto que (i) o polímero para induzir a hemostase primária, (ii) o ativador de hemostase secundária solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples, e/ou (iii) o inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples estejam distribuídos homogeneamente nas fibras da gaze.
[0035] É particularmente preferencial que as fibras sejam produzidas na presença do ativador de hemostase secundária e do inibidor de fibrinólise. Isto economiza custos durante a produção da gaze e é obtida uma gaze hemostática homogênea com projeto simples.
[0036]
Ademais, a invenção pode prover que a gaze hemostática compreenda pelo menos um agente antisséptico.
| [0037] | Preferencialmente, | o | pelo | menos | um | agente |
| antisséptico propriamente dito | é | um antibiótico. | ||||
| [0038] | Preferencialmente, | o | pelo | menos | um | agente |
antisséptico propriamente dito está presente nas fibras da gaze biodegradável. Neste contexto, o pelo menos um agente
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13/33 antisséptico propriamente dito pode também estar sobre a superfície da gaze.
[0039] Preferencialmente, antisséptico propriamente Preferencialmente, o pelo propriamente dito é solúvel agente antisséptico em água a
| o | pelo | menos | um agente |
| dito | é | solúvel | em água. |
| menos | um | agente | antisséptico |
em água caso a solubilidade do uma temperatura de 25°C seja de pelo menos 100 mg por litro, mais preferencialmente pelo menos
500 mg por litro, ainda mais preferencialmente pelo menos
1.000 mg por litro, e particularmente preferencialmente pelo menos 2.000 mg por litro.
[0040] Preferencialmente, uma quantidade farmaceuticamente efetiva do pelo menos um agente antisséptico está presente na gaze.
[0041] É particularmente vantajoso que o pelo menos um agente antisséptico seja coincorporado na gaze durante a produção da gaze biodegradável. Por exemplo, o pelo menos um agente antisséptico pode ser introduzido no material das fibras para produzir a gaze biodegradável neste contexto. As gazes propriamente ditas possuem um efeito anti-inflamatório adicional e atuam contra uma infecção do paciente.
| [0042] | A | invenção | pode | também prover que | a | gaze |
| biodegradável | contenha | uma | substância tamponante | que | seja | |
| pouco | solúvel | em água. | A substância tamponante propriamente |
dita pode estar presente, por exemplo, nas fibras da gaze e
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14/33 pode estar distribuída homogeneamente nas fibras da gaze, caso aplicável.
[0043] Preferencialmente, uma substância tamponante é pouco solúvel em água caso a solubilidade da substância tamponante em água a uma temperatura de 25°C seja menor que 10 g por litro, e mais preferencialmente menor que 5 g por litro. A solubilidade da substância tamponante em água a uma temperatura de 25°C está preferencialmente na faixa de 1 mg/litro a 1 g/litro e mais preferencialmente na faixa de 5 mg/litro a 500 mg/litro.
[0044] De acordo com uma modalidade preferencial, a sustância tamponante é selecionada do grupo consistindo de carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de magnésio básico, e misturas dos mesmos.
[0045] Uma substância tamponante adicional auxilia no ajuste de um valor adequado de pH para que ocorra a hemostase no sangue do paciente na vizinhança imediata da gaze biodegradável inserida na ferida.
[0046] Outro refinamento da invenção pode prover que a gaze biodegradável compreenda um indicador de pH. Neste contexto, as fibras da gaze, em particular, podem compreender um indicador de pH.
[0047] O indicador de pH propriamente dito tem preferencialmente um ponto de transição menor que o pH 7,4.
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15/33
Preferencialmente, o indicador de pH é o roxo de bromocresol ou o azul de bromotimol.
[0048] O indicador de pH pode ser usado para checar visualmente a situação existente no local da ferida, ou se medidas adicionais de tratamento são requeridas, para que seja alcançada uma homeostase rápida.
[0049] De acordo com um refinamento particularmente preferencial da invenção, a distância mesh entre as fibras da gaze seca é de pelo menos 50 pm. A distância mesh média entre as fibras da gaze seca está preferencialmente na faixa de 50 pm a 500 pm e mais preferencialmente na faixa de 100 pm a 200 pm.
[0050] Uma distância mesh dentro da faixa especificada acima permite que fibroblastos cresçam dentro da gaze. Isto torna mais rápida a recuperação da ferida quando é usada uma gaze biodegradável de acordo com a invenção.
[0051] A invenção pode ainda prover que as fibras da gaze biodegradável compreendam um diâmetro médio de fibras na faixa de 0,5 pm a 500 pm, preferencialmente na faixa de 2 pm a 300 pm, e mais preferencialmente na faixa de 5 pm a 200 pm.
[0052] Fibras com os diâmetros especificados acima são suficientemente fortes para prevenir que fibras individuais se quebrem e provê área superficial suficiente para a gaze
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16/33 biodegradável, de forma a reter concentrações suficientes dos agentes.
[0053] A gaze biodegradável de acordo com a invenção pode ser usada, por exemplo, como um agente hemostático local.
[0054] A invenção é baseada, parcialmente, na descoberta surpreendente de que a combinação de um ativador de hemostase secundária com um inibidor de fibrinólise como componentes solúveis em água de uma gaze biodegradável aprimora o efeito hemostático.
[0055] Como mencionado acima, o organismo humano possui a protease plasmina como um antagonista da hemostase secundária, que rompe a rede de fibrina em fragmentos menores.
[0056] O processo de fibrinólise, portanto, atua no sentido contrário à hemostase secundária. A formação de plasmina é induzida por ativadores de plasminogênio.
[0057] A plasmina pode ser inibida por análogos do aminoácido lisina (K. Aktories, U. Forstermann, W. Forth; Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie; Elsevier, Urban&Fischer Verlag, 9. edition, 2006; 547) . São conhecidos para este propósito, inter alia, ácidos αaminocarboxílicos, onde o grupo amino e o grupo carboxila devem estar separados por cinco átomos de carbono. Preparações hemostáticas disponíveis comercialmente contendo o agente antifibrinolítico, aprotinina, estão associados a desvantagens
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17/33 significativas. A aprotinina bovina pode ativar reações anafiláticas (R. N. Kaddoum, E. J. Chidiac, M. M. Zestos, S. D. Rajan, A. Baraka; An anaphylactic reaction after primary exposure to an aprotinin test dose in a child with a severe milk allergy; J. Cardiothorac. Vasc. Anesth.; 2007; 21; 243244) . Entre 0,9% e 2,6% dos pacientes tratados com aprotinina bovina apresentaram reações de hipersensibilidade sob exposição repetida (W. Dietrich, A. Ebell, R. Busley, A. Boulesteix; Aprotinin and anaphylaxis: analysis of 12403 exposures to aprotinin in cardiac surgery; Ann. Thorac. Surg.; 2007; 84; 1144-1150) .
[0058] Foi observado, surpreendentemente, no escopo da invenção, que inibidores de fibrinólise, como análogos de lisina, podem ser usados como componentes solúveis em água (e, portanto, solúveis em sangue) de gazes hemostáticas, de forma a aprimorar o efeito hemostático da gaze.
[0059] A invenção é também, parcialmente, baseada no efeito surpreendente de que análogos de lisina, como inibidores de fibrinólise com moléculas simples, incorporados em quantidades suficientes na gaze, tamponam o pH da superfície da vizinhança imediata da gaze para uma faixa de pH fisiológica, aproximadamente neutra.
[0060]
O estado da arte não inclui material hemostático local na forma de esponj as, tecidos, ou gazes, que induza hemostase primária e secundária, e desta forma iniba a fibrinólise da rede de fibrina assim produzida.
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18/33 [0061] A invenção provê uma gaze biodegradável que ativa ambas a hemostase primária e a hemostase secundária, e na qual a rede de fibrina assim produzida é adicionalmente estabilizada através da inibição da fibrinólise.
[0062]
Ademais, o estado da arte não inclui ainda um material hemostático que ajuste o valor de pH na vizinhança imediata do material hemostático de forma localizada através da adição de um tampão na faixa neutra de pH e que promova a hemostase também desta maneira.
[0063] O valor de pH do exsudado do ferimento influencia o processo de recuperação do ferimento. Para uma recuperação ótima do ferimento, um valor de pH neutro é vantajoso (J. Dissemond; Die Bedeutung des pH-Wertes für die Wundheilung; HARTMANN wundForum 1/2006; 15-19). Assim, o ajuste do valor de pH em uma faixa desejada de acordo com a invenção é também vantajoso no uso de gazes de acordo com a invenção. Para este propósito, uma substância tamponante solúvel é aplicada à gaze. É particularmente vantajoso, além de alcançar um efeito aditivo especial, o uso do inibidor de fibrinólise, que é usado também como substância tamponante. Para isto, é necessário simplesmente aplicar uma quantidade suficiente do inibidor à superfície da gaze, para que esta tenha um efeito tamponante estabilizador de pH na vizinhança imediata da superfície da gaze.
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19/33 [0064] A gaze biodegradável de acordo com a invenção pode preferencialmente ser produzida por meio do método de produção de uma gaze biodegradável como o descrito aqui.
[0065] No método propriamente dito, (i) um material bruto de fibras fluidizado, e aditivos, caso aplicável, é colocado em um recipiente, (ii) o recipiente é girado, (iii) o material bruto de fibras fluidizado é retirado do recipiente por meio de forças centrífugas, onde as fibras (1) ou filamentos (1) são formados, e (iv) uma gaze biodegradável é produzida a partir das fibras (1) ou filamentos (1) . Preferencialmente, o recipiente, no qual o material de fibras fluidizado, e aditivos, caso aplicável, são posicionados em um rotor giratório.
[0066]
Este método de produção é particularmente fácil e barato de implementar.
[0067] Neste contexto, a invenção pode prover que as fibras e filamentos assim produzidos sejam capturados como um material bidimensional no momento de sua saída do recipiente giratório, onde os locais de conexão entre duas ou mais fibras são geradas em uma multiplicidade de regiões do material bidimensional.
[0068] Esta medida serve também para manter o método de produção simples e barato.
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20/33 [0069] Ademais, a invenção pode prover que a gaze, em particular o material bidimensional, seja embebido e/ou revestido com pelo menos um meio fluido em pelo menos uma etapa de pós-tratamento, onde, em particular, materiais poliméricos e/ou materiais cerosos biologicamente degradáveis são usados como meio líquido.
[0070] Gazes biodegradáveis de acordo com a invenção podem ser produzidos de maneira simples e barata usando um método de rotação, por exemplo, de acordo com DE 10 2007 011 606 A1, WO 2011/116848, e DE 10 2007 044 648 A1.
[0071] As fibras e/ou filamentos produzidos pelo rotor giratório são fáceis de capturar em uma condição na qual os locais de conexão entre duas ou mais fibras são gerados em uma multiplicidade de regiões do material bidimensional.
[0072] Em uma etapa opcional de pós-tratamento, um grande número de propriedades do material de acordo com a invenção pode ser adaptado a aplicações específicas.
[0073] Pela reticulação do material, as propriedades mecânicas e, em particular, químicas da gaze biodegradável podem ser modificadas. Por exemplo, as propriedades de absorção para aplicações médicas podem ser definidas através do grau de ligações cruzadas do material.
[0074] Os materiais bidimensionais de acordo com a invenção podem ser embebidos e/ou revestidos com meios líquidos em
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21/33 etapas de pós-tratamento. Para este propósito, em particular mas não exclusivamente, outros materiais poliméricos ou materiais cerosos biologicamente degradáveis são concebíveis.
[0075] O método de acordo com a invenção descrita acima pode ser usado para produzir facilmente materiais bidimensionais de fibras para gazes biodegradáveis de acordo com a invenção cujas fibras tenham uma espessura média de fibras de 0,5 pm a 500 pm.
[0076] Para produzir materiais parcialmente reticulados nas fibras, é preferencial adicionar um agente de reticulação já à solução em rotação. Porém, as fibras já rotacionadas podem ser reticuladas também e/ou adicionalmente pelo seu contato com um agente de reticulação, seja na forma gasosa ou em solução.
[0077] De acordo com a invenção, tapetes com orientação randômica finalizados podem ser sujeitos a uma reticulação adicional, que então determina o grau final de reticulação das fibras no material bidimensional e portanto a taxa de degradação biológica do mesmo.
[0078] Vários métodos estão disponíveis para a reticulação, enquanto métodos enzimáticos, o uso de agentes complexantes, ou métodos químicos, são preferenciais.
[0079] Na reticulação química, a reticulação é realizada por meio de um ou mais reagentes, em particular usando aldeídos selecionados dentre formaldeído e dialdeídos, isocianatos, di
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22/33 isocianatos, carbodi-imidas, dihalogenetos de alquila. Ademais, di- e trioxiranos hidrofílicos como, por exemplo, 1,4-butanodiol diglicidil éter, glicerol triglicidil éter, e derivados de polietilenoglicol podem ser usados. O uso de polietilenoglicol diglicidil éter é particularmente preferencial neste contexto. Além de reticulação, os derivados de polietilenoglicol mostraram a propriedade benéfica de prevenir adesões indesejadas, por exemplo adesões pericardiais no caso de cirurgias cardíacas (W. F. Konertz, M. Kostelka, F. W. Mohr et al.; Reducing the incidence and severity of pericardial adhesions with a sprayable polymeric matrix; Ann. Thorac. Surg.; 2003; 76; 1270-1274).
[0080] Em particular em relação a aplicações médicas, é recomendado que se remova qualquer excesso do agente de reticulação do material bidimensional e/ou do tapete com orientação randômica após a reticulação.
[0081] Como descrito acima, é preferencial adicionar um agente de reticulação ainda à solução em rotação e então realizar uma reticulação adicional no material bidimensional, basicamente em uma segunda etapa, até o grau desejado de ligações cruzadas.
[0082] A invenção pode prover que a porosidade ε de uma gaze biodegradável seja dada ou calculada pela fórmula a seguir:
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23/33 Λ Pviies ε = 1-P Bulk = 1-P a (m a + m b +m c)
Vlies
Vyiies
m. b Pb (m a + m b +m c ) + m r
O ' e c (m a + m b +m c )
Onde pri eece é densidade da gaze biodegradável não comprimida, pBulk é densidade das fibras da gaze biodegradável, m· eece é massa da gaze biodegradável, Vri eece é o volume da gaze biodegradável, pa é a densidade do polímero formador das fibras, pb é a densidade do ativador de hemostase secundária, pc é a densidade do inibidor de fibrinólise, ma é a massa do polímero formador das fibras na gaze, mb é a massa do ativador de hemostase secundária na gaze, mc e é a massa o inibidor de fibrinólise na gaze.
Caso componentes adicionais estejam presentes na gaze biodegradável, como, por exemplo, uma substância tamponante adicional ou antibióticos, porosidade da gaze biodegradável precisar ser determinada, parâmetros adicionais devem ser levados em consideração de acordo com o mesmo padrão apresentado acima, isto é, as massas (md, me, ...) e densidades (pdf pe,· ...) dos componentes adicionais.
[0085] É particularmente preferencial de acordo com a invenção que a superfície das fibras Oribre seja calculada ou dada de acordo com a fórmula a seguir:
O Faser 1 — ε · V vües
Faser _ í 0Faser\ π [ 2 )
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24/33 [0086] onde 0fibre é o diâmetro médio das fibras.
[0087] Modalidades exemplificadoras da invenção devem ser ilustradas a seguir, com base em quatro figuras esquemáticas, porém sem limitarem o escopo da invenção. Os termos gaze e não-tecido são usados como sinônimos nas modalidades exemplificadoras.
[0088] Figura 1: mostra uma gaze de gelatina de acordo com a invenção com substância antimicrobiana seca;
[0089] Figura 2: mostra uma gaze de gelatina de acordo com a invenção com substância antimicrobiana molhada em água;
[0090] Figura 3: mostra uma gaze de gelatina de acordo com a invenção com revestimento antimicrobiano; e [0091] Figura 4: mostra uma gaze de gelatina de acordo com a invenção com substância antimicrobiana e revestimento antimicrobiano.
Modalidade exemplificadora 1 [0092] As Figuras 1 e 2 apresentam uma primeira modalidade exemplificadora de uma gaze de gelatina de acordo com a invenção com substância antimicrobiana seca (Figura 1) e a gaze de gelatina de acordo com a invenção com substância antimicrobiana molhada (Figura 2). A gaze compreende fibras 1 ou filamentos 1 que estão situadas como um tapete orientado de
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25/33 forma randômica e são ligados de forma cruzada uns aos outros. No estado molhado, de acordo com a Figura 2, as fibras molhadas 1 aparentam estar curvadas mais fortemente do que no estado seco, devido à ação do líquido.
[0093] A gaze de gelatina com substância antimicrobiana de acordo com a Figura 1 (seca) e a Figura 2 (molhada; após seis horas em água destilada) foi produzida por meio de um método de rotação como o descrito a seguir:
[0094] Primeiramente, uma solução de gelatina a 24% foi preparada. É concebível usar uma gelatina do tipo A PIGSKIN da GELITA AG, que foi de fato usada na presente modalidade exemplificadora. A gelatina foi misturada em água. O pH foi ajustado a 7,4 com NaOH (código do produto: 3306576, SigmaAldrich, Alemanha) . Um total de 1% em massa de cloreto de cálcio (código do produto: 102382, Merck, Alemanha), 1% em massa de carbonato de cálcio (código do produto: C4830, SigmaAldrich, Alemanha), 1% em massa de glicerol (código do produto: 01873, Sigma-Aldrich, Alemanha), e 0,5% em massa de ácido 6-aminohexanoico (código do produto: 800145, Merck, Alemanha) foram adicionados à solução de gelatina.
[0095] A solução foi então deixada em repouso ininterruptamente por aproximadamente uma hora para inchar. Então, a solução de gelatina foi tratada a 60°C em um banho ultrassônico e mantida a uma temperatura de 80°C a 85°C por aproximadamente 1 hora. Um total de 6% em massa de sulfato de
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26/33 gentamicina (código do produto: 345814, Merck, Alemanha) foram então dissolvidos sob agitação na solução então produzida.
[0096] A solução de gelatina mantida entre 80°C e 85°C foi transferida, como o material bruto de fibra, por meio de uma bomba de seringa no recipiente de um dispositivo para rotação de acordo com DE 10 2005 048 939 A1. Uma segunda bomba de seringa foi usada de forma concorrente para transferir glicol diglicidil éter (código do produto: 475696, Sigma-Aldrich, Alemanha) para o recipiente.
[0097] A temperatura do recipiente era de aproximadamente 120°C e o recipiente estava girando a uma velocidade de 4.500 rpm. Dentro do recipiente, havia reentrâncias projetadas como orifícios com um diâmetro de 0,3 mm. A força centrífuga pressionou o material bruto das fibras através das reentrâncias propriamente ditas e, por meio de rotação, formou fibras 1 que foram recolhidas por meio de um dispositivo de aspiração. O dispositivo de aspiração estava situado abaixo do recipiente.
[0098] Os diâmetros das fibras foram medidos usando um microscópio Zeiss Stemi 2000-C. A média de 10 medições individuais foi determinada para este propósito.
[0099] Amostras de gaze de 10 x 10 cm2 foram usadas para determinar a massa por unidade de área. As massas foram determinadas usando uma microbalança analítica produzida pela Sartorius (modelo Acculab VIC-123).
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27/33 [00100] A espessura das amostras de gaze foram determinadas usando um dispositivo de medição de espessura produzido pela Schroeder (modelo Thickness gauge RAINBOW”). Neste contexto, a determinação da espessura não deve envolver qualquer atuação de pressão sobre a gaze para evitar qualquer compressão não intencional da gaze que cause diminuição do volume.
[00101] A porosidade ε das amostras foi calculada de acordo com a fórmula a seguir:
P Vlies
P Bulk
Vlies
Vyiies m a (m a + m b +m c) ™ b | (m a + m b +m c )
Pc _____m c_____ (m a + m b +m c ) [00102] Onde pfieece é a densidade da gaze biodegradável não comprimida, pBuik é a densidade das fibras da gaze biodegradável, mfieece é a massa da gaze biodegradável, Vfieece é o volume da gaze biodegradável, pa é a densidade do polímero formador das fibras, ρ.· é a densidade do ativador de hemostase secundária, pc é a densidade do inibidor de fibrinólise, ma é a massa do polímero formador das fibras na gaze, mr é a massa do ativador de hemostase secundária na gaze, mc e é a massa o inibidor de fibrinólise na gaze. Caso componentes adicionais estejam presentes na gaze biodegradável, como, por exemplo, uma substância tamponante adicional ou antibióticos, e a porosidade da gaze biodegradável precisar ser determinada, parâmetros adicionais devem ser levados em consideração de acordo com o mesmo padrão apresentado acima, isto é, as massas (md, me, ...) e densidades (pd, pe, ...) dos componentes adicionais.
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28/33
O raio médio dos poros foi calculado de acordo com S. J. Eichhorn, W. W. Sampson, Statistical geometry of pores and statistics of porous nanofibrous assemblies, J. R. Soc. Interface, 2005; 2; 309-318. Para este propósito, foi usada a
Fórmula 6.1 da página 315.
[00103]
A superfície das fibras
Ofibre foi calculada de acordo com a fórmula a seguir:
d Faser
Faser 1 — £ ’ V viies _ í 0Faser\ [ 2 ) [00104] onde 0fibre é o diâmetro médio das fibras 1. O ângulo de contato foi determinado usando um goniômetro G40 (produzido pela Krüss) . Para este propósito, uma gotícula de água foi posicionada sobre a superfície da gaze e o ângulo de molhamento foi medido após 10 segundos.
[00105] Diâmetro médio das fibras 0fibre: 14 ± 5 pm
Massa por unidade de área: 200 g/m2
Espessura das amostras: 2 mm
Porosidade: 0.919
Raio médio de poros: 0.1094 mm
Superfície total das fibras: 462.072 mm2 Ângulo de contato: < 30°.
Modalidade Exemplificadora 2
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29/33 [00106] Foi produzida uma gaze de gelatina com revestimento antimicrobiano de acordo com a Figura 3, por meio de um método de rotação, como segue:
[00107] Primeiramente, foi preparada uma solução de gelatina a 24%. Foi usada uma gelatina do tipo A PIGSKIN da GELITA AG. A gelatina foi misturada em água. O pH foi ajustado a 7,4 com NaOH (código do produto: 3306576, Sigma-Aldrich, Alemanha). Um total de 1% em massa de cloreto de cálcio (código do produto: 102382, Merck, Alemanha), 1% em massa de carbonato de cálcio (código do produto: C4830, Sigma-Aldrich, Alemanha), 1% em massa de glicerol (código do produto: 01873, Sigma-Aldrich, Alemanha), 0,5% em massa de ácido trans-4aminometilciclohexilcarboxílico (código do produto: 857653, Sigma-Aldrich, Alemanha) e 10 mg de roxo de bromocresol (código do produto: 114375, Sigma-Aldrich, Alemanha) foram adicionados à solução de gelatina.
[00108] A solução foi então deixada em repouso ininterruptamente por aproximadamente uma hora para inchar. Então, a solução de gelatina foi tratada a 60°C em um banho ultrassônico e mantida a uma temperatura de 80°C a 85°C por aproximadamente 1 hora.
[00109] A solução de gelatina mantida entre 80°C e 85°C foi transferida, como o material bruto de fibra, por meio de uma bomba de seringa no recipiente de um dispositivo para rotação de acordo com DE 10 2005 048 939 A1. Uma segunda bomba de seringa foi usada de forma concorrente para transferir glicol
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30/33 diglicidil éter (código do produto: 475696, Sigma-Aldrich, Alemanha) para o recipiente.
[00110] A temperatura do recipiente era de aproximadamente 120°C e o recipiente estava girando a uma velocidade de 4.500 rpm. Dentro do recipiente, havia reentrâncias projetadas como orifícios com um diâmetro de 0,3 mm. A força centrífuga pressionou o material bruto das fibras através das reentrâncias propriamente ditas e, por meio de rotação, formou fibras 1 que foram recolhidas por meio de um dispositivo de
| aspiração. O | dispositivo | de aspiração estava situado | abaixo do |
| recipiente. | |||
| [00111] A | gaze obtida | desta forma foi borrifada | com uma |
| solução de | palmitato | de gentamicina (Heraeus | Medical, |
| Alemanha; 5g | dissolvidos | em 100 mL de metanol) e seca | a vácuo. |
Modalidade Exemplificadora 3 [00112] Uma gaze de gelatina com substância antimicrobiana e revestimento antisséptico de acordo com a Figura 4 foi produzida por meio de um método de rotação como segue:
[00113] Primeiramente, foi preparada uma solução de gelatina a 24%. Neste exemplo, foi usada uma gelatina do tipo A PIGSKIN da GELITA AG, porém outros tipos de gelatina também podem ser usados. A gelatina foi misturada em água. O pH foi ajustado a 7,4 com NaOH (código do produto: 3306576, Sigma-Aldrich, Alemanha). Um total de 1% em massa de cloreto de cálcio
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31/33 (código do produto: 102382, Merck, Alemanha), 1% em massa de carbonato de cálcio (código do produto: C4830, Sigma-Aldrich, Alemanha), 1% em massa de glicerol (código do produto: 01873, Sigma-Aldrich, Alemanha), 0,5% em massa de ácido 6aminohexanoico (código do produto: 800145, Sigma-Aldrich, Alemanha) e 10 mg de roxo de bromocresol (código do produto: 114375, Sigma-Aldrich, Alemanha) foram adicionados à solução de gelatina.
[00114] A solução foi então deixada em repouso ininterruptamente por aproximadamente uma hora para inchar. Então, a solução de gelatina foi tratada a 60°C em um banho ultrassônico e mantida a uma temperatura de 80°C a 85°C por aproximadamente 1 hora. Um total de 6% em massa de sulfato de gentamicina (código do produto: 345814, Merck, Alemanha) foram então dissolvidos sob agitação na solução quente de gelatina assim produzida.
[00115] A solução de gelatina mantida entre 80°C e 85°C foi transferida, como o material bruto de fibra, por meio de uma bomba de seringa no recipiente de um dispositivo para rotação de acordo com DE 10 2005 048 939 A1.
[00116] A temperatura do recipiente era de aproximadamente 120°C e o recipiente estava girando a uma velocidade de 4.500 rpm. Dentro do recipiente, havia reentrâncias projetadas como orifícios com um diâmetro de 0,3 mm. A força centrífuga pressionou o material bruto das fibras através das reentrâncias propriamente ditas e, por meio de rotação, formou
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32/33 fibras 1 que foram recolhidas por meio de um dispositivo de aspiração. O dispositivo de aspiração estava situado abaixo do recipiente.
[00117] A gaze assim obtida foi então armazenada por 12h a temperatura ambiente em um dessecador na presença de uma solução de formaldeído a 36% (código do produto: F8775, SigmaAldrich, Alemanha) e então evacuada por outras 72 horas para remover completamente o excesso de formaldeído.
[00118] Então, a gaze foi borrifada com uma solução de polihexanida (Hangzhou Dayangchem Co., Ltd., China; 5 g de polihexanida em 100 mL de uma mistura de etanol e água, 80/20 v/v, respectivamente) e seca a vácuo.
[00119] Em relação a refinamentos e desenvolvimentos adicionais vantajosos da técnica de acordo com a invenção, deve ser feita referência à parte geral da descrição, assim como às reivindicações da patente em anexo.
Finalmente, deve ser notado que as modalidades exemplificadoras foram selecionadas randomicamente e servem apenas para ilustrar os ensinamentos de acordo com a invenção, sem que a invenção se limite às modalidades exemplificadoras de qualquer forma, maneira ou formato.
[00120] As características da invenção descrita anteriormente e nas reivindicações, figuras, e modalidades exemplificadoras pode ser essencial para a implementação das várias modalidades da invenção, tanto sozinhas quanto em combinação.
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33/33
Lista de números de referência
Fibra / filamento
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES1. Gaze biodegradável, caracterizada por conter:(i) pelo menos um polímero para indução de hemostase primária;(ii) pelo menos um ativador de hemostase secundária solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples; e (iii) pelo menos um inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples.
- 2. Gaze biodegradável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela gaze conter pelo menos um agente antisséptico.
- 3. Gaze biodegradável de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pela gaze compreender fibras (1), onde as fibras (1) da gaze compreendem (i) o pelo menos um polímero para indução de hemostase primária; (ii) o ativador de hemostase secundária solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples; e (iii) o inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples e/ou, caso aplicável, o pelo menos um agente antisséptico.
- 4. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pela gaze ser seca e a distância média mesh entre as fibras (1) da gaze seca estar na faixa de 50 pm a 500 pm, preferencialmente na faixa de 100 pm a 200 pm.Petição 870190025900, de 18/03/2019, pág. 41/512/5
- 5. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo polímero que induz a hemostase primária ser selecionado do grupo consistindo de colágeno, gelatina, carboximetilcelulose, oxicelulose, carboximetildextrano, e misturas dos mesmos.
- 6. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo ativador de hemostase secundária ser pelo menos um sal de cálcio com solubilidade maior que 2 g/litro em água a uma temperatura de 25°C, onde o pelo menos um sal de cálcio é selecionado do grupo consistindo de cloreto de cálcio, acetato de cálcio, sulfato de cálcio dihidratado, lactato de cálcio, e misturas dos mesmos.
- 7. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples ser um análogo da lisina, que é selecionado do grupo consistindo de ácidos aminocarboxílicos anfóteros, e preferencialmente é selecionado do grupo consistindo de ácido 6-aminohexanoico, ácido 4-aminometilbenzoico, e ácido trans-4aminometilciclohexilcarboxílico.
- 8. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pela fração do inibidor de fibrinólise estar na faixa de 0,1 a 20% em massa, preferencialmente na faixa de 0,5 a 15% em massa, e maisPetição 870190025900, de 18/03/2019, pág. 42/513/5 preferencialmente na faixa de 1 a 10% em massa, em relação à massa da gaze.
- 9. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pela gaze compreender pelo menos uma substância tamponante que é pouco solúvel em água e tem uma solubilidade menor que 10 g/litro, e preferencialmente menor que 5 g/litro, em água a uma temperatura de 25°C, onde a substância tamponante é selecionada do grupo consistindo de carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato de magnésio básico, e misturas dos mesmos.
- 10. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pela gaze compreender um indicador de pH, que possui um ponto de mudança em um valor de pH menor que o pH 7,4, onde o indicador de pH é selecionado do grupo consistindo de roxo de bromocresol e azul de bromotimol.
- 11. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 10, caracterizada por pelo menos um agente antisséptico, preferencialmente pelo menos um antibiótico, ser colocado na superfície da gaze, onde o pelo menos um agente antisséptico é solúvel em água.
- 12. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pela gaze compreender fibras (1) e as fibras (1) da gaze possuírem um diâmetro médioPetição 870190025900, de 18/03/2019, pág. 43/514/5 de fibras na faixa de 0,5 pm a 500 pm, preferencialmente na faixa de 2 pm a 300 pm, e mais preferencialmente na faixa de 5 pm a 200 pm.
- 13. Gaze biodegradável de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pela quantidade do inibidor de fibrinólise solúvel em água, não proteinogênico, de moléculas simples ser selecionada apropriadamente de forma que a mesma possua um efeito tampão estabilizador de valor de pH na região da superfície da gaze, onde o inibidor tampona o valor de pH na faixa entre 6 e 8.
- 14. Método para produzir uma gaze biodegradável conforme definida em quaisquer das reivindicações de 1 a 13, caracterizado por (i) um material bruto fluidizado de fibras, possivelmente com aditivos, ser colocado em um recipiente;(ii) o recipiente ser girado;(iii) o material bruto fluidizado de fibras ser retirado do recipiente por forças centrífugas, por meio das quais as fibras (1) ou filamentos (1) são formados; e (iv) uma gaze biodegradável ser formada a partir das fibras (1) ou filamentos (1).
- 15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelas fibras (1) ou os filamentos (1) produzidos no referido método serem pegos do recipiente em rotação na forma de um material bidimensional, em que os locais de conexão entre duasPetição 870190025900, de 18/03/2019, pág. 44/515/5 ou mais fibras (1) são gerados em uma multiplicidade de regiões do material bidimensional.
- 16. Método de acordo com as reivindicações 14 ou 15, caracterizado pela gaze, em particular o material bidimensional, ser molhado e/ou revestido com pelo menos um meio líquido em pelo menos uma etapa de pós-tratamento, onde, em particular, materiais poliméricos biologicamente degradáveis e/ou materiais cerosos são usados como o meio líquido.
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