BR112014013228B1 - arila di-hidropiridinona e piperidinona, composição farmacêutica e uso como inibidores de mgat2 - Google Patents

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Abstract

ARILA DI-HIDROPIRIDINONA E PIPERIDINONA COMO INIBIDORES DE MGAT2. A presente invenção fornece compostos de fórmula (I): ou um estereoisômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que todas as variáveis são como definidas aqui. Estes compostos são inibidores de monoacilglicerol aciltransferase tipo 2 (MGAT2) que podem ser usados como medicamentos.

Description

ARILA DI-HIDROPIRIDINONA E PIPERIDINONA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO COMO INIBIDORES DE MGAT2 REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade de Pedido Provisional dos Estados Unidos No. 61/566.039, depositado em 2 de dezembro de 2011 e o benefício de prioridade de Pedido Não Provisional dos Estados Unidos No. 13/688.584 depositado em 29 de novembro de 2012, ambos os quais são incorporados na íntegra aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção fornece novos compostos de arila di-hidropiridinona e compostos de piperidinona, e seus análogos dos mesmos, que são inibidores de MGAT2, composições contendo-os, e métodos de usá-los, por exemplo, para o tratamento ou profilaxia de diabetes, obesidade, dislipidemia e condições relacionadas.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[003] A prevalência de obesidade e diabetes é crescente em uma taxa alarmante. De acordo com WHO, em 2008, 70% da população adulta dos Estados Unidos estavam com sobrepeso, e entre eles 33% estavam obesos. Paralelo ao número explosivo de pessoas tornando-se com excesso de peso e obesas, em 2008, foi estimado que 12,3% da população dos Estados Unidos tinha glicose sanguínea elevada [http://www.who.int/diabetes/facts/en/]. A obesidade/diabetes epidêmica não é única para os Estados Unidos. De acordo com WHO (Fact Sheet No. 312, Setembro de 2012), 347 milhões de pessoas em todo o mundo têm diabetes. Tratar a obesidade e melhorar o controle glicêmico efetivamente e seguramente permanecem os maiores desafios para a medicina moderna.
[004] Monoacilglicerol aciltransferase 2 (MGAT2) surgiu como um alvo atrativo para o tratamento de obesidade e diabetes tipo II [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. MGAT2 é altamente e seletivamente expresso no intestino delgado onde ele exerce um papel essencial na série de reação de monoacilglicerol para a absorção de gordura dietética. Quando a gordura dietética é ingerida, a lipase pancreática digere triglicerídeos em ácidos graxos livres e 2-monoacilglicerol, que são absorvidos pelos enterócitos epiteliais intestinais. Logo que os enterócitos internos, ácidos graxos livres e 2-monoacilglicerol são usados como blocos de construção para ressinte-tizar os triglicerídeos pelas duas etapas de acilação sequenciais; primeiro por MGAT e em seguida por reações de enzima DGAT. Os triglicerídeos são em seguida incorporados em quilomícrons e secretados na linfa a ser utilizada como um suprimento de energia para o corpo. Camundongos com nocaute de MGAT2 exibem um fenótipo metabólico saudável e mostram resistência à obesidade induzida por dieta com alto teor de gordura, melhora em sensibilidade à insulina e acúmulo de gordura diminuída em tecido de fígado e adipose. Além disso, deleção genética de MGAT2 produz camundongos com níveis aumentados de GLP1 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. Empregados juntos, estes dados mostram que os inibidores de MGAT2 mantêm a promessa de tratar distúrbios metabólicos, tais como obesidade, diabetes tipo II e dislipidemia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A presente invenção fornece compostos de arila di-hidropiridinona e piperidinona, e seus análogos dos mesmos, que são úteis como inibidores de MGAT2, incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos.
[006] A presente invenção também fornece processos e intermediários para preparar os compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos.
[007] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos.
[008] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2, tais como diabetes, obesidade, dislipidemia e condições relacionadas, tais como complicações microvascular e macrovasculares associadas com diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Metabólica e suas condições componentes, distúrbios de glicose e metabolismo de lipídeo e outras doenças.
[009] Os compostos da invenção podem ser usados em terapia.
[0010] Os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2.
[0011] Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais outro(s) agente(s).
[0012] Outros aspectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0013] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece, entre outras coisas, um composto de fórmula (I):
Figure img0001
ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, em que:
[0014] ―…designa uma ligação simples ou dupla;
[0015] x e y podem ser ambos uma ligação simples; quando x é uma ligação dupla, então y é uma ligação simples e R4 e R16 são ausentes; quando y é uma ligação dupla, então x é uma ligação simples e R5 e R16 são ausentes;
[0016] R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
[0017] -CONH(C4-18 alquila), -CONHC2-8 haloalquila, -CONH(CH2)1-8Ph, -CONHCH2COC2-8 alquila, -(CH2)m-(C3-10 carbociclo substituído por 0 a 2 Rb e 0 a 2 Rg), -(CH2)m-(heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O e S; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg), e uma cadeia C1-12 hidrocarboneto substituída por 0 a 3 Ra; em que a referida cadeia de hidrocarboneto pode ser linear ou ramificada, saturada ou insaturada;
[0018] R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquila, C3-4 cicloalquila, e C1-4 haloalquila;
[0019] R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, F, Cl, C1-4 alquila e CN;
[0020] R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, F, Cl, e C1-4 alquila;
[0021] quando x é uma ligação simples, R3 e R4 podem ser combi- nados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um carbociclo de 3 a 6 membros;
[0022] R6 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em: H, halo, C1-4 alquila, CN, NO2, Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, NH2, -CONH(C1-6 alquila), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCH2PO(OEt)2, - NHCOCORj, -NHCOCH(OH)Rj, -NHCOCH2CORj, -NHCONHRj, e -OCONRfRj;
[0023] X é independentemente selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH, CONH, e NHCO;
[0024] X1 é independentemente cadeia C1-4 hidrocarboneto opcionalmente substituído por C1-4 alquila ou C3-4 cicloalquila;
[0025] quando y é uma ligação simples, R5 e R6 podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um carbociclo de 3 a 6 membros;
[0026] R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0 a 2 Ri, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -(CH2)m-C3-6 cicloalquila, CN, NRfRj, ORj, SRj, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), e um heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
[0027] alternativamente, R11 e R12, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
[0028] alternativamente, R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
[0029] R16 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e C1-4 alquila;
[0030] Ra é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, N(C1-4alquil)2, -(CH)2-(X)t-(CH2) mRc, e -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2) nRf;
[0031] Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, C1-10 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, C1-10 alquiltio, C1-10 haloalquiltio, N(C1-4 alquil)2, -CONH(CH2)4-20H, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2) mRc, e -(CH2)„-(CH2O)m-(CH2) nRf;
[0032] Rc é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rd, C3-6 cicloalquenila substituído por 0 a 2 Rd, -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd), e um heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S; em que o referido heterociclo é substituído por 0 a 2 Rd;
[0033] Rd é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, CN, NO2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, tetrazolila, OBn e fenila substituída por 0 a 2 Rh;
[0034] Re é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, benzila opcionalmente substituída por C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquil) e COBn;
[0035] Rf é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e C1-4 alquila;
[0036] Rg, Rh e Ri são, em cada ocorrência, independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi;
[0037] Rj é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em:
[0038] C1-4 alquila, C3-4 cicloalquila e fenila;
[0039] n, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[0040] m, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4;
[0041] s, em cada ocorrência, é independentemente 1,2, ou 3; e
[0042] t, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[0043] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure img0002
[0044] Em um segundo aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo do primeiro aspecto, em que:
[0045] R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CONHC4-18 alquila, -CONH(CH2)1-8 Ph, C1-12 alquila substituída por 0 a 2 Ra, C1-12 alquenila substituído por 0 a 2 Ra, C1-12 alquinila substituído por 0 a 2 Ra, -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg), -(CH2)m-(C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 1 Rb), e
[0046] -(CH2)m-(heteroarila de 5 a 6 membros substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg), em que a referida heteroarila é selecionada de: piridila, oxazolila, tiazolila e
Figure img0003
[0047] Em um terceiro aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo do primeiro ou segundo aspecto, em que:
[0048] R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila e halo;
[0049] R12 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi; e
[0050] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0 a 1 Ri, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -(CH2)m-C3-4 cicloalquila, CN, NRfRj, SRj, NH-CO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), e um heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S.
[0051] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II):
Figure img0004
ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo; dentro do escopo de qualquer dos aspectos acima.
[0052] Em um quinto aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos aspectos acima, em que:
[0053] R1 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em: C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, -CONHC4-18 alquila, -CONHC2-8 haloalquila, -CONH(CH2)1-8 Ph, -(CH2)m-(fenila substituída por 1 Rb e 0 a 2 Rg), e a heteroarila de 5 a 6 membros substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg, em que a referida heteroarila é selecionada de: piridila, oxazolila, tiazolila e
Figure img0005
[0054] R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquila e C1-4 haloalquila;
[0055] R3 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em: H e F;
[0056] R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e F;
[0057] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CN, NH2,
[0058] -CONH(C1-6 alquila), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, - NHCO(CH2)SO2(C1-4 alquila), -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCO(C1-4 alquila), -NHCOCH(OH)(C1-4 alquila), -NHCOCH2CO(C1-4 alquila), -NHCONH(C1-4 alquila), e -OCONH(C1-4 alquila);
[0059] R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila e halo;
[0060] R12 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi;
[0061] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0-1 C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -(CH2)m-C3-4 cicloalquila, CN, N(C1-4 alquil)2, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), pirazolila, e morfolinila;
[0062] alternativamente, R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
[0063] Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), N(C1-4 alquil)2, -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3-6 cicloalquila), -(CH2)m(C4-6 cicloalquenila), -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), 4-C1-4 alcóxi-Ph, -O(CH2)mPh, morfolinila, piridila, 2-C1-4 alcóxi-piridin-5-ila, pirimidinila, pirazinila, e -O-pirimidinila;
[0064] Rg é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi;
[0065] m, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e
[0066] s, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2, ou 3;
[0067] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure img0006
[0068] Em um sexto aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos aspectos acima, em que:
[0069] R1 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em: C1-6 alquila, -CONHC4-18 alquila, -CONH(CH2)1-8Ph, e
Figure img0007
[0070] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CN, NH2, -CONH(C1-6 alquila), -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCO(CH2)SO2(C1-4 alquila), Rc, ORc, -CONHRc, e -NHCORc;
[0071] R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi;
[0072] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0-1 C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -(CH2)m-C3-4 cicloalquila, CN, N(C1-4 alquil)2, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), pirazolila, e morfolinila;
[0073] alternativamente, R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-2 átomos de oxigênio;
[0074] R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e C1-4 alcóxi;
[0075] Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3-6 cicloalquila), -(CH2)m(C4-6 cicloalquenila), -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), fenóxi, benzóxi, morfolinila, 2-C1-4 alcóxi-piridin-5-ila, pi-rimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidinila; e
[0076] Rc é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rd, -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd), e uma heteroarila selecionada de: oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, e pirazinila; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 2 Rd; e
[0077] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure img0008
[0078] Em um sétimo aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos aspectos acima, em que:
[0079] R1 é;
Figure img0009
[0080] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: NH2, CN, -CONH(C1-4 alquila), OPh, -CONH(C3-6 cicloalquila), -CONHPh, -CONH-(2-halo-Ph), -CONH-(3-halo-Ph), -CONH-(4-halo-Ph), -CONH-(4-C1-4 alquil-Ph), -CONH(4-OH-Ph), -CONH-(3-C1-4 alcó-xi-Ph), -CONH-(4-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH-(4-C1-4 haloalquil-Ph), -CONH-(4-C1-4 haloalcóxi-Ph), -CONH-(4-CN-Ph), -CONH-(4-tetrazolil-Ph), -CONH-(3-halo-4-C1-4 alquil-Ph), -CONH-(3-halo-4-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH(CH2)2Ph, -CONH(4-(4-C1-4 alcóxi-Ph)-tiazol-2-ila), -CONH(1-C1-4 alquil-pirazol-3-ila), -CONH(5-C1-4 alcóxi-pirid-2-ila), -CONH(6-C1-4 alcóxi-pirid-3-ila), -CONH(5-C1-4 alcóxi-pirazin-2-ila), -CONH(6-C1-4 al-cóxi-piridazin-3-ila), -NHCO(CH2)SO2(C1-4 alquila), -NHCOPh, -NHCO(2-C1-4 alquil-Ph), -NHCO(3-C1-4 alquil-Ph), -NHCO(4-C1-4 alquil-Ph), -NHCO(2-halo-Ph), -NHCO(3-halo-Ph), -NHCO(2-C1-4 haloalquil-Ph), -NHCO(2-C1-4 haloalcóxi-Ph), -NHCO(2-halo-4-halo-Ph), -NHCO(2-halo-5-halo-Ph), NHCO(oxazolila), -NHCO(isoxazolila), -NHCO(3-C1-4 alquil-isoxazol-5-ila), -NHCO(4-C1-4 alquil-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-C1-4 alcóxi-isoxazol-5-ila), -NHCO(4-C1-4 alcóxi-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-halo-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-OBn-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-(2-halo-Ph)-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-(3-halo-Ph)-isoxazol-5-ila), -NHCO(5-C1-4 alquil-1H-pirazol-3-ila), imidazolila, -NHCO(5-C1-4 alquil-1,3,4-oxadiazol-2-ila), -NHCO(1-C1-4 alquil-1,2,3-triazol-4-ila), -NHCO(6-C1-4 alcóxi-pirid-3-ila), -NHCO(pirazinila), -NHCO(6-halo-piridazin-3-ila),5-C1-4 haloalquil-1,3,4-oxadiazol-2-ila, 3-NO2-1H-1,2,4-triazol-1-ila, tetrazolila e 5-C1-4 alquil-tetrazol-1-ila;
[0081] Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-8 haloalcóxi, -CONH(CH2)6-20H, C3-6 cicloalquila, C4-6 cicloalquenila, -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), fenóxi, benzóxi, pirimidinila, pirazinila e -O-pirimidinila; e
[0082] Rg é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo e C1-4 alquila;
[0083] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure img0010
[0084] Em um oitavo aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos aspectos acima, em que:
[0085] R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CF3 e Me;
[0086] R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e F;
[0087] R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e F;
[0088] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: NH2, CN, -CONHMe, OPh, -CONH(ciclopropila), -CONH(ciclobutila), -CONH(ciclopentila), -CONH(ciclo-hexil), -CONHPh, -CONH(4-F-Ph), -CONH(2-Cl-Ph), -CONH(4-Cl-Ph), -CONH(4-Me-Ph), -CONH(4-OH-Ph), -CONH(3-OMe-Ph), -CONH(4- OMe-Ph), -CONH(4-CF3-Ph), -CONH(4-OCF3-Ph), -CONH(1-Me-pirazol-3-ila), -CONH(4-(1 H-tetrazol-2-il)-Ph), -CONH(4-(2H-tetrazol-5-il)-Ph), -CONH(3-F-4-Me-Ph), -CONH(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph, -CONH(5-OMe-pirid-2-ila), -CONH(6-OMe-pirid-3-ila), -CONH(5-OMe-pirazin-2-ila), -CONH(6-OMe-piridazin-3-ila), -NHCO(CH2)SO2Me, -NHCOPh, -NHCO(2-Me-Ph), -NHCO(3-Me-Ph), -NHCO(4-Me-Ph), -NHCO(2-Cl-Ph), -NHCO(3-Cl-Ph), -NHCO(2-Cl-4-F-Ph), -NHCO(2-Cl-5-F-Ph), -NHCO(isoxazol-5-ila), -NHCO(3-Me-isoxazol-5-ila), -NHCO(4-Me-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-OMe-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-Br-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-(2-Cl-Ph)-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-(3-F-Ph)-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-OBn-isoxazol-5-ila), 1H-imidazol-1-ila, -NHCO(5-Me-1,3,4-oxadiazol-2-ila), -NHCO(1-Me-1,2,3-triazol-4-ila), -NHCO(6-OMe-pirid-3-ila), -NHCO(6-Cl-piridazin-3-ila), 5-CF3-1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 1H-tetrazol-3-ila, e 2H-tetrazol-5-ila;
[0089] R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, Me, F, e Cl;
[0090] R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, F, Cl, Me e OMe;
[0091] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, F, Cl, Br, Me, OMe, OEt, CH2OMe, CF3, CH2CF3, OCHF2, OCF3, CN, N(Me)2, ciclopropila e ciclopropilmetila;
[0092] alternativamente, R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-2 átomos de oxigênio;
[0093] R14 é H;
[0094] Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: n-pentila, metóxi, n-butóxi, i-butóxi, i- pentóxi, -O(CH2)1-6CF3, -O(CH2)1-4CF2CF3, -CONH(CH2)6-20H, ciclopropila, ciclopent-1-en-1-ila, ciclo-hex-1-en-1-ila, -O(CH2)2(ciclopentila), fenóxi, benzóxi, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidin-2-ila; e
[0095] Rg é F;
[0096] contanto que o composto a seguir seja excluído:
Figure img0011
[0097] Em um nono aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos primeiro,segundo, terceiro, quarto, quinto e sexto aspectos, em que:
[0098] R1 é
Figure img0012
[0099] R2 é independentemente selecionado de CF3 e CH3;
[00100] R6 é independentemente selecionado de: CN, Rc, -CONHRc, -NHCORc, e -NHCOCH2SO2 (C1-4 alquila);
[00101] Rb é independentemente selecionado de: -O(CH2)1-6CF3, -O(CH2)1-4CF2CF3, -CONH(CH2)6-20H, ciclopent-1-en-1-ila, ciclo-hex-1-en-1-ila, -O(CH2)2(ciclopentila), fenóxi, benzóxi, pirimidin-5-ila, pirazin- 2-ila e -O-pirimidin-2-ila;
[00102] Rc é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd), e uma heteroarila selecionada de: oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, e pirazinila; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 2 Rd; e
[00103] Rd é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, tetrazolila e OBn.
[00104] Em outro aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto e nono aspectos, em que:
[00105] R1 é
Figure img0013
[00106] R2 é independentemente selecionado de CF3 e CH3;
[00107] R6 é independentemente selecionado de: CN, Rc, -CONHRc, -NHCORc, e -NHCOCH2SO2 (C1-4 alquil);
[00108] R11, R12, R14 e R15 são H;
[00109] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi; e
[00110] Rb é independentemente selecionado de: -O(CH2)1-6CF3 e - O(CH2)1-4CF2CF3.
[00111] Em outro aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (II), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo do quarto ou quinto aspecto, em que:
[00112] R1 é
Figure img0014
[00113] R2 é independentemente selecionado de CF3 e CH3;
[00114] R3 e R4 são H;
[00115] R6 é independentemente heteroarila de nitrogênio de 5 membros;
[00116] R11, R12, R14 e R15 são H;
[00117] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, e C1-4 haloalcóxi; e
[00118] Rb é independentemente selecionado de: -O(CH2)1-6CF3 e -O(CH2)l-4CF2CF3.
[00119] Em outro aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (II), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo do quarto ou quinto aspecto, em que:
[00120] R1 é
Figure img0015
[00121] R2 é independentemente selecionado de CF3 e CH3;
[00122] R3 e R4 são H;
[00123] R6 é independentemente selecionado de: 1H-imidazol-1-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 1H-tetrazol-3-ila, e 2H-tetrazol-5-ila;
[00124] R11, R12, R14 e R15 são H;
[00125] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, Me, OMe, e OCHF2; e
[00126] Rb é independentemente selecionado de: -O(CH2)1-6CF3 e -O(CH2)1-4CF2CF3.
[00127] Em um décimo aspecto, a presente invenção fornece, entre outras coisas, um composto de fórmula (I):
Figure img0016
ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, em que:
[00128] ―…designa uma ligação simples ou dupla;
[00129] x e y podem ser ambos uma ligação simples; quando x é uma ligação dupla, então y é uma ligação simples e R4 e R16 são au- sentes; quando y é uma ligação dupla, então x é uma ligação simples e R5 e R16 são ausentes;
[00130] R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
[00131] -(CH2)m-(C3-10 carbociclo substituído por 0 a 3 Rb) ou uma cadeia C1-12 hidrocarboneto substituída por 0 a 3 Ra; em que a referida cadeia de hidrocarboneto pode ser linear ou ramificada, saturada ou insaturada;
[00132] R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquila e C1-4 haloalquila;
[00133] R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila e CN;
[00134] R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo e C1-4 alquila;
[00135] quando x é uma ligação simples, R3 e R4 podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um carbociclo de 3 a 6 membros;
[00136] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila, CN, NO2, e -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc;
[00137] X é independentemente selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH, CONH e NHCO;
[00138] quando y é uma ligação simples, R5 e R6 podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um carbociclo de 3 a 6 membros;
[00139] R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN e um heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
[00140] R16 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em: H e C1-4 alquila;
[00141] Ra é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, N(C1-4 alquil)2, -(CH2)n-(X)t-(CH2) mRc, e -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2) nRf;
[00142] Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, -(CH2)n-(X)t-(CH2) mRc, e -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2) nRf;
[00143] Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rd, fenila substituída por 0 a 3 Rd, e um heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S; em que o referido heterociclo é substituído por 0 a 2 Rd;
[00144] Rd é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi;
[00145] Re é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila, benzila, CO(C1-4 alquil) e COBn;
[00146] Rf é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e C1-4 alquila;
[00147] n, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[00148] m, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; e
[00149] t, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
[00150] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure img0017
[00151] Em um décimo primeiro aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo do tenth aspecto, em que:
[00152] R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-6 alquila substituída por 0 a 2 Ra, -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rb), e -(CH2)m-(C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rb).
[00153] Em um décimo segundo aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo do décimo ou décimo primeiro aspecto, em que:
[00154] R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H e halo;
[00155] R12 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi; e
[00156] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN e morfolinila.
[00157] Em um décimo terceiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II):
Figure img0018
ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo; dentro do escopo de qualquer dos décimo, décimo primeiro e décimo segundo aspectos.
[00158] Em um décimo quarto aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautô-mero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos décimo, décimo primeiro, décimo segundo e décimo terceiro aspectos, em que:
[00159] R1 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em: C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, -(CH2)mPh e
Figure img0019
[00160] R2 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em: C1-4 alquila e C1-4 haloalquila;
[00161] R3 é H;
[00162] R4 é H;
[00163] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CN, NO2, -CONH(C1-6 alquila), -CONHPh, -CONH-(3-halo-Ph), -CONH-(4-halo-Ph), -CONH-(4-C1-4 alquila-Ph), -CONH-(3-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH-(4-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH-(4-C1-4 haloalquil-Ph), -CONH-(4-C1-4 haloalcóxi-Ph), -CONH-(3-halo-4-C1-4 alquil-Ph), -CONH-(3-halo-4-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH(CH2)2Ph, e 2H-tetrazol-5-ila;
[00164] R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H e halo;
[00165] R12 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi;
[00166] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN e morfolinila;
[00167] Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, -O(CH2)mO(C1-4 alquila), N(C1-4 alquil)2, -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), 4-C1-4 alcóxi-Ph, -O(CH2)mPh, piridin-2-ila, 2-C1-4 alcóxi-piridin-5-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidin-2-ila; e
[00168] m, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1,2 ou 3.
[00169] Em um décimo quinto aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautô-mero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos décimo, décimo primeiro, décimo segundo, décimo terceiro e décimo quarto aspectos, em que:
[00170] R1 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em: C1-6 alquila e
Figure img0020
[00171] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CN,
[00172] -CONH(C1-6 alquila), -CONHPh, -CONH-(3-halo-Ph), - CONH-(4-halo-Ph), -CONH-(4-C1-4 alquila -Ph), -CONH-(3-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH-(4-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH-(4-C1-4 haloalquil-Ph), -CONH-(4-C1-4 haloalcóxi-Ph), -CONH-(3-halo-4-C1-4 alcóxi-Ph), - CONH(CH2)2Ph, e 2H-tetrazol-5-ila;
[00173] R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi;
[00174] R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e C1-4 alcóxi;
[00175] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi e CN;
[00176] Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
[00177] C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, -O(CH2)mO(C1-4 alquila), -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), fenóxi, benzóxi, 2-C1-4 alcóxi-piridin-5-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidin-2-ila; e
[00178] m, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1,2 ou 3;
[00179] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure img0021
[00180] Em um décimo sexto aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautô-mero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos nono, décimo, décimo primeiro, décimo segundo, décimo terceiro, décimo quarto e décimo quinto aspectos em que:
[00181] R1 é
Figure img0022
[00182] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CN, -CONHPh, -CONH-(4-halo-Ph), -CONH-(4-C1-4 alquila -Ph), -CONH-(3-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH-(4-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH-(4-C1-4 haloalquil-Ph), -CONH-(4-C1-4 haloalcóxi-Ph), -CONH-(3-halo-4-C1-4 alcóxi-Ph), -CONH(CH2)2Ph, e 2H-tetrazol-5-ila; e
[00183] Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), fenóxi, benzóxi, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidin-2-ila;
[00184] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure img0023
[00185] Em um décimo sétimo aspecto, a presente invenção inclui um composto de fórmula (I) ou (II), ou um estereoisômero, um tautô-mero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, dentro do escopo de qualquer dos nono, décimo, décimo primeiro, décimo segundo, décimo terceiro, décimo quarto, décimo quinto e décimo sexto aspectos, em que:
[00186] R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CF3 e Me;
[00187] R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CN, -CONHPh, -CONH-(4-F-Ph), -CONH-(4-Cl-Ph), -CONH-(4-Me-Ph), -CONH-(3-OMe-Ph), -CONH-(4-OMe-Ph), -CONH-(4-CF3-Ph), -CONH-(4-OCF3-Ph), -CONH-(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph, e 2H-tetrazol-5-ila;
[00188] R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H e F;
[00189] R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, Me e OMe;
[00190] R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, F, Cl, Me, OMe, OEt, CF3, OCHF2, OCF3 e CN;
[00191] R14 é H; e
[00192] Rb é independentemente selecionado do grupo que consiste em: n-pentila, metóxi, n-butóxi, i-butóxi, -O(CH2)1-3CF3, - O(CH2)2(ciclopentila), fenóxi, benzóxi, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidin-2-ila;
[00193] contanto que os seguintes compostos sejam excluídos:
Figure img0024
[00194] Em um décimo oitavo aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado dos exemplos exemplificados ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
[00195] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado de qualquer lista de subgrupo de compostos ou um único composto dos exemplos exemplificados dentro do escopo de qualquer dos aspectos acima.
[00196] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado de:
[00197] (S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
[00198] (S)-N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida,
[00199] (S)-3-(2H-tetrazol-5-il)-4-(p-tolil)-6-(4-((6,6,6-trifluoro-hexil)óxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
[00200] (S)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila,
[00201] (S)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-N-(4-(trifluoromethóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida,
[00202] (S)-N-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida,
[00203] (S)-N-ciclopropil-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida,
[00204] (S)-N-(4-hidroxifenil)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida,
[00205] (S)-4-(4-(difluoromethóxi)fenil)-2-oxo-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila,
[00206] (S)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(trifluorometil)-6-(4-(3,3,3-trifluoropropóxi)fenil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila,
[00207] (S)-4-(4-(difluoromethóxi)fenil)-3-(1 H-tetrazol-1-il)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
[00208] (S)-3-metil-N-(2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)isoxazol-5-carboxamida,
[00209] (S)-5-metil-N-(2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida,
[00210] N2-heptil-N5-(4-metoxifenil)-2-metil-6-oxo-4-(p-tolil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2,5-dicarboxamida,
[00211] (S)-3-(1H-tetrazol-1-il)-4-(p-tolil)-6-(4-((6,6,6-trifluoro-hexil)óxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
[00212] (S)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-((6,6,6-trifluoro-hexil)óxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila,
[00213] (S)-4-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
[00214] (S)-2-(metilsulfonil)-N-(2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)acetamida,
[00215] (S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-4-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona, e
[00216] (S)-N-(5-metoxipirazin-2-il)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida;
[00217] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00218] Em outra modalidade, R1 é independentemente -CONH(C4-18 alquila), -CONHC2-8 haloalquila, ou -CONH(CH2)1-8Ph.
[00219] Em outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(C3-10 carbociclo substituído por 0 a 2 Rb e 0 a 2 Rg), ou -(CH2)m-(heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O e S; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg).
[00220] Em outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(C3-10 carbociclo substituído por 0 a 2 Rb e 0 a 2 Rg).
[00221] Em outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 2 Rb e 0-2 Rg).
[00222] Em outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O e S; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg).
[00223] Em outra modalidade, R1 é uma cadeia C1-12 hidrocarboneto substituída por 0 a 3 Ra; em que a referida cadeia de hidrocarboneto pode ser linear ou ramificada, saturada ou insaturada.
[00224] Em outra modalidade, R1 é independentemente: C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, -CONHC4-18 alquila, -CONHC2-8 haloalquila, -CONH(CH2)1-8 Ph, -(CH2)m-(fenila substituída por 1 Rb e 0 a 2 Rg), ou a heteroarila de 5 a 6 membros substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg, em que a referida heteroarila é selecionada de: piridila, oxazolila, tiazolila e
Figure img0025
[00225] Em outra modalidade, R1 é independentemente: C1-6 alqui- la, -CONHC4-18 alquila, -CONH(CH2)1-8Ph, ou
Figure img0026
[00226] Em outra modalidade, R1 é
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[00227] Em outra modalidade, R1 é independentemente
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[00228] Em outra modalidade, R2 é independentemente C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila.
[00229] Em outra modalidade, R2 é C1-4 alquila.
[00230] Em outra modalidade, R2 é C1-4 haloalquila.
[00231] Em outra modalidade, R2 é independentemente CF3 ou Me.
[00232] Em outra modalidade, R2 é CF3.
[00233] Em outra modalidade, R2 é Me.
[00234] Em outra modalidade, R3 é independentemente H ou F.
[00235] Em outra modalidade, R3 é H.
[00236] Em outra modalidade, R3 é F.
[00237] Em outra modalidade, R4 é independentemente H ou F.
[00238] Em outra modalidade, R4 é H.
[00239] Em outra modalidade, R4 é F.
[00240] Em outra modalidade, R5 é independentemente H ou F.
[00241] Em outra modalidade, R5 é H.
[00242] Em outra modalidade, R5 é F.
[00243] Em outra modalidade, R6 é independentemente C1-4 alquila, CN, Rc, ou -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc.
[00244] Em outra modalidade, R6 é independentemente -CONH(C1- 6 alquila), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCORj, -NHCOCH(OH)Rj, - NHCOCH2CORj, -NHCONHRj, ou -OCONRfRj.
[00245] Em outra modalidade, R6 é independentemente CN, NH2, -CONH(C1-6 alquila), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, -NHCO(CH2)SO2(C1-4 alquila), -NHCOCO(C1-4 alquila), -NHCOCH(OH)(C1-4 alquila), -NHCOCH2CO(C1-4 alquila), -NHCONH(C1-4 alquila), ou -OCONH(C1-4 alquila).
[00246] Em outra modalidade, R6 é independentemente CN, NH2, -CONH(C1-6 alquila), -NHCO(CH2)SO2(C1-4 alquila), Rc, ORc, -CONHRc, ou -NHCORc.
[00247] Em outra modalidade, R6 é independentemente CN, NH2, -CONH(C1-6 alquila), -NHCO(CH2)SO2(C1-4 alquila), Rc, ORc, -CONHRc, ou -NHCORc.
[00248] Em outra modalidade, R6 é independentemente CN, Rc, -CONHRc, -NHCORc, ou -NHCOCH2SO2 (C1-4 alquila).
[00249] Em outra modalidade, R6 é independentemente heteroarila de nitrogênio de 5 membros.
[00250] Em outra modalidade, R6 é independentemente: 1H-imidazol-1-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 1H-tetrazol-3-ila, ou 2H-tetrazol-5-ila.
[00251] Em outra modalidade, R11 é independentemente H, C1-4 alquila ou halo.
[00252] Em outra modalidade, R11 é independentemente H, Me, F, ou Cl.
[00253] Em outra modalidade, R11 é H.
[00254] Em outra modalidade, R11 é C1-4 alquila.
[00255] Em outra modalidade, R11 é Me.
[00256] Em outra modalidade, R11 é Halo.
[00257] Em outra modalidade, R11 é independentemente F ou Cl.
[00258] Em outra modalidade, R12 é independentemente H, halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi.
[00259] Em outra modalidade, R12 é independentemente H, F, Cl, Me e OMe.
[00260] Em outra modalidade, R12 é H.
[00261] Em outra modalidade, R12 é C1-4 alquila.
[00262] Em outra modalidade, R12 é Me.
[00263] Em outra modalidade, R12 é C1-4 alcóxi.
[00264] Em outra modalidade, R12 é OMe.
[00265] Em outra modalidade, R12 é Halo.
[00266] Em outra modalidade, R12 é independentemente F ou Cl.
[00267] Em outra modalidade, R13 é independentemente: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0 a 1 Ri, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C3-4 cicloalquila, CN, NRfRj, SRj, NHCO2(C1-4 alquila), NH-SO2(C1-4 alquila), ou um heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S.
[00268] Em outra modalidade, R13 é independentemente: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0-1 C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, C3-4 cicloalquila, N(C1-4 alquil)2, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), pirazolila, ou morfolinila.
[00269] Em outra modalidade, R13 é independentemente: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0-1 C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN ou C3-4 cicloalquila.
[00270] Em outra modalidade, R13 é independentemente: NRfRj, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), ou um heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S.
[00271] Em outra modalidade, R14 é independentemente H, halo, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi.
[00272] Em outra modalidade, R14 é independentemente H, F, Cl, Me e OMe.
[00273] Em outra modalidade, R14 é H.
[00274] Em outra modalidade, R14 é C1-4 alquila.
[00275] Em outra modalidade, R14 é Me.
[00276] Em outra modalidade, R14 é C1-4 alcóxi.
[00277] Em outra modalidade, R14 é OMe.
[00278] Em outra modalidade, R14 é Halo.
[00279] Em outra modalidade, R14 é independentemente F ou Cl.
[00280] Em outra modalidade, R15 é independentemente H, C1-4 alquila ou halo.
[00281] Em outra modalidade, R15 é independentemente H, Me, F, ou Cl.
[00282] Em outra modalidade, R15 é H.
[00283] Em outra modalidade, R15 é C1-4 alquila.
[00284] Em outra modalidade, R15 é Me.
[00285] Em outra modalidade, R15 é Halo.
[00286] Em outra modalidade, R15 é independentemente F ou Cl.
[00287] Em outra modalidade, R16 é H.
[00288] Em outra modalidade, R16 é C1-4 alquila.
[00289] Em outra modalidade, X é independentemente O, S, ou NH.
[00290] Em outra modalidade, X é independentemente O ou S.
[00291] Em outra modalidade, X é O.
[00292] Em outra modalidade, X é independentemente CONH ou NHCO.
[00293] Em outra modalidade, X é CONH.
[00294] Em outra modalidade, X é NHCO.
[00295] Em outra modalidade, Rb é, em cada ocorrência, independentemente:
[00296] C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, C1-10 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, C1-10 alquiltio, C1-10 haloalquiltio, -CONH(CH2)4-20H, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2) mRc, ou -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2)nRf.
[00297] Em outra modalidade, Rb é, em cada ocorrência, independentemente: halo, OH, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), N(C1-4 alquil)2, -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3-6 cicloalquila), -(CH2)m(C4-6 cicloalquenila), -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), 4-C1-4 alcóxi-Ph, -O(CH2)mPh, morfolinila, piridila, 2-C1-4 alcóxi-piridin-5-ila, pirimidinila, pirazinila, ou -O-pirimidinila.
[00298] Em outra modalidade, Rb é, em cada ocorrência, independentemente: halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3-6 cicloalquila), -(CH2)m(C4-6 cicloalquenila), -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), fenóxi, benzóxi, morfolinila, 2-C1-4 alcóxi-piridin-5-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila ou -O-pirimidinila.
[00299] Em outra modalidade, Rb é, em cada ocorrência, independentemente: halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-8 haloalcóxi, -CONH(CH2)6-20H, C3-6 cicloalquila, C4-6 cicloalquenila, -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), fenóxi, benzóxi, pirimidinila, pirazinila e -O-pirimidinila.
[00300] Em outra modalidade, Rb é, em cada ocorrência, independentemente: -O(CH2)1-6CF3 e -O(CH2)1-4CF2CF3.
[00301] Em outra modalidade, Rc é, em cada ocorrência, independentemente: C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rd, C3-6 cicloalqueni- la substituído por 0 a 2 Rd, ou -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd).
[00302] Em outra modalidade, Rc é, em cada ocorrência, independentemente: C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rd ou C3-6 cicloalquenila substituído por 0 a 2 Rd.
[00303] Em outra modalidade, Rc é, em cada ocorrência, independentemente -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd),.
[00304] Em outra modalidade, Rc é, em cada ocorrência, independentemente C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rd.
[00305] Em outra modalidade, Rc é, em cada ocorrência, independentemente C3-6 cicloalquenila substituído por 0 a 2 Rd.
[00306] Em outra modalidade, Rc é, em cada ocorrência, independentemente um heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S; em que o referido heterociclo é substituído por 0 a 2 Rd.
[00307] Em outra modalidade, Rc é, em cada ocorrência, independentemente -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd), ou uma heteroarila selecionada de: oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, e pirazinila; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 2 Rd.
[00308] Em outra modalidade, Rc é, em cada ocorrência, independentemente uma heteroarila selecionada de: oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, e pirazinila; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 2 Rd.
[00309] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 10 μΜ, usando o ensaio MGAT2 SPA.
[00310] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 5 μΜ, usando o ensaio MGAT2 SPA.
[00311] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 1 μM, usando o ensaio MGAT2 SPA.
[00312] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 0,5 μΜ, usando o ensaio MGAT2 SPA.
[00313] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 10 μΜ, usando o ensaio de LCMS de MGAT2.
[00314] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 5 μM, usando o ensaio de LCMS de MGAT2.
[00315] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 2,5 μM, usando o ensaio de LCMS de MGAT2.
[00316] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 1 μM, usando o ensaio de LCMS de MGAT2.
[00317] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 0,5 μM, usando o ensaio de LCMS de MGAT2.
[00318] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores IC50 de hMGAT2 ≤ 0,1 μM, usando o ensaio de LCMS de MGAT2.
II. OUTRAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
[00319] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
[00320] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
[00321] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
[00322] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
[00323] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um intermediário para preparar um composto da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
[00324] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica também compreendendo agente(s) terapêuticos adicionais. Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece composição farmacêutica, em que o agente terapêutico adicional é, por exemplo, um inibidor de dipeptidil peptidase-IV (DPP4) (por exemplo, um membro selecionado de saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina e alogliptina).
[00325] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos algum outro tipo de agente terapêutico.
[00326] Exemplos de doenças ou distúrbios associados com a atividade do MGAT2 que pode ser prevenida, modulada, ou tratada de a- cordo com a presente invenção incluem, porém não estão limitados a, diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudicada, diabetes gestacional, resistência à insulina, hiperinsulinemia, doença do fígado adiposo não alcoólica (NAFLD) incluindo esteatoepatite não alcoólica (NASH), retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização retardada de ferimento, aterosclerose e suas sequelas, função cardíaca anormal, isquemia miocardial, acidente vascular cerebral, síndrome metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteína de baixa alta densidade (HDL), lipoproteína de alta baixa densidade (LDL), isquemia não cardíaca, distúrbios de lipídeo, e glaucoma.
[00327] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes, hiperglicemia, diabetes gestacional, obesidade, dislipidemia, e hipertensão, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos algum outro tipo de agente terapêutico.
[00328] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos algum outro tipo de agente terapêutico.
[00329] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos algum outro tipo de agente terapêutico.
[00330] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de obesidade, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos algum outro tipo de agente terapêutico.
[00331] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de dislipidemia, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos algum outro tipo de agente terapêutico.
[00332] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de hipertensão, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento e/ou profilaxia uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos algum outro tipo de agente terapêutico.
[00333] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia.
[00334] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia para o tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2.
[00335] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção paa a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2.
[00336] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um primeiro e segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente invenção. Preferivelmente, o segundo agente terapêutico, por exemplo, inibidor de di-peptidil peptidase-IV (DPP4) (por exemplo, um membro selecionado de saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina e alogliptina).
[00337] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agen-te(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia.
[00338] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agen-te(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2.
[00339] Onde desejado, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais outros tipos de agentes antidiabéticos e/ou um ou mais outros tipos de agentes terapêuticos que podem ser administrados oralmente na mesma forma de dosagem, em uma forma de dosagem oral separada ou por injeção. O outro tipo de agente antidiabético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor de MGAT2 da presente invenção pode ser um, dois, três ou mais agentes antidiabéticos ou agentes antihiperglicêmi- cos que podem ser administrados oralmente na mesma forma de dosagem, em uma forma de dosagem oral separada, ou por injeção para produzir um benefício farmacológico adicional.
[00340] Os agentes antidiabéticos usados na combinação com o inibidor de MGAT2 da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, secretagogos de insulina ou sensibilizantes à insulina, outros inibidores de MGAT2, ou outros agentes antidiabéticos. Estes agentes incluem, porém não estão limitados a, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP4) (por exemplo, sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina e vildagliptina), biguanidas (por exemplo, metformina e fen-formina), sulfonil ureias (por exemplo, gliburida, glimepirida e glipizida), inibidores de glucosidase (por exemplo, acarbose, miglitol), agonistas de PPARy tais como tiazolidinedionas (por exemplo, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas duais de PPAR α/γ (por exemplo, muraglita-zar, tesaglitazar e aleglitazar), ativadores de glucocinase, moduladores de receptor de GPR40 (por exemplo, TAK-875), moduladores de receptor de GPR119 (por exemplo, MBX-2952, PSN821, e APD597), inibidores de transportador-2 de glicose de sódio (SGLT2) (por exemplo, dapagliflozina, canagliflozina e Remagliflozina), inibidores de 11b-HSD-1 (por exemplo, MK-0736, BI35585, BMS-823778, e LY2523199), análogos de amilina tais como pramlintida, e/ou insulina.
[00341] O inibidor de MGAT2 da presente invenção pode também ser opcionalmente empregado em combinação com um ou mais agentes hipofágicos e/ou de perda de peso tais como dietilpropion, fendi-metrazina, fentermina, orlistat, sibutramina, lorcaserina, pramlintida, topiramato, antagonistas de receptor de MCHR1, oxintomodulina, nal-trexona, peptídeo de amilina, moduladores de receptor de NPY Y5, moduladores de receptor de NPY Y2, moduladores de receptor de NPY Y4, cetilistat, moduladores de receptor de 5HT2c, e similares. Os compostos da presente invenção pode também ser empregados em combinação com um agonista do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1 R), tais como exenatida, liraglutida, GPR-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37), que podem ser administrados por meio de injeção, intranasal, ou por dispositivos transdérmicos ou bucais.
[00342] O inibidor de MGAT2 da presente invenção pode também ser opcionalmente empregado em combinação com um ou mais outros tipos de agentes terapêuticos, tais como inibidores de DGAT, fármacos de redução de LDL tais como estatinas (inibidores de HMG CoA redutase) ou inibidores de absorção de colesterol, moduladores de PCSK9, fármacos que aumental HDL tais como inibidores de CETP.
[00343] A presente invenção pode ser corporificada em outras formas específicas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção mencionados aqui. É entendido que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser empregadas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. É também entendido que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade destina-se a ser combinado com qualquer e outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
III. QUÍMICA
[00344] Em toda a especificação e as reivindicações anexas, uma determinada fórmula ou nome químico deve abranger todos os isômeros estéreo e ópticos e racematos dos mesmos onde tais isômeros existem. A menos que de outro modo indicado, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas incluem-se no escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas de anel, e similares podem também estar presente nos compostos, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis- e trans- (ou E- e Z-) dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. As formas opticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de partida opticamente ativos. Todos os processos usados para preparar os compostos da presente invenção e intermediários feitos aqui são considerados serem parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional. Dependendo das condições do processo, os produtos finais da presente invenção são obtidos em forma livre (neutra) ou de sal. Tanto a forma livre quanto os sais destes produtos finais incluem-se no escopo da invenção. Se desse modo desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em outra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertido em um sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros individuais. Os compostos da presente invenção, forma livre e sais dos mesmos, podem existir em múltiplas formas tautoméricas, em que os átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente reorganizadas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, à medida que elas possam existir, são incluídas na invenção.
[00345] Como usado aqui, o termo "alquila" ou "alquileno" destina-se a incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados ramificados e de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "C1 a C12 alquila" ou "C1-12 alquila" (ou alquileno), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12 alquila; "C4 a C18 alquila" ou "C4-18 alquila" (ou alquileno), destina-se a incluir grupos C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, e C18 alquila. Adicionalmente, por exemplo, "C1 a C6 alquila" ou "C1-6 alquila" denota alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Grupo alquila pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um hidrogênio sendo substituído por outro grupo químico. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila). Quando "C0 alquila" ou "C0 alquileno" é usado, destina-se a denotar uma ligação direta.
[00346] "Alquenila" ou "alquenileno" destina-se a incluir cadeias hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e um ou mais, preferivelmente uma a duas, ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 a C6 alquenila" ou "C2-6 alquenila" (ou alquenileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquenila. Exemplos de alquenila incluem, porém não estão limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3, pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, e 4-metil-3-pentenila.
[00347] "Alquinila" ou "alquinileno" destina-se a incluir cadeias hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada tendo uma ou mais, preferivelmente uma a três, ligações triplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 a C6 alquinila" ou "C2-6 alquinila" (ou alquinileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquinila; tais como etinila, propi- nila, butinila, pentinila, e hexinila.
[00348] Quando o termo "cadeia de hidrocarboneto" é usado, destina-se a incluir "alquila", "alquenila" e "alquinila", a menos que de outro modo especificado.
[00349] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" refere-se a um grupo -O-alquila. Por exemplo, "C1 a C6 alcóxi" ou "C1-6 alcóxi" (ou alquilóxi), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 alcóxi. Exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), e t-butóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representa um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; por exemplo, metil-S- e etil-S-.
[00350] "Halo" ou "halogênio" inclui fluoro, cloro, bromo, e iodo. "Haloalquila" destina-se a incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados ramificados e de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído por 1 ou mais halogênios. Exemplos de haloalquila incluem, porém não estão limitados a, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, heptafluoropropila, e heptacloropro-pila. Exemplos de haloalquila também incluem "fluoroalquila" que se destina a incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados ramificados e de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído por 1 ou mais átomos de flúor.
[00351] "Haloalcóxi" ou "haloalquilóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1-6 haloalcóxi", destina-se a incluir C1, C2, C3, C4, C5, e C6 haloalcóxi grupos. Exemplos de haloalcóxi incluem, porém não estão limitados a, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, e pentafluoroetóxi. Similarmente, "haloalquiltio" ou "tiohaloalcóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluorometil-S-, e pentafluoroetil-S-.
[00352] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindosistemas de anel de mono-, bi- ou poli-cíclico. Por exemplo, "C3 a C6 cicloalquila" ou "C3-6 cicloalquila" destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, e C6 cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e norbornila. Grupos cicloalquila ramificados tais como 1-metilciclopropila e 2-metilciclopropila são incluídos na definição de "cicloalquila". O termo "cicloalquenil" refere-se a grupos alquenila ciclizados. C4-6 cicloalquenila destina-se a incluir grupos C4, C5, e C6 cicloalquenila. Exemplo cicloalquenila grupos incluem, porém não estão limitados a, ciclobutenila, ciclopentenila, e ciclo-hexenila.
[00353] Como usado aqui, "carbociclo," "carbociclila," ou "resíduo carbocíclico" destina-se a significar qualquer anel monocíclico ou bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 membros ou bicíclico ou tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 membros estável, qualquer dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclo-octila, ciclooctenila, ciclo-octadienila, [3.3.0]biciclo-octano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclo-octano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antracenila, e tetra-hidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2]biciclo-octano). Carbociclos preferidos, a menos que de outro modo especificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, indanila, e tetra-hidronaftila. Quando o termo "carbociclo" é usado, destina-se a incluir "arila." Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente um a três, átomos de carbono ligam dois átomos não adjacentes de carbono. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. É observado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes citados para o anel pode também estar presente na ponte.
[00354] Como usado aqui, o termo "carbociclo bicíclico" ou "grupo carbocíclico bicíclico" destina-se a significar um sistema de anel carbocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel; e o segundo anel é um anel carbono de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico descrito aqui pode ser substituído sobre qualquer carbono se o composto resultante for estável. Exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, porém não limitados a, naftila, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, e indanila.
[00355] Grupos "arila" referem-se a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos, incluindo, por exemplo, fenila, e naftila. Porções arila são bem conhecidos e descritos, por exemplo, em Hawley's Condensed Chemical Dictionary (15a ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2007. "C6-10 arila" refere-se a fenila e naftila.
[00356] O termo "benzila," como usado aqui, refere-se a um grupo metila sobre o qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenila.
[00357] Como usado aqui, o termo grupo "heterociclo," "heterociclila," ou "heterocíclico" destina-se a significar um anel heterocíclico mo- nocíclico ou bicíclico de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado, e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido a um anel de benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N→O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos sobre carbono ou sobre um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder a 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja maior do que 1. Quando o termo "heterociclo" é usado, destina-se a incluir heteroarila.
[00358] Exemplos de heterociclos incluem, porém não estão limitados a, acridinila, azetidinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiridinila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isoti- azolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxi-fenila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolopiridinila, oxazolidinilperimidinila, oxin-dolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxathiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperi-donila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolopiridinila, pirazolila, piridazinila, piri-dooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrazolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, thienila, tiazolopiridinila, thienotiazolila, thienooxazolila, thienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xanthenila. São também incluídos compostos de anel fundido e espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
[00359] Exemplos de heterociclos de 5 a 10 membros incluem, porém não estão limitados a, piridinila, furanila, thienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimidazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindo-lila, benzoxazolinila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoíla, isoquinolinila, octaidroisoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pirazolopiridinila.
[00360] Exemplos de heterociclos de 5 a 6 membros incluem, porém não estão limitados a, piridinila, furanila, thienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazolila. São também incluídos compostos de anel fundido e espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
[00361] Como usado aqui, o termo "heterociclo bicíclico" ou "grupo heterocíclico bicíclico" destina-se a significar um sistema de anel heterocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo um anel heteroarila de 5 membros, um anel heteroarila de 6 membros ou um anel benzo, cada qual fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado, e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbociclo (contanto que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel for um carbociclo).
[00362] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico descrito aqui pode ser substituído sobre carbono ou sobre um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder a 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja maior do que 1.
[00363] Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, porém não estão limitados a, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolini- la, indolila, isoindolila, indolinila, 1H-indazolila, benzimidazolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidro-quinolinila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalinila, e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinila.
[00364] Como usado aqui, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarila" destina-se a significar hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos estáveis que incluem pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, thienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroíla, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, benzodioxolanila, e benzodioxano. Grupos heteroarila são substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de enxofre e nitrogênio pode opcionalmente ser oxidado (isto é, N→O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2).
[00365] Exemplos de heteroarilas de 5 a 6 membros incluem, porém não estão limitadas a, piridinila, furanila, thienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, imidazolila, imidazolidinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazolila.
[00366] Anéis em ponte são também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente uma a três, átomos (isto é, C, O, N, ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, porém não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, e um grupo carbono-nitrogênio. É observado que uma ponte sempre conver- te um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes mencionados para o anel podem também estar presente na ponte.
[00367] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie negativamente carregada, tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, e sulfato ou uma espécie positivamente carregada tal como sodium (Na+), potassium (K+), ammonium (RnNHm+ onde n=0-4 e m=0-4) e similares.
[00368] Quando um anel pontilhado é usado dentro de uma estrutura de anel, isto indica que a estrutura de anel pode ser saturada, parcialmente saturada ou insaturada.
[00369] Como usado aqui, o termo "grupo de proteção de amina" significa qualquer grupo conhecido na técnica de síntese orgânica para a proteção de grupos de amina que é estável a um agente de redução de éster, uma hidrazina dissubstituída, R4-M e R7-M, um nucleofílico, um agente de redução de hidrazina, um ativador, uma base forte, uma base de amina impedida e um agente de ciclização. Tais grupos de proteção de amina que ajustam estes critérios incluem aqueles listados em Wuts, P. G. M. e Greene, T.W. Protecting Grupos in Organic Synthesis, 4a Edição, Wiley (2007) e The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nova Iorque (1981), a descrição dos quais é pelo presente incorporada por referência. Exemplos de grupos de proteção de amina incluem, porém não estão limitados aos seguines: (1) tipos de acila, tais como formila, trifluoroacetila, ftalila, e p-toluenossulfonila; (2) tipos de carbamato aromático, tais como benzi-loxicarbonila (Cbz) e benziloxicarbonilas substituídas, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonila, e 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc); (3) tipos de carbameto alifático, tais como terc-butiloxicarbonila (Boc), etoxicarbonila, di-isopropilmetoxicarbonila, e aliloxicarbonila; (4) tipos de carbamato de alquila cíclica, tais como ciclopentiloxicarbonila e adamantilo- xicarbonila; (5) tipos de alquila, tais como trifenilmetila e benzila; (6) trialquilsilano, tais como trimetilsilano; (7) tipos contendo tiol, tais como feniltiocarbonila e ditiasuccinoíla; e (8) tipos de alquila, tais como trifenilmetila, metila, e benzila; e tipos de alquila substituído, tais como 2,2,2-tricloroetila, 2-feniletila, e t-butila; e tipos de trialquilsilano tais como trimetilsilano.
[00370] Como referido aqui, o termo "substituído" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo não hidrogênio, contanto que valências normais sejam mantidas, e que a substituição resulte em um composto estável. Ligações duplas de anel, como usado aqui, são ligações duplas que são formadas entre dos átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
[00371] Em casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos desta invenção. Desse modo, os átomos dse nitrogênio mostrados e reivindicados sãoconsiderados abrangerem tanto o nitrogênio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (N→O).
[00372] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Desse modo, por exemplo, se um grupo for mostrado ser substituído por 0 a 3 R, então o referido grupo poderá opcionalmente be substituído por até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecionados independentemente a partir da definição de R.
[00373] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada atravessar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo no qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte.
[00374] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00375] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, centro do escopo de diagnóstico médico seguro, suitable para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, e/ou outro problema ou complicação, comensurado com uma relação benefício/risco razoável.
[00376] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos nos quais o composto origem é modificado preparando sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de grupos básicos, tais como aminas; e sais de álcali ou orgânicos de grupos acídicos, tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, e nítrico; e os sais preparados de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, e isetiôni-co, e similares.
[00377] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica apropriada da base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edição, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012), a descrição dos quais é pelo presente incorporada por referência.
[00378] Além disso, compostos de fórmula I podem ter formas de profármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, um composto de fórmula I) é um profármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de profármaco, veja:
  • 1. Bundgaard, H., ed., Design of Profármacos, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309396, Academic Press (1985);
  • 2. Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Profármacos," A Textbook of Drug Design e Development, pp. 113191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
  • 3. Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
  • 4. Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
  • 5. Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); e
  • 6. Rautio, J (Editor). Profármacos and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011.
[00379] Compostos contendo um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolizáveis que servem como profármacos sendo hidrolisáveis no corpo para produzir compostos de fórmula I de per si. Tais profármacos são preferivelmente administrados oralmente uma vez que a hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. Administração parenteral pode ser usada onde o éster de per si é ativo, ou naqueles casos onde a hidrólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos de fórmula I incluem C1-6 alquila, C1-6 alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6alcanoilóxi-C1-6alquila (por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila), C1-6alcoxicarbonilóxi-C1-6alquila (por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila), e outros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técnica.
[00380] Preparação de profármacos é bem conhecida na técnica e descrita, por exemplo, em King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2a edição, reproduzida, 2006); Testa, B. et al., Hidrolysis in Drug and profármaco Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA e Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3a edição, Academic Press, San Diego, CA (2008).
[00381] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de ocorrência de átomos nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém diferentes númerosde massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Compostos da invenção isotopicamente rotulados podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado em lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado.
[00382] O termo "solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, seja orgânico ou inorgânico. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. As moléculas de solvente no solvato podem estar presente em uma organização regular e/ou uma organização não ordenada. O solvato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas solventes. "Solvato" abrange tanto a fase de solução quanto solvatos isoláveis. Solvatos exemplares incluem, porém não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos, e isopropanolatos. Métodos de solvação são geralmente conhecidos na técnica.
[00383] Abreviações como usado aqui, são definidas como segue: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "°C" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou min, "h" para hora ou h, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tempo de retenção, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada), "conc." para concentrado, "aq" para "aquoso", "sat" ou "sat'd " para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para ponto de fusão, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa por ionização de ele- trovaporização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" para espectrometria de massa de cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, "RMN" para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito Overhau-ser nuclear, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para dubleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz, e "α", "β", "R", "S", "E", "Z" e "ee" são designações estereoquímicas familiares para alguém versado na técnica.
Me metila
Et etila
Pr propila
i-Pr isopropila
Bu butila
i-Bu isobutila
t-Bu terc-butila
Ph fenila
Bn benzila
Hex hexanos
MeOH metanol
EtOH etanol
i-PrOH ou IPA isopropanol
AcOH ou HOAc ácido acético
Ag2CO3 carbonato de prata
AgOAc acetato de prata
CDCl3 deuteroclorofórmio
CHCl3 clorofórmio
cDNA DNA complementar
DCC N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida
DIAD azodicarboxilato de di-isopropila
DMA dimetilamina
DME dimetiléter
DMF dimetil formamida
DMSO sulfóxido de dimetila
DMAP 4-dimetilaminopiridina
EDTA Ácido etilenodiaminatetraacético
EtOAc acetato de etila
Et2O dietil éter
AlCl3 cloreto de alumínio
Boc terc-butiloxicarbonila
CH2Cl2 diclorometano
CH3CN ou ACN acetonitrila
Cs2CO3 carbonato de césio
HCl ácido clorídrico
H2SO4 ácido sulfúrico
K2CO3 carbonato de potássio
KCN cianeto de potássio
mCPBA ou m- ácido meta-cloroperbenzoico
CPBA
Pd/C paládio sobre carbono
PhSO2Cl cloreto de benzenossulfonila
i-Pr2NEt di-isopropiletilamina
PS polistireno
SFC Cromatografia de Fluido Supercrítico
SiO2 óxido de sílica
SnCl2 cloreto de estanho(II)
TBAT trifenildifluorossilicato de tetrabutilamônio
TEA Trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano
KOAc acetato de potássio
MgSO4 sulfato de magnésio
NaCl cloreto de sódio
NaH hidreto de sódio
NaHCO3 bicarbonato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
Na2SO3 sulfito de sódio
Na2SO4 sulfato de sódio
NH3 amônia
NH4Cl cloreto de amônio
NH4OH hidróxido de amônio
LG grupo de saída
Pd2dba3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
selectFluor bis(tetrafluoroborato) de N-fluoro-N'-metil-trietilenodiamina
[00384] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversas maneiras conhecidas por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou por variações sobre eles como apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, porém não estão limitados àqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de solvente apropriada para os reagentes e materiais empregados e adequados para as transformações que estão sendo realizadas. Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isto algumas vezes requerirá um critério para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre outro a fim de obter um compound da invenção desejado.
[00385] Os novos compostos desta invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperature de reação, duração do experimento e procedimento de preparação, são escolhidas para ser as condições padrões para aquela reação, que devem ser facilmente reconhecidas por alguém versado na técnica. Restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente evidentes para alguém versado na técnica e métodos alternativos devem então ser usados.
SÍNTESE
[00386] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos processos exemplars descritos nos seguintes esquemas e exemplos de trabalho, bem como relevantes procedimentos de literatura publicados que são usados por alguém versado na técnica. Reagentes e procedimentos exemplares para estas reações aparecem a seguir e nos exemplos de trabalho. Proteção e desproteção nos processos abaixo podem ser realizados por procedimentos geralmente conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Wuts, P. G. M. e Greene, T.W. Protecting Grupos in Organic Synthesis, 4a. Edição, Wiley (2007)). Métodos gerais de síntese orgânica e transformações de grupo functional são encontrados em: Trost, B.M. e Fleming, I., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nova Iorque, NY (1991); Smith, M. B. e March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, Nova Iorque, NY (2007); Katritzky, A.R. e Taylor, R. J. K., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2a. Edição, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, NY (1999), e referências inclusas.
[00387] Por exemplo, compostos de fórmula (II), onde R3 = R4 = H e R6 = CN, podem ser feitos de acordo com o Esquema 1. Cetonas 1 e 2 e acetato de 2-cianoetila (3) são aquecidos para entre 80°C e 110°C com acetato amônio em um solvente, tal como DMF ou DMSO. Cetonas 1 e 2 podem ser diferentes ou iguais.
Figure img0029
Legendas: solvente de NH4OAc
[00388] Alternativamente, compostos de fórmula (II), onde R3 = R4 = H, podem ser feitos de acordo com o Esquema 2. α-Bromocetona 4 é combinada com trifenilfosfina em um solvente, tal como THF, CH2Cl2 ou 1,4-dioxano em temperaturas entre a temperatura ambiente e de refluxo. O brometo de trifenilfosfônio intermediário é tratado com base, tal como NaOH, em um solvente tal como metanol e água para formar o ilídeo fosforoso 5. O ilídeo fosforoso 5 é aquecido para 80°C com cetona 2 em um solvente adequado, tal como THF ou DMSO para fornecer cetona α,β-insaturada 6, que pode existir como uma mistura de isômeros E/Z. Irradiação de micro-onda pode ser empregada para encurtar o tempo de reação. cetona α,β-insaturada 6 é tratada com NH4OH aquoso concentrado em um solvente, tal como DMSO em um vaso selado para fornecer amina 7. Alternativamente, alceno 6 pode ser tratado com NH3 em um solvente, tal como DMSO ou DMSO e metanol em um vaso selado para fornecer amina 7. A amina 7 é acoplada com ácido carboxílico 8 usando uma variedade de reações formadoras de ligação de amida. Por exemplo, ácido carboxílico 8 pode ser convertido no correspondente cloreto de ácido usando cloreto de oxalila em um solvente, tal como CH2Cl2 e DMF catalítico. Alternativamente, quando R6 é uma amida ou a heterociclo, o ácido carboxílico 8 pode ser ativado usando trifenilfosfina e tricloroacetonitrila em um solvente adequado, tal como CH2Cl2. Os cloretos de ácido, desse modo formados são combinados com amina 7 em um solvente adequado, tal como CH2Cl2 ou CH2Cl2 e DMF na presença de uma base, preferivelmente piridina. Quando R2 é CF3, a ciclização de amida 9 em um composto de fórmula (I) tipicamente ocorre durante o procedimento de preparação para amida 9; por exemplo, quando uma solução de EtOAc de amida 9 é lavada com NaHCO3 aquoso saturado. Quando a ciclização não ocorre sob estas condições, a ciclização pode ser afetada por agitação de amida 9 na presença de uma base fraca, tal como piperidina em um solvente adequado, tal como EtOH em uma temperatura entre a temperatura ambiente e de refluxo.
Figure img0030
Legendas: refluxo; solvente; temperatura ambiente até a de refluxo; ou NH3; solvente polar; acoplamento de amida; base fraca; solvente; tem- peratura ambiente até a de refluxo.
[00389] Uma síntese alternativa para cetona α,β-insaturada 6, onde R1 é -(CH2)m- (fenila substituída por 0 a 3 Rb) e m = 0, é mostrada no Esquema 3. Brometo de arila 10 e α,β-éster insaturado 11 são acoplados usando acetato de paládio (II), cloreto de tetrabutilamônio e diciclo-hexilamina em DMA a 110°C. α,β-éster insaturado 12 é combinado com Ο,Ν-dimetil-hidroxil-amina 13 na presença de uma base forte, tal como brometo de iso-propilmagnésio em um solvente apróptico, tal como THF. α,β-amida insaturada 14 é combinado com haleto de aril magnésio 15 para fornecer cetona α,β-insaturada 6. A identidade do haleto no haleto de aril magnésio é dependente da disponibilidade do haleto de arila usado para preparar o reagente de Grignard; tipicamente o haleto é cloreto ou brometo.
Figure img0031
Legenda: diciclo-hexilmetilamina
[00390] α,α,α-trifluorocetonas não comerciais 2, onde R2 = CF3, po- de ser preparado do correspondente aldeído 16 como mostrado no Esquema 4. O aldeído 16 é reagido com trimetil-(trifluorometil)silano na presença de uma fonte de fluoreto, por exemplo, fluoreto de césio, usando um solvente adequado, tal como dimetoxietano em temperatura ambiente. Outras fontes de fluoreto, tais como fluoreto de hidrogênio de potássio ou difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio, e outros solventes, tais como THF ou acetonitrila e metanol, podem também ser empregados. Álcool trifluorometílico 17 é oxidado usando, por e-xemplo, periodinano Dess-Martin em um solvente adequado, tal como CH2CI2.
Figure img0032
Legendas: oxidar
[00391] Cetonas de fórmula 2 podem ser feitas de acordo com o Esquema 5. Por exemplo, haleto de arila 18, onde X = bromo e o grupo arila é uma porção química adequada para formar um reagente Grignard, é combinado com metal magnésio na presença de um iniciador tal como iodo em um solvente adequado, tal como THF. Outros haletos de alquila tendo uma porção química adequada para formação de reagentes Grignard, outros haletos, tais como cloro ou iodo, outros solventes, tais como dietil éter ou 1,4-dioxano, e outros iniciadores, tal como 1,2-dibromoeteno, podem ser empregados como determinado por alguém versado na técnica. Reagente Grignard 19 é combinado com amida 20 em um solvente adequado, tal como THF para fornecer cetona 2. Outros solventes, tal como 1,4-dioxano ou dietil éter podem ser empregados como determinado por alguém versado na técnica.
Figure img0033
Legendas: solvente de Mg
[00392] Compostos de fórmula 23 tendo R3 = R4 = H, R1 = -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rb) onde m = 0, e pelo menos um Rb = -(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc onde n = m = t = 0, ou n = m = 0 e t = 1 quando X = O ou NH, e Rc é uma porção química adequada para participar em reações de acoplamento cruzado de paládio, podem ser feitas de a- cordo com o Esquema 6. O composto 21 é aquecido com ácido borônico 22, onde R = H, na presença de um catalisador de paládio e base usando um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, tolueno, DMF com ou sem água. Ácido borônico 22 pode ser substituído por análogos de ácido borônico alternativos, tais como ésteres de boronato, tri-fluoroboratos, e outros conhecidos por aqueles versados na técnica. Catalisador de paládio comumente empregado incluem, porém não estão restritos a, Pd(PPh3)4 e PdCl2(dppf). Outro catalisador de paládio conhecido para aqueles versados na técnica pode ser empregado. Bases comumente empregadas incluem, porém não estão restritas a, K3PO4 e K2CO3. Outras bases conhecidas por aqueles versados na técnica podem também ser empregadas. Quando n = m = 0 e t = 1 quando X = O ou NH, biaril éteres ou biarilaminas, tal como 23 podem ser obtidos de 21 quando G = OH. Alternativamente, biaril éteres e aminas podem também ser obtidos de 21, quando G = ácido borônico ou equivalente por meio de acoplamento catalisadopor metal com fenóis ou aminas adequadas.
Figure img0034
Legendas: acoplamento catalisado por Pd
[00393] Compostos de fórmula 27 tendo R3 = R4 = H, R1 = -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rb) onde m = 0, e pelo menos um Rb = -(CH2)n-(X)t-(CH2)m-Rc onde n = 0, t = 1, m = 1-4 e X = O, podem ser feitas de acordo com o Esquema 7. Brometo 24 é tratada com tris(dibenzilidenoacetona)paládio (0) na presença de bis(1,1-dimetiletil)[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1, 1 '-bifenil]-2-yl]-fosfina(t-butil-Xphos) usando 1,4-dioxano e água como solvente e KOH como base. Fenol 25 e álcool 26 foram agitados na presença de trifenilfosfina e DIAD em um solvente adequado, tal como CH2Cl2.
Figure img0035
Legendas: 1,4-dioxano
[00394] Ácido carboxílico 8, onde R6 = CONHRc, pode ser preparado de acordo com o Esquema 8. O monoéster de ácido malônico 28, onde PG = grupo benzila, e amina 29 são acoplados um ao outro usando condições de formação de ligação de amida padrão. Por exemplo, tratamento de ácido carboxílico 28 com cloreto de oxalila em CH2Cl2 e DMF fornece o cloreto de ácido. O cloreto de ácido é então combinado com a amina 29 na presença de piridina em um solvente adequado, tal como CH2Cl2. Outra reação de formação de ligação de amida conhecida por aqueles versados na técnica pode ser empregada. O grupo benzila é removido usando uma combinação de gás de hidrogênio e 10% de paládio sobre carbono em um solvente adequado, tal como metanol ou metanol e EtOAc. Outras porções PG e métodos para sua remoção conhecidos por aqueles versados na técnica podem ser empregados.
Figure img0036
Legendas: acoplamento de amida; desproteção
[00395] Compostos de fórmula (I), onde R3 e R4 são combinados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um carbociclo de 3 a 6 membros, ou R3 = R4 = F, podem ser feitas de acordo com o Esquema 9. Por exemplo, para sintetizar compostos para a fórmula (I) onde R3 e R4 são combinados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel de 3 membros (isto é, ciclopropila), β-cetoéster 30 é agitado em temperatura ambiente com 1,2-dibromoetano na presença de uma base, por exemplo, K2CO3, em um solvente adequado, tal como DMF para fornecer β-cetoéster de ciclopropila 31. O β-cetoéster de ciclopropila 31 é agitado com uma amina adequada, tal como benzil amina, na presença de um ácido Lewis adequado, tal como TiCl4, em um solvente, tal como CH2Cl2 iniciando a 0°C então aquecendo para a temperatura ambiente. Outras aminas, ácidos Lewis, solventes e temperaturas podem ser usados como determinado por aqueles versados na técnica. O uso de benzilamina fornece imina 32, onde PG = benzila. Imina 32 é alquilada com, por exemplo, trimetil(trifluorometil)silano na presença de uma fonte de fluoreto tal como fluoreto de hidrogênio de potássio e TFA, usando acetonitrila e DMF. Outras fontes de fluoreto, tais como difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamônio ou fluoreto de césio, outros ácidos, tal como HOAc ou HCl, e outros solventes podem ser empregados como determinado por aqueles versados na técnica. Uso de trimetil(trifluorometil)silano fornece amino éster 33, onde R2 = CF3. Hidrólise de éster de amino éster 33 foi feita na presença de iodeto de lítio em refluxo de piridina para fornecer aminoácido 34. Uso de outras condições de hidrólise conhecidas por aqueles versados na técnica pode ser empregado. Cicli- zação de aminoácido 34 em β-lactam 35 foi afetada pela ativação do ácido carboxílico de aminoácido 34 com cloreto de oxalila em um solvente adequado, tal como CH2Cl2 contendo DMF catalítico. A ciclização ocorreu espontaneamente em temperatura ambiente para fornecer β-lactam 35. Outros métodos para ativação do ácido carboxílico podem ser empregados como determinado por aqueles versados na técnica. β-Lactam 35 é arilado usando um reagente organometálico. Reagentes organometálicos podem incluir, por exemplo, reagentes Grignard ou reagentes de organolítio, formados de um anel fenila adequadamente substituído contendo um átomo de haleto capaz de reagir com magnésio elementar para formar um reagente Grignard com um reagente de alquil lítio para formar um reagente de fenil lítio por meio de transmetalação. Condições exatas requeridas para formar estas espécies organometálicas de fenila devem ser determinadas por aqueles versados na técnica. Um solvente aprótico adequado é usado, por exemplo, THF. Outros solventes adequados podem ser empregados como determinado por aqueles versados na técnica. A reação é realizada entre a temperatura ambiente e de refluxo dependendo da identidade do reagente organometálico empregado e o padrão de substituição no β-lactam 35. A β-amino cetona 37, desse modo formada é desprotegida usando gás de hidrogênio e 10% de paládio sobre carbono em um solvente adequado, tal como metanol contendo 4,4% de ácido fórmico para fornecer β-amino cetona 38. Outras condições para remover o grupo benzila podem ser empregadas como determinado por aqueles versados na técnica. β-Amino cetona 38 é acilada com ácido carboxílico 8 usando as condições descritas no Esquema 2 para fornecer o β-ceto amida 39. Agitação de β-ceto amida 39 com uma base tal como etóxido de sódio em um solvente adequado, tal como etanol em temperatura ambiente fornece compostos tendo a fórmula (I).
Figure img0037
Legendas: bis-alquilação ou bis-fluoração; formação de imina; alquilação; hidrólise de éster; ativar ácido; solvente aprótico; temperatura ambiente até a de refluxo; desproteção; acoplamento de amida; ciclização.
[00396] Compostos de fórmula (I), onde y é uma ligação simples e R5 = F, podem ser preparados de acordo com o Esquema 10. Esta síntese é exemplificada para um composto de fórmula (I) onde R6 = CN. Desse modo, um composto de fórmula (I), onde x é uma ligação simples e R6 = CN, foi aquecido para 80°C na presença de um reagente de fluoração, 1-fluoro-4-hidróxi-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato), em um solvente adequado, tal como DMF na presença de uma base tal como Na2CO3 para fornecer compostos de fórmula (I), onde y é uma ligação simples, R5 = F e R6 = CN. Outros reagentes de fluoração ther fluorinating reagents, solventes e bases podem ser empregados como determinado por alguém versado na técnica.
Figure img0038
Legendas: fluoração; ligação simples
[00397] Compostos de fórmula (I), onde x e y são ambos ligações simples e R5 = H, podem ser preparados de acordo com o Esquema 11. A redução de compostos de fórmula (I), onde x iguala-se a uma ligação simples e y iguala-se a uma ligação dupla, é realizada usando um catalisador adequado, tal como paládio sobre carbono sob uma atmosfera de gás de hidrogênio em pressão adequada, tal como 3,51 kg/cm2 (50 psi), para realizar redução da ligação dupla y em uma ligação simples. Solventes adequados incluem, porém não estão restritos a, metanol.
Figure img0039
Legendas: ligação simples; ligação dupla
[00398] Compostos de fórmula (II), enantiômero simples, onde R3 = R4 =H, podem ser preparados de acordo com o Esquema 12. A cetona 2 foi agitada com 2-metilpropano-2-sulfinamida na presença de um ácido Lewis adequado, tal como Ti(OEt)4, em um solvente, tal como THF em temperatura refluxada fornece imina 40. Outros ácidos Lewis, solventes e temperaturas podem ser usados como determinado por aqueles versados na técnica. A imina 40 é alquilada com cetona 1 na presença de uma base, tal como LiHMDS, KHMDS, NaHMDS, ou LDA em um solvente aprótico, tal como THF ou éter em uma temperatura que varia de -78°C a ambiente para fornecer β-amino cetona 41 como uma mistura de dois diastereômeros, que podem ser separados por cromatografia de sílica-gel para fornecer o isômero desejado 42. Outros enolatos de metal (tal como enolato de titânio), solventes, e temperaturas podem ser usados como determinado por aqueles versados na técnica (T. P. Tang, J. A Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832). Preferivelmente, S- ou R-2-metilpropano-2-sulfinamida quiral pode ser opcionalmente usado para gerar cada dos enantiômeros opticamente puros de imina 40 que pode prover indução quiral para preparar cetona diastereomericamente en-riquecima 42. Nestes casos, a mistura de produto pode ser também purificado por cromatografia de sílica-gel para obter produtos desejados com excesso diastereomérico de >97%. A β-amino cetona 42, desse modo formada é desprotegida usando HCl em um solvente adequado, tal como MeOH para fornecer β-amino cetona 43. Outras condições para remover o grupo t-butilsulfinila pode ser empregado como determinado por aqueles versados na técnica. A β-amino cetona 43 é acilada com ácido carboxílico 8 usando condições descritas no esquema 2 para fornecer o β-ceto amida 44. A agitação de β-ceto amida 44 com a base tais como etóxido de sódio em um solvente adequado, tal como etanol em temperatura ambiente fornece compostos tendo fórmula (II).
Figure img0040
Legendas da figura acima: formação de imina; alquilação; diasterômero separado por cromatografia de sílica-gel; desproteção; diasterômero enriquecido; acoplamento de amida; ciclização.
[00399] Alternativamente, compostos de fórmula (II), onde R3 = R4 =H, podem ser preparados de acordo com o Esquema 13. A cetona 2 pode ser reagida com 2-metilpropano-2-sulfinamida na presença de um ácido Lewis adequado, tal como Ti(OEt)4, em um solvente, tal como THF em uma temperatura que varia da ambiente até a de refluxo para fornecer imina 45. Outros ácidos Lewis, solventes e temperaturas podem ser usados como determinado por aqueles versados na técnica. A imina 45 é alquilada com o enolato de um éster em um solvente aprótico adequado, tal como THF ou éter iniciando a -78°C então aquecendo até 0°C ou temperatura ambiente para fornecer β-amino cetona protegida 46 como uma mistura de dois diastereômeros, que podem ser separados por cromatografia de sílica-gel para fornecer cada composto quiral individual. A geração do enolato de éster é obtida tratando o éster, tais como metila acetato, com uma base adequada, tal como LHMDS, KHMDS, NaHMDS, ou LDA em um solvente aprótico, tal como THF ou éter em uma temperatura que varia de -78°C até a ambiente. Outros enolatos de metal (tal como enolato de titânio), solventes, e temperaturas podem ser usados como determinado por aqueles versados na técnica (T. P. Tang, J. A Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832). Preferivelmente, S- ou R-2-metilpropano-2-sulfinamida quiral pode ser opcionalmente usada para gerar cada dos enantiômeros opticamente puros de imina 45 que podem prover indução quiral para preparar éster diastereomericamente enriquecido 46. Nestes casos, a mistura de produto pode ser também purificada por cromatografia de sílica-gel para obter produtos desejados com excesso diastereomérico de >97%. O grupo terc-butil sulfinila de 46 é removido usando ácidos, tais como HCl e TFA em um solvente adequado, tal como MeOH ou dioxano para gerar o amino éster 47. Outras condições para remover o grupo t-butilsulfinila pode ser empregado como determinado por aqueles versados na técnica. A β-amino cetona 47 é acilada com ácido carboxílico 8 usando condições descritas no esquema 2 para fornecer a β-ceto amida 48. A agitação de β-ceto amida 48 com uma base, tal como etóxido de sódio em um solvente adequado, tal como etanol em temperatura ambiente até 80°C fornece enol cíclico 49. Outras condições podem também ser usadas para realizar a ciclização como determinado por aqueles versados na técnica. O composto 49, quando tratado com quantidade estequiométrica de um agente de cloração, tal como POCl3, em temperatura elevada em um solvente inerte, tal como tolueno, é convertido em monocloreto 50. O cloreto 50 pode então reagir com vários reagentes borônicos através de um tipo Suzuki de reação de acoplamento cruzado para gerar compostos de fórmula (II). As escolhas de reagentes borônicos, catalisadores, ligantes, bases, solventes e temperaturas são bem documentadas na literatura e podem ser selecionadas apropriadamente por aqueles versados na técnica.
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Legendas: formação de imina; alquilação; desproteção; acoplamento de amida; ciclização, acoplamento Suzuki.
[00400] Compostos de fórmula (II), onde R3 = R4 =H e R1 = CO-NHC4-18 alquila ou CONH(CH2)1-8Ph podem ser preparados de acordo com o Esquema 14. O ilídeo fosforoso 5 é aquecido, usando irradiação de micro-ondas, para 150°C com α-cetoéster 52 em um solvente adequado, tal como THF ou DMSO para fornecer a cetona α,β-insaturada 53. A cetona α,β-insaturada 53 é tratada com NH4OH aquoso concentrado em um solvente, tal como DMSO em um vaso selado para fornecer amina 54. Alternativamente, alceno 53 pode ser tratado com NH3 em um solvente, tal como DMSO ou DMSO e metanol em um vaso selado para fornecer amina 54. A amina 54 é acoplada com ácido carboxílico 8 usando uma variedade de reações formadoras de ligação de amida. Por exemplo, ácido carboxílico 8 pode ser convertido no correspondente cloreto de ácido usando cloreto de oxalila em um solvente, tal como CH2Cl2 e DMF catalítico. Alternativamente, o ácido carboxílico 8 pode ser ativado usando 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-en-1-amina em um solvente adequado, tal como CH2Cl2. Os cloretos de ácido, desse modo formados são combinados com a amina 54 em um solvente adequado, tal como CH2Cl2 ou CH2Cl2 e DMF na presença de uma base, preferivelmente piridina. Outra reação de formação de ligação de amida conhecida por aqueles versados na técnica pode ser empregada. Ciclização de amida 55 e subsequente hidrólise para o ácido carboxílico 56 tipicamente ocorre por agitação da amida 55 na presença de uma base fraca, tal como piperidina em um solvente adequado, tal como EtOH em uma temperatura entre a temperatura ambiente e de refluxo ou uma base, tal como hidróxido de lítio em um solvente adequado, tal como THF e água em temperatura ambiente. Alternativamente, quando R6 é uma nitrila, a ciclização de amida 55 tipicamente ocorre por agitação da amida 55 na presença de uma base, tal como hidróxido de lítio em um solvente adequado, tal como THF e água em temperatura ambiente. A hidrólise é em seguida realizada sob condições acídicas, usando um ácido forte, tal como HCl em um solvente adequado, tal como ácido acético em temperaturas entre temperatura ambiente e 50°C. Ácido carboxílico 56 e uma amina são acoplados um ao outro, usando condições de formação de ligação de amida padrão. Por exemplo, tratamento de ácido carboxílico 56 e uma amina com HOBt, EDC e DIEA na presença de piridina em um solvente adequado, tal como DCM em temperatura ambiente fornece compostos tendo fórmula (II). Outra reação de formação de ligação de amida, conhecida por aqueles versados na técnica, pode ser empregada.
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Legendas: solvente em temperatura ambiente até o refluxo; ou NH3; solvente polar; acoplamento de amida; solvente de base fraca; em temperatura ambiente até o refluxo; alquila.
[00401] Compostos de fórmula 60 tendo Re = alquila e R6 = ciano podem ser sintetizados por acoplamento de ácido 56 com N, O-dimetil-hidroxilamina usando típicas reações formadoras de ligação de amida. Por exemplo, ácido carboxílico 56 é acoplado a N, O-dimetil-hidroxilamina usando EDC na presença de base, preferivelmente N-metilmorfolina, em um solvente adequado, tal como CH2Cl2, para fornecer a amida Weinreb 57. Outras reações de formação de amida conhecidas por aqueles versados na técnica podem também ser empregadas. A amida Weinreb intermediária 57 é reagido com brometo de etinilmagnésio em um solvente apróptico, tal como THF a 0 a 35°C para fornecer o acilacetilídeo intermediário 58. Compostos de fórmula 60 são obtidos quando acilacetilídeo intermediário 58 é reagido com hidrazina 59 na presença de uma base tais como TEA em um solvente adequado, tal como EtOH.
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Legenda: acoplamento de amida; alquila; ciano
[00402] Compostos de fórmula 63 tendo Rb = alquila e R6 = ciano podem ser sintetizados primeiro acoplando o ácido 56 com β-cetoamina 61 usando reações típicas formadoras de ligação de amida. Por exemplo, ácido carboxílico 56 é acoplado à α-cetoamina 61 usando EDC e HOBt na presença de base, preferivelmente DIEA, em um solvente adequado, tal como CH2Cl2, para fornecer β-cetoamida 62. Outras reações de formação de amida conhecidas por aqueles versados na técnica podem também ser empregadas. oxazol substituído por 5-alquila 63 é então obtido por meio de ciclização desidratante de β-cetoamida 62 usando um agente de desidratação, preferivelmente POCl3, na presença de uma suitable base, tais como DIEA, em um solvente adequado, tal como dicloroetano em uma temperatura de 80-120°C.
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Legenda: acoplamento de amida; alquila; ciano
IV. BIOLOGIA
[00403] Em mamíferos, existem duas séries de síntese de triglicerídeo: série de reação de glicerol-3-fosfato e série de reação de monoacilglicerol. A primeira é principalmente responsável pela armazenagem de energia nos tecidos periféricos, tais como gordura, fígado, músculo esqueletal; a última é essencial para a absorção de gordura dietética que ocorre no intestino delgado. Quando a gordura dietética é ingerida, lípase pancreática digere triglicerídeos em ácidos graxos livres e 2-monoacilglicerol, que são absorvidos por enterócitos epiteliais intestinais. Assim que dentro dos enterócitos, os ácidos graxos livres e 2-monoacilglicerol são usados como blocos de construção para resinteti-zar triglicerídeos em duas etapas de acilaçãosequencial; primeiro por MGAT e em seguida por reações de enzima DGAT. Os triglicerídeos são então incorporados em quilomícrons e secretados em linfa para serem utilizados como um suprimento de energia para o corpo.
[00404] Monoacilglicerol aciltransferase 2 (MGAT2) é uma aciltransferase ligada à membrana que pertence à família de gene de diacilgli-cerol aciltransferase 2 (DGAT2). Ela é altamente e seletivamente expressa no intestino delgado. Deleção genética de MGAT2 em camundongos diminuiu a taxa de absorção para os triglicerídeos oralmente ingeridos, indicando que MGAT2 desempenha um importante papel para a série de reação de MGAT/DGAT intestinal [Yen, C.L. et al, Nat. Med., 15(4):442-446 (2009); Okawa, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 390(3):377-381 (2009)]. Quando cronicamente desafiados com uma dieta de alto teor de gordura, ao contrário de camundongos do tipo selvage que se tornaram obesos, camundongos com nocaute de MGAT2 resistiram ao impacto de alimentação com alto teor de gordura e demonstraram um menor peso corporal, menos adiposidade, e menos acúmulo de gordura hepática. Ao contrário de camundongos tipo selvage hiperinsulinêmicos após desafio com alto teor de gordura, a deleção de MGAT2 normaliza o nível de insulina e glicose em jejum diminuída. No teste de tolerância à glicose, eles também tiverem uma excursão de glicose melhorada. Consistente com seu perfil glicêmico melhorado, camundongos com nocaute de MGAT2 também tiveram um nível aumentado de GLP1, um hormônio intestinal incretina que impacta profundamente o metabolismo de glicose [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. Empregados juntos, espera-se que a inibição de MGAT2 por meio de intervenção farmacológica forneceria o mesmo benefício como demonstrado nos camundongos com nocaute, por exemplo, resistência ao ganho de peso, ou ao contrário, redução em massa corporal gordurosa. Além disso, a inibição de MGAT2 levaria a uma melhorada sensibilidade insulina e metabolismo de glicose que ou leva a um decréscimo na incidência de diabetes tipo II, ou um tratamento de condição diabética.
[00405] É também desejável e preferível encontrar compostos com características vantajosas e melhoradas em comparação com agentes antidiabéticos conhecidos, em uma ou mais das seguintes categorias que são dadas como exemplos, e não se destinam a ser limitantes: (a) propriedades farmacocinéticas, incluindo biodisponibilidade oral, meia vida, e depuração; (b) propriedades farmacêuticas; (c) requisitos de dosagem; (d) fatores que diminuem as características de pico-ao-mínimo de concentração de fármaco sanguínea; (e) fatores que aumentam a concentração de fármaco ativo no receptor; (f) fatores que diminuem a responsabilidade para interações de fármaco-fármaco clínicas; (g) fatores que diminuem o potencial para efeitos colaterais adversos, incluindo seletividade versus outros alvos biológicos; e (h) índice terapêutico melhorado com menos propensão para a hipoglicemia.
[00406] Como usado aqui, o termo "paciente" abrange todas as espécies mamíferas.
[00407] Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a qualquer organismo humano ou não humano que pode potencialmente beneficiar-se de tratamento com um inibidor de MGAT2. Exemplos de indivíduos incluem seres humanos de qualquer idade com fatores de risco para doença metabólica. Fatores de risco comuns incluem, porém não estão limitados a, idade, sexo, peso, história de família, ou sinais de resistência à insulina tais como acantose nigricante, hipertensão, dislipidemia, ou síndrome do ovário policístico (PCOS).
[00408] Como usado aqui, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um ser humano, e inclui: (a) inibir o estado de doença, isto é, interrompendo seu desenvolvimento; e/ou (b) aliviando o estado de doença, isto é, causando a regressão do estado de doença.
[00409] Como usado aqui, "profilaxia" ou "prevenção" abrange o tratamento preventive de um estado de doença subclínico em um mamífero, particularmente em um ser humano, tendo em vista a redução da probabilidade da ocorrência de um estado de doença clínico. Pacientes são selecionados para terapia preventiva com base em fatores que são conhecidos aumentarem o risco de sofrer um estado de doença clínico em comparação com a população geral. Terapias de "profi- laxia" podem ser divididas em (a) prevenção primária e (b) prevenção secundária. Prevenção primária é definida como tratamento em um indivíduo que ainda não apresentou um estado de doença clínico, ao passo que a prevenção secundária é definida como a prevenção de uma segunda ocorrência do mesmo ou similar estado de doença clínico.
[00410] Como usado aqui, "redução de risco" abrange terapias que reduzem a incidência de desenvolvimento de um estado de doença clínico. Como tal, as terapias de prevenção primária e secundária são exemplos de redução de risco.
[00411] "Quantidade terapeuticamente efetiva" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é efetivo quando administrado sozinho ou em combinação para inibir MGAT2 e/ou para prevenir ou tratar os distúrbios listados aqui. Quando appli-cado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito preventivo ou terapêutico, se administrado em combinação, serialmente, ou simultaneamente.
A. MÉTODOS DE ENSAIO Ensaio de SPA de MGAT
[00412] A enzima MGAT2 foi ensaiada usando membranas isoladas de células Sf9 que expressam o cDNA de MGAT2 humano recombinante com 2-monooleoilglicerol e [3H]-oleoil-CoA como substratos como descrito por Seethala et al. [Anal. Biochem., 383(2):144-150 (Dec. 15, 2008)]. Em síntese, os ensaios foram conduzidos em places de 384 cavidades em um volume total de 30 μL a 25°C. E m cada ensaio, 200 ng de membrane de MGAT2 humana recombinante foram incubados com 10 μM de 2-monooleoilglicerol e 15 μM de [3H]-oleoil-CoA em fosfato de potássio a 100 mM (pH 7,4) durante 20 minutos com várias concentrações de compostos liberadas em DMSO. O ensaio foi terminado pela adição de 20 μL de Solução de Interrupção (7,5 mg/ml de contas de Polilisina de Óxido de Ítrio, 3,3 mg/ml de Fração V BSA e 200 μM de cloreto mercúrico em HEPES a 50 mM, pH 7,4). O sinal foi medido 1 hora após saciar a reaçãousando LEADSEEKERsm durante 5 minutos. Para calcular o grau de inibição, o nível zero de atividade de enzima (absoluto) foi definido pelo procedimento de ensaio acima mencionado, usando membrana de célula Sf9 não infectada com baculovírus (não submetida a tratamento) e o nível de 100% de atividade de enzima de MGAT2 foi definido pelo ensaio de MGAT2 humano com o veículo DMSO. As IC50s de inibidores foram determinadas pela equação de parâmetro 4 logístico em ajuste-XL-fit.
Ensaio de LCMS de MGAT
[00413] As reações de enzima MGAT foram realizadas em places de polipropileno de 96 cavidades CORNING® Falcon, em um volume total de 60 μL de tampão de fosfato de potássio a 50 mM, pH 7,4, contendo uma concentração final de 100 μΜ de 2-oleoilglicerol, 15 μΜ de oleoil-coenzima A e 0,0013 μg/μL de MGAT-2 humano ou de camundongo ou 0,0026 μg/μL de membranas de MGAT-2 recombinantes de rato expressas em células Sf9. Placas de ensaio foram conduzidas por meio de um sistema de robóticos totalmente automatizado e agitadas durante 5 segundos cada minuto durante um total de 10 minutos. As reações foram então saciadas com 120 μL de metanol gelado contendo 1 μg/mL de 1,2-distearoil-rac-glicerol como o padrão interno. As placas foram agitadas durante 2 minutos e centrifugadas para remover a precipitação de proteína. Após a centrifugação, as amostras foram transferidas para placas de PCR compatíveis com LC/MS. Para análise de LC/MS, uma bomba ThermoFisher Surveyor, utilizando uma coluna Waters Symmetry C8, 50 x 2,1 mm, foi usada para a cromatografia de produtos de enzima. O sistema tampão consiste em 0,1% de ácido fórmico em água com uma fase móvel consistindo em 0,1% de ácido fórmico em metanol. O gradiente superficial é de 90 a 100% de fase movel em 0,2 min com um tempo de condução total de 2,3 minutos. O primeiro 0,5 minuto de cada injeção foi desviado para descarte para eliminar a presença de tampão de fosfato na reação enzimática. A coluna foi conduzida a 0,6 mL/min e a temperatura de 65°C. Análise de espectrometria de massa das amostras foi realizada em um quadrângulo ThermoFisher Quantum Triple utilizando APCI (+) como o modo de ionização. Os dados foram adquiridos em modo Single Ion Monitoring (SIM) analisando Dioleína =m/z 603,6 (PRODUTO) e 1,2-distearoil-rac-glicerol (IS)= m/z 607,6. A relação de Dioleína para padrão interno (Relação de Área de Pico) é utilizada para calcular valores IC50.
[00414] Os exemplos exemplificados descritos abaixo foram testados nos ensaios in vitro de MGAT2 descritos acima e foram constatados terem atividade inibitória de MGAT2. A tabela 1 abaixo lista valores IC50 de MGAT2 humano medidos para os exemplos a seguir. "NT" denota "Não testado".
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[00415] Os compostos da presente invenção possuem atividade como inibidores de MGAT2, e, portanto, podem ser usados no trata- mento de doenças associadas com a atividade de MGAT2. Por meio de modulação de MGAT2, os compostos da presente invenção podem preferivelmente ser empregados para modular, ou realçar ou diminuir a produção/secreção de insulina e/ou hormônios do intestino, tais como GLP1, GIP, CCK, PYY, PP, Amilina.
[00416] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, preferivelmente seres humanos, para o tratamento de uma variedade de condições e distúrbios, incluindo, porém não limitados a, tratamento, prevenção, ou retado da progressão de diabetes e condições relacionadas, complicações mi-crovasculares associadas com diabetes, complicações macrovasculares associados com diabetes, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica e suas condições componentes, doenças inflamatórias e outras doenças. Consequentemente acredita-se que os compostos da presente invenção podem ser usados em prevenção, inibição, ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudicada, diabetes gestacional, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização de ferimento, aterosclerose e suas sequelas (síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, angina do peito, doença vascular periférica, claudicação intermitente, isquemia miocardial, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca), síndrome metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixo HDL, alto LDL, distúrbios de lipídeo, PCOS, e glaucoma.
[00417] Síndrome Metabólica ou "Síndrome X" é descrita em Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) e Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001).
V. COMPOSIÇÕES, FORMULAÇÕES E COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS
[00418] Os compostos desta invenção podem ser administrados para qualquer dos usos descritos aqui por quaisquer métodos adequados, por exemplo, oralmente, tais como comprimidos, cápsulas (cada das quais inclui formulações de liberação prolongada ou liberação controlada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões (incluindo nanossuspensões, microssuspensões, dispersões secadas por spray), xaropes, e emulsões; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intrasternal, ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas nasais, tal como por spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; ou retalmente, tal como na forma de supositórios. Eles podem ser administrados sozinhos, porém geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rotina de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.
[00419] O termo "composição farmacêutica" significa uma composição compreendendo um composto da invenção em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meios geralmente adotados na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos para animais, em particular, mamíferos, incluindo, isto é, adjuvante, excipiente ou veículo, tal como diluentes, agentes preservantes, cargas, agentes de regulação de fluxo, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agenes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes de dispersão, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem.
[00420] Veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com diversos fatores bem incluídos na competência daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e a natureza do agente ativo que está sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrado; a rotina de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica que está sendo alvejada. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquoso, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Tais veículos podem incluir diversos diferentes ingredientes e aditivos além do agente ativo, tais ingredientes adicionais que estão sendo incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontrados em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tal como, por exemplo, Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science e Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22a. Edição (2012), Pharmaceutical Press.
[00421] O regime de dosagem para os compostos da presente invenção, de fato, variará dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e rotina de administração; as espécies, idade, sexo, saúde, condição médica, e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratatamento coincidente; a frequência de tratamento; a rotina de administração, a função renal e hepática do paciente, e o efeito desejado.
[00422] A título de orientação geral, a dosage oral diária de cada ingrediente ativo de cada ingrediente ativo, quando usado para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,001 a cerca de 5000 mg por dia, preferivelmente entre cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg por dia, e mais preferivelmente entre cerca de 0,1 a cerca de 250 mg por dia. Intravenosamente, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão em taxa constante. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma dose única diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada emdoses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[00423] Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes, ou veículos farmacêuticos adequados (col-letivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados com respeito à forma de administração pretendida, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas, elixires, e xaropes, e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais.
[00424] As formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 2000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente ativo ordinariamente estará presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 95% em peso com base no peso total da composição.
[00425] Uma cápsula típica para administração oral contém pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg), lactose (75 mg), e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de malha 60 e embalada em uma cápsula de gelatina No. 1.
[00426] Uma preparação injetável típica é produzida assepticamente colocando pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg) em um frasconete, assepticamente secando por congelamento e selando. Para uso, o conteúdo do frasconete é misturado com 2 mL de salina fisiológica, para produzir uma preparação injetável.
[00427] A presente invenção inclui em seu escopo composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho ou em combinação com um veículo farma- cêutico. Opcionalmente, compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s), por exemplo, um agente antidiabético ou outro material farmaceuticamente ativo.
[00428] Os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com outros inibidores de MGAT2 ou um ou mais outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento dos distúrbios supracitados incluindo: agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes anti-hiperinsulinêmicos, agentes antirretino-páticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiaterosclerópticos, agentes anti-isquêmicos, agentes anti-hipertensivos, agentes antiobesidade, agentes antidislipidêmicos, agentes antidislipidêmicos, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes anti-hipertrigliceridêmicos, agentes anti-hipercolesterolêmicos, agentes an-tirrestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes de redução de lipídeo, agentes anoréticos, agentes de realce da memória, agentes antidemência, ou agentes de promoção da cognição, supressores do apetite, tratamentos para insuficiência cardíaca, tratamentos para doença arterial periférica e agentes anti-inflamatórios.
[00429] Onde desejado, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais outros tipos de agentes antidiabéticos e/ou um ou mais outros tipos de agentes terapêuticos que podem ser administrados oralmente na mesma forma de dosagem, em uma forma de dosagem oral separada ou por injeção. O outro tipo de agente antidiabético que pode ser opcionalmente empregado em combinação com o inibidor de MGAT2 da presente invenção pode ser um, dois, três ou mais agentes antidiabéticos ou agentes antihiperglicêmi-cos que podem ser administrados oralmente na mesma forma de dosagem, em uma forma de dosagem oral separada, ou por injeção para produzir um benefício farmacológico adicional.
[00430] Os agentes antidiabéticos usados na combinação com o composto da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, secretagogos de insulina ou sensibilizantes à insulina, outros inibidores de MGAT2, ou outros agentes antidiabéticos. Estes agentes incluem, porém não estão limitados a, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP4) (por exemplo, sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, vildagliptina e similares), biguanidas (por exemplo, metformina, fenformina e similares), sulfonil ureias (por exemplo, gliburida, glimepirida, glipizida e similares), inibidores de glucosidase (por exemplo, acarbose, miglitol, e similares), agonistas de PPARy tais como tiazolidinedionas (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, e similares), agonistas duais de PPAR α/γ (por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, aleglitazar, e similares), ativadores de glucocinase (como descrito em Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009) e incorporado aqui por referência), moduladores de receptor de GPR40, moduladores de receptor de G-PR119 (MBX-2952, PSN821, APD597 e similares), inibidores de S-GLT2 (dapagliflozina, canagliflozina, remagliflozina e similares), análogos de amilina tais como pramlintida, e/ou insulina. Revisões de terapias atuais e emergentes para o tratamento de diabetes podem ser encontradas em: Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), e Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008).
[00431] Os compostos da presente invenção podem também ser opcionalmente empregados em combinação com agentes para tratar complicação de diabetes. Estes agentes incluem inibidores de PKC e/ou inibidores de AGE.
[00432] Os compostos da presente invenção podem também ser opcionalmente empregados em combinação com um ou mais agentes hipofágicos, tais como dietilpropion, fendimetrazina, fentermina, orlis- tat, Sibutramina, lorcaserina, pramlintida, topiramato, antagonistas de receptor de MCHR1, oxintomodulina, naltrexona, peptídeo de amilina, moduladores de receptor de NPY Y5, moduladores de receptor de NPY Y2, moduladores de receptor de NPY Y4, cetilistat, moduladores de receptor de 5HT2c, e similares. O composto de estrutura I pode também ser empregado em combinação com um agonista do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1 R), tal como exenatida, liraglutida, GPR-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) (como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 5.614.492 de Habe-ner, a descrição da qual é incorporada aqui por referência), que podem ser administrados por meio de injeção, intranasal, ou por dispositivos transdérmicos ou bucais. Revisões de terapias atuais e emergentes para o tratamento de obesidade podem ser encontradas em: Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); e Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24 (2009).
[00433] Os compostos da presente invenção podem também ser opcionalmente empregados em combinação com um ou mais outros tipos de agentes terapêuticos, tais como inibidores de DGAT, fármacos de redução de LDL tais como estatinas (inibidores de HMG CoA redutase) ou inibidores de absorção de colesterol, moduladores de PCSK9, drugs increase HDL tais como inibidores de CETP.
[00434] Os outros other agentes terapêuticos acima citados, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physicians' Desk Reference, como nas patentes mencionadas acima, ou como de outro modo determinado por alguém versado na técnica.
[00435] Particularmente quando fornecido como uma unidade de dosagem única, existe o potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esta razão, quando o composto da presente invenção e um segundo agente terapêutico são combinados em uma unidade de dosagem única eles são formulados de tal que embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma única unidade de dosagem, o contato físico entre os ingredientes ativos é minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido por entérico. O revestimento por entérico dos ingredientes ativos, é possível não apenas para minimizar o contato entre os ingrediente ativos combinados, porém além disso, é possível controlar a liberação de um destes componentes no trato gastrointestinal tal que um um destes componentes não seja liberado no estômago, porém de preferêcia, seja liberado nos intestinos. Um dos ingredientes ativos pode também ser revestido com um material que realiza uma liberação prolongada em todo o trato gastrointestinal e também funciona para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de liberação prolongada pode ser adicionalmente revestido por entérico, tal que a liberação deste componente ocorra apenas no intestino. Ainda outro método envolveria a formulação de um produto de combinação em que o compente é revestido com um polímero de liberação prolongada e/ou entérica, e o outro componente é também revestido com um polímero, tal como um baixo grau de viscosidade de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou outros materiais apropriados como conhecido na técnica, a fim de também separar os componentes ativos. O revestimento do polímero funciona para formar uma barreira adicional para a interação com o outro componente.
[00436] Estes, bem como outros meios de minimização do contato entre os componentes de produtos de combinação da presente invenção, se administrados em uma forma de dosagem única ou adminis- trado em formas separadas, porém ao mesmo tempo da mesma maneira, serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, assim que armado com a presente descrição.
[00437] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais additional agentes terapêuticos. Por "administrado em combinação" ou "terapia de combinação" é entendido que o composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados concomitantemente ao mamífero que está sendo tratado. Quando administrado em combinação, cada component pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem em diferentes momentos. Desse modo, cada componente pode ser administrado separadamente, porém suficientemente próximos em tempo, de modo a fornecer o desejado efeito terapêutico.
[00438] Os compostos da presente invenção são também úteis como compostos padrões ou de referência, por exemplo, como um PAdrão de qualidade ou controle, em testes ou ensaios que envolvam a enzima MGAT2. Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica que envolva atividade de MGAT2 ou anti-diabética. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como uma referência em um ensaio para comparar sua atividade conhecida em um composto com uma atividade desconhecida. Isto asseguraria ao experimentador que o ensaio estava sendo realizado apropriadamente e forneceria uma base para comparação, especialmente se o composto teste foi um derivado do composto de referência. Quando desenvolvendo novos ensaios ou protocolos, compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para testar sua eficácia.
[00439] Os compostos da presente invenção podem também ser usados em ensaios diagnósticos que envolvem MGAT2.
[00440] A presente invenção também abrange um artigo de fabricação. Como usado aqui, o artigo de fabricação é destinado a incluir, porém não limitado a, kits e pacotes. O artigo de fabricação da presente invenção, compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e, (c) um suplemento de embalagem estabelecendo que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2 (como previamente definido). Em outra modalidade, o suplemento de embalagem estabelece que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como previamente definido) com um segundo agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de múltiplas doenças ou distúrbios associados com MGAT2. O artigo de fabricação pode também compreender: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) são localizados dentro do segundo recipiente e componente (c) é localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respective recipiente retém o item dentro de seus limites.
[00441] O primeiro recipient é um receptáculo usado para reter a composição farmacêutica. Seu recipient pode ser para a fabricação, armazenagem, expedição, e/ou selagem individual/a granel. O primeiro recipient é destinado a abranger uma garrafa, jarra, frasconete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme), ou qualquer outro recipiente usado para a fabricação, retenção, armazenagem, ou distribuição de um produto farmacêutico.
[00442] O Segundo recipient é aquele usado para reter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o suplemento de embalagem. Exemplos do segundo recipiente incluem, porém não estão limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), caixotes, cartões, bolsas (bags) (por exemplo, bolsas de papel ou plástico), bolsas (pouches), e sacos. O suplemento de embalagem pode ser fisicamente ligado ao exterior do primeiro recipient por meio de fita, cola, grampo, ou outro método de ligação, ou pode ficar dentro do segundo recipiente sem qualquer método físico de ligação ao primeiro recipiente. Alternativamente, o suplemento de embalagem é localizado sobre o exterior do segundo recipiente. Quando localizado no exterior do Segundo recipiente, é preferível que o suploemento de embalagem é fisicmente ligado por meio de fita, cola, grampo, ou outro método de ligação. Alternativamente, ele pode ser adjacente a ou tocar o exterior do segundo recipiente sem ser fisicamente ligado.
[00443] O suplemento de embalagem é um rótulo, etiqueta, marcador, etc. que menciona informação com relação à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação citada geralmente sera determinada pela agência reguladora que governa a área em que o artigo de fabricação deve ser vendido (por exemplo, o United States Food and Drug Administration). Preferivelmente, o suplemento de embalagem especificamente menciona as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O suplemento de embalagem pode ser feito de qualquer material sobre o qual uma Pessoa pode ler a informação contida nele ou sobre ele. Preferivelmente, o suplemento de embalagem é um material que pode ser impresso (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha fina de metal, plástico ou papel com o verso adesivo, etc.) sobre o qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada).
[00444] Outros aspectos da invenção se tornarão evidentes no curso das seguintes descrições de modalidades exemplares que são dadas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limitantes da mesma.
VI. EXEMPLOS
[00445] Os seguintes exemplos são oferecidos como ilustrativos, como um escopo parcial e modalidades particulares da invenção e não se destinam a ser limitantes do escopo da invenção. Abreviações e símbolos químicos têm seus significados usuais e habituais, a menos que de outro modo indicado. A menos que de outro modo indicado, os compostos descritos aqui foram preparados, isolados e caracterizados usando os esquemas e outros métodos descritos aqui ou podem ser preparados usando os mesmos.
HPLC/MS, HPLC PREPARATÓRIA/ANALÍTICA, E MÉTODOS DE SEPARAÇÃO QUIRAL EMPREGADOS EM CARACTERIZAÇÃO OU PURIFICAÇÃO DE EXEMPLOS
[00446] HPLC/MS Analítica (a menos que de outro modo mencionado) foi realizada em cromatógrafos de líquidos Shimadzu SCL-10A e Espectrômetros de Massa Waters MICROMASS® ZQ (Gás de Dessol-vação: Nitrogênio; Temperatura de Dessolvação 250°C; Temperatura de Fonte de Íon: 120°C; Condições de Eletrovaporização Positivas) usando os seguintes métodos:
[00447] Gradiente Linear de 0% a 100% de solvente B durante 2 min, com 1 minuto mantido a 100% de B, ou
[00448] Gradiente Linear de 0% a 100% de solvente B durante 4 min, com 1 minuto mantido a 100% de B;
[00449] UV visualização a 220 nm;
[00450] Coluna: FENOMENEX® Luna C18 (2) 30mm χ 4,6 mm; particular de 5μ (aquecida em temp. de 40°C);
[00451] Taxa de fluxo: 1,0 mL/min (gradiente de 2 minutos) ou 0,8 ml/min (gradiente de 4 minutos);
[00452] Solvente A: 10% de ACN, 90% de água, 0,1% de TFA; ou, 10% de MeOH, 90% de água, 0,1% de TFA e
[00453] Solvente B: 90% de ACN, 10% de água, 0,1% de TFA; ou, 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA.
[00454] HPLC Preparatória (a menos que de outro modo mencionado) foi realizada em uma cromatografia líquida Shimadzu SCL-10A com a Gradiente Linear de 20 a 100% de solvente B durante 10 a 30 min, ou com 2 a 5 minutos mantidos a 100% de solvente B como determinado por alguém versado na técnica;
[00455] UV visualização a 220 nm;
[00456] Coluna: FENOMENEX® Luna Axia 5μ C18 30 χ 100 mm;
[00457] Taxa de fluxo: 20 mL/min;
[00458] Solvente A: 10% de ACN, 90% de água, 0,1% de TFA; ou 10% de MeOH, 90% de água, 0,1% de TFA; e
[00459] Solvente B: 90% de ACN, 10% de água, 0,1% de TFA; ou 90% de MeOH, 10% de água, 0,1% de TFA.
[00460] Cromatografia SFC quiral preparatória (a menos que de outro modo mencionado) foi realizada em um cromatógrafo Berger Multigram II SFC usando um dos seguintes métodos:
Método A de SFC quiral preparativa:
[00461] Coluna: CHIRALCEL® OD-H, 30 χ 250mm ID, 5 μ
[00462] Taxa de fluxo: 90 mL/min, 100 bar BP, 40°C
[00463] Fase Móvel: 15% de metanol /85% de CO2
[00464] Comprimento de onda do detector: 254 nm
[00465] Vol.de Injeção e Solução de Amostra: 0,5 mL de 4,65 g em 35 mL de metanol (133 mg/mL)
Método B de SFC quiral preparativa:
[00466] Instrumento: Berger SFC MGII (HPW-2501)
[00467] Coluna: CHIRALPAK® IA 25 χ 3 cm ID, 5 μm
[00468] Taxa de fluxo: 85,0 mL/min
[00469] Fase Móvel: 85/15/0,1, CO2/IPA/DEA, 150 bar
[00470] Comprimento de onda do detector: 225 nm (Lamda max)
[00471] Prep. de Amostra e Volume de Inj.: 300 μL de ~13 mg/0,5 mL IPA (~26 mg/mL)
Método C de SFC quiral preparativa
[00472] Coluna: CHIRALPAK® IA 25 χ 3 cm ID, 5 μm
[00473] Taxa de fluxo: 90 mL/min
[00474] Fase Móvel: 85/15/0,1, CO2/MeOH/DEA, 150 bar
[00475] Comprimento de onda do detector: 270 nm (Lambda max)
[00476] Prep. de Amostra e Volume de Inj.: 300 μL de ~90 mg/2 mL de MeOH (~45 mg/mL)
[00477] Método D de SFC quiral preparativa
[00478] Taxa de fluxo: 40 mL/min, 100 Bar, 35°C
[00479] Fase Móvel: 20% de metanol/80% de CO2
[00480] Comprimento de onda do detector: 224 nm (Lambda max)
[00481] Volume de Injeção: 300 μL
[00482] Preparação de amostra: 10 mg dissolvidos em 0,5 mL de MeCN (20 mg/mL);
[00483] 17 mg dissolvidos em 0,5 mL de MeCN (34 mg/mL)
[00484] Cromatografia de SFC quiral analítica (a menos que de outro modo mencionado) foi realizada em uma SFC Analítica Aurora ou SFC Analítica Berger usando um dos seguintes métodos:
Método A de SFC quiral analítica:
[00485] Coluna: CHIRALCEL® OD-H, 4.6 χ 250mm ID, 5 μm
[00486] Taxa de fluxo: 3.0 mL/min, 100 bar BP, 35°C .
[00487] Fase Móvel: 15% de metanol/85% de CO2
[00488] Comprimento de onda do detector: 220 nm
[00489] Solução de Amostra: 1 mg/mL em metanol (concentra-do/reconstituído)
[00490] Volume de Injeção: 10 μL
Método B de SFC quiral analítica:
[00491] Coluna: CHIRALPAK® IA 250 χ 4,6 mm ID, 5μm
[00492] Taxa de fluxo: 2,0 mL/min
[00493] Fase Móvel: 85/15/0,1, CO2/IPA/DEA, 150 bar
[00494] Comprimento de onda do detector: 225 nm (Lamda max)
[00495] Volume de Injeção: 10 μL
Método C de SFC quiral analítica:
[00496] Coluna: CHIRALPAK® IA 250 χ 4,6 mm ID, 5 μm
[00497] Taxa de fluxo: 3,0 mL/min
[00498] Fase Móvel: 65/35/0,1, CO2/MeOH/DEA, 150 bar
[00499] Comprimento de onda do detector: 270 nm (Lambda max)
[00500] Volume de Injeção: 10 μL
Método D de SFC quiral analítica:
[00501] Coluna: CHIRALCEL® OD, 250 χ 4,6 mm ID, 10 μm
[00502] Taxa de fluxo: 2.0 mL/min, 100 bar, 35°C
[00503] Fase Móvel: 20% de metanol/80% de CO2
[00504] Comprimento de onda do detector: 223 nm
[00505] Volume de Injeção: 10 μL
RMN EMPREGADO EM CARACTERIZAÇÃO DE EXEMPLOS
[00506] Espectros de 1H RMN (a menos que de outro modo mencionado) foram obtidos com espectrômetros JEOL ou Bruker FOURIER® Transform operando a 400 MHz ou 500 MHz. Experimentos de 1H-nOe foram realizados em alguns casos para elucidação de regio-química com um espectrômetro 400 MHz Bruker FOURIER® Transform.
[00507] Dados espectrais são reportados como deslocamento químico (multiplicidade, número de hidrogênios, constantes de acoplamento em Hz) e são reportados em ppm (unidades δ) com relação a um padrão interno (tetrametila silano = 0 ppm) para os espectros de 1H RMN, ou são referentes ao pico de solvente residual (2,49 ppm para CD3SOCD2H, 3,30 ppm para CD2HOD, 1,94 para CHD2CN, 7,26 ppm para CHCl3, 5,32 ppm para CDHCl2).
[00508] Instrumentação de micro-ondas empregada em reações de aquecimento.
[00509] BIOTAGE® Initiator 2.5, força maxima 400 W, faixa de volume de reação 0,2 - 10 mL. As reações são conduzidas em vasos de pressão selados especialmente fabricados para este instrumento.
Exemplo 1. 6-Metil-2-oxo-6-fenil-4-p-tolil-1,2.5.6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0056
[00510] Uma solução de heptan-2-ona (51 mg, 0,45 mmol), 1-p-toliletanona (60 mg, 0,45 mmol), etil-2-cianoacetato (51 mg, 0,45 mmol) e acetato de amônio (42 mg, 0,55 mmol) em DMF anidroso (0,6 mL) foi aquecida com agitação a 100°C durante 16 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. O solvente foi removido em vácuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para fornecer o produto desejado (8 mg, 6%) como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C19H24N2O 297,41, encontrado [M+H] 297,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 6,87 Hz, 3 H), 1,24 - 1,40 (m, 9 H), 1,51 - 1,71 (m, 2 H) 2,42 (s, 3 H), 2,73 - 2,97 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 7,70 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 7,70 Hz, 2 H).
Exemplo 2. 3-(1H-Tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2( 1 H)-ona
Figure img0057
Intermediário 2A. 4-(4,4,4-Trifluorobutóxi)benzaldeído
Figure img0058
[00511] A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (20 g, 164 mmol) e 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (25 g, 195 mmol) em CH2Cl2 anidroso (500 mL) a 0°C sob Ar foi adicionada uma solução de PPh3 (51,5 g, 196 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) durante 15 min, e então DIAD (36,4 g, 180 mmol) em CH2Cl2 anidroso (150 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 h. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por mais 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi triturado com CH2Cl2 três vezes para remover sólidos insolúveis. As lavagens de CH2Cl2 combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (330 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 2A (27 g, 71%) como um óleo marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C11H11F3O2 232,20, encontrado [M+H] 233,0.
Intermediário 2B. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-(4,4.4-trifluorobutóxi)fenil)etanol
Figure img0059
[00512] À solução de intermediário 2A (26,7 g, 114 mmol) e trime-til(trifluorometil)silano (16,9 g, 119 mmol) em DME anidroso (112 mL) foi adicionado CsF (500 mg, 3,29 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. À mistura foi adicionado HCl aquoso a 4 N (114 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi diluída com EtOAc (300 mL) e lavada com água, NaHCO3 aquoso saturado, NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada para fornecer o intermediário 2B (42,5 g, 122%) como um óleo. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Anal. de LCMS calculada para C12H12F6O2 302,21, encontrado [M-H] 301,2.
Intermediário 2C 2,2,2-T rifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)etanona
Figure img0060
[00513] A uma solução de intermediário 2B (115 mmol) em CH2Cl2 anidroso (320 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (50,2 g, 118 mmol) porção a porção a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante 0,5 h em seguida em temperatura ambiente durante 3 h. À reação foram adicionados 100 mL de Na2CO3 aquoso saturado e 250 mL de EtOAc. A reação foi agitada durante mais 2 h. O material insolúvel foi removido por filtração. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 aquoso saturado. Mais sólidos que se formaram em repouso durante a noite foram removidos. A solução orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada para fornecer um líquido marrom escuro, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (220 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 2C (26 g, 76%) como um óleo incolor.
Intermediário 2D. p-Tolilcarbonililídeo de trifenilfosfônio
Figure img0061
[00514] A uma solução em refluxo de PPh3 (6,15 g, 23,47 mmol) em THF anidroso (220 mL) sob argônio foi adicionada gota a gota uma solução de 2-bromo-1-p-toliletanona (5 g, 23,47 mmol) em THF (60 mL). A reação foi refluxada durante 2,5 h e então resfriada para rt. O precipitado foi coletado por filtração e enxaguado com dietil éter. Os sólidos foram suspensos em 1:1 de MeOH e H2O (500 mL), e então NaOH aquoso a 2 N (55 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. MeOH foi removido em vácuo e a solução aquosa foi extraída com CHCl3. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aquoso saturado, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados para fornecer o intermediário 2D (9 g, 97%) como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C27H23OP 394,44, encontrado [M+H] 395,2.
Intermediário 2E. (Z)-4.4.4-T rifluoro-1-p-tolil-3-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)but-2-en-1-ona
Figure img0062
[00515] O intermediário 2D (5.13 g. 13 mmol) e intermediário 2C (3.90 g. 13 mmol) foram suspensos em DMSO (15 mL). A reação foi aquecida para 160°C durante 1000 s sob condições de micro-ondas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (60 mL). A mistura foi lavada com água e NaCl aquoso saturado. secada sobre MgSO4 anidroso. filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (120 g de sílica-gel. eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 2E (5.9 g. 98%) como um óleo marrom claro.
Intermediário 2F. isômero 1. (R)-3-Amino-4.4.4-trifluoro-1-p-tolil-3-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-butan-1-ona
Figure img0063
Intermediário 2F. isômero 2. (S)-3-Amino-4.4.4-trifluoro-1-p-tolil-3-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-butan-1-ona
Figure img0064
[00516] A uma solução de intermediário 2E (2.1 g. 5.04 mmol) em DMSO (50 mL) foi adicionado NH4OH aq a 15 N (25 mL). A mistura foi agitada em vaso de pressão selado durante 2 dias. A reação foi diluída com EtOAc (60 mL). lavada com água e NaCl aquoso saturado. secada sobre MgSO4 anidroso. filtrada e concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel (eluído com EtOAc em hexanos) para fornecer Intermediário 2F racêmico (2,2 g, 101%) como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C21H21F6NO2 433,39, encontrado [M+H] 434,2. Separação dos enantiômeros individuais de Intermediário 2F foi realizada usando método de SFC quiral preparativa A: Intermediário Racêmico 2F (2200 mg) forneceu Intermediário 2F, isômero 1 (817 mg) e intermediário 2F, isômero 2 (790 mg). Determinação de pureza enatiomérica de Intermediário 2F, isômero 1 e 2 foi realizada usando método de SFC analítico A. Intermediário 2F, isômero 1: RT = 2,2 min, 99% de ee. Intermediário 2F, isômero 2: RT = 2,8 min, 99% de ee. Dados de cristal de raio X coletados para o sal de ácido canforsulfônico de Intermediário 2F, isômero 1 mostraram o centro quiral ter a configuração R; portanto, o centro quiral para Intermediário 2F, isômero 2 tem a configuração S.
Intermediário 2G. 2-(1H-Tetrazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)-fenil)butan-2-il)acetamida
Figure img0065
[00517] A uma solução de intermediário 2F (789 mg, 1,82 mmol) em THF anidroso (9 ml) a 0°C foi adicionado DCC (1,13 g, 5,46 mmol). Ácido 2-tetrazol acético (700 mg, 5,46 mmol) foi adicionado gota a gota como uma suspensão em THF anidroso (8 mL). A reação foi agitada a 0°C durante 1 h e em seguida em temperatura ambie nte durante a noite. A reação foi filtrada e os sólidos foram enxaguados com THF. O filtrado foi diluído com EtOAc (40 mL), lavado com Na2CO3 saturado e NaCl aquoso saturado, secado sobre MgSO4 anidroso, filtrado e concentrado para fornecer o intermediário 2G (1,5 g, 152%) como um sólido marrom avermelhado. Intermediário 2G foi usado na etapa seguin- te sem outra purificação. Anal. de LCMS calculada para C24H23F6N5O3 543,46, encontrado [M+H] 543,9.
Exemplo 2
[00518] A uma solução de intermediário 2G (1,5 g) em EtOH (11 mL) foi adicionado piperidina (0,33 mL). A reação foi aquecida para 78°C durante 16 h em um frasconete selado. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA). Frações contendo o produto foram secadas em vácuo e o produto foi novamente dissolvido em MeOH e concentrado novamente. O produto marrom oleoso foi novamente dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) e concentrado em vácuo para fornecer Exemplo 2 (552 mg, 57% durante 2 etapas) como uma espuma avermelhada. Anal. de LCMS calculada para C24H21F6N5O2 525,45, encontrado [M+H] 526,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,64 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14 - 2,00 (m, 2H).
Exemplo 2-1. (S)-3-(1H-Tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona
Figure img0066
[00519] Separação dos enantiômeros individuais de Exemplo 2 foi realizada usando método de SFC quiral preparativa C: Exemplo Racêmico 2 (89 mg) forneceu Exemplo 2-1 (21 mg). Determinação de pureza enatiomérica de Exemplo 2-1 foi realizada usando método de SFC analítico C. RT = 6,0 min, 99% de ee.
[00520] Exemplo 2-1 pode ser alternativamente obtido do intermediário 2F, isômero 2 usando uma sequência similar àquela usada para a conversão de Intermediário 2F para Exemplo 2.
[00521] Exemplo 2-2. (R)-3-(1H-Tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4- trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona
Figure img0067
[00522] Separação dos enantiômeros individuais de Exemplo 2 foi realizada usando método de SFC quiral preparativa C: Exemplo Racêmico 2 (89 mg) forneceu Exemplo 2-2 (22 mg). Determinação de pureza enatiomérica de Exemplo 2-2 foi realizada usando método de SFC analítico C. RT = 15,1 min, 99% de ee.
[00523] Exemplo 2-2 pode ser alternativamente obtido do intermediário 2F, isômero 1 usando uma sequência similar àquela usada para a conversão de Intermediário 2F para Exemplo 2.
Exemplo 3. 6-(4-Bromofenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0068
[00524] Intermediário 3A. (Z)-3-(4-Bromofenil)-4,4,4-trifluoro-1-p- tolilbut-2-en-1-ona
Figure img0069
[00525] Intermediário 2D (1,84 g, 4,74 mmol) e 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1,2 g, 4,74 mmol) foram dissolvidos em THF (8 mL) e aquecidos para 150°C durante 1000 s sob condições de microondas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (24 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir Intermediário 3A (1,51 g, 86%) como um sólido marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C17H12BrF3O 369,18, encontrado [M+H] 371,0.
Intermediário 3B. 3-Amino-3-(4-bromofenil)-4.4.4-trifluoro-1-p-tolilbutan-1-ona
Figure img0070
[00526] A uma solução de intermediário 3A (1,53 g. 4,14 mmol) em DMSO (23 mL) foi adicionado NH4OH aq a 15 N (10 mL). O vaso reacional foi selado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Mais DMSO (3 mL) e NH4OH aq a 15 N (1 mL) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Mais de DMSO (4 mL) foi repetido e a reação foi agitada durante mais 16 h. A solução foi concentrada em vácuo seguida por liofilização para fornecer o intermediário 3B (1,8 g, 100%) como um óleo marrom. Anal. de LCMS calculada para C17H15BrF3NO 386.21. encontrado [M+H] 388.1.
Intermediário 3C. Cloreto de 2-cianoacetila
Figure img0071
[00527] A uma mistura de ácido 2-cianoacético (893 mg. 10.5 mmol) e DMF (16 μL) em CH2Cl2 anidroso (20 mL) a 0°C foi adicionada gota a gota uma solução a 2 M de cloreto de oxalila (6 mL. 12 mmol) em CH2Cl2. A reação foi agitada a 0°C durante 20 min. e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o intermediário 3C. que foi usado na reação seguinte sem purificação.
Exemplo 3
[00528] A uma solução de intermediário 3B (1.6 g. 4.1 mmol) em CH2Cl2 anidroso (15 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de intermediário 3C (1.1 g. 10.5 mmol). piridina (0.85 mL). e DMAP (20 mg) em CH2Cl2 anidroso (5 mL). A reação foi agitada a 0°C durant e 20 min, em seguida em temperatura ambiente durante 2,5 horas. O solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc (30 mL), lavado com Na2CO3 aquoso saturado e NaCl aquoso saturado, secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado para produzir um sólido marrom. O sólido foi triturado com CH2Cl2/dietil éter para fornecer Exemplo 3 (1,27 g) como um sólido não totalmente branco. O sobrenadante foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluído com EtOAc em hexanos) para fornecer uma segunda batelada de Exemplo 3 (0,22 g). A produção combinada foi 1,49 g (80%). Anal. de LCMS calculada para C20H14BrF3N2O 435,24, encontrado [M+H] 437,0. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 2,42 (s, 3 H), 3,45 - 3,67 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 7,70 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 7,70 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
Exemplo 4. 6-(4-Hidroxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridina-3-carbonitrila
Figure img0072
[00529] Exemplo 3 (1,49 g, 3,42 mmol), Pd2dba3 (78 mg, 0,086 mmol), KOH (403 mg, 7,2 mmol) e bis(1,1-dimetiletil)[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]- fosfina (73 mg, 0,17 mmol) foram colocados em um frasconete de micro-ondas. O frasconete foi evacuado e novamente carregado com Ar. 1,4-Dioxano (23 mL) e água (13 mL) foram adicionados ao frasconete e a mistura reacional foi aquecida para 140°C durante 15 min sob condições de micro-ondas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, neutralizada com HCl a 1 N, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e NaCl aquoso saturado, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer Exemplo 4 (1,14 g, 85%) como um sólido marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C20H15F3N2O2 372,34, encontrado [M+H] 373,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3 H), 3,65 (q, J = 18,15 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 9,63 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H).
Exemplo 5. 6-(4-Butoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0073
[00530] A uma solução de Exemplo 4 (20 mg, 0,054 mmol) e n-butanol (6 mg, 0,081 mmol) em CH2Cl2 anidroso (0,3 mL) sob Ar foram adicionados sequencialmente trifenilfosfina (21 mg, 0,081 mmol) em CH2Cl2 (0,3 mL) e DEAD (14 mg, 0,081 mmol) em CH2Cl2 (0,3 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C sob argônio durante 20 min, em seguida em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA) para fornecer Exemplo 5 (5,6 mg, 24%). Anal. de LCMS calculada para C24H23F3N2O2 428,45, encontrado [M+H] 429,3. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, J = 7,42 Hz, 3 H), 1,41 - 1,56 (m, 2 H), 1,73 - 1,84 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 3,56 (q, J = 18,15 Hz, 2 H), 3,92-4,03 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 8,25 Hz, 3 H), 7,29 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 7,70 Hz, 2 H).
Exemplo 6. N-(4-Metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluoro-metil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida
Figure img0074
Intermediário 6A. 3-(4-(Metilamino)fenilamino)-3-oxopropanoato de benzila
Figure img0075
[00531] A uma solução de malonato de monobenzila (12,2 g, 63,1 mmol) e DMF (90 μL) em CH2Cl2 anidroso (100 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila a 2 M (35 mL, 70 mmol) em CH2Cl2. A reação foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida em tem peratura ambiente durante 2,5 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer cloreto de ácido recentemente preparado. Isto foi dissolvido em CH2Cl2 anidroso (50 mL) e adicionado gota a gota a uma solução de 4-metoxianilina (7,76 g, 63 mmol) em CH2Cl2 anidroso (50 mL) a 0°C seguido pela adição de piridina (5,35 mL, 66,2 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 0,5 h, em seguida em temperatura a mbiente durante a noite. A reação foi lavada com água e NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com EtOAc/ CH2Cl2 para produzir a primeira batelada de Intermediário 6A como um sólido marrom claro (6,95 g). O sobrenadante foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluído com EtOAc em hexanos) para fornecer uma segunda batelada de Intermediário 6A como um sólido marrom claro (7,4 g). A produção combinada foi 14,4 g (76%). Anal. de LCMS calculada para C17H18N2O3 298,34, encontrado [M+H] 300,2.
Intermediário 6B. Ácido 3-(4-metoxifenilamino)-3-oxopropanoico
Figure img0076
[00532] A uma solução de intermediário 6A (14,4 g, 4,8 mmol) em 10:1 de EtOAc/MeOH (220 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (250 mg). A mistura reacional foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio (2,81 Kg/cm2 (40 psi)) durante 2 h. Mais 10% de Pd/C (250 mg) foram adicionados e a reação foi agitada sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio durante mais 1 h. Mais 10% de Pd/C (500 mg) foram adicionados e a reação foi agitada sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio durante mais 1 h. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir Intermediário 6B (11,1 g, 96%) como um sólido não totalmente branco. Anal. de LCMS calculada para C10H11NO4 209,20, encontrado [M+H] 210,1.
Intermediário 6C. N1-(4-Metoxifenil)-N3-(1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4.4-trifluoro-butóxi)fenil)-butan-2-il)malonamida
Figure img0077
[00533] À trifenilfosfina (8,42 g, 32,1 mmol) em CH2Cl2 anidroso (70 mL) foi adicionada Intermediário 6B (2,24 g, 10,7 mmol) em CH2Cl2 anidroso (30 mL) seguido por tricloroacetonitrila (1,86 g, 12,8 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 3 h. O cloreto de ácido recentemente preparado foi adicionado a uma solução de intermediário 2F (1,13 g, 2,61 mmol) em CH2Cl2 anidroso (20 mL), seguido pela adição de piridina (1,04 mL, 1,02 g, 12,85 mmol). A reação foi agitada em rt sob argônio durante a noite. A reação foi resfriada para 0°C e MeOH (40 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 0°C durante 10 min, em seguida em temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (120 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos). Produto e óxido de trifenilfosfina co-eluídos. Frações contendo ambos foram combinadas e evaporadas até a secura. Os sólidos foram triturados com hexa-nos/EtOAc para remover a maior parte do óxido de trifenilfosfina. O produto foi novamente purificado por cromatografia de sílica-gel (40 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 6C (1,03 g, 63%) como um óleo marrom. Anal. de LCMS calculada para C31H30F6N2O5 624,57, encontrado [M+H] 625,3.
Exemplo 6
[00534] A uma solução de intermediário 6C (1,03 g, 1,65 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada piperidina (100 μL, 1,01 mmol). A reação foi agitada a 75°C durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (120 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos). Frações misturadas da primeira coluna foram purificadas novamente por cromatografia de sílica-gel (40 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer Exemplo 6 (546 mg, 55%) como um sólido não totalmente branco. Anal. de LCMS calculada para C31H28F6N2O4 606,56, encontrado [M+H] 607,3. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,97-2,08 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,32-2,44 (m, 2 H), 3,45-3,67 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,06 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 9,35 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,13-7,24 (m, 4 H), 7,28 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
Exemplo 6-1. (R)-N-(4-Metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluoro-metil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida
Figure img0078
[00535] Exemplo 6-1 foi preparado usando um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo Intermediário 2F com Intermediário 2F, isômero 1.
Exemplo 6-2. (S)-N-(4-Metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4- trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluoro-metil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3- carboxamida
Figure img0079
[00536] Exemplo 6-2 foi preparado usando um procedimento análogo ao Exemplo 6 substituindo Intermediário 2F com Intermediário 2F, isômero 2.
Exemplo 7. 6-(4-(6-Etoxipiridin-3-il)fenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(trifluorometil)-1.2.5.6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0080
[00537] A uma solução de Exemplo 3 (20 mg. 0,046 mmol). ácido 6-etoxipiridin-3-il borônico (11 mg. 0.07 mmol) e tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (5 mg. 10 mol%) em DMF (0.6 mL) pulverizada com Ar foi adicionado K2CO3 aq a 2 N (46 μL. 0.096 mmol). O vaso foi selado e a reação aquecida para 80°C durante 22 h. A reação fo i resfriada para a temperatura ambiente e o produto foi purificado duas vezes por HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA e CH3OH/H2O/TFA sequencialmente) para fornecer Exemplo 7 (10 mg. 45%) como um sólido marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C27H22F3N3O2 477.48. encontrado [M+H] 478.3. 1H RMN (500 MHz. CD3OD) δ 1.40 (t. J = 6.87 Hz. 3 H), 2.40 (s. 3 H). 3.71 - 3.88 (m. 2 H). 4.37 (q. J = 7.15 Hz. 2 H). 6.94 (d. J = 8.25 Hz. 1 H). 7.33 (d. J = 7.70 Hz. 2 H). 7.54 (d. J = 8.25 Hz. 2 H). 7.66 - 7.78 (m. 4 H). 8.05 (dd. J = 8.80. 2.20 Hz. 1 H). 8.42 (d. J = 2.20 Hz. 1 H).
Exemplo 8. (S)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(6.6.6-trifluoro-hexilóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5.6-di-hidropiridin-2(1H)-ona
Figure img0081
Intermediário 8A. 4-(6,6,6-Trifluoro-hexilóxi)benzaldeído
Figure img0082
[00538] A uma suspensão de 4-hidroxibenzaldeído (488 mg, 4 mmol) e 6-bromo-1,1,1-trifluoroexano (657 mg, 3 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado K2CO3 (829 mg, 6,00 mmol). A mistura resultante foi refluxada durante a noite. Material insolúvel foi filtrado e enxaguado com MeCN. O filtrado combinado foi concentrado para fornecer um sólido branco. Este sólido branco foi dividido entre solução de NaOH a 1 N e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NH4Cl saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer Intermediário 8A como um líquido claro. Anal. de LCMS calculada para C13H15F3O2 260,10, encontrado [M+H] 261,0.
Intermediário 8B. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-(6,6,6-trifluoro-hexilóxi)fenil)etanona
Figure img0083
[00539] Intermediário 8B foi preparado usando um procedimento análogo ao Intermediário 2C exceto que Intermediário 2A foi recolocado com Intermediário 8A. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 8,02 (m, 2 H), 6,99 - 6,97 (m, 1 H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,19 - 2,06 (m, 2 H), 1,92 - 1,82 (m, 2 H), 1,71 - 1,55 (m, 4 H).
Intermediário 8C. (S,E)-2-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-(4-(6,6,6-trifluoro-hexilóxi)fenil)etilideno)propano-2-sulfinamida
Figure img0084
[00540] A uma solução de intermediário 8B (717 mg, 2,184 mmol) e (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (529 mg, 4,37 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado tetraetoxititânio (1993 mg, 8,74 mmol) em THF (20 mL). A mistura resultante foi refluxada durante 5 h. TLC (20% de EtOAc em hexano) indicou que a cetona de partida foi completamente consumida. O solvente foi evaporado para fornecer um óleo amarelo. Este óleo amarelo foi dissolvido em EtOAc e então lavado com NaH-CO3 saturado (25 mL) e uma grande quantidade de precipitação branca formada que foi removida por filtragem através de um leito de Celite®. A precipitação branca foi enxaguada com EtOAc. A solução de EtOAc combinada foi lavada novamente com NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (40 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer Intermediário 8C (620 mg, 66%).
Intermediário 8D. (S)-2-Metil-N-((S)-1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(6,6,6-trifluoro-hexilóxi)fenil)butan-2-il)propano-2-sulfinamida
Figure img0085
[00541] Uma solução de 1-(p-tolil)etanona (609 mg, 4,31 mmol) em THF (10 mL) foi resfriada para -78°C e a esta solução foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (4,31 mL, 4,31 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 20 min e então Intermed iário 8C (620 mg, 1,437 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1,5 h e então a 0°C durante 1,5 h. A reação foi saciada com NH4Cl e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (80 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer Intermediário 8D (482 mg, 59%) como o menor diasterômero de eluição sobre coluna de sílica-gel. Anal. de LCMS calculada para C27H33F6NO3S 565,21, encontrado [M+H] 566,0.
Intermediário 8E. (S)-3-Amino-4,4,4-trifluoro-1-p-tolil-3-(4-(6,6,6-trifluoro-hexilóxi)fenil)butan-1-ona
Figure img0086
[00542] A uma solução de intermediário 8D (482 mg, 0,852 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado HCl a 4 M (1 mL, 4,00 mmol) em dioxano. A mistura resultante foi agitada em rt durante 2 h e então concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado para fornecer Intermediário (386 mg, 58%) como um óleo incolor, que foi usado para a reação subsequente sem outra purificação. Anal. de LCMS calculada para C23H25F6NO2 461,18, encontrado [M+H] 461,9.
Exemplo 8
[00543] A uma solução de intermediário 8E (140 mg, 0,303 mmol) e ácido 2-(2H-tetrazol-5-il)acético (117 mg, 0,910 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi adicionado DCC (188 mg, 0,910 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e a mistura bruta foi apreendida em EtOAc. A solução orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, HCl a 1 N e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo marrom. Este óleo foi dissolvido em EtOH (3 mL) e adicionado piperidina (300 μL, 3,03 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reaci onal foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa (MeCN/H2O/TFA) para produzir Exemplo 8 (86 mg, 51%) como um sólido. Anal. de LCMS calculada para C26H25F6N5O2 553,19, encontrado [M+H] 554,0. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,02 - 6,93 (m, 4 H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,68 - 3,56 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,19 - 2,07 (m, 2 H), 1,89 - 1,79 (m, 2 H), 1,71 - 1,63 (m, 2 H), 1,62 - 1,53 (m, 2 H).
Exemplo 9. 3-(2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona
Figure img0087
[00544] Ao Exemplo 2 (30 mg, 0,057 mmol) em CH2CI2 anidroso (0,6 mL) foram adicionados iodoetano (9 mg, 0,057 mmol) e trietilamina (24 μL, 0,17 mmol). A reação foi aquecida para 120°C durante 10 min sob condições de micro-ondas. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA) para fornecer Exemplo 9 (2,3 mg, 7%) como um sólido marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C26H25F6N5O2 553,50, encontrado [M+H] 554,3. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,51 (t, J = 7,42 Hz, 2 H), 1,98 - 2,13 (m, 2 H), 2,21 - 2,39 (m, 5 H), 3,51 (d, J = 17,60 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 17,60 Hz, 1 H), 4,04 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 4,56 (q, J = 7,52 Hz, 2 H) 6,87 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,93 (s, 1 H).
Exemplo 10. 4-p-Tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-3-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona
Figure img0088
[00545] Ao Exemplo 2 (29 mg, 0,055 mmol) em CH2Cl2 anidroso (0,3 mL) foi adicionada uma solução de anidrido trifluoroacético (23,2 mg, 0,11 mmol) em CH2Cl2 anidroso (0,2 mL) gota a gota. A mistura foi agitada em rt durante 4 h e então concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer Exemplo 10 (19 mg, 58%) como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C26H20F9N3O3 593,44, encontrado [M+H] 594,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,97 -2,11 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,34 - 2,44 (m, 2 H), 3,64 - 3,88 (m, 2 H), 4,08 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
Exemplo 11. 6-Metil-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-N-(4-(trifluorometóxi)-fenil)-1.2.5.6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida
Figure img0089
Intermediário 11A. 1-Bromo-4-(4.4.4-trifluorobutóxi)benzeno
Figure img0090
[00546] A uma solução de 4-bromofenol (2.2 g. 12.7 mmol) e 4-bromo-1.1.1-trifluorobutano (2.4 g. 12.7 mmol) em DMF anidroso (15 mL) foi adicionado K2CO3 (3.5 g. 25.4 mmol). A mistura foi agitada em rt durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (120 mL) e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi lavado com água e NaCl aquoso saturado. secado sobre MgSO4 anidroso. filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (40 g de sílica-gel. eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 11A (3.05 g. 85%) como um óleo incolor.
Intermediário 11B. (E)-Etil 3-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)but-2-enoato
Figure img0091
[00547] Intermediário 11A (2.81 g. 9.93 mmol). but-2-enoato de (E)-etila (1.25 g. 10.9 mmol). acetato de paládio (II) (0.11 g. 0.5 mmol). cloreto de tetraetilamônio (1.65 g. 9.9 mmol). N-ciclo-hexil-N-metilciclo-hexanamina (2.91 g. 14.9 mmol) e dimetilacetamida (30 ml) foram colocados em um frasconete secado ao forno e pulverizados com argônio durante 5 min. O frasconete foi selado e a reação aquecida para 110°C durante 6 h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. diluída com EtOAc (75 mL). lavada com água e NaCl aquoso saturado. secada sobre MgSO4 anidroso. filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos para fornecer o intermediário 11B (1,81 g, 49%) como um óleo incolor. Anal. de LCMS calculada para C16H19F3O3 316,32, encontrado [M+H] 317,2.
Intermediário 11C. (E)-N-Metóxi-N-metil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)but-2-enamida
Figure img0092
[00548] Uma solução de intermediário 11B (2,67 g, 8,44 mmol) e cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (1,65 g, 16,9 mmol) em THF anidroso (35 mL) foi resfriada para -61°C (CHCl3/gelo seco) sob uma atmosfera de Ar. A esta solução foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio a 0,5 M (16,9 mL, 33,8 mmol) em THF lentamente por meio de uma seringa. A reação foi agitada a -61°C durante 1,5 h, aquecida para -20°C (NaCl aq. sat./gelo) e agitada durante 4 0 min, então aquecida para 0°C e agitada durante 20 min. A reação fo i vertida em 10 mL de NH4Cl aq saturado e 12 mL de água, e então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos para fornecer o intermediário 11C (1,62 g, 58%) como um óleo marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C16H20F3NO3 331,33, encontrado [M+H] 332,2.
Intermediário 11D. (E)-1-p-Tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)but-2-en-1-ona
Figure img0093
[00549] A uma solução de Intermediário11C (1,62 g, 4,89 mmol) em THF anidroso (25 mL) a -78°C foi adicionado gota a gota brometo de p-tolilmagnésio a 0,5 M em éter (25 mL, 12,5 mmol). A reação foi agitada a -78°C durante 40 min, então gradualmente aqu ecida para rt. A reação foi vertida em 1:1 de NH4Cl aquoso saturado e água (60 mL). A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluído com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 11D (1,34 g, 76%) como um sólido marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C21H21F3O2 362,39, encontrado [M+H] 363,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 2,01 -2,11 (m, 2 H), 2,29 - 2,37 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,07 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,23 - 7,34 (m, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,25 Hz, 2 H).
Intermediário 11E. 3-Amino-1-p-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)butan-1-ona
Figure img0094
[00550] Amônia foi borbulhada em uma solução de intermediário 11D (1,34 mg, 0,64 mmol) em EtOH (20 mL) e DMSO (12 mL) durante 10 min a 0°C. A reação foi agitada em rt durante a noite em um vaso de pressão selado. HPLC analítica mostrou a reação ter progredido somente aproximadamente 10%. A mistura foi resfriada para -15°C, em seguida amônia foi borbulhada através dela durante 7 min. O vaso foi selado e a reação foi agitada em rt durante a noite. HPLC analítica mostrou a reação estar aproximadamente 25-30% de conclusão. A mistura foi diluída com EtOAc (75 mL), lavada com água e NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer Intermediário11E (281 mg, 20%) como um óleo marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C21H24F3NO2 379,42, encontrado [M+H] 380,3.
Intermediário 11F. Ácido 3-oxo-3-(4-(trifluorometóxi)fenilamino)propanoico
Figure img0095
[00551] Por aplicação sequencial dos procedimentos para Intermediários 6A e 6B, 4-trifluorometoxianilina (2,3 g, 13 mmol) foi convertido para Intermediário 11F (2,8 g, 11 mmol), que foi isolado como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C10H8F3NO4 263,17, encontrado [M+H] 264,1.
Intermediário 11G. N1-(4-Oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)butan-2-il)-N3-(4-(trifluorometóxi)-fenil)malonamida
Figure img0096
[00552] A uma solução de intermediário 11F (41,6 mg, 0,158 mmol) em CH2Cl2 anidroso (0,6 mL) foi adicionado PPh3 (124 mg, 0,474 mmol) seguido por adição gota a gota de tricloroacetonitrila (27,4 mg, 0,19 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Ao cloreto de ácido recentemente preparado foi adicionada uma solução de intermediário 11E (20 mg, 0,053 mmol) em CH2Cl2 anidroso (0,3 mL) seguida por piridina (19 μL, 0,237 mmol). A mistura foi agitada em rt durante a noite. O solvente foi removido em vácuo. O produto foi purificado por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para produzir Intermediário 11G (11 mg, 33%) como um sólido marrom. Anal. de LCMS calculada para C31H30F6N2O5 624,57, encontrado [M+H] 625,4.
Exemplo 11
[00553] A uma solução de intermediário 11G (11 mg, 0,018 mmol) em MeOH (0,8 ml) foi adicionada piperidina (15 pL). A reação foi agitada a 75°C durante 1,5 h. O produto foi isolado por HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA) para fornecer Exemplo 11 (5,2 mg, 44%) como um sólido marrom. Anal. de LCMS calculada para C31H28F6N2O4 606,56, encontrado [M+H] 607,4. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,68 (s, 3 H), 1,95 - 2,07 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,30 - 2,41 (m, 2 H), 3,11 - 3,26 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,08 - 7,18 (m, 4 H), 7,22 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 2 H).
Exemplo 12. 3-(2H-Tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(trifluorometil)-6-(1-(5,5,5-trifluoropentil)-1 H-pirazol-4-il)-5,6-di-hidropiridin-2( 1 H)-ona
Figure img0097
Intermediário 12A. 4-Iodo-1-(5,5,5-trifluoropentil)-1H-pirazol
Figure img0098
[00554] A uma solução agitada de 4-iodo-1H-pirazol (337 mg, 1,737 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (104 mg, 2,61 mmol). Após 30 min, 5-bromo-1,1,1-trifluoropentano (427 mg, 2,085 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. 3:1 de hexano:éter e água foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com H2O, secada sobre MgSO4, filtrada e concen- trada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (24 g de sílica-gel, eluídos com 0 a 60% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (460 mg, 83%) como óleo claro. Anal. de LCMS calculada para C8H10F3IN2 318,0, encontrado [M+H] 319,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 4,12 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,00 - 2,15 (m, 2 H), 1,85 - 1,96 (m, 2 H), 1,47 - 1,61 (m, 2 H).
Intermediário 12B. 2,2,2-Trifluoro-1-(1-(5,5,5-trifluoropentil)-1H-pirazol-4-il)etanona
Figure img0099
[00555] A uma solução agitada de Intermediário 12A (460 mg, 1,446 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a 0°C foi a dicionado cloreto de isopropilmagnésio (0,795 mL, 1,591 mmol) rapidamente. Após 30 min, mais 0,25 eq de iPrMgCl foi adicionado e após 30 min, a mistura foi resfriada para -78°C. 2,2,2-Trifluoro-1-(piperi din-1-il)etanona (288 mg, 1,591 mmol) foi adicionado rapidamente e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A reação foi saciada com NH4Cl aquoso saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NH4Cl aquoso saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (40 g de sílica-gel, eluídos com 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (265 mg, 64%) como óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 2 H), 4,22 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,07 - 2,20 (m, 2 H), 1,98 - 2,05 (m, 2 H), 1,55 -1,65 (m, 2 H).
Exemplo 12
[00556] Exemplo 12 foi preparado usando um procedimento análogo ao Exemplo 2 substituindo Intermediário 2C com Intermediário 12B. Anal. de LCMS calculada para C22H21F6N7O 513,2, encontrado [M+H] 514,3. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,54 -7,59 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,16 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,58 (d, J = 18,2 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,02 - 2,17 (m, 2 H), 1,93 (quin, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,46 - 1,55 (m, 2 H).
Exemplo 13. 3-Nitro-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2( 1 H)-ona
Figure img0100
Intermediário 13A. 2-Nitro-N-( 1,1,1 -trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)butan-2-il)-acetamida
Figure img0101
[00557] A uma solução de intermediário 2F (130 mg. 0.3 mmol) em THF anidroso (1 mL) a 0°C foi adicionado DCC (204 mg. 0,99 mmol) seguido por uma solução de ácido 2-nitroacético (104 mg. 0.99 mmol) em THF anidroso (0.5 mL) gota a gota. A reação foi agitada a 0°C durante 1 h em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi aquecida para 70°C durante 4 h. A reação fo i resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (3 mL). Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluído com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 13A (129 mg. 83%) como um óleo marrom. Anal. de LCMS calculada para C23H22F6N2O5 520.42. encontrado [M+H] 521.1.
Exemplo 13
[00558] A uma solução de intermediário 13A (126 mg. 0.24 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionada piperidina (35 μL). A mistura reacional foi aquecida a 75°C durante 1.5 h. O produto foi is olado por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para fornecer Exemplo 13 (21 mg. 17%) como um sólido não totalmente branco. Anal. de LCMS calculada para C23H20F3N2O4 502.41. encontrado [M+H] 503.1. 1H RMN (500 MHz. CD3OD) δ 1.98 - 2.08 (m. 2 H). 2.28 - 2.45 (m. 5 H). 3.58 (d. J = 17.60 Hz. 1 H). 3.76 (d. J = 17.60 Hz. 1 H). 4.08 (t. J = 6.05 Hz. 2 H). 7.02 (d. J = 8.80 Hz. 2 H). 7.12 - 7.19 (m. 2 H). 7.22 - 7.30 (m. 2 H). 7.53 (d. J = 8.80 Hz. 2 H).
Exemplo 14. 8-(4-Metoxifenil)-6-oxo-4-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-4-(trifluoro-metil)-5-azaespiro[2.5]oct-7-eno-7-carbonitrila
Figure img0102
Intermediário 14A. 3-oxo-3-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)propanoato de metila
Figure img0103
[00559] A uma solução de 3-(4-hidroxifenil)-3-oxopropanoato de metila (7.8 g. 40.2 mmol) e 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (5.15 g. 40.2 mmol) em CH2Cl2 (201 mL) a 0°C foi adicionada trifenilfosfina (12.6 g. 48.2 mmol). A mistura foi agitada durante alguns min. e então DIAD (9.37 mL. 48.2 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0°C durante 30 min. em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. A reação foi carregada diretamente em uma coluna de sílica-gel de 300 g e eluída com EtOAc em hexanos. Frações contendo o produto foram combinadas e concentradas para fornecer o intermediário 14A (9.9 g. 80%) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) δ 2.03 - 2.13 (m. 2 H). 2.26 - 2.39 (m. 2 H). 3.75 (s. 3 H). 3.96 (s. 2 H). 4.09 (t. J = 6.05 Hz. 2 Η). 6.92 - 6.96 (m. 2 Η). 7.86 - 7.97 (m. 2 Η).
Intermediário 14B. 1-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)benzoil)ciclopropanocarboxilato de metila
Figure img0104
[00560] A uma solução de intermediário 14A (6.0 g. 19.7 mmol) em DMF (197 mL) foi adicionado K2CO3 (8.18 g. 59.2 mmol) seguido por 1.2-dibromoetano (2.6 mL. 30 mmol). A mistura reacional foi agitada em rt durante 2 dias. A reação foi reduzida em volume em vácuo. então diluída com EtOAc. lavada com uma solução de 1:1 de NaCl aquo- so saturado e água, secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada. O produto foi isolado por cromatografia de sílica-gel (220 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 14B (4,2 g, 61%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,45 - 1,49 (m, 2 H), 1,56 - 1,61 (m, 2 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 2,26 -2,39 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 4,09 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,90 - 6,94 (m, 2 H), 7,86 - 7,93 (m, 2 H).
Intermediário 14C. 1-((benzilimino)(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)metil)ciclopropano carboxilato de metila.
Figure img0105
[00561] A uma solução de intermediário 14B (4,2 g, 13 mmol) e benzilamina (5,5 mL, 50 mmol) em dietil éter (63 mL) a 0°C foi adicionado TiCl4 a 1,0 m em CH2Cl2 (7,6 mL, 7,5 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante alguns minutos, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Celite® foi adicionada à reação e os sólidos foram removidos por filtragem através de um leito de Celite®. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de sílica-gel (120 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 14C (4,6 g, 83%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,39 - 2,26 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,78 - 1,72 (m, 2H), 1,11 (d, J = 3,3 Hz, 2H).
Intermediário 14D. 1-(1 -(Benzilamino)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)etil)-ciclopropano carboxilato de metila
Figure img0106
[00562] A uma solução de intermediário 14C (4,6 g, 11 mmol) em acetonitrila (22 mL) e DMF (2,6 mL, 33 mmol) a 0°C foi adicionado TFA puro (1,1 mL, 13,7 mmol) seguido por fluoreto de hidrogênio de potássio (0,64 g, 8,2 mmol). A reação foi agitada durante aproximadamente 5 min, em seguida trimetil(trifluorometil)silano (2,4 mL, 16,4 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado à reação e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aquoso saturado, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (220 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 14D (1,8 g, 31%) como um óleo. Anal. de LCMS calculada para C24H25F6NO3 489,45, encontrado [M+H] 490,1.
Intermediário 14E. Ácido 1-(1-(benzilamino)-2,2,2-trifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)etil)-ciclopropano carboxílico
Figure img0107
[00563] A uma solução de Intermediário 14D (558 mg, 1,140 mmol) em piridina (5,7 mL) foi adicionado iodeto de lítio (1,53 g, 11,4 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi tornada acídica com HCl a 1 N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o intermediário 14E (506 mg, 84%) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Anal. de LCMS calculada para C23H23F6NO3 475,42, encontrado [M+H] 476,2.
Intermediário 14F. 5-Benzil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5-azaespiro[2.31-hexan-4-ona
Figure img0108
[00564] A uma solução de intermediário 14E (506 mg. 1.1 mmol) em CH2Cl2 (11 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0.12 mL, 2.2 mmol) seguido por diversas gotas de DMF. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (24 g de sílica-gel. eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o intermediário 14F (389 mg. 72%) como um óleo amarelo. Anal. de LCMS calculada para C23H21F6NO2 457.41. encontrado [M+H] 458.2.
Intermediário 14G. (1-(1 -(Benzilamino)-2.2.2-trifluoro-1-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)etil)-ciclopropil)-(4-metoxifenil)metanona
Figure img0109
[00565] Torneamentos de magnésio (130 mg. 5.4 mmol) foram suspensos em THF anidroso (13 mL). 4-Bromoanisol (1 g. 670 μL. 5.4 mmol) foi adicionado seguido por algumas gotas de 1.2-dibromoetano. A mistura reacional foi agitada em rt durante 1.5 h após o que a maior parte do magnésio dissolveu-se. A reação foi aquecida para 50°C durante 30 min. então resfriada para rt. Concentração final do reagente Grignard foi 0.4 M assumindo completa conversão. A uma solução resfriada (-40°C) de Intermediário 14F (200 mg. 0.44 mmol) em THF (4.4 mL) foi adicionado o reagente Grignard recentemente preparado. A reação foi aquecida de -40°C para rt. então aquecid a ao refluxo durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e saciada com NH4Cl aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aquoso saturado. secados sobre MgSO4. filtrados e concentrados. O produto foi isolado usando HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA). Frações contendo o produto foram combinadas e reduzidas em volume em vácuo. A solução aquosa resultante foi tornada básica com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aquoso saturado, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o intermediário 14G (6,1 mg, 2,5%). Anal. de LCMS calculada para C30H29F6NO3 565,55, encontrado [M+H] 566,3.
Intermediário 14H. (1-(1 -Amino-2,2,2-trifluoro-1-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)etil)ciclopropil)(4-metóxi-fenil)metanona
Figure img0110
[00566] A uma solução de intermediário 14G (6 mg, 10,6 μmol) em MeOH (1 mL) contendo 4,4% de ácido fórmico foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (2 mg, 2 μmol). A reação foi agitada em rt durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi tornado básico com NaHCO3 aquoso saturado, e então evaporado para remover MeOH. O resíduo aquoso foi diluído com NaCl aquoso saturado e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aquoso saturado, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o intermediário 14H (4 mg, 71%) como um vidro castanho. Anal. de LCMS calculada para C23H23F6NO3 475,42, encontrado [M+H] 476,2.
Intermediário 14I. 2-Ciano-N-(2,2,2-trifluoro-1-( 1 -(4-metoxibenzoil)ciclopropil)-1-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)-fenil)etil)acetamida
Figure img0111
[00567] A uma solução de ácido 2-cianoacético (320 mg, 3,8 mmol) em CH2Cl2 (9,1 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (523 mg, 360 μL, 4,1 mmol) seguido por algumas gotas de DMF. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Concentração final de cloreto de 2-cianoacetila foi 0,4 M assumindo completa conversão. A uma solução de intermediário 14H (4 mg, 8,4 μmol) e piridina (2,0 μL, 0,025 mmol) em CH2Cl2 (100 pL) a 0°C foi adicionado o cloreto de 2-cianoacetila a 0,4 M recentemente preparado em CH2Cl2 (0,032 mL, 0,013 mmol). A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi saciada com uma gota de MeOH, diluída com EtOAc e lavada com 1:1 de NaCl aquoso saturado e água, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o intermediário 14I (7 mg, 153%), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Anal. de LCMS calculada para C26H24F6N2O4 542,47, encontrado [M+H] 543,3.
Exemplo 14
[00568] A uma solução de intermediário 14I (7 mg, 0,013 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado metóxido de sódio a 25% peso/peso (0,015 mL, 0,065 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi tornada acídica com algumas gotas de HCl aquoso a 1 N e então concentrada. O produto foi isolado por HPLC preparativa (MeOH/H2OTFA). A fração contendo o produto foi reduzida em volume em vácuo, tornada básica com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaCl aquoso saturado, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer Exemplo 14 (2,9 mg, 42%). Anal. de LCMS calculada para C26H22F6N2O3 524,46, encontrado [M+H] 525,2. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,65 (t, J = 8,80 Hz, 2 H), 1,18 - 1,25 (m, 2 H), 1,99 - 2,08 (m, 2 H), 2,31 - 2,43 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,09 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 7,03 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,06 (br. s., 2 H), 7,23 (br. s., 2 H), 7,58 (d, J = 9,35 Hz, 2 H).
Exemplos 15-1 e Exemplo 15-2. 3-Fluoro-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-6-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1.2.3.6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0112
[00569] A uma solução do Exemplo 77 (70 mg. 0.140 mmol) em DMF (1.4 mL) foi adicionado Na2CO3 (30 mg. 0.28 mmol) seguido por 1 -fluoro-4-hidróxi-1.4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano-bis-(tetrafluoroborato) (196 mg. 0.28 mmol). A reação foi aquecida para 80°C durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado. secadas sobre MgSO4. filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeOH/H2OTFA) para produzir o produto (44 mg. 61%) como uma mistura de dois diastereoisômeros. Os dois diastereoisômeros foram separados por método B de SFC quiral preparativa para fornecer Exemplo 15-1 (14.6 mg. 20%) e Exemplo 15-2 (17.2 mg. 23%). Dados por exemplo. 15-1: Anal. de LCMS calculada para C24H19F7N2O3 516.41. encontrado [M+H] 517.2. 1H RMN (500 MHz. CD3OD) δ 2.00 - 2.08 (m. 2 H). 2.32 - 2.44 (m. 2 H). 3.85 (s. 3 H). 4.10 (t. J = 6.05 Hz. 2 H). 6.92 (d. J = 1.10 Hz. 1 H). 7.02 (d. J = 8.80 Hz. 2 H). 7.07 (d. J = 9.35 Hz. 2 H). 7.50 (d. J = 8.25 Hz. 2 H). 7.57 (d. J = 8.80 Hz. 2 H). Método B de HPLC quiral analítica: RT = 3.23 min. 99% de ee. Dados por exemplo. 15-2: Anal. de LCMS calculada para C24H19F7N2O3 516.41. encontrado [M+H] 517.2. 1H RMN (500 MHz. CD3OD) δ 2.00 - 2.08 (m. 2 H). 2.32 - 2.44 (m. 2 H). 3.85 (s. 3 H). 4.10 (t. J = 6.05 Hz. 2 H). 6.92 (d. J = 1.10 Hz. 1 H). 7.02 (d. J = 8.80 Hz. 2 H). 7.07 (d. J = 9.35 Hz. 2 H). 7.50 (d. J = 8.25 Hz. 2 H). 7.57 (d. J = 8.80 Hz. 2 H). Método B de HPLC quiral analítica: RT = 4.84 min. 99% de ee.
Exemplos 15-3 e Exemplo 15-4. 3-Fluoro-4-(4-metoxifenil)-2-oxo-6-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1.2.3.6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0113
[00570] Aplicação do método descrito. por exemplo. 15-1 e Exemplo 15-2 forneceu Exemplo 15-3 (4.6 mg. 43%) e Exemplo 15-4 (4.6 mg. 43%) do isômero R de Exemplo 65 (10 mg. 0.02 mmol). Dados por exemplo. 15-3: Anal. de LCMS calculada para C24H19F7N2O3 516.41. encontrado [M+H] 517.1. 1H RMN (500 MHz. CD3OD) δ 2.00 - 2.08 (m. 2 H) 2.31 - 2.44 (m. 2 H) 3.85 (s. 3 H) 4.10 (t. J = 6.05 Hz. 2 H) 6.92 (d. J = 1.65 Hz. 1 H) 7.02 (d. J = 8.80 Hz. 2 H) 7.07 (d. J = 8.80 Hz. 2 H) 7.50 (d. J = 8.25 Hz. 2 H) 7.57 (d. J = 8.80 Hz. 2 H). Método B de HPLC quiral analítica: RT = 5.13 min. 99% de ee. Dados por exemplo. 15-4: Anal. de LCMS calculada para C24H19F7N2O3 516.41. encontrado [M+H] 517.1. 1H RMN (500 MHz. CD3OD) δ 1.99 - 2.07 (m. 2 H) 2.30 -2.43 (m. 2 H) 3.84 (s. 3 H) 4.09 (t. J = 6.05 Hz. 2 H) 6.78 (s. 1 H) 7.02 (d. J = 8.80 Hz. 2 H) 7.05 (d. J = 9.35 Hz. 2 H) 7.54 (dd. J = 8.25. 4.95 Hz. 4 H). Método B de HPLC quiral analítica: RT = 5.13 min. 99% ee.
Exemplo 16-1 e Exemplo 16-2. N-(4-Metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)piperidina-3-carboxamida
Figure img0114
[00571] A uma solução de Exemplo 6-2 (90 mg. 0.15 mol) em MeOH (2 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (5 mg). A mis- tura foi agitada sob hidrogênio (3,51 kg/cm2 (50 psi)) durante a noite. Mais paládio sobre carbono (5 mg) foi adicionado e a reação foi agitada sob hidrogênio (3,51 kg/cm2 (50 psi)) durante mais 1 h. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite® e a solução foi concentrada em vácuo. Os produtos foram parcialmente separados por HPLC preparativa (CH3CN/H2O/TFA). Frações contendo os dois produtos foram combinadas e separadas por método de HPLC quiral D para fornecer Exemplo 16-1 e Exemplo 16-2. Dados por exemplo, 16-1: Anal. de LCMS calculada para C31H30F6N2O4 608,57, encontrado [M+H] 609,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,97 - 2,14 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 2,54 - 2,69 (m, 2 H), 3,17 (td, J = 11,82, 3,85 Hz, 1 H), 3,60 (d, J = 11,54 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 4,10 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 8,79 Hz, 2 H), 6,99 - 7,12 (m, 6 H), 7,13 - 7,23 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 8,79 Hz, 2 H). Método de HPLC quiral analítica D RT = 6,75 min, 99% de ee. Dados por exemplo, 16-2: Anal. de LCMS calculada para C31H30F6N2O4 608,57, encontrado [M+H] 609,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 -7,20 (m, 2H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 14,8, 3,3 Hz, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 2H), 2,31 (dd, 1H, sobreposições com pico a δ 2,27), 2,27 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 2H). Método D de HPLC quiral preparativa: RT = 10,9 min, 99% de ee.
[00572] Exemplos 17-101 expressados pela fórmula (IIa), a menos que mencionados na tabela, podem ser feitos por alguém versado na técnica por aplicação apropriada dos procedimentos descritos por exemplos 1-16. R11 a R15 são hidrogênio, a menos que mencionados na tabela.
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Figure img0136
*Dados reportados como peso molecular de composto com base em resultados espectroscopia de massa por eletrovaporização
Exemplo 102. N5-(4-Metoxifenil)-2-metil-6-oxo-4-ü-tolil-N2-(4.4.4-trifluorobutil)-1.2.3.6-tetra-hidropiridina-2.5-dicarboxamida
Figure img0137
Intermediário 102A. 2-Metil-4-oxo-4-ü-tolilbut-2-enoato de (E)-etila
Figure img0138
[00573] Uma solução de intermediário 2D (3.02 g. 7.65 mmol) e 2-oxopropanoato de etila (0.74 g. 6.37 mmol) em THF (12 mL) em um frasconete de micro-ondas de 5 mL equipado com um agitador magnético foi aquecida a 150°C sob condições de micro-on das durante 20 min. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (80 g de sílica-gel. eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (1.067 g. 72%) como um óleo amarelo. Anal. de LCMS calculada para C14H16O3 232.11. encontrado [M+H] 233.1. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) δ ppm 7.87 (d. J = 8.25 Hz. 2 H). 7.69 (q. J = 1.56 Hz. 1 H). 7.28 (d. J = 7.98 Hz. 2 H). 4.30 (q. J = 7.15 Hz. 2 H). 2.42 (s. 3 H). 2.16 (d. J = 1.38 Hz. 3 H). 1.36 (t. J = 7.02 Hz. 3 H).
Intermediário 102B. 2-Amino-2-metil-4-oxo-4-p-tolilbutanoato de etila
Figure img0139
[00574] A uma solução de intermediário 102A (1.067 g. 4.59 mmol) em DMSO (20 mL) sob argônio foi adicionado NH4OH (18.04 mL. 271 mmol) e a mistura reacional foi agitada em rt durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (75 mL) e lavada sequencialmente com água (40 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (120 g de sílica-gel) para fornecer o produto desejado (0.632 g. 55%) como um óleo claro. Anal. de LCMS calculada para C14H19NO3 249,14, encontrado [M+H] 250,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,98 Hz, 2 H), 4,14 (dd, J = 7,15, 2,75 Hz, 2 H), 3,65 (d, J = 17,61 Hz, 1 H), 3,20 (d, J = 17,61 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,18 - 2,27 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 7,01 Hz, 3 H).
Intermediário 102C. 2-(3-(4-Metoxifenilamino)-3-oxopropanamido)-2-metil-4-oxo-4-p-tolilbutanoato de etila
Figure img0140
[00575] A uma solução de intermediário 6B (0,388 g, 1,855 mmol) em DCM (10 mL) sob argônio foi adicionado 1-cloro-N,N,2-trimetilprop- 1-en-1-amina (0,293 g, 2,192 mmol) e a mistura reacional foi agitada em rt durante 20 min. Uma solução de intermediário 102B (0,4204 g, 1,686 mmol) em DCM (1,000 mL) seguida por piridina (0,409 mL, 5,06 mmol) foram adicionadas e a mistura reacional foi agitada em rt durante 2,5 horas. A mistura reacional foi concentrada para fornecer um óleo escuro que foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e lavado com água (5 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (80 g de sílica-gel) para fornecer o produto desejado (0,650 g, 88%) como um óleo laranja. Anal. de LCMS calculada para C24H28N2O6 440,19, encontrado [M+H] 441,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,98 Hz, 2 H), 4,14 (dd, J = 7,15, 2,75 Hz, 2 H), 3,65 (d, J = 17,61 Hz, 1 H), 3,20 (d, J = 17,61 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,18 - 2,27 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 7,01 Hz, 3 H).
Intermediário 102D. Ácido 5-(4-metoxifenilcarbamoil)-2-metil-6-oxo-4-p-tolil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico
Figure img0141
[00576] A uma solução de intermediário 102C (0,033 g, 0,075 mmol) em THF (8 mL) e água (1,600 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (3,77 mg, 0,090 mmol) e a mistura reacional foi agitada em rt durante 1 h. A mistura reacional foi acidificada com AcOH (5 gotas) e diluída com EtOAc (10 mL) e água (3 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer o produto desejado (0,0213 g, 72%) como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C22H22N2O5 394,15, encontrado [M+H] 395,0.
Exemplo 102
[00577] A uma solução de intermediário 102D (0,0213 g, 0,054 mmol) em DCM (2 mL) sob argônio foram adicionados EDC (0,014 g, 0,076 mmol), HOBT (9,92 mg, 0,065 mmol), 4,4,4-trifluorobutan-1-amina (8,24 mg, 0,065 mmol), e DIEA (0,019 mL, 0,108 mmol). A mistura reacional foi agitada em rt durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (5 mL) e a solução foi lavada com água (2 mL) e salmoura (2 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um sólido laranja que foi purificado por HPLC preparativa (ACN/H2O/TFA) para fornecer o produto desejado (4,6 mg, 15%) como um sólido amarelo pálido. Anal. de LCMS calculada para C26H28F3N3O4 503,2, encontrado [M+H] 504,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (br. s., 1 H), 7,61 (br. s., 1 H), 7,24 - 7,32 (m, 4 H), 7,16 (d, J = 7,83 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 8,84 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,56 (d, J = 17,18 Hz, 1 H), 3,22 - 3,37 (m, 2 H), 3,14 (br. s., 1 H), 2,73 (d, J = 17,18 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,00 - 2,15 (m, 2 H), 1,70 -1,80 (m, 2 H), 1,54 (s, 3 H).
Exemplo 103. N-(4-Cianofenil)-5.5-difluoro-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1.2.5.6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida
Figure img0142
Intermediário 103A. 2.2-Difluoro-3-oxo-3-(4-(4.4.4- trifluorobutóxi)fenil)propanoato de metila
Figure img0143
[00578] A uma solução de intermediário 14A (3 g. 9.86 mmol) e se-lectFluor (10.48 g. 29.6 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado hidróxido de tetrabutilamônio metanólico a 1 M (19.72 mL. 19.72 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 82°C d urante 10 min sob condições de micro-ondas. A reação foi diluída com 1:1 de ACN e MeOH e filtrada enxaguando com 1:1 de ACN em MeOH (50 mL). O filtrado foi evaporado até a secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (80 g de sílica-gel. eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (2.34 g. 69%) como um óleo incolor claro. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) δ 8.08 (d. J = 9.08 Hz. 2 H). 6.98 (d. J = 9.08 Hz. 2 H). 4.13 (t. J = 6.05 Hz. 2 H). 3.93 (s. 3 H). 2.27 - 2.39 (m. 2 H). 2.07 - 2.15 (m, 2 H).
Intermediário 103B. 2.2-Difluoro-1-(piperidin-1-il)-3-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)propano-1.3-diona
Figure img0144
[00579] Piperidina (175 μL, 1.763 mmol) foi lentamente adicionado ao Intermediário 103A (500 mg. 1.470 mmol) em rt. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi diluída com CH2Cl2. carregada sobre uma coluna de SiO2 de 12 g e eluída com EtOAc em hexanos. Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas até a secura para fornecer o produto (520 mg, 81%) como um óleo claro. Anal. de LCMS calculada para C18H20F5NO3 393,14, encontrado [M+H] 394,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,98 - 6,91 (m, 2 H), 4,10 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,61 - 3,56 (m, 2 H), 3,54 - 3,50 (m, 2 H), 2,39 - 2,26 (m, 2 H), 2,14 - 2,05 (m, 2 H), 1,69 - 1,61 (m, 2 H), 1,60 - 1,51 (m, 4 H).
Intermediário 103C. N-(2,2-Difluoro-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)propilideona)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure img0145
[00580] A uma solução de intermediário 103B (1,97 g, 5,01 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,821 g, 15,02 mmol) em THF anidroso (25,04 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (5,19 mL, 25,04 mmol). A reação foi aquecida em temperatura de refluxo durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, vertida em salmoura, diluída com EtOAc, e agitada durante 30 min. O óxido de titânio foi removido por filtragem através de um tampão de Celite®. As camadas filtradas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (80 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos para produzir o produto desejado (1,62 g, 59%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,95 (d, J = 9,08 Hz, 2 H), 4,07 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 3,62 - 3,69 (m, 1 H), 3,52 - 3,58 (m, 1 H), 3,39 (t, J = 5,09 Hz, 2 H), 2,26 - 2,37 (m, 2 H), 2,05 - 2,11 (m, 2 H), 1,53 - 1,70 (m, 7 H), 1,25 (s, 9 H).
Intermediário 103D. 2-Metil-N-(1,1,1,3,3-pentafluoro-4-oxo-4-(piperidin-1-il)-2-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)butan-2-il)propano-2-sulfinamida
Figure img0146
[00581] A uma solução de TBAT (3,43 g, 6,36 mmol) em DMF (5,89 mL) foi adicionada uma solução de intermediário 103C (1,17 g, 2,356 mmol) em THF (5,89 mL). A solução foi resfriada para 0°C, e então TMSCF3 a 2 M (3,53 mL, 7,07 mmol) em THF foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 0°C durante 1 h, e então saciada com salmoura (20 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (80 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (773 mg, 58%) como uma goma amarela. Anal. de LCMS calculada para C23H30F8N2O3S 566,18, encontrado [M+H] 567,1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 8,53 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 9,08 Hz, 2 H), 4,03 (t, J = 5,91 Hz, 2 H), 3,50 - 3,62 (m, 2 H), 3,34 - 3,45 (m, 2 H), 2,23 - 2,35 (m, 2 H), 1,98 - 2,07 (m, 2 H), 1,48 - 1,69 (m, 6 H), 1,26 (s, 9 H).
Intermediário 103E. N-Benzil-2-metil-N-( 1,1,1 ,3,3-pentafluoro-4-oxo-4-(piperidin-1-il)-2-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)butan-2-il)propano-2-sulfinamida
Figure img0147
[00582] Uma solução de intermediário 103D (461 mg, 0,814 mmol) em DMF anidroso (0,5 mL) foi adicionada a uma suspensão de NaH (65 mg, 1,627 mmol) (60% em óleo mineral) a 0°C. Após agitar durante 5 min, BnBr (0,484 mL, 4,07 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (4 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (260 mg, 44%) como uma goma amarela. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,33 -7,27 (m, 3 H), 7,14 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 4,46 - 4,38 (m, 2 H), 4,00 - 3,95 (m, 2 H), 3,72 (br. s., 1 H), 3,51 (br. s., 1 H), 3,35 - 3,10 (m, 2 H), 2,37 - 2,25 (m, 2 H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,70 - 1,39 (m, 6 H), 1,34 - 1,29 (m, 9 H).
Intermediário 103F. 2-Metil-N-( 1,1,1 ,3,3-pentafluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)butan-2-il)propano-2-sulfinamida
Figure img0148
[00583] Torneamentos de Mg foram suspensos em HCl aquoso a 0,1 N durante alguns minutos, enxaguados com água, MeOH e secados sob vácuo. Um frasco secado por chama equipado com uma barra agitadora foi carregado com torneamentos de Mg (0,243 g, 10 mmol), THF anidroso (4,4 mL) e 4-bromotolueno (1,71 g, 10 mmol) em THF anidroso (4,4 mL) seguidos por diversas gotas de 1,2-dibromoetano. A reação iniciada em alguns minutos e a mistura tornou-se quente. A concentração aproximada do reagente Grignard é 1 M. A mistura foi diluída com 10 mL de THF anidroso para produzir uma solução clara de brometo de p-tolilmagnésio (~0,5 M). A uma solução de intermediário 103E (260 mg, 0,396 mmol) em THF (3959 μL) a 0°C foi adicionado o brometo de p-tolilmagnésio recentemente preparado (3959 μL, 1,980 mmol). A reação foi aquecida para rt, concentrada para metade do volume original, e agitada durante 3 h. A reação foi resfriada para 0°C, saciada com NH4Cl aquoso saturado, e então diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com sal- moura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (24 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (60 mg, 24%) como uma goma amarela. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,01 (br. s., 2H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (dd, J = 16,2, 10,2 Hz, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
Intermediário 103G. 3-Amino-2,2,4,4,4-pentafluoro-1-p-tolil-3-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)butan-1-ona, HCl
Figure img0149
[00584] A uma solução de intermediário 103F (30 mg, 0,052 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCl a 4,0 M (0,026 mL, 0,105 mmol) em dioxano. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada e o produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Anal. de LCMS calculada para C21H19F8NO2 469,13, encontrado [M+H] 470,1.
Intermediário 103H. 5,5-Difluoro-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxilato de etila
Figure img0150
[00585] Intermediário 103G (268 mg, 0,530 mmol) foi dissolvido em MeOH e então passado através de resina de NaHCO3 (500 mg; 0,9 mmol). A solução foi concentrada para produzir a base livre (230 mg). A base livre foi dissolvida em 9:1 de CH2Cl2/piridina (3 mL) adicionado 3-cloro-3-oxopropanoato de etila (160 mg, 1,060 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt durante 24 h e então concentrada. O resíduo foi apreendido com EtOH (1 mL) e tratado com piperidina (20 uL). A mistura resultante foi agitada a 65Ό durante 24 h e então concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para produzir o produto desejado (100 mg, 33%) como uma espuma. Anal. de LCMS calculada para C26H23F8NO4 565,15, encontrado [M+H] 566,1.
Intermediário 103I. Ácido 5,5-difluoro-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxílico
Figure img0151
[00586] A uma solução de intermediário 103H (100 mg, 0,177 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado LiOH a 2 M (0,4 mL, 0,800 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 15 min. LCMS indicou o produto ser o maior componente juntamente com uma quantidade de traço de SM e 14% do correspondente metil éster. LiOH a 2 M (100 uL) foi então adicionado e a reação foi agitada a 100°C durante mais 15 min. A reação foi concentrada, acidificada com HCl a 1 N, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o produto desejado (75 mg, 78%) como um sólido. Anal. de LCMS calculada para C24H19F8NO4 537,12, encontrado [M+H] 537,9.
Exemplo 103
[00587] A uma solução de intermediário 103I (20 mg, 0,037 mmol) em MeCN (1 mL) foram adicionados 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (7,60 mg, 0,056 mmol), 4-aminobenzonitrila (6,59 mg, 0,056 mmol), e EDC (10,70 mg, 0,056 mmol). A mistura resultante foi agitada em rt durante a noite. A mistura reacional foi diluída com MeCN e purificada por HPLC preparativa (MeCN/H2O/TFA) para produzir o produto desejado (11 mg, 46%) como um sólido. Anal. de LCMS calculada para C31H23F8N3O3 637,16, encontrado [M+H] 637,9. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,67 (d, J = 9,08 Hz, 2 H), 7,56 - 7,63 (m, 4 H), 7,22 - 7,26 (m, 2 H), 7,15 - 7,20 (m, 2 H), 7,04 - 7,09 (m, 2 H), 4,12 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 2,33 - 2,44 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,02 - 2,09 (m, 2 H).
Exemplo 104. (S)-3-Amino-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2( 1 H)-ona
Figure img0152
[00588] Intermediário 104A. (S)-2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-N-(1,1,1- trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)butan-2- il)acetamida
Figure img0153
[00589] A uma solução de ácido 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acético (592 mg, 2,88 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado PPh3 (2269 mg, 8,65 mmol) razoavelmente rapidamente, e então CCl3CN (500 mg, 3,46 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em rt durante 3 h e uma solução de intermediário 2F, isômero 2 (500 mg, 1,15 mmol) em DCM seco (3 mL), seguida por piridina (0,3 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em rt durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (2 χ 8 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir o produto desejado (620 mg, 87%). Anal. de LCMS calculada para C31H26F6N2O5 620,17, encontrado [M+H] 621,3.
Intermediário 104B. (S)-2-(2-Oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)isoindolina-1,3-diona
Figure img0154
[00590] Intermediário 104A (145 mg. 0.234 mmol) foi dissolvido em MeOH (2.2 mL) e então NaOH a 1 N (0.2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 69°C durante 45 min e adicionado mais 0.2 mL de NaOH a 1 N. A reação foi aquecida a 130°C sob condições de micro-ondas durante 10 min. A mistura foi neutralizada com HCl a 1 N e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (12 g de sílica-gel. eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (80 mg. 57%). Anal. de LCMS calculada para C31H24F6N2O4 602.16. encontrado [M+H] 603.3.
Exemplo 104
[00591] A uma solução de intermediário 104B (80 mg. 0.133 mmol) em 1 mL de EtOH foi adicionado 1 mL de MeNH2 a 2 N em MeOH. A mistura foi agitada a 67°C durante 24 h. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (4 g de sílica-gel. eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (32.3 mg. 52%) como um sólido marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C23H22F6N2O2 472.16. encontrado [M+H] 473.2. 1H RMN (500 MHz. CD3OD) δ 7.49 (d. J = 8.8 Hz. 2 H). 7.31 - 7.17 (m. 4 H). 7.04 - 6.92 (m. 2 H). 4.08 (s. 2 H). 3.46 (d. J = 16.2 Hz. 1 H). 3.21 (d. J = 16.2 Hz. 1 H). 2.44 - 2.30 (m. 5 H). 2.09 - 1.99 (m. 2 H).
Exemplo 105. (S)-2-Metil-N-(2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4.4.4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)benzamida
Figure img0155
[00592] A uma solução de 104 (15 mg, 0,032 mmol) em DCM seco (0,5 mL) foram adicionados cloreto de 2-metilbenzoíla (5,4 mg, 0,035 mmol) e piridina (2,8 pL, 0,035 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 2 h e então concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O/TFA) para produzir o produto desejado. Anal. de LCMS calculada para C31H28F6N2O3 590,20, encontrado [M+H] 591,3. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,56 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,11 - 7,29 (m, 8 H), 6,98 (d, J = 9,08 Hz, 2 H), 4,06 (t, J = 6,05 Hz, 2 H), 3,73 (d, J = 17,06 Hz, 1 H), 3,46 (d, J = 16,78 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,30 - 2,42 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,98 - 2,06 (m, 2 H).
Exemplo 106. (S)-3-Fenóxi-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2( 1 H)-ona
Figure img0156
[00593] Intermediário 106A. (S)-2-Fenóxi-N-(1,1,1-trifluoro-4-oxo-4-p-tolil-2-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)butan-2-il)acetamida
Figure img0157
[00594] A uma mistura de trifenilfosfina (138 mg, 0,318 mmol) em DCM seco (0,8 mL) foi adicionado ácido 2-fenoxiacético (26 mg, 0,173 mmol), seguido por tricloroacetonitrila (30 mg, 0,208 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 2,5 horas. À mistura foi adicionada uma solução de intermediário 2F, isômero 2 (30 mg, 0,069 mmol) em DCM seco (0,5 mL) seguida por piridina (17 pL, 0,208 mmol). A reação foi agitada em rt durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para produzir o produto desejado (27 mg, 69%) como um óleo marrom. Anal. de LCMS calculada para C29H27F6NO4 567,18, encontrado [M+H] 568,3.
Exemplo 106
[00595] A uma solução de intermediário 106A (26 mg, 0,046 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (60 μL). A mistura foi aquecida a 130°C sob condições de micro-ondas durante 10 min. A mistura foi neutralizada com HCl a 1 N e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O/TFA) para produzir o produto desejado (1,5 mg, 6%) como um óleo marrom claro. Anal. de LCMS calculada para C29H25F6NO3 549,17, encontrado [M+H] 550,3. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 8,25 Hz, 2 H), 7,01 - 7,08 (m, 4 H), 6,85 -6,90 (m, 1 H), 6,38 (dd, J = 8,67, 0,96 Hz, 2 H), 4,10 - 4,15 (m, 2 H), 3,71 - 3,76 (m, 1 H), 3,61 - 3,67 (m, 1 H), 2,34 - 2,45 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,02 - 2,11 (m, 2 H).
Exemplo 107. 6-(4-Butoxifenil)-6-metil-2-oxo-4-p-tolil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0158
[00596] Intermediário 107A. (Z)-N-(1-(4-Butoxifenil)etilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida
Figure img0159
[00597] A uma solução agitada de 1-(4-butoxifenil)etanona (3 g, 15,60 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (2,84 g, 23,41 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado tetraetoxititânio (8,90 g, 39,0 mmol). A reação foi aquecida para 70°C durante 3 d. Água fria foi adicionada e a reação foi agitada vigorosamente durante 20 min. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi diluído com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com H2O, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e con- centrada. O produto bruto foi por cromatografia de sílica-gel (220 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (4 g, 87%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CD-Cl3) δ 7,88 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 4,02 (t, J = 6,46 Hz, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 1,75 - 1,83 (m, 2 H), 1,46 - 1,56 (m, 2 H), 1,32 (s, 9 H), 0,99 (t, J = 7,43 Hz, 3 H).
Intermediário 107B. 3-(4-Butoxifenil)-3-( 1,1-dimetiletilsulfinamido)butanoato de metila
Figure img0160
[00598] A uma solução agitada de di-isopropilamina (3,86 mL, 27,1 mmol) em THF (40 mL) a -78°C foi adicionado n-butillítio (22,57 mL, 27,1 mmol) gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para -20°C e agitada durante 45 min. A reação foi resfriada para -78°C e acetato de metila (2,006 g, 27,1 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, triisopropóxido de clorotitânio (8,09 mL, 33,8 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a -78°C durante 1 h. Intermediário 107A (4 g, 13,54 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada a -78°C duran te 2 h. A reação foi saciada por mais de solução de NH4Cl saturada e agitada vigorosamente ao mesmo tempo que aquecida para rt. A mistura foi filtrada através de Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com H2O, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (220 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (4,33 g, 87%) como um óleo amarelo claro. Anal. de LCMS calculada para C19H31NO4S 369,20, encontrado [M+H] 370,2. 1H RMN (500 MHz, CD-Cl3) δ 7,31 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,95 (t, J = 6,46 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,05 (s, 2 H), 1,74 - 1,80 (m, 2 H), 1,74 (s, 3 H), 1,44 - 1,54 (m, 2 H), 1,29 (s, 9 H), 0,98 (t, J = 7,43 Hz, 3 H).
Intermediário 107C. 3-Amino-3-(4-butoxifenil)butanoato de metila
Figure img0161
[00599] A uma solução agitada de Intermediário 107B (1 g, 2,71 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado HCl a 4 N (3,38 mL, 13,53 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o produto desejado (700 mg, 97%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,95 (t, J = 6,46 Hz, 2 H), 3,59 (s, 3 H), 1,73 - 1,80 (m, 2 H), 1,53 (s, 2 H), 1,45 - 1,52 (m, 2 H), 1,19 (s, 3 H), 0,98 (t, J = 7,29 Hz, 3 H).
Intermediário 107D. 3-(4-Butoxifenil)-3-(2-cianoacetamido)butanoato de metila
Figure img0162
[00600] A uma solução agitada de ácido 2-cianoacético (128 mg, 1,507 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,754 mL, 1,507 mmol) e 1 gota de DMF. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e então concentrada. O cloreto de ácido resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (1 mL) e foi então adicionado ao Intermediário 107C (200 mg, 0,754 mmol) e piridina (0,183 mL, 2,261 mmol) em CH2Cl2 (5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NH4Cl saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (24 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (218 mg, 87%) como um óleo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,94 (t, J = 6,46 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,30 (s, 2 H), 3,03 (d, J = 15,13 Hz, 1 H), 2,85 (d, J = 15,13 Hz, 1 H), 1,80 (s, 3 H), 1,71 - 1,78 (m, 2 H), 1,44 - 1,53 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,29 Hz, 3 H).
Intermediário 107E. 6-(4-Butoxifenil)-4-hidróxi-6-metil-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0163
[00601] A uma solução agitada de Intermediário 107D (218 mg, 0,656 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaOMe a 4,37 M (0,750 mL, 3,28 mmol) em solução de metanol. A reação foi aquecida para 55°C durante 5 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o produto desejado (200 mg, 102%) como um sólido amarelo claro. Anal. de LCMS calculada para C17H20N2O3 300,15, encontrado [M+H] 301,1.
Intermediário 107F. 6-(4-Butoxifenil)-4-cloro-6-metil-2-oxo-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0164
[00602] A uma solução agitada de Intermediário 107E (130 mg, 0,433 mmol) em ClCH2CH2Cl (3 mL) foram adicionados POCl3 (0,056 mL, 0,606 mmol) e base de Hunig (0,113 mL, 0,649 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e então aquecida para 85°C durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NH4Cl saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (24 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para produzir o produto desejado (102 mg, 74%) como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C17H19CIN2O2 318,11, encontrado [M+H] 319,2. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ□ 7,23 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,97 (t, J = 6,60 Hz, 2 H), 2,05 (s, 2 H), 1,74 - 1,82 (m, 2 H), 1,69 (s, 3 H), 1,46 - 1,55 (m, 2 H), 0,99 (t, J = 7,43 Hz, 3 H).
Exemplo 107
[00603] A uma solução agitada de Intermediário 107F (11 mg, 0,035 mmol), ácido p-tolilborônico (5,63 mg, 0,041 mmol), e dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (2,270 mg, 3,45 μmoI) em dioxano (1 mL) foi adicionado CsF (10,48 mg, 0,069 mmol). A reação foi desgaseificada durante 10 min e aquecida para 80°C durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com H2O, salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa (Me-OH/H2O/TFA) para produzir o produto desejado (5,7 mg, 44%) como um sólido marrom. Anal. de LCMS calculada para C24H26N2O2 374,20, encontrado [M+H] 375,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 8,80 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 6,38 Hz, 2 H), 3,46 (d, J = 18,05 Hz, 1 H), 3,24 (d, J = 17,83 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 1,69 - 1,78 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H), 1,43 - 1,55 (m, 2 H), 0,97 (t, J = 7,48 Hz, 3 H).
Exemplo 108. 6-(5-Hexiloxazol-2-il)-6-metil-2-oxo-4-p-tolil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0165
Intermediário 108A. 2-(2-Cianoacetamido)-2-metil-4-oxo-4-p-tolilbutanoato de etila
Figure img0166
[00604] A uma solução de intermediário 3C (2,192 g, 21,18 mmol) em DCM (30 mL) sob argônio foram adicionados Intermediário 102C (1,2 g, 4,81 mmol), piridina (0,779 mL, 9,63 mmol) e DMAP (0,059 g, 0,481 mmol). A mistura reacional foi agitada em rt durante 1 h. A mistura reacional foi carregada sobre sílica-gel (25 g) e lavada com EtOAc (4 x 50 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo para um óleo vermelho escuro. O óleo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e lavado com água (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (80 g de sílica-gel, eluídos com EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (1,28 g, 84%) como óleo amarelo. Anal. de LCMS calculada para C17H20N2O4 316,1, encontrado [M+H] 317,1. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 4,45 (d, J = 18,2 Hz, 1 H), 4,22 - 4,31 (m, 2 H), 3,47 (d, J = 18,2 Hz, 1 H), 3,28 - 3,38 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
Intermediário 108B. 5-Ciano-2-metil-6-oxo-4-p-tolil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxilato de etila
Figure img0167
[00605] Intermediário 108A (1,2837 g, 4,06 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (15 mL) e água (3,00 mL) em um frasco em forma de pera, com 1 gargalo, de 25 mL que foi equipado com um agitador magnético. Monoidrato de hidróxido de lítio (0,204 g, 4,87 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em rt durante 1 h. A mistura reacional foi acidificada para pH 4 com AcOH, diluída com EtOAc (50 mL) e a solução foi lavada com água (20 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado (1,40 g, 115%) como óleo amarelo. Anal. de LCMS calculada para C17H18N2O3 298,1, encontrado [M+H] 299,1.
Intermediário 108C. Ácido 5-ciano-2-metil-6-oxo-4-p-tolil-1.2.3.6-tetra-hidropiridina-2-carboxílico
Figure img0168
[00606] Intermediário 108B (1.211 g. 4.06 mmol) foi dissolvido em ácido acético (95 mL) em um frasco em forma de pera. com 1 gargalo. de 250 mL que foi equipado com um agitador magnético. HCl (11.67 mL. 142 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo pálido. Anal. de LCMS calculada para C15H14N2O3 270.1. encontrado [M+H] 271.0. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) δ 7.48 (d. J = 8.3 Hz. 2 H). 7.23 (d. J = 7.7 Hz. 2 H). 3.39 (d. J = 18.2 Hz. 1 H). 2.83 (d. J = 18.2 Hz. 1 H). 2.35 (s. 3 H). 1.54 (s. 3 H).
Intermediário 108D. 5-Hexiloxazol-4-carboxilato de etila
Figure img0169
[00607] 2-Isocianoacetato de etila (1.0 g. 8.84 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) em um frasco em forma de pera. com 1 gargalo. de 25 mL que foi equipado com um agitador magnético e uma entrada de Ar. DBU (1.999 mL. 13.26 mmol) e cloreto de heptanoíla (1.770 mL. 11.49 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 6 h. A mistura reacional foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 × 30 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para um óleo escuro. O produto desejado foi isolado por destilação a 90-95Ό a 0.3 mmHg como um óleo claro (0.89 g. 45%). Anal. de LCMS calculada para C12H19NO3 225.1. encontrado [M+H] 226.1. 1H RMN (500 MHz. CDCl3) δ 7.76 (s. 1H). 4.37 (q. J = 7.2 Hz. 2H). 3.03 (t. J = 7.6 Hz. 2H). 1.71 - 1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,35 - 1,26 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Intermediário 108E. 1-Aminooctan-2-ona, sal de HCl
Figure img0170
[00608] Intermediário 108D (0,8889 g, 3,95 mmol) foi agitado em HCl (16,44 mL, 99 mmol) em um frasco em forma de pera, com 1 gargalo, de 100 mL que foi equipado com um agitador magnético. A mistura reacional foi aquecida para 100°C e agitada du rante 6 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para um sólido castanho que foi triturado em éter (15 mL). A suspensão foi filtrada e foi lavada com éter (3 mL). A massa filtrante foi secada sob vácuo para fornecer o produto desejado (0,57 g, 80%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ□ 3,97 (s, 2 H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,62 (quin, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,26 - 1,40 (m, 6 H), 0,88 - 0,93 (m, 3 H).
Intermediário 108F. 5-Ciano-2-metil-6-oxo-N-(2-oxooctil)-4-p-tolil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida
Figure img0171
[00609] Intermediário 108C (0,1 g, 0,370 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) em um frasco em forma de pera, com 1 gargalo, de 10 mL que foi equipado com um agitador magnético e uma entrada de Ar. EDC (0,099 g, 0,518 mmol), HOBT (0,068 g, 0,444 mmol), Intermediário 108E (0,080 g, 0,444 mmol) e DIEA (0,194 mL, 1,110 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em rt durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (40 g de sílica-gel, eluídos com 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (0,09 g, 61%) como óleo amarelo.
Exemplo 108
[00610] Intermediário 108F (0,045 g, 0,114 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (2 mL) em um frasco em forma de pera, com 1 gargalo, de 10 mL que foi equipado com um agitador magnético e uma entrada de Ar. POCl3 (0,042 mL, 0,455 mmol) e DIEA (0,089 mL, 0,512 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 85°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em um banho de á-gua/gelo e foi saciada com água (3 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL) e as fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (MeOH/H2O/TFA) para produzir o produto desejado (3,5 mg, 8%) como um sólido amarelo. Anal. de LCMS calculada para C23H27N3O2 377,2, encontrado [M+H] 378,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,81 (br. s., 1 H), 3,65 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 3,09 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 2,63 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 1,57 - 1,67 (m, 2 H), 1,23 - 1,42 (m, 6 H), 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3 H).
Exemplo 109. 6-(1-Heptil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-2-oxo-4-p-tolil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0172
Intermediário 109A. 5-Ciano-N-metóxi-N,2-dimetil-6-oxo-4-p-tolil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida
Figure img0173
[00611] Intermediário 108C (0,25 g, 0,925 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) em um frasco rb de 1 gargalo de 25 mL que foi equipado com um agitador magnético e uma entrada de Ar. Ν,Ο-Dimetil- hidroxilamina (0,062 g, 1,017 mmol), EDC (0,195 g, 1,017 mmol) e N-metilmorfolina (0,112 mL, 1,017 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em rt durante a noite. O solvente de reação foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 mL) e lavado com água (5 mL). A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para um sólido escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (40 g de sílica-gel, eluídos com 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (0089 g, 31%) como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C17H19N3O3 313,3, encontrado [M+H] 314,1. 1H RMN (500 MHz, CD-Cl3) δ 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,69 - 3,75 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 2,72 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H).
Intermediário 109B. 6-Metil-2-oxo-6-propioloil-4-p-tolil-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbonitrila
Figure img0174
[00612] Intermediário 109A (0,0887 g, 0,283 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL) em um frasco em forma de pera, com 1 gargalo, de 25 mL que foi equipado com um agitador magnético e uma entrada de Ar. Brometo de etinilmagnésio (5,66 mL, 2,83 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada a 35°C durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada para rt, saciada com NH4Cl aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (24 g de sílica-gel, eluídos com 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o produto desejado (0,06 g, 78%) como um sólido laranja. Anal. de LCMS calculada para C17H14N2O2 278,1, encontrado [M+H] 279,0.
Exemplo 109
[00613] Intermediário 109B (0,0613 g, 0,220 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL) em um frasco em forma de pera, com 1 gargalo, de 25 mL que foi equipado com um agitador magnético. Heptilhidrazina, HCl (0,073 g, 0,441 mmol) e TEA (0,061 mL, 0,441 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em rt durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Me-OH/H2O/TFA) para produzir o produto desejado (3,2 mg, 4%) como um sólido branco. Anal. de LCMS calculada para C24H30N4O 390,2, encontrado [M+H] 391,2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 6,15 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 3,98 -4,08 (m, 2 H), 3,57 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,81 (quin, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,70 - 1,77 (m, 2 H), 1,68 (s, 3 H), 1,16 - 1,34 (m, 6 H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).
[00614] Exemplos 110-273 expressos pela fórmula (II), a menos que mencionados na tabela, podem ser feitos por alguém versado na técnica por aplicação apropriada dos procedimentos descritos para os exemplos 1 a 16 e exemplo 102-. R11 a R15 são hidrogênio, a menos que mencionados na tabela.
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Figure img0236
Figure img0237

Claims (36)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
    Figure img0238
    ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    ― designa uma ligação simples ou dupla;
    x e y podem ser ambos uma ligação simples; quando x é uma ligação dupla, então y é uma ligação simples e R4 e R16 são ausentes; quando y é uma ligação dupla, então x é uma ligação simples e R5 e R16 são ausentes;
    R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CONH(C4-18 alquila), -CONHC2-8 haloalquila, -CONH(CH2)1-8Ph, -CONHCH2COC2-8 alquila, -(CH2)m(C3-10 carbociclo substituído com 0 a 2 Rb e 0 a 2 Rg), -(CH2)m-(heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O e S; em que a referida heteroarila é substituída com 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg), e uma cadeia C1-12 hidrocarboneto substituída com 0 a 3 Ra; em que a referida cadeia de hidrocarboneto pode ser linear ou ramificada, saturada ou insaturada;
    R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquila, C3-4 cicloalquila, e C1-4 haloalquila;
    R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, F, Cl, C1-4 alquila e CN;
    R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, F, Cl, e C1-4 alquila;
    quando x é uma ligação simples, R3 e R4 podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um carbociclo de 3 a 6 membros;
    R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila, NO2, Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, NH2, -CONH(C1-6 alquila), -NHCOX1SO2Rj, -NHCOCH2PO(OEt)2, - NHCOCORj, -NHCOCH(OH)Rj, -NHCOCH2CORj -NHCONHRj e -OCONRfRj;
    X é independentemente selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH, CONH, e NHCO;
    X1 é independentemente cadeia C1-4 hidrocarboneto opcionalmente substituído por C1-4 alquila ou C3-4 cicloalquila;
    quando y é uma ligação simples, R5 e R6 podem ser combinados com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um carbociclo de 3 a 6 membros;
    R11, R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0 a 2 Ri, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -(CH2)m-C3-6 cicloalquila, CN, NRfRj, ORj, SRj, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), e um heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
    alternativamente, R11 e R12, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
    alternativamente, R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
    R16 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e C1-4 alquila;
    Ra é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, N(C1-4 alquil)2, -(CH2)n-(X)t(CH2) mRc, e -(CH2)n(CH2O)m-(CH2) nRf;
    Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, C1-10 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, C1-10 alquiltio, C1-10 haloalquiltio, N(C1-4 alquil)2, -CONH(CH2)4-20H, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2) mRc, e -(CH2)n-(CH2O)m-(CH2) nRf;
    Rc é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rd, C3-6 cicloalquenila substituído por 0 a 2 Rd, -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd), e um heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S; em que o referido heterociclo é substituído por 0 a 2 Rd;
    Rd é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, CN, NO2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, tetrazolila, OBn e fenila substituída por 0 a 2 Rh;
    Re é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, benzila opcionalmente substituída por C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquil) e COBn;
    Rf é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e C1-4 alquila;
    Rg, Rh e Ri são, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi;
    Rj é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquila, C3-4 cicloalquila e fenila;
    n, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
    m, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4
    s, em cada ocorrência, é independentemente 1, 2, ou 3; e
    t, em cada ocorrência, é independentemente 0 ou 1;
    contanto que o seguinte composto seja excluído:
    Figure img0239
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: -CONHC4-18 alquila, -CONH(CH2)1-8 Ph, C1-12 alquila substituída por 0 a 2 Ra, C1-12 alquenila substituído por 0 a 2 Ra, C1-12 alquinila substituído por 0 a 2 Ra, -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg), -(CH2)m-(C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 1 Rb), e -(CH2)m-(heteroarila de 5 a 6 membros substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg), em que a referida heteroarila é selecionada de: piridila, oxazolila, tiazolila e
    Figure img0240
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:
    R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila e halo;
    R12 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi; e
    R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila substituída por 0 a 1 Ri, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -(CH2)m-C3-4 cicloalquila, CN, NRfRj, SRj, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), e um heterociclo de 4 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S.
  4. Composto de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula (II):
    Figure img0241
    ou um estereoisômero, um tautômero, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, -CONHC4-18 alquila, -CONHC2-8 haloalquila, -CONH(CH2)1-8 Ph, -(CH2)m-(fenila substituída por 1 Rb e 0 a 2 Rg), e a heteroarila de 5 a 6 membros substituída por 0 a 1 Rb e 0 a 2 Rg, em que a referida heteroarila é selecionada de: piridila, oxazolila, tiazolila e
    Figure img0242
    R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-4 alquila e C1-4 haloalquila;
    R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e F;
    R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e F;
    R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: NH2, -CONH(C1-6 alquila), Rc, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, -NHCO(CH2)SO2(C1-4 alquila), -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCOCO(C1-4 alquila), -NHCOCH(OH)(C1-4 alquila), -NHCOCH2CO(C1-4 alquila), -NHCONH(C1-4 alquila), e -OCONH(C1-4 alquila);
    R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, C1-4 alquila e halo;
    R12 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi;
    R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila substituída com 0-1 C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -(CH2)m-C3-4 cicloalquila, CN, N(C1-4 alquil)2, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), pirazolila, e morfolinila;
    alternativamente, R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-3 heteroátomos selecionados de N, NRe, O, e S;
    Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, C1-8 alquila, C1-8 alcóxi, C1-8 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), N(C1-4 alquil)2, -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3-6 cicloalquila), -(CH2)m(C4-6 cicloalquenila), -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), 4-C1-4 alcóxi-Ph, -O(CH2)mPh, morfolinila, piridila, 2-C1-4 alcóxi-piridin-5-ila, pirimidinila, pirazinila, e -O-pirimidinila;
    Rg é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi;
    m, em cada ocorrência, é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e
    s, em cada ocorrência, é independentemente 1,2, ou 3.
  6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: C1-6 alquila, -CONHC4-18 alquila, -CONH(CH2)1-8Ph, e
    Figure img0243
    R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: NH2, -CONH(C1-6 alquila), -NHCOCH2PO(OEt)2, -NHCO(CH2)SO2(C1-4 alquila), Rc, ORc, -CONHRc, e -NHCORc;
    R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila e C1-4 alcóxi;
    R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, halo, C1-4 alquila substituída com 0-1 C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, -(CH2)m-C3-4 cicloalquila, CN, N(C1-4 alquil)2, NHCO2(C1-4 alquila), NHSO2(C1-4 alquila), pirazolila, e morfolinila;
    alternativamente, R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-2 átomos de oxigênio;
    R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e C1-4 alcóxi;
    Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-10 haloalcóxi, -O(CH2)sO(C1-6 alquila), -CONH(CH2)6-20H, -(CH2)m(C3-6 cicloalquila), -(CH2)m(C4-6 cicloalquenila), -O(CH2)m(C3-6 cicloalquila), fenóxi, benzóxi, morfolinila, 2-C1-4 alcóxi-piridin-5-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidinila; e
    Rc é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: C3-6 cicloalquila substituída por 0 a 2 Rd, -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd), e uma heteroarila selecionada de: oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, e pirazinila; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 2 Rd.
  7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que:
    R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: CF3 e Me;
    R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e F;
    R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H e F;
    R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: NH2, -CONHMe, OPh, -CONH(ciclopropila), -CONH(ciclobutila), -CONH(ciclopentila), -CONH(ciclo-hexil), -CONHPh, -CONH(4-F-Ph), -CONH(2-Cl-Ph), -CONH(4-Cl-Ph), -CONH(4-Me-Ph), -CONH(4-OH-Ph), -CONH(3-OMe-Ph), -CONH(4-OMe-Ph), -CONH(4-CF3-Ph), -CONH(4-OCF3-Ph), -CONH(1-Me- tetrazol-3-il), - CONH(4-(1 H-tetrazol-2- il)-Ph), -CONH(4-(2H-tetrazol-5- il)-Ph), -CONH(3-F-4-Me-Ph), -CONH(3-F-4-OMe-Ph), -CONH(CH2)2Ph, -CONH(5-OMe-pirid-2-ila), -CONH(6-OMe-pirid-3-ila), -CONH(5-OMe-pirazin-2-ila), -CONH(6-OMe-piridazin-3-ila), -NHCO(CH2)SO2Me, -NHCOPh, -NHCO(2-Me-Ph), -NHCO(3-Me-Ph), -NHCO(4-Me-Ph), -NHCO(2-Cl-Ph), -NHCO(3-Cl-Ph), -NHCO(2-Cl-4-F-Ph), -NHCO(2-Cl-5-F-Ph), -NHCO(isoxazol-5-ila), -NHCO(3-Me-isoxazol-5-ila), -NHCO(4-Me-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-OMe-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-Br-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-(2-Cl-Ph)-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-(3-F-Ph)-isoxazol-5-ila), -NHCO(3-OBn-isoxazol-5-ila), 1H-imidazol-1-ila, -NHCO(5-Me-1,3,4-oxadiazol-2-ila), -NHCO(1-Me-1,2,3-triazol-4-ila), -NHCO(6-OMe-pirid-3-ila), -NHCO(6-Cl-piridazin-3-ila), 5-CF3-1,3,4-oxadiazol-2-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 1 H-tetrazol-3-ila, and 2H-tetrazol-5-ila;
    R11 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em: H, Me, F, e Cl;
    R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, F, Cl, Me e OMe;
    R13 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, F, Cl, Br, Me, OMe, OEt, CH2OMe, CF3, CH2CF3, OCHF2, OCF3, CN, N(Me)2, ciclopropila e ciclopropilmetila;
    alternativamente, R12 e R13, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel carbocíclico de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-2 átomos de oxigênio;
    R14 é H;
    Rb é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: n-pentila, metóxi, n-butóxi, i-butóxi, i-pentóxi, -O(CH2)1-6CF3, -O(CH2)1-4CF2CF3, -CONH(CH2)6-20H, ciclopropila, ciclopent-1-en-1-ila, ciclo-hex-1-en-1-ila, -O(CH2)2(ciclopentila), fenóxi, benzóxi, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidin-2-ila; e
    Rg é F.
  8. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é
    Figure img0244
    R2 é independentemente selecionado de CF3 e CH3;
    R6 é independentemente selecionado de: Rc, -CONHRc, -NHCORc, e -NHCOCH2SO2 (C1-4 alquila);
    Rb é independentemente selecionado de: -O(CH2)1-6CF3, -O(CH2)1-4CF2CF3, -CONH(CH2)6-20H, ciclopent-1-en-1-ila, ciclo-hex-1-en-1-ila, -O(CH2)2(ciclopentila), fenóxi, benzóxi, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila e -O-pirimidin-2-ila;
    Rc é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: -(CH2)m-(fenila substituída por 0 a 3 Rd), e uma heteroarila selecionada de: oxazolila, isoxazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, e pirazinila; em que a referida heteroarila é substituída por 0 a 2 Rd; e
    Rd é, em cada ocorrência, independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, OH, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, tetrazolila e OBn.
  9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e 8, caracterizado pelo fato de que:
    R13 é independentemente selecionado grupo que consiste em; H, halo, C1-4 alquila substituída por 0-1 C1-4 alcóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN ou C3-4 cicloalquila.
  10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 8, e 9, caracterizado pelo fato de que:
    R1 é independentemente
    Figure img0245
  11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que:
    Rb é independentemente selecionado de -O(CH2)1-6CF3, e -O(CH2)1-4CF2CF3.
  12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que:
    R6 é independentemente heteroarila de nitrogênio de 5 membros.
  13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que:
    R6 é independentemente 1H-imidazol-1-ila, 1H-tetrazol-1-ila, 1H-tetrazol-3-ila, ou 2H-tetrazol-5-ila.
  14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de:
    3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
    (S)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
    (R)-3-(1H-tetrazol-5-il)-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
    N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-(p-tolil)-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida,
    (R) -N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida,
    (S) -N-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxamida,
    (S)-3-(2H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-((6,6,6-trifluoro-hexil)óxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-di-hidropiridin-2(1H)-ona,
    3- (2-Etil-2H-tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona;
    4- p-Tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-3-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona;
    6-Metil-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-N-(4-(trifluorometoxi)-fenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida;
    3-(2H-Tetrazol-5-il)-4-p-tolil-6-(trifluorometil)-6-(1-(5,5,5-trifluoropentil)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona;
    3-Nitro-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona;
    N-(4-Metoxifenil)-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)piperidin-3-carboxamida;
    compostos de fórmula (IIa)
    Figure img0246
    em que R1, R2 e R6 são os substituintes definidos na tabela abaixo, e
    em que R11 a R15 são hidrogênio, a menos que definido de outra forma na tabela abaixo:
    Figure img0247
    Figure img0248
    Figure img0249
    Figure img0250
    Figure img0251
    N5-(4-metoxifenil)-2-metil-6-oxo-4-p-toli-N2-(4,4,4-trifluorobutil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2,5-dicarboxamida;
    N-(4-Cianofenil)-5,5-difluoro-2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida;
    (S)-3-Amino-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1 H)-ona;
    (S)-2-Metil-N-(2-oxo-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)benzamida;
    (S)-3-fenoxi-4-p-tolil-6-(4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona; e
    compostos de fórmula (II)
    Figure img0252
    em que R1, R2, R3, R4 e R6 são os substituintes definidos na tabela abaixo, e
    em que R1 a R15 são hidrogênio, a menos que definido de outra forma na tabela abaixo:
    Figure img0253
    Figure img0254
    Figure img0255
    Figure img0256
    Figure img0257
    Figure img0258
    Figure img0259
    Figure img0260
    Figure img0261
    Figure img0262
    Figure img0263
    Figure img0264
    Figure img0265
    Figure img0266
    Figure img0267
    Figure img0268
    Figure img0269
    Figure img0270
    Figure img0271
    ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0272
    ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0273
    Ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  17. Composto de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que é
    Figure img0274
  18. Sal, caracterizado pelo fato de que é farma-ceuticamente aceitável do composto, como definido na reivindicação 15 ou 16.
  19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0275
    ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0276
    Ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é:
    Figure img0277
  22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0278
    ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0279
    ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  24. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que é:
    Figure img0280
  25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0281
    ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0282
    ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  27. Composto de acordo com a reivindicação 25 caracterizado pelo fato de que é:
    Figure img0283
  28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0284
    ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
    Figure img0285
    ou um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  30. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que é:
    Figure img0286
  31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável.
  32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais outros agentes terapêuticos adequados selecionados de: um inibidor de dipetidil peptidase-IV, um inibidor de transportador-2 de sódio-glicose e um inibidor de 11 b-HSD-1.
  33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
  34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de ser para uso em prevenção, modulação ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudicada, diabetes gestacional, resistência à insulina, hiperinsulinemia, doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD) incluindo esteatoepatite não alcoólica (NASH), retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização de ferimento retardada, aterosclerose e suas sequelas, função cardíaca anormal, isquemia miocardial, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteína de densidade elevada baixa (HDL), lipoproteína de baixa densidade elevada (LDL), isquemia não cardíaca, distúrbios de lipídeo, ou glaucoma, opcionalmente para uso simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
  35. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenção, modulação ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudicada, diabetes gestacional, resistência à insulina, hiperinsulinemia, doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD) incluindo esteatoepatite não alcoólica (NASH), retinopatia, neuropatia, nefropatia, cicatrização de ferimento retardada, aterosclerose e suas sequelas, função cardíaca anormal, isquemia miocardial, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hipertensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteína de densidade elevada baixa (HDL), lipoproteína de baixa densidade elevada (LDL), isquemia não cardíaca, distúrbios de lipídeo, ou glaucoma.
  36. Uso de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o composto é usado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8791091B2 (en) * 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
SG11201503562PA (en) 2012-11-16 2015-06-29 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyrazole gpr40 modulators
CN105121426B (zh) 2012-11-16 2017-03-29 百时美施贵宝公司 吡咯烷gpr40调节剂
EP2925749B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
WO2014078610A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
WO2014085528A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Merck Patent Gmbh Azaquinazoline carboxamide derivatives
TW201534585A (zh) 2013-05-29 2015-09-16 必治妥美雅史谷比公司 二氫吡啶酮ｍｇａｔ２抑制劑
EP3114121B1 (en) * 2014-03-07 2018-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders
US9688656B2 (en) * 2014-03-07 2017-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolone-substituted dihydropyridinone MGAT2 inhibitors
WO2015191681A2 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridinones as mgat2 inhibitors
KR101750392B1 (ko) * 2014-12-03 2017-06-26 한국도로공사 교량 점검용 거더의 유도 레일장치 및 그 교량 점검장치
WO2017069224A1 (ja) * 2015-10-22 2017-04-27 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有するスピロ環誘導体
JPWO2017110841A1 (ja) 2015-12-21 2018-10-11 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体
EP3301094A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-04 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
JP2020158390A (ja) * 2017-06-20 2020-10-01 塩野義製薬株式会社 Ｍｇａｔ２阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
TWI782056B (zh) 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
CN107759498A (zh) * 2017-11-08 2018-03-06 南京大学 抗肿瘤化合物、制备方法及其用途
MX2021008050A (es) 2019-01-11 2021-08-05 Shionogi & Co Derivado de dihidropirazolopirazinona que tiene actividad inhibidora de monoacilglicerol aciltransferasa 2 (mgat2).
KR20210135521A (ko) 2019-03-06 2021-11-15 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 피롤로피라졸 유도체

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3073838A (en) * 1963-01-15 Derivatives of hydkogenateb pyridones
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2610484A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of 9-deazapurine derivatives
US8232282B2 (en) 2006-09-28 2012-07-31 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compound having bicyclic pyrimidine structure and pharmaceutical composition comprising the same
WO2008093464A1 (ja) 2007-01-31 2008-08-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Mgat2遺伝子改変動物
WO2010095767A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrimidin-4(3h)-one derivatives
WO2012124744A1 (ja) 2011-03-14 2012-09-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
US8791091B2 (en) * 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
EP3114121B1 (en) 2014-03-07 2018-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders
US9688656B2 (en) 2014-03-07 2017-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolone-substituted dihydropyridinone MGAT2 inhibitors

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Publication number Publication date
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