BR112014003774B1 - Inibidores de dyrk1 e usos dos mesmos - Google Patents
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Abstract
inibidores de dyrk1 e usos dos mesmos. a presente invenção diz respeito a novos compostos de tiazolo[5,4-f]quinazolina e métodos que são úteis na melhora, tratamento ou controle da síndrome de down ou doença de alzheimer precoce ou na melhora, tratamento ou controle de cânceres, especialmente tumores sólidos. mais especificamente, a invenção diz respeito a inibidores de dyrk1a elou dyrk1 b e aos métodos para preparar tais compostos.
Description
[0001] A presente invenção diz respeito a novos compostos e métodos de tiazolo[5,4-f]quinazolina que são úteis na melhora, tratamento ou controle da síndrome de Down ou doença de Alzheimer precoce ou na melhora, tratamento ou controle de cânceres, especialmente tumores sólidos. Mais especificamente, a invenção diz respeito a inibidores de DYRK1A e/ou DYRK1B e aos métodos para preparar tais compostos.
[0002] A proteína cinase são enzimas que catalisam a fosforilação da proteína, um mecanismo regulador celular chave que é frequentemente desregulado nas doenças humanas. Consequentemente, a cinase de proteína representa alvos interessantes para a indústria farmacêutica nas suas pesquisas quanto a novos agentes terapêuticos. 518 genes da cinase de proteína humana foram identificados no quinoma humano (Manning G. et al., Science, 2002, 298, 1912-34). É bem conhecido que a cinase de proteína são elementos chave nos caminhos da sinalização intracelular que controlam muitos processos fisiológicos. A maior parte das cinases atuam tanto na serina quanto na treonina, outras atuam na tirosina e um número (cinases de especificidade dupla) atuam em todas as três.
[0003] As cinases reguladas por tirosina de especificidade dupla (DYRKs) compreendem uma família da cinase de proteína dentro do grupo CMGC do quinoma eucariótico (CMGC: cinases dependentes de ciclina (CDKs), a cinase de proteína ativada por mitógeno (MAPKs), glicogênio sintase cinases (GSKs) e cinases iguais a CDK (CLKs). A família DYRK compreende cinco membros nos seres humanos, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3 e DYRK4 (Becker et al., J. Biol. Chem., 1998, 273(40), 25893-902).
[0004] DYRK1A pode desempenhar um papel significante no caminho da proliferação de célula que regula a sinalização e pode estar envolvida no desenvolvimento do cérebro.
[0005] A expressão de DYRK1A é detectada em várias regiões do sistema nervoso central, a partir do desenvolvimento até a idade adulta, especialmente no córtex, hipocampo e cerebelo. Os camundongos silenciados em Dyrk1A são camundongos embrionários letais e transgênicos que superexpressam DyrklA demonstram deficiências de aprendizado e memória. O gene DYRK1A humano foi implicado na patogênese da síndrome de Down devido à sua localização na região crítica da síndrome de Down (DS) do cromossoma 21 humano e está presente em três cópias em pacientes DS. A superexpressão direcionada para a Trissomia em pacientes com DS foi demonstrada e a superexpressão de DYRK1A na DS também é associada com o fenótipo da doença de Alzheimer precoce (AD) observada em pacientes DS.
[0006] Na DS, o papel patogenético da atividade realçada de DYRK1A tanto no neurodesenvolvimento quanto na neurodegeneração a torna um alvo para a intervenção terapêutica para a melhora cognitiva e neuroproteção. Entretanto, vários estudos (Kimura et al., Hum. Mol. Genet., 2007, 16(1), 15-23 e Wegiel et al., FEBS J., 2011, 278(2), 236-45 para revisão) indicam que a superexpressão de DYRK1A seria um fator de risco primário que contribui para o realce tanto da amiloidose quanto da degeneração neurofibrilar observadas na DS, mas também na AD e outras doenças neurodegenerativas. Além disso, os níveis elevados do peptídeo de A podem supra-regular a expressão de DYRK1A e realçar a contribuição da DYRK1A super expressada para a degeneração neurofibrilar e beta-amiloidose.
[0007] DYRK1A fosforila jogadores chave na AD, a saber, APP, Tau, presenilina e septina-4, DYRK1A atua como uma cinase de preparação, permitindo que os seus substratos sejam fosforilados ainda pela GSK3, uma cinase chave na AD.
[0008] Os níveis de A elevados detectados no hipocampo de camundongos transgênicos em DYRK1A e no cérebro de pacientes com DS e AD sugerem que a superexpressão de DYRK1A promove a clivagem de APP e a produção de A. Estudos recentes por Ryoo et al. (J. Neurochem., 2008, 104(5), 1333-44) revelaram que DYRK1A fosforila APP em Thr668 in vitro e em células de mamífero. Os níveis elevados de fosfo-APP são observados na AD, particularmente no hipocampo. A fosforilação de APP em Thr668 pode facilitar a clivagem de APP por BACE1 e gama-secretase e realçam a produção de A (Vingtdeux et al., Neurobiol. Dis., 2005, 20(2), 625-37). Dyrk1A também pode contribuir para a produção de A pelo controle da fosforilação de PS1 em Thr(354). Os níveis de A elevados são detectados no hipocampo de camundongos transgênicos DYRK1A e no cérebro de pacientes DS, sugerindo que a superexpressão de DYRK1A promove a clivagem de APP e a produção de A. A inibição de DYRK1A pode assim ser particularmente útil para a regulagem ou redução da formação do peptídeo de A e consequentemente, a redução da formação da placa de amilóide beta no cérebro. Consequentemente, DYRK1A pode ser útil para o tratamento de AD e outros distúrbios relacionados com amilóide.
[0009] A hipótese de que a atividade elevada de DYRK1A contribua para os déficits cognitivo na síndrome de Down e para o desenvolvimento da doença de Alzheimer tem estimulado o interesse em DYRK1A como um alvo potencial para os inibidores terapêuticos.
[0010] O gene de DYRK1B humano foi mapeado para o cromossoma 19 (19q12- 13.11) pela análise de híbrido por radiação (Leder, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254(2), 474-9). As sequências de aminoácido de DYRK1A e DYRK1B são 84 % idênticas no terminal N e no domínio catalítico mas não mostram nenhuma similaridade de sequência prolongada na região de terminal C. DYRK1B contém todos os motivos característicos para a família de DYRK da cinase de proteína. Além disso, a sequência compreende um motivo de localização nuclear bipartida. DYRK1B é uma isoforma específica de músculo e testículo de DYRK1A e está envolvida na regulagem das funções nucleares.
[0011] A cinase de proteína DYRK1B (também aludida como MIRK) medeia a sobrevivência e diferenciação em muitos tecidos. Acredita-se que a mesma esteja implicada em certos cânceres, particularmente tumores sólidos, ver Gao J. et al., Cancer Biology & Therapy, 2009, 8: 17, 1671-9 (células de câncer pulmonar), Lee, K. et al., Cancer Research, 2000, 60, 3631-7 (células de câncer colônico) e Deng, X. et al., Cancer Research, 2006, 66, 4149-58 (células de câncer pancreático).
[0012] Um problema maior no tratamento de câncer surge das células cancerosas quiescentes que são relativamente insensíveis à maioria dos medicamentos quimioterapêuticos e radiação. Tais células cancerosas residuais podem causar o crescimento renovado do tumor ou o retorno quando elas entram de novo no ciclo celular. Estudos iniciais mostraram que os níveis da serina/treonina cinase MIRK/DYRK1B são elevados até 10 vezes nas células de tumor G(0) quiescentes (Ewton, D. Z. et al., Mol. Cancer Ther., 2011, 10(11), 2104-14 e Friedman E., Sarcoma, 2011, 260757. Epub 13 de abril de 2011). MIRK/DYRK1B usam vários mecanismos para bloquear o ciclo celular e MIRK/DYRK1B aumentam a expressão de genes antioxidantes que diminuem os níveis de espécies de oxigênio reativo (ROS) e aumentam a viabilidade da célula quiescente. A inibição da cinase de MIRK/DYRK1B elevou os níveis de ROS e o dano ao DNA detectados pela fosforilação aumentada da proteína de histona H2AX e pelos pontos de checagem da fase S. os inibidores da cinase de MIRK/DYRK1B aumentaram a clivagem das proteínas apoptóticas PARP e caspase 3 e aumentaram a morte da célula de tumor várias vezes pela gencitabina e cisplatina. Uma fenocópia destes efeitos ocorreu a seguir do depleção de MIRK/DYRK1B, mostrando a especificidade do medicamento. O silenciamento ou depleção de MIRK/DYRK1B não teve nenhum efeito detectável sobre o tecido normal, sugerindo que o inibidor da cinase de MIRK/DYRK1B teria um efeito seletivo sobre as células cancerosas que expressam níveis elevados da cinase de MIRK/DYRK1B (por exemplo, as células de câncer pulmonar, células de câncer colônico, células de câncer pancreático, células de câncer ovariano, células de osteossarcoma e células de rabdomiossarcoma).
[0013] Dois compostos vegetais, epigalocatequina-galato (EGCG) e harmina, foram identificados como inibidores de DYRK1A nos estudos de definição do perfil de seletividade (Brain et al., Biochem., 2003, 371, 199) (Tabela 1). A EGCG foi usada em estudos de cultura de célula para confirmar o papel presumido de DYRK1A nos eventos de sinalização e para resgatar defeitos cerebrais de camundongos que superexpressam DYRK1A (Guedj et al., PLoS ONA, 2009, 4, 4606). Um teste clínico foi ajustado para investigar os benefícios clínicos e a segurança da administração de EGCG em adultos jovens com DS, para estabelecer efeitos de EGCG de curta duração (três meses) sobre o desempenho neurocognitivo e para determinar a persistência ou reversibilidade dos efeitos relacionados com EGCG depois de três meses de uso descontinuado (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01394796? term=EGCG&rank=3). O primeiro resultado parece promissor (M. Dierssen, Journées internationales Jérôme-Lejeune, 24 de março de 2011, Institut Pasteur, Paris).
[0014] Harmina é um alcalóide de -carbolina que é a muito tempo conhecido como um inibidor potente da monoamina oxidase A. A harmina desempenha excelente especificidade para DYRK1A como um inibidor competitivo de ATP potente entre 69 cinases de proteína (GB2447791A e Brain et al., Biochem., 2007, 408, 297). Entretanto, a harmina também inibe a DYRK1B (5 vezes menos eficientemente) e DYRK2 e DYRK3 (50 vezes menos eficientemente) e seu efeito inibidor sobre a monoamina oxidase claramente limita o seu uso como um inibidor de DYRK1A (Gockler N, et al., FEBS J. 2009, 276(21), 6324-37).
[0015] Vários inibidores de DYRK1A/1B foram desenvolvidos. A Tabela 1 abaixo fornece as estruturas de tais inibidores e referências relevantes que divulgam as mesmas. Tabela 1: Inibidores de DYRK1A/1B (quando IC50s ou Kds não especificados são dados para DYRK1A) Inibidor não competitivo de ATP Bain et al., Biochem. J., 2003, 371, 199 Tabela 1 (cont.)
[0016] Entretanto, permanece uma necessidade potentes e seletivos de DYRK1A e/ou DYRK1B. Os inibidores de DYRK1A serão úteis para tratar indivíduos com uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central que sejam mediados pela DYRK1A. os inibidores de DYRK1B serão úteis para tratar indivíduos com cânceres visto que DYRK1B é superexpressada e medeia a sobrevivência e diferenciação em muito tecidos cancerosos.
[0018] em que
[0019] X é um átomo de nitrogênio;
[0020] Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo NH ou um grupo N-alquila (C1-C3);
[0021] R1 é um grupo -C(=A)-B, em que
[0022] A é NH ou O e
[0023] B é um grupo OR5 ou um NR5R6, em que
[0024] R5 e R6 são independentemente escolhidos de um átomo de hidrogênio e um grupo alquila C1-C8 não substituído ou substituído ;
[0025] A e B podem ser de modo alternativamente independente átomos de hidrogênio e/ou nitrogênio e formam, com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila tal como diidroimidazol ou diidrooxazol;
[0026] R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C8 não substituído;
[0027] R3 é um alquila C1-C8 não substituído ou substituído ou um grupo arila ou heteroarila não substituído ou substituído;
[0028] R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo ciano ou um grupo alquila C1-C5 não substituído ou substituído
[0029] R7 e R8 são independentemente escolhidos de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo alquila C1-C5 não substituído ou substituído.
[0030] A invenção ainda diz respeito a uma composição que compreende, em um carregador farmaceuticamente aceitável, um composto da fórmula (I).
[0031] A invenção também diz respeito a um composto da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), para o uso como um medicamento.
[0032] A invenção também diz respeito a um composto da fórmula (I), para o uso na inibição de DYRK1A em um indivíduo em necessidade deste. Em particular, um composto da fórmula (I) é usado para o tratamento da síndrome Down ou doença de Alzheimer. mais particularmente, a invenção diz respeito a um método para tratar, melhorar ou controlar a síndrome de Down ou doença de Alzheimer em um indivíduo em necessidade deste, mais particularmente um indivíduo humano, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[0033] A invenção também diz respeito a um composto da fórmula (I), para o uso na inibição de DYRK1B em um indivíduo em necessidade deste. Em particular, um composto da fórmula (I) é usado para tratar, melhorar ou controlar os cânceres incluindo tumores especificamente sólidos, por exemplo cânceres pulmonar, pancreático, colônico, mamário, ósseo (tal como osteossarcoma) e rabdomiossarcoma em um mamífero, especificamente um ser humano, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[0034] A invenção ainda diz respeito a um processo de síntese de um composto da fórmula (I).
[0035] Outras aplicações e usos dos compostos da invenção e métodos de preparação dos mesmos, são fornecidos na descrição detalhada que segue. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0036] Na presente invenção, um grupo “alquila” é um grupo de hidrocarboneto saturado, reto ou ramificado, que compreende de 1 a 8 átomos de carbono (grupo alquila C1-C8), em particular de 1 a 6, ou de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que de outro modo indicado. Os exemplos de grupos alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono inclusive são metila, etila, propila (por exemplo, n-propila, iso-propila), butila (por exemplo, terc-butila, sec-butila, n-butila), pentila (por exemplo, neo-pentila), hexila (por exemplo, n-hexila), 2-metilbutila, 2-metilpentila e as outras formas isoméricas dos mesmos. Os grupos alquila podem ser não substituído ou substituídos por pelo menos um grupo escolhido de átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino.
[0037] Na presente invenção, um grupo “alquenila” é um grupo de hidrocarboneto reto ou ramificado que compreende pelo menos uma ligação dupla C=C, que compreende de 2 a 8 átomos de carbono (a menos que de outro modo indicado). Os exemplos de alquenila que contem de 2 a 6 átomos de carbono são vinila, alila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-pentenila, 2- pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5- hexenila as formas isoméricas dos mesmos. Os grupos alquenila podem ser não substituídos, ou substituídos por pelo menos um grupo escolhido de átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino.
[0038] Na presente invenção, um grupo “alquinila” é um grupo de hidrocarboneto reto ou ramificado que compreende pelo menos uma ligação tripla de CC, que compreende de 2 a 8 átomos de carbono. Os grupos alquinila podem ser substituídos por pelo menos um grupo escolhido de átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino.
[0039] Na presente invenção, um grupo “arila” é um ciclo de hidrocarboneto aromático, que compreende de 5 a 14 átomos de carbono. Os grupos arila mais preferidos são mono ou bi-cíclico e compreendem de 6 a 14 átomos de carbono, tais como fenila, -naftila, -naftila, antracenila, preferivelmente fenila. Os grupos “arila” também incluem biciclos e triciclos que compreendem um ciclo arila fundido a pelo menos um outro grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, tal como benzodioxolano, benzodioxano, diidro-benzofurano ou benzimidazol. Os grupos arila podem ser não substituídos, ou substituídos por pelo menos um grupo (por exemplo 1, 2 ou 3) escolhido de átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino. Além disso, os grupos arila podem ser substituídos por substituintes adjacentes que podem, quando juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 6 membros que pode conter um ou mais heteroátomo(s) selecionado(s)s de N, O e S.
[0040] Na presente invenção, um “átomo de halogênio” é um átomo de Cl, Br, F ou I.
[0041] Na presente invenção, um grupo “alcoxila” é um grupo alquila ligado ao resto da molécula através de um átomo de oxigênio, da fórmula O-alquila.
[0042] Na presente invenção, um grupo “amino” é um grupo NH2, NHalquila, ou N(alquila)2.
[0043] Na presente invenção, um grupo “heteroarila” é um grupo arila cujo ciclo é interrompido por pelo menos um heteroátomo, por exemplo um átomo de N, O, S ou P, tal como tiofeno ou piridina. Os grupos heteroarila podem ser não substituídos, ou substituídos por pelo menos um grupo (por exemplo 1, 2 ou 3) escolhido de átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino. Além disso, os grupos heteroarila podem ser substituídos por substituintes adjacentes que podem, quando juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 6 membros que pode conter um ou mais heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e S.
[0044] Na presente invenção, um “cicloalquila” denota um grupo alquila saturado que forma um ciclo tendo preferivelmente de 3 a 14 átomos de carbono e mais preferivelmente de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. Os grupos cicloalquila podem ser não substituídos, ou substituídos por pelo menos um grupo (por exemplo 1, 2 ou 3) escolhido de átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino. Além disso, os grupos cicloalquila podem ser substituídos por substituintes adjacentes que podem, quando juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 6 membros que pode conter um ou mais heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e S.
[0045] Na presente invenção, um grupo “heterocicloalquila” é um grupo cicloalquila que compreende pelo menos um heteroátomo, tal como pirrolidina, tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, piperidina, pirano, dioxina, morfolina ou piperazina. Um grupo heterocicloalquila pode em particular compreender de quatro a quatorze átomos de carbono, tais como morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiranila, ditiolanila. Os grupos heterocicloalquila podem ser não substituídos, ou substituídos por pelo menos um grupo escolhido de átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino. Além disso, os grupos heterocicloalquila podem ser substituídos por substituintes adjacentes que podem, quando juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 6 membros que pode conter um ou mais heteroátomo(s) selecionado(s) de N, O e S.
[0046] Os termos “tratamento”, “tratar” e os seus semelhantes são aqui usados para se referir no geral para se obter um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. Estes termos incluem tanto os tratamentos terapêuticos quanto os profiláticos. O efeito pode ser profilático em termos de prevenir completa ou parcialmente uma doença ou sintoma da mesma e/ou pode ser terapêutico em termos de uma estabilização parcial ou cura completa para uma doença e/ou efeito adverso atribuíveis à doença. O “tratamento” como aqui usado abrange qualquer tratamento de uma doença em um indivíduo e inclui: (a) prevenir a doença ou sintoma de ocorrerem em um indivíduo que pode ser predisposto à doença ou sintoma, pode ser diagnosticado ou não como as mesmas; (b) inibir o sintoma da doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento; ou (c) aliviar o sintoma da doença, isto é, causar a regressão da doença ou sintoma.
[0047] A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto aqui divulgado, que seja eficaz para prevenir, melhorar, tratar ou retardar o início de uma doença ou condição. Compostos e composições da invenção
[0049] em que
[0050] X é um átomo de nitrogênio;
[0051] Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo NH ou um grupo N-alquila (C1-C3);
[0052] R1 é um grupo -C(=A)-B, em que
[0053] A é NH ou O e
[0054] B é um grupo OR5 ou um NR5R6, em que
[0055] R5 e R6 são independentemente escolhidos de um átomo de hidrogênio e um grupo alquila C1-C8 não substituído ou substituído;
[0056] A e B podem ser de modo alternativamente independente átomos de hidrogênio e/ou nitrogênio e formam, com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila tal como diidroimidazol ou diidrooxazol;
[0057] R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C8 não substituído;
[0058] R3 é um alquila C1-C8 não substituído ou substituído ou um grupo arila ou heteroarila não substituído ou substituído;
[0059] R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo ciano ou um grupo alquila C1-C5 não substituído ou substituído
[0060] R7 e R8 são independentemente escolhidos de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou um grupo alquila C1-C5 não substituído ou substituído.
[0061] A invenção também inclui isômeros, estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais, solvatos e pró medicamentos (por exemplo, hidratos) farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I).
[0062] Em uma forma de realização particular, R3 é um grupo arila ou heteroarila não substituído ou substituído. Em particular, a presente invenção divulga compostos da fórmula (I) com R3 sendo um grupo fenila substituído ou não substituído.
[0063] Os compostos particulares da invenção são aqueles em que: - Y é um átomo de enxofre; - A é NH; - A é NH e B é um grupo NR5R6; - A é NH e B é um grupo OR5; - A é NH e B é um grupo OCH3; - A é O e B é NH2; - R6 é um átomo de hidrogênio; - R2 é um átomo de hidrogênio; - R3 é um grupo alquila não substituído, um grupo alquila substituído por um grupo alcoxila, preferivelmente um grupo metoxila, um grupo alquila substituído por um grupo cicloalquila, preferivelmente um grupo cicloexila, ou um grupo alquila substituído por um grupo arila ou um heteroarila; - R3 é um grupo arila não substituído ou um grupo arila substituído por pelo menos um grupo selecionado de átomos de halogênio e grupos alcoxila, preferivelmente grupos metoxila; ou - R4, R6 e/ou R7 são átomos de hidrogênio; preferivelmente R4, R6 e R7 são átomos de hidrogênio.
[0064] Deve ser entendido que qualquer combinação de pelo menos dois dos traços apresentados no parágrafo anterior é dentro do escopo da presente invenção.
[0065] Em uma forma de realização particular, a invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) em que: - Y é um átomo de enxofre; - A é NH; - B é um grupo OR5 em que R5 é um grupo alquila (C1-C8) não substituído, em particular um grupo alquila (C1-C4), em particular um grupo metila ou etila ; - R2, R4, R7 e R8 são átomos de hidrogênio; e - R3 é um grupo etila substituído por um grupo alcóxi (C1-C4) (em particular um grupo metóxi) ou um grupo arila, em particular um grupo fenila substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste de um alquila (C1-C4) (por exemplo, metila ou etila), um átomo de halogênio (por exemplo, F ou Cl) e um grupo alcóxi (C1-C4) (por exemplo, um grupo metóxi).
[0066] Os compostos da invenção são os inibidores de DYRK1A e/ou DYRK1B. A sua atividade pode ser analisada pelos métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a pessoa habilitada pode implementar o ensaio de cinase fornecido no exemplo 2 abaixo. Entretanto, a presente divulgação não é limitada a implementação deste método específico.
[0067] Em uma forma de realização particular, o composto da invenção tem uma IC50 na atividade de DYRK1A de cerca de 10000 nM ou mais baixo. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção tem uma IC50 na atividade de DYRK1A e/ou DYRK1B de cerca de 5000 nM ou mais baixo. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção tem uma IC50 na atividade de DYRK1A e/ou DYRK1B de cerca de 1000 nM ou mais baixo. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção tem uma IC50 na atividade de DYRK1A e/ou DYRK1B de cerca de 500 nM ou mais baixo. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção tem uma IC50 na atividade de DYRK1A e/ou DYRK1B de cerca de 100 nM ou mais baixo. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção tem uma IC50 na atividade de DYRK1A e/ou DYRK1B de cerca de 10 nM ou mais baixo. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção tem uma IC50 na atividade de DYRK1A e/ou DYRK1B de cerca de 1 nM ou mais baixo. Em uma outra forma de realização, o composto da invenção tem uma IC50 na atividade de DYRK1A e/ou DYRK1B de cerca de 0,5 nM ou mais baixo.
[0068] Os exemplos específicos de compostos da fórmula (I) que cai dentro do escopo da presente invenção incluem:
[0069] 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino- 2-carboximidamida 1,
[0070] 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 2,
[0071] 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 3,
[0072] 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 4,
[0073] 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 5,
[0074] N-Benzil-9-(3-cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 6,
[0075] 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N,N-dimetiltiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 7,
[0076] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 8,
[0077] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 9,
[0078] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 10,
[0079] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 11,
[0080] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 12,
[0081] N-Benzil-9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 13,
[0082] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 14,
[0083] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-isopropiltiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 15,
[0084] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(4-fluorobenzil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 16,
[0085] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(3-fluorobenzil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 17,
[0086] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(cicloexilmetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino- 2-carboximidamida 18,
[0087] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(piridin-4-ilmetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 19,
[0088] 9-(3-Cianofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 20,
[0089] 9-(3-Cianofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]quinazolino- 2- carboximidamida 21,
[0090] N-(2-(Dimetilamino)etil)-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 22,
[0091] N-(2-(Dietilamino)etil)-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino- 2- carboximidamida 23,
[0092] 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 24,
[0093] N-benzil-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbóxi- midamida 25,
[0094] 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 26,
[0095] 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]quinazolino- 2- carboximidamida 27,
[0096] 9-(4-Metoxifenilamino)-N,N-dimetiltiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbóxi- midamida 28,
[0097] 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 29,
[0098] 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 30,
[0099] 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 31,
[00100] 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-benziltiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 32,
[00101] 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 33,
[00102] 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carboximidamida 34,
[00103] 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 35,
[00104] 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 36,
[00105] 9-(4-Metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 37,
[00106] 9-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 38,
[00107] 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboxamida 39,
[00108] 9-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 40,
[00109] N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)tiazolo[5,4-f]- quinazolin-9-amina 41,
[00110] 2-(4,5-diidrooxazol-2-il)-N-(4-metoxifenil)tiazolo[5,4-f]quinazolin-9-amina 42,
[00111] 9-(3-cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 43,
[00112] 9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 44,
[00113] 9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 45,
[00114] 9-((4-metoxifenil)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 46,
[00115] 9-(7-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbimidato de metila 47,
[00116] 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 48,
[00117] 9-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbimidato de metila 49,
[00118] 9-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carbimidato de metila 50,
[00119] 9-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 51,
[00120] 9-((3,4-dimetoxifenil)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 52,
[00121] 9-(4-hidroxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 53,
[00122] 9-(3-hidróxi-4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 54,
[00123] 9-(2,3-diidrobenzofuran-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 55,
[00124] 9-(4-clorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 56,
[00125] 9-(3,4-diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 57,
[00126] 9-(3-etinilfenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 58,
[00127] 9-(1H-benzo[d]imidazol-6-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 59,
[00128] 9-(4-hidróxi-3-nitrofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 60,
[00129] 9-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 61,
[00130] 9-(2,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 62,
[00131] 9-(3,5-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 63,
[00132] 9-(fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 64,
[00133] 9-(p-tolilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 65,
[00134] 9-(4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 66,
[00135] 9-(3-cianofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 67,
[00136] 9-(2-bromo-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 68,
[00137] 9-(2-fluoro-4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 69,
[00138] 9-(4-cianofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 70,
[00139] 9-(4-cloro-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 71,
[00140] 9-(2,4-diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 72,
[00141] 9-(4-metóxi-3-nitrofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 73,
[00142] 9-(4-terc-butilfenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 74,
[00143] 9-(3-clorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 75,
[00144] 9-(4-(dimetilamino)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 76,
[00145] 9-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 77,
[00146] 9-(2,4-difluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 78,
[00147] 9-(3-fluoro-4-hidroxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 79,
[00148] 9-(4-(trifluorometil)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 80,
[00149] 9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de etila 81,
[00150] 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de etila 82,
[00151] 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de benzila 83,
[00152] 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxilato de metila 84,
[00153] 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de isopropila 85,
[00154] 9-((2-Bromo-4-fluorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 86,
[00155] 9-((2,4-Diclorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 87,
[00156] 9-((2,4-diclorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de butila 88,
[00157] 9-((2,4-diclorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxilato de metila 89.
[00158] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados pelos vários métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Mais preferivelmente, as via químicas que seguem foram realizadas.
[00159] Os compostos da Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados por qualquer processo conhecido a ser aplicável para a preparação de compostos quimicamente relacionados por uma pessoa habilitada na técnica. Tais processos, quando usados para preparar os compostos da Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos como outros aspectos da invenção e são ilustrados pelos esquemas que seguem. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pelos procedimentos padrão da química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita dentro dos exemplos dos exemplos não limitantes anexos. Alternativamente os materiais de partida são obteníveis pelos procedimentos análogos a aqueles ilustrados que estão dentro da habilidade comum de um químico orgânico. Esquema 1: Preparação de tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa-ib
[00160] As tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa-ib foram preparadas seguindo o esquema 1: A proteção com N-Boc de 2-amino-5-nitrobenzonitrilausando dicarbonato de di-terc-butila em um solvente adequado, tal como diclorometano, na presença de bases adequadas tais como trietilamina e 4- (dimetilamino)piridina e preferivelmente na temperatura ambiente, fornece (2-ciano- 4-nitrofenil)carbamato de terc-butila I em alto rendimento. A redução do intermediário de nitro I, por exemplo pelo tratamento com formiato de amônio e uma quantidade catalítica de paládio a 10 % em carvão vegetal preferivelmente em etanol sob irradiação de microonda por preferivelmente 30 minutos a 600 W, fornece 4-amino- 2-cianofenilcarbamato de terc-butila II em alto rendimento. O tratamento do intermediário II por uma solução de bromo em diclorometano em um solvente adequado, tal como ácido acético, preferivelmente na temperatura ambiente fornece 4-amino-3-bromo-2-cianofenilcarbamato de terc-butila III em um rendimento quantitativo. O intermediário III é reagido com o sal de Appel (cloreto de 4,5-dicloro- 1,2,3-ditiazólio) (Appel, R. et al., Chem. Ber., 1985, 118, 1632) preferivelmente em diclorometano na temperatura ambiente para produzir (Z)-terc-butil-3-bromo-4-(4- cloro-5H-1,2,3-ditiazol-5-ilidenoamino)-2-cianofenilcarbamato IV. A desproteção de N-Boc do intermediário IV usando dicarbonato de di-terc-butila em um solvente adequado, tal ácido acético, preferivelmente sob irradiação de microonda a 118 °C fornece (Z)-6-amino-2-bromo-3-(4-cloro-5H-1,2,3-ditiazol-5-ilidenoamino)benzonitrila V em um rendimento quantitativo. A ciclização do intermediário V pode ser realizada pelo tratamento com o iodeto de cobre em um solvente adequado, tal como piridina, preferivelmente sob irradiação de microonda a 400 W a 130 °C por 20 minutos para obter a 6-aminobenzo[d]tiazol-2,7-dicarbonitrila VI em bom rendimento (Besson, T. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 3925). O tratamento do intermediário VI em um solvente adequado, tal como dimetilformamida dimetilacetal, preferivelmente sob irradiação de microonda a 70 °C (600 W) deu a (E)-N’-(2,7- dicianobenzo[d]tiazol-6-il)-N,N-dimetil-formimidamida VII em bom rendimento. A ciclização do intermediário VII em tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa-ib pode ser realizada por um rearranjo de Dimroth usando a anilina apropriada ou amina primária R3NH2 (preferivelmente 1,5 equivalente) em um solvente adequado, tal ácido acético e preferivelmente sob irradiação de microonda a 118 °C (600 W) (Foucourt, A. et al., Tetrahedron, 2010, 66, 4495).
[00161] Consequentemente, a invenção diz respeito a um processo de síntese de um composto de tiazoloquinazolina da fórmula I, que compreende as etapas de: a) condensar o sal de Appel cloreto de (4,5-dicloro-1,2,3-ditiazol-1-io )em um composto da fórmula (III)
[00162] em que (PG) é um grupo de proteção de amino, por exemplo um grupo Boc e Hal é um átomo de halogênio, por exemplo um átomo de Br, para formar um composto da fórmula (IV) b) desproteger o grupo amino do composto da fórmula (IV) e ciclizar o composto obtido da fórmula (V)
[00163] para formar um composto da fórmula (VI)c) aminar o composto da fórmula (VI) obtido na etapa b) com dimetilformamida dimetilacetal para formar um composto da fórmula (VII) d) ciclizar o composto da fórmula (VII) obtido na etapa c) para formar um composto tricíclico da fórmula (VIII)
[00164] por intermédio de um rearranjo de Dimroth.
[00165] Em uma forma de realização particular do processo de síntese da invenção, R7 e R8 são independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C5 não substituído ou substituído. Em particular, tanto R7 quanto R8 são átomos de hidrogênio.
[00166] Em uma outra forma de realização, o composto da fórmula (VIII) pode ser ainda N-alquilado para obter um composto da fórmula (IX) em que R2 é um grupo alquila C1-C8 não substituído. Esquema 2: Preparação dos compostos de 1 a 89
[00167] Os compostos de 1 a 89 foram preparadas seguindo o esquema 2 partindo das tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa-ib:
[00168] As -tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas IXa-c N-metiladas foram obtidas pela N-alquilação das tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIja, VIIIda, VIIIha com o iodeto de metila em um solvente adequado, tal como dimetilformamida, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio e preferivelmente por 1 hora a 0 °C depois por 2 horas na temperatura ambiente. As amidinas de 1 a 34 foram preparadas a partir das tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa-fa pelo tratamento com a amina secundária RHN2 apropriada (preferivelmente 1,2 equivalente) em um solvente adequado, tal como THF seco e preferivelmente durante a noite na temperatura ambiente (Bénéteau, V., Besson, T. et al., Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 1053). A hidrólise sob as condições básicas de tiazolo[5,4- f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa, VIIIba, VIIIda, VIIIea, VIIIfa e VIIIia, usar preferivelmente uma solução 2,5 N de NaOH aquoso em um solvente adequado, tal como n-butanol e no refluxo preferivelmente por 0,5 hora sob irradiação de microonda, forneceu respectivamente as amidas de 35 a 40 em alto rendimentos e 86 e 87 em rendimentos modestos. A imidazolina 41 ou oxazol 42 foram obtidos respectivamente a partir das tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa ou VIIIda pelo tratamento com etileno diamina ou etanolamina, em um solvente adequado, tal como THF seco no refluxo e preferivelmente sob irradiação de microonda por 30 minutos (Testard, A., Besson, T. et al., J. Enz. Inhib. Med. Chem., 2005, 20, 557). Os imidatos de metila de 43 a 80 foram obtidos a partir das suas tiazolo[5,4- f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa-ib correspondentes ou tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbonitrilas IXa-c N-mediadas pelo tratamento com uma solução 0,5 M de metóxido de sódio em um solvente adequado, tal como metanol e preferivelmente sob irradiação de microonda a 65 °C por 30 minutos. Os imidatos de etila 81 - 82, o imidato de benzila 83 foram similarmente preparados para os imidatos de metila de 43 a 80 usando, respectivamente, uma solução 0,5 M de etóxido de sódio em etanol ou uma solução 1,0 M de benzilóxido de sódio em álcool benzílico e preferivelmente sob irradiação de microonda, a 80 °C por 30 minutos (81 - 82) ou 100 °C por 30 minutos (83). O imidato de ispropila 85 foi preparado a partir de carbonitrila VIIIfa com uma solução 2,5 N de KOH em isopropanol e preferivelmente sob irradiação de microonda, a 100 °C por 2 horas. O imidato de butila 88 foi preparada a partir de carbonitrila VIIIab com NaOH (solução 2,5 M em água) em butanol e preferivelmente sob irradiação de microonda a 117 °C por 30 minutos. Finalmente os ésteres metílicos 84 e 89 foram preparados em alto rendimento a partir dos imidatos de metila 48 e 72 respectivamente, pelo tratamento, preferivelmente durante a noite com uma mistura de MeOH/H2O = 60/40 na presença do ácido trifluoroacético (0,1 %) (para 84) ou com H2SO4 diluído por 2 horas (para 89) e preferivelmente na temperatura ambiente.
[00169] Deve ser entendido que outros modos de produzir estes compostos pode ser designado pela pessoa habilitada, com base no conhecimento geral comum e seguindo a orientação contida neste pedido.
[00170] Um outro objetivo da presente invenção é um dos compostos intermediários usado para a preparação de compostos da fórmula (I). A presente invenção assim também diz respeito a um composto que é um intermediário no esquema 1 acima. Em particular, a presente invenção diz respeito a um composto das fórmulas III, IV, V, VI ou VII como reapresentadas no esquema 1 acima. A presente invenção diz respeito em particular aos compostos intermediários específicos mencionados aqui abaixo nos exemplos.
[00171] Os compostos de acordo com a invenção podem ser na forma de sais, particularmente sais ácidos ou básicos, preferivelmente compatíveis com uso farmacêutico (isto é, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção). Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que os sais não farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) são também parte da presente invenção, visto que os sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00172] Os sais dos compostos da invenção incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio e amônio alquilado. Os sais de adição de ácido incluem sais ácidos inorgânicos assim como ácidos orgânicos. Os exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico e os seus semelhantes. Os exemplos representativos dos ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glicônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e os seus semelhantes. Outros exemplos sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados na J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que é aqui incorporada por referência. Os exemplos de sais metálicos incluem sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e os seus semelhantes. Os sais de base incluem, mas não são limitados a, aqueles formados com cátions farmaceuticamente aceitáveis, tais como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, amônio e alquilamônio. Os exemplos de sais de amônio e amônio alquilado incluem sais de amônio, metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, etilamônio, hidroxietilamônio, dietilamônio, butilamônio, tetrametilamônio e os seus semelhantes. Outros exemplos de bases orgânicas incluem lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina e os seus semelhantes. A presente invenção inclui em particular sais catiônicos, por exemplo sais de sódio ou potássio, ou ésteres de alquila (por exemplo, metila ou etila) do grupo fosfato.
[00173] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser em particular preparados pela reação do composto da fórmula (I) com ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido fônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftóico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico e os seus semelhantes nos solventes como acetato de etila, éter, álcoois, acetona, THF, dioxano, etc. A mistura de solventes também pode ser usada.
[00174] Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos, mas no geral são administrados com um carregador farmaceuticamente aceitável, com respeito ao prático farmacêutico padrão (tal como descrito em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing). Consequentemente, um outro objetivo desta invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), como definido acima e um carregador farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização particular, a razão em peso do composto da fórmula (I) para o carregador é compreendida de 1 : 99 a 99 : 1.
[00175] O carregador deve ser farmaceuticamente “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da invenção, em particular com o composto da fórmula (I) presente na composição e não prejudicial para o indivíduo a ser tratado.
[00176] De acordo com uma forma de realização particular, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica como descrito acima, que compreende ainda um outro medicamento farmaceuticamente ativo.
[00177] Os compostos são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. As dosagens e regimes de dosagem em que os compostos da fórmula (I) são administrados variará de acordo com a dosagem, modo de administração, a condição que é tratada e o paciente particular a ser tratado. Consequentemente, concentrações terapêuticas ótimas serão melhor determinadas no tempo e lugar através da experimentação de rotina.
[00178] Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados pelas vias diferentes incluindo a administração oral, retal, nasal, tópica, vaginal ou parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intradérmica, intraperitoneal). Para a administração oral, os compostos da fórmula (I) podem ser formulados em formas de dosagem oral convencional tais como preparações sólidas (por exemplos cápsulas, tabletes) e preparações líquidas (por exemplo como xaropes, elixires e gotas concentradas).
[00179] Eles podem ser apresentados na forma de dosagem unitária e podem ser preparados por qualquer método bem conhecido por aqueles habilitados na técnica da farmácia.
[00180] A quantidade de vários compostos abrangidos pela fórmula (I) a ser administrada pode ser determinada pelos procedimentos padrão levando-se em conta fatores tais como o composto IC50, EC50, a meia vida biológica do composto, da idade, tamanho e peso do paciente e a doença ou distúrbio associados com o paciente. A importância destes e de outros fatores a serem considerados são conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. As quantidades administradas também dependem das vias de administração e do grau de biodisponibilidade oral (deve o composto ser administrado por intermédio da via oral). Por exemplo, para os compostos com baixa biodisponibilidade oral, doses relativamente mais altas podem ter que ser administradas.
[00181] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados enteral ou parenteralmente. Oralmente, os compostos de acordo com a invenção são adequadamente administrados na quantidade de cerca de 0,1 mg por dia até 1.000 mg por dia. Para a administração parenteral, sublingual, intranasal, ou intratecal, os compostos de acordo com a invenção são adequadamente usados na quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/dia; para a administração de depósito e implantes de cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia; para a administração tópica de cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 200 mg/dia; para a administração retal de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg. Em um aspecto preferido, as quantidades terapeuticamente eficazes para a administração oral é de cerca de 1 mg/dia a cerca de 100 mg/dia; e para a administração parenteral de cerca de 5 a cerca de 50 mg diariamente. Em um aspecto mais preferido, as quantidades terapeuticamente eficazes para a administração oral são de cerca de 5 mg/dia a cerca de 50 mg/dia.
[00182] O composto da presente invenção pode ser administrado oralmente usando qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável conhecida na técnica para tal administração. O veículo pode ser qualquer solução, suspensão, pó, gel, etc., incluindo a solução isotônica, soluções tamponadas e salinas, tais como xaropes ou suspensões aquosas, etc. Os compostos podem ser administrados por qualquer via adequada, incluindo injeções de liberação sistêmica, intravenosa, intraarterial, intracerebral ou intratecal. Injeções repetidas podem ser realizadas, se desejado. A dosagem pode variar dentro de limites amplos e terá que ser ajustada para as exigências individuas em cada caso particular, dependendo de vários fatores conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Os agentes que determinam a dosagem da dosagem dos compostos ativos podem ser de características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administração; da idade, saúde e peso do receptor; da natureza e extensão dos sintomas; do tipo de tratamento concorrente; da frequência de tratamento; e do efeito desejado. Uma dosagem diária do ingrediente ativo pode ser esperado ser a cerca de 0,001 a cerca de 1000 miligrama por quilo de peso corporal, com a dose preferida sendo de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg/kg. A dosagem oral diária pode variar de cerca de 0,01 mg a 1000 mg, 0,1 mg a 100 mg, ou 10 mg a 500 mg por dia de um composto. A dose diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior também pode ser excedido quando isto é descoberto ser indicado. Os compostos da presente invenção podem ser administrados em tais formas de dosagem como tabletes, cápsulas (cada um dos quais pode incluir liberação prolongada ou formulações de liberação cm tempo determinado), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Do mesmo modo, eles também podem ser administrados na forma intravenosa (bolo ou infusão), intraperitoneal, subcutânea, ou intramuscular, todas as formas de dosagem usadas bem conhecidas por aqueles de habilidade comum nas técnicas farmacêuticas. Uma quantidade eficaz mas não tóxica do composto desejado pode ser utilizada para tratar um estado de doença para o qual a polimerização da tubulina desempenha um papel crucial.
[00183] Os compostos podem ser administrados por qualquer meio que produz contato do agente ativo com o sítio do agente de ação no corpo de um hospedeiro, tal como um ser humano ou um mamífero. Eles podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para o uso em conjunção com os produtos farmacêuticos, como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação de agentes terapêuticos, administrados sozinhos, ou administrados com um carregador farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão.
[00184] O composto para a presente invenção pode ser administrado na forma intranasal por intermédio de uso de veículos intranasais adequados, ou por intermédio de vias transdérmicas, usando aquelas formas de emplastros de pele transdérmicos bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.
[00185] A administração oral na forma de um tablete ou cápsula que contém o composto ativo pode ser combinado com um carregador oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, inerte tal como lactose, amido, sacarose, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e os seus semelhantes; para a administração oral na forma líquida, os componentes do medicamento oral pode ser combinado com qualquer carregador inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e os seus semelhantes. Além disso quando desejado ou necessário, os agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes adequados e os agentes corantes também podem ser incorporados na mistura. Os agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima e os agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, natural e gomas sintéticas tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e os seus semelhantes. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e os seus semelhantes. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e os seus semelhantes.
[00186] Os compostos da invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação particulados lipossômicos, tais como veículos unilamelares pequenos, veículos unilamelares grandes e veículos multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas. Alternativamente, os compostos da presente invenção também podem ser ligados com polímeros solúveis como carregadores de medicamento alvejáveis, tais como polímeros fabricados de polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamida - fenol, poliidroxietilaspartamida - fenol, ou óxido de polietileno - polilissina substituído com resíduos de palmitoíla. Os polímeros também podem pertencer à classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção da liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros do ácido poliláctico e poliglicólico, poliépsilon caprolactona, policianoacrilatos, etc. ou copolímeros de bloco de hidrogéis.
[00187] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em cápsulas de gelatina com a adição de lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e os seus semelhantes como carregadores em pó. Diluentes similares podem ser usados para fabricar tabletes comprimidos. Tanto os tabletes quanto as cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação prolongada para fornecer liberação contínua de medicação em um período de horas. Os tabletes comprimidos podem ser revestidos de açúcar ou revestidos de película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o tablete da atmosfera, ou revestimento entérico para a desintegração seletiva no trato gastrointestinal. A forma de dosagem líquida para a administração oral pode conter corante e aromatizante para aumentara a aceitação pelo paciente. Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glicose) e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicóis são carregadores adequados para as soluções parenterais. As soluções para a administração parenteral preferivelmente que contêm um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes de estabilização adequada e se necessário, substâncias tamponizadas. Os agentes antioxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascórbico, sozinhos ou combinados, são agentes de estabilização adequada. Também usados são ácido cítrico e seus sais e EDTA sódico. Além disso, as soluções parenterais podem conter preservantes, tais como cloreto de benzalcônio, metil- ou propil- parabeno e clorobutanol. Métodos de uso dos compostos da invenção
[00188] A presente invenção também diz respeito a um composto da fórmula (I) como um medicamento.
[00189] Os compostos da fórmula (I) são os inibidores de DYRK1A e/ou DYRK1B. Consequentemente, eles podem ser usados em um método para a inibição de DYRK1A e/ou DYRK1B. O método pode ser um método in vivo ou in vitro. In vitro, a invenção diz respeito a um método para inibir DYRK1A e/ou DYRK1B, na forma sólida ou contida em uma célula, que compreende contatar DYRK1A e/ou DYRK1B ou uma célula que contém DYRK1A e/ou DYRK1B com um composto da fórmula (I). In vivo, o método é para inibir DYRK1A e/ou DYRK1B em um indivíduo em necessidade deste, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I).
[00190] A invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula (I), ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), para a inibição de DYRK1A e/ou DYRK1B. A invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, para o tratamento de uma doença relacionada à expressão ou atividade de DYRK1A e/ou DYRK1B.
[00191] A DYRK1A cinase foi mostrada estar envolvida em várias doenças. Além da informação fornecida acima, um resumo de doenças e condições diferentes que envolvem DYRK1A é fornecida abaixo. A presente invenção assim também diz respeito a um método para o tratamento destas doenças e condições específicas, que compreendem administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I). Naturalmente, o resumo fornecido abaixo não é limitante da invenção e os compostos da fórmula (I) são esperados serem úteis para o tratamento de quaisquer doenças mediadas por ou que envolvem DYRK1A.
[00192] DYRK1A mostrou fosforilar a proteína tau nos sítios múltiplos de treonina e serina incluindo Thr181, Ser202, Thr202, Thr217, Thr231, Ser396, Ser400, Ser404 e Ser422, tanto in vitro quanto em células cultivadas. Evidência foi apresentada de que a hiperfosforilação de Tau pela DYRK1A é um fator causativo no início precoce da doença de Alzheimer (AD) em pacientes com a síndrome de Down (DS). A imunorreatividade aumentada de DYRK1A foi relatada no citoplasma e os núcleos de neurônios dispersos do córtex entorrinal, hipocampo e neocórtex em doenças neurodegenerativas associadas com a fosforilação tau, incluindo AD, DS e doença de Pick (Ferrer et al., Neurobiol. Dis., 2005, 20(2), 392-400). A atividade elevada de DYRK1A contribui para os déficits cognitivos na DS e no desenvolvimento da AD. Portanto, é conhecido que a cinase de DYRK1A pode contribuir para a DS, AD e doença de Pick. A DYRK1A também pode contribuir para outras formas de neurodegeneração, incluindo a agregação de -sinucleína e fibrilização nos corpos de Lewy, degeneração granulovacuolar (GVD) nos neurônios piramidais hipocâmpicos e degeneração neuronal e astrocítica com a deposição de DYRK1A- positive corpos amiláceos no envelhecimento, AD, DS*+ + !+ ,+'-+ al., J. Biol. Chem., 2006, 281(44), 33250 - 7). portanto, os compostos da fórmula (I) serão úteis para o tratamento de doenças do sistema nervoso central tais como doenças e distúrbios neurodegenerativos e neurológicos. O termo “doenças neurodegenerativas” inclui mas não é limitado à DS, AD, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker com emaranhamentos, esclerose lateral amiotrófica, demência relacionada com a AIDS, síndrome do tremor/ ataxia associada com X frágil (FXTAS), paralisia supranuclear progressiva (PSP) e degeneração estriatonigral (SND), que é incluída com a degeneração olivopontocerebelar (OPCD) e síndrome de Shy Drager (SDS) em uma síndrome conhecida como atrofia de síndrome múltipla (MSA), lesão cerebral, esclerose lateral amiotrófica e dor inflamatória, tratamento regenerativo (recuperação) de distúrbios do CNS tais como lesão na medula espinhal, lesão neuronal aguda (acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática), complexo de guam-parquinsonismo-demência, neurodegeneração corticobasal, demência frontotemporal, distúrbios de humor. Em uma forma de realização particular, o composto da fórmula (I) é usado para tratar o início precoce da AD em pacientes com DS. Além disso, os compostos da invenção também podem ser usados para tratar outras formas de neurodegeneração, incluindo a agregação de -sinucleína e fibrilização em corpos de Lewy, degeneração granulovacuolar (GVD) nos neurônios piramidais hipocâmpicos e degeneração neuronal e astrocítica. Eles também podem ser usados para tratar a deposição de corpos amiláceos no envelhecimento, AD, DS/AD e outras doenças.
[00193] A invenção também diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I) para diminuir a produção de A. Em particular, os compostos da fórmula (I) são usados para prevenir a clivagem de APP. Em particular um composto da fórmula (I) é usado para inibir a formação de peptídeo A e consequentemente, reduzir a formação de placa de amilóide beta no cérebro. Um inibidor de DYRK1A da fórmula (I) assim pode ser útil para o tratamento de AD e de outros distúrbios relacionados com amilóide.
[00194] A expressão de DYRK1A nos neurônios cerebrais e retinais maduros (Marti et al., Brain Res., 2003, 964(2), 250-63, Wegiel et al., Brain Res., 2004, 1010(1-2), 69-80 e Laguna et al., Dev. Cell., 2008, 15(6), 841-53) e a implicação na atividade sináptica de fatores de transcrição regulados por DYRK1A, NFAT (Arron et al., Nature, 2006, 441(7093), 595-600) e CREB (Yang et al., J. Biol. Chem., 2001, 276(43), 39819-24), indicam que a expressão alterada de DYRK1A na doença alteraria a atividade neuronal do adulto no cérebro e retina. Os compostos da fórmula (I) que inibem DYRK1A serão portanto úteis para melhorar o aprendizado e a memória e para contraatacar os distúrbios e doenças neurológicos do cérebro e retina. Os distúrbios e doenças neurológicos da retina incluem mas não são limitados a retinite pigmentosa (RP), glaucoma, retinopatias, degeneração macular relacionada com a idade (ARMD), degeneração macular miópica e complicações neurológicas associadas com a diabete em um indivíduo diabético (isto é, neuropatia diabética).
[00195] A junção alternativa é observada com > 95 % dos genes e constitui a fonte principal para a diversidade de proteína, gerando proteína diferente a partir do mesmo pré-mRNA pelo uso diferencial do sítio de junção. É estimado que 70 a 95 % dos eventos de junção alternativa por fim resultam em mudanças na sequência de proteína e que em média, um dado gene é submetido aos 7 eventos de junção. Esta contribuição extensiva de junção para a diversidade funcional de transcriptoma também resulta em uma implicação clara de desregulagens de junção no desenvolvimento da fisiopatologia das doenças, tais como muitos cânceres humanos (Venables JP., Cancer Res., 2004, 64(21), 7647-54), distrofias musculares (Nishida A., Nat. Commun., 2011, 2, 308), distúrbios de envelhecimento prematuro (Koshimizu E., PLoS One., 2011, 6(3), e17688) e doença de Alzheimer. Diversidade de junção no cérebro AD foi recentemente associada tanto com o início (Miller, J. A., S. Horvath, et al., 2010, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(28), 12698-12703) quanto com o risco de desenvolver AD (Avramopoulos, D., M. Szymanski, et al., 2010, Neurobiol. Aging, Jun 4. [Publicação Eletrônica antes da impressão]). Portanto, pela manipulação do mecanismo de junção, é previsto que a tradução do gene pode ser controlada para retificar a junção anormal. Várias cinases incluindo DYRK1A alteram a função do espliceossomo, controlando a situação de fosforilação e atividade de fatores de junção que controlam a montagem de espliceossomo e são implicadas no controle da junção constitutiva e alternativa e o sítio de junção de escolha. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar desregulagens da junção observada em doenças tais como cânceres, distrofias musculares, distúrbios de envelhecimento prematuro e AD. Em particular, os compostos da invenção podem ser usados para resgatar defeitos cerebrais e para o tratamento de doenças que implicam as desregulagens da junção e fosforilação da proteína tau que foi identificada em certas doenças neurodegenerativas e distúrbios chamados de tauopatias. As tauopatias são distúrbios e doenças e em particular distúrbios e doenças neurológicos, caracterizados pela presença de agregação de tau neuronal, em particular a presença de emaranhados neurofibrilares. A invenção assim também diz respeito ao tratamento de taupatias pela administração de um composto da fórmula (I) a um indivíduo em necessidade deste.
[00196] DYRK1A elevada também pode desempenhar um papel patológico nas células que se dividem, tais como no câncer. Em neoplasmas endócrinos pancreáticos, os dados de hibridização de microarranjo mostraram a supra- regulagem de DYRK1A em neoplasmos endócrinos pancreáticos metastáticos quando comparados com neoplasmos endócrinos pancreáticos não metastáticos, indicativo de um papel da cinase na doença (Hansel et al., Clin. Cancer Res., 2004, 10, 6152-8, 2004). Além disso DYRK1A é um gene que promove tumor megacarioblástico potente que contribuiu para a leucemogênese através da desregulagem da ativação do fator nuclear de células T ativadas (NFAT). A inibição do caminho da Calcineurina/NFAT foi implicada na incidência de tumor diminuída em adultos com DS, o mesmo caminho pode ser tanto proleucêmico em crianças quanto antitumorigênico em adultos (Malinge S., et al., J. Clin. Invest., 2012, 122(3), 948962). Consequentemente, a invenção também diz respeito a um composto da fórmula (I) para o uso no tratamento da divisão de célula anormal, tal como câncer e leucemias. Em particular, o composto é usado no tratamento de neoplasmos endócrinos pancreáticos metastáticos ou leucemia megacarioblástica.
[00197] Outras aplicações incluem limitar a infecção viral, complicações cancerosas e neurológicas associadas com a infecção viral. Imortalização é um evento crítico na oncogênese relacionada com vírus. O HPV16, um vírus tumorigênico de alto risco, foi identificado como um dos agentes causativos para o desenvolvimento de câncer cervical. Subsequente à infecção viral, a expressão constitutiva das oncoproteínas virais E6 e E7 desempenham vários papéis críticos na manutenção do fenótipo transformado. DYRK1A aumenta o potencial de transformação de células infectadas com HPV16 pela estabilização da oncoproteína HPV16E7 através da fosforilação de resíduos da treonina 5 e treonina 7 (Liang et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2008, 40, 2431-41). Adicionalmente, a expressão aumentada de DYRK1A em queratinócitos imortalizados do HPV16 e lesões cervicais pode servir como um fator antiapoptótico candidato no caminho regulado pelo Forkhead (FKHR) e iniciar a imortalização e tumorigênese. Ao contrário, o silenciamento de DYRK1A nas células imortalizadas pelo HPV levou ao aumento da apoptose (Chang et al., Int. J. Cancer., 2007, 120(11), 2377-85), indicando que inibidores potentes e seletivos de DYRK1A podem ser benéficos para os cânceres relacionados com o HPV. Os compostos da fórmula (I) assim também podem ser usados para limitar a infecção viral e complicações cancerosas e neurológicas associadas com a infecção viral. Em particular, os compostos da fórmula (I) podem ser usados para aumentar a apoptose em cânceres relacionados com o HPV, em particular em queratinócitos imortalizados pelo HPV. O polimorfismo (SNP) em DYRK1A também foi descoberto estar associado com a replicação do HIV-1 em macrófagos derivados de monócito, assim como com a progressão para AIDS em indivíduos infectados com o HIV-1 (Bol et al., PLoS One., 2011, 6(2), e17190). Portanto, a infecção viral pode incluir AIDS. Em uma forma de realização particular, o composto da presente invenção é usado para reduzir a replicação viral do HIV.
[00198] Os camundongos transgênicos que superexpressam DYRK1A exibem massa óssea significantemente reduzida a despeito da osteoclastogênese diminuída, que é reminiscente do fenótipo ósseo osteoporótico em pacientes com a síndrome de Down (Lee et al., J. Biol. Chem., 2009, 284(48), 33343-51). Assim, outras aplicações incluem a modulação farmacológica de DYRK1A que seria usado como uma estratégia para tratar a reabsorção óssea desregulada. Portanto, a invenção também diz respeito a um composto da fórmula (I) para o uso no tratamento da reabsorção óssea.
[00199] Além disso, graças à sua atividade sobre DYRK1B, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de câncer, em particular cânceres de tumor sólido. A invenção portanto também diz respeito a um composto da fórmula (I), para o uso na inibição de DYRK1B em um indivíduo em necessidade deste. Em particular, um composto da fórmula (I) é usado para tratar, melhorar ou controlar os cânceres incluindo tumores especificamente sólidos, por exemplo cânceres pulmonares, pancreáticos, colônicos, mamários, ósseos (tais como osteossarcoma) e rabdomiossarcoma em um mamífero, especificamente um ser humano, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[00200] Outros aspectos e vantagens desta invenção serão divulgados nos exemplos que seguem exemplos, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitantes do escopo deste pedido.
[00201] Todas as reações foram monitoradas pela cromatografia de camada fina com placas de alumínio pré revestidas com gel de sílica 60 F254 (0,25 mm).
[00202] Nos pontos de fusão os compostos sólidos foram medidos em um estágio quente de WME Kofler com uma precisão de ± 2 °C e não são corrigidos.
[00203] Os espectros de IV foram registrados em um Espectrômetro IRFT 1650 da Perkin Elmer. Os líquidos foram aplicados como uma película entre as janelas de KBr e sólidos foram dispersos em uma pelota de KBr. As faixas de absorção são dadas em cm-1.
[00204] Os espectros de RMN 1H, 13C e 19F foram registrados em um em um espectrômetro Brucker DXP 300 a 300, 75 e 282 MHz respectivamente. As abreviações usadas para as multiplicidades de pico são s: singleto, d: dubleto, t: tripleto, q: quadrupleto e m: multipleto. As constantes ligação J são em Hz e as mudanças químicas são dadas em ppm e calibradas com DMSO-d6 ou D2O (sinais de solvente residual).
[00205] A análise dos espectros de massas foi realizada pelo Mass Spectrometry Laboratory of the University of Rouen. Os espectros de massa (EI) foram registrados com um espectrômetro Waters LCP 1er XR.
[00206] Os experimentos em microonda foram conduzidos em um reator de microonda comercial especialmente designado para a química sintética.
[00207] RotoSYNTH (Milestone S.r.l. Itália) é um uma cavidade multimodo com um sistema de liberação de energia de microonda que varia de 0 a 1200 W. Os experimentos de vaso aberto foram realizados em um frasco de fundo redondo de 50 a 1000 ml adaptado com um condensador de refluxo. A temperatura foi monitorada por intermédio de um termômetro de contato de fibra ótica protegido em um reservatório cerâmico revestido com Teflon inserido diretamente na mistura de reação. os conteúdos do vaso foram agitados por meio de um uma placa magnética rotativa ajustada localizada abaixo do fundo da cavidade de microonda e uma barra agitadora magnética revestida com Teflon dentro do vaso. A temperatura, pressão e os perfís de energia foram monitorados em ambos os casos através do software EASYControl fornecido pelo fabricante. Preparação of intermediários I to VII.
[00209] A uma solução de 2-amino-5-nitrobenzonitrila (10,0 g, 61,3 mmol) em diclorometano (100 ml) foram adicionados trietilamina (8,50 ml, 61,3 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (26,8 g, 123 mmol) e 4-(dimetilamino) piridina (7,50 g, 61,3 mmol). A solução foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (DCM-éter de petróleo, 8:2) para produzir o composto I esperado (14,6 g, 91 % de rendimento) como um sólido branco; pf 134 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3412, 3072, 3012, 2982, 2935, 2229, 1735, 1617, 1582, 1543, 1508, 1473, 1455, 1420, 1372, 1350, 1320, 1303, 1257, 1234, 1176, 1143, 1052, 1028, 923, 915, 889, 853; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 10,04 (s, 1H, NH), 8,63 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,44 - 8,40 (dd, 1H, J1 = 2,7 Hz, J2 = 9,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 1,49 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) / 153,1, 146,6, 142,6, 129,3, 128,8, 123,4, 115,2, 105,3, 81,2, 27,3; HRMS calculado para C12H12N3O4 (M + H+): 262,0828, encontrado 262,0831. Redução do composto I: síntese de 4-amino-2-cianofenilcarbamato de terc-butila II.
[00210] Uma mistura agitada de I (10,0 g, 37,9 mmol), 189,5 mmol de formiato de amônio e uma quantidade catalítica de paládio a 10 % em carvão vegetal em 300 ml de etanol foi irradiada sob microonda por 30 minutos. A irradiação foi programada para obter uma temperatura constante (85 °C) com uma entrada de energia de 600 W. O catalisador foi removido pela filtração através de Celite e lavado com etanol. O filtrado resultante foi evaporado sob pressão reduzida. Depois o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, secado em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto 2 reduzido (8,4 g, 95 % de rendimento) como um sólido amarelo claro; pf 126 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3476, 3431, 3365, 3398, 2988, 2934, 2222, 1697, 1628, 1587, 1521, 1443, 1429, 1392, 1367, 1324, 1294, 1274, 1250, 1230, 1161, 1053, 1028, 947, 902, 872, 849, 824; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,82 (s, 1H, NH), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,44 (s, 2H, NH2), 1,43 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) / 153,8, 146,7, 128,8, 127,9, 118,7, 117,5, 115,9, 109,8, 79,0, 28,0; HRMS calculado para C12H16N3O2 (M + H+): 234,1243, encontrado 234,1240. Bromação do composto II: síntese de 4-amino-3-bromo-2-cianofenilcarbamato de terc-butila III.
[00211] Uma solução de bromo (25,1 mmol) em diclorometano (1,3 ml) foi adicionada às gotas, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de amina II (27,9 mmol) em ácido acético (325 ml). Depois de 2,5 horas de agitação na temperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo. O excesso de ácido acético foi co-evaporado com heptano para produzir o composto III esperado (10,1 g, rendimento quantitativo) como um sólido bege; pf 163 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3327, 2826, 2605, 2566, 2236, 1955, 1716, 1610, 1561, 1496, 1481, 1398, 1369, 1280, 1238, 1193, 1153, 1059, 963, 906, 838; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,05 (s, 1H, NH), 7,11 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,01 (s, 2H, NH2), 1,43 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) / 153,6, 144,1, 131,6, 126,9, 119,6, 116,1, 112,8, 107,8, 79,5, 28,1; HRMS calculado para C12H15N3O2Br (M + H+): 312,0348, encontrado 312,0354. Condensação de sal de Appel: síntese de 3-bromo-4-(4-cloro-5H-1,2,3-ditiazol-5- ilidenoamino)-2-cianofenilcarbamato de (Z)-terc-butila IV.
[00212] Uma suspensão da amina III orto-bromada (5,0 g, 16,0 mmol), cloreto de 4,5-dicloro-1,2,3-ditiazólio (7,34 g, 35,2 mmol) em diclorometano (100 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. Depois de 3 horas de agitação na temperatura ambiente, piridina (5,7 ml, 70,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada mais uma vez por 1 hora na temperatura ambiente e a solução resultante foi concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo bruto obtido foi purificado pela cromatografia cintilante (DCM-éter de petróleo, 5:5) para produzir o composto Esperado IV (3,3 g, 46 % de rendimento) como um sólido laranja; pf 140 - 160 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3366, 2977, 2935, 2227, 1714, 1597, 1570, 1560, 1508, 1392, 1369, 1270, 1238, 1156, 1057, 971, 859, 846, 809; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,64 (s, 1H, NH), 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 1,48 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) / 163,5, 152,9, 147,4, 146,0, 140,0, 126,1, 123,6, 117,7, 115,3, 112,2, 80,4, 27,9; HRMS calculado para C14H13N4O2S2BrCl (M + H+): 446,9352, encontrado 446,9340. Desproteção de grupo amino: síntese de (Z)-6-amino-2-bromo-3-(4-cloro-5H-1,2,3- ditiazol-5-ilidenoamino)benzonitrila V.
[00213] Uma mistura de 3-bromo-4-(4-cloro-5H-1,2,3-ditiazol-5-ilidenoamino)-2- cianofenilcarbamato de (Z)-terc-butila IV (3,3 g, 7,4 mmol) e ácido acético (100 ml) foi irradiada sob microonda a 118 °C por 2 horas. Depois de esfriar, a solução resultante foi concentrada sob a pressão reduzida para dar o composto V desejado (2,8 g, rendimento quantitativo) como um sólido laranja; pf 188 - 198 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3421, 3340, 3231, 2220, 1701, 1647, 1596, 1575, 1473, 1405, 1291, 1251, 1192, 1137, 973, 869, 847, 804; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 7,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,55 (s, 2H, NH2); 13C RMN (75 MHz, DMSO- d6) / 159,6, 151,7, 146,7, 137,8, 124,4, 119,0, 116,4, 115,7, 97,2; HRMS calculado para C9H5N4S2BrCl (M + H+): 346,8828, encontrado 346,8846.
[00215] Uma suspensão de imina V (2,5 g, 7,2 mmol), iodeto de cobre (2,7 g, 14,4 mmol) em piridina (50 ml) foi irradiada sob microonda a 130 °C (entrada de energia: 400 W) por 20 min. Depois de esfriar, a mistura foi dissolvida em EtOAc, lavada com a solução de tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 9:1) para produzir o composto VI esperado (0,79 g, 55 % de rendimento) como um sólido marrom; pf 248 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3433, 3350, 3250, 2225, 1653, 1593, 1487, 1451, 1415, 1330, 1290, 1206, 1161, 1128, 821; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,11 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,31 (s, 2H, NH2), 7,10 (d, 1H, J = 9,3 Hz); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) / 154,6, 143,7, 141,6, 131,5, 130,9, 119,4, 116,9, 114,3, 83,6; HRMS calculado para C9H3N4S (M + H+): 199,0078, encontrado 199,0076. Síntese de (E)-N’-(2,7-dicianobenzo[d]tiazol-6-il)-N,N-dimetil-formimidamida VII.
[00216] Uma suspensão de VI (0,47 g, 2,34 mmol) em dimetil-formamida dimeti acetal (6 ml) foi irradiada sob microonda a 70 °C (entrada de energia: 600 W) durante 2 minutos. Depois de esfriar, o precipitado marrom formado foi filtrado, lavado com Et2O e secado para produzir o composto 7 esperado (0,41 g, 68 % de rendimento) como um sólido marrom; pf 185 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2932, 2901, 2224, 1622, 1566, 1500, 1450, 1410, 1387, 1368, 1272, 1229, 1173, 1099, 1058, 995, 964, 928, 874, 819; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,33 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,15 (s, 3H), 3,07 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) / 157,3, 156,5, 145,9, 140,2, 133,0, 129,3, 120,3, 116,6, 113,3, 96,4, 34,3; HRMS calculado para C12H10N5S (M + H+): 256,0657, encontrado 256,0644. Procedimento geral para a síntese de tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas VIIIaa- ib.
[00217] Uma mistura de (E)-N’-(2,7-dicianobenzo[d]tiazol-6-il)-N,N- dimetilformimidamida VII (0,05 g, 0,19 mmol) e a amina apropriada (0,29 mmol, 1,5 equiv) em ácido acético (2 ml) foi irradiada sob microonda a 118 °C (entrada de energia: 600 W). Na conclusão (seguida pela TLC), a reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o compostos VIIIaa-ib esperado. 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIaa.
[00218] Preparado a partir de VII e 3-cloro-4-fluoroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 8:2). Rendimento: 64 %; sólido amarelo; pf 252 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3456, 3015, 2970, 2946, 2229, 1642, 1441, 1153, 1129, 1051, 968, 903, 817, 774, 695; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -123,8; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,43 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,30 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,34 (m, 2H); HRMS calculado para C16H7N5SClF (M + H+): 356,0156, encontrado 356,0167. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIba.
[00219] Preparado a partir de VII e 4-bromo-2-fluoroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 8:2). Rendimento: 30 %; sólido marrom; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3325, 3053, 2230, 1649, 1614, 1582, 1556, 1499, 1462, 1380, 1351, 1250, 1154, 1132, 1052, 969, 904, 875, 817; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -119,9; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,78 (m, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 2H); HRMS calculado para C16H8N5SBrF (M + H+): 399,9668, encontrado 399,9662. 9-(3-Cianofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIca.
[00220] Preparado a partir de VII e 3-aminobenzonitrila. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 40 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3240, 3171, 3088, 2228, 1623, 1591, 1555, 1509, 1465, 1393, 1273, 1229, 1149, 969, 919, 825; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,43 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,55 - 7,53 (m, 3H); HRMS calculado para C17H9N6S (M + H+): 329,0609, encontrado 329,0600. 9-(4-Metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIda.
[00221] Preparado a partir de VII e 4-metoxianilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 8:2). Rendimento: 20 %; sólido laranja, pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3346, 2977, 2361, 2227, 1644, 1609, 1581, 1503, 1460, 1377, 1354, 1303, 1239, 1164, 1129, 1051, 1032, 975, 829; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,44 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,76 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5OS (M + H+): 334,0763, encontrado 334,0758. 9-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIea.
[00222] Preparado a partir de VII e 3,4,5-trimetoxianilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 94 %; sólido amarelo claro, pf 230 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3255, 3089, 3001, 2947, 2837, 2230, 1735, 1637, 1613, 1581, 1498, 1458, 1412, 1381, 1352, 1307, 1270, 1229, 1193, 1165, 1122, 1037, 1002, 991, 970, 952, 852, 830; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,46 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,67 (s, 3H); HRMS calculado para C19H16N5O3S (M + H+): 394,0974, encontrado 394,0987. 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIfa.
[00223] Preparado a partir de VII e 3,4-(metilenodióxi)anilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 9:1). Rendimento: 49 %; sólido laranja; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2894, 2226, 1734, 1706, 1645, 1609, 1581, 1555, 1499, 1471, 1377, 1354, 1304, 1264, 1236, 1211, 1188, 1162, 1125, 1086, 1037, 972, 938, 924, 859, 829, 809; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,14 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 6,94 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,72 (m, 1H), 6,02 (s, 2H); HRMS calculado para C17H9N5O2S (M + H+): 348,0555, encontrado 348,0566. 9-(4-Bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIga.
[00224] Preparado a partir de VII e 2-bromo-3,4-(metilenodióxi)-anilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 21 %; sólido amarelo, pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2887, 2233, 1632, 1610, 1581, 1501, 1484, 1465, 1379, 1348, 1303, 1267, 1232, 1161, 1116, 1034, 970, 929, 829; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,49 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,06 (s, 2H); HRMS calculado para C17H9N5O2SBr (M + H+): 425,9660, encontrado 425,9646. 9-(2,3-Diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIha.
[00225] Preparado a partir de VII e 1,4-benzodioxan-6-amina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 8:2). Rendimento: 33 %; sólido amarelo; pf 180 - 190 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3055, 2978, 2932, 2875, 2230, 1709, 1638, 1609, 1578, 1496, 1460, 1376, 1299, 1281, 1239, 1200, 1151, 1063, 916, 885, 814; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,85 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,56 (m, 2H), 4,25 (s, 4H); HRMS calculado para C18H12N5O2S (M + H+): 362,0712, encontrado 362,0696. 9-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIia.
[00226] Preparado a partir de VII e 3,4-dimetoxianilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 8:2). Rendimento: 74 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3267, 2839, 2226, 1644, 1610, 1583, 1507, 1460, 1443, 1379, 1308, 1260, 1227, 1201, 1166, 1150, 1129, 1020, 967, 935, 861, 839; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,34 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,54 (m, 2H), 4,26 (s, 6H); HRMS calculado para C18H14N5O2S (M + H+): 364,0868, encontrado 364,0850. 9-(4-Hidroxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIja.
[00227] Preparado a partir de VII e 4-aminofenol. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 80 %; sólido laranja; pf 236 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3072, 2225, 1641, 1615, 1577, 1503, 1464, 1378, 1350, 1307, 1230, 1212, 1159, 1097, 972, 832; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,48 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,08 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,15 (m, 2H), 6,79 (m, 2H); HRMS calculado para C16H10N5OS (M + H+): 320,0606, encontrado 320,0619. 9-(3-Hidróxi-4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIka.
[00228] Preparado a partir de VII e 5-amino-2-metoxifenol. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 54 %; sólido amarelo; pf 248 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2921, 2851, 2227, 1724, 1647, 1616, 1583, 1509, 1460, 1334, 1287, 1263, 1218, 1172, 1148, 1120, 1036, 973, 953, 864, 833; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,49 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,05 (m, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,65 (m, 1H), 3,77 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5O2S (M + H+): 350,0712, encontrado 350,0715. 9-(2,3-Diidrobenzofuran-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIla.
[00229] Preparado a partir de VII e 2,3-diidro-1-benzofuran-5-amina. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 95 %; sólido amarelo; pf 216 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2894, 2853, 2228, 1643, 1609, 1579, 1484, 1467, 1376, 1353, 1306, 1269, 1219, 1192, 1164, 1123, 978, 941, 881, 814; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,49 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,53 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,20 (t, 1H, J = 8,7 Hz); HRMS calculado para C18H12N5OS (M + H+): 346,0763, encontrado 346,0762. 9-(4-Clorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIma.
[00230] Preparado a partir de VII e 4-cloroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 89 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2850, 2229, 1643, 1609, 1583, 1550, 1491, 1480, 1457, 1377, 1355, 1307, 1270, 1214, 1164, 1130, 1092, 1010, 980, 831 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,51 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,04 (m, 2H); HRMS calculado para C16H9N5SCl (M + H+): 338,0267, encontrado 338,0274. 9-(3,4-Diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIna.
[00231] Preparado a partir de VII e 3,4-dicloroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3). Rendimento: 42 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2851, 2225, 1644, 1612, 1579, 1456, 1378, 1355, 1308, 1270, 1241, 1168, 1122, 1026, 971, 879, 834, 816; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,55 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,30 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,30 (m, 2H); HRMS calculado para C16H8N5SCl2 (M + H+): 371,9877, encontrado 371,9882. 9-(3-Etinilfenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIoa.
[00232] Preparado a partir de VII e 3-etinilanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3). Rendimento: 84 %; sólido amarelo; pf 182 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3295, 3062, 2846, 2225, 1642, 1612, 1581, 1566, 1458, 1404, 1376, 1348, 1306, 1263, 1229, 1165, 1148, 1126, 971, 910, 888, 835; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,17 (s, 1H) ; HRMS calculado para C18H10N5S (M + H+): 328,0657, encontrado 328,0659. 9-(1H-Benzo[d]imidazol-6-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIpa.
[00233] Preparado a partir de VII e 6-aminobenzimidazol. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH 8:2). Rendimento: 98 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3084, 2226, 1615, 1557, 1464, 1376, 1347, 1248, 1147, 967, 939, 809; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,48 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,15-8,10 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,04 (m, 1H); HRMS calculado para C17H10N7S (M + H+): 344,0718, encontrado 344,0705. 9-(4-Hidróxi-3-nitrofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIqa.
[00234] Preparado a partir de VII e 4-amino-2-nitrofenol. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 60 %; sólido marrom; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3334, 3081, 2926, 2225, 1627, 1591, 1569, 1525, 1465, 1419, 1395, 1305, 1237, 1171, 1132, 1070, 966, 930, 834, 819; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,28 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz); HRMS calculado para C16H9N6O3S (M + H+): 365,0457, encontrado 365,0441. 9-(2,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIra.
[00235] Preparado a partir de VII e 2,4-dimetoxianilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 59 %; sólido laranja; pf 255 - 257 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3401, 3081, 2948, 2837, 2233, 1600, 1565, 1540, 1525, 1505, 1443, 1417, 1329, 1278, 1231, 1203, 1159, 1132, 1088, 1030, 959, 915; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,95 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); HRMS calculado para C18H14N5O2S (M + H+): 364,0868, encontrado 364,0856. 9-(3,5-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIsa.
[00236] Preparado a partir de VII e 3,5-dimetoxianilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 98 %; sólido amarelo; pf 248 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3242, 2940, 2837, 2223, 1711, 1647, 1578, 1455, 1419, 1383, 1357, 1306, 1265, 1205, 1144, 1058, 1046, 968, 943, 917, 833, 806; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,31 (m, 3H), 3,74 (s, 6H); HRMS calculado para C18H14N5O2S (M + H+): 364,0868, encontrado 364,0856. 9-(Fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIta.
[00237] Preparado a partir de VII e anilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 67 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3395, 3057, 2228, 1731, 1644, 1608, 1577, 1491, 1459, 1378, 1352, 1301, 1255, 1214, 1147, 1128, 1106, 1071, 967, 896, 827; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,11 (t, 1H, J = 7,5 Hz); HRMS calculado para C16H10N5S (M + H+): 304,0657, encontrado 304,0657. 9-(p-Tolilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIua.
[00238] Preparado a partir de VII e 4-toluidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3). Rendimento: 64 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3016, 2853, 2228, 1731, 1641, 1605, 1581, 1554, 1505, 1458, 1376, 1353, 1304, 1268, 1215, 1165, 1130, 976, 831, 811; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,49 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20 - 7,17 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 2,32 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5S (M + H+): 318,0813, encontrado 318,0811. 9-(4-Fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIva.
[00239] Preparado a partir de VII e 4-fluoroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 92 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3049, 2840, 2226, 1722, 1643, 1610, 1581, 1557, 1502, 1377, 1355, 1305, 1269, 1227, 1208, 1166, 1130, 1090, 981, 846, 829, 818; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -120,31 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,16 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 - 7,08 (m, 4H); HRMS calculado para C16H9N5SF (M + H+): 322,0563, encontrado 322,0551. 9-(2-Bromo-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIwa.
[00240] Preparado a partir de VII e 2-bromo-4-fluoroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 95:5). Rendimento: 44 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3068, 2853, 2228, 1736, 1644, 1611, 1582, 1497, 1474, 1459, 1380, 1353, 1309, 1252, 1188, 1171, 1127, 1050, 1031, 980, 881, 860, 826; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -119,33; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,8 Hz) 7,247,17 (m, 2H); HRMS calculado para C16H8N5SBrF (M + H+): 399,9668, encontrado 399,9675. 9-(2-Fluoro-4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIxa.
[00241] Preparado a partir de VII e 2-fluoro-4-metoxianilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 85 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2844, 2226, 1731, 1649, 1613, 1583, 1507, 1493, 1460, 1445, 1379, 1356, 1305, 1263, 1212, 1168, 1153, 1129, 1090, 1027, 980, 947, 841, 830, 818; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -120,02; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz); HRMS calculado para C17H11N5OSF (M + H+): 352,0668, encontrado 352,0658. 9-(4-Cianofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIya.
[00242] Preparado a partir de VII e 4-aminobenzonitrila. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 36 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3293, 2225, 2218, 1722, 1628, 1590, 1562, 1495, 1461, 1387, 1261, 1228, 1132, 966, 847, 814; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,40 (d, 2H, J = 9,0 Hz); HRMS calculado para C17H9N6S (M + H+): 329,0609, encontrado 329,0612. 9-(4-Cloro-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIza.
[00243] Preparado a partir de VII e 4-cloro-2-fluoroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 8:2). Rendimento: 56 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2231, 1638, 1614, 1583, 1476, 1413, 1380, 1356, 1309, 1273, 1200, 1170, 1120, 982, 901, 838, 820; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,24 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz); HRMS calculado para C16H8N5SClF (M + H+): 356,0173, encontrado 356,0160. 9-(2,4-Diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIab.
[00244] Preparado a partir de VII e 2,4-dicloroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 32 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3063, 2231, 1736, 1644, 1611, 1577, 1459, 1380, 1355, 1310, 1242, 1173, 1098, 1051, 983, 830, 818; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,1 Hz); HRMS calculado para C16H8N5SCl2 (M + H+): 371,9877, encontrado 371,9877. 9-(4-Metóxi-3-nitrofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIbb.
[00245] Preparado a partir de VII e 3-nitro-4-metoxianilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3). Rendimento: 61 %; sólido amarelo; pf 200 - 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2226, 1644, 1523, 1459, 1346, 1267, 1191, 1155, 1075, 1015, 970, 928, 890, 822; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,93 (s, 3H); HRMS calculado para C17H11N6O3S (M + H+): 379,0613, encontrado 379,0614. 9-(4-terc-Butilbenzilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIcb.
[00246] Preparado a partir de VII e 4-terc-butilanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3). Rendimento: 99 %; sólido amarelo; pf 154 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2958, 2235, 1693, 1649, 1582, 1505, 1466, 1408, 1349, 1288, 1219, 1155, 1125, 989, 968, 894, 831; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,49 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 1,31 (s, 9H); HRMS calculado para C20H18N5S (M + H+): 360,1283, encontrado 360,1273. 9-(3-Clorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIdb.
[00247] Preparado a partir de VII e 3-cloroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3). Rendimento: 74 %; sólido amarelo claro; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2849, 2226, 1643, 1611, 1577, 1461, 1377, 1354, 1306, 1218, 1161, 1128, 1070, 974, 875, 833; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,49 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 2H); HRMS calculado para C16H9N5SCl (M + H+): 338,0267, encontrado 338,0259. 9-(4-(Dimetilamino)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIeb.
[00248] Preparado a partir de VII e N,N-dimetil-p-fenileno-diamina. Eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 8:2). Rendimento: 25 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3293, 2228, 1609, 1572, 1523, 1460, 1368, 1274, 1229, 1204, 1188, 1163, 1141, 1058, 1009, 948, 842, 811; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,16 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,00 (s, 6H); HRMS calculado para C18H15N6S (M + H+): 347,1079, encontrado 347,1066. 9-(4-(Pirrolidin-1-il)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIfb.
[00249] Preparado a partir de VII e 4-(pirrolidin-1-il)anilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 8:2). Rendimento: 48 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3303, 2842, 2233, 1709, 1629, 1613, 1583, 1522, 1466, 1388, 1347, 1275, 1219, 1185, 1166, 1060, 1014, 989, 828, 809; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 3,17 (m, 4H), 1,99 (m, 4H); HRMS calculado para C20H17N6S (M + H+): 373,1235, encontrado 373,1218. 9-(2,4-Difluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIgb.
[00250] Preparado a partir de VII e 2,4-difluoroanilina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3). Rendimento: 68 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2228, 1645, 1611, 1583, 1557, 1488, 1460, 1378, 1357, 1311, 1276, 1260, 1172, 1138, 1091, 962, 854, 831, 818; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -117,6, -118,7; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,22 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,06 (t, 1H, J = 7,8 Hz); HRMS calculado para C16H8N5SF2 (M + H+): 340,0468, encontrado 340,0458. 9-(3-Fluoro-4-hidroxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIhb.
[00251] Preparado a partir de VII e 4-amino-2-fluorofenol. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 58 %; sólido laranja; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3375, 2228, 1731, 1649, 1619, 1578, 1512, 1470, 1373, 1347, 1292, 1241, 1204, 1150, 1111, 978, 943, 856, 836; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -136,8; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,97-6,81 (m, 3H); HRMS calculado para C16H9N5OSF (M + H+): 338,0512, encontrado 338,0516. 9-(4-(Trifluorometil)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila VIIIib.
[00252] Preparado a partir de VII e 4-aminobenzotrifluoreto. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3). Rendimento: 61 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2851, 2229, 1649, 1604, 1582, 1512, 1457, 1382, 1318, 1272, 1252, 1221, 1165, 1117, 1101, 1062, 1011, 979, 863, 830; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -60,01; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,22 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz); HRMS calculado para C17H9N5SF3 (M + H+): 372,0529, encontrado 372,0535. Procedimento geral para a síntese de tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrilas N- metiladas IXa-c.
[00253] O iodeto de metila (0,90 mmol) foi adicionado às gotas a uma suspensão agitada de carbonitrila VIIIia, VIIIda, VIIIha (0,60 mmol) e hidreto de sódio (0,90 mmol, dispersão a 60 % em óleo mineral) em dimetilformamida (4 ml). A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C e depois por 2 horas na temperatura ambiente. Depois de esfriar, a mistura resultante foi concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo bruto obtido foi purificado pela cromatografia cintilante (DCM-acetato de etila, 1:9) para dar IXa-c. 9-((3,4-Dimetoxifenil)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila IXa.
[00254] Preparado a partir de carbonitrila VIIIia. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 74 %; sólido laranja; pf 224 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3040, 2988, 2957, 2828, 2225, 1621, 1553, 1501, 1442, 1409, 1392, 1366, 1255, 1227, 1201, 1173, 1142, 1123, 1023, 936, 872, 803; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,08 (dd, 1H, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,77 (m, 9H); HRMS calculado para C19H16N5O2S (M + H+): 378,1025, encontrado 378,1008. 9-((4-Metoxifenil)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbonitrila IXb.
[00255] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 60 %; sólido laranja; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm- 1 3073, 2949, 2908, 2835, 2225, 1615, 1551, 1497, 1481, 1461, 1452, 1436, 1362, 1235, 1153, 1060, 1031, 974, 839, 825, 801; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,49 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,23 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); HRMS calculado para C18H14N5OS (M + H+): 348,0919, encontrado 348,0908. 9-((2,3-Diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carbonitrila IXc.
[00256] Preparado a partir de carbonitrila VIIIha. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 30 %; sólido laranja; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm- 1 3422, 2932, 2875, 2220, 1612, 1547, 1487, 1455, 1360, 1299, 1253, 1201, 1149, 1065, 914, 877, 811; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (dd, 1H, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,24 (s, 4H), 3,76 (s, 3H); HRMS calculado para C18H14N5OS (M + H+): 348,0919, encontrado 348,0908. Métodos para a síntese de tiazolo-[5,4-f]quinazolinas 2-substituídas.
[00257] Uma mistura agitada de carbonitrila (1 mmol) e amina apropriada (1,2 mmol) em THF seco (7 ml) sob argônio foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante para produzir as amidinas de 1 a 36. 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 1.
[00258] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa e N-aminoetil-morfolina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 71 %; sólido amarelo; pf 158 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2956, 2816, 1797, 1614, 1561, 1485, 1256, 1199, 1113, 1069, 966, 916, 816; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -119,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,87 (s, 1H, NH), 8,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,03 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,78 - 3,75 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 2,76 - 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 4H); HRMS calculado para C22H22N7OSClF (M + H+): 486,1279, encontrado 486,1292. 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 2.
[00259] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa e N-aminoetil-piperidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 3:7). Rendimento: 82 %; sólido laranja; pf 147 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2928, 2361, 1572, 1483, 1380, 1255, 1201, 1121, 1086, 1051, 964, 879, 818; 19F RMN (282 MHz, CDCl3) / -123,8; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) / 8,62 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,50 (m, 2H), 2,63 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,49 (m, 4H), 1,63 - 1,58 (m, 4H), 1,48 (m, 2H); HRMS calculado para C23H24N7SClF (M + H+): 484,1486, encontrado 484,1501. 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 3.
[00260] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa e N-aminoetil-pirrolidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 69 %; sólido laranja; pf 166 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3381, 3146, 2965, 2803, 1641, 1617, 1562, 1486, 1383, 1341, 1253, 1200, 1127, 1050, 965, 876, 816; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -125,6; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,83 (m, 4H); HRMS calculado para C22H22N7SClF (M + H+): 470,1330, encontrado 470,1340. 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 4.
[00261] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa e 2-dimetilamino- etilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 50 %; sólido amarelo claro; pf 173 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3224, 3038, 2950, 2861, 2824, 2773, 1618, 1560, 1488, 1386, 1323, 1254, 1195, 1127, 1086, 1052, 967, 816; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -125,5; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 3,64 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,80 (s, 6H); HRMS calculado para C20H20N7SClF (M + H+): 444,1173, encontrado 444,1155. 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 5.
[00262] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa e dietiletileno- diamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 50 %; sólido laranja; pf 140 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3295, 2969, 2812, 1671, 1618, 1560, 1489, 1386, 1346, 1254, 1196, 1127, 1052, 966, 817; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -125,3; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,77 - 2,74 (m, 4H), 1,17 - 1,06 (m, 6H); HRMS calculado para C22H24N7SClF (M + H+): 472,1486, encontrado 472,1502. N-Benzil-9-(3-cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboximidamida 6.
[00263] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa e benzilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 69 %; sólido amarelo; pf 232 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3057, 1725, 1639, 1490, 1377, 1341, 1252, 1202, 1151, 1121, 1086, 1050, 965, 818; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -125,3; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,35 - 7,17 (m, 5H), 7,10 (m, 1H), 4,53 (s, 2H); HRMS calculado para C23H17N6SClF (M + H+): 463,0908, encontrado 463,0916. 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N,N-dimetiltiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboximidamida 7.
[00264] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa e dimetilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 43 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3411, 3051, 1663, 1623, 1559, 1488, 1383, 1254, 1202, 1150, 1051, 966, 819; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -125,9; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,39 (s, 6H); HRMS calculado para C18H15N6SClF (M + H+): 401,0751, encontrado 401,0742. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 8.
[00265] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e N-aminoetil- morfolina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 85 %; sólido amarelo; pf 190 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3374, 2975, 2361, 1645, 1585, 1381, 1265, 1227, 1090, 1053, 973, 916, 882, 825; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -120,0; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,26 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,66 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,48 - 3,42 (m, 2H), 2,69 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,61 (m, 4H) ; HRMS calculado para C22H22N7OSBrF (M + H+): 530,0774, encontrado 530,0782. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 9.
[00266] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e N-aminoetil- piperidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 72 %; sólido amarelo; pf 143 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3340, 2975, 2930, 2361, 1615, 1561, 1476, 1380, 1348, 1262, 1197, 1153, 1114, 1052, 881, 821; 19F RMN (282 MHz, CDCl3) / -123,8; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) / 8,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,54 (m, 4H), 1,66 - 1,60 (m, 4H), 1,49 (m, 2H) ; HRMS calculado para C23H24N7SBrF (M + H+): 528,0981, encontrado 528,0986. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 10.
[00267] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e 2-dimetilamino- etilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 64 %; sólido laranja; pf 128 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3274, 3058, 2940, 2861, 2822, 2773, 1618, 1560, 1478, 1380, 1341, 1262, 1197, 1155, 1112, 1038, 965, 881, 823; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4 ) / -122,3; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,33 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,37 (s, 6H); HRMS calculado para C20H20N7SBrF (M + H+): 488,0668, encontrado 488,0688. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 11.
[00268] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e dietiletileno-diamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 86 %; sólido laranja; pf 88 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2965, 2360, 1793, 1619, 1520, 1477, 1378, 1265, 1198, 1067, 966, 880, 822; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -122,1; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,30 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,68 (m, 4H), 1,09 (m, 6H); HRMS calculado para C22H24N7SBrF (M + H+): 516,0981, encontrado 516,0988. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 12.
[00269] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e N-aminoetil- pirrolidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 68 %; sólido laranja; pf 139 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2968, 2361, 1563, 1476, 1380, 1262, 1223, 1067, 965, 880, 822; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -123,6; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,09 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,69 (m, 4H), 1,89 (m, 4H); HRMS calculado para C22H22N7SBrF (M + H+): 514,0825, encontrado 514,0825. N-Benzil-9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboximidamida 13.
[00270] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e benzilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 68 %; sólido amarelo; pf 130 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2964, 2903, 2360, 1815, 1614, 1477, 1379, 1262, 1153, 1113, 1069, 966, 880, 821; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -122,2; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 (m, 3H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,53 (s, 2H); HRMS calculado para C23H17N6SBrF (M + H+): 507,0403, encontrado 507,0412. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 14.
[00271] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e dimetilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 40 %; sólido laranja; pf 222 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3270, 3154, 3061, 2923, 1634, 1584, 1519, 1492, 1410, 1346, 1291, 1226, 1201, 1152, 1116, 1049, 964, 881, 863, 831; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -121,6; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,11 (s, 6H); HRMS calculado para C18H15N6SBrF (M + H+): 445,0246, encontrado 445,0264. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-isopropiltiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 15.
[00272] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e isopropilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 60 %; sólido amarelo claro; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3326, 3144, 2962, 2864, 2460, 1643, 1585, 1530, 1498, 1482, 1406, 1384, 1351, 1306, 1258, 1226, 1173, 1150, 1121, 1062, 967, 880, 824; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -122,3; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,44 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,64 (s, 1H), 1,35 (s, 6H); HRMS calculado para C19H17N6SBrF (M + H+): 459,0403, encontrado 459,0382. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(4-fluorobenzil)tiazolo[5,4-f]-quinazolino-2- carboximidamida 16.
[00273] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e 4-fluorobenzil- amina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 28 %; sólido amarelo claro; pf 150 - 160 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3403, 3165, 2853, 1617, 1596, 1570, 1509, 1478, 1413, 1382, 1350, 1300, 1262, 1224, 1181, 1152, 1112, 1085, 962, 879, 815; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -118,5, -122,8; 1H RMN (300 MHz, MeOD- d4) / 8,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 7,15 - 7,02 (m, 3H), 4,50 (s, 2H); HRMS calculado para C23H16N6SBrF2 (M + H+): 525,0309, encontrado 525,0303. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(3-fluorobenzil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 17.
[00274] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e 3-fluorobenzil-amina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 24 %; sólido laranja; pf 168 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3165, 3050, 2926, 2853, 2355, 1618, 1594, 1523, 1479, 1446, 1409, 1382, 1350, 1306, 1263, 1185, 1113, 1088, 1067, 962, 879, 834, 811; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -115,6, -122,2; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,52 (s, 2H); HRMS calculado para C23H16N6SBrF2 (M + H+): 525,0309, encontrado 525,0317. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(cicloexilmetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 18.
[00275] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e cicloexanemetil- amina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 60 %; sólido amarelo; pf 226 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2922, 2848, 2519, 1643, 1598, 1529, 1501, 1477, 1447, 1414, 1383, 1350, 1307, 1258, 1198, 1158, 1123, 1062, 1005, 966, 879, 835, 822; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -122,1; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,44 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,50 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 4H), 1,26 - 1,23 (m, 4H); HRMS calculado para C23H23N6SBrF (M + H+): 513,0872, encontrado 513,0896. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(piridin-4-ilmetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 19.
[00276] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba e 4-picolilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 17 %; sólido amarelo claro; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3165, 3050, 2925, 2843, 1644, 1607, 1503, 1479, 1418, 1382, 1311, 1263, 1224, 1199, 1154, 1112, 1063, 1002, 965, 881, 826; 19F RMN (282 MHz, MeOD-d4) / -123,8; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 3H), 7,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,57 (s, 2H); HRMS calculado para C22H16N7SBrF (M + H+): 508,0355, encontrado 508,0361. 9-(3-Cianofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboximidamida 20.
[00277] Preparado a partir de carbonitrila VIIIca e N-aminoetil- morfolina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 3:7). Rendimento: 56 %; sólido amarelo; pf 183 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3051, 2922, 2234, 1646, 1572, 1307, 1262, 1140, 1072, 971, 915; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) / 8,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,74 - 7,71 (m, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 3,76 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,52 - 3,48 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,60 (m, 4H); HRMS calculado para C23H23N8OS (M + H+): 459,1716, encontrado 459,1713. 9-(3-Cianofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 21.
[00278] Preparado a partir de carbonitrila VIIIca e N-aminoetil- piperidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 3:7). Rendimento: 38 %; sólido amarelo; pf 159 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2923, 2853, 2360, 2226, 1550, 1472, 1378, 1259, 1228, 1074, 966; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) / 8,44 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,74 - 7,71 (m, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,54 (m, 4H), 1,66 - 1,60 (m, 4H), 1,49 (m, 2H); HRMS calculado para C24H25N8S (M + H+): 457,1923, encontrado 457,1933. N-(2-(Dimetilamino)etil)-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 22.
[00279] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda e 2-dimetil- aminoetilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 53 %; sólido amarelo; pf 154 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2945, 2827, 2773, 1643, 1614, 1572, 1505, 1464, 1379, 1341, 1237, 1177, 1033, 962, 832; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,30 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,34 (s, 6H); HRMS calculado para C21H24N7OS (M + H+): 422,1763, encontrado 422,1766. N-(2-(Dietilamino)etil)-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 23.
[00280] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda e dietiletileno- diamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 50 %; sólido amarelo; pf 103 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2967, 2832, 1641, 1614, 1572, 1507, 1378, 1341, 1285, 1237, 1178, 1086, 1034, 962, 834; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,71 (q, 4H, J = 7,0 Hz), 1,11 (t, 6H, J = 7,0 Hz); HRMS calculado para C23H28N7OS (M + H+): 450,2076, encontrado 450,2058. 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 24.
[00281] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda e N-aminoetil- pirrolidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 47 %; sólido laranja; pf 134 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2957, 2798, 1643, 1615, 1573, 1504, 1379, 1341, 1284, 1237, 1147, 1086, 1033, 962, 880, 833; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,49 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,67 (m, 4H), 1,85 (m, 4H); HRMS calculado para C23H26N7OS (M + H+): 448,1920, encontrado 448,1926. N-benzil-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboximidamida 25.
[00282] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda e benzilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 28 %; sólido amarelo; pf 130 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3362, 3028, 2832, 1640, 1598, 1572, 1509, 1377, 1356, 1299, 1238, 1177, 1084, 1030, 962, 833; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,26 (m, 3H), 6,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,55 (s, 2H), 3,83 (s, 3H); HRMS calculado para C24H21N6OS (M + H+): 441,1498, encontrado 441,1507. 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboximidamida 26.
[00283] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda e N-aminoetil- morfolina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 41 %; sólido amarelo; pf 131 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3362, 3175, 2920, 2852, 1643, 1567, 1504, 1469, 1386, 1234, 1111, 1032, 964, 836; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 3,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,62 (m, 4H); HRMS calculado para C23H26N7O2S (M + H+): 464,1869, encontrado 464,1874. 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 27.
[00284] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda e N-aminoetil- piperidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 3:7). Rendimento: 43 %; sólido amarelo; pf 132 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2933, 2852, 1640, 1613, 1572, 1507, 1376, 1349, 1302, 1283, 1237, 1155, 1124, 1035, 962, 833; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,49 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,56 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,52 (m, 2H); HRMS calculado para C24H28N7OS (M + H+): 462,2076, encontrado 462,2098. 9-(4-Metoxifenilamino)-N,N-dimetiltiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboximidamida 28.
[00285] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda e dimetilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 67 %; sólido amarelo claro; pf 152 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3139, 2924, 1681, 1644, 1571, 1509, 1383, 1347, 1286, 1237, 1176, 1031, 966, 834; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,13 (s, 6H); HRMS calculado para C19H19N6OS (M + H+): 379,1341, encontrado 379,1333. 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carboximidamida 29.
[00286] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfa e N-aminoetil-morfolina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 41 %; sólido amarelo; pf 169 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3324, 2965, 2901, 2861, 2812, 1641, 1616, 1587, 1503, 1468, 1382, 1353, 1304, 1271, 1232, 1180, 1148, 1114, 1067, 1036, 969, 935, 839; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9Hz), 6,74 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,96 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,55 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,61 (m, 4H); HRMS calculado para C23H24N7O3S (M + H+): 478,1661, encontrado 478,1649. 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4- f]quinazolino-2- carboximidamida 30.
[00287] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfa e N-aminoetil-piperidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 3:7). Rendimento: 34 %; sólido amarelo; pf 170 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3350, 2936, 2773, 2482, 2061, 1641, 1613, 1585, 1503, 1462, 1374, 1337, 1304, 1229, 1176, 1141, 1121, 1037, 983, 962, 931, 855, 832; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 9Hz), 6,75 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,99 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,57 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); HRMS calculado para C24H26N7O2S (M + H+): 476,1869, encontrado 476,1883. 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo-[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 31.
[00288] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfa e N-aminoetil-pirrolidina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 48 %; sólido amarelo; pf 172 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2906, 2803, 1643, 1614, 1573, 1500, 1467, 1377, 1347, 1305, 1265, 1228, 1175, 1121, 1036, 966, 933, 833; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,27 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 9Hz), 6,75 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,97 (s, 2H), 3,46 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,67 (m, 4H), 1,83 (m, 4H); HRMS calculado para C23H24N7O2S (M + H+): 462,1712, encontrado 462,1736. 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-benziltiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboximidamida 32.
[00289] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfa e benzilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 21 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2886, 2447, 1641, 1597, 1497, 1466, 1413, 1384, 1353, 1307, 1266, 1229, 1178, 1122, 1105, 1036, 967, 934, 861, 833; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,27 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,86 (m, 4H), 6,75 (m, 3H), 6,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,97 (s, 2H), 4,58 (s, 2H); HRMS calculado para C24H19N6O2S (M + H+): 455,1290, encontrado 455,1287. 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4- f]quinazolino-2- carboximidamida 33.
[00290] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfa e 2-dimetilamino- etilamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 10 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3391, 2923, 2852, 1643, 1615, 1538, 1498, 1467, 1383, 1346, 1302, 1263, 1229, 1178, 1118, 1035, 965, 933, 856, 835; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,17 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 9Hz), 6,75 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,91 (s, 2H), 3,43 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,33 (s, 6H); HRMS calculado para C21H22N7O2S (M + H+): 436,1556, encontrado 436,1549. 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4- f]quinazolino-2- carboximidamida 34.
[00291] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfa e dietiletileno- diamina. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 66 %; sólido amarelo; pf 144 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3333, 2970, 2920, 2832, 1641, 1614, 1585, 1502, 1463, 1421, 1378, 1348, 1303, 1231, 1179, 1145, 1122, 1088, 1037, 965, 933, 858, 831; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,23 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 9Hz), 6,75 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 5,94 (s, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,83 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,68 (q, 4H, J = 7 Hz), 1,10 (t, 6H, J = 7 Hz); HRMS calculado para C23H26N7O2S (M + H+): 464,1869, encontrado 464,1896.
[00292] Uma mistura agitada de carbonitrila (0,13 mmol) e NaOH (2,5 N sol., 50 1l) em butanol (2,5 ml) foi irradiada sob microonda a 117 °C por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante para produzir as amidas de 37 a 43. 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboxamida 35
[00293] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 98 %; sólido laranja; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3453, 1684, 1624, 1601, 1576, 1534, 1506, 1487, 1376, 1348, 1282, 1260, 1209, 1124, 1085, 1057, 993, 969, 825, 810; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -129,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,26 - 8,21 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,02 - 7,99 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 9,0 Hz); HRMS calculado para C16H10N5OSClF (M + H+): 374,0279, encontrado 374,0280. 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 36.
[00294] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 71 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 1682, 1645, 1615, 1575, 1557, 1486, 1347, 1254, 1200, 1158, 1118, 1074, 993, 967, 941, 865, 819; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -120,5; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,21 (t, 1H, J = 9,0 Hz); HRMS calculado para C16H10N5OSBrF (M + H+): 417,9769, encontrado 417,9769. 9-(4-Metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 37.
[00295] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 98 %; sólido laranja; pf 213 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3409, 1691, 1638, 1600, 1572, 1509, 1431, 1380, 1349, 1325, 1301, 1237, 1177, 1123, 1085, 1032, 964, 835, 814; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,37 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,74 (s, 3H); HRMS calculado para C17H14N5O2S (M + H+): 352,0868, encontrado 352,0879. 9-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 38.
[00296] Preparado a partir de carbonitrila VIIIea. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 98 %; sólido laranja; pf 202 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3466, 2938, 1692, 1641, 1582, 1503, 1413, 1352, 1306, 1225, 1123, 1003, 952, 826; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,59 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,76 (s, 3H); HRMS calculado para C19H18N5O4S (M + H+): 412,1080, encontrado 412,1076. 9-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 39.
[00297] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfa. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 31 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3291, 2915, 1648, 1576, 1532, 1497, 1476, 1376, 1351, 1323, 1272, 1191, 1104, 1035, 965, 923, 830, 815; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 9 Hz), 6,73 (dd, 1H, J1 = 2 Hz, J2 = 9 Hz), 5,88 (s, 2H); HRMS calculado para C17H12N5O3S (M + H+): 366,0661, encontrado 366,0658. 9-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 40.
[00298] Preparado a partir de carbonitrila VIIIia. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 9:1). Rendimento: 5 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3442, 3275, 2932, 2833, 1638, 1582, 1504, 1463, 1377, 1260, 1226, 1126, 1023, 966, 934, 848, 803; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,48 (s, 1H, NH), 8,38 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,03 (m, 2H, NH2), 7,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,81 (m, 2H, NH2), 3,76 (s, 6H); HRMS calculado para C18H16N5O3S (M + H+): 382,0974, encontrado 382,0958. 3) Síntese de imidazolina:N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4,5-diidro- 1H- imidazol-2-il)tiazolo[5,4-f]quinazolin-9-amina 41.
[00299] Uma mistura agitada de carbonitrila VIIIaa (0,14 mmol) e etileno diamina (5,6 mmol) em THF seco (7 ml) foi irradiada sob microonda a 116 °C por 30 minutos. A mistura foi dissolvida em diclorometano, lavada com água. A camada orgânica foi secado em MgSO4 e o solvente foi removido a vácuo para produzir o composto 41 esperado (31,1 mg, 57 % de rendimento) como um sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2924, 1629, 1587, 1493, 1349, 1286, 1258, 1205, 1149, 1080, 1052, 966, 883, 836, 814; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -125,6; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,30 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,36 - 7,21 (m, 1H) 3,69 (s, 4H); HRMS calculado para C18H13N6SClF (M + H+): 399,0595, encontrado 399,0602. 4) Síntese de oxazol:2-(4,5-diidrooxazol-2-il)-N-(4-metoxifenil)-tiazolo[5,4- f]quinazolin-9-amina 42.
[00300] Uma mistura agitada de carbonitrila VIIIda (0,15 mmol) e etanolamina (6,0 mmol) em THF seco (2 ml) foi irradiada sob microonda a 170 °C por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 8:2) para produzir o composto 42 esperado (49,0 mg, 87 % de rendimento) como um sólido laranja; pf 162 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3150, 1639, 1617, 1571, 1500, 1376, 1236, 1166, 1030, 967, 825; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,86 - 3,81 (m, 5H) 3,59 (t, 2H, J = 5,4 Hz); HRMS calculado para C19H16N5O2S (M + H+): 378,1025, encontrado 378,1024. 5) Procedimento geral para a síntese de imidatos de 43 a 80.
[00301] Uma mistura agitada de carbonitrila (0,13 mmol) e NaOCH3 (0,5 M sol. em MeOH, 130 1l) em metanol (4 ml) foi irradiada sob microonda a 65 °C por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante para produzir the imidato de 43 a 80. 9-(3-cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 43.
[00302] Preparado a partir de carbonitrila VIIIaa. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 98 %; sólido laranja; pf 212 °C; IR (KBr) .max/cm-1 1642, 1559, 1479, 1352, 1260, 1201, 1156, 1073, 942, 817; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -126,9; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,29 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,95 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5OSClF (M + H+): 388,0435, encontrado 388,0447. 9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 44.
[00303] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 94 %; sólido amarelo claro; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2950, 1638, 1617, 1595, 1555, 1507, 1479, 1434, 1398, 1352, 1325, 1288, 1224, 1197, 1159, 1115, 1070, 988, 965, 942, 882, 818; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -119,8; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5OSBrF (M + H+): 431,9930, encontrado 431,9937. 9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 45.
[00304] Preparado a partir de carbonitrila VIIIda. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 5:5). Rendimento: 82 %; sólido laranja; pf 241 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2833, 2354, 1644, 1614, 1567, 1504, 1439, 1397, 1373, 1349, 1325, 1286, 1240, 1215, 1181, 1155, 1104, 1069, 1033, 965, 935, 859, 832, 814; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,09 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,74 (s, 3H); HRMS calculado para C18H16N5O2S (M + H+): 366,1025, encontrado 366,1034. 9-((4-metoxifenil)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 46.
[00305] Preparado a partir de carbonitrila IXb. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 9:1). Rendimento: 93 %; sólido amarelo; pf 248 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3267, 3057, 2929, 2837, 1736, 1654, 1613, 1555, 1493, 1434, 1404, 1369, 1330, 1268, 1240, 1219, 1146, 1100, 1058, 1033, 982, 939, 886, 835, 811; 1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) / 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,18 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); HRMS calculado para C19H18N5O2S (M + H+): 380,1181, encontrado 380,1179. 9-(7-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 47.
[00306] Preparado a partir de carbonitrila VIIIga. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 77 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3248, 2919, 2406, 1647, 1617, 1575, 1560, 1519, 1504, 1487, 1424, 1375, 1334, 1300, 1264, 1178, 1147, 1114, 1036, 960, 925, 843; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,44 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,26 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C18H13N5O3SBr (M + H+): 457,9922, encontrado 457,9937. 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 48.
[00307] Preparado a partir de carbonitrila VIIIha. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 92 %; sólido amarelo; pf 232 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3287, 2902, 1648, 1617, 1575, 1528, 1499, 1483, 1452, 1432, 1385, 1322, 1272, 1196, 1125, 1043, 936, 885, 834, 817; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,74 (m, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,96 (s, 2H), 4,05 (s, 3H); HRMS calculado para C18H14N5O3S (M + H+): 380,0817, encontrado 380,0805. 9-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 49.
[00308] Preparado a partir de carbonitrila VIIIha. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 80 %; sólido amarelo; pf 194 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3575, 3063, 1647, 1578, 1499, 1439, 1347, 1302, 1241, 1199, 1156, 1122, 1062, 948, 915, 836; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,40 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,67 (m, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C19H16N5O3S (M + H+): 394,0974, encontrado 394,0954. 9-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2- carbimidato de metila 50.
[00309] Preparado a partir de carbonitrila IXc. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 9:1). Rendimento: 66 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3298, 2973, 2875, 1642, 1620, 1555, 1484, 1435, 1408, 1360, 1298, 1273, 1242, 1203, 1162, 1146, 1065, 939, 878, 847 ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,45 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,24 (s, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); HRMS calculado para C20H18N5O3S (M + H+): 408,1130, encontrado 408,1111. 9-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 51.
[00310] Preparado a partir de carbonitrila VIIIia. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 89 %; sólido amarelo; pf 218 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3289, 2921, 2852, 1651, 1613, 1583, 1505, 1466, 1432, 1376, 1348, 1309, 1261, 1226, 1195, 1164, 1146, 1128, 1075, 1027, 968, 945, 924, 854, 832; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,44 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,75 (dd, 1H, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,4 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 6H); HRMS calculado para C19H18N5O3S (M + H+): 396,1130, encontrado 396,1119. 9-((3,4-dimetoxifenil)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 52.
[00311] Preparado a partir de carbonitrila IXa. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 9:1). Rendimento: 73 %; sólido amarelo; pf 220 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3298, 2986, 2832, 1644, 1619, 1555, 1492, 1434, 1361, 1253, 1228, 1162, 1142, 1127, 1069, 1026, 953, 927, 832, 800; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,46 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,21 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,84 (dd, 1H, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,4 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,75 (s, 9H); HRMS calculado para C19H18N5O3S (M + H+): 396,1130, encontrado 396,1119.
[00313] Preparado a partir de carbonitrila VIIIja. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 81 %; sólido amarelo; pf 196 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2953, 2852, 1644, 1619, 1573, 1508, 1477, 1372, 1326, 1235, 1164, 1100, 1077, 968, 940, 835; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,38 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,80 - 6,73 (m, 2H), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C17H14N5O2S (M + H+): 352,0868, encontrado 352,0873. 9-(3-hidróxi-4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 54.
[00314] Preparado a partir de carbonitrila VIIIka. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento quantitativo; sólido amarelo; pf 216 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3289, 2921, 2852, 1643, 1611, 1578, 1505, 1441, 1379, 1348, 1281, 1245, 1154, 1128, 1077, 1027, 957, 834; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,40 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,65 - 6,55 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); HRMS calculado para C18H16N5O3S (M + H+): 382,0974, encontrado 382,0957. 9-(2,3-diidrobenzofuran-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 55.
[00315] Preparado a partir de carbonitrila VIIIla. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 66 %; sólido amarelo; pf 202 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3291, 3053, 2911, 1641, 1611, 1573, 1508, 1482, 1437, 1355, 1333, 1287, 1226, 1196, 1158, 1092, 1067, 985, 942, 821; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,39 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,12 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,78 - 6,73 (m, 1H), 4,53 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,19 (t, 2H, J = 8,7 Hz); HRMS calculado para C19H16N5O2S (M + H+): 378,1025, encontrado 378,1006. 9-(4-clorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 56.
[00316] Preparado a partir de carbonitrila VIIIma. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 62 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2948, 1644, 1604, 1557, 1509, 1481, 1435, 1401, 1356, 1285, 1240, 1159, 1094, 1074, 992, 943, 816; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,20 (m, 2H), 3,95 (s, 3H); HRMS calculado para C17H13N5OSCl (M + H+): 370,0529, encontrado 370,0521. 9-(3,4-diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 57.
[00317] Preparado a partir de carbonitrila VIIIna. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 45 %; sólido amarelo; pf 230 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3296, 2920, 1640, 1608, 1588, 1551, 1507, 1491, 1469, 1437, 1397, 1356, 1284, 1158, 1129, 1073, 1023, 942, 860, 821; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,19 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 1H), 3,95 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5OSCl2 (M + H+): 404,0140, encontrado 404,0135. 9-(3-etinilfenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 58.
[00318] Preparado a partir de carbonitrila VIIIoa. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 68 %; sólido amarelo; pf 220 °C; sólido amarelo; pf 220 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3293, 2950, 1731, 1644, 1613, 1552, 1489, 1437, 1353, 1286, 1157, 1070, 968, 941, 871, 822; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,43 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 4,16 (s, 1H), 3,95 (s, 3H); HRMS calculado para C19H14N5OS (M + H+): 360,0919, encontrado 360,0908. 9-(1H-benzo[d]imidazol-6-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 59.
[00319] Preparado a partir de carbonitrila VIIIpa. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 8:2). Rendimento: 57 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3094, 1641, 1615, 1573, 1479, 1380, 1343, 1294, 1199, 1141, 1070, 947, 824; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,46 - 8,36 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (m, 1H), 3,95 (s, 3H); HRMS calculado para C18H14N7OS (M + H+): 376,0981, encontrado 376,0974. 9-(4-hidróxi-3-nitrofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 60.
[00320] Preparado a partir de carbonitrila VIIIqa. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 34 %; sólido laranja; pf 210 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2957, 2911, 1724, 1622, 1560, 1520, 1476, 1379, 1310, 1243, 1156, 1070, 971, 945, 820; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,30 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,18 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,96 (s, 3H); HRMS calculado para C17H13N6O4S (M + H+): 397,0719, encontrado 397,0710. 9-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 61.
[00321] Preparado a partir de carbonitrila VIIIea. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 87 %; sólido amarelo; pf 254 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3291, 2941, 2833, 1640, 1583, 1496, 1434, 1415, 1337, 1228, 1164, 1143, 1116, 1073, 993, 975, 954, 861, 844, 822; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,34 (s, 1H, NH), 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,37 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,67 (s, 3H); HRMS calculado para C20H20N5O4S (M + H+): 426,1236, encontrado 426,1240. 9-(2,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 62.
[00322] Preparado a partir de carbonitrila VIIIra. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 71 %; sólido verde claro; pf 245 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3380, 3277, 2999, 2942, 2828, 1654, 1608, 1566, 1545, 1526, 1506, 1455, 1431, 1332, 1276, 1204, 1152, 1123, 1097, 1063, 1026, 993, 963, 942, 916; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,33 (s, 1H, NH), 8,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); HRMS calculado para C19H18N5O3S (M + H+): 396,1130, encontrado 396,1124. 9-(3,5-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 63.
[00323] Preparado a partir de carbonitrila VIIIsa. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 58 %; sólido amarelo claro; pf 259 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3237, 2955, 2929, 1731, 1660, 1579, 1495, 1440, 1368, 1347, 1301, 1250, 1189, 1149, 1107, 1058, 973, 953, 856, 824; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,34 (s, 1H, NH), 8,43 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,25 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,74 (s, 6H); HRMS calculado para C19H18N5O3S (M + H+): 396,1130, encontrado 396,1128. 9-(fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 64.
[00324] Preparado a partir de carbonitrila VIIIta. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 52 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3294, 3147, 2950, 2877, 1727, 1640, 1609, 1570, 1552, 1507, 1480, 1434, 1351, 1284, 1210, 1153, 1067, 990, 965, 939, 869, 819; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,32 (s, 1H, NH), 8,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C17H14N5OS (M + H+): 336,0919, encontrado 336,0904. 9-(p-tolilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 65.
[00325] Preparado a partir de carbonitrila VIIIua. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 88 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3292, 3148, 2848, 1725, 1641, 1600, 1557, 1488, 1434, 1351, 1283, 1155, 1068, 990, 966, 939, 820, 804; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,33 (s, 1H, NH), 8,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); HRMS calculado para C18H16N5OS (M + H+): 350,1076, encontrado 350,1072. 9-(4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 66.
[00326] Preparado a partir de carbonitrila VIIIva. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 77 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3416, 3298, 3226, 3150, 2950, 1731, 1641, 1611, 1574, 1558, 1506, 1490, 1434, 1400, 1355, 1329, 1285, 1226, 1157, 1103, 1072, 994, 968, 943, 819; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -120,8; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,33 (s, 1H, NH), 8,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,19 (m, 4H), 3,95 (s, 3H); HRMS calculado para C17H13N5OSF (M + H+): 354,0825, encontrado 354,0811. 9-(3-cianofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 67.
[00327] Preparado a partir de carbonitrila VIIIca. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 33 %; sólido amarelo claro; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3272, 2235, 1722, 1638, 1615, 1581, 1571, 1491, 1437, 1143, 1109, 1067, 989, 968, 943, 885, 840; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,34 (s, 1H, NH), 8,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,61 (m, 4H), 3,95 (s, 3H); HRMS calculado para C18H13N6OS (M + H+): 361,0872, encontrado 361,0862. 9-(2-bromo-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 68.
[00328] Preparado a partir de carbonitrila VIIIwa. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 69 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3150, 3063, 2955, 1726, 1644, 1598, 1566, 1508, 1472, 1436, 1397, 1353, 1324, 1282, 1260, 1185, 1155, 1071, 939, 853, 812; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -120,32; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,34 (s, 1H, NH), 8,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,93 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5OSBrF (M + H+): 431,9930, encontrado 431,9909. 9-(2-fluoro-4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 69.
[00329] Preparado a partir de carbonitrila VIIIxa. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 82 %; sólido amarelo; pf 224 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3150, 2950, 1645, 1601, 1570, 1488, 1435, 1355, 1322, 1285, 1269, 1203, 1155, 1096, 1069, 1032, 939, 819; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -120,44; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,33 (s, 1H, NH), 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,19 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); HRMS calculado para C18H15N5O2SF (M + H+): 384,0930, encontrado 384,0925. 9-(4-cianofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 70.
[00330] Preparado a partir de carbonitrila VIIIya. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 52 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3264, 2215, 1655, 1625, 1591, 1561, 1493, 1435, 1385, 1335, 1272, 1227, 1146, 1069, 995, 938, 848, 815; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,32 (s, 1H, NH), 8,43 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C18H13N6OS (M + H+): 361,0872, encontrado 361,0863. 9-(4-cloro-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 71.
[00331] Preparado a partir de carbonitrila VIIIza. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 58 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2953, 1641, 1600, 1553, 1507, 1481, 1397, 1355, 1287, 1198, 1159, 1120, 1072, 944, 899, 818; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -120,1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,34 (s, 1H, NH), 8,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,14 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,24 (m, 2H), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5OSClF (M + H+): 388,0435, encontrado 388,0426. 9-(2,4-diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 72.
[00332] Preparado a partir de carbonitrila VIIIab. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 81 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2953, 1727, 1641, 1586, 1507, 1488, 1464, 1394, 1354, 1284, 1158, 1099, 1073, 1054, 941, 860, 816; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,34 (s, 1H, NH), 8,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,93 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5OSCl2 (M + H+): 404,0140, encontrado 404,0146. 9-(4-metóxi-3-nitrofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 73.
[00333] Preparado a partir de carbonitrila VIIIbb. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 95:5). Rendimento: 59 %; sólido amarelo; pf 214 °C; IR (KBr) .max/cm-1 1731, 1643, 1603, 1520, 1489, 1438, 1345, 1266, 1158, 1072, 1014, 946, 870, 821, 810; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,32 (s, 1H, NH), 8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,17 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); HRMS calculado para C18H15N6O4S (M + H+): 411,0876, encontrado 411,0869. 9-(4-terc-butilfenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 74.
[00334] Preparado a partir de carbonitrila VIIIcb. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 69 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3267, 2939, 1731, 1644, 1599, 1580, 1493, 1342, 1269, 1248, 1161, 1114, 1066, 988, 965, 941, 899, 838; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,31 (s, 1H, NH), 8,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,17 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,31 (s, 9H); HRMS calculado para C22H22N5OS (M + H+): 392,1545, encontrado 392,1539. 9-(3-clorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 75.
[00335] Preparado a partir de carbonitrila VIIIdb. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 78 %; sólido amarelo claro; pf 235 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3293, 2950, 1639, 1593, 1550, 1507, 1470, 1437, 1355, 1286, 1157, 1070, 994, 968, 943, 876, 821; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,32 (s, 1H, NH), 8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C17H13N5OSCl (M + H+): 370,0529, encontrado 370,0524. 9-(4-(dimetilamino)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 76.
[00336] Preparado a partir de carbonitrila VIIIeb. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 94 %; sólido bege; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3288, 2945, 1629, 1608, 1577, 1520, 1496, 1444, 1337, 1291, 1275, 1209, 1183, 1167, 1068, 968, 943, 820; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,35 (s, 1H, NH), 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,94 (s, 3H), 2,99 (s, 3H); HRMS calculado para C19H19N6OS (M + H+): 379,1341, encontrado 379,1330. 9-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 77.
[00337] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfb. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 75 %; sólido bege; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3293, 2847, 1632, 1608, 1577, 1520, 1491, 1444, 1388, 1293, 1265, 1209, 1178, 1163, 1107, 1062, 968, 927, 820, 806; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,35 (s, 1H, NH), 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 1,98 (m, 4H); HRMS calculado para C21H21N6OS (M + H+): 405,1457, encontrado 405,1452. 9-(2,4-difluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 78.
[00338] Preparado a partir de carbonitrila VIIIgb. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 71 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 1644, 1608, 1574, 1556, 1509, 1488, 1435, 1357, 1285, 1260, 1188, 1140, 1073, 963, 943, 843, 819; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -117,6, -118,8; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,34 (s, 1H, NH), 8,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,94 (s, 3H); HRMS calculado para C17H12N5OSF2 (M + H+): 372,0731, encontrado 372,0725. 9-(3-fluoro-4-hidroxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 79.
[00339] Preparado a partir de VIIIhb. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 70 %; sólido marrom claro; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3374, 1729, 1652, 1626, 1585, 1519, 1465, 1386, 1352, 1302, 1241, 1209, 1156, 1111, 978, 856, 827; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -138,5; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,19 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,04 - 6,91 (m, 3H), 3,95 (s, 3H); HRMS calculado para C17H13N5O2SF (M + H+): 370,0774, encontrado 370,0762. 9-(4-(trifluorometil)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 80.
[00340] Preparado a partir de VIIIib. O eluente da cromatografia cintilante (EtOAc). Rendimento: 53 %; sólido amarelo claro; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3277, 1643, 1601, 1588, 1561, 1509, 1493, 1324, 1284, 1151, 1104, 1065, 1015, 966, 937, 829, 809; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -59,95; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,69 (d, 3H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 3,93 (s, 3H); HRMS calculado para C18H13N5OSF3 (M + H+): 404,0736, encontrado 404,0742. 6) Procedimento geral para a síntese de etilimidatos 81 & 82.
[00341] Uma mistura agitada de carbonitrila (0,13 mmol) e NaOCH2CH3 (0,5 M sol. em EtOH, 130 1l) em etanol (4 ml) foi irradiada sob microonda a 80 °C por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante para produzir the imidatos 81 & 82. 9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de etila 81.
[00342] Preparado a partir de carbonitrila VIIIba. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 2:8). Rendimento: 64 %; sólido amarelo; pf 220 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3658, 3072, 2360, 1638, 1582, 1494, 1377, 1333, 1309, 1260, 1225, 1197, 1167, 1120, 1088, 1025, 966, 932, 882, 830; 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) / -122,4; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz); HRMS calculado para C18H14N5OSBrF (M + H+): 446,0086, encontrado 446,0082. 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de etila 82.
[00343] Preparado a partir de carbonitrila VIIIfa. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 79 %; sólido amarelo; pf 193 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3286, 2892, 1722, 1654, 1626, 1579, 1497, 1484, 1465, 1372, 1334, 1242, 1230, 1184, 1159, 1128, 1036, 966, 923, 824; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,76-6,46 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,38 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 6,9 Hz); HRMS calculado para C19H16N5O3S (M + H+): 394,0974, encontrado 394,0967. 7) Síntese de benzilimidato:9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo- [5,4- f]quinazolino-2-carbimidato de benzila 83.
[00344] Uma mistura agitada de carbonitrila VIIIfa (0,05 g, 0,14 mmol) e NaOCH2Ph (sol. 1,0 M em álcool benzílico, 70 1l) em álcool benzílico (3 ml) foi irradiada sob microonda a 100 °C por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante (EtOAc) para produzir o 83 imidato como um sólido amarelo (0,018 g, 28 % de rendimento); pf 182 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3375, 2228, 1726, 1644, 1613, 1575, 1473, 1378, 1327, 1244, 1192, 1151, 1036, 922, 833; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,78 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,45 (s, 2H); HRMS calculado para C24H18N5O3S (M + H+): 456,1130, encontrado 456,1128. 8) Síntese do éster metílico:9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo- [5,4- f]quinazolino-2-carboxilato de metila 84.
[00345] Uma mistura de 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo- [5,4- f]quinazolino-2-carbimidato de metila 48 (0,017 mmol) e 5 ml de MeOH/H2O + TFA(0,1 %) (60/40) sob argônio foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5) para produzir o éster 84 (5,9 mg, 94 % de rendimento) como um sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3287, 2902, 1648, 1617, 1575, 1528, 1499, 1483, 1452, 1432, 1385, 1322, 1272, 1196, 1125, 1043, 936, 885, 834, 817; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,94 (s, 2H), 4,05 (s, 3H); HRMS calculado para C18H13N4O4S (M + H+): 381,0658, encontrado 381,0651. 9) Síntese de isopropilimidato: 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)- tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de isopropila 85.
[00346] Uma mistura agitada de carbonitrila VIIIfa (0,078 g, 0,22 mmol) e KOH (2,5 N sol., 78 1l) em isopropanol (3,9 ml) foi irradiada sob microonda a 100 °C por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5) para produzir the imidato 85 como um sólido amarelo (0,024 g, 27 % de rendimento); pf 225 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3267, 2977, 2876, 1638, 1613, 1572, 1489, 1475, 1450, 1382, 1369, 1317, 1272, 1244, 1189, 1142, 1112, 1036, 924, 885, 828, 808; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,75 - 6,55 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 5,32 - 5,24 (m, 1H), 1,38 (d, 6H, J = 6,0 Hz). HRMS calculado para C20H18N5O3S (M + H+): 408,0962, encontrado 408,0956. 10) Síntese de carboxamida: 9-((2-Bromo-4-fluorofenil)amino)-tiazolo[5,4- f]quinazolino-2-carboxamida 86.
[00347] Preparado a partir de carbonitrila VIIIwa seguindo de procedimento descrito para as carboxamidas de 35 a 40. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 44 %; sólido amarelo; pf 210 °C; IR (KBr) .max/cm- 1 3150 (NH), 2920,1736 (CO), 1671, 1636, 1606, 1579, 11491, 11460, 1410, 1384, 1254, 1209, 1158, 966, 832, 779; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,46 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H); HRMS calculado para C16H10N5OSBrF (M + H+): 417,9773, encontrado 417,9760. 11) Síntese de carboxamida: 9-((2,4-Diclorofenil)amino)tiazolo[5,4- f]quinazolino-2-carboxamida 87.
[00348] Preparado a partir de carbonitrila VIIIab seguindo de procedimento descrito para as carboxamidas de 35 a 40. O eluente da cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 5:5). Rendimento: 22 %; sólido amarelo; pf > 260 °C; IR (KBr) .max/cm-1 3150 (NH),1701 (CO), 1587, 1505, 1470, 1384, 1283, 1099, 808; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,46 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9Hz). 12) Síntese de 9-((2,4-diclorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbimidato de butila 88.
[00349] Uma mistura agitada de carbonitrila VIIIab (0,05 g, 0,13 mmol) e NaOH (sol. 2,5 M em água, 50 1l) em butanol (2,5 ml) foi irradiada sob microonda a 117 °C por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante (DCM-EtOAc, 7:3) para produzir o 88 imidato como um sólido amarelo (0,058 g, 33 % de rendimento); pf 178 °C; IR (KBr) .max/cm-1 2965, 1641 (CO), 1578, 1557, 1504, 1458, 1370, 1325, 1284, 1152, 1099, 1071, 962, 811; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 9,28 (s, 1H, NH), 8,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,09 (s, IH), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 9,0 e J 2,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,77 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,47 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,0 Hz); HRMS calculado para C20H18N5O SCl 2 (M + H+): 446,0609, encontrado 446,0618. 13) Síntese do éster metílico:9-((2,4-diclorofenil)amino)tiazolo[5,4- f]quinazolino-2-carboxilato de metila 89
[00350] Uma mistura de 9-(2,4-diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]-quinazolino-2- carbimidato de metila 72 (0,04 g, 0,01 mmol) em tetraidrofurano (THF, 1 ml) e 1 ml de H2SO4 diluído (0,5 ml em 10 ml de água foi agitada ) sob argônio na temperatura ambiente por 2 horas. A água foi diluída e o precipitado formado foi filtrado e lavado com água. O resíduo bruto purificado pela cromatografia cintilante (DCM-MeOH, 9:1) para produzir o éster 89 (19,4 mg, 48 % de rendimento) como um sólido amarelo; pf 202 °C; IR (KBr) .max/cm-1 1742 (CO), 1584, 1552, 1501, 1482, 1470, 1391, 1296, 1245, 1099, 1080, 1055, 936, 858, 827, 808; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) / 8,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (s, 1H),), 7,75 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,99 (s, 3H).
[00351] A atividade biológica dos compostos da fórmula (I) foi evoluída usando um ensaio funcional in vitro.
[00352] Os ensaios de cinase de DYRK1A e DYRK1B para determinar os valores de IC50 foram realizados pela Reaction Biology Corporation usando a tecnologia HotSpot (www.reactionbiology.com), Malvern, PA). A reação de cinase com o par de cinase/substrato específico junto com os cofatores requeridos foi realizada em 20 mM de Hepes pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 0,02 % de Brij35, 0,02 mg/ml de BSA, 0,1 mM de Na3VO4, 2 mM de DTT, 1 % de DMSO. A cinase recombinante purificada foi incubada com diluições de 3 vezes em série dos compostos de teste partindo em uma concentração final de 10 1M. A reação foi iniciada pela adição de uma mistura de ATP (Sigma, St. Louis MO) e 33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA) a uma concentração final de 10 μM e foi realizada na temperatura ambiente por 120 min, seguido pelo manchamento da reação sobre papel de filtro de troca de íon P81 (Whatman Inc., Piscataway, NJ). O fosfato não ligado foi removido pelas lavagens extensivas de filtros em 0,75 % de ácido fosfórico. As curvas de resposta de dose foram adaptadas usando Prism 5.0 da Graph-Pad Software.
[00354] A Harmina, TG003, NCGC-00189310 e Leucetina L41 (ver Tabela 1) também foram testados têm referência de inibidores de DYRK1A e DYRK1B. Eles respectivamente evocaram uma IC50 de DYRK1A de 21,83, 24,01 nM, 2,20 nM e 7,60 nM e uma IC50 de DYRK1B de 27,87, 34,39 nM, 20,57 nM e 37,00 nM.
Claims (15)
1. Composto, caracterizadopelo fato de que é da fórmula (I): (I), em que X é um átomo de nitrogênio; Y é um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo NH ou um grupo N-alquila (C1-C3); R1 é um grupo -C(=A)-B, em que A é NH ou O e B é um grupo OR5 ou um NR5R6, em que R5 e R6 são independentemente escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C8 não substituído ou um grupo alquila C1-C8 substituído com pelo menos um grupo escolhido dentre átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino; A e B podem ser de modo alternativamente independente átomos de hidrogênio e/ou nitrogênio e formam, com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C8 não substituído; R3 é um grupo alquila C1-C8 não substituído; um grupo alquila C1-C8 substituído com pelo menos um grupo escolhido dentre átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino; um grupo arila ou heteroarila não substituído; ou um grupo arila ou heteroarila substituído com pelo menos um grupo escolhido dentre átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino; R4 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C5 não substituído ou um grupo alquila C1-C5 substituído com pelo menos um grupo escolhido dentre átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino; R7 e R8 são independentemente escolhidos de um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila C1-C5 não substituído ou um grupo alquila C1-C5 substituído com pelo menos um grupo escolhido dentre átomos de halogênio, grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, hidroxila, alcoxila, alquenila, alquinila, CN, nitro e amino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que : - Y é um átomo de enxofre; - A é NH; - A é NH e B é um grupo NR5R6; - A é NH e B é um grupo OR5; - A é NH e B é um OCH3 grupo; - A é O e B é NH2; - R6 é um átomo de hidrogênio; - R2 é um átomo de hidrogênio; - R3 é um grupo alquila não substituído, um grupo alquila substituído por um grupo alcoxila, um grupo alquila substituído por um grupo cicloalquila, ou um grupo alquila substituído por um grupo arila ou um heteroarila; - R3 é um grupo arila não substituído ou um grupo arila substituído por pelo menos um grupo selecionado de átomos de halogênio e grupos alcoxila; ou - R4, R6 e/ou R7 são átomos de hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: - R3 é um grupo alquila substituído por um grupo metoxila ou um grupo cicloexila; ou - R3 é um grupo arila substituído por pelo menos um grupo metila; ou - R4, R6 e R7 são átomos de hidrogênio.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que R3 é um grupo arila ou heteroarila substituído ou não substituído.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizadopelo fato de que: - Y é um átomo de enxofre; - A é NH; - B é um grupo OR5 em que R5 é um grupo alquila (C1-C8) não substituído; - R2, R4, R7 e R8 são átomos de hidrogênio; - R3 é um grupo etila substituído por um grupo alcóxi (C1-C4) ou um grupo arila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que: - B é um grupo alquila (C1-C4); - R3 é um grupo etila substituído por um grupo metóxi; ou - R3 é um grupo fenila substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em uma alquila (C1-C4), um átomo de halogênio e um grupo alcóxi (C1-C4).
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que R3 é um grupo fenila substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo metila ou etila, um átomo de halogênio ou um grupo metóxi.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino- 2-carboximidamida 1, 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 2, 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 3, 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 4, 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 5, N-Benzil-9-(3-cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 6, 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-N,N-dimetiltiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 7, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 8, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 9, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 10, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 11, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 12, N-Benzil-9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 13, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 14, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-isopropiltiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 15, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(4-fluorobenzil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 16, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(3-fluorobenzil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 17, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(cicloexilmetil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino- 2-carboximidamida 18, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(piridin-4-ilmetil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 19, 9-(3-Cianofenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 20, 9-(3-Cianofenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 21, N-(2-(Dimetilamino)etil)-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino- 2- carboximidamida 22, N-(2-(Dietilamino)etil)-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino- 2- carboximidamida 23, 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]-quinazolino-2- carboximidamida 24, N-benzil-9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 25, 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 26, 9-(4-Metoxifenilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]quinazolino- 2- carboximidamida 27, 9-(4-Metoxifenilamino)-N,N-dimetiltiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 28, 9-(Benzo[D][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-morfolinoetil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 29, 9-(Benzo[D][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 30, 9-(Benzo[D][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 31, 9-(Benzo[D][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-benziltiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboximidamida 32, 9-(Benzo[D][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(dimetilamino)etil)tiazolo[5,4-F]- quinazolino-2-carboximidamida 33, 9-(Benzo[D][1,3]dioxol-5-ilamino)-N-(2-(dietilamino)etil)tiazolo[5,4-F]q- uinazolino-2-carboximidamida 34, 9-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2-carboxamida 35, 9-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2-carboxamida 36, 9-(4-Metoxifenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2-carboxamida 37, 9-(3,4,5-Trimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2-carboxamida 38, 9-(Benzo[D][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2- carboxamida 39, 9-(3,4-Dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2-carboxamida 40, N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)tiazolo[5,4-F]- quinazolin-9-amina 41, 2-(4,5-diidrooxazol-2-il)-N-(4-metoxifenil)tiazolo[5,4-F]quinazolin-9- amina 42, 9-(3-cloro-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-F]quinazolino-2-carbimidato de metila 43, 9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 44, 9-(4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 45, 9-((4-metoxifenil)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 46, 9-(7-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbimidato de metila 47, 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 48, 9-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbimidato de metila 49, 9-((2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]- quinazolino-2-carbimidato de metila 50, 9-(3,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 51, 9-((3,4-dimetoxifenil)(metil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbimidato de metila 52, 9-(4-hidroxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 53, 9-(3-hidróxi-4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 54, 9-(2,3-diidrobenzofuran-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbimidato de metila 55, 9-(4-clorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 56, 9-(3,4-diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 57, 9-(3-etinilfenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 58, 9-(1H-benzo[d]imidazol-6-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carbimidato de metila 59, 9-(4-hidróxi-3-nitrofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 60, 9-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 61, 9-(2,4-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 62, 9-(3,5-dimetoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 63, 9-(fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 64, 9-(p-tolilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 65, 9-(4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 66, 9-(3-cianofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 67, 9-(2-bromo-4-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 68, 9-(2-fluoro-4-metoxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 69, 9-(4-cianofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 70, 9-(4-cloro-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 71, 9-(2,4-diclorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 72, 9-(4-metóxi-3-nitrofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 73, 9-(4-terc-butilfenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 74, 9-(3-clorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 75, 9-(4-(dimetilamino)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 76, 9-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 77, 9-(2,4-difluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 78, 9-(3-fluoro-4-hidroxifenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 79, 9-(4-(trifluorometil)fenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de metila 80, 9-(4-bromo-2-fluorofenilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de etila 81, 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de etila 82, 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de benzila 83, 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxilato de metila 84, 9-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de isopropila 85, 9-((2-Bromo-4-fluorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2- carboxamida 86, 9-((2,4-Diclorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxamida 87, 9-((2,4-diclorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carbimidato de butila 88, 9-((2,4-diclorofenil)amino)tiazolo[5,4-f]quinazolino-2-carboxilato de metila 89.
9. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 e um carregador farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que compreende ainda um outro medicamento farmaceuticamente ativo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizadopelo fato de que é para o uso como um medicamento.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, ou uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 9 ou 10, caracterizadopelo fato de que é para o uso no tratamento de câncer, síndrome de Down ou doença de Alzheimer.
13. Processo de síntese de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) condensar o sal de Appel, cloreto de (4,5-dicloro-1,2,3-ditiazol-1-ioem um composto da fórmula (III) em que (PG) é um grupo de proteção de amino, por exemplo um grupo Boc e Hal é um átomo de halogênio, por exemplo um átomo de Br, para formar um composto da fórmula (IV) desproteger o grupo amino do composto da fórmula (IV) e ciclizar o composto obtido da fórmula (V) para formar um composto da fórmula (VI) b) aminar o composto da fórmula (VI) obtido na etapa b) com dimetilformamida dimetilacetal para formar um composto da fórmula (VII) c) ciclizar o composto da fórmula (VII) obtido na etapa c) para formar um composto tricíclico da fórmula (VIII) por intermédio de um rearranjo de Dimroth.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que Hal é um átomo Br.
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B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/08/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |