BR112014001642B1 - Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones, their use, pharmaceutical or drug composition and combination - Google Patents

Abstract

FENIL-3-AZA-BICICLO[3.1.0]HEX-3-IL-METANONAS E USO DAS MESMAS COMO MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas substituídas de fórmula geral (I) (I) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm as definições descritas neste relatório ou sais dos mesmos, de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção refere-se ainda à produção dos referidos compostos, a composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos para o tratamento de várias condições tais como condições concernentes a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia assim como enfraquecimentos cognitivos associados à esquizofrenia, mal de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Os compostos da invenção apresentam propriedades inibitórias do transportador-1 da glicina (GlyT1).PHENYL-3-AZA-BICYCLE[3.1.0]HEX-3-IL-METHANONES AND THEIR USE AS A MEDICINE. The present invention relates to substituted phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones of general formula (I) (I) wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the definitions described in this report or salts thereof, preferably pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention further relates to the production of said compounds, to pharmaceutical compositions comprising a compound according to general formula (I), and to the use of said compounds for the treatment of various conditions such as conditions concerning positive and negative symptoms of schizophrenia as well as cognitive impairments associated with schizophrenia, Alzheimer's disease and other neurological and psychiatric disorders. The compounds of the invention exhibit glycine transporter-1 (GlyT1) inhibitory properties.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a fenil-3-aza-biciclo- [3.1.0]hex-3-il-metanonas substituídas de fórmula geral (I)

em que[0001] The present invention relates to substituted phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones of general formula (I)

on what

[0002] R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são aqueles descritos neste relatório ou sais dos mesmos, de preferência um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.[0002] R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are those described in this report or salts thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0003] A invenção refere-se ainda à produção dos referidos com postos ativos, a composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos ativos para o tratamento de várias condições tais como condições concernentes a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia assim como enfraquecimentos cognitivos associados à esquizofrenia, mal de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos.[0003] The invention further relates to the production of said active compounds, to pharmaceutical compositions comprising a compound according to general formula (I), and to the use of said active compounds for the treatment of various conditions such as conditions concerning positive and negative symptoms of schizophrenia as well as cognitive impairments associated with schizophrenia, Alzheimer's disease and other neurological and psychiatric disorders.

[0004] Os compostos da invenção de acordo com a fórmula geral (1) mostram propriedades inibitórias do transportador-1 da glicina (GlyT1).[0004] The compounds of the invention according to the general formula (1) show inhibitory properties of the glycine transporter-1 (GlyT1).

[0005] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a inter mediários para a produção dos compostos farmaceuticamente ativos da invenção.[0005] Another aspect of the present invention pertains to intermediates for producing the pharmaceutically active compounds of the invention.

Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention

[0006] Um panorama geral do papel de inibidores do transporta- dor-1 da glicina (GlyT1) para o tratamento de doenças pode ser visto por exemplo no documento WO2010/086251. Este papel de inibidores do transportador-1 da glicina (GlyT1) também se aplica à presente invenção. Na seção a seguir, que está impressa em intálico, as páginas 1 a 4 do documento WO2010/086251 serão citadas em partes, literalmente ou com modificações e em que considerado apropriado outros detalhes, que são conhecidos na literatura, são adicionados, a fim de mostrar informações dos antecedentes do estado da técnica para a presente invenção:[0006] An overview of the role of glycine transporter-1 (GlyT1) inhibitors for the treatment of diseases can be seen for example in WO2010/086251. This role of glycine transporter-1 (GlyT1) inhibitors also applies to the present invention. In the following section, which is printed in italics, pages 1 to 4 of WO2010/086251 will be cited in part, literally or with modifications and where deemed appropriate other details, which are known in the literature, are added in order to show prior art background information for the present invention:

[0007] Esquizofrenia é uma doença psiquiátrica progressiva e de vastadora caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como delírios, alucinações, distúrbios de raciocínio e psicose e sintomas negativos persistentes tais como ausência de afeto, atenção enfraquecida e isolamento social, e enfraquecimentos cognitivos (Lewis DA & Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33). Por décadas as pesquisas concentraram-se na hipótese de "hiperatividade dopaminérgica" peractivity" que levou a intervenções terapêuticas envolvendo o bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ & Aubrey KR., 2001, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518; Nakazato A & Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). No entanto, esta abordagem farmacológica não trata de forma efetiva os sintomas negativos e cognitivos que são os melhores preditores do resultado funcional (Sharma T., 1999, Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51).[0007] Schizophrenia is a progressive, wide-ranging psychiatric illness characterized by episodic positive symptoms such as delusions, hallucinations, impaired thinking and psychosis, and persistent negative symptoms such as lack of affect, impaired attention and social isolation, and cognitive impairments (Lewis DA & Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33). For decades research has focused on the "dopaminergic hyperactivity" hypothesis that has led to therapeutic interventions involving blockade of the dopaminergic system (Vandenberg RJ & Aubrey KR., 2001, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518; Nakazato A & Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98. However, this pharmacological approach does not effectively treat negative and cognitive symptoms. which are the best predictors of functional outcome (Sharma T., 1999, Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51 ).

[0008] Um modelo complementar de esquizofrenia foi proposto em meados dos anos 1960 baseado na ação psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema glutamato por compostos como fenciclidina (PCP) e agentes relacionados (por exemplo cetamina) que são anta- gonistyas não-competitivos do receptor de glutamato N-metil-D- aspartato (NMDA). Curiosamente em voluntários saudáveis, a ação psicotomimética induzida pela PCP incorpora sintomas positivos e ne- gativos assim como disfunção cognitiva, por conseguinte parecendo- se bastante com esquizofrenia nos pacientes (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679; vide também Jentsch & Roth, 1999, Neu-ropsychopharmacology 20:201-225. Portanto, o aumento da neuro- transmissão do receptor de NMDA no sistema nervoso central oferece uma oportunidade para o desenvolvimento de novas abordagens de tratamento para a esquizofrenia e também outras doenças neurológicas e psiquiáticas relacionadas com o receptor de NMDA e/ou com a função glutamatérgica. O receptor de NMDA é um canal iônico com acesso para ligandos composto de uma combinação de duas subuni- dades NR1 e duas subunidades NR2 e requer a ligação concomitante de glutamato à subunidade NR2 e glicina como um coagonista na su- bunidade NR1 para ser ativado (Johnson & Ascher, 1987, Nature 325:529-531). Embora o glutamato seja liberado de uma maneira dependente da atividade dos terminais sinápticos, a glicina está aparen-temente presente em um nível mais constante e parece modu- lar/controlar o receptor em termos de sua resposta ao glutamato. Uma das maneiras mais eficazes para controlar as concentrações sinápti- cas de neurotransmissor é influenciar sua reabsorção nas sinpases. Em áreas do cérebro anterior como o córtex prefrontal e frontal, o hipocampo, o estriado e o tálamo, já foi mostrado que a glicina é necessária para a atividade do receptor de NMDA glutamatérgico e para modular a neurotransmissão excitatória dependente do receptor de NMDA (Johnson & Ascher, 1987, Nature 325: 529-531; Danysz & Parsons, 1998, Pharmacol. Rev. 50: 597-664). A capacidade da glicina para modular a neurotransmissão mediada pelo receptor de NMDA sugere que a manipulação farmacológica de glicina sináptica pode se mostrar eficaz no tratamento de condições envolvendo uma hipofun- ção do receptor de NMDA tal como esquizofrenia. Portanto, uma estratégia para melhorar a atividade do receptor de NMDA é elevar a con- centração de glicina no microambiente local dos receptores de NMDA sináptico pela inibição do GlyT1 (Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734). Na verdade, estudos clínicos com agonistas diretos do sítio da glicina D-serina e um inibidor de GlyT1 protótipo, sarcosina, que aumenta a glicina na fenda sináptica, demonstraram alguma eficácia para o tratamento de sintomas negativos e, em menor grau, de sintomas positivos e cognitivos da esquizofrenia (Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12). Recentemente, foi reportada a eficácia clínica para os sintomas negativos em pacientes esquizofrênicos para o inibidor do GlyT1 RG1678 testado em um ensaio clínico fase II como um tratamento adjunto aos antipsicóticos comercializados (Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Suppl,1):324).[0008] A complementary model of schizophrenia was proposed in the mid-1960s based on the psychotomimetic action caused by the blockade of the glutamate system by compounds such as phencyclidine (PCP) and related agents (eg ketamine) that are non-competitive antagonists of the receptor. of N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate. Interestingly in healthy volunteers, the psychotomimetic action induced by PCP incorporates positive and negative symptoms as well as cognitive dysfunction, therefore resembling schizophrenia in patients (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668- 679; see also Jentsch & Roth, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225. Therefore, increased neurotransmission of the NMDA receptor in the central nervous system offers an opportunity for the development of new treatment approaches for schizophrenia and also other neurological and psychiatric disorders related to the NMDA receptor and/or glutamatergic function. The NMDA receptor is a ligand-accessible ion channel composed of a combination of two NR1 subunits and two NR2 subunits and requires binding concomitant use of glutamate to the NR2 subunit and glycine as a coagonist on the NR1 subunit to be activated (Johnson & Ascher, 1987, Nature 325:529-531). Released in a manner dependent on the activity of synaptic terminals, glycine is apparently present at a more constant level and appears to modulate/control the receptor in terms of its response to glutamate. One of the most effective ways to control synaptic neurotransmitter concentrations is to influence their reabsorption in synpases. In areas of the forebrain such as the prefrontal and frontal cortex, hippocampus, striatum, and thalamus, glycine has been shown to be necessary for glutamatergic NMDA receptor activity and to modulate NMDA receptor-dependent excitatory neurotransmission (Johnson & Ascher, 1987, Nature 325: 529-531; Danysz & Parsons, 1998, Pharmacol. Rev. 50: 597-664). The ability of glycine to modulate NMDA receptor-mediated neurotransmission suggests that pharmacological manipulation of synaptic glycine may prove effective in the treatment of conditions involving NMDA receptor hypofunction such as schizophrenia. Therefore, one strategy to enhance NMDA receptor activity is to elevate glycine concentration in the local microenvironment of synaptic NMDA receptors by inhibiting GlyT1 (Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734). In fact, clinical studies with direct D-serine glycine site agonists and a prototype GlyT1 inhibitor, sarcosine, which increases glycine in the synaptic cleft, have demonstrated some efficacy for treating negative symptoms and, to a lesser extent, positive symptoms. and cognitive disorders of schizophrenia ( Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089 ; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12 ). Recently, clinical efficacy for negative symptoms in schizophrenic patients was reported for the GlyT1 inhibitor RG1678 tested in a phase II clinical trial as an adjunct treatment to marketed antipsychotics (Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Suppl, 1):324).

[0009] A eficácia em vários modelos/testes com animais para os sintomas positivos e negativos de esquizofrenia assim em várias tarefas de memória já foi reportada na literatura para diferentes inibidores do GlyT1. Em detalhes, os inibidores seletivos de GlyT1 SSR504734 e SSR103800 mostraram-se eficazes em dois modelos para atividade antipsicótica, isto é, reversão da hiperlocomoção induzida pelo antagonista do receptor de NMDA e inibição pré-pulso, modelos bastante conhecidos para os sintomas positivos da esquizofrenia (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30: 1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). Quanto aos sintomas negativos, foi demonstrado que o SSR504734 aumenta a dopamina no córtex prefrontal, um modelo in vivo mecanístico para sintomas negativos na esquizofrenia (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). Quanto à melhora da memória, ambos os inibidores de GlyT1 foram eficazes no teste de reconhecimento social (Depo- ortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). Um outro inibidor de GlyT1, NFPS, mostrou-se ativo no teste de reconhecimento de objetos e no teste de reconhecimento social no que diz respeito à reversão dos déficits cognitivos induzidos pelo MK-801 (Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270). Além disso, foi possível mostrar um efeito melhorador sobre a potencialização a longo prazo em fatias do hipocampo com NFPS demonstrando que a inibição do GlyT1 leva ao fortalecimento da plasticidade sináptica que é crucial para a formação de memória em um nível celular (Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591). De fato, a neurotransmissão de glutamato, em particular atividade do receptor de NMDA, desempenha um papel crítico na plasticidade sináptica, no aprendizado e na memória, de modo que os receptores de NMDA parecem servir como um interruptor graduado para modular o limiar da plasticidade sináptica e da formação de memória (Bliss TV & Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39).[0009] Efficacy in various animal models/tests for positive and negative symptoms of schizophrenia as well on various memory tasks has already been reported in the literature for different GlyT1 inhibitors. In detail, the selective GlyT1 inhibitors SSR504734 and SSR103800 were shown to be effective in two models for antipsychotic activity, i.e., reversal of NMDA receptor antagonist-induced hyperlocomotion and pre-pulse inhibition, well-known models for the positive symptoms of schizophrenia. (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30: 1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58 ). As for negative symptoms, SSR504734 has been shown to increase dopamine in the prefrontal cortex, a mechanistic in vivo model for negative symptoms in schizophrenia (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). As for memory improvement, both GlyT1 inhibitors were effective in the social recognition test (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91: 47-58). Another GlyT1 inhibitor, NFPS, has been shown to be active in the object recognition test and the social recognition test with regard to reversing MK-801-induced cognitive deficits (Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270 ). Furthermore, it was possible to show an enhancing effect on long-term potentiation in hippocampal slices with NFPS demonstrating that inhibition of GlyT1 leads to strengthening of synaptic plasticity which is crucial for memory formation at a cellular level (Kinney et al. , 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591 ). Indeed, glutamate neurotransmission, in particular NMDA receptor activity, plays a critical role in synaptic plasticity, learning, and memory, so NMDA receptors appear to serve as a graduated switch to modulate the threshold of synaptic plasticity. and memory formation (Bliss TV & Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39).

[00010] Além disso, já foi mostrado que inibidores de GlyT1 são efi cazes em modelos animais de depressão, ansiedade e sono, tais como estresse leve crônico, chamados ultrassônicos de angústia em filhotes de rato e latência aumentada do sono paradoxical (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985).[00010] In addition, GlyT1 inhibitors have been shown to be effective in animal models of depression, anxiety, and sleep, such as chronic mild stress, so-called ultrasonic distress in rat pups, and increased paradoxical sleep latency (Depoortere et al. ., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985).

[00011] Dois genes distintos do transportador de glicina foram clo- nados (GlyT1 e GlyT2) do cérebro de mamífero, que deram origem a dois transportadores com uma homologia de sequência aminoacídica de 50 %. O GlyT1 apresenta quatro isoformas decorrente de emenda alternative e uso alternativo de promotor (la, lb, Ic e ld). Apenas duas destas isoformas foram encontradas no cérebro de rato (GlyTla e GlyTlb). O GlyT2 também apresenta um certo grau de heterogeneidade. Duas isoformas de GlyT2 (2a e 2b) foram identificadas no cérebro de roedores. Sabe-se que o GlyT1 fica localizado no SNC e em alguns tecidos periféricos, ao passo que o GlyT2 é específico para o SNC, principalmente no metencéfalo e no cordão espinhal (Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969). O GlyT1 é expresso na glia e nos neurônios, e foi verificado que ele se localiza em sinapses glutamatér- gicas (Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459).[00011] Two distinct glycine transporter genes were cloned (GlyT1 and GlyT2) from the mammalian brain, which gave rise to two transporters with an amino acid sequence homology of 50%. GlyT1 has four isoforms resulting from alternative splicing and alternative use of promoter (la, lb, Ic and ld). Only two of these isoforms were found in the rat brain (GlyTla and GlyTlb). GlyT2 also exhibits a certain degree of heterogeneity. Two isoforms of GlyT2 (2a and 2b) were identified in the brain of rodents. It is known that GlyT1 is localized to the CNS and some peripheral tissues, whereas GlyT2 is specific to the CNS, mainly in the metencephalon and spinal cord (Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952- 3969). GlyT1 is expressed in glia and neurons, and has been shown to localize to glutamatergic synapses (Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459).

[00012] Inibidores do transportador de glicina são adequados para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. A maioria das doenças implicadas são psicoses, esquizofrenia (Armer RE & Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572), distúrbios psicóticos do humor tais como distúrbio depressivo maior severo, distúrbios do humor associados a distúrbios psicóticos tais como mania aguda ou depressão, associados a transtornos bipolares e distúrbios do humor, associados à esquizofrenia, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202), distúrbios autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535), distúrbios cognitivos tais como demências, incluindo demência relacionada com a idade e demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios de memória em um mamífero, incluindo o homem, transtornos de déficit de atenção e dor (Armer RE & Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572).[00012] Glycine transporter inhibitors are suitable for the treatment of neurological and psychiatric disorders. Most of the diseases implicated are psychoses, schizophrenia (Armer RE & Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572), psychotic mood disorders such as severe major depressive disorder, mood disorders associated with psychotic disorders such as acute mania or depression associated with bipolar disorders and mood disorders associated with schizophrenia (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202), autistic disorders (Carlsson ML, 1998, J Neural Trans. 105:525-535), cognitive disorders such as dementias, including age-related dementia and senile dementia of the Alzheimer's type, memory disorders in a mammal, including man, attention deficit and pain disorders (Armer RE & Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572 ).

[00013] Portanto, o aumento da ativação de receptores de NMDA via a inibição do GlyT1 pode levar a agentes que tratam psicose, esquizofrenia (sintomas positivos, negativos e cognitivos), demência e outras doenças nas quais os processos cognitivos são enfraquecidos, tais como transtornos de déficit de atenção, mal de Alzheimer, ou outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos.[00013] Therefore, increased activation of NMDA receptors via inhibition of GlyT1 may lead to agents that treat psychosis, schizophrenia (positive, negative, and cognitive symptoms), dementia, and other diseases in which cognitive processes are impaired, such as attention deficit disorders, Alzheimer's disease, or other neurological and psychiatric disorders.

[00014] Todos estes conceitos que vão se beneficiar em termos médicos da inibição do GlyT1 são de grande interesse, em particular no que diz respeito ao enfraquecimento cognitivo associado ao mal de Alzheimer ou esquizofrenia.[00014] All these concepts that will benefit in medical terms from the inhibition of GlyT1 are of great interest, in particular with regard to the cognitive impairment associated with Alzheimer's disease or schizophrenia.

Breve Sumário da InvençãoBrief Summary of the Invention

[00015] A presente invenção refere-se a fenil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas substituídas de fórmula geral (I)

em que[00015] The present invention relates to substituted phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones of general formula (I)

on what

[00016] R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são aqueles descritos neste rela- tório ou sais dos mesmos, de preferência um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.[00016] R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are those described in this report or salts thereof, preferably a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[00017] A invenção refere-se ainda à produção dos referidos compostos ativos, a composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos ativos para o tratamento de várias condições tais como condi- ções concernentes a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia assim como enfraquecimentos cognitivos associados à esquizofrenia, mal de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos.[00017] The invention further relates to the production of said active compounds, to pharmaceutical compositions comprising a compound according to general formula (I), and to the use of said active compounds for the treatment of various conditions such as conditions concerning positive and negative symptoms of schizophrenia as well as cognitive impairments associated with schizophrenia, Alzheimer's disease and other neurological and psychiatric disorders.

[00018] O uso compreende a produção de medicamentos para o tratamento das doenças correspondentes.[00018] The use comprises the production of medicines for the treatment of the corresponding diseases.

Descrição Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention

[00019] A presente invenção refere-se a fenil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas substituídas de fórmula geral (I)

em que[00019] The present invention relates to substituted phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones of general formula (I)

on what

[00020] R1 é definido de acordo com uma definição selecionada de um grupo de R1a, R1b, R1c e R1d;[00020] R1 is defined according to a definition selected from a group of R1a, R1b, R1c and R1d;

[00021] R2 é definido de acordo com uma definição selecionada de um grupo de R2a, R2b e R2c;[00021] R2 is defined according to a definition selected from a group of R2a, R2b and R2c;

[00022] R3 é definido de acordo com uma definição selecionada de um grupo de R3a, R3b, R3c e R3d;[00022] R3 is defined according to a definition selected from a group of R3a, R3b, R3c and R3d;

[00023] R4 é definido de acordo com a definição R4a;[00023] R4 is defined according to definition R4a;

[00024] ou R3 e R4 juntos são definidos de acordo com a definição de R3/4 que é selecionado do grupo de R3/4a, R3/4b e R3/4c ;[00024] or R3 and R4 together are defined according to the definition of R3/4 which is selected from the group of R3/4a, R3/4b and R3/4c ;

[00025] R5 é definido de acordo com a definição R5a;[00025] R5 is defined according to definition R5a;

[00026] R6 é definido de acordo com uma definição selecionada de um grupo de R6a, R6b e R6c;[00026] R6 is defined according to a definition selected from a group of R6a, R6b and R6c;

[00027] R7 é definido de acordo com a definição R7a;[00027] R7 is defined according to definition R7a;

[00028] ou um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 juntos são defini dos de acordo com a definição R5/6/7 que é selecionado do grupo de R5/6/7a e R5/6/7b;[00028] or one of the pairs a) R6 and R7 or b) R6 and R5 together are defined according to definition R5/6/7 which is selected from the group of R5/6/7a and R5/6/7b;

[00029] e sempre que apropriado os sais, de preferência sais far- maceuticamente aceitáveis, solvatos e os solvatos dos sais dos mes- mos. Definições de substituintes de acordo com a fórmula geral (I) Definições para R1[00029] and where appropriate salts, preferably pharmaceutically acceptable salts, solvates and the solvates of salts thereof. Definitions of substituents according to the general formula (I) Definitions for R1

[00030] R1a: R1 é selecionado do grupo de a) heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, b) heterocicloalquila monocíclica parcialmente saturada de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, e c) heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r,[00030] R1a: R1 is selected from the group of a) 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)r, b) partially monocyclic heterocycloalkyl 5- or 6-membered saturated heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)r, and c) 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)r,

[00031] em que r é 0, 1 ou 2;[00031] where r is 0, 1 or 2;

[00032] em que cada um dos referidos grupos a), b) e c) é opcio- nalmente substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, C3-6-cicloalquil- and C3-6-cicloalquil-O- e no caso de um substituinte estar preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-4-alquil-, C1- 4-alquil-CO-, C3-6-cicloalquil- e C3-6-cicloalquil-CO-,[00032] wherein each of said groups a), b) and c) is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O-, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, C3-6-cycloalkyl- and C3-6-cycloalkyl-O- and in case a substituent is attached to a ring nitrogen atom said substituent is selected from the group of C1-4-alkyl -, C1-4-alkyl-CO-, C3-6-cycloalkyl- and C3-6-cycloalkyl-CO-,

[00033] e em que cada um dos referidos substituintes C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-alquil-CO-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, C3-6-cicloalquil-, C3-6-cicloalquil-CO- ou C3-6-cicloalquil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente um do outro do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN;[00033] and wherein each of said C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O-, C1-4-alkyl-CO-, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, C3-6- cycloalkyl-, C3-6-cycloalkyl-CO- or C3-6-cycloalkyl-O- may be substituted with 1 or more substituents independently of one another from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN;

[00034] Exemplos para as heteroarilas de 5 ou 6 membros de acor- do com o grupo a) na definição R1a acima são:

[00034] Examples for 5- or 6-membered heteroaryls according to group a) in definition R1a above are:

[00035] R1b: R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de o, N ou S,[00035] R1b: R1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of o, N or S,

[00036] em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do gru- po de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopropil-O- e ciclobutil-O- e no caso de um substituinte estar preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil- CO-,[00036] wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, cyclopropyl -, cyclobutyl-, cyclopropyl-O- and cyclobutyl-O- and in case a substituent is attached to a ring nitrogen atom said substituent is selected from the group of C1-2-alkyl- and C1-2-alkyl-CO -,

[00037] e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopropil- ou ciclopropil-O- podem ser substituídos com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN, de preferência flúor;[00037] and wherein each of said C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, C1-2-alkyl-CO-, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, cyclopropyl- or cyclopropyl substituents -O- may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN, preferably fluorine;

[00038] Exemplos para as heteroarilas de 5 ou 6 membros de acordo com o grupo a) na definição R1b acima são:

[00038] Examples for the 5- or 6-membered heteroaryls according to group a) in definition R1b above are:

[00039] R1.c: R1é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionado do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, ti- azolila, pirazolila, triazolila, piridinil e pirimidinila,[00039] R1.c: R1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl being selected from the group of oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl,

[00040] em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil- e ciclopropil-O- e caso ele seja um substituinte de um átomo de nitrogênio anelar o referido subs- tituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-,[00040] wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, cyclopropyl- and cyclopropyl-O- and if it is a substituent of a ring nitrogen atom said substituent is selected from the group of C1-2-alkyl- and C1-2-alkyl-CO-,

[00041] e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- podem ser substituídos com 1 ou mais substituintes independentemente selecio-nados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN, de preferência flúor;[00041] and wherein each of said C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, C1-2-alkyl-CO-, cyclopropyl- or cyclopropyl-O- substituents may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN, preferably fluorine;

[00042] R1d: R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, ti- azolila, piridinil e pirimidinila,[00042] R1d: R1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl being selected from the group of oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl,

[00043] em que o referido heteroaril é opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de[00043] wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of

[00044] C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil-, ciclopropil-O- e caso ele seja um substituinte de um átomo de nitrogênio anelar ele é seleci-onado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-,[00044] C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, cyclopropyl-, cyclopropyl-O- and if it is a substituent of a ring nitrogen atom it is selected from the group of C1-2- alkyl- and C1-2-alkyl-CO-,

[00045] e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclobutila, ciclopropil-O- ou ciclobutil-O- podem ser substituídos com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN, de preferência flúor; Definições para R2[00045] and wherein each of said C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, C1-2-alkyl-CO-, cyclobutyl, cyclopropyl-O- or cyclobutyl-O- substituents may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F and -CN, preferably fluorine; Definitions for R2

[00046] R2a: R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, -CN e C3-6-cicloalquil-,[00046] R2a: R2 is selected from the group of hydrogen, C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O-, -CN and C3-6-cycloalkyl-,

[00047] em que cada um dos referidos grupos C1-4-alquil-, C1-4- alquil-O- e C3-6-cicloalquil pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN;[00047] wherein each of said C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O- and C3-6-cycloalkyl groups may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the fluorine group , -CF3, -CHF2, -CH2F and -CN;

[00048] R2b: R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, -CN e ciclopropil-,[00048] R2b: R2 is selected from the group of hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -CN and cyclopropyl-,

[00049] em que cada um dos referidos grupos pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN;[00049] wherein each of said groups may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F and -CN;

[00050] R2c: R2 é hidrogênio ou metil;[00050] R2c: R2 is hydrogen or methyl;

[00051] R2d: R2 é hidrogênio; Definições para R3[00051] R2d: R2 is hydrogen; Definitions for R3

[00052] R3a: R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, C3-6- cicloalquil-O-, morfolino, pirazolil e um heterocicloalquil-O- monocíclico de 4 a 7 membros com 1 átomo de oxigênio como membro do anel e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)s com s = 0,1 ou 2, de preferência com 1 átomo de oxigênio como o único heteroátomo no referido anel heteroci- cloalquil-O-,[00052] R3a: R3 is selected from the group of C1-6-alkyl-O-, C3-6-cycloalkyl-O-, morpholino, pyrazolyl and a 4- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl-O- with 1 oxygen atom as ring member and optionally 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)s with s = 0,1 or 2, preferably with 1 oxygen atom as the only heteroatom in said heterocycloalkyl ring THE-,

[00053] em que o referido C1-6-alquil-O- e o referido C3-6-cicloalquil- O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, - CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-6-alquil-O- e C3-6- cicloalquil-O-;[00053] wherein said C1-6-alkyl-O- and said C3-6-cycloalkyl-O- may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkyl-, C3-6-cycloalkyl-, C1-6-alkyl-O- and C3-6-cycloalkyl-O-;

[00054] R3b: R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, oxetanil-O- , tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que said C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alquil e C1-6-alquil-O-;[00054] R3b: R3 is selected from the group of C1-6-alkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- wherein left is C1-6-alkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O-may optionally be substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkyl and C1-6-alkyl-O-;

[00055] R3c: R3 é selecionado do grupo de C1-3-alquil-O-, oxetanil-O- , tetra-hidrofuranil-O- e tetra-hidropiranil-O-, em que os referidos C1-3- alquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo de flúor e -CF3;[00055] R3c: R3 is selected from the group of C1-3-alkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O- and tetrahydropyranyl-O-, wherein said C1-3-alkyl-O -, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group of fluorine and -CF3;

[00056] R3d: R3 é selecionado do grupo de R-1,1,1-triflúor-2-etóxi e S-1,1,1-triflúor-2-etóxi e isopropóxi;[00056] R3d: R3 is selected from the group of R-1,1,1-trifluor-2-ethoxy and S-1,1,1-trifluor-2-ethoxy and isopropoxy;

[00057] sempre que R3 for um representante de um membro do grupo selecionado de C1-6-alquil-O-, a C3-6-cicloalquil-O- ou do hetero- cicloalquil-O- monocíclico de 4 a 7 membros e se houver um substi- tuinte selecionado do grupo de substituintes C1-6-alquil-O- ou C3-6- cicloalquil-O-, o referido substituinte de preferência não é preso geminal ao grupo "óxi" (-O-) com o que o referido R3 é conectacdo à parte restante da molécula. Especificamente, se R3 for um heterocicloalquil- O- com 1 ou mais átomos de oxigênio como membro do anel, tal como oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, isto é, como de-finido em R3a, R3b, R3c, um átomo de oxigênio que é um membro do anel não deve de preferência ser diretamente ligado ao referido átomo de carbono ao qual o substituinte óxi está ligado com o que o referido heterocicloalquil-O- é ligado ao grupo para o qual ele é um substituinte para evitar um motivo diéter geminal.[00057] whenever R3 is a representative of a member of the group selected from C1-6-alkyl-O-, to C3-6-cycloalkyl-O- or 4- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl-O- and if there is a substituent selected from the group of C1-6-alkyl-O- or C3-6-cycloalkyl-O- substituents, said substituent is preferably not geminally attached to the "oxy" (-O-) group with which said R3 is connected to the remaining part of the molecule. Specifically, if R3 is a heterocycloalkyl-O- with 1 or more oxygen atoms as a ring member, such as oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O-, i.e. as defined in R3a, R3b, R3c, an oxygen atom which is a ring member should preferably not be directly attached to said carbon atom to which the oxy substituent is attached with which said heterocycloalkyl-O- is attached to the group para which it is a substituent to avoid a geminal diether motif.

[00058] No caso de oxetanil-O- o isômero preferido é sempre 3- oxetanil-O-, no caso de tetra-hidrofuranil-O- o isômero preferido é sempre 3-tetra-hidrofuranil e no caso de tetra-hidropiranil-O- os isôme- ros preferidos são sempre 3- ou 4- tetra-hidropiranil-O-.[00058] In the case of oxetanyl-O- the preferred isomer is always 3-oxetanyl-O-, in the case of tetrahydrofuranyl-O- the preferred isomer is always 3-tetrahydrofuranyl and in the case of tetrahydropyranyl-O - the preferred isomers are always 3- or 4-tetrahydropyranyl-O-.

[00059] O princípio análogo se aplica no caso de outros heteroáto- mos em um grupo heterocicloalquila-O-. Definições para R4[00059] The analogous principle applies in the case of other heteroatoms in a heterocycloalkyl-O- group. Definitions for R4

[00060] R4.a: R4 é hidrogênio Definições para R3/4[00060] R4.a: R4 is hydrogen Definitions for R3/4

[00061] R3/4a: R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar uma heterocicloalquila mono- cíclica parcialmente saturada de 4, 5 ou 6 membros ou uma heteroarila cada uma delas tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente se-lecionados do grupo de O, N e S(O)s com s = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 átomo de oxigênio anelar que seja diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está ligado na fórmula geral (I); em que[00061] R3/4a: R3 and R4 together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached may form a 4-, 5- or 6-membered partially saturated monocyclic heterocycloalkyl or a heteroaryl each having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)s with s = 0, 1 or 2, wherein there must be 1 ring oxygen atom which is directly bonded to the ring carbon atom of said phenyl group to the which R3 is linked in the general formula (I); on what

[00062] em relação ao oxetanil-O- o isômero preferido é 3-oxetanil- O-,[00062] with respect to oxetanyl-O- the preferred isomer is 3-oxetanyl-O-,

[00063] em relação ao tetra-hidrofuranil-O- o isômero preferido é 3- tetra-hidrofuranil e[00063] with respect to tetrahydrofuranyl-O- the preferred isomer is 3-tetrahydrofuranyl and

[00064] em relação ao tetra-hidropiranil-O- os isômeros preferidos são 3- ou 4- tetra-hidropiranil-O-;[00064] with respect to tetrahydropyranyl-O- preferred isomers are 3- or 4-tetrahydropyranyl-O-;

[00065] em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-6-alquil-O-, C3-6-cicloalquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O- e tetra-hidropiranil-O-;[00065] wherein said heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkyl -, C3-6-cycloalkyl-, C1-6-alkyl-O-, C3-6-cycloalkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O- and tetrahydropyranyl-O-;

[00066] R3/4b: R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar uma heterocicloalquila mono- cíclica parcialmente saturada de 4, 5 ou 6 membros group tendo 1 ou 2 átomos de oxigênio, em que 1 átomo de oxigênio anelar é diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está ligado na fórmula geral (I);[00066] R3/4b: R3 and R4 together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached can form a 4-, 5- or 6-membered partially saturated monocyclic heterocycloalkyl group having 1 or 2 oxygen atoms, wherein 1 ring oxygen atom is directly attached to the ring carbon atom of said phenyl group to which R3 is attached in the general formula (I);

[00067] em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3- alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O- e ciclopropil-O-;[00067] wherein said heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alkyl -, cyclopropyl-, C1-3-alkyl-O- and cyclopropyl-O-;

[00068] R3/4c: R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar um grupo oxetano, tetra- hidrofurano, tetra-hidropirano ou dioxolano, em que 1 átomo de oxigênio é diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está ligado na fórmula geral (I);[00068] R3/4c: R3 and R4 together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached can form an oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran or dioxolane group, in which 1 oxygen atom is directly attached to the atom ring carbon of said phenyl group to which R3 is attached in the general formula (I);

[00069] em que o referido grupo oxetano, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano ou dioxolano, pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O e ciclopropil-O-; Definições para R5[00069] wherein said oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran or dioxolane group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, - CN, C1-3-alkyl-, cyclopropyl-, C1-3-alkyl-O and cyclopropyl-O-; Definitions for R5

[00070] R5a: R5 é hidrogênio; Definições para R6[00070] R5a: R5 is hydrogen; Definitions for R6

[00071] R6a: R6 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil- SO2-, C3-6-cicloalquil-SO2- e -CN;[00071] R6a: R6 is selected from the group of hydrogen, C1-4-alkyl-SO2-, C3-6-cycloalkyl-SO2- and -CN;

[00072] R6b: R6 é selecionado do grupo de C1-4-alquil-SO2- e -CN;[00072] R6b: R6 is selected from the group of C1-4-alkyl-SO2- and -CN;

[00073] R6c: R6 é selecionado do grupo de metil-SO2-, etil-SO2-; CN; de preferência sendo selecionado do grupo de metil-SO2- e etil-SO2-; Definições para R7[00073] R6c: R6 is selected from the group of methyl-SO2-, ethyl-SO2-; CN; preferably being selected from the group of methyl-SO2- and ethyl-SO2-; Definitions for R7

[00074] R7a: R7 é hidrogênio Definições para R5/6/7[00074] R7a: R7 is hydrogen Definitions for R5/6/7

[00075] R5/6/7a: um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 formam junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila monocíclico parcialmente saturado de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)u com u = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 membro -SO2- que seja diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R6 está ligado na fórmula geral (I), em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alquil-, C1-6- alquil-O- e C3-6-cicloalquil-O-;[00075] R5/6/7a: one of the pairs a) R6 and R7 or b) R6 and R5 form together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached, a 5- or 6-membered partially saturated monocyclic heterocycloalkyl group having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)u with u = 0, 1 or 2, wherein there must be 1 member -SO2- that is directly bonded to the ring carbon atom of said group phenyl to which R6 is attached in the general formula (I), wherein said heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkyl-, C1-6-alkyl-O- and C3-6-cycloalkyl-O-;

[00076] R5/6/7b: um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 formam junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila monocíclico parcialmente saturado de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)u com u = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 membro -SO2- que seja diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R6 está ligado na fórmula geral (I),[00076] R5/6/7b: one of the pairs a) R6 and R7 or b) R6 and R5 form together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached, a 5- or 6-membered partially saturated monocyclic heterocycloalkyl group having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)u with u = 0, 1 or 2, wherein there must be 1 member -SO2- that is directly bonded to the ring carbon atom of said group phenyl to which R6 is attached in the general formula (I),

[00077] em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e - C1-4- alquil-,. Modalidades de acordo com a invenção Observações gerais:[00077] wherein said heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F and -C1-4-alkyl-, . Modalities according to the invention General remarks:

[00078] Os substituintes estão definidos neste relatório como R1, R2 etc. As definições para esses substituintes estão abreviadas pelo nome do substituinte diretamente seguido por uma letra latina sobrescrita.[00078] Substituents are defined in this report as R1, R2, etc. The definitions for these substituents are abbreviated by the name of the substituent directly followed by a superscript Latin letter.

[00079] Para ilustrar este princípio, o substituinte R0 irrelevante neste contexto deve ser tomado como um exemplo: se a definição corres-pondente para o referido substituinte for "R0 tem a definição dada por R0a ", a expressão significa que a definição R0a aplica-se para definir o substituinte R0.[00079] To illustrate this principle, the substituent R0 irrelevant in this context should be taken as an example: if the corresponding definition for said substituent is "R0 has the definition given by R0a", the expression means that the definition R0a applies up to define the substituent R0.

[00080] Se R0a define: R0 é hidrogênio, então o termo "R0 tem a definição dada por R0a" deve ser lido "R0 é hidrogênio". Modalidade 1 (valiosa)[00080] If R0a defines: R0 is hydrogen, then the term "R0 has the definition given by R0a" should read "R0 is hydrogen". Mode 1 (valuable)

[00081] Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1a; R2 tem a definição dada por R2a; R3 tem a definição dada por R3a, de preferência R3b; mais preferivelmente R3c, mais preferivelmente R3d; R4 é definido por R4a; ou R3 e R4 juntos têm a definição dada por R3/4a ; R5 é definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6a; R7 tem a definição dada por R7a; ou um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 juntos são defini- dos por R5/6/7a; de preferência por R5/6/7b;[00081] A compound according to general formula (I), wherein R1 has the definition given by R1a; R2 has the definition given by R2a; R3 has the definition given by R3a, preferably R3b; more preferably R3c, more preferably R3d; R4 is defined by R4a; or R3 and R4 together have the definition given by R3/4a; R5 is defined in accordance with definition R5a; R6 has the definition given by R6a; R7 has the definition given by R7a; or one of the pairs a) R6 and R7 or b) R6 and R5 together are defined by R5/6/7a; preferably by R5/6/7b;

[00082] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 2 (valiosa) Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1b; R2 tem a definição dada por R2b; de preferência por R2c; R3 tem a definição dada por R3b; de preferência por R3c; R4 tem a definição dada por R4a; ou R3 e R4 juntos têm a definição dada por R3/4b ; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6a; de preferência R6b; R7 tem a definição dada por R7a;[00082] and where appropriate a specific diastereoisomer or a mixture thereof, a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt, a solvate and a solvate of a salt thereof. Embodiment 2 (Valuable) A compound according to general formula (I), wherein R1 has the definition given by R1b; R2 has the definition given by R2b; preferably by R2c; R3 has the definition given by R3b; preferably by R3c; R4 has the definition given by R4a; or R3 and R4 together have the definition given by R3/4b; R5 is as defined in accordance with definition R5a; R6 has the definition given by R6a; preferably R6b; R7 has the definition given by R7a;

[00083] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 3 de acordo com a invenção (valiosa) Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1c; R2 tem a definição dada por R2b; de preferência por R2c; R3 tem a definição dada por R3b; de preferência por R3c; R4 tem a definição dada por R4a; ou R3 e R4 juntos têm a definição dada por R3/4c ; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6a; de preferência R6b; mais preferivelmente R6c; R7 tem a definição dada por R7a;[00083] and where appropriate a specific diastereoisomer or a mixture thereof, a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt, a solvate and a solvate of a salt thereof. Embodiment 3 according to the invention (valuable) A compound according to general formula (I), wherein R1 has the definition given by R1c; R2 has the definition given by R2b; preferably by R2c; R3 has the definition given by R3b; preferably by R3c; R4 has the definition given by R4a; or R3 and R4 together have the definition given by R3/4c; R5 is as defined in accordance with definition R5a; R6 has the definition given by R6a; preferably R6b; more preferably R6c; R7 has the definition given by R7a;

[00084] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 4 de acordo com a invenção (valiosa) Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1d; R2 tem a definição dada por R2c, de preferência R2d; R3 tem a definição dada por R3b; de preferência por R3c; R4 tem a definição dada por R4a; ou R3 e R4 juntos têm a definição dada por R3/4c ; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6b; de preferência R6c; R7 tem a definição dada por R7a;[00084] and where appropriate a specific diastereoisomer or a mixture thereof, a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt, a solvate and the solvate of a salt thereof. Embodiment 4 according to the invention (valuable) A compound according to general formula (I), wherein R1 has the definition given by R1d; R2 has the definition given by R2c, preferably R2d; R3 has the definition given by R3b; preferably by R3c; R4 has the definition given by R4a; or R3 and R4 together have the definition given by R3/4c; R5 is as defined in accordance with definition R5a; R6 has the definition given by R6b; preferably R6c; R7 has the definition given by R7a;

[00085] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 5 de acordo com a invenção (valiosa) Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1d; R2 tem a definição dada por R2c; de preferência conforme definido por R2d; R3 tem a definição dada por R3c; R4 tem a definição dada por R4a; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6b; de preferência R6c; R7 tem a definição dada por R7a;[00085] and where appropriate a specific diastereoisomer or a mixture thereof, a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt, a solvate and a solvate of a salt thereof. Embodiment 5 according to the invention (valuable) A compound according to general formula (I), wherein R1 has the definition given by R1d; R2 has the definition given by R2c; preferably as defined by R2d; R3 has the definition given by R3c; R4 has the definition given by R4a; R5 is as defined in accordance with definition R5a; R6 has the definition given by R6b; preferably R6c; R7 has the definition given by R7a;

[00086] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 6 de acordo com a invenção (valiosa)[00086] and where appropriate a specific diastereoisomer or a mixture thereof, a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt, a solvate and a solvate of a salt thereof. Mode 6 according to the invention (valuable)

[00087] Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1d; R2 tem a definição dada por R2d; R3 tem a definição dada por R3d; R4 tem a definição dada por R4a; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6b; de preferência R6c; R7 tem a definição dada por R7a;[00087] A compound according to general formula (I), wherein R1 has the definition given by R1d; R2 has the definition given by R2d; R3 has the definition given by R3d; R4 has the definition given by R4a; R5 is as defined in accordance with definition R5a; R6 has the definition given by R6b; preferably R6c; R7 has the definition given by R7a;

[00088] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Termos e Definições Usados Definições gerais[00088] and where appropriate a specific diastereoisomer or a mixture thereof, a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt, a solvate and a solvate of a salt thereof. Terms and Definitions Used General Definitions

[00089] Os termos não especificamente definidos neste relatório têm os mesmos significados que lhes seriam atribuídos pelo especialista na técnica à luz da descrição e do contexto. Conforme usados neste relatório descritivo, no entanto, a menos que especificado em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado e as seguintes convenções são associadas aos mesmos.[00089] Terms not specifically defined in this report have the same meanings that would be assigned to them by those skilled in the art in light of the description and context. As used in this descriptive report, however, unless otherwise specified, the following terms have the meaning indicated and the following conventions are associated with them.

[00090] Caso um composto da presente invenção esteja representado na forma de um nome químico e como uma fórmula, em caso de discrepância a fórmula deve prevalescer.[00090] If a compound of the present invention is represented in the form of a chemical name and as a formula, in case of discrepancy the formula shall prevail.

[00091] Um asterisco pode ser usado nas subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula de núcleo definida. Escopo do termo composto/escopo de uma estrutura química/ estere- oquímica/solvatos/hidratos[00091] An asterisk may be used in subformulas to indicate the bond that is connected to the defined core molecule. Scope of the term compound/scope of a chemical/stereochemical structure/solvates/hydrates

[00092] A menos que especificamente indicado, em todo o relatório descritivo e nas reivindicações anexas, uma fórmula ou nome químico dado deve abranger tautômeros e todos os estereoisômeros, e isôme- ros óticos e geométricos (por exemplo enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e racematos dos mesmos assim como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de dias- tereômeros, ou misturas de qualquer uma das formas precedentes em que tais isômeros e enantiômeros existem, assim como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos tais como por exemplo hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.[00092] Unless specifically stated throughout the specification and the appended claims, a formula or chemical name given shall encompass tautomers and all stereoisomers, and optical and geometric isomers (e.g. enantiomers, diastereomers, E/isomers Z etc.) and racemates thereof as well as mixtures in different proportions of the separate enantiomers, mixtures of diastereomers, or mixtures of any of the foregoing forms in which such isomers and enantiomers exist, as well as salts, including pharmaceutically acceptable salts thereof and solvates thereof such as for example hydrates including solvates of the free compounds or solvates of a salt of the compound.

[00093] Os termos "composto da invenção" ou "composto de acordo com a fórmula (I)" e similares referem-se aos compostos de acordo com fórmula geral (I) - seja genericamente ou especificamente. Tais compostos também são denominados "compostos ativos", o que significa que eles são supostamente os princípios ativos de medicamentos ou composições farmacêuticas.[00093] The terms "compound of the invention" or "compound according to formula (I)" and the like refer to compounds according to general formula (I) - either generically or specifically. Such compounds are also called "active compounds", which means that they are supposed to be the active ingredients of drugs or pharmaceutical compositions.

[00094] Estes "compostos ativos" não devem ser confundidos com o termo "compostos intermediários" definidos pelas fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI).[00094] These "active compounds" should not be confused with the term "intermediate compounds" defined by the general formulas (II), (III), (IV), (V) and (VI).

[00095] Sempre que o termo composto for usado ele pode ser qualquer composto ou especificamente um composto ativo, o que será evidente pelo contexto. Um composto intermediário de acordo com as fórmulas ferais (II), (III), (IV), (V) e (VI) serão chamados de "composto intermediário". Ligações[00095] Whenever the term compound is used it can be any compound or specifically an active compound, which will be evident from the context. An intermediate compound according to the general formulas (II), (III), (IV), (V) and (VI) will be called an "intermediate compound". Connections

[00096] "Ligações": Se em uma fórmula química de um sistema anelar ou um grupo definido um substituinte for diretamente ligado a um átomo ou a um grupo como "RyR" na fórmula abaixo isto significa que o substituinte é ligado apenas ao átomo correspondente. Se no entanto de um outro substituinte como "RxR" uma ligação não estiver especificamente ligada a um átomo do sistema anelar mas atraída para o centro do anel ou grupo isto significa que este substituinte "RxR" pode ser ligado a qualquer átomo significativo do sistema anelar/grupo a menos que indicado em contrário.

[00096] "Bonds": If in a chemical formula of a ring system or a defined group a substituent is directly attached to an atom or group like "RyR" in the formula below this means that the substituent is attached only to the corresponding atom . If however from another substituent such as "RxR" a bond is not specifically attached to an atom of the ring system but is attracted to the center of the ring or group this means that this substituent "RxR" can be attached to any significant atom of the ring system /group unless otherwise noted.

[00097] O símbolo de ligação "-" (= sinal menos) ou o símbolo "- *" (= sinal menos seguido por um asterisco) representa a ligação através da qual um substituinte é ligado à parte restante correspondente da molécula/esqueleto. Nos casos em que o sinal menos não parece ser suficientemente claro, é possível acrescentar um asterisco ao símbolo de ligação "-" a fim de determinar o ponto de ligação da referida ligação à parte principal correspondente da molécula/esqueleto.[00097] The bond symbol "-" (= minus sign) or the symbol "- *" (= minus sign followed by an asterisk) represents the bond through which a substituent is attached to the corresponding remaining part of the molecule/backbone. In cases where the minus sign does not appear to be sufficiently clear, it is possible to add an asterisk to the bond symbol "-" in order to determine the point of attachment of said bond to the corresponding main part of the molecule/skeleton.

[00098] Nos grupos, radicais, ou porções definidos abaixo, o número de átomos de carbono geralmente é especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6-alquil significa um grupo ou radical alquil tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o último subgrupo mencionado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte "C1-4-alquil-O-C1-3-alquil- " significa um grupo C1-4-alquil que é ligado a um oxigênio que com sua segunda valência é ligado a um outro grupo C1-3-alquil ou em outras palavras um grupo alcoxialquil. Se um hífen for acrescentado a um substituinte com uma extremidade solta, esta extremidade indica a posição do referido substituinte que está conectada à parte restante do composto definido. No exemplo acima "C1-4-alquil-O-C1-3-alquil-" é o grupo C1-3-alquil que é ligado à parte restante do composto, enquanto que o grupo C1-4-alquil-O- é um substituinte para o grupo C1-3-alquil. Nos exemplos ilustrativos a seguir "-CN", "-CF3" é o átomo de carbono que está ligado à parte restante do composto. Uma escrita alternativa dos grupos tais como esses dois últimos é: "NC-" ou "F3C-" para indicar um grupo ciano ou trifluormetil ligado a C. Metabólitos[00098] In the groups, radicals, or moieties defined below, the number of carbon atoms is generally specified preceding the group, for example, C1-6-alkyl means an alkyl group or radical having 1 to 6 carbon atoms. In general, for groups comprising two or more subgroups, the last mentioned subgroup is the point of attachment of the radical, for example, the substituent "C1-4-alkyl-O-C1-3-alkyl-" means a C1-4 group -alkyl which is bonded to an oxygen which with its second valence is bonded to another C1-3-alkyl group or in other words an alkoxyalkyl group. If a hyphen is added to a substituent with a loose end, this end indicates the position of said substituent which is connected to the remainder of the defined compound. In the example above "C1-4-alkyl-O-C1-3-alkyl-" is the C1-3-alkyl group that is attached to the remainder of the compound, while the C1-4-alkyl-O- group is a substituent for the C1-3-alkyl group. In the following illustrative examples "-CN", "-CF3" is the carbon atom which is attached to the remainder of the compound. An alternative spelling of groups such as these last two is: "NC-" or "F3C-" to indicate a cyano or trifluoromethyl group attached to C. Metabolites

[00099] "Metabólitos" são considerados derivados dos compostos ativos de acordo com a presente invenção que são formados in vivo. Metabólitos ativos são aqueles metabólitos que provocam um efeito farmacológico. Será apreciado que os metabólitos dos compostos ativos de acordo com a presente invenção também constituem um objeto da presente invenção, em particular metabólitos ativos. Profármacos[00099] "Metabolites" are considered to be derivatives of the active compounds according to the present invention which are formed in vivo. Active metabolites are those metabolites that cause a pharmacological effect. It will be appreciated that metabolites of the active compounds according to the present invention also form an object of the present invention, in particular active metabolites. prodrugs

[000100] Um "profármaco" é considerado um composto que é desenhado para liberar um composto biologicamente ativo de acordo com a presente invenção in vivo quando tal profármaco é administrado a um mamífero. Profármacos de compostos ativos de acordo com a presente invenção são preparados modificando-se grupos funcionais presentes no composto ativo da invenção de tal maneira que estas modificações são novamente transformadas nos grupos funcionais originais em condições fisiológicas. Será apreciado que profármacos dos compostos de acordo com a presente invenção também constituem um objeto da presente invenção. Prevenção/Profilaxia[000100] A "prodrug" is considered a compound that is designed to release a biologically active compound according to the present invention in vivo when such a prodrug is administered to a mammal. Prodrugs of active compounds according to the present invention are prepared by modifying functional groups present in the active compound of the invention in such a way that these modifications are transformed back into the original functional groups under physiological conditions. It will be appreciated that prodrugs of the compounds according to the present invention also form an object of the present invention. Prevention/Prophylaxis

[000101] Expressões como "prevenção", "profilaxia", "tratamento profilático" ou "tratamento preventivo" conforme usado neste relatório devem ser interpretadas como sinônimos e no sentido de que o risco de desenvolver uma condição mencionada acima é reduzido, especialmente em um paciente com risco elevado para as referidas condições ou uma anamnese correspondente. Portanto a expressão "prevenção de uma doença" conforme usada neste relatório significa o controle e o cuidado de um indivíduo com risco de desenvolver a doença antes da manifestação clínica da doença. A finalidade da prevenção é combater o desenvolvimento da doença, condição ou distúrbio e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir ou retardar o aparecimento dos sintomas ou complicações e para prevenir ou retardar o desenvolvimento de doenças, condições ou distúrbios associados. O sucesso do referido tratamento preventivo reflete-se estatisticamente pela incidência reduzida da referida condição em uma população de pacientes com risco de desenvolver essa condição em comparação com uma população de pacientes equivalente sem tratamento preventivo. Solvatos[000101] Expressions such as "prevention", "prophylaxis", "prophylactic treatment" or "preventive treatment" as used in this report should be interpreted as synonymous and in the sense that the risk of developing a condition mentioned above is reduced, especially in a patient at high risk for the aforementioned conditions or a corresponding anamnesis. Therefore, the term "prevention of a disease" as used in this report means the control and care of an individual at risk of developing the disease before the clinical manifestation of the disease. The purpose of prevention is to combat the development of the disease, condition or disorder and includes administering the active compounds to prevent or delay the onset of symptoms or complications and to prevent or delay the development of associated diseases, conditions or disorders. The success of said preventive treatment is statistically reflected by the reduced incidence of said condition in a population of patients at risk of developing this condition compared to an equivalent population of patients without preventive treatment. solvates

[000102] Alguns compostos da invenção podem formar "solvatos". Para os fins da invenção o termo "solvatos" refere-se àquelas formas dos compostos que formam, no estado sólido ou líquido, um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Hidratos são uma forma específica de solvatos nos quais a coordenação ocorre com água. De acordo com a presente invenção, o termo é de preferência usado para solvatos sólidos, tais como solvatos amorfos ou mais preferivelmente cristalinos. T ratamento/terapia[000102] Some compounds of the invention may form "solvates". For purposes of the invention the term "solvates" refers to those forms of the compounds which form, in the solid or liquid state, a complex by coordination with solvent molecules. Hydrates are a specific form of solvates in which coordination occurs with water. In accordance with the present invention, the term is preferably used for solid solvates, such as amorphous or more preferably crystalline solvates. Treatment/therapy

[000103] A expressão "tratamento" ou "terapia" de preferência significa tratamento terapêutico de pacientes (por exemplo, de preferência seres humanos) já tendo desenvolvido uma ou mais das referidas condições de forma manifesta, aguda ou crônica, incluindo tratamento sintomético para aliviar sintomas da indicação específica ou tratamento causal para reverter ou reverter parcialmente a condição ou para retardar a evolução da indicação tanto quanto possível, dependendo da condição e de sua severidade. Por conseguinte a expressão "tratamento de uma doença" conforme usada neste relatório significa o controle e o cuidado de um paciente tendo desenvolvido a doença, condição ou distúrbio. A finalidade do tratamento é combater a doença, condição, distúrbio ou um sintoma do mesmo. Tratamento inclui a administração dos compostos ativos para eliminar ou controlar a doença, condição ou distúrbio assim como para aliviar os sintomas ou complicações associados à doença, condição ou distúrbio. Esqueleto[000103] The term "treatment" or "therapy" preferably means therapeutic treatment of patients (e.g. preferably human beings) having already developed one or more of the aforesaid conditions overtly or chronically, including symptomatic treatment to alleviate symptoms of the specific indication or causal treatment to reverse or partially reverse the condition or to delay the evolution of the indication as much as possible, depending on the condition and its severity. Accordingly, the term "treatment of a disease" as used in this report means the management and care of a patient having developed the disease, condition or disorder. The purpose of treatment is to combat the disease, condition, disorder, or a symptom thereof. Treatment includes administration of the active compounds to eliminate or control the disease, condition or disorder as well as to alleviate symptoms or complications associated with the disease, condition or disorder. Skeleton

[000104] A fórmula a seguir representa o esqueleto dos compostos de acordo com a presente invenção, especificamente os compostos de acordo com fórmula geral (I), inclusive a numeração dos átomos (nú-meros das posições) nos dois sistemas anelar, o sistema anelar 3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il- e o sistema anelar fenila:

[000104] The following formula represents the skeleton of the compounds according to the present invention, specifically the compounds according to general formula (I), including the numbering of atoms (position numbers) in the two ring systems, the 3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl- ring and the phenyl ring system:

[000105] As posições 1 e 5 do anel 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano são as posições de cabeça de ponte. Especificamente R1 é ligado a uma das referidas posições de cabeça de ponte. Sais:[000105] Positions 1 and 5 of the 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane ring are the bridgehead positions. Specifically R1 is connected to one of said bridgehead positions. Salts:

[000106] Os compostos ativos da presente invenção devem proporcionar um efeito farmacológico em um animal ou em um ser humano. O efeito farmacológico pode ser proporcionado pelo composto ativo neutro ou no caso de algum composto ativo de acordo com a invenção por um sal do mesmo. Entre as formas de sal, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos para o destino final do composto ativo, isto é, como princípio farmacologicamente ativo em um produto medicamentoso. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste relatório para indicar aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que, segundo critério médico razoável, são adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritaçã, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e condizente com uma relação ris- co/benefício razoável.[000106] The active compounds of the present invention should provide a pharmacological effect in an animal or a human being. The pharmacological effect can be provided by the neutral active compound or in the case of any active compound according to the invention by a salt thereof. Among the salt forms, pharmaceutically acceptable salts are preferred for the final destination of the active compound, that is, as a pharmacologically active ingredient in a drug product. The term "pharmaceutically acceptable" is used in this report to indicate those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which, in reasonable medical judgment, are suitable for use in contact with the tissues of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, and consistent with a reasonable risk/benefit ratio.

[000107] Conforme usado neste relatório, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivado dos compostos ativos divulgados em que o composto parental é modificado fazendo-se sais de ácido ou de base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis em potencial podem ser encontrados em: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.[000107] As used in this report, "pharmaceutically acceptable salts" refers to derivatives of the disclosed active compounds wherein the parent compound is modified by making acid or base salts thereof. Examples of potential pharmaceutically acceptable salts can be found in: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.

[000108] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral-mente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, etil acetato, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.[000108] The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. Generally, such salts can be prepared by reacting the acid or free base forms of these compounds with a sufficient amount of the appropriate base or acid in water or an organic diluent such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile, or a mixture of them.

[000109] Sais de outros ácidos que não aqueles mencionados acima que por exemplo são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo sais de trifluoracetato) também constituem uma parte da invenção. Solvatos[000109] Salts of acids other than those mentioned above which for example are useful for purifying or isolating the compounds of the present invention (for example trifluoroacetate salts) also form a part of the invention. solvates

[000110] Alguns dos compostos podem formar "solvatos". Para os fins da invenção o termo "solvatos" refere-se àquelas formas dos compostos que formam, no estado sólido ou líquido, um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Hidratos são uma forma específica de solvatos nos quais a coordenação ocorre com água. De acordo com a presente invenção, o termo é de preferência usado para sol- vatos sólidos, tais como solvatos amorfos ou mais preferivelmente cristalinos. Substituição[000110] Some of the compounds can form "solvates". For purposes of the invention the term "solvates" refers to those forms of the compounds which form, in the solid or liquid state, a complex by coordination with solvent molecules. Hydrates are a specific form of solvates in which coordination occurs with water. In accordance with the present invention, the term is preferably used for solid solvates, such as amorphous or more preferably crystalline solvates. Replacement

[000111] O termo "substituído", conforme usado neste relatório de forma explícita ou implícita, significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos por um membro do grupo de substi- tuintes indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja ultrapassada. Caso um substituinte seja ligado via uma ligação dupla, por exemplo, um substituinte oxo, tal substituinte substitui dois átomos de hidrogênio no átomo designado. A substituição deve resultar em um composto estável. "Estável" no contexto de um composto ativo significa de preferência um composto que do ponto de vista farmacêutico é quimicamente e fisicamente suficientemente estável em condições ambientes para ser usado como um princípio farmacêutico ativo de uma composição farmacêutica. Se um substituinte não estiver definido, ele será hidrogênio. Pelo termo "opcionalmente substituído" entende-se que o grupo correspondente é substituído ou não. Uma caracterização de que substituintes do mesmo grupo podem ser "independentemente selecionados" significa que os substituintes correspondentes podem ser os mesmos ou podem ser diferentes. Definições para substituintes Alquila:[000111] The term "substituted", as used explicitly or implicitly in this report, means that one or more hydrogens on the designated atom are replaced by a member of the indicated group of substituents, provided that the normal valence of the designated atom is not be exceeded. If a substituent is attached via a double bond, for example an oxo substituent, that substituent replaces two hydrogen atoms on the designated atom. Substitution should result in a stable compound. "Stable" in the context of an active compound preferably means a compound which from a pharmaceutical point of view is chemically and physically stable enough under ambient conditions to be used as an active pharmaceutical ingredient in a pharmaceutical composition. If a substituent is not defined, it will be hydrogen. By the term "optionally substituted" it is meant that the corresponding group is substituted or unsubstituted. A characterization that substituents from the same group can be "independently selected" means that the corresponding substituents can be the same or can be different. Definitions for Alkyl substituents:

[000112] O termo "C1-n-alquila", em que n é um inteiro de 2 a n, seja isolado ou em combinação com um outro radical denota um radical hidrogênio linear ou ramificadao saturado, acíclico com 1 a n átomos de C. Por exemplo o termo C1-4-alquil abrange os radicais: C1-alquila: H3C-, C2-alquila: H3C-CH2-, C3-alquila: H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, C4-alquila: H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C- CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-. Cicloalquila:[000112] The term "C1-n-alkyl", where n is an integer from 2 to n, either alone or in combination with another radical denotes a saturated, acyclic linear or branched hydrogen radical with 1 to n C atoms. For example, the term C1-4-alkyl embraces the radicals: C1-alkyl: H3C-, C2-alkyl: H3C-CH2-, C3-alkyl: H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, C4-alkyl : H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-. Cycloalkyl:

[000113] O termo "C3-n-cicloalquila", em que n é um inteiro de 4 a n, seja isolado ou em combinação com um outro radical denota um radical hidrocarboneto não ramificado, saturado, cíclico com 3 a n átomos de C. Por exemplo o termo C3-6-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila e ciclo-hexila. Heteroarila[000113] The term "C3-n-cycloalkyl", where n is an integer from 4 to n, either alone or in combination with another radical denotes an unbranched, saturated, cyclic hydrocarbon radical having 3 to n C atoms. example the term C3-6-cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. heteroaryl

[000114] O termo "heteroarila" significa um sistema anelar aromático contendo heteroátomos. Uma heteroarila compreende pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, em que um átomo como S pode ser oxidado sem perturbar o caráter aromático do sistema anelar que por isso é denominado S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2. O anel é com-posto de átomos ou grupos de átomos tais como carbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre, -S(O)- ou -S(O)2-. Tais átomos ou grupos são membros do anel. Por exemplo, uma heteroarila de 5 membros é composto por 5 desses átomos/grupos. O termo "heteroarila" pretende incluir todas as formas isoméricas possíveis. Nos casos em que são possíveis formas tautoméricas que permitem um caráter aromático e um caráter não aromático, o sistema deve ser considerado aromático se a forma aromática dominar em condições ambientes e/ou in vivo.[000114] The term "heteroaryl" means an aromatic ring system containing heteroatoms. A heteroaryl comprises at least one heteroatom selected from N, O or S, where an atom such as S can be oxidized without disturbing the aromatic character of the ring system which is therefore called S(O)r, where r = 0, 1 or 2. The ring is composed of atoms or groups of atoms such as carbon, oxygen, nitrogen, sulfur, -S(O)- or -S(O)2-. Such atoms or groups are ring members. For example, a 5-membered heteroaryl is composed of 5 such atoms/groups. The term "heteroaryl" is intended to include all possible isomeric forms. In cases where tautomeric forms are possible that allow both an aromatic and a non-aromatic character, the system should be considered aromatic if the aromatic form dominates under ambient and/or in vivo conditions.

[000115] Em princípio, uma "heteroarila" pode ser presa ao grupo do qual ele é um substituinte seja por um átomo de carbono anelar ou por um átomo de nitrogênio anelar. Heterocicloalquila[000115] In principle, a "heteroaryl" can be attached to the group of which it is a substituent either by a ring carbon atom or by a ring nitrogen atom. heterocycloalkyl

[000116] O termo "heterocicloalquila" significa um anel cicloalquila no qual ou ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroáto- mos. Uma heterocicloalquila compreende pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, em que um átomo como S pode ser oxidado, que por isso é denominado S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2. O anel é composto de átomos ou grupos de átomos tais como carbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre, -S(O)- ou -S(O)2-. Tais átomos ou grupos de átomos são membros do anel. Uma heterocicloalquila de 5 membros é compostos por 5 desses átomos/grupos. O termo "heterociclo- alquila" pretende incluir todas as formas isoméricas possíveis. Um he- terocicloalquil é um sistema anelar não aromático, que mesmo que substituído vai manter seu caráter não aromático. Se não especificado em contrário, ele é um sistema anelar saturado. Modalidades PreferIDAS[000116] The term "heterocycloalkyl" means a cycloalkyl ring in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms. A heterocycloalkyl comprises at least one heteroatom selected from N, O or S, where an atom such as S can be oxidized, which is therefore called S(O)r, where r = 0, 1 or 2. The ring is composed of atoms or groups of atoms such as carbon, oxygen, nitrogen, sulfur, -S(O)- or -S(O)2-. Such atoms or groups of atoms are ring members. A 5-membered heterocycloalkyl is composed of 5 such atoms/groups. The term "heterocycloalkyl" is intended to include all possible isomeric forms. A heterocycloalkyl is a non-aromatic ring system, which, even if substituted, will retain its non-aromatic character. If not specified otherwise, it is a saturated ring system. PREFERRED modalities

[000117] Especificamente preferidas no contexto da presente invenção são os seguintes grupos de famílias de compostos (grupos de famílias de compostos de compostos ativos). Os seguintes grupos de famílias de compostos e isômeros individuais (= membros das famílias de compostos) são modalidades particularmente preferidas de compostos de acordo com a invenção. Cada um desses grupos de famílias de compostos e isômeros individuais é uma modalidade individual da invenção. Para cada um desses grupos de famílias de compostos um ou mais isômeros ou mistura de isômeros específicos está/estão entre os compostos exemplificados na seção "Modalidades exemplificati- vas de compostos ativos".[000117] Specifically preferred in the context of the present invention are the following groups of compound families (groups of compound families of active compounds). The following groups of compound families and individual isomers (= members of compound families) are particularly preferred embodiments of compounds according to the invention. Each of these groups of compound families and individual isomers is an individual embodiment of the invention. For each of these groups of compound families, one or more specific isomers or mixtures of isomers is/are among the compounds exemplified in the section "Exemplary Modalities of Active Compounds".

[000118] O esquema em forma de tabela a seguir é usado para listar as referidas famílias de compostos ativos e seus membros individualmente. Na apresentação, a estrutura prevalece ao nome químico em caso de discrepância.

1) A estrutura da família de composl os está representada como mistura diastereomérica ou racêmica. 2) A família de compostos abrange todos os estereoisôme- ros que são abrangidos pela estrutura química da coluna esquerda assim como as misturas dos estereoisômeros correspondentes. Na forma de tabela apenas os estereoisômeros individualizados estão apresentados como representativos preferidos da família de compostos. A estereoquímica específica está representada em relação ao R1 e R3 de acordo com a fórmula (I). A estereoquímica dos dois estereocentros carregando R1 e daquele em R3 está representada como (R1;R3), em que (R1;R3) = (configuração em R1; configuração em R3). O nome e a estrutura são diretamente determináveis a partir das outras informações fornecidas. Embora a configuração absoluta para R3 seja conhecida, uma vez que este é o substituinte R-1,1,1-triflúor-2-propóxi, S- 1,1,1-triflúor-2-propóxi, (S)-Tetra-hidro-furan-3-óxi ou (R)-Tetra-hidro- furan-3-óxi, a configuração absoluta para R1 não é conhecida. Para R1, apenas a configuração relativa em relação ao R2 é conhecida; sua configuração relativa é sempre syn.[000118] The following tabular schema is used to list said families of active compounds and their individual members. In the presentation, the structure prevails over the chemical name in case of discrepancy.

1) The structure of the family of compounds is represented as a diastereomeric or racemic mixture. 2) The family of compounds encompasses all stereoisomers that fall within the chemical structure of the left column as well as mixtures of the corresponding stereoisomers. In table form only the individualized stereoisomers are presented as preferred representatives of the family of compounds. The specific stereochemistry is represented with respect to R1 and R3 according to formula (I). The stereochemistry of the two stereocenters carrying R1 and the one on R3 is represented as (R1;R3), where (R1;R3) = (configuration in R1; configuration in R3). The name and structure are directly determinable from the other information provided. Although the absolute configuration for R3 is known, as this is the substituent R-1,1,1-trifluor-2-propoxy, S-1,1,1-trifluor-2-propoxy, (S)-Tetra- hydro-furan-3-oxy or (R)-Tetrahydrofuran-3-oxy, the absolute configuration for R1 is not known. For R1, only the configuration relative to R2 is known; its relative setting is always syn.

[000119] As abreviações que se seguem para a configuração absoluta dos estereocentros correspondentes são usadas: M: mistura de compostos com configuração R e S nos estereocentros correspondentes R1 e R3; R: configuração R em R3; S: configuração S em R3; X,Y,U,V: configuração es- pecíficaR1, entrentanto a configuração absoluta não é conhecida. X e Y são usados para indicar dos dois estereoisômeros diferentes em relação a R1 se R3 tiver a configuração S, U e V são usados para indicar dos dois estereoi- sômeros diferentes em relação a R1 se R3 tiver a configuração R. a configuração absoluta por trás de X,Y,U e Y pode variar em relação às diferentes famílias de compostos. Por exemplo, as configurações (X; S) e (Y,S) decre- vem os dois estereoisômeros em que para ambos os compostos R3 mostra a configuração S ao passo que para um deles R1 mostra a configuração R e para o outro R1 mostra a configuração S.[000119] The following abbreviations for the absolute configuration of the corresponding stereocenters are used: M: mixture of compounds with R and S configuration at the corresponding stereocenters R1 and R3; R: configuration R in R3; S: S configuration in R3; X,Y,U,V: specific configuration R1, however the absolute configuration is not known. X and Y are used to denote two different stereoisomers with respect to R1 if R3 has the S configuration, U and V are used to denote two different stereoisomers with respect to R1 if R3 has the R configuration. behind X,Y,U and Y can vary for different families of compounds. For example, the (X;S) and (Y,S) configurations describe the two stereoisomers in which for both compounds R3 shows the S configuration while for one of them R1 shows the R configuration and for the other R1 shows the S configuration.

[000120] Caso R3 não tenha um centro estereogênico, somente a estereoquímica específica em R1 está representadas pelas letras em caixa alta W para o enantiômero 1, Z para o enantiômero 2; M1 indica uma mistura em R1. Mais uma vez a configuração absoluta não é co-nhecida. Consequentemente para uma família de compostos sem um centro estereogênico em R3 apenas a propriedade estereoquímica para R1 deve ser considerada. Na tabela abaixo isto está indicado como (R1; R3= sem centro estereogênico). Caso R1 inclua um centro estere- ogênico, a estereoquímica está representada por um par de três vezes as letras correspondentes para a configuração R e S: como acima, a primeira letra representa a estereoquímica do átomo de carbono carregando R1, a segunda letra representa a estereoquímica no substi- tuinte R3 e a terceira letra representa a estereoquímica em R1. For exemplo: (R;S;R) significa que a estereoquímica na cabeça de ponte carregando R1 é R; a estereoquímica no substituinte R3 é S e a este- reoquímica em R1 é R. A configuração absoluta para o centro estereo- gênico carregando R1 e o centro estereogênico em R1 pode ser desconhecida. Nestes casos as abreviações a seguir para a configuração absoluta dos estereocentros correspondentes são usadas: M: mistura de compostos com configuração R e S nos estereocentros correspondentes. 2a) A família de compostos abrange todas as misturas dos estereoisômeros correspondentes da referida família, isto é, misturas de 2, 3 ou 4 estereoisômeros que pertencem à mesma família de compostos.(= misturas binárias, ternárias e quaternárias). Exemplos das misturas binárias (na terminologia (R1;R3) discutida acima): (S;S) e (R;R); (S;S) e (R;S); (S;S) e (S;R); (R;R) e (R;S); (R;R) e (S;R). 3) Para detalhes consultar a parte experimental, seção "Modalidades exemplificativas". O número do exemplo e a estereo- química estão apresentados como discutido no item 2 acima). Lista de famílias de compostos ativos e os membros individuais das famílias como modalidades preferidas adicionais da invenção (Tabela 1) Tabela 1

e sempre que apropriado the salts, de preferência sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos e os solvatos dos sais dos mesmos. Preparação[000120] If R3 does not have a stereogenic center, only the specific stereochemistry in R1 is represented by the capital letters W for enantiomer 1, Z for enantiomer 2; M1 indicates a mixture in R1. Once again the absolute configuration is not known. Consequently, for a family of compounds without a stereogenic center at R3, only the stereochemical property for R1 must be considered. In the table below this is indicated as (R1; R3= no stereogenic center). If R1 includes a stereogenic center, the stereochemistry is represented by a pair of three times the corresponding letters for the R and S configuration: as above, the first letter represents the stereochemistry of the carbon atom carrying R1, the second letter represents the stereochemistry in the R3 substituent and the third letter represents the stereochemistry in R1. For example: (R;S;R) means that the stereochemistry at the bridgehead carrying R1 is R; the stereochemistry at the R3 substituent is S and the stereochemistry at R1 is R. The absolute configuration for the stereogenic center carrying R1 and the stereogenic center in R1 may be unknown. In these cases the following abbreviations for the absolute configuration of the corresponding stereocenters are used: M: mixture of compounds with R and S configuration at the corresponding stereocenters. 2a) The family of compounds encompasses all mixtures of the corresponding stereoisomers of said family, that is, mixtures of 2, 3 or 4 stereoisomers that belong to the same family of compounds (= binary, ternary and quaternary mixtures). Examples of binary mixtures (in the terminology (R1;R3) discussed above): (S;S) and (R;R); (S;S) and (R;S); (S;S) and (S;R); (R;R) and (R;S); (R;R) and (S;R). 3) For details, consult the experimental part, section "Example modalities". Example number and stereochemistry are shown as discussed in item 2 above). List of families of active compounds and the individual members of the families as additional preferred embodiments of the invention (Table 1) Table 1

and where appropriate the salts, preferably pharmaceutically acceptable salts, solvates and the solvates of the salts thereof. Preparation

[000121] Os esquemas a seguir ilustram de um modo geral como produzir os compostos de acordo com fórmula geral (I) e os compostos intermediários correspondentes a título de exemplo. Os substituintes abreviados podem ser aqueles definidos acima se outra forma dentro do contexto dos esquemas. Esquema 1

Legenda do esquema 1: dioxano, reagente de Burgess, caminho, em água, micro-onda, ta, se R' for hidrogênio[000121] The following schemes generally illustrate how to produce the compounds according to the general formula (I) and the corresponding intermediate compounds by way of example. Abbreviated substituents may be those defined above or otherwise within the context of the schemes. scheme 1

Scheme 1 legend: dioxane, Burgess reagent, path, in water, microwave, ta, if R' is hydrogen

[000122] No esquema 1 todos os substituintes R1 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma. R' e R''= substituintes conforme definido para R1.[000122] In scheme 1 all substituents R1 to R7 have the meaning defined for the general formula (I) and all embodiments of the invention directly refer thereto. R' and R''= substituents as defined for R1.

[000123] Esquema 1: Em uma primeira etapa um derivado de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico é acoplado com hidróxido de amônio na presença de 1,1'-carbonildi- imidazol em um solvente apropriado como THF. O grupo protetor de Boc da amida primária resultante é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado como dioxano. O produto resultante é acoplado com derivados de ácido benzoico em um solvente apropriado como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo TEA ou DIPEA). O grupo funcional amida primária da benzamida resultante é convertido em um grupo funcional nitrila usando reagente de Burgess em DCM. Esses compostos são reagidos com hidroxilamina (50% em água) em EtOH a temperaturas elevadas sob radiação de micro-ondas para dar as ami- doximas correspondentes (caminho 1). Esses derivados são então convertidos em derivados 1,2,4-oxadiazólicos mediante tratamento com anidridos, uma base (por exemplo TEA) e um solvente apropriado como ACN à temperatura elevada sob radiação de micro-ondas. Alternativamente, as nitrilas são convertidas nas amidinas correspondentes mediante tratamento com AcCl em EtOH e CHCl3 seguido por tratamento com amônia em EtOH (caminho 2). Esses compostos são reagidos com um derivado 1,3-dicarbonílico ou um equivalente sintético (por exemplo 1,1,3,3-tetrametoxipropano ou 4-etóxi-1,1,1-triflúor-3- buten-2-ona) para formar as pirimidinas correspondentes. Alternativamente, as amidinas são reagidas com hidrazinas em MeOH para dar as amidrazonas correspondentes. Esses derivados são então convertidos em derivados 1,2,4-triazólicos mediante tratamento com anidri- dos, uma base (por exemplo TEA) e um solvente apropriado como ACN à temperatura elevada sob radiação de micro-ondas. Esquema 2

Legenda do esquema 2: condições, vide tabela abaixo, dioxano, ou, reagente de acoplamento, ou[000123] Scheme 1: In a first step a 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester derivative is coupled with ammonium hydroxide in the presence of 1,1'- carbonyldiimidazole in a suitable solvent such as THF. The Boc protecting group of the resulting primary amide is deprotected with hydrochloric acid in a suitable solvent such as dioxane. The resulting product is coupled with benzoic acid derivatives in an appropriate solvent such as DMF and in the presence of a coupling agent (eg HATU or TBTU) and a base (eg TEA or DIPEA). The primary amide functional group of the resulting benzamide is converted to a nitrile functional group using Burgess reagent in DCM. These compounds are reacted with hydroxylamine (50% in water) in EtOH at elevated temperatures under microwave radiation to give the corresponding amidoximes (path 1). These derivatives are then converted to 1,2,4-oxadiazole derivatives by treatment with anhydrides, a base (eg TEA) and a suitable solvent such as ACN at elevated temperature under microwave radiation. Alternatively, the nitriles are converted to the corresponding amidines by treatment with AcCl in EtOH and CHCl3 followed by treatment with ammonia in EtOH (path 2). These compounds are reacted with a 1,3-dicarbonyl derivative or a synthetic equivalent (e.g. 1,1,3,3-tetramethoxypropane or 4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one) to form the corresponding pyrimidines. Alternatively, amidines are reacted with hydrazines in MeOH to give the corresponding amidrazones. These derivatives are then converted to 1,2,4-triazole derivatives by treatment with anhydrides, a base (eg TEA) and an appropriate solvent such as ACN at elevated temperature under microwave radiation. scheme 2

Scheme 2 legend: conditions, see table below, dioxane, or, coupling reagent, or

[000124] No esquema 2 todos os substituintes R1 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I), todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma e especialmente o significado definido na tabela que se segue.[000124] In Scheme 2 all substituents R1 to R7 have the meaning defined for the general formula (I), all embodiments of the invention directly refer to the same and especially the meaning defined in the following table.

[000125] Esquema 2: um derivado de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico é tratado nas condições listas na tabela abaixo para parmar o éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico heteroaril-substituído. Ra é um substituinte de Het.

[000125] Scheme 2: A 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester derivative is treated under the conditions listed in the table below to produce the 3-tert-butyl ester of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid heteroaryl-substituted. Ra is a substituent of Het.

[000126] Os derivados de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico Het-substituídos resultantes são desprotegidos com ácido clorídrico ou TFA em um solvente apropriado como dioxano. Os produtos resultantes são acoplados com derivados de ácido benzoico em um solvente apropriado como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo TEA ou DIPEA).

Legenda do esquema 3: malonato de dietila, fosfina dimetoxietano, micro-onda, N-bromossuccinimida, refluxo, benzilamina, dicloroetano, em seguida[000126] The resulting Het-substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid 3-tert-butyl ester derivatives are deprotected with hydrochloric acid or TFA in an appropriate solvent such as dioxane. The resulting products are coupled with benzoic acid derivatives in an appropriate solvent such as DMF and in the presence of a coupling agent (eg HATU or TBTU) and a base (eg TEA or DIPEA).

Scheme 3 legend: diethyl malonate, phosphine dimethoxyethane, microwave, N-bromosuccinimide, reflux, benzylamine, dichloroethane, then

[000127] No esquema 3, todos os substituintes R1 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma. R1-Br na primeira etapa: o Br está preso a um átomo de carbono.[000127] In Scheme 3, all substituents R1 to R7 have the meaning defined for the general formula (I) and all embodiments of the invention directly refer thereto. R1-Br in the first step: Br is attached to a carbon atom.

[000128] Esquema 3: Em uma primeira etapa brometos de heteroari- la são tratados com um derivado de malonato, uma base (por exemplo carbonato de césio), um catalisador à base de Pd(0) (por exemplo Pd2dba3) e uma fosfina (por exemplo t-Bu3P) em um solvente apropriado como dimetoxietano a temperaturas elevadas. Os derivados acetil- substituídos resultantes são bromados com uma fonte de bromo (por exemplo, N-bromossuccinimida) e um iniciador de radicais (por exemplo peróxido de benzoíla) em um solvente apropriado como tetracloreto de carbono a temperaturas elevadas. Os brometos resultantes são por sua vez tratados com um derivado de acrilato, uma base (por exemplo, NaH) e etanol em éter dietílico dando um derivado de ciclo- propano. Os dois grupos funcionais éster de tais compostos são convertidos em um diol acoplado usando um agente redutor (por exemplo, hidreto misto de lítio e alumínio) em um solvente apropriado como THF. Os dióis são por sua vez convertidos em grupos deslocáveis tais como mesilatos mediante tratamento com cloreto de metanossulfonila, uma base (por exemplo, TEA) em DCM. O fechamento de anel dos derivados de pirrolidina é efetuado empregando-se uma amina (por exemplo, 4-MeO-benzilamina), uma base (por exemplo DIPEA) em um solvente apropriado como DMF a temperaturas elevadas. NH- pirrolidinas são obtidas por desproteção de tais compostos, por exemplo, no caso de proteção com 4-MeO-benzil por tratamento com cloro- formiato de 1-cloroetila em 1,2-dicloroetano seguido por MeOH a tem- peraturas elevadas. Os produtos resultantes são acoplados com deri-vados de ácido benzoico em um solvente apropriado como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo TEA ou DIPEA). Esquema 4

Legenda do esquema 4: dioxano, fluoreto de nonafluorobutanossulfo- nila, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno[000128] Scheme 3: In a first step heteroaryl bromides are treated with a malonate derivative, a base (for example cesium carbonate), a catalyst based on Pd(0) (for example Pd2dba3) and a phosphine (e.g. t-Bu3P) in a suitable solvent such as dimethoxyethane at elevated temperatures. The resulting acetyl substituted derivatives are brominated with a bromine source (eg N-bromosuccinimide) and a radical initiator (eg benzoyl peroxide) in a suitable solvent such as carbon tetrachloride at elevated temperatures. The resulting bromides are in turn treated with an acrylate derivative, a base (eg NaH) and ethanol in diethyl ether to give a cyclopropane derivative. The two ester functional groups of such compounds are converted to a coupled diol using a reducing agent (eg, mixed lithium aluminum hydride) in an appropriate solvent such as THF. The diols are in turn converted to displaceable groups such as mesylates by treatment with methanesulfonyl chloride, a base (eg TEA) in DCM. Ring closure of pyrrolidine derivatives is accomplished by employing an amine (eg 4-MeO-benzylamine), a base (eg DIPEA) in a suitable solvent such as DMF at elevated temperatures. NH-pyrrolidines are obtained by deprotection of such compounds, for example in the case of protection with 4-MeO-benzyl by treatment with 1-chloroethyl chloroformate in 1,2-dichloroethane followed by MeOH at elevated temperatures. The resulting products are coupled with benzoic acid derivatives in an appropriate solvent such as DMF and in the presence of a coupling agent (eg HATU or TBTU) and a base (eg TEA or DIPEA). Scheme 4

Scheme 4 legend: dioxane, nonafluorobutanesulfonyl fluoride, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

[000129] No esquema 4 todos os substituintes R2 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma. R' = um substituinte definido para R1, por exemplo -CF3.[000129] In Scheme 4 all substituents R2 to R7 have the meaning defined for the general formula (I) and all embodiments of the invention directly refer thereto. R' = a defined substituent for R1, for example -CF3.

[000130] Esquema 4: Em uma primeira etapa, um derivado de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico é acoplado com um aminoálcool na presença de um agente de acopla-mento (por exemplo TBTU), uma base (por exemplo TEA) um solvente apropriado como DMF. O grupo protetor de Boc das amidas resultantes são desprotegidos com ácido clorídrico em um solvente apropriado como dioxano. Os produtos resultantes são acoplados com derivados de ácido benzoico em um solvente apropriado como DMF e na pre- sença de um agente de acoplamento (por exemplo HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo TEA ou DIPEA). A formação de di-hidro- oxazol é realizada mediante tratamento com fluoreto de nonafluorbu- tanossulfonila, uma base (por exemplo, 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec- 7-eno) em DCM. Esquema 5

[000130] Scheme 4: In a first step, a 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester derivative is coupled with an amino alcohol in the presence of a coupling agent. (e.g. TBTU), a base (e.g. TEA) a suitable solvent such as DMF. The Boc protecting group of the resulting amides are deprotected with hydrochloric acid in a suitable solvent such as dioxane. The resulting products are coupled with benzoic acid derivatives in an appropriate solvent such as DMF and in the presence of a coupling agent (eg HATU or TBTU) and a base (eg TEA or DIPEA). The formation of dihydrooxazole is accomplished by treatment with nonafluorobutanesulfonyl fluoride, a base (eg, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) in DCM. Scheme 5

[000131] No esquema 5 todos os substituintes R1 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma.[000131] In scheme 5 all substituents R1 to R7 have the meaning defined for the general formula (I) and all embodiments of the invention directly refer thereto.

[000132] Esquema 5: Em uma primeira etapa um derivado de 1- heteroaril-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano é acoplado com derivados de ácido flúor-benzoico em um solvente apropriado como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo HATU) e uma base (por exemplo DIPEA). R3 é subsequentemente instalado por substituição do flúor mediante tratamento com R3-H e uma base (por exemplo, NaH ou KOtBu) em um solvente apropriado como THF ou DMF.[000132] Scheme 5: In a first step, a 1-heteroaryl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivative is coupled with fluoro-benzoic acid derivatives in an appropriate solvent such as DMF and in the presence of a stabilizing agent. coupling (eg HATU) and a base (eg DIPEA). R3 is subsequently installed by replacing the fluorine by treating with R3-H and a base (eg NaH or KOtBu) in an appropriate solvent such as THF or DMF.

[000133] Derivados de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico encontram-se disponíveis em fornecedores comerciais ou, alternativamente, podem ser sintetizados seguindo-se a abordagem descrita no esquema 6.

Legenda do esquema 6: 2,4-dimetoxianilina, periodinano de DessMartin, 2-metil-2-buteno[000133] 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester derivatives are available from commercial suppliers or alternatively can be synthesized following the approach described in the scheme 6.

Scheme legend 6: 2,4-dimethoxyaniline, DessMartin periodinane, 2-methyl-2-butene

[000134] No esquema 6, o substituinte R2 tem o significado dado para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma.[000134] In Scheme 6, the substituent R2 has the meaning given to the general formula (I) and all embodiments of the invention directly refer thereto.

[000135] Esquema 6: Em uma primeira etapa um derivado de malo- nato de bromo é tratado com um derivado de acrilato, uma base (por exemplo TEA) em etanol dando um derivado de ciclopropano. Um anel pirrolidona é então construído submetendo-se este composto a condições de aminação redutora. A pirrolidona é por sua vez convertida em um derivado de pirrolidona com um agente redutor (por exemplo complexo borano-dimetilsulfeto). N-Boc-pirrolidinas são obtidas por despro- teção de tais compostos, por exemplo no caso de desproteção de 2,4- dimetóxi-benzil por hidrogenação catalisada com metal, na presença de di-terc-butil dicarbonato. Derivados de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico são preparados por oxidação dos álcoois correspondentes, por exemplo por tratamento com pe- riodinano de Dess-Martin seguido por clorito de sódio.[000135] Scheme 6: In a first step a bromine malonate derivative is treated with an acrylate derivative, a base (eg TEA) in ethanol giving a cyclopropane derivative. A pyrrolidone ring is then constructed by subjecting this compound to reductive amination conditions. The pyrrolidone is in turn converted to a pyrrolidone derivative with a reducing agent (eg borane-dimethylsulfide complex). N-Boc-pyrrolidines are obtained by deprotection of such compounds, for example in the case of deprotection of 2,4-dimethoxy-benzyl by metal-catalyzed hydrogenation, in the presence of di-tert-butyl dicarbonate. 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester derivatives are prepared by oxidation of the corresponding alcohols, for example by treatment with Dess-Martin peridinane followed by sodium chlorite .

[000136] Os processos de produção acima de acordo com os esquemas 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 estão entre outros aspectos da presente invenção.[000136] The above production processes according to schemes 1, 2, 3, 4, 5 or 6 are among other aspects of the present invention.

[000137] Os compostos intermediários esboçados nos processos de produção de acordo com os esquemas 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 constituem um outro aspecto da presente invenção, especificamente em termos de compostos intermediários de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI) a seguir:

em que em cada uma dessas fórmulas independentes[000137] The intermediate compounds outlined in the production processes according to schemes 1, 2, 3, 4, 5 or 6 constitute another aspect of the present invention, specifically in terms of intermediate compounds according to any of the general formulas ( II), (III), (IV), (V) and (VI) below:

where in each of these independent formulas

[000138] R1, R2, R4, R5, R6, e R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I), todas as modalidades referentes à mesma e especi-almente o significado definido na tabela conforme descrito para o es-quema 2,[000138] R1, R2, R4, R5, R6, and R7 have the meaning defined for the general formula (I), all embodiments referring thereto and especially the meaning defined in the table as described for scheme 2 ,

[000139] R8 é C1-4 alquil-O-, opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, C1-4 alquil-O-, C1-4 alquil-, fenil e benzila, em que fenil e benzil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, C1-4 alquil-O-, C1-4 alquil-;[000139] R8 is C1-4 alkyl-O-, optionally substituted with 1 or more substituents selected independently of one another from the group of fluorine, chlorine, bromine, -CN, C1-4 alkyl-O-, C1-4 alkyl- , phenyl and benzyl, wherein phenyl and benzyl may be optionally substituted with one or more substituents selected independently of one another from the group of fluorine, chlorine, bromine, -CN, C 1-4 alkyl-O-, C 1-4 alkyl-;

[000140] PG é um grupo protetor para uma função amino tal como descrito em: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).[000140] PG is a protecting group for an amino function as described in: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).

[000141] Grupos protetores preferidos são terc- butoxicarbonil-, 9- fluorenilmetoxicarbonil-, benzil-, 2,4-dimetoxibenzil-.[000141] Preferred protecting groups are tert-butoxycarbonyl-, 9-fluorenylmethoxycarbonyl-, benzyl-, 2,4-dimethoxybenzyl-.

[000142] Especificamente preferidos são os compostos intermediários de acordo com as fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI), nas quais quaisquer dos substituintes R1, R2, R4, R5, R6, e R7 têm o significado de acordo com os compostos específicos exemplificados das famílias de compostos da Tabela 1 em combinação com PG sendo terc- butoxicarbonil-, 9-fluorenilmetoxicarbonil-, benzil-, 2,4-dimetoxibenzil-.[000142] Specifically preferred are intermediate compounds according to the general formulas (II), (III), (IV), (V) and (VI), in which any of the substituents R1, R2, R4, R5, R6, and R7 have the meaning according to the specific compounds exemplified from the families of compounds of Table 1 in combination with PG being tert-butoxycarbonyl-, 9-fluorenylmethoxycarbonyl-, benzyl-, 2,4-dimethoxybenzyl-.

[000143] Entre os compostos intermediários mais preferidos estão aqueles de fórmulas gerais (III), (V) e (VI).[000143] Among the most preferred intermediate compounds are those of general formulas (III), (V) and (VI).

[000144] Os compostos intermediários de acordo com as fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI) podem ser feitos de acordo com ou por analogia com os processos delineados pelos esquemas 1 a 6 e quanto aos grupos protetores para a função nitrogênio do gabarito 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-, pelas condições para adição desses grupos protetores e remoção dos mesmos conforme delienado pelo livro acima mencionado de Peter G.M. Wuts & Theodora W. Greene.[000144] The intermediate compounds according to the general formulas (II), (III), (IV), (V) and (VI) can be made according to or by analogy with the processes outlined by schemes 1 to 6 and as to the protecting groups for the nitrogen function of the 3-azabicyclo[3.1.0]hexane- template, for the conditions for adding these protecting groups and removing them as outlined in the aforementioned book by Peter G.M. Wuts & Theodora W. Greene.

MÉTODO DE TRATAMENTOTREATMENT METHOD

[000145] A presente invenção refere-se a compostos, que são consi-derados eficazes no tratamento de doenças (compostos ativos de acordo com fórmula geral (I) e especificamente às das famílias de compostos e membros das mesmas). Estes compostos ativos de acordo com a invenção são inibidores seletivos e eficazes do transpor- tador-1 da glicina (GlyT1). Portanto, os conceitos médicos discutidos acima, especificamente na seção "Antecedentes da Invenção" na introdução desta descrição, são considerados de grande interesse como campo de aplicação para os compostos ativos da presente invenção. Os compostos ativos da presente invenção podem ser usados para o desenvolvimento de medicamentos. Tais medicamentos devem ser de preferência usados para o tratamento de doenças nas quais a inibição do GlyT1 pode produzir um efeito terapêutico, profilático ou modificador da doença. De preferência os medicamentos deve ser usados para tratar doenças tais como psicoses, disfunção na memória e no aprendizado, esquizofrenia (sintomas positivos e negativos e enfraquecimento cognitivo associado à esquizofrenia), demência como o mal de Alzheimer e outras doenças nas quais os processos cognitivos ficam enfraquecidos, tais como transtorno do déficit de atenção, epilepsia e/ou transtorno bipolar.[000145] The present invention relates to compounds, which are considered effective in the treatment of diseases (active compounds according to general formula (I) and specifically to families of compounds and members thereof). These active compounds according to the invention are selective and effective inhibitors of glycine transporter-1 (GlyT1). Therefore, the medical concepts discussed above, specifically in the "Background of the Invention" section in the introduction to this description, are considered to be of great interest as a field of application for the active compounds of the present invention. The active compounds of the present invention can be used for drug development. Such medicaments should preferably be used for the treatment of diseases in which inhibition of GlyT1 can produce a therapeutic, prophylactic or disease-modifying effect. Preferably the drugs should be used to treat conditions such as psychoses, memory and learning dysfunction, schizophrenia (positive and negative symptoms and cognitive impairment associated with schizophrenia), dementia such as Alzheimer's disease and other diseases in which cognitive processes are impaired. impairments such as attention deficit disorder, epilepsy and/or bipolar disorder.

[000146] Os medicamentos são para uso em um método, de preferência um método terapêutico, ou um método para melhorar a percepção, concentração, cognição, aprendizado ou memória, como aqueles que ocorrem em particular em condições, doenças e/ou síndromes tais como:[000146] Medicaments are for use in a method, preferably a therapeutic method, or a method for improving perception, concentration, cognition, learning or memory, such as those occurring in particular in conditions, diseases and/or syndromes such as :

[000147] enfraquecimento cognitivo leve, enfraquecimento cognitivo leve amésico, enfraquecimento de aprendizado e memória associado à idade, perdas de memória associadas à idade, demência vascular, trauma craniocerebral, derrame, demência ocorrendo após derrames (demência pós-derrame), demência pós-traumática, enfraquecimento de concentração geral, enfraquecimento de concentração em crianças com problemas de aprendizagem e memória, mal de Alzheimer, mal de Alzheimer prodromal, demência com corpo de Lewy, demência com degeneração dos lobos frontais, incluindo síndrome de Pick, mal de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creu- tzfeld-Jacob, demência associada ao HIV, epilepsia, epilepsia lobo- temporal, psicose de Korsakoff ou enfraquecimento cognitivo associado à esquizofrenia, depressão, epilepsia, distúrbio esquizoafetivo ou transtorno bipolar.[000147] mild cognitive impairment, amesic mild cognitive impairment, age-associated learning and memory impairment, age-associated memory losses, vascular dementia, craniocerebral trauma, stroke, dementia occurring after stroke (post-stroke dementia), post-stroke dementia traumatic disorder, impaired general concentration, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, prodromal Alzheimer's disease, dementia with Lewy body, dementia with degeneration of the frontal lobes, including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV-associated dementia, epilepsy, temporal lobe epilepsy, Korsakoff psychosis, or cognitive impairment associated with schizophrenia, depression, epilepsy, schizoaffective or transgender disorder bipolar lathe.

[000148] Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao tratamento de uma doença que é accessível pela inibição do GlyT1, em particular distúrbios do sono como insônia ou narcolepsia, transtorno bipolar, depressão, distúrbios associados ao uso de substâncias quí- micas/distúrbios associados à dependência química, distúrbios de au-dição, transtorno de déficit de atenção (hiperativo), dor inflamatória, dor neuropática ou distúrbios no espectro do autismo.[000148] Another aspect of the present invention relates to the treatment of a disease that is accessible by inhibition of GlyT1, in particular sleep disorders such as insomnia or narcolepsy, bipolar disorder, depression, disorders associated with the use of chemical substances/ disorders associated with chemical dependency, hearing disorders, attention deficit (hyperactive) disorder, inflammatory pain, neuropathic pain, or autism spectrum disorders.

[000149] Portanto, o aspecto médico da presente invenção pode ser resumido como o fato de ser considerado um composto de acordo com (I) definida neste relatório, em particular a espécie especificamente definida de compostos ativos para uso em ou como um medicamento.[000149] Therefore, the medical aspect of the present invention can be summarized as the fact that it is considered a compound according to (I) defined in this report, in particular the specifically defined species of active compounds for use in or as a medicine.

[000150] Tal medicamento é de preferência para um método terapêutico ou profilático, de preferência método terapêutico no tratamento de uma doença do SNC.[000150] Such a medicament is preferably for a therapeutic or prophylactic method, preferably a therapeutic method in the treatment of a disease of the CNS.

[000151] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de uma doença do SNC, cujo tratamento é accessível pela inibição do GlyT1.[000151] In an alternative use, the drug is for the treatment of a disease of the CNS, the treatment of which is accessible by inhibiting GlyT1.

[000152] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de uma doença que é accessível pela inibição do GlyT1.[000152] In an alternative use, the drug is for the treatment of a disease that is accessible by inhibiting GlyT1.

[000153] Em um uso alternativo, o medicamento é para uso em um método para o tratamento de mal de Alzheimer, esquizofrenia (sintomas positivos e negativos) ou enfraquecimento cognitivo associado ao mal de Alzheimer ou associado à esquizofrenia.[000153] In an alternative use, the drug is for use in a method for the treatment of Alzheimer's disease, schizophrenia (positive and negative symptoms), or cognitive impairment associated with Alzheimer's disease or associated with schizophrenia.

[000154] Em um outro aspecto da invenção, a presente invenção refere-se ao método de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença selecionada dos grupos de condições e doenças listados acima, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo de acordo com a invenção em um ser humano com necessidade do mesmo.[000154] In another aspect of the invention, the present invention relates to a method of treating or preventing a condition or disease selected from the groups of conditions and diseases listed above, wherein the method comprises administering a therapeutically effective amount of an active compound according to the invention in a human being in need thereof.

[000155] A faixa de dose de um composto ativo da presente invenção aplicável por dia geralmente varia de 0,1 a 5000 mg, de preferência de 0,1 a 1000 mg, de preferência de 2 a 500 mg, mais preferivelmente de 5 a 250 mg, ainda mais preferivelmente de 10 a 100 mg. Uma unidade de dosagem (por exemplo um comprimido) de preferência pode conter entre 2 e 250 mg, particularmente de preferência entre 10 e 100 mg dos compostos ativos de acordo com a invenção.[000155] The dose range of an active compound of the present invention applicable per day generally ranges from 0.1 to 5000 mg, preferably from 0.1 to 1000 mg, preferably from 2 to 500 mg, more preferably from 5 to 500 mg. 250 mg, even more preferably from 10 to 100 mg. A dosage unit (for example a tablet) may preferably contain between 2 and 250 mg, particularly preferably between 10 and 100 mg of the active compounds according to the invention.

[000156] Um outro aspecto da invenção refere-se aos compostos ativos da invenção para uso em um método terapêutico ou como um medicamento. Se indicado o método terapêutico ou o medicamento é de preferência para o tratamento de uma condição ou doença selecionada do grupo de condições ou doenças descritos acima nesta seção, intitulado, "Método DE TRATAMENTO". Composição farmacêutica[000156] Another aspect of the invention pertains to the active compounds of the invention for use in a therapeutic method or as a medicament. If indicated the therapeutic method or drug is preferably for the treatment of a condition or disease selected from the group of conditions or diseases described above in this section entitled, "Method OF TREATMENT". pharmaceutical composition

[000157] Preparações adequadas para administrar os compostos ativos de acordo com a invenção ficarão evidentes para os especialistas na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós etc. O teor dos compostos farmaceutica- mente ativosa deve variar na faixa de 0,05 a 90 % em peso, de prefe-rência 0,1 a 50 % em peso da composição como um todo.[000157] Suitable preparations for administering the active compounds according to the invention will be apparent to those skilled in the art and include, for example, tablets, pills, capsules, suppositories, lozenges, troches, solutions, syrups, elixirs, sachets, injectables, inhalants and powders etc. The content of the pharmaceutically active compounds should range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight of the composition as a whole.

[000158] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se um ou mais compostos ativos de acordo com a fórmula (I) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes, carreadores, desintegrantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes inertes. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas. Exemplos[000158] Suitable tablets can be obtained, for example, by mixing one or more active compounds according to formula (I) with known excipients, for example, diluents, carriers, disintegrants, surfactants, binders and/or inert lubricants. Tablets can also consist of several layers. Examples

[000159] Exemplos que podem ilustrar formulações farmacêuticas possíveis, sem serem limitativos:[000159] Examples that can illustrate possible pharmaceutical formulations, without being limiting:

[000160] O termo "substância ativa" denota um ou mais compostos ativos de acordo com a invenção incluindo os sais dos mesmos. No caso de uma das combinações mencionadas acima com uma ou mais outras substâncias ativas, o termo "substância ativa" também pode incluir as substâncias ativas adicionais. Procedimentos tradicionais devem ser considerados para a preparação de qualquer uma das formulações farmacêuticas mencionadas neste relatório.

TERAPIA COMBINADA/ COMBINAÇÃO COM OUTRAS SUBSTÂNCIA ATIVAS[000160] The term "active substance" denotes one or more active compounds according to the invention including salts thereof. In the case of one of the above mentioned combinations with one or more other active substances, the term "active substance" can also include the additional active substances. Traditional procedures should be considered for the preparation of any of the pharmaceutical formulations mentioned in this report.

COMBINED THERAPY / COMBINATION WITH OTHER ACTIVE SUBSTANCES

[000161] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma terapia combinada na qual um composto ativo de acordo com a presente invenção é administrado junto com um outro composto ativo. Por conseguinte, a invenção também se refere a formulações farmacêuticas que apresentam tal combinação de princípios ativos, em que um deles é um composto ativo da presente invenção. Tais combinações podem ser combinações de dose fixa (os princípios ativos que serão combinados fazem parte da mesma formulação farmacêutica) ou combinações de doses livres (os princípios ativos estão em formulações farmacêuticas separadas).[000161] In another aspect, the present invention relates to a combination therapy in which an active compound according to the present invention is administered together with another active compound. Therefore, the invention also relates to pharmaceutical formulations that have such a combination of active principles, one of which is an active compound of the present invention. Such combinations can be fixed-dose combinations (the active ingredients to be combined are part of the same pharmaceutical formulation) or free-dose combinations (the active ingredients are in separate pharmaceutical formulations).

[000162] Consequentemente, um outro aspecto da presente invenção refere-se a uma combinação de cada um dos compostos ativos da presente invenção, de preferência pelo menos um composto ativo de acordo com a presente invenção, com um outro composto ativo por exemplo selecionado do grupos de antipsicóticos tais como haloperidol, clozapina, risperidona, quetiapina, aripripazol, asenapina e olan- zapina; antidepressivos tais como inibidores seletivos da reabsorção de serotonina e inibidores duplos da reabsorção de serotoni- na/noradrenalina; estabilizadores do humor tais como valproato de lítio e lamotrigina; inibidores da beta-secretase; inibidores da gama- secretase; moduladores da gama-secretase; inibidores da agregação de amiloides tais como por exemplo scyllo-inositol; substâncias neuro- protetoras e/ou modificadoras da doença diretamente ou indiretamente atuantes; antioxidantes, tais como por exemplo vitamina E, ginko bilo- ba ou ginkolide; substâncias anti-inflamtórias, tais como por exemplo inibidores da Cox, NSAIDs adicionalmente ou exclusivamente tendo propriedades abaixadoras de Aβ (Abeta); inibidores da HMG-CoA reductase, tais como estatinas; inibidores da acetilcolina esterase, tais como donepezila, rivastigmina, tacrina, galantamina; antagonistas do receptor de NMDA tais como por exemplo memantina; agonistas do receptor de AMPA; moduladores positivos para o receptor de AMPA, AMPcinas, inibidores do transportador 1 da glicina; inibidores da reabsorção do de receptor monoamina; substâncias moduladoras da concentração ou liberação de neurotransmissores; substâncias indutoras da secreção do hormônio de crescimento tais como mesilato de buta- moren e capromorelina; antagonistas ou agonistas inversos do receptor de CB-1; antibióticos tais como minociclina ou rifampicina; inibidores de PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 ou PDE10, agonistas inversos do receptor de GABAA; agonistas inversos do receptor de GABAA alfa5; antagonistas do receptor de GABAA; agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos de receptores nicotínicos; agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos do receptor nicotínico alfa4beta2; agonistas ou agonistas parciais do receptor nicotínico al- fa7; antagonistas do receptor da histamina H3; agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos do receptor nicotínico alfa4beta2; agonistas ou agonistas parciais do receptor 5-HT4; antagonistas do receptor de 5-HT6; antagonistas do adrenoreceptor alfa2, antagonistass de cálcio; agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positi- vos do receptor muscarínico M1 agonists; antagonistas do receptor muscarínico M2; antagonistas do receptor muscarínico M4; modulado- res alostéricos positivos do receptor muscarínico M4; moduladores alostéricos positivos do receptor metabotrópico de glutamato 5; anta-gonistas do receptor metabotrópico de glutamato 2; agonistas do re-ceptor metabotrópico de glutamato 2/3; moduladores alostéricos posi-tivos do receptor metabotrópico de glutamato 2 e outras substâncias que modulam receptores ou enzimas de tal maneira que a eficácia e/ou segurança dos compostos ativos de acordo com a invenção é aumentada e/ou efeitos colaterais indesejados são reduzidos.[000162] Accordingly, another aspect of the present invention relates to a combination of each of the active compounds of the present invention, preferably at least one active compound according to the present invention, with another active compound for example selected from antipsychotic groups such as haloperidol, clozapine, risperidone, quetiapine, aripripazole, asenapine and olanzapine; antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors and dual serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors; mood stabilizers such as lithium valproate and lamotrigine; beta-secretase inhibitors; gamma-secretase inhibitors; gamma-secretase modulators; amyloid aggregation inhibitors such as for example scyllo-inositol; directly or indirectly acting neuroprotective and/or disease-modifying substances; antioxidants, such as for example vitamin E, ginko biloba or ginkolide; anti-inflammatory substances, such as for example Cox inhibitors, NSAIDs additionally or exclusively having Aβ lowering properties (Abeta); HMG-CoA reductase inhibitors, such as statins; acetylcholine esterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, tacrine, galanthamine; NMDA receptor antagonists such as for example memantine; AMPA receptor agonists; AMPA receptor positive modulators, AMPkines, glycine transporter 1 inhibitors; monoamine receptor reuptake inhibitors; substances that modulate the concentration or release of neurotransmitters; growth hormone secretion inducing substances such as butamoren mesylate and capromorelin; CB-1 receptor antagonists or inverse agonists; antibiotics such as minocycline or rifampicin; PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 or PDE10 inhibitors, GABA A receptor inverse agonists; alpha5 GABA A receptor inverse agonists; GABA A receptor antagonists; agonists or partial agonists or positive modulators of nicotinic receptors; agonists or partial agonists or positive modulators of the alpha4beta2 nicotinic receptor; alpha7 nicotinic receptor agonists or partial agonists; histamine H3 receptor antagonists; agonists or partial agonists or positive modulators of the alpha4beta2 nicotinic receptor; 5-HT4 receptor agonists or partial agonists; 5-HT6 receptor antagonists; alpha2 adrenoreceptor antagonists, calcium antagonists; agonists or partial agonists or positive modulators of the muscarinic receptor M1 agonists; M2 muscarinic receptor antagonists; M4 muscarinic receptor antagonists; positive allosteric modulators of the M4 muscarinic receptor; positive allosteric modulators of the metabotropic glutamate 5 receptor; metabotropic glutamate 2 receptor antagonists; metabotropic glutamate receptor 2/3 agonists; positive allosteric modulators of the metabotropic glutamate 2 receptor and other substances that modulate receptors or enzymes in such a way that the efficacy and/or safety of the active compounds according to the invention is increased and/or unwanted side effects are reduced.

[000163] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser usados em combinação com imunoterapias tais como por exemplo imunização ativa com Abeta ou partes do mesmo ou imunização passiva com anticorpos anti-Abeta humanizados ou fragmentos de anticorpo para o tratamento das doenças e condições mencionadas acima.[000163] The active compounds according to the invention can also be used in combination with immunotherapies such as for example active immunization with Abeta or parts thereof or passive immunization with humanized anti-Abeta antibodies or antibody fragments for the treatment of diseases and conditions mentioned above.

[000164] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com antipsicóticos como haloperidol, flupenti- xol, fluspirilene, clorprotixeno, prothipendyl, levomepromazina, clozapi- na, olanzapina, quetiapina, risperidona, paliperidona, amisulprida, zi- prasidona, aripiprazol, sulpirida, zotepina, sertindol, flufenazina, perfe- nazina, perazina, promazina, chlorpromazina, levomepromazina, ben- peridol, bromperidol, pimozid, melperona, pipamperona, iloperidona, asenapina, perospiroae, blonanserina, lurasidona.[000164] The active compounds according to the invention can also be combined with antipsychotics such as haloperidol, flupentixol, fluspirilene, chlorprothixene, prothipendyl, levomepromazine, clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone, paliperidone, amisulpride, ziprasidone, aripiprazole, sulpiride, zotepine, sertindole, fluphenazine, perphenazine, perazine, promazine, chlorpromazine, levomepromazine, benperidol, bromperidol, pimozid, melperone, pipamperon, iloperidone, asenapine, perospiroae, blonanserin, lurasidone.

[000165] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com antidepressivos como cloridrato de ami- triptilina imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMON- TIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL).[000165] The active compounds according to the invention can also be combined with antidepressants such as amitriptyline hydrochloride imipramine (TOFRANIL), imipramine maleate (SURMON-TIL), lofepramine, desipramine (NORPRAMIN), doxepin (SINEQUAN, ZONALON) , trimipramine (SURMONTIL).

[000166] Ou os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com inibidores da reabsorção de serotonina (5-HT) tais como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL) escita- lopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxe- tina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpi- na, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxi- na (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenla- faxina (PRISTIQ), brasofensme e tesofensina.[000166] Or the active compounds according to the invention can also be combined with serotonin (5-HT) reuptake inhibitors such as alaproclate, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL) escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramine (ANAFRANIL) , duloxetine (CYMBALTA), femoxetine (MALEXIL), fenfluramine (PONDIMIN), norfenfluramine, fluoxetine (PROZAC), fluvoxamine (LUVOX), indalpine, milnacipran (IXEL), paroxetine (PAXIL, SEROXAT), sertraline (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodone (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxine (EFFEXOR), zimelidine (NORMUD, ZELMID), bicifadine, desvenlafaxine (PRISTIQ), brasofensme, and tesofensine.

[000167] As combinações de acordo com a presente invenção podem ser apresentadas simultaneamente em uma e mesma forma de dosagem, isto é, na forma de uma preparação combinada, por exemplo, os dois componentes podem ser incorporados em um comprimido, por exemplo em diferentes camadas do referido comprimido. A combinação também pode ser apresentada separadamente, na forma de uma combinação livre, isto é, os compostos ativos da presente invenção são apresentados em uma forma de dosagem e um ou mais dos integrantes da combinação mencionados acima são apresentados em uma outra forma de dosagem. Estas duas formas de dosagem pode ser formas de dosagem iguais, por exemplo uma coadministração de dois comprimidos, um contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo da presente invenção e uma contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do integrante da combinação mencionado acima. Também é possível combinar diferentes formas de administração, se desejado. Qualquer tipo de forma de administração adequada pode ser apresentado.[000167] The combinations according to the present invention can be presented simultaneously in one and the same dosage form, that is, in the form of a combined preparation, for example, the two components can be incorporated in a tablet, for example in different layers of said tablet. The combination may also be presented separately, in the form of a free combination, that is, the active compounds of the present invention are presented in one dosage form and one or more of the above mentioned combination members are presented in another dosage form. These two dosage forms may be the same dosage forms, for example a co-administration of two tablets, one containing a therapeutically effective amount of the active compound of the present invention and one containing a therapeutically effective amount of the above mentioned combination component. It is also possible to combine different forms of administration if desired. Any type of suitable administration form can be presented.

[000168] O composto ativo de acordo com a invenção, ou um sal fi- siologicamente aceitável do mesmo, em combinação com uma outra substância ativa podem ser usados simultaneamente ou em tempos escalonados, mas particularmente em tempos próximos. Se adminis- tradas simultaneamente, as duas substâncias ativas são dadas juntas ao paciente, se administradas em tempos escalonados as duas subs- tânciasativas são dadas ao paciente sucessivamente dentro de um período menor ou igual a 12, particularmente menor ou igual a 6 horas.[000168] The active compound according to the invention, or a physiologically acceptable salt thereof, in combination with another active substance can be used simultaneously or at staggered times, but particularly at close times. If administered simultaneously, the two active substances are given together to the patient, if administered at staggered times the two active substances are given to the patient successively within a period less than or equal to 12, particularly less than or equal to 6 hours.

[000169] As formas de dosagem ou administração não são limitadas, no contexto da presente invenção qualquer forma de dosagem adequada pode ser usada. Como exemplo, as formas de dosagem podem ser selecionadas dentre preparações sólidas tais como emplastros, comprimidos, cápsulas, pílulas, pelotas, drágeas, pós, trociscos, supo-sitórios, preparações líquidas tais como soluções, suspensões, emul-sões, gotas, xaropes, elixires, ou preparações gasosas tais como ae-rossóis, e sprays, entre outros.[000169] Dosage or administration forms are not limited, in the context of the present invention any suitable dosage form can be used. As an example, the dosage forms can be selected from solid preparations such as patches, tablets, capsules, pills, pellets, dragees, powders, troches, suppositories, liquid preparations such as solutions, suspensions, emulsions, drops, syrups. , elixirs, or gaseous preparations such as aerosols, and sprays, among others.

[000170] As formas de dosagem são vantajosamente formuladas em unidades de dosagem, cada unidade de dosagem sendo adaptada para fornecer uma única dose de cada componente ativo presente. De-pendendo da via de administração e da forma de dosagem os ingredi-entes são selecionados de acordo.[000170] The dosage forms are advantageously formulated in dosage units, each dosage unit being adapted to deliver a single dose of each active component present. Depending on the route of administration and the dosage form the ingredients are selected accordingly.

[000171] A dosagem para os integrantes da combinação mencionados acima podem ser convenientemente 1/5 da dose mais baixa normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.[000171] The dosage for the above mentioned combination members may conveniently be 1/5 of the lowest normally recommended dose to 1/1 of the normally recommended dose.

[000172] As formas de dosagem são administradas ao pacientes por exemplo 1, 2, 3, ou 4 vezes ao dia dependendo da natureza da formu-lação. No caso de formulações de liberação retardada ou prolongada ou outras formulações farmacêuticas, o mesmo pode ser aplicado de outro modo (por exemplo, uma vez por semana ou mês etc.). É preferível que os compostos ativos da invenção sejam administrados seja três ou menos vezes, mais preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. ENSAIO BiolÓgicO Efeito in vitro:[000172] Dosage forms are administered to patients for example 1, 2, 3, or 4 times a day depending on the nature of the formulation. In the case of delayed or extended release formulations or other pharmaceutical formulations, the same may be applied in another way (eg once a week or month etc.). It is preferred that the active compounds of the invention are administered either three times or less, more preferably once or twice daily. BIOLOGICAL TEST In vitro effect:

[000173] O efeito in vitro dos compostos ativos da invenção pode ser demonstrado no seguinte ensaio biológico. Protocolo de ensaio de GlyT 1:[000173] The in vitro effect of the active compounds of the invention can be demonstrated in the following biological assay. GlyT 1 Assay Protocol:

[000174] Células expressando seja endogenamente o transportador de GlyT1 como células JAR (células coriocarcinoma placentário humano; por exemplo WO 2008/002583) ou células SK-N-MC (células de neuroblastoma humano; Depoortere et al., 2005, Neuropsychophar-macology 30:1963-1985) ou neurônios primários ou células que foram transfectadas com um plasmídio codificando o cDNA de um transpor-tador de GlyT1 funcional e estavelmente ou transitoriamente expressam GlyT1 (por exemplo WO 2006/08200) podem ser usadas para monitorar a absorção de glicina nas células. Diferentes protocolos para determinação da absorção de glicina nas células descritas acima podem ser aplicados para identificar e classificar compostos que interferem na absorção de glicina na célula selecionada.[000174] Cells endogenously expressing either the GlyT1 transporter such as JAR cells (human placental choriocarcinoma cells; for example WO 2008/002583) or SK-N-MC cells (human neuroblastoma cells; Depoortere et al., 2005, Neuropsychophar-macology 30:1963-1985) or primary neurons or cells that have been transfected with a plasmid encoding the cDNA of a functional GlyT1 transporter and stably or transiently expressing GlyT1 (e.g. WO 2006/08200) can be used to monitor uptake of glycine in cells. Different protocols for determining glycine uptake in cells described above can be applied to identify and classify compounds that interfere with glycine uptake in the selected cell.

[000175] Os compostos apresentados nos exemplos abaixo foram caracterizados usando células humanas SK-N-MC (número ATCC HTB-10) expressando endogenamente o transportador de GlyT1 que é responsável pela absorção de glicina nestas células e a absorção de glicina nestas células é monitorada usando o formato de ensaio Cytos- tar-T (GE Healthcare, RPNQ0162) que é baseado na glicina radioativa capturada pelas células e colocada em proximidade com o cintilante contido na base da placa. O decaimento radioativo é convertido em um sinal luminoso baseado na integração da matriz de cintilação na placa de ensaio. A absorção é registrada como cinética e a inclinação das contagens medidas ao longo do tempo é usada para calcular o IC50.[000175] The compounds presented in the examples below were characterized using human SK-N-MC cells (ATCC number HTB-10) endogenously expressing the GlyT1 transporter which is responsible for the uptake of glycine in these cells and the uptake of glycine in these cells is monitored using the Cytotar-T assay format (GE Healthcare, RPNQ0162) which is based on radioactive glycine captured by cells and placed in close proximity to the scintillant contained in the base of the plate. The radioactive decay is converted into a light signal based on the integration of the scintillation matrix on the breadboard. Absorption is recorded as kinetic and the slope of the measured counts over time is used to calculate the IC50.

[000176] Detalhadamente, células SK-N-MC são semeadas em placas de ensaio Cytostar-T de 96 poços a uma densidade de 200.000 células/poço e cultivadas por 16-18 horas até a confluência no meio de crescimento conforme recomendado pelo ATCC. Antes de começar o ensaio, as células são lavadas uma vez com HBSS (solução salina tamponada de Hank; Sigma, H8264) contendo 5 mM de alanina (aqui denominado HBSS/Ala) e depois disso os seguintes reagentes são adicionados: 1. 80 μl^o de HBSS/Ala 2. 20 μl/poço de HBSS/Ala contendo 6x a concentração de composto em 6% de DMSO 3. aproximadamente 5-10 minutos de incubação 4. 20 μl/poço de glicina 3 μM (3H-glicina (Perkin Elmer, NET004001MC, atividade específica: 52 Ci/mmol; diluído 1:1 com gli- cina não marcada) em HBSS/Ala.[000176] In detail, SK-N-MC cells are seeded into 96-well Cytostar-T assay plates at a density of 200,000 cells/well and cultured for 16-18 hours to confluence in growth medium as recommended by the ATCC. Before starting the assay, cells are washed once with HBSS (Hank's Buffered Saline; Sigma, H8264) containing 5 mM alanine (herein called HBSS/Ala) and after that the following reagents are added: 1. 80 μl 20 µl/well of HBSS/Ala containing 6x the concentration of compound in 6% DMSO 3. approximately 5-10 minutes incubation 4. 20 µl/well of 3 µM glycine (3H-glycine (Perkin Elmer, NET004001MC, specific activity: 52 Ci/mmol; diluted 1:1 with unlabeled glycine) in HBSS/Ala.

[000177] No final do ensaio, a concentração de glicina é 500 nM (250 nM derivados da 3H-glicina Perkin Elmer, 250 nM de glicina não marcada), a concentração de DMSO é 1%.[000177] At the end of the assay, the glycine concentration is 500 nM (250 nM Perkin Elmer 3H-glycine derivatives, 250 nM unlabeled glycine), the DMSO concentration is 1%.

[000178] A placa de ensaio, imediatamente depois da adição da 3H- glicina, é colocada em um contador Micro-Beta (Perkin Elmer) e o sinal é registrado por mais de 60 minutos.[000178] The assay plate, immediately after the addition of 3H-glycine, is placed in a Micro-Beta counter (Perkin Elmer) and the signal is recorded for more than 60 minutes.

[000179] Para calcular a absorção, a inclinação na faixa linear da cinética é determinada usando GraphPadPrism e para as diferentes inclinações nas concentrações os IC50 são calculados por ajuste da curva usando o software GraphPadPrism.[000179] To calculate the absorption, the slope in the linear range of the kinetics is determined using GraphPadPrism and for the different slopes in the concentrations the IC50's are calculated by curve fitting using the GraphPadPrism software.

[000180] A absorção de glicina máxima em cada experiência é de-terminada por incubação de células SK-N-MC com substrato porém sem inibidor. A absorção inespecífica de glicina pelas células é determinada por incubação das células com substrato e um inibidor de GlyT1 de referência por exemplo 10 μM RG-1678 (Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53(12):4603-14).[000180] Maximum glycine uptake in each experiment is determined by incubating SK-N-MC cells with substrate but no inhibitor. Nonspecific uptake of glycine by cells is determined by incubating the cells with substrate and a reference GlyT1 inhibitor e.g. 10 μM RG-1678 (Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53(12):4603- 14).

[000181] Os compostos são diluídos a partir de estoques 10 mM e, em geral, para determinação de IC50, 8 concentrações do composto são usadas.

[000181] Compounds are diluted from 10 mM stocks and, in general, for IC50 determination, 8 concentrations of compound are used.

[000182] Compostos com um valor de IC50 entre >1 e 1000 nM são preferidos, mais preferidos são compostos ativos com um valor de IC50 entre >1 e 500 nM, mais preferidos são compostos ativos com um valor de IC50 entre >1 e 150 nM. Efeito in vivo:[000182] Compounds with an IC50 value between >1 and 1000 nM are preferred, more preferred are active compounds with an IC50 value between >1 and 500 nM, most preferred are active compounds with an IC50 value between >1 and 150 nM In vivo effect:

[000183] Acredita-se que os resultados da eficácia in vitro positiva dos compostos ativos da presente invenção se traduzem em eficácia in vivo positiva.[000183] The results of positive in vitro efficacy of the active compounds of the present invention are believed to translate into positive in vivo efficacy.

[000184] O efeito in vivo dos compostos ativos desta invenção podem ser testadas quanto ao aumento de glicina em CSF de acordo com Perry et al. 2008 (Neuropharmacology 55:743-754), no teste de hiperlocomoção induzido por um psicoestimulante de acordo com Bou- lay et al. 2008 (Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58) ou o teste de recocnhecimento social de acordo com Shimazaki et al. 2010 (Psychopharmacology 209:263-270). Para maiores informações sobre testagem biológica, também mencionamos essas três citações.[000184] The in vivo effect of the active compounds of this invention can be tested for the increase of glycine in CSF according to Perry et al. 2008 (Neuropharmacology 55:743-754), in the psychostimulant-induced hyperlocomotion test according to Boulay et al. 2008 (Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58) or the social recognition test according to Shimazaki et al. 2010 (Psychopharmacology 209:263-270). For more information on biological testing, we also mention these three citations.

[000185] Além da propriedade inibitória em relação ao transportador GlyT1 alvo, os compostos ativos de acordo com a presente invenção podem proporcionar ainda propriedades farmacocinéticas vantajosas.[000185] In addition to the inhibitory property towards the target GlyT1 transporter, the active compounds according to the present invention can also provide advantageous pharmacokinetic properties.

[000186] Por exemplo, os compostos ativos de acordo com a invenção podem apresentar uma ou mais vantagens na área de segurança, metabolismo equilibrado, baixo risco de causar interações medicamentos e/ou depuração equilibrada.[000186] For example, the active compounds according to the invention may have one or more advantages in the area of safety, balanced metabolism, low risk of causing drug interactions and/or balanced clearance.

[000187] Os compostos ativos também podem apresentar uma ou mais vantagens adicionais ou alternativas na área de biodisponibilida- de, elevada fração absorvida, propriedades de transporte hematoence- fálico, um tempo de residência favorável (por exemplo médio alto) (mrt), exposição favorável no compartimento de efeito e assim por diante. PRODUÇÃO QUÍMICA Abreviações: Ac Acetila ACN acetonitrila APCI ionização química à pressão atmosférica Boc terc-butiloxicarbonila reagente de Burgess: sal interno de hidróxido de metoxicarbonilsulfa- moil-trietil amônio CDI 1,1'-carbonildi-imidazol d dia dba dibenzilidenoacetona DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida ESI ionização por elevaporização (em MS) EtOAc acetato de etila EtOH etanol Exp. h exemplo hora(s) HATU hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HPLC cromatografia líquida de ato desempenho HPLC-MS cromatografia líquida de ato desempenho acoplada com espectrometria de massa M molar (mol/L) MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometria de massa NMP 1-metil-2-pirrolidinona RP fase reversa ta temperatura ambiente Tr tempo de retenção (em HPLC) TBTU tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoracético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina UPLC- MS cromatografia líquida de ultradesempenho - espectro- metria de massa Métodos: Métodos UPLC-MS: Método 1 (analitos ácidos)[000187] Active compounds may also have one or more additional or alternative advantages in the area of bioavailability, high absorbed fraction, blood-brain transport properties, a favorable residence time (eg medium high) (mrt), exposure favorable in effect compartment and so on. CHEMICAL PRODUCTION Abbreviations: Ac Acetyl ACN acetonitrile APCI chemical ionization at atmospheric pressure Boc tert-butyloxycarbonyl Burgess reagent: methoxycarbonylsulfamoyl-triethyl ammonium hydroxide inner salt CDI 1,1'-carbonyldiimidazole d dia dba dibenzylideneacetone DCM dichloromethane DIPEA di -isopropylethylamine DME 1,2-dimethoxyethane DMF dimethylformamide ESI electrospray ionization (in MS) EtOAc ethyl acetate EtOH ethanol Exp. h example hour(s) HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HPLC performance liquid chromatography HPLC-MS performance liquid chromatography coupled with spectrometry molar mass M (mol/L) MeOH methanol min minute(s) MS mass spectrometry NMP 1-methyl-2-pyrrolidinone RP reverse phase rt room temperature Tr retention time (in HPLC) TBTU O-(benzotriazole-1 tetrafluoroborate) -yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium TEA triethylamine TFA trifluoroacetic acid THF tetrahydrofuran TLC thin layer chromatography UPLC-MS ultra performance liquid chromatography - mass spectrometry Methods: Methods UPLC-MS: Method 1 (acid analytes)

[000188] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, quadripolo simples SQD; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,20 min 100% de B ^ 1,45 min 100% de B ^ 1,55 min 0% de B ^ 1,75 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, quadripolo simples; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu Método 2 (NH4COOH)[000188] Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, single quadripole SQD; column: HSS C18 1.8 µm 2.1 x 50 mm, Temp 35°C; mobile phase: A = 90% H2O + 10% CH3CN + 0.1% CF3COOH, B = 90% CH3CN + 10% H2O; gradient: 0.0 min 0% B ^ 1.20 min 100% B ^ 1.45 min 100% B ^ 1.55 min 0% B ^ 1.75 min 0% B; flow rate: 0.70 ml/min; detection: UV 254 nm; detection: SQD, single quadruple; ion source: ES+/ ES-; scanning range: 90-900 amu Method 2 (NH4COOH)

[000189] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, quadripolo simples SQD; coluna: BEH C18 1,7μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,20 min 100% de B ^ 1,45 min 100% de B ^ 1,55 min 0% de B ^ 1,75 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, quadripolo simples; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu Método 3 (QC_TFA_50mm)[000189] Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, single quadripole SQD; column: BEH C18 1.7μm 2.1 x 50 mm, Temp 35°C; mobile phase: A = 90% H2O + 10% CH3CN + 5 mmol NH4COOH, B = 90% CH3CN + 10% H2O; gradient: 0.0 min 0% B ^ 1.20 min 100% B ^ 1.45 min 100% B ^ 1.55 min 0% B ^ 1.75 min 0% B; flow rate: 0.70 ml/min; detection: UV 254 nm; detection: SQD, single quadruple; ion source: ES+/ ES-; scanning range: 90-900 amu Method 3 (QC_TFA_50mm)

[000190] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, detector ELSD, quadripolo simples SQD; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 2,40 min 100% de B ^ 2,70 min 100% de B ^ 2,80 min 0% de B ^ 3,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: detector ELSD; detecção: SQD, quadripolo simples; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu Método 4 (QC_ NH4COOH _50mm)[000190] Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD detector, single quadrupole SQD; column: HSS C18 1.8 µm 2.1 x 50 mm, Temp 35°C; mobile phase: A = 90% H2O + 10% CH3CN + 0.1% CF3COOH, B = 90% CH3CN + 10% H2O; gradient: 0.0 min 0% B ^ 2.40 min 100% B ^ 2.70 min 100% B ^ 2.80 min 0% B ^ 3.00 min 0% B; flow rate: 0.70 ml/min; detection: UV 254 nm; detection: ELSD detector; detection: SQD, single quadruple; ion source: ES+/ ES-; scanning range: 90-900 amu Method 4 (QC_ NH4COOH _50mm)

[000191] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, detector ELSD, quadripolo simples SQD; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 2,40 min 100% de B ^ 2,70 min 100% de B ^ 2,80 min 0% de B ^ 3,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: detector ELSD; detecção: SQD, quadripolo simples; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu Métodos de HPLC-MS: Método 5 (1Eh)[000191] Instrument: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, ELSD detector, SQD single quadripole; column: HSS C18 1.8 µm 2.1 x 50 mm, Temp 35°C; mobile phase: A = 90% H2O + 10% CH3CN + 5 mmol NH4COOH, B = 90% CH3CN + 10% H2O; gradient: 0.0 min 0% B ^ 2.40 min 100% B ^ 2.70 min 100% B ^ 2.80 min 0% B ^ 3.00 min 0% B; flow rate: 0.70 ml/min; detection: UV 254 nm; detection: ELSD detector; detection: SQD, single quadruple; ion source: ES+/ ES-; scanning range: 90-900 amu HPLC-MS Methods: Method 5 (1Eh)

[000192] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripolo MSQ; coluna: Synergi Hydro-RP80A, 4 um, 4,60 x 100 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + formiato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: A (100) por 1,5 min, então até B (100) em 10 min por 1,5 min; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; Detecção UV: 254nm; Fonte de íon: APCI. Método 6 (2FF)[000192] Instrument: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripole MSQ; column: Synergi Hydro-RP80A, 4 µm, 4.60 x 100 mm; eluent A: 90% water + 10% ACN + 10 mM ammonium formate; eluent B = 90% ACN+10% H2O + 10 mM NH4COOH; gradient: A (100) over 1.5 min, then to B (100) over 10 min over 1.5 min; flow rate: 1.2 mL/min; UV detection: 254nm; Ion source: APCI. Method 6 (2FF)

[000193] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, Armadilha de íons LCQ Fleet; coluna: Simmetry Shield RP8, 5μm, 4,6 x 150 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + HCOOH 0,1%; elu- ente B = ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0,1%; gradiente: 0,0 min 5% de B ^ 1,5 min 5% de B ^ 11,5 min 95% de B ^ 13,0 min 95% de B ^ 13,3 min 5% de B ^ 15,0 min 5% de B; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Detecção: Finnigan Fleet, Armadilha de íons; fonte de íon: ES+; faixa de varredura: 100-900 amu Método 7 (2LF)[000193] Instrument: ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD LC/MS, LCQ Fleet Ion Trap; column: Simmetry Shield RP8, 5μm, 4.6 x 150 mm; eluent A: 90% water + 10% ACN + 0.1% HCOOH; eluent B = 90% ACN+10% H2O + 0.1% HCOOH; gradient: 0.0 min 5% B ^ 1.5 min 5% B ^ 11.5 min 95% B ^ 13.0 min 95% B ^ 13.3 min 5% B ^ 15.0 min 5% B; flow rate: 1.0 mL/min; UV detection: 254 nm; Detection: Finnigan Fleet, Ion Trap; ion source: ES+; sweep range: 100-900 amu Method 7 (2LF)

[000194] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripolo MSQ; coluna: Synergi Hydro-RP8, 4 um, 4,60 x 100 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + formiato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0,0 min 30% de B ^ 1,50 min 50% de B ^ 8,50 min 100% de B ^ 13,50 min 100% de B ^ 14,00 min 30% de B ^ 15,00 min 30% de B; taxa de fluxo: 0,85 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: ES+. Método 7a[000194] Instrument: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripole MSQ; column: Synergi Hydro-RP8, 4 µm, 4.60 x 100 mm; eluent A: 90% water + 10% ACN + 10 mM ammonium formate; eluent B = 90% ACN+10% H2O + 10 mM NH4COOH; gradient: 0.0 min 30% B ^ 1.50 min 50% B ^ 8.50 min 100% B ^ 13.50 min 100% B ^ 14.00 min 30% B ^ 15.00 min 30% B; flow rate: 0.85 ml/min; UV detection: 254 nm; Ion source: ES+. Method 7a

[000195] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripolo MSQ; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2,5 um, 3 x 50 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + formiato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,50 min 0% de B ^ 8,00 min 100% de B ^ 10,00 min 100% de B ^ 11,00 min 0% de B ^ 12,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: APCI+. Método 7b[000195] Instrument: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripole MSQ; column: Synergi Hydro RP100A, 2.5 µm, 3 x 50 mm; eluent A: 90% water + 10% ACN + 10 mM ammonium formate; eluent B = 90% ACN+10% H2O + 10 mM NH4COOH; gradient: 0.0 min 0% B ^ 1.50 min 0% B ^ 8.00 min 100% B ^ 10.00 min 100% B ^ 11.00 min 0% B ^ 12.00 min 0% B; flow rate: 0.7 ml/min; UV detection: 254 nm; Ion source: APCI+. Method 7b

[000196] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripolo MSQ; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2,5 um, 3 x 50 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + formiato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 4,00 min 100% de B ^ 5,30 min 100% de B ^ 5,50 min 0% de B ^ 6,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: APCI+. Métodos de GC-MS: Método 8 (3A.2)[000196] Instrument: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripole MSQ; column: Synergi Hydro RP100A, 2.5 µm, 3 x 50 mm; eluent A: 90% water + 10% ACN + 10 mM ammonium formate; eluent B = 90% ACN+10% H2O + 10 mM NH4COOH; gradient: 0.0 min 0% B ^ 4.00 min 100% B ^ 5.30 min 100% B ^ 5.50 min 0% B ^ 6.00 min 0% B; flow rate: 1.2 mL/min; UV detection: 254 nm; Ion source: APCI+. GC-MS Methods: Method 8 (3A.2)

[000197] Instrumento: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS quadripolo simples; coluna: Agilent DB-5MS, 25m x 0,2 5 mmol x 0,25 μm; gás carreador: hélio, fluxo constante de 1 mL/min; programa do forno: 50°C, até 100°C a 10°C/min, até 200°C a 20°C/min, até 320°C a 30°C/min (retenção 10 min); detecção: quadripolo simples DSQ II MS; fonte de íon: EI; faixa de varredura: 50- 450 amu Métodos de HPLC quiral: Método 9:[000197] Instrument: Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II single quadrupole MS; column: Agilent DB-5MS, 25m x 0.25mmol x 0.25µm; carrier gas: helium, constant flow of 1 mL/min; oven program: 50°C, up to 100°C at 10°C/min, up to 200°C at 20°C/min, up to 320°C at 30°C/min (10 min hold); detection: single quadruple DSQ II MS; ion source: EI; scanning range: 50-450 amu Chiral HPLC Methods: Method 9:

[000198] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm Método 10:[000198] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 10 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 210 nm Method 10:

[000199] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 11:[000199] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 10 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 11:

[000200] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 12:[000200] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm Method 12:

[000201] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 13:[000201] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 13:

[000202] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 14:[000202] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 14:

[000203] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 0,8 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 15:[000203] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 0.8 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm Method 15:

[000204] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexa- no/EtOH 70:30; taxa de fluxo: 0,8 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 16:[000204] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/EtOH 70:30; flow rate: 0.8 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 16:

[000205] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 95:5; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm Método 17:[000205] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 95:5; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 210 nm Method 17:

[000206] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 0,9 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 18:[000206] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 0.9 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 18:

[000207] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 19:[000207] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 19:

[000208] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 90:10; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 20:[000208] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 90:10; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm Method 20:

[000209] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 85:15; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 21:[000209] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 85:15; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 21:

[000210] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack OJ-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 22:[000210] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack OJ-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 22:

[000211] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 23:[000211] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack IA, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 23:

[000212] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 24:[000212] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack IA, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm Method 24:

[000213] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 25:[000213] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack IA, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV Detection: 230 nm Method 25:

[000214] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 85:15; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Aquecimento em micro-ondas:[000214] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack IA, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; method: eluent hexane/IPA 85:15; flow rate: 1 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm Microwave heating:

[000215] Discover® CEM instruments, equipado com recipientes de 10 e 35 mL; Comentário geral referente à apresentação das estruturas[000215] Discover® CEM instruments, equipped with 10 and 35 mL containers; General comment regarding the presentation of structures

[000216] Alguns compostos ativos possuem centros estereogênicos. As estruturas representadas nos exemplos experimentais não vão ne-cessariamente mostras todas as possibilidades estereoquímicas pos-síveis dos referidos compostos e sim apenas uma.[000216] Some active compounds have stereogenic centers. The structures represented in the experimental examples do not necessarily show all possible stereochemical possibilities of said compounds, but only one.

[000217] Para R1, somente a configuração relativa em relação ao R2 é conhecida: sua configuração relativa é sempre syn.[000217] For R1, only the relative configuration with respect to R2 is known: its relative configuration is always syn.

[000218] As apresentações estruturais dos compostos da presente invenção não vão mostrar uma ligação estereoquímica em relação à ligação do esqueleto a R1, mas uma ligação simples mais um comentário adicional, que indica que se o composto descrito é uma mistura de diastereoisômeros, uma mistura de enantiômeros, um diastereôme- ro específico ou um enantiômero específico cuja configuração absoluta na referida ligação R1 não é determinada. A posição de R1 é uma posição de cabeça de ponte. Experimental: Exemplo 1a

[000218] The structural presentations of the compounds of the present invention will not show a stereochemical bond with respect to the backbone bond to R1, but a single bond plus an additional comment, which indicates that if the described compound is a mixture of diastereoisomers, a mixture of enantiomers, a specific diastereomer or a specific enantiomer whose absolute configuration at said R1 bond is not determined. R1's position is a bridgehead position. Experimental: Example 1a

[000219] 1,1,1-Trifluoracetona (25 g, 216,419 mmol) em éter etílico (20 mL) é adicionada em gotas a (-)-beta-clorodi-isopinocanfenilborano (81 g, 252,53 mmol) em éter etílico (125 mL) resfriado para -24°C. A agitação continua a -24°C por 5 dias. 3-Fenil propionaldeído (35,4 mL, 259,7 mmol) é adicionado em gotas e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 24 horas, a mistura reacional é resfriada para 0°C e 4N NaOH é adicionado em gotas até atingir um pH > 10. A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 30 minutos. KH2PO4, é adicionado até atingir um pH=7/8. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com éter etílico. As camadas orgânicas combina- das são secadas sobre Na2SO4 e destiladas duas vezes para obter o composto do título (p.e. 30-75°C, 18,3 g, teor de 65%, 48%). Exemplo 2a

[000219] 1,1,1-Trifluoracetone (25 g, 216.419 mmol) in ethyl ether (20 mL) is added dropwise to (-)-beta-chlorodi-isopinocanphenylborane (81 g, 252.53 mmol) in ethyl ether (125 mL) cooled to -24°C. Stirring is continued at -24°C for 5 days. 3-Phenyl propionaldehyde (35.4 mL, 259.7 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is warmed to room temperature. After 24 hours, the reaction mixture is cooled to 0°C and 4N NaOH is added dropwise until reaching a pH > 10. The reaction mixture is warmed to room temperature and stirred at that temperature for 30 minutes. KH2PO4, is added until reaching a pH=7/8. The layers are separated and the aqueous layer is extracted twice with ethyl ether. The combined organic layers are dried over Na2SO4 and distilled twice to obtain the title compound (eg 30-75°C, 18.3 g, 65% content, 48%). Example 2a

[000220] Trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 2,153 mL, 4,3 mmol) é adicionado em gotas a ácido 5-(etanossulfonil)-2- fluorbenzoico (500 mg, 2,15 mmol) em DCM (5 mL) e MeOH (2,5 mL) resfriado para 0oC. A agitação continua por 120 minutos, e em seguida a mistura reacional é lavada NaHCO3 saturado. A camada orgânica é separada, secada e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (420 mg, 79%). GC-MS (Método 8): Tr = 11,36 min MS (EI pos): m/z = 246 (M)+ Exemplo 2b

[000220] Trimethylsilyldiazomethane in hexanes (2M, 2.153 mL, 4.3 mmol) is added dropwise to 5-(ethanesulfonyl)-2-fluorobenzoic acid (500 mg, 2.15 mmol) in DCM (5 mL) and MeOH ( 2.5 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued for 120 minutes, then the reaction mixture is washed with saturated NaHCO3. The organic layer is separated, dried and evaporated under reduced pressure to give the title compound (420mg, 79%). GC-MS (Method 8): Tr = 11.36 min MS (EI pos): m/z = 246 (M)+ Example 2b

[000221] O Exemplo 1a (1748 mg, de teor a 77%, 11,80 mmol) é adi-cionado a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 472 mg, 11,80 mmol) em THF (5 mL). A agitação continua à temperatura ambiente por 45 minutos. Metil 5-bromo-2-fluorbenzoato (1100 mg, 4,72 mmol) em THF (5 mL) é adicionado e a agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. O Exemplo 1a (65 mg, teor de 75%, 0,43 mmol) é adicionado a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 17 mg, 0,43 mmol) em THF (1 mL) e a mistura resultante é adicionada à mistura reacional e a agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NH4Cl saturado, secada e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo. Trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 2,153 mL, 4,3 mmol) é adicionado em gotas ao resíduo em DCM (5 mL) e MeOH (2,5 mL) resfriado para 0oC. A agitação continua por 120 minutos, e em seguida a mistura reacional é evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (200 mg, teor de 50%, 7%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,38 min MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)+ Exemplo 3a

[000221] Example 1a (1748 mg, 77% content, 11.80 mmol) is added to sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 472 mg, 11.80 mmol) in THF (5 mL). Stirring is continued at room temperature for 45 minutes. Methyl 5-bromo-2-fluorobenzoate (1100 mg, 4.72 mmol) in THF (5 mL) is added and stirring is continued at room temperature overnight. Example 1a (65 mg, 75% content, 0.43 mmol) is added to sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 17 mg, 0.43 mmol) in THF (1 mL) and the resulting mixture is added to the reaction mixture and stirring is continued at room temperature overnight. The reaction mixture is diluted with DCM, washed with saturated NH4Cl, dried and concentrated under reduced pressure giving a residue. Trimethylsilyldiazomethane in hexanes (2M, 2.153 mL, 4.3 mmol) is added dropwise to the residue in DCM (5 mL) and MeOH (2.5 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued for 120 minutes, then the reaction mixture is evaporated under reduced pressure to give the title compound (200 mg, 50% content, 7%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.38 min MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)+ Example 3a

[000222] O Exemplo 1a (278 mg, teor de 75%, 1,83 mmol) é adicionado a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 62 mg, 1,54 mmol) em THF (1 mL). A agitação continua à temperatura ambiente por 45 minutos. O Exemplo 2a (150 mg, 0,61 mmol) em THF (1 mL) é adicionado e a agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. O Exemplo 1a (65 mg, teor de 75%, 0,43 mmol) é adicionado a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 17 mg, 0,43 mmol) em THF (1 mL) e a mistura resultante é adicionada à mistura reacional e a agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo é tratado com DCM, lavado com NH4Cl saturado, secado um cartucho separador de fases, filrado e concentrado à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 80-100% de DCM/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (130 mg, 63%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,04 min MS (ESI pos): m/z = 341 (M+H)+ Exemplo 3b

[000222] Example 1a (278 mg, 75% content, 1.83 mmol) is added to sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 62 mg, 1.54 mmol) in THF (1 mL). Stirring is continued at room temperature for 45 minutes. Example 2a (150 mg, 0.61 mmol) in THF (1 mL) is added and stirring is continued at room temperature overnight. Example 1a (65 mg, 75% content, 0.43 mmol) is added to sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 17 mg, 0.43 mmol) in THF (1 mL) and the resulting mixture is added to the reaction mixture and stirring is continued at room temperature overnight. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the residue is treated with DCM, washed with saturated NH4Cl, dried on a phase separator cartridge, filtered and concentrated under reduced pressure giving a residue which is purified by flash chromatography (eluent 80-100% DCM /cyclohexane) to provide the title compound (130 mg, 63%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.04 min MS (ESI pos): m/z = 341 (M+H)+ Example 3b

[000223] O Exemplo 2b (200 mg, teor de 50%, 0,31 mmol), 2-(tri-n- butilestanil)-oxazol (806 μl, 3,82 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (106 mg, 0,09 mmol) em tolueno (4 mL) são desgaseificados com um fluxo de nitrogênio por 5 minutos e em seguida aquecidos até 130°C em um forno micro-ondas por 1 hora. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida, o resíduo resultante é redissolvido em diclo- rometano, lavado com água, secado usando um cartucho separador de fases, e concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 20% de etil acetato/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (30 mg, 31%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,25 min MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+

Exemplo 4d (mistura racêmica)

[000223] Example 2b (200 mg, 50% content, 0.31 mmol), 2-(tri-n-butylstannyl)-oxazole (806 µl, 3.82 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (106 mg, 0.09 mmol) in toluene (4 mL) are degassed with a stream of nitrogen for 5 minutes and then heated to 130°C in a microwave oven for 1 hour. The volatiles are evaporated under reduced pressure, the resulting residue is redissolved in dichloromethane, washed with water, dried using a phase separator cartridge, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 20% ethyl acetate/cyclohexane) to give the title compound (30 mg, 31%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.25 min MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+

Example 4d (racemic mixture)

[000224] terc-butóxido de potássio (0,666 g, 5,93 mmol) seguido por ácido 5-ciano-2-fluorbenzoico (700 mg, 4,24 mmol) são adicionados aos poucos a 1,1,1-triflúor-2-propanol (0,594 mL, 6,36 mmol) em THF (15 mL). A agitação continua por 3 horas à temperatura ambiente seguido por 1 hora ao refluxo. A mistura reacional é diluída com THF (5 mL) e DMF (5 mL), e agitada à temperatura ambiente por uma noite. terc-butóxido de potássio (0,666 g, 5,93 mmol) é adicionado a 1,1,1- triflúor-2-propanol (0,594 mL, 6,36 mmol) em THF (5 mL) e a mistura resultante é adicionada à mistura reacional em gotas. A agitação continua por 6 horas a 80°C. Os voláteis são removidos à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre ácido cítrico a 10% e DCM. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura e evaporada à pressão reduzida para dar um resíduo que é triturado com éter de petróleo para fornecer o composto do título (0,95 g, 87%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,41 min MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)+ Exemplo 4e

[000224] Potassium tert-butoxide (0.666 g, 5.93 mmol) followed by 5-cyano-2-fluorobenzoic acid (700 mg, 4.24 mmol) are added gradually to 1,1,1-trifluor-2 -propanol (0.594 mL, 6.36 mmol) in THF (15 mL). Stirring is continued for 3 hours at room temperature followed by 1 hour at reflux. The reaction mixture is diluted with THF (5 mL) and DMF (5 mL), and stirred at room temperature overnight. Potassium tert-butoxide (0.666 g, 5.93 mmol) is added to 1,1,1-trifluoro-2-propanol (0.594 mL, 6.36 mmol) in THF (5 mL) and the resulting mixture is added to the droplet reaction mixture. Stirring is continued for 6 hours at 80°C. Volatiles are removed under reduced pressure and the resulting residue is partitioned between 10% citric acid and DCM. The organic layer is separated, washed with brine and evaporated under reduced pressure to give a residue which is triturated with petroleum ether to provide the title compound (0.95 g, 87%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 6.41 min MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)+ Example 4e

[000225] Hidróxido de lítio mono-hidratado (48 mg, 1,15 mmol) é adi-cionado ao exemplo 3a (130 mg, 0,38 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL). A agitação continua à temperatura ambiente por uma noite, e em seguida a mistura reacional é diluída com EtOAc e água. A camada aquosa é separada e a camada orgânica é ectraída com NaHCO3 a 5%. As camadas aquosas combinadas são acidificadas até atingir pH=3 com HCl 1N e extraídas com EtOAc. A camada orgânica é separada, secada e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (112 mg, 90%). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,81 min MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)+ Exemplo 4f

[000225] Lithium hydroxide monohydrate (48 mg, 1.15 mmol) is added to example 3a (130 mg, 0.38 mmol) in THF (5 mL) and water (5 mL). Stirring is continued at room temperature overnight, then the reaction mixture is diluted with EtOAc and water. The aqueous layer is separated and the organic layer is extracted with 5% NaHCO3 . The combined aqueous layers are acidified to pH=3 with 1N HCl and extracted with EtOAc. The organic layer is separated, dried and evaporated under reduced pressure to give the title compound (112mg, 90%). HPLC-MS (Method 2): Rt =0.81 min MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)+ Example 4f

[000226] Carbonato de césio (2,240 g, 6,87 mmol) é adicionado a ácido 2-flúor-5-metanossulfonil-benzoico (500 mg, 2,29 mmol) em 2- propanol (15 mL). A agitação continua por 72 horas a 80 °C. Os voláteis são removidos à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre HCl 4N e DCM. A camada orgânica é separada, secada usando um cartucho separador de fases e evaporada a vácuo para fornecer o composto do título (0,60 g, teor de 80%, 81%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,52 min MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)+ Exemplo 4g

[000226] Cesium carbonate (2.240 g, 6.87 mmol) is added to 2-fluoro-5-methanesulfonyl-benzoic acid (500 mg, 2.29 mmol) in 2-propanol (15 mL). Stirring is continued for 72 hours at 80 °C. Volatiles are removed under reduced pressure and the resulting residue is distributed between 4N HCl and DCM. The organic layer is separated, dried using a phase separator cartridge and evaporated in vacuo to give the title compound (0.60 g, 80% content, 81%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.52 min MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)+ Example 4g

[000227] Hidróxido de potássio (27 mg, 0,48 mmol) é adicionado ao exemplo 3b (30 mg, 0,09 mmol) em EtOH (20 mL). A mistura reacional é acidificada com HCl 4 N e extraída com DCM. A camada orgânica é separada e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (20 mg, 70%). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,88 min MS (ESI neg): m/z = 320 (M-H)-[000227] Potassium hydroxide (27 mg, 0.48 mmol) is added to example 3b (30 mg, 0.09 mmol) in EtOH (20 mL). The reaction mixture is acidified with 4N HCl and extracted with DCM. The organic layer is separated and evaporated under reduced pressure to give the title compound (20mg, 70%). HPLC-MS (Method 2): Rt =0.88 min MS (ESI neg): m/z = 320 (M-H)-

[000228] Os exemplos a seguir são sintetizados por analogia com o exemplo 4d:

Exemplo 4n

[000228] The following examples are synthesized by analogy with example 4d:

Example 4n

[000229] O Exemplo 4i (500 mg, 1,85 mmol) é aquecido em NMP por 3 horas a 175 °C seguido por 3 horas a 210°C. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e diluída com NH4Cl aquoso e DCM. A camada orgânica é separada e extraída com NaOH 1N. A camada aquosa é acidificada com HCl 1N e extraída com DCM. A ca-mada orgânica resultante é separada, a camada orgânica é separada, secada e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por HPLC preparatória (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). As frações contendo o composto do título são combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título (120 mg, 24%). HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,95 min MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)+ Exemplo 5a (mistura racêmica)

[000229] Example 4i (500 mg, 1.85 mmol) is heated in NMP for 3 hours at 175°C followed by 3 hours at 210°C. The reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with aqueous NH4Cl and DCM. The organic layer is separated and extracted with 1N NaOH. The aqueous layer is acidified with 1N HCl and extracted with DCM. The resulting organic layer is separated, the organic layer is separated, dried and evaporated under reduced pressure to give a residue which is purified by preparatory HPLC (stationary phase: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Mobile phase: ACN/ H2O + 5 mmol NH4COOH). Fractions containing the title compound are combined and freeze-dried to provide the title compound (120 mg, 24%). HPLC-MS (Method 1): Rt = 0.95 min MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)+ Example 5a (racemic mixture)

[000230] A uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo [3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (600 mg, 2,64 mmol) em THF seco (12 mL), CDI (471 mg, 2,90 mmol) é adicionado. A mistura é agi-tada à temperatura ambiente por 1,5 hora, e em seguida hidróxido de amônio (6 mL de uma solução a 30% em água) é adicionado e a mistura é agitada por mais 15 minutos. Os solventes são evaporados, o resíduo bruto é dissolvido em EtOAc, lavado com ácido clorídrico 0,1 N, NaHCO3 saturado e salmoura. As fases orgânicas são separadas, secadas e evaporadas a vácuo para obter o composto do título (505 mg, 85%) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 5): Tr = 6,43 min MS (APCI): m/z = 127 (M-tBuOCO+H)+ Exemplo 6a (mistura racêmica)

[000230] To a solution of racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (600 mg, 2.64 mmol) in dry THF (12 mL), CDI ( 471 mg, 2.90 mmol) is added. The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours, then ammonium hydroxide (6 mL of a 30% solution in water) is added and the mixture is stirred for a further 15 minutes. The solvents are evaporated, the crude residue is dissolved in EtOAc, washed with 0.1N hydrochloric acid, saturated NaHCO3 and brine. The organic phases are separated, dried and evaporated in vacuo to obtain the title compound (505mg, 85%) used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 5): Rt = 6.43 min MS (APCI): m/z = 127 (M-tBuOCO+H)+ Example 6a (racemic mixture)

[000231] O Exemplo 5a (505 mg, 2,23 mmol) é dissolvido em 14,4 mL de ácido clorídrico (solução 4M em dioxano) resfriado para 0°C. A agitação continua por 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo para obter o composto do título (260 mg, 72%) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 5): Tr = 1,74 min MS (APCI): m/z = 127 (M+H)+ Exemplo 7a (mistura diastereomérica)

[000231] Example 5a (505 mg, 2.23 mmol) is dissolved in 14.4 mL of hydrochloric acid (4M solution in dioxane) cooled to 0°C. Stirring is continued for 2 hours at room temperature. The solvent is removed in vacuo to obtain the title compound (260 mg, 72%) used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 5): Rt = 1.74 min MS (APCI): m/z = 127 (M+H)+ Example 7a (diastereomeric mixture)

[000232] A uma solução do exemplo 6a (210 mg, 1,29 mmol) em DCM seco (12 mL), HATU (638 mg, 1,68 mmol) e TEA seco (0,540 mL, 3,874 mmol) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, e em seguida o exemplo 4a (403 mg, 1,29 mmol) é adicionado e e a mistura é agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. Ácido clorídrico 0,1 N e DCM são adicionados, a fa- se orgânica é separada, lavada com salmoura, secada usando um car-tucho separador de fases e evaporada a vácuo. O resíduo bruto é puri-ficado por cromatografia rápida (eluente 0-5% de MeOH/DCM) para obter o composto do título como um sólido branco (370 mg, 68%) HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,72 min MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+ Exemplo 7b (mistura diastereomérica)

[000232] To a solution of example 6a (210 mg, 1.29 mmol) in dry DCM (12 mL), HATU (638 mg, 1.68 mmol) and dry TEA (0.540 mL, 3.874 mmol) are added. The mixture is stirred at room temperature for 10 minutes, then example 4a (403 mg, 1.29 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for a further 2 hours. 0.1N hydrochloric acid and DCM are added, the organic phase is separated, washed with brine, dried using a phase separator cartridge and evaporated in vacuo. The crude residue is purified by flash chromatography (eluent 0-5% MeOH/DCM) to obtain the title compound as a white solid (370 mg, 68%) HPLC-MS (Method 2): Rt = 0, 72 min MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+ Example 7b (diastereomeric mixture)

[000233] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 7a, usando o exemplo 4b (90 mg, 0,29 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,69 min MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+ Exemplo 8a (mistura diastereomérica)

[000233] The title compound is prepared in the manner described for example 7a, using example 4b (90 mg, 0.29 mmol). HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.69 min MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+ Example 8a (diastereomeric mixture)

[000234] A uma solução do exemplo 7a (370 mg, 0,88 mmol) em DCM seco (12 mL), reagente de Burgess (294 mg, 1,23 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 35°C por 3 horas. Reagente de Burgess (50 mg, 0,21 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 35°C por 2 horas. Uma solução diluída de HCl (0,2 M) é adicionada, os orgânicos são separados, lavados com salmoura, secados usando um cartucho separador de fases e evaporados a vácuo. O resíduo bruto é purifica- do por cromatografia rápida (eluente 50-70% de AcOEt/ciclo-hexano) para obter o composto do título (253 mg, 71%) HPLC-MS (Método 6): Tr = 9,72 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+ Exemplo 8b (mistura diastereomérica)

[000234] To a solution of example 7a (370 mg, 0.88 mmol) in dry DCM (12 mL), Burgess reagent (294 mg, 1.23 mmol) is added and the mixture is stirred at 35°C for 3 hours. Burgess reagent (50 mg, 0.21 mmol) is added and the mixture is stirred at 35°C for 2 hours. A dilute solution of HCl (0.2M) is added, the organics are separated, washed with brine, dried using a phase separator cartridge and evaporated in vacuo. The crude residue is purified by flash chromatography (eluent 50-70% EtOAc/cyclohexane) to obtain the title compound (253 mg, 71%) HPLC-MS (Method 6): Rt = 9.72 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+ Example 8b (diastereomeric mixture)

[000235] O composto do título é preparado da maneira descrita acima para o exemplo 8a, partindo do exemplo 7b (82 mg, 0,19 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,91 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+ Exemplo 9a (mistura diastereomérica)

[000235] The title compound is prepared in the manner described above for example 8a, starting from example 7b (82 mg, 0.19 mmol). HPLC-MS (Method 2): Rt =0.91 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+ Example 9a (diastereomeric mixture)

[000236] A uma solução do exemplo 8a (0,16 g, 0,4 mmol) em EtOH (3 mL), hidroxilamina (49 μl de uma solução a 50% em água, 0,79 mmol) é adicionada e a mistura é agitada sob radiação de micro-ondas por 30 minutos a 100°C. Depois de evaporação do solvente, o composto do título (0,17 g, 98%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr =0,73 min MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+ Exemplo 9b (mistura diastereomérica)

[000236] To a solution of example 8a (0.16 g, 0.4 mmol) in EtOH (3 mL), hydroxylamine (49 μl of a 50% solution in water, 0.79 mmol) is added and the mixture is stirred under microwave radiation for 30 minutes at 100°C. After evaporation of the solvent, the title compound (0.17 g, 98%) is used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Rt =0.73 min MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+ Example 9b (diastereomeric mixture)

[000237] O composto do título é preparado da maneira descrita acima for exemplo 9a usando o exemplo 8b (60 mg, 0,15 mmol). HPLC-MS (Método 1): Tr =0,73 min MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+ Exemplo 10a (mistura diastereomérica)

[000237] The title compound is prepared in the manner described above for example 9a using example 8b (60 mg, 0.15 mmol). HPLC-MS (Method 1): Rt =0.73 min MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+ Example 10a (diastereomeric mixture)

[000238] Cloreto de acetila (1,082 mL, 14,91 mmol) é adicionado a EtOH (1,5 mL) e clorofórmio (2,0 mL) resfriado para 0°C. Depois de 20 minutos uma solução do exemplo 8a (200 mg, 0,49 mmol) em clorofórmio (2,0 mL) é adicionada e a mistura é aquecida até a temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e uma solução de amônia (7N em MeOH, 2,13 mL, 14,91 mmol) é adicionada ao resíduo resultante redissolvido em EtOH (2,0 mL). A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente e a agitação continua por uma noite. Depoiis de evaporação do solvente, o composto do título (208 mg, 100%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr =0,87 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Exemplo 10b (mistura diastereomérica)

[000238] Acetyl chloride (1.082 mL, 14.91 mmol) is added to EtOH (1.5 mL) and chloroform (2.0 mL) cooled to 0°C. After 20 minutes a solution of example 8a (200 mg, 0.49 mmol) in chloroform (2.0 mL) is added and the mixture is warmed to room temperature overnight. The volatiles are evaporated under reduced pressure and a solution of ammonia (7N in MeOH, 2.13 mL, 14.91 mmol) is added to the resulting residue redissolved in EtOH (2.0 mL). The reaction mixture is warmed to room temperature and stirring is continued overnight. After evaporating the solvent, the title compound (208 mg, 100%) is used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Rt =0.87 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Example 10b (diastereomeric mixture)

[000239] O Exemplo 10b é preparado da maneira descrita para o exemplo 10a usando o exemplo 8b (145 mg, 0,36 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,85 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Exemplo 11a (mistura racêmica)

[000239] Example 10b is prepared in the manner described for example 10a using example 8b (145 mg, 0.36 mmol). HPLC-MS (Method 2): Rt =0.85 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Example 11a (racemic mixture)

[000240] A uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo [3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (0,1 g, 0,44 mmol) em DFM seca (3 mL), TBTU (0,17 g, 0,52 mmol) e TEA seco (0,079 mL, 0,57 mmol) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida etanolamina (0,03 mL, 0,48 mmol) é adicionada e a mistura é agitada por mais 30 minutos. Os solventes são evaporados, o resíduo bruto é dissolvido em EtOAc, lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. As fases orgânicas são separadas, secadas e evaporadas a vácuo para obter o composto do título (55 mg) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 1): Tr = 6,34min MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H-tBu)+ Exemplo 11b (mistura diastereomérica)

[000240] To a solution of racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (0.1 g, 0.44 mmol) in dry DFM (3 mL), TBTU (0.17 g, 0.52 mmol) and dry TEA (0.079 mL, 0.57 mmol) are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, then ethanolamine (0.03 mL, 0.48 mmol) is added and the mixture is stirred for a further 30 minutes. The solvents are evaporated, the crude residue is dissolved in EtOAc, washed with a saturated solution of sodium bicarbonate and brine. The organic phases are separated, dried and evaporated in vacuo to obtain the title compound (55 mg) used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 1): Rt = 6.34min MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H-tBu)+ Example 11b (diastereomeric mixture)

[000241] O Exemplo 11b é preparado da maneira descrita para o exemplo 11a, usando éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) e (R)-(-)-1-amino-2-propanol (73 mg, 0,968 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,77 min MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+ Exemplo 12a (mistura racêmica)

[000241] Example 11b is prepared in the manner described for example 11a, using racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (200 mg, 0.88 mmol) and (R)-(-)-1-amino-2-propanol (73 mg, 0.968 mmol). HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.77 min MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+ Example 12a (racemic mixture)

[000242] A uma solução do exemplo 11a (55 mg) em DCM seco (2 mL) periodinano de Dess-Martin (0,95 g) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução saturada de NaHCO3 é adicionada, a mistura é diluída com DCM, as fases orgânicas são separadas, secadas e evaporadas a vácuo para obter o composto do título (53 mg) usado na etapa seguinte sem qualquer purifica- ção posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,72 min MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)+ Exemplo 12b (mistura racêmica)

[000242] To a solution of example 11a (55 mg) in dry DCM (2 mL) Dess-Martin periodinane (0.95 g) is added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. A saturated solution of NaHCO3 is added, the mixture is diluted with DCM, the organic phases are separated, dried and evaporated in vacuo to obtain the title compound (53 mg) used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.72 min MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)+ Example 12b (racemic mixture)

[000243] O Exemplo 12b é preparado da maneira descrita para o exemplo 12a usando o exemplo 11b (224 mg, teor de 80%, 0,630 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,83 min MS (ESI pos): m/z = 283 (M+H)+ Exemplo 13a (mistura racêmica)

[000243] Example 12b is prepared in the manner described for example 12a using example 11b (224 mg, 80% content, 0.630 mmol). HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.83 min MS (ESI pos): m/z = 283 (M+H)+ Example 13a (racemic mixture)

[000244] A uma solução do exemplo 12a (0,053 g) em THF seco (0,5 mL) Reagente de Burgess (0,05 g, 0,24 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas por 1 minuto a 110°C. Reagente de Burgess (0,024 g, 0,10 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas por 1 minuto a 110°C. O solvente é evaporado, o resíduo bruto é dissolvido em DCM, os orgânicos são lavados com água e salmoura, secados e evaporados a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (ciclo- hexano/EtOAc de 50:50 a 0:100) para obter o composto do título (0,015 g, pureza de 50%). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,05 min MS (ESI pos): m/z = 195 (M-tBu+H)+ Exemplo 13b (mistura racêmica)

[000244] To a solution of example 12a (0.053 g) in dry THF (0.5 mL) Burgess Reagent (0.05 g, 0.24 mmol) is added. The mixture is heated under microwave radiation for 1 minute at 110°C. Burgess reagent (0.024 g, 0.10 mmol) is added. The mixture is heated under microwave radiation for 1 minute at 110°C. The solvent is evaporated, the crude residue is dissolved in DCM, the organics are washed with water and brine, dried and evaporated in vacuo. The crude residue is purified by flash chromatography (cyclohexane/EtOAc 50:50 to 0:100) to obtain the title compound (0.015 g, 50% purity). HPLC-MS (Method 2): Rt =1.05 min MS (ESI pos): m/z = 195 (M-tBu+H)+ Example 13b (racemic mixture)

[000245] O Exemplo 13b é preparado da maneira descrita para o exemplo 13a usando o exemplo 12b (176 mg). HPLC-MS (Método 6): Tr =10,91 min MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+ Exemplo 14a (mistura racêmica)

[000245] Example 13b is prepared in the manner described for example 13a using example 12b (176 mg). HPLC-MS (Method 6): Rt =10.91 min MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+ Example 14a (racemic mixture)

[000246] DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (82 μl, 0,97 mmol) são adicionados a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) em THF (2,5 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ACN (2,5 mL) e trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 880 μl, 1,76 mmol) são adicionados e a mistura reacional é agitada a 0°C por 2 horas. Ácido clorídrico em dioxano (4M, 440 μl, 1,76 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, e secada sobre Na2SO4. Depois de evaporação do solvente, o resíduo resultante é dissolvido em DME (2,5 mL) e 2-aminopiridina (145 mg, 1,54 mmol) é adicionado. A mistura reacional é aquecida a 90°C por 2 horas e os voláteis são evaporados à pressão reduzida. O resíduo resultante é redissolvido em DCM, lavado duas vezes com água e salmoura e secado sobre Na2SO4. Depois de evaporação do solvente, o composto do título (172 mg, 65%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,03 min MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)+ Exemplo 14b (mistura racêmica)

[000246] DMF (1 drop) and oxalyl chloride (82 μl, 0.97 mmol) are added to a solution of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester racemic (200 mg, 0.88 mmol) in THF (2.5 mL) cooled to 0°C. After stirring for 2 hours at 0°C, ACN (2.5 mL) and trimethylsilyldiazomethane in hexanes (2M, 880 μl, 1.76 mmol) are added and the reaction mixture is stirred at 0°C for 2 hours. Hydrochloric acid in dioxane (4M, 440 μl, 1.76 mmol) is added and the reaction mixture is warmed to room temperature. After stirring for 15 minutes at room temperature, the reaction mixture is diluted with EtOAc and washed with saturated NaHCO3 and brine, and dried over Na2SO4. After evaporating the solvent, the resulting residue is dissolved in DME (2.5 mL) and 2-aminopyridine (145 mg, 1.54 mmol) is added. The reaction mixture is heated at 90°C for 2 hours and the volatiles are evaporated under reduced pressure. The resulting residue is redissolved in DCM, washed twice with water and brine and dried over Na2SO4. After evaporation of the solvent, the title compound (172 mg, 65%) is used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.03 min MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)+ Example 14b (racemic mixture)

[000247] DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (41 μl, 0,48 mmol) são adicionados a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (100 mg, 0,44 mmol) em THF (1,25 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ACN (1,25 mL) e trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 440 μl, 0,88 mmol) são adicionados e a mistura reacional é agitada a 0°C por 2 horas. Ácido clorídrico em dioxano (4M, 220 μl, 0,88 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, e secada sobre Na2SO4. Depois de evaporação do solvente, o resíduo resultante é dissolvido em EtOH absoluto (2 mL) e tioacetamida (52 mg, 0,69 mmol) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite. O solvente é evaporado, e o resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (0-50% de EtO- Ac:ciclo-hexano) para obter 0,044 g do composto do título. HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,50 min MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+ Exemplo 14c (mistura racêmica)

[000247] DMF (1 drop) and oxalyl chloride (41 μl, 0.48 mmol) are added to a solution of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester racemic (100 mg, 0.44 mmol) in THF (1.25 mL) cooled to 0°C. After stirring for 2 hours at 0°C, ACN (1.25 mL) and trimethylsilyldiazomethane in hexanes (2M, 440 μl, 0.88 mmol) are added and the reaction mixture is stirred at 0°C for 2 hours. Hydrochloric acid in dioxane (4M, 220 μl, 0.88 mmol) is added and the reaction mixture is warmed to room temperature. After stirring for 15 minutes at room temperature, the reaction mixture is diluted with EtOAc and washed with saturated NaHCO3 and brine, and dried over Na2SO4. After evaporation of the solvent, the resulting residue is dissolved in absolute EtOH (2 mL) and thioacetamide (52 mg, 0.69 mmol) is added. The mixture is stirred at room temperature overnight. The solvent is evaporated, and the crude residue is purified by flash chromatography (0-50% EtO-Ac:cyclohexane) to obtain 0.044 g of the title compound. HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.50 min MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+ Example 14c (racemic mixture)

[000248] Cloreto de oxalila (410 μl, 4,84 mmol) e uma gota de DMF são adicionados ao éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (1000 mg, 4,40 mmol) em DCM (12 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar a essa temperatura por 2 horas, ACN (12 mL) seguido por trimetilsilildiazome- tano em hexanos (2M, 4,4 mL, 8,80 mmol) são adicionados em gotas. A mistura reacional é agitada a 0°C por 2 horas e em seguida à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional é então resfriada para 0°C, ácido bromídrico (48%, 989 μl, 8,80 mmol) é adicionado em gotas e a agitação continua à temperatura ambiente por 10 minutos. NaHCO3 sólido é adicionado até o pH ficar básico e a agitação continua por 5 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água e NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para obter um resíduo, 980 mg. 200 mg deste resíduo são misturados com 2,2,2-trifluoretanotioamida (170 mg, 1,31 mmol) em EtOH (1 mL) e aquecidos a 70°C por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 10% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (146 mg, 49%). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,48 min MS (ESI pos): m/z = 279 (M-tBu+H)+ Exemplo 14d (mistura racêmica)

[000248] Oxalyl chloride (410 μl, 4.84 mmol) and a drop of DMF are added to racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (1000 mg , 4.40 mmol) in DCM (12 mL) cooled to 0°C. After stirring at that temperature for 2 hours, ACN (12 mL) followed by trimethylsilyldiazomethane in hexanes (2M, 4.4 mL, 8.80 mmol) are added dropwise. The reaction mixture is stirred at 0°C for 2 hours and then at room temperature overnight. The reaction mixture is then cooled to 0°C, hydrobromic acid (48%, 989 μl, 8.80 mmol) is added dropwise and stirring is continued at room temperature for 10 minutes. Solid NaHCO3 is added until the pH is basic and stirring is continued for 5 minutes. The reaction mixture is diluted with EtOAc, washed with water and saturated NaHCO3, brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to obtain a residue, 980 mg. 200 mg of this residue is mixed with 2,2,2-trifluoroethanethioamide (170 mg, 1.31 mmol) in EtOH (1 mL) and heated at 70°C overnight. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 10% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (146 mg, 49%). HPLC-MS (Method 2): Rt =1.48 min MS (ESI pos): m/z = 279 (M-tBu+H)+ Example 14d (racemic mixture)

[000249] DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (410 μl, 4,84 mmol) são adicionados a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (1000 mg, 4,40 mmol) em THF (12,5 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ACN (12,5 mL) e trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 4,4 mL, 8,80 mmol) são adicionados. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ácido clorídrico em dioxano (4M, 2,2 mL, 8,80 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4. 200 mg dos 1200 mg obtidos depois de evaporação do solvente são dissolvidos em NMP (4 mL) e acetamida (80 mg, 1,35 mmol) é adicionada. A mistura reacional é agitada a 100°C por 34 horas e então diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-30% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (9 mg, 13%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,02 min MS (APCI): m/z = 165 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 14e (mistura racêmica)

[000249] DMF (1 drop) and oxalyl chloride (410 μl, 4.84 mmol) are added to a solution of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester racemic (1000 mg, 4.40 mmol) in THF (12.5 mL) cooled to 0°C. After stirring for 2 hours at 0°C, ACN (12.5 mL) and trimethylsilyldiazomethane in hexanes (2M, 4.4 mL, 8.80 mmol) are added. After stirring for 2 hours at 0°C, hydrochloric acid in dioxane (4M, 2.2 mL, 8.80 mmol) is added and the reaction mixture is warmed to room temperature. After stirring for 15 minutes at room temperature, the reaction mixture is diluted with EtOAc and washed with saturated NaHCO3 and brine, dried over Na2SO4. 200 mg of the 1200 mg obtained after evaporation of the solvent are dissolved in NMP (4 ml) and acetamide (80 mg, 1.35 mmol) is added. The reaction mixture is stirred at 100°C for 34 hours and then diluted with EtOAc, washed with water, brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving a residue which is purified by flash chromatography (eluent 0-30% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (9 mg, 13%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.02 min MS (APCI): m/z = 165 (M-CO2tBu +H)+ Example 14e (racemic mixture)

[000250] O Exemplo 5a (100 mg, 0,442 mmol) e cloroacetona (106 μl, 1,32 mmol) em EtOH (2 mL) são agitados a 70°C por 2,5 dias. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida para fornecer o composto do título que é usado como tal (70 mg, teor de 44%, 27%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,22 min MS (ESI pos): m/z = 209 (M-tBu +H)+ Exemplo 14f (mistura racêmica)

[000250] Example 5a (100 mg, 0.442 mmol) and chloroacetone (106 µl, 1.32 mmol) in EtOH (2 ml) are stirred at 70°C for 2.5 days. The volatiles are evaporated under reduced pressure to give the title compound which is used as such (70 mg, 44% content, 27%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.22 min MS (ESI pos): m/z = 209 (M-tBu +H)+ Example 14f (racemic mixture)

[000251] DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (696 μl, 8,23 mmol) são adicionados a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (1700 mg, 7,48 mmol) em DCM (20 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ACN (20 mL) e trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 7,5 mL, 14,96 mmol) são adicionados. Depois de agitar por 2 horas a 0°C e por uma noite à temperatura ambiente, ácido bromídrico (1,7 mL, 48%, 14,96 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 20 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4. O resíduo obtido depois de evaporação dos voláteis, 1370 mg, é dividido em duas alíquotas iguais e cada uma delas é dissolvida em EtOH (3 mL) e ciclo- propanocarboxamida (372 mg, 4,37 mmol) é adicionada. A mistura re- acional é agitada a 70°C por 32 horas e então diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado, e salmoura, e secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-25% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (163 mg, HPLC-MS (Método 2): Trt = 1,20 min MS (ESI pos): m/z = 291 (M+H)+ Exemplo 14g (mistura racêmica)

[000251] DMF (1 drop) and oxalyl chloride (696 μl, 8.23 mmol) are added to a solution of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester racemic (1700 mg, 7.48 mmol) in DCM (20 mL) cooled to 0°C. After stirring for 2 hours at 0°C, ACN (20 mL) and trimethylsilyldiazomethane in hexanes (2M, 7.5 mL, 14.96 mmol) are added. After stirring for 2 hours at 0°C and overnight at room temperature, hydrobromic acid (1.7 mL, 48%, 14.96 mmol) is added and the reaction mixture is warmed to room temperature. After stirring for 20 minutes at room temperature, the reaction mixture is diluted with EtOAc and washed with saturated NaHCO3 and brine, dried over Na2SO4. The residue obtained after evaporation of volatiles, 1370 mg, is divided into two equal aliquots and each is dissolved in EtOH (3 mL) and cyclopropanecarboxamide (372 mg, 4.37 mmol) is added. The reaction mixture is stirred at 70°C for 32 hours and then diluted with EtOAc, washed with saturated NaHCO3, and brine, and dried using a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography. (eluent 0-25% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (163 mg, HPLC-MS (Method 2): Trt = 1.20 min MS (ESI pos): m/z = 291 (M +H)+ Example 14g (racemic mixture)

[000252] O Exemplo 5a (980 mg, 4,33 mmol) e 3-bromo-1,1,1- trifluoracetona (1,38 ml, 13,00 mmol) em dioxano anidro (10 mL) são agitados a 100°C por 3 horas e os voláteis são evaporados à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DCM anidro (5ml), resfriado a 0°C, uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,50 ml, 6,50 mmol) em 1 ml de DCM anidro é adicionada e a mistura reacional é então agitada por uma noite à temperatura ambiente e em seguida purificada por cromatografia rápida sobre Si (eluente 5-10% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (515 mg, teor de 95%, 35%). GC-MS (Método 8): Tr = 10,59 min MS (ESI pos): m/z = 318 (M)+ Exemplo 15a (mistura racêmica)

[000252] Example 5a (980 mg, 4.33 mmol) and 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetone (1.38 ml, 13.00 mmol) in anhydrous dioxane (10 ml) are stirred at 100° C for 3 hours and the volatiles are evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in anhydrous DCM (5ml), cooled to 0°C, a solution of methanesulfonyl chloride (0.50ml, 6.50mmol) in 1ml of anhydrous DCM is added and the reaction mixture is then stirred for overnight at room temperature and then purified by flash chromatography on Si (eluent 5-10% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (515 mg, content 95%, 35%). GC-MS (Method 8): Tr = 10.59 min MS (ESI pos): m/z = 318 (M)+ Example 15a (racemic mixture)

[000253] Éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) e CDI (214 mg, 1,320 mmol) em DMF (5 mL) são agitados à temperatura ambiente por 45 minutos; N-hidroxiacetamidina (93 mg, 1,258 mmol) é então adicionada à mistura reacional e a agitação continua pelo fim de semana. A mistura reacional é então aquecida sob radiação de micro-ondas (100oC) por 20 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e água. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-30% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (169 mg, 72%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,51 min MS (APCI): m/z = 166 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 15b (mistura racêmica)

[000253] Racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (200 mg, 0.88 mmol) and CDI (214 mg, 1.320 mmol) in DMF (5 mL ) are stirred at room temperature for 45 minutes; N-hydroxyacetamidine (93 mg, 1.258 mmol) is then added to the reaction mixture and stirring is continued over the weekend. The reaction mixture is then heated under microwave radiation (100oC) for 20 minutes. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is partitioned between EtOAc and water. The organic layer is separated, washed with brine, dried using a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 0-30% EtOAc/petroleum ether) to provide the compound of the titer (169 mg, 72%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 8.51 min MS (APCI): m/z = 166 (M-CO2tBu +H)+ Example 15b (racemic mixture)

[000254] Éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) e CDI (214 mg, 1,32 mmol) em DMF (5 mL) são agitados à temperatura ambiente por 45 minutos. 2,2,2-Triflúor-N'-hidróxi-acetamidina (161 mg, 1,26 mmol) é então adicionada e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite e em seguida aquecida até 110°C em um forno micro-ondas por 4 horas e 40 minutos. Os voláteis são removidos à pressão reduzida e o resíduo é redissolvido em EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica é então concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-30% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (202 mg, 72%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 10,28 min MS (APCI): m/z = 220 (M-CO2tBu+H)+ Exemplo 15c (mistura racêmica)

[000254] Racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (200 mg, 0.88 mmol) and CDI (214 mg, 1.32 mmol) in DMF ( 5 ml) are stirred at room temperature for 45 minutes. 2,2,2-Trifluor-N'-hydroxy-acetamidine (161 mg, 1.26 mmol) is then added and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then heated to 110°C in a micro oven. -waves for 4 hours and 40 minutes. Volatiles are removed under reduced pressure and the residue is redissolved in EtOAc, washed with water and brine. The organic layer is then concentrated under reduced pressure and the resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 0-30% EtOAc/cyclohexane) to provide the title compound (202 mg, 72%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 10.28 min MS (APCI): m/z = 220 (M-CO2tBu+H)+ Example 15c (racemic mixture)

[000255] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 15b partindo de N'-Hidroxiciclopropanocarboximidamida (207,3 mg, 1,76 mmol) no lugar de 2,2,2-Triflúor-N'-hidróxi-acetamidina e aquecimento, depois da formação do intermediário, em um forno micro-ondas a 110°C por 2 horas para obter 150 mg de produto (58%) HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,78 min MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)+ Exemplo 15d (mistura racêmica)

[000255] The title compound is prepared by analogy with example 15b starting from N'-Hydroxycyclopropanecarboximidamide (207.3 mg, 1.76 mmol) in place of 2,2,2-Trifluoro-N'-hydroxy-acetamidine and heating, after intermediate formation, in a microwave oven at 110°C for 2 hours to obtain 150 mg of product (58%) HPLC-MS (Method 7): Tr = 7.78 min MS (ESI pos) : m/z = 236 (M-tBu+H)+ Example 15d (racemic mixture)

[000256] 1,1-carbonildi-imidazol (1,26 g, 7,79 mmol) é adicionado a uma solução de ácido 1-trifluormetilciclopropano-1-carboxílico (1,00 g, 6,49 mmol) em 10 ml de ACN anidro e agitado à temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de amônio a 30% (6 ml, 46,22 mmol) é adicionada e a mistura reacional é agitada por uma noite. EtOAc e salmoura são adicionados, a camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa 1N de HCl, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para obter 0,81g de amida primária. 400 mg desta amida são dissolvidos, em uma atmosfera de nitrogênio, em 5 ml de THF, anidrido trifluoracético (1,82 ml, 13,06 mmol) é adici-onado e à mistura reacional é aquecida por uma noite a 60°C; depois de esfriar para a temperatura ambiente carbonato de potássio (3,25 g, 23,51 mmol), cloridrato de hidroxilamina (556 mg, 7,84 mmol) e MeOH (30 ml) são adicionados e a mistura reacional é aquecida a 65°C e agitada por uma noite.[000256] 1,1-carbonyldiimidazole (1.26 g, 7.79 mmol) is added to a solution of 1-trifluoromethylcyclopropane-1-carboxylic acid (1.00 g, 6.49 mmol) in 10 ml of anhydrous ACN and stirred at room temperature for 2 hours. A 30% aqueous ammonium hydroxide solution (6 ml, 46.22 mmol) is added and the reaction mixture is stirred overnight. EtOAc and brine are added, the organic layer is separated, washed with 1N aqueous HCl solution, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtain 0.81g of primary amide. 400 mg of this amide is dissolved, in a nitrogen atmosphere, in 5 ml of THF, trifluoroacetic anhydride (1.82 ml, 13.06 mmol) is added and the reaction mixture is heated overnight at 60°C; after cooling to room temperature potassium carbonate (3.25 g, 23.51 mmol), hydroxylamine hydrochloride (556 mg, 7.84 mmol) and MeOH (30 ml) are added and the reaction mixture is heated to 65 °C. °C and stirred overnight.

[000257] A mistura fria é filtrada e concentrada à pressão reduzida, o resíduo é suspendido em EtOH e agitado, esfriando com um banho de água gelada. Um precipitado é removido por filtração por um chumaço de celite e então o filtrado é concentrado à pressão reduzida. O resíduo obtido é adicionado, depois de 1 hora de agitação, a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (227 mg, 1,00 mmol) e 1,1-carbonildi-imidazol (176 mg, 1,08 mmol) em DMF (2ml) e a mistura reacional é agitada por uma noite à temperatura ambiente e em seguida aquecida sob radiação de micro-ondas (110°C) por 30 minutos. O solvente é concentrado à pressão reduzida, o resíduo é distribuído entre DCM e uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, a camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura e então concentrada à pressão reduzida para obter o composto do título (240 mg, 51%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,39 min MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)+ Exemplo 16a (mistura racêmica)

[000257] The cold mixture is filtered and concentrated under reduced pressure, the residue is suspended in EtOH and stirred, cooling with an ice-water bath. A precipitate is filtered off through a pad of celite and then the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is added, after 1 hour of stirring, to a solution of racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (227 mg, 1.00 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (176mg, 1.08mmol) in DMF (2ml) and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature and then heated under microwave radiation (110°C) for 30 minutes. The solvent is concentrated under reduced pressure, the residue is distributed between DCM and a 10% aqueous solution of citric acid, the organic layer is separated, washed with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and brine, and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (240 mg, 51%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.39 min MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)+ Example 16a (racemic mixture)

[000258] Éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (300 mg, 1,32 mmol), TBTU (636 mg, 1,980 mmol) e DIPEA (1,15 mL, 6,60 mmol) em DMF (4 mL) são agitados à temperatura ambiente por 10 minutos; hidrazida acética (196 mg, 2,64 mmol) é então adicionada à mistura reacional e a agitação continua por 4 horas. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é separada, lavada com ácido cítrico a 10% e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (72 mg, 19%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 5,97 min MS (APCI): m/z = 184 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 17a (mistura racêmica)

[000258] Racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (300 mg, 1.32 mmol), TBTU (636 mg, 1.980 mmol) and DIPEA (1. 15 mL, 6.60 mmol) in DMF (4 mL) is stirred at room temperature for 10 minutes; Acetic hydrazide (196 mg, 2.64 mmol) is then added to the reaction mixture and stirring is continued for 4 hours. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is partitioned between EtOAc and saturated NaHCO 3 . The organic layer is separated, washed with 10% citric acid and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 0-5% MeOH/DCM) to give the compound of the titer (72 mg, 19%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 5.97 min MS (APCI): m/z = 184 (M-CO2tBu +H)+ Example 17a (racemic mixture)

[000259] Reagente de Burgess (335 mg, 1,40 mmol) é adicionado ao exemplo 16a (100 mg, 0,35 mmol) em 1,2-dicloroetano (2,5 mL) e a mistura reacional é então aquecida sob radiação de micro-ondas (120oC) por 20 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e água. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 20-50% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (77 mg). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,86 min MS (APCI): m/z = 266 (M+H)+ Exemplo 18a (mistura racêmica)

[000259] Burgess reagent (335 mg, 1.40 mmol) is added to example 16a (100 mg, 0.35 mmol) in 1,2-dichloroethane (2.5 mL) and the reaction mixture is then heated under radiation microwave oven (120oC) for 20 minutes. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is partitioned between EtOAc and water. The organic layer is separated, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 20-50% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (77 mg ). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.86 min MS (APCI): m/z = 266 (M+H)+ Example 18a (racemic mixture)

[000260] Reagente de Burgess (2,890 g, 12,13 mmol) é adicionado ao exemplo 5a (1,960 g, teor de 90%, 7,79 mmol) em DCM (28 mL) e a mistura reacional é agitada a 35°C por 3 horas. A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com HCl 0.N e salmoura, secada usando um cartucho separador de fases. A camada orgânica é então concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatogra- fia rápida (eluente 0-20% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (1,590 g, 98%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,09 min MS (ESI pos): m/z = 209 (M+H)+[000260] Burgess reagent (2.890 g, 12.13 mmol) is added to example 5a (1.960 g, 90% content, 7.79 mmol) in DCM (28 mL) and the reaction mixture is stirred at 35°C for 3 hours. The reaction mixture is diluted with DCM, washed with 0.N HCl and brine, dried using a phase separator cartridge. The organic layer is then concentrated under reduced pressure and the resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 0-20% EtOAc/cyclohexane) to provide the title compound (1.590 g, 98%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.09 min MS (ESI pos): m/z = 209 (M+H)+

[000261] Os enantiômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000261] The enantiomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000262] Método para separação:[000262] Method for separation:

[000263] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 95:5; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm

Exemplo 19a (mistura racêmica)

[000263] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 95:5; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 210 nm

Example 19a (racemic mixture)

[000264] A uma solução do exemplo 18a (300 mg, 1,44 mmol) em EtOH (2 mL), hidroxilamina (177 μl, solução a 50% em água, 2,88 mmol) é adicionada e a mistura é agitada sob radiação de micro-ondas por 30 minutos a 100°C. Depois de evaporação do solvente, o composto do título (340 mg, 98%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr =0,90 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Exemplo 19b (enantiômero simples, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)

[000264] To a solution of example 18a (300 mg, 1.44 mmol) in EtOH (2 mL), hydroxylamine (177 μl, 50% solution in water, 2.88 mmol) is added and the mixture is stirred under microwave radiation for 30 minutes at 100°C. After evaporation of the solvent, the title compound (340 mg, 98%) is used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Tr =0.90 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Example 19b (single enantiomer, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000265] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 19a, partindo do exemplo 18b (45 mg, 0,21 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,92 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Exemplo 19c (enantiômero simples, estereoquímica absolu- ta desconhecida na cabeça de ponte)

[000265] The title compound is prepared in the manner described for example 19a, starting from example 18b (45 mg, 0.21 mmol). HPLC-MS (Method 2): Tr =0.92 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Example 19c (single enantiomer, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000266] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 19a, partindo do exemplo 18c (45 mg, 0,21 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,95 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Exemplo 20a (mistura racêmica)

[000266] The title compound is prepared in the manner described for example 19a, starting from example 18c (45 mg, 0.21 mmol). HPLC-MS (Method 2): Rt =0.95 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Example 20a (racemic mixture)

[000267] O Exemplo 19a (1,160 g, 4,81 mmol) é dissolvido em ACN (10 mL) em um recipiente micro-ondas e anidrido trifluoracético (2,005 mL, 14,42 mmol) e TEA seco (2,680 mL, 19,23 mmol) são adicionados. A mistura reacional é aquecida sob radiação de micro-ondas por dois ciclos a 100°C por 30 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia rápida (eluente 7-60% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (1,000 g, 65%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,43 min MS (ESI pos): m/z = 320 (M+H)+ Exemplo 20b (mistura racêmica)

[000267] Example 19a (1.160 g, 4.81 mmol) is dissolved in ACN (10 mL) in a microwave beaker and trifluoroacetic anhydride (2.005 mL, 14.42 mmol) and dry TEA (2.680 mL, 19. 23 mmol) are added. The reaction mixture is heated under microwave radiation for two cycles at 100°C for 30 minutes. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography (eluent 7-60% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (1.000 g, 65%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.43 min MS (ESI pos): m/z = 320 (M+H)+ Example 20b (racemic mixture)

[000268] A uma solução do exemplo 19a (350 mg, 1,45 mmol) em ACN seco (2,5 mL) anidrido de diciclopropila (1,240 g, teor de 75%, 6,03 mmol; preparado da maneira descrita em J. Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002) e TEA seco (1,415 mL, 10,15 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas (100oC) por 20 minutos e em seguida aquecida a 150°C por mais 30 minutos. Os solventes são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-20% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (353 mg, 84%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,60 min MS (APCI): m/z = 192 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 20c (mistura racêmica)

[000268] To a solution of example 19a (350 mg, 1.45 mmol) in dry ACN (2.5 mL) dicyclopropyl anhydride (1.240 g, 75% content, 6.03 mmol; prepared as described in J Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002) and dry TEA (1.415 mL, 10.15 mmol) are added and the mixture is heated under microwave radiation (100°C) for 20 minutes and then heated to 150°C for a further 30 minutes. The solvents are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 0-20% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (353 mg, 84%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.60 min MS (APCI): m/z = 192 (M-CO2tBu +H)+ Example 20c (racemic mixture)

[000269] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20a, partindo do exemplo 19a (340 mg, 1,409 mmol) usando anidrido acético (200 μl, 2,11 mmol) HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,17 min MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)+ Exemplo 20d (enantiômero simples, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)

[000269] The title compound is prepared in the manner described for example 20a, starting from example 19a (340 mg, 1.409 mmol) using acetic anhydride (200 µl, 2.11 mmol) HPLC-MS (Method 2): Tr = 1.17 min MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)+ Example 20d (single enantiomer, unknown absolute stereochemistry at bridgehead)

[000270] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20b, partindo do exemplo 19b (46 mg, 0,19 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,34 min MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)+ Exemplo 20e (enantiômero simples, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)

[000270] The title compound is prepared in the manner described for example 20b, starting from example 19b (46 mg, 0.19 mmol). HPLC-MS (Method 2): Tr =1.34 min MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)+ Example 20e (single enantiomer, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000271] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20b, partindo do exemplo 19c (45 mg, 0,18 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,33 min MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)+ Exemplo 20f (enantiômero simples, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)

[000271] The title compound is prepared in the manner described for example 20b, starting from example 19c (45 mg, 0.18 mmol). HPLC-MS (Method 2): Tr =1.33 min MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)+ Example 20f (single enantiomer, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000272] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20b partindo do exemplo 19c (60,3 mg, 0,25 mmol), anidri- do de ácido 1-trifluormetilciclopropano-1-carboxílico (250 mg, preparado seguindo-se o procedimento descrito em J. Org. Chem., 67, 52265231; 2002 partindo de ácido 1-trifluormetilciclopropano-1-carboxílico) e 0-40% de EtOAc/ciclo-hexano como eluente de purificação para dar 70 mg (78%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,41 min MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)+ Exemplo 21a (mistura racêmica)

[000272] The title compound is prepared in the manner described for example 20b starting from example 19c (60.3 mg, 0.25 mmol), 1-trifluoromethylcyclopropane-1-carboxylic acid anhydride (250 mg, prepared following the procedure described in J. Org. Chem., 67, 52265231; 2002 using 1-trifluoromethylcyclopropane-1-carboxylic acid) and 0-40% EtOAc/cyclohexane as purification eluant to give 70 mg (78 %) of product. HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.41 min MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)+ Example 21a (racemic mixture)

[000273] CDI (313 mg, 1,93 mmol) é adicionado a éster 3-terc- butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (337 mg, 1,48 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) com agitação à temperatura ambiente. TEA (0,289 mL, 2,07 mmol) seguido por cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (203 mg, 2,076 mmol) são adicionados à mistura reacional depois de 1 hora. Depois de 2 horas a mistura reaci- onal é diluída com DCM, lavada com HCl 0,2 M, NaHCO3 saturado e salmoura e então secada sobre Na2SO4 antes de ser evaporada para fornecer o composto do título (373 mg, 93%), que é usado como tal. HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,64 min MS (APCI): m/z = 171 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 22a (mistura racêmica)

[000273] CDI (313 mg, 1.93 mmol) is added to racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (337 mg, 1.48 mmol) dissolved in DCM (5 mL) with stirring at room temperature. TEA (0.289 mL, 2.07 mmol) followed by N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (203 mg, 2.076 mmol) are added to the reaction mixture after 1 hour. After 2 hours the reaction mixture is diluted with DCM, washed with 0.2M HCl, saturated NaHCO3 and brine and then dried over Na2SO4 before being evaporated to give the title compound (373 mg, 93%), which is used as such. HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.64 min MS (APCI): m/z = 171 (M-CO2tBu +H)+ Example 22a (racemic mixture)

[000274] Brometo de metilmagnésio (3M em éter etílico, 920 μL, 2,76 mmol) é adicionado em gotas ao exemplo 21a (373 mg, 1,38 mmol) dissolvido em THF (5 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua a 0°C por 15 minutos seguido por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C e brometo de metilmagnésio (3M em éter etílico, 920 μL, 2,76 mmol) é adicionado em gotas. A agitação continua a 0°C por 15 minutos seguido por por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C, HCl 1N (6 mL) é adicionado em gotas e a agitação continua por 15 minutos. EtOAc é adicionado, a camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para fornecer um resíduo. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 1,25 mL, 1,27 mmol) é adicionada em gotas a tal resíduo dissolvido em THF (8 mL) e resfriado para -78°C. A agitação continua a -20°C por 1 hora. A mistura reacional é resfriada para -60°C e etil trifluoracetato (273 μL, 2,28 mmol) é adicionado. A agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. Água e EtOAc são adicionados, a camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para fornecer um resíduo. Cloridrato de hidroxilamina (1,048 g, 15,00 mmol) é adicionado a tal resíduo dissolvido em MeOH (40 mL) e a mistura reacional é refluxada por 2 horas. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida, o resíduo é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado, a camada orgânica é separada, lavada com NaHCO3 saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para fornecer um resíduo. TEA (147 μL, 1,057 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (76 μL, 0,98 mmol) são adicionados a tal resíduo dissolvido em DCM (11 mL) e resfriado para 0°C. A agitação continua por 5 horas à temperatura ambiente. Água e DCM são adicionados, a camada aquosa é ainda extraída com DCM, as camadas orgânicas são combinadas, secadas usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-10% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (195 mg, 44%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 10,41 min MS (APCI): m/z = 219 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 22a (mistura racêmica), procedimento alternativo

[000274] Methylmagnesium bromide (3M in ethyl ether, 920 µL, 2.76 mmol) is added dropwise to example 21a (373 mg, 1.38 mmol) dissolved in THF (5 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued at 0°C for 15 minutes followed by 2 hours at room temperature. The reaction mixture is cooled to 0°C and methylmagnesium bromide (3M in ethyl ether, 920 μL, 2.76 mmol) is added dropwise. Stirring is continued at 0°C for 15 minutes followed by overnight at room temperature. The reaction mixture is cooled to 0°C, 1N HCl (6 mL) is added dropwise and stirring is continued for 15 minutes. EtOAc is added, the organic layer is separated, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to provide a residue. Lithium bis(trimethylsilyl)amide (1M in THF, 1.25 mL, 1.27 mmol) is added dropwise to such a residue dissolved in THF (8 mL) and cooled to -78°C. Stirring is continued at -20°C for 1 hour. The reaction mixture is cooled to -60°C and ethyl trifluoroacetate (273 μL, 2.28 mmol) is added. Stirring is continued at room temperature overnight. Water and EtOAc are added, the organic layer is separated, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to provide a residue. Hydroxylamine hydrochloride (1.048 g, 15.00 mmol) is added to such a residue dissolved in MeOH (40 mL) and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. The volatiles are evaporated under reduced pressure, the residue is partitioned between EtOAc and saturated NaHCO 3 , the organic layer is separated, washed with saturated NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give a residue. TEA (147 μL, 1.057 mmol) followed by methanesulfonyl chloride (76 μL, 0.98 mmol) are added to such a residue dissolved in DCM (11 mL) and cooled to 0°C. Stirring is continued for 5 hours at room temperature. Water and DCM are added, the aqueous layer is further extracted with DCM, the organic layers are combined, dried using a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 0-10% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (195 mg, 44%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 10.41 min MS (APCI): m/z = 219 (M-CO2tBu +H)+ Example 22a (racemic mixture), alternative procedure

[000275] N-Clorossuccinimida (212 mg, 1,59 mmol) é adicionada ao exemplo 23a (vide infra) (360 mg, 1,59 mmol) em DMF (8 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua por uma noite. A mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com sal-moura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo (386 mg). 100 mg deste resíduo são dissolvidos em clorofórmio anidro (5 mL) e resfriados para 0°C. 2-Bromo-3,3,3- trifluorpropeno (671 mg, 3,84 mmol) seguido por TEA (160 μl, 1,15 mmol) são adicionados à mistura reacional e a agitação continua 3 ho- ras. A mistura reacional é distribuída entre água e DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromato- grafia rápida sobre Si, usando Ciclohexan/EtOAc 85:15 como eluente, para obter 76 mg (62%) de produto. HPLC-MS (Método 7b): Tr = 3,67 min MS (APCI pos): m/z = 219 (M-Boc+H)+ Exemplo 22b (mistura racêmica)

[000275] N-Chlorosuccinimide (212 mg, 1.59 mmol) is added to example 23a (vide infra) (360 mg, 1.59 mmol) in DMF (8 mL) cooled to 0°C. The hustle continues for one night. The reaction mixture is distributed between water and AcOEt. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give a residue (386 mg). 100 mg of this residue is dissolved in anhydrous chloroform (5 mL) and cooled to 0°C. 2-Bromo-3,3,3-trifluoropropene (671 mg, 3.84 mmol) followed by TEA (160 μl, 1.15 mmol) are added to the reaction mixture and stirring is continued 3 hours. The reaction mixture is distributed between water and DCM. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give a residue, which is purified by flash chromatography on Si, using Cyclohexan/EtOAc 85:15 as eluent, to obtain 76 mg (62%) of product. HPLC-MS (Method 7b): Rt = 3.67 min MS (APCI pos): m/z = 219 (M-Boc+H)+ Example 22b (racemic mixture)

[000276] Brometo de etilmagnésio (3M em éter etílico, 3,95 ml, 11,84 mmol) é adicionado em gotas ao exemplo 21a (1,6 g, 5,92 mmol) dis-solvido em THF anidro (20 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua a 0°C por 15 minutos e em seguida por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C e brometo de metilmag- nésio (3M em éter etílico, 1,97 ml, 5,92 mmol) é adicionado em gotas. A agitação continua a 0°C por 15 minutos seguido por 2 horas à tem-peratura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C, NH4Cl aquoso é adicionado em gotas e a agitação continua por 5 minutos. EtOAc é adicionado, a camada orgânica é separada, lavada com sal-moura, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para fornecer 1,37 g de cetona bruta. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,8M, 1,03 mL, 1,86 mmol) é adicionada em gotas à cetona bruta (370 mg, 1,55 mmol) dissolvida em THF anidro (10 mL) e resfriada para -78°C. A agitação continua a -20°C por 1 hora. A mistura reacional é resfriada para -78°C e 1-(trifluoracetil)imidazol (0,70 ml, 6,18 mmol) é adiciona- do. A agitação continua por 3 horas à temperatura ambiente. Uma so-lução aquosa de NH4Cl e EtOAc são adicionados, a camada orgânica é separada, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia rápida sobre Si (5-40% de EtOAc/Hexano como elu- ente) para obter 190 mg de intermediário. Cloridrato de hidroxilamina (512 mg, 7,37 mmol) é adicionado a este produto dissolvido em MeOH (20 mL) e a mistura reacional é refluxada por 2 horas. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida, o resíduo é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado, a camada orgânica é separada, lavada com NaHCO3 saturado, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para fornecer 90mg de resíduo. TEA (50 μL, 0,36 mmol) seguido por cloeto de metanossulfonila (26 μL, 0,33 mmol) são adicionados a tal resíduo dissolvido em DCM (10 mL) e resfriado para 0°C. A agitação continua à temperatura ambiente e então mais TEA (50 μL, 0,36 mmol) e cloeto de metanossulfonila (26 μL, 0,33 mmol) são adicionados e a agitação continua por 2 horas. Água e DCM são adicionados, a camada aquosa é ainda extraída com DCM, as camadas orgânicas são combinadas, secadas sobre um cartucho separador de fases e concentradas à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-10% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto do título (20 mg, 23% na última etapa). Exemplo 23a (mistura racêmica)

[000276] Ethylmagnesium bromide (3M in ethyl ether, 3.95 ml, 11.84 mmol) is added dropwise to example 21a (1.6 g, 5.92 mmol) dissolved in anhydrous THF (20 ml) cooled to 0°C. Stirring is continued at 0°C for 15 minutes and then overnight at room temperature. The reaction mixture is cooled to 0°C and methylmagnesium bromide (3M in ethyl ether, 1.97 ml, 5.92 mmol) is added dropwise. Stirring is continued at 0°C for 15 minutes followed by 2 hours at room temperature. The reaction mixture is cooled to 0°C, aqueous NH4Cl is added dropwise and stirring is continued for 5 minutes. EtOAc is added, the organic layer is separated, washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to provide 1.37 g of crude ketone. Lithium bis(trimethylsilyl)amide (1.8M, 1.03 mL, 1.86 mmol) is added dropwise to the crude ketone (370 mg, 1.55 mmol) dissolved in anhydrous THF (10 mL) and cooled to - 78°C. Stirring is continued at -20°C for 1 hour. The reaction mixture is cooled to -78°C and 1-(trifluoroacetyl)imidazole (0.70 ml, 6.18 mmol) is added. Stirring is continued for 3 hours at room temperature. An aqueous solution of NH4Cl and EtOAc are added, the organic layer is separated, dried over a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to provide a residue which is purified by flash chromatography on Si (5-40% EtOAc/ Hexane as eluent) to obtain 190 mg of intermediate. Hydroxylamine hydrochloride (512 mg, 7.37 mmol) is added to this product dissolved in MeOH (20 mL) and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. The volatiles are evaporated under reduced pressure, the residue is partitioned between EtOAc and saturated NaHCO 3 , the organic layer is separated, washed with saturated NaHCO 3 , dried over a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to provide 90mg of residue. TEA (50 μL, 0.36 mmol) followed by methanesulfonyl chloride (26 μL, 0.33 mmol) are added to such a residue dissolved in DCM (10 mL) and cooled to 0°C. Stirring is continued at room temperature and then more TEA (50 μL, 0.36 mmol) and methanesulfonyl chloride (26 μL, 0.33 mmol) are added and stirring is continued for 2 hours. Water and DCM are added, the aqueous layer is further extracted with DCM, the organic layers are combined, dried over a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 0-10% EtOAc/hexane) to give the title compound (20 mg, 23% last step). Example 23a (racemic mixture)

[000277] Hidreto misto de lítio e alumínio (50 mg, 1,30 mmol) é adici onado aos poucos a éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (315 mg, 1,30 mmol) em THF (6 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua por 10 minutos a 0°C seguido por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C e água (100 μL), NaOH 1M (100 μL) e água (300 μL) são adicionados. A agitação continua por 15 minutos à temperatura ambiente. Os sólidos são removidos por filtração através de celite e o filtrado é secado sobre Na2SO4 antes de ser evaporado para fornecer um resíduo que é dissolvido em DCM (7 mL), resfriado para 0°C e tratado com periodinano de Dess-Martin (679 mg, 1,60 mmol) aos poucos. A agitação continua por 3 horas à temperatura ambiente. NaHCO3 saturado e tiossulfato de sódio (2 g em 5 mL de água) são adicionados e a agitação continua por 30 minutos. A camada orgânica é separada, secada usando um cartucho separador de fases e evaporada à pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em EtOH (13 mL) e adicionado a cloridrato de hidroxilamina (387 mg, 5,56 mmol) e acetato de sódio (730 mg, 8,9 mmol) em água (5 mL). Depois de agitar por uma noite à temperatura ambiente a mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (265 mg, teor de 90%, 79%) que é usado como tal. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,05 min MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)+ Exemplo 24a (mistura racêmica)

[000277] Mixed lithium aluminum hydride (50 mg, 1.30 mmol) is added gradually to racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (315 mg, 1.30 mmol) in THF (6 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued for 10 minutes at 0°C followed by 1 hour at room temperature. The reaction mixture is cooled to 0°C and water (100 μL), 1M NaOH (100 μL) and water (300 μL) are added. Stirring is continued for 15 minutes at room temperature. The solids are removed by filtration through celite and the filtrate is dried over Na2SO4 before being evaporated to give a residue which is dissolved in DCM (7 mL), cooled to 0°C and treated with Dess-Martin periodinane (679 mg , 1.60 mmol) gradually. Stirring is continued for 3 hours at room temperature. Saturated NaHCO3 and sodium thiosulfate (2 g in 5 ml of water) are added and stirring is continued for 30 minutes. The organic layer is separated, dried using a phase separator cartridge and evaporated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in EtOH (13 mL) and added to hydroxylamine hydrochloride (387 mg, 5.56 mmol) and sodium acetate (730 mg, 8.9 mmol) in water (5 mL). After stirring overnight at room temperature the reaction mixture is partitioned between water and AcOEt. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give the title compound (265 mg, 90% content, 79%) which is used as is. HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.05 min MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)+ Example 24a (racemic mixture)

[000278] N-Clorossuccinimida (148 mg, 1,10 mmol) é adicionada ao exemplo 23a (265 mg, teor de 90%, 1,05 mmol) em DMF (5 mL) resfriada para 0°C. A agitação continua por 2 horas a 40°C. N- Clorossuccinimida (72 mg, 0,538 mmol) é adicionada à mistura reacio- nal e a agitação continua por 1 hora a 40°C. A mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo (270 mg). 135 mg de tal resíduo são dissolvidos em DCM (5 mL) e resfriado para 0°C. 2-Cloropropeno (1 mL, 11,75 mmol) seguido por TEA (217 μl, 1,553 mmol) são adicionados à mistura reacional e a agitação continua por uma noite. A mistura reacional é distribuída entre água e DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromatografia rápida (eluente 010% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (69 mg, 50%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,20 min MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+ Exemplo 24b (mistura racêmica)

[000278] N-Chlorosuccinimide (148 mg, 1.10 mmol) is added to example 23a (265 mg, 90% content, 1.05 mmol) in DMF (5 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued for 2 hours at 40°C. N-Chlorosuccinimide (72 mg, 0.538 mmol) is added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour at 40°C. The reaction mixture is distributed between water and AcOEt. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give a residue (270mg). 135 mg of such a residue is dissolved in DCM (5 ml) and cooled to 0°C. 2-Chloropropene (1 mL, 11.75 mmol) followed by TEA (217 μl, 1.553 mmol) are added to the reaction mixture and stirring is continued overnight. The reaction mixture is distributed between water and DCM. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give a residue, which is purified by flash chromatography (eluent 010% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (69 mg, 50% ). HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.20 min MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+ Example 24b (racemic mixture)

[000279] N-Clorossuccinimida (148 mg, 1,10 mmol) é adicionada ao exemplo 23a (265 mg, teor de 90%, 1,05 mmol) em DMF (5 mL) resfriada para 0°C. A agitação continua por 2 horas a 40°C. N- Clorossuccinimida (72 mg, 0,538 mmol) é adicionada à mistura reacio- nal e a agitação continua por 1 hora a 40°C. A mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo (270 mg). 67 mg de tal resíduo são dissolvidos em DCM (2,5 mL) e resfriado para 0°C. Éter etil propenílico (0,654 mL, 5,91 mmol) seguido por TEA (72 μl, 0,51 mmol) são adicionados à mis-tura reacional e a agitação continua por uma noite à temperatura am-biente. A mistura reacional é distribuída entre água e DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromato- grafia rápida (eluente 5-30% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (68 mg). HPLC-MS (Método 8): Tr = 6,82 min MS (ESI pos): m/z = 165 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 24c (mistura racêmica)

[000279] N-Chlorosuccinimide (148 mg, 1.10 mmol) is added to example 23a (265 mg, 90% content, 1.05 mmol) in DMF (5 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued for 2 hours at 40°C. N-Chlorosuccinimide (72 mg, 0.538 mmol) is added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour at 40°C. The reaction mixture is distributed between water and AcOEt. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give a residue (270mg). 67 mg of such a residue is dissolved in DCM (2.5 ml) and cooled to 0°C. Ethyl propenyl ether (0.654 mL, 5.91 mmol) followed by TEA (72 μl, 0.51 mmol) are added to the reaction mixture and stirring is continued overnight at room temperature. The reaction mixture is distributed between water and DCM. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give a residue, which is purified by flash chromatography (eluent 5-30% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (68 mg). HPLC-MS (Method 8): Rt = 6.82 min MS (ESI pos): m/z = 165 (M-CO2tBu +H)+ Example 24c (racemic mixture)

[000280] N-Clorossuccinimida (148 mg, 1,10 mmol) é adicionada ao exemplo 23a (265 mg, teor de 90%, 1,05 mmol) em DMF (5 mL) resfriada para 0°C. A agitação continua por 2 horas a 40°C. N- Clorossuccinimida (72 mg, 0,54 mmol) é adicionada à mistura reacio- nal e a agitação continua por 1 hora a 40°C. A mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo (270 mg). 67 mg de tal resíduo são dissolvidos em DCM (2,5 mL) e resfriado para 0°C. (E)-1-Metóxi-3,3,3- trifluorpropeno (746 mg, 5,91 mmol) seguido por TEA (72 μl, 0,51 mmol) são adicionados à mistura reacional e a agitação continua por uma noite à temperatura ambiente.[000280] N-Chlorosuccinimide (148 mg, 1.10 mmol) is added to example 23a (265 mg, 90% content, 1.05 mmol) in DMF (5 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued for 2 hours at 40°C. N-Chlorosuccinimide (72 mg, 0.54 mmol) is added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour at 40°C. The reaction mixture is distributed between water and AcOEt. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give a residue (270mg). 67 mg of such a residue is dissolved in DCM (2.5 ml) and cooled to 0°C. (E)-1-Methoxy-3,3,3-trifluoropropene (746 mg, 5.91 mmol) followed by TEA (72 μl, 0.51 mmol) are added to the reaction mixture and stirring is continued overnight at room temperature. environment.

[000281] A mistura reacional é distribuída entre água e DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e eva- porada à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-20% de EtOAc/ciclo-hexano) para for-necer o composto do título (41 mg). HPLC-MS (Método 8): Tr = 10,41 min MS (ESI pos): m/z = 219 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 25a (mistura racêmica)

[000281] The reaction mixture is distributed between water and DCM. The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure to give a residue, which is purified by flash chromatography (eluent 0-20% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (41 mg). HPLC-MS (Method 8): Rt = 10.41 min MS (ESI pos): m/z = 219 (M-CO2tBu +H)+ Example 25a (racemic mixture)

[000282] Exemplo 13a (0,015 mg, pureza de 50%) é dissolvido em 1,4-dioxano seco (0,5 mL) e ácido clorídrico (1 mL de uma solução 4 N em dioxano) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e o solvente é evaporado para obter o composto do título (15 mg) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,28 min MS (ESI pos): m/z = 150 (M+H)+[000282] Example 13a (0.015 mg, 50% purity) is dissolved in dry 1,4-dioxane (0.5 ml) and hydrochloric acid (1 ml of a 4N solution in dioxane) is added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent is evaporated to obtain the title compound (15 mg) used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.28 min MS (ESI pos): m/z = 150 (M+H)+

[000283] Os exemplos a seguir são sintetizados por analogia com a preparação do exemplo 25a:

Exemplo 26a:

[000283] The following examples are synthesized by analogy with the preparation of example 25a:

Example 26a:

[000284] 3-Bromo-5-(trifluormetil)piridina (6,0 g, 26,55 mmol), dietil malonato (4,8 mL, 0,032 mol) e carbonato de césio (11,2 g, 0,035 mol) em DME (30 mL) são desgaseificados com um fluxo de nitrogênio por 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (486 mg, 0,531 mmol) e tri-terc-butilfosfina (644 μl, 2,65 mmol) são adicionados e a mistura reacional é dividida em seis porções iguais. Cada porção é aquecida até 150°C em um forno micro-ondas por 1 hora. As porções combinadas são misturadas com NH4Cl saturado e extraídas três vezes com éter etílico. As camadas orgânicas combinadas são secadas usando um cartucho separador de fases, e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-25% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (2,63 g, 43%). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,02 min MS (ESI pos): m/z = 233 (M+H)+ Exemplo 27a (mistura racêmica)

[000284] 3-Bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine (6.0 g, 26.55 mmol), diethyl malonate (4.8 mL, 0.032 mol) and cesium carbonate (11.2 g, 0.035 mol) in DME (30 mL) are degassed with a stream of nitrogen for 5 minutes. Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (486 mg, 0.531 mmol) and tri-tert-butylphosphine (644 μl, 2.65 mmol) are added and the reaction mixture is divided into six equal portions. Each portion is heated to 150°C in a microwave oven for 1 hour. The combined portions are mixed with saturated NH4Cl and extracted three times with ethyl ether. The combined organic layers are dried using a phase separator cartridge, and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 0-25% EtOAc/petroleum ether) to provide the title compound (2, 63 g, 43%). HPLC-MS (Method 2): Rt =1.02 min MS (ESI pos): m/z = 233 (M+H)+ Example 27a (racemic mixture)

[000285] Peróxido de benzoíla (24 mg, 0,1 mmol) e N-bromossuccini- mida(0,885 g, 4,97 mmol) são adicionados ao exemplo 26a (1,160 g, 4,97 mmol) em tetracloreto de carbono (30 mL) e a mistura reacional é refluxada por uma noite. A mistura reacional é resfriada para a tempe-ratura ambiente, o material não dissolvido é removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado e as lavagens de EtOAc são evaporados à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromato- grafia rápida (eluente 0-10% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (1,000 g, 64%). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,18 min MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+ Exemplo 27b (mistura racêmica)

[000285] Benzoyl peroxide (24 mg, 0.1 mmol) and N-bromosuccinimide (0.885 g, 4.97 mmol) are added to example 26a (1.160 g, 4.97 mmol) in carbon tetrachloride (30 mL) and the reaction mixture is refluxed overnight. The reaction mixture is cooled to room temperature, undissolved material is filtered off and washed with EtOAc. The filtrate and EtOAc washings are evaporated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 0-10% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound (1.000 g, 64%) . HPLC-MS (Method 2): Rt =1.18 min MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+ Example 27b (racemic mixture)

[000286] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 27a, usando ácido 2-piridina-acético, 6-(trifluormetil)-, éster etílico (3,000 g, teor de 88%, 11,32 mmol, preparado da maneira descrita no documento WO2009/121919). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,24 min MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+ Exemplo 28a (mistura diastereomérica)

[000286] The title compound is prepared in the manner described for example 27a, using 2-pyridine-acetic acid, 6-(trifluoromethyl)-, ethyl ester (3.000 g, 88% content, 11.32 mmol, prepared from manner described in WO2009/121919). HPLC-MS (Method 2): Rt =1.24 min MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+ Example 28a (diastereomeric mixture)

[000287] EtOH (416 μl) seguido por uma solução de exemplo 27a (1,000 g, 3,20 mmol) em etil acrilato (662 μl, 6,09 mmol) e EtOH (125 μl) são adicionados a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 128 mg, 3,20 mmol) em éter dietílico (12 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua à temperatura ambiente por um fim de semana. EtOH (5 mL), éter etílico (50 mL) e água são adicionados e a camada orgânica é separada, e secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é puri- ficado por cromatografia rápida (eluente 0-20% de EtOAc/éter de pe-tróleo) para fornecer o composto do título (0,96 g, 90%). HPLC-MS (Método 7): Tr =7,33-7,52 min MS (ESI pos): m/z = 332 (M+H)+ Exemplo 28b (mistura diastereomérica)

[000287] EtOH (416 µl) followed by a solution of example 27a (1,000 g, 3.20 mmol) in ethyl acrylate (662 µl, 6.09 mmol) and EtOH (125 µl) are added to sodium hydride (slurry 60% in mineral oil, 128 mg, 3.20 mmol) in diethyl ether (12 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued at room temperature for a weekend. EtOH (5 mL), ethyl ether (50 mL) and water are added and the organic layer is separated, dried using a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 0-20% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound (0.96 g, 90%). HPLC-MS (Method 7): Rt =7.33-7.52 min MS (ESI pos): m/z = 332 (M+H)+ Example 28b (diastereomeric mixture)

[000288] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 28a, usando o exemplo 27b (1,780 g, 5,70 mmol). GC-MS (Método 8): Tr = 10,76 min MS (EI pos): m/z = 331 (M)+ Exemplo 29a (syn; mistura racêmica)

[000288] The title compound is prepared in the manner described for example 28a, using example 27b (1.780 g, 5.70 mmol). GC-MS (Method 8): Tr = 10.76 min MS (EI pos): m/z = 331 (M)+ Example 29a (syn; racemic mixture)

[000289] Hidreto misto de lítio e alumínio (149 mg, 3,92 mmol) é adi-cionado aos poucos ao exemplo 28a (1000 mg, 3,02 mmol) em THF resfriado para 0°C. A agitação continua por 10 minutos a 0°C e em se-guida por 1 hora à temperatura ambiente. Hidreto misto de lítio e alumínio (22 mg, 0,58 mmol) é adicionado e a agitação continua por uma noite. Hidreto misto de lítio e alumínio (23 mg, 0,60 mmol) é adicionado e a agitação continua por 3 horas. Água (194 μl), NaOH 1M (194 μl) e água (582 μl) são adicionados à mistura reacional resfriada para 0°C e a agitação continua por 40 minutos à temperatura ambiente. Os sólidos são removidos por filtração em celite e lavados com EtOAc. O fil- trado e as lavagens de EtOAc são evaporados à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 010% MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (209 mg, 28%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 7,18 min MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+ Exemplo 29b (mistura diastereomérica)

[000289] Mixed lithium aluminum hydride (149 mg, 3.92 mmol) is added gradually to example 28a (1000 mg, 3.02 mmol) in THF cooled to 0°C. Stirring is continued for 10 minutes at 0°C and then for 1 hour at room temperature. Mixed lithium aluminum hydride (22 mg, 0.58 mmol) is added and stirring is continued overnight. Mixed lithium aluminum hydride (23 mg, 0.60 mmol) is added and stirring is continued for 3 hours. Water (194 μl), 1M NaOH (194 μl) and water (582 μl) are added to the reaction mixture cooled to 0°C and stirring is continued for 40 minutes at room temperature. The solids are filtered off over celite and washed with EtOAc. The filtrate and EtOAc washings are evaporated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 010% MeOH/DCM) to give the title compound (209 mg, 28%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 7.18 min MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+ Example 29b (diastereomeric mixture)

[000290] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 29a, usando o exemplo 28b (200 mg, 0,60 mmol). HPLC-MS (Método 5): Tr =7,18 min MS (APCI): m/z = 248 (M+H)+ Exemplo 30a (syn; mistura racêmica)

[000290] The title compound is prepared in the manner described for example 29a, using example 28b (200 mg, 0.60 mmol). HPLC-MS (Method 5): Rt =7.18 min MS (APCI): m/z = 248 (M+H)+ Example 30a (syn; racemic mixture)

[000291] TEA (280 μl, 2,01 mmol) seguido por cloreto de metanos- sulfonila (143 μl, 1,84 mmol) são adicionados ao exemplo 29a (207 mg, 0,84 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C. Depois de agitar por 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (319 mg, 94%) que é usado como tal. HPLC-MS (Método 6): Tr = 9,84 min MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+ Exemplo 30b (mistura diastereomérica)

[000291] TEA (280 µl, 2.01 mmol) followed by methanesulfonyl chloride (143 µl, 1.84 mmol) are added to example 29a (207 mg, 0.84 mmol) in DCM (5 ml) at 0°C. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is diluted with DCM, washed with saturated NaHCO3 and brine, dried using a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to provide the title compound (319 mg, 94%) which is used as such. HPLC-MS (Method 6): Rt = 9.84 min MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+ Example 30b (diastereomeric mixture)

[000292] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 30a, usando o exemplo 29b (213 mg, 0,86 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,07 min MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+ Exemplo 31a (mistura racêmica)

[000292] The title compound is prepared in the manner described for example 30a, using example 29b (213 mg, 0.86 mmol). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.07 min MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+ Example 31a (racemic mixture)

[000293] O Exemplo 30a (318 mg, 0,788 mmol), 4-metoxibenzilamina (206 μl, 1,58 mmol) e DIPEA (343 μl, 1,97 mmol) em DMF (5 mL) são agitados a 80°C por 2,5 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e água. A camada or-gânica é separada, lavada com NaHCO3 e salmoura, e secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-30% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (182 mg, 66%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 6,41 min MS (ESI pos): m/z = 349 (M+H)+ Exemplo 31b (mistura racêmica)

[000293] Example 30a (318 mg, 0.788 mmol), 4-methoxybenzylamine (206 µl, 1.58 mmol) and DIPEA (343 µl, 1.97 mmol) in DMF (5 ml) are stirred at 80°C for 2.5 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, the volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is partitioned between EtOAc and water. The organic layer is separated, washed with NaHCO3 and brine, and dried using a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 0-30% EtOAc/petroleum ether) to provide the title compound (182 mg, 66%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 6.41 min MS (ESI pos): m/z = 349 (M+H)+ Example 31b (racemic mixture)

[000294] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 31a, usando o exemplo 30b (345 mg, 0,85 mmol). HPLC-MS (Método 5): Tr = 10,09 min MS (APCI): m/z = 349 (M+H)+ Exemplo 32a (mistura racêmica)

[000294] The title compound is prepared in the manner described for example 31a, using example 30b (345 mg, 0.85 mmol). HPLC-MS (Method 5): Rt = 10.09 min MS (APCI): m/z = 349 (M+H)+ Example 32a (racemic mixture)

[000295] Cloroformiato de 1-cloroetila (68 μl, 0,62 mmol) é adicionado ao exemplo 31a (180 mg, 0,52 mmol) em 1,2-dicloroetano (3,3 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua por 2,5 horas à temperatura ambiente. Cloroformiato de 1-cloroetila (25 μl, 0,23 mmol) é adicionado à mistura reacional e a agitação continua por 1 hora. MeOH (6,6 mL) é adicionado à mistura reacional e a agitação continua por 1 hora a 60°C. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 5% de MeOH em DCM + 0,5% de NH3) para fornecer o composto do título (113 mg, 96%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,22 min MS (APCI): m/z = 229 (M+H)+ Exemplo 32b (mistura racêmica)

[000295] 1-Chloroethyl chloroformate (68 µl, 0.62 mmol) is added to example 31a (180 mg, 0.52 mmol) in 1,2-dichloroethane (3.3 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued for 2.5 hours at room temperature. 1-Chloroethyl chloroformate (25 μl, 0.23 mmol) is added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour. MeOH (6.6 mL) is added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour at 60°C. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography (eluent 5% MeOH in DCM + 0.5% NH3) to give the title compound (113 mg, 96%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 8.22 min MS (APCI): m/z = 229 (M+H)+ Example 32b (racemic mixture)

[000296] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 32a, usando o exemplo 31b (165 mg, 0,47 mmol). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,81 min MS (APCI): m/z = 229 (M+H)+ Exemplo 33a (mistura racêmica)

[000296] The title compound is prepared in the manner described for example 32a, using example 31b (165 mg, 0.47 mmol). HPLC-MS (Method 5): Rt = 8.81 min MS (APCI): m/z = 229 (M+H)+ Example 33a (racemic mixture)

[000297] A uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo [3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) em DMF (5 mL), TBTU (339 mg, 1,056 mmol) e TEA (160 μL, 1,14 mmol) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, e em seguida 3-amino-1,1,1-triflúor-2-propanol racêmico (125 mg, 0,97 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite. AcOEt e NaHCO3 saturado são adicionados, as fases orgânicas são separadas e lavadas com ácido cítrico a 10% e salmoura. A camada orgânica é então secada usando um cartucho separador de fases e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (330 mg, teor de 90%, 100%), que é usado como tal. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,94 min MS (ESI pos): m/z = 339 (M+H)+ Exemplo 34a (mistura racêmica)

[000297] To a solution of racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (200 mg, 0.88 mmol) in DMF (5 mL), TBTU (339 mg, 1.056 mmol) and TEA (160 µL, 1.14 mmol) are added. The mixture is stirred at room temperature for 10 minutes, then racemic 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol (125 mg, 0.97 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for one night. EtOAc and saturated NaHCO3 are added, the organic phases are separated and washed with 10% citric acid and brine. The organic layer is then dried using a phase separator cartridge and evaporated under reduced pressure to give the title compound (330 mg, 90% content, 100%), which is used as such. HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.94 min MS (ESI pos): m/z = 339 (M+H)+ Example 34a (racemic mixture)

[000298] O Exemplo 33a (310 mg, teor de 94%, 0,86 mmol) é dissolvido em 1,4-dioxano seco (5 mL) e ácido clorídrico (5 mL de uma solução 4 N em dioxano) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas, e o solvente é evaporado para obter o composto do título (310 mg, teor de 64%, 84%) usado na etapa seguinte sem qualquer puri-ficação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,35 min MS (ESI pos): m/z = 239 (M+H)+

[000298] Example 33a (310 mg, 94% content, 0.86 mmol) is dissolved in dry 1,4-dioxane (5 mL) and hydrochloric acid (5 mL of a 4N solution in dioxane) is added. The mixture is stirred at room temperature for 2.5 hours, and the solvent is evaporated to obtain the title compound (310 mg, content 64%, 84%) used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.35 min MS (ESI pos): m/z = 239 (M+H)+

[000299] A uma solução do exemplo 34a (310 mg, teor de 64%, 0,72 mmol) em DMF (5 mL), exemplo 4a (226 mg, 0,72 mmol), TBTU (255 mg, 0,79 mmol) e DIPEA (618 μL, 3,61 mmol) são adicionados. A agi-tação continua à temperatura ambiente por uma noite. AcOEt e NaHCO3 saturado são adicionados, as fases orgânicas são separadas e lavadas com salmoura, secadas e evaporadas à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (270 mg, 70%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,08 min MS (APCI): m/z = 533 (M+H)+ Exemplo 36a

[000299] To a solution of example 34a (310 mg, 64% content, 0.72 mmol) in DMF (5 mL), example 4a (226 mg, 0.72 mmol), TBTU (255 mg, 0.79 mmol) and DIPEA (618 μL, 3.61 mmol) are added. Stirring is continued at room temperature overnight. EtOAc and saturated NaHCO3 are added, the organic phases are separated and washed with brine, dried and evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 0-5% MeOH/DCM) to give the title compound (270 mg, 70%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.08 min MS (APCI): m/z = 533 (M+H)+ Example 36a

[000300] A uma solução de metacroleína (2,61 mL, 30 mmol) em EtOH seco (40 mL), TEA seca (3,47 mL, 25 mmol) e dietilbromomalo- nato (4,63 mL, 25 mmol) são adicionados à temperatura ambiente. A solução límpida resultante é agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Forma-se um precipitado branco. O solvente é removido a vácuo. O sólido branco é suspendido em pentano/éter dietílico 90:10 e a suspensão é filtrada a vácuo. A solução é evaporada para dar 5,5 g de um óleo incolor. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (eluente pentano/éter dietílico de 90:10 a 75:25) para fornecer o composto do título (3,49 g, pureza de 60%, 36,7% de rendimento) como um óleo incolor. GC-MS (Método 8): Tr = 8,99 min Exemplo 37a (mistura racêmica, syn)

[000300] To a solution of methacrolein (2.61 mL, 30 mmol) in dry EtOH (40 mL), dry TEA (3.47 mL, 25 mmol) and diethylbromomalonate (4.63 mL, 25 mmol) are added at room temperature. The resulting clear solution is stirred at room temperature for 20 hours. A white precipitate forms. The solvent is removed in vacuo. The white solid is suspended in 90:10 pentane/diethyl ether and the suspension is vacuum filtered. The solution is evaporated to give 5.5 g of a colorless oil. The crude residue is purified by flash chromatography (90:10 to 75:25 pentane/diethyl ether eluent) to give the title compound (3.49 g, 60% purity, 36.7% yield) as an oil. colorless. GC-MS (Method 8): Tr = 8.99 min Example 37a (racemic mixture, syn)

[000301] A uma solução do exemplo 36a (2,8 g, 60% de pureza, 7,36 mmol) em THF seco (30 mL) , 2,4-dimetoxibenzilamina (1,24 mL, 8,1 mmol) é adicionada seguida por AcOH (0,49 mL, 8,1 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e em seguida resfriada a 0°C e cianoboroidreto de sódio (0,54 g, 8,1 mmol) é adicionado. Depois de 30 minutos, o banho de gelo é removido e a mistura reacio- nal é deixada agitar por uma noite. Uma solução saturada de NaHCO3 é adicionada, a mistura é extraída com Et2O, as fases são separadas e os orgânicos são lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio. Evaporação do solvente deu um óleo amarelo purificado por cromatografia rápida (eluente de 7% a 63% acetona/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,89 g, 36%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,15 min MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)+ Exemplo 38a (mistura racêmica, syn)

[000301] To a solution of example 36a (2.8 g, 60% purity, 7.36 mmol) in dry THF (30 mL), 2,4-dimethoxybenzylamine (1.24 mL, 8.1 mmol) is added followed by AcOH (0.49 mL, 8.1 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes, then cooled to 0°C and sodium cyanoborohydride (0.54 g, 8.1 mmol) is added. After 30 minutes, the ice bath is removed and the reaction mixture is allowed to stir overnight. A saturated solution of NaHCO3 is added, the mixture is extracted with Et2O, the phases are separated and the organics are washed with brine and dried over sodium sulfate. Solvent evaporation gave a yellow oil purified by flash chromatography (eluent 7% to 63% acetone/cyclohexane) to give the title compound as a colorless oil (0.89 g, 36%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.15 min MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)+ Example 38a (racemic mixture, syn)

[000302] A uma solução do exemplo 37a (0,87 g, 2,61 mmol) em THF seco (20 mL) ao refluxo, o complexo borano dimetil sulfeto (solução 2M em THF, 5,22 mL, 10,44 mmol) é adicionado em gotas. Depois de 1 hora, a mistura é resfriada a 0°C e 5mL de uma solução de MeOH/HCl a 36% (9:1) são adicionados em gotas e a mistura é então refluxada por uma noite. Os solventes são evaporados, o resíduo é carregado em um cartucho SCX e as frações de amônia são evaporadas para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,63 g, 87%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)+ Exemplo 39a (mistura racêmica, syn)

[000302] To a solution of example 37a (0.87 g, 2.61 mmol) in dry THF (20 mL) at reflux, the borane dimethyl sulfide complex (2M solution in THF, 5.22 mL, 10.44 mmol ) is added dropwise. After 1 hour, the mixture is cooled to 0°C and 5mL of a 36% MeOH/HCl solution (9:1) is added dropwise and the mixture is then refluxed overnight. The solvents are evaporated, the residue is loaded onto an SCX cartridge and the ammonia fractions are evaporated to give the title compound as a colorless oil (0.63 g, 87%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.91 min MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)+ Example 39a (racemic mixture, syn)

[000303] A uma solução do exemplo 38a (0,42 g, 1,51 mmol) em EtOH absoluto (20 mL), di-terc-butildicarbonato (0,33 g, 1,51 mmol) e hidróxido de paládio (0,06 g, 0,03 mmol) são adicionados e a mistura é hidrogenada a 1,378 bar (20 psi) por 20 horas. O catalisador é removido por filtração, o solvente é evaporado e o resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (eluente gradiente de 0% a 100% de ciclo- hexano em AcOEt) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,19 g, 55%) GC-MS (Método 8): Tr = 10,19 min Exemplo 40a (mistura racêmica, syn)

[000303] To a solution of example 38a (0.42 g, 1.51 mmol) in absolute EtOH (20 mL), di-tert-butyldicarbonate (0.33 g, 1.51 mmol) and palladium hydroxide (0 .06 g, 0.03 mmol) are added and the mixture is hydrogenated at 1.378 bar (20 psi) for 20 hours. The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated and the crude residue is purified by flash chromatography (gradient eluent from 0% to 100% cyclohexane in AcOEt) to give the title compound as a colorless oil (0.19 g, 55%) GC-MS (Method 8): Rt = 10.19 min Example 40a (racemic mixture, syn)

[000304] A uma solução do exemplo 39a (0,095 g, 0,42 mmol) em DCM seco (5 mL) a 0°C, periodinano de Dess-Martin (0,25 g, 0,59 mmol) é adicionado e a mistura é então agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Uma solução saturada de NaHCO3 é adicionada seguida por 2,5 mL de uma solução a 5% de Na2S2O3 e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. As fases são separadas, os orgânicos são secados sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o composto do título, usado na etapa seguinte sem purificação posterior. (0,08 g, 85%) GC-MS (Método 8): Tr = 9,85 min Exemplo 41a (mistura racêmica, syn)

[000304] To a solution of example 39a (0.095 g, 0.42 mmol) in dry DCM (5 mL) at 0 °C, Dess-Martin periodinane (0.25 g, 0.59 mmol) is added and the mixture is then stirred for 3 hours at room temperature. A saturated solution of NaHCO3 is added followed by 2.5 mL of a 5% solution of Na2S2O3 and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The phases are separated, the organics are dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound, used in the next step without further purification. (0.08 g, 85%) GC-MS (Method 8): Rt = 9.85 min Example 41a (racemic mixture, syn)

[000305] A uma solução do exemplo 40a (0,08g, 0,36 mmol) em t- BuOH (2mL) e 2-metil-2-buteno (0,65mL de uma solução 2N em THF) à temperatura ambiente hidrogenofosfato de sódio (0,133g, 0,96mmol) em água (1,5mL) é adicionado seguido por clorito de sódio (0,112g, 0,99mmol) e a mistura é então agitada à temperatura ambiente por 5 horas, e em seguida uma solução de ácido cítrico (5% em água) é adi-cionada. A mistura é extraída com DCM, as fases são separadas, se-cadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para fornecer o composto do título (0,065 g, 76%) GC-MS (Método 8): Tr = 10,66 min MS (EI pos): m/z = 241 (M)+ Exemplo 42a (mistura racêmica)

[000305] To a solution of example 40a (0.08g, 0.36mmol) in t-BuOH (2mL) and 2-methyl-2-butene (0.65mL of a 2N solution in THF) at room temperature hydrogen phosphate of sodium (0.133g, 0.96mmol) in water (1.5mL) is added followed by sodium chlorite (0.112g, 0.99mmol) and the mixture is then stirred at room temperature for 5 hours, then a solution of citric acid (5% in water) is added. The mixture is extracted with DCM, the phases are separated, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound (0.065 g, 76%) GC-MS (Method 8): Rt = 10.66 min MS ( EI pos): m/z = 241 (M)+ Example 42a (racemic mixture)

[000306] O Exemplo 18a (550 mg, 2,64 mmol) é dissolvido em 1,4- dioxano seco (2 mL) e ácido clorídrico (1 mL de uma solução 4 N em dioxano) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e o solvente é evaporado para obter o composto do título (380 mg, 100%) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,24 min MS (ESI pos): m/z = 109 (M+H)+ Exemplo 43a (mistura diastereomérica)

[000306] Example 18a (550 mg, 2.64 mmol) is dissolved in dry 1,4-dioxane (2 mL) and hydrochloric acid (1 mL of a 4N solution in dioxane) is added. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, and the solvent is evaporated to obtain the title compound (380 mg, 100%) used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.24 min MS (ESI pos): m/z = 109 (M+H)+ Example 43a (diastereomeric mixture)

[000307] A uma solução do exemplo 4e (210 mg, 0,64 mmol) em DMF seca (5 mL), HATU (318 mg, 0,84 mmol) e TEA seca (269 μl, 1,93 mmol) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e então o exemplo 42a (93 mg, 0,64 mmol) é adicionado e e a mistura é agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura reacional é tratada com alumina básica e os voláteis são evaporados à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com ácido cítrico a 10% e em seguida com salmoura, secado usando um cartucho separador de fases e evaporado a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (eluente 50-70% de EtOAc/Ciclo-hexano) para obter o composto do título como um sólido branco (235 mg, 88%) HPLC-MS (método 2): Tr = 0,93 min MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+ Exemplo 43b (mistura diastereomérica)

[000307] To a solution of example 4e (210 mg, 0.64 mmol) in dry DMF (5 mL), HATU (318 mg, 0.84 mmol) and dry TEA (269 μl, 1.93 mmol) are added . The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes, then example 42a (93 mg, 0.64 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for a further 2 hours. The reaction mixture is treated with basic alumina and the volatiles are evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in EtOAc, washed with 10% citric acid then brine, dried using a phase separator cartridge and evaporated in vacuo. The crude residue is purified by flash chromatography (eluent 50-70% EtOAc/Cyclohexane) to obtain the title compound as a white solid (235 mg, 88%) HPLC-MS (method 2): Rt = 0, 93 min MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+ Example 43b (diastereomeric mixture)

[000308] O composto do título é preparado da maneira descrita acima para p exemplo 43a, partindo do exemplo 42a (53 mg, 0,36 mmol) e exemplo 4l (118 mg, 0,36 mmol) HPLC-MS (método 2): Tr = 1,07 min MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+ Exemplo 45a (mistura diastereomérica)

[000308] The title compound is prepared in the manner described above for example 43a, starting from example 42a (53mg, 0.36mmol) and example 4l (118mg, 0.36mmol) HPLC-MS (method 2) : Tr = 1.07 min MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+ Example 45a (diastereomeric mixture)

[000309] O Exemplo 45a é preparado da maneira descrita para o exemplo 10a usando o exemplo 43a (235 mg, 0,56 mmol). HPLC-MS (método 2): Tr =0,68 min MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)+ Exemplo 45b (mistura diastereomérica)

[000309] Example 45a is prepared in the manner described for example 10a using example 43a (235 mg, 0.56 mmol). HPLC-MS (method 2): Rt =0.68 min MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)+ Example 45b (diastereomeric mixture)

[000310] O Exemplo 45b é preparado da maneira descrita para o exemplo 10a usando o exemplo 43b (121 mg, 0,26 mmol). HPLC-MS (método 2): Tr =0,87 min MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)+ Exemplo 46a (mistura diastereomérica)

[000310] Example 45b is prepared in the manner described for example 10a using example 43b (121 mg, 0.26 mmol). HPLC-MS (method 2): Rt =0.87 min MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)+ Example 46a (diastereomeric mixture)

[000311] Metil-hidrazina (29 μl, 0,55 mmol) é adicionada ao exemplo 10a (208 mg, 0,50 mmol) em MeOH (2 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua por 2,5 dias à temperatura ambiente seguida por 1 hora a 40°C. Depois de evaporação dos voláteis, o composto do título (244 mg, teor de 85%, 93%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr =0,87 min MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)+ Exemplo 47a (mistura racêmica)

[000311] Methylhydrazine (29 µl, 0.55 mmol) is added to example 10a (208 mg, 0.50 mmol) in MeOH (2 mL) cooled to 0°C. Stirring is continued for 2.5 days at room temperature followed by 1 hour at 40°C. After evaporation of volatiles, the title compound (244 mg, 85% content, 93%) is used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 2): Rt =0.87 min MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)+ Example 47a (racemic mixture)

[000312] Uma solução de ácido 1-metoxiciclopropano-1-carboxílico (750 mg, 6,46 mmol) e N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (670,2 mg, 3,25 mmol) é agitada em uma atmosfera de nitrogênio por 20 horas e então Et2O é adicionado à mistura, o sólido é removido por filtração e o solvente é removido à pressão reduzida. O anidrido obtido é adicionado a uma solução do exemplo 19a (490 mg, 2,03 mmol) e TEA (1,4 ml, 10,06 mmol) em ACN (4 ml) e a mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas (100°C) por 30 minutos e em seguida a 150°C por mais 30 minutos. Os solventes são evaporados à pressão reduzida, o resíduo é distribuído entre EtOAc e água, a camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre Si (eluente n- Hexano/EtOAc 8:2) para obter o composto do título (450 mg, teor de 90%, 69%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,26 min MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)+ Exemplo 47b (mistura racêmica)

[000312] A solution of 1-methoxycyclopropane-1-carboxylic acid (750 mg, 6.46 mmol) and N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (670.2 mg, 3.25 mmol) is stirred in an atmosphere of nitrogen for 20 hours and then Et2O is added to the mixture, the solid is filtered off and the solvent is removed under reduced pressure. The anhydride obtained is added to a solution of example 19a (490 mg, 2.03 mmol) and TEA (1.4 ml, 10.06 mmol) in ACN (4 ml) and the mixture is heated under microwave radiation. (100°C) for 30 minutes and then at 150°C for another 30 minutes. The solvents are evaporated under reduced pressure, the residue is partitioned between EtOAc and water, the organic layer is separated, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude residue is purified by flash chromatography on Si (eluent n-Hexane/EtOAc 8:2) to obtain the title compound (450 mg, 90% content, 69%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.26 min MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)+ Example 47b (racemic mixture)

[000313] Periodinano de Dess-Martin (2,63 g, 6,20 mmol) é adicionado a uma solução do exemplo 33a (1,50 g, 4,43 mmol) em ACN e a mistura é agitada por 6 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é despe-jada em uma solução aquosa de a NaHC03 10% + Na2S03 a 5% e extraída com Et0Ac, a camada orgânica é separada, lavada com água, secada sobre Na2S04 e concentrada à pressão reduzida. Uma alíquota de cetona bruta (900 mg, 2,68 mmol) é dissolvida em THF anidro, reagente de Bur-gess (2,50 g, 10,49 mmol) é adicionado e a mistura reacional é então aquecida sob radiação de micro-ondas (120°C) por 30 minutos. EtOAc é adicionado à mistura reacional e a camada orgânica é lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada à pressão reduzida para dar um resí-duo que é purificado por cromatografia rápida sobre Si (eluente EtO- Ac/ciclo-hexano 2:8) para fornecer o composto do título (140 mg, 16%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,93 min MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+ Exemplo 47c (mistura racêmica)

[000313] Dess-Martin periodinane (2.63 g, 6.20 mmol) is added to a solution of example 33a (1.50 g, 4.43 mmol) in ACN and the mixture is stirred for 6 hours at room temperature. environment. The reaction mixture is poured into an aqueous solution of 10% NaHCO3 + 5% Na2SO3 and extracted with Et0Ac, the organic layer is separated, washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. An aliquot of crude ketone (900 mg, 2.68 mmol) is dissolved in anhydrous THF, Burgess reagent (2.50 g, 10.49 mmol) is added and the reaction mixture is then heated under microwave radiation. waves (120°C) for 30 minutes. EtOAc is added to the reaction mixture and the organic layer is washed with water, dried over Na2SO4, concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography on Si (eluent EtO-Ac/cyclohexane 2:8) to provide the title compound (140 mg, 16%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.93 min MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+ Example 47c (racemic mixture)

[000314] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 47a partindo de ácido 1-metilciclopropano-1-Carboxílico (550 mg, 5,49 mmol) no lugar de ácido 1-metoxiciclopropano-1-carboxílico para obter 340 mg (84% na última etapa) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,40 min MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+ Exemplo 48a (mistura racêmica)

[000314] The title compound is prepared by analogy with example 47a starting from 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid (550 mg, 5.49 mmol) in place of 1-methoxycyclopropane-1-carboxylic acid to obtain 340 mg ( 84% in the last step) of product. HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.40 min MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+ Example 48a (racemic mixture)

[000315] Trimetilsilildiazometano (3,63 ml, 7,26 mmol) é adicionado em gotas a uma solução agitada de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (1,50 g, 6,60 mmol) dissolvido em uma mistura de tolueno anidro/MeOH anidro a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio e então a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma pequena quantidade de ácido acético glacial é adicionada, o solvente é removido à pressão reduzida e o resíduo é distribuído entre água e EtOAc. A camada orgânica é separada, lavada com água, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O éster obtido é dissolvido em MeOH anidro e hi- drazina hidratada (6,00 ml, 123,45 mmol) é adicionada; a mistura rea- cional é refluxada por 16 horas, o solvente é removido e o resíduo é distribuído entre água e DCM. A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para obter o composto do título (1,40 g, 87%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,74 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Exemplo 49a (mistura racêmica)

[000315] Trimethylsilyldiazomethane (3.63 ml, 7.26 mmol) is added dropwise to a stirred solution of racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (1 .50 g, 6.60 mmol) dissolved in an anhydrous toluene/anhydrous MeOH mixture at 0°C in a nitrogen atmosphere and then the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. A small amount of glacial acetic acid is added, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is partitioned between water and EtOAc. The organic layer is separated, washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The ester obtained is dissolved in anhydrous MeOH and hydrated hydrazine (6.00 ml, 123.45 mmol) is added; the reaction mixture is refluxed for 16 hours, the solvent is removed and the residue is partitioned between water and DCM. The organic layer is separated, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.40 g, 87%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.74 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Example 49a (racemic mixture)

[000316] Éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (300 mg, 1,32 mmol), HATU (552 mg, 1,45 mmol) e DIPEA (0,25 mL, 1,45 mmol) em DMF (15 mL) são agitados à temperatura ambiente por 15 minutos; cloridrato de ciclopropil hidrazi- da (198 mg, 1,45 mmol) seguido por DIPEA (0,25ml, 1,45 mmol) é então adicionado à mistura reacional e a agitação continua por 1 hora. 100 ml de água são adicionados, a mistura reacional é extraída com Et2O (2x100 ml), EtOAc/Et2O (mistura 1:1, 2x100 ml), EtOAc (1x50 ml) e em seguida as fases orgânicas recolhidas são lavadas com HCl 0,5N, e NaHCO3 aquoso a 10%, secadas sobre um cartucho separador de fases e concentradas à pressão reduzida para fornecer o composto do título (290 mg, 70%) usado na etapa seguinte sem purificação posterior. HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,79 min MS (ESI pos): m/z = 254 (M-tBu +H)+ Exemplo 49b (mistura racêmica)

[000316] Racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester (300 mg, 1.32 mmol), HATU (552 mg, 1.45 mmol) and DIPEA ( 0.25 mL, 1.45 mmol) in DMF (15 mL) is stirred at room temperature for 15 minutes; cyclopropyl hydrazide hydrochloride (198 mg, 1.45 mmol) followed by DIPEA (0.25 ml, 1.45 mmol) is then added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 hour. 100 ml of water are added, the reaction mixture is extracted with Et2O (2x100 ml), EtOAc/Et2O (1:1 mixture, 2x100 ml), EtOAc (1x50 ml) and then the collected organic phases are washed with 0 HCl. 5N, and 10% aqueous NaHCO 3 , dried over a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to provide the title compound (290 mg, 70%) used in the next step without further purification. HPLC-MS (Method 1): Rt = 0.79 min MS (ESI pos): m/z = 254 (M-tBu +H)+ Example 49b (racemic mixture)

[000317] Anidrido trifluoracético (0,20 ml, 1,41 mmol) é adicionado em gotas a uma solução do exemplo 48a (340 mg, 1,41 mmol) e DIPEA (0,27 ml, 1,55 mmol) em ACN a 0°C e em seguida a mistura rea- cional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente é eliminado à pressão reduzida e o resíduo é distribuído entre água e EtOAc, a camada orgânica é separada, lavada com água, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para obter o composto do título (450 mg, 95%) HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,79 min MS (ESI pos): m/z = 355 (M+NH4)+ Exemplo 49c (mistura racêmica)

[000317] Trifluoroacetic anhydride (0.20 ml, 1.41 mmol) is added dropwise to a solution of example 48a (340 mg, 1.41 mmol) and DIPEA (0.27 ml, 1.55 mmol) in ACN at 0°C and then the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is partitioned between water and EtOAc, the organic layer is separated, washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (450 mg, 95%) HPLC- MS (Method 2): Tr = 0.79 min MS (ESI pos): m/z = 355 (M+NH4)+ Example 49c (racemic mixture)

[000318] HATU (997 mg, 2,62 mmol) e DIPEA (450 ml, 2,62 mmol) são adicionados a uma solução de ácido 1-Trifluometilciclopropano-1- carboxílico (404 mg, 2,62 mmol) em 20 ml de DMF anidra e a mistura reacional é agitada por 30 minutos; carbazato de terc-butila (315 mg, 2,38 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada por 3 horas. Água e Et2O são adicionados e as fases são separadas; a camada or-gânica é lavada com HCl 0,5M, NaHCO3 aquoso a 10%, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 5ml de 1,4-dioxano, uma solução 4M de HCl dioxano (9,7 ml, 38,8 mmol) é adicionada lentamente e a mistura rea- cional é agitada por uma noite. O solvente é removido à pressão reduzida para obter 403 mg de cloridrato de hidrazida de ácido 1- trifluormetil-ciclopropanocarboxílico. O composto do título é então preparado por analogia com o exemplo 49a usando 410 mg (1,80 mmol) de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico, DIPEA (0,68 ml, 3,97 mmol), HATU (754 mg, 1,98 mmol), cloridrato de hidrazida de ácido 1-trifluormetil- ciclopropanocarboxílico (403 mg, 1,97 mmol) para obter 637 mg (94%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,94 min MS (ESI pos): m/z = 395 (M+NH4)+ Exemplo 50a (mistura racêmica)

[000318] HATU (997 mg, 2.62 mmol) and DIPEA (450 ml, 2.62 mmol) are added to a solution of 1-Trifluomethylcyclopropane-1-carboxylic acid (404 mg, 2.62 mmol) in 20 ml of anhydrous DMF and the reaction mixture is stirred for 30 minutes; tert-butyl carbazate (315 mg, 2.38 mmol) is added and the resulting mixture is stirred for 3 hours. Water and Et2O are added and the phases are separated; the organic layer is washed with 0.5M HCl, 10% aqueous NaHCO 3 , dried over a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 5 ml of 1,4-dioxane, a 4M solution of dioxane HCl (9.7 ml, 38.8 mmol) is slowly added and the reaction mixture is stirred overnight. The solvent is removed under reduced pressure to obtain 403 mg of 1-trifluoromethyl-cyclopropanecarboxylic acid hydrazide hydrochloride. The title compound is then prepared by analogy with example 49a using 410 mg (1.80 mmol) of racemic 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylic acid 3-tert-butyl ester, DIPEA ( 0.68 ml, 3.97 mmol), HATU (754 mg, 1.98 mmol), 1-Trifluoromethyl-cyclopropanecarboxylic acid hydrazide hydrochloride (403 mg, 1.97 mmol) to obtain 637 mg (94%) of product. HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.94 min MS (ESI pos): m/z = 395 (M+NH4)+ Example 50a (racemic mixture)

[000319] Reagente de Burgess (894 mg, 3,75 mmol) é adicionado ao exemplo 49a (290 mg, 0,94 mmol) em THF anidro (5 mL) e a mistura reacional é então aquecida sob radiação de micro-ondas (120oC) por 25 minutos. EtOAc é adicionado à mistura reacional e a camada orgânica é lavada com água, e com salmoura, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida sobre Si (eluente 25100% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (162 mg, 59%). HPLC-MS (Método 1): Tr = 1,08 min MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+ Exemplo 50b (mistura racêmica)

[000319] Burgess reagent (894 mg, 3.75 mmol) is added to example 49a (290 mg, 0.94 mmol) in anhydrous THF (5 mL) and the reaction mixture is then heated under microwave radiation ( 120oC) for 25 minutes. EtOAc is added to the reaction mixture and the organic layer is washed with water, and with brine, dried over a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by flash chromatography on Si (eluent 25100% EtOAc/ cyclohexane) to provide the title compound (162 mg, 59%). HPLC-MS (Method 1): Rt = 1.08 min MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+ Example 50b (racemic mixture)

[000320] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 50a, partindo do exemplo 49b (100 mg, 0,30 mmol) no lugar do exemplo 49a para obter 50mg de produto (53%) HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,25 min MS (ESI pos): m/z = 337 (M+NH4)+ Exemplo 50c (mistura racêmica)

[000320] The title compound is prepared by analogy with example 50a, starting from example 49b (100mg, 0.30mmol) in place of example 49a to obtain 50mg of product (53%) HPLC-MS (Method 2) : Tr = 1.25 min MS (ESI pos): m/z = 337 (M+NH4)+ Example 50c (racemic mixture)

[000321] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 50a partindo do exemplo 49c (637 mg,1,69 mmol) no lugar do exemplo 49a para obter 546 mg (94%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,23 min MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)+ Exemplo 51a (mistura racêmica, syn)

[000321] The title compound is prepared by analogy with example 50a starting from example 49c (637 mg,1.69 mmol) in place of example 49a to obtain 546 mg (94%) of product. HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.23 min MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)+ Example 51a (racemic mixture, syn)

[000322] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 5a partindo do exemplo 41a (185,0 mg, 0,77 mmol) no lugar de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico para obter 130 mg (71%) de produto. HPLC-MS (Método 8): Tr = 11,34 min MS (ESI pos): m/z = 184 (M-tBu)+ Exemplo 52a (mistura racêmica, syn)

[000322] The title compound is prepared in analogy to example 5a starting from example 41a (185.0 mg, 0.77 mmol) in place of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane acid 3-tert-butyl ester -1,3- racemic dicarboxylic acid to obtain 130 mg (71%) of product. HPLC-MS (Method 8): Rt = 11.34 min MS (ESI pos): m/z = 184 (M-tBu)+ Example 52a (racemic mixture, syn)

[000323] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 8a partindo do exemplo 51a (128 mg, 0,53 mmol) no lugar do exemplo 7a, usando uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% no lugar de aqueous HCl para obter 138 mg (teor de 80%, 93%) de produto usado sem purificação posterior. HPLC-MS (Método 8): Tr = 9,71 min MS (ESI pos): m/z = 166 (M-tBu)+ Exemplo 53a (mistura racêmica, syn)

[000323] The title compound is prepared by analogy with example 8a starting from example 51a (128 mg, 0.53 mmol) in place of example 7a, using a 10% aqueous solution of citric acid in place of aqueous HCl to obtain 138 mg (80% content, 93%) of product used without further purification. HPLC-MS (Method 8): Rt = 9.71 min MS (ESI pos): m/z = 166 (M-tBu)+ Example 53a (racemic mixture, syn)

[000324] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 19a partindo do exemplo 52a (138mg, teor a 80%, 0,50 mmol) no lugar do exemplo 18a para obter 127 mg (100%) de produto. HPLC-MS (Método 6): Tr = 2,00 min MS (ESI pos): m/z = 200 (M-tBu+H)+ Exemplo 54a (mistura racêmica, syn)

[000324] The title compound is prepared by analogy with example 19a starting from example 52a (138mg, 80% content, 0.50mmol) in place of example 18a to obtain 127mg (100%) of product. HPLC-MS (Method 6): Rt = 2.00 min MS (ESI pos): m/z = 200 (M-tBu+H)+ Example 54a (racemic mixture, syn)

[000325] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20a partindo do exemplo 53a (125mg, 0,49 mmol) no lugar do exemplo 19a e usando 0-40% de EtOAc/Ciclo-hexano como eluente de purificação para obter 100 mg (61%) de produto. HPLC-MS (Método 8): Tr = 9,76 min MS (ESI pos): m/z = 277 (M-tBu)+ Exemplo 55a (mistura racêmica)

[000325] The title compound is prepared by analogy with example 20a starting from example 53a (125mg, 0.49 mmol) in place of example 19a and using 0-40% EtOAc/Cyclohexane as the purification eluent to obtain 100 mg (61%) of product. HPLC-MS (Method 8): Rt = 9.76 min MS (ESI pos): m/z = 277 (M-tBu)+ Example 55a (racemic mixture)

[000326] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 25a, partindo do exemplo 47a (450 mg, teor a 90%, 1,26 mmol) no lugar de 13a. Depois de trabalho básico a amina livre é obtida (230 mg, 82%). HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,59 min MS (ESI pos): m/z = 222 (M+H)+ Exemplo 55b (mistura racêmica)

[000326] The title compound is prepared by analogy with example 25a, starting from example 47a (450 mg, 90% content, 1.26 mmol) in place of 13a. After basic work the free amine is obtained (230 mg, 82%). HPLC-MS (Method 1): Rt = 0.59 min MS (ESI pos): m/z = 222 (M+H)+ Example 55b (racemic mixture)

[000327] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 55a partindo do exemplo 47b (310 mg, 0,97 mmol) no lugar do exemplo 47a para obter 130 mg (61%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,70 min MS (ESI pos): m/z = 219 (M+H)+ Exemplo 55c (mistura racêmica)

[000327] The title compound is prepared by analogy with example 55a starting from example 47b (310 mg, 0.97 mmol) in place of example 47a to obtain 130 mg (61%) of product. HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.70 min MS (ESI pos): m/z = 219 (M+H)+ Example 55c (racemic mixture)

[000328] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 25a, partindo do exemplo 47c (340 mg, teor a 90%, 1,0 mmol) no lugar do exemplo 13a para obter (190 mg, 80%). HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,73 min MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)+ Exemplo 55d (mistura racêmica)

[000328] The title compound is prepared by analogy with example 25a, starting from example 47c (340 mg, 90% content, 1.0 mmol) in place of example 13a to obtain (190 mg, 80%). HPLC-MS (Method 1): Rt = 0.73 min MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)+ Example 55d (racemic mixture)

[000329] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 55a partindo do exemplo 50b (330 mg, 1,03 mmol) no lugar do exemplo 47a para obter 200 mg (88%) de produto. HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,61 min MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)+ Exemplo 55e (mistura racêmica)

[000329] The title compound is prepared by analogy with example 55a starting from example 50b (330 mg, 1.03 mmol) in place of example 47a to obtain 200 mg (88%) of product. HPLC-MS (Method 1): Rt = 0.61 min MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)+ Example 55e (racemic mixture)

[000330] O Exemplo 50a (162 mg, 0,56 mmol) é dissolvido em diclo- rometano (5 mL) e ácido trifluoracético (0,5 mL) é adicionado. A mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente, o solvente é evaporado e o resíduo bruto é primeiro purificado sobre um cartucho SCX e em seguida por cromatografia sobre RP (eluente 5-40% de ACN/água) para fornecer o composto do título (100 mg, 94%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,49 min, largo MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+ Exemplo 55f (mistura racêmica)

[000330] Example 50a (162 mg, 0.56 mmol) is dissolved in dichloromethane (5 mL) and trifluoroacetic acid (0.5 mL) is added. The mixture is stirred overnight at room temperature, the solvent is evaporated and the crude residue is first purified on an SCX cartridge and then by RP chromatography (eluent 5-40% ACN/water) to give the title compound (100mg, 94%). HPLC-MS (Method 2): Rt = 0.49 min, broad MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+ Example 55f (racemic mixture)

[000331] O composto do título é exemplo 25a, partindo do exemplo 50c (546 mg, 1,52 mmol) para obter 450 mg (100%) de produto. HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,65 min MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)+ Exemplo 55g (mistura racêmica, syn)

[000331] The title compound is example 25a, starting from example 50c (546 mg, 1.52 mmol) to obtain 450 mg (100%) of product. HPLC-MS (Method 1): Rt = 0.65 min MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)+ Example 55g (racemic mixture, syn)

[000332] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 25a partindo do exemplo 54a (100 mg, 0,30 mmol) no lugar do exemplo 13a para obter 90 mg (81%) de produto. HPLC-MS (Método 6): Tr = 2,01 min MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+ Exemplo 56a (mistura racêmica)

[000332] The title compound is prepared by analogy with example 25a starting from example 54a (100 mg, 0.30 mmol) in place of example 13a to obtain 90 mg (81%) of product. HPLC-MS (Method 6): Rt = 2.01 min MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+ Example 56a (racemic mixture)

[000333] Ácido 2-Flúor-5-metanossulfonil-benzoico (563,0 mg, 2,58 mmol), HATU (1064 mg, 2,80 mmol) e DIPEA (1,12 ml, 6,45 mmol) são adicionados ao exemplo 25k (550,0 mg, 2,15 mmol) em DMF (10 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre DCM e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é lavada com salmoura, concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 12-100% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (690 mg, 77%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,69 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Modalidades exemplificativas de compostos ativos Exemplo 1 (mistura diastereomérica)

[000333] 2-Fluoro-5-methanesulfonyl-benzoic acid (563.0 mg, 2.58 mmol), HATU (1064 mg, 2.80 mmol) and DIPEA (1.12 ml, 6.45 mmol) are added to example 25k (550.0 mg, 2.15 mmol) in DMF (10 mL). The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is distributed between DCM and saturated NaHCO3. The organic layer is washed with brine, concentrated under reduced pressure giving a residue which is purified by flash chromatography (eluent 12-100% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (690 mg, 77%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 10.69 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Exemplary modalities of active compounds Example 1 (diastereomeric mixture)

[000334] O Exemplo 9a (54 mg, 0,12 mmol), é dissolvido em ACN (2 mL) em um recipiente micro-ondas e anidrido trifluoracético (23 μl, 0,16 mmol) e TEA seca (52 μl, 0,37 mmol) são adicionados. A mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C por 20 minutos. Ani- drido trifluoracético (100 μl, 0,70 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C por 30 minutos. Os solventes são evaporados e o resíduo bruto é purificado por cromato- grafia rápida (eluente DCM/MeOH 98:2) para obter o composto do título (54 mg, 85%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,72 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+[000334] Example 9a (54 mg, 0.12 mmol), is dissolved in ACN (2 mL) in a microwave beaker and trifluoroacetic anhydride (23 µl, 0.16 mmol) and dry TEA (52 µl, 0 .37 mmol) are added. The mixture is heated under microwave radiation at 100°C for 20 minutes. Trifluoroacetic anhydride (100 μl, 0.70 mmol) is added and the mixture is heated under microwave radiation at 100°C for 30 minutes. The solvents are evaporated and the crude residue is purified by flash chromatography (eluent DCM/MeOH 98:2) to obtain the title compound (54 mg, 85%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.72 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+

[000335] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000335] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000336] Método para separação:[000336] Method for separation:

[000337] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chiral- pack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000337] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiral-pack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 12 ml/min, temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000338] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000338] Chiral HPLC separation example:

[000339] Submetidos à separação: 78 mg do Exemplo 1;[000339] Subjected to separation: 78 mg of Example 1;

[000340] Obtidos: 27 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 2) e 42 mg do di- astereoisômero 2 (Exp. 3)

Exemplo 4 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e exemplo 5 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)[000340] Obtained: 27 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 2) and 42 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 3)

Example 4 (diastereoisomer 1, absolute stereochemistry unknown at bridgehead) and example 5 (diastereoisomer 2, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000341] A mistura do composto do título é preparada da maneira descrita para o exemplo 1, partindo do exemplo 9b (73 mg, 0,17 mmol); Obtidos: 54 mg de mistura diastereomérica (62%) .[000341] The title compound mixture is prepared in the manner described for example 1, starting from example 9b (73 mg, 0.17 mmol); Obtained: 54 mg of diastereomeric mixture (62%).

[000342] Os compostotítulo são obtidos por separação de tal mistura por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000342] The title compounds are obtained by separating such a mixture by HPLC using a chiral stationary phase.

[000343] Método para separação:[000343] Method for separation:

[000344] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000344] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 12 ml/min, temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000345] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000345] Chiral HPLC separation example:

[000346] Submetidos à separação: 54 mg of Mistura diastereomérica;[000346] Subjected to separation: 54 mg of Diastereomeric Mixture;

[000347] Obtidos: 23 mg do diastereoisômero 1 (exp. 4) e 23 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 5)

Exemplo 6 (mistura diastereomérica)

[000347] Obtained: 23 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 4) and 23 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 5)

Example 6 (diastereomeric mixture)

[000348] O Exemplo 9a (54 mg, 0,12 mmol) é dissolvido em ACN (2 mL) em um recipiente micro-ondas e anidrido acético (15 μl, 0,16 mmol) e TEA seca (52 μl, 0,37 mmol) são adicionados. A mistura rea- cional é aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C por 20 minutos. TEA seca (100 μl, 0,71 mmol) é adicionada e a mistura reacional é aquecida sob radiação de micro-ondas a 150°C por 30 minutos. Os solventes são evaporados e o resíduo bruto é purificado por cromato- grafia rápida (eluente DCM/MeOH 98:2) para obter o composto do título (38 mg, 67%) HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,97 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+[000348] Example 9a (54 mg, 0.12 mmol) is dissolved in ACN (2 mL) in a microwave beaker and acetic anhydride (15 µl, 0.16 mmol) and dry TEA (52 µl, 0. 37 mmol) are added. The reaction mixture is heated under microwave radiation at 100°C for 20 minutes. Dry TEA (100 μl, 0.71 mmol) is added and the reaction mixture is heated under microwave radiation at 150°C for 30 minutes. The solvents are evaporated and the crude residue is purified by flash chromatography (eluent DCM/MeOH 98:2) to obtain the title compound (38 mg, 67%) HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.97 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+

[000349] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000349] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000350] Método para separação:[000350] Method for separation:

[000351] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 10 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000351] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 10 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000352] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000352] Chiral HPLC separation example:

[000353] Submetidos à separação: 200 mg do Exemplo 6;[000353] Subjected to separation: 200 mg of Example 6;

[000354] Obtidos: 61 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 7) e 75 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 8)

Exemplo 9 (mistura diasl ereomérica)

[000354] Obtained: 61 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 7) and 75 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 8)

Example 9 (diasl ereomeric mixture)

[000355] A uma solução do exemplo 9a (0,055 g, 0,12 mmol) em ACN seco (2 mL), anidrido de diciclopropila (0,075 g, teor de 90%, 0,44 mmol, preparado da maneira descrita em J. Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002) e TEA seca (0,088 mL, 0,62 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas (100°C) por 50 minutos e em seguida aquecida a 150°C por mais 30 minutos. Os solventes são evaporados, e o resíduo bruto é purificado por cromatogra- fia rápida (ciclo-hexano/EtOAc de 50:50 a 20:80) para obter o composto do título (0,033 g, 54%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,80 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+[000355] To a solution of example 9a (0.055 g, 0.12 mmol) in dry ACN (2 mL), dicyclopropyl anhydride (0.075 g, 90% content, 0.44 mmol, prepared in the manner described in J. Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002) and dry TEA (0.088 mL, 0.62 mmol) are added and the mixture is heated under microwave radiation (100°C) for 50 minutes and then heated at 150°C for a further 30 minutes. The solvents are evaporated, and the crude residue is purified by flash chromatography (cyclohexane/EtOAc from 50:50 to 20:80) to obtain the title compound (0.033 g, 54%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 10.80 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+

[000356] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000356] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000357] Método para separação:[000357] Method for separation:

[000358] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexa- no/EtOH 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000358] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/EtOH 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000359] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000359] Chiral HPLC separation example:

[000360] Submetidos à separação: 200 mg do Exemplo 9[000360] Subjected to separation: 200 mg of Example 9

[000361] Obtidos: 84 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 10) e 78 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 11)

Exemplo 12 (mistura diastereomérica)

[000361] Obtained: 84 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 10) and 78 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 11)

Example 12 (diastereomeric mixture)

[000362] N,N'-Diciclo-hexilcarbodi-imida (330 mg, 1,60 mmol) é adi-cionado a ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico (500 mg, 3,20 mmol) em DCM e a agitação continua por 2 dias à temperatura ambiente. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante, o exemplo 9a (100 mg, 0,23 mmol) e TEA (160 μl, 0,15 mmol) em ACN (2 mL) são aquecidos sob radiação de micro-ondas (100°C) por dois ciclos de 30 minutos. Os solventes são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (ciclo-hexano/EtOAc de 100:0 a 20:80) seguido por HPLC preparatória (fase estacionária: Xterra C18 5 μm 30 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). As frações contendo o composto do título são combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título (35 mg, 27%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,63 min MS (APCI): m/z = 556 (M+H)+ Exemplo 13 (mistura diastereomérica)

[000362] N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide (330 mg, 1.60 mmol) is added to 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropionic acid (500 mg, 3.20 mmol) in DCM and stirring is continued for 2 days at room temperature. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue, example 9a (100 mg, 0.23 mmol) and TEA (160 μl, 0.15 mmol) in ACN (2 mL) are heated under microwave radiation ( 100°C) for two 30-minute cycles. The solvents are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is purified by flash chromatography (cyclohexane/EtOAc from 100:0 to 20:80) followed by preparatory HPLC (stationary phase: Xterra C18 5 μm 30 x 100 mm. Mobile phase : ACN/H2O + 5mmol NH4COOH). Fractions containing the title compound are combined and freeze-dried to provide the title compound (35 mg, 27%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.63 min MS (APCI): m/z = 556 (M+H)+ Example 13 (diastereomeric mixture)

[000363] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (100 mg, teor de 96%, 0,22 mmol) e ácido 3,3-difluorciclobutanocarboxílico (142 mg, 1,04mmol) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 80 mg (70%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,15 min MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)+

[000363] The title compound is prepared in the manner described for example 12, employing example 9a (100mg, 96% content, 0.22mmol) and 3,3-difluorocyclobutanecarboxylic acid (142mg, 1.04mmol) in place of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropionic acid. Obtained: 80 mg (70%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.15 min MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)+

[000364] O Exemplo 10a (150 mg, teor de 83%, 0,3 mmol) e 1,1,3,3- tetrametoxipropano (1,5 mL) são aquecidos até 175°C em um forno micro-ondas por 1 hora. Água e DCM são adicionados à mistura reaci- onal e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cro- matografia rápida (eluente 70-100% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (44 mg, 33%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,35 min MS (APCI): m/z = 456 (M+H)+ Exemplo 15 (mistura diastereomérica)

[000364] Example 10a (150 mg, 83% content, 0.3 mmol) and 1,1,3,3-tetramethoxypropane (1.5 mL) are heated to 175°C in a microwave oven for 1 hour. Water and DCM are added to the reaction mixture and the organic layer is dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving a residue which is purified by flash chromatography (eluent 70-100% EtOAc/petroleum ether) to provide the title compound (44 mg, 33%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.35 min MS (APCI): m/z = 456 (M+H)+ Example 15 (diastereomeric mixture)

[000365] O Exemplo 10a (95 mg, 0,23 mmol) em 4-etóxi-1,1,1- triflúor-3-buten-2-ona (3,0 mL) é aquecido sob radiação de microondas a 70°C por 5 minutos éster etílico de ácido a 110°C por 5 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 50-80% de ciclo- hexano/EtOAc) para fornecer o composto do título (100 mg, 84%) HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,56 min MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)+[000365] Example 10a (95 mg, 0.23 mmol) in 4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one (3.0 mL) is heated under microwave radiation at 70° C for 5 minutes acid ethyl ester at 110°C for 5 minutes. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 50-80% cyclohexane/EtOAc) to give the title compound (100 mg, 84%) HPLC-MS (Method 6): Tr = 11.56 min MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)+

[000366] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000366] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000367] Método para separação:[000367] Method for separation:

[000368] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000368] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000369] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000369] Chiral HPLC separation example:

[000370] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 15;[000370] Subjected to separation: 100 mg of Example 15;

[000371] Obtidos: 45 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 16) e 48 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 17)

Exemplo 18 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e exemplo 19 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)[000371] Obtained: 45 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 16) and 48 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 17)

Example 18 (diastereoisomer 1, absolute stereochemistry unknown at bridgehead) and example 19 (diastereoisomer 2, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000372] A mistura do composto do título é preparada da maneira descrita para o exemplo 15, partindo do exemplo 10b (95 mg, 0,23 mmol); obtidos 75 mg da mistura diastereomérica (59%). Os compostos do título são obtidos por separação de tal mistura por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000372] The title compound mixture is prepared in the manner described for example 15, starting from example 10b (95 mg, 0.23 mmol); 75 mg of the diastereomeric mixture (59%) were obtained. The title compounds are obtained by separating such a mixture by HPLC using a chiral stationary phase.

[000373] Método para separação:[000373] Method for separation:

[000374] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexa- no/EtOH 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000374] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/EtOH 75:25; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000375] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000375] Chiral HPLC separation example:

[000376] Submetidos à separação: 70 mg da mistura diastereoméri- ca;[000376] Subjected to separation: 70 mg of the diastereomeric mixture;

[000377] Obtidos: 33 mg do diastereoisômero 1 (exp. 18) e 33 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 19)

Exemplo 20 (mistura diastereomérica)

[000377] Obtained: 33 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 18) and 33 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 19)

Example 20 (diastereomeric mixture)

[000378] O Exemplo 4a (19 mg, 0,061 mmol), HATU (27 mg, 0,072 mmol) e TEA (39 μl, 0,266 mmol) são adicionados ao exemplo 25a (15 mg) em DMF (1 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtered e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 50-100% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (8 mg). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,75 min MS (APCI): m/z = 445 (M+H)+ Exemplo 21 (mistura diastereomérica)

[000378] Example 4a (19mg, 0.061mmol), HATU (27mg, 0.072mmol) and TEA (39µl, 0.266mmol) are added to example 25a (15mg) in DMF (1ml). The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is partitioned between EtOAc and saturated NaHCO 3 . The organic layer is washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure giving a residue which is purified by flash chromatography (eluent 50-100% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (8 mg) . HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.75 min MS (APCI): m/z = 445 (M+H)+ Example 21 (diastereomeric mixture)

[000379] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25b (87 mg, teor de 95%, 0,41 mmol) e empregando TBTU (146 mg, 0,45 mmol) no lugar do HATU e DIPEA (354 μl, 2,067 mmol) no lugar do TEA. Obtidos: 140 mg (73 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,98 min MS (APCI): m/z = 459 (M+H)+[000379] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25b (87 mg, 95% content, 0.41 mmol) and using TBTU (146 mg, 0.45 mmol) in place of HATU and DIPEA (354 μl, 2.067 mmol) in place of TEA. Obtained: 140 mg (73%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.98 min MS (APCI): m/z = 459 (M+H)+

[000380] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000380] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000381] Método para separação:[000381] Method for separation:

[000382] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 10 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000382] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 10 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000383] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000383] Chiral HPLC separation example:

[000384] Submetidos à separação: 110 mg do Exemplo 21 preparado da maneira descrita acima;[000384] Subjected to separation: 110 mg of Example 21 prepared in the manner described above;

[000385] Obtidos: 43 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 22) e 47 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 23)

Exemplo 24 (mistura diastereomérica)

[000385] Obtained: 43 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 22) and 47 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 23)

Example 24 (diastereomeric mixture)

[000386] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25c (180 mg, teor de 75%, 0,57 mmol). Obtidos: 180 mg (63 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,77 min MS (APCI): m/z = 494 (M+H)+ Exemplo 25 (mistura diastereomérica)

[000386] The title compound is prepared in the manner described for example 20, starting from example 25c (180 mg, 75% content, 0.57 mmol). Obtained: 180 mg (63%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.77 min MS (APCI): m/z = 494 (M+H)+ Example 25 (diastereomeric mixture)

[000387] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25d (33 mg, 0,15 mmol). Obtidos: 52 mg (72%) HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,48 min MS (APCI): m/z = 475 (M+H)+ Exemplo 26 (mistura diastereomérica)

[000387] The title compound is prepared in the manner described for example 20, starting from example 25d (33 mg, 0.15 mmol). Obtained: 52 mg (72%) HPLC-MS (Method 5): Rt = 8.48 min MS (APCI): m/z = 475 (M+H)+ Example 26 (diastereomeric mixture)

[000388] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25e (87 mg, 0,32 mmol) e empregando TBTU (114 mg, 0,35 mmol) no lugar do HATU e DIPEA (275 μl, 1,607 mmol) no lugar do TEA. Obtidos: 102 mg (70%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 12,00 min MS (ESI): m/z = 529 (M+H)+[000388] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25e (87 mg, 0.32 mmol) and using TBTU (114 mg, 0.35 mmol) in place of HATU and DIPEA (275 μl , 1.607 mmol) in place of TEA. Obtained: 102 mg (70%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 12.00 min MS (ESI): m/z = 529 (M+H)+

[000389] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000389] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000390] Método para separação:[000390] Method for separation:

[000391] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000391] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000392] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000392] Chiral HPLC separation example:

[000393] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 26 preparado da maneira descrita acima;[000393] Subjected to separation: 100 mg of Example 26 prepared in the manner described above;

[000394] Obtidos: 40 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 27) e 43 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 28)

Exemplo 29 (mistura diastereomérica)

[000394] Obtained: 40 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 27) and 43 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 28)

Example 29 (diastereomeric mixture)

[000395] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25e (87 mg, 0,32 mmol) e empregando o exemplo 4b (110 mg, 0,35 mmol) no lugar do exemplo 4a, TBTU (114 mg, 0,35 mmol) no lugar do HATU e DIPEA (275 μl, 1,607 mmol) no lugar do TEA. Obtidos: 104 mg (60%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 12,01 min MS (ESI): m/z = 529 (M+H)+[000395] The title compound is prepared in the manner described for example 20, starting from example 25e (87 mg, 0.32 mmol) and using example 4b (110 mg, 0.35 mmol) in place of example 4a, TBTU (114 mg, 0.35 mmol) in place of HATU and DIPEA (275 μl, 1.607 mmol) in place of TEA. Obtained: 104 mg (60%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 12.01 min MS (ESI): m/z = 529 (M+H)+

[000396] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000396] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000397] Método para separação:[000397] Method for separation:

[000398] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm[000398] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 12 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 210 nm

[000399] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000399] Chiral HPLC separation example:

[000400] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 29 prepara- do da maneira descrita acima;[000400] Subjected to separation: 100 mg of Example 29 prepared in the manner described above;

[000401] Obtidos: 37 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 30) e 52 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 31)

Exemplo 32 (mistura diastereomérica)

[000401] Obtained: 37 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 30) and 52 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 31)

Example 32 (diastereomeric mixture)

[000402] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25f (13 mg, 0,063 mmol) e empregando TBTU (22 mg, 0,070 mmol) no lugar do HATU e DIPEA (54 μl, 0,316 mmol) no lugar do TEA. Obtidos: 17 mg (58 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,70 min MS (APCI): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 33 (mistura diastereomérica)

[000402] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25f (13 mg, 0.063 mmol) and using TBTU (22 mg, 0.070 mmol) in place of HATU and DIPEA (54 µl, 0.316 mmol) instead of TEA. Obtained: 17 mg (58%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.70 min MS (APCI): m/z = 459 (M+H)+ Example 33 (diastereomeric mixture)

[000403] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25g (34 mg, teor de 82%, 0,14 mmol) e empregando TBTU (49 mg, 0,15 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (119 μl, 0,69 mmol) como base. Obtidos: 21 mg (33%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,06 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 34 (mistura diastereomérica)

[000403] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25g (34mg, 82% content, 0.14mmol) and using TBTU (49mg, 0.15mmol) as the coupling agent and DIPEA (119 µl, 0.69 mmol) as base. Obtained: 21 mg (33%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 10.06 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Example 34 (diastereomeric mixture)

[000404] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25h (64 mg, 0,31 mmol) e empregando TBTU (111 mg, 0,35 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (270 μl, 1,574 mmol) como base. Obtidos: 124 mg (85%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,65 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Exemplo 35 (mistura diastereomérica)

[000404] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25h (64 mg, 0.31 mmol) and employing TBTU (111 mg, 0.35 mmol) as the coupling agent and DIPEA (270 µl , 1.574 mmol) as the base. Obtained: 124 mg (85%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.65 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Example 35 (diastereomeric mixture)

[000405] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25h (64 mg, 0,31 mmol) e empregando o exemplo 4b (103 mg, 0,33 mmol) no lugar do exemplo 4a, TBTU (111 mg, 0,35 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (270 μl, 1,574 mmol) como base. Obtidos: 90 mg (62%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,63 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Exemplo 36 (mistura diastereomérica)

[000405] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25h (64 mg, 0.31 mmol) and using example 4b (103 mg, 0.33 mmol) in place of example 4a, TBTU (111 mg, 0.35 mmol) as coupling agent and DIPEA (270 µl, 1.574 mmol) as base. Obtained: 90 mg (62%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.63 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Example 36 (diastereomeric mixture)

[000406] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25i (80 mg, 0,31 mmol) e empregando TBTU (111 mg, 0,35 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (268 μl, 1,565 mmol) como base. Obtidos: 102 mg (63 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,14 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+ Exemplo 37 (mistura diastereomérica)

[000406] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25i (80 mg, 0.31 mmol) and employing TBTU (111 mg, 0.35 mmol) as the coupling agent and DIPEA (268 μl , 1.565 mmol) as base. Obtained: 102 mg (63%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.14 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+ Example 37 (diastereomeric mixture)

[000407] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25i (80 mg, 0,313 mmol) e empregando o exemplo 4b (98 mg, 0,31 mmol) no lugar do exemplo 4a, TBTU (111 mg, 0,35 mmolcomo agente de acoplamento e DIPEA (268 μl, 1,56 mmol) como base. Obtidos: 120 mg (74%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,14 min

[000407] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25i (80 mg, 0.313 mmol) and using example 4b (98 mg, 0.31 mmol) in place of example 4a, TBTU (111 mg, 0.35 mmol as coupling agent and DIPEA (268 µl, 1.56 mmol) as base Obtained: 120 mg (74%) HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.14 min

[000408] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25j (58 mg, 0,29 mmol). Obtidos: 11 mg (8%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,14 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Exemplo 39 (mistura diastereomérica)

[000408] The title compound is prepared in the manner described for example 20, starting from example 25j (58 mg, 0.29 mmol). Obtained: 11 mg (8%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.14 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Example 39 (diastereomeric mixture)

[000409] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (50 mg, 0,19 mmol) e empregando o exemplo 4d (61 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 4a e DIPEA (234 μl, 1,37 mmol) como base. Obtidos: 71 mg (78%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,76 min MS (APCI): m/z = 461 (M+H)+ Exemplo 40 (mistura diastereomérica)

[000409] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (50 mg, 0.19 mmol) and using example 4d (61 mg, 0.23 mmol) in place of example 4a and DIPEA (234 µl, 1.37 mmol) as base. Obtained: 71 mg (78%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.76 min MS (APCI): m/z = 461 (M+H)+ Example 40 (diastereomeric mixture)

[000410] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (50 mg, 0,19 mmol) e empre- gando o exemplo 4e (77 mg, 0,235 mmol) no lugar do exemplo 4a e DIPEA (268 μl, 1,565 mmol) como base. Obtidos: 75 mg (73%) HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,77 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+ Exemplo 41 (mistura diastereomérica)

[000410] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (50 mg, 0.19 mmol) and using example 4e (77 mg, 0.235 mmol) in place of example 4a and DIPEA (268 µl, 1.565 mmol) as base. Obtained: 75 mg (73%) HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.77 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+ Example 41 (diastereomeric mixture)

[000411] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25l (135 mg, 0,59 mmol) e empregando o exemplo 4b (185 mg, 0,59 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 190 mg (66%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,31 min MS (APCI): m/z = 486 (M+H)+ Exemplo 42 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e exemplo 43 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)[000411] The title compound is prepared in the manner described for example 20, starting from example 251 (135 mg, 0.59 mmol) and using example 4b (185 mg, 0.59 mmol) in place of example 4a. Obtained: 190 mg (66%). HPLC-MS (Method 5): Tr = 8.31 min MS (APCI): m/z = 486 (M+H)+ Example 42 (diastereoisomer 1, absolute stereochemistry unknown at bridgehead) and example 43 (diastereoisomer 2 , unknown absolute stereochemistry at the bridgehead)

[000412] A mistura do composto do título é preparada da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25m (100 mg) e em-pregando o exemplo 4b (207 mg, teor de 75%, 0,498 mmol) no lugar do exemplo 4a; obtidos 145 mg. Os diastereoisômeros simples são obtidos por separação de tal mistura por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000412] The title compound mixture is prepared in the manner described for example 20, starting from example 25m (100 mg) and using example 4b (207 mg, 75% content, 0.498 mmol) in place of example 4a; obtained 145 mg. Single diastereoisomers are obtained by separating such a mixture by HPLC using a chiral stationary phase.

[000413] Método para separação:[000413] Method for separation:

[000414] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000414] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000415] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000415] Chiral HPLC separation example:

[000416] Submetidos à separação: 145 mg da mistura;[000416] Subjected to separation: 145 mg of the mixture;

[000417] Obtidos: 55 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 42) e 60 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 43)

Exemplo 44 (estereoisômero simples, estereoquímica abso luta desconhecida na cabeça de ponte)

[000417] Obtained: 55 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 42) and 60 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 43)

Example 44 (single stereoisomer, absolute stereochemistry unknown at the bridgehead)

[000418] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25n (35 mg, teor de 94%, 0,14 mmol) e empregando o exemplo 4b (48 mg, 0,15 mmol) no lugar do exemplo 4a e HATU (76 mg, 0,20 mmol) como agente de acoplamen- to.Obtidos: 26 mg (37%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,74 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+ HPLC (fase estacionária quiral, Método 10): Tr = 13,704 min Exemplo 45 (estereoisômero simples, estereoquímica abso-luta desconhecida na cabeça de ponte)

[000418] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25n (35 mg, 94% content, 0.14 mmol) and using example 4b (48 mg, 0.15 mmol) instead of example 4a and HATU (76 mg, 0.20 mmol) as coupling agent. Obtained: 26 mg (37%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 10.74 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+ HPLC (chiral stationary phase, Method 10): Rt = 13.704 min Example 45 (single stereoisomer , unknown absolute stereochemistry at the bridgehead)

[000419] o composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25o (35 mg, teor a 88%, 0,13 mmol) e empregando o exemplo 4b (42 mg, 0,13 mmol) no lugar do exemplo 4a e HATU (67 mg, 0,17 mmol) como agente de acoplamento.obtidos: 15 mg (22 %): HPLC-MS (Método 6): Tr= 10,71 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+ HPLC (fase estacionária quiral, Método 10): Tr = 13,665 min Exemplo 46 (mistura diastereomérica)

[000419] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25o (35 mg, 88% content, 0.13 mmol) and using example 4b (42 mg, 0.13 mmol) instead of example 4a and HATU (67 mg, 0.17 mmol) as coupling agent. Obtained: 15 mg (22%): HPLC-MS (Method 6): Tr= 10.71 min MS (ESI pos): m/ z = 486 (M+H)+ HPLC (chiral stationary phase, Method 10): Rt = 13.665 min Example 46 (diastereomeric mixture)

[000420] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25p (83 mg, teor de 90% cntent, 0,29 mmol). Obtidos: 102 mg (68%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,22 min MS (APCI): m/z = 513 (M+H)+[000420] The title compound is prepared in the manner described for example 20, starting from example 25p (83 mg, 90% cntent content, 0.29 mmol). Obtained: 102 mg (68%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.22 min MS (APCI): m/z = 513 (M+H)+

[000421] Os diastereoisômeros simples foram obtidos por separação por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000421] Single diastereoisomers were obtained by HPLC separation using a chiral stationary phase.

[000422] Método para separação:[000422] Method for separation:

[000423] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000423] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000424] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000424] Chiral HPLC separation example:

[000425] Submetidos à separação: 72 mg do Exemplo 46;[000425] Subjected to separation: 72 mg of Example 46;

[000426] Obtidos: 25 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 47) e 30 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 48)

Exemplo 49 (mistura diastereomérica)

[000426] Obtained: 25 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 47) and 30 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 48)

Example 49 (diastereomeric mixture)

[000427] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25p (83 mg, teor de 90%, 0,29 mmol) e empregando o exemplo 4b (91 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 130 mg (87%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,76 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+[000427] The title compound is prepared in the manner described for example 20, starting from example 25p (83 mg, 90% content, 0.29 mmol) and using example 4b (91 mg, 0.29 mmol) in the place of example 4a. Obtained: 130 mg (87%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.76 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+

[000428] Método para separação:[000428] Method for separation:

[000429] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000429] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000430] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000430] Chiral HPLC separation example:

[000431] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 49;[000431] Subjected to separation: 100 mg of Example 49;

[000432] Obtidos: 40 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 50) e 35 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 51)

Exemplo 52 (mistura diastereomérica)

[000432] Obtained: 40 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 50) and 35 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 51)

Example 52 (diastereomeric mixture)

[000433] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25q (50 mg, teor de 90%, 0,22 mmol) e empregando HATU (111 mg, 0,29 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 82 mg (79 %). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,28 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 53 (mistura diastereomérica)

[000433] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25q (50 mg, 90% content, 0.22 mmol) and employing HATU (111 mg, 0.29 mmol) as coupling agent . Obtained: 82 mg (79%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 10.28 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Example 53 (diastereomeric mixture)

[000434] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 32a (150 mg, 0,48 mmol) e empregando TBTU (164 mg, 0,51 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (419 μl, 2,402 mmol) como base. Obtidos: 161 mg (64 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,92 min MS (APCI): m/z = 523 (M+H)+ Exemplo 54 (mistura diastereomérica)

[000434] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 32a (150 mg, 0.48 mmol) and employing TBTU (164 mg, 0.51 mmol) as the coupling agent and DIPEA (419 μl , 2.402 mmol) as base. Obtained: 161 mg (64%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 8.92 min MS (APCI): m/z = 523 (M+H)+ Example 54 (diastereomeric mixture)

[000435] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 32b (97 mg, 0,31 mmol) e empregando TBTU (106 mg, 0,33 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (271 μl, 1,553 mmol) como base. Obtidos: 108 mg (66%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,96 min MS (ESI pos): m/z = 523 (M+H)+[000435] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 32b (97 mg, 0.31 mmol) and employing TBTU (106 mg, 0.33 mmol) as the coupling agent and DIPEA (271 μl , 1.553 mmol) as base. Obtained: 108 mg (66%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 7.96 min MS (ESI pos): m/z = 523 (M+H)+

[000436] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000436] The diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000437] Método para separação:[000437] Method for separation:

[000438] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 228 nm[000438] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 12 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 228 nm

[000439] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000439] Chiral HPLC separation example:

[000440] Submetidos à separação: 78 mg do Exemplo 54;[000440] Subjected to separation: 78 mg of Example 54;

[000441] Obtidos: 31 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 55) e 33 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 56)

Exemplo 57 (mistura dias tereomérica)

[000441] Obtained: 31 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 55) and 33 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 56)

Example 57 (thereomeric day mixture)

[000442] Fluoreto de nonafluorbutanossulfonila (136 mg, 0,45 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (135 μL, 0,90 mmol) são adicionados ao exemplo 35a (160 mg, 0,300 mmol) em DCM (1 mL). A agi- tação continua por 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromatografia rápida (eluente 60-90% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (90 mg, 58%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,29 min MS (APCI): m/z = 515 (M+H)+ Exemplo 58 (mistura diastereomérica)

[000442] Nonafluorobutanesulfonyl fluoride (136 mg, 0.45 mmol) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (135 µL, 0.90 mmol) are added to example 35a (160 mg , 0.300 mmol) in DCM (1 mL). Stirring is continued for 1 hour at room temperature. The volatiles are evaporated under reduced pressure to give a residue, which is purified by flash chromatography (eluent 60-90% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (90 mg, 58%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 8.29 min MS (APCI): m/z = 515 (M+H)+ Example 58 (diastereomeric mixture)

[000443] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 1, partindo do exemplo 9b (73 mg, 0,17 mmol); Obtidos: 54 mg (63%) . HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,19 min MS (ESI pos): m/z = 514 (M+H)+ Exemplo 59 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e Exemplo 60 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)[000443] The title compound is prepared in the manner described for example 1, starting from example 9b (73 mg, 0.17 mmol); Obtained: 54 mg (63%). HPLC-MS (Method 2): Tr = 1.19 min MS (ESI pos): m/z = 514 (M+H)+ Example 59 (diastereoisomer 1, absolute stereochemistry unknown at bridgehead) and Example 60 (diastereoisomer 2, absolute stereochemistry unknown at the bridgehead)

[000444] Os diastereoisômeros do exemplo 13 são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000444] The diastereoisomers of example 13 are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000445] Método para separação:[000445] Method for separation:

[000446] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 75:15; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000446] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 75:15; flow rate: 15 ml/min, temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000447] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000447] Chiral HPLC separation example:

[000448] Submetidos à separação: 60 mg do Exemplo 13[000448] Subjected to separation: 60 mg of Example 13

[000449] Obtidos: 21 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 59) e 23 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 60)

Exemplo 61 (mistura diastereomérica)

[000449] Obtained: 21 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 59) and 23 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 60)

Example 61 (diastereomeric mixture)

[000450] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (150 mg, teor de 98%, 0,34 mmol) e anidrido 3,3,3-trifluorpropiônico (198mg, teor de 81%, 0,68 mmol) proveniente de uma batelada de anidrido bruto de 830mg sinte-tizados a partir do ácido 3,3,3-trifluorpropiônico (500 μl, 5,66 mmol) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 38 mg (21%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,81 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+ Exemplo 62 (mistura diastereomérica)

[000450] The title compound is prepared in the manner described for example 12, using example 9a (150mg, 98% content, 0.34mmol) and 3,3,3-trifluoropropionic anhydride (198mg, 81 %, 0.68 mmol) from a batch of 830mg crude anhydride synthesized from 3,3,3-trifluoropropionic acid (500 μl, 5.66 mmol) in place of 3,3,3-trifluoro acid -2,2-dimethylpropionic acid. Obtained: 38 mg (21%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 6.81 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+ Example 62 (diastereomeric mixture)

[000451] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (122 mg, 98% teor a, 0,28 mmol) e anidrido de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (300mg de uma batelada de 450 mg de anidrido bruto) sintetizado a partir do ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (300 mg, 2,58 mmol) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 91 mg (64%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 5,82 min MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+ Exemplo 63 (mistura diastereomérica)

[000451] The title compound is prepared in the manner described for example 12, employing example 9a (122mg, 98% a content, 0.28mmol) and 3-methyloxetane-3-carboxylic acid anhydride (300mg of a 450 mg batch of crude anhydride) synthesized from 3-methyloxetane-3-carboxylic acid (300 mg, 2.58 mmol) in place of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropionic acid. Obtained: 91 mg (64%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 5.82 min MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+ Example 63 (diastereomeric mixture)

[000452] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (180 mg, teor de 96%, 0,40 mmol) e anidrido de ácido 2,2-difluorciclopropanocarboxílico (46% de uma batelada obtida a partir de 544 mg, 4,46 mmol de ácido 2,2- difluorciclopropanocarboxílico) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2- dimetilpropiônico. Obtidos: 76 mg (37%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,64 min MS (ESI pos): m/z = 522 (M+H)+ Exemplo 64 (mistura diastereomérica)

[000452] The title compound is prepared in the manner described for example 12, employing example 9a (180 mg, 96% content, 0.40 mmol) and 2,2-difluorocyclopropanecarboxylic acid anhydride (46% of a batch obtained from 544 mg, 4.46 mmol of 2,2-difluorocyclopropanecarboxylic acid) in place of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropionic acid. Obtained: 76 mg (37%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 6.64 min MS (ESI pos): m/z = 522 (M+H)+ Example 64 (diastereomeric mixture)

[000453] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9b (260 mg, 93% teor a, 0,55 mmol) e anidrido de ácido 2,2-difluorciclopropanocarboxílico (88% de uma batelada obtida a partir de 700 mg, 5,73 mmol, de ácido 2,2- difluorciclopropanocarboxílico) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2- dimetilpropiônico. Obtidos: 160 mg (55%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,14 min MS (APCI pos): m/z = 522 (M+H)+

[000453] The title compound is prepared in the manner described for example 12, employing example 9b (260 mg, 93% a content, 0.55 mmol) and 2,2-difluorocyclopropanecarboxylic acid anhydride (88% of a batch obtained from 700 mg, 5.73 mmol, of 2,2-difluorocyclopropanecarboxylic acid) in place of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropionic acid. Obtained: 160 mg (55%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.14 min MS (APCI pos): m/z = 522 (M+H)+

[000454] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (120 mg, 0,28 mmol) e ani- drido de ácido 1-(Trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico[000454] The title compound is prepared in the manner described for example 12, employing example 9a (120 mg, 0.28 mmol) and 1-(Trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid anhydride

[000455] (67% de uma batelada obtida a partir de 500 mg, 3,24 mmol, de ácido 1-(Trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 71 mg (47%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,56 min MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+[000455] (67% of a batch obtained from 500 mg, 3.24 mmol, of 1-(Trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid) in place of 3,3,3-trifluoro-2,2- dimethylpropionic. Obtained: 71 mg (47%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 7.56 min MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+

[000456] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000456] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000457] Método para separação:[000457] Method for separation:

[000458] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 73:27; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000458] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 73:27; flow rate: 15 ml/min, temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000459] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000459] Chiral HPLC separation example:

[000460] Submetidos à separação: 65 mg do Exemplo 65;[000460] Subjected to separation: 65 mg of Example 65;

[000461] Obtidos: 21 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 66) e 31 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 67)

Exemplo 68 (mistura diastereomérica)

[000461] Obtained: 21 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 66) and 31 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 67)

Example 68 (diastereomeric mixture)

[000462] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9b (173 mg, 93% teor a, 0,37 mmol) e anidrido de ácido 1-(Trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico[000462] The title compound is prepared in the manner described for example 12, employing example 9b (173 mg, 93% a content, 0.37 mmol) and 1-(Trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid anhydride

[000463] (89% de uma batelada obtida a partir de 500 mg, 3,24 mmol, de ácido 1-(Trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 85 mg (42%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,71 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+[000463] (89% of a batch obtained from 500 mg, 3.24 mmol, of 1-(Trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid) in place of 3,3,3-trifluoro-2,2- dimethylpropionic. Obtained: 85 mg (42%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.71 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+

[000464] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000464] The diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000465] Método para separação:[000465] Method for separation:

[000466] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000466] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 ml/min, temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000467] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000467] Chiral HPLC separation example:

[000468] Submetidos à separação: 64 mg do Exemplo 68;[000468] Subjected to separation: 64 mg of Example 68;

[000469] Obtidos: 27 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 69) e 22 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 70)

Exemplo 71 (mistura diastereomérica)

[000469] Obtained: 27 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 69) and 22 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 70)

Example 71 (diastereomeric mixture)

[000470] O Exemplo 46a (110 mg, teor de 85%, 0,21 mmol), é dissolvido em ACN (2 mL) em um recipiente micro-ondas e anidrido triflu- oracético (59 μl, 0,42 mmol) e TEA seca (87 μl, 0,62 mmol) são adicio-nados. A mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C por 20 minutos. Os solventes são evaporados e o resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (eluente 60-90% de EtOAc/Ciclo-hexano) e em seguida por HPLC preparatória (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). para obter o composto do título (11 mg, 10%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,72 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+ Exemplo 72 (mistura diastereomérica)

[000470] Example 46a (110 mg, 85% content, 0.21 mmol), is dissolved in ACN (2 mL) in a microwave beaker and trifluoroacetic anhydride (59 μl, 0.42 mmol) and Dry TEA (87 μl, 0.62 mmol) are added. The mixture is heated under microwave radiation at 100°C for 20 minutes. The solvents are evaporated and the crude residue is purified by flash chromatography (eluent 60-90% EtOAc/Cyclohexane) and then by preparatory HPLC (stationary phase: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Mobile phase: ACN/ H2O + 5 mmol NH4COOH). to obtain the title compound (11 mg, 10%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 9.72 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+ Example 72 (diastereomeric mixture)

[000471] O Exemplo 10b (95 mg, 0,23 mmol) em 4-etóxi-1,1,1- triflúor-3-buten-2-ona (6,0 mL) é aquecido sob radiação de microondas a 120oC por 60 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 50-80% de ciclo-hexano/EtOAc) para fornecer o composto do título (70 mg, 59%) HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,56 min MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)+ Exemplo 73 (mistura diastereomérica)

[000471] Example 10b (95 mg, 0.23 mmol) in 4-ethoxy-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one (6.0 mL) is heated under microwave radiation at 120°C for 60 minutes. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is purified by flash chromatography (eluent 50-80% cyclohexane/EtOAc) to give the title compound (70 mg, 59%) HPLC-MS (Method 6): Tr = 11.56 min MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)+ Example 73 (diastereomeric mixture)

[000472] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 15, empregando o exemplo 45a (240 mg, 0,55 mmol) no lugar do exemplo 10a. Obtidos: 160 mg (54%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,79 min MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)+[000472] The title compound is prepared in the manner described for example 15, using example 45a (240 mg, 0.55 mmol) in place of example 10a. Obtained: 160 mg (54%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.79 min MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)+

[000473] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000473] The diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000474] Método para separação:[000474] Method for separation:

[000475] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000475] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 12 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000476] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000476] Chiral HPLC separation example:

[000477] Submetidos à separação: 137 mg do Exemplo 73;[000477] Subjected to separation: 137 mg of Example 73;

[000478] Obtidos: 53 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 74) e 59 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 75)

Exemplo 76 (mistura diastereomérica)

[000478] Obtained: 53 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 74) and 59 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 75)

Example 76 (diastereomeric mixture)

[000479] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 15, empregando o exemplo 45b (125 mg, teor de 76%, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 10a. Obtidos: 53 mg (45%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,79 min MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)+[000479] The title compound is prepared in the manner described for example 15, using example 45b (125 mg, 76% content, 0.22 mmol) in place of example 10a. Obtained: 53 mg (45%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.79 min MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)+

[000480] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000480] The diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000481] Método para separação:[000481] Method for separation:

[000482] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000482] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000483] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000483] Chiral HPLC separation example:

[000484] Submetidos à separação: 45 mg do Exemplo 76;[000484] Subjected to separation: 45 mg of Example 76;

[000485] Obtidos: 21 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 77) e 20 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 78)

Exemplo 79 (mistura diastereomérica)

[000485] Obtained: 21 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 77) and 20 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 78)

Example 79 (diastereomeric mixture)

[000486] O Exemplo 10b (450 mg, 93% teor a, 1,00 mmol) e 3- ciclopropil-3-oxoprop-1-en-1-olato de sódio (700 mg, 5,22 mmol) em EtOH (9,0 mL) é aquecido sob radiação de micro-ondas a 120oC por 2 horas. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo re-sultante é distribuído entre etil acetato e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por HPLC preparatória (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). As frações contendo o composto do título são combinadas e secadas por congelamento para fornecer um resíduo que é ainda purificado por cromatografia rápida (eluente 70% de ciclo-hexano/EtOAc) para dar o composto do título (22 mg, 4%) HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,54 min MS (APCI pos): m/z = 496 (M+H)+ Exemplo 80 (mistura diastereomérica)

[000486] Example 10b (450 mg, 93% a content, 1.00 mmol) and sodium 3-cyclopropyl-3-oxoprop-1-en-1-olate (700 mg, 5.22 mmol) in EtOH ( 9.0 mL) is heated under microwave radiation at 120°C for 2 hours. The volatiles are evaporated under reduced pressure and the resulting residue is partitioned between ethyl acetate and saturated NaHCO3 . The organic layer is washed with brine, dried and evaporated under reduced pressure to give a residue which is purified by preparatory HPLC (stationary phase: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Mobile phase: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). Fractions containing the title compound are combined and freeze-dried to provide a residue which is further purified by flash chromatography (eluent 70% cyclohexane/EtOAc) to give the title compound (22 mg, 4%) HPLC- MS (Method 7a): Tr = 6.54 min MS (APCI pos): m/z = 496 (M+H)+ Example 80 (diastereomeric mixture)

[000487] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25r (30 mg, 0,13 mmol). Obtidos: 45 mg (71 %). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,50 min MS (ESI pos): m/z = 485 (M+H)+ Exemplo 81 (mistura diastereomérica)

[000487] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25r (30 mg, 0.13 mmol). Obtained: 45 mg (71%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 6.50 min MS (ESI pos): m/z = 485 (M+H)+ Example 81 (diastereomeric mixture)

[000488] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25r (42 mg, 0,18 mmol) e exemplo 4b (64 mg, teor de 90%, 0,18 mmol). Obtidos: 53 mg (59 %). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,23 min MS (APCI): m/z = 485 (M+H)+[000488] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25r (42 mg, 0.18 mmol) and example 4b (64 mg, 90% content, 0.18 mmol). Obtained: 53 mg (59%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.23 min MS (APCI): m/z = 485 (M+H)+

[000489] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000489] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000490] Método para separação:[000490] Method for separation:

[000491] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 90:10; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000491] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 90:10; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000492] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000492] Chiral HPLC separation example:

[000493] Submetidos à separação: 51 mg do Exemplo 81;[000493] Subjected to separation: 51 mg of Example 81;

[000494] Obtidos: 9 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 82) e 11 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 83)

Exemplo 84 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e Exemplo 85 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)[000494] Obtained: 9 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 82) and 11 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 83)

Example 84 (diastereoisomer 1, absolute stereochemistry unknown at bridgehead) and Example 85 (diastereoisomer 2, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000495] Os diastereoisômeros do exemplo 36 são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000495] The diastereoisomers of example 36 are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000496] Método para separação:[000496] Method for separation:

[000497] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000497] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000498] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000498] Chiral HPLC separation example:

[000499] Submetidos à separação: 68 mg do Exemplo 36;[000499] Subjected to separation: 68 mg of Example 36;

[000500] Obtidos: 24 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 84) e 29 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 85)

Exemplo 86 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e Exemplo 87 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)[000500] Obtained: 24 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 84) and 29 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 85)

Example 86 (diastereoisomer 1, absolute stereochemistry unknown at bridgehead) and Example 87 (diastereoisomer 2, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000501] Os diastereoisômeros do exemplo 37 são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000501] The diastereoisomers of example 37 are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000502] Método para separação:[000502] Method for separation:

[000503] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000503] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000504] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000504] Chiral HPLC separation example:

[000505] Submetidos à separação: 84 mg do Exemplo 37;[000505] Subjected to separation: 84 mg of Example 37;

[000506] Obtidos: 36 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 86) e 31 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 87)

Exemplo 88 (mistura diastereomérica)

[000506] Obtained: 36 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 86) and 31 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 87)

Example 88 (diastereomeric mixture)

[000507] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (80 mg, 0,31 mmol) e empregando o exemplo 4j, 97 mg, 0,38 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (429 μl, 2,50 mmol) como base e TBTU (151 mg, 0,47 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 32 mg (22%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 12,11 min MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)+[000507] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (80 mg, 0.31 mmol) and using example 4j, 97 mg, 0.38 mmol) in place of example 4a, DIPEA (429 µl, 2.50 mmol) as base and TBTU (151 mg, 0.47 mmol) as coupling agent. Obtained: 32 mg (22%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 12.11 min MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)+

[000508] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000508] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000509] Método para separação:[000509] Method for separation:

[000510] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000510] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 12 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000511] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000511] Chiral HPLC separation example:

[000512] Submetidos à separação: 160 mg do Exemplo 88;[000512] Subjected to separation: 160 mg of Example 88;

[000513] Obtidos: 55 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 89) e 62 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 90)

Exemplo 91 (mistura diastereomérica)

[000513] Obtained: 55 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 89) and 62 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 90)

Example 91 (diastereomeric mixture)

[000514] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (80 mg, 0,31 mmol) e empregando o exemplo 4k (97 mg, 0,38 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (429 μl, 2,50 mmol) como base e TBTU (151 mg, 0,47 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 56 mg (39%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 12,12 min MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)+ Exemplo 92 (mistura diastereomérica)

[000514] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (80 mg, 0.31 mmol) and using example 4k (97 mg, 0.38 mmol) in place of example 4a, DIPEA (429 µl, 2.50 mmol) as base and TBTU (151 mg, 0.47 mmol) as coupling agent. Obtained: 56 mg (39%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 12.12 min MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)+ Example 92 (diastereomeric mixture)

[000515] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (90 mg, 0,35 mmol) e empregando o exemplo 4l (138 mg, 0,42 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (482 μl, 2,82 mmol) como base e TBTU (170 mg, 0,53 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 59 mg (32%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,81 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+[000515] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (90 mg, 0.35 mmol) and using example 4l (138 mg, 0.42 mmol) in place of example 4a, DIPEA (482 µl, 2.82 mmol) as base and TBTU (170 mg, 0.53 mmol) as coupling agent. Obtained: 59 mg (32%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.81 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+

[000516] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000516] The diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000517] Método para separação:[000517] Method for separation:

[000518] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000518] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 12 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000519] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000519] Chiral HPLC separation example:

[000520] Submetidos à separação: 54 mg do Exemplo 92;[000520] Subjected to separation: 54 mg of Example 92;

[000521] Obtidos: 25 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 93) e 35 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 94)

Exemplo 95 (mistura racêmica)

[000521] Obtained: 25 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 93) and 35 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 94)

Example 95 (racemic mixture)

[000522] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (70 mg, 0,27 mmol) e empregando o exemplo 4h (75 mg, 0,27 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 110 mg (85%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,54 min MS (ESI pos): m/z = 474 (M+H)+ Exemplo 96 (mistura racêmica)

[000522] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (70 mg, 0.27 mmol) and using example 4h (75 mg, 0.27 mmol) in place of example 4a. Obtained: 110 mg (85%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 7.54 min MS (ESI pos): m/z = 474 (M+H)+ Example 96 (racemic mixture)

[000523] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (100 mg, 0,39 mmol) e empregando o exemplo 4f (126 mg, teor de 80%, 0,39 mmol) no lugar do exemplo 4a e DIPEA (204 μl, 1,17 mmol) como base. Obtidos: 116 mg (65%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 6,85 min MS (ESI pos): m/z = 460 (M+H)+[000523] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (100 mg, 0.39 mmol) and using example 4f (126 mg, 80% content, 0.39 mmol) instead of example 4a and DIPEA (204 µl, 1.17 mmol) as base. Obtained: 116 mg (65%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 6.85 min MS (ESI pos): m/z = 460 (M+H)+

[000524] Os enantiômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000524] The enantiomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000525] Método para separação:[000525] Method for separation:

[000526] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000526] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000527] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000527] Chiral HPLC separation example:

[000528] Submetidos à separação: 116 mg do Exemplo 96;[000528] Subjected to separation: 116 mg of Example 96;

[000529] Obtidos: 46 mg do enantiômero 1 (Exp. 97) e 44 mg do enantiômero 2 (Exp. 98)

Exemplo 99 (mistura racêmica)

[000529] Obtained: 46 mg of enantiomer 1 (Exp. 97) and 44 mg of enantiomer 2 (Exp. 98)

Example 99 (racemic mixture)

[000530] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (80 mg, 0,31 mmol) e empregando o exemplo 4n (97 mg, 0,38 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (429 μl, 2,50 mmol) como base e TBTU (151 mg, 0,47 mmol) co- mo agente de acoplamento. Obtidos: 23 mg (16%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,27 min MS (ESI pos): m/z = 472 (M+H)+ Exemplo 100 (mistura diastereomérica)

[000530] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (80 mg, 0.31 mmol) and using example 4n (97 mg, 0.38 mmol) in place of example 4a, DIPEA (429 μl, 2.50 mmol) as base and TBTU (151 mg, 0.47 mmol) as coupling agent. Obtained: 23 mg (16%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.27 min MS (ESI pos): m/z = 472 (M+H)+ Example 100 (diastereomeric mixture)

[000531] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (18 mg, 0,07 mmol) e empregando o exemplo 4g (20 mg, 0,07 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (73 mg, 0,56 mmol) como base e TBTU (29 mg, 0,09 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 12 mg (34%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 8,21 min MS (ESI pos): m/z = 503 (M+H)+ Exemplo 101 (mistura diastereomérica)

[000531] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25k (18 mg, 0.07 mmol) and using example 4g (20 mg, 0.07 mmol) in place of example 4a, DIPEA (73 mg, 0.56 mmol) as base and TBTU (29 mg, 0.09 mmol) as coupling agent. Obtained: 12 mg (34%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 8.21 min MS (ESI pos): m/z = 503 (M+H)+ Example 101 (diastereomeric mixture)

[000532] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25m (100 mg, 0,50 mmol) e empregando o exemplo 4b (207 mg, teor de 75%, 0,50 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 145 mg (64%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,60 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Exemplo 102 (mistura diastereomérica)

[000532] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25m (100 mg, 0.50 mmol) and using example 4b (207 mg, 75% content, 0.50 mmol) instead of example 4a. Obtained: 145 mg (64%). HPLC-MS (Method 5): Rt = 7.60 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Example 102 (diastereomeric mixture)

[000533] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25p (16 mg, 0,46 mmol) e empregando o exemplo 4e (149 mg, 0,46 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 208 mg (87%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,79 min MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)+[000533] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25p (16 mg, 0.46 mmol) and using example 4e (149 mg, 0.46 mmol) in place of example 4a. Obtained: 208 mg (87%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 7.79 min MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)+

[000534] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000534] The diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000535] Método para separação:[000535] Method for separation:

[000536] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000536] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000537] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000537] Chiral HPLC separation example:

[000538] Submetidos à separação: 62 mg do Exemplo 102;[000538] Subjected to separation: 62 mg of Example 102;

[000539] Obtidos: 20 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 103) e 30 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 104)

Exemplo 105 (mistura diastereomérica)

[000539] Obtained: 20 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 103) and 30 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 104)

Example 105 (diastereomeric mixture)

[000540] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25p (70 mg, 0,27 mmol) e empregando o exemplo 4l (87 mg, 0,27 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obti- dos: 71 mg (49%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,82 min MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)+[000540] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25p (70 mg, 0.27 mmol) and using example 4l (87 mg, 0.27 mmol) in place of example 4a. Obtained: 71 mg (49%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 7.82 min MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)+

[000541] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000541] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000542] Método para separação:[000542] Method for separation:

[000543] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack OJ-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000543] HPLC Apparatus Type: Agilent 1100; column: Daicel chiralpack OJ-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 12 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000544] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000544] Chiral HPLC separation example:

[000545] Submetidos à separação: 60 mg do Exemplo 105;[000545] Subjected to separation: 60 mg of Example 105;

[000546] Obtidos: 24 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 106) e 27 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 107)

Exemplo 108 (mistura d iastereomérica)

[000546] Obtained: 24 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 106) and 27 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 107)

Example 108 (diastereomeric mixture)

[000547] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25u (50 mg, 0,25 mmol) e empregando o exemplo 4a (78 mg, 0,25 mmol). Obtidos: 6 mg (5%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 5,86 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 109 (mistura diastereomérica)

[000547] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25u (50 mg, 0.25 mmol) and employing example 4a (78 mg, 0.25 mmol). Obtained: 6 mg (5%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 5.86 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Example 109 (diastereomeric mixture)

[000548] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25v (30 mg, 0,12 mmol) e empre- gando o exemplo 4a (37 mg, 0,12 mmol). Obtidos: 57 mg (94%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,86 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+ Exemplo 110 (mistura racêmica)

[000548] The title compound is prepared by analogy with example 20, starting from example 25v (30 mg, 0.12 mmol) and using example 4a (37 mg, 0.12 mmol). Obtained: 57 mg (94%). HPLC-MS (Method 7): Rt = 6.86 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+ Example 110 (racemic mixture)

[000549] TEA (70μL, 0,53 mmol) é adicionado a uma suspensão do exemplo 25w (90 mg, 0,35 mmol) em DCM anidro (4ml); depois de agitar por 30 minutos o exemplo 4f (100 mg, 0,39 mmol), cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (74,5 mg, 0,39 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (4,78 mg, 0,04 mmol) são adicionados e a mistura é agitada por uma noite. Água é adicionada, as fases são separadas e então a camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso a 10%, secada sobre um cartucho separador de fases e o solvente é eliminado à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória (fase estacionária: Xterra C18 5 μm 30 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol) para obter 71mg (43%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,42 min MS (APCI pos): m/z = 459 (M+H)+[000549] TEA (70μL, 0.53mmol) is added to a suspension of example 25w (90mg, 0.35mmol) in anhydrous DCM (4ml); after stirring for 30 minutes example 4f (100 mg, 0.39 mmol), N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (74.5 mg, 0.39 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (4.78 mg, 0.04 mmol) are added and the mixture is stirred overnight. Water is added, the phases are separated and then the organic layer is washed with 10% aqueous NaHCO3 , dried over a phase separator cartridge and the solvent is removed under reduced pressure. The crude product is purified by preparatory HPLC (stationary phase: Xterra C18 5 μm 30 x 100 mm. Mobile phase: ACN/H2O + 5 mmol NH4COOH) to obtain 71mg (43%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.42 min MS (APCI pos): m/z = 459 (M+H)+

[000550] Os enantiômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000550] The enantiomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000551] Método para separação:[000551] Method for separation:

[000552] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000552] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000553] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000553] Chiral HPLC separation example:

[000554] Submetidos à separação: 56 mg do Exemplo 110 preparado da maneira descrita acima;[000554] Subjected to separation: 56 mg of Example 110 prepared in the manner described above;

[000555] Obtidos: 25 mg do enantiômero 1 (Exp. 111) e 24 mg do enantiômero 2 (Exp. 112)

Exemplo 113 (mistura diastereomérica)

[000555] Obtained: 25 mg of enantiomer 1 (Exp. 111) and 24 mg of enantiomer 2 (Exp. 112)

Example 113 (diastereomeric mixture)

[000556] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 110, partindo do exemplo 4b (81 mg, 0,26 mmol) no lugar do exemplo 4f para obter o composto do título (59 mg, 48%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,63 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+[000556] The title compound is prepared by analogy with example 110, starting from example 4b (81 mg, 0.26 mmol) in place of example 4f to obtain the title compound (59 mg, 48%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.63 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+

[000557] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000557] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000558] Método para separação:[000558] Method for separation:

[000559] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000559] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000560] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000560] Chiral HPLC separation example:

[000561] Submetidos à separação: 40 mg do Exemplo 113 preparado da maneira descrita acima;[000561] Subjected to separation: 40 mg of Example 113 prepared in the manner described above;

[000562] Obtidos: 17 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 114) e 19 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 115)

Exemplo 116 (mistura diastereomérica)

[000562] Obtained: 17 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 114) and 19 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 115)

Example 116 (diastereomeric mixture)

[000563] Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (110 mg, 0,57 mmol) é adicionado a uma mistura agitada do exemplo 55a (110 mg, 0,50 mmol), exemplo 4a (159 mg, 0,51 mmol) e 1- Hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,07 mmol) em uma mistura de THF/DMF. Depois de agitar por 18 horas a mistura é despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5%, secada sobre Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia rápida sobre Si (Eluente EtOAc/n-Hexano/MeOH 80:20:1) para obter o composto do título (200 mg, 78%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,00 min MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+[000563] N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (110 mg, 0.57 mmol) is added to a stirred mixture of example 55a (110 mg, 0.50 mmol), example 4a ( 159 mg, 0.51 mmol) and 1-Hydroxybenzotriazole (10 mg, 0.07 mmol) in a THF/DMF mixture. After stirring for 18 hours the mixture is poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated, washed with 5% aqueous NaHCO3 solution, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on Si (Eluent EtOAc/n-Hexane/MeOH 80:20:1) to obtain the title compound (200 mg, 78%). HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.00 min MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+

[000564] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000564] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000565] Método para separação:[000565] Method for separation:

[000566] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000566] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000567] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000567] Chiral HPLC separation example:

[000568] Submetidos à separação: 120 mg do Exemplo 116 preparado da maneira descrita acima;[000568] Subjected to separation: 120 mg of Example 116 prepared in the manner described above;

[000569] Obtidos: 50 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 117) e 54 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 118)

Exemplo 119 (mistura diastereomérica)

[000569] Obtained: 50 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 117) and 54 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 118)

Example 119 (diastereomeric mixture)

[000570] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 4b (158,7 mg, 0,51 mmol) no lugar do exemplo 4a para obter 180 mg (70%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,23 min MS (APCI pos): m/z = 516 (M+H)+[000570] The title compound is prepared by analogy with example 116 starting from example 4b (158.7 mg, 0.51 mmol) in place of example 4a to obtain 180 mg (70%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.23 min MS (APCI pos): m/z = 516 (M+H)+

[000571] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000571] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000572] Método para separação:[000572] Method for separation:

[000573] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000573] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000574] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000574] Chiral HPLC separation example:

[000575] Submetidos à separação: 70 mg do Exemplo 119 preparado da maneira descrita acima;[000575] Subjected to separation: 70 mg of Example 119 prepared in the manner described above;

[000576] Obtidos: 31 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 120) e 29 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 121)

Exemplo 122 (mistura diastereomérica)

[000576] Obtained: 31 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 120) and 29 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 121)

Example 122 (diastereomeric mixture)

[000577] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 55d (90 mg, 0,41 mmol) no lugar do exemplo 55a e exemplo 4b (131 mg, 0,42 mmol) no lugar do exemplo 4a e EtOAc/n-Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para a cromatogra- fia rápida sobre Si para obter 150 mg (71%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,20 min MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)+[000577] The title compound is prepared by analogy with example 116 starting from example 55d (90 mg, 0.41 mmol) in place of example 55a and example 4b (131 mg, 0.42 mmol) in place of example 4a and 70:30:1 EtOAc/n-Hexane/MeOH as eluent for flash chromatography on Si to obtain 150 mg (71%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.20 min MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)+

[000578] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000578] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000579] Método para separação:[000579] Method for separation:

[000580] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detec- ção UV: 230 nm[000580] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000581] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000581] Chiral HPLC separation example:

[000582] Submetidos à separação: 110 mg do Exemplo 122 preparado da maneira descrita acima;[000582] Subjected to separation: 110 mg of Example 122 prepared in the manner described above;

[000583] Obtidos: 49 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 123) e 50 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 124)

Exemplo 125 (mistura diastereomérica)

[000583] Obtained: 49 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 123) and 50 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 124)

Example 125 (diastereomeric mixture)

[000584] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 55d (90 mg, 0,41 mmol) no lugar do exemplo 55a e EtOAc/n-Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para a cromatografia rápida sobre Si para obter 140 mg (66%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,22 min MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)+[000584] The title compound is prepared by analogy with example 116 starting from example 55d (90 mg, 0.41 mmol) in place of example 55a and EtOAc/n-Hexane/MeOH 70:30:1 as eluent for the flash chromatography on Si to obtain 140 mg (66%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.22 min MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)+

[000585] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000585] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000586] Método para separação:[000586] Method for separation:

[000587] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000587] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000588] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000588] Chiral HPLC separation example:

[000589] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 125 preparado da maneira descrita acima;[000589] Subjected to separation: 100 mg of Example 125 prepared in the manner described above;

[000590] Obtidos: 39 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 126) e 45 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 127)

Exemplo 128 (mistura diastereomérica)

[000590] Obtained: 39 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 126) and 45 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 127)

Example 128 (diastereomeric mixture)

[000591] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 55b (50 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 55a, exemplo 4b (73,2 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 4a e EtOAc/n-Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para a cromatogra- fia rápida sobre Si para obter 90 mg (77%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,68 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+[000591] The title compound is prepared by analogy with example 116 starting from example 55b (50 mg, 0.23 mmol) in place of example 55a, example 4b (73.2 mg, 0.23 mmol) in place of example 4a and 70:30:1 EtOAc/n-Hexane/MeOH as eluent for flash chromatography on Si to obtain 90 mg (77%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.68 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+

[000592] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000592] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000593] Método para separação:[000593] Method for separation:

[000594] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; De-tecção UV: 230 nm[000594] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000595] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000595] Chiral HPLC separation example:

[000596] Submetidos à separação: 70 mg do Exemplo 128 preparado da maneira descrita acima;[000596] Subjected to separation: 70 mg of Example 128 prepared in the manner described above;

[000597] Obtidos: 28 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 129) e 24 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 130)

Exemplo 131 (mistura diastereomérica)

[000597] Obtained: 28 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 129) and 24 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 130)

Example 131 (diastereomeric mixture)

[000598] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 55b (50 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 55a e EtOAc/n-Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para a cromatografia rápida sobre Si para obter 75 mg (64%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,14 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+[000598] The title compound is prepared by analogy with example 116 starting from example 55b (50 mg, 0.23 mmol) in place of example 55a and EtOAc/n-Hexane/MeOH 70:30:1 as eluent for the flash chromatography on Si to obtain 75 mg (64%) of product. HPLC-MS (Method 2): Rt = 1.14 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+

[000599] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000599] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000600] Método para separação:[000600] Method for separation:

[000601] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000601] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 80:20; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000602] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000602] Chiral HPLC separation example:

[000603] Submetidos à separação: 75 mg do Exemplo 131 prepara- do da maneira descrita acima;[000603] Subjected to separation: 75 mg of Example 131 prepared in the manner described above;

[000604] Obtidos: 32 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 132) e 30 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 133)

Exemplo 134 (mistura diastereomérica)

[000604] Obtained: 32 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 132) and 30 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 133)

Example 134 (diastereomeric mixture)

[000605] DIPEA (0,15 ml, 0,88 mmol) é adicionado a uma solução agitada do exemplo 55c (90 mg, 0,37 mmol) e exemplo 4a (140 mg, 0,45 mmol) em DMF; depois de 10 minutos HATU (190 mg, 0,50 mmol) é adicionado e a reação é agitada por 18 horas. A mistura rea- cional é despejada em água e extraída com EtOAc, a camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5%, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida usando EtOAc/n- Hexano/MeOH 60:40:1 como eluente para obter o composto do título (130 mg, 70%) HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,19 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Exemplo 135 (mistura diastereomérica)

[000605] DIPEA (0.15 ml, 0.88 mmol) is added to a stirred solution of example 55c (90 mg, 0.37 mmol) and example 4a (140 mg, 0.45 mmol) in DMF; after 10 minutes HATU (190 mg, 0.50 mmol) is added and the reaction is stirred for 18 hours. The reaction mixture is poured into water and extracted with EtOAc, the organic layer is separated, washed with 5% aqueous NaHCO3 solution, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude residue is purified by flash chromatography using 60:40:1 EtOAc/n-Hexane/MeOH as eluent to obtain the title compound (130 mg, 70%) HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.19 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Example 135 (diastereomeric mixture)

[000606] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 134 partindo do exemplo 4b (140 mg, 0,45 mmol) no lugar do exemplo 4a para obter 140 mg (76%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,17 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Exemplo 136 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e Exemplo 137 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)[000606] The title compound is prepared by analogy with example 134 starting from example 4b (140 mg, 0.45 mmol) in place of example 4a to obtain 140 mg (76%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.17 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Example 136 (diastereoisomer 1, absolute stereochemistry unknown at bridgehead) and Example 137 (diastereoisomer 2, absolute stereochemistry unknown at the bridgehead)

[000607] A mistura dos compostos do título é preparada por analogia com o exemplo 110, partindo do exemplo 4a (81mg, 0,26 mmol) no lugar do exemplo 4f e exemplo 25w (60 mg, 0,24 mmol) para obter o composto do título (45 mg, 37%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,63 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+[000607] The mixture of the title compounds is prepared by analogy with example 110, starting from example 4a (81mg, 0.26 mmol) in place of example 4f and example 25w (60 mg, 0.24 mmol) to obtain the title compound (45 mg, 37%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.63 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+

[000608] Os diastereômeros são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000608] Diastereomers are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000609] Método para separação:[000609] Method for separation:

[000610] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000610] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000611] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000611] Chiral HPLC separation example:

[000612] Submetidos à separação: 38 mg of mistura diastereomérica preparado da maneira descrita acima;[000612] Subjected to separation: 38 mg of diastereomeric mixture prepared in the manner described above;

[000613] Obtidos: 17 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 136) e 18 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 137)

Exemplo 138 (mistura d iastereomérica)

[000613] Obtained: 17 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 136) and 18 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 137)

Example 138 (diastereomeric mixture)

[000614] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4m (121,0 mg, 0,42 mmol) no lugar do exemplo 4a, exemplo 25k (80,0 mg, 0,31 mmol) no lugar do exemplo 25a e DIPEA (0,18 ml, 1,06 mmol) no lugar de TEA para obter 118 mg (77%) de produto. HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,15 min MS (ESI pos): m/z = 488 (M+H)+[000614] The title compound is prepared by analogy with example 20 starting from example 4m (121.0 mg, 0.42 mmol) in place of example 4a, example 25k (80.0 mg, 0.31 mmol) in the in place of example 25a and DIPEA (0.18 ml, 1.06 mmol) in place of TEA to obtain 118 mg (77%) of product. HPLC-MS (Method 6): Rt = 10.15 min MS (ESI pos): m/z = 488 (M+H)+

[000615] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000615] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000616] Método para separação:[000616] Method for separation:

[000617] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; De-tecção UV: 230 nm[000617] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000618] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000618] Chiral HPLC separation example:

[000619] Submetidos à separação: 110 mg do Exemplo 138 preparado da maneira descrita acima;[000619] Subjected to separation: 110 mg of Example 138 prepared in the manner described above;

[000620] Obtidos: 53 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 139) e 54 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 140)

Exemplo 141 (mistura racêmica)

[000620] Obtained: 53 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 139) and 54 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 140)

Example 141 (racemic mixture)

[000621] Terc-butóxido de potássio (44,2 mg, 0,39 mmol) é adicionado, em uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do exemplo 56a (150 mg, 0,36 mmol) e 1-(3-trifluormetil)pirazol (58,4 mg, 0,43 mmol) em THF anidro (2 ml) e em seguida a mistura reacional é agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente é concentrado à pressão reduzida e em seguida o resíduo é distribuído entre DCM e uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, a camada orgânica é separada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida.[000621] Potassium tert-butoxide (44.2 mg, 0.39 mmol) is added, under a nitrogen atmosphere, to a solution of example 56a (150 mg, 0.36 mmol) and 1-(3-trifluoromethyl )pyrazole (58.4 mg, 0.43 mmol) in anhydrous THF (2 ml) and then the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent is concentrated under reduced pressure and then the residue is distributed between DCM and a 10% aqueous solution of citric acid, the organic layer is separated on a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure.

[000622] O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre RP usando ACN/água 20-100% como eluente para obter o produto título (87 mg, 45%) HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,88 min MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)+ Exemplo 142 (enantiômero simples, estereoquímica absolu ta desconhecida na cabeça de ponte)

[000622] The crude residue is purified by flash chromatography over RP using 20-100% ACN/water as eluent to obtain the title product (87 mg, 45%) HPLC-MS (Method 7): Rt = 7.88 min MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)+ Example 142 (single enantiomer, absolute stereochemistry unknown at bridgehead)

[000623] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 25x (54 mg, 0,18 mmol) no lugar do exemplo 25a, exemplo 4f (65 mg, teor de 80%, 0,20 mmol) no lugar do exemplo 4a e 10-100% de EtOAc/Ciclo-hexano como eluente de purificação para obter 60 mg (66%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,21 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Exemplo 143 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e exemplo 144 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)[000623] The title compound is prepared by analogy with example 20 starting from example 25x (54 mg, 0.18 mmol) in place of example 25a, example 4f (65 mg, 80% content, 0.20 mmol) in place of example 4a and 10-100% EtOAc/Cyclohexane as purification eluent to obtain 60 mg (66%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Tr = 6.21 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Example 143 (diastereoisomer 1, absolute stereochemistry unknown at bridgehead) and example 144 (diastereoisomer 2, absolute stereochemistry unknown at the bridgehead)

[000624] A mistura dos compostos do título é preparada por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4a (75,0 mg, 0,24 mmol), exemplo 25y (55,0 mg, 0,24 mmol) no lugar do exemplo 25a e DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) no lugar de TEA para obter 85 mg (teor de 88%, 64%) de produto.[000624] The mixture of the title compounds is prepared by analogy with example 20 starting from example 4a (75.0 mg, 0.24 mmol), example 25y (55.0 mg, 0.24 mmol) in place of example 25a and DIPEA (0.21 ml, 1.20 mmol) in place of TEA to obtain 85 mg (88% content, 64%) of product.

[000625] Os diastereômeros são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000625] Diastereomers are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000626] Método para separação:[000626] Method for separation:

[000627] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000627] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 70:30; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000628] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000628] Chiral HPLC separation example:

[000629] Submetidos à separação: 85 mg da mistura diastereoméri- ca preparada da maneira descrita acima;[000629] Subjected to separation: 85 mg of the diastereomeric mixture prepared in the manner described above;

[000630] Obtidos: 28 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 143) e 34 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 144) Exemplo 144: Diastereoisômero

Exemplo 145 (mistura diastereomérica)

[000630] Obtained: 28 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 143) and 34 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 144) Example 144: Diastereoisomer

Example 145 (diastereomeric mixture)

[000631] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4b (75,0 mg, 0,24 mmol) no lugar do exemplo 4a, exemplo 25y (55,0 mg, 0,24 mmol) no lugar do exemplo 25a e DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) no lugar de TEA para obter 68 mg (58%) de produto. HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,58 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+ Exemplo 146 (mistura diastereomérica)

[000631] The title compound is prepared by analogy with example 20 starting from example 4b (75.0 mg, 0.24 mmol) in place of example 4a, example 25y (55.0 mg, 0.24 mmol) in the in place of example 25a and DIPEA (0.21 ml, 1.20 mmol) in place of TEA to obtain 68 mg (58%) of product. HPLC-MS (Method 7): Rt = 6.58 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+ Example 146 (diastereomeric mixture)

[000632] HATU (109 mg, 0,29 mmol) e DIPEA (49 μl, 0,29 mmol) são adicionados a uma solução do exemplo 4b (90 mg, 0,29 mmol) em 3 ml de DMF anidra e a mistura reacional é agitada por 30 minutos; o exemplo 55e (50 mg, 0,26 mmol) dissolvido em 3 ml de DMF anidra é adicionado e a mistura resultante é agitada por uma noite. EtOAc e água são adicionados, as fases são separadas e em seguida a camada orgânica é lavada com HCl 0,5M, NaHCO3 aquoso a 10%, salmoura, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia rápida sobre Si (eluente 20-100% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (36,5 mg, 29%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 5,28 min MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)+ Exemplo 147 (mistura diastereomérica)

[000632] HATU (109 mg, 0.29 mmol) and DIPEA (49 µl, 0.29 mmol) are added to a solution of example 4b (90 mg, 0.29 mmol) in 3 ml of anhydrous DMF and the mixture reaction is stirred for 30 minutes; example 55e (50 mg, 0.26 mmol) dissolved in 3 ml of anhydrous DMF is added and the resulting mixture is stirred overnight. EtOAc and water are added, the phases are separated and then the organic layer is washed with 0.5M HCl, 10% aqueous NaHCO 3 , brine, dried over a phase separator cartridge and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on Si (eluent 20-100% EtOAc/cyclohexane) to give the title compound (36.5 mg, 29%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 5.28 min MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)+ Example 147 (diastereomeric mixture)

[000633] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 146, partindo do exemplo 4a (90 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 4b para obter 41 mg de produto (32%) HPLC-MS (Método 7a): Tr = 5,28 min MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)+ Exemplo 148 (mistura diastereomérica)

[000633] The title compound is prepared by analogy with example 146, starting from example 4a (90 mg, 0.29 mmol) in place of example 4b to obtain 41 mg of product (32%) HPLC-MS (Method 7a ): Tr = 5.28 min MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)+ Example 148 (diastereomeric mixture)

[000634] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 146, partindo do exemplo 4b (80 mg, 0,28 mmol), exemplo 55f (83 mg, 0,28mmol) no lugar do exemplo 55e, DIPEA (0,096 ml, 0,56 mmol), HATU (107 mg, 0,28 mmol) para obter 102 mg de produto (72%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,05 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+[000634] The title compound is prepared by analogy with example 146, starting from example 4b (80mg, 0.28mmol), example 55f (83mg, 0.28mmol) in place of example 55e, DIPEA (0.096ml , 0.56 mmol), HATU (107 mg, 0.28 mmol) to obtain 102 mg of product (72%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.05 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+

[000635] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000635] The diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000636] Método para separação:[000636] Method for separation:

[000637] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000637] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000638] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000638] Chiral HPLC separation example:

[000639] Submetidos à separação: 75 mg do Exemplo 148 preparado da maneira descrita acima;[000639] Subjected to separation: 75 mg of Example 148 prepared in the manner described above;

[000640] Obtidos: 33 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 149) e 35 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 150)

Exemplo 151 (mistura diastereomérica)

[000640] Obtained: 33 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 149) and 35 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 150)

Example 151 (diastereomeric mixture)

[000641] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 148, partindo do exemplo 4a (80 mg, 0,28 mmol) no lugar do exemplo 4b para obter 100 mg de produto (71%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,03 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+[000641] The title compound is prepared by analogy with example 148, starting from example 4a (80 mg, 0.28 mmol) in place of example 4b to obtain 100 mg of product (71%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.03 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+

[000642] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000642] Diastereoisomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000643] Método para separação:[000643] Method for separation:

[000644] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000644] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000645] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000645] Chiral HPLC separation example:

[000646] Submetidos à separação: 75 mg do Exemplo 151 preparado da maneira descrita acima;[000646] Subjected to separation: 75 mg of Example 151 prepared in the manner described above;

[000647] Obtidos: 30 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 152) e 34 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 153)

Exemplo 154 (mistura racêmica)

[000647] Obtained: 30 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 152) and 34 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 153)

Example 154 (racemic mixture)

[000648] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4f (58 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 4a, exemplo 25z (63 mg, 0,21 mmol) no lugar do exemplo 25a e ACN anidro (2 ml) no lugar de DMF. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre RP usando 20-100% de ACN/água como eluente e em seguida por cromatografia rápida sobre Si usando 20-100% de EtOAc/Ciclo-hexano como eluente para obter 15 mg (14%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,50 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Exemplo 155 (mistura diastereomérica)

[000648] The title compound is prepared by analogy with example 20 starting from example 4f (58 mg, 0.22 mmol) in place of example 4a, example 25z (63 mg, 0.21 mmol) in place of example 25a and anhydrous ACN (2 ml) in place of DMF. The crude residue is purified by flash chromatography on RP using 20-100% ACN/water as eluent and then flash chromatography on Si using 20-100% EtOAc/Cyclohexane as eluent to obtain 15 mg (14%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.50 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Example 155 (diastereomeric mixture)

[000649] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4a (70 mg, 0,22 mmol), exemplo 25z (63 mg, 0,21 mmol) no lugar do exemplo 25a e ACN anidro (2 ml) no lugar de DMF. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre RP usando 20-100% de ACN/água como eluente e em seguida por cromatografia rápida sobre Si usando 20-100% de EtOAc/Ciclo- hexano como eluente para obter 30 mg (25%) de produto. HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,91 min MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+ Exemplo 156 (mistura diastereomérica)

[000649] The title compound is prepared by analogy with example 20 starting from example 4a (70 mg, 0.22 mmol), example 25z (63 mg, 0.21 mmol) in place of example 25a and anhydrous ACN (2 ml) in place of DMF. The crude residue is purified by flash chromatography on RP using 20-100% ACN/water as eluent and then flash chromatography on Si using 20-100% EtOAc/Cyclohexane as eluent to obtain 30 mg (25%) of product. HPLC-MS (Method 6): Rt = 11.91 min MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+ Example 156 (diastereomeric mixture)

[000650] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4b (70mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 4a, exemplo 25z (63 mg, 0,21 mmol) no lugar do exemplo 25a e ACN anidro (2ml) no lugar de DMF. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre RP usando 20-100% de ACN/água como eluente e em seguida por cromatografia rápida sobre Si usando 20-100% de EtOAc/Ciclo-hexano como eluente para obter 26 mg (22%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,67 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+ Exemplo 157 (mistura diastereomérica)

[000650] The title compound is prepared by analogy with example 20 starting from example 4b (70mg, 0.22 mmol) in place of example 4a, example 25z (63 mg, 0.21 mmol) in place of example 25a and Anhydrous ACN (2ml) in place of DMF. The crude residue is purified by flash chromatography on RP using 20-100% ACN/water as eluent and then flash chromatography on Si using 20-100% EtOAc/Cyclohexane as eluent to obtain 26 mg (22%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.67 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+ Example 157 (diastereomeric mixture)

[000651] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4a (110 mg, 0,35 mmol), exemplo 55g (79 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 25a, DIPEA (153 ml, 0,88 mmol) no lugar de TEA e purificação por cromatografia rápida sobre RP usando 20-100% de ACN/água como eluente para obter 115 mg (74%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 7,07 min MS (APCI pos): m/z = 528 (M+H)+[000651] The title compound is prepared by analogy with example 20 starting from example 4a (110mg, 0.35mmol), example 55g (79mg, 0.29mmol) in place of example 25a, DIPEA (153ml , 0.88 mmol) in place of TEA and purification by flash chromatography over RP using 20-100% ACN/water as eluent to obtain 115 mg (74%) of product. HPLC-MS (Method 7a): Rt = 7.07 min MS (APCI pos): m/z = 528 (M+H)+

[000652] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000652] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000653] Método para separação:[000653] Method for separation:

[000654] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000654] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 75:25; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000655] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000655] Chiral HPLC separation example:

[000656] Submetidos à separação: 110 mg do Exemplo 157 preparado da maneira descrita acima;[000656] Subjected to separation: 110 mg of Example 157 prepared in the manner described above;

[000657] Obtidos: 50 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 158) e 53 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 159)

Exemplo 160 (mistura diastereomérica)

[000657] Obtained: 50 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 158) and 53 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 159)

Example 160 (diastereomeric mixture)

[000658] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25za (22 mg, 0,08 mmol) no lugar do exemplo 25a e exemplo 4b (25,6 mg, 0,08 mmol) no lugar do exemplo 4a para obter 4,5 mg (10 %). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,88 min MS (APCI): m/z = 527 (M+H)+[000658] The title compound is prepared in the manner described for example 20, starting from example 25za (22 mg, 0.08 mmol) in place of example 25a and example 4b (25.6 mg, 0.08 mmol) in the instead of example 4a to obtain 4.5 mg (10%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.88 min MS (APCI): m/z = 527 (M+H)+

[000659] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000659] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000660] Método para separação:[000660] Method for separation:

[000661] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 85:15; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm[000661] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack AD-H, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 85:15; flow rate: 15 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 210 nm

[000662] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000662] Chiral HPLC separation example:

[000663] Submetidos à separação: 60 mg do Exemplo 160 preparado da maneira descrita acima;[000663] Subjected to separation: 60 mg of Example 160 prepared in the manner described above;

[000664] Obtidos: 19 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 161) e 17 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 162)

Exemplo 163 (mistura diastereomérica)

[000664] Obtained: 19 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 161) and 17 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 162)

Example 163 (diastereomeric mixture)

[000665] HATU (100 mg, 0,26 mmol) e DIPEA (120 ml, 0,69 mmol) são adicionados a uma solução do exemplo 4a (80 mg, 0,26 mmol) em 3 ml de ACN anidro e a mistura reacional é agitada por 15 minutos; o exemplo 25za (62 mg, 0,23 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada por uma noite. A mistura reacional é filtrada por um chumaço de alumina básica, concentrada à pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida sobre Si (eluente 0-100% de EtOAc/ciclo-hexano) e em seguida por cromatografia rápida sobre RP (eluente 20-100 ACN/água) para fornecer o composto do título (63,8 mg, 53%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,80 min MS (APCI): m/z = 527 (M+H)+[000665] HATU (100 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (120 ml, 0.69 mmol) are added to a solution of example 4a (80 mg, 0.26 mmol) in 3 ml of anhydrous ACN and the mixture reaction is stirred for 15 minutes; example 25za (62 mg, 0.23 mmol) is added and the resulting mixture is stirred overnight. The reaction mixture is filtered through a wad of basic alumina, concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography on Si (eluent 0-100% EtOAc/cyclohexane) and then by flash chromatography on RP (eluent 20-100 ACN /water) to provide the title compound (63.8 mg, 53%). HPLC-MS (Method 7a): Rt = 6.80 min MS (APCI): m/z = 527 (M+H)+

[000666] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.[000666] The diastereomers of the title compound are separated by HPLC using a chiral stationary phase.

[000667] Método para separação:[000667] Method for separation:

[000668] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 85:15; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm[000668] HPLC Apparatus Type: Waters 600 Pump; column: Daicel Chiralpack IA, 5.0 µm, 250 mm x 20 mm; method: eluent hexane/IPA 85:15; flow rate: 12 mL/min, Temperature: 25°C; UV detection: 230 nm

[000669] Exemplo de separação por HPLC quiral:[000669] Chiral HPLC separation example:

[000670] Submetidos à separação: 54 mg do Exemplo 163 preparado da maneira descrita acima;[000670] Subjected to separation: 54 mg of Example 163 prepared in the manner described above;

[000671] Obtidos: 24 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 164) e 26 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 165)

[000671] Obtained: 24 mg of diastereoisomer 1 (Exp. 164) and 26 mg of diastereoisomer 2 (Exp. 165)

Claims (51)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I)

ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo de a) heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, b) heterocicloalquila monocíclica parcialmente saturada de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, e c) heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, em que r é 0, 1 ou 2; em que cada um dos referidos grupos a), b) e c) é opcio-nalmente substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, C3-6-cicloalquil- e C3-6-cicloalquil-O- e no caso de um substituinte ser preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-4-alquil-, C1-4- alquil-CO-, C3-6-cicloalquil- e C3-6-cicloalquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-alquil-CO-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, C3-6-cicloalquil-, C3-6-cicloalquil-CO- ou C3-6-cicloalquil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-, C1-4- alquil-O-, -CN e C3-6-cicloalquil-,em que cada um dos referidos grupos C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O- e C3-6-cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, C3-6-cicloalquil- O-, morfolino, pirazolila e um heterocicloalquil-O- monocíclico de 4 a 7 membros com 1 átomo de oxigênio como membro do anel e opcional-mente 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)s com s = 0,1 ou 2, , em que o referido C1-6-alquil-O- e o referido C3-6-cicloalquil- O- pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, - CH2F, -CN, C1-4-alquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-6-alquil-O- e C3-6-cicloalquil- O-; R4 é hidrogênio; ou R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar uma heterocicloalquila monocí- clica parcialmente saturada de 4, 5 ou 6 membros ou uma heteroarila cada uma delas tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente se-lecionados do grupo de O, N e S(O)s com s = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 átomo de oxigênio anelar que seja preso diretamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está ligado à fórmula geral (I); em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-6-alquil-O-, C3-6-cicloalquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O- e tetra-hidropiranil-O-; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-SO2-, C3-6-cicloalquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio; ou um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 formam junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila monocíclico parcialmente saturado de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)u com u = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 membro -SO2- que seja preso diretamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R6 está preso na fórmula geral (I), em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil-, C1-6-alquil-O- e C3-6-cicloalquil-O-; ou um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 formam junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados um grupo heterocicloalquila monocíclico parcialmente saturado tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)u com u = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 membro -SO2- que seja preso diretamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R6 está ligado à fórmula geral (I), em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e - C1-4- alquil-.1. Compound, characterized by the fact that it has the general formula (I)

or a salt thereof, wherein R 1 is selected from the group of a) 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)r, b) 5- or 6-membered partially saturated monocyclic heterocycloalkyl having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)r, and c) 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)r, where r is 0, 1 or 2; wherein each of said groups a), b) and c) is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O-, oxetanyl, tetrahydrofuranyl , tetrahydropyranyl, C3-6-cycloalkyl- and C3-6-cycloalkyl-O- and in case a substituent is attached to a ring nitrogen atom said substituent is selected from the group of C1-4-alkyl-, C1 -4-alkyl-CO-, C3-6-cycloalkyl- and C3-6-cycloalkyl-CO-, and wherein each of said C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O-, C1- 4-alkyl-CO-, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, C3-6-cycloalkyl-, C3-6-cycloalkyl-CO- or C3-6-cycloalkyl-O- may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F and -CN; R2 is selected from the group of hydrogen, C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O-, -CN and C3-6-cycloalkyl-, wherein each of said C1-4-alkyl-, C1- 4-alkyl-O- and C3-6-cycloalkyl may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN; R3 is selected from the group of C1-6-alkyl-O-, C3-6-cycloalkyl-O-, morpholino, pyrazolyl and a 4- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl-O- with 1 oxygen atom as a ring member and optional 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)s with s = 0,1 or 2, wherein said C1-6-alkyl-O- and said C3-6-cycloalkyl - O- may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkyl-, C3-6-cycloalkyl- , C1-6-alkyl-O- and C3-6-cycloalkyl-O-; R4 is hydrogen; or R3 and R4 together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached may form a 4-, 5- or 6-membered partially saturated monocyclic heterocycloalkyl or a heteroaryl each having 1, 2 or 3 independently selected heteroatoms of the group of O, N and S(O)s with s = 0, 1 or 2, wherein there must be 1 ring oxygen atom that is attached directly to the ring carbon atom of said phenyl group to which R3 is attached to the formula general (I); wherein said heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alkyl-, C3 -6-cycloalkyl-, C1-6-alkyl-O-, C3-6-cycloalkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O- and tetrahydropyranyl-O-; R5 is hydrogen; R6 is selected from the group of hydrogen, C1-4-alkyl-SO2-, C3-6-cycloalkyl-SO2- and -CN; R7 is hydrogen; or one of the pairs a) R6 and R7 or b) R6 and R5 form together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached, a 5- or 6-membered partially saturated monocyclic heterocycloalkyl group having 1, 2 or 3 independently selected heteroatoms of the group of O, N and S(O)u with u = 0, 1 or 2, where there must be 1 member -SO2- that is attached directly to the ring carbon atom of said phenyl group to which R6 is attached in the formula general (I), wherein said heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4 - alkyl-, C1-6-alkyl-O- and C3-6-cycloalkyl-O-; or one of the pairs a) R6 and R7 or b) R6 and R5 form together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached a partially saturated monocyclic heterocycloalkyl group having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N and S(O)u with u = 0, 1 or 2, wherein there must be 1 member -SO2- that is attached directly to the ring carbon atom of said phenyl group to which R6 is attached to the general formula (I), in that said heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F and -C1-4-alkyl-. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N ou S, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopropil-O- e ciclobutil-O- e no caso de um substituinte ser preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil- CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopropil- , ciclobutila, ciclopropil-O- ou ciclobutil-O- po-dem ser substituídos com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, metila, etila, me- tóxi, etóxi, -CN e ciclopropil-,em que cada um dos referidos grupos pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, te- tra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que o referido C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alquil- e C1-6-alquil-O-; R4 é hidrogênio; ou R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar uma heterocicloalquila monocí- clica parcialmente saturada de 4, 5 ou 6 membros group tendo 1 ou 2 átomos de oxigênio, em que 1 átomo de oxigênio anelar é preso dire-tamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está preso na fórmula geral (I); em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3- alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O- e ciclopropil-O-; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-SO2-, C3-6-cicloalquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.2. Compound according to claim 1, characterized in that R1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group of O, N or S, wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopropyl-O- and cyclobutyl-O- and in the case where a substituent is attached to a ring nitrogen atom said substituent is selected from the group of C1-2-alkyl- and C1-2-alkyl-CO-, and wherein each of said C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, C1-2-alkyl-CO-, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, cyclopropyl-, cyclobutyl, cyclopropyl-O- or cyclobutyl-O- substituents may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN; R2 is selected from the group of hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -CN and cyclopropyl-, each of said groups optionally being substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the fluorine group , -CF3, -CHF2, -CH2F and -CN; R3 is selected from the group of C1-6-alkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- wherein said C1-6-alkyl-O-, oxetanyl- O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- may optionally be substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1- 4-alkyl- and C1-6-alkyl-O-; R4 is hydrogen; or R3 and R4 together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached may form a 4-, 5- or 6-membered partially saturated monocyclic heterocycloalkyl group having 1 or 2 oxygen atoms, wherein 1 ring oxygen atom is attached directly to the ring carbon atom of said phenyl group to which R3 is attached in the general formula (I); wherein said heterocycloalkyl group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alkyl-, cyclopropyl -, C1-3-alkyl-O- and cyclopropyl-O-; R5 is hydrogen; R6 is selected from the group of hydrogen, C1-4-alkyl-SO2-, C3-6-cycloalkyl-SO2- and -CN; R7 is hydrogen. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, piridinila e pirimidinila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil- e ciclopropil-O- e caso ele seja um substituinte de um átomo de nitrogênio anelar o referido subs- tituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, metila, etila, me- tóxi, etóxi, -CN e ciclopropil-, em que cada um dos referidos grupos pode ser opcional-mente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente se-lecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, te- tra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que os referidos C1-6-alquil- O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil-, e C1-6-alquil-O-; R4 é hidrogênio; ou R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar um grupo oxetano, tetra- hidrofurano, tetra-hidropirano ou dioxolano, em que 1 átomo de oxigênio é preso diretamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está preso na fórmula geral (I); em que o referido grupo oxetano, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano ou dioxolano, pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O e ciclopropil-O-; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-SO2-, C3-6-cicloalquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.3. Compound according to claim 1, characterized in that R1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl being selected from the group of oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl, wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, cyclopropyl- and cyclopropyl-O- and if it is a substituent on a ring nitrogen atom the said substituent is selected from the group of C1-2-alkyl- and C1-2-alkyl-CO-, and wherein each of said substituents C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, C1 -2-alkyl-CO-, cyclopropyl- or cyclopropyl-O- may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN; R2 is selected from the group of hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -CN and cyclopropyl-, each of said groups optionally being substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F and -CN; R3 is selected from the group of C1-6-alkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- wherein said C1-6-alkyl-O-, oxetanyl- O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1- 4-alkyl-, and C1-6-alkyl-O-; R4 is hydrogen; or R3 and R4 together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached can form an oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran or dioxolane group, in which 1 oxygen atom is attached directly to the ring carbon atom of said group phenyl to which R3 is attached in the general formula (I); wherein said oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran or dioxolane group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1 -3-alkyl-, cyclopropyl-, C1-3-alkyl-O and cyclopropyl-O-; R5 is hydrogen; R6 is selected from the group of hydrogen, C1-4-alkyl-SO2-, C3-6-cycloalkyl-SO2- and -CN; R7 is hydrogen. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila e pirimidinila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil-, ciclopropil-O- e caso ele seja um substituinte de um átomo de nitrogênio anelar ele é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, te- tra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que os referidos C1-6-alquil- O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil- e C1-6-alquil-O-; R4 é hidrogênio; ou R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar um grupo oxetano, tetra- hidrofurano, tetra-hidropirano ou dioxolano, em que 1 átomo de oxigênio é preso diretamente ao átomo de carbono do referido grupo fenila ao qual R3 está preso na fórmula geral (I); em que o referido grupo oxetano, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano ou dioxolano pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O- e ciclopropil-O-; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de C1-4-alquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.A compound according to claim 1, characterized in that R1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl being selected from the group of oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl, wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, cyclopropyl-, cyclopropyl-O- and if it is a substituent on a ring nitrogen atom it is selected from the group of C1-2-alkyl- and C1-2-alkyl-CO-, and wherein each of said substituents C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, C1-2-alkyl-CO-, cyclopropyl- or cyclopropyl-O- may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN; R2 is hydrogen or methyl; R3 is selected from the group of C1-6-alkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- wherein said C1-6-alkyl-O-, oxetanyl- O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1- 4-alkyl- and C1-6-alkyl-O-; R4 is hydrogen; or R3 and R4 together with the ring atoms of the phenyl group to which they are attached can form an oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran or dioxolane group, in which 1 oxygen atom is attached directly to the carbon atom of said phenyl group to which R3 is attached in the general formula (I); wherein said oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran or dioxolane group may be optionally substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1- 3-alkyl-, cyclopropyl-, C1-3-alkyl-O- and cyclopropyl-O-; R5 is hydrogen; R6 is selected from the group of C1-4-alkyl-SO2- and -CN; R7 is hydrogen. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila e pirimidinila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil-, ciclopropil-O- e no caso de um substituinte ser preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é selecionado do grupo de C1-3-alquil-O-, oxetanil-O-, te- tra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que os referidos C1-3-alquil- O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor e -CF3; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de C1-4-alquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.A compound according to claim 1, characterized in that R1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl being selected from the group of oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl, wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, cyclopropyl-, cyclopropyl-O- and in case a substituent is attached to a ring nitrogen atom said substituent is selected from the group of C1-2-alkyl- and C1-2-alkyl-CO-, and wherein each of said substituents C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, C1-2-alkyl -CO-, cyclopropyl- or cyclopropyl-O- may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN; R2 is hydrogen or methyl; R3 is selected from the group of C1-3-alkyl-O-, oxetanyl-O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- wherein said C1-3-alkyl-O-, oxetanyl- O-, tetrahydrofuranyl-O-, tetrahydropyranyl-O- may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group of fluorine and -CF3; R4 is hydrogen; R5 is hydrogen; R6 is selected from the group of C1-4-alkyl-SO2- and -CN; R7 is hydrogen. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila e pirimidinila, em que a referido heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil-, ciclopropil-O- e no caso de um substituinte ser preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é hidrogênio; R3 é selecionado do grupo de R-1,1,1-triflúor-2-etóxi e S- 1,1,1-triflúor-2-etóxi; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de C1-4-alquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.6. A compound according to claim 1, characterized in that R1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl being selected from the group of oxadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridinyl and pyrimidinyl, wherein said heteroaryl is optionally substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, cyclopropyl-, cyclopropyl-O- and in case a substituent is attached to a ring nitrogen atom said substituent is selected from the group of C1-2-alkyl- and C1-2-alkyl-CO-, and wherein each of said substituents C1-2-alkyl-, C1-2-alkyl-O-, C1-2-alkyl -CO-, cyclopropyl- or cyclopropyl-O- may be substituted with 1 or more substituents independently selected from the group of fluorine, -CF3 , -CHF2 , -CH2F and -CN; R2 is hydrogen; R3 is selected from the group of R-1,1,1-trifluoro-2-ethoxy and S-1,1,1-trifluoro-2-ethoxy; R4 is hydrogen; R5 is hydrogen; R6 is selected from the group of C1-4-alkyl-SO2- and -CN; R7 is hydrogen. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo entre

ou em que o dito composto é selecionado do grupo consistindo no estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada tal estereoisômero, o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está sempre na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.7. Compound according to claim 1, characterized in that it is selected from the group among

or wherein said compound is selected from the group consisting of the stereoisomer having R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; wherein, in each such stereoisomer, the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is always in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; or a mixture of two or more of the above stereoisomers. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a configuração absoluta em R1 é R.Compound according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the absolute configuration in R1 is R. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a configuração absoluta em R1 é S.Compound according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the absolute configuration in R1 is S. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um sal.A compound according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the compound is in the form of a salt. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um solvato.A compound according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the compound is in the form of a solvate. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso em ou para uso como um medicamento, em que o uso do medicamento ou o medica-mento é para um método terapêutico ou profilático (a) para o tratamento de uma doença do SNC, cujo trata-mento é accessível pela inibição da GlyT1, (b) para o tratamento de uma doença que é accessível pela inibição da GlyT1, (c) para o tratamento, melhora ou prevenção de uma condi-ção selecionada do grupo que consiste em sintomas positivos e nega-tivos de esquizofrenia, psicoses e enfraquecimentos cognitivos associ-ados à esquizofrenia, mal de Alzheimer e distúrbios psiquiátricos; (d) para o tratamento de mal de Alzheimer ou enfraqueci-mento cognitivo associado ao mal de Alzheimer, (e) para o tratamento de esquizofrenia ou enfraquecimento cognitivo associado à esquizofrenia, (f) para o tratamento de psicoses.A compound according to any one of claims 1 to 11, characterized in that it is for use in or for use as a medicine, wherein the use of the medicine or medicine is for a therapeutic or prophylactic method. (a) for the treatment of a disease of the CNS, the treatment of which is accessible by inhibition of GlyT1, (b) for the treatment of a disease that is accessible by the inhibition of GlyT1, (c) for the treatment, amelioration or prevention a condition selected from the group consisting of positive and negative symptoms of schizophrenia, psychoses and cognitive impairments associated with schizophrenia, Alzheimer's disease and psychiatric disorders; (d) for the treatment of Alzheimer's disease or cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, (e) for the treatment of schizophrenia or cognitive impairment associated with schizophrenia, (f) for the treatment of psychoses. 13. Composição farmacêutica ou medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.13. Pharmaceutical composition or medicine, characterized in that it comprises a compound as defined in any one of claims 1 to 11. 14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a pro-dução de um medicamento como definido na reivindicação 12.14. Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 11, characterized in that it is for the production of a drug as defined in claim 12. 15. Combinação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, com um outro agente ativo, caracterizada pelo fato de que (a) é útil para o tratamento terapêutico de uma doença ou condição como definida na reivindicação 12, nos itens (a) ou (b) ou (c) ou (d) ou (e) ou (f) ou (b) é útil para o tratamento profilático de uma condição ou doença como definida na reivindicação 12, nos itens (a) ou (b) ou (c) ou (d) ou (e) ou (f) ou (c) é útil para a produção de um medicamento para o trata-mento de uma condição ou doença como definida na reivindicação 12, nos itens (a) ou (b) ou (c) ou (d) ou (e) ou (f).15. Combination of a compound as defined in any one of claims 1 to 11, with another active agent, characterized in that (a) it is useful for the therapeutic treatment of a disease or condition as defined in claim 12, in items (a) or (b) or (c) or (d) or (e) or (f) or (b) is useful for the prophylactic treatment of a condition or disease as defined in claim 12, in items (a) or (b) or (c) or (d) or (e) or (f) or (c) is useful for the manufacture of a medicament for the treatment of a condition or disease as defined in claim 12, in items ( a) or (b) or (c) or (d) or (e) or (f). 16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

em que em cada uma dessas fórmulas independentes R1, R4, R5, R6, e R7 têm o significado dado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, R2 na fórmula geral (II) a (V) é selecionado do grupo consis-tindo em C1-4-alquila-, C1-4-alquila-O-, -CN e C3-6-cicloalquila-, R2 na fórmula geral (VI) é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4-alquila-, C1-4-alquila-O-, -CN e C3-6-cicloalquila-, em que cada um dos referidos grupos C1-4-alquila-, C1-4- alquila-O- e C3-6-cicloalquila- pode estar opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de fluoro, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN R8 é C1-4 alquil-O-, opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, C1-4 alquil-O-, C1-4 alquil-, fenila e benzila, em que fenila e benzila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, C1-4 alquil-O-, C1-4 alquil-; e PG é selecionado do grupo consistindo em terc- butoxicarbonil-, 9-fluorenilmetoxicarbonil-, benzil-, 2,4-dimetoxibenzil-..16. Composite, characterized by the fact that it presents the

wherein in each of these independent formulas R1, R4, R5, R6, and R7 have the meaning given in any one of claims 1 to 9, R2 in the general formula (II) to (V) is selected from the group consisting of C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O-, -CN and C3-6-cycloalkyl-, R2 in the general formula (VI) is selected from the group consisting of hydrogen, C1-4-alkyl-, C1 -4-alkyl-O-, -CN and C3-6-cycloalkyl-, wherein each of said C1-4-alkyl-, C1-4-alkyl-O- and C3-6-cycloalkyl- groups may optionally be substituted with 1, 2, 3 or more substituents independently selected from the group of fluoro, -CF3, -CHF2, -CH2F and -CN R8 is C1-4 alkyl-O-, optionally substituted with 1 or more substituents selected independently of each other from the group of fluorine, chlorine, bromine, -CN, C1-4 alkyl-O-, C1-4 alkyl-, phenyl and benzyl, wherein phenyl and benzyl may be optionally substituted with one or more substituents selected independently of one another from the group of fluorine, chlorine, brom o, -CN, C1-4 alkyl-O-, C1-4 alkyl-; and PG is selected from the group consisting of tert-butoxycarbonyl-, 9-fluorenylmethoxycarbonyl-, benzyl-, 2,4-dimethoxybenzyl-. 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula

em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada tal estereoisômero, o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está sempre na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.17. Compound according to claim 1, characterized in that it has the formula

wherein said compound is selected from the group consisting of: a stereoisomer having R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; wherein, in each such stereoisomer, the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is always in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; or a mixture of two or more of the above stereoisomers. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.18. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.

19. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.20. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.21. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.22. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

wherein said compound is selected from the group consisting of: a stereoisomer having R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; wherein, in each stereoisomer, the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; or a mixture of two or more of the above stereoisomers. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.23. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.24. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.25. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.26. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.27. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

wherein said compound is selected from the group consisting of: a stereoisomer having R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; wherein, in each stereoisomer, the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; or a mixture of two or more of the above stereoisomers. 28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.28. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.29. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.30. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.31. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.32. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

wherein said compound is selected from the group consisting of: a stereoisomer having R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; wherein, in each stereoisomer, the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; or a mixture of two or more of the above stereoisomers. 33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.33. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.34. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.35. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.36. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.37. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

wherein said compound is selected from the group consisting of: a stereoisomer having R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; wherein, in each stereoisomer, the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; or a mixture of two or more of the above stereoisomers. 38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.38. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.39. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.40. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.41. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.42. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

wherein said compound is selected from the group consisting of: a stereoisomer having R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; wherein, in each stereoisomer, the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; or a mixture of two or more of the above stereoisomers. 43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1.43. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.44. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 45. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1;45. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; 46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1;46. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; 47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.47. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

wherein said compound is selected from the group consisting of: a stereoisomer having R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; stereoisomer having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1 and R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 3; wherein, in each stereoisomer, the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1; or a mixture of two or more of the above stereoisomers. 48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.48. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.49. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 50. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.50. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

with R configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1. 51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula

com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.51. Compound according to claim 1, characterized by the fact that it has the formula

having S configuration at the chiral carbon atom designated by the numeral 1; wherein the chiral carbon atom designated by the numeral 2 is in the syn configuration with respect to the chiral carbon atom designated by the numeral 1.