BR112013020237A2 - Processo para preparar um filme contendo base livre de sildenafila e filme contendo base livre de sildenafila - Google Patents

Processo para preparar um filme contendo base livre de sildenafila e filme contendo base livre de sildenafila Download PDF

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Abstract

processo para preparar um filme contendo base livre de sildenafila e filme contendo base livre de sildenafila. a presente invenção provê um processo para a preparação de um filme que compreende uma quantidade elevada de uma base livre de sildenafila uniformemente dispersada no mesmo e tendo uma espessura e tamanho adequados, bem como provendo estabilidade de manuseio, boa flexibilidade e não propensão à quebra. a presente invenção também provê um filme contendo base livre de sildenafila preparado a partir do processo.

Description

"PROCESSO PARA PREPARAR UM FILME CONTENDO BASE LIVRE DE SILDENAFILA E FILME CONTENDO BASE LIVRE DE SILDENAFILA"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a uma formulação de 5 um filme contendo base livre de sildenafila para administração oral e um processo para preparar o mesmo.
HISTÓRICO Sildenafila é um agente terapêutico representativo entre os vários agentes disponíveis comercialmente para o tratamento da disfunção erétil, e tem sido comercialmente disponível sob a forma de uma formulação em comprimido contendo citrato de sildenafila. Quando é necessário usar agentes terapêuticos para a disfunção erétil, em termos de transportabilidade, é preferível usar as formas de filme, que muitas vezes são chamados de tiras. Entretanto, o citrato de sildenafila é comercialmente disponível em comprimidos contendo 25, 50 ou 100 mg de citrato de sildenafila, mas devido a uma alta dose única, não é viável formular na forma de filme. Especificamente, o peso total de formulações de filmes disponíveis comercialmente é principalmente na faixa de 30 a 100 mg, e um princípio ativo contendo uma dose alta é difícil de se formular na forma de filme, pelas seguintes razões: Em primeiro lugar, na preparação de uma formulação de filme, uma quantidade fixa ou mais de polímero deve essencialmente ser usada para manter a forma de um filme. Entretanto, a fim de carregar uma grande quantidade de um ingrediente efetivo em um tamanho limitado de filme, a quantidade de tal polímero só pode se reduzir. No caso em que a quantidade de polímero não seja suficiente, o filme formado pode não ter as propriedades desejadas (por exemplo, flexibilidade e tensão) para manuseio. Em segundo lugar, para conter uma elevada quantidade do princípio ativo em um filme, as propriedades inerentes de um princípio ativo devem ser superadas. Entretanto,
se a quantidade de aditivos for restrita, é difícil compensar as propriedades inerentes. Adicionalmente, se um princípio ativo não for dissolvido, mas apenas disperso ou suspenso na solução formadora do filme, pode ocorrer a separação de camada da solução 5 formadora do filme ou a não homogeneização do princípio ativo. Tal separação de camada ou não homogeneização também pode ocorrer durante os processos de preparação da solução formadora do filme, transporte da solução para processos de revestimento; e revestimento e secagem. Em terceiro lugar, em geral deve-se aumentar a viscosidade de uma solução ou suspensão para formar um filme na preparação de um filme contendo um princípio ativo disperso ou suspenso em uma elevada quantidade. Entretanto, uma excessiva viscosidade pode afetar adversamente as características e a qualidade de um filme secado. Portanto, a alta viscosidade pode ser uma desvantagem em termos de boa produção.
DESCRIÇÃO DETALHADA Problema técnico A presente invenção é projetada para resolver os problemas da técnica anterior, e, portanto, é um objeto da presente invenção prover um filme ou tira compreendendo sildenafila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade elevada e tendo uma espessura e tamanho adequados para a administração, bem como bom manuselo e propriedades superiores e um processo para a preparação do filme ou tira.
Solução técnica A fim de realizar o objeto da presente invenção, de acordo com um aspecto da presente invenção, é provido um processo para a preparação de um filme contendo base livre de sildenafila, que compreende a secagem de uma solução de polímero na qual uma base livre de sildenafila como princípio ativo é dispersa (substancialmente não dissolvida). O citrato de sildenafila disponível comercialmente não é adequado para preparar uma formulação de filme por meio da dispersão ou suspensão porque pode se dissolver na água e também apresentar um gosto amargo na boca.
Portanto, os inventores da presente invenção empenharam-se em desenvolver uma nova forma de sildenafila adequada em uma formulação de filme e constataram que uma base livre de sildenafila é praticamente 5 insolúvel em água, alcançando assim o desejado objeto da presente invenção, e não apresenta nenhum gosto na boca, tornando a base livre de sildenafila adequada para ser usada em uma formulação de filme.
Adicionalmente, os inventores constataram que quando a base livre de sildenafila é suspensa (dispersa) sem a dissolução substancial da mesma em uma solução de polimero para formar um filme, o filme formado pode ainda ter as propriedades desejadas embora a base livre de sildenafila seja usada em uma quantidade elevada.
Na presente invenção, o termo "suspensa sem a dissolução substancial" significa que a base livre de sildenafila é dissolvida em um montante de 15% em peso ou menos, preferivelmente 10% em peso, mais preferivelmente 7% em peso, ainda mais preferivelmente 4% em peso, e mais preferivelmente 2% em peso, com base no seu peso total.
Na formulação do filme, de acordo com a presente invenção, a base livre de sildenafila não é substancialmente dissolvida, o que restringe a interação com um polimero utilizado para a formação de um filme.
A partir disso, espera-se que o filme formado exiba as propriedades desejadas, embora o filme compreenda uma quantidade elevada da base livre de sildenafila, porém a presente invenção não é limitada a isto.
Na presente invenção, o filme pode ser chamado de uma tira, filme solúvel por via oral, ou filme desintegrável por via oral e refere-se a uma formulação administrada aplicando-se e dissolvendo o filme na parte superior e inferior da lingua, mucosa oral e na boca.
A formulação do filme de acordo com a presente invenção tem uma vantagem em que pode ser administrado sem água.
Preferencialmente, a base livre de sildenafila usada no processo da presente invenção tem uma distribuição de tamanhos de particulas em que um diâmetro de particula ( DlO) , correspondendo a 10% da distribuição, é de 10pm ou mals e um diâmetro de partícula (D90), correspondendo a 90% da distribuição, é de 150pm ou menos.
Mais preferencialmente, a base livre de sildenafila tem uma distribuição de tamanhos de partículas na qual D10 é de 8pm ou mais e D90 é de 100pm ou menos, ainda mais 5 preferencialmente uma distribuição de tamanhos de partículas na qual D10 é de 5pm ou mais e D90 é de 80pm ou menos.
No processo da presente invenção, a base livre de sildenafila tendo uma distribuição uniforme de tamanho de partículas é somente usada para ser dispersa e suspensa de modo estável em uma preparação de filme, a partir do que a estabilidade física pode ser obtida em uma preparação de filme usando um polímero de baixa viscosidade, melhorando assim a capacidade de processamento do filme.
Adicionalmente, o uso da base livre de sildenafila tendo tal distribuição de tamanhos de partículas na preparação do filme pode prover boas características e propriedades ao filme preparado.
Por exemplo, se a base livre de sildenafila usada tem uma distribuição de tamanhos de partículas excedendo a faixa acima referida, as partículas da base livre de sildenafila são observadas no filme preparado e o filme tem uma superfície áspera.
Adicionalmente, uma tal base livre de sildenafila pode facilmente se precipitar durante o processo de preparação, o que aumenta a probabilidade de distribuição não uniforme.
Mais especificamente, quando uma base livre de sildenafila tendo uma distribuição de tamanhos de partículas em que D90 é maior do que 150pm é usada em uma preparação de filme tendo baixa viscosidade, as partículas são observadas visualmente no filme preparado e a base livre de sildenafila é precipitada na preparação do filme tendo uma viscosidade de 4 Pa. s a 8 Pa. s dentro de um dia, exibindo assim baixa estabilidade física.
Para superar esse problema, isto é, para manter a estabilidade de suspensão da base livre de sildenafila durante o processo de preparação, é necessário aumentar a viscosidade de uma preparação do filme, mas os seguintes problemas podem ocorrer.
Em primeiro lugar, o uso de uma preparação de filme tendo uma alta viscosidade pode causar uma densidade de cobertura não uniforme no revestimento, resultando assim em densidade (peso) e conteúdo não uniforme de cada unidade do filme.
Em segundo lugar, é difícil realizar um processo de desgaseificação que é considerado como sendo essencial na preparação de um filme.
Em terceiro lugar, o uso de um solvente adicional é inevitavelmente requerido para 5 superar o problema devido à alta viscosidade da preparação de filme, entretanto, pode reduzir a estabilidade da dispersão da base livre de sildenafila e pode aumentar a espessura do revestimento devido a um aumento da quantidade de solventes, deteriorando assim a estabilidade física da preparação de filme durante um procedimento de secagem após o revestimento.
Adicionalmente, o aumento da espessura do revestimento pode causar maus resultados de secagem que se refere à geração de trincas ou rugas no filme preparado.
Ao contrário, se a base livre de sildenafila tem uma distribuição de tamanhos de partículas na qual D10 é de 5pm ou menor, a solubilidade da base livre de sildenafila pode aumentar rapidamente, o que pode dificultar a obtenção do objeto da presente invenção, que é por meio de dispersão ou suspensão, e a base livre de sildenafila pode se aglomerar.
Adicionalmente, os padrões de absorção (por exemplo, Cmáx' Tmáxl da base livre de sildenafila podem se tornar imprevisíveis.
No processo da presente invenção, é preferido que um solvente usado na solução de polímero compreenda água em uma quantidade de 90% em peso ou mais, preferencialmente de 95% em peso ou mais, mais preferivelmente 98% em peso ou mais, de modo que a base livre de sildenafila seja impedida de ser dissolvida.
Mais preferencialmente, a presente invenção provê um processo para a preparação de um filme contendo base livre de sildenafila, compreendendo a dispersão de uma base livre de sildenafila em uma solução obtida por dissolução de um polímero e um plastificante em um solvente compreendendo 90% em peso ou mais de água, e secagem da solução para formar um filme seco, tendo a base livre de sildenafila uma distribuição de tamanhos de partículas na qual D10 é de 5pm ou mais e D90 é de 80pm ou menos, em que o polímero é usado em uma quantidade de 20 a 45% em peso, o plastificante é usado em uma quantidade de 4 a 20% em peso, e a base livre de sildenafila é usada em uma quantidade de 40 a 60% em peso, com base no peso total do filme seco.
Na presente invenção, é preferido que o polímero usado para formar uma filme tenha uma viscosidade de 0,015 Pa.s ou 5 menos (de preferência de 0,001 a 0,015 Pa.s) quando medido em solução aquosa contendo 2% em peso do polímero.
Quando a viscosidade do polímero satisfaz tal faixa, a preparação do filme pode ser facilmente realizada, e o filme formado pode ter as propriedades desejadas e pode ser rapidamente desintegrado na boca.
Exemplos de polímero tendo uma viscosidade de 0,015 Pa.s ou menos incluem pululana, hidroxipropilcelulose de baixa viscosidade, hidroxipropilmetilcelulose de baixa viscosidade, etc.
Na presente invenção, a fim de aumentar a resistência do filme, uma pequena quantidade de um polímero tendo uma viscosidade O, 050 Pa. s ou mais (de preferência de O, 050 a 10 Pa.s) quando medida em uma solução aquosa contendo 2% em peso do polímero pode ser usada junto com o polímero acima mencionado tendo uma viscosidade de 0,015 Pa.s ou menor.
Neste caso, o polímero tendo uma viscosidade de O, 050 Pa. s ou mais é usado em uma quantidade de 20% em peso ou menor, preferencialmente de 10% em peso ou menor, mais preferencialmente de 5% em peso ou menor, ou mals preferencialmente de 3% em peso ou menor, com base no peso total do filme após a secagem.
Exemplos do polímero tendo uma viscosidade de 0,050 Pa.s ou mais incluem goma xantana, alginato de propilenoglicol, alginato de sódio, ácido algínico, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, goma guar, carboximetilcelulose de sódio, etc.
O polímero para a formação do filme que pode ser usado na presente invenção inclui pululana, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, goma xantana, alginato de sódio, alginato de propilenoglicol, povidona, polaxâmero, álcool polivinílico, ácido algínico, carragenina, óxido de polietileno, carbômero, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose e uma mistura dos mesmos.
Entre esses, a pululana é preferida, e uma mistura de pululana, alginato de propilenoglicol e goma xantana é a mais preferida, em
7!16 termos de compatibilidade com a base livre de sildenafila usada como um princípio ativo.
Considerando a viscosidade e teor do polímero usado e o objeto da presente invenção, é preferível que a 5 preparação de filme tenha uma viscosidade de 4 a 8 Pa.s, mais preferencialmente de 5 a 8 Pa.s, e ainda mais preferencialmente de 5 a 6 Pa.s.
O plastificante compreendido na preparação de filme da presente invenção pode ser glicerina, sorbi tol, polietilenoglicol, propilenoglicol, citrato de trietila ou uma mistura dos mesmos.
Preferencialmente, a preparação de filme da presente invenção adicionalmente compreende um tensoativo e/ou um agente dispersante.
No processo da presente invenção, o tensoativo e/ou agente dispersante pode ser efetivamente adicionado, dispersando assim de modo mais estável a base livre de sildenafila entre a cadeia polimérica em comparação com uma solução simplesmente dispersa em suspensão e assegurando a estabilidade física do princípio ativo na preparação de filme.
Ou seja, o tensoativo e/ou agente dispersante pode ser utilizado para reduzir a separação de camada e a aglomeração entre as partículas de princípio ativo, que são hidrofóbicas.
O tensoativo e/ou o agente dispersante, cada um é usado de preferência em uma quantidade de 0,1 a 2% em peso baseado no peso total da preparação de filme.
Exemplos do tensoativo e/ou do agente dispersante que podem ser usados na presente invenção incluem polissorbatos, éteres alquílicos de polioxietileno, óleo de rícino de polioxietileno, estearato de polioxietileno, docusato sódico, lauril sulfato de sódio, és teres de sorbi tano e uma mistura dos mesmos.
Entre estes, o polissorbato 80 é o ma1s preferido em termos do objeto da presente invenção, em particular, com a interação com outros componentes usados.
Na preparação de filme, o solvente é usado em uma quantidade de 0,7 a 4 partes por peso, preferencialmente de 1,3 a 3,3 partes por peso com base em 1 parte por peso dos componentes do filme restantes após a secagem, considerando vários aspectos, incluindo a espessura do filme de acordo com o revestimento da
8!16 preparação de filme, velocidade de secagem e a viscosidade da preparação de filme. Adicionalmente, a presente invenção provê um filme contendo uma base livre de sildenafila compreendendo uma 5 base livre de sildenafila uniformemente dispersa em um filme compreendendo a pululana como um polímero, a base livre de sildenafila tendo uma distribuição de tamanhos de partículas em que um diâmetro de partícula (D10) correspondendo a 10% da distribuição é de 8pm ou mais e um diâmetro de partícula (D90) correspondendo a 90% da distribuição é de 100pm ou menos. Preferencialmente, o filme contendo base livre de sildenafila compreende glicerina como um plastificante. Mais preferencialmente, o filme adicionalmente compreende um tensoativo (de preferência o polissorbato 80) e/ou um agente dispersante (de preferência, o docusato sádico) O filme contendo base livre de sildenafila de acordo com a presente invenção tem uma espessura de 40 a 200pm, preferencialmente de 60 a 150pm, mais preferencialmente de 80 a 120pm.
Efeitos Vantajosos De acordo com a presente invenção, é provido um processo para a preparação de um filme compreendendo uma quantidade elevada de uma base livre de sildenafila uniformemente dispersa no mesmo e tendo uma espessura e tamanho adequados, como também flexibilidade, provendo boa estabilidade de manuseio e não sendo propenso a quebrar. A presente invenção provê também um filme contendo base livre de sildenafila preparado segundo o processo.
MELHOR MODO A seguir, vários exemplos preferidos da presente invenção serão descritos em detalhe para melhor entendimento. Entretanto, os exemplos da presente invenção podem ser modificados de várias maneiras, e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção. Os exemplos da presente invenção são apenas para um melhor entendimento da invenção para pessoas que sejam ordinariamente versadas na técnica.
Medição dos Tamanhos de Partículas e Mudança Característica Dependendo da Variação das rpm do Homogeneizador Realizou-se uma experimentação preparativa para analisar o tamanho das partículas de uma base livre de sildenafila 5 e suas características em várias preparações de filme, dependendo das condições de rpm (3. 000 ou 5. 000 rpm) de um homogeneizador (AGI homomixer) e tempos de homogeneização (0, 10 e 30 minutos), as preparações de filme tendo as mesmas composições que os Exemplos mostrados na Tabela 6. Primeiro, as matérias-primas de uma base livre de sildenafila antes da homogeneização foram medidas em relação a seus tamanhos de partículas usando Mastersizer 2000 (Malvern) por um método a ómido, e os respectivos resultados são mostrados na Tabela 1. O mesmo procedimento foi repetido três vezes.
Tabela 1 Formulação 010(~m) 090 (~m) 1(Exemplo 1) 13,34 283.16 2(Exemplo 2) 13,77 279.83 3(Exemplo 3) 13,33 282.22 Os resultados da variação dos tamanhos de partículas após homogeneização são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2 Tamanhos de partículas Condições Características 010 090 Iniciais 13,48 281,74 " 10 minutos Partículas observadas 10,23 115,56 (Exemplo 4) visualmente
3.000 rpm Partículas observadas 30 minutos 8,91 109,66 visualmente Partículas quase não 10 minutos 8,59 85,99 observadas visualmente
5.000 rpm 30 minutos Nenhuma partícula 8,06 67,80 (Exemplo 5) observada visualmente Enquanto isso, no caso em que o alginato de propilenoglicol foi adicionado e a homogeneização foi realizada nas mesmas condições do Exemplo 4, D10 e D90 na distribuição dos tamanhos de partículas foram 10, 83pm e 116, 34pm, respectivamente (Exemplo 6) .
Medição da Alteração dos Tamanhos de Partículas Dependendo dos Tempos de Homogeneização 5 As alterações dos tamanhos de partículas de uma base livre de sildenafila dependendo dos tempos de homogeneização foram medidas sob a condição de uma escala maior do que a experimentação anterior. A homogeneização foi realizada usando um homogeneizador (IKA) a 5.000 rpm com o aumento do tempo de homogeneização. As preparações de filme contendo base livre de sildenafila usadas na homogeneização tinham as mesmas composições dos Exemplos mostrados na Tabela 6. Os resultados da medição são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3 Tamanhos de Partículas (I.Jm) Condições e Amostras 010 090 Iniciais 13,48 281,74 30 minutos 8,64 82,84 Aumento de Escala - 60 minutos 8,34 78,21 1 (Exemplo 8) 90 minutos 8,15 75,89 120 minutos 7,99 71,17 30 minutos 8,19 79,21 Aumento de Escala - 60 minutos 7,96 74,23 2 (Exemplo 9) 90 minutos 7,31 69,60 120 minutos 7,55 68,14 30 minutos 8,83 83,30 Aumento de Escala - 60 minutos 8,35 76,49 3 (Exemplo 1O) 90 minutos 8,09 72,80 120 minutos 7,99 71,69 Preparação de Filme Tendo Tamanhos de Partículas Minimizados Para preparar filmes contendo partículas de base livre de sildenafila tendo um tamanho menor, as preparações de filme tendo as mesmas composições do Exemplo 8 mostrado na Tabela 6 foram submetidas a homogeneização usando um homogeneizador (IKA) a 10.000 rpm por 1 hora. Os resultados da medição são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4 Tamanhos de partículas (~m) Condições Características 010 050 090 30 minutos (Exemplo Nenhuma partícula observada. Filme 2,18 18,70 50,41 11) semitransparente
10.000 Nenhuma partícula observada. Filme rpm 60 minutos (Exemplo semitransparente. Aumento de 1,36 5,39 25,70 12) transparência em comparação com o Exemplo 11 Como mostrado na Tabela 4, após a homogeneização a 10.000 rpm por 30 e 60 minutos, os valores numéricos de D10/D90 foram 2,18/50,41 e 1,36/25,70, respectivamente, que diminuíram 5 significativamente em comparação com os tamanhos de partículas obtidos após a homogeneização a 5. 000 rpm. Adicionalmente, na medida em que o tamanho das partículas diminuiu, a transparência do filme acabado aumentou.
Avaliação da Estabilidade das Propriedades da Preparação de Filme por Tamanhos de Partículas A fim de observar se as preparações do filme obtidas anteriormente causaram separação de camada ou não e avaliar as características do filme preparado, cada amostra foi tirada da parte superior e da parte inferior das preparações de filme para preparar um filme, e foi medido cada peso de unidade. Os respectivos resultados são mostrados na Tabela 5.
Tabela 5 Diferença de peso Entre a Tempo Amostras Propriedades Parte Superior/Parte Inferior decorrido Exemplo 4 Exemplo 10 Exemplo 4 Exemplo 10 Separação de Não Não Camadas Nenhuma Foram - - partícula Características observadas 1 Dia observada na (Filme) partículas na superfície do superfície do filme filme Superior 99,8mg 100,9mg Peso da unidade 0,3mg Inferior 100,1mg 100,4mg Separação de Não Não camadas Nenhuma Foram - - partícula Características observadas 3 Dias observada na (Filme) partículas na superfície do superfície do filme filme Superior 97,1mg 101,4mg Peso da unidade 6,5mg Inferior 103,6mg 101,2mg Separação de Não Não camadas Nenhuma Foram - - partícula Característica observadas 7 Dias observada na (Filme) partículas na superfície do superfície do filme filme Superior 93,3mg 101,9mg Peso da unidade 13,5mg Inferior 106,8mg 102,2mg Na Tabela 5, as características referem-se às do filme preparado, e o peso da unidade refere-se a um peso (mg) por unidade de área (9,99 cm 2 ) do filme preparado. 5 A preparação de filme do Exemplo 4, em que os tamanhos de partículas de D10 e D90 foram 10, 23pm e 115, 56pm, respectivamente, exibiu má estabilidade, incluindo a separação de camadas na medida em que o tempo decorria. Por esta razão, a relação entre a parte inferior e a parte superior na preparação de filme aumentou, levando assim a um aumento no peso da unidade após a secagem.
Preparação de For.mulação de Filme Contendo Base Livre de Sildenafila
Formulações de filmes foram preparadas de acordo com o processo e as composições mostradas na Tabela 6, como segue. Exemplos 11 e 12: Um plastificante, um aditivo, um agente edulcorante, um tensoativo e um agente dispersante foram 5 adicionados à água purificada, seguindo-se a dissolução ou dispersão por agitação, aos quais uma base livre de sildenafila foi adicionada. Em seguida, foi realizada homogeneização usando um homogeneizador (Ultra turrax T-25, IKA) a 10.000 rpm por 30 e 60 minutos, respectivamente. Um polímero foi adicionado, e novamente homogeneizado usando o mesmo homogeneizador para obter uma solução de polímero tendo a base livre de sildenafila dispersa. Um sabor foi adicionado à solução de polímero, e misturado por agitação. Em seguida, a preparação de filme resultante foi submetida à desgaseificação sob vácuo a 45 °C, resfriada à temperatura ambiente e então aplicada sobre um filme de PE em uma espessura adequada. O revestimento foi secado a 80 °C para obter uma formulação de filme contendo base livre de sildenafila. Exemplos 5, 7, 8, 9 e 10: Um plastificante, um aditivo, um agente edulcorante, um tensoativo e um agente dispersante foram adicionados à água purificada, seguindo-se a dissolução ou dispersão por agitação, aos quais uma base livre de sildenafila foi adicionada. Em seguida, foi realizada homogeneização usando um homogeneizador (Ultra turrax T-25, IKA) a
5.000 rpm por 30 minutos. Um polímero foi adicionado, e novamente homogeneizado usando o mesmo homogeneizador para obter uma solução de polímero tendo a base livre de sildenafila dispersa no mesmo. Em seguida, repetiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 11 para obter uma formulação de filme contendo a base livre de sildenafila. Exemplos 4 e 6: Um plastificante, um aditivo, um agente edulcorante, um tensoativo e um agente dispersante foram adicionados à água purificada, seguindo-se a dissolução ou dispersão por agitação, aos quais uma base livre de sildenafila foi adicionada. Em seguida, foi realizada homogeneização usando um homogeneizador (Ultra turrax T-25, IKA) a 3.000 rpm por 10 minutos. Um polímero foi adicionado, e novamente homogeneizado usando o mesmo homogeneizador para obter uma solução de polímero tendo a base livre de sildenafila dispersa. Em seguida, repetiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 11 para obter uma formulação de filme contendo base livre de sildenafila. 5 Exemplos 1, 2 e 3: Um plastificante, um aditivo, um agente edulcorante, um tensoativo e um agente dispersante foram adicionados à água purificada, seguindo-se a dissolução ou dispersão por agitação, aos quais uma base livre de sildenafila foi adicionada. Subsequentemente, o resultante foi agitado por um certo tempo e um polímero foi adicionado, seguindo-se nova agitação. Em seguida, repetiu-se o mesmo procedimento do Exemplo 11 para obter uma formulação de filme contendo a base livre de sildenafila.
Tabela 6 Exemplo (Unidade:% em peso) Ingredientes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 D10(~m) 13,34 13,77 13,33 10,23 8,06 10,83 10,74 7,99 7,55 7,99 2,18 1,36 090 (~m) 283,16 279,83 282,22 115,56 67,80 116,34 69,99 71,17 68,14 71,69 50,41 25,70 API Sildenafila 23,54 15,79 21,93 23,15 23,26 24,39 15,48 14,94 15,01 15,15 15,01 15,15 Pululana 7,06 3,30 5,26 6,48 6,05 6,34 9,29 9,34 9,31 9,25 9,31 9,25 Alginato de propileno- 1,26 0,88 0,49 0,62 0,66 0,68 0,69 0,68 0,69 Polímero glicol Goma 0,04 0,08 0,07 0,07 0,05 0,04 0,06 0,06 0,02 0,01 0,02 0,01 Xantana Glicerina 1,88 1,26 2,19 1,39 0,47 3,42 2,79 3,88 3,10 2,01 3,10 2,01 Sorbitol 1,13 1,26 1,79 0,93 0,47 0,98 0,98 - Plastifi- Polietileno- cante glicol 0,63 1,32 - - 2,05 2,05 Propileno- glicol - 1,39 2,79 - 3,23 3,23 Dióxido de Aditivo titânio 0,05 0,57 0,55 0,71 - - - Agente Sacarina 0,04 0,03 0,04 0,05 0,05 0,06 0,05 0,06 0,06 0,07 0,06 0,07 edulco- sádica rante Sucralose 0,04 0,03 0,04 0,05 0,05 0,06 0,05 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 Tensoa- Polissorbato 0,04 0,05 0,07 0,35 0,35 0,37 0,46 0,27 0,30 0,40 0,30 0,40 !ivo/a- 80 gente Docusato disper- 0,04 0,05 0,07 0,07 0,07 0,07 0,16 0,02 0,14 0,25 0,14 0,25 sante sádico Sabor 0,08 0,05 0,07 0,08 0,07 0,08 0,05 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 Água a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 a 100 As soluções formadoras de filmes e os filmes obtidos nos Exemplos 1 a 12 tiveram suas propriedades medidas, e os respectivos resultados são mostrados na Tabela 7. Os filmes foram avaliados em relação a seus gostos e à sensação de irritação e os respectivos resultados são mostrados na Tabela 8. Para este teste, dez indivíduos testaram o gosto de cada amostra de filme 5 derretendo a amostra na boca por um minuto antes de cuspir fora. Depois de testar o gosto e a sensação estranha de uma amostra, cada indivíduo enxaguou a boca com água. Os testes foram realizados com intervalos de 30 minutos entre as amostras. A classificação para cada amostra baseou-se em uma escala de 1 a 4, em que 1 representa muito mau gosto ou sensação estranha; 2, mau gosto ou sensação estranha; 31 gosto moderado ou sensação estranha; e 4, muito bom gosto ou sensação estranha e a soma das escalas pontuadas é mostrada na tabela 8.
Tabela 7 Exemplo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Viscosida· de da solução 8,5·9 8·8,5 8·8,5 8·8,5 7,5·8 8·8,5 7·7,5 5,5·6 5·5,5 5-5,5 5-5,5 5-5,5 formadora de filme (Pa.s) Estabilida- de de Sepa- Lenta dispersão ração Separa- Separa- aglome- Sepa- da solução de ção de ção de ração de Boa ração de Boa Boa Boa Boa Boa Boa formadora cama- camada camada parti cu- camada de filme (1 da las semana) Enru- Muito Muito Não Flexí- Não gamento flexí· Muito Muito flexí· Muito flexí- Enruga· Enruga- Enru- vel/ Proprieda- flexí· /não vel/ flexível/ flexível/ vel/ flexível/ vel/a· mento/ mento/ gamen- desin- desdo vel/aglo- flexível/ desin- desinte- desinte- desin- desinte- glome- trinca/ trinca/ to/trinca tegra- filme me ração desinte- tegra- gração gração tegra- gração ração áspero áspero /áspero ção parcial gração ção rápida rápida ção rápida parcial rápida tardia rápida rápida Relati- lnacei- lnaceitá- lnaceitá- lnaceitá- lnaceitá- Muito Muito Muito Muito Muito Muito Resultado vamen- tável vel vel vel vel bom bom bom bom bom bom te bom Tabela 8 Exemplo Teste 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Gosto 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 13 11 Sensação de irritação 12 12 11 25 40 22 40 40 40 40 40 40
Como mostrado na Tabela 7, as soluções formadoras de filmes tendo tamanhos de partículas semelhantes aos dos Exemplos 5, 7, 8, 9 e 10 não somente exibiram uma baixa viscosidade, mas também boa estabilidade de dispersão das 5 partículas da base livre de sildenafila, que foram dispersadas, mas não dissolvidas, como também flexibilidade, provendo boa estabilidade de manuseio e não foram propensas à quebra, e também foram adequadas para a administração oral devido ao seu rápido derretimento.
Adicionalmente, como mostrado na Tabela 8, as preparações de filmes tendo tamanhos de partículas semelhantes aos dos Exemplos 5, 7, 8, 9 e 10 receberam uma avaliação muito favorável no teste de sabor e sensação de irritação na boca.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para preparar um filme contendo base livre de sildenafila, caracterizado por compreender: secar uma solução de polímero na qual uma base 5 livre de sildenafila, como um princípio ativo, está dispersa.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base livre de sildenafila apresenta uma distribuição de tamanhos de partículas na qual um diâmetro de partícula (D10) correspondendo a 10% da distribuição é de 8pm ou maior e um diâmetro de partícula (D90) correspondendo a 90% da distribuição é de 100pm ou menor.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a base livre de sildenafila apresenta uma distribuição de tamanhos de partículas na qual D10 é de 5pm ou maior e D90 é de 80pm ou menor.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um solvente usado na solução de polímero compreende água em uma quantidade de 90% em peso ou mais do mesmo, de modo que a base livre de sildenafila é impedida de ser dissolvida.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente usado na solução de polímero compreende água em uma quantidade de 95% em peso ou mais do mesmo de forma que a base livre de sildenafila é impedida de ser dissolvida.
6. Processo para preparar um filme contendo base livre de sildenafila, caracterizado por compreender: dispersar uma base livre de sildenafila em uma solução obtida ao dissolver um polímero e um plastificante em um solvente compreendendo 90% em peso ou mais de água, e secar a solução para formar um filme secado, a base livre de sildenafila possuindo uma distribuição de tamanhos de partículas na qual D10 é de 5pm ou maior e D90 é de 80pm ou menor, em que o polímero é usado em uma quantidade de 20 a 45% em peso, o plastificante é usado em uma quantidade de 4 a 20% em peso, e a base livre de sildenafila é usada em uma quantidade de 40 a 60% em peso, com base no peso total do filme secado.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que o polímero apresenta uma 5 viscosidade de O, 015 Pa. s ou menor quando medido em uma solução aquosa que contém 2% em peso do polímero.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o polímero é uma mistura de um polímero possuindo uma viscosidade de 0,015 Pa.s ou menor e um polímero que apresenta uma viscosidade de 0,05 Pa.s ou maior, cada viscosidade sendo medida em uma solução aquosa que contém 2% em peso de cada polímero.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende pululana, alginato de propilenoglicol e goma xantana.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que a solução compreende adicionalmente um tensoativo, um agente dispersante, ou uma mistura dos mesmos.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende pululana.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que o solvente é usado em uma quantidade de 1,3 a 3,3 partes em peso com base em 1 parte em peso dos componentes do filme que permanecem depois da secagem.
13. Filme contendo base livre de sildenafila, caracterizado pelo fato de que compreende uma base livre de sildenafila uniformemente dispersa em um filme que compreende pululana como um polímero, a base livre de sildenafila possuindo uma distribuição de tamanhos de partículas na qual um diâmetro de partícula (D10) correspondendo a 10% da distribuição é de 8pm ou maior e um diâmetro de partícula (D90) correspondendo a 90% da distribuição é de 100pm ou menor.
14. Filme contendo base livre de sildenafila, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende glicerina como um plastificante.
15. Filme contendo base livre de sildenafila, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um tensoativo, um agente dispersante, ou uma mistura dos mesmos.
16. Filme contendo base livre de sildenafila, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende pululana, alginato de propilenoglicol e goma xantana.
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