BR112013018025A2 - composição de bromfenac líquida aquosa método para reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO DE BROMFENAC LÍQUIDA AQUOSA CONTENDO (A) BROMFENAC OU UM SAL DO MESMO E (B) CLORETO DE BENZALCÔNIO, MÉTODO PARA PROVER EFICÁCIA CONSERVANTE PARA UMA COMPOSIÇÃO LÍQUIDA AQUOSA CONTENDO BROMFENAC OU UM SAL DO MESMO E MÉTODO PARA REFORÇAR A EFICÁCIA CONSERVANTE DE UMA SOLUÇÃO AQUOSA
Uma composição de bromfenac líquida aquosa contendo (a) bromfenac ou um sal do mesmo e (b) cloreto de benzalcônio, caracterizada pelo fato de que a composição tem eficácia conservante e que a concentração de (b) cloreto de benzalcônio é superior a 0,0005% e inferior a 0,005%.
Description
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se à composição de bromfenac líquida aquosa emque uma base contendo uma baixa concentração de cloreto de benzalcônio é utilizada e que tem eficácia conservante e estabilidade. A presente invenção também refere-se a um método para preparar composição de bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante pela combinação de bromfenac e uma composição de base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente. A presente invenção também refere-se a um método para reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA Geralmente, um conservante é indispensável nas composições líquidas aquosas(multidose). Um representante de tal conservante é cloreto de benzalcônio. No entanto, aplicação frequente de uma solução oftálmica contendo cloreto de benzalcônio ou aplicação do mesmo para aqueles que têm lesão de córnea ou dinâmica de lágrima anormal tal como síndrome do olho seco provoca efeitos colaterais e dano córneo (Literatura Não Patentária 1 e 2). Portanto, é desejável que a concentração de cloreto de benzalcônio adicionado às soluções oftálmicas etc. seja baixa. Considerando, ambas, eficácia conservante e segurança, uma concentração desejável de cloreto de benzalcônio adicionado a uma solução oftálmica é dito ser 0,002% a 0,005% (Literatura Não Patentária 2). Composições de bromfenac líquidas aquosas contendo 0,001% ou 0,005% de cloreto de benzalcônio são conhecidas (Literatura Patentária 1 a 7). No entanto, a eficácia conservante das composições é desconhecida. Bromfenac (ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético) é uma droga anti-inflamatória não esteroidal cuja eficácia conservante é desconhecida. Cloreto de benzalcônio é um surfactante catiônico o qual é amplamente utilizado como um conservante para líquidos aquosos tópicos como mencionado acima. Uma concentração preferencial de cloreto de benzalcônio, em particular em solução oftálmicas, é 0,002% a 0,005%, mas a eficácia conservante do cloreto de benzalcônio pode declinar sob influência de outras substâncias em uma base
, r 2/42 aquosa. Por exemplo, uma grande quantidade de um surfactante não iônico adicionada a um líquido aquoso compromete a eficácia conservante do cloreto de benzalcônio (Literatura Patentária 8). Também é conhecido que cloreto de benzalcônio forma complexos com outras substâncias em um líquido aquoso, resultando em eficácia conservante prejudicada. Em particular, relata-se que uma combinação de uma droga antiinflamatória não esteroidal (NSAID) e um sal de amônio quaternário tal como cloreto de benzalcônio forma um complexo, resultando na declinação na eficácia conservante (Literatura Patentária 9 e 10). Na composição de bromfenac líquida aquosa que tem eficácia conservante suficiente e estabilidade como um resultado da combinação de bromfenac e uma base que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente tem sido até agora relatado.
LISTA DE CITAÇÃO [Literatura Patentária] [PTL 1] JP 10-279481 A (Pat. No. USS5942508) [PTL 2] JP 10-279503 A (Pat. No. US6274592) [PTL 3] JP 2004-064828 W (US 2005-239895 A) [PTL 4] JP 2005-046700 W (Pat. No.US7829544) [PTL 5] JP 2006-049250 W (US 2007-021507 A) [PTL 6] JP Pat. No. 2683676 (Pat. No.US4910225) [PTL 7) CN 101313899 A [PTL 8] JP 10-109930 A [PTL 9] JP 02-286627 A (Pat. No.US5414011) [PTL 10] JP Pat. No. 2954356 (WO 96/14829) [Literatura Não Patentária ] [NPL 1] Ophthalmology Vol. 31 43-48, 1989 (publicado por Kanehara & Co., Ltd.) [NPL 2) Ophthalmology Vol. 33 533-538, 1991 (publicado por Kanehara & Co., Ltd.)
PROBLEMA TÉCNICO Em vista dos problemas acima, um objetivo da presente invenção é prover composição de bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante e estabilidade pela combinação de bromfenac e uma base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente. Outro Oobietivo da presente invencão é prover um método nara orepvarar composicão de
' » 3/42 bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante pela combinação de bromfenac e uma base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente. Ainda outro objetivo da presente invenção é prover um método para reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa parausoem soluções oftálmicas, etc.
SOLUÇÃO PARA PROBLEMA Em vista dos problemas acima, os presentes inventores fizeram extensa pesquisa, e relataram que composição de bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante pode ser preparada pela combinação de sódio de bromfenac e uma composição de base aquosa que contém até 0,005% de cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente, como a base de composição de líquido aquoso contendo sódio de bromfenac. Os presentes inventores também relataram um método para preparar composição de bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante pela combinação de sódio de bromfenac e a composição mencionada acima de base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente.
Como descrito acima, é conhecido que uma combinação da droga anti- inflamatória não esteroidal (NSAID) e um sal de amônio quaternário forma um complexo, resultando no declínio na eficácia conservante. Considerando que — bromfenac é uma droga anti-inflamatória não esteroidal e cloreto de benzalcônio é um sal de amônio quaternário, espera-se que a combinação desses dois resulte no declínio na eficácia conservante. No entanto, uma combinação de bromfenac e cloreto de benzalcônio, ambos dos quais estavam em uma concentração insuficiente para exercer eficácia conservante por eles mesmos reforçaram significativamente a eficácia conservante especialmente contra Pseudomonas aeruginosa, ou seja, proveram eficácia conservante melhorada à composição de líquido aquoso. A composição obtida de bromfenac líquida aquosa teve também estabilidade excelente.
Os presentes inventores também relataram que a composição de — bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante pode ser preparada pela combinação de (a) bromfenac ou um sal do mesmo e (b) cloreto de benzalcônio, mesmo quando a quantidade adicionada de cloreto de benzalcônio é reduzida ao mínimo. Desse modo, o efeito colateral da composição de bromfenac líquida aquosa contendo cloreto de benzalcônio pode ser reduzido.
Os presentes inventores também relataram que proliferação de bactéria em uma solução aquosa pode ser suprimida pela adição de bromfenac ou um sal do
' ” 4/42 mesmo à solução. Consequentemente, a adição de bromfenac ou um sal do mesmo a uma solução aquosa pode reforçar a eficácia conservante da solução, e portanto, uma pequena quantidade de um conservante é suficiente para suprimir a proliferação da bactéria ou outras na solução aquosa e por isso uma composição líquida aquosa altamente segura etc. pode ser obtida.
Com base nas constatações acima, os inventores conduziram pesquisa adicional e completaram a presente invenção.
Ou seja, a presente invenção refere-se aos (1) a (17) seguintes.
(1) Composição de bromfenac líquida aquosa contendo (a) bromfenac ou um saldo mesmo e (b) cloreto de benzalcônio, caracterizada pelo fato de que a composição tem eficácia conservante e que a concentração de (b) cloreto de benzalcônio é superior a 0,0005% e inferior a 0,005%.
(2) A composição líquida aquosa do (1) acima, em que a concentração de (a) bromfenac ou um sal do mesmo é 0,01% a 10%.
(3) A composição líquida aquosa do (1) ou (2) acima, em que a concentração de (b) cloreto de benzalcônio é 0,00075% a 0,003%.
(4) A composição líquida aquosa de qualquer um (1) a (3) acima, adicionalmente contendo (c) pelo menos um tipo selecionado do grupo constituído por um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água.
(5) A composição líquida aquosa do (4) acima, em que a concentração total de (c) pelo menos um tipo selecionado do grupo constituído por um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água é 0,0001% a 5%.
(6) A composição líquida aquosa do (4) ou (5) acima, em que o pelo menos um tipo selecionado do grupo constituído por um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água é um surfactante não iônico.
(7) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (4) a (6) acima, em que o surfactante não iônico é polisorbato 80.
(8) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (4) a (7) acima, em que a concentração do surfactante não iônico é 0,025% ou superior e inferior a 0,25%.
(9) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (4) a (8) acima, em que a concentração do surfactante não iônico é 0,025% a 0,15%.
(10) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (4) a (8) acima, em que a concentração do surfactante não iônico é 0,05% ou superior e inferior a 0,25%.
(11) A composição líquida aquosa do (4) ou (5) acima, em que o pelo menos um tipo selecionado do grupo constituído por um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água é um polímero solúvel em água.
(12) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (4), (5) e (11) acima, emqueo polímero solúvel em água é pelo menos um tipo selecionado do grupo constituído por hidróxietil celulose e providona.
(13) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (4), (5), (11), e (12) acima, em que a concentração do polímero solúvel em água é 0,01% a 1,4%.
(14) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (1) a (13) acima, queé uma solução oftálmica, uma solução nasal, ou uma solução ótica.
(15) Um método para prover eficácia conservante para uma composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo, o método compreendendo combinar bromfenac ou um sal do mesmo e uma base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente.
(16) Um método para reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa, o método compreendendo adicionar bromfenac ou um sal do mesmo à solução.
(17) O método do (16) acima, em que o reforço da eficácia conservante é evidenciado pela redução na contagem de célula viável de Staphylococcus aureus (S. aureus).
A presente invenção também refere-se aos (A1) a (A10) seguintes.
(A1) Composição de bromfenac líquida aquosa contendo (a) bromfenac ou um sal do mesmo e (b) cloreto de benzalcônio, caracterizada pelo fato de que a concentração de (b) cloreto de benzalcônio é superior a 0,0005% e inferior a 0,005%.
(A2) A composição líquida aquosa do (A1) acima, em que a concentração de (b) cloreto de benzalcônio é superior a 0,0005% e inferior a 0,002%.
(A3) A composição líquida aquosa do (A1) ou (A2) acima, que tem eficácia conservante.
(A4) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (A1) a (A3) acima, em que a concentração de (a) bromfenac ou um sal do mesmo é 0,01% a 10%.
(A5) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (A1) a (A4) acima, em que a concentração de (b) cloreto de benzalcônio é 0,00075% a 0,0015%.
(A6) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (A1) a (A5) acima, adicionalmente contendo (c) pelo menos um tipo selecionado do grupo constituído por um surfactante não iônico e um polímero solúvel em áaua.
(A7) A composição líquida aquosa do (A6) acima, em que o surfactante não iônico é polisorbato 80.
(A8) A composição líquida aquosa do (A6) ou (A7) acima, em que a concentração do surfactante não iônico é 0,001% a 5%.
(A9) A composição líquida aquosa de qualquer um dos (A1) a (A8) acima, que é uma solução oftálmica, uma solução nasal, ou uma solução ótica.
(A10) Um método para prover eficácia conservante a uma composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo, o método compreendendo combinar bromfenac ou um sal do mesmo e uma base aquosa que contém cloreto de benzalcônio mas não tem eficácia conservante suficiente.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO De acordo com a presente invenção, composição de bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante e estabilidade pode ser obtida mesmo quando a quantidade adicionada de cloreto de benzalcônio é reduzida para a mínima. De acordo com a presente invenção, composição de bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante pode ser provida pela combinação de bromfenac e uma base aquosa que contém uma baixa concentração de cloreto de benzalcônio ou contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente. A composição de bromfenac líquida aquosa tem a eficácia conservante que está de acordo com <51> ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING (TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA) (testes de eficácia de conservantes) dos “Microbiological tests” ("testes microbiológicos") especificados na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) 32. Portanto, a presente invenção pode prover uma composição líquida aquosa de bromfenac que provoca menos efeitos colaterais e é seguroe estável.
Além disso, de acordo com a presente invenção, a eficácia conservante de uma solução aquosa pode ser reforçada pela adição de bromfenac ou um sal do mesmo à solução. Portanto, de acordo com a presente invenção, uma pequena quantidade de um conservante é suficiente para suprimir a proliferação de bactérias ou outras na solução aquosa e consequentemente uma composição líquida aquosa altamente segura pode ser provida.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES Definições Como utilizado aqui, “Testes de eficácia de conservantes” refere-se ao método especificado na 15º Edição da Farmacopeia Japonesa a menos que estabelecido de outro modo.
No método, com o uso de bactérias, tal como Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa, e fungos, tal como Candida albicans e Aspergillus brasiliensis (niger), como micro-organismos de teste, os seguintes procedimentos (i) a (iv) são realizados.
(i) Cada uma das cinco cepas mencionadas acima para teste é inoculada sobre a superfície de um meio de Agar inclinado e pré cultivado. Como o meio de Agar para pré cultivo, um meio de Agar de digestão de caseína de semente de soja é utilizado para a bactéria, e um meio de Agar de glicose Sabouraud é utilizado para o fungo. As bactérias são pré cultivadas a 30 a 35ºC durante 18 a 24 horas, Candida albicans é pré-cultivada a 20 a 25ºC durante 40 a 48 horas, e Aspergillus brasiliensis (niger) é pré-cultivado a 20 a 25ºC durante uma semana ou até que esporulação suficiente seja atingida.
(li) A composição líquida aquosa a ser testada como uma amostra é dispensada para 5 tubos de teste parados estéreis de modo que cada tubo contém 10 mL da amostra. Para esses, micro-organismos de teste de (i) são inoculados em 10º a 10º células/mL, e as amostras misturadas preparadas consequentemente são armazenadas a 20 a 25ºC em condições isoladas de luz. Os micro-organismos de teste não são misturados um com o outro, mas inoculados separadamente nas amostras.
(iii) A partir de cada uma das amostras misturadas, 1 mL é amostrado após 1 semana, 2 semanas e 4 semanas de armazenamento, e diluída com 9 mL de salina fisiológica. A mesma diluição é adicionalmente realizada duas vezes ou 3 vezes, e 1 mL de cada diluente é transferido em louças de petri estéreis separadas.
(iv) Subsequentemente, um meio de Agar de digestão de caseína de semente de soja suplementado com 0,1% de lecitina e 0,7% de polisorbato 80 é despejado nas louças de petri contendo as bactérias, e um meio de água de glicose de Sabouraud suplementado com 0,1% de lecitina e 0,7% de polisorbato 80 é despejado nas louças de petri contendo o fungo. Após cultivar sob as condições mostradas abaixo, o número de colônias formadas é contado, e a contagem de células teórica em 1 mL de cada amostra misturada é calculada.
Condições de cultivo para bactéria: a 30 a 35ºC durante cerca de 3 a 5 dias. Condições de cultivo para fungo: a 20 a 25ºC durante cerca de 5 dias.
Após os (i) a (iv) acima estarem completos, a amostra é julgada como tendo eficácia conservante” nos casos onde a amostra satisfaz todos dos critérios seguintes: todas as contagens de células viáveis bacterianas (Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) nas soluções misturadas após 14 dias de armazenamento são todas reduzidas para 0,1% das contagens de células inoculadas ou menos, e as contagens de células viáveis bacterianas após 28 dias de armazenamento são ainda no mesmo nível daquelas após 14 dias de armazenamento ou menos; e todas as contagens de células viáveis fungais nas soluções misturadas após 14 dias de armazenamento e após 28 dias de armazenamento estão todas no mesmo nível como as contagens de células inoculadas ou menos. Nos casos onde qualquer uma das bactérias e fungos acima não satisfaz os critérios acima, a amostra é julgada como “não tendo eficácia conservante suficiente”.
No <51> ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING (TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA) (testes de eficácia de conservantes) dos “Microbiological tests” ("testes microbiológicos") especificados na farmacopeia dos Estados Unidos (USP) 32, após os (i) a (iv) acima estarem completos, a amostra é julgada como “tendo eficácia conservante" no casos onde a amostra satisfaz todos dos seguintes critérios: (1) todas as contagens de célula viáveis bacterianas (Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) nas soluções misturadas após 7 dias de armazenamento são reduzidas para 10% das contagens de células inoculadas ou menos, todas as contagens de células viáveis após 14 dias de armazenamento são reduzidas para 0,1% das contagens de células inoculadas ou menos, e todas das contagens de células viáveis após 28 dias de armazenamento permanecem no mesmo nível daquelas após 14 dias de armazenamento ou menos, e (2) todas das contagens de célula viáveis fungais nas soluções misturadas após 7, 14 e 28 dias de armazenamento estão no mesmo nível como as contagens de células inoculadas ou menos. Nos casos onde qualquer uma das bactérias e fungos acima não satisfaz os critérios acima, a amostra é julgada como “não tendo eficácia conservante suficiente”.
O termo “estável” ou “tendo estabilidade” significa que a eficácia conservante é retida para, por exemplo, pelo menos um ano de armazenamento e nenhuma alteração é observada nas propriedades.
Como utilizado aqui, uma composição líquida aquosa “tendo eficácia conservante" é aquela que é julgada como “tendo eficácia conservante" nos testes de eficácia de conservantes mencionados acima especificados na Farmacopeia Japonesa ou na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP). Uma composição líquida aquosa “não tendo eficácia conservante suficiente” é aquela aque é iulagada como “não tendo eficácia conservante suficiente” nos testes de eficácia de conservantes mencionados acima. O termo “eficácia conservante" é sinônimo com “eficácia antisséptica”, e o termo “conservanter é sinônimo com “antisséptico”.
Como utilizado aqui, uma “base aquosa” refere-se a uma solução aquosa preparada pela adição de 1 ou mais aditivos à água como um veículo, e “um líquido aquoso” refere-se a um líquido preparado pela adição de 1 ou mais ingredientes farmacologicamente ativos à base aquosa, a menos que estabelecido de outro modo.
Como utilizado aqui, uma “baixa concentração” refere-se a uma concentração superior a 0,0005% e inferior a 0,005%, a menos que estabelecido de outro modo.
Como utilizado aqui, % significa %p/v (9100 mL), a menos que estabelecido de outro modo.
Aqui, como descrito acima, uma base aquosa contendo cloreto de benzalcônio cuja eficácia como um conservante tenha declinado sob a influência de outra substância e foi julgada como “não tendo eficácia conservante suficiente” nos testes de eficácia de conservante mencionados acima especificados na Farmacopeia Japonesa ou na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) é descrito como uma “base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente”.
Como utilizado aqui, um “método para prover eficácia conservante” significa um método compreendendo uma composição e/ou uma base, ambos dos quais estavam em uma concentração insuficiente para exercer eficácia conservante por si só para proporcionar uma composição tendo eficácia conservante.
A presente invenção provê composição de bromfenac líquida aquosa contendo bromfenac e uma baixa concentração de cloreto de benzalcônio. À composição de bromfenac líquida aquosa da presente invenção tem eficácia conservante.
A composição de bromfenac líquida aquosa da presente invenção tendo eficácia conservante é uma composição líquida aquosa contendo (a) bromfenac ou um sal do mesmo e (b) cloreto de benzalcônio, e uma concentração de (b) cloreto de benzalcônio é superior a 0,0005% e inferior a 0,005%.
O sal de bromfenac adicionado à composição líquida aquosa da presente invenção não é particularmente limitado desde que o sal seia farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sal incluem, sais de metal alcalinos, tal como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terrosos, tais como sal de cálcio e sal de magnésio, e esses podem ser utilizados como apropriados a menos que os objetivos da presente invenção sejam impedidos. Dependendo das condições de síntese, recristalização, etc., os compostos acima podem ser obtidos na forma de um hidrato, que pode ser utilizado na presente invenção sem qualquer inconveniência. Dentre os sais de bromfenac, o preferencial é sal de sódio.
A concentração de bromfenac ou um sal do mesmo na composição líquida aquosa da presente invenção é normalmente cerca de 0,001% a 10%, preferencialmente cerca de 0,01% a 10%, mais preferencialmente cerca de 0,01% a 1%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,02% a 0,15%, e particularmente preferencialmente cerca de 0,02% a 0,1%.
Em outra modalidade preferencial da presente invenção, a concentração de bromfenac ou um sal do mesmo é preferencialmente cerca de 0,05% a 0,15%.
Bromfenac e um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser produzido apropriadamente pelo método de acordo com JP 52-23052 A (correspondente a Pat. No. US4.045.576) ou um método equivalente (por exemplo, FDA Drug Master File 116414, ou outro). Dependendo das condições de síntese, recristalização, etc., bromfenac e um sal farmacologicamente aceitável do “mesmo são normalmente obtidos como hidratos do mesmo. Exemplos do hidrato incluem 1/2 hidrato, monohidrato, e 3/2 hidrato, e é preferencial 3/2 hidrato.
Como utilizado aqui, o termo cloreto de benzalcônio tem o mesmo significado de cloreto de benzalcônio.
O cloreto de benzalcônio geralmente utilizado, o qual é representado pela fórmula racional: [C;GRHs;SCHAN(CH3).RJCI, é uma mistura dos compostos tendo CgH17 a CisH3; como o grupo alquil R na fórmula racional como descrita nas farmacopeias do Japão, dos Estados Unidos e Europa. São mostradas abaixo as descrições do cloreto de benzalcônio nas farmacopeias do Japão, EUA e Europa.
Farmacopeia Japonesa: representada pela fórmula [C;sçHsSCHAN(CH3).RJCI, emqueR é CgHi7aCigH37, compreendendo principalmente C12H25 € Ci4H>o9.
A farmacopeia dos EUA (USP): uma mistura de cloretos de alquilbenzildimetilamônio representada pela fórmula [C;xHsSCHN(CH3).RJCI, em que R é a mistura de todos ou alguns dos grupos alquil igual a ou mais do que CaH17, compreendendo principalmente Ci2H25, CiaHa9 € Ci6H33.
Farmacopeia Europeia: uma mistura de cloretos de alquilbenzildimetilamônio com comprimentos de cadeia alquil de Cs a Cia.
Como utilizado aqui, “cloreto de benzalcônio” normalmente refere-se à mistura de cloreto de benzalcônios como descrito acima.
Quando cloreto de benzalcônio é designado pelo número de átomos de carbono, o número denota o comprimento da cadeia de carbono do grupo alquil representado por “R” nas farmacopeias mencionadas acima.
O cloreto de benzalcônio adicionado à composição líquida aquosa da presente invenção pode ser um daqueles representados pela fórmula racional: [CsHsSCHAN(CH;3).R]CI em que o grupo alquil R é CaH17 a Ci8H37, ou uma mistura dos mesmos. É preferencial uma mistura representada pela fórmula racional em queR compreendendo principalmente C12H25 é CiaHa9, E É mais preferencial uma mistura representada pela fórmula racional em que R é uma mistura em que a quantidade de Ci2H>25 é cerca de 80 a 85% e a quantidade de Ci2Hao5s e CiaHoo junta é cerca de 98% ou mais.
O limite inferior da concentração de cloreto de benzalcônio na composição líquida aquosa da presente invenção é normalmente superior a cerca de 0,0005%, preferencialmente cerca de 0.0006%, mais preferencialmente cerca de 0,0007%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,00075%, particularmente preferencialmente cerca de 0,0008%, e mais preferencialmente cerca de 0,001%. O limite superior do mesmo é normalmente inferior a cerca de 0,005%, preferencialmente cerca de 0,004%, mais preferencialmente cerca de 0,003%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,002%, particularmente preferencialmente cerca de 0,0015%, e mais preferencialmente cerca de 0,001%. Até quando a concentração de cloreto de benzalcônio está dentro da faixa acima, tal cloreto de benzalcônio pode ser combinado com bromfenac ou um sal do mesmo para proporcionar uma composição líquida aquosa tendo eficácia conservante.
A faixa de concentração do cloreto de benzalcônio agregada na composição líquida aquosa da presente invenção é normalmente superior a cerca de 0,0005% e inferior a cerca de 0,005%, preferencialmente cerca de 0,00075% a 0,003%, e aindamais preferencialmente cerca de 0,001% a 0,002%.
A composição líquida aquosa da presente invenção tem eficácia conservante porque a composição contém (a) bromfenac ou um sal do mesmo e (b) cloreto de benzalcônio, a concentração de (b) sendo superior a 0,0005%. Portanto, a composição não precisa conter quaisquer conservantes que não cloreto de benzalcônio. A composição pode, no entanto, conter adicionalmente um conservante adicional se deseiado.
Como o conservante adicional, um ou mais tipos de, por exemplo, sal de clorohexidina, cloreto de benzetrônio, p-hidróxibenzonatos, álcool de benzil, p- clorometaxilenol, clorocresol, álcool de fenetil, ácido sórbico ou um sal do mesmo, timerosal, clorobutanol, ácido bórico, edetato de sódio, e outros. A quantidade do conservante adicional não é particularmente limitada desde que o efeito da presente invenção seja exercido, e possa ser determinado como apropriado.
A composição líquida aquosa da presente invenção pode conter adicionalmente um composto tendo uma ação ativante de superfície. Exemplos do composto tendo uma ação ativante de superfície inclui um surfactante não iônico, um polímero solúvel em água, e outros. Tal composição líquida aquosa contendo adicionalmente pelo menos um tipo selecionado do grupo constituído por um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água é uma modalidade preferencial da presente invenção. Entre outras, é mais preferencial a que contendo um surfactante não iônico.
A concentração total do surfactante não iônico e do polímero solúvel em água na composição líquida aquosa da presente invenção é normalmente cerca de 0,0001% a 5%, preferencialmente cerca de 0,01% a 3%, mais preferencialmente cerca de 0,01% a 1,4%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,025% para inferior a 0,25%, particularmente preferencialmente cerca de 0,025% a015%, emais preferencialmente cerca de 0,05% a 0.15%.
Em outra modalidade preferencial da presente invenção, a concentração total de surfactante não iônico e do polímero solúvel em água é preferencialmente adicionalmente cerca de 0,05% a 0,3%.
Exemplos do surfactante não iônico na composição líquida aquosa da presente invenção incluem ésteres de ácido graxo de polióxietilieno sorbitan, óleo de rícino de polióxietileno hidrogenado, polímeros do tipo álcool de aquil aril poliéter, ésteres de ácido graxo de polióxietileno, polióxietileno polióxipropileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sacarose. São preferenciais ésteres de ácido graxo de polióxietilieno sorbitan, tais como monooleato de polióxietileno sorbitan, —monolaurato de polióxietileno sorbitan, monopalmitato de polióxietileno sorbitan, monoestearato de polióxietileno sorbitan e triestearato de polióxietileno sorbitan; óleo de rícino de polióxietileno hidrogenado, tal como óleo de rícino hidrogenado de polióxietileno 10, óleo de rícino hidrogenado de polióxietileno 40, óleo de rícino hidrogenado de polióxietileno 50 e óleo de rícino hidrogenado de polióxietileno 60; polímeros do tipo álcool de aquil aril poliéter, tal como tiloxapol; e ésteres de ácido araxo de polióxietileno. tal como estearato de polioxil. Entre outros. são adicionalmente preferenciais polisorbato 80, óleo de rícino hidrogenado de polióxietileno 60, tiloxapol, estearato de polioxil 40, etc., e é particularmente preferencial polisorbato 80. Esses surfactantes não iônicos podem ser utilizados isolados ou como uma mistura de dois ou mais dos mesmos. O limite inferior de uma concentração de surfactante não iônico na composição líquida aquosa é normalmente cerca de 0,001%, preferencialmente cerca de 0,005%, mais preferencialmente cerca de 0,01%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,05%, e particularmente preferencialmente cerca de 0,1%. O limite superior de uma concentração de surfactante não iônico é normalmente cerca de 5%, preferencialmente cerca de 2%, mais preferencialmente cerca de 1%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,5%, adicionalmente mais preferencialmente cerca de 0,4%, particularmente preferencialmente cerca de 0,3%, particularmente preferencialmente cerca de inferior a 0,25%, particularmente preferencialmente cerca de 0,2%, e mais preferencialmente cerca de 0,15% ou inferior.
A concentração de surfactante não iônico na composição líquida aquosa da presente invenção é preferencialmente cerca de 0,001% a 5% mais preferencialmente cerca de 0,01% a 1%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,01% a inferior a 0,25%, adicionalmente preferencialmente cerca de 0,025% a inferior a 0.25%, particularmente preferencialmente cerca de 0,025% a 0,15%, e mais preferencialmente cerca de 0,1% a 0,15%.
Em outra modalidade preferencial da presente invenção, a concentração de surfactante não iônico é preferencialmente cerca de 0,05% a inferior a 0,25%, e particularmente preferencialmente cerca de 0,1% a 0,2%.
Exemplos do polímero solúvel em água na composição líquida aquosa da presente invenção incluem polímeros de vinil, tal como providona (polivinil pirrolidona) e álcool de polivinil; polímero de celulose, tal como hidróxietilcelulose, hidróxipropilcelulose, metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, carbóximetilcelulose; e sais dos mesmos. São preferenciais álcool de polivinil, hidróxipropilmetilcelulose, sais dos mesmos, etc. Esses polímeros solúveis em água podem ser utilizados isolados ou como uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Por exemplo, nos casos de polímeros de vinil, o limite inferior é normalmente cerca de 0,0001%, preferencialmente cerca de 0,0005%, mais preferencialmente cerca de 0,001%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,005%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,01%, adicionalmente mais preferencialmente cerca de 0,05%, ainda adicionalmente mais preferencialmente cerca de 01%. particularmente preferencialmente cerca de 05% e mais preferencialmente cerca de 1%. Nos casos dos polímeros de vinil, o limite superior é normalmente cerca de 5%, preferencialmente cerca de 3%, mais preferencialmente cerca de 2%, ainda mais preferencialmente cerca de 1,5%, particularmente — preferencialmente inferior a cerca de 1,5%, e mais preferencialmente cerca de 1,4%. Por exemplo, nos casos do polímero de celulose, o limite inferior é normalmente cerca de 0,0001%, preferencialmente cerca de 0,0005%, mais preferencialmente cerca de 0,001%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,005%, adicionalmente mais preferencialmente cerca de 0,01%, particularmente preferencialmente cerca de 0,05%, e mais preferencialmente cerca de 0,1%. Nos casos dos polímeros de celulose, o limite superior é normalmente cerca de 5%, preferencialmente cerca de 3%, mais preferencialmente cerca de 2%, ainda mais preferencialmente cerca de 1%, adicionalmente mais preferencialmente cerca de 1%, adicionalmente mais preferencialmente cerca de inferior a cerca de 0,5%, adicionalmente mais preferencialmente cerca de 0,3%, e particularmente preferencialmente cerca de 0,2%.
A concentração de polímero solúvel em água na composição líquida aquosa da presente invenção é normalmente cerca de 0,0001% a 5%, preferencialmente cerca de 0,01% a 3%, mais preferencialmente cerca de 0,05% a inferior a 1,5%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,05% a 1,4%, e mais preferencialmente cerca de 0,05% a 0,3%. Em outra modalidade preferencial, a concentração de polímero solúvel em água é preferencialmente cerca de 0,01% a
1.4%. Em particular, nos casos de polímeros de vinil, a concentração é normalmente cerca de 0,0001% a 5%, preferencialmente cerca de 0,01% a 3%, mais preferencialmente cerca de 0,1% a inferior a 1,5%, e mais preferencialmente cerca de 1% a 1,4%. Nos casos do polímero de celulose, a concentração é normalmente cerca de 0,0001% a 5%, preferencialmente cerca de 0,01% a 3%, mais preferencialmente cerca de 0,05% a inferior a 0,5%, e mais preferencialmente cerca de 0,05% a 0,3%.
A composição líquida aquosa da presente invenção pode conter uma ou mais tipos de outros ingredientes ativos e/ou aditivos selecionados apropriadamente dependendo do uso ou da forma da composição desde que os ingredientes ativos e/ou aditivos não afetem o efeito da presente invenção. Esses ingredientes ativos e/ou aditivos podem ser utilizado isolados ou como uma mistura de dois ou mais dos mesmos. A razão de agregação do ingrediente ativo ou aditivo adicional pode ser determinada como apropriado.
Exemplos de outros ingredientes ativos incluem um antiviral, um antimicrobiano, um antifungo, um antialérgico, um antiflogístico, um antiflogístico não esteroide, um antibiótico, uma sulfa, uma penicilina sintética, um agente terapêutico para glaucoma, um agente terapêutico para catarata, um miótico, um —midriático, um adstringente tópico, um vasoconstritor, um inibidor para aumento de pressão intraocular, um agente terapêutico para hipertensão ocular, um anestésico de superfície, um a 1-bloqueador, um B-bloqueador, um B1-bloqueador, um inibidor de desidratase de carbonato, um H1-bloqueador seletivo para uso tópico, um hormônio adrenocorticotrópico, vitamina B12, coenzima tipo vitamina B2,uma droga anticolinestearase, uma preparação de iodo orgânico, etc.
Exemplos dos aditivos incluem um transportador geralmente utilizado para preparações semi-sólidas ou preparações líquidas (água, um solvente aquoso, uma base aquosa ou oleosa), um espessante, um sacarídeo, um surfactante, um conservante, um bactericida ou antimicróbio, um ajustador de pH, um agente de tonicidade, um agente aromatizador ou de arrefecimento, um quelador, e um agente de tamponamento.
O pH da composição líquida aquosa da presente invenção não é particularmente limitado desde que o pH seja aceitável para um corpo vivente e o efeito do conservante não é prejudicado, e é normalmente cerca de 3,5 a 9, e preferencialmente cerca de 7 a 8,5. - O método para preparar a composição líquida aquosa da presente invenção não é particularmente limitado, e a composição pode ser preparada por dissolução de quantidades predeterminadas de (a) bromfenac ou um sal do mesmo, (b) cloreto de benzalcônio, e se necessário (c) pelo menos um tipo selecionado do grupo constituído por um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água em água ou uma solução de tamponamento. Após os componentes terem dissolvido em água, o pH da solução é preferencialmente ajustado com ácido hidroclórico, hidróxido de sódio, ou outros de modo a estar dentro da faixa acima. A ordem e método de misturar não são particularmente limitados, e cada componente pode ser dissolvido em água ou uma solução de tamponamento por um método de preparação conhecido. A água para a preparação da composição líquida aquosa não é particularmente limitada desde que a água seja medicinalmente, farmaceuticamente, ou fisiologicamente aceitável. Exemplos de água incluem água destilada, água purificada, água para injeção, e água destilada para injeção. A solução de tamponamento não é particularmente limitada, e exemplos da mesma incluem uma solução tampão fosfato e uma solução tampão citrato.
A composição líquida aquosa da presente invenção contém (b) cloreto de benzalcônio em uma baixa concentração superior a 0,0005% e inferior à 0,005%.
Embora (b) cloreto de benzalcônio esteja em uma concentração insuficiente para exercer eficácia conservante por ele mesmo, a composição líquida aquosa tem eficácia conservante por causa da presença de (a) bromfenac ou um sal do mesmo. A composição de bromfenac líquida aquosa da presente invenção é particularmente eficaz na redução de Pseudomonas aeruginosa. A presença ou ausência da eficácia conservante da composição de bromfenac líquida aquosa da presente invenção pode ser confirmada pelos testes de eficácia de conservantes descritos acima.
A composição líquida aquosa da presente invenção pode ser qualquer uma de suspensão, uma emulsão, um gel, e uma solução aquosa, mas preferencialmente uma solução aquosa.
A composição líquida aquosa da presente invenção pode ser utilizada como uma solução interna, uma injeção, uma solução externa, uma solução oftálmica, uma solução otológica, etc. Como a solução otológica, é preferencial uma solução nasal. Entre outros, a composição líquida aquosa da presente invenção é preferencialmente uma solução oftálmica, uma solução nasal, ou uma solução ótica. Mais preferencial é uma solução oftálmica. A composição líquida aquosa da presente invenção pode ser preenchida em um recipiente de dose unitária, um recipiente com um filtro, um recipiente de multidose. Desde que a composição tenha eficácia conservante, a composição é adequada para preencher em um recipiente de multidose.
A composição líquida aquosa da presente invenção é preferencialmente utilizada para mamíferos, tal como um humano, um rato, um camundongo, um coelho, uma vaca, um porco, um cão e um gato.
A composição líquida aquosa da presente invenção é utilizada como, por exemplo, uma solução oftálmica a ser administrada topicamente para tratar uma doença inflamatória. A composição é utilizada adequadamente para o tratamento de, por exemplo, inflamação pós operatória, esclerite, blefarite, hordéolo, conjuntivite, queratite, dacriocistite, olho seco, etc. Além disso, a composição pode ser utilizada para o tratamento de retinopatias, tal como AMD exudativo (degeneração macular relacionada à idade), retinopatia diabética, edema macular diabético, oclusão de veia retinal central, e oclusão de veia retinal de ramificação.
A composição líquida aquosa é normalmente administrada em uma quantidade de cerca de 1 a 2 gotas por vez, cerca de 1 a 6 vezes diariamente. A frequência de administração é ajustada adequadamente dependendo da severidade dos sintomas sendo tratados ou outros. Nos casos onde a composição líquida aquosa da presente invenção é utilizada como uma solução nasal, a composição é utilizada adequadamente para o tratamento de, por exemplo, rinite aguda, sinusite aguda, sinusite (empiema), etc. Nos casos onde a composição líquida aquosa da presente invenção é utilizada como uma solução nasal, a composição é normalmente administrada em uma quantidade de cerca de 1 a 2 gotas por vez, cerca de 1 a 6 vezes diariamente.
A composição líquida aquosa da presente invenção é utilizada adequadamente como uma solução ótica para o tratamento de, por exemplo, colesteatoma do canal de orelha externo, otite aguda externa, peeicondrite de orelha externa, celulite de canal de orelha externa, celulite auricular, otite externa maligna, otite necrótica externa, otite externa de Pseudomonas aeruginosa, otite externa difusa, outra otite infecciosa externa, ou otite aguda média. Nos casos onde a composição líquida aquosa da presente invenção é utilizada como uma solução ótica, a composição é normalmente administrada em uma quantidade de cercade1aZ2 gotas por vez, cerca de 1 a 6 vezes diariamente.
A presente invenção inclui um método para prover eficácia conservante para uma composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo, o método compreendendo combinar bromfenac ou um sal do mesmo e uma base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente.
A composição de base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente é, por exemplo, uma base aquosa que normalmente contém cloreto de benzalcônio em uma concentração superior a 0,0005% e inferior a 0,01% e um composto, tal como um surfactante não iônico, quetem uma ação de comprometimento da eficácia conservante do cloreto de benzalcônio. Na presente invenção, tal base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente é combinada com bromfenac ou um sal do mesmo, provendo assim eficácia conservante à composição consequentemente obtida líquida aquosa contendo bromfenac ou um saldo mesmo. A composição líquida aquosa obtenível pela presente invenção contém bromfenac ou um sal do mesmo e cloreto de benzalcônio, e tem eficácia conservante.
Na combinação de bromfenac ou um sal do mesmo e uma base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente, a ordem e método de mistura não são particularmente limitadas, e cada componente pode ser dissolvido em água ou uma solução de tamponamento por um método de preparação conhecido. Por exemplo, após uma base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente ser preparada, bromfenac ou um sal do mesmo pode ser adicionada a ela.
— Alternativamente, a uma composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo, uma quantidade predeterminada de cloreto de benzalcônio pode ser adicionada.
Alternativamente, quantidade predeterminadas de bromfenac ou um sal do mesmo e cloreto de benzalcônio pode ser dissolvida em água ou a solução de tamponamento descrita acima. A base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente contém preferencialmente o composto descrito acima tendo a ação ativante de superfície, por exemplo, um surfactante não iônico e/ou um polímero solúvel em água. O surfactante não iônico, o polímero solúvel em água, e concentrações preferenciais do mesmo na base aquosa são as mesmas daquelas da composição líquida aquosa descrita acima.
Os sais de bromfenac utilizados no método da presente invenção são os mesmos daqueles utilizados na composição de bromfenac líquida aquosa descrita acima, e não são particularmente limitados desde que os sais sejam farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos do sal incluem, sais de metal alcalino, tal como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terrosos, tal como sal de cálcio e sal de magnésio, e esses podem ser utilizados como apropriado a menos que objetivos da presente invenção sejam prejudicados. Dependendo das condições de síntese, recristalização, etc., os compostos acima podem ser — obtidos na forma de um hidrato, que pode ser utilizado na presente invenção sem qualquer inconveniência. Dentre os sais de bromfenac, é preferencial sal de sódio.
No método da presente invenção, bromfenac ou um sal do mesmo é adicionado de modo a estar, em concentração relativa à composição líquida aquosa como o produto final, normalmente cerca de 0,001% a 10%, preferencialmente cerca de 0.01% a 10%. mais preferencialmente cerca de
0,01% a 1%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,02% a 0,15%, e mais preferencialmente cerca de 0,02% a 0,1%.
Em outra modalidade preferencial, bromfenac ou um sal do mesmo é adicionado de modo a estar, em concentração relativa à composição líquida aquosa como o produto final, normalmente cerca de 0,001% a 10%, preferencialmente cerca de 0,01% a 1%, e mais preferencialmente cerca de 0,05% a 0,15%.
Bromfenac e um sal farmacologicamente aceitável do mesmo podem ser produzidos como apropriados pelo método descrito acima. Dependendo das condições de síntese, recristalização,y etc, bromfenac e um sal farmacologicamente aceitável do mesmo são normalmente obtidos como hidratos do mesmo. Exemplos de hidrato incluem 1/2 hidrato, monohidrato, e 3/2 hidrato,e é preferencial 3/2 hidrato. O cloreto de benzalcônio no método da presente invenção e a modalidade preferencial do mesmo são os mesmos daqueles descritos para a composição líquida aquosa descrita acima.
Como descrito acima, o cloreto de benzalcônio geralmente utilizado, o qual é representado pela fórmula racional: [Ccé;>HsSCHN(CH3).RJCI, é normalmente uma mistura dos compostos tendo CgH;7; a Ci8H3; como o grupo alquil R na fórmula racional como descrita nas farmacopeias do Japão, dos EUA e Europa.
O cloreto de benzalcônio utilizado no método da presente invenção pode ser um daqueles representados pela fórmula racional: [C;>H;SCHAN(CH3)RJCI em que os grupo alquil R é CaH17 a CigH37, ou uma mistura do mesmo. É preferencial uma mistura compreendendo principalmente C12H25 e Ci14H29, E mais preferencial é uma mistura compreendendo cerca de 80 a 85% do composto da fórmula racional em que R é Ci2H2>s e compreendendo 98% ou mais como o total do composto da fórmula racional em que R é C12H>25 e aquela em que R é C1aH>a9.
O limite inferior da concentração de cloreto de benzalcônio adicionado à composição líquida aquosa no método da presente invenção é normalmente superior a cerca de 0,0005%, preferencialmente cerca de 0,0006%, mais preferencialmente cerca de 0,0007%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,00075%, adicionalmente preferenciamente cerca de 0,0008% e particularmente preferencialmente cerca de 0,001%. O limite superior do mesmo é normalmente inferior a cerca de 0,01%, preferencialmente cerca de 0,005%, mais preferencialmente inferior a cerca de 0,005%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,004%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,003%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,002%, ainda mais preferencialmente cerca de 0,0015%, e particularmente preferencialmente cerca de 0,001%.
A faixa de concentração do cloreto de benzalcônio incorporada na composição líquida aquosa no método da presente invenção é normalmente superior a cerca de 0,0005% e inferior a cerca de 0,005%, preferencialmente cerca de 0,00075% a 0,003%, e ainda mais preferencialmente cerca de 0,001% a
0.002%.
No método da presente invenção, conservantes que não cloreto de benzalcônio não podem ser utilizados, mas, um conservante adicional pode ser utilizado se desejado. Como o conservante adicional, um dos mais tipos de, por exemplo, sal de clorohexidina, cloreto de benzetrônio, p-hidróxibenzonatos, álcool de benzil, p-clorometaxilenol, clorocresol, álcool de fenetil, ácido sórbico ou um sal do mesmo, timerosal, clorobutanol, ácido bórico e edetato de sódio.
No método da presente invenção, a composição líquida aquosa pode adicionalmente conter um composto tendo a ação ativante de superfície. Exemplos do composto tendo a ação ativante de superfície incluem os surfactantes não iônicos e o polímero solúvel em água descritos acima. Preferencialmente, um surfactante não iônico é adicionado.
Os tipos de surfactante não iônicos e os polímeros solúveis em água que podem ser incorporados no método da presente invenção são os mesmos daqueles utilizados na composição de bromfenac líquida aquosa descrita acima.
Esses compostos tendo a ação ativante de superfície podem ser utilizados na combinação de dois ou mais tipos dos mesmos. As concentrações do surfactante não iônico adicionado e do polímero solúvel em água adicionado são como descrito acima.
No método da presente invenção, a composição líquida aquosa da presente invenção pode conter um ou mais tipos de outros ingredientes ativos e/ou aditivos apropriadamente selecionados dependendo do uso ou da forma de composição desde que os ingredientes ativos e/ou aditivos na afetem o efeito da presente invenção. Esses ingredientes ativos e/ou aditivos podem ser utilizados isolados ou como uma mistura de dois ou mais dos mesmos. A razão de incorporação do ingrediente ativo adicional ou aditivo pode ser determinada como apropriada.
Exemplos de outros ingredientes ativos incluem um antiviral, um antimicrobiano, um antifungal, um antialérgico, um antiflogístico, um antiflogístico não esteroide, um antibiótico, um sulfa, uma penicilina sintética. um agente terapêutico para glaucoma, um agente terapêutico para catarata, um miótico, um midriático, um adstringente tópico, um vasoconstritor, um inibidor para aumento de pressão intraocular, um agente terapêutico para hipertensão ocular, um anestésico de superfície, um a 1-bloqueador, um B-bloqueador, um B1-bloqueador, um inibidor de desidratase de carbonato, um Hi-bloqueador seletivo para uso tópico, um hormônio adrenocorticotrópico, vitamina B12, vitamina B2 do tipo coenzima, uma droga anticolinestearase, uma preparação de iodo orgânico, etc.
Exemplos dos aditivos incluem um transportador geralmente utilizado para preparações semi-sólidas ou preparações líquidas (água, um solvente aquoso, uma base aquosa ou oléica), um espessante, um sacarídeo, um surfactante, um conservante, um bactericida ou antimicrobiano, um ajustador de pH, um agente de tonicidade, um aromatizador ou agente de arrefecimento, um quelador, e um agente de tamponamento.
O pH da composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo no método da presente invenção não é particularmente limitado desde que o pH seja aceitável para um corpo vivente e o efeito do conservante não seja prejudicado, e é normalmente cerca de 3,5 a 9, e preferencialmente cerca de 7 a 8,5.
A composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo no método da presente invenção pode ser qualquer uma de uma suspensão, uma emulsão, um gel e uma solução aquosa, mas preferencialmente uma solução aquosa.
De acordo com o método da presente invenção, (b) cloreto de benzalcônio do qual a eficácia conservante é insuficiente quando utilizado isolado é combinado com (a) bromfenac ou um sal do mesmo para produzir uma composição líquida aquosa tendo eficácia conservante suficiente. A composição líquida aquosa é particularmente eficaz na redução de Pseudomonas aeruginosa. A presença ou ausência da eficácia conservante da composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo pode ser confirmada pelos testes de eficáciade conservantes descritos acima.
O método da presente invenção, em outras palavras, pode reduzir significativamente a contagem de célula viável de Pseudomonas aeruginosa em uma composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo. Em particular, quando os testes de eficácia de conservantes mencionados acima especificados na Décima Quinta Edição da Farmacopeia Japonesa são conduzidos para a composição, a contagem de célula viável bacteriana de
Pseudomonas aeruginosa após 14 dias de armazenamento é reduzida para 0,1% da contagem de célula inoculada ou menos, e a contagem de célula viável bacteriana após 28 dias de armazenamento permanece no mesmo nível como aquele após 14 dias ou menos. Também, quando <51> ANTIMICROBIAL —EFFECTIVENESS TESTING (TESTE DE EFICÁCIA DE ANTIMICROBIANO) (teste de eficácia de conservantes) dos “Microbiological tests” (“testes microbiológicos”) especificados na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) 32 é conduzido para a composição, a contagem de célula viável bacteriana após 7 dias de armazenamento é reduzida para 10% da contagem de célula inoculada ou menos, a contagem de célula viável bacteriana após 14 dias de armazenamento é reduzida para 0,1% da contagem de célula inoculada ou menos, e que após 28 dias de armazenamento permanece do mesmo nível como aquele após 14 dias.
Consequentemente, a composição líquida aquosa contendo bromfenac ou um sal do mesmo, da qual a concentração de cloreto de benzalcônio é baixa, provoca menos efeitos colaterais e é altamente segura.
A utilização preferencial, uso e etc. da composição líquida aquosa preparada pelo método da presente invenção são os mesmos daqueles da composição de bromfenac líquida aquosa descrita acima tendo eficácia conservante.
A presente invenção também provê um método para reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa pela adição de bromfenac ou um sal do mesmo à solução. Exemplos do sal de bromfenac incluem aqueles utilizados na composição líquida aquosa descrita acima.
Como utilizado aqui, “reforçar a eficácia conservante” significa melhorar a ação de suprimir a proliferação do pelo menos um tipo de bactéria ou fungo e/ou melhorar a ação de redução da contagem de célula viável de pelo menos um tipo de bactéria ou fungo.
De acordo com a presente invenção, a eficácia conservante de uma solução aquosa pode ser reforçada pela adição de bromfenac ou um sal do mesmo à solução, quando comparado com a solução sem a adição. Portanto, de acordo com a presente invenção, uma quantidade reduzida de um conservante é suficiente para suprimir de modo eficaz a proliferação da bactéria ou fungo na solução aquosa e para reduzir de modo eficaz as contagens de célula viáveis de bactéria ou fungo na solução aquosa. A solução aquosa cuja eficácia conservante é reforçada pelo método da presente invenção pode conter os componentes contidos na composicão líquida aquosa descrita acima se deseiado. O método da presente invenção pode ser utilizado vantajosamente para uma solução aquosa cuja eficácia conservante é insuficiente e que não cumpre com as exigências para a eficácia conservante especificada, por exemplo, na farmacopeia japonesa ou na farmacopeia dos Estados Unidos (USP). Adicionalmente, o método da presente invenção pode ser adequadamente utilizado para, por exemplo, uma solução aquosa que contém um conservante, mas a eficácia conservante do mesmo é comprometida sob a influência de aditivos, tal como um surfactante não iônico ou um polímero solúvel em água. Exemplos de solução aquosa no método da presente invenção incluem uma solução aquosa cuja eficácia conservante é insuficiente e que não cumpre com as exigências para a eficácia conservante especificada na, por exemplo, Farmacopeia Japonesa ou Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), e mais preferencialmente uma solução aquosa que contém um conservante, mas a eficácia conservante da mesma é insuficiente. Em particular, um exemplo preferencial é a base aquosa descrita acima que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente.
No método da presente invenção, exemplos de bactérias incluem Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa; e exemplos de fungos incluem Candida albicans e Aspergillus brasiliensis (niger). Entre outros, o método da presente invenção é adequadamente utilizado para reforçar o efeito de supressão da proliferação da bactéria em uma solução aquosa, e/ou o efeito de redução da contagem de célula viável da bactéria. Especificamente, o efeito reforçado da supressão da proliferação de Staphylococcus aureus (S. aureus) e/ou o efeito reforçado da redução da contagem de célula viável da mesma é significativa. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a contagem de célula viável de S. aureus em uma solução aquosa é reduzida pela adição de bromfenac ou um sal do mesmo à solução.
O método da presente invenção pode ser aplicado adequadamente a uma composição líquida aquosa, tal como uma solução oftálmica, uma solução interna, uma injeção, uma solução externa, uma solução otológica, etc., o qual é exigido para conter uma quantidade reduzida de um conservante e ainda para ter uma eficácia conservante suficiente. Entre outros, o método da presente invenção é particularmente útil para tal composição líquida aquosa como uma solução oftálmica em que problemas tal como turbidez branca podem surgir dependendo do tipo de conservante.
No método da presente invenção para reforçar a eficácia conservante, a auantidade de bromfenac ou um sal do mesmo à ser adicionado é preferencialmente, por exemplo, cerca de 0,025% ou mais da solução aquosa. O limite superior da quantidade de bromfenac ou um sal do mesmo a ser adicionado pode ser determinado como apropriado dependendo do uso ou do tipo de solução aquosa cuja eficácia conservante é para ser reforçada, mas é preferencialmente cercade 1%. A quantidade de bromfenac ou um sal do mesmo a ser adicionada é preferencialmente cerca de 0,025% a 1%, e mais preferencialmente cerca de 0,05% a 0,2%.
EXEMPLOS Daqui em diante, a presente invenção será ilustrada em detalhes pelos Exemplos e Exemplos de teste, mas a invenção não é limitada a eles. <Exemplo de teste 1> Para líquidos aquosos contendo 0,1% de sódio de bromfenac, cloreto de benzalcônio foi adicionado em concentrações de 0,0005% a 0,005%, e testes de eficácia de conservantes foram conduzidos.
1. Realização do teste
1.1 Preparação das amostras dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 a 7 Com base na seguinte tabela 1, as amostras (composições líquidas aquosas) dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos comparativos 1 a 7 foram preparadas namaneira usual.
> o : > > o n E e) = O Ts o o e s—- o o Ss > N = 8 E Em - o o tá o = R.e So =) RF.
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Os Exemplos 1 e 2 e Exemplos comparativos 1 a 7, os hidratos de sódio de bromfenac produzidos de acordo com FDA Drug Master File 416414 foram utilizados.
O cloreto de benzalcônio utilizado foi o produto de conformação com a Farmacopeia Japonesa feito por NIHON PHARMACEUTICAL CO., LTD, como uma mistura dos compostos da fórmula racional [CsHsSCHAN(CH3).RJCI em que R é uma mistura em que a quantidade de C12H72s é 80 a 85% e a quantidade de Ci2H25 E C14H29 juntos é 98% ou mais. Também foi utilizada solução de 10% de cloreto de benzalcônio feita por NIHON PHARMACEUTICAL CO. LTD, polisorbato 80 feito por NOF CORPORATION, cloreto de sódio feito por Manac Incorporated, hidrato de fosfato de sódio dibásico feito por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., e hidróxido de sódio feito por Nacalai Tesque, INC.
1.2 Método de realização Os testes de eficácia de conservantes especificados na Décima Quinta Edição de Farmacopeia Japonesa foram conduzidos.
Ou seja, cada uma das cinco cepas para testes apresentadas na Tabela 2 foi inoculada sobre a superfície de um meio de água inclinado e pré cultivado. Como o meio de Agar para pré-cultivo, um meio de Agar de digestão de caseína de grão de soja foi utilizado para a bactéria, e um meio de Agar de glicose de Sabouraud foi utilizado para o fungo. As bactérias foram pré cultivadas a 30 a 35ºC durante 18 a 24 horas, Candida albicans foi pré cultivada a 20 a 25ºC durante 40 a 48 horas, e Aspergillus brasiliensis (niger) foi pré cultivado a 20 a 25ºC durante uma semana ou até que esporulação suficiente tenha ocorrido. As amostras dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos comparativos 1 a 7 foram dispensados separadamente para 5 tubos de teste tampados estéreis de modo que cada tubo conteve 10 mL da amostra. Para esses, os micro-organismos de teste pré- cultivados mostrados na Tabela 2 abaixo foram inoculados em 10º a 10º células/ml, e as amostras misturadas consequentemente preparadas foram armazenadas em 20 a 25ºC em condições isoladas de luz. Os micro-organismos de teste não foram misturados uns com os outros, mas inoculados separadamente nas amostras. De cada uma das amostras misturadas, 1 mL foi amostrado após 1 semana, 2 semanas, e 4 semanas de armazenamento, e diluídas com 9 mL de salina fisiológica. A mesma diluição foi adicionalmente realizada duas vezes ou 3 vezes, e 1 mL de cada diluente foi transferido em louças de petri estéreis separados. Subsequentemente, um meio de digestão de caseína de grão de soja suplementado com 0,1% de lecitina e 0,7% de polisorbato 80 foi despejado nas louças de petri contendo as bactérias, e um meio de Agar de glicose de Sabouraud suplementado com 0,1% de lecitina e 0,7% de polisorbato 80 foi despejado nas louças de petri contendo os fungos. Após cultivo sobas condições mostradas na Tabela 2 abaixo, o número das colônias formadas foi contado, e a contagem de célula teórica em 1 mL de cada amostra misturada foi calculado.
Tabela 2 Staphylococcus aureus Escherichia coli digestão de cassínade «Em 302 35º Edo aa aeruginosa 0,1% de lecitina e 0,7% EAAAA ATCC 9027 .
Ofmedelecitma&O.7% Sds referido como um A.b) de polisorbato 80 ATCC 16404
1.3 Critérios para determinação A amostra foi julgada como “tendo eficácia conservante" contra um tipo particular de bactéria nos casos onde a amostra satisfez todos dos seguintes critérios: a contagem de célula viável bacteriana na solução misturada após 14 dias de armazenamento foi reduzida para 0,1% da contagem de célula inoculada ou menos; e a contagem de célula viável bacteriana após 28 dias de armazenamento permaneceu no mesmo nível como aquele após 14 dias ou menos.
A amostra foi julgada como “tendo eficácia conservante" contra um tipo particular de fungo nos casos onde as contagens de célula viáveis fungais na solução misturada após 14 dias e 28 dias de armazenamento foram no mesmo nível como as contagens de célula inoculada ou menos.
Nos casos onde a amostra teve eficácia conservante contra todas as cepas testadas, a amostra foi julgada como “tendo eficácia conservante”. Nos casos onde qualquer uma das contagens de bactérias e fungos não satisfaz os critérios acima, a amostra foi julgada como “não tendo eficácia conservante suficiente”.
1.4 Medição de Conteúdo de Cloreto de Benzalcônio
1.4.1 Preparação da Solução de Amostra e Solução Padrão Foi adicionado a 2,5 ml precisamente medido da amostra, Diluente A (uma mistura de metanol e água em uma razão de volume de 7:3) de modo que o volume total foi 5 mL, e consequentemente uma solução de amostra foi preparada. Separadamente, foi adicionado a 1 ml precisamente medido de solução de cloreto de benzalcônio (10 % p/v), Diluente A de modo que o volume total foi 100 mL. Foi adicionado a 1 ml precisamente medido de solução de cloreto de benzalcônio diluído, Diluente A de modo que o volume total foi 200 mL, e consequentemente uma solução padrão foi preparada. A solução de amostra e a solução padrão de cada um em uma quantidade de 100 ul foram sujeitos à cromatografia líquida sob as condições mostradas abaixo para determinar as áreas de pico Ar(C12) e Ar(C14) do cloreto de benzalcônio (C12 e C14) na solução de amostra e nas áreas de pico As(C12) e As(C14) do cloreto de benzalcônio (C12 e C14) na solução padrão. A partir das áreas de pico determinadas Ar(C12) e Ar(C14) do cloreto de benzalcônio (Ci2 e C14) na solução de amostra e nas áreas de pico As(C12) € As(C14) do cloreto de benzalcônio (Ci27 e C14) na solução padrão, utilizando a fórmula matemática mostrada abaixo, a quantidade de cloreto de benzalcônio (C12 e C14) foi calculada. O cloreto de benzalcônio (C;12) significa o composto da fórmula racional acima em que R é C12H>25. O cloreto de benzalcônio (Ci) significa o composto da fórmula racional acima em que R é CiaH>o. [Fórmula Matemática 1) Quantidade de cloreto de benzalcônio (C12 e C14) (% de conteúdo rotulado) ANCi2)+AN(Cu) 2 [— = > 0.001/( conc. de cloreto de benzalcônio (%) como prescrito) x 100 As(C12)+As(C14)
1.4.2 Condições de HPLC para Medição de Conteúdo de Cloreto de Benzalcônio Dispositivo de HPLC (feito por Shimadzu) Controlador de sistema: CBM-20A, SCL-10Avyr Unidade de bombeamento: LC-20AD, LC-10ADvyr Degaseificados online: DGU-20A3, DGU-14A Detector de UV-VIS: SPD-20A, SPD-10A, SPD10AVvyr Forno de coluna: CTO-20AC, CTO-10AC, CTO10ACvyr Auto-amostrador: SIL-20AC7, SIL-20AC, SIL-10ADvyr Condições de realização de HPLC
Detector: absorsômetro de ultravioleta (comprimento de onda medido: 214 nm) Coluna: uma coluna comercialmente disponível (feita por YMC, nome do produto YMC-Pack C8 OC128S05-1546WT, 4.6 mm x 150 mm, 5 um) a qual é um tubode aço inoxidável de 4,6 mm em diâmetro interno e 150 mm em comprimento preenchido com 5-um de gel de sílica octilsillado para cromatografia líquida foi utilizado. Temperatura de Coluna: uma temperatura constante por volta de 40ºC Fase móvel: 15,2 g de trietilamina foram dissolvidos em 900 mL de água, e opHfoiajustado para 2,5 com ácido fosfórico. Para este, 2100 mL de metanol foi adicionado e inteiramente misturado. A mistura foi filtrada através de um filtro de membrana (feito por Millipore, 0,45 um de HVLP, 47 mm) e então purgada. A quantidade preparada foi ajustada como apropriado dependendo da quantidade necessária. Taxa de fluxo: ajustada de modo que o tempo de retenção de cloreto de benzalcônio (C12) foi cerca de 9 minutos (1.0 mL/min). Limpador de injetor: mistura de água e metanol a 1:1 em volume Intervalo e tempo de medição: 25 minutos Temperatura de arrefecedor de amostra: 20ºC
1.5 Medição de Conteúdo de Bromfenac
1.5.1 Preparação da Solução de Amostra e Solução Padrão Foi adicionado a 2 ml precisamente medido de amostra, Diluente B (uma mistura de 0,02 mol/L de tampão fosfato de amônio dibásico (pH 7,3) e acetonitrila em uma razão de volume de 75:25) de modo que o volume total foi 20 mL, e consequentemente uma solução de amostra foi preparada. Separadamente, foi adicionado a 0,02 g precisamente medido de hidrato de sódio de Bromfenac, Diluente B de modo que o volume total foi 20 mL. Foi adicionado a 2 ml precisamente medido de solução de hidrato de sódio de Bromfenac diluído, Diluente B de modo que o volume total foi 20 mL, e consequemente uma solução padrão foi preparada. A solução de amostra e a solução padrão cada uma em uma quantidade de 10 ul foram sujeitas à cromatografia líquida sob as condições mostradas abaixo para determinar a área de pico Ar do bromfenac na solução de amostra e na área de pico As do bromfenac na solução padrão. A partir da área de pico determinada A; do bromfenac na solução de amostra e na área de pico As do bromfenac na solução padrão, utilizando a Fórmula Matemática mostrada abaixo. a quantidade de bromfenac foi calculada.
[Fórmula Matemática 2] Quantidade de hidrato de sódio de Bromfenac na amostra (% de conteúdo rotulado) = quantidade de bromfenac em termos de anidreto na solução padrão (mg) x A7/As x 5 x (383,17/356,16) x 0.1/ (conc. de hidrato de bromfenac (%) como prescrito)
1.5.2 Condições de HPLC para Medição de Conteúdo de Bromfenac Dispositivo de HPLC (feito por Shimadzu) Controlador de sistema: CBM-20A, SCL-10Avr Unidade de bombeamento: LC-10AD Degaseificador online: DGU-12A3, DGU-20A; Detector de UV-VIS: SPD-10A Forno de coluna: CTO-10AC Auto-amostrador: SIL-10AC/SAMPLE COOLER Condições de realização de HPLC Detector: absorsômetro de ultravioleta (comprimento de onda medido: 266 nm) Coluna: uma coluna comercialmente disponível (feita por SHISEIDO CO,, LTD, nome do produto CAPCELL PAKC18, SG120, 5 um, 4.6 mm x 250 mm, 5 um) que é um tubo de aço inoxidável de 4,6 mm em diâmetro interno e 250 mm em comprimento preenchido com 5-um de gel de sílica octadecilsillado para cromatografia líquida foi utilizado. Temperatura de Coluna: temperatura constante em cerca de 40ºC Fase móvel: 5,94 g de fosfato de amônio dibásico foi dissolvido em 2.250 mL de água, e o pH foi ajustado para 7,3 com ácido fosfórico. A este, 750 mL de acetonitrila foi adicionada e inteiramente misturada. A mistura foi filtrada através de um filtro de membrana (feito por Millipore, 0,45 um de HVLP, 47 mm). A quantidade preparada foi ajustada como adequado dependendo da quantidade necessária. Taxa de fluxo: ajustada de modo que o tempo de retenção de bromfenac foi cercade 19 minutos (1.0 mL/min). Limpador de Injetor: mistura de água e acetonitrila em 3:1 em volume Intervalo de tempo de medição: 22 minutos Temperatura do arrefecedor de amostra: temperatura ambiente (não controlada).
2. Resultados
Cada amostra foi confirmada para conter cloreto de benzalcônio e hidrato de sódio de Bromfenac como prescrito. Os conteúdos (% de conteúdo rotulado) de cloreto de benzalcônio e hidrato de sódio de Bromfenac em cada amostra são mostrados na Tabela 3. Tabela 3 [| Exemplos TU Exemplos comparativos === | Eae ro PET DS eo E Boo qse a je pie Do ã ele] medido (% do mitgeto | ams, [ele] [e [el a [e o) Benzalcônio Os resultados dos testes de eficácia de conservantes são mostrados nas Tabelas 4 a 11. Os valores nas Tabelas 4 a 11 são as contagens de célula viável (cfu/mL). ““ na Tabela 5 a 11 significa que a eficácia conservante contra a cepa testada foi insuficiente. Embora os resultados das contagens de célula viável nos testes de eficácia de conservantes não sejam mostrado para a amostra do Exemplo 2, a amostra foi também confirmada para ter eficácia conservante como com a amostra no Exemplo 1. Os resultados de decisão a partir dos resultados nas Tabelas 4 a 11 são mostrados na Tabela 12. Na Tabela 12, “tendo eficácia conservante suficiente" é expresso por P (aprovado), e “não tendo eficácia conservante suficiente" é expresso por F (reprovado). Os resultados de decisão dos testes de eficácia de conservantes são mostrados na Tabela 12. Na Tabela 12, “tendo eficácia conservante suficiente” é expresso por P (aprovado), e “não tendo eficácia conservante suficiente” é expresso por F (reprovado). Tabela 4 Exemplo 1 (cfu/mL) Micro-organismo de | Contagem de | Após 7 dias de | Após 14 dias de | Após 28 dias de teste célula armazenamento | armazenamento | armazenamento Inoculada Sento à ro Ec aAxtOD O ato zo et [ea o axo!
1.4x10 9.6x10º 3.5x10
2.4x10 2.1x10 4.1x10 2.6x10 Tabela 5 Exemplo Comparativo 1 (cfu/ml Micro-organismo Contagem de | Após 7 dias de | Após 14 dias de | Após 28 dias de de teste célula armazenamento | armazenamento | armazenamento Inoculada
3.8x10º
5.4x10 TRIO | nox [O 20x10 Ea CEA AX 10 EPMIO | ToxTo TOTO —)
Ab Tabela 6 Exemplo Comparativo 2 (cfu/mlL Micro-organismo Contagem de | Após 7 dias de | Após 14 dias de | Após 28 dias de de teste célula armazenamento | armazenamento | armazenamento Inoculada RE APITAR Ron TO A TRIO Tabela 7 Exemplo Comparativo 3 (cfu/mL Micro-organismo Contagem de | Após 7 dias de | Após 14 dias de | Após 28 dias de de teste célula armazenamento | armazenamento | armazenamento Inoculada Pas RS SRT CA TRIO Mb oe A o oenTos ra seio? |O Ss snaott Tabela 8 Exemplo Comparativo 4 (cfu/mL Micro-organismo Contagem de | Após 7 dias de | Após 14 dias de | Após 28 dias de de teste célula armazenamento | armazenamento | armazenamento Inoculada Pa co asa SA CRI SNI
2.0x10 2.0x10 1.0x10
2.0x10 Tabela 9 Exemplo Comparativo 5 (cfu/mL Micro-organismo Contagem de | Após 7 dias de | Após 14 dias de | Após 28 dias de de teste célula armazenamento | armazenamento | armazenamento Inoculada EE sor RE o ARO o aa AO es eae lana paca OTIS ano Ze MD CCR ao O on | USRIO | Tabela 10 Exemplo Comparativo 6 (cfu/mL Micro-organismo Contagem de | Após 7 dias de | Após 14 dias de | Após 28 dias de de teste célula armazenamento | armazenamento | armazenamento Inoculada RE SRI o roxa O oanTot [Og axT05T TO
Tabela 11 Exemplo Comparativo 7 (cfu/ml de teste célula armazenamento | armazenamento | armazenamento Inoculada
3.8x10º <10 <10 ereto O sa ano o esto | [4 o eai | os Saxe one Tabela 12 o Jeje en ES Em es Ee Ex 1|/ Ex 2/Exr3a | Ex4 / EX5 EX6 | EXT amena ob Sir rupr Er Teloro Ex.: Exemplo Com. Ex.: Exemplo Comparativo Exemplo 1, que conteve 0,001% de cloreto de benzalcônio e 0,1% de sódio de bromfenac, e Exemplo 2, que conteve 0,005% de cloreto de benzalcônio e 0,02% de sódio de bromfenac, ambos satisfizeram o critério de eficácia conservante na Farmacopeia Japonesa e foram determinados como líquidos aquosos tendo eficácia conservante. No entanto, Exemplos comparativos 2 a 6, preparados pela adição de 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, e 0,005% de cloreto de benzalcônio respectivamente a uma solução aquosa contendo 0,15% de polisorbato 80 não satisfazem o critério de eficácia conservante na Farmacopeia Japonesa e foram insuficientes na eficácia conservante. Esses resultados mostram que pela combinação de 0,02% a 0,1% de bromfenac e 0,001% a 0,005% (insuficiente para exercer eficácia conservante) de cloreto de benzalcônio, um líquido aquoso que satisfaz o critério de eficácia conservante pode ser preparado. Em particular, a razão para o julgamento de ineficácia conservante suficiente nos Exemplos comparativos 2 a 6 no Exemplo de teste 1 foi nenhuma redução na contagem de célula viável de Pseudomonas aeruginosa. Entretanto, Exemplo Comparativo 1 preparado pela adição de 0,0005% de cloreto de benzalcônio a uma solução aquosa contendo 0,15% de polisorbato 80 e 0,1% de sódio de bromfenac também não satisfizeram o critério de eficácia conservante na Farmacopeia Japonesa e foi insuficiente na eficácia conservante. A razão para o julgamento de ineficácia conservante suficiente também foi nenhuma redução na contagem de célula viável de Pseudomonas aeruginosa.
Sob as condições de teste, embora líquidos aquosos contendo 0,001% de cloreto de benzalcônio isolado ou 0,1% de sódio de bromfenac isolado não tenha o efeito de reduzir a contagem de célula viável de Pseudomonas aeruginosa, um líquido aquoso contendo, ambos, 0,001% de cloreto de benzalcônio e 0,1% de sódio de bromfenac teve o efeito de reduzir a contagem de célula viável de Pseudomonas aeruginosa para um grau de satisfação do critério da eficácia conservante na Farmacopeia Japonesa. O efeito de redução na contagem de célula viável de Pseudomonas aeruginosa a um grau de satisfação do critério de eficácia conservante na Farmacopeia Japonesa também foi exercido pela adição de0,02% de sódio de bromfenac a 0,005% de cloreto de benzalcônio.
Além disso, a composição líquida aquosa do Exemplo 1 foi confirmada para satisfazer o critério do teste de microorganismo nos EUA, ou seja, (1) as contagens de célula viável bacteriana na solução misturada após 7 dias de armazenamento é reduzida para 10% da contagem de célula inoculada ou menos, as contagens de célula viável bacteriana após 14 dias de armazenamento é reduzida para 0,1% de contagem de célula inoculada ou menos, e as contagens de célula viável bacteriana após 28 dias de armazenamento está ainda no mesmo nível como aqueles após 14 dias de armazenamento ou menos, e (2) as contagens de célula viável fungal na solução misturada após 7, 14 e 28 dias de armazenamento são todas do mesmo nível como a contagem de célula inoculada ou menos.
Os resultados de teste mostram que composição de bromfenac líquida aquosa tendo eficácia conservante pode ser preparada pela adição de bromfenac a uma base aquosa que contém cloreto de benzalcônio, mas não tem eficácia conservante suficiente.
Os resultados de teste também mostram que bromfenac e cloreto de benzalcônio reforça, sinergicamente a eficácia conservante em um líquido aquoso.
<Exemplo de teste 2> A influência de polisorbato 80, hidróxietilcelulose, e providona (K-30) na eficácia conservante em um líquido contendo 0,1% de sódio de bromfenac e 0,001% de cloreto de benzalcônio foi examinada.
Nos seguintes exemplos de teste e Exemplos de referência, o hidrato de sódio de Bromfenac, o cloreto de benzalcônio, etc. utilizados para a preparação das amostras foram os mesmos como qualquer utilizados nos Exemplos 1 e 2 e Exemplos comparativos 1 a 7.
1. Realização do teste
1.1 Preparação das amostras dos Exemplos 3 a 7 e Exemplos comparativos 8 a 18 Com base nas seguintes tabelas 13, 14 e 15, as amostras (composições líquidas aquosas) dos Exemplos 3 a 7 e Exemplos comparativos 8 a 18 foram preparadas na maneira usual. A providona utilizado foi um produto conforme a Farmacopeia Japonesa feito pela BASF Japão. Tabela 13 ea — EE ES ISS TER TER TESTES Ex 8 Ex. 9 Ex. 10 | Ex 11 Ex 12 | EX 13 | Ex 14 Hidrato de E o a o Ads ANO Bromfenac EE9ã [esa | 099 [ 000 | 099 [ 09 [ 006 | 000 sódio sue HE a Sos | a | 2ra tas | 8d | ne | fosfato de 0.19 0.19 sódio dibásico ESSO [as [as [as [06 [06 [6 as sódio Água Para Para Para Para Para Para Para à fazer fazer fazer fazer fazer fazer fazer purificada 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL BA bes al es e ss ss Tas Des | eS Com. Ex.: Exemplo Comparativo Tabela 14 Com. Ex. e ee qe ON Hidrato de sódio de 0.19 0.1g Bromfenac | Polisorbato 80 | 0.001g | 015g | 0259 | Sto [one | esa [ or Sódio Hidrato de fosfato de 0.19 0.19 sódio dibásico Et e [e [| sódio S fazer 100 | fazer 100 | fazer 100 Purificada mL mL mL
Ex.: Exemplo Com. Ex.: Exemplo Comparativo Tabela 15 Com. Ex. Com. Ex. | Com. Ex. Ex 7 16 17 18 * Hidrato de sódio de 0.19 0.19 Bromfenac Hidróxietil A ad ca E e ESSA Folisorbatois0 | Sd eo Ja a o A CR OSS Cloreto de sódio Hidrato de fosfato de 0.19 0.19 0.19 0.19 0.19 sódio dibásico Cloreto de
0.001g | 0.001g | 0.001g | 0.001g | 0.001g | 0.0019g Hidróxido de sódio Água Para Para Para Para Para Para SE da fazer 100 | fazer 100 | fazer 100 | fazer 100 | fazer 100 | fazer 100 Pp mL mL mL mL mL mL Ex.: Exemplo Com. Ex.: Exemplo comparativo
1.2 Método de realização As composições líquidas aquosas dos Exemplos 3 a 7 e Exemplos comparativos 8 a 18 foram sujeitos aos testes de eficácia de conservantes de acordo com o 1.2 Método de realização e 1.3 Critérios para determinação do Exemplo de teste 1 acima.
2. Resultados Os resultados dos testes de eficácia de conservantes são mostrados nas Tabelas 16 e 17. Nas Tabelas 16 e 17, “tendo eficácia conservante suficiente” é expresso por P (aprovado), e “não tendo eficácia conservante suficiente” é expresso por F (reprovado). Tabela 16 Com; Com: Com. | Com. | Com. | Com. | Com. Ex Ex: Com. Ex. 8 Ex 9 Ex. EX. Ex. Ex. Ex: 3 4 EX. í : 10 11 12 138 14 15 E Bficáda! | PAP ASF FOFO ue SE 1 PIlDe ler
Ex.: Exemplo Com. Ex.: Exemplo Comparativo Tabela 17 o JE es mo ET E e Ex.: Exemplo Com. Ex.: Exemplo Comparativo Embora as bases contendo 0,001% de cloreto de benzalcônio passaram nos testes de eficácia de conservantes (por exemplo, Exemplo comparativo 8), nos casos onde 0,025% ou mais do polisorbato 80 existiu na solução contendo 0,001% de cloreto de benzalcônio, a solution não satisfez o critério de eficácia conservante (Exemplos comparativos 10 a 14). No entanto, até nos casos onde 0,025% para inferior um 0,25% de polisorbato 80 foi contido, quando 0,1% de bromfenac foi adicionado, o líquido satisfez o critério de eficácia conservante na Farmacopeia Japonesa (Exemplo 4). Os resultados mostram que mesmo quando a eficácia conservante foi comprometida devido a adição de polisorbato 80 para a base, uma combinação de bromfenac e cloreto de benzalcônio reforçou a eficácia conservante.
Embora as bases contendo 0,001% de cloreto de benzalcônio passaram nos testes de eficácia de conservantes (por exemplo, Exemplo Comparativo 8), no caso onde 0,05% ou mais da hidróxietilcelulose existiu na solução contendo 0,001% do cloreto de benzalcônio, a solução não satisfez o critério da eficácia conservante (Exemplo Comparativo 16). No entanto, mesmo nos casos onde 0,05% para inferior um 0,5% de hidróxietilcelulose foi contido, quando 0,1% de bromfenac foi adicionado, o líquido satisfez o critério da eficácia conservante na Farmacopeia Japonesa (Exemplos 5 e 6). Os resultados mostram que mesmo quando a eficácia conservante foi comprometida devido à adição de hidróxietilcelulose para a base, uma combinação de bromfenac e cloreto de benzalcônio reforçou a eficácia conservante. Também foi mostrado que até quando uma base a qual providona (K-30) tenha sido adicionada foi utilizada (Exemplo Comparativo 18), uma combinação de bromfenac e cloreto de benzalcônio reforçou a eficácia conservante (Exemplo 7).
<Exemplo de teste 3>
A eficácia conservante de líquidos de bromfenac contendo 0,001% de cloreto de benzalcônio junto com um surfactante não iônico que não o polisorbato 80 foi examinada.
1. Realização do teste
1.1 Preparação das amostras dos Exemplos 8 e 9 Com base na seguinte tabela 18, as amostras (composições líquidas aquosas) dos Exemplos 8 e 9 e Exemplo Comparativo 19 foram preparadas na maneira usual. O óleo de rícino hidrogenado de polióxietileno 60 utilizado foi feito por Wako Pure Chemical e o estearato de polioxil 40 utilizado foi um produto conforme a Farmacopeia Japonesa feito por Nihon Surfactant Kogyo. Tabela 18 Fa as a CEASA ro Ea a oAam EXT Hidrato de sódio de o1 Bromfenac ão Óleo de rícino hidrogenado 0.15 de polióxietileno 60 FD [Estearato de Polido OCO OO os gi O os Cloreto de Sódio [Togo na Hidrato de fosfato de sódio o1 o1 dibásico o O Cloreto de benzalcônio 0.001 g 0.001 g [EEC0001O Hidróxido de sódio Eca eae rs R . Para fazer 100 Para fazer 100 Para fazer 100 Agua Purificada mL mL mL Ex.: Exemplo Com. Ex.: Exemplo Comparativo
1.2 Método de realização As composições líquidas aquosas dos Exemplos 8 e 9 e Exemplo Comparativo 19 foram sujeitas aos testes de eficácia de conservantes de acordo com o 1.2 Método de realização e 1.3 Critérios para determinação do Exemplo de teste 1 acima.
2. Resultados Os resultados dos testes de eficácia de conservantes são mostrados na Tabela 19. Na Tabela 19, “tendo eficácia conservante suficiente" é expresso por P (aprovado), e “não tendo eficácia conservante suficiente" é expresso por F (reprovado). Tabela 19 Era Es TO ExXo [eonExi
Ex.: Exemplo Com. Ex.: Exemplo Comparativo Tabela 19 mostra que, como no caso onde polisorbato 80 é utilizado, uma composição de líquido de bromfenac contendo 0,001% de cloreto de benzalcônio e satisfazendo o critério de eficácia conservante pode ser preparada até com o uso de óleo de rícino hidrogenado de polióxietileno 60 e estearato de polioxil 40 como um surfactante não iônico. <Exemplo de teste 4>
1. Realização do teste
1.1 Preparação das amostras dos Exemplos 10 a 13 Um concentrado líquido contendo 2% (p/v) de sódio de bromfenac foi preparado pela dissolução de 4 g de sódio de bromfenac em salina fisiológica de modo que o volume total foi 200 mL, seguido pela esterilização utilizando um filtro de 0.22-um. O concentrado líquido foi diluído com Caldo de Muller-Hinton (meio de MHB, feito por Difco) para preparar meio líquido cada um contendo 0,0125%, 0,025%, 0,05% ou 0,2% de sódio de bromfenac, que foram utilizados como amostras de Exemplos 10, 11, 12 e 13, respectivamente. Essas amostras foram todas liberadas e um pH 7,2, e tiveram pressão osmótica de 280 mOsm (Exemplo 10), 281 mOsm (Exemplo 11), 284 mOsm (Exemplo 12), e 290mOsm (Exemplo 13).
1.2 Método de realização Em cada poço de uma placa de 96 poços tendo poços de fundo redondo (feitos por Corning), 100 ul de cada amostra e 5 ul de líquido bacteriano de Staphylococcus aureus foram colocados (n = 3), e misturados por pipetamento para preparar soluções misturadas de cada amostra. Cada solução misturada conteve cerca de 8,7 x 10º cfu/poço de Staphylococcus aureus. As soluções misturadas foram cultivadas em cerca de 35ºC durante 18 a 24 horas, e então proliferação bacteriana em cada poço foi observada. A avaliação foi realizada com base na presença ou ausência dos precipitados bacterianos e no tamanho dos precipitados.
2. Resultados Após o cultivo, precipitados bacterianos de mais do que 1 mm em diâmetro foram observados na amostra de Exemplo 10 contendo 0,0125% de sódio de bromfenac, e precipitados bacterianos de 1 mm ou menos em diâmetro foram observados na amostra de Exemplo 11 contendo 0,025% de sódio de bromfenac.
Nenhum precipitado bacteriano foi observado na amostra do Exemplo 12 contendo 0,05% de sódio de bromfenac e a amostra do Exemplo 13 contendo 0,2% de sódio de bromfenac. Esses resultados mostram que, com o aumento na quantidade de sódio de bromfenac adicionada, o diâmetro dos precipitados bacterianos diminui, e em concentrações adicionalmente mais altas de sódio de bromfenac, nenhum precipitado bacteriano é observado. Os resultados acima mostram que bromfenac pode reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa e reduzir a contagem de célula viável de, em particular, Staphylococcus aureus. <Exemplos de referência 1 e 2>
1. Realização do teste
1.1 Preparação das amostras dos Exemplos de referência 1 e 2 Com base na seguinte tabela 20, as amostras (composições líquidas aquosas) dos Exemplos de referência 1 e 2 foram preparadas na maneira usual. A hidróxietilcelulose utilizada foi aquela feita por Wako Pure Chemical. Tabela 20 Exemplo de Exemplo de Referência 1 Referência 2 Hidrato de sódio de Hidróxietil celulose Eos so Polisorbato 80
0.025 g 0.025 g
0.025 g 0.025 g Cloreto de benzalcônio 0.001 g 0.001 g Sulfito de sódio anidroso ago Hidróxido de sódio ETEg SE so À Unificada Para fazer 100 Para fazer 100 gua P mL mL asa oa BO
1.2 Método de realização As composições líquidas aquosas dos Exemplos de referência 1 e 2 foram sujeitas aos testes de eficácia de conservantes de acordo com o 1.2 Método de realização e 1.3 Critérios para determinação do Exemplo de teste 1 acima.
2. Resultados Os resultados dos testes de eficácia de conservantes são mostrados na Tabela 21. Na Tabela 21, “tendo eficácia conservante suficiente” é expresso por P (passou), e “não tendo eficácia conservante suficiente" é expresso por F (reprovou).
Tabela 21 Referência 1 Referência 2 [ Eficácia conservante PC Tabela 21 mostra que embora a composição líquida aquosa dos Exemplos de referência 1, que conteve 0,1% de bromfenac, 5% de hidróxietilcelulose, 2% de polisorbato 80, e 2% de sulfito de sódio, satisfez o critério de eficácia conservante na Farmacopeia Japonesa, a composição líquida aquosa dos Exemplos de referência 2, que conteve 0,1% de bromfenac, 5% de hidróxietilcelulose, e 2% de polisorbato 80, não o fez. Foi revelado que a eficácia conservante da composição líquida aquosa dos Exemplos de referência 1 é baseada no efeito do 2% de sulfito de sódio.
3. Conclusão Os inventores confirmaram que mesmo nos casos onde uma base aquosa conteve 0,001% a 0,005% de cloreto de benzalcônio, quando a base aquosa adicionalmente conteve mais do que uma certa quantidade de polisorbato 80, hidróxietilcelulose, ou providona, a eficácia conservante foi insuficiente. A razão para o julgamento de ineficácia conservante suficiente da base aquosa foi os resultados de teste para Pseudomonas aeruginosa.
Entretanto, também foi confirmado que a eficácia conservante da composição líquida aquosa de bromfenac/polisorbato 80, que conteve 0,1% de bromfenac, também foi insuficiente. A razão para o julgamento da ineficácia conservante suficiente da composição líquida aquosa foi também os resultados de teste para Pseudomonas aeruginosa, a mesma bactéria como no caso acima da base aquosa de cloreto de benzalcônio/polisorbato 80.
Consequentemente, os inventores prepararam base aquosas contendo 0,001% de cloreto de benzalcônio junto com mais do que uma certa quantidade de um surfactante ou de um polímero solúvel em água tal como polisorbato 80, hidróxietilcelulose e providona, e constataram que, embora a eficácia conservante de cada um deles foi insuficiente, uma composição líquida aquosa contendo bromfenac, cloreto de benzalcônio, e um surfactante ou um polímero solúvel em água tem eficácia conservante.
Os inventores também confirmaram que a composição líquida aquosa contendo bromfenac, cloreto de benzalcônio, e um surfactante ou um polímero solúvel em água teve a eficácia conservante cumprindo com o <51> ANTIMICROBIAL — EFFECTIVENESS TESTING (TESTE DE EFICÁCIA
ANTIMICROBIANA) (testes de eficácia de conservantes) dos “Microbiological tests” (“testes microbiológicos”) especificados na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) 32. Também é conhecido que uma combinação de uma droga anti-inflamatória não esteroidal (NSAID) e um sal de amônio quaternário, tal como cloreto de benzalcônio, forma um complexo, resultando no declínio da eficácia conservante. Desde que bromfenac seja não esteroidal e cloreto de benzalcônio seja um sal de amônio quaternário, espera-se que a combinação desses dois resulte no declínio na eficácia conservante. No entanto, uma combinação de bromfenac e cloreto de benzalcônio, ambos dos quais estavam em uma concentração insuficiente para exercer eficácia conservante por si, produziram uma composição líquida aquosa tendo eficácia conservante.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL De acordo com a presente invenção, composição de bromfenac líquida aquosa que provoca poucos efeitos colaterais e é segura e estável pode ser provida. Portanto, a preparação de líquido aquoso da presente invenção é útil no campo farmacêutico, e utilizada adequadamente como, por exemplo, uma solução oftálmica, uma solução nasal, ou uma solução ótica.
Claims (13)
1. Composição de bromfenac líquida aquosa contendo (a) bromfenac ou um sal do mesmo, (b) cloreto de benzalcônio, e (c) pelo menos um tipo selecionado a partir do grupo consistindo em um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água, caracterizada pelo fato de que a composição tem eficácia conservante e que a concentração de (b) cloreto de benzalcônio é superior a 0,0005% e inferior a 0,005%, em que quando a composição compreende o surfactante não iônico, a concentração do surfactante não-iônico é 0,025% ou superior e inferior a 0,25%, e/ou em que quando a composição compreende o polímero solúvel em água, a concentração do polímero solúvel em água é de 0,01 a 1,4%.
2. Composição líquida aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de (a) bromfenac ou um sal do mesmoé 0,05% a 0,15%.
3. Composição líquida aquosa, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração de (b) cloreto de benzalcônio é 0,001 a 0,002%.
4. Composição líquida aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um tipo selecionado do grupo consistindo em um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água é um surfactante não iônico.
5. Composição líquida aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o surfactante não iônico é —polisorbato 80.
6. Composição líquida aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a concentração do surfactante não iônico é de 0,1 a 0,15%.
7. Composição líquida aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um tipo selecionado do grupo consistindo em um surfactante não iônico e um polímero solúvel em água é um polímero solúvel em água.
8. Composição líquida aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 7, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água é pelo menos um tipo selecionado do grupo consistindo em hidróxietil celulose e povidona.
9 Composição líquida aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é uma solução oftálmica, uma solução nasal ou uma solução ótica.
10. Método para reforçar a eficácia conservante de uma solução aquosa, o método caracterizado pelo fato de que compreende adicionar bromfenac ou um sal do mesmo na solução, em que a solução é uma base aquosa que contém (a) 0,001 a 0,002% de cloreto de benzalcônio e (b) 0,025% ou superior e inferior a 0,25% de um surfactante não iônico, mas não apresenta eficácia conservante suficiente.
11 46. Método, de acordo com a reivindicação 10 45, caracterizado pelo fato de que o reforço da eficácia conservante é evidenciado pela redução na contagem de célula viável de Pseudomonas aeruginosa.
12. “Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o surfactante não iônico é polisorbato 80.
13. — Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que a quantidade de bromfenac ou um sal do mesmo a ser adicionado na solução é de 0,05% a 0,15%.
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