BR112013002177B1

BR112013002177B1 - Composição de uma droga veterinária para uso no controle de infestações por verme do coração em uma cobaia animal não humana, e kit para tratamento e/ou prevenção deinfestação parasitária por verme do coração em uma cobaia animal não humana

Info

Publication number: BR112013002177B1
Application number: BR112013002177A
Authority: BR
Inventors: Forget Patrick; Warin Stephan; Kaltsatos Vassilios
Original assignee: Ceva Sante Animale
Priority date: 2010-07-30
Filing date: 2011-07-29
Publication date: 2019-01-02
Also published as: US9393193B2; JP2013540693A; US20130178432A1; AU2011284649B2; BR112013002177B8; WO2012013782A2; CN103153045B; EP2608660B1; ES2787376T3; EP3682887A1; CA2806133C; KR20130044330A; EP2608660A2; WO2012013782A3; PT2608660T; AU2011284649A1; CA2806133A1; BR112013002177A2; CN103153045A; MX2013001039A

Description

COMPOSIÇÃO DE UMA DROGA VETERINÁRIA PARA USO NO CONTROLE DE INFESTAÇÕES POR VERME DO CORAÇÃO EM UMA COBAIA ANIMAL NÃO HUMANA, E KIT PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE INFESTAÇÃO PARASITÁRIA POR VERME DO CORAÇÃO EM UMA COBAIA ANIMAL NÃO HUMANA

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção se refere a uma composição antiparasitária aperfeiçoada para controlar a dirofilariose por infestação pelo verme do coração em animais. A presente

invenção também proporciona novas	vias	de administração e
novas combinações relacionadas	a	tais	composições
aperfeiçoadas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
0 verme do coração	é um	verme	nematódeo
(especialmente Dirofilaria immitis	e Dirofilaria	repens) que

é transmitido de um hospedeiro para outro através da picada de mosquitos. O hospedeiro final é o cão, mas ele também pode infectar gatos, lobos, coiotes, raposas e outros animais, tal como furões, leões-marinhos e até mesmo bovinos e humanos. O parasita é comumente chamado de verme do coração, porque a fase adulta reprodutiva de seu ciclo de vida reside principalmente no ventriculo direito de seu hospedeiro, onde pode viver por muitos anos. A dirofilariose (infecção por verme do coração) pode resultar em doença grave para o hospedeiro. Quando um mosquito pica um animal infectado, vermes jovens chamados microfilárias entram no sistema daquele mosquito. Em duas semanas, as microfilárias se desenvolvem em larvas infectantes dentro dos mosquitos; estas larvas infectantes podem ser transmitidas para outro animal, quando os mosquitos fizerem sua próxima refeição de sangue. Ao entrar no sistema circulatório de um cão, as larvas se desenvolvem e migram para o coração do cão onde amadurecem e

Petição 870180006381, de 24/01/2018, pág. 9/14

2/20 se reproduzem. Dirofilarias jovens, denominadas microfilárias, migram por todo o sistema circulatório do hospedeiro, onde podem ser ingeridas por um mosquito que se alimente dos hospedeiros infectados. O ciclo de vida da Dirofilaria se completa quando as microfilárias ingeridas se desenvolvem em larvas infectantes no mosquito. 0 desenvolvimento das larvas em vermes adultos leva cerca de 180 dias em cães.

Dirofilaria inunitis são vermes cilíndricos brancos filiformes que atingem até 20 cm em machos adultos (12 a 20 cm) e 31 cm em fêmeas adultas (25 a 31 cm) , com um diâmetro médio de 1 mm. São caracterizados por uma cutícula relativamente suave. Os vermes do coração são encontrados principalmente na artéria pulmonar de cães com carga parasitária baixa (<50 vermes). Em infestações com carga parasitária alta (> 50 vermes), eles podem atingir o ventrículo direito, o átrio direito e, ocasionalmente, a veia cava. A resposta inicial inclui inchaço das artérias pulmonares pequenas e coagulação do sangue. A presença física do parasita verme do coração na artéria pulmonar e no ventrículo direito do coração do cão, e a resultante destruição de tecido, causam problemas respiratórios e circulatórios que podem ser fatais em condições de estresse ou exercício forte. Podem ocorrer hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva do lado direito. Por ser necessário um grande número de vermes para causar entupimento do fluxo sanguíneo em um grau significativo, os vermes podem estar presentes no interior do coração por até 2 ou 3 anos antes de causarem sinais clínicos. À medida que a doença progride, o tecido pulmonar pode ser destruído conduzindo a uma tosse que se agrava, e pode ocorrer dano ao fígado e aos rins devido ao fluxo sanguíneo reduzido para estes órgãos. Se não tratada, a dirofilariose (doença do verme do coração)

3/20 pode resultar em morte. Depois que os vermes adultos se acasalam e produzem vermes imaturos, um cão infectado que é mordido por um mosquito não infectado transmitirá microfilárias ao mosquito, iniciando o ciclo novamente. O ciclo de vida do verme do coração é de aproximadamente 6 meses. Também já foi demonstrado que o parasita verme do coração é a causa de lesões pontuais do pulmão, fígado, olhos e lesões cutâneas no homem (Hamilton, RG, et al., Exper. Parasitol., 56:298-313 (1983)).

Dirofilariose devido a Dirofilaria immitis e/ou

Dirofilaria repens continua a causar doenças graves e até morte em cães e outros animais (gatos, bovinos, humanos, porcos da índia (cobaias) e furões) em muitas partes do mundo, apesar de estarem disponíveis métodos preventivos seguros, altamente eficazes e convenientes desde as duas últimas décadas. Além disso, o parasita e os mosquitos vetores continuam a se espalhar por áreas onde eles ainda não haviam sido reportados anteriormente. O controle de tais parasitas já foi reconhecido há muito tempo como um importante aspecto dos sistemas de saúde humana e animal. Embora estejam em uso diversas alternativas para controlar a infestação, estas sofrem de uma variedade de problemas, incluindo um espectro limitado de atividade, a necessidade de tratamento repetido em alguns casos raros, a resistência dos parasitas.

Atualmente o tratamento clinicamente infestados, apenas dois derivados de arsênio, a saber, tiacetarsamida (Caparsolate® comercializado pela

Abbott Laboratories) , que e um medicamento antigo, com efeitos adversos graves e dicloridrato de melarsomina

Merial), que é uma droga mais recente com menos efeitos colaterais.

4/20

Para a quimioprofilaxia, duas alternativas são possíveis para evitar a dirofilariose em cães: a administração diária de citrato de dietilcarbamazina, ou a administração mensal de lactonas macrocíclicas.

Diversas lactonas macrocíclicas são comercializadas, por exemplo, a ivermectina, sob o nome de Ivomec” ou Heartgard® comercializadas pela Merial, a doramectina (Dectomax®, comercializada pela Pfizer Animal Health), a moxidectina e a abamectina (Avomec®, comercializada pela Merial).

Além disso, uma formulação para injeção subcutânea de liberação lenta de microesferas lipídicas impregnadas com moxidectina, que proporciona uma dose única para proteção contínua por mais de seis meses, está sendo comercializada por Fort Dodge, com o nome de Moxidectina SR®, ProHeart 6® ou Guardian SR®. No entanto, este produto foi voluntariamente retirado do mercado dos EUA em setembro de 2004 por questões relacionadas à segurança e, atualmente, foi liberado mais uma vez pelo FDA para um programa de minimização do risco e distribuição restrita.

A ivermectina consiste numa mistura de dois compostos homólogos, 22, 23-dihidroavermectina Bla (H2Bla, não menos de 80%) e 22, 23-dihidroavermectina Blb (H2Blb, não mais de 20%), tal como descrito na Patente US n° 4.199.569. A invenção se refere ao uso da referida mistura.

A ivermectina tem sido comercializada para o tratamento de diversos parasitas intestinais helmintos incluindo o verme do coração (dirofilariose) em animais. Comprimidos mastigáveis Heartgard® atualmente aprovados são administrados oralmente em intervalos mensais na dose mínima recomendada de 6,0 mcg de ivermectina por quilograma (2,72 mcg/lb) de peso corporal. O Heartgard® está disponível em três dosagens para cães de diferentes pesos (68, 136 e 272

5/20 mcg) . Para outras espécies, como porcos, gado, ovelhas e cavalos, a ivermectina está disponível na forma injetável nas doses de 10 mg/ml e 2,7 mg/ml; na forma pastosa a 0,153% e 1,87%; na forma líquida a 10 mg/ml para administração por via 5 oral.

Altas concentrações plasmáticas totais de de risco para doenças do sistema nervoso em cães. Num estudo de 36 dias com cães da raça beagle em que a ivermectina foi administrada por via oral na dose de 0,5 e

2,0 mg/kg de peso corporal (pc), as plasmáticas de H2Bla aumentaram drasticamente entre após dose os dias cerca de resultou plasmáticos.

dois e oito e atingiram o estado de equilíbrio três semanas. Um aumento de quatro vezes na num aumento médio

Foi observado que de oito vezes nos níveis tais níveis plasmáticos elevados causam efeitos adversos cães da raça beagle, a toxicidade.

As mortes sensíveis relatórios

Num estudo midríase foi o

Sinais mais graves foram precedidas à ivermectina (tal sobre a utilização de 14 semanas, de indicador incluíram por um raça collie mais sensível de ataxia e tremores.

estado comatoso.

foram extremamente como estimado a partir de não recomendada do fármaco).

via oral em midríase e foram observadas cães beagle (4/sexo/grupo), pequena perda de peso nas doses de 1,0 e 2,0 mg/kg de peso

2,0 mg/kg de peso corporal desenvolveram tremores, ataxia, morreram antes do fim do estudo.

Não Observáveis (No Observable

0,5 mg/kg pc. Agora é relatado

O índice Nível de

Effects Levei

NOEL)

Efeitos foi de os mais freqüentemente afetados.

Sabe-se que, em seres humanos e em várias espécies alterada

6/20 pode, de maneira concebível, permitir a elevação das concentrações cerebrais de ivermectina e produzir neurotoxicidade grave. Como consequência do regime de administração normal de ivermectina, os animais tratados necessariamente recebem uma quantidade relativamente grande da droga, que deve permanecer eficaz durante um período prolongado. Isto, por sua vez, significa que logo após o tratamento o animal tem uma concentração muito alta de ivermectina na sua corrente sanguínea, com esta concentração diminuindo aos poucos ao longo do restante do período.

Além disso, as formulações de ivermectina atualmente comercializadas vêm com certas precauções de uso. A American Heartworm Society (AHS) reconhece a margem de segurança (ou efeito reach-back) e propriedades adulticidas de algumas lactonas macrocíclicas, particularmente a ivermectina.

No entanto, trabalho positivos para dirofilariose correm maior risco de desenvolver tromboembolismo grave morte.

Imagens radiográficas e ecocardiográficas muito pioradas no caso de muito pouco exercício sugerem que tal tratamento é contraindicado. Além disso, mesmo em cães assintomáticos, a ivermectina deve ser administrada apenas com muito cuidado e com o exame por um veterinário, pelo menos uma vez a cada 4-6 meses. Da mesma forma, a ivermectina deve ser usada com cuidado em cães collie e raças de cães pastores relacionadas, que são mais suscetíveis aos seus efeitos neurotóxicos do que outras raças de cães.

Assim sendo, para superar os problemas citados anteriormente, para aumentar a eficácia da avermectina na erradicação dos vermes do coração, e para proporcionar um desempenho mais previsível desta droga, existe uma necessidade, no estado da técnica, para uma forma de administração que proporcione melhor absorção e

7/20 biodisponibilidade da avermectina e, mais precisamente, de ivermectina a uma menor concentração plasmática máxima.

Além disso, a presente invenção tem como objetivo fornecer novas formulações que são mais fáceis de administrar 5 e são capazes de manter a concentração plasmática eficaz ao longo de um período de tempo prolongado de pelo menos 6 meses a até pelo menos 12 meses. Geralmente aplicações tópicas são desejáveis uma vez que muitas formulações são aceitavelmente seguras quando utilizadas por via tópica, mas não quando 10 usadas internamente. No entanto, o desenvolvimento de diversas formulações farmacêuticas para uso tópico tem apresentado vários inconvenientes. Algumas formulações requerem que seja aplicado um grande volume ao animal. Isto pode causar considerável confusão e pode levar a um cheiro 15 desagradável. Além disso, se a dosagem de uma formulação tópica é em grande volume, ela pode ser facilmente sacudida pelo animal, reduzindo assim a eficácia da formulação. Além disso, quando o animal é um animal de estimação, há uma complicação adicional já que a formulação deve ser segura 20 para o contato humano. Ela também não deve causar manchas no mobiliário, carpetes e similares. Finalmente, mesmo se forem seguras, formulações tópicas não devem ser irritantes ou causar erupções, perda de cabelo ou apresentar outros efeitos colaterais desagradáveis.

* 25 SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Existe, portanto, uma necessidade de formulações aperfeiçoadas para o controle e/ou tratamento de endoparasitas e ectoparasitas que superem os inconvenientes do atual estado da técnica. A presente invenção proporciona 30 tais formulações aperfeiçoadas, especialmente adequadas para aplicação tópica, mais preferivelmente na forma de coleiras, faixas para coleiras, medalhões, acessórios para coleiras, marcadores de orelha, faixas que são afixadas nos membros ou

8/20 a partes do corpo, fitas e filmes adesivos, e filmes destacáveis, ou na forma de soluções tópicas prontas para uso que são formuladas para fornecer ivermectina sozinha ou em associação com pelo menos um agente ectoparasiticida ou endoparasiticida, proporcionando assim, uma atividade de longo prazo eficiente contra ectoparasitas e/ou endoparasitas durante pelo menos 6 a 12 meses.

A presente invenção se refere ainda à ivermectina, mais preferivelmente formulada como uma coleira, uma faixa para coleira, um medalhão, e acessórios para coleiras, marcadores de orelha, faixas que são afixadas nos membros ou a partes do corpo, fitas e filmes adesivos, ou filmes destacáveis, ou na forma de soluções tópicas prontas para uso para a administração em animais de estimação ou animais domésticos. Estas formulações aperfeiçoadas alcançam níveis plasmáticos eficazes mais rapidamente e em concentrações mais baixas da droga, são estáveis para armazenamento e exibem tolerabilidade cutânea, bem como boas características de distribuição transdérmica. Além disso, estas formulações proporcionam proteção de longo prazo contra parasitas, por pelo menos 6 meses a até 12 meses, sem os riscos de efeitos adversos secundários das formulações convencionais. Formulações preferidas são coleiras, faixas para coleiras, ou medalhões que são administrados pelo menos duas vezes por ano a até uma vez por ano.

A presente invenção proporciona um método para controlar a infestação por vermes do coração tal como, por exemplo, dirofilariose, compreendendo a administração a uma cobaia animal de uma composição compreendendo uma dose eficaz de ivermectina para obter uma redução da infestação por Dirofilaria immitis e/ou Dirofilaria repens, na qual a referida composição de ivermectina é administrada topicamente pelo menos duas vezes por ano a até cerca de uma vez por ano.

9/20

A presente invenção proporciona um método aperfeiçoado para controlar a infestação por vermes do coração pela administração de uma dose protetora de uma avermectina suficiente para alcançar uma redução da Dírofilaria immitis e/ou Dírofilaria repens em um animal, com uma concentração plasmática de avermectina mais baixa se comparada com a concentração plasmática de avermectina obtida via formulações convencionais de avermectina.

A presente invenção fornece ainda formulações de avermectina tendo atividade parasiticida significativa para controlar infestação por vermes do coração a uma concentração plasmática mais baixa, quando comparado com as formulações convencionais de avermectina. Estas formulações são seguras para uso e evitam muitos dos efeitos colaterais prejudiciais comuns das formulações convencionais.

A presente invenção fornece ainda formulações tópicas que contêm uma dose eficaz de uma avermectina que pode ser eficaz para controlar a infestação por vermes do coração. As composições derivadas aqui descritas também podem ser úteis para melhorar a velocidade dos resultados e diminuir a recorrência, em comparação com outras formulações. De preferência, as coleiras, faixas para coleiras ou medalhões compreendem uma dose eficaz ou preventiva de ivermectina.

As formulações tópicas de acordo com a presente invenção podem estar na forma de uma coleira, faixa para coleira, medalhão, acessórios para coleiras, marcadores de orelha, faixas que são afixadas nos membros ou a partes do corpo, fitas e filmes adesivos ou filmes destacáveis, ou na forma soluções tópicas prontas para uso.

As formulações de acordo com a presente invenção, isto é, coleiras, faixas para coleiras ou medalhões podem ser administradas pelo menos duas vezes por ano a até uma vez por

10/20 ano.

A presente invenção fornece ainda uma combinação antiparasitária, compreendendo uma dose eficaz de uma avermectina, tal como a ivermectina, para controlar a infestação por Dirofilaria immitis e/ou Dirofilaria repens, isoladamente ou em associação com pelo menos um agente (de controle) ectoparasitãrio ou endoparasitário.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Definições

Conforme usado aqui, avermectinas se referem aos compostos anti-helmínticos, inseticidas e acaricidas mais potentes conhecidos. Várias avermectinas foram desenvolvidas, incluindo, ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina e selamectina. De preferência, a ivermectina é utilizada nas composições, formulações tópicas e métodos de acordo com a presente invenção.

Formulações convencionais de avermectina referemse a: comprimidos mastigáveis Heartgard comercializados pela Merial, Heartgard® de 10 mg/ml e de 2,7 mg /ml na forma injetável; na forma de pasta a 0,153% e 1,87%; e na forma de solução/líquido a 10 mg/ml para administração por via oral.

Cobaia ou animal se refere a quaisquer animais capazes de desenvolver patologias relacionadas aos vermes do coração tais como, por exemplo, animais de estimação. Cães podem ser as cobaias preferidas da presente invenção. A cobaia é tipicamente um mamífero não humano, e pode ser qualquer animal aqui mencionado.

Vermes do coração podem incluir, em geral, vermes nematódeos (ou lombrigas) que normalmente residem dentro do coração de um hospedeiro durante os estágios reprodutivos finais de seu ciclo de vida. Alguns vermes específicos podem incluir Dirofilaria immitis e Dirofilaria repens e quaisquer outros vermes semelhantes da mesma classe ou subclasse.

11/20

Combinação tal como usado aqui, pode incluir, no geral, dois ou mais elementos ou compostos fisicamente, quimicamente e/ou de outro modo apropriadamente acoplados uns com os outros para produzir um resultado desejado. Ambos os componentes da combinação podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente e podem estar em formas de administração separadas, ou podem ser parte de uma mesma forma de administração.

Controlar tal como usado aqui, inclui, em geral, a redução, o tratamento, a erradicação e/ou a prevenção de

Dirofilaria immitis e Dirofilaria repens outros vermes semelhantes da mesma classe ou e de quaisquer subclasse.

presente invenção visa, portanto, aperfeiçoadas de uma avermectina, particularmente ivermectina, que superem as desvantagens existentes proporcionem um método de tratamento e/ou de controle da infestação, e regimes de administração e formulações que administradas facilmente possam ser produzir uma resposta eficaz em muitas infecção por vermes do coração.

Formas de administração de e com segurança para espécies suscetíveis à ivermectina atualmente via oral ou 200 mcg/kg aprovadas são de cerca de 6 mcg/kg por por via subcutânea. Em geral, é relatado que a ivermectina administrada por si só a 6 mcg/kg é capaz de matar com eficiência larvas de

Dirofilaria com um mês de idade.

Cunningham

CP et al. , (Am. J. Vet. Res.,

2006, 67) mostraram evidências de que esta taxa eficaz pode ser superior ou igual a 0,2 ng/mL de ivermectina no plasma.

O estado da técnica não ensina ou sugere um método ou uma formulação de ivermectina, que proporcione uma concentração eficaz mais baixa da droga ivermectina ativa em relação àquela resultante da administração de formulações

12/20 convencionais de ivermectina que, ao mesmo tempo, mantenha a eficácia e apresente um melhor perfil de segurança. O requerente, surpreendentemente, estabeleceu uma taxa eficaz de cerca de 0,1 ng/mL de ivermectina no plasma. Assim, as formulações de acordo com a presente invenção proporcionam uma proteção de longo prazo, por exemplo, pelo menos 6 meses, para a formulação em coleira, faixa para coleira ou medalhão contra infecções causadas por parasitas.

Assim sendo, numa configuração preferencial, a presente invenção fornece um método para controlar a infestação por vermes do coração pela administração de uma dose terapeuticamente efetiva ou de prevenção da ivermectina, que alcança uma redução da Dirofilaria inunitis e/ou Dirofilaria repens numa cobaia, em uma concentração plasmática de ivermectina mais baixa, se comparada com a concentração plasmática de ivermectina obtida via formulações convencionais de ivermectina, tal como definido por Cunningham CP et al. , (Am. J. Vet. Res. , 2 006, 67) . Numa configuração preferencial, tal concentração plasmática de ivermectina mais baixa é de menos de 0,2 ng/mL, ou menos de 0,15 ng/mL, varia de 0,1 ng/mL a 0,15 ng/mL, ou é de cerca de 0,1 ng/mL. Em outra configuração preferencial, tal concentração plasmática de ivermectina mais baixa é de cerca de 5% a 95% das formulações convencionais de ivermectina, a concentração plasmática particularmente preferida é de cerca de 50% das formulações convencionais de ivermectina.

Em outra configuração preferencial, a presente invenção fornece uma composição para controlar a infestação por vermes do coração (dirofilariose) em um animal, onde a composição é eficaz a uma concentração plasmática de ivermectina mais baixa se comparada com as formulações convencionais de ivermectina, e exibe um perfil de efeitos colaterais reduzido, em comparação com uma formulação

13/20 convencional. Em uma configuração preferencial, tal concentração plasmática de ivermectina mais baixa é menos de

0,2 ng/mL, ou menos de 0,15 ng/mL, varia de 0,1 ng/mL a 0,15 ng/mL, ou é de cerca de 0,1 ng/mL. Em outra configuração preferencial, tal concentração plasmática de ivermectina mais baixa é cerca de 5% a 95% das formulações convencionais de ivermectina, a concentração plasmática particularmente preferida é de cerca de 50% das formulações convencionais de ivermectina.

A presente invenção também fornece uma nova composição ativa para o controle da infestação por Dirofilaria inunitis e/ou Dirofilaria repens em um animal, que compreende uma combinação de uma avermectina, de preferência ivermectina, e pelo menos outro agente (de controle) ectoparasitário ou endoparasitário. Tal composição pode ser administrada usada da forma aqui descrita para outras incluindo a dose, período de tempo ou forma tópica.

As da presente invenção preferência administradas através de artigos moldados.

Artigos moldados são, entre outros, coleiras, faixas para coleiras, medalhões, bombas, acessórios para coleiras, marcadores de orelha, faixas que são afixadas nos membros ou a partes do corpo, fitas e filmes adesivos, filmes destacáveis ou na forma soluções tópicas prontas para uso.

Quando comparadas com as opções de tratamento existentes, por exemplo, mastigáveis, que são administrados mensalmente, suspensões injetáveis com ação de longo prazo, isto é, 6-12 meses, as presentes formulações tópicas têm a vantagem de serem facilmente aplicadas, não serem invasivas, não conterem qualquer solvente agressivo, e terem uma ação de longa duração. Além disso, o tratamento pode ser facilmente interrompido em alguns casos raros, como por exemplo, se

14/20 houver algum problema de toxicidade, incompatibilidade com outro tratamento ou cirurgia, o que não pode ser feito no caso de um produto injetado. De preferência, as formulações de acordo com a presente invenção são administradas a animais pelo menos duas vezes por ano a até uma vez por ano.

Além disso, as coleiras da presente invenção são novas, quando comparadas com as outras coleiras, faixas ou medalhões comercializados, no sentido de que estes últimos contêm apenas antiparasitários externos, mas carecem de um agente ativo para controle de infestação tal como uma avermectina e, de preferência ivermectina, tendo uma ação sistêmica e/ou um agente ativo contra parasitas internos.

As composições da presente invenção podem estar na forma de coleiras, faixas para coleiras ou medalhões, acessórios para coleiras, marcadores de orelha, faixas que são afixadas nos membros ou a partes do corpo, fitas e filmes adesivos, filmes destacáveis ou na forma soluções tópicas prontas para uso que compreendem uma quantidade de ivermectina suficiente para atingir uma concentração plasmática de menos de 0,2 ng/mL, ou menos de 0,15 ng/mL, variando de 0,1 ng/mL a 0,15 ng/mL, ou cerca de 0,1 ng/mL por um período de pelo menos 6 meses a até 12 meses.

Para produzir as coleiras, faixas para coleiras ou medalhões, resinas polivinílicas, poliuretanos, poliacrilatos, resinas epóxi, celulose, derivados de celulose, poliamidas e poliésteres são usados de maneira conhecida, e estes são suficientemente compatíveis com avermectina e, em particular, com a ivermectina. Os polímeros devem ter resistência e flexibilidade suficientes de modo a não rasgar ou se tornarem quebradiços quando moldados em uma faixa. Eles devem ser suficientemente duradouros, de modo a serem resistentes ao desgaste normal. Além disso, os polímeros devem permitir que os ingredientes ativos migrem de

15/20 forma satisfatória para a superfície da coleira moldada. Estes requisitos são preenchidos, em particular, por resinas polivinílicas sólidas, isto é, produtos de polimerização formados por polímeros de uma ligação vinílica dupla. Resinas vinílicas típicas são, por exemplo, halogenetos de polivinila, tal como cloreto de polivinila, cloreto de polivinila-acetato de vinila e fluoreto de polivinila; ésteres de poliacrilato e polimetacrilato, tal como o acrilato de polimetila e polimetacrilato de metila (ou polimetilmetacrilato) ; e polivinil-benzenos, tais como o poliestireno e polivinil-tolueno.

Plastificantes apropriados podem ser usados para fazer coleiras, faixas para coleiras ou medalhões. Qual plastificante será usado dependerá da resina e da sua compatibilidade com o plastificante. Plastificantes adequados são, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado, octil dodecanol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de coco), ésteres de ácido fosfórico, tal como fosfato de tricresilo, ésteres de ácido ftálico, tal como dimetil ftalato e dioctil ftalato, e ésteres de ácido adípico, tal como adipato de diisobutila. Outros ésteres também podem ser utilizados, tais como os ésteres do ácido azelaico, ácido maleico, ácido ricinoleico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido sebácico, ácido esteárico e ácido trimelítico, assim como poliésteres lineares complexos, plastificantes poliméricos e óleos de soja epoxidados. A quantidade de plastificante é de cerca de 10% a 50% em peso, de preferência 20% a 45% em peso, da composição total.

As coleiras, faixas para coleiras ou medalhões, acessórios para coleiras, marcadores de orelha, faixas que são afixadas nos membros ou a partes do corpo, fitas e filmes adesivos, filmes destacáveis também podem conter outros constituintes, tal como estabilizadores, lubrificantes,

16/20 cargas e corantes, sem que isso modifique as propriedades básicas da composição.

Estabilizadores adequados são antioxidantes e agentes que protegem as coleiras, faixas para coleiras ou medalhões da radiação ultravioleta e da degradação indesejável durante o processamento, tal como extrusão. Poucos estabilizadores, tais como óleos de soja epoxidados, servem adicionalmente como plastificantes secundários.

Os lubrificantes utilizados podem ser, por exemplo, óleos, ceras, estearatos, ácido esteárico e polietilenos de baixo peso molecular.

Corantes são todos os corantes que são licenciados para uso em animais e que podem ser dissolvidos ou suspensos. Adjuvantes são também óleos espalhantes tal como o miristato de isopropila, pelargonato de dipropilenoglicol, óleos de silicone, ésteres de ácidos graxos, triglicerídeos e álcoois graxos. Os antioxidantes são sulfitos ou metabisulfitos tal como metabissulfito de potássio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butil-hidroxianisol e tocoferol.

A escolha do método de processamento para produção das coleiras, faixas para coleiras ou medalhões de acordo com a invenção depende, em base técnica, das propriedades reológicas do material da coleira e da forma desejada para a coleira. O método de processamento pode ser ajustado de acordo com a tecnologia de processamento ou de acordo com o tipo de moldagem. Na tecnologia de processamento, os processos podem ser classificados de acordo com as condições reológicas contínuas destes.

De acordo com estas, para materiais viscosos para coleiras podem ser considerados a moldagem por vazamento, prensagem, injeção e revestimento e para polímeros elastoviscosos, pode ser considerada a moldagem por injeção, extrusão, calandragem, laminação e, opcionalmente, a

17/20 chanfragem. Quando classificados de acordo com o tipo de moldagem, a coleira moldada de acordo com a invenção pode ser produzida por derrame/vazamento, imersão, prensagem, moldagem por injeção, extrusão, calandragem, estampagem, dobragem, escareagem, etc.

Coleiras, faixas para coleiras, medalhões, acessórios para coleiras, marcadores de orelha, faixas que são afixadas nos membros ou em a partes do corpo, fitas e filmes adesivos e filmes destacáveis preferidos podem ser compostos de uma matriz polimérica compreendendo um copolímero de etileno-acetato de vinila (EVA) misturado com uma amida de bloco poliéter (PEBAX), sendo a matriz polimérica carregada na composição ativa com uma proporção em peso de menos de 0,66. As coleiras, faixas, medalhões, etc. assim obtidos podem ser administrados ou aplicados ao animal, tal como um acessório ajustado, de modo a assegurar um contato estreito entre o pelo do animal e a presente formulação e a subsequente penetração da ivermectina, como o endoparasiticida, na corrente sanguínea do animal.

De acordo com outra configuração, a ivermectina pode ser entregue por um dispositivo que aplica uma dose prédefinida específica de ivermectina, em um ou mais intervalos de tempo, à pele do animal. A ivermectina não é administrada de forma contínua pelo dispositivo e, de preferência, é administrada em intervalos de tempo de acordo com aqueles descritos aqui para administração de ivermectina. O dispositivo normalmente é fixado ao animal e é, de preferência, incorporado a qualquer um dos meios de entrega aqui mencionados, tais como uma coleira. O dispositivo compreende, de preferência, uma minibomba que fornece a ivermectina a partir de um depósito de ivermectina para a pele do animal. O dispositivo pode compreender um meio de controle que é capaz de operar a minibomba para administrar a

18/20 ivermectina nos intervalos de tempos necessários.

De acordo com a presente invenção, as seguintes formas de administração; coleiras, faixas para coleiras, medalhões, acessórios para coleiras, marcadores de orelha, 5 faixas que são afixadas nos membros ou a partes do corpo, fitas e filmes adesivos e filmes destacáveis podem ser administradas em um único momento (por exemplo, como dose única) ou em diferentes intervalos de tempo (por exemplo, como doses divididas). Quando a forma de dosagem é 10 administrada em intervalos de tempo diferentes, o intervalo entre as administrações separadas da dose dividida pode ser de vários meses, de preferência a cada 6 meses a até pelo menos 12 meses. Na verdade, a administração de ivermectina, por exemplo, através de uma coleira, faixa para coleira ou 15 medalhão fornece proteção de longo prazo contra parasitas durante um período de pelo menos 6 meses a cerca de 12 meses.

Numa configuração preferencial adicional, os compostos nestas quantidades podem ser combinados com outros agentes de controle ectoparasitário ou endoparasitário.

Numa configuração particular, a presente invenção fornece um kit útil para o controle da infestação de uma cobaia por vermes do coração, que compreende uma dose de ivermectina que alcança uma redução ou o controle da infestação por Dirofilaria immitis e/ou Dirofilaria repens em 25 animais, a uma concentração plasmática de ivermectina mais baixa, em comparação com a concentração plasmática de ivermectina obtida via as formulações convencionais, opcionalmente em combinação com ectoparasiticidas (carrapatos, pulgas,...) ou endoparasiticidas (Ascaris,

Ancylostoma,...), opcionalmente um veículo, e instruções para o tratamento de uma infestação parasitária.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1 - Preparação e teste de coleiras contendo

19/20 ivermectina

Foram preparados os dois tipos seguintes de coleiras contendo 0,45% de ivermectina conforme listado na Tabela 1 seguinte:

⁵ Tabela· 1 =

Constituintes	Coleira 0,45%
Ivermectina	0,45
Pebax (Poliamida)	60
EVA PA 538	25
Isopropanol	0,75
Óleo de côco	4,8
Óleo de rícino hidrogenado (soft-n-safe)	4,5
Eutanol G (octil dodecanol)	4,5
Total	100

	Para	os	testes, dois cães adultos receberam	uma
coleira	de (	3,45	% durante	pelo menos	120	dias.	As
concentrações	de	ivermectina	no plasma,	colhido	da	veia
10 jugular	no Dia	0	(D0) ao Dia	120 (D120),	de cada	grupo	são

apresentadas na Tabela 2 em ng/mL.

Tabela 2: Cães com coleira de 0,45%

	Ivermectina ng/mL
Dias	CÃO 1	CÃO 2	Média	Desvio padrão
0	0,250	0,115	0,183	0,095
2	0,530	0,472	0,501	0,041
4	0,286	0,313	0,300	0,019
10	0,229	0,162	0,196	0,047
15	0,272	0,168	0,220	0,074
30	0,159	0,230	0,195	0,050
42	0,121	0,330	0,556	0,148
71	0,248	0,423	0,336	0,124
99	0,347	0,817	0,582	0,332
120	0,391	0,334	0,363	0,040
180	0,200	0,150	0,175	0,025
365	0,150	0,115	0,132	0,018

EXEMPLO 2: Teste de infestação por Dírofilaria

Para os testes, 7 cães adultos são divididos em dois grupos: um grupo de 4 cães recebe uma coleira de ivermectina conforme descrita no Exemplo 1 e o segundo grupo

20/20 de controle de 3 cães não recebe qualquer tratamento.

Estes 7 cães são desafiados com uma injeção subcutânea de 2 mL de 75 larvas de Dirofilaria inunitis L3 aos 120 dias (D120), após o primeiro uso das coleiras.

As infestações por Dirofilaria inunitis são avaliadas por testes sorológicos feitos via ensaio Elisa de detecção de Dirofilaria inunitis (Canine Heartworm Antigen Test Kit, PetChek™ HTWM PF-Idexx) em 150 dias (D270) , 195 dias (D315) ou 240 dias (D360), após a inoculação com 10 Dirofilaria (D120).

Os testes sorológicos dos dias D315 e D360 são realizados após a remoção da coleira no dia D150. A necropsia dos cães de controle mostrou que a metade dos vermes estava na artéria pulmonar, e a outra metade no coração.

Os resultados da infestação demonstraram que não havia infestação por Dirofilaria inunitis nos cães que receberam a coleira do Exemplo 1, nos dias D270, D315 e D360 após a inoculação (desafio).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO DE UMA DROGA VETERINÁRIA PARA USO NO CONTROLE DE INFESTAÇÕES POR VERME DO CORAÇÃO EM UMA COBAIA ANIMAL NÃO HUMANA, na forma de artigos moldados tal como coleiras, faixas para coleiras, medalhões, acessórios para coleiras, marcadores de orelha, faixas que são afixadas nos membros ou a partes do corpo, fitas e filmes adesivos, filmes destacáveis ou na forma soluções tópicas prontas para uso, caracterizada por ser administrada topicamente pelo menos duas vezes por ano a até uma vez por ano à dita cobaia animal não humana, compreendendo uma quantidade de ivermectina suficiente para alcançar uma concentração plasmática de ivermectina na cobaia não humana de inferior a 0,2 ng/mL, inferior a 0,15 ng/mL, ou de 0,1 ng/mL a 0,15 ng/mL, ou de 0,1 ng/mL por um período de pelo menos 6 meses até 12 meses, em que a dita composição compreende:

- 0,45% em peso de ivermectina,

- 60% em peso de amida de bloco poliéter,

- 25% em peso de copolímero de etileno-acetato de vinila,

- 0,75% em peso de isopropanol,

- 4,8% em peso de óleo de côco,

- 4,5% em peso de óleo de rícino hidrogenado, e

- 4,5% em peso de octil dodecanol.
2. COMPOSIÇÃO DE UMA DROGA VETERINÁRIA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por tal cobaia animal não humana ser um animal de estimação, tal como um cão.
3. COMPOSIÇÃO DE UMA DROGA VETERINÁRIA, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pela infestação por verme do coração ser uma infestação por Dirofilaria immitis e/ou Dirofilaria repens.
4. COMPOSIÇÃO DE UMA DROGA VETERINÁRIA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por tal concentração plasmática de ivermectina ser de 0,1 ng/mL durante pelo menos

Petição 870180064719, de 26/07/2018, pág. 5/8

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6 meses a até 12 meses.
5. KIT PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE INFESTAÇÃO PARASITÁRIA POR VERME DO CORAÇÃO EM UMA COBAIA ANIMAL NÃO HUMANA, caracterizado por compreender uma composição conforme

5 definida nas reivindicações de 1 a 4, compreendendo uma dose eficaz de ivermectina para controlar infestação por Dirofilaria immitis e/ou Dirofilaria repens suficiente para alcançar uma concentração plasmática de ivermectina na cobaia animal não humana de inferior a 0,2 ng/mL, ou inferior a 0,15 10 ng/mL, ou entre 0,1 ng/mL a 0,15 ng/mL, ou de 0,1 ng/mL, por um período de pelo menos 6 meses até 12 meses, e instruções para o tratamento e/ou prevenção em tal cobaia.
6. KIT, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por compreender ainda agentes de controle

15 ectoparasitários e/ou endoparasitários, opcionalmente com um veículo.
7. KIT, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por tal concentração plasmática ser 0,1 ng/mL.