BR112013000744A2 - use of a thromboxane a2 receptor antagonist for the prevention or treatment of hepatorrenal syndrome, hepatic encephalopathy, and associated diseases - Google Patents

Abstract

USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA A2 PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE SÍNDROME HEPATORRENAL, ENCEFALOPATIA HEPÁTICA, E DOENÇAS ASSOCIADAS A presente invenção se direciona a métodos de tratamento de síndrome hepatorrenal pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A2 a um paciente com necessidade dele. A presente invenção também se direciona a métodos de tratamento de encefalopatia hepática e edema cerebral pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A2 a um paciente com necessidade dele. USE OF A THROMBOXAN A2 RECEPTOR ANTAGONIST FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEPATORRENAL SYNDROME, HEPATIC ENCEPHALOPATHY, AND ASSOCIATED DISEASES The present invention addresses methods of treating hepatorrenal syndrome by administering a therapeutically effective amount of a thromboxane A2 receptor antagonist to a patient in need of it. The present invention also addresses methods of treating liver encephalopathy and cerebral edema by administering a therapeutically effective amount of a thromboxane A2 receptor antagonist to a patient in need of it.

Description

1Ãão O M o e 1 USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA A2 Í FARA PREVENÇÃO OU “TRATAMENTO DE SÍNDROME HEPATORRENAL, | ENCEFALOPATIA HEPÁTICA, E DOENÇAS ASSOCIADAS | CAMPO DA INVENÇÃO | 5 A presente invenção se refere ao uso de antagonistas 1 de receptor de tromboxana A, (por exemplo, Ifetroban) no tratamento e/ou prevenção de doenças renais (por exemplo, Í ' síndrome —hepatorrenal) e encefalopatia hepatorrenal; &€ F composições farmacêuticas para O tratamento e/ou prevenção de Í : 10 doenças renais (por exemplo, síndrome hepatorrenal) e/ou Í encefalopatia — nhnepatorrenal, a composição farmacêutica | | compreendendo antagonistas de receptor de tromboxana A; (por | exemplo, Ifetroban) em uma quantidade eficaz para tratar e/ou Í prevenir essas doenças. | | 15 A presente invenção também se refere ao campo de | Í doenças renais e, especificamente, à métodos de prevenção e/ou : | Í tratamento de síndrome hepatorrenal pela administração de o antagonistas de receptor de tromboxana A; (por exemplo, : ! Ifetroban). | j 20 A presente invenção ainda Se refere a métodos de | HK prevenção, tratamento e/ou melhoria de encefalopatia e/ou edema : cerebral pela administração de antagonistas de receptor de | tromboxana A; (por exemplo, Ifetroban). i HISTÓRICO DA INVENÇÃO j à 25 SÍNDROME HEPATORRENAL Í Síndrome hepatorrenal (síndrome hepática-renal) é o i desenvolvimento de insuficiência renal em pacientes com doença Í hepática crônica, avançada, ocasionalmente hepatite fulminante, Í que apresentam hipertensão portal e ascite.1 o M o e 1 USE OF A THROMBOXAN RECEPTOR ANTAGONIST A2 FARA PREVENTION OR “TREATMENT OF HEPATORRENAL SYNDROME, | HEPATIC ENCEPHALOPATHY, AND ASSOCIATED DISEASES | FIELD OF THE INVENTION | The present invention relates to the use of thromboxane A receptor 1 antagonists, (for example, Ifetroban) in the treatment and / or prevention of kidney diseases (for example, hepatopenal syndrome) and hepatorrenal encephalopathy; & € F pharmaceutical compositions for the treatment and / or prevention of Í: 10 kidney diseases (eg hepatorrenal syndrome) and / or Í encephalopathy - nhnepatorrenal, the pharmaceutical composition | | comprising thromboxane A receptor antagonists; (for example, Ifetroban) in an amount effective to treat and / or prevent these diseases. | | The present invention also relates to the field of | Í kidney diseases and, specifically, prevention methods and / or: | Treatment of hepatorrenal syndrome by the administration of thromboxane A receptor antagonists; (for example:! Ifetroban). | j 20 The present invention still relates to methods of | HK prevention, treatment and / or improvement of encephalopathy and / or edema: cerebral by the administration of | thromboxane A; (for example, Ifetroban). i BACKGROUND OF THE INVENTION j à 25 HEPATORRENAL SYNDROME Í Hepatorenal syndrome (hepatic-renal syndrome) is the development of renal failure in patients with chronic, advanced liver disease, occasionally fulminant hepatitis, who have portal hypertension and ascites.

Estimativas indicam : 30 que pelo menos 40% de pacientes com cirrose € ascite : desenvolverão síndrome hepatorrenal durante O histórico natural i de sua doença, Í Durante o século XIX, Frerichs e Flint fizeram a | descrição original de distúrbios da função renal em doença 1 hepática.Estimates indicate: 30 that at least 40% of patients with cirrhosis € ascites: will develop hepatorrenal syndrome during the natural history i of their disease, Í During the 19th century, Frerichs and Flint made the | original description of disorders of renal function in liver disease 1.

Eles descreveram oligúria em pacientes com doença hepática crônica na ausência de proteinúria e ligada a anormalidades na função renal a distúrbios presentes na circulação sistêmica, Nos anos 50, a descrição clínica de síndrome hepatorrenal por Sherlock, Popper e Vessin enfatizou a natureza funcional da síndrome, a coexistência de anormalidades circulatórias sistêmicas e seu prognóstico desanimador, Estudos Í ' adicionais nas duas décadas seguintes desmonstraram que à Í insuficiência renal ocorreu devido à vasoconstrição da ' 10 circulação renal e vasodilatação arteriolar sistêmica intensa resultando em resistência vascular sistêmica reduzida e | hipotensão arterial. 1 Na síndrome hepatorrenal, a aparência histológica dos rins é normal e os rins geralmente retornam à função normal após o transplante do fígado.They described oliguria in patients with chronic liver disease in the absence of proteinuria and linked to abnormalities in kidney function to disorders present in the systemic circulation. In the 1950s, the clinical description of hepatorrenal syndrome by Sherlock, Popper and Vessin emphasized the functional nature of the syndrome, the coexistence of systemic circulatory abnormalities and their dismal prognosis, further studies in the following two decades demonstrated that renal failure occurred due to vasoconstriction of the '10 renal circulation and intense systemic arteriolar vasodilation resulting in reduced systemic vascular resistance and | arterial hypotension. 1 In hepatorrenal syndrome, the kidney's histological appearance is normal and the kidneys usually return to normal function after liver transplantation.

Isso torna a síndrome hepatorrenal um distúrbio fisiopatológico exclusivo que provê i possibilidades para estudar à intéração entre sistemas | vasoconstritores e vasodilatadores na circulação renal, Estudos revelantes incluem os que implicam Oo sistema : de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), O sistema nervoso ; simpático (SNS) e a função de prostaglandinas renais (PGS). i Foram relatadas fortes associações entre peritonite bacteriana espontânea (SBP - spontaneous bacterial peritonitis) e síndrome hepatorrenal e o uso de vasoconstritores, incluindo análogos de i . 25 vasopressina, com expaneores de volume no tratamento e | prevenção de síndrome hepatorrenal.This makes hepatorrenal syndrome an exclusive pathophysiological disorder that provides possibilities for studying the integration between systems | vasoconstrictors and vasodilators in the renal circulation, Revealing studies include those involving the system: renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), the nervous system; sympathetic (SNS) and the function of renal prostaglandins (PGS). i Strong associations have been reported between spontaneous bacterial peritonitis (SBP) and hepatorrenal syndrome and the use of vasoconstrictors, including analogs of i. 25 vasopressin, with volume expansion in the treatment and | prevention of hepatorrenal syndrome.

Embora uma síndrome Í semelhante possa ocorrer em insuficiência hepática aguda, a ! síndrome hepatorrenal é& geralmente descrita no contexto de doença hepática crônica, Apesar de alguns estudos animadores de Í novas terapias farmacológicas, o desenvolvimento da síndrome | hepatorrenal em pessoas com cirrose produz um prognóstico | desanimador, pois a insuficiência renal, geralmente, é Í irreversível, à menos que seja realizado transplante hepático. | FISIOPATOLOGIA |Although a similar I syndrome can occur in acute liver failure, a! hepatorrenal syndrome is & generally described in the context of chronic liver disease, Despite some encouraging studies of new pharmacological therapies, the development of the syndrome | hepatorrenal in people with cirrhosis produces a prognosis | discouraging, as kidney failure is usually irreversible unless liver transplantation is performed. | PHYSIOPATHOLOGY |

— .— O as mun o meet a ga NDA mA e.- .- As mun meet to ga NDA mA e.

A característica de síndrome hepatorrenal é a vasoconstrição — renal, embora a patogênese não seja completamente entendida. Múltiplos mecanismos são provavelmente | envolvidos e incluem interação entre distúrbios em sistemas hemodinâmicos sistêmicos, e de ativação de vasoconstritor e uma redução na atividade dos sistemas vasodilatadores. O padrão hemodinâmico de pacientes com Síndrome hepatorrenal é ' carácterizado pelo débito cardíaço elevado, baixa pressão arterial e resistência vascular sistêmica reduzida. A Í 10 vasoconstrição renal ocorre na ausência de débito cardíaco e volume sanguíneo reduzidos, o que é, ao contrário da maioria das condições clínicas, associada à hipoperfusão renal.The characteristic of hepatorrenal syndrome is vasoconstriction - renal, although the pathogenesis is not completely understood. Multiple mechanisms are likely | involved and include interaction between disorders in systemic hemodynamic systems, and vasoconstrictor activation and a reduction in the activity of vasodilator systems. The hemodynamic pattern of patients with hepatorrenal syndrome is characterized by high cardiac output, low blood pressure and reduced systemic vascular resistance. Renal vasoconstriction occurs in the absence of reduced cardiac output and blood volume, which, unlike most clinical conditions, is associated with renal hypoperfusion.

Embora o padrão de resistência vascular renal elevada e resistência periférica reduzida seja característico da : síndrome hepatorrenal, isso também ocorre em outras condições, como anafilaxia e sepse. Estudos de Doppler das artérias branquial, cerebral média e femoral sugerem que a resistência j extrarrenal é aumentada em pacientes com síndrome hepatorrenal, enquanto a circulação esplênica é responsável pela | 20 vasodilatação arterial e resistência vascular sistêmica total : : reduzida. j : O sistema de renina-angiotensina-aldosterona —& | . sistema nervoso simpático são os sistemas predominantes, Í responsáveis pela vasoconstrição renal. A atividade de ambos os | | . 25 sistemas é elevada em pacientes com cirrose e ascite, e esse : efeito é ampliado na síndrome hepatorrenal. Ao contrário, uma í relação inversa existe entre a atividade desses dois sistemas e ; fluxo plasmático renal (RPF) e a taxa de filtração glomerular i (GFR - glomerular filtration rate), A endotelina é outro | 30 vasoconstritor renal presente na concentração elevada na i síndrome hepatorrenal, embora sua função na patogênese dessa Í - síndrome ainda não tenha sido identificada. Adenosina é bem : conhecida por suas propriedades vasodilatadoras, embora atue | como um vasoconstritor nos pulmões e rins. Níveis elevados de | í 'Although the pattern of high renal vascular resistance and reduced peripheral resistance is characteristic of: hepatorrenal syndrome, this also occurs in other conditions, such as anaphylaxis and sepsis. Doppler studies of the branchial, middle cerebral and femoral arteries suggest that extrarenal resistance is increased in patients with hepatorrenal syndrome, while splenic circulation is responsible for | 20 arterial vasodilation and total systemic vascular resistance:: reduced. j: The renin-angiotensin-aldosterone system - & | . sympathetic nervous systems are the predominant systems, responsible for renal vasoconstriction. The activity of both | | . 25 systems is elevated in patients with cirrhosis and ascites, and this: effect is amplified in hepatorrenal syndrome. On the contrary, an inverse relationship exists between the activity of these two systems and; renal plasma flow (RPF) and glomerular filtration rate i (GFR - glomerular filtration rate), endothelin is another | 30 renal vasoconstrictor present in high concentration in i hepatorrenal syndrome, although its role in the pathogenesis of this i - syndrome has not yet been identified. Adenosine is well known for its vasodilating properties, although it works | as a vasoconstrictor in the lungs and kidneys. High levels of | í '

trema crer rr se A oo — o . ” me mens neo gyagoo — Meme as — — adenosina são mais comuns em pacientes com atividade elevada do sistema de renina-angiotensina-aldosterona e pode funcionar sinergisticamente com a angiotensina II para produzir vasoconstrição renal na síndrome hepatorrenal, A superprodução de vasoconstritor renal cisteinil leucotrienos, refletida na excreção urinária do metabólito, o leucotrieno Ed, também foi descrita em síndrome hepatorrenal, ' O efeito de vasoconstrição desses diversos sistemas é antagonizado pelos fatores vasodilatadores renais locais, os mais importantes deles são as prostaglandinas.shake to believe rr if A oo - o. ”Me mens neo gyagoo - Memenos as - - adenosine are more common in patients with elevated activity of the renin-angiotensin-aldosterone system and may work synergistically with angiotensin II to produce renal vasoconstriction in hepatorrenal syndrome, Overproduction of leukotriene cysteine renal vasoconstrictor , reflected in the urinary excretion of the metabolite, leukotriene Ed, has also been described in hepatorrenal syndrome, 'The vasoconstriction effect of these various systems is antagonized by local renal vasodilating factors, the most important of which are prostaglandins.

Talvez, a evidência mais forte que &uporta sua função na perfusão renal é a redução acentuada no fluxo plasmático renal e a taxa de filtração glomerular quando drogas anti-inflamatórias não esteroidais, medicações conhecidas por reduzir bruscamente os níveis de PG, são administradas, Ôxido nítrico (NO) é outro vasodilatador que se acredita que desempenha uma importante função na perfusão renal, Estudos preliminares, predominantemente de exparimentos i em animais, demonstram que a produção de NO é elevada em ! pessoas com cirrose, embora a inibição não resulte em vasoconstrição renal devido a um aumento compensador na síntese de PG, Entretanto, quando tanto a produção de No como a de . prostaglandinas é inibida, desenvolve-se vasoconstrição renal Í acentuada, Í . 25 Essas descobertas demonstraram que os vasodilatadores ! renais empenham uma função crucial em manter a perfusão renal, ! particularmente na presença de superatividade de ; vasoconstritores renais.Perhaps the strongest evidence that supports its function in renal perfusion is the marked reduction in renal plasma flow and the glomerular filtration rate when non-steroidal anti-inflammatory drugs, medications known to abruptly reduce PG levels, are administered, Nitric oxide (NO) is another vasodilator that is believed to play an important role in renal perfusion. Preliminary studies, predominantly of animals in animals, show that NO production is high in! people with cirrhosis, although inhibition does not result in renal vasoconstriction due to a compensating increase in PG synthesis, however, when both the production of No and that of. prostaglandins are inhibited, severe renal vasoconstriction is developed, Í. 25 These findings demonstrated that vasodilators! kidneys play a crucial role in maintaining renal perfusion,! particularly in the presence of overactivity of; renal vasoconstrictors.

Entretanto, ainda não foi provado se a ; atividade do vasoconstritor se torna o sistema predominante na Í síndrome hepatorrenal e se a redução na atividade do gistema ! vasodilatador contribui para isso.However, it has not yet been proven whether; Vasoconstrictor activity becomes the predominant system in hepatorrenal syndrome and the reduction in gystematic activity! vasodilator contributes to this.

Foram propostas diversas teorias para explicar o i desenvolvimento da síndrome hepatorrenal em cirrose.Several theories have been proposed to explain the development of hepatorrenal syndrome in cirrhosis.

As duas i teorias principais são a teoria de vasodilatação arterial e a | a a a Eram tre a e e e e re 5/40 —. mo cu e - teoria de reflexo hepatorrenal. À primeira teoria não somente descreve a retenção de sódio e água na cirrose, mas também pode Í ger a hipótese mais racional para O desenvolvimento da síndrome hepatorrenal. A vasodilatação arteriolar esplênica em pacientes j com cirrose compensada e hipertensão portal pode ser mediada por diversos fatores, cujo mais importante é provavelmente o óxido nítrico. Nas fases iniciais da hipertensão portal e ' cirrose compensada, esse enchimento insuficiente do leito arterial causa uma redução no volume sanguíneo arterial eficaz ' 10 e resulta em ativação homeostática/de reflexo dos sistemas * vasoconstritores endógenos. Í : A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e sistema nervoso simpático ocorre inicialmente com secreção de : normônio antidivrético, um evento posterior quando uma | 15 disfunção mais acentuada na função circulatória estiver | presente, Isso resulta em vascconstrição não somente dos vasos ; : renais, mas também em leitos vasculares do cérebro, músculo, ; | baço e extremidades. A circulação esplênica é resistente a | egses efeitos devido à produção contínua de vasodilatadores, como óxido nítrico. | : Nas fases iniciais da hipertensão portal, a perfusão Í : renal é mentida dentro dos limites normais ou quase normais, i | uma vez que os sistemas vasodilatadores antagonizam os efeitos ! h i renais dos sistemas vasoconstritores. Entretanto, conforme a : . 25 doença hepática avança em gravidade, um nível crítico de k enchimento insuficiente vascular é alcançado, OS sistemas : renalmente vasodilatadores são inadequados para neutralizar a |: ativação máxima dos vasoconstritores endógenos e/ou vasoconstritores intrarrenais, O que leva à vasoconstrição Í 30 renal descontrolada. O suporte para essa nipótese é provido Í pelos estudos, nos quais a administração de vasoconstritores Í esplâncnicos em combinação com expansores de volume resulta na Í melhoria da pressão arterial, fluxo plasmático renal e taxa de i filtração glomerular. iThe two main theories are the theory of arterial vasodilation and the | a a a Eram tre a e e e e re 5/40 -. mo cu e - hepatorrenal reflex theory. The first theory not only describes sodium and water retention in cirrhosis, but can also generate the most rational hypothesis for the development of hepatorrenal syndrome. Splenic arteriolar vasodilation in patients with compensated cirrhosis and portal hypertension can be mediated by several factors, the most important of which is probably nitric oxide. In the early stages of portal hypertension and 'compensated cirrhosis, this insufficient filling of the arterial bed causes a reduction in effective arterial blood volume' 10 and results in homeostatic / reflex activation of endogenous vasoconstrictor systems. Í: The activation of the renin-angiotensin-aldosterone system and sympathetic nervous system occurs initially with secretion of: antidivretic normone, a later event when a | 15 most severe dysfunction in circulatory function is | present, this results in vasconstriction not only of the vessels; : renal, but also in vascular beds of the brain, muscle,; | spleen and extremities. Splenic circulation is resistant to | egses effects due to the continuous production of vasodilators, such as nitric oxide. | : In the early stages of portal hypertension, Í: renal perfusion is maintained within normal or near normal limits, i | since vasodilator systems antagonize the effects! h i renal vasoconstrictor systems. However, according to:. 25 liver disease progresses in severity, a critical level of vascular insufficient filling is achieved. The systems: renal vasodilators are inadequate to neutralize |: maximum activation of endogenous vasoconstrictors and / or intrarenal vasoconstrictors, which leads to uncontrolled renal vasoconstriction . Support for this hypothesis is provided by studies, in which the administration of splanchnic vasoconstrictors in combination with volume expanders results in improved blood pressure, renal plasma flow, and glomerular filtration rate. i

ÉIT IS ÍÍ ÍÍ

| Prom meme rs ma ra e Ene rmErans o ” o ; : .— .— Me Grao .—. a o ms A teoria alternativa propõe que a vasoconstrição renal na síndrome hepatorrenal não é relacionada à hemodinâmica sistêmica, mas se deve à deficiência na síntese de um fator vasodilatador ou um reflexo hepatorrenal que leva à vasoconstrição renal, Pontos evidençian a teoria de vasodilatação como uma explicação mais tangível do desenvolvimento da síndrome hepatorrenal. : A síndrome hepatorrenal tipo 1 se caracteriza pelo : comprometimento renal rápido e progressivo e é mais comumente precipitada por peritonite bacteriana espontânea.| Prom meme rs ma ra and Ene rmErans o ”o; : .— .— Me Grao .—. ao ms The alternative theory proposes that renal vasoconstriction in hepatorrenal syndrome is not related to systemic hemodynamics, but is due to the deficiency in the synthesis of a vasodilator factor or a hepatorrenal reflex that leads to renal vasoconstriction, Evidence points to vasodilation theory as an explanation more tangible development of hepatorrenal syndrome. : Hepatorenal syndrome type 1 is characterized by: rapid and progressive renal impairment and is most commonly precipitated by spontaneous bacterial peritonitis.

A síndrome hepatorrenal tipo 1 ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes com peritonite bacteriana espontânea, apesar da resolução rápida da infecção com antibióticos.Type 1 hepatorrenal syndrome occurs in approximately 25% of patients with spontaneous bacterial peritonitis, despite the rapid resolution of infection with antibiotics.

Sem tratamento, a sobrevida média de pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1 é menor que 2 semanas e virtualmente todos os pacientes morrem dentro de 10 semanas após o início da insuficiência renal, j A Bíndrome hepatorrenal tipo 2 se caracteriza por uma redução moderada e estável na taxa de filtração glomerular e ocorre comumente em pacientes com função hepática relativamente preservada.Without treatment, the median survival of patients with type 1 hepatorrenal syndrome is less than 2 weeks and virtually all patients die within 10 weeks after the onset of renal failure, j Type 2 hepatorrenal syndrome is characterized by a moderate and stable reduction in glomerular filtration rate and occurs commonly in patients with relatively preserved liver function.

Esses pacientes são geralmente resistentes àa Í diuréticos com uma sobrevida média de 3 a 6 meses.These patients are generally resistant to diuretics with an average survival of 3 to 6 months.

Embora seja acentuadamente mais longa que à síndrome hepatorrenal tipo 1, ainda é mais curta comparada a pacientes com cirrose e ascite que não apresentam insuficiência renal, ; . 25 TRATAMENTO Í O tratamento ideal da síndrome hepatorrenal é o Í . transplante de fígado; entretanto, devido à longa espera na maioria dos centros de transplante, a maioria dos pacientes morre antes do transplante.Although it is markedly longer than type 1 hepatorrenal syndrome, it is still shorter compared to patients with cirrhosis and ascites who do not have renal failure,; . 25 TREATMENT Í The ideal treatment for hepatorrenal syndrome is Í. Liver transplant; however, due to the long wait in most transplant centers, most patients die before transplantation.

Existe uma necessidade urgente de i terapias alternativas eficazes para aumentar as chances de Í sobrevida para pacientes com síndrome hepatorrenal até que o ! transplante seja realizado.There is an urgent need for effective alternative therapies to increase the chances of survival for patients with hepatorrenal syndrome until the! transplant is performed.

Isso é reforçado por um estudo que relatou que os pacientes tratados clinicamente com Sucesso para | sindrome —hepatorrenal antes do transplante de fígado Í e me e 17ão e .— NA o - apresentaram resultado pós-transplante e sobrevida comparável à Í de pacientes que se submeteram ao transplante sem terem sido | tratados da síndrome hepatorrenal.This is reinforced by a study that reported that patients treated successfully for | —hepatorrenal syndrome before liver transplantation Í e me and 17ão e .— NA o - presented post-transplant results and survival comparable to that of patients who underwent the transplant without having been | treated for hepatorrenal syndrome.

As intervenções que apresentaram alguma promessa são drogas com efeitos vasoconstritores na circulação esplênica e uso de &shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS - 1 Transjugular intrahepatic portosystemic shunt). = ' Numerosos tratamentos farmacológicos foram utilizados para tratar a síndrome hnepatorrenal com pouco, Se houver, efeito.The interventions that showed some promise are drugs with vasoconstrictor effects on splenic circulation and use of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS - 1 Transjugular intrahepatic portosystemic shunt). = 'Numerous pharmacological treatments have been used to treat the hnepatorrenal syndrome with little, if any, effect.

A abordagem farmacológica mudou, entretanto, com maior 7 atenção, agora, focalizada no papel dos vasoconstritores conforme oposto ao uso inicial predominante dos vasodilatadores.The pharmacological approach has changed, however, with greater attention, now focused on the role of vasoconstrictors as opposed to the predominant initial use of vasodilators.

A justificativa para essa mudança é que O : evento inicial na síndrome hepatorrenal é à vasodilatação da circulação esplênica e o uso de um vasoconstritor pode, | portanto, evitar a ativação homeostática de vasoconstritores Í | | endógenos., Resultados promissores foram relatados em pequenos ! | | estudos e relatos de caso com agonístas de receptores de ! ; i vasopressina Vl, como ornipressina e terlipressina, que agem i | 20 predominantemente na circulação esplênica.The justification for this change is that O: initial event in hepatorrenal syndrome is the vasodilation of the splenic circulation and the use of a vasoconstrictor can, | therefore, avoid homeostatic activation of vasoconstrictors Í | | endogenous., Promising results have been reported in small! | | studies and case reports with agonists of! ; i Vasopressin Vl, such as ornipressin and terlipressin, which act i | 20 predominantly in the splenic circulation.

Í Í Embora somente poucos estudos controlados tenham sido | Í conduzidos “nessa Área, os resultados até agora são i | : encorajadores e sugeren um papel crescente para à terapia | Í médica, dada a atual escassez do grupo de doadores, tendo em : | . 25 face uma demanda ainda mais crescente por órgãos. o A dopamina de baixa dose (2-5 meg/kg/min) é : i frequentemente prescrita a pacientes com insuficiência renal na i esperança que Suas propriedades vasodilatadoras possam melhorar i o fluxo sanguíneo renal, Existem poucas evidências para Í 30 suportar essa prática; um estudo clínico, randomizado, : controlado por placebo feito por Bellomo e colegas não Í demonstrou qualquer papel para baixa dose de dopamina na : disfunção renal inicial.Í Í Although only a few controlled studies have been | Í conducted “in this Area, the results so far are i | : encouraging and suggesting a growing role for therapy | Medical, given the current shortage of the donor group, taking into account: | . 25 in the face of an even more growing demand for organs. o Low-dose dopamine (2-5 meg / kg / min) is: i often prescribed to patients with kidney failure in the hope that its vasodilating properties can improve i renal blood flow. There is little evidence to support this practice; a randomized, placebo-controlled clinical study by Bellomo and colleagues did not demonstrate any role for low-dose dopamine in: early renal dysfunction.

Cinco estudos avaliaram O papel da | dopamina na síndrome hepatorrenal e nenhum relatou alterações i í ti rgqmetmmtr—arrm——Ç———r, o er o — : 8/40 Tm meme : significativas no fluxo plasmático renal, taxa de filtração glomerular ou débito urinário.Five studies evaluated the role of | dopamine in hepatorrenal syndrome and none reported any changes in the rmqgmmmtr — arrm —— Ç ——— r, o er -: 8/40 Tm meme: significant in renal plasma flow, glomerular filtration rate or urine output.

Esses estudos são limitados pelo pequeno tamanho de amostra e falta de um grupo de controle. Não obstante, eles demonstram que a administração de dopamina em paçientes com cirrose, com ou sem síndrome hepatorrenal, não melhora a função renal, ' Misoprostol, um análogo sintético de PG El, cujo uso ”" em síndrome hepatorrenal teve base na observação de que esses : ] 10 pacientes apresentaram balxos níveis urinários de j prostaglandinas vasodilatadoras, Cinco estudos avaliaram oO papel de misoprolol parenteral ou oral na síndrome hepatorrenal, Nenhum desses estudos demonstrou uma melhoria na taxa de filtração glomerular, excreção de sódio ou função renal em pacientes com j síndrome hepatorrenal. Embora Fevery et, al tenha demonstrado reversão da síndrome hepatorrenal em quatro pacientes, esses pacientes também receberam amplas doses de coloides (Fevery J, í Van Cutsem E, Nevens F, Van Steenbergen W, Verberckmoes R, De i Groote (J. Reversal of hepatorenal syndrome in four patients by peroral misoprostol (prostaglandin El analogue) and albumin administration, J Hepatol. Sep 1990;11(2) :153-8,), O provável í . cenário é que a administração intensa de fluidos desenvolveu um papel predominante aqui, pois Gines et. al foram incapazes de . 25 reproduzir essas descobertas com misoprostol isoladamente. i Antagonistas de vasoconstritor renal, como j Saralasina, um antagonista dos receptores de angiotensina II, i foram utilizados primeiro em 1979 na tentativa de reverter a i vasoconstrição renal. Devido à isso, a droga inibiu a resposta homeostática à hipotensão observada comumente em pacientes com cirrose, isso levou à piora da hipotensão e deterioração da Í função renal. Também foram observados resultados ruins com | fentolamina, um antagonista alfa-adrenérgico, destacando a i importância da SNS em manter a hemodinâmica renal em pacientes |These studies are limited by the small sample size and the lack of a control group. Nevertheless, they demonstrate that the administration of dopamine in patients with cirrhosis, with or without hepatorrenal syndrome, does not improve renal function, 'Misoprostol, a synthetic analogue of PG El, whose use ”in hepatorrenal syndrome was based on the observation that these:] 10 patients had low urinary levels of vasodilating prostaglandins, five studies evaluated the role of parenteral or oral misoprolol in hepatorrenal syndrome, none of these studies demonstrated an improvement in glomerular filtration rate, sodium excretion or renal function in patients with j Although Fevery et, al demonstrated reversion of hepatorrenal syndrome in four patients, these patients also received large doses of colloids (Fevery J, van Cutsem E, Nevens F, Van Steenbergen W, Verberckmoes R, De i Groote (J Reversal of hepatorenal syndrome in four patients by peroral misoprostol (prostaglandin El analogue) and albumin administration, J Hepatol. Sep 1990; 11 (2): 153-8,), The probable í. scenario is that the intense administration of fluids has developed a predominant role here, because Gines et. al were unable to. 25 reproduce these findings with misoprostol alone. i Renal vasoconstrictor antagonists, such as Saralasin, an angiotensin II receptor antagonist, i were first used in 1979 in an attempt to reverse renal vasoconstriction. Because of this, the drug inhibited the homeostatic response to hypotension commonly seen in patients with cirrhosis, which led to worsening hypotension and deterioration of renal function. Poor results have also been observed with | phentolamine, an alpha-adrenergic antagonist, highlighting the importance of SNS in maintaining renal hemodynamics in patients |

| 9/40 mv o É mA es mm am ads emo ne me um a a e ao To | meo cm o Co ano em ln ea e oo | com síndrome hepatorrenal. : i Uma série de casos por Soper et. al relatou uma Í Í melhoria na taxa de filtração glomerular em três pacientes com | cirrose, ascite e síndrome hepatorrenal que receberam um t ij 5 antagonista do receptor da endotelina A (BQ123) (Soper CP, i | Latif AB, Bending MR. Amelioration of hepatorenal syndrome with j | selective endothelin-A antagonist. Lancet. Jun 29 | ' 1996;347 (9018) :1842-3.). Todos os três pacientes apresentaram | uma melhoria de resposta à dose na excreção da inulina e para- ! 10 amino-hipurato, fluxo plasmático renal e a taxa de filtração ! glomerular na ausência de alterações na hemodinâmica sistêmica. | Esses três pacientes não foram candidatos para transplante de j | : fígado e morreram subsequentemente. É necessário para trabalho ! para explorar essa abordagem terapêutica como uma possível : : 15 ponte para O transplante para pacientes com síndrome | | hepatorrenal. | : Vasoconstritores sistêmicos apresentaram promessa 1 ; para o tratamento de síndrome hepatorrenal; eles incluem ; | análogos de vasopressina (ornipressina, terlipressina), i 20 análogos de somatostatina (octreotida), e agonistas alfa- | adrenérgicos (midodrina). Em 1956, Hecker e Sherlock utilizaram | norepinefrina para tratar pacientes com cirrose que Í . apresentaram síndrome hepatorrenal; eles foram os primeiros à ; descrever uma melhoria na pressão arterial e débito urinário. Í . 25 Entretanto, não foi observada melhoria de parâmetros Í bioquímicos de função renal e todos os pacientes ! subsequentemente morreram. É Octapressina, um análogo sintético de vasopressina, | foi primeiro utilizada em 1970 para tratar à síndrome i 30 hepatorrenal tipo 1, Fluxo plasmático renal e à taxa de ! filtração glomerular melhoraram em todos os pacientes, todos os Í quais, subsequentemente, morreram de sepse, sangramento | gastrointestinal e insuficiência hepática, Devido a esses | resultados não encorajadores, o uso de análogos de vasopressina| 9/40 mv o É mA es mm am ads emo ne me a a e ao To | meo with the year in ln ea e oo | with hepatorrenal syndrome. : i A series of cases by Soper et. al reported an improvement in the glomerular filtration rate in three patients with | cirrhosis, ascites and hepatorrenal syndrome that received an endothelin A (BQ123) antagonist (BQ123) antagonist (Soper CP, i | Latif AB, Bending MR. Amelioration of hepatorenal syndrome with j | selective endothelin-A antagonist. Lancet. Jun 29 '1996; 347 (9018): 1842-3.). All three patients had | an improvement in dose response in the excretion of inulin and para-! 10 amino-hypurate, renal plasma flow and filtration rate! glomerular in the absence of changes in systemic hemodynamics. | These three patients were not candidates for j transplant | : liver and subsequently died. It is necessary for work! to explore this therapeutic approach as a possible:: 15 bridge to transplantation for patients with syndrome | | hepatorrenal. | : Systemic vasoconstrictors showed promise 1; for the treatment of hepatorrenal syndrome; they include; | vasopressin analogs (ornipressin, terlipressin), i 20 somatostatin analogs (octreotide), and alpha- agonists | adrenergic (midodrine). In 1956, Hecker and Sherlock used | norepinephrine to treat patients with cirrhosis that Í. had hepatorrenal syndrome; they were the first to; describe an improvement in blood pressure and urine output. Í. 25 However, no improvement in biochemical parameters of renal function was observed in all patients! subsequently died. It is Octapressin, a synthetic analog of vasopressin, | was first used in 1970 to treat type 1 hepatorrenal syndrome i 30, renal plasma flow and the rate of! glomerular filtration improved in all patients, all of whom subsequently died of sepsis, bleeding | gastrointestinal and liver failure, Due to these | not encouraging results, the use of vasopressin analogs

ÍÍ

| 10/40 OT TT É alternados, particularmente ornipressina, atraíram atenção. | Três importantes estudos por Lenz e colegas demonstrarm que o uso curto de ornipressina resultou em uma melhoria na função circulatória e um aumento significativo no fluxo plasmático Í 5 renal e na taxa de filtração glomerular (Lenz K, Druml W, | Kleinberger G, Hortnagl H, Laggner A, Schneewelss B, et al. Enhancement of renal function with ornipressin in a patient ' with decompensated cirrhosis. Gut. Dec 1985;26(12) :1385-6; Lenz X, Hortnagl H, Druml W, Grimm G, Laggner A, Schneeweisz B, et Í 10 al. Beneficial effect of 8-ornithin vasopressin on renal Í dysfunction in decompensated cirrhosis, Gut, Jan 1989;30(1) ;90- ! 6; and Lenz K, Hortnagl H, Druml W, Reither H, Schmid R, | Schneeweiss B, et al. Ornipressin in the treatment of í functional renal failure in decompensated liver cirrhosios. | 15 Effects on renal hemodynamics and atrial natriuretic factor.| 10/40 OT TT É alternating, particularly ornipressin, attracted attention. | Three important studies by Lenz and colleagues demonstrate that short use of ornipressin resulted in an improvement in circulatory function and a significant increase in renal plasma flow and glomerular filtration rate (Lenz K, Druml W, | Kleinberger G, Hortnagl H , Laggner A, Schneewelss B, et al. Enhancement of renal function with ornipressin in a patient 'with decompensated cirrhosis. Gut. Dec 1985; 26 (12): 1385-6; Lenz X, Hortnagl H, Druml W, Grimm G, Laggner A, Schneeweisz B, et Í 10 al. Beneficial effect of 8-ornithin vasopressin on renal Í dysfunction in decompensated cirrhosis, Gut, Jan 1989; 30 (1); 90-! 6; and Lenz K, Hortnagl H, Druml W , Reither H, Schmid R, | Schneeweiss B, et al. Ornipressin in the treatment of functional renal failure in decompensated liver cirrhosios. | 15 Effects on renal hemodynamics and atrial natriuretic factor.

| Gastroenterology. Qct 1991;101(4) :1060-7), | ! A combinação de ornipressina e albumina foi Í ij subsequentemente estudada por Guevera em pacientes com síndrome hepatorrenal (Guevara M, Ginês P. Hepatorenal syndrome. Dig : Dis, 2005;23(1):47-55; and Guevara M, Rodés à. Hepatorenal i syndrome. Int J Biochem Cell Biol. Jan 2005;37(1);22-6)). Isso | teve base em dados que sugeriram que a combinação da expansão Í . de volume plasmático e vasoconstritores normalizou o tratamento de sódio e água renal em pacientes que apresentaram cirrose com i . 25 ascite. Nesse documento importante, 8 pacientes tiveram de ser : originalmente tratados por 15 dias com ornipressina e albumina. O tratamento teve se der descontinuado em quatro pacientes após menos que 9 dias, devido a complicações do uso da ornipressina | que incluíram colite isquêmica, isquemia da língua e glossite. i Embora uma melhoria acentuada nos níveis de creatinina sérica Í tenha sido observada durante o tratamento, a função renal Í deteriorou mediante a suspensão do tratamento. Nos quatro ; pacientes restantes, a melhoria no fluxo plasmático renal e na | taxa de filtração glomerular foi significativa e foi associada j| Gastroenterology. Qct 1991; 101 (4): 1060-7), | ! The combination of ornipressin and albumin was subsequently studied by Guevera in patients with hepatorrenal syndrome (Guevara M, Ginês P. Hepatorenal syndrome. Dig: Dis, 2005; 23 (1): 47-55; and Guevara M, Rodés à. Hepatorenal i syndrome. Int J Biochem Cell Biol. Jan 2005; 37 (1); 22-6)). That | was based on data that suggested that the combination of expansion Í. plasma volume and vasoconstrictors normalized the treatment of sodium and renal water in patients who had cirrhosis with i. 25 ascites. In this important document, 8 patients had to be: originally treated for 15 days with ornipressin and albumin. The treatment had to be discontinued in four patients after less than 9 days, due to complications from the use of ornipressin | which included ischemic colitis, tongue ischemia and glossitis. i Although a marked improvement in serum creatinine levels Í was observed during treatment, renal function Í deteriorated upon discontinuation of treatment. We Four ; remaining patients, improvement in renal plasma flow and | glomerular filtration rate was significant and was associated with

DO na pa o re tem tones a | e rm rms ans nas e e eo nO 2 | ' 11/40 l | Pessoa Mesa o amo amem memo Aus At pass 3 ams da a oo e o Da Í a uma redução nos níveis de creatinina sérica.DO in pa o re has tones a | and rm rms ans nas e e eo nO 2 | '11/40 l | Pessoa Mesa o amo amem memo Aus At pass 3 ams da a oo and Da Í to a reduction in serum creatinine levels.

Esses pacientes Í subsequentemente morreram, mas não foi observada ocorrência de : | síndrome hepatorrenal, Í Devido à alta incidência de efeitos adversos graves Í | 5 com ornipressina, os mesmos investigadores utilizaram outro | análogo de vasopressina com menos efeitos adversos, a Saber, terlipressina.These patients subsequently died, but no occurrence of: | hepatorrenal syndrome, Í Due to the high incidence of serious adverse effects Í | 5 with ornipressin, the same researchers used another | vasopressin analog with less adverse effects, namely, terlipressin.

Nesse estudo, nove pacientes foram tratados com ' terlipressina e albumina por 5 a 15 dias.In that study, nine patients were treated with 'terlipressin and albumin for 5 to 15 days.

Isso foi associado a | uma redução acentuada nos níveis de creatinina sérica e melhora | ' 10 na pressão arterial média.This was associated with | a marked reduction in serum creatinine levels and improvement | '10 in average blood pressure.

Foi observada reversão da síndrome | hepatorrenal em sete de nove pacientes, e síndrome hepatorrenal | não recorreu quando o tratamento foi descontinuado.Syndrome reversal was observed | hepatorrenal syndrome in seven of nine patients, and hepatorrenal syndrome | did not appeal when treatment was discontinued.

Não foram ! relatados efeitos adversos isquêmicos e, de acordo com esse Í estudo, terlipressina com albumina é um tratamento seguro e : : | 15 eficaz da síndrome hepatorrenal.They weren't! adverse ischemic effects have been reported and, according to this study, terlipressin with albumin is a safe treatment and: | 15 effective hepatorrenal syndrome.

Í Desde esse estudo inicial, a terlipressina se tornou i Í o análogo de vasopressina mais estudado em síndrome i ! ! hepatorrenal.Í Since this initial study, terlipressin has become i Í the most studied vasopressin analogue in syndrome i! ! hepatorrenal.

Quando utilizado em conjunto com a albumina, |] | melhora na taxa de filtração glomerular e redução nos níveis de ! Í 20 creatinina sérica a abaixo de 1,5 mg/dL ocorreram em 60 a 75% | ! dos pacientes com síndrome hepatorrenaál tipo 1. Isso pode levar | ; diversos dias e embora à síndrome hepatorrenal recorrente após ; à descontinuação do tratamento seja incomum (<15%), um ciclo | | | repetido de terlipressina com albumina é geralmente eficaz. : : . 25 Complicações isquêmicas também são raras (<5%), mas uma | ; limitação da terlipressina é sua indisponibilidade em muitos | países, incluindo os Estados Unidos.When used in conjunction with albumin, |] | improved glomerular filtration rate and reduced levels of! 20 serum creatinine below 1.5 mg / dL occurred in 60 to 75% | ! of patients with type 1 hepatorrenaál syndrome. ; several days and although to the recurrent hepatorrenal syndrome after; discontinuation of treatment is unusual (<15%), one cycle | | | repeated use of terlipressin with albumin is generally effective. ::. 25 Ischemic complications are also rare (<5%), but one | ; limitation of terlipressin is its unavailability in many | countries, including the United States.

Sob essas circunstâncias, É esses agentes, como octreotida, albumina e agonistas alfa- ; adrenérgicos podem ser considerados, Í 3o Gluud et al revisou dez estudos randomizados para j determinar se às drogas vasoconstritoras reduzem a mortalidade V em pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1 ou tipo 2 (Gluud | LL, Christensen K, Christensen E, et al.Under these circumstances, it is these agents, such as octreotide, albumin and alpha-agonists; adrenergics can be considered, Í 3rd Gluud et al reviewed ten randomized studies to determine whether vasoconstrictor drugs reduce V mortality in patients with type 1 or type 2 hepatorrenal syndrome (Gluud | LL, Christensen K, Christensen E, et al.

Systematic review of | randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal i mec rea - . TT fAgo mo “ ' . - s Mata Syndrome. Hepatology. Sep 9 2009). Esses estudos clínicos, em um total de 376 pacientes, investigaram resultados dos tratamentos de síndrome hepatorrenal utilizando terlipressina ; isoladamente ou com albumina, utilizando octreotida mais albumina, ou utilizando noradrenalina mais albumina, Em sua análise, Gluud e colegas descobriram que à administração de terlipressina mais albumina pode levar à redução da mortalidade j ' em curto prazo em pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1, Í mas os autores não viram redução assim em pacientes com à forma tipo 2 da doença. Estudos clínicos para terapias de octreótida e noradrenalina foram pequenos e não indicaram nem efeitos ! prejudiciais nem benéficos desses tratamentos. Os autores informaram que a duração da respostá da terapia de terlipressina pode ser levada em consideração quando o tratamento e o momento do transplante de fígado forem considerados para o pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1.Systematic review of | randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal i mec rea -. TT fAgo mo “'. - s Mata Syndrome. Hepatology. Sep 9 2009). These clinical studies, in a total of 376 patients, investigated results of treatments for hepatorrenal syndrome using terlipressin; alone or with albumin, using octreotide plus albumin, or using noradrenaline plus albumin. In their analysis, Gluud and colleagues found that the administration of terlipressin plus albumin can lead to a reduction in short-term mortality in patients with type 1 hepatorrenal syndrome, But the authors have not seen such a reduction in patients with type 2 disease. Clinical studies for octreotide and norepinephrine therapies have been small and have indicated no effects! harmful or beneficial effects of these treatments. The authors reported that the duration of response to terlipressin therapy can be taken into account when treatment and the timing of liver transplantation are considered for patients with type 1 hepatorrenal syndrome.

Angeli et al apresentou que à administração a longo | prazo de midodrina (um agonista alfa-adrenérgico) e octreotida : melhorou a função renal em oito pacientes com síndrome ! hepatorrenal tipo 1 (Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero i R, Roner P, Merenda R, et al. Reversal of type 1 hepatorenal Í syndrome with the administration of midodrine and octreotide. | Hepatology, Jun 1999;29(6) ;1690-7), Todos os pacientes também Í receberam albumina, e essa abordagem foi comparada à dopamina . 25 em doses não pressoras. Não surpreendentemente, nenhum dos i pacientes tratados com dopamina apresentaram qualquer melhoria | na função renal, mas todos os oito pacientes tratados com | midodrina, octreotida e expansão de volume apresentaram Í melhoria na função renal. Não foram relatados efeitos adversos | nesses pacientes. Um estudo de 14 pacientes por Wong et al | relatou melhoria a função renal em dez pacientes, Três desses i pacientes, subsequentemente, submeteram-se a transplante de Í figado. : Esses estudos demonstram pontos graves importantes. ÍAngeli et al presented that long-term administration | term of midodrine (an alpha-adrenergic agonist) and octreotide: improved kidney function in eight patients with syndrome! hepatorrenal type 1 (Angeli P, Volpin R, Girona G, Craighero i R, Roner P, Merenda R, et al. Reversal of type 1 hepatorenal Í syndrome with the administration of midodrine and octreotide. | Hepatology, Jun 1999; 29 (6 ); 1690-7), All patients also received albumin, and this approach was compared to dopamine. 25 in non-pressing doses. Not surprisingly, none of the i dopamine-treated patients showed any improvement | in kidney function, but all eight patients treated with | midodrine, octreotide and volume expansion showed improvement in renal function. No adverse effects have been reported | in these patients. A study of 14 patients by Wong et al | reported improvement in renal function in ten patients. Three of these i patients subsequently underwent liver transplantation. : These studies demonstrate important serious points. Í

: 2. Los SN ea oq /4o SU ana as ue j Í : -— : . | Ins A sans e a amenas mos - ' Primeiro, vasoconstritores desempenham um importante papel no ! tratamento de síndrome hepatorrenal, mas é necessário trabalho | adicional para identificar o agente ideal e determinar se à Í adição de albumina é necessária.: 2. Los SN ea o / 4o SU ana ue j Í: -—:. | Ins Sans and mild hands - 'First, vasoconstrictors play an important role in! hepatorrenal syndrome treatment, but work is needed | to identify the ideal agent and to determine whether adding albumin is necessary.

Outra conclusão importante | 5 desses estudos é que pacientes podem manter a função renal [NS relativamente pregervada uma vez que a terapia é descontinuada, i Isso sugere que se o fator de precipitação, como SBP, não for | : prontamente identificado, acontece uma redução irreversível na | função renal. f ' 10 N-acetilcisteína (NAC): Em 1999, O grupo Royal Free : Í relatou sua experiência com NAC para O tratamento de síndrome | hepatorrenal.Another important conclusion | 5 of these studies is that patients can maintain renal function [NS relatively preserved once therapy is discontinued, i This suggests that if the precipitation factor, such as SBP, is not | : promptly identified, there is an irreversible reduction in | renal function. f '10 N-acetylcysteine (NAC): In 1999, The Royal Free group: Í reported his experience with NAC for the treatment of syndrome | hepatorrenal.

Isso teve base em modelos experimentais de : colestase aguda, nos quais a admisnitração de NAC resultou em uma melhoria na função renal.This was based on experimental models of: acute cholestasis, in which the administration of NAC resulted in an improvement in renal function.

Doze pacientes com síndrome | 15 hepatorrenal foram tratados com NAC intravenosgda, sem qualaquer : efeitos adversos, e as taxas de sobrevida foram 67% e 58% em 1 ; ] mês e 3 mases, respectivamente (isso incluiu dois pacientes que Í receberam transplante de fígado após melhoria na função renal). ! O mecanismo de ação permanecê desconhecido, mas esse estudo | 20 interessante encoraja otimismo adicional para o tratamento : médico de uma condição, que uma vez realizado, um diagnóstico Í não esperançoso na ausência de transplante de fígado.Twelve patients with syndrome | 15 hepatorrenal patients were treated with intravenous NAC, without any: adverse effects, and survival rates were 67% and 58% in 1; ] month and 3 months, respectively (this included two patients who received a liver transplant after improvement in kidney function). ! The mechanism of action remains unknown, but this study | 20 interesting encourages additional optimism for treatment: doctor of a condition, which once performed, a diagnosis is hopeless in the absence of liver transplantation.

Estudos Í ' controlados com acompanhamento mais longo podem ajudar a responder essas questões insistentes. : . 25 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA : A encefalopatia hepática é uma síndrome observada em : pacientes com cirrose.I 'controlled studies with longer follow-up can help answer these pressing questions. :. 25 HEPATIC ENCEPHALOPATHY: Hepatic encephalopathy is a syndrome seen in: patients with cirrhosis.

Encefalopatia hepática é definida como Í um espectro de anormalidades neuropsiquiátricas em pacientes É com disfunção hepática, após a exclusão de outra doença ; 30 cerebral conhecida, Encefalopatia hepática é caracterizada por i alterações de personalidade, comprometimento intelectual e um | nível deprimido de consciência.Hepatic encephalopathy is defined as a spectrum of neuropsychiatric abnormalities in patients with liver dysfunction, after the exclusion of another disease; 30 known cerebral encephalopathy, hepatic encephalopathy is characterized by personality changes, intellectual impairment and a | depressed level of consciousness.

Comprometimento : neuropsiquiátrico pode ser acompanhado pela variabilidade | reduzida da frequência cardíaca, permeabilidade aumentada daCommitment: neuropsychiatric can be accompanied by variability | reduced heart rate, increased

! é sem ceara a ca no 14/40 MR A A cce h ! barreira hematoencefálica e/ou edema cerebral. Uma | característica observada da síndrome é E desvio do sangue | portal na circulação sistêmica por meio de vasos colaterais Í portossistêmicos. Encefalopatia hepática também pé descrita em I 5 pacientes sem cirrose com desvios portossistêmicos espontâneos | ou cirurgicamente criados. O desenvolvimento de ençefalopatia Í hepática é explicado, até certo ponto, pelo efeito de | ' Substâncias neurotóxicas, que ocorrem no estabelecimento da | cirrose e hipertensão portal, : Ú 10 Sinais sutis de ençefalopatia hêpática são observados ; em quase 70% dos pacientes com cirrose. Os sintomas podem ser debilitantes em um número significativo de pacientes e são observados em 24 a 53% dos pacientes que se submetem à cirurgia de desvio portossistêmico. Aproximadamente 30% dos pacientes que morrem de doença hepática de estágio final apresentam encefalopatia significativa, aproximando-se do coma. Encçefalopatia hepática, que acompanha o início agudo de disfunção hepática sintética grave, é a característica de : insuficiência hepática fulminante (FHF - Fulminant hepatic failure). Sintomas de encefalopatia em insuficiência hepática fulminante são graduados utilizando a mesma escala utilizada ; para avaliar os sintomas de encefalopatia em cirrose. A ' encefalopatia de cirrose e insuficiência hepática fulminante compartilha muitos os mesmos mecanismos patogênicos.! it is without caea at ca 14/40 MR A A cce h! blood-brain barrier and / or cerebral edema. One | observed feature of the syndrome is E blood deviation | portal in the systemic circulation through portosystemic collateral vessels. Hepatic encephalopathy also described in I 5 patients without cirrhosis with spontaneous portosystemic shunts | or surgically created. The development of hepatic encephalopathy is explained, to some extent, by the effect of | 'Neurotoxic substances, which occur in the establishment of | cirrhosis and portal hypertension,: Ú 10 Subtle signs of hepatic encephalopathy are observed; in almost 70% of patients with cirrhosis. Symptoms can be debilitating in a significant number of patients and are seen in 24 to 53% of patients who undergo portosystemic bypass surgery. Approximately 30% of patients who die of end-stage liver disease have significant encephalopathy, approaching coma. Hepatic brain disease, which accompanies the acute onset of severe synthetic liver dysfunction, is characteristic of: Fulminant hepatic failure (FHF - Fulminant hepatic failure). Symptoms of encephalopathy in fulminant liver failure are graded using the same scale used; to assess the symptoms of encephalopathy in cirrhosis. Cirrhosis encephalopathy and fulminant liver failure share many of the same pathogenic mechanisms.

. 25 Entretanto, o edema cerebral desempenha um papel muito mais | proeminente na insuficiência hepática fulminante do que na Í cirrose, O edema cerebral da insuficiência hepática fulminante é atribiído à permeabilidade aumentada da barreira | hematoencefálica, osmorregulação comprometida dentro do cérebro ; e fluxo sanguíneo cerebral elevado. O inchaço das células | cerebrais e edema cerebral resultantes são possivelmente i fatais. Ao contrário, o edema cerebral é raramente relatado em i pacientes com cirrose. ! Uma nomenclatura foi proposta para categorizar a. 25 However, cerebral edema plays a much more role | prominent in fulminant liver failure than in cirrhosis, Cerebral edema in fulminant liver failure is attributed to increased barrier permeability | hematoencephalic, compromised osmoregulation within the brain; and high cerebral blood flow. Swelling of cells | brain damage and resulting cerebral edema are possibly fatal. In contrast, cerebral edema is rarely reported in patients with cirrhosis. ! A nomenclature has been proposed to categorize the

Dm e e ao me ae 16/40 O 1 um co encefalopatia hepática.Dm e e at ae 16/40 O 1 is a hepatic co-encephalopathy.

A encefalopatia hepática tipo A descreve a encefalopatia associada à insuficiência hepática aguda.Type A hepatic encephalopathy describes encephalopathy associated with acute liver failure.

A encefalopatia hepática tipo B descrever à encefalopatia associada ao bypass portal sistêmico e sem doença hepatocelular intrínseca.Type B hepatic encephalopathy describes encephalopathy associated with systemic portal bypass and without intrinsic hepatocellular disease.

A encefalopatia hepática tipo C descreve a encefalopatia associada à cirrose e hipertensão portal ou desvios portossistêmicos.Type C hepatic encephalopathy describes encephalopathy associated with cirrhosis and portal hypertension or portosystemic shunts.

A encefalopatia hepática ' tipo C é, por sua Vez, saubcategorizada como episódica, B persistente ou mínima. : 10 FISIOPATOLOGIA 7 Foram propostas diversas teorias para explicar O desenvolvimento da encefalopatia hepática em pacientes com cirrose, Alguns investigadores afirmam que a encefalopatia hepática é um distúrbio da função de astrócito, AStrócitos | 15 contam com um terço de volume cortical.Type C hepatic encephalopathy is in turn categorized as episodic, B persistent or minimal. : 10 PHYSIOPATHOLOGY 7 Several theories have been proposed to explain the development of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis, Some researchers claim that hepatic encephalopathy is a disorder of astrocyte function, AStrocytes | 15 have a third of cortical volume.

Eles desempenham um ij papel principal na regulação da barreira hematoencefálica.They play a major role in the regulation of the blood-brain barrier.

Eles : | | são envolvidos na manutenção da homeostase de eletrólitos e na | ! provisão de nutrientes e precursores neurotransmissores aos | Í neurônios.They: | | are involved in maintaining electrolyte homeostasis and | ! provision of nutrients and neurotransmitter precursors to | Neurons.

Eles também desempenham um papel na desintoxicação j | | 20 de diversas químicas, incluíndo amônia. | | | Teoriza-se que substâncias neurotóxicas, incluindo j ; i amônia e manganês, pode ganhar entrada no cérebro no : ! . estabelecimento da insuficiência hepática.They also play a role in detoxification | | 20 of various chemicals, including ammonia. | | | Neurotoxic substances, including j; i ammonia and manganese, can gain entry into the brain at:! . establishment of liver failure.

Essas substâncias | Í neurotóxicas podem, então, contribuir a alterações morfológicas : ! ' 25 nos astrócitos.These substances | Neurotoxic agents can then contribute to morphological changes:! '25 in astrocytes.

Na cirrose, OS astrócitos podem ser sujeitos a Í astrocitose de Alzheimer tipo II.In cirrhosis, astrocytes may be subject to Alzheimer's type II astrocytosis.

Aqui, os astrócitos se tornam | inchados.Here, astrocytes become | swollen.

Eles podem desenvolver um amplo núcleo sem cor, um | nucléolo proeminente e marginação de cromatina.They can develop a broad colorless core, a | prominent nucleolus and chromatin margin.

Na : inguficiência hepática fulminante, OS astrócitos também podem | 20 se tornar inchados.Na: fulminant liver failure, astrocytes can also | 20 become swollen.

As alterações da astrocitose de Alzheimer ' tipo II não são vistas nas insuficiência hepática fulminante. | Mas, ao contrário da cirrose, o inchaço do astrócito na À insuficiência hepática fulminante pode ser tão acentuado, de | modo a produzir edema cerebral.Changes in Alzheimer's' type II astrocytosis are not seen in fulminant liver failure. | But, unlike cirrhosis, the swelling of the astrocyte in the fulminating liver failure can be so pronounced, from | to produce cerebral edema.

IsSO pode levar a pressão |This can lead to pressure |

- tm a, aaa - - Ae AA 16/2077 em mas intracraniana elevada e, possivelmente, hérnia cerebral, No fim dos anos 90, autores da University of Nebraska, utilizando cateteres epidurais para medir a pressão intracraniana (ICP - intracranial pressure), relataram ICP elevada em doze pacientes com cirrose avançada e coma hepático grau 4 ao longo de um período de 6 anos (Donovan JP, Schafer DF, Shaw BW Jr, et al, Cerebral edema and increased ' intracranial pressure in chronic liver disease. Lancet. Mar 7 1998;351 (9104) :719-21.). Edema cerebral foi relatado na TC do : ' 10 cérebro em nove dos doze pacientes. Diversos dos pacientes responderam temporariamente aos tratamentos que são tipicamente associados ao tratamento do edema cerebral em pacientes com insuficiência hepática fulminante. Intervenções incluíram elevação da cabeça do leito, hiperventilação, mannitol intravenoso e coma induzido por fenobarbital.- tm a, aaa - - AA AA 16/2077 in elevated intracranial mas and possibly cerebral hernia, In the late 90s, authors from the University of Nebraska, using epidural catheters to measure intracranial pressure (PCI), reported elevated PCI in twelve patients with advanced cirrhosis and grade 4 liver coma over a 6-year period (Donovan JP, Schafer DF, Shaw BW Jr, et al, Cerebral edema and increased 'intracranial pressure in chronic liver disease. Lancet. Mar 7 1998; 351 (9104): 719-21.). Cerebral edema was reported on CT of the: '10 brain in nine of the twelve patients. Several of the patients responded temporarily to treatments that are typically associated with the treatment of cerebral edema in patients with fulminant liver failure. Interventions included bed head elevation, hyperventilation, intravenous mannitol and phenobarbital-induced coma.

Acreditou-se que os pacientes com piora de encefalopatia devem se submeter à TC craniana para descartar a : possibilidade de uma lesão intracraniana, incluindo hemorragia. Í Certamente, o edema cerebral, se descoberto, deve ser tratado : agressivamente, Resta ser determinada a incidência real da ICP elevada em pacientes com cirrose e encefalopatia hepática i grave. ' | Trabalho adicional que focou nas alterações na Í expressão do gene no cérebro foi conduzido, À codificação dos j 1 25 genes para um amplo grupo de proteínas de transporte pode ser regulada para cima ou para baixo na cirrose e insuficiência Í hepática fulminante. Como um exemplo, a codificação de genes : para o receptor de benzodiazepina do tipo periférica é regulada ! para cima tanto em cirrose como em insuficiência hepática fulminante. Essas alterações na expressão dos genes podem, por fim, resultar em neurotransmissão comprometida, : A encefalopatia hepática também pode ser pensada como i um distúrbio que é o resultado final de substâncias Í neurotóxicas acumuladas no cérebro. Neurotoxinas putativas ÍIt was believed that patients with worsening encephalopathy should undergo cranial CT to rule out the possibility of an intracranial injury, including hemorrhage. Í Certainly, cerebral edema, if discovered, must be treated: aggressively, the real incidence of elevated PCI remains to be determined in patients with cirrhosis and severe hepatic encephalopathy. '| Additional work that focused on changes in gene expression in the brain has been conducted. The coding of the j 1 25 genes for a broad group of transport proteins can be regulated up or down in cirrhosis and fulminant liver failure. As an example, gene coding: for the peripheral type benzodiazepine receptor is regulated! upwards in both cirrhosis and fulminant liver failure. These changes in gene expression can ultimately result in compromised neurotransmission,: Hepatic encephalopathy can also be thought of as a disorder that is the end result of neurotoxic substances accumulated in the brain. Putative neurotoxins Í

2 . NA A pago : ms incluem ácidos graxos de cadeia curta; mercaptanos; falsos neurotransmíssores, como tiramina, octopamina e beta- feniletanolaminas; manganês; amônia; e ácido gama-aminobutírico (GABA) . ij A encefalopatia hepática pode envolver um aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica o que permite que substâncias neurotóxicas transmitidas pelo sangue acessem O ' sistema nervoso central. Possíveis mediadores do aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica incluem agonistas ' ' 10 de receptor de tromboxana A;, como tromboxana A;, endoperóxidos de prostaglandina e F2-isoprostanos. :2 . NA A paid: ms include short-chain fatty acids; mercaptans; false neurotransmitters, such as tyramine, octopamine and beta-phenylethanolamines; manganese; ammonia; and gamma-aminobutyric acid (GABA). ij Hepatic encephalopathy can involve an increase in the permeability of the blood-brain barrier which allows neurotoxic substances transmitted by blood to access the central nervous system. Possible mediators of the increased blood-brain barrier permeability include thromboxane A receptor '10' agonists, such as thromboxane A ;, prostaglandin and F2-isoprostane endoperoxides. :

TRATAMENTO A abordagem ao paciente com encefalopatia hepática depende da gravidade das alterações de status mental e da certeza do diagnóstico. Como um exemplo, um paciente com cirrose conhecida e queixas leves de concentração reduzida i | poderia ser servido melhor por um estudo clínica empírico de | rifaximina ou lactulose e uma visita de acompanhamento O consultório para verificar seu efeito. Entretanto, o paciente 1 : 20 que se apresenta em coma hepático precisa de uma abordagem ! | diferente. As recomendações grais de tratamento incluem: i) ! : excluir causas não hepáticas da função alterada; ii) | : verificação de um nível de amônia arterial na avaliação inicial Í de um paciente hospitalizado com cirrose e com função mental : : . 25 comprometida; iii) correção de precipitantes da encefálopatia | : hepática, como distúrbios metabólicos, sangramento | gastrointestinal, infecção e constipação; iv) evitar medicações Í i que debilitam a função do sistema “nervoso central, í especialmente benzodiazepinas (pacientes com agitação grave e ! 30 encefalopatia hepática podem receber haloperidol como um Í sedativo. O tratamento de pacientes que se apreséntam com Í retirada de álcool coexistente e encefalopatia hepática é Í particularmente desafiador, Esses pacientes podem precisar de : terapia com benzodiazepinas em conjunto com lactulose e outras iTREATMENT The approach to patients with hepatic encephalopathy depends on the severity of changes in mental status and the certainty of the diagnosis. As an example, a patient with known cirrhosis and mild complaints of reduced concentration i | could be better served by an empirical clinical study of | rifaximin or lactulose and a follow-up visit The office to check its effect. However, the 1: 20 patient who is in a liver coma needs an approach! | different. Severe treatment recommendations include: i)! : exclude non-hepatic causes of the altered function; ii) | : verification of an arterial ammonia level in the initial evaluation of a hospitalized patient with cirrhosis and mental function::. 25 committed; iii) correction of encephalopathy precipitants | : hepatic, such as metabolic disorders, bleeding | gastrointestinal, infection and constipation; iv) avoid medications that weaken the function of the central nervous system, especially benzodiazepines (patients with severe agitation and hepatic encephalopathy may receive haloperidol as a sedative. Treatment of patients presenting with withdrawal of coexisting alcohol and hepatic encephalopathy is particularly challenging. These patients may need: benzodiazepine therapy in conjunction with lactulose and other i

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Í o rTAAEEEa rr o e 2 : . - ce O 18/07 ” .—.—. MM e terapias médicas para encefalopatia hepática); v) condução de incubação endotraqueana profilática em pacientes com encefalopatia grave (isto é, grau 3 ou 4) que estão em risco de aspiração, Fanelli et al investigou a eficácia da utilização de um enxerto de stent de politetrafluoroetileno (ePTFE) expandido em forma de ampulheta para tratar pacientes cuja encefalopatia ' hepática foi refratária à terapia médica convencional (Fanelli F, Salvatori FM, Rabuffi P, et al. Management of refractory ' 10 hepatic encephalopathy after insertion of TIPS: long-term results of shunt reduction withhourglass-shapedballoon- expandablestent-graft, AJR Am J Roentgenol, Dec 2009;193(6) :1696-702). No estudo, doze pacientes que, depois de recebêér um desvio portossistêmico intra-hepático, transjugular, desenvolveram encefalopatia hepática refratária sofrida de redução de desvio com o enxerto de stent. : As terapias mais atuais são designadas a tratar a hiperamonemia que é à característica da maioria dos casos de i encefalopatia hepática. Essas terapias incluem dieta, | catárticos, antibióticos, L-ornitina L-aspartato (LOLA), zinco, benzoato de sódio, fenilbutirato de sódio, fenilacetato de sódio e L-carnitina. : Embora tenha sido feito muito progresso ao longo dos i anos no entendimento e descoberta de tratamentos para a : . 25 síndrome hepatorrenal e encefalopatia hepática, ainda existe Í uma necessidade de desenvolver novas terápias medicinais com base na fisiopatologia de base dessas doenças, Uma classe de Í compostos que é uma candidata para prevenir, tratar e/ou 1 melhorar a síndrome hepatorrenal e encefalopatia hepática é a Í dos antagonistas de receptor de tromboxana A; descritos abaixo.Í rTAAEEEa rr e 2:. - ce O 18/07 ”. — .—. MM and medical therapies for hepatic encephalopathy); v) conducting prophylactic endotracheal incubation in patients with severe encephalopathy (that is, grade 3 or 4) who are at risk of aspiration, Fanelli et al investigated the effectiveness of using an expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE) stent graft hourglass to treat patients whose hepatic encephalopathy was refractory to conventional medical therapy (Fanelli F, Salvatori FM, Rabuffi P, et al. Management of refractory '10 hepatic encephalopathy after insertion of TIPS: long-term results of shunt reduction withhourglass-shapedballoon- expandablestent-graft, AJR Am J Roentgenol, Dec 2009; 193 (6): 1696-702). In the study, twelve patients who, after receiving a transjugular intrahepatic portosystemic deviation, developed refractory hepatic encephalopathy suffered from reduced deviation with the stent graft. : The most current therapies are designed to treat hyperammonemia, which is characteristic of most cases of hepatic encephalopathy. These therapies include diet, | cathartics, antibiotics, L-ornithine L-aspartate (LOLA), zinc, sodium benzoate, sodium phenylbutyrate, sodium phenylacetate and L-carnitine. : Although much progress has been made over the years in understanding and discovering treatments for:. 25 hepatorrenal syndrome and hepatic encephalopathy, there is still a need to develop new medicinal therapies based on the underlying pathophysiology of these diseases. A class of compounds that is a candidate to prevent, treat and / or improve hepatorrenal syndrome and hepatic encephalopathy is the thromboxane A receptor antagonist; described below.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objetivo da presente invenção prover novos | métodos de prevenção e/ou trataménto da síndrome hepatorrenal. Í É outro objetivo da presente invenção prover um Í ue mento emo A e nes 79/0407 ” . 2 ... LA método para tratar lesão renal aguda, prevenir ou reverter insuficiência renal aguda, aumento do fluxo sanguíneo renal, i aumento da taxa de filtração glomerular, aumento do clearance de creatinina e redução da creatinina sérica, : É outro objetivo da presente invenção prover um método para prevenir ou tratar encefalopatia hepática e coma em pacientes com cirrose. i ' É outro objetivo da presente invenção prover um . método de prevenção ou tratamento de síndrome hepatopulmonar, cardiomiopatia cirrótica e hipertensão portopulmonar, i É outro objetivo da presente invenção prover um | método de prevenção e/ou tratamento de síndrome hepatorrenal pela administração de um antagonista de receptor de tromboxana Az. É ainda outro objetivo da presente invenção prover um método de prevenção e/ou tratamento de síndrome hepatorrenal í | pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de | [318- (10, 20, 30,40) ] -2- [[3- [4-2 [ (Pentilamino) carboni1) -2-oxazolil] | : -7-oxabiciclo(2.2.1]hept-2-i1]metil) ácido benzenepropanoiço Í | 20 (Ifetroban), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, | | É outro objetivo da presente invenção prover um É método de prevenção e/ou tratamento de síndrome hepatorrenal | . pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz of í [18- (10,20, 30,40) | -2-[(3-[4-[ (Fentilamino) carbonil] -2 -oxazolil] | ' - 25 -7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il] metil)-ácido benzenepropanoico, Í sal monossódico (Tfetroban Sódico). Í É um objetivo da presente invenção prover novos i métodos de prevenção, tratamento e/ou melhoria de encefalopatia i hepática e/ou edema cerebral. j 30 É outro objetivo da presente invenção prover um Í método para prevenir, tratar ou melhorar encefalopatia hepática | é coma em pacientes com síndrome hepatorrenal. : É outro objetivo da presente invenção prover um | método de prevenção ou tratamento de síndrome hepatopulmonar,SUMMARY OF THE INVENTION It is an objective of the present invention to provide new | methods of prevention and / or treatment of hepatorrenal syndrome. It is another objective of the present invention to provide an item in emo A e nes 79/0407 ”. 2 ... LA method to treat acute kidney injury, prevent or reverse acute renal failure, increase in renal blood flow, i increase in glomerular filtration rate, increase in creatinine clearance and reduction in serum creatinine,: It is another objective of this invention provides a method for preventing or treating hepatic encephalopathy and coma in patients with cirrhosis. i 'It is another objective of the present invention to provide one. method of prevention or treatment of hepatopulmonary syndrome, cirrhotic cardiomyopathy and portopulmonary hypertension, i It is another objective of the present invention to provide a | method of prevention and / or treatment of hepatorrenal syndrome by the administration of a thromboxane Az receptor antagonist. It is yet another object of the present invention to provide a method of prevention and / or treatment of hepatorrenal syndrome; by administering a therapeutically effective amount of | [318- (10, 20, 30,40)] -2- [[3- [4-2 [(Pentylamino) carboni1) -2-oxazolyl] | : -7-oxabicyclo (2.2.1] hept-2-i1] methyl) benzenepropanoic acid Í | 20 (Ifetroban), and their pharmaceutically acceptable salts, | | It is another objective of the present invention to provide an IS method of prevention and / or treatment of hepatorrenal syndrome | . by administering a therapeutically effective amount of [18- (10.20, 30.40) | -2 - [(3- [4- [(Fentylamino) carbonyl] -2 -oxazolyl] | '- 25 -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] methyl) -benzenepropanoic acid, monosodium salt ( Sodium Tfetroban). It is an objective of the present invention to provide new methods of prevention, treatment and / or improvement of hepatic encephalopathy and / or cerebral edema. It is another objective of the present invention to provide a method to prevent, treat or ameliorate hepatic encephalopathy | it is coma in patients with hepatorrenal syndrome. : It is another objective of the present invention to provide a | method of prevention or treatment of hepatopulmonary syndrome,

É í cardiomiopatia cirrótica e hipertensão portopulmonar.It is cirrhotic cardiomyopathy and portopulmonary hypertension.

É outro objetivo da presente invenção prover um método de prevenção, tratamento e/ou melhoria de encefalopatia hepática pela administração of a antagonista de receptor de tromboxana A,.It is another object of the present invention to provide a method of preventing, treating and / or ameliorating hepatic encephalopathy by administering a thromboxane A receptor antagonist.

É ainda outro objetivo da presente invenção prover um método de prevenção, tratamento e/ou melhoria de encefalopatia ' hepática pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz of [18-(10,20,30,40) ) -2- [[3- [4- [ (Pentilamino) carboni1]- ' 10 2-oxazolil)-7-oxabiciclo[2,2.1] hept-2-il]metil) -ácido benzenepropanoico (Ifetroban), e seus sais farmaceuticamente ! aceitáveis, É outro objetivo da presente invenção provér uma prevenção, tratamento e/ou melhoria da encefalopatia hepática pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz of [18- (1a, 2a, 30, 40) | -2- [[3- [4- [ (Penti lamíno) carbonil] -2-0xazolil) -7-oxabiciclo(2.2.1)hept-2-il]metil)-ácido benzenepropanoico, sal monossódico (Ifetroban Sódico). : De ácordo com os objetivos acima, a presente invenção Í provê métodos de prevenção, reversão ou tratamento das ! condições (doenças) mencionadas acima pela administração de uma ij quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, a um paciente com necessidade dele, 1 Em determinadas realizações, a presente invenção é Í . 25 direcionada a um método de tratamento de uma doença ou condição ! em um paciente com necessidade de terapia medicinal, | compreendendo administração, a um paciente com necessidade ; dela, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, pará prover uma Í concentração de plasma desejada do antagonista de receptor de ! tromboxana A, de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 10,000 ng/ml, em ij que a concentração de plasma desejada resulta em o paciente - apresentar um efeito selecionado do grupo que consiste em: 1) Í uma melhoria na função neuropsiquiátrica ou consciência; ii) |It is yet another object of the present invention to provide a method of preventing, treating and / or ameliorating hepatic encephalopathy by administering a therapeutically effective amount of [18- (10,20,30,40)) -2- [[3- [4- [(Pentylamino) carboni1] - '10 2-oxazolyl) -7-oxabicyclo [2,2.1] hept-2-yl] methyl) -benzenepropanoic acid (Ifetroban), and their pharmaceutically salts! It is another objective of the present invention to provide a prevention, treatment and / or improvement of hepatic encephalopathy by administering a therapeutically effective amount of [18- (1a, 2a, 30, 40) | -2- [[3- [4- [(Pentylamino) carbonyl] -2-0xazolyl) -7-oxabicyclo (2.2.1) hept-2-yl] methyl) -benzenepropanoic acid, monosodium salt (Ifetroban Sodium). : In accordance with the above objectives, the present invention provides methods for preventing, reversing or treating! conditions (diseases) mentioned above by administering a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist to a patient in need thereof, In certain embodiments, the present invention is. 25 directed to a method of treating a disease or condition! in a patient in need of medical therapy, | comprising administration, to a patient in need; therefrom, of a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist, to provide a desired plasma concentration of the? thromboxane A, from about 0.1 ng / ml to about 10,000 ng / ml, where the desired plasma concentration results in the patient - presenting an effect selected from the group consisting of: 1) an improvement in function neuropsychiatric or awareness; ii) |

É e a rrrrcrerrtr Fr Tan Es Tm é Lo Cum e as Si/40 nuno SD Leno ue - | uma redução no edema de astrócito ou cerebral; iii) um aumento | i na variabilidade da frequência cardíaca; iv) uma redução no i Í desvio portossistêmico do fluxo sanguíneo, e v) qualquer Í combinação de i)-iv) para evitar ou reverter encefalopatia ; Í 5 hepática e/ou edema cerebral.It is and rrrrcrerrtr Fr Tan Es Tm is Lo Cum and as Si / 40 nuno SD Leno ue - | a reduction in astrocyte or cerebral edema; iii) an increase | i in heart rate variability; iv) a reduction in iOS portosystemic deviation of blood flow, and v) any combination of i) -iv) to prevent or reverse encephalopathy; Hepatic and / or cerebral edema.

Í Em determinadas Outras realizações, a presente Í invenção é direcionada a um método de prevenção ou tratamento | ' de síndrome hepatorrenal compreendendo administração, a um ! . paciente com necessidade dela, de uma quantidade : 10 terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de Í tromboxana A, a um paciente com necessidade dele. : De acordo com os objetivos acima, a presente invenção ; provê métodos de prevenção, tratamento e melhoria das condições | (doenças) mencionadas acima pela administração de uma | 15 quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, a UM paciente com necessidade dele. | Em determinadas realizações, a presente invenção é : : direcionada a um método de tratamento de uma doença ou condição É em um paciente com necessidade de terapia medicinal, í 20 compreendendo administração, a um paciente com necessidade i dela, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um : antagonista de receptor de tromboxana A, para prover uma concentração de plasma desejada do antagonista de receptor de | ' tromboxana A, de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 ng/ml, em | - 25 que a concentração de plasma desejada resulta em O paciente ; apresentar um efeito selecionado do grupo que consiste em: à) Í um aumento no fluxo sanguíneo renal; ii) um aumento na taxa de filtração glomerular; iii) um aumento no clearance de : creatinina; iv) uma redução na creatinina sérica, e v) qualquer : 30 combinação de i)-iv) para evitar ou reverter insuficiência | renal aguda, : Em determinadas outras realizações, à presente | invenção é direcionada a um método de prevenção, tratamento € i melhoria de encefalopatia hepática e/ou edema cerebral |Í In certain Other embodiments, the present Í invention is directed to a method of prevention or treatment | 'of hepatorrenal syndrome comprising administration, to one! . patient in need of it, a therapeutically effective amount of an I thromboxane A receptor antagonist, to a patient in need of it. : In accordance with the above objectives, the present invention; provides methods of prevention, treatment and improvement of conditions | (diseases) mentioned above by the administration of a | 15 therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist, to ONE patient in need of it. | In certain embodiments, the present invention is: directed to a method of treating a disease or condition It is in a patient in need of medicinal therapy, comprising administering, to a patient in need of it, a therapeutically effective amount of one: thromboxane A receptor antagonist, to provide a desired plasma concentration of the | 'thromboxane A, from about 0.1 ng / ml to about 10,000 ng / ml, in | - 25 that the desired plasma concentration results in The patient; present an effect selected from the group consisting of: a) Í an increase in renal blood flow; ii) an increase in the glomerular filtration rate; iii) an increase in the clearance of: creatinine; iv) a reduction in serum creatinine, and v) any: 30 combination of i) -iv) to prevent or reverse failure | renal failure,: In certain other embodiments, to the present | invention is directed to a method of prevention, treatment € i improvement of hepatic encephalopathy and / or cerebral edema |

NS 1. —.—. " : MM mea Re e 3/a07 meet 4 meto o nos A compreendendo administração, a um paciente com necessidade dela, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, a um paciente com necessidade dele.NS 1. —.—. ": MM mea Re e 3 / a07 meet 4 metho nos nos A comprising administering to a patient in need of it a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist to a patient in need of it.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO pe acordo com os objetivos declarados acima, acredita-se que a administração de uma quantidade | ' terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de É tromboxana A; a um paciente com necessidade dele pode prevenir j | S 10 e/ou tratar a síndrome hepatorrenal e outras condições | hepatorrenais relacionadas. ; | De acordo com os objetivos declarados acima, também Í se acredita que a administração de uma quantidade i terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A; a um paciente com necessidade dele pode prevenir, tratar e/ou melhorar a encefalopatia hepática e outras ' condições relacionadas associadas ao desenvolvimento da , insuficiência hepática. | A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere- Í seã quantidade de uma substância que produz algum efeito local | ou sistêmico desejado em uma proporção de risco/benefício | Í razoável, aplicável a qualquer tratamento. A quantidade eficaz . dessa substância variará dependendo do indivíduo «e doença/condição sendo tratada, o peso e a idade do indivíduo, a | R 25 gravidade da doença/condição, a maneira de admisnitração e | similares, o que pode ser prontamente determinado por um | técnico no assunto. O termo "antagonista de receptor de tromboxana Az", É conforme aqui utilizado, refere-se a um composto que inibe a Í expressão ou atividade de um receptor de tromboxana em pelo : menos ou pelo menos cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% Í em um bicensaio padrão ou in vivo ou quando utilizado em uma | dose terapeuticamente eficaz. Em determinadas realizações, um | antagonista de receptor de tromboxana A, inibe a ligação de | tromboxana A; ao receptor. Antagonistas de receptor de j tromboxana A; incluem antagonistas competitivos (isto é, antagonistas que competem com um agonista para O receptor) e antagonistas não competitivos. Antagonistas de receptor de | tromboxana A; incluem anticorpos ao receptor. Os anticorpos ; podem ser monoclonais. Eles podem ser anticorpos humanos Ou Í : humanizados. Antagoónistas de receptor de tromboxana A; também ' incluem inibidores de sintase de tromboxana, assim como ' 10 compostos que têm tanto atividade de antagonista de receptor de tromboxana A, como atividade de inibidor de sintase de tromboxana. ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA Az A descoberta e desenvolvimento de antagonistas de : 15 receptor de tromboxana A: foram um objetivo de muitas empresas farmacêuticas por aproximadamente 30 anos (vide, Dogne J-M, et | al., EXp. Opin, Ther. Patents 11; 1663-1675 (2001)). | ; Determinados compostos individuais identificados por essas : empresas, com ou sem atividade inibidora de sintase de i 20 tromboxana A; concomitante, incluem ifetroban (BMS), ridogrel ! (Janssen), terbogrel (BI), UK-147535 (Pfizer), GR 32191 Í : (Glaxo), e &8-18886 (Servier). A farmacologia pré-clínica : . estabeleceu que essa classe de compostos tem atividade anti- í trombótica eficaz obtida pela inibição do via metabélica do i . 25 —tromboxana, Esses compostos também previnem à vasoconstrição Í induzida pelo tromboxana A, € Outros prostanoides que agem no | receptor de tromboxana A; dentro do leito vascular e, portanto, | podem ser benéficos para uso na prevenção e/ou tratamento de ; síndrome hepatorrenal e/ou encefalopatia hepática. | 30 Antagonistas de receptor de tromboxana A, adequados : para uso na presente invenção podem incluir, por exemplo, entre 1 outros, pequenas moléculas, como ifetroban (BMS; [18-DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION According to the objectives stated above, it is believed that the administration of a quantity | 'therapeutically effective an E thromboxane A receptor antagonist; to a patient in need of him can prevent j | S 10 and / or treat hepatorrenal syndrome and other conditions | related hepatorrenals. ; | In accordance with the objectives stated above, it is also believed that the administration of a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist; a patient in need of it can prevent, treat and / or improve hepatic encephalopathy and other related conditions associated with the development of liver failure. | The phrase "therapeutically effective amount" refers to the amount of a substance that has some local effect | or systemic target in a risk / benefit ratio | It is reasonable, applicable to any treatment. The effective amount. of that substance will vary depending on the individual «and the disease / condition being treated, the weight and age of the individual, a | R 25 severity of the disease / condition, the manner of administration and | similar, which can be readily determined by a | technical on the subject. The term "thromboxane receptor antagonist Az", as used herein, refers to a compound that inhibits the expression or activity of a thromboxane receptor by at least: at least or at least about 30%, 35%, 40 %, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or 100% in a standard bi-assay or in vivo or when used in a | therapeutically effective dose. In certain achievements, a | thromboxane A receptor antagonist, inhibits binding of | thromboxane A; to the receiver. J thromboxane A receptor antagonists; include competitive antagonists (i.e., antagonists that compete with an agonist for O receptor) and non-competitive antagonists. Receptor antagonists | thromboxane A; include antibodies to the receptor. Antibodies; can be monoclonal. They can be human or humanized antibodies. Thromboxane A receptor antagonists; also 'include thromboxane synthase inhibitors, as well as' 10 compounds that have both thromboxane A receptor antagonist activity and thromboxane synthase inhibitor activity. TROMBOXAN RECEPTOR ANTAGONIST Az The discovery and development of: thromboxane A receptor antagonists: have been a goal of many pharmaceutical companies for approximately 30 years (see, Dogne JM, et | al., EXp. Opin, Ther. Patents 11 ; 1663-1675 (2001)). | ; Certain individual compounds identified by these: companies, with or without thromboxane A synthase inhibiting activity; concomitant, include ifetroban (BMS), ridogrel! (Janssen), terbogrel (BI), UK-147535 (Pfizer), GR 32191: (Glaxo), and & 8-18886 (Servier). Pre-clinical pharmacology:. established that this class of compounds has effective anti-thrombotic activity obtained by inhibiting the i metabolic pathway. 25 — thromboxane, These compounds also prevent thromboxane A-induced vasoconstriction Í, € Other prostanoids acting on | thromboxane A receptor; within the vascular bed and therefore | may be beneficial for use in the prevention and / or treatment of; hepatorrenal syndrome and / or hepatic encephalopathy. | Thromboxane A receptor antagonists, suitable: for use in the present invention may include, for example, among others, small molecules, such as ifetroban (BMS; [18-

É ! (10,20,30,40) )-2-[[3- [47 [(pentilamino)carbonil-1) -2-oxazolil)- i 7T-oxabiciclo[2.2,1]hept-2 il]lmetiljácido benzenepropanoico),IT IS ! (10,20,30,40)) -2 - [[3- [47 [(pentylamino) carbonyl-1) -2-oxazolyl) - i 7T-oxabicyclo [2.2.1] hept-2 yl] benzenepropanoic methylmethyl) ,

ÍÍ

Pa rms rr roer creme e a Dl. a SN a 24/40 O E o me me A ao assim como os outros descritos na Publicação de Pedido de Patente Norte-Americana Nº 2009/0012115, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua integridade.Pa rms rr gnaw cream and DL. a SN a 24/40 O E me me A ao as well as the others described in US Patent Application Publication No. 2009/0012115, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

Antagonistas de receptor de tromboxana A; adicionais adequados para uso aqui também são descritos nas Patentes Norte-Americanas Nº 4,839,384 (Ogletree); 5.066,480 (Ogletree, et al.); 5.100,889 (Misra, et al.); 5.312.818 (Rubin, et al.); ' 5.399.725 (Poss, et al.); e 6,509,348 (Ogletree), cujas revelações são aqui incorporadas por referência em suas ! 10 integridades, Eles podem incluir, entre outros, análogos de protaglandina de amido heterocíclico substituído por interfenileno 7-oxaciclo-heptil, conforme revelado na Patente Norte-Americana Nº 5.100.889, incluindo: 18-18, 2 à, 3 a, 40)J-2-[[3-[4-[[(4-ciclo- hexilbutil)amino] carbonil] -2-oxazolil] -7-oxablciclo [2.2.1] - hept-2-il]lmetil]ácido benzenepropanoico (50 33,961), ou seus ésteres ou sais; 1$-(108, 2 a, 3 a, 10) | -2-[(3- [4- [[[(4-0loro- fenil)- ij butil] amino] carbonil] -2-oxazolil]) r7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2- | illmetil]ácido benzenepropanoico ou seus ésteres ou sais; Í [158-010%8, 2 à, 3 o, 40)]-3-[[3-[4-[[(4-ciclo- ! exilbutil)-amino] carbonil] -2-oxazolil] r7roxabicicio] 2.2.1] hept- j 2-1l) ácido benzeno acético ou seus ésteres ou sais; [18-(1%0, 2 a, 3 à, 40))-(2-[(3-[4-[[(4-Ciclohexil- : ' 25 butil) amino] carbonil] -2-oxazolil] -7-oxabiciclo(2.2.1] hept-2- ; il]metil] fenoxilácido acético, ou seus ésteres ou sais; : (18-(19, 20, 30, 40]-2-[[3-[4-[[(7,7-dime- tilocti1)- ! amino] carbonil]) -2-oxazol1i1] -7-oxabiciclo [2.2.1] hept-2-11]- Í metil]lácido benzenepropançico ou seus ésteres ou sais. i 3o Análogos de prostaglandina de amido heterocíclico substituído de 7-oxabicicloheptil, conforme revelados na | Patente Norte-Americana Nº 5.100.889, emitida em 31 de .março de Í 1992, incluindo [18-fl%, 20 (2), 30, 40))-6-[3-[4-[[(4- Í ciclohexilbutil)amino) -carbonil] -2-0xazolil)]) -7- iThromboxane A receptor antagonists; additional suitable for use here are also described in United States Patent No. 4,839,384 (Ogletree); 5,066,480 (Ogletree, et al.); 5,100,889 (Misra, et al.); 5,312,818 (Rubin, et al.); 5,399,725 (Poss, et al.); and 6,509,348 (Ogletree), whose disclosures are hereby incorporated by reference in theirs! 10 integrals, They may include, but are not limited to, heterocyclic starch protaglandin analogs substituted by 7-oxacycloheptyl interphenylene, as disclosed in U.S. Patent No. 5,100,889, including: 18-18, 2 to, 3 to, 40 ) J-2 - [[3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxablocycle [2.2.1] - hept-2-yl] 1methyl] benzenepropanoic acid (50 33,961), or their esters or salts; $ 1 - (108, 2nd, 3rd, 10) | -2 - [(3- [4- [[[(4-0lorophenyl) - butyl] amino] carbonyl] -2-oxazolyl]) r7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2- | illmetyl] benzenepropanoic acid or its esters or salts; Í [158-010% 8, 2 à, 3 o, 40)] - 3 - [[3- [4 - [[(4-cycle-! Exilbutil) -amino] carbonyl] -2-oxazolyl] r7roxabicicio] 2.2 .1] hept-2-1l) benzene acetic acid or its esters or salts; [18- (1% 0, 2 a, 3 à, 40)) - (2 - [(3- [4 - [[(4-Cyclohexyl-: '25 butyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] - 7-oxabicyclo (2.2.1] hept-2-; yl] methyl] phenoxylacetic acetic acid, or its esters or salts;: (18- (19, 20, 30, 40] -2 - [[3- [4- [ [(7,7-dimethylocti1) -! Amino] carbonyl]) -2-oxazol1i1] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-11] - Methyl] benzenepropanic acid or its esters or salts. 3rd Prostaglandin analogs of 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic starch, as disclosed in US Patent No. 5,100,889, issued March 31, 1992, including [18-fl%, 20 (2), 30, 40)) - 6- [3- [4 - [[(4- (cyclohexylbutyl) amino) -carbonyl] -2-0xazolyl)]) -7- i

25/40 e. oxabiciclo(2.2.1] hept-2-11) -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais;25/40 e. oxyabicyclo (2.2.1] hept-2-11) -4-hexanoic acid or its esters or salts;

(18-[10, 20 (2), 30, 40) 1) -6-[3-[4- [ [ (4-ciclohexil- butil) amino] carbonil) -2-tiazolil] -7-oxabiciclo(2.2.1] hept-2- À i1)-4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; . (18-[la, 20 (2), 30, 40)))-6-(3- [4- [[(4-ciclohexil- butil)metilamino] carbonil) -2-oxazolil) -7-oxabiciclo- í [2.2.1] hept-2-11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; (18-[1a, 20 (2), 30, do) )) -6- [3-[4- [(1-pirrolidinil)- | ' 10 carbonil)-2-oxazolil] -7-oxabiciclo(2.2.1] hept-2-11] -4-ácido | hexanoico ou seus ésteres ou sais; [18-[10, 20 (2), 30, 40) ) 1 -6- [3- [4-(18- [10, 20 (2), 30, 40) 1) -6- [3- [4- [[(4-cyclohexyl-butyl) amino] carbonyl) -2-thiazolyl] -7-oxabicycles (2.2 .1] hept-2- À i1) -4-hexanoic acid or its esters or salts; . (18- [la, 20 (2), 30, 40))) - 6- (3- [4- [[(4-cyclohexyl-butyl) methylamino] carbonyl) -2-oxazolyl) -7-oxabicyclo- [2.2.1] hept-2-11] -4-hexanoic acid or its esters or salts; (18- [1a, 20 (2), 30, do))) -6- [3- [4- [(1-pyrrolidinyl) - | '10 carbonyl) -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo (2.2.1] hept-2-11] -4-acid | hexanoic or its esters or salts; [18- [10, 20 (2), 30, 40 )) 1 -6- [3- [4-

| [(ciclohexilamino) -carbonil) -2-0xazolil] -7-| [(cyclohexylamino) -carbonyl) -2-0xazolyl] -7-

| oxabiciclo[2.2,1] hept-2-11-4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou : 15 sais; | | (15-[10, 20 (2), 3a, 400))-6-[3-[4- [[(2-ciclohexil- É Ú etil) amino] carbonil) -2-oxazolil) -7-oxabiciclo(2.2.1]hept-2-11) - : | 4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais;| oxabicyclo [2.2,1] hept-2-11-4-hexanoic acid or its esters or: 15 salts; | | (15- [10, 20 (2), 3a, 400)) - 6- [3- [4- [[(2-cyclohexyl- É Ú ethyl) amino] carbonyl) -2-oxazolyl) -7-oxabiciclo ( 2.2.1] hept-2-11) -: | 4-hexanoic acid or its esters or salts;

; | (18-10, 20 (8), Jo, 40))]-6-[3-[4-[[(2-(4-cloro- i i 20 fenil)etil]amino]carbonil) -2-oxazolil) -7-oxabiciclo- | Í [2.2.1] hept-2-11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais;; | (18-10, 20 (8), Jo, 40))] - 6- [3- [4 - [[(2- (4-chloro-ii 20 phenyl) ethyl] amino] carbonyl) -2-oxazolyl) -7-oxabicyclo- | Í [2.2.1] hept-2-11] -4-hexanoic acid or its esters or salts;

: | [18-[10, 20% (2), 30, 40) | -6- [3-[4- [[ (4-clorofenil)- : | amino) carbonil] -2-oxazolil) -T-oxabiciclo([2.2,1]hept-2-il]-4- | | ' ácido hexanoico ou seus ésteres Ou sais;: | [18- [10, 20% (2), 30, 40) | -6- [3- [4- [[(4-chlorophenyl) -: | amino) carbonyl] -2-oxazolyl) -T-oxabicyclo ([2.2.1] hept-2-yl] -4- | | 'hexanoic acid or its esters or salts;

i 25 [15-110, 20 (2), 3a, 40)))-6-13-[4-[[[4- (A-cloro- Í ; fenil)butil] amino] carbonil] -3-oxazolil) -7-oxabiciclo-i 25 [15-110, 20 (2), 3a, 40))) - 6-13- [4 - [[[4- (A-chloro-Í; phenyl) butyl] amino] carbonyl] -3-oxazolyl ) -7-oxabicyclo-

Í Í (2.2.1) hept-2-11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; o [15-[110, 20% (2), 30, 40)))-6-(3-[4.alf£a.-[[-(6- | | ciclohexil-hexil)amino] carbonil) -2-oxazolil]-7-Í Í (2.2.1) hept-2-11] -4-hexanoic acid or its esters or salts; o [15- [110, 20% (2), 30, 40))) - 6- (3- [4. alpha] .- [[- (6- | | cyclohexyl-hexyl) amino] carbonyl) - 2-oxazolyl] -7-

i | 30 oxabiciclio(2.2.1) hept-2-11) -4-ácido hexanoico ou seus ésteresi | 30 oxabicyclium (2.2.1) hept-2-11) -4-hexanoic acid or its esters

Í ou sais;Í or salts;

1 [18-[10, 20 (2), 30, 40)])-6-13-[4- [[(6-ciclonexil- ! | Hexil) amino] carbonil) -2-oxazolil) -7-oxabiciclo(2 2.1) hept-2- 1 É 11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais;1 [18- [10, 20 (2), 30, 40)]) - 6-13- [4- [[((6-cyclonexyl-! | Hexyl) amino] carbonyl) -2-oxazolyl) -7-oxabicycles (2 2.1) hept-2- 1 IS 11] -4-hexanoic acid or its esters or salts;

o s : 1 |o s: 1 |

| a rm orcs cuceso men a - o mo . — | ' ' Í ' vu ” - » EEN « | TT mm cm em fm o mm ms me a o Aee. i 1S-(la, 2a (2), 3a, 40) | -6- [3- [4- [ (propilamino)- i carbonil] -2-oxazolil) -7-oxabiciclo[2.2.1) hept-2-il1] -4-ácido Í hexanoico ou seus ésteres ou sais | [18-[1a, 20 (2), 30, 40)])-6-([3-[4- [[(4-butilfenil)- | 5 amino]carbonil)]-2-oxazolil)-7-oxabiciclo [2.2.1] hept-2-11] -a- Í ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; | (18-10, 20 (2), 3a, 46)))-6-[3-[4-[(2,3-dihidro-1H- ! , indol-1-il)carbonil] -2-oxazolil]-7-oxabiciclo( 2.2, 1] hept-2- Í il) -4-ácido nexanoico ou seus ésteres ou sais; o 10 18-10, 20 (2), 30, 4o))])-6-[3-[4-[[(4-ciclohexil- butil) amino) carbonil] -2-oxazolil) -7-oxabiciclo([2.2,1) hept-2- il) -N- (fenilsulfonil)-4 -hexenamida; [18- (110%, 2a (3), 30, 40) 11 -6- [3- [4- [ [(4-ciclohexil- i butil) amino] carbonil) r2-oxazolil] -N- (metilsulfonil)-7- i 15 oxabiciclo[2-,2.1)hept-2-11) -4-hexenamida; ' 18-[10, 20 (2), 30, 4do)) 1-7-[13-[4- [ [(4-ciclohexil- : butil)amino] carbonil] r2-oxazolil)] -7-oxabiciclo (2 . 2,1) hept-2- il] -5-ácido heptenoico ou seus ésteres ou sais; | (18-19, 2a (2), 30, 40)))-6-[3-[4- [[(4-ciclohexil- | 29 butil)amino]carbonil) rlH-imidazol-2-11] -7-oxabiciclo- ! [2.2.1] hept-2-11] -4-ácido hexánoico ou seus ésteres ou sais; : U18-[10, 20, 30, 40) ]-6-[3-[4-[[(7, 7-dimetiloctil)- : amino) carbonil] -2-o0xazolil) r7-oxabiciclo(2,2.1) hept-2-i1)-4- ' ácido hexanoico, ou seus ésteres ou sais, Í . 25 [18-[la, 20(E), 3a, 410) 1) -6- [3- [4- [ [ (4-ciclohexil- ! butil) amino] carbonil) r2-0xazoli1] -7-oxabiciclo[2.2,1) hept-2- 11] -4-ácido hexanoico; ! f18-[la, 2a, 3a, 40)]-3- [4- [ [(4-(ciclohexilbutil)- | amino] carbonil] -2-oxazolil] -7-oxabiciclo(2.2. 1] heptano-2-ácido : hexanoico ou seus ésteres ou sais, : [18-[1a, 20(2), 3a, 40)])-6-[3-[4-[[(4-ciclohexil- Í butil) amino] carboni1l) r2-oxazolil] -7-oxabiciclo-[2.2, 1) hept -2- Í 11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; Í Compostos 7-oxabicicloheptano e 7-oxabiciclohepteno || rm orcs cuceso men a - o mo. - | '' Í 'vu ”-» EEN «| TT mm cm in fm o mm ms me a o Aee. i 1S- (la, 2a (2), 3a, 40) | -6- [3- [4- [(propylamino) - carbonyl] -2-oxazolyl) -7-oxabicyclo [2.2.1) hept-2-yl1] -4-hexanoic acid or its esters or salts | [18- [1a, 20 (2), 30, 40)]) - 6 - ([3- [4- [[(4-butylphenyl) - | 5 amino] carbonyl)] - 2-oxazolyl) -7- oxabicyclo [2.2.1] hept-2-11] -a- Hexanoic acid or its esters or salts; | (18-10, 20 (2), 3a, 46))) - 6- [3- [4 - [(2,3-dihydro-1H-!, Indol-1-yl) carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo (2.2, 1] hept-2-yl) -4-nexanoic acid or its esters or salts; o 10 18-10, 20 (2), 30, 4o))]) - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexyl-butyl) amino) carbonyl] -2-oxazolyl) -7-oxabicycles ( [2.2.1) hept-2-yl) -N- (phenylsulfonyl) -4-hexenamide; [18- (110%, 2a (3), 30, 40) 11 -6- [3- [4- [[(4-cyclohexyl-i-butyl) amino] carbonyl) r2-oxazolyl] -N- (methylsulfonyl) Oxyabicyclo [2-, 2.1) hept-2-11) -4-hexenamide; '18- [10, 20 (2), 30, 4do)) 1-7- [13- [4- [[(4-cyclohexyl-: butyl) amino] carbonyl] r2-oxazolyl)] -7-oxabicycles ( 2.1) hept-2-yl] -5-heptenoic acid or its esters or salts; | (18-19, 2a (2), 30, 40))) - 6- [3- [4- [[(4-cyclohexyl- | 29 butyl) amino] carbonyl) rH-imidazole-2-11] -7 -oxabicyclo-! [2.2.1] hept-2-11] -4-hexanoic acid or its esters or salts; : U18- [10, 20, 30, 40)] -6- [3- [4 - [[((7,7-dimethyloctyl) -: amino) carbonyl] -2-o0xazolyl) r7-oxabicycles (2,2.1) hept-2-i1) -4- 'hexanoic acid, or its esters or salts, Í. 25 [18- [la, 20 (E), 3a, 410) 1) -6- [3- [4- [[(4-cyclohexyl-! Butyl) amino] carbonyl) r2-0xazoli1] -7-oxabicycles [ 2.2.1) hept-2-11] -4-hexanoic acid; ! f18- [la, 2a, 3a, 40)] - 3- [4- [[(4- (cyclohexylbutyl) - | amino] carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo (2.2.1) heptane-2- hexanoic acid or its esters or salts,: [18- [1a, 20 (2), 3a, 40)]) - 6- [3- [4 - [[((4-cyclohexyl-butyl) amino] carbonyl) r2-oxazolyl] -7-oxabicyclo- [2.2, 1) hept -2-11] -4-hexanoic acid or its esters or salts; Í 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds |

On o serras ooggyagõo ooo : o css revelados na Patente Norte-Americana Nº 4.537.981 de Snitman et al, cuja revelação é aqui incorporada por referência em Sua integridade, como [18- (1a, 2aí(z2), 30(1E, 38*, 4R*), 40) 11 -7-[3- ; (i-hidroxi-4-fenil-l-pentenil)-7-oxabiciclo[2.2.1) hept-2-il) -S- ! ácido heptenoico (SQ 29,548); análogos de aminoprostaglandina substituída de 7-oxabicicloheptano revelados na Patente Norte- : Americana Nº 4,416,896 de Nakane et al, cuja revelação É aqui ] incorporada por referência em sua integridade, como [18-([10, . 20(2), 3a, 40) 1)1-7-[3-[[2-+ (Fenilamino) carbonil] -hidrazino) ' 210 metil]-7T-oxabiciclo(|2.2 .1)hept-2-11] -5-ácido heptenóico; análogos — de prostaglandina siamida substituída de 7- oxabicicloheptano revelados na Patente Norte-Americana NºOn the mountain ranges ooggyagõo ooo: the css disclosed in U.S. Patent No. 4,537,981 to Snitman et al, whose disclosure is incorporated herein by reference in His integrity, as [18- (1a, 2aí (z2), 30 (1E, 38 *, 4R *), 40) 11 -7- [3-; (i-hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl) -7-oxabicyclo [2.2.1) hept-2-yl) -S-! heptenoic acid (SQ 29,548); 7-oxabicycloheptane-substituted aminoprostaglandin analogs disclosed in U.S. Patent No. 4,416,896 to Nakane et al, whose disclosure is hereby incorporated by reference in its entirety, such as [18 - ([10,. 20 (2), 3a, 40) 1) 1-7- [3 - [[2- + (Phenylamino) carbonyl] -hydrazino) '210 methyl] -7T-oxabicyclo (| 2.2 .1) hept-2-11] -5-heptenoic acid; analogues - of 7-oxabicycloheptane-substituted siamide prostaglandin disclosed in U.S. Patent No.

4.663.336 de Nakane et al, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua integridade, como, [18-[10, 2002), 30,4,663,336 by Nakane et al, whose disclosure is incorporated herein by reference in its entirety, such as, [18- [10, 2002), 30,

15. 40)))-7-([3-[[([[(1-oxoheptil)amino] -acetil) amino]lmetil]-7- ; É: oxabiciclo(2.2.1] hept-2-11] -5-ácido hneptenoico e o tetrazol | correspondente, e [18-(la, 20(2), 30/,40)))-7-E3-[[L[64- | ciclohexil-l-oxobutyl) -amino]acetil) amino]metil] -7-oxabiciclo) | 2.2.1] hept-2-11)] -5-ácido heptenoico; : 20 Análogos de prostaglandina imidazol de 7- É : oxabicicloheptano, conforme revelados na Patente Norte- | Americana Nº 4,977.174, cuja revelação é aqui incorporada por : ' referência em sua integridade, como [18-[10, 20(2), 30, 40)))- Í 6-[3-[[4- (4-ciclohexil-1-hidroxibutil) -1H-imidazol-1-11)metil]- í . 25 7-oxabiciclo(2.2.1] hept-2-11] -4-ácido hexanoico ou seu éster de ! metila; : [18-[1%, ZalZ), 30, 40) 1)1-6-[3-[[4- (3-ciclohexil- J propil)-1H- imidazol-1-il]metil] -7-oxabiciclo (2 .2.1) hept-2-1i1)- À 4-ácido hexanoico ou seu éster de metila; | 30 [19-[10., 20(X(2), 3a, 4o0)))-6-[3-[[4- (4-ciclohexil- i 1-oxobutil) -iH-imidazol-1-iljmetil) -7-oxabiciclo[2,.2.1)] hept-2- 7 11) -4-ácido hexanoico Ou seu éster de metila; | [18-[10, 20027), 30, 40))-6-[3-(1H-imidazol-l- | ilmetil)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-1il] -4-ácido hexanoico ou seu i15. 40))) - 7 - ([3 - [[([[[(1-oxoheptyl) amino] -acetyl) amino] methyl] -7-; Is: oxy-bike (2.2.1] hept-2-11] -5-hneptenoic acid and the corresponding tetrazole | e, [18- (la, 20 (2), 30 /, 40))) - 7-E3 - [[L [64- | cyclohexyl-l-oxobutyl) -amino] acetyl) amino] methyl] -7-oxabicycles) | 2.2.1] hept-2-11)] -5-heptenoic acid; : 20 Imidazole prostaglandin analogs of 7- IS: oxybicycloheptane, as disclosed in the US Patent- | American No. 4,977,174, the disclosure of which is hereby incorporated by: 'reference in its entirety, such as [18- [10, 20 (2), 30, 40))) - Í 6- [3 - [[4- (4-cyclohexyl -1-hydroxybutyl) -1H-imidazole-1-11) methyl] -1. 25 7-oxabicyclo (2.2.1] hept-2-11] -4-hexanoic acid or its! Methyl ester;: [18- [1%, ZalZ), 30, 40) 1) 1-6- [3 - [[4- (3-cyclohexyl-J propyl) -1H- imidazol-1-yl] methyl] -7-oxabicyclo (2..2.1) hept-2-1i1) - À 4-hexanoic acid or its methyl ester ; | 30 [19- [10., 20 (X (2), 3a, 4o0))) - 6- [3 - [[4- (4-cyclohexyl-1-oxobutyl) -iH-imidazol-1-ylmethyl) -7-oxabicyclo [2, .2.1)] hept-2- 7 11) -4-hexanoic acid Or its methyl ester; | [18- [10, 20027), 30, 40)) - 6- [3- (1H-imidazol-l- | ylmethyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-1yl] -4-hexanoic acid or your i

... eo a 1 28/40/2222 SA MO aa éster de metila; ou (18-10, 20(z), 30, 40)1)-6-[3-[[4-[[(4-ciclohexil- butil) amino] carbonil)- 1H-imidazol-1-11]metil-7-oxabiciclo- [2.2.1] - hept-2-1i1] -4-ácido hexanoico, ou seu éster de metila; E) Os ácidos carboxilícos fenoxi-alquil revelados na Patente Norte-Americana Nº 4.258.058 de Witte et al, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua integridade, 7 incluindo 4- [2- (benzenesulfamido) etil] ácido fenoxi-acético (BM 13,177-Boehringer Mannheim), os ácidos sulfonamidofenil- " 10 carboxilícos revelados na Patente Norte-Americana Nº 4.443.477 de Witte et al, cuja revelação é aqui incorporada por referência em aua integridade, incluindo 4- [2-(4- clorobenzenesulfonamido)etil)- ácido fenil-acético (BM 13,505, Boehringer Mannheim), os ácidos ariltioalquilfenil-carboxílicos revelados na Patente Norte-Americana Nº 4.752.616, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua integridade, incluindo 4-(3-((4-clorofenil) sulfonil)propil)ácido benzeno i acético, ' Outros exemplos de antagonistas de receptor de tromboxana A, adequados para uso aqui incluem, entre outros, vapiprost (que é um exemplo preferido), (E)-5s- [[l(piridinil))3- j (trifluorometil)fenil]metileno] amino] -oxi] ácido pentanoico Í também mencionado como R68,070-Janssen Research Laboratories, : Í 3- [1- (4-clorofenilmetil) -B-fluoro-3-metilindol-2-11)-2,- 2- ácido dimetilpropanoico [(L-655240 Merck-Frosst) Eur.... oil a 1 28/40/2222 SA MO aa methyl ester; or (18-10, 20 (z), 30, 40) 1) -6- [3 - [[4 - [[(4-cyclohexyl-butyl) amino] carbonyl) - 1H-imidazole-1-11] methyl -7-oxabicyclo- [2.2.1] - hept-2-1i1] -4-hexanoic acid, or its methyl ester; E) The phenoxy-alkyl carboxylic acids disclosed in U.S. Patent No. 4,258,058 to Witte et al, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety, 7 including 4- [2- (benzenesulfamido) ethyl] phenoxy-acetic acid (BM 13,177-Boehringer Mannheim), sulfonamidophenyl- "10 carboxylic acids disclosed in U.S. Patent No. 4,443,477 to Witte et al, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety, including 4- [2- (4- chlorobenzenesulfonamido) ethyl) - phenyl-acetic acid (BM 13,505, Boehringer Mannheim), arylthioalkylphenyl carboxylic acids disclosed in U.S. Patent No. 4,752,616, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety, including 4- (3- ((4-chlorophenyl) sulfonyl) propyl) benzene-acetic acid, 'Other examples of thromboxane A receptor antagonists suitable for use here include, but are not limited to, vapiprost (which is a preferred example), (E) -5s- [[l (pyridinyl)) 3- j (trifluoromethyl) phenyl] methylen o] amino] -oxy] pentanoic acid Í also mentioned as R68,070-Janssen Research Laboratories,: Í 3- [1- (4-chlorophenylmethyl) -B-fluoro-3-methylindol-2-11) -2, - 2- dimethylpropanoic acid [(L-655240 Merck-Frosst) Eur.

O. ! Pharmacol. 135(2):193, Mar. 17, 87], 5(2) -7-([2,4,5-C0is] -4-(2- hidroxifenil) r2-trifluorometil-1,3-dioxan-5-1il) ácido heptenoico | (ICT 185282, Brit. q.O. ! Pharmacol. 135 (2): 193, Mar. 17, 87], 5 (2) -7 - ([2,4,5-C0is] -4- (2-hydroxyphenyl) r2-trifluoromethyl-1,3-dioxan-5 -1yl) heptenoic acid | (ICT 185282, Brit. Q.

Pharmacol. 90 (Proc.Pharmacol. 90 (Proc.

SUuppl):228 P-Abs, Í March 87), 5(2) -7-[2, 2-dimetil-4-fenil-1,3-dioxan-cis-5s- i illácido neptenoico (ICI 159995, Brit, J.SUuppl): 228 P-Abs, Í March 87), 5 (2) -7- [2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5s-neptenoic acid (ICI 159995, Brit, J.

Pharmacol. 86 (Proc. | Suppl) : 808 P-Abs,, December 85), N,N'-bis[7-(3- : chlorobenzeneamino-sulfonil)-1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolil] + disulfonilimida (SKF 88046, Pharmacologist 25(3):116 Abs., 117 ; Abs, August 83), (1,.alfa,(Z)-2.beta,, 5.alfa.j-(+)-7-[5- | tm tar matt o a S ao oe es e caga DO 1 e | [1(1,1'-bifenil)-4-11) -metoxi] -2- (4-morfolinil) -3- Í oxociclopentil] -4-ácido heptenoico (AH 23848 -Glaxo, j Í Circulation 72(6):1208, December 85, brometo alil levalorfan 1 Í (CM 32,191 Sanofi, Life Scí. 31 (20-21) :2261, Nov. 15, 82), | 5 (2, 2-endo-3-0x0) -7- (3-acetil-2-bíciclo [2.2.1] heptil-5-hepta- i 3Z-ácido enolco, 4-fenil-tiosemicarbazona (EPO92-Univ, : | Edinburgh, Brit.Pharmacol. 86 (Proc. | Suppl): 808 P-Abs ,, December 85), N, N'-bis [7- (3-: chlorobenzeneamino-sulfonyl) -1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolyl] + disulfonilimide (SKF 88046, Pharmacologist 25 (3): 116 Abs., 117; Abs, August 83), (1, .alpha, (Z) -2.beta ,, 5.alfa.j - (+) - 7- [ 5- | tm tar matt oa S o e es e caga DO 1 e | [1 (1,1'-biphenyl) -4-11) -methoxy] -2- (4-morpholinyl) -3- Oxocyclopentyl] - 4-heptenoic acid (AH 23848 -Glax, Circulation 72 (6): 1208, December 85, levalorphyl allyl bromide 1 (CM 32,191 Sanofi, Life Scí. 31 (20-21): 2261, Nov. 15, 82 ), | 5 (2, 2-endo-3-0x0) -7- (3-acetyl-2-bicyclo [2.2.1] heptyl-5-hepta-i 3Z-enolic acid, 4-phenyl-thiosemicarbazone (EPO92 -Univ,: | Edinburgh, Brit.

J.J.

Pharmacol. 8413) :595, March 85); GR 32,191 | ' (Vapiprost)-[1R-[1.alfa. (2), 2.beta., 3.beta., 5.alf£fa,])-(+)-7- ! : (5-([1,1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3-hidroxi-2- (1-piperidinil) i 10 ciclopentil) -4-ácido heptenoico; ICT 192,605-4(2) -6- [(2,4,5- ! cisj2- (2-clorofenil)-4- (2-hidroxifenil)-l, 31-dioxan-5-11] ácido J i hexanoico; BAY u 3405 (ramatroban)-3-[[(4-fluorofenil)- ! sulfonil] amino] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-c- arbazol-9-ácido Í propanoico; ou ONO 3708-7-[2.alfa., 4.alfa,.- (dimetilmetano)- E 15 6,.beta.-(2-ciclopentíl-2.beta. -hidroxiacetami- do) -1.,alfa.- o ciclohexill]-s(Z)-ácido — neptenoico; — (.+-.)(52)-7-l3-endo- é : ((fenilsulfonil) amino) -biciclo[2.2. 1) hept -2-exo-11] -ácido i | heptenoico (S-1452, Shionogi domitroban, Anboxan .); (-)6,868- : ij difluoro-9-p-metilsulfonilben- zil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol- | ] : 20 1-il-ácido acético (L670596, Merck) e (3-[1-(4-clorobenzil)-5- Í | ! fiuoro-3-metil-indol-2-11] -2,2-ácido dimetilpropanoico Do (L655240, Merck). i . O antagonista de receptor de tromboxana A; preferido | 1 da presente invenção é o ifetroban ou quaisquer de seus sais ' . 25 farmaceuticamente aceitáveis.Pharmacol. 8413): 595, March 85); GR 32,191 | '(Vapiprost) - [1R- [1.alpha. (2), 2.beta., 3.beta., 5.alpha,]) - (+) - 7-! : (5 - ([1,1'-biphenyl] -4-ylmethoxy) -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) 10-cyclopentyl) -4-heptenoic acid; ICT 192,605-4 (2) -6- [(2,4,5-! Cisj2- (2-chlorophenyl) -4- (2-hydroxyphenyl) -1,31-dioxan-5-11] hexaneic acid; BAY u 3405 (ramatroban) -3 - [[((4-fluorophenyl) -! Sulfonyl] amino] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-c-arbazol-9-propanoic acid; or ONO 3708-7 - [2.alpha., 4.alpha, .- (dimethylmethane) - E 15 6, .beta .- (2-cyclopentyl-2.beta. -Hydroxyacetamide) -1., Alpha.- the cyclohexill] - s (Z) -acid - neptenoic; - (. + -.) (52) -7-l3-endo- is: ((phenylsulfonyl) amino) -bicycle [2.2. 1) hept -2-exo-11] - acid i | heptenoic (S-1452, Shionogi domitroban, Anboxan.); (-) 6,868-: difluoro-9-p-methylsulfonylbenzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole- | ]: 20 1-yl-acetic acid (L670596, Merck) and (3- [1- (4-chlorobenzyl) -5-I |! Fluoro-3-methyl-indole-2-11] -2,2-acid dimethylpropanoic Do (L655240, Merck) I. The preferred thromboxane A receptor antagonist of the present invention is ifetroban or any of its pharmaceutically acceptable salts.

É Em determinadas realizações preferidas, O antagonista | de receptor de tromboxana A, preferido é o ifetroban de sódio : (conhecido “quimicamente como [18- (10,20, 3a, 40) | -2- [[13-[4- t [ (Pent ilamino) carbonil] -2-oxazolil) -7-oxabicicçlo(2.2,1] hept-2- i 30 iljlmetil]-ácido benzenepropanoico, sal monossódico. | MÉTODOS DE TRATAMENTO : SÍNDROME HEPATORRENAL i Em determinadas realizações da presente invenção, é | provido um método de prevenção e/ou tratamento de síndrome i | ij íIt is In certain preferred embodiments, The antagonist | of thromboxane A receptor, sodium ifetroban is preferred: (known “chemically as [18- (10.20, 3a, 40) | -2- [[13- [4- t [(Pentylamino) carbonyl] - 2-oxazolyl) -7-oxabiciclo (2.2.1] hept-2- i 30 ylmethyl] -benzenepropanoic acid, monosodium salt. | TREATMENT METHODS: HEPATORRENAL SYNDROME i In certain embodiments of the present invention, a | and / or treatment of syndrome i | ij í

. 2 A. vu e. RQIA0O .—. 2» PN 1 2 hepatorrenal pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A; a um paciente com necessidade dele, Em particular, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A; pode prevenir e/ou reverter a insuficiência renal aguda, aumento do fluxo sanguíneo renal, aumento da taxa de filtração glomerular, ' aumento da clearançe de creatinina e/ou uma redução da creatinina sérica, prevenindo, assim, o desenvolvimento e/ou piora da síndrome hepatorrenal. A piora da síndrome hepatorrenal pode incluir redução adicional na função renal i e/ou desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos com : encefalopatia hepática, Síndrome hepatopulmonar e/ou i cardiomiopatia hepática.. 2 A. vu e. RQIA0O .—. 2 »hepatorrenal PN 1 2 by administering a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist; to a patient in need of him, In particular, the administration of a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist; may prevent and / or reverse acute renal failure, increase in renal blood flow, increase in glomerular filtration rate, 'increase in creatinine clearance and / or a decrease in serum creatinine, thus preventing the development and / or worsening of hepatorrenal syndrome. The worsening of the hepatorrenal syndrome may include additional reduction in renal function i and / or development of multiple organ failure with: hepatic encephalopathy, hepatopulmonary syndrome and / or hepatic cardiomyopathy.

A caracterização mais completa de um paciente com lesão renal aguda ou síndrome hepatorrenal com necessidade de tratamento incluiria a medição de concentração de plasma elevada de F2-isoprostano, por exemplo, 8-1iso-PGF3,. : Concentrações de plasma elevadas de F2-isoprostano para o propósito da presente invenção são definidas como níveis de F2- isoprostano maiores que 50 pg/mL e níveis excedentes vistos em ! pacientes com doença hepática crônica estável ou ascite que não têm síndrome hepatorrenal. F2-isoprostano é um vásoconstritor i renal potente que age por meio da ativação de receptor de . 25 tromboxana A,/endoperóxido de prostaglandina (TPr) que é inibída pela administração da quantidade terapeuticamente | eficazes de um antagonista de receptor de tromboxana A,. Í A redução da vasoconstrição renal pela inibição da Í ativação do receptor de A,/endoperóxido de prostaglandina (TPr) é associada à concentrações de plasma de antagonistas de : receptor de tromboxana A; que variam de cerca de 0,1 ng/ml a | cerca de 10.000 ng/ml. Preferencialmente, a concentração de | Plasma de antagonistas de receptor de tromboxana A; varia de cerca de 1 ng/ml a cerca de 1,000 ng/ml, | o = o o i DN O e e e o carão OO o : . | . êThe most complete characterization of a patient with acute kidney injury or hepatorrenal syndrome in need of treatment would include the measurement of high plasma concentration of F2-isoprostane, for example, 8-1iso-PGF3 ,. : High plasma concentrations of F2-isoprostane for the purpose of the present invention are defined as F2-isoprostane levels greater than 50 pg / mL and excess levels seen in! patients with stable chronic liver disease or ascites who do not have hepatorrenal syndrome. F2-isoprostane is a potent renal vasoconstrictor that acts by activating. 25 thromboxane A, / prostaglandin endoperoxide (TPr) which is inhibited by administering the amount therapeutically | effects of a thromboxane A receptor antagonist ,. Í Reduction of renal vasoconstriction by inhibiting the activation of the A receptor, / prostaglandin endoperoxide (TPr) is associated with plasma concentrations of antagonists of: thromboxane A receptor; ranging from about 0.1 ng / ml to | about 10,000 ng / ml. Preferably, the concentration of | Plasma of thromboxane A receptor antagonists; ranges from about 1 ng / ml to about 1,000 ng / ml, | o = o o i DN O e e and the OO card o:. | . and

É ] Quando o antagonista de receptor de tromboxana A, for ! ifetroban, a concentração de plasma desejada para prover um Í efeito inibidor da ativação de receptor de A,/endoperóxido de i prostaglandina (TPr) e, assim, uma redução da vasoconstrição | | 5 deve ser maior que cerca de 10 ng/ml (ácido livre ifetroban) . | Alguns efeitos inibidores do antagonista de receptor de Í tromboxana A,, por exemplo, ifetroban, podem ser vistos em i : concentrações maiores que cerca de 1 ng/ml. ! A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada ' 10 de acordo com à idade, péso € condição do paciente, assim como i a via de administração, forma de dosagem e regime e o resultado 1 desejado. Entretanto, a fim de obter à concentração de plasma desejada de antagonistas de receptor de tromboxana A,;, doses : 15 diárias dos antagonistas de receptor de tromboxana Az Que | | variam de cerca de 0,1 mg a cerca de 5000 mg devem Ser O administradas. Preferencialmente, a dose diária dos | ; antagonistas de receptor de tromboxana A, varia de cerca de 1 | : mg a cerca de 1000 mg; cerca de 10 mg a cerca de 31000 mg; cerca i 20 de 50 mga cerça de 500 mg; cerça de 100 mq a cerca de 500 mg; í cerca de 200 mg a cerca de 500 mg; cerca de 300 mg a cerça de : 500 mg; e cerça de 400 mg a cerca de 500 mg por dia. É Em determinadas realizações preferidas, uma dose j i diária de ifetroban de sódio de cerca de 10 wg a cerca de 250 | . 25 mg (quantidades de ácido livre ifetroban) produzirão níveis : plasmáticos eficazes de ácido livre ifetroban.Yeah] When the thromboxane A receptor antagonist, go! ifetroban, the plasma concentration desired to provide an inhibitory effect on the activation of A receptor, prostaglandin i endoperoxide (TPr) and thus a reduction in vasoconstriction | | 5 should be greater than about 10 ng / ml (free ifetroban acid). | Some inhibitory effects of the β-thromboxane A receptor antagonist, for example, ifetroban, can be seen in i: concentrations greater than about 1 ng / ml. ! The dose administered should be carefully adjusted according to the patient's age, condition and condition, as well as the route of administration, dosage form and regimen and the desired result. However, in order to obtain the desired plasma concentration of thromboxane A receptor antagonists,;, doses: 15 daily thromboxane receptor antagonists Az Que | | range from about 0.1 mg to about 5000 mg should be administered. Preferably, the daily dose of | ; thromboxane A receptor antagonists, ranges from about 1 | : mg to about 1000 mg; about 10 mg to about 31000 mg; about i 20 of 50 mg about 500 mg; about 100 mq to about 500 mg; about 200 mg to about 500 mg; about 300 mg to about 500 mg; and about 400 mg to about 500 mg per day. In certain preferred embodiments, a daily dose of sodium ifetroban of about 10 wg to about 250 | . 25 mg (amounts of ifetroban free acid) will produce: effective plasma levels of ifetroban free acid.

Í ENCEFALOPATIA HEPÁTICA Í Em determinadas realizações da presente invenção, É Í provido um método de prevenção, tratamento e/ou melhoria de i 30 encefalopatia hepática pela administração de uma quantidade j terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de 7 tromboxana A; a UM paciente com necessidade dele. Em : particular, a administração de uma quantidade terapeuticamente Í eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, podeHEPATIC ENCEPHALOPATHY In certain embodiments of the present invention, a method of preventing, treating and / or ameliorating hepatic encephalopathy is provided by administering a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist; to A patient in need of him. In particular, administration of a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist may

ÍÍ ÍÍ ÉIT IS

| Do O cc eeiggçgãoo mo res es PSA prevenir e/ou reverter um aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica, desenvolvimento de edema cerebral e/ou inchaço cerebral ou de astrócito, prevenindo, assim, o desenvolvimento e/ou piora da encefalopatia hepática.| Do O cc e eiggç oo mo PS es prevent and / or reverse an increase in blood-brain barrier permeability, development of cerebral edema and / or cerebral or astrocyte swelling, thus preventing the development and / or worsening of hepatic encephalopathy.

A piora da encefalopatia hepática pode ser associada à redução na função renal e/ou desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos com síndrome hepatopulmonar e/ou cardiomiopatia ' hepática.The worsening of hepatic encephalopathy can be associated with a reduction in renal function and / or the development of multiple organ failure with hepatopulmonary syndrome and / or hepatic cardiomyopathy.

A caracterização mais completa de um paciente com ' ' 10 encefalopatia hepática com necessidade de tratamento incluiria a medição de uma concentração de plasma elevada de F2- ! isoprostano, por exemplo, 8-iso-PGF,,. Concentrações de plasma elevadas de F2-isoprostano para o propósito da presente invenção são definidas como níveis de F2-isoprostano maiores que 50 pg/ml e níveis excedentes vistos em pacientes com doença hepática crônica ou ascite estável.The most complete characterization of a patient with '' 10 encephalopathy in need of treatment would include the measurement of a high plasma concentration of F2-! isoprostane, for example, 8-iso-PGF ,,. Elevated plasma concentrations of F2-isoprostane for the purpose of the present invention are defined as levels of F2-isoprostane greater than 50 pg / ml and excess levels seen in patients with chronic liver disease or stable ascites.

F2-isoprostano é um ativador microvascular cerebral potente que age por meio da ativação de receptor de tromboxana A,/endoperóxido de prostaglandina (TPr) que é inibida pela administração de quantidades terapeuticamente eficazes de um antagonista de 1 receptor de tromboxana A,. í A redução da ativação microvascular cerebral pela inibição da ativação de receptor de A;/endoperóxido de ] prostaglandina (TPr) é associada a concentrações de plasma de : . 25 antagonistas de receptor de tromboxana A, que variam de cerca Í de 0,1 ng/ml a cerca de 10,000 ng/ml, Preferencialmente, a i concentração de plasma de antagonistas de receptor de Í tromboxana A, varia de cerca de 1 ng/ml a cerca de 1.000 ng/ml. í Quando o antagonista de receptor de tromboxana Az for ifetroban, a concentração de plasma desejada para prover um i efeito inibidor da ativação de receptor de Az/endoperóôxido de Í prostaglandina (TPr) e, assim, uma redução da ativação ! microvascular cerebral deve ser maior que cerca de 10 ng/mL | (ácido livre ifetroban). Alguns efeitos inibidores do iF2-isoprostane is a potent cerebral microvascular activator that acts by activating thromboxane A receptor / prostaglandin endoperoxide (TPr) which is inhibited by administering therapeutically effective amounts of a thromboxane A receptor antagonist. í Reduced cerebral microvascular activation by inhibiting A; / prostaglandin endoperoxide (TPr) activation is associated with plasma concentrations of:. 25 thromboxane A receptor antagonists, ranging from about 0.1 ng / ml to about 10,000 ng / ml. Preferably, the plasma concentration of thromboxane A receptor antagonists, ranges from about 1 ng / ml. ml to about 1,000 ng / ml. í When the thromboxane Az receptor antagonist is ifetroban, the desired plasma concentration to provide an inhibitory effect on Az receptor / prostaglandin endoperoxide (TPr) activation and thus a reduction in activation! cerebral microvascular should be greater than about 10 ng / mL | (free acid ifetroban). Some inhibitory effects of i

1 PSD SO 38/46 . ee ae 2 ao antagonista de receptor de tromboxana A,, POr exemplo, j iferroban, podem ser vistos em concentrações maiores que cerca de 1 ng/ml.1 PSD SO 38/46. ee ae 2 to the thromboxane A receptor antagonist, for example, iferroban, can be seen in concentrations greater than about 1 ng / ml.

A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada i de acordo com à idade, peso e condição do paciente, assim como a via de administração, forma de dosagem e regime e o resultado desejado. ' Entretanto, a fim de obter à concentração de plasma desejada de antagonistas de receptor de tromboxana A,, doses ' 10 diárias dos antagonistas de receptor de tromboxana A; que variam de cerca de 0,1 mg a cerca de 5000 mg devem Ser ij administradas. Preferencialmente, a dose diária de antagonistas | de receptor de tromboxanaá A; varia de cerca de 1 mg à cerca de : 1000 mg; cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg; cerca de 50 mg a | 15 cerca de 500 mg; cerca de 100 mg à cerca de 500 mg; cerca de | 200 mg a cerca de 500 mg; cerca de 300 mg a cerca de 500 no; e À : ' cerca de 400 mg a cerca de 500 mg por dia. : ; Em determinas realizações preferidas, uma dose diária : de ifetroban de sódio de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg : 20 (quantidades de ácido livre ifetroban) produzirá níveis i plasmáticos eficazes de ácido livre ifetroban,. : COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS : . Os antagonistas de receptor de tromboxana A; da : presente invenção podem ser administrados por qualquer via : , 25 farmaceuticamente eficaz. Por exemplo, OS antagonista de : receptor de tromboxana A; podem ser formulados de modo que eles É possam ser administrados via oral, via intranasal, via retal, 1 via vagina, via sublingual, via bucal, via parenteral, ou via ! transdérmica, e, portanto, serem formulados da mesma forma, : 30 Em determinadas realizações, OS antagonistas de cs receptor de tromboxana A; podem ser formulados em uma forma de | dosagem oral farmaceuticamente aceitável. Formas de dosagem Í orais podem incluir, entre outros, formas de dosagem sólidas Í orais e formas de dosagem líquidas orais.The dose administered should be carefully adjusted according to the age, weight and condition of the patient, as well as the route of administration, dosage form and regimen and the desired result. However, in order to obtain the desired plasma concentration of thromboxane A receptor antagonists, 10 daily doses of thromboxane A receptor antagonists; ranging from about 0.1 mg to about 5000 mg should be administered. Preferably, the daily dose of antagonists | thromboxane A receptor; ranges from about 1 mg to about: 1000 mg; about 10 mg to about 1000 mg; about 50 mg a | About 500 mg; about 100 mg to about 500 mg; about | 200 mg to about 500 mg; about 300 mg to about 500 µm; and À: 'about 400 mg to about 500 mg per day. :; In certain preferred embodiments, a daily dose: of sodium ifetroban of about 10 mg to about 250 mg: 20 (amounts of free ifetroban acid) will produce effective plasma levels of free ifetroban acid. : PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS:. Thromboxane A receptor antagonists; da: the present invention can be administered by any route: .25 pharmaceutically effective. For example, OS antagonist of: thromboxane A receptor; they can be formulated so that they can be administered orally, intranasally, rectally, 1 via the vagina, sublingually, buccally, parenterally, or via! transdermal, and therefore be formulated in the same way: 30 In certain embodiments, thromboxane A receptor antagonists; can be formulated in a form of | pharmaceutically acceptable oral dosage. Oral dosage forms may include, but are not limited to, solid oral dosage forms and oral liquid dosage forms.

Í iÍ i

AAA o ss : : - eo ee : 34740 . - O as .. ao. As formas de dosagem sólidas orais podem incluir, entre outros, comprimidos, cápsulas, cápsula tipo pílula, pós, grânulos, multiparticulados, contas, esferas e quaisquer combinações destes. Essas formas de dosagem sólidas orais podem ser formuladas como formulações de liberação imediata, liberação controlada, liberação contínua (estendida) ou liberação modificada. ' As formas de dosagem líquidas orais da presente invenção também podem conter excipientes farmaceuticamente : ' 10 aceitáveis, como excipientes, diluentes, lubrificantes, | Surfactantes, glidantes, aglutinantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, desintegrantea, agentes de aumento de viscosidade, agentes de formação de filme, ferramenta de granulação, agentes aromatizantes, adoçante, agentes de revestimento, agentes solubilizantes e combinações destes. Dependendo do perfil de liberação desejado, as formas | de dosagem sólidas orais da presente invenção podem conter uma quantidade adequada de agentes de liberação controlada, agentes de liberação estendida, agentes de liberação modificadas.AAA the ss:: - and the ee: 34740. - The as .. ao. Solid oral dosage forms may include, but are not limited to, tablets, capsules, pill-type capsules, powders, granules, multiparticulates, beads, beads and any combinations thereof. These solid oral dosage forms can be formulated as immediate release, controlled release, continuous (extended) or modified release formulations. 'The liquid oral dosage forms of the present invention may also contain pharmaceutically acceptable excipients:' 10 acceptable as excipients, diluents, lubricants, | Surfactants, glidants, binders, dispersing agents, suspending agents, disintegrating agents, viscosity increasing agents, film forming agents, granulating tools, flavoring agents, sweeteners, coating agents, solubilizing agents and combinations thereof. Depending on the desired release profile, the shapes | solid oral dosage forms of the present invention may contain a suitable amount of controlled release agents, extended release agents, modified release agents.

As formas de dosagem líquidas orais incluem, entre | outros, soluções, emulsões, suspensões, e Xaropes. Essas formas i de dosagem líquidas orais podem ser formuladas com qualquer excipiente farmaceuticamente adequado conhecido aos técnicos no Í assunto para a preparação de formas de dosagem líquidas, Por i R 25 exemplo, água, glicerina, xarope Simples, álcool e combinações i destes. | Em determinadas realizações da presente invenção, os | antagonistas de receptor de tromboxana A, podem ser formulados em uma forma de dosagem adequada para o uso parenteral. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser um pó liofilizado, uma | solução, suspensão (por exemplo, suspensão de depósito). Í Em outras realizações, os antagonistas de receptor de : tromboxana A; podem ser formulados em uma forma de dosagem | tópica, como, entre outros, um adesivo, um gel, uma pasta, um ÍOral liquid dosage forms include, among | others, solutions, emulsions, suspensions, and syrups. Such oral liquid dosage forms can be formulated with any pharmaceutically suitable excipient known to those skilled in the art for the preparation of liquid dosage forms, For example, water, glycerin, Simple syrup, alcohol and combinations thereof. | In certain embodiments of the present invention, | thromboxane A receptor antagonists, can be formulated in a dosage form suitable for parenteral use. For example, the dosage form can be a lyophilized powder, a | solution, suspension (for example, deposit suspension). Í In other embodiments, thromboxane A receptor antagonists; can be formulated in a dosage form | topical, such as, among others, an adhesive, a gel, a paste, an Í

- ” o es mo e amenas vo o men egg galo mos rm mm SAS creme, uma emulgão, cremes, bálsamo, loção e pomadas. |- ”es es and mild v men egg rooster mos rm mm SAS cream, an emulsion, creams, balm, lotion and ointments. |

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS Os exemplos a seguir não pretendem ser limitantes e representam determinadas realizações da presente invenção. EXEMFLO 1 Nesse exemplo, comprimidos de ifetroban de sódio são ! preparados com os seguintes ingredientes listados na Tabela 1: * Tabela 1 ' Sal de Na de Ifetroban 35 : [O Manitol — | ST 3,0 | ÁÚESCeRrato de magnésio | Li —— | [O GSilica Coleidal | di à sal de sódio de ifetroban, óxido de magnésio, manitol, celulose microcristalina, e crospovidona — são misturados por cerca de 2 à cerca de 10 minutos, empregando um À misturador adequado. A mistura resultante é passada através de : uma tela com tamanho de malha de tl2 a H40. Após lisso, | : Í estearato de magnésio e sílica coloidal são adicionados e a i É 15 mistura é continuada por cerca de 1 a cerca de 3 minutos. | A mistura homogênea resultante é, então, comprimida Í em comprimidos, cada um contendo 35 mg de sal de ifetroban de i : Í sódio. | É . Exemplo IL i Í 20 Nesse exemplo, 1000 comprimidos, cada um contendo 400 ! NA mg de Ifetroban de sódio, são produzidos a partir dos seguintes i ingredientes listados na Tabela 2: Í | Tabela 2 ! | | — sal Na de Ifetrobam — | 400 9m | ! . | ido de Milho — | 899 | | [O gelatina da | : Mesiuiose microcristalina (Avicel) | 259 | ! | EGEGArato de magnésio — | 2,59 | Í EXEMPLO III | jDETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The following examples are not intended to be limiting and represent certain embodiments of the present invention. EXEMFLO 1 In this example, sodium ifetroban tablets are! prepared with the following ingredients listed in Table 1: * Table 1 'Ifetroban 35 salt: [Mannitol - | ST 3.0 | MAGNESIUM | Li —— | [The GSilica Coleidal | di to the sodium salt of ifetroban, magnesium oxide, mannitol, microcrystalline cellulose, and crospovidone - are mixed for about 2 to about 10 minutes, using a suitable mixer. The resulting mixture is passed through: a mesh screen size from tl2 to H40. After that, | : Magnesium stearate and colloidal silica are added and mixing is continued for about 1 to about 3 minutes. | The resulting homogeneous mixture is then compressed into tablets, each containing 35 mg of i: I sodium ifetroban salt. | IT IS . Example IL i Í 20 In this example, 1000 tablets, each containing 400! NA mg of Ifetroban sodium, are produced from the following i ingredients listed in Table 2: Í | Table 2! | | - Ifetrobam Na salt - | 400 9m | ! . | gone from Corn - | 899 | | [Gelatin from | : Microcrystalline mesiuiosis (Avicel) | 259 | ! | EGEGMagnesium arate - | 2.59 | EXAMPLE III | j

Nesse exemplo, uma solução injetável de ifetroban de sódio é preparada para uso intravenoso com os seguintes ingredientes listados na Tabela à; Tabela 3 | Ifetroban Sódico | 2500 mg | | —Veril Paraben CT sm | — Propil ParabenÀ — | Img) ' L Cloreto de sódio | 25.000 mg | LÁgua para injeção q.s.| 5 litros | | : 5 O sal de sódio de ifetroban, preservativos e cloreto de sódio são dissolvidos em 3 litros de água para injeção e, í então, o volume é elevado até 5 litros, A solução é filtrada : através de um filtro estéril e preenchida assepticamente em Í fracos pré-esterelizados que são, então, fechados com vedações de VLborracha pré-esterelizadas.In this example, an injectable solution of sodium ifetroban is prepared for intravenous use with the following ingredients listed in Table à; Table 3 | Ifetroban Sodium | 2500 mg | | —Veril Paraben CT sm | - Propil ParabenÀ - | Img) 'L Sodium chloride | 25,000 mg | Water for injection q.s. | 5 liters | | : 5 The sodium salt of ifetroban, preservatives and sodium chloride are dissolved in 3 liters of water for injection and then the volume is raised to 5 liters. The solution is filtered: through a sterile filter and filled aseptically in Pre-sterilized vials which are then closed with pre-sterilized VL rubber seals.

Cada frasco contém uma concentração de 75 mg de ingrediente ativo por 150 ml de solução. : EXEMPLO IV : ESTUDO DE SEGURANÇA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA j DE IFETROBAN : O plano para desenvolver ifetroban para tratar a | síndrome hepatorrenal (HRS) tem base na hipótese que altos níveis de isoprostanos liberados no fígado mediam o vasopasmo . renal por meio da ativação do receptor de tromboxana (TPr) e | antagonista de TPr, ifetroban, bloqueará a vasoconstrição renal Í . dependente de isoprostano, melhorará o fluxo sanguíneo renal e reverterá a HRS.Each vial contains a concentration of 75 mg of active ingredient per 150 ml of solution. : EXAMPLE IV: PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC SAFETY STUDY j FROM IFETROBAN: The plan to develop ifetroban to treat | hepatorrenal syndrome (HRS) is based on the hypothesis that high levels of isoprostanes released in the liver mediate vasopasm. kidney by activating the thromboxane receptor (TPr) and | TPr antagonist, ifetroban, will block renal vasoconstriction Í. dependent on isoprostane, will improve kidney blood flow and reverse HRS.

O desenvolvimento de ifetroban para essa indicação, precisa primeiro de estudo de segurança e Í farmacocinética de ifetroban em pacientes com HRS.The development of ifetroban for this indication, needs first a safety study and pharmacokinetics of ifetroban in patients with HRS.

Ao mesmo j tempo, é vista evidência que o ifetroban libera aumento fluxo sanguíneo renal e é benéfico como tratamento de HRS, í O seguinte estudo clínico é um estudo, de Fase IT, ! multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego, prospectivo Í que avaliará a segurança, tolerância, farmacocinética e i farmacodinâmica de ifetroban administrado como múltiplas doses | me rs seno e rms memso maga To o meme met om ' diárias orais em pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1. Os pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1 serão atribuídos de ; acordo com um programa de randomização de escala de dose.At the same time, evidence is seen that ifetroban releases increased renal blood flow and is beneficial as a treatment for HRS, í The following clinical study is a Phase IT study! multicenter, placebo-controlled, double-blind, prospective Í that will assess the safety, tolerance, pharmacokinetics and pharmacodynamics of ifetroban administered as multiple doses | me rs sine and rms memso maga To the meme met om 'oral diaries in patients with type 1 hepatorrenal syndrome. Patients with type 1 hepatorrenal syndrome will be assigned to; according to a dose scale randomization program.

A escala a doses maiores será contingente com a segurança e tolerância da dose anterior.The scale at higher doses will be contingent on the safety and tolerance of the previous dose.

Os pacientes podem receber a droga em estudo por um máximo de 14 dias, más serão descontinuados precocemente do estudo mediante falha do tratamento (definida : como nível de creatinina sérica (SCr) 2 2X O valor basal após o dia 7, diálise ou morte) ou transplante de fígado.Patients can receive the study drug for a maximum of 14 days, but will be discontinued early from the study due to treatment failure (defined as: serum creatinine level (SCr) 2 2X Baseline after day 7, dialysis or death) or liver transplant.

Pacientes ' 10 que alcançarem gucesso do tratamento podem ser descontinuados ou continuarem na terapia, a critério do investigador, até o Í j máximo de 14 dias.Patients' 10 who achieve successful treatment may be discontinued or continue therapy, at the discretion of the investigator, up to a maximum of 14 days.

Se for julgado pelo investigador por ser : possivelmente benéfico, os pacientes que demonstram pelo menos uma resposta parçial durante o ciclo de tratamento de 14 dias Í 15 inicial e, então, desenvolverem “recidiva da síndrome hepatorrenal tipo 1 durante o período de acompanhamento serão : elegíveis para serem novamente tratados com a mais alta dose i tolerada de ifetroban por até 14 dias adicionais.If judged by the investigator to be: possibly beneficial, patients who demonstrate at least a partial response during the initial 14-day treatment cycle and then develop “type 1 hepatorrenal syndrome relapse during the follow-up period will be: eligible to be treated again with the highest tolerated i dose of ifetroban for up to an additional 14 days.

Í | ! A medida farmacodinâmica primária da função renal | i 20 será o clearance de creatinina, que deve aumentar se a função i ; renal melhorar. j | Os resultados secundários serão avaliados, incluindo ; alterações nos níveis de SCr e BUN, alteração no débito Í | ; urinário e GFR estimada e necessidades de diálise. | | ' . 25 Trinta e seis (36) pacientes adultos, do sexo : masculino ou feminino (218 anos de idade) com síndrome : hepatorrenal tipo 1 serão admitidos e atribuídos de acordo com um programa de randomização à três (3) grupos de doze (12) í pacientes, cada um para receber, nos dias 1 e 2, placebo, baixa : 30 dose de ifetroban ou alta dose de ifetroban como doses diárias i orais. : A droga em estudo Ifetroban será provida como Í i cápsulas de aparência semelhante contendo 0, 10, 50 ou 125 mq : de ifetroban de sódio medido como equivalentes de ácido livre. |Í | ! The primary pharmacodynamic measure of renal function | i 20 will be creatinine clearance, which should increase if function i; kidney improve. j | Secondary results will be evaluated, including; changes in SCr and BUN levels, change in flow Í | ; urinary and estimated GFR and dialysis needs. | | '. 25 Thirty-six (36) adult patients, male or female (218 years of age) with syndrome: hepatorrenal type 1 will be admitted and assigned according to a randomization program to three (3) groups of twelve (12) í patients, each one to receive, on days 1 and 2, placebo, low: 30 dose of ifetroban or high dose of ifetroban as daily oral doses. : The study drug Ifetroban will be provided as similar looking capsules containing 0, 10, 50 or 125 mq: of sodium ifetroban measured as free acid equivalents. |

Loo memo cm e e + gago e. O placebo será fornecido em cápsulas de aparência semelhante contendo a formulação sem lfetroban. Três (3) grupos de doze (12) pacientes, cada um receberá, nos dias 1 e 2, plaçebo, 10mg de ifetroban ou 50mg de ifetroban como doses diárias orais. Nos dias 3 e 4, as doses diárias orais aumentarão para 50mg de ifetroban, 125mMg de ifetroban e 250mg de ifetroban, respectivamente, Nos dias 5 e ' 6, as doses diárias orais, em todos os grupos, serão de 250mg de ifetroban, O tratamento continuará com doses diárias da mais ' 10 alta dose tolerada para a duração da hospitalização ou até o dia 14,Loo memo cm e e + stutterer e. The placebo will be supplied in similar looking capsules containing the formulation without lfetroban. Three (3) groups of twelve (12) patients, each will receive, on days 1 and 2, plaçebo, 10mg of ifetroban or 50mg of ifetroban as daily oral doses. On days 3 and 4, the daily oral doses will increase to 50mg of ifetroban, 125mMg of ifetroban and 250mg of ifetroban, respectively. On days 5 and '6, the daily oral doses, in all groups, will be 250mg of ifetroban, O treatment will continue with daily doses of the more '10 high dose tolerated for the duration of hospitalization or until the 14th,

EXEMPLO V ESTUDO DE SEGURANÇA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÊMICA iEXAMPLE V PHARMACOKINETIC AND PHARMACODINEMIC SAFETY STUDY i

DE IFETROBAN O plano para desenvolver ifetroban para tratar a encefalopatia hepática tem base na hipótese de que altos níveis de isoprostanos liberados pelo fígado mediam à constrição ! microvascular e a permeabilidade por meio da ativação de Í receptor de tromboxana (TPr) e do antagonista TPr, ifetroban, j bloqueará a constrição e permeabilidade microvascular | dependente de isoprostano, normalizará o flux sanguíneo Í cerebral e reverterá ou prevenirá a progressão da encefalopatia : hepática. O desenvolvimento de ifetroban para essa indicação : S precisa, primeiro de estudo de segurança e farmacocinética de ! . 25 ifetroban em pacientes com encefalopatia hepática. Ao mesmo Í tempo, é vista evidência de que ifetroban pode melhorar | indícios de encefalopatia hepática, como função : neuropsiquiátrica e variabilidade da frequência cardíaca e ser | benéfico como tratamento de encefalopatia hepática, Í O seguinte estudo clínico é um estudo de Fase IL, : multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego, prospectivo que avaliará a segurança, tolerância, farmacocinética e 7 farmacodinâmica de ifetroban administrado como uma ou mais | doses diárias orais em pacientes com encefalopatia hepática, jDE IFETROBAN The plan to develop ifetroban to treat liver encephalopathy is based on the hypothesis that high levels of isoprostanes released by the liver mediate constriction! microvascular and permeability through activation of the thromboxane receptor (TPr) and the TPr antagonist, ifetroban, j will block microvascular constriction and permeability | dependent on isoprostane, will normalize cerebral blood flow and reverse or prevent the progression of encephalopathy: hepatic. The development of ifetroban for this indication: S needs a safety and pharmacokinetic study first! . 25 ifetroban in patients with hepatic encephalopathy. At the same time, evidence is seen that ifetroban can improve | evidence of hepatic encephalopathy, as function: neuropsychiatric and heart rate variability and being | beneficial as treatment of hepatic encephalopathy, Í The following clinical study is a Phase IL study,: multicenter, placebo-controlled, double-blind, prospective study that will assess the safety, tolerance, pharmacokinetics and pharmacodynamics of ifetroban administered as one or more | daily oral doses in patients with hepatic encephalopathy, j

SSD meses a 9/40 Dea . SN Pacientes com encefalopatia hepática serão atribuídos de acordo com um programa de randomízação de escala de dose. A escala a Í doges maiores será contingente com a segurança e tolerância da dose anterior. Os pacientes podem receber a droga em estudo por : um máximo de 14 dias, mas serão descontinuados do estudo a -PrEGOCEmMente- devido -à-falha-de-tratamento. (definida como piora. —— da encefalopatia, desenvolvimento de coma ou morte) ou º transplante de fígado. Os pacientes que alcançarem sucesso do tratamento podem ser descontinuados ou continuarem na terapia, ' 10 à critério do investigador, até o máximo de 14 dias, Se for julgado pelo investigador que é possivelmente benéfico, OS | pacientes que demonstrarem pelo menos uma resposta parcial | durante o ciclo de tratamento inicial de 14 dias, então, desenvolverem recidiva da encefalopatia hepática durante O | 15 período de acompanhamento gerão elegíveis para serem tratados | novamente com a mais alta dose tolerada de ifetroban por até 194 | dias adicionais. ij : A medida farmacodinâmica primária da encefalopatia i : hepática será a variabilidade da frequência cardíaca que deve | : 20 aumentar se a encefalopatia hepática melhorar. ; Resultados secundários serão avaliados, incluíndo ; asterixis, que deve moderar se àa encefalopatia hepática ; melhorar, e alterações na creatinina sérica que deve diminuir : ' se a função renal melhorar. ! . 25 Trinta e seis (36) pacientes adultos, do Sexo | masculino ou feminino (218 anos de idade) serão admitidos e | atribuídos de acordo com um programa de randomíização a três (3) | grupos de doze (12) pacientes, cada um para receber, nos dias 1 í e 2, placebo, baixa dose de ifetroban ou alta dose de ifetroban i 30 como doses diárias orais. | A droga em estudo, TIfetroban, será provida como 1 cápsulas de aparência semelhante contendo 0, 10, 50 ou 125 mg ! de ifetroban de sódio medido como equivalentes de ácido livre. : Placebo será fornecido em cápsulas de aparênciaSSD to 9/40 Dea months. SN Patients with hepatic encephalopathy will be assigned according to a dose scale randomization program. The scale at larger doges will be contingent on the safety and tolerance of the previous dose. Patients can receive the study drug for: a maximum of 14 days, but will be discontinued from the study due to -Pregociation- due to-failure-of-treatment. (defined as worsening. —— encephalopathy, development of coma or death) or º liver transplantation. Patients who achieve treatment success can be discontinued or continue on therapy, '10 at the discretion of the investigator, up to a maximum of 14 days, If judged by the investigator to be possibly beneficial, OS | patients who demonstrate at least a partial response | during the initial 14-day treatment cycle, then develop recurrence of hepatic encephalopathy during O | 15 follow-up period eligible to be treated | again with the highest tolerated dose of ifetroban for up to 194 | additional days. ij: The primary pharmacodynamic measure of i: hepatic encephalopathy will be the heart rate variability you should | : 20 increase if hepatic encephalopathy improves. ; Secondary results will be evaluated, including; asterixis, which should moderate if hepatic encephalopathy; improve, and changes in serum creatinine that should decrease: 'if kidney function improves. ! . 25 Thirty-six (36) adult patients, of Sex | male or female (218 years old) will be admitted and | assigned according to a randomization program for three (3) | groups of twelve (12) patients, each to receive, on days 1 and 2, placebo, low dose of ifetroban or high dose of ifetroban i 30 as daily oral doses. | The study drug, TIfetroban, will be provided as 1 similar looking capsule containing 0, 10, 50 or 125 mg! ifetroban sodium measured as free acid equivalents. : Placebo will be provided in appearance capsules

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TOM o mtas prt mm metem so mes gigas ms so en rece eee ana e e semelhante contendo a formulação sem ifetroban. Três (3) grupos de doze (12) pacientes, cada um, receberá, nos dias 1 e 2, placebo, 10mg de ifetroban ou 50mg de ifetroban como doses diárias orais. Nos dias 3 e 4, doses diárias orais serão aumentadas para 50mg de ifetroban, 125mg de ca fe troban.e 250mg..de.-ifetroban,... respectivamente... Nos dias 5.6. 6, doses diárias orais, em todos os grupos, serão de 250mg de ' ifetroban,. O tratamento continuará com doses diárias da mais alta dose tólerada pela duração da hospitalização ou até o dia Ú 10 14, voo i Na especificação anterior, a invenção foi descrita com referência às realizações exemplares específicas e seus exemplos. Entretanto, será evidente que diversas modificações e Í alterações podem ser feitas a elas sem se desviar do mais amplo espírito e escopo da invenção, conforme estabelecidos nas reivindicações que seguem. A especificação e desenhos devem, da mesma forma, serem tratados de maneira ilustrativa ao invés de Í um sentido restritivo. : ]TOM or mtas prt mm only contain the same ms only and are similar and contain the formulation without ifetroban. Three (3) groups of twelve (12) patients, each, will receive, on days 1 and 2, placebo, 10mg of ifetroban or 50mg of ifetroban as daily oral doses. On days 3 and 4, daily oral doses will be increased to 50mg of ifetroban, 125mg of ca fe troban and 250mg..de.-ifetroban, ... respectively ... On days 5.6. 6, daily oral doses, in all groups, will be 250mg of 'ifetroban ,. The treatment will continue with daily doses of the highest dose tolerated for the duration of hospitalization or until U10 14, flight i In the previous specification, the invention has been described with reference to specific exemplary embodiments and their examples. However, it will be evident that various modifications and alterations can be made to them without departing from the broader spirit and scope of the invention, as set out in the claims that follow. The specification and drawings should likewise be treated in an illustrative manner rather than in a restrictive sense. :]

ÍÍ

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES 1. USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA ! A?, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para prover uma concentração de plasma desejada do dito receptor de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 ng/ml, caracterizado por ser na preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de insuficiência renal aguda em que à concentração de plasma desejada resulta em o paciente apresentar um efeito selecionado do grupo que consiste em: É 10 i) um aumento no fluxo sanguíneo renal; h l ii) um aumento na taxa de filtração glomerular; | iii) um aumento no clearance de creatinina; | iv) uma redução na creatinina sérica, e | v) qualquer combinação de i) a iv). | 15 1. USE OF A TROMBOXAN RECEPTOR ANTAGONIST! A?, In an amount therapeutically effective to provide a desired plasma concentration of said receptor from about 0.1 ng / ml to about 10,000 ng / ml, characterized in that it is in the preparation of a composition for the prevention or treatment of renal failure acute in which the desired plasma concentration results in the patient having an effect selected from the group consisting of: It is 10 i) an increase in renal blood flow; h l ii) an increase in the glomerular filtration rate; | iii) an increase in creatinine clearance; | iv) a reduction in serum creatinine, and | v) any combination of i) to iv). | 15 2. USO, de acordo com a reivindicação 1, | caracterizado por a insuficiência renal aguda ser a síndrome j hepatorrenal do tipo T ou do tipo II. | 2. USE, according to claim 1, | characterized by acute renal failure being type T or type II hepatorrenal syndrome. | 3. USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA Í A2, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para prover uma ! 20 concentração de plasma desejada do dito receptor de cerca de | 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 na/ml, caracterizado por ser na ! preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de i insuficiência renal aguda. Í 3. USE OF A A2 THROMBOXAN RECEPTOR ANTAGONIST, in a therapeutically effective amount to provide one! 20 desired plasma concentration of said receiver of about | 0.1 ng / ml to about 10,000 na / ml, characterized by na! preparing a composition for preventing or treating acute renal failure. Í 4. USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA : 25 A2, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para prover uma | concentração de plasma desejada do dito receptor de cerca de Í 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 ng/ml, caracterizado por ser na Í preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de : encefalopatia hepática em que à concentração de plasma desejada i 30 resulta emo paciente apresentar um efeito selecionado do grupo " que consiste em: | i) uma melhoria na função neuropsiquiátrica ou j consciência; : ii) uma redução no edema de astrócito ou cerebral;4. USE OF A THROMBOXAN RECEPTOR ANTAGONIST: 25 A2, in a therapeutically effective amount to provide a | desired plasma concentration of said receptor from about 0.1 ng / ml to about 10,000 ng / ml, characterized in that it is in the preparation of a composition for the prevention or treatment of: hepatic encephalopathy at the desired plasma concentration i 30 it results in the patient having an effect selected from the group "consisting of: | i) an improvement in neuropsychiatric function or awareness;: ii) a reduction in astrocyte or cerebral edema; ÍÍ | 2/2 iii) um aumento na variabilidade da frequência cardíaca; iv) uma redução no desvio portossistêmico do fluxo sanguíneo; v) uma melhoria no asterixis; vi) uma redução na permeabilidade da barreira hematoencefálica; e vii) qualquer combinação de i) a vi).| 2/2 iii) an increase in heart rate variability; iv) a reduction in the portosystemic deviation of blood flow; v) an improvement in asterixis; vi) a reduction in the blood-brain barrier permeability; and vii) any combination of i) to vi). 5. USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA AZ, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para prover uma concentração de plasma desejada do dito receptor de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 ng/ml, caracterizado por ser na preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de edema cerebral associado à encefalopatia hepática.5. USE OF A TROMBOXAN AZ RECEPTOR ANTAGONIST, in a therapeutically effective amount to provide a desired plasma concentration of said receptor from about 0.1 ng / ml to about 10,000 ng / ml, characterized in that it is in the preparation of a composition for the prevention or treatment of cerebral edema associated with hepatic encephalopathy. 6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a composição í compreender ainda um excipiente farmacêutico.Use according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the composition further comprises a pharmaceutical excipient. 7. USO, de acordo com qualquer uma das j reivindicações 1 a 6, caracterizado por o antagonista de receptor de tromboxana A; ser [18-(10,20,30,40) ]|-2-[[3-[4- i [ (Pentilamino) carbonilj-2-oxazo1lil) -7moxabiciclo([2 . 2.1) hept-2- Í il)metil]-ácido benzenepropanoico (Ifetroban) ou um de seus Í sais farmaceuticamente aceitáveis. iUSE according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the thromboxane A receptor antagonist; be [18- (10,20,30,40)] | -2 - [[3- [4- i [(Pentylamino) carbonyl-2-oxazo-yl) -7moxabicyclo ([2. 2.1) hept-2-yl ) methyl] -benzenepropanoic acid (Ifetroban) or one of its pharmaceutically acceptable salts. i 8. USO, de acordo com a reivindicação 7, j caracterizado por o sal farmaceuticamente aceitável ser o sal ! monossódico (Tfetroban sódico). ÍUSE, according to claim 7, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt is the salt! monosodium (Tfetroban sodium). Í 9. USO, de acordo com qualquer uma das | reivindicações 1 a 8, caracterizado por o antagonista de Í receptor de tromboxana A; ser administrado por via oral, via 1 intranasal, via retal, via vaginal, via sublingual, via bucal, j via parenteral ou via transdérmica. L 19. USE, in accordance with any of the | claims 1 to 8, characterized in that the thromboxane A receptor antagonist; be administered orally, intranasally, rectally, vaginally, sublingually, buccally, parenterally or transdermally. L 1 — a a es o a DNS a- the DNS RESUMO Í USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA A2 j PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE SÍNDROME HEPATORRENAL, ENCEFALOPATIA HEPÁTICA, E DOENÇAS ASSOCIADAS Í A presente invenção se direciona a métodos de 1 tratamento de síndrome hepatorrenal pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de . receptor de tromboxana A; à UM paciente com necessidade dele. A presente invenção também se direciona a métodos de tratamento po 10 de encefalopatia hepática e edema cerebral pela administração " | de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de | receptor de tromboxana A; à UM páciente com necessidade dele. ij )hSUMMARY OF THE USE OF A THROMBOXAN RECEPTOR ANTAGONIST A2 j FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEPATORRENAL SYNDROME, HEPATIC ENCEPHALOPATHY, AND ASSOCIATED DISEASES Í The present invention addresses methods of 1 treatment of hepatorrenal syndrome by the administration of a therapeutically effective amount of a therapeutically effective amount of a therapeutically effective amount of an antagonistic amount of an antagonist. in . thromboxane A receptor; to a patient in need of him. The present invention also addresses methods of treatment for hepatic encephalopathy and cerebral edema by administering "| a therapeutically effective amount of a thromboxane A receptor antagonist; to a patient in need of it. Ij) h H i jH i j TTTT ÉIT IS Í iÍ i ÍÍ