BR112012033002B1 - Composição aquosa de matéria, método de inibição de agregação induzida por agitação e método de prevenção de oxidação - Google Patents
Composição aquosa de matéria, método de inibição de agregação induzida por agitação e método de prevenção de oxidação Download PDFInfo
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Abstract
composição de matéria, artigo de fabricação, método de produção de uma formulação farmacêutica, método de inibição de agregação induzida por agitação de uma proteína e método de prevenção da oxidação de uma proteína. a presente invenção refere-se ao uso de certas composições de alquilglicosideo para a prevenção de agregação e oxidação de anticorpos e outras proteínas em formulações terapeuticamente úteis das mesmas.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório sob número de série US61/358.105, depositado em 24 de junho de 2010, cujo pedido é completamente incorporado na presente invenção a título de referência.
[002] A presente invenção refere-se ao uso de certas composições de alquilglicosídeo para a prevenção de agregação e oxidação de anticorpos e outras proteínas em formulações terapeuticamente úteis das mesmas.
[003] Quando se necessita de um estabilizante para uma proteína formulação para proteger a mesma contra a desnaturação mediante sacudidela, agitação, cisalhamento e congelamento, ou em estado quiescente na interface, um detergente não iônico (isto é, um tensoativo) é frequentemente usado (consulte, por exemplo, patente n° US5.183.746). Isso é exemplificado através do uso de polissorbatos em muitos produtos que contêm proteína. Por exemplo, os polissorbatos 20 e 80 (Tween® 20 e Tween® 80) são usados in na formulação de produtos bioterapêuticos tanto para a prevenção de absorção de superfície quanto como estabilizantes contra agregação de proteína (Kerwin, J. Pharm. Sci. 97(8):2924 a 2936 (2008)). Os polissorbatos são tensoativos não iônicos anfifáticos compostos de ésteres de ácido graxo de polioxietileno (POE) sorbitan, sendo monolaurato de polioxietileno sorbitan para polissorbato 20 e mono-oletato de polioxietileno sorbitan para polissorbato 80.
[004] Desafortunadamente, entretanto, os polissorbatos podem ser submetidos à degradação através da oxidação ou hidrólise. Quando uma molécula de polissorbato se degrada, isso gera vários subprodutos de degradação incluindo, por exemplo, ácidos graxos, POE sorbitan, PEG, PEG ésteres e ácidos de alquila. Certos subprodutos de degradação de polissorbato, incluindo os ácidos graxos livres, podem ocasionar turvação aumentada e agregação de proteína em formulações que contêm proteína. Portanto, embora os polissorbatos sejam comumente usados como estabilizantes de proteína, os ácidos graxos e outros subprodutos de degradação liberados da degradação de polissorbato ao longo do tempo podem impactar adversamente no efeito protetor que os polissorbatos exibem em formulações que contêm proteína.
[005] As proteínas são submetidas a graus variantes de degradação durante a purificação e o armazenamento, em que a oxidação (incluindo, oxidação induzida por luz) é uma das principais rotas de degradação que tem um efeito destrutivo em estabilidade de potência de proteína. As reações oxidantes ocasionam a destruição de resíduos de aminoácido, hidrólise ligada por peptídeo e, por conseguinte, a instabilidade da proteína devido à alteração da estrutura terciária da proteína e agregação de proteína (Davies, J. Biol. Chem. 262: 9895 a 901 (1987)). Os produtos farmacêuticos de oxidação de proteína foram analisados por Nguyen (capítulo 4 em Formulation and Delivery of Protein and Peptides (1994)), Hovorka, (J. Pharm Sci. 90:25369 (2001)) e Li (Biotech Bioengineering 48:490 a 500 (1995)).
[006] Em vista do supracitado, é evidente que há uma necessidade pela identificação de composições úteis para intensificar a estabilidade e prevenir a agregação e/ou oxidação de proteínas em formulações que contêm proteína.
[007] A presente invenção é baseada no achado inovador de que certas composições de alquilglicosídeo são úteis para estabilizar e/ou reduzir a agregação ou imunogenicidade de anticorpos ou outras proteínas em formulações terapeuticamente úteis. Além disso, a presente invenção é adicionalmente baseada no achado inovador de que certas composições de alquilglicosídeo são úteis para prevenir a oxidação de resíduos de aminoácido, particularmente resíduos de triptofano, em anticorpos ou outras proteínas em formulações terapeuticamente úteis. Mais especificamente, um aspecto da presente invenção é direcionado a métodos de uso de alquilglicosídeos que têm um valor de concentração de micela crítica (CMC) de pelo menos 1,0 mM como agentes de estabilização de proteína ou de redução de agregação. Em certas realizações da presente invenção, a composição de alquilglicosídeo é usada na formulação que contém anticorpo ou outra proteína a uma concentração que é abaixo de seu valor respectivo de CMC.
[008] Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção se refere a uma composição de matéria que compreende uma proteína e um alquilglicosídeo que tem um valor de CMC de cerca de 1,0 mM ou mais em água a 25 °C. Em certas realizações, a proteína presente na composição de matéria é um anticorpo, que pode opcionalmente ser um anticorpo monoclonal. Ainda em outras realizações, o alquilglicosídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em n-hexil-e-D-glicopiranosídeo, n-heptil—e—D-glicopiranosídeo, n- octil—e—D—glicopiranosídeo, n-nonil-e-D-glicopiranosídeo, n-decil-β-D- glicopiranosídeo, 3-ciclohexil-1 -propil—e—D-glicosídeo, 3-ciclohexil-1 -butil-β-D- glicosídeo, n-hexil—e—D-maltopiranosídeo, n-octil—e—D-maltopiranosídeo, n-nonil- e—D—maltopiranosídeo, n-decil—e—D-maltopiranosídeo, ciclohexil-metil-β-D- maltosídeo, 2-ciclohexil-etil—e—D-maltosídeo, 3-ciclohexil-propil-e-D-maltosídeo, 4-ciclohexil-butil-e-D-maltosídeo e 5-ciclohexil-pentil-e-D-maltosídeo. Ainda em outras realizações, a composição de matéria compreende uma quantidade de inibição de agregação induzida por agitação ou uma quantidade de prevenção de oxidação do alquilglicosídeo. Ainda em uma outra realização, o alquilglicosídeo está presente na composição de matéria a uma concentração que é menor que o valor de CMC do alquilglicosídeo em água a 25 °C. A composição de matéria pode ser aquosa, pode ser estável a uma temperatura de cerca de 2 a 8 °C por pelo menos um ano, e/ou pode ser estável a uma temperatura de cerca de 30 °C por pelo menos um mês. Opcionalmente, a composição de matéria não é liofilizada e não é submetida à liofilização anterior ou pode ser uma formulação liofilizada reconstituída.
[009] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um artigo de fabricação que compreende um recipiente que contém a composição de matéria descrita acima.
[010] Ainda um outro aspecto da presente invenção é direcionado à produção de uma formulação farmacêutica que compreende preparar a composição de matéria descrita acima e avaliar a estabilidade física, a estabilidade química ou a atividade biológica da proteína na composição de matéria.
[011] Ainda um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método de inibição de agregação induzida por agitação de uma proteína presente em uma primeira solução aquosa, em que o método compreende a etapa de adicionar à primeira solução aquosa uma quantidade de inibição de agregação induzida por agitação de um alquilglicosídeo que tem um valor de CMC de cerca de 1,0 mM ou mais em água a 25 °C, fornecendo, por meio disso, uma segunda solução aquosa.
[012] Ainda um outro aspecto da presente invenção é direcionado a um método de prevenção da oxidação de uma proteína presente em uma primeira solução aquosa, em que o método compreende a etapa de adicionar à primeira solução aquosa uma quantidade de inibição de oxidação de um alquilglicosídeo que tem um valor de CMC de cerca de 1,0 mM ou mais em água a 25 °C, fornecendo, por meio disso, a segunda solução aquosa.
[013] A Figura 1 mostra o efeito de certos tensoativos em agregação induzida por agitação de um anticorpo monoclonal anti-MUC16 em solução aquosa.
[014] A Figura 2 mostra o efeito de certos tensoativos em agregação induzida por agitação de um anticorpo monoclonal anti-MUC16 em solução aquosa.
[015] A Figura 3 mostra o efeito de certos tensoativos em agregação induzida por agitação de um anticorpo monoclonal anti-MUC16 em solução aquosa.
[016] A Figura 4 mostra o efeito de n-octil-e-D-glicopiranosídeo na turvação de soluções aquosas que compreendem um anticorpo monoclonal anti-MUC16.
[017] A Figura 5 mostra o efeito de n-octil-e-D-glicopiranosídeo na manutenção de % de monômero de um anticorpo monoclonal anti-MUC16 em solução aquosa.
[018] A Figura 6 mostra o efeito de n-octil-e-D-glicopiranosídeo ou polissorbato 20 na turvação de soluções aquosas que compreendem um anticorpo monoclonal anti-MUC16.
[019] A Figura 7 mostra o efeito de n-octil-e-D-glicopiranosídeo ou polissorbato 20 na turvação de soluções aquosas que compreendem um anticorpo monoclonal anti-IgE.
[020] A Figura 8 mostra o efeito de n-octil-e-D-glicopiranosídeo ou polissorbato 20 na turvação de soluções aquosas que compreendem um anticorpo monoclonal anti-CD11a.
[021] A Figura 9 mostra o efeito de n-octil-β-D-glicopiranosideo ou polissorbato 20 na turvação de soluções aquosas que compreendem um anticorpo monoclonal anti-CD22.
[022] A Figura 10 mostra o efeito de n-octil-β-D- glicopiranosídeo ou polissorbato 20 na manutenção de % de monômero de um anticorpo monoclonal anti-MUC16 em solução aquosa.
[023] A Figura 11 mostra o efeito de n-octil-β-D- glicopiranosídeo ou polissorbato 20 na manutenção de % de monômero de um anticorpo monoclonal anti-IgE em solução aquosa.
[024] Figura 12 mostra o efeito de n-octil-e-D-glicopiranosídeo ou polissorbato 20 na manutenção de % de monômero de um anticorpo monoclonal anti-CD11a em solução aquosa.
[025] A Figura 13 mostra o efeito de n-octil-e-D- glicopiranosídeo ou polissorbato 20 na manutenção de % de monômero de um anticorpo monoclonal anti-CD22 em solução aquosa.
[026] A Figura 14 mostra a quantidade de peróxido de hidrogênio gerado por vários alquilglicosídeos ou polissorbato 20 em solução ao longo do tempo.
[027] A Figura 15 mostra o efeito de vários alquilglicosídeos ou polissorbato 20 na prevenção de oxidação de um anticorpo anti-CD11a em solução aquosa.
[028] A Figura 16 mostra o efeito de vários alquilglicosídeos ou polissorbato 20 na prevenção de oxidação de um anticorpo anti-CD22 em solução aquosa.
[029] A presente invenção pode ser compreendida mais prontamente em referência à seguinte descrição detalhada de realizações específicas e aos Exemplos incluídos nisso.
[030] Salvo se definido de outro modo, todos os termos técnicos e específicos usados na presente invenção possuem o mesmo significado que comumente entendido um elemento versado na técnica à qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos na presente invenção possam ser usados na prática ou teste da invenção, os métodos e materiais preferenciais são descritos agora. Todas as publicações mencionadas na presente invenção são incorporadas na presente invenção a título de referência em sua totalidade.
[031] Na presente invenção, as faixas numéricas ou quantidades prefaciadas pelo termo "cerca de" incluem expressamente a faixa exata ou quantidade numérica exata.
[032] A agregação de anticorpos e outras proteínas é ocasionada principalmente por interações hidrofóbicas que levam eventualmente à desnaturação. Quando a região hidrofóbica de uma proteína parcial ou completamente não dobrada é exposta à água, isso cria uma situação termodinamicamente desfavorável devido ao fato de que o interior hidrofóbico normalmente enterrado é exposto agora a um ambiente aquoso hidrofílico. Consequentemente, a diminuição em entropia de estruturação de moléculas de água em torno da região hidrofóbica força à proteína desnaturada a se agregar, principalmente através das regiões hidrofóbicas expostas. Dessa forma, a solubilidade da proteína também pode ser comprometida. Em alguns casos, a autoassociação de subunidades de proteína, nativa ou de dobra errada, pode ocorrer sob certas condições e isso pode levar à precipitação e à perda em atividade.
[033] Os fatores que afetam a agregação de proteína em solução incluem geralmente a concentração de proteína, pH, temperatura, outros excipientes e estresse mecânico. Alguns fatores (por exemplo, temperatura) pode ser mais facilmente controlados durante a purificação, composição, fabricação, armazenamento e uso em relação aos outros (por exemplo, estresse mecânico). Os estudos de formulação irão ditar a(s) escolha(s) apropriada(s) de pH e excipientes que não irão induzir a agregação e/ou, de fato, irão auxiliar na prevenção de agregação. A concentração de proteína é ditada pela dose terapêutica requerida e, dependendo de qual concentração, irá determinar se o potencial para estados associados superiores (dímeros, tetrâmeros, etc.) existe, o que pode levar, então, à agregação em solução. Estudos cuidados precisam ser feitos durante o desenvolvimento de formulação para determinar quais fatores influenciam na agregação de proteína e, então, como esses fatores podem ser eliminados ou controlados. O desejo de identificar as preparações de solução estáveis de um anticorpo ou outra proteína para uso em administração parenteral ou outra administração pode levar ao desenvolvimento de metodologia de teste para avaliar o impacto de vários aditivos em estabilidade física. Com base em fatores conhecidos que influenciam na agregação de proteína e nos requisitos de tais aplicações, a estabilidade física pode ser avaliada com o uso de procedimentos mecânicos que envolvem agitação ou rotação de soluções de proteína. A metodologia para teste de estresse físico para identificar a capacidade de vários aditivos para prevenir a agregação pode envolver a exposição à sacudidela ou agitação no plano horizontal ou rotação x cm do eixo geométrico de uma roda que gira a n revoluções/min. no plano vertical. A turvação resultante da agregação é usualmente determinada como uma função de tempo por inspeção visual ou análise de dispersão de luz. Alternativamente, as reduções no teor de proteína solúvel devido à precipitação pode ser quantificada pelo ensaio de HPLC como uma função de tempo.
[034] A presente invenção é baseada no achado inovador de que certas composições de alquilglicosídeo são úteis para estabilizar ou reduzir a agregação e a imunogenicidade de anticorpos ou outras proteínas em formulações terapeuticamente úteis. Além disso, a presente invenção é adicionalmente baseada no achado inovador de que certas composições de alquilglicosídeo são úteis para prevenir ou reduzir a oxidação de anticorpos ou outras proteínas em formulações terapeuticamente úteis.
[035] "Tensoativos" são agentes tensoativos que podem exercer seu efeito em superfícies de sólido-sólido, sólido-líquido, líquido-líquido e líquido-ar por causa de sua composição química, que contém tanto grupos hidrofílicos quanto grupos hidrofóbicos. Esses materiais reduzem a concentração de proteínas em soluções diluídas nas interfaces ar-água e/ou água-sólido em que as proteínas podem ser adsorvidas e potencialmente agregadas. Os tensoativos podem se ligar a interfaces hidrofóbicas em formulações de proteína. As proteínas na superfície de água irão agregar, particularmente, quando agitadas, por causa do desdobramento e da agregação subsequente da monocamada de proteína.
[036] "Tensoativos" podem desnaturar proteínas, mas também podem estabilizá-las contra desnaturação de superfície. Em geral, os tensoativos iônicos podem desnaturar proteínas. Entretanto, os tensoativos não iônicos usualmente não desnaturam proteínas mesmo em concentrações relativamente altas (1% p/v). Os tensoativos não iônicos mais parentalmente aceitáveis são originados do polissorbato ou de grupos poliéter. Os polissorbatos 20 e 80 são estabilizantes tensoativos contemporâneos em formulações de proteína marcada. Entretanto, outros tensoativos usados em formulações de proteína incluem Pluronic F-68 e membros da classe "Brij". Nenhum desses são alquilglicosídeos da presente invenção. Os eventos físicos podem resultar na exposição a eventos químicos. A instabilidade química de proteínas pode envolver a clivagem ou formação de ligações covalentes com a estrutura primária de proteína. Diversas reações de oxidação em proteínas foram relatadas. No meio alcalino ou neutro, os resíduos dos aminoácidos cisteína, histidina, metionina, triptofano e tirosina são especialmente propensos à oxidação. Em condições ácidas, entretanto, a metionina é sensível. Frequentemente, as reações de oxidação ocasionam uma perda grande em atividade biológica e ainda em imunogenicidade. É bem conhecido na técnica que a oxidação de resíduos de aminoácido em proteínas, especialmente, resíduos de triptofano, pode ser induzida pela exposição à luz.
[037] Os peróxidos são contaminantes conhecidos de tensoativos não iônicos. Os peróxidos em polissorbatos podem resultar em degradação oxidante de proteínas. Os formuladores tendem a triar fontes de polissorbatos e outros aditivos poliméricos em formulações de proteína para contaminação por peróxido e estabelecer especificações de peróxido para usar o aditivo. Alternativamente, a incorporação de um antioxidante é usada para ajudar a superar o potencial que os tensoativos não iônicos apresentam para servir como catalisadores de oxidação para proteínas sensíveis a oxigênio.
[038] "Tensoativos" são moléculas com regiões polares e não polares bem definidas que permitem a agregação em solução para formar micelas. Dependendo da natureza da área polar, os tensoativos podem ser não iônicos, aniônicos, catiônicos e zwiteriônicos. Os tensoativos não iônicos podem ser à base de açúcar. Os tensoativos à base de açúcar podem ser alquilglicosídeos.
[039] Conforme usado na presente invenção, "alquilglicosídeo" se refere a qualquer açúcar unido por uma ligação a qualquer alquila hidrofóbico, conforme é conhecido na técnica. A ligação entre a cadeia de alquila hidrofóbico e o sacarídeo hidrofílico pode incluir, dentre outras possibilidades, um ligação glicosídica, de éster, tioglicosídica, de tioéster, de éter, amido ou ureído. Exemplos dessas são descritos na presente invenção. Os termos alquilglicosídeo e alquilssacarídeo podem ser usados de maneira intercambiável na presente invenção.
[040] A estrutura geral do alquilglicosídeos da presente invenção é R1-O-(CH2)x-R, onde R pode ser, por exemplo, CH3, ciclohexil (C6H11), ou uma outra cadeia de alquila, incluindo os isômeros dos mesmos, e R1 é um açúcar, tipicamente glicose ou maltose. Os alquilglicosídeos exemplificativos incluem aqueles em que RI é glicose, R é CH3, e x é 5 (n-hexil-e-D-glicopiranosídeo), x é 6 (n-heptil-e-D- glicopiranosídeo), x é 7 (n-octil-e-D-glicopiranosídeo), x é 8 (n-nonil-e-D- glicopiranosídeo), x é 9 (n-decil-e-D-glicopiranosídeo), e x é 11 (n-dodecil- e-D-glicopiranosídeo). Algumas vezes, os glicopiranosídeos são chamados de glicosídeos. Os alquilglicosídeos exemplificativos incluem adicionalmente aqueles em que RI é maltose, R é CH3, e x é 5 (n-hexil-β- D-maltopiranosídeo), x é 7 (n-octil-e-D-maltopiranosídeo), x é 8 (n-nonil-β- D-maltopiranosídeo), x é 9 (n-decil-e-D-maltopiranosídeo), x é 10 (n- undecil-e-D-maltopiranosídeo), x é 11 (n-dodecil-e-D-maltopiranosídeo), x é 12 (n-tridecil-e-D-maltopiranosídeo), x é 13 (n-tetradecil-e-D- maltopiranosídeo), e x é 15 (n-hexadecil-e-D-maltopiranosídeo). Algumas vezes, os maltopiranosídeos são chamados de maltosídeos.
[041] Os alquilglicosídeos exemplificativos adicionalmente incluem aqueles em que RI é glicose, x é 3, e R é ciclohexil (3-ciclohexil-1- propil-e-D-glicosídeo); e em que R1 é maltose, x é 4, e R é ciclohexil (4- ciclohexil-1-butil-e-D-maltosídeo).
[042] Em um aspecto específico da presente invenção, os alquilglicosídeos empregados na presente invenção são aqueles que exibem um valor de concentração de micela crítica (CMC) de cerca de 1,0 mM ou mais em água entre 20 e 25 °C, de preferência, a 25 °C. Os alquilglicosídeos exemplificadores que têm tais valores de CMC são mostrados na Tabela 1 abaixo, em que outros são bem conhecidos na técnica. TABELA 1
[043] Um alquilglicosídeo particular pode ser empregado simplesmente como um anticorpo ou outro agente estabilizante de proteína (ou de redução de agregação ou oxidação), ou pode ser empregado em combinação com outros alquilglicosídeos. Os alquilglicosídeos são usados como anticorpo ou outros agentes estabilizantes de proteína (ou de redução de agregação ou oxidação) por uma ampla faixa de concentrações em solução aquosa. Em realizações particulares da presente invenção, o alquilglicosídeo (se empregado como um agente único) ou alquilglicosídeos (se empregado em combinação) pode estar presente na formulação aquosa que contém anticorpo ou outra proteína a uma concentração de cerca de 0,001 mM a cerca de 500 mM, com mais preferência de cerca de 0,005 mM a cerca de 400 mM, com mais preferência de cerca de 0,01 mM a cerca de 300 mM, com mais preferência de cerca de 0,02 mM a cerca de 250 mM, com mais preferência de cerca de 0,03 mM a cerca de 200 mM, com mais preferência de cerca de 0,05 mM a cerca de 100 mM, com mais preferência de cerca de 0,1 mM a cerca de 100 mM, com mais preferência de cerca de 0,1 mM a cerca de 50 mM.
[044] Em uma realização particularmente preferencial da presente invenção, um alquilglicosídeo particular pode ser empregado como um anticorpo ou agente estabilizante de proteína (ou de redução de agregação ou oxidação) a uma concentração que é menor que seu respectivo valor de CMC.
[045] Em relação ao supracitado, é compreendido na técnica que a síntese química de compostos tais como os alquilglicosídeos descritos na presente invenção resulta em uma mistura um tanto quanto heterogênea de compostos, em vez de uma preparação completamente homogênea. Como tal, quando é descrito na presente invenção que um alquilglicosídeo particular é empregado, deve ficar entendido que essa definição se refere à maior parte dos componentes da mistura heterogênea que resulta da síntese química do mesmo. “Polipeptídeo" ou "proteína" significa uma sequência de aminoácidos para a qual o comprimento de cadeia é suficiente para produzir os níveis superiores de estrutura terciária e/ou quaternária. Dessa forma, as proteínas são distinguidas de "peptídeos" que também são moléculas à base de aminoácido que possuem tal estrutura. Tipicamente, uma proteína para uso na presente invenção terá um peso molecular de pelo menos cerca de 5 a 20 kD, alternativamente pelo menos cerca de 15 a 20 kD, de preferência pelo menos cerca de 20 kD. "Peptídeo" significa uma sequência de aminoácidos que geralmente não exibe um nível superior de estrutura terciária e/ou quaternária. Os peptídeos têm geralmente um peso molecular de menos que cerca de 5 kD.
[046] Os exemplos de polipeptídeos abrangidos pela definição na presente invenção incluem proteínas de mamífero, tais como, por exemplo, renina; um hormônio do crescimento, incluindo hormônio do crescimento humano e hormônio do crescimento bovino; fator de liberação de hormônio do crescimento; hormônio da paratireoide; hormônio de estimulação tireoide; lipoproteínas; alfa-1-antitripsina; cadeia A de insulina; cadeia B de insulina; proinsulina; hormônio folículo-estimulante; calcitonina; hormônio luteinizante; glucágon; fatores de coagulação tais como fator VIIIC, fator IX, fator de tecido, e fator von Willebrands; fatores anticoagulação tais como Proteína C; fator natriurético atrial; tensoativo pulmonar; um ativador de plasminogênio, tal como uroquinase ou urina humana ou ativador de plasminogênio do tipo tecido (t- PA); bombesina; trombina; fator de crescimento hematopoiético; fator-alfa e beta de necrose tumoral; encefalinase; RANTES (regulada em ativação normalmente de célula T expressa e secretada); proteína anti-inflamatória de macrófago humano (MIP-1 -alfa); uma albumina de soro tal como albumina de soro humano; Substância de inibição mueleriana; cadeia A de relaxina; cadeia B de relaxina; prorelaxina; peptídeo associado à gonadotropina de camundongo; uma proteína microbial, tal como beta-lactamase; DNase; IgE; um antígeno associado a linfócito T citotóxico (CTLA), tal como CTLA-4; inibina; activina; fator de crescimento endotelial vascular (VEGF); receptores para hormônios ou fatores de crescimento; proteína A ou D; fatores de reumatoide; um fator neurotrófico tal como fator neurotrófico de derivação óssea (BDNF), neurotrofin-3, -4, -5, ou -6 (NT-3, NT-4, NT-5, ou NT-6), ou um fator de crescimento nervoso tal como NGF-β; fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF); fator de crescimento de fibroblasto tais como aFGF e bFGF; fator de crescimento epidérmico (EGF); fator de crescimento transformante (TGF) tais como TGF-alfa e TGF-beta, incluindo TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 ou TGF-β5; fator de crescimento-I e -II do tipo insulina (IGF-I e IGF-II); des(l-3)-IGF-I (IGF-I cerebral), proteínas de ligação de fator de crescimento do tipo insulina (IGFBPs); proteínas CD tais como CD3, CD4, CD8, CD 19 e CD20; eritropoietina; fatores osteoindutivos; imunotoxinas; uma proteina morfogênica de osso (BMP); um interferon tal como interferon-alfa, -beta e - gama; fatores estimulantes de colônia (CSFs), por exemplo, M-CSF, GM-CSF, e G-CSF; interleucinas (ILs), por exemplo, IL-1 a IL-10; superóxido dismutase; receptores de célula T; proteínas de membrana de superfície; fator desaceleração de queda; antígeno viral tal como, por exemplo, uma porção do envelope de AIDS; proteínas de transporte; receptores domésticos; adressinas; proteínas regulatórias; integrinas tal como CD11a, CD11b, CD11c, CD 18, um ICAM, VLA-4 e VCAM; um antígeno associado a tumor tal como CA125 (antígeno de câncer ovariano) ou receptor HER2, HER3 ou HER4; imunoadesinas; e fragmentos e/ou variantes de qualquer uma das proteínas mencionadas acima bem como anticorpos, incluindo fragmentos de anticorpo, que se ligam a qualquer uma das proteínas mencionadas acima.
[047] A proteína que é formulada é de preferência essencialmente pura e desejavelmente homogênea de modo essencial (isto é, livre de proteínas contaminantes). Proteína "essencialmente pura" significa uma composição que compreende pelo menos cerca de 90% em peso da proteína, com base no peso total da composição, de preferência pelo menos cerca de 95% em peso. Proteína "essencialmente homogênea" significa uma composição que compreende pelo menos cerca de 99% em peso de proteína, com base no peso total da composição.
[048] Em certas realizações, a proteína é um anticorpo. O anticorpo na presente invenção é direcionado contra um "antígeno" de interesse. De preferência, o antígeno é uma proteína biologicamente importante e a administração do anticorpo em um mamífero que sofre de uma doença ou transtorno pode resultar em um benefício terapêutico naquele mamífero. Entretanto, os anticorpos direcionados contra antígenos sem proteína (tal como antígenos de glicolipídeo associados a tumor; consulte patente US5.091.178) também são contemplados. Uma vez que o antígeno é uma proteína, isso pode ser uma molécula de transmembrana (por exemplo, receptor) ou ligante tal como um fator de crescimento. Os antígenos exemplificadores incluem aquelas proteínas discutidas acima. Os alvos moleculares preferenciais para anticorpos abrangidos pela presente invenção incluem polipeptídeos CD tais como CD3, CD4, CD8, CD19, CD20 e CD34; membros da família de receptor HER tal como o receptor EGF (HER1), HER2, HER3 ou HER4; moléculas de adesão celular tais como LFA-1, Macl, pl5095, VLA-4, ICAM-1, VCAM e av/b3 integrina incluindo subunidades a ou b das mesmas (por exemplo, anticorpos anti-CD 11a, anti-CD18 ou anti-CD11b); fatores de crescimento tais como VEGF; IgE; antígenos de grupo sanguíneo; receptor flk2/flt3; receptor de obesidade (OB); receptor mpl; CTLA-4; polipeptídeo C etc. Os antígenos solúveis ou fragmentos dos mesmos, opcionalmente conjugados com outras moléculas, podem ser usados como imunógenos para gerar anticorpos. Para moléculas de transmembrana, tais como receptores, fragmentos desses (por exemplo, o domínio extracelular de um receptor) podem ser usados como o imunógeno. Alternativamente, as células que expressam a molécula de transmembrana podem ser usadas como o imunógeno. Tais células podem ser derivadas de uma fonte natural (por exemplo, linhagens de célula cancerígena) ou podem ser células que foram transformadas por técnicas recombinantes para expressar a molécula de transmembrana.
[049] Os exemplos de anticorpos a serem purificados na presente invenção incluem, mas não são limitados a: anticorpos HER2 incluindo trastuzumab (HERCEPTIN®) (Carter et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 89:4285 a 4289 (1992), patente n° US5.725.856) e pertuzumab (OMNITARG™) (WO01/00245); anticorpos CD20 (consulte abaixo); anticorpos IL-8 (St John et al., Chest, 103:932 (1993), e publicação internacional n° WO 95/23865); anticorpos de receptor VEGF ou VEGF incluindo anticorpos VEGF humanizados e/ou maturados por afinidade tal como o anticorpo VEGF huA4.6.1 bevacizumab (AVASTIN®) e ranibizumab (LUCENTIS®) (Kim et al., Growth Factors, 7:53 a 64 (1992), publicação internacional n° WO 96/30046 e WO 98/45331, publicado em 15 de outubro de 1998); anticorpos PSCA (WO01/40309); anticorpos CD11a incluindo efalizumab (RAPTIVA®) (patente n° US6.037.454, patente n° US5.622.700, WO 98/23761, Stoppa et al., Transplant Intl. 4:3 a 7 (1991), e Horamant et al., Transplantation 58:377 a 380 (1994)); anticorpos que ligam IgE incluindo omalizumab (XOLAIR®) (Presta et al., J. Immunol. 151:2623 a 2632 (1993), e publicação internacional n° WO 95/19181; patente n° US5.714.338, expedida em 3 de fevereiro de 1998 ou patente n° US5.091.313, expedido em 25 de fevereiro de 1992, WO 93/04173 publicado em 4 de março de 1993, ou pedido internacional n° PCT/US98/13410 depositado em 30 de junho de 1998, patente n° US5.714.338); anticorpos CD18 (patente n° US5.622.700, expedido em 22 abril de 1997, ou como em WO 97/26912, publicado em 31 de julho de 1997); anticorpos de receptor Apo- 2 (WO 98/51793 publicado em 19 de novembro de 1998); anticorpos de fator de tecido (TF) (patente europeia n°0 420 937 B1 concedida em 9 de novembro de 1994); anticorpos α4-α? integrina (WO 98/06248 publicado em 19 de fevereiro de 1998); anticorpos EGFR (por exemplo, anticorpo 225 quimerizado ou humanizado, cetuximab, ERBUTIX® como em WO 96/40210 publicado em 19 de dezembro de 1996); anticorpos CD3 tal como OKT3 (patente n° US4.515.893 expedida em 7 de maio de 1985); anticorpos CD25 ou Tac tais como CHI-621 (SIMULECT®) e ZENAPAX® (consulte patente n° US5.693.762 expedida em 2 de dezembro de 1997); anticorpos CD4 tal como o anticorpo cM-7412 (Choy et al., Arthritis Rheum 39(l):52 a 56 (1996)); anticorpos CD52 tal como CAMPATH-1H (ILEX/Berlex) (Riechmann et al, Nature 332:323 a 337 (1988)); anticorpos de receptor Fc tal como o anticorpo M22 direcionado contra FcyRI como em Graziano et al, J. Immunol. 155(10):4996 a 5002 (1995)); anticorpos de antígeno carcinoembrionário (CEA) tal como hMN-14 (Sharkey et al, Cancer Res. 55(23Suppl): 5935s a 5945s (1995)); anticorpos direcionados contra células epiteliais do seio incluindo huBrE-3, hu-Mc 3 e CHL6 (Ceriani et al, Cancer Res. 55(23): 5852s a 5856s (1995); e Richman et al, Cancer Res. 55(23 Supp): 5916s-5920s (1995)); anticorpos que se ligam a células de carcinoma de cólon tal como C242 (Litton et al., Eur J. Immunol. 26(1): 1 a 9 (1996)); anticorpos CD38, por exemplo, AT 13/5 (Ellis et al, J. Immunol. 155(2):925 a 937 (1995)); anticorpos CD33 tais como Hu M195 (Jurcic et al, Cancer Res 55(23 Suppl):5908s a 5910s (1995)) e CMA-676 ou CDP771; anticorpos EpCAM tal como 17-1 A (PANOREX®); anticorpos GpIIb/IIIa tal como abciximab ou c7E3 Fab (REOPRO®); anticorpos RSV tal como MEDI- 493 (SYNAGIS®); anticorpos CMV tal como PROTOVIR®; anticorpos HIV tal como PR0542; anticorpos de hepatite tal como o anticorpo Hep B OSTAVIR®; anticorpo CA125 incluindo anti-MUC16 (WO2007/001851; Yin, BWT e Lloyd, KO, J. Biol. Chem. 276: 27371-27375 (2001)) e OvaRex; anticorpo BEC2 de epítopo de GD3 idiotípico; anticorpo αvβ3 (por exemplo, VITAXIN®; Medimmune); anticorpo de carcinoma de célula renal humana tal como ch- G250; ING-1; anticorpo anti-humano 17-lAn (3622W94); anticorpo de tumor colorretal anti-humano (A33); anticorpo R24 de melanoma anti-humano direcionado contra gangliosídeo GD3; carcinoma de célula escamosa anti- humano (SF-25); anticorpo de antígeno de leucócito humano (HLA) tal como Smart ID 10 e o anticorpo anti-HLA DR Oncolym (Lym-1); anticorpo CD37 tal como TRU 016 (Trubion); anticorpo IL-21 (Zymogenetics/Novo Nordisk); anticorpo anticélula B (Impheron); MAb de alvejamento de célula B (Immunogen/Aventis); 1D09C3 (Morphosys/GPC); LymphoRad 131 (HGS); anticorpo Lym-1, tal como Lym-1Y-90 (USC) ou anti-Lym-1 Oncolym (USC/Peregrine); LIF 226 (Enhanced Lifesci.); anticorpo BAFF (por exemplo, WO 03/33658); anticorpo de receptor BAFF (consulte, por exemplo, WO 02/24909); anticorpo BR3; anticorpo Blys tal como belimumab; LYMPHOSTAT- B™; ISF 154 (UCSD/Roche/Tragen); gomilixima (Idee 152; Biogen Idee); anticorpo de receptor IL-6 tal como atlizumab (ACTEMRA™; Chugai/Roche); anticorpo IL-15 tal como HuMax-Il-15 (Genmab/Amgen); anticorpo de receptor de quimiocina, tal como um anticorpo CCR2 (por exemplo, MLN1202; Millieneum); anticorpo anticomplemento, tal como anticorpo C5 (por exemplo, eculizumab, 5G1.1; Alexion); formulação oral de imunoglobulina humana (por exemplo, IgPO; Protein Therapeutics); anticorpo IL-12 tal como ABT-874 (CAT/Abbott); Teneliximab (BMS-224818; BMS); anticorpos CD40, incluindo S2C6 e variantes humanizadas dos mesmos (WO00/75348) e TNX 100 (Chiron/Tanox); anticorpos incluindo cA2 ou infliximab (REMIC ADE® ) , CDP571, MAK-195, adalimumab (HUMIRA™), fragmento de anticorpo TNF-a pegilado tal como CDP-870 (Celltech), D2E7 (Knoll), anticorpo policlonal anti- TNF-a (por exemplo, PassTNF; Verigen); anticorpos CD22 tal como LL2 ou epratuzumab (LYMPHOCIDE®; Immunomedics), incluindo epratuzumab Y-90 e epratzumab 1-131, anticorpo CD22 da Abiogen (Abiogen, Itália), CMC 544 (Wyeth/Celltech), combotox (UT Soutwestern), BL22 (NIH) e LympoScan Tc99 (Immunomedics).
[050] Os exemplos de anticorpos CD20 incluem: "C2B8," que é agora chamado de "rituximab"("RITUXAN®") (patente n° US5.736.137); o anticorpo de camundongo 2B8 identificado como ítrio-[90] como designado como "Y2B8" ou "Ibritumomab Tiuxetan" (ZEVALIN®) comercialmente disponível junto à IDEC Pharmaceuticals, Inc. (patente n° US5.736.137; 2B8 depositado com ATCC sob número de acesso HB11388 em 22 de junho de 1993); IgG2a de camundongo "Bl," também chamado de 131 "Tositumomab," opcionalmente identificado com I para gerar anticorpo "131I-B1" ou "tositumomab de 1131 iodo" (BEXXAR™) comercialmente disponível junto à Corixa (consulte, também, patente n° US5.595.721); anticorpo monoclonal de camundongo "1F5" (Press et al, Blood 69(2):584 a 591 (1987)) e variantes dos mesmos incluindo "sistema emendado" ou 1F5 humanizado (WO 2003/002607, Leung, S.; depósito ATCC HB-96450); anticorpo 2H7 de camundongo e anticorpo 2H7 quimérico (patente n° US5,677,180); 2H7 humanizado (WO 2004/056312, Lowman et al.,); 2F2 (HuMax-CD20), um anticorpo de alta afinidade completamente humano alvejado na molécula CD20 na membrana celular de células B (Genmab, Dinamarca; consulte, por exemplo, Glennie e van de Winkel, Drug Discovery Today 8: 503 a 510 (2003) e Cragg et al, Blood 101: 1045 a 1052 (2003); WO 2004/035607; US2004/0167319); os anticorpos monoclonais humanos apresentados em WO 2004/035607 e US2004/0167319 (Teeling et al,); os anticorpos que têm cadeias de açúcar complexas ligadas por N-glicosídeo ligadas à região Fc descrita em US 2004/0093621 (Shitara et al.,); anticorpos monoclonais e fragmentos de ligação a antígeno que se ligam a CD20 (WO 2005/000901, Tedder et al.,) tais como HB20-3, HB20-4, HB20-25 e MB20-11; moléculas de ligação de CD20 tal como a série de anticorpos AME, por exemplo, anticorpos AME 33 conforme apresentado em WO 2004/103404 e US2005/0025764 (Watkins et al, Eli Lilly/Applied Molecular Evolution, AME); moléculas de ligação com CD20 tais como aquelas descritas em US 2005/0025764 (Watkins et al.,); anticorpo A20 ou variantes dos mesmos tal como anticorpo A20 quimérico ou humanizado (cA20, bA20, respectivamente) ou IMMU-106 (US 2003/0219433, Immunomedics); anticorpos de ligação de CD20, incluindo Leu-16 com epítopo esgotado, 1H4, ou 2B8, opcionalmente conjugado com IL-2, como em US 2005/0069545A1 e WO 2005/16969 (Carr et al.,); anticorpo biespecífico que se liga a CD22 e CD20, por exemplo, hLL2xhA20 (WO2005/14618, Chang et al.,); anticorpos monoclonais L27, G28- 2, 93-1B3, B-Cl ou NU-B2 disponíveis junto à International Leukocyte Typing Workshop (Valentine et al, In: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., página 440, Oxford University Press (1987)); 1H4 (Haisma et al, Blood 92: 184 (1998)); conjugado E de auristatina de anti-CD20 (Seattle Genetics); anti-CD20-IL2 (EMD/Biovation/City de Hope); terapia MAb anti-CD20 (EpiCyte); anticorpo anti- CD20 TRU 015 (Trubion).
[051] O termo "anticorpo" conforme usado na presente invenção inclui anticorpos monoclonais (incluindo anticorpos de comprimento completo que possuem uma região Fc de imunoglobulina), composições de anticorpo com especificidade de poliepitópico, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos, diacorpos e moléculas de cadeia única, bem como fragmentos de anticorpo (por exemplo, Fab, F(ab')2, e Fv). O termo "imunoglobulina" (Ig) é usado de maneira intercambiável com "anticorpo" na presente invenção.
[052] A unidade básica de anticorpo de 4 cadeias é uma glicoproteína heterotetramérica composta de duas cadeias leves idênticas (L) e duas cadeias pesadas idênticas (H). Um anticorpo IgM consiste em 5 das unidades básicas de heterotetrâmero junto com um polipeptídeo adicional chamado de cadeia J, e contém 10 sítios de ligação de antígeno, enquanto os anticorpos IgA compreendem de 2 a 5 das unidades de 4 cadeias básicas que podem se polimerizar para formar montagens polivalentes em combinação com a cadeia J. No caso de IgGs, a unidade de 4 cadeias é geralmente cerca de 150.000 daltons. Cada cadeia L é ligada a uma cadeia H por uma ligação de dissulfeto covalente, enquanto as duas cadeias H são ligadas umas às outras por uma ou mais ligações de dissulfeto dependendo do isótopo de cadeia H. Cada cadeia H e L também têm pontes de dissulfeto intracadeia regularmente espaçadas. Cada cadeia H tem na terminação N, um domínio variável (VH) seguido por três domínios constantes (CH) para cada uma das cadeias α e Y e quatro domínios CH para isotipos μ e Ç. Cada cadeia L tem na terminação N, um domínio variável (VL) seguido por um domínio constante em sua outra extremidade. O VL é alinhado com o VR e o CL é alinhado com o primeiro domínio constante da cadeia pesada (CH1).Acredita-se que os resíduos de aminoácido particulares formem uma interface entre os domínios variáveis de cadeia leve e cadeia pesada. O pareamento de um VH e VL juntos forma um sítio de ligação de antígeno simples. Para a estrutura e as propriedades das diferentes classes de anticorpos, consulte, por exemplo, Basic and Clinical Immunology, 8aEdição, Daniel P. Sties, Abba I. Terr e Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, Conn., 1994, página 71 e capítulo 6.
[053] A cadeia L de qualquer espécie vertebrada pode ser atribuída a um dos dois tipos claramente distintos, chamados kappa e lambda, com base nas sequências de aminoácido de seus domínios constantes. Dependendo da sequência de aminoácido do domínio constante de suas cadeias pesadas (CH), as imunoglobulinas podem ser atribuídas a diferentes classes ou isotipos. Existem cinco classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que têm cadeias pesadas designadas como α, δ, Ç, Y e μ, respectivamente. As classes Y e α são adicionalmente divididas em subclasses com base de diferenças relativamente menores na sequência CH e as funções, por exemplo, expressam humanos com as seguintes subclasses: IgGI, IgG2, IgG3, IgG4, IgAI e IgA2.
[054] O termo "variável" se refere ao fato de que certos segmentos dos domínios variáveis diferem extensivamente em sequência dentre os anticorpos. O domínio V media a ligação de antígeno e define a especificidade de um anticorpo particular para seu antígeno particular. Entretanto, a variabilidade não é uniformemente distribuída por toda a amplitude dos domínios variáveis. Em vez disso, as regiões V consistem em estiramentos relativamente invariantes chamados de regiões de arcabouço (FRS) de cerca de 15 a 30 resíduos de aminoácido separados por regiões mais curtas de variabilidade extrema chamadas de "regiões hipervariáveis" ou algumas vezes "regiões de determinação de complementaridade"(CDRS) que são aproximadamente 9 a 12 resíduos de aminoácido em comprimento. Os domínios variáveis de cadeia leve e pesada ativas compreendem quatro FRs, que adotam amplamente uma configuração em lâmina β, conectada por três regiões hipervariáveis, que formam laços que conectam e, em alguns casos, que formam parte da estrutura em lâmina β. As regiões hipervariáveis em cada cadeia são mantidas em proximidade pelas FRs e, com as regiões hipervariáveis da outra cadeia, contribuem para a formação do sítio de ligação de antígeno de anticorpos (consulte Kabat et al., Protein Sequences of Immunological Interest, 5aedição, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991). Os domínios constantes não são envolvidos diretamente em ligação de um anticorpo a um antígeno, mas exibem várias funções de efetor, tal como a participação do anticorpo dependente de citotoxicidade celular (ADCC).
[055] O termo "região hipervariável" (também conhecido como "regiões de determinação de complementaridade" ou CDRs) quando usado na presente invenção se refere aos resíduos de aminoácido de um anticorpo que são (usualmente três ou quatro regiões curtas de variabilidade de sequência extrema) dentro do domínio de região V de uma imunoglobulina que forma os sítios de ligação de antígeno e são os principais determinantes de especificidade de antígeno. Existem pelo menos dois métodos para identificar os resíduos de CDR: (1) Uma abordagem com base em variabilidade de sequência de espécie cruzada (isto é, Kabat et al., Proteins Sequences of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, MS 1991); e (2) Uma abordagem com base em estudos cristalográficos de complexos antígeno-anticorpo (Chothia, C. et al, J. Mol. Biol. 196: 901 a 917 (1987)). Entretanto, duas técnicas de identificação de resíduo definem regiões de sobreposição, mas não regiões idênticas, podem ser combinadas para definir um CDR híbrido.
[056] O termo "anticorpo monoclonal"conforme usado na presente invenção se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos exceto para mutações de ocorrência natural possíveis e/ou modificações pós-tradução (por exemplo, isomerizações, amidações) que podem estar presentes em quantidades menores. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um único sítio antigênico. Adicionalmente, em contraste às preparações de anticorpo (policlonal) convencionais que tipicamente incluem diferentes anticorpos direcionados contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é direcionado contra um único determinante no antígeno. Além de sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos, pois são sintetizados pela cultura de hibridoma, descontaminada por outras imunoglobulinas. O modificador "monoclonal"indica o caráter do anticorpo sendo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogênea, e não é deve ser interpretado com requisito de produção do anticorpo por qualquer método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem usados de acordo com a presente invenção podem ser feitos pelo método de hibridoma primeiramente descrito por Kohler et al, Nature, 256: 495 (1975), ou podem ser feitos por métodos de DNA recombinante (consulte, por exemplo, patente n° US4.816.567). Os "anticorpos monoclonais" também podem ser isolados de bibliotecas de anticorpo de fago com o uso das técnicas descritas em Clackson et al, Nature, 352:624 a 628 (1991) e Marks et al., J. Mol. Biol, 222:581 a 597 (1991), por exemplo.
[057] Os anticorpos monoclonais na presente invenção especificamente incluem anticorpos "quiméricos" (imunoglobulinas) em que uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica ou homóloga com as sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma espécie particular ou pertencente a uma classe ou subclasse de anticorpo particular, embora o restante da(s) cadeia(s) seja idêntico ou homólogo com as sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma outra espécie ou pertencente a uma outra classe ou subclasse de anticorpo, bem como fragmentos de tais anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada (patente n° US4.816.567; Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 81 :6851 a 6855 (1984)). Os anticorpos quiméricos de interesse na presente invenção incluem anticorpos "primitizados" que compreendem sequências de ligação de antígeno de domínio variável derivadas de um primata não humano (por exemplo, Old World Monkey, Ape etc.) e sequências de região de teor humano.
[058] Um anticorpo "intacto"anticorpo é um que compreende sítios de ligação de antígeno bem como um CL e pelo menos os domínios de cadeia pesada, CR1, CR2 e CR3. Os domínios constantes podem ser domínios constantes sequências nativas (por exemplo, domínios constantes de sequência nativa humana) ou variantes dos mesmos de sequência de aminoácido. De preferência, o anticorpo intacto tem uma ou mais funções efetoras.
[059] Um "fragmento de anticorpo" compreende uma porção de um anticorpo intacto, de preferência, a região de ligação de antígeno e/ou a região variável do anticorpo intacto. Os exemplos de fragmentos de anticorpos incluem fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 e Fv; diacorpos; anticorpos lineares (consulte patente n° US5.641.870, Exemplo 2; Zapata et al, Protein Eng. 8(10): 1057 a 1062 [1995]); moléculas de anticorpo de cadeia única e anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpo.
[060] A digestão de papaína de anticorpos produziu dois fragmentos de ligação a antígeno idênticos, chamados de fragmentos "Fab", e um fragmento residual "Fc", uma designação que reflete a capacidade de se cristalizar prontamente. O fragmento Fab consiste em uma cadeia L inteira junto com o domínio de região variável da cadeia H (VH), e o primeiro domínio constante de uma cadeia pesada (CRI). Cada fragmento Fab é monovalente em relação a ligação de antígeno, isto é, tem um único sítio de ligação de antígeno. O tratamento de pepsina de um anticorpo produz um único fragmento grande F(ab')2 que corresponde aproximadamente a dois fragmentos Fab ligados a dissulfeto que têm atividade de ligação de antígeno diferente e é ainda capaz de reticular o antígeno. Os fragmentos Fab' diferem de fragmentos Fab por ter poucos resíduos adicionais na terminação carbóxi do domínio CR1 incluindo uma ou mais cisteínas da região de articulação de anticorpo. Fab'-SH é a designação na presente invenção para Fab' em que os resíduos de cisteína dos domínios constantes portam um grupo tiol livre. Os fragmentos de anticorpo F(ab')2 foram produzidos originalmente como pares de fragmentos Fab' que possuem cisteínas de articulação entre os mesmos. Outros acoplamentos químicos de fragmentos de anticorpo são também conhecidos.
[061] O fragmento Fc compreende as porções de terminal carbóxi de ambas as cadeias H mantidas juntas por dissulfetos. As funções efetoras de anticorpos são determinadas por sequências na região Fc, a região que também é reconhecido por receptores Fc (FCR) encontrados em certos tipos de células.
[062] "Fv" é o fragmento de anticorpo mínimo que contém um sítio de ligação e reconhecimento de antígeno completo. Esse fragmento consiste em um dímero de um domínio de região variável de cadeia leve ou pesada em associação não covalente firme. Mediante a dobra desses dois domínios são emanados seis laços hipervariáveis (3 laços de cada cadeia H e L) que contribuem com os resíduos de aminoácido para ligação de antígeno e conferem especificidade de ligação de antígeno para o anticorpo. Entretanto, ainda um único domínio variável (ou metade de um Fv que compreende apenas três CDRs específicos para um antígeno) tem a capacidade de reconhecer e se ligar a antígeno, embora em uma afinidade inferior que o sítio de ligação como um todo.
[063] "Fv de cadeia única" também abreviado como "sFv" ou "scFv" são fragmentos de anticorpo que compreendem os domínios de anticorpo VH e VL conectados em uma única cadeia de polipeptídeo. De preferência, o polipeptídeo sFv compreende adicionalmente um ligador de polipeptídeo entre os domínios VH e VL que permite que o sFv forme a estrutura desejada para ligação de antígeno. Para uma análise dos sFv, consulte Pluckthun em The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg e Moore eds., Springer-Verlag, New York, páginas 269 a 315 (1994).
[064] O termo "diacorpos"se refere a fragmentos de anticorpo pequenos preparados através da construção de fragmentos sFv (consulte o parágrafo anterior) com ligadores curtos (cerca de 5 a 10 resíduos) entre os domínios VH e VL de tal modo que o pareamento intercadeia, mas não o pareamento intracadeia dos domínios V seja alcançado, resultando por meio disso em um fragmento bivalente, isto é, um fragmento que tem dois sítios de ligação de antígeno. Os diacorpos biespecíficos são heterodímeros de dois fragmentos sFv "cruzados" em que os domínios VH e VL dos dois anticorpos estão presentes em diferentes cadeias de polipeptídeo. Os diacorpos são descritos em maiores detalhes, por exemplo, em EP 404.097; WO 93/11161; Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 90: 6444 a 6448 (1993).
[065] Um anticorpo que "se liga especificamente a" ou é "específico para" um polipeptideo particular ou um epítopo em um polipeptídeo particular é um que se liga àquele polipeptideo ou epítopo particular em um polipeptídeo particular sem ligação substancial com qualquer outro polipeptideo ou epítopo de polipeptídeo.
[066] O termo "fase sólida" descreve uma matriz não aquosa à qual o anticorpo da presente invenção pode aderir. Os exemplos de fases sólidas abrangidos na presente invenção incluem aqueles formados parcial ou inteiramente de vidro (por exemplo, vidro de poro controlado), polissacarídeos (por exemplo, agarose), poliacrilamidas, poliestireno, álcool polivinílico e silicones. Em certas realizações, dependendo do contexto, a fase sólida pode compreender a cavidade de uma placa de ensaio; em outros é uma coluna de purificação (por exemplo, uma coluna de cromatografia por afinidade). Esse termo também inclui uma fase sólida descontínua de partículas distintas, tais como aquelas descritas na patente n° US 4.275.149.
[067] As formas "humanizadas" de anticorpos não humanos (por exemplo, camundongo) são imunoglobulinas quiméricas, cadeias de imunoglobulina ou fragmentos das mesmas (tal como Fv, Fab, Fab', F(ab')2 ou outras subsequências de anticorpo de ligação de antígeno) de sequências em maior parte humanas, que contêm uma sequência mínima derivada da imunoglobulina não humana. Para a maior parte, os anticorpos humanizados são imunoglobulinas humanadas (anticorpo recipiente) em que os resíduos de uma região hipervariável (também CDR) do recipiente são substituídos por resíduos de uma região hipervariável de uma espécie não humana (anticorpo doador) tal como camundongo, rato ou coelho que tem a especificidade, afinidade e capacidade desejadas. Em alguns casos, Os resíduos da região de arcabouço Fv (FR) da imunoglobulina humana são substituídos por resíduos não humanos correspondentes. Adicionalmente, os "anticorpos humanizados" conforme usado na presente invenção também podem compreender resíduos que não são encontrados no anticorpo recipiente nem no anticorpo doador. Essas modificações são feitas para refinar e otimizar adicionalmente o desempenho de anticorpo. O anticorpo humanizado também irá compreender idealmente pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente de uma imunoglobulina humana. Para detalhes adicionais, consulte Jones et ah, Nature, 321: 522 a 525 (1986); Reichmann et ah, Nature, 332:323 a 329 (1988); e Presta, Curr. Op. Struct. Biol, 2:593 a 596 (1992).
[068] Um "anticorpo dependente de espécie", por exemplo, um anticorpo IgE anti-humano de mamífero, é um anticorpo que tem uma afinidade de ligação mais forte para um antígeno de uma primeira espécie de mamífero que tem um homólogo daquele antígeno de uma segunda espécie de mamífero. Normalmente, o anticorpo dependente de espécie "se liga especificamente"a um antígeno humano (isto é, tem um valor de afinidade de ligação (Kd) de não mais que cerca de 1x10’7 M, alternativamente não mais que cerca de 1x10-8 M, alternativamente não mais que cerca de 1x10’9 M), mas tem uma afinidade de ligação para um homólogo do antígeno de uma segunda espécie de mamífero não humana que é pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 500 vezes, ou pelo menos cerca de 1000 vezes, mais fraca que sua afinidade de ligação para o antígeno não humano. O anticorpo dependente de espécie pode ser qualquer um dentre vários tipos de anticorpos conforme definido acima, mas de preferência é um anticorpo humanizado ou humano.
[069] "Funções efetoras" de anticorpo se referem àquelas atividades biológicas para a região Fc (uma região Fc de sequência nativa ou região Fc variante de sequência de aminoácido) de um anticorpo, e variam com o isotipo de anticorpo. Os exemplos de funções efetoras de anticorpo incluem: ligação de Clq e citotoxicidade dependente de complemento; ligação de receptor Fc; citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC); fagocitose; regulação descendente de receptores de superfície celular (por exemplo, receptores de célula B); e ativação de célula B.
[070] "Citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo" ou ADCC se refere a uma forma de citotoxicidade em que a Ig secretada ligada sobre receptores Fc (FcRs) presentes em certas células citotóxicas (por exemplo, células exterminadoras naturais (NK), neutrófilos e macrófagos) permite que essas células efetoras citotóxicas se liguem especificamente a uma célula alvo que porta antígeno e subsequentemente extermina a célula alvo com citotoxinas. Os anticorpos "articulam" as células citotóxicas e são requeridos para exterminar a célula alvo por esse mecanismo. As células primárias para mediar ADCC, células NK, expressam apenas FcyRIII, enquanto que os monócitos expressam FcyRI, FcyRII e FcyRIII. A expressão de Fc em células hematopoiéticas é resumida na Tabela 3 na página 464 de Ravetch e Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457 a 92 (1991). Para avaliar a atividade de ADCC de uma molécula de interesse, um ensaio de ACDD in vitro, tal como aquele descrito na patente n° US5.500.362 ou US5.821.337 pode ser executado. As células efetoras úteis para tais ensaios incluem células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e células exterminadoras naturais (NK). Alternativa ou adicionalmente, a atividade de ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, por exemplo, em um modelo de animal tal como aquele revelado em Clynes et al., PNAS EUA 95:652 a 656 (1998).
[071] "Receptor Fc" ou "FcR" descreve um receptor que se liga à região Fc de um anticorpo. O FcR preferencial é um FcR humano de sequência nativa. Além disso, um FcR preferencial é um que se liga a um anticorpo de IgG (um receptor gama) e inclui receptores das subclasses FcyRI, FcyRII e FcyRIII, incluindo variantes alélicas e alternativamente formas emendadas desses receptores, os receptores FcyRII incluem FcyRIIA (um "receptor de ativação") e FcyRIIB (um "receptor de inibição"), que possuem sequências de aminoácido similares que diferem principalmente nos domínios citoplásmicos dos mesmos. O receptor de ativação FcyRIIA contém um motivo de ativação à base de tirosina de imunoreceptor (ITAM) em seu domínio citoplásmico. O receptor de inibição FcyRIIB contém um motivo de inibição à base de tirosina de imunoreceptor (ITIM) em seu domínio citoplásmico, (consulte M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203 a 234 (1997). Os FcRs são analisados em Ravetch e Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457 a 92 (1991); Capel et al, Immunomethods 4: 25 a 34 (1994); e de Haas et ah, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995). Outros FcRs, incluindo aqueles que serão identificados no futuro, são abrangidos pelo termo "FcR" na presente invenção. O termo também inclui o receptor neonatal, FcRn, que é responsável pela transferência de IgGs maternos para o feto. Guyer et al, J. Immunol. Ill: 587 (1976) e Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994).
[072] "Células efetoras humanas" são leucócitos que expressam um ou mais FcRs e executam funções efetoras. De preferência, as células expressam pelo menos FcyRIII e executam função efetora de ADCC. Os exemplos de leucócitos humanos que mediam ADCC incluem células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC), células exterminadoras naturais (NK), monócitos, células T citotóxicas e neutrófilos, com células PBMCs e MNK sendo preferenciais. As células efetoras podem ser isoladas de uma fonte nativa, por exemplo, sangue.
[073] "Citotoxicidade dependente de complemento" de "CDC" se refere à lise de uma célula alvo na presença de complemento. A ativação da rota de complemento clássica é iniciada pela ligação do primeiro componente do sistema de complemento (Clq) para anticorpos (da subclasse apropriada) que são ligados a seu antígeno cognato. Para avaliar a ativação de complemento, um ensaio CDC, por exemplo, conforme descrito em Gazzano-Santoro et al, J. Immunol. Methods 202: 163 (1996), pode ser executado.
[074] O termo "formulação farmacêutica" se refere a uma preparação que está em tal forma com a finalidade de permitir que a atividade biológica do ingrediente ativo seja eficaz, e que não contém componentes adicionais que são inaceitavelmente tóxicos para um indivíduo ao qual a formulação seria administrada. Um anticorpo possui "atividade biológica" em uma formulação farmacêutica, se a atividade biológica do anticorpo em um determinado tempo estiver dentro de cerca de 10% (dentro dos erros do ensaio) da atividade biológica exibida no instante em que a formulação farmacêutica foi preparada, conforme determinado pela capacidade do anticorpo in vitro ou in vivo para se ligar a antígeno e resultar em uma resposta biológica mensurável.
[075] Uma formulação "estável" é uma em que a proteína nisso retém essencialmente sua estabilidade física e/ou química mediante o armazenamento. A estabilidade pode ser medida em uma temperatura selecionada por um período de tempo selecionado. De preferência, a formulação é estável à temperatura ambiente (~30 °C) ou a 40 °C por pelo menos 1 mês e/ou estável a cerca de 2 a 8 °C por pelo menos 1 ano e de preferência por pelo menos 2 anos. Por exemplo, a extensão de agregação durante o armazenamento pode ser usada como um indicador de estabilidade de proteína. Dessa forma, uma formulação "estável" pode ser uma em que menos que cerca de 10% e de preferência menos que cerca de 5% da proteína está presente como um agregado na formulação. Várias técnicas analíticas para medir a estabilidade da proteína estão disponíveis na técnica e são analisadas, por exemplo, em Peptide and Protein Drug Delivery, 247 a 301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) e Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29 a 90 (1993).
[076] O aumento da "estabilidade"de uma formulação que contém proteína se refere à redução (em comparação com uma formulação não tratada que contém proteína) ou prevenção da formação de agregados de proteína naquela formulação.
[077] O termo "solução aquosa" se refere a uma solução em que a água é o meio ou solvente de dissolução. Quando uma substância dissolve em um líquido, a mistura é chamada de solução. A substância dissolvida é o soluto e o líquido que faz a dissolução (nesse caso água) é o solvente.
[078] O termo "agente de estabilização" ou "estabilizante" conforme usado na presente invenção é um produto químico ou composto que é adicionado a uma solução, mistura, suspensão, composição ou composição terapêutica para manter isso em um estado estável ou não alterado; ou é um que é usado diante do fato de produzir uma reação que envolve alterações em átomos ou moléculas que levam a um estado mais estável ou não alterado.
[079] O termo "agregado" ou "agregação" conforme usado na presente invenção significa se unir ou coletar em uma massa ou como um todo, por exemplo, como na agregação de peptídeos, polipeptídeos, anticorpos ou variantes dos mesmos. Os agregados podem ser autoagregantes ou agregados devido a outros fatores, por exemplo, agentes de agregação, agentes de precipitação, agitação ou outros meios e métodos em que os peptídeos, polipeptídeos, anticorpos ou variantes dos mesmos se unem. A agregação induzida por agitação é a formação de agregados em uma solução que contém proteína induzida por agitação, onde a agitação é colocar em movimento através da sacudidela ou agitação.
[080] Um anticorpo que é "suscetível à agregação" é um que foi observado por se agregar com outra molécula de anticorpo, especialmente mediante agitação.
[081] A "inibição" de agregação induzida por agitação se destina a prevenir, reduzir ou diminuir a quantidade de agregação induzida por agitação, medida através da comparação da quantidade de agregado presente em uma solução que contém proteína que compreende pelo menos um inibidor de agregação induzida por agitação com a quantidade de agregado presente em uma solução que contém proteína que não compreende pelo menos um inibidor de agregação induzida por agitação.
[082] Uma quantidade de "inibição de agregação induzida por agitação" de um alquilglicosídeo é a quantidade daquele alquilglicosídeo que inibe de forma separada a agregação induzida por agitação de uma proteína em comparação com uma proteína identicamente tratada na ausência do alquilglicosídeo.
[083] Uma proteína "oxidada" na presente invenção é uma em que um ou mais resíduos de aminoácido da mesma foi oxidado. Em certas realizações, o aminoácido oxidado é triptofano. A oxidação de aminoácidos em proteínas pode ser induzida pela exposição à luz que é, portanto, chamada na presente invenção como "oxidação induzida por luz".
[084] Uma proteína que é "suscetível à oxidação" é uma que compreende um ou mais resíduos que são propensos à oxidação.
[085] "Inibição" ou "prevenção" de oxidação se destina à redução ou diminuição da quantidade de oxidação, medida através da comparação da quantidade de oxidação presente em uma solução que contém proteína que compreende pelo menos um inibidor de oxidação com a quantidade de oxidação presente em uma solução que contém proteína que não compreende pelo menos um inibidor de oxidação.
[086] Uma quantidade de "prevenção de oxidação" de um alquilglicosídeo é a quantidade daquele alquilglicosídeo que inibe de forma separada ou reduz a oxidação de uma proteína em comparação a uma proteína identicamente tratada na ausência do alquilglicosídeo.
[087] Os métodos que podem ser usados na presente invenção para medir a agregação induzida por agitação e/ou oxidação de proteína incluem eletroforese de gel, focalização isoelétrica, eletroforese por capilaridade, cromatografia tal como cromatografia com exclusão de tamanho, cromatografia de troca de íon e cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa, mapeamento de peptídeo, mapeamento de oligossacarídeo, espectrometria de massa, espectroscopia de absorbância ultravioleta, espectroscopia de fluorescência, espectroscopia de dicroísmo circular, calorimetria de titulação de isotérmico, calorimetria por varredura diferencial, ultracentrifugação analítica, dispersão de luz dinâmica, proteólise, e reticulação, medição de turvação, ensaios de retardação de filtro, ensaios imunológicos, ensaios de ligação por corante fluorescente, ensaios de manchamento de proteína, microscopia e detecção de agregados por ELISA ou outro ensaio de ligação.
[088] A "concentração de micela crítica" (CMC) é a concentração limítrofe na qual um tensoativo se agrega na solução para formar agrupamentos chamados de micelas. Conforme usado na presente invenção, os valores de CMC para qualquer tensoativo particular são medidos a 20 a 25 °C em água, de preferência a 25 °C em água, e podem ser expressos em unidades de mM ou p/v. Por causa da formação de micelas a partir de monômeros constituintes envolve um equilíbrio, a existência de uma faixa de concentração estreita para micelas, abaixo disso a solução contém quantidades desprezíveis de micelas e acima disso praticamente todo o tensoativo adicional é encontrado na forma de micelas adicionais, foi estabelecida. Uma compilação de CMCs para centenas de compostos em solução aquosa foi preparada por Mukerjee, P. e Mysels, K.J. (1971) Critical Micelle Concentrations of Aqueous Surfactant Systems, NSRDS-NBS 36. Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, DC, EUA. Vide também http ://www.anatrace.com/docs/detergent_data.pdf.
[089] Uma técnica comum usada para determinar CMC é medição direta de tensão superficial de equilíbrio como função de concentração de tensoativo com o uso de um tensiômetro de superfície. Outros métodos incluem medir intensidade de luz dispersa, solubilização de corantes fluorescentes, etc., como uma função da concentração de tensoativo. Essas, e outras tais técnicas são bem conhecidas na técnica e são rotineiramente empregadas.
[090] "Isolado" quando usado para descrever os vários polipeptídeos e anticorpos revelados na presente invenção significa um polipeptídeo ou anticorpo que foi identificado, separado e/ou recuperado de um componente de seu ambiente de produção. De preferência, o polipeptídeo isolado é livre de associação com todos os outros componentes de seu ambiente de produção. Os componentes contaminantes de seu ambiente de produção, tais como aqueles resultantes de células transfectadas recombinantes, são materiais que interfeririam tipicamente nos usos diagnósticos ou terapêuticos para o polipeptídeo e podem incluir enzimas, hormônios e outros solutos proteináceos ou não proteináceos. Em realizações preferenciais, o polipeptídeo será purificado (1) para um grau suficiente para obter pelo menos 15 resíduos de N-terminal ou sequência de aminoácido interna através do uso de um sequenciador de copo giratório, ou (2) para homogeneidade por SDS-PAGE sob condições de não redução ou redução com o uso de azul de Coomassie ou, de preferência, mancha de prata. Comumente, entretanto, um polipeptídeo ou anticorpo isolado será preparado por pelo menos uma etapa de purificação.
[091] Uma molécula de ácido nucleico "isolada" que codifica os polipeptídeos e os anticorpos na presente invenção é uma molécula de ácido nucleico que é identificada e separada de pelo menos um molécula de ácido nucleico contaminante com a qual isso comumente associado no ambiente em que isso foi produzido. De preferência, o ácido nucleico isolado é livre de associação com todos os componentes associados ao ambiente de produção. As moléculas de ácido nucleico isoladas que codificam os polipeptídeos e os anticorpos na presente invenção estão em uma forma diferente da forma ou assentamento em que se encontram na natureza. As moléculas de ácido nucleico isoladas são, portanto, distinguidas de ácido nucleico que codifica os polipeptídeos e os anticorpos na presente invenção que existem naturalmente em células.
[092] O termo "sequências de controle" se refere a sequências de DNA necessária para a expressão de uma sequência de codificação ligada de modo funcional em um organismo hospedeiro particular. As sequências de controle que são adequadas para procariotas, por exemplo, incluem um promotor, opcionalmente uma sequência operador e um sítio de ligação de ribossomo. As células eucariotas são conhecidas por utilizar promotores, sinais de poliadenilação e intensificadores.
[093] Ácido nucleico é "ligado de modo funcional" quando isso é colocado em uma relação funcional com uma outra sequência de ácido nucleico. Por exemplo, DNA para uma pré-sequência ou líder secretório é ligado de modo funcional ao DNA para um polipeptídeo se for expresso como uma pré-proteína que participa na secreção do polipeptídeo; um promotor ou intensificador é ligado de modo funcional a uma sequência de codificação se isso afetar a transcrição da sequência; ou um sítio de ligação de ribossomo é ligado de modo funcional a uma sequência de codificação se for posicionada para facilitar a translação. Em geral, "ligado de modo funcional" significa que as sequências de DNA que são ligadas são contíguas, e, no caso de um líder secretório, contíguas e em fase de leitura. Entretanto, os intensificadores não precisam ser contíguos. A ligação é realizada por ligação em sítios de restrição convenientes. Se tais sítios não existirem, os adaptadores ou ligadores de oligonucleotídeo sintéticos são usados de acordo com a prática convencional.
[094] O termo "epítopo marcado" quando usado na presente invenção se refere a um polipeptídeo quimérico que compreende um polipeptídeo ou anticorpo descrito na presente invenção fundido a um "polipeptídeo tag". O polipeptídeo tag tem resíduos suficientes para fornecer um epítopo contra o qual um anticorpo pode ser feito, ainda é curto o bastante de tal modo que não interfira na atividade do polipeptídeo ao qual é fundido. O polipeptídeo tag de preferência também é claramente exclusivo de modo que o anticorpo não reaja substancialmente de forma cruzada com outros epítopos. Os polipeptídeos tag adequados possuem geralmente pelo menos seis resíduos de aminoácido e usualmente entre cerca de 8 e 50 resíduos de aminoácido (de preferência, entre cerca de 10 e 20 resíduos de aminoácido).
[095] Conforme usado na presente invenção, o termo "imunoadesina" designa moléculas do tipo anticorpo que combinam a especificidade de ligação de uma proteína heteróloga (uma "adesina") com as funções efetoras de domínios constantes de imunoglobulina. Estruturalmente, as imunoadesinas compreendem uma fusão de uma sequência de aminoácido com a especificidade de ligação desejada que é diferente do sítio de ligação e reconhecimento de antígeno de um anticorpo (isto é, é "heteróloga"), e uma sequência de domínio constante de imunoglobulina. A parte de adesina de uma molécula de tipicamente é uma sequência de aminoácido contígua que compreende pelo menos o sítio de ligação de um receptor ou um ligante. A sequência de domínio constante de imunoglobulina na imunoadesina pode ser obtido a partir de qualquer imunoglobulina, tais como subtipos de IgG-1, IgG-2, IgG-3 ou IgG-4, IgA (incluindo IgA-1 e IgA-2), IgE, IgD ou IgM. As fusões Ig de preferência incluem a substituição de um domínio de um polipeptídeo ou anticorpo descrito na presente invenção no lugar de pelo menos uma região variável dentro de uma molécula Ig. Em uma realização particularmente preferencial, a fusão de imunoglobulina inclui a articulação, CH2 e CH3, ou a articulação, regiões CH1, CH2 e CH3 de uma molécula IgG1. Para a produção de fusões de imunoglobulina consulte também a patente n° US5.428.130 expedida em 27 de junho de 1995.
[096] Uma formulação "isotônica"é uma que tem essencialmente a mesma pressão osmótica que o sangue humano. As formulações isotônicas terão geralmente uma pressão osmótica de cerca de 250 a 350 mOsm. O termo "hipotônico"descreve uma formulação com uma pressão osmótica abaixo daquela do sangue humano. Correspondentemente, o termo "hipertônico" é usado para descrever uma formulação com uma pressão osmótica acima da do sangue humano. A isotonicidade pode ser medida com o uso de um osmômetro do tipo congelamento por gelo ou pressão de vapor, por exemplo. As formulações da presente invenção são hipertônicas como um resultado da adição de sal e/ou tampão.
[097] Uma formulação "reconstituída" é uma que foi preparada através da dissolução de uma formulação de proteína ou anticorpo liofilizada em um diluente de tal modo que a proteína é dispersa na formulação reconstituída. A formulação reconstituída é adequada para administração (por exemplo, administração parenteral) a um paciente a ser tratado com uma proteína de interesse e, em certas realizações da invenção, pode ser uma que é adequada para administração subcutânea.
[098] Um "ácido farmaceuticamente aceitável" inclui ácidos inorgânicos e orgânicos que não são tóxicos na concentração e na maneira em que são formulados. Por exemplo, os ácidos inorgânicos adequados incluem clorídrico, perclórico, hidrobrômico, hidroiódico, nítrico, sulfúrico, sulfônico, sulfínico, sulfanílico, fosfônico, carbônico, etc. Os ácidos orgânicos adequados incluem alquila de cadeia ramificada e linear, aromático, cíclico, ciloalifático, arilalifático, heterocíclico, saturado, insaturado, mono, di e tricarboxílico, incluindo, por exemplo, fórmico, acético, 2-hidroxiacético, trifluoroacético, fenilacético, trimetilacético, t-butila acético, antranílico, propanoico, 2- hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, propandioico, ciclopentanopropiônico ciclopentano propiônico 3-fenilpropiônico butanoico, butandioico, benzoico, 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, 2-acetoxi-benzoico, ascórbico, cinâmico, lauril sulfúrico, esteárico, mucônico, mandélico, succínico, embônico, fumárico, málico, maleico, hidroximaleico, malônico, láctico, cítrico, tartárico, glicólico, glicônico, pirúvico, glioxálico, oxálico, mesílico, succínico, salicílico, ftálico, palmoico, palmeico, tiociânico, metanosulfônico, etanosulfônico, 1 ,2- etanodisulfônico, 2-hidroxietanosulfônico, benzenosulfônico, 4- clorobenzenosulfônico, naftaleno-2-sulfônico, p-toluenosulfônico, camforsulfônico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, glicoheptônico, ácido 4,4'-metilenobis-3-(hidroxi-2-eno-1 -carboxílico), hidroxinaftoico.
[099] "Bases farmaceuticamente aceitáveis" incluem bases inorgânicas e orgânicas que são não tóxicas na concentração e na maneira em que são formuladas. Por exemplo, as bases adequadas incluem aquelas formadas a partir de metais de formação de base inorgânica tais como lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, amônio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, N-metilglucamina, morfolina, piperidina e bases não tóxicas orgânicas incluindo, amina primária, secundária e terciária, aminas substituídas, aminas cíclicas e resinas básicas de troca de íon, (por exemplo, N(R')4+ (onde R' é independentemente H ou alquila C1-4, por exemplo, amônio, Tris)), por exemplo, isopropilamina, trimetil amina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. As bases orgânicas não tóxicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.
[0100] Os ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis adicionais úteis com a presente invenção incluem aqueles que são derivados dos aminoácidos, por exemplo, histidina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina e asparagina. Os tampões e sais "farmaceuticamente aceitáveis" incluem aqueles derivados de sais de adição de ácido e base dos ácidos e bases indicados acima. Os tampões e/ou sais específicos incluem histidina, succinato e acetato.
[0101] Um "lioprotetor" é uma molécula que, quando combinada com uma proteína de interesse, impede ou reduz significativamente a instabilidade fisicoquímica da proteína mediante a liofilização e o armazenamento subsequente. Os lioprotetores exemplificativos incluem açúcares e seus álcoois de açúcar correspondentes; um aminoácido tal como glutamato monossódico ou histidina; uma metilamina tal como betaína; um sal liotrópico tal como sulfato de magnésio; um poliol tal como alcoóis de açúcar tri- hídricos ou com peso molecular superior, por exemplo, glicerina, dextrano, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol; propileno glicol; polietileno glicol; Pluronics®; e combinações dos mesmos. Os lioprotetores exemplificativos adicionais incluem glicerina e gelatina, e os açúcares melibiose, melezitose, rafinose, manotriose e estaquiose. Os exemplos de açúcares de redução incluem glicose, maltose, lactose, maltulose, isomaltulose e lactulose. Os exemplos de açúcares de não redução incluem glicosídeos de não redução de compostos de poli-hidróxi selecionados a partir de álcoois de açúcar e outros poliálcoois de cadeia linear. Os álcoois de açúcar preferenciais são monoglicosídeos, especialmente aqueles compostos obtidos pela redução de dissacarídeos tal como lactose, maltose, lactulose e maltulose. O subgrupo glicosídico pode ser glicosídico ou galactosídico. Os exemplos adicionais de álcoois de açúcar são glucitol, maltitol, lactitol e iso-maltulose. Os lioprotetores preferenciais são os açúcares de não redução trehalose ou sacarose.
[0102] O lioprotetor é adicionado à formulação pré-liofilizada em uma "quantidade lioprotetora" que significa que, após a liofilização da proteína na presença da quantidade lioprotetora do lioprotetor, a proteína retém essencialmente sua fisicoestabilidade química mediante a liofilização e o armazenamento.
[0103] Um "açúcar farmaceuticamente aceitável" é uma molécula que, quando combinada com uma proteína de interesse, previne ou reduz significativamente a instabilidade fisicoquímica da proteína mediante o armazenamento. Quando a formulação é destinada a ser liofilizada e, então, reconstituída, os "açúcares farmaceuticamente aceitáveis" também são conhecidos como um "lioprotetor". Os açúcares exemplificativos e seus álcoois de açúcar correspondentes incluem: um aminoácido tal como glutamato monossódico ou histidina; uma metilamina tal como betaína; um sal liotrópico tal como sulfato de magnésio; um poliol tais como álcoois de açúcar tri-hídricos ou com peso molecular superior, por exemplo, glicerina, dextrano, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol, e manitol; propileno glicol; polietileno glicol; Pluronics®; e combinações dos mesmos. Os lioprotetores exemplificativos adicionais incluem glicerina e gelatina, e os açúcares mellibiose, melezitose, raffmose, mannotriose e estaquiose. Os exemplos de açúcares de redução incluem glicose, maltose, lactose, maltulose, iso-maltulose e lactulose. Os exemplos de açúcares de não redução incluem glicosídeos de não redução de compostos de poli-hidróxi selecionados a partir de álcoois de açúcar e outros poliálcoois de cadeia linear. Os álcoois de açúcar preferenciais são monoglicosídeos, especialmente aqueles compostos obtidos pela redução de dissacarídeos tais como lactose, maltose, lactulose e maltulose. O subgrupo glicosídico pode ser glicosídico ou galactosídico. Os exemplos adicionais de álcoois de açúcar são glucitol, maltitol, lactitol e iso-maltulose. Os açúcares farmaceuticamente aceitáveis preferenciais são os açúcares de não redução trehalose ou sacarose.
[0104] Os açúcares farmaceuticamente aceitáveis são adicionados à formulação em uma "quantidade protetora" (por exemplo, pré- liofilização) que significa que a proteína retém essencialmente sua fisicoestabilidade química durante o armazenamento (por exemplo, após reconstituição e armazenamento).
[0105] O "diluente" de interesse na presente invenção é um que é farmaceuticamente aceitável (seguro e não tóxico para administração em um humano) e é útil para a preparação de uma formulação líquida, tal como uma formulação reconstituída após a liofilização. Os diluentes exemplificativos incluem água estéril, água bacteriostática para injeção (BWFI), uma solução tamponada com pH (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato), solução salina estéril, solução de Ringer ou solução de dextrose. Em uma realização alternativa, os diluentes podem incluir soluções aquosas de sais e/ou tampões.
[0106] Um "conservante" é um composto que pode ser adicionado às formulações na presente invenção para reduzir a atividade bacteriana. A adição de um conservante pode, por exemplo, facilitar a produção de uma formulação multiuso (de múltiplas doses). Os exemplos de conservantes potenciais incluem cloreto de octadecildimetilbenzil amônio, cloreto de hexametônio, cloreto de benzalcônio (uma mistura de cloretos de alquilbenzildimetilamônio em que os grupos alquila são compostos de cadeia longa) e cloreto de benzetônio. Outros tipos de conservantes incluem álcoois aromáticos tais como fenol, butila e álcool benzílico, alquil parabenos tal como metil ou propil parabeno, catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3-pentanol, e m- cresol. O conservante mais preferencial na presente invenção é álcool benzilíco.
[0107] "Tratamento" se refere tanto a tratamento terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas. Aqueles em necessidade de tratamento incluem aqueles já com o transtorno bem como aqueles em que o transtorno deve ser prevenido.
[0108] "Mamífero" para propósitos de tratamento se refere a qualquer animal classificado como um mamífero, incluindo humanos, animais domésticos e de pasto, e de zoológico, esportivos, ou animais domésticos tais como cães, cavalos, coelhos, gado, porcos, hamsters, ratos- do-deserto, camundongos, furões, ratos, gatos, etc. De preferência, o mamífero é humano.
[0109] Um "transtorno" é qualquer condição que se beneficiaria do tratamento com a proteína. Isso inclui transtornos ou doenças agudos e crônicos incluindo aquelas condições patológicas que predispõem o mamífero ao transtorno em questão. Os exemplos não limitantes de transtornos a serem tratados na presente invenção incluem carcinomas e inflamações.
[0110] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é pelo menos a concentração mínima requerida para efetuar um aprimoramento mensurável ou prevenção de um transtorno particular. As quantidades terapeuticamente eficazes de proteínas conhecidas são bem conhecidas na técnica, embora as quantidades eficazes de proteínas da presente invenção descobertas possam ser determinadas por técnicas padrão que são incluídas no escopo do versado na técnica, tal como um médico comum.
[0111] Os métodos para a preparação de anticorpos (incluindo anticorpos que são conjugados para uma toxina) e outras proteínas que podem ser formuladas conforme descrito na presente invenção são bem conhecidas na técnica e são descritas em detalhes, por exemplo, em WO2007/001851.
[0112] Os anticorpos e outras proteínas podem ser formulados de acordo com a presente invenção em forma aquosa ou liofilizada, sendo a última capaz de ser reconstituída formando uma forma aquosa.
[0113] As formulações descritas na presente invenção podem ser preparadas como formulações liofilizadas reconstituídas. As proteínas ou anticorpos descritas na presente invenção são liofilizadas e, então, reconstituídas para produzir as formulações líquidas da invenção. Nessa realização particular, após a preparação da proteína de interesse conforme descrito acima, uma "formulação pré-liofilizada" é produzida. A quantidade de proteína presente na formulação pré-liofilizada é determinada levando em consideração os volumes de dose desejados, modo(s) de administração etc. Por exemplo, a concentração inicial de um anticorpo intacto pode ser de cerca de 2 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, de preferência de cerca de 5 mg/ml a cerca de 40 mg/ml e com máxima preferência de cerca de 20 a 30 mg/ml.
[0114] A proteína a ser formulada está geralmente presente na solução. Por exemplo, nas formulações líquidas da invenção, a proteína pode estar presente em uma solução de pH tamponado com um pH de cerca de 4 a 8, e de preferência de cerca de 5 a 7. A concentração de tampão pode ser de cerca de 1 mM a cerca de 20 mM, alternativamente de cerca de 3 mM a cerca de 15 mM, dependendo, por exemplo, do tampão e da tonicidade desejada da formulação (por exemplo, da formulação reconstituída). Os tampões e/ou sais exemplificativos são aqueles que são farmaceuticamente aceitáveis e podem ser criados a partir de ácidos, bases e sais adequados dos mesmos, tais como aqueles que são definidos sob de acordo com ácidos, bases ou tampões "farmaceuticamente aceitável".
[0115] Em uma realização, um lioprotetor é adicionado à formulação pré-liofilizada. A quantidade de lioprotetor na formulação pré- liofilizada é geralmente tal que, mediante a reconstituição, a formulação resultante será isotônica. Entretanto, as formulações reconstituídas hipertônicas também podem ser adequadas. Além disso, a quantidade de lioprotetor não precisa ser muito baixa de tal modo que uma quantidade inaceitável de degradação/agregação da proteína ocorra mediante a liofilização. Entretanto, as concentrações de lioprotetor exemplificativas na formulação pré-liofilizada são de cerca de 10 mM a cerca de 400 mM, alternativamente de cerca de 30 mM a cerca de 300 mM, alternativamente de cerca de 50 mM a cerca de 100 mM. Os lioprotetores exemplificativos incluem açúcares e álcoois de açúcar tais como sacarose, manose, trehalose, glicose, sorbitol, manitol. Entretanto, sob circunstâncias particulares, certos lioprotetores também podem contribuir para um aumento em viscosidade da formulação. Como tal, deve ser tomado cuidado para selecionar os lioprotetores particulares que minimizam ou neutralizam esse efeito. Os lioprotetores adicionais são descrito acima de acordo com a definição de "lioprotetores", também chamados na presente invenção de "açúcares farmaceuticamente aceitáveis".
[0116] A razão de proteína para lioprotetor pode variar para cada proteína ou anticorpo particular e combinação de lioprotetor. No caso de um anticorpo como a proteína de escolha e um açúcar (por exemplo, sacarose ou trehalose) como o lioprotetor para gerar uma formulação reconstituída isotônica com uma concentração de proteína alta, a razão molar de lioprotetor para anticorpo pode ser de cerca de 100 a cerca de 1500 moles de lioprotetor para 1 mol de anticorpo, e de preferência de cerca de 200 a cerca de 1000 moles de lioprotetor para 1 mol de anticorpo, por exemplo de cerca de 200 a cerca de 600 moles de lioprotetor para 1 mol de anticorpo.
[0117] Uma mistura do lioprotetor (tal como sacarose ou trehalose) e um agente de volume (por exemplo, manitol ou glicina) pode ser usada na preparação da formulação pré-liofilização. O agente de volume pode permitir a produção de uma torta liofilizada uniforme sem bolsos excessivos nisso, etc. Outros carreadores, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis tais como aqueles descritos em Remington 's Pharmaceutical Sciences 16aedição, Osol, A. Ed. (1980) podem ser incluídos na formulação pré-liofilizada (e/ou na formulação liofilizada e/ou na formulação reconstituída) desde que não afetem adversamente as características desejadas da formulação. Os carreadores, excipientes ou estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas e incluem; agentes de tampão adicionais; conservantes; cossolventes; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; agentes quelantes tal como EDTA; complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína Z); polímeros biodegradáveis tais como poliésteres; e/ou contraíons de formação de sal tal como sódio.
[0118] A formulação na presente invenção também pode conter mais de uma proteína conforme necessário para a indicação particular a ser tratada, de preferência aquelas com atividades complementares que não afetam adversamente a outra proteína. Por exemplo, pode ser desejável fornecer dois ou mais anticorpos que se ligam ao alvo desejado (por exemplo, receptor ou antígeno) em uma única formulação. Tais proteínas estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido.
[0119] As formulações a serem usadas para administração in vivo precisam ser estéreis. Isso é prontamente realizado por filtração através de membranas de filtração estéreis, antes ou após a liofilização e a reconstituição. Alternativamente, a esterilidade de toda a mistura pode ser realizada através da autoclivagem dos ingredientes, exceto para a proteína, em cerca de 120 °C -por cerca de 30 minutos, por exemplo.
[0120] Após a proteína, o lioprotetor opcional e outros componentes opcionais são misturados, a formulação é liofilizada. Muitos secadores por congelamento diferentes são disponíveis para esse propósito tais como os secadores por congelamento Hull50™ (Hull, EUA) ou GT20™ (Leybold-Heraeus, Alemanha). A secagem por congelamento é realizada através do congelamento da formulação e subsequentemente da sublimação de gelo do conteúdo congelado a uma temperatura adequada para secagem primária. Sob esta condição, a temperatura do produto está abaixo do ponto eutético ou da temperatura de colapso da formulação. Tipicamente, a temperatura de prateleira para a secagem primária estará na faixa de cerca de -30 a 25 °C (desde que o produto permaneça congelado durante a secagem primária) a uma pressão adequada, na faixa de tipicamente cerca de 50 a 250 mTorr. A formulação, o tamanho e o tipo do recipiente que contêm a amostra (por exemplo, frasco de vidro) e o volume de líquido ditará principalmente o tempo necessário para secagem, que pode estar na faixa de poucas horas a diversos dias (por exemplo, 40 a 60 h). Opcionalmente, um estágio de secagem secundário também pode ser executado dependendo do nível de umidade residual desejado no produto. A temperatura em que a secagem secundária é executada se situa na faixa de cerca de 0 a 40 °C, dependendo principalmente do tipo e do tamanho do recipiente e do tipo de proteína empregada. Por exemplo, a temperatura de prateleira por toda a fase de remoção de água de liofilização pode ser de cerca de 15 a 30 °C (por exemplo, cerca de 20 °C). O tempo e a pressão necessários para secagem secundária serão os que produzem uma torta liofilizada adequada, dependente, por exemplo, da temperatura e de outros parâmetros. O tempo de secagem secundária é ditado pela umidade residual desejada no produto e tipicamente leva pelo menos cerca de 5 horas (por exemplo, 10 a 15 horas). A pressão pode ser a mesma que a empregada durante a etapa de secagem primária. As condições de secagem por congelamento podem ser variadas dependendo da formulação e do tamanho do frasco.
[0121] Antes da administração ao paciente, a formulação liofilizada é reconstituída com um diluente farmaceuticamente aceitável de tal modo que a concentração de proteína na formulação reconstituída é pelo menos cerca de 50 mg/ml, por exemplo de cerca de 50 mg/ml a cerca de 400 mg/ml, alternativamente de cerca de 80 mg/ml a cerca de 300 mg/ml, alternativamente de cerca de 90 mg/ml a cerca de 150 mg/ml. Tais concentrações de proteína altas na formulação reconstituída são consideradas particularmente úteis onde a entrega subcutânea da formulação reconstituída é pretendida. Entretanto, para outras rotas de administração, tal como administração intravenosa, as concentrações da proteína inferiores na formulação reconstituída podem ser desejadas (por exemplo de cerca de 5 a 50 mg/ml, ou de cerca de 10 a 40 mg/ml proteína na formulação reconstituída). Em certas realizações, a concentração de proteína na formulação reconstituída é significativamente maior que a na formulação pré-liofilizada. Por exemplo, a concentração de proteína na formulação reconstituída pode ser cerca de 2 a 40 vezes, alternativamente 3 a 10 vezes, alternativamente 3 a 6 vezes (por exemplo, pelo menos três vezes ou pelo menos quatro vezes) que a da formulação pré-liofilizada.
[0122] A reconstituição geralmente ocorre a uma temperatura de cerca de 25 °C para assegurar a hidratação completa, embora outras temperaturas possam ser empregadas conforme desejado. O tempo necessário para reconstituição irá depender, por exemplo, do tipo de diluente, da quantidade de excipiente e de proteína. Os diluentes exemplificativos incluem água estéril, água bacteriostática para injeção (BWF), uma solução de pH tamponado (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato), solução salina estéril, solução de Ringer ou solução de dextrose. O diluente opcionalmente contém um conservante. Os conservantes exemplificativos foram descritos acima, com álcoois aromáticos tal como álcool de benzila ou fenol que são os conservantes preferenciais. A quantidade de conservante empregado é determinada através da avaliação de diferentes concentrações de conservante para compatibilidade com o teste de eficácia de proteína e conservante. Por exemplo, se o conservante for um álcool aromático (tal como álcool benzílico), isso pode estar presente em uma quantidade cerca de 0,1 a 2,0% e de preferência de cerca de 0,5 a 1,5%, mas com máxima preferência cerca de 1,0 a 1,2%.
[0123] De preferência, a formulação reconstituída tem menos que 6.000 partículas por frasco que são >10 μm em tamanho.
[0124] As formulações terapêuticas são preparadas para armazenamento através da mistura do ingrediente ativo que tem o grau desejado de pureza com carreadores, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis opcionais (Remington's Pharmaceutical Sciences 18aedição, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042 [1990]). Os carreadores, excipientes ou estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões, antioxidantes incluindo ácido ascórbico, metionina, vitamina E, metabissulfito de sódio, conservantes, isotonificantes, estabilizantes, complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína Zn), e/ou agentes quelantes tal como EDTA.
[0125] Quando o agente terapêutico é um fragmento de anticorpo, o menor fragmento que se liga especificamente ao domínio de ligação da proteína alvo é preferencial. Por exemplo, com base nas sequências de região variável de um anticorpo, os fragmentos de anticorpo ou ainda as moléculas de peptídeo podem ser designadas para reter a capacidade de se ligar à sequência de proteína alvo. Tais peptídeos podem ser sintetizados quimicamente e/ou produzidos por tecnologia de DNA recombinante (consulte, por exemplo, Marasco et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 90: 7889-7893 [1993]).
[0126] Os tampões são usados para controlar o pH em uma faixa que otimiza a eficácia terapêutica, especialmente se a estabilidade for dependente de pH. Os tampões estão de preferência presentes em concentrações na faixa de cerca de 50 mM a cerca de 250 mM. Os agentes de tamponamento adequados para uso com a presente invenção incluem tanto ácidos orgânicos quanto inorgânicos e sais dos mesmos. Por exemplo, citrato, fosfato, succinato, tartrato, fumarato, gliconato, oxalato, lactato, acetato. Adicionalmente, os tampões podem ser compreendidos de sais de histidina e trimetilamina tal como Tris.
[0127] Os conservantes são adicionados para retardar o crescimento microbiano, e estão tipicamente presentes em uma faixa de 0,2% a 1,0% (p/v). Os conservantes adequados para uso com a presente invenção incluem cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; haletos de benzalcônio (por exemplo, cloreto, brometo, iodeto), cloreto de benzetônio; timerosal, fenol, butila ou álcool benzílico; alquil parabenos tal como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol, 3-pentanol e m-cresol.
[0128] Os agentes de tonicidade, algumas vezes conhecidos como "estabilizantes" estão presentes para ajustar ou manter a tonicidade de uma composição líquida. Quando usados com biomoléculas carregadas grandes tais como proteínas e anticorpos, os mesmos são frequentemente chamados de "estabilizantes", pois podem interagir com os grupos carregados das cadeias laterais de aminoácido, perdendo por meio disso o potencial para interações inter e intramoleculares. Os agentes de tonicidade podem estar presentes em qualquer quantidade entre 0,1% e 25% em peso, de preferência 1 a 5%, levando em consideração as quantidades relativas dos outros ingredientes. Os agentes de tonicidade preferenciais incluem álcoois de açúcar poli-hídricos, de preferência, álcoois de açúcar tri-hídricos ou superiores, tais como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol.
[0129] Os excipientes adicionais incluem agentes que podem servir como um ou mais dos seguintes: (1) agentes de volume, (2) intensificadores de solubilidade, (3) estabilizantes e (4) e agentes que previnem a desnaturação ou a aderência à parede recipiente. Tais excipientes incluem: álcoois de açúcar poli-hídricos (enumerados acima); aminoácidos tais como alanina, glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, lisina, ornitina, leucina, 2-fenilalanina, ácido glutâmico, treonina, etc.; açúcares orgânicos ou álcoois de açúcar tais como sacarose, lactose, lactitol, trehalose, estaquiose, manose, sorbose, xilose, ribose, ribitol, mioinisitose, mioinisitol, galactose, galactitol, glicerol, ciclitois (por exemplo, inositol), polietileno glicol; agentes de redução que contêm enxofre, tais como ureia, glutationa, ácido tiótico, tioglicolato de sódio, tioglicerol, a-monotioglicerol e tiossulfato de sódio; proteínas de baixo peso molecular tal como albumina de soro humano, albumina de soro bovino, gelatina ou outras imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tal como polivinilpirrolidona; monossacarídeos (por exemplo, xilose, manose, frutose, glicose; dissacarídeos (por exemplo, lactose, maltose, sacarose); trissacarídeos tal como rafinose; e polissacarídeos tal como dextrina ou dextrano.
[0130] Para que as formulações sejam usadas para administração in vivo, elas precisam estéreis. A formulação pode ser tornada estéril por filtração através de membranas de filtração estéreis. As composições terapêuticas na presente invenção geralmente são colocadas em um recipiente que tem uma porta de acesso estéril, por exemplo, uma bolsa ou frasco de solução intravenosa que tem um batente perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.
[0131] A via de administração é de acordo com métodos conhecidos e aceitos, tal como por bolo ou infusão único ou múltiplo por um longo período de tempo de uma maneira adequada, por exemplo, injeção ou infusão por rotas subcutâneas, intravenosas, intraperitoneais, intramusculares, intra-arteriais, intralesionais ou intra-articulares, administração tópica, inalação ou por liberação sustentada ou meio de liberação estendida.
[0132] A formulação na presente invenção também pode conter mais de um composto ativo conforme necessário para a indicação particular a ser tratada, de preferência, aquelas com atividades complementares que não afetam adversamente uma a outra. Alternativa ou adicionalmente, a composição pode compreender um agente citotóxico, citoquina ou agente inibidor de crescimento. Tais moléculas estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido. Os ingredientes ativos também podem ser aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente, em sistemas de entrega fármaco coloidal (por exemplo, lipossomos, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são reveladas em Remington's Pharmaceutical Sciences 18aedição, supracitada.
[0133] As preparações de sustentação liberada podem ser preparadas. Os exemplos adequados de preparações de sustentação liberada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm o anticorpo, cujas matrizes estão na forma de artigos conformados, por exemplo, filmes ou microcápsulas. Os exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil- metacrilato), ou álcool de polivinila, polilactídeos (patente n° US3.773.919), copolímeros de L-ácido glutâmico e Y-etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinil não degradável, copolímeros degradáveis de ácido láctico-ácido glicólico tal como o LUPRON DEPOT™ (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico e acetato de leuprolídeo), e ácido poli-D-(-)-3- hidroxibutírico. A microencapsulação de proteínas recombinantes para liberação sustentada foi executada com sucesso com hormônio do crescimento humano (rhGH), interferon-(rhlFN-), interleucin-2, e MN rpg 120. Johnson et al, Nat. Med. 2: 795 a 799 (1996); Yasuda et al, Biomed. Ther. 27: 1221 a 1223 (1993); Hora et al, Bio/Technology 8: 755 a 758 (1990); Cleland, "Design and Production of Single Immunization Vaccines Using Polylactide Polyglicolide Microsphere Systems," em Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach, Powell e Newman, eds., (Plenum Press: New York, EUA 1995), paginas 439 a 462; WO 97/03692; WO 96/40072; WO 96/07399; e patente n° US5.654.010.
[0134] As formulações de liberação sustentada dessas proteínas podem ser desenvolvidas com o uso de polímero de ácido polilático- coglicólico (PLGA) devido à sua biocompatibilidade e ampla faixa de propriedades biodegradáveis. Os produtos de degradação de PLGA, ácidos láticos e glicólicos, podem ser limpos rapidamente do corpo humano. Além disso, a degradabilidade desse polímero pode ser ajustada de meses a anos dependendo de seu peso molecular e da composição. Lewis, "Controlled release of bioactive agents from lactide/glicolide polymer", em Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems (Marcel Dekker; New York, EUA 1990), M. Chasin e R. Langer (Eds.) páginas 1 a 41.
[0135] Embora os polímeros tal como acetato de etileno-vinil e ácido láctico-ácido glicólico permitem a liberação de moléculas por mais 100 dias, certos hidrogéis liberam proteínas por períodos de tempo mais curtos. Quando os anticorpos encapsulados permanecem no corpo por um longo tempo, eles podem desnaturar ou agregar como um resultado de exposição à umidade a 37 °C, resultando em uma perda de atividade biológica e alterações possíveis em imunogenicidade. As estratégias racionais podem ser desenvolvidas para estabilização dependendo do mecanismo envolvido. Por exemplo, se o mecanismo de agregação for descoberto como sendo formação de ligação S--S intermolecular através de intertroca de tiodissulfeto, a estabilização pode ser alcançada através da modificação de resíduos de sulfidrila, liofilização de soluções ácidas, controle de teor de umidade, uso de aditivos apropriados e desenvolvimento de composições de matriz de polímero específicas.
[0136] As composições proteinadas ou lipossômicas também podem ser usadas para formular as proteínas ou anticorpos revelados na presente invenção. Consulte a patente n° US4.925.673 e US5.013.556.
[0137] A estabilidade de proteínas e anticorpos descritos na presente invenção pode ser intensificada através do uso de "sais de metal polivalentes solúveis em água" não tóxicos. Exemplos incluem Ca, Mg , Zn2+, Fe2+, Fe3+, Cu2+, Sn2+, Sn3+, Al2+ e Al3+ Os exemplos de anions que podem formar sais solúveis em água com os cátions de metal polivalentes acima incluem aqueles formados a partir de ácidos inorgânicos e/ou ácidos orgânicos. Tais sais solúveis em água possuem uma solubilidade em água (a 20 °C) de pelo menos cerca de 20 mg/ml, alternativamente pelo menos cerca de 100 mg/ml, alternativamente pelo menos cerca de 200 mg/ml.
[0138] Os ácidos inorgânicos que podem ser usados para formar os "sais metálicos polivalente solúveis em água" incluem ácidos clorídrico, acético, sulfúrico, nítrico, tiociânico e fosfórico. Os ácidos orgânicos que podem ser usados incluem ácido carboxílico alifático e ácidos aromáticos. Os ácidos alifáticos dentro dessa definição podem ser definidos como ácidos carboxílicos C2-9 saturados ou insaturados (por exemplo, ácidos mono, di e tricarboxílicos alifáticos). Por exemplo, os ácidos monocarboxílicos exemplificativos dentro dessa definição incluem os ácidos C2-9 monocarboxílicos saturados acéticos, propriônicos, butíricos, valéricos, capróicos, enanticos, caprílicos, pelargônicos e capriônicos, e os ácidos C2-9 monocarboxílicos insaturados acrílicos, propriólicos, metacrílicos, crotônicos e isocrotônicos. Os ácidos dicarboxílicos incluem os ácidos C2-9 dicarboxílicos saturados malônicos, succínico, glutárico, adípico e pimélico, enquanto os ácidos C2-9 dicarboxílicos insaturados incluem ácidos maléicos, fumáricos, citracônicos e mesacônicos. Os ácidos tricarboxílicos exemplificativos incluem os ácidos C2-9 tricarboxílicos saturados tricarbalílico e ácido 1,2,3- butanotricarboxílico. Adicionalmente, os ácidos carboxílicos dessa definição também podem conter um ou dois grupos hidroxila para formar ácidos hidroxicarboxílicos. Os ácidos hidroxicarboxílicos exemplificativos incluem ácidos glicólico, láctico, glicérico, tartrônico, málico, tartárico e cítrico. Os ácidos aromáticos dentro dessa definição incluem ácido benzoico e salicílico. Os sais metálicos polivalentes solúveis em água comumente empregados que podem ser usados para ajudar a estabilizar os polipeptídeos encapsulados desta invenção incluem, por exemplo: (1) os sais metálicos de haletos de ácido inorgânico (por exemplo, cloreto de zinco, cloreto de cálcio), sulfatos, nitratos, fosfatos e tiocianatos; (2) os sais metálicos de ácido carboxílico alifático (por exemplo, acetato de cálcio, acetato de zinco, proprionato de cálcio, glicolato de zinco, lactato de cálcio, lactato de zinco e tartrato de zinco); e (3) os sais metálicos de ácido carboxílico aromático de benzoatos (por exemplo, benzoato de zinco) e salicilatos.
[0139] Para a prevenção ou tratamento de doença, a dosagem apropriada de um agente ativo irá depender do tipo de doença a ser tratada, conforme definido acima, da gravidade e do curso da doença, se o agente é administrado para propósitos preventivos ou terapêuticos, terapia anterior, do histórico clínico paciente e resposta ao agente e a ponderação do médico em atendimento. O agente é adequadamente administrado ao paciente uma vez ou por uma série de tratamentos.
[0140] O método da invenção pode ser combinado com métodos de tratamento conhecidos para um transtorno, em combinação ou etapas de tratamento adicionais ou como componentes adicionais de uma formulação terapêutica.
[0141] As dosagens e concentração de fármaco desejada de composições farmacêuticas da presente invenção podem variar dependendo do uso particular abrangido. A determinação da dosagem ou rota de administração apropriada é bem conhecida pelo elemento versado na técnica. Os experimentos em animais fornecem orientação confiável para a determinação de doses eficazes para terapia humana. A escala interespécie de doses eficazes pode ser executada seguindo os princípios impostos por Mordenti, J. e Chappell, W. "The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics," In Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi et ah, Eds, Pergamon Press, New York, EUA 1989, páginas 42 a 46.
[0142] Quando a administração in vivo dos polipeptídeos ou anticorpos descritos na presente invenção é usada, as quantidades de dosagem normais podem variar de cerca de 10 ng/kg até cerca de 100 mg/kg do peso corporal do mamífero ou mais por dia, de preferência cerca de 1 mg/kg/dia a 10 mg/kg/dia, dependendo da rota de administração. A orientação para dosagens particulares e métodos de entrega é fornecida na literatura; consulte, por exemplo, as patentes n° US4.657.760; US5.206.344; ou US5.225.212. Está incluído no escopo da invenção que diferentes formulações serão eficazes para diferentes tratamentos e diferentes transtornos, e que a administração destinada a tratar um órgão ou tecido específico podem necessitar de entrega de uma maneira diferente daquela em um outro órgão ou tecido. Além disso, as dosagens podem ser administradas por uma ou mais administrações separadas, ou por infusão contínua. Para administrações repetidas por diversos dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento é sustentado até que uma supressão desejada de sintomas da doença ocorra. Entretanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis. O progresso dessa terapia é facilmente monitorado por técnicas e ensaios convencionais.
[0143] As formulações da presente invenção, incluindo, mas não limitadas a formulações reconstituídas, são administradas em um mamífero em necessidade de tratamento com a proteína, de preferência, um humano, de acordo com métodos conhecidos, tal como administração intravenosa como um bolo ou por infusão contínua por um período de tempo, por rotas intramusculares, intraperitoneais, intracerebrospinais, subcutâneas, intra-articulares, intrassinoviais, intratecais, orais, tópicas ou de inalação.
[0144] Em realizações preferenciais, as formulações são administradas ao mamífero por administração subcutânea (isto é, abaixo da pele). Para tais propósitos, a formulação pode ser injetada com o uso de uma seringa. Entretanto, outros dispositivos para administração da formulação estão disponíveis tais como dispositivos de injeção (por exemplo, dispositivos Inject- ease™ e Genject™); canetas injetoras (tal como GenPen™); dispositivos autoinjetores, dispositivos sem agulha (por exemplo, MediJector™ e BioJector™); e sistemas de entrega de emplastro subcutâneo.
[0145] Em uma realização específica, a presente invenção é direcionada a kits para uma unidade de administração de dose única. Tais kits compreendem um recipiente de uma formulação aquosa de proteína ou anticorpo terapêutico, incluindo em seringas pré-preenchidas de câmara única ou múltipla. As seringas pré-preenchidas exemplificativas estão disponíveis junto à Vetter GmbH, Ravensburg, Alemanha.
[0146] A dosagem apropriada ("quantidade terapeuticamente eficaz") da proteína irá depender, por exemplo, da condição a ser tratada, da gravidade e do curso da condição, se a proteína é administrada para propósitos preventivos ou terapêuticos, terapia anterior, histórico clínico do paciente e resposta à proteína, do tipo de proteína usada, e da ponderação do médico em atendimento. A proteína é adequadamente administrada ao paciente uma vez ou por uma série de tratamentos e pode ser administrada ao paciente em qualquer momento a partir do diagnóstico. A proteína pode ser administrada como o único tratamento ou em conjunto com outros fármacos ou terapias úteis no tratamento da condição em questão.
[0147] Onde a proteína de escolha for um anticorpo, cerca de 0,1 a 20 mg/kg é uma dosagem candidata inicial para administração ao paciente, se, por exemplo, por uma ou mais administrações separadas. Entretanto, outros regimes de dosagem podem ser úteis. O progresso desta terapia é facilmente monitorado por técnicas convencionais. Em uma outra realização da invenção, é fornecido um artigo de fabricação que contém a formulação e de preferência fornece instruções para seu uso. O artigo de fabricação compreende um recipiente. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos (por exemplo, frascos de câmara dupla), seringas (tais como seringas de câmara única ou dupla) e tubos de teste. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tal como vidro ou plástico. O rótulo, que está sobre ou associado ao recipiente que contém a formulação pode indicar instruções para reconstituição e/ou uso. O rótulo pode indicar adicionalmente que a formulação é útil ou destinada à administração subcutânea. O recipiente que contém a formulação pode ser um frasco de múltiplos usos, que permite administrações repetidas (por exemplo, de 2 a 6 administrações) da formulação reconstituída. O artigo de fabricação pode compreender adicionalmente um segundo recipiente que compreende um diluente adequado (por exemplo, BWFI). Mediante a mistura do diluente e da formulação liofilizada, a concentração final de proteína na formulação reconstituída será geralmente pelo menos 50 mg/ml. O artigo de fabricação pode incluir adicionalmente outros materiais desejáveis a partir de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas e insertos de pacote com instruções para uso.
[0148] A invenção será mais completamente entendida em referência aos seguintes exemplos. Os mesmos não devem, entretanto, ser interpretados como limitantes do escopo da invenção. Todas as citações por toda a revelação são expressamente incorporadas no presente documento a título de referência.
[0149] Esse exemplo ilustra o uso de alquilglicosídeos como tensoativos não iônicos para prevenir a agregação de anticorpos em solução aquosa. A ação protetora de vários alquilglicosídeos e polissorbato 20 contra agregação induzida por agitação de vários anticorpos monoclonais em solução foi avaliada com o uso de duas formas diferentes de agitação: sacudidela e agitação.
[0150] Agregação Induzida por Sacudidela
[0151] Nesse conjunto de estudos, uma solução tamponada (tampão de fosfato de sódio a 20 mM, pH 7,4) de anticorpo monoclonal foi submetida à sacudidela em um agitador orbital a 150 rpm, a uma temperatura controlada de 37 °C. Esses estudos foram executados com o uso de um preenchimento de solução de 3 ml da solução de anticorpo em um frasco de vidro de 6 cc. As amostras foram retiradas em intervalos regulares e analisadas em relação a percentual de monômero com o uso de cromatografia por exclusão de tamanho. Vários tensoativos da classe de alquilglicosídeos foram avaliados em relação à sua eficácia em prevenir agregação de proteína durante a sacudidela. Os tensoativos foram usados em concentrações abaixo de sua respectiva concentração de micela crítica (CMC) ou acima de sua respectiva CMC.
[0152] Agregação Induzida por Agitação
[0153] Nesse conjunto de estudos, uma barra de agitação magnética revestida com Teflon foi usada para induzir a agitação em uma solução tamponada (acetato de histidina a 20 mM, pH 5,5) de anticorpo monoclonal. 3 ml da solução de anticorpo foram preenchidos em um frasco de vidro de 6 cc e a solução foi agitada a 500 rpm com o uso de uma barra de agitação revestida com Teflon. A solução foi agitada por um período de 90 minutos e as amostras foram retiradas em intervalos regulares e analisadas em relação à turvação como uma indicação de formação de agregados insolúveis. Vários tensoativos da classe de alquilglicosídeos foram avaliados em relação à sua eficácia em prevenir a agregação de proteína durante a sacudidela. Os tensoativos foram usados em concentrações abaixo de sua respectiva concentração de micela crítica (CMC) ou acima de sua respectiva CMC.
[0154] Resultados
[0155] A Figura 1 mostra a dependência de tempo do percentual de monômero de um anticorpo monoclonal anti-MUC16 em solução, após a sacudidela a 150 rpm a 37 °C por 64 horas não contendo tensoativo, e na presença de vários tensoativos incluindo n-decil—e—D-glicopiranosídeo, n- octil—e—D-glicopiranosídeo ou polissorbato 20. Os tensoativos foram empregados em metade da concentração de seus respectivos valores de CMC, isto é, 1,1 mM (0,035% p/v) de n-decil-e-D-glicopiranosídeo, 9 mM (0,24%) de n-octil-e-D-glicopiranosídeo e 0,04 mM (0,0035%) de polissorbato 20.
[0156] Conforme mostrado na Figura 1, na ausência de qualquer tensoativo, uma diminuição no percentual de monômero do anticorpo foi observada mediante a sacudidela por um período de 64 horas. Embora o polissorbato 20 não fosse eficaz na prevenção de perda induzida por sacudidela de monômero sob essas condições, os dois tensoativos da classe de alquilglicosídeos testada, isto é, n-decil-e-D-glicopiranosídeo e n-octil-e-D- glicopiranosídeo, foram eficazes na prevenção de perda de monômero do anticorpo monoclonal anti-MUC16 mediante a sacudidela. Por conseguinte, tanto n-decil-e-D-glicopiranosídeo quanto n-octil-e-D-glicopiranosídeo (isto é, alquilglicosídeos que têm valores de CMC maiores que 1,0 mM) previnem de modo eficaz a agregação induzida por agitação do anticorpo monoclonal anti- MUC16 em solução.
[0157] As Figuras 2 e 3 mostram o curso de tempo de formação de turvação em uma solução do anticorpo monoclonal anti-MUC16 após a agitação a 500 rpm com o uso de uma barra magnética revestida com Teflon à temperatura ambiente por um período de 90 minutos. A turvação foi avaliada em soluções que não contêm tensoativo bem como em soluções que contêm diferentes tensoativos de alquilglicosídeo ou polissorbato 20. Na Figura 2, a concentração de tensoativo empregado foi um décimo de seus respectivos valores de CMC, isto é, 1,8 mM (0,053%) de n-octil-e-D-glicopiranosídeo, 0,18 mM (0,008%) de n-decil-e-D-maltopiranosídeo, 0,22 mM (0,007%) de n-decil-e- D-glicopiranosídeo, 25 mM (0,66%>) de n-hexil-e-D-glicopiranosídeo e 0,008 mM (0,0007%) de polissorbato 20. Na Figura 3, a concentração de tensoativo empregado foi duas vezes os seus respectivos valores de CMC, isto é, 36 mM (1,0%) de n-octil-e-D-glicopiranosídeo, 3,6 mM (0,16%) de n-decil-e-D- maltopiranosídeo, 4,4 mM (0,14%) de n-decil-e-D-glicopiranosídeo, 500 mM (12%) de n-hexil-e-D-glicopiranosídeo e 0,16 mM (0,014%) de polissorbato 20.
[0158] Conforme visto na Figura 2, com um décimo da concentração de seus respectivos valores de CMC, n-octil-e-D-glicopiranosídeo e polissorbato 20 foram eficazes na prevenção de desenvolvimento de turvação em comparação com a solução de anticorpo que não contém tensoativo. A formação de turvação é tipicamente atribuída à formação de agregados insolúveis grandes do anticorpo.
[0159] Conforme adicionalmente visto na Figura 3, com duas vezes a concentração de seus respectivos CMCs, todos os tensoativos da classe de alquilglicosídeos foram eficazes na prevenção de agregação do anticorpo em solução conforme medido por formação de turvação.
[0160] Na Figura 4, o efeito de variação da concentração de n- octil-e-D-glicopiranosídeo nas formulações de turvação de anticorpo monoclonal anti-MUC16 durante a sacudidela a 300 rpm por 72 horas a 37 °C foi investigado. Conforme mostrado na Figura 4, de todas as várias concentrações testadas, isto é, 0,72 mM (0,02 p/v), 1,8 mM (0,05 p/v), 3,6 mM (0,1 p/v), 9 mM (0,25 p/v), 18 mM (0,5 p/v), n-octil-β-D-glicopiranosideo inibiu de modo eficaz a formação de agregados de anticorpo visíveis mediante a sacudidela conforme medido por formação de turvação.
[0161] Na Figura 5, o efeito de variação da concentração de n- octil-e-D-glicopiranosídeo no percentual de monômero do anticorpo monoclonal anti-MUC16 em solução, após a sacudidela a 300 rpm a 37 °C por 72 horas foi investigado. Conforme mostrado na Figura 5, de todas as várias concentrações testadas, n-octil-e-D-glicopiranosídeo manteve de modo eficaz o percentual de monômero do anticorpo anti-MUC 16 mediante a sacudidela em comparação com a de uma amostra não sacudida armazenada sob condições similares.
[0162] Nas Figuras 6 a 9, o efeito de 0,23 mM (0,02% p/v) de polissorbato 20 ou 3,6 mM (0,1%) p/v) de n-octil-e-D-glicopiranosídeo na turvação de formulações aquosas de um anticorpo monoclonal anti-MUC 16 (Figura 6), um anticorpo monoclonal anti-IgE (Figura 7), um anticorpo monoclonal anti-CD11a (Figura 8) e um anticorpo monoclonal anti-CD22 (Figura 9), durante a sacudidela a 300 rpm por 72 horas a 37 °C foi investigado. Conforme mostrado nas Figuras 6 a 9, tanto polissorbato 20 quanto n-octil-β-D- glicopiranosídeo inibiram de modo eficaz a formação de agregados de anticorpo visíveis para todos os anticorpos testados mediante a sacudidela conforme medido pela formação de turvação.
[0163] Nas Figuras 10 a 13, o efeito de 0,23 mM (0,02% p/v) de polissorbato 20 ou 3,6 mM (0,1% p/v) de n-octil-e-D-glicopiranosídeo no percentual de monômero de formulações aquosas de um anticorpo monoclonal anti-MUC16 (Figura 10), um anticorpo monoclonal anti-IgE (Figura 11), um anticorpo monoclonal anti-CD11a (Figura 12) e um anticorpo monoclonal anti-CD22 (Figura 13), durante a sacudidela a 300 rpm por 72 horas a 37 °C foi investigado. Conforme mostrado nas Figuras 10 a 13, n-octil-β-D-glicopiranosideo manteve de modo eficaz o percentual de monômero dos vários anticorpos testados mediante a sacudidela em comparação ao de uma amostra não sacudida armazenada sob condições similares.
[0164] Esse exemplo ilustra o uso de alquilglicosídeos como tensoativos não iônicos para prevenir a oxidação de anticorpos em solução aquosa.
[0165] Em um primeiro experimento, as soluções de tensoativos da classe de alquilglicosídeos, isto é, n-decil-e-D-glicopiranosídeo, n-octil-e-D-glicopiranosídeo e n-decil-e-D-maltopiranosídeo, bem como polissorbato 20 a uma concentração de 0,1% p/v em água foram armazenados a 40 °C por um período de um mês. As amostras foram, então, retiradas e analisadas em relação à presença de peróxido de hidrogênio com o uso do ensaio de peróxido de hidrogênio Amplex Red, cujos resultados dessas análises são mostrados na Figura 14.
[0166] Conforme mostrado na Figura 14, as soluções que contêm tensoativo de alquilglicosídeo produzem quantidades desprezíveis de peróxido de hidrogênio após o armazenamento dessas soluções a 40 °C por um período de um mês. Em contraste, cerca de 10 μm de peróxido de hidrogênio foram formados na solução que contém polissorbato 20 sob condições de armazenamento similares. Esses dados sugerem que o uso de alquilglicosídeos como agentes de estabilização de proteína em formulações aquosas pode ser preferencial em comparação ao polissorbato 20, devido ao fato da propensão relativamente inferior de alquilglicosídeos em produzir oxidação de peróxido de hidrogênio ao longo do tempo em solução.
[0167] Em um segundo experimento, a oxidação do resíduo de aminoácido Met256 em um anticorpo monoclonal anti-CD11a em soluções que contêm n-decil-e-D-glicopiranosídeo, n-octil-e-D-glicopiranosídeo ou polissorbato 20 foi avaliada. Para esse propósito, 3 ml da solução tamponada de anticorpo (pH 6,0) que contém 0,1% p/v do tensoativo foram armazenados em frascos de 6 cc em 5 °C ou 40 °C por um período de 2 ou 4 semanas. As amostras foram, então, retiradas e analisadas em relação à oxidação do resíduo Met256, um aminoácido na sequência de aminoácido primária anti- CD11a que foi anteriormente mostrado como propenso à oxidação, os resultados dessas análises são mostrados na Figura 15.
[0168] Conforme mostrado na Figura 15, nenhum aumento significativo no percentual oxidado de Met256 de anti-CD11a foi observado em soluções que contêm n-decil-e-D-glicopiranosídeo ou n-octil-e-D- glicopiranosídeo após o armazenamento conforme descrito acima, em comparação à amostra inicial. Em soluções anti-CD11a que contêm polissorbato 20, entretanto, aproximadamente 16%> dos resíduos de Met256 foram oxidados após o armazenamento a 40 °C por um período de 4 semanas, em comparação a uma oxidação de aproximadamente 2% do mesmo resíduo de aminoácido no instante zero. Dessa forma, esses dados sugerem que o uso de alquilglicosídeos como agentes de estabilização de proteína em formulações aquosas pode ser preferencial em comparação a polissorbato 20, por causa da propensão relativamente inferior de alquilglicosídeos em oxidar a proteína formulada ao longo do tempo em solução.
[0169] Em um terceiro experimento, a oxidação induzida por reagente Fenton de resíduos de aminoácido Met e Trp (isto é, aminoácidos conhecidos por serem suscetíveis à oxidação) em um anticorpo monoclonal anti-CD22 foi analisada. Especificamente, as soluções tamponadas (20 mM de acetato de histidina, pH 5,5) de anticorpo monoclonal anti-CD22 que contêm 0,1 ppm de Fe e 1 ppm de peróxido de hidrogênio foram preparadas e armazenadas por 2 ou 4 semanas a 40 °C, na ausência de tensoativo ou na presença de 0,23 mM (0,02% p/v) de polissorbato 20 ou 3,6 mM (0,1%) p/v) de n-octil-e-D-glicopiranosídeo. As amostras foram, então, retiradas e o percentual de oxidação de resíduos Met e Trp foi determinado a partir do percentual de picos anteriores do anticorpo que elui através de uma coluna de RP-HPLC de fenila. Os resultados dessas análises são mostrados na Figura 16.
[0170] Conforme mostrado na Figura 16, a oxidação induzida por reagente Fenton de aminoácidos suscetíveis (Trp, Met) no anti-CD22 monoclonal é inibida em soluções que contêm n-octil-e-D-glicopiranosídeo em comparação àquelas que contêm polissorbato 20, e é comparável com soluções não que contêm tensoativo.
[0171] Dessa forma, esses dados sugerem que o uso de alquilglicosídeos como agentes de estabilização de proteína em formulações aquosas pode ser preferencial em comparação a polissorbato 20, por causa da propensão relativamente inferior de alquilglicosídeos em oxidar a proteína formulada ao longo do tempo em solução.
[0172] Esse exemplo ilustra o uso de alquilglicosídeos como tensoativos não iônicos para prevenir a oxidação induzida por luz de resíduos de triptofano em proteína/anticorpos em solução aquosa.
[0173] Todos os seguintes experimentos foram conduzidos da seguinte forma.
[0174] Amostras de MAb e tratamento com luz: o anticorpo monoclonal LDL antioxidado humanizado foi produzido em Genentech, Inc. a partir de uma linhagem celular CHO. Três amostras independentes foram preparadas para estudos de fotoestabilidade: 1) amostra de controle, frasco envolvido com folha de alumínio; 2) amostra de teste, frasco exposto à luz (não envolvido); 3) amostra de teste, frasco exposto à luz (não envolvido) que contém o tensoativo não iônico especificado. Tanto as amostras de controle quanto as amostras expostas à luz foram mantidas em uma caixa iluminada por 24 h.
[0175] A exposição à luz seguindo a diretriz ICH com a seguinte configuração para um Atlas SUNTEST CPS+ Caixa iluminada: nível de irradiação = 250 watts/metro quadrado; tempo definido em 24 horas; dose de UV total = 538 watts-horas/metro quadrado; dose visível total = 1.320.000 lux/horas.
[0176] LC/MS/MS de mapa de peptídeo MAb tríptico: as amostras foram digeridas com tripsina após a redução e a alquilação.
[0177] Os peptídeos resultantes foram analisados com um espectrômetro de massa Thermo LTQ-Orbitrap acoplado a um sistema de HPLC de capilaridade Agilent 1200. Coluna de HPLC: Jupiter 5 μm C18 250 X 1,0 mm, taxa de fluxo: 70 μl/min., temperatura de forno de coluna: 55 °C. Solvente A: 0,1% de TFA em água, B: 0,09% de TFA em 90% ACN. Configuração Orbitrap: resolução MS 60.000, MS/MS coletado em modo dependente de dados, com o uso de LTQ.
[0178] Medições de Fluorescência: os espectros de emissão de fluorescência de triptofano intrínseco de soluções foram obtidos com o uso de um espectrofluorômetro Horiba Jobin Yvon Fluoromax-4 (Edison, NJ) equipado com um banho de água de temperatura controlada. Um espectro de emissão de triptofano foi coletado de 300 a 450 nm mediante excitação a 295 nm.
[0179] O efeito de luz e o efeito protetor de tensoativos não iônicos na oxidação de resíduos de triptofano em um anticorpo LDL antioxidado foram determinados. O anticorpo testado possui resíduos de triptofano em posições de aminoácido 33 (isto é, Trp33) e 92 (isto é, Trp92) e o percentual de oxidação induzida por luz naqueles sítios foi determinado conforme descrito acima, os resultados dessas análises são mostrados na Tabela 2 abaixo. TABELA 2
[0180] Os alquilglicosídeos que têm valores de CMC de cerca de 1 mM ou mais conferem estabilidade contra agregação induzida por agitação de proteínas, incluindo anticorpos monoclonais.
[0181] A estabilidade contra agregação induzida por agitação conferida por alquilglicosídeos que têm valores de CMC de cerca de 1 mM ou mais não é dependente de anticorpo, posto que o efeito benéfico é observado com vários anticorpos de diferentes sequências de aminoácido.
[0182] Surpreendentemente, a estabilidade contra agregação induzida por agitação conferida por alquilglicosídeos que têm valores de CMC de cerca de 1 mM ou mais é observada quando o alquilglicosídeo é empregado a uma concentração que está abaixo de seu respectivo valor de CMC.
[0183] Diferentemente do polissorbato 20, os alquilglicosídeos que têm valores de CMC de cerca de 1 mM ou mais não formaram peróxido de hidrogênio mediante o armazenamento por uma duração de tempo prolongada.
[0184] Diferentemente do polissorbato 20, os alquilglicosídeos que têm valores de CMC de cerca de 1 mM ou mais não induzem significativamente a oxidação de aminoácidos suscetíveis à oxidação em vários anticorpos monoclonais.
[0185] Diferentemente do polissorbato 20, os alquilglicosídeos que têm valores de CMC de cerca de 1 mM ou mais são capazes de inibir ou reduzir a quantidade de oxidação induzida por luz de resíduos de triptofano em anticorpos e outras proteínas, particularmente, quando usados a uma concentração que está acima de seu respectivo valor de CMC.
Claims (33)
1. COMPOSIÇÃO AQUOSA DE MATÉRIA, caracterizada por compreender um anticorpo e um alquilglicosídeo que tem um valor de concentração de micela crítica (CMC) de 1,0 mM ou mais em água a 25 oC, em que o alquilglicosídeo está presente a uma concentração que é menor que o valor de CMC do alquilglicosídeo em água a 25 oC.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo anticorpo ser um anticorpo monoclonal.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo alquilglicosídeo ser selecionado a partir do grupo que consiste em n-hexil-β-D-glicopiranosideo, n-heptil-β-D-glicopiranosideo, n-octil- β-D-glicopiranosideo, n-nonil-β-D-glicopiranosideo, n-decil-β-D- glicopiranosídeo, 3-ciclohexil-1 -propil-β-D-glicosideo, 3-ciclohexil-1 -butil-β-D- glicosídeo, n-hexil-β-D-maltopiranosideo, n-octil-β-D-maltopiranosideo, n-nonil- β-D-maltopiranosideo, n-decil-β-D-maltopiranosideo, ciclohexil-metil-β-D- maltosídeo, 2-ciclohexil-etil-β-D-maltosideo, 3-ciclohexil-propil-β-D-maltosideo, 4-ciclohexil-butil-β-D-maltosideo e 5-ciclohexil-pentil-β-D-maltosideo.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo alquilglicosídeo ser n-octil-β-D-glicopiranosideo.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo alquilglicosídeo ser n-decil-e-D-glicopiranosídeo.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo alquilglicosídeo ser n-decil-e-D-maltopiranosídeo.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo alquilglicosídeo ser n-hexil-e-D-glicopiranosídeo.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender uma quantidade de inibição de agregação induzida por agitação de dito alquilglicosídeo.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender uma quantidade de prevenção de oxidação de dito alquilglicosídeo.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser estável a uma temperatura de 2 a 8 °C por pelo menos um ano.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser estável a uma temperatura de 30 °C por pelo menos um mês.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser não liofilizada e não ser submetida a liofilização prévia.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser uma formulação liofilizada reconstituída.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo anticorpo ser suscetível a agregação.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo anticorpo ser suscetível a oxidação.
16. MÉTODO DE INIBIÇÃO DE AGREGAÇÃO INDUZIDA POR AGITAÇÃO de um anticorpo presente em uma primeira solução aquosa, caracterizado por dito método compreender a etapa de adicionar à dita primeira solução aquosa uma quantidade de inibição de agregação induzida por agitação de um alquilglicosídeo que tem um valor de CMC de 1,0 mM ou mais em água a 25 oC, em que o alquilglicosídeo é adicionado a uma concentração final que é menor que o valor de CMC do alquilglicosídeo em água a 25 oC, assim fornecendo uma segunda solução aquosa, que é uma composição aquosa de matéria conforme definida na reivindicação 1.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo anticorpo ser um anticorpo monoclonal.
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser selecionado a partir do grupo que consiste em n-hexil- β-D-glicopiranosideo, n-heptil-β-D-glicopiranosideo, n-octil-β-D- glicopiranosídeo, n-nonil-β-D-glicopiranosideo, n-decil-β-D-glicopiranosideo, 3- ciclohexil-1 -propil-β-D-glicosideo, 3-ciclohexil-1 -butil-β-D-glicosideo, n-hexil-β- D-maltopiranosídeo, n-octil-β-D-maltopiranosideo, n-nonil-β-D- maltopiranosídeo, n-decil-β-D-maltopiranosideo, ciclohexil-metil-β-D- maltosídeo, 2-ciclohexil-etil-β-D-maltosideo, 3-ciclohexil-propil-β-D-maltosideo, 4-ciclohexil-butil-β-D-maltosideo, e 5-ciclohexil-pentil-e—D-maltosídeo.
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser n-octil-e-D-glicopiranosídeo.
20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser n-decil-e-D-glicopiranosídeo.
21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser n-decil-e-D-maltopiranosídeo.
22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser n-hexil-e-D-glicopiranosídeo.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender a etapa adicional de liofilizar dita segunda solução aquosa.
24. MÉTODO DE PREVENÇÃO DE OXIDAÇÃO de um anticorpo presente em uma primeira solução aquosa, caracterizado por dito método compreender a etapa de adicionar à dita primeira solução aquosa uma quantidade de prevenção de oxidação de um alquilglicosídeo que tem um valor de CMC de 1,0 mM ou mais em água a 25 oC, em que o alquilglicosídeo é adicionado a uma concentração final que é menor que o valor de CMC do alquilglicosídeo em água a 25 oC , assim fornecendo uma segunda solução aquosa, que é uma composição aquosa de matéria conforme definida na reivindicação 1.
25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo anticorpo ser um anticorpo monoclonal.
26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser selecionado a partir do grupo que consiste em n-hexil-β-D-glicopiranosideo, n-heptil-β-D-glicopiranosideo, n-octil-β-D-glicopiranosideo, n-nonil-β-D-glicopiranosídeo, n-decil-β-D- glicopiranosídeo, 3-ciclohexil-1 -propil-β-D-glicosideo, 3-ciclohexil-1 -butil- β-D-glicosideo, n-hexil-β-D-maltopiranosideo, n-octil-β-D- maltopiranosídeo, n-nonil-β-D-maltopiranosídeo, n-decil-β-D- maltopiranosídeo, ciclohexil-metil-e-D-maltosídeo, 2-ciclohexil-etil-β-D- maltosídeo, 3-ciclohexil-propil-e-D-maltosídeo, 4-ciclohexil-butil-β-D- maltosídeo e 5-ciclohexil-pentil-e-D-maltosídeo.
27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser n-octil-e-D-glicopiranosídeo.
28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser n-decil-e-D-glicopiranosídeo.
29. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser n-decil-e-D-maltopiranosídeo.
30. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo alquilglicosídeo ser n-hexil-e-D-glicopiranosídeo.
31. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por compreender a etapa adicional de liofilizar dita segunda solução aquosa.
32. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pela dita oxidação ser oxidação induzida por luz.
33. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pela dita oxidação induzida por luz ser de resíduos de triptofano em dito anticorpo.
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US4657760A (en) | 1979-03-20 | 1987-04-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions using monoclonal antibody to human T cells |
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SE8205892D0 (sv) * | 1982-10-18 | 1982-10-18 | Bror Morein | Immunogent membranproteinkomplex, sett for framstellning och anvendning derav som immunstimulerande medel och sasom vaccin |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5206344A (en) | 1985-06-26 | 1993-04-27 | Cetus Oncology Corporation | Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof |
EP0231039B1 (en) * | 1986-01-14 | 1992-01-08 | De Staat Der Nederlanden Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn, Volksgezondheid En Cultuur | Process for preparing immunological complexes and pharmaceutical composition containing these complexes |
US5091178A (en) | 1986-02-21 | 1992-02-25 | Oncogen | Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies |
NL8720442A (nl) | 1986-08-18 | 1989-04-03 | Clinical Technologies Ass | Afgeefsystemen voor farmacologische agentia. |
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IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5091313A (en) | 1988-08-05 | 1992-02-25 | Tanox Biosystems, Inc. | Antigenic epitopes of IgE present on B cell but not basophil surface |
US5720937A (en) | 1988-01-12 | 1998-02-24 | Genentech, Inc. | In vivo tumor detection assay |
ATE113846T1 (de) | 1988-06-21 | 1994-11-15 | Genentech Inc | Therapeutische zusammensetzungen für die behandlung von myocard-infarkten. |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5225212A (en) | 1989-10-20 | 1993-07-06 | Liposome Technology, Inc. | Microreservoir liposome composition and method |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
CA2113813C (en) | 1991-08-14 | 2005-04-12 | Paula M. Jardieu | Immunoglobulin variants for specific fc epsilon receptors |
DE69233528T2 (de) | 1991-11-25 | 2006-03-16 | Enzon, Inc. | Verfahren zur Herstellung von multivalenten antigenbindenden Proteinen |
EP0656789B1 (en) | 1992-08-21 | 1997-12-17 | Genentech, Inc. | Method for treating a lfa-1-mediated disorder |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
DE69329295T2 (de) | 1992-12-02 | 2001-03-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
ES2108566T3 (es) | 1993-12-10 | 1997-12-16 | Genentech Inc | Procedimientos para diagnosticar alergias y para seleccionar agentes terapeuticos antialergicos. |
MX9602818A (es) | 1994-01-18 | 1997-06-28 | Genentech Inc | Un metodo de tratamiento de infeccion parasitaria usando antagonistas ige. |
JP3780315B2 (ja) | 1994-03-03 | 2006-05-31 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 炎症性疾患の処置のための抗il−8モノクローナル抗体 |
ES2151079T3 (es) | 1994-09-09 | 2000-12-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion de liberacion sostenida que contiene una sal metalica de un peptido. |
IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
EP0831880A4 (en) | 1995-06-07 | 2004-12-01 | Imclone Systems Inc | ANTIBODIES AND FRAGMENTS OF ANTIBODIES INHIBITING TUMOR GROWTH |
RU2161502C2 (ru) | 1995-06-07 | 2001-01-10 | Элкермес Контролд Терапьютикс, Инк. | Композиция для пролонгированного высвобождения гормона роста человека |
ZA965368B (en) | 1995-07-14 | 1997-01-14 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
CN102416176A (zh) * | 1995-07-27 | 2012-04-18 | 基因技术股份有限公司 | 稳定等渗的冻干蛋白质制剂 |
PT877626E (pt) | 1996-01-23 | 2003-01-31 | Univ Vermont And State Agric C | Anticorpos anti-cd1s para utilizacao contra icto |
US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
US6037454A (en) | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
KR100532178B1 (ko) | 1996-11-27 | 2005-12-01 | 제넨테크, 인크. | 인간화 항-CD11a 항체 |
EP1787999B1 (en) | 1997-04-07 | 2010-08-04 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
WO1998051793A1 (en) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Genentech, Inc. | Apo-2 RECEPTOR |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
PT1189641E (pt) | 1999-06-25 | 2009-11-04 | Genentech Inc | Anticorpos anti-erbb2 humanizados e tratamento com anticorpos anti-erbb2 |
ES2309012T3 (es) | 1999-10-29 | 2008-12-16 | Genentech, Inc. | Composiciones del anticuerpo anti-psca y a sus procedimientos contra celulas cancerigenas que expresen psca. |
UA83458C2 (uk) | 2000-09-18 | 2008-07-25 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf) |
MXPA03004883A (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-04 | Battelle Memorial Institute | Metodo para la estabilizacion de biomoleculas (por ejemplo, insulina) en formulaciones liquidas. |
US7321026B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-01-22 | Skytech Technology Limited | Framework-patched immunoglobulins |
WO2003033658A2 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine-alpha and neutrokine-alpha splice variant |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
KR101033196B1 (ko) | 2002-02-14 | 2011-05-09 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 항-cd20 항체 및 그 융합 단백질 및 이들의 이용방법 |
ATE540978T1 (de) | 2002-10-17 | 2012-01-15 | Genmab As | Humane monoklonale antikörper gegen cd20 |
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EP1626993B1 (en) | 2003-05-09 | 2015-03-11 | Duke University | Cd20-specific antibodies and methods of employing same |
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US8147832B2 (en) | 2003-08-14 | 2012-04-03 | Merck Patent Gmbh | CD20-binding polypeptide compositions and methods |
JO3000B1 (ar) * | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
ES2373080T3 (es) | 2005-06-20 | 2012-01-31 | Genentech, Inc. | Anticuerpos que se unen al antígeno tat10772 asociado a tumores para el diagnóstico y tratamiento de un tumor. |
US7390788B2 (en) | 2005-06-23 | 2008-06-24 | Pert Candace B | Peptide pharmaceutical compositions |
US8173594B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-05-08 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
CA2743725A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
WO2008012062A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh | Antigenic proteoliposomes and method of manufacture |
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