BR102015007435A2 - use of aunt oxo compounds to decrease apo c3 - Google Patents

Abstract

uso de compostos tia oxo para diminuir apo c3 a presente invenção divulga métodos para reduzir a rnam ou a proteína de apolipoproteína c-iii (apoc-iii) em um indivíduo que necessita disso, compreendendo administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (i): ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que r1 e r2 são escolhidos independentemente de um átomo de hidrogênio ou de grupos alquila c1-c6 lineares, ramificados e/ou cíclicos, com a condição de que r1 e r2 não sejam ambos hidrogênio.Use of thia oxo compounds to decrease apo c3 The present invention discloses methods for reducing the amin or apolipoprotein c-iii protein (apoc-iii) in a subject in need thereof, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a compound of formula ( i): or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein r1 and r2 are independently selected from a hydrogen atom or straight, branched and / or cyclic C1-6 alkyl groups, provided that r1 and r2 are not. are both hydrogen.

Description

USO DE COMPOSTOS TIA OXO PARA DIMINUIR APO C3 [001] A presente divulgação refere-se a um método de redução do mRNA ou proteína apolipoproteína C-III (apoC-III) em um indivíduo que necessita disso, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo; em que R1 e R2 são escolhidos independentemente de um átomo de hidrogênio ou de grupos alquila C1-C6 lineares, ramificados e/ou cíclicos, com a condição de que R1 e R2 não são hidrogênio. Tais métodos, compostos e composições são úteis para tratar condições causadas, associadas com ou agravadas por níveis elevados hepáticos ou plasmáticos de apoC-III, como hipertrigliceridemia (HTG), hiperquilomicronemia, dislipidemia, pancreatite e a prevenção e/ou tratamento de uma ou mais das doenças cardiovasculares ou distúrbios metabólicos, ou um sintoma dos mesmos.USE OF TIA OXO COMPOUNDS TO REDUCE APO C3 The present disclosure relates to a method of reducing the apolipoprotein C-III (apoC-III) mRNA or protein in a subject in need, comprising administering to the subject a pharmaceutical amount of a compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof; wherein R1 and R2 are independently selected from a hydrogen atom or linear, branched and / or cyclic C1-C6 alkyl groups, provided that R1 and R2 are not hydrogen. Such methods, compounds and compositions are useful for treating conditions caused, associated with or aggravated by elevated hepatic or plasma apoC-III levels, such as hypertriglyceridemia (HTG), hyperkylomicronemia, dyslipidemia, pancreatitis and the prevention and / or treatment of one or more. cardiovascular disease or metabolic disorders, or a symptom thereof.

[002] Os ácidos graxos poli-insaturados da dieta (PUFAs), incluindo os ácidos graxos ômega-3, têm efeitos sobre diversos processos fisiológicos, que impactam na saúde normal e em doenças crônicas, tal como na regulação dos níveis lipídicos plasmáticos, nas funções cardiovasculares e imunológicas, na ação da insulina, no desenvolvimento neuronal e nas funções visuais.Dietary polyunsaturated fatty acids (PUFAs), including omega-3 fatty acids, have effects on various physiological processes that impact on normal health and chronic diseases, such as the regulation of plasma lipid levels, cardiovascular and immunological functions, insulin action, neuronal development and visual functions.

[003] Os ácidos graxos ômega-3, por exemplo, o ácido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoico (EPA) e o ácido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (DHA) regulam os níveis lipídicos no plasma, as funções cardiovasculares e imunológicas, a ação da insulina, o desenvolvimento neuronal e a função visual. Foi demonstrado que os ácidos graxos ômega-3 têm efeitos benéficos sobre os fatores de risco para doenças cardiovasculares, por exemplo, hipertensão e hipertrigliceridemia (HTG), e sobre a atividade do complexo fosfolipídico do fator de coagulação VIII.Omega-3 fatty acids, for example (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenoic acid (EPA) and (4Z, 7Z) , 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -docose-4,7,10,13,16,19-hexaenoic (DHA) regulate plasma lipid levels, cardiovascular and immunological functions, insulin action, neuronal development and the visual function. Omega-3 fatty acids have been shown to have beneficial effects on risk factors for cardiovascular disease, eg hypertension and hypertriglyceridemia (HTG), and on the activity of the clotting factor VIII phospholipid complex.

[004] O documento WO 2010/128401 divulga que o ácido 2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenilóxi)butanoico influencia favoravelmente os perfis lipídicos e inibe, i.a., o desenvolvimento da arterioesclerose, diminui o colesterol total e aumenta o colesterol HDL, em comparação com um controle. Esses resultados demonstram que o ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoico e os seus derivados podem ser úteis na prevenção ou tratamento de várias condições, tais como inflamação, condições hiperlipidêmicas, obesidade, doença hepática gordurosa, arterioesclerose, resistência à insulina periférica, e/ou condições diabéticas. Outros usos do ácido 2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenilóxi)butanoico e seus derivados no tratamento de diferentes doenças ou condições são divulgados no documento WO 2012/059818.WO 2010/128401 discloses that 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoic acid favorably influences lipid profiles and inhibits , ia, the development of atherosclerosis decreases total cholesterol and increases HDL cholesterol compared to a control. These results demonstrate that 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoic acid and its derivatives may be useful in preventing or treating various conditions. , such as inflammation, hyperlipidemic conditions, obesity, fatty liver disease, arteriosclerosis, peripheral insulin resistance, and / or diabetic conditions. Other uses of 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoic acid and its derivatives in the treatment of different diseases or conditions are disclosed in WO 2012 / 059818.

[005] Mais particularmente, o WO2012/059818 divulga um método de tratamento ou prevenção de pelo menos uma doença ou condição selecionada dentre níveis elevados de Apo B, hipercolesterolemia primária (heterozigoto familiar e não familiar) e disbetalipoproteinemia primária (Fredrickson tipo III) em um indivíduo que necessita disso, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). No entanto, apesar de já ser estabelecido que as vias relacionadas com a Apo B e a Apo E (disbetalipoproteinemia) são positivamente afetadas por compostos de fórmula (I), dados de 2 estudos clínicos em populações de pacientes distintas revelaram surpreendentemente que uma apolipoproteína adicional, a apoC-III, também é fortemente reduzida pelos compostos de fórmula (I).More particularly, WO2012 / 059818 discloses a method of treating or preventing at least one disease or condition selected from elevated Apo B levels, primary hypercholesterolaemia (familial and unfamiliar heterozygote) and primary dysbetalipoproteinemia (Fredrickson type III) in a subject in need thereof comprising administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I). However, although it has already been established that Apo B and Apo E-related pathways (disbetalipoproteinemia) are positively affected by compounds of formula (I), data from 2 clinical studies in different patient populations surprisingly revealed that an additional apolipoprotein apoC-III is also strongly reduced by the compounds of formula (I).

[006] A ApoC-III é uma glicoproteína produzida principalmente pelo fígado, e acredita-se que a sua função envolva a promoção da montagem e a secreção de partículas VLDL ricas em triglicerídeo das células hepáticas sob condições ricas em lipídios (Sundaram M et al, J Lipid Research, Vol. 51, 2010) . No plasma, ela está em grande parte associada com a lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL), a lipoproteína de alta densidade (HDL) e os quilomícrons. Um aumento nos níveis de apoC-III induz o desenvolvimento da hipertrigliceridemia. Os mecanismos pelos quais a expressão da apoC-III aumenta os níveis de triglicerídeos plasmáticos são parcialmente mediados através da inibição da lipoproteína lipase e da lipase hepática; dessa forma, isso atrasa o catabolismo das partículas ricas em triglicerídeos. Também ensina-se que a ApoC-III inibe a absorção hepática das partículas ricas em triglicerídeo. A importância clínica da apoC-III foi estabelecida por estudos demonstrando que os portadores de mutações raras que interrompem a função da apoC-III têm menores níveis de TG e um risco reduzido de doença cardíaca coronariana/isquêmica (N Engl J Med. 3 de julho de 2014; 371(1): 22-31, Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease).ApoC-III is a glycoprotein produced primarily by the liver, and its function is believed to involve the assembly and secretion of triglyceride rich VLDL particles from liver cells under lipid-rich conditions (Sundaram M et al , J Lipid Research, Vol. 51, 2010). In plasma, it is largely associated with very low density lipoprotein (VLDL), high density lipoprotein (HDL) and chylomicrons. An increase in apoC-III levels induces the development of hypertriglyceridemia. The mechanisms by which expression of apoC-III increases plasma triglyceride levels are partially mediated through inhibition of lipoprotein lipase and hepatic lipase; thus, it delays the catabolism of triglyceride-rich particles. ApoC-III is also taught to inhibit hepatic absorption of triglyceride-rich particles. The clinical significance of apoC-III has been established by studies demonstrating that those with rare mutations that disrupt apoC-III function have lower TG levels and a reduced risk of coronary / ischemic heart disease (N Engl J Med. July 3 de 2014; 371 (1): 22-31, Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease).

[007] Os ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa, EPA e DHA, são bem estabelecidos no tratamento da HTG. Dada a recente identificação da apoC-III como um regulador principal nos níveis de triglicerídeos e como um alvo geneticamente validado para a prevenção da doença cardíaca coronariana, os efeitos dos ácidos graxos ômega-3 em várias formas e composições sobre os níveis plasmáticos de apoC-III foram investigados. A título de exemplo, o documento US2014/0221486 reivindica um método para reduzir um nível de apoC-III de um indivíduo em terapia de estatina e com nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL, ou um indivíduo com nível basilar de triglicerídeos em jejum de ao menos cerca de 500 mg/dL, através da administração de uma composição farmacêutica compreendendo cerca de 1 g a cerca de 4 g de eicosapentanoato por dia ao indivíduo. O documento US 2013/0177643 reivindica um método de redução dos níveis no soro ou plasmáticos da apoC-III, compreendendo administrar uma composição farmacêutica que compreende: EPA, substancialmente na forma de ácido livre, em uma quantidade de pelo menos cerca de 50% (a/a); DHA, substancialmente sob a forma de ácido livre, em uma quantidade de pelo menos cerca de 15% (a/a) ; DPA, substancialmente sob a forma de ácido livre, em uma quantidade de pelo menos cerca de 1% (a/a); em uma quantidade e por um período suficiente para reduzir os níveis de apoC-III no soro ou plasmáticos em relação aos níveis antes do tratamento. Ainda outro exemplo pode ser encontrado no documento US2014/0094520, o qual reivindica um método de redução de um nível de parâmetro lipídico, em um indivíduo de um nível de parâmetro lipídico basilar, em que o parâmetro lipídico é selecionado de um grupo consistindo, nomeadamente , de apoC-III, compreendendo administrar ao indivíduo uma composição que compreende ácidos graxos, em que pelo menos 50% em peso dos ácidos graxos compreende ácidos graxos ômega-3, sais, ésteres ou seus derivados, em que os ácidos graxos ômega-3 compreendem ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosapentaenoico (DPA), e em que a razão de ácido docosa-hexaenoico para DHA para EPA (DHA:EPA) é menor que 1:10, e em que a razão de DHA para DPA (DHA:DPA) é menor que 2:1.Long chain omega-3 fatty acids, EPA and DHA, are well established in the treatment of HTG. Given the recent identification of apoC-III as a major regulator of triglyceride levels and as a genetically validated target for the prevention of coronary heart disease, the effects of omega-3 fatty acids in various forms and compositions on apoC- III were investigated. By way of example, US2014 / 0221486 claims a method for reducing a apoC-III level of an individual on statin therapy and with a fasting triglyceride basal level from about 200 mg / dL to about 499 mg / dL or a subject with a baseline fasting triglyceride level of at least about 500 mg / dL by administering a pharmaceutical composition comprising about 1 g to about 4 g of eicosapentanoate per day to the subject. US 2013/0177643 claims a method of reducing serum or plasma levels of apoC-III comprising administering a pharmaceutical composition comprising: EPA, substantially free acid form, in an amount of at least about 50% ( a / a); DHA, substantially as free acid, in an amount of at least about 15% (w / w); DPA, substantially free acid form, in an amount of at least about 1% (w / w); in an amount and for a period sufficient to reduce serum or plasma apoC-III levels from pre-treatment levels. Still another example can be found in US2014 / 0094520, which claims a method of reducing a lipid parameter level in an individual from a basilar lipid parameter level, wherein the lipid parameter is selected from a group consisting, namely, of apoC-III, comprising administering to the subject a composition comprising fatty acids, wherein at least 50% by weight of the fatty acids comprises omega-3 fatty acids, salts, esters or derivatives thereof, wherein the omega-3 fatty acids comprise eicosapentaenoic acid (EPA), docosapentaenoic acid (DPA), and wherein the ratio of docosahexaenoic acid to DHA to EPA (DHA: EPA) is less than 1:10, and wherein the ratio of DHA to DPA (DHA) : DPA) is less than 2: 1.

[008] A redução eficaz da apoC-III hepática/plasmática com um ômega-3/derivado de ômega-3 administrado oralmente oferece uma opção de tratamento atraente para as populações de pacientes selecionadas, se reduções clinicamente relevantes puderem ser alcançadas. Embora ainda seja necessário determinar qual grau de redução na apoC-III é "clinicamente relevante", estudos em indivíduos com mutações na apoC-III de perda de função mostram que níveis de apoC-III 46% menores do que os não portadores estão associados com um risco de doença cardíaca coronariana (CHD) 40% menor (N Engl J Med. 3 de julho de 2014; 371(1): 22-31, Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease). Além das concentrações de apoC-III reduzidas, os portadores também apresentaram concentrações de TG 3 9% menores do que os não portadores. Dado que a perda de função representa exposição contínua, é concebível, portanto, que as terapias destinadas a reduzir a apoC-III em um período de tempo mais curto devem ter como objetivo reduções de apoC-III o mais próximas possíveis (ou altas) daquelas associadas com as mutações de perda de função, se efeitos benéficos sobre o CHD deverem ser alcançados. Como os resultados de apoC-III alcançados com lipídios ômega-3 de ocorrência natural são relativamente modestos (consulte o exemplo 26), os compostos que reduzem de modo mais potente a apoC-III podem oferecer não só redução superior de triglicerídeos, mas também efeitos cardioprotetores melhores.Effective reduction of hepatic / plasma apoC-III with an orally administered omega-3 / omega-3 derivative offers an attractive treatment option for selected patient populations if clinically relevant reductions can be achieved. Although it remains to be determined which degree of apoC-III reduction is "clinically relevant", studies in individuals with apoC-III mutations of loss of function show that apoC-III levels 46% lower than non-carriers are associated with 40% lower risk of coronary heart disease (CHD) (N Engl J Med. July 3, 2014; 371 (1): 22-31, Loss-of-function mutations in APOC3, triglycerides, and coronary disease). In addition to reduced apoC-III concentrations, carriers also had 9% lower TG 39 concentrations than non-carriers. Since loss of function represents continuous exposure, it is conceivable, therefore, that therapies aimed at reducing apoC-III in a shorter period of time should aim for reductions of apoC-III as close as possible (or high) to those. associated with loss of function mutations, if beneficial effects on CHD should be achieved. Since apoC-III results achieved with naturally occurring omega-3 lipids are relatively modest (see example 26), compounds that most potently reduce apoC-III may offer not only superior triglyceride reduction but also effects. better cardioprotectants.

[009] A presente divulgação refere-se a um método de REDUÇÃO do mRNA ou proteína apolipoproteína C-III (apoC-III) em um indivíduo que necessita disso, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 e R2 são escolhidos independentemente de um átomo de hidrogênio ou de grupos alquila C1-C2 lineares, ramificados e/ou cíclicos, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio.The present disclosure relates to a method of reducing the apolipoprotein C-III (apoC-III) mRNA or protein in a subject in need thereof comprising administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R1 and R2 are independently selected from a hydrogen atom or linear, branched and / or cyclic C1-C2 alkyl groups, provided that R1 and R2 are not both hydrogen.

[010] Várias doenças ou condições metabólicas estão intimamente associadas com maior risco de eventos cardiovasculares. Tais doenças ou condições incluem, mas não se limitam, ao diabetes mellitus tipo I e tipo II, síndrome metabólica, condições dislipidêmicas como hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia mista, hipertrigliceridemia, hiperquilomicronemia e várias dislipidemias familiares.[010] Several diseases or metabolic conditions are closely associated with increased risk of cardiovascular events. Such diseases or conditions include, but are not limited to, type I and type II diabetes mellitus, metabolic syndrome, dyslipidemic conditions such as hypercholesterolaemia, hyperlipidaemia, mixed dyslipidaemia, hypertriglyceridaemia, hyperkylomicronemia, and various familial dyslipidaemia.

[011] Em pelo menos uma modalidade, a doença ou condição é escolhida a partir de qualquer uma dentre hipertrigliceridemia (HTG), hiperquilomicronemia, dislipidemia e pancreatite, e na prevenção e/ou tratamento de uma ou mais das doenças cardiovasculares ou distúrbios metabólicos, ou um sintoma dos mesmos.[011] In at least one embodiment, the disease or condition is chosen from any of hypertriglyceridemia (HTG), hyperkylomicronemia, dyslipidemia, and pancreatitis, and the prevention and / or treatment of one or more cardiovascular diseases or metabolic disorders, or a symptom thereof.

[012] A presente divulgação também inclui um método de redução da apoC-III em um indivíduo que necessita disso, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do ácido 2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1- ilóxi)butanoico: ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 divulga a expressão gênica da apoC-III hepática relativa para um composto de fórmula (I), um controle e um composto de referência.The present disclosure also includes a method of reducing apoC-III in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a pharmaceutically effective amount of 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic: or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Figure 1 discloses the relative hepatic apoC-III gene expression for a compound of formula (I), a control and a reference compound.

DESCRIÇÃODESCRIPTION

[013] Aspectos particulares da divulgação são descritos mais detalhadamente abaixo. Os termos e definições, como usados na presente invenção e conforme esclarecido nesse documento, destinam-se a representar o significado dentro da presente divulgação.Particular aspects of the disclosure are described in more detail below. The terms and definitions, as used in the present invention and as explained herein, are intended to represent the meaning within the present disclosure.

[014] As formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referências plurais, a menos que o contexto especifique de outra forma.[014] The singular forms "one", "one" and "the" include plural references, unless the context specifies otherwise.

[015] Os termos "aproximadamente" e "cerca de" significam ser quase o mesmo que um número de referência ou valor. Conforme utilizado na presente invenção, os termos "aproximadamente" e "cerca de" devem ser gealmente compreendidos como englobando ± 5% de uma quantidade, frequência ou valor especificado.The terms "approximately" and "about" mean to be almost the same as a reference number or value. As used herein, the terms "approximately" and "about" are to be understood to mean ± 5% of a specified amount, frequency or value.

[016] Os termos "tratar", "tratamento" e "tratando" incluem qualquer aplicação terapêutica que pode beneficiar um ser humano ou um mamífero não humano. Tratamentos humanos e veterinários estão dentro do escopo da presente divulgação. O tratamento pode ser responsivo a uma condição existente ou pode ser profilático, ou seja, preventivo.The terms "treating", "treating" and "treating" include any therapeutic application that may benefit a human or non-human mammal. Human and veterinary treatments are within the scope of this disclosure. Treatment may be responsive to an existing condition or may be prophylactic, ie preventive.

[017] Os termos "administrar", "administração" e "administrando", conforme utilizados na presente invenção, referem-se a (1) fornecer, dar, dosar e/ou prescrever, por um profissional de saúde ou o seu agente autorizado, ou sob sua orientação, um composto ou composição de acordo com a presente divulgação, e (2) colocar em, tomar ou consumir, pelo próprio paciente humano ou pessoa, ou mamífero não humano, um composto ou composição de acordo com a presente divulgação.[017] The terms "administering", "administering" and "administering" as used in this invention refer to (1) supply, give, dose and / or prescribe by a healthcare professional or his authorized agent. , or under its guidance, a compound or composition according to the present disclosure, and (2) placing in, taking or consuming, by the human patient or person himself, or non-human mammal, a compound or composition according to the present disclosure. .

[018] O termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para alcançar os efeitos farmacológicos e/ou terapêuticos desejados, ou seja, uma quantidade do composto divulgado que é eficaz para a finalidade tencionada. Embora as necessidades individuais do indivíduo/paciente podem variar, a determinação de faixas ótimas para as quantidades eficazes do composto divulgado está dentro da habilidade de uma pessoa versada na técnica. Geralmente, o regime de dosagem para tratar uma doença e/ou condição com os compostos atualmente divulgados pode ser determinado de acordo com uma variedade de fatores, como o tipo, idade, peso, sexo, dieta e/ou condição médica do indivíduo/paciente.The term "pharmaceutically effective amount" means an amount sufficient to achieve the desired pharmacological and / or therapeutic effects, that is, an amount of the disclosed compound that is effective for the intended purpose. Although individual individual / patient needs may vary, determining optimal ranges for effective amounts of the disclosed compound is within the skill of a person skilled in the art. Generally, the dosage regimen for treating a disease and / or condition with the currently disclosed compounds may be determined according to a variety of factors, such as the individual / patient's type, age, weight, gender, diet and / or medical condition. .

[019] O termo "composição farmacêutica" significa um composto de acordo com a presente divulgação em qualquer forma adequada para uso médico.The term "pharmaceutical composition" means a compound according to the present disclosure in any form suitable for medical use.

[020] Os compostos de fórmula (I) podem existir em várias formas estereoisoméricas, incluindo enantiômeros, diastereoisômeros ou misturas dos mesmos. Deve ser compreendido que a invenção abrange todos os isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I), e as misturas dos mesmos. Portanto, os compostos de fórmula (I) que existem como diastereoisômeros, racematos e/ou enantiômeros estão dentro do escopo da presente divulgação.The compounds of formula (I) may exist in various stereoisomeric forms, including enantiomers, diastereoisomers or mixtures thereof. It should be understood that the invention encompasses all optical isomers of the compounds of formula (I), and mixtures thereof. Therefore, compounds of formula (I) which exist as diastereoisomers, racemates and / or enantiomers are within the scope of the present disclosure.

[021] A presente divulgação refere-se a um método de REDUÇÃO do mRNA ou proteína apolipoproteína C-III (apoC-III) em um indivíduo que necessita disso, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 e R2 são escolhidos independentemente de um átomo de hidrogênio ou de grupos alquila Ci-C6 lineares, ramificados e/ou cíclicos, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio.The present disclosure relates to a method of reducing the apolipoprotein C-III (apoC-III) mRNA or protein in a subject in need thereof comprising administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 and R 2 are independently selected from a hydrogen atom or straight, branched and / or cyclic C 1 -C 6 alkyl groups, provided that R 1 and R 2 are not both hydrogen.

[022] Em pelo menos uma modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): em que R1 e R2 são escolhidos independentemente de um átomo de hidrogênio ou de grupos alquila C1-C6 lineares, ramificados e/ou cíclicos, com a condição de que R1 e R2 não são hidrogênio.In at least one embodiment, the present disclosure relates to the use of a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I): wherein R1 and R2 are independently selected from a hydrogen atom or C1-6 alkyl groups. C6 linear, branched and / or cyclic, provided that R1 and R2 are not hydrogen.

[023] Em pelo menos uma modalidade, R1 e R2 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila e um grupo isopropila.In at least one embodiment, R 1 and R 2 are chosen from a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group.

[024] Em pelo menos uma modalidade, R1 e R2 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo metila e um grupo etila.[024] In at least one embodiment, R1 and R2 are chosen from a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group.

[025] Em pelo menos uma modalidade, um de R1 e R2 é um átomo de hidrogênio, e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de um grupo alquila C1-C3. Em uma modalidade, um dentre R1 e R2 é um átomo de hidrogênio, e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de um grupo metila ou de um grupo etila.In at least one embodiment, one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other of R 1 and R 2 is chosen from a C 1 -C 3 alkyl group. In one embodiment, one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other of R 1 and R 2 is chosen from a methyl group or an ethyl group.

[026] Em pelo menos uma modalidade, o composto está presente em suas diversas formas estereoisoméricas, tais como um enantiômero (R ou S), diastereoisômero ou misturas dos mesmos.In at least one embodiment, the compound is present in its various stereoisomeric forms, such as an (R or S) enantiomer, diastereoisomer or mixtures thereof.

[027] Em pelo menos uma modalidade, o composto está presente na forma racêmica.[027] In at least one embodiment, the compound is present in racemic form.

[028] Nos casos onde o composto de acordo com a fórmula (I) é um sal de um contra-íon com pelo menos um centro estereogênico, ou éster de um álcool com pelo menos um centro estereogênico, o composto pode ter múltiplos estereocentros. Nessas situações, os compostos da presente divulgação podem existir como diastereoisômeros. Assim, em pelo menos uma modalidade, os compostos da presente divulgação estão presentes como pelo menos um diastereoisômero.In cases where the compound according to formula (I) is a salt of a counterion with at least one stereogenic center, or ester of an alcohol with at least one stereogenic center, the compound may have multiple stereocenters. In such situations, the compounds of the present disclosure may exist as diastereoisomers. Thus, in at least one embodiment, the compounds of the present disclosure are present as at least one diastereoisomer.

[029] Em pelo menos uma modalidade, o composto da presente divulgação é ácido o ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico: [030] Em pelo menos uma modalidade, o composto da presente divulgação está presente na sia forma S e/ou R, representada pelas fórmulas: [031] Em pelo menos uma modalidade, a doença ou condição é escolhida a partir de qualquer uma dentre hipertrigliceridemia (HTG), hiperquilomicronemia, dislipidemia e pancreatite, e na prevenção e/ou tratamento de uma ou mais das doenças cardiovasculares ou distúrbios metabólicos, ou um sintoma dos mesmos. Em uma modalidade, a doença ou condição é escolhida a partir de qualquer uma dentre hiperquilomicronemia e pancreatite.In at least one embodiment, the compound of the present disclosure is 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy acid ) Butanoic: In at least one embodiment, the compound of the present disclosure is present in its S and / or R form, represented by the formulas: In at least one embodiment, the disease or condition is chosen from. any one of hypertriglyceridemia (HTG), hyperkylomicronemia, dyslipidemia and pancreatitis, and the prevention and / or treatment of one or more of the cardiovascular diseases or metabolic disorders, or a symptom thereof. In one embodiment, the disease or condition is chosen from any of hyperkylomicronemia and pancreatitis.

[032] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como descrito, por exemplo, no pedido PCT No. WO 2010/128401, depositado em 7 de maio de 2010, e de acordo com os exemplos 1 a 23 abaixo.The compounds of formula (I) may be prepared as described, for example, in PCT Application No. WO 2010/128401, filed May 7, 2010, and according to Examples 1 to 23 below.

[033] Os exemplos 1 a 23 são exemplificadores, e uma pessoa versada na técnica entenderá como aplicar esses métodos gerais para obter outros compostos pertencentes ao escopo da fórmula (I). Os compostos da presente invenção podem estar sob a forma de um sal ou éster farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem estar sob a forma de ésteres, como um éster de fosfolipídio, glicerídeo ou alquila Ci-C6. Em pelo menos uma modalidade, o éster é escolhido dentre um éster de glicerídeo ou alquila C1-C6. Em pelo menos uma modalidade, o éster é escolhido dentre um triglicerídeo, 1,2-diglicerídeo, 1,3-diglicerídeo, 1-monoglicerídeo, 2-monoglicerídeo, éster metílico, éster etílico, um éster propílico, éster isopropílico, éster n-butílico e um éster de terc-butílico. Em pelo menos uma modalidade, o composto de fórmula (I) está presente como um éster metílico, éster etílico, éster isopropílico, éster n-butílico ou éster terc-butílico, por exemplo, como um éster metílico ou um éster etílico. Foi provado por estudos de digestão in vitro, em um meio biorrelevante, que os ésteres representados pela fórmula (I) (ou seja, o éster etílico e o éster butílico) serão rapidamente hidrolisados no trato gastrintestinal.Examples 1 to 23 are exemplifiers, and one skilled in the art will understand how to apply these general methods to obtain other compounds within the scope of formula (I). The compounds of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt or ester. For example, the compounds of formula (I) may be in the form of esters, such as a phospholipid, glyceride or C1 -C6 alkyl ester. In at least one embodiment, the ester is chosen from a glyceride or C1-C6 alkyl ester. In at least one embodiment, the ester is chosen from a triglyceride, 1,2-diglyceride, 1,3-diglyceride, 1-monoglyceride, 2-monoglyceride, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl and a tert-butyl ester. In at least one embodiment, the compound of formula (I) is present as a methyl ester, ethyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester or tert-butyl ester, for example as a methyl ester or an ethyl ester. It has been proved by in vitro digestion studies in a biorelevant medium that the esters represented by formula (I) (ie ethyl ester and butyl ester) will be rapidly hydrolyzed in the gastrointestinal tract.

[034] Sais adequados para a presente divulgação incluem, mas não se limitam, aos sais de NH4+; íons metálicos, como Li+, Na+, K+, Mg2+ ou Ca2+; uma amina primária protonada, como terc-butilamônio, (3S,5S,7S)-adamantan-1-amônio, 1,3-di-hidróxi-2-(hidroximetil)propan-2-amônio, uma aminopiridina protonada (por exemplo, piridino-2-amônio); uma amina secundária protonada, como dietilamônio, 2,3,4,5,6-penta-hidróxi-N-metil-hexan-1-amônio, N-etilnaftalen-1-amônio, uma amina terciária protonada, como 4-metilmorfolin-4-io, uma amina quaternária protonada, como 2-hidróxi-N,N,N-trimetiletan-1-amínio e uma guanidina protonada, tal como amino((4-amino-4-carboxibutil)amino)metanimínio, ou um heterociclo protonado, como 1H-imidazol-3-io. Exemplos adicionais de sais adequados incluem sais de uma diamina diprotonada, como etano-1,2-diamônio ou piperazino-1,4-dio . Outros sais de acordo com a presente divulgação podem compreender quitosana protonada: [035] Em pelo menos uma modalidade, os sais são escolhidos dentre um sal de sódio, um sal de cálcio e um sal de colina.Salts suitable for the present disclosure include, but are not limited to, NH4 + salts; metal ions such as Li +, Na +, K +, Mg2 + or Ca2 +; a protonated primary amine, such as tert-butylammonium, (3S, 5S, 7S) -adamantan-1-ammonium, 1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2-ammonium, a protonated aminopyridine (e.g. pyridine-2-ammonium); a protonated secondary amine such as diethylammonium, 2,3,4,5,6-pentahydroxy-N-methylhexan-1-ammonium, N-ethylnaphthalen-1-ammonium, a protonated tertiary amine such as 4-methylmorpholine 4-io, a protonated quaternary amine such as 2-hydroxy-N, N, N-trimethylethyl-1-ammonium and a protonated guanidine such as amino ((4-amino-4-carboxybutyl) amino) methanimony, or a heterocycle protonated, such as 1H-imidazole-3-io. Additional examples of suitable salts include salts of a diprotonated diamine such as ethane-1,2-diammonium or piperazine-1,4-dio. Other salts according to the present disclosure may comprise protonated chitosan: In at least one embodiment, the salts are chosen from a sodium salt, a calcium salt and a choline salt.

[036] A presente divulgação proporciona um método de redução da apoC-III em um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I). O indivíduo pode ser um ser humano ou um mamífero não humano. Os compostos presentemente divulgados podem ser administrados como um medicamento, como em uma composição farmacêutica.The present disclosure provides a method of reducing apoC-III in a subject in need thereof comprising administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I). The subject may be a human or nonhuman mammal. The presently disclosed compounds may be administered as a medicament, as in a pharmaceutical composition.

[037] Em pelo menos uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método para reduzir um nível de apoC-III de um indivíduo em terapia de estatina , e com nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL, através da administração ao indivíduo de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I). Em outra modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para reduzir o nível de apoC-III de um indivíduo sob terapia de estatina, e com nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL. O nível de apoC-III pode ser reduzido em pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 35%.In at least one embodiment, the present disclosure relates to a method for reducing an apoC-III level of an individual on statin therapy, and with a fasting baseline triglyceride level of about 200 mg / dL at about 499 mg / dL by administering to the subject an effective pharmaceutical amount of a compound of formula (I). In another embodiment, the present disclosure relates to the use of a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for reducing the apoC-III level of an individual under statin therapy, and at baseline level. fasting triglycerides from about 200 mg / dL to about 499 mg / dL. The apoC-III level may be reduced by at least about 20%, at least about 25%, at least about 30% or at least about 35%.

[038] Em pelo menos uma modalidade, a divulgação refere-se a um método para reduzir um nível de apoC-III de um indivíduo com nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL, através da administração ao indivíduo de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I). Em outra modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para reduzir o nível de apoC-III de um indivíduo com nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL. O nível de apoC-III pode ser reduzido em pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 35%.[038] In at least one embodiment, the disclosure relates to a method for reducing an apoC-III level of a fasting triglyceride baseline individual from about 200 mg / dL to about 499 mg / dL, by administering to the subject an effective pharmaceutical amount of a compound of formula (I). In another embodiment, the present disclosure relates to the use of a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for reducing the apoC-III level of a fasting triglyceride basal level individual by about from 200 mg / dL to about 499 mg / dL. The apoC-III level may be reduced by at least about 20%, at least about 25%, at least about 30% or at least about 35%.

[039] Em pelo menos uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método para reduzir um nível de apoC-III de um indivíduo em terapia de estatina, e com nível basilar de triglicerídeos em jejum acima de 500 mg/dL, através da administração ao indivíduo de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I). Em outra modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para reduzir o nível de apoC-III de um indivíduo em terapia de estatina, e com nível basilar de triglicerídeos em jejum acima de 500 mg/dL. O nível de apoC-III pode ser reduzido em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35% ou pelo menos cerca de 40%.[039] In at least one embodiment, the present disclosure relates to a method for reducing an apoC-III level of an individual on statin therapy, and with a fasting baseline triglyceride level above 500 mg / dL by administering to the subject an effective pharmaceutical amount of a compound of formula (I). In another embodiment, the present disclosure relates to the use of a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for reducing the apoC-III level of an individual on statin therapy, and at baseline level. of fasting triglycerides above 500 mg / dL. The apoC-III level may be reduced by at least about 25%, at least about 30%, at least about 35% or at least about 40%.

[040] Em pelo menos uma modalidade, a divulgação refere-se a um método para reduzir um nível de apoC-III de um indivíduo com nível basilar de triglicerídeos em jejum acima de 500 mg/dL, através da administração ao indivíduo de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I). Em outra modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para reduzir o nível de apoC-III de um indivíduo com nível basilar de triglicerídeos em jejum acima de 500 mg/dL. O nível de apoC-III pode ser reduzido em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35% ou pelo menos cerca de 40%.[040] In at least one embodiment, the disclosure relates to a method for reducing a apoC-III level of an individual with a fasting triglyceride basal level above 500 mg / dL by administering to the individual an amount effective pharmaceutical composition of a compound of formula (I). In another embodiment, the present disclosure relates to the use of a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for reducing the apoC-III level of a fasting triglyceride basal level above 500 mg / dL. The apoC-III level may be reduced by at least about 25%, at least about 30%, at least about 35% or at least about 40%.

[041] A presente divulgação refere-se também a um método para reduzir um nível de apoC-III de um indivíduo com nível basilar de colesterol LDL em jejum igual a pelo menos 2,5 mmol/L (~97 mg/dL) através da administração ao indivíduo de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I). Em outra modalidade, a presente divulgação refere-se ao uso de uma quantidade farmacêutica eficaz de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para reduzir o nível de apoC-III de um indivíduo com nível basilar de colesterol LDL em jejum igual a pelo menos 2,5 mmol/L (~97 mg/dL). O nível de apoC-III pode ser reduzido em pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35% ou pelo menos cerca de 40%.[041] The present disclosure also relates to a method for reducing an apoC-III level of an individual with a baseline fasting LDL cholesterol level of at least 2.5 mmol / L (~ 97 mg / dL) by administering to the subject an effective pharmaceutical amount of a compound of formula (I). In another embodiment, the present disclosure relates to the use of a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for reducing the apoC-III level of an individual with baseline fasting LDL cholesterol level. at least 2.5 mmol / L (~ 97 mg / dL). The apoC-III level may be reduced by at least about 25%, at least about 30%, at least about 35% or at least about 40%.

[042] Em pelo menos uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método para reduzir a apoC-III em um indivíduo que necessita disso, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente dislipidêmico como, por exemplo, uma estatina e um composto de fórmula (I).In at least one embodiment, the present disclosure relates to a method for reducing apoC-III in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a dyslipidemic agent such as a statin. and a compound of formula (I).

[043] A composição aqui divulgada pode compreender pelo menos um composto de fórmula (I) e, opcionalmente, pelo menos um ingrediente farmacêutico não ativo, ou seja, um excipiente. Ingredientes não ativos podem solubilizar, suspender, espessar, diluir, emulsionar, estabilizar, conservar, proteger, colorir ou flavorizar, e/ou moldar os ingredientes ativos em uma preparação eficaz e aplicável, de modo que ela possa ser segura, conveniente e/ou, de outro modo, aceitável para uso. Exemplos de excipientes incluem, mas não se limitam, aos solventes, veículos, diluentes, aglutinantes, enchimentos, edulcorantes, aromas, modificadores de pH, modificadores de viscosidade, antioxidantes, diluentes, umectantes, agentes desintegrantes, agentes retardadores de solução, aceleradores de absorção, agentes molhantes, absorventes, lubrificantes, agentes corantes, agentes dispersantes e conservantes. Excipientes podem ter mais de um papel ou função, ou podem ser classificados em mais de um grupo; as classificações são apenas descritivas e não se destinam a serem limitantes. Em algumas modalidades, por exemplo, pelo menos um excipiente pode ser escolhido dentre amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, etanol, glicerol, sorbitol, polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose e substâncias graxas, como gordura dura ou misturas adequadas dos mesmos. Em algumas modalidades, as composições presentemente divulgadas compreendem pelo menos um composto de fórmula (I), e pelo menos um antioxidante farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tocoferol, como alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gama-tocoferol e delta-tocoferol, ou misturas dos mesmos, BHA, como 2-terc-butil-4-hidroxianisol e 3-terc-butil-4-hidroxianisol, ou misturas dos mesmos, e BHT (3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno), ou misturas dos mesmos.The composition disclosed herein may comprise at least one compound of formula (I) and optionally at least one non-active pharmaceutical ingredient, i.e. an excipient. Non-active ingredients may solubilize, suspend, thicken, dilute, emulsify, stabilize, preserve, protect, color or flavor, and / or shape the active ingredients into an effective and applicable preparation so that it can be safe, convenient and / or otherwise acceptable for use. Examples of excipients include, but are not limited to, solvents, carriers, diluents, binders, fillers, sweeteners, flavors, pH modifiers, viscosity modifiers, antioxidants, diluents, humectants, disintegrating agents, solution retarding agents, absorption accelerators. , wetting agents, absorbents, lubricants, coloring agents, dispersing agents and preservatives. Excipients may have more than one role or function, or may be classified into more than one group; the ratings are descriptive only and not intended to be limiting. In some embodiments, for example, at least one excipient may be chosen from corn starch, lactose, glucose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, ethanol, glycerol, sorbitol, polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose and fatty substances such as hard fat or suitable mixtures thereof. In some embodiments, the presently disclosed compositions comprise at least one compound of formula (I), and at least one pharmaceutically acceptable antioxidant, for example tocopherol, such as alpha-tocopherol, beta-tocopherol, gamma-tocopherol and delta-tocopherol, or mixtures thereof, BHA, such as 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole and 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole, or mixtures thereof, and BHT (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluene), or mixtures thereof.

[044] As composições atualmente divulgadas podem ser formuladas sob as formas de administração oral, por exemplo, comprimidos ou cápsulas de gelatina moles ou duras. A forma de dosagem pode ser de qualquer forma adequada para administração oral, tais como de forma esférica, oval, elipsoide, em forma de cubo, regular e/ou irregular. Técnicas de formulação convencionais conhecidas na arte podem ser usadas para formular os compostos de acordo com a presente divulgação. Em algumas modalidades, a composição pode estar sob a forma de uma cápsula de gelatina ou de um comprimido.The presently disclosed compositions may be formulated in oral administration forms, for example, soft or hard gelatin tablets or capsules. The dosage form may be any form suitable for oral administration, such as spherical, oval, ellipsoid, cube-shaped, regular and / or irregular. Conventional formulation techniques known in the art may be used to formulate the compounds according to the present disclosure. In some embodiments, the composition may be in the form of a gelatin capsule or a tablet.

[045] Uma dose diária adequada de um composto de fórmula (I) pode variar de cerca de 5 mg a cerca de 2 g. Por exemplo, em algumas modalidades, a dose diária varia de cerca de 50 mg a cerca de 1 g, de cerca de 100 mg a cerca de 1 g, de cerca de 50 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg ou de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg. Em pelo menos uma modalidade, a dose diária varia de cerca de 200 mg a cerca de 600 mg. Os compostos podem ser administrados, por exemplo, uma, duas ou três vezes por dia. Em pelo menos uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado em uma quantidade que varia de cerca de 2 00 mg a cerca de 800 mg por dose. Em pelo menos uma modalidade, o composto de fórmula (I) é administrado uma vez por dia.A suitable daily dose of a compound of formula (I) may range from about 5 mg to about 2 g. For example, in some embodiments, the daily dose ranges from about 50 mg to about 1 g, from about 100 mg to about 1 g, from about 50 mg to about 800 mg, from about 100 mg to about 1 mg. about 800 mg or about 100 mg to about 600 mg. In at least one embodiment, the daily dose ranges from about 200 mg to about 600 mg. The compounds may be administered, for example, once, twice or three times a day. In at least one embodiment, the compound of formula (I) is administered in an amount ranging from about 200 mg to about 800 mg per dose. In at least one embodiment, the compound of formula (I) is administered once daily.

[046] Os presentes inventores verificaram que os compostos de fórmula (I), tal como o ácido 2- ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico, têm atividade farmacêutica notavelmente boa. Surpreendentemente, os compostos de fórmula (I) presentemente divulgados apresentam atividade biológica melhorada em comparação com os ácidos graxos ômega-3 de ocorrência natural , como EPA e DHA, para reduzir a apoC-III.The present inventors have found that compounds of formula (I) such as 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1 acid -oxyoxy) butanoic, have remarkably good pharmaceutical activity. Surprisingly, the presently disclosed compounds of formula (I) have improved biological activity compared to naturally occurring omega-3 fatty acids, such as EPA and DHA, to reduce apoC-III.

[047] Em algumas modalidades, por exemplo, os compostos de fórmula (I) podem reduzir os níveis medianos de apoC-III no plasma ou no fígado em pelo menos 25 a 30% em comparação com o nível basilar , ou seja, uma redução superior àquela obtida com as combinações de EPA/DHA/DPA disponíveis. Como os compostos de fórmula (I) demonstraram diminuir os níveis de RNAm da apoC-III hepática em modelos pré-clínicos (e, portanto, presumivelmente também a produção/secreção hepática), seria esperado que a adição de fármacos de redução de lipídios que reduzem a apo-III por meio da absorção hepática aumentada das partículas de apo B, por exemplo, estatinas ou inibidores da PCSK-9, exerça efeitos adicionais de redução dos níveis de apoC-III plasmáticos.[047] In some embodiments, for example, compounds of formula (I) may reduce median plasma or liver apoC-III levels by at least 25 to 30% compared with baseline, ie a reduction higher than that obtained with the available EPA / DHA / DPA combinations. As the compounds of formula (I) have been shown to decrease hepatic apoC-III mRNA levels in preclinical models (and thus presumably also hepatic production / secretion), it would be expected that the addition of lipid-lowering drugs that reduce apo-III through increased hepatic absorption of apo B particles, for example, statins or PCSK-9 inhibitors, exert additional effects in reducing plasma apoC-III levels.

Exemplos [048] A presente divulgação pode ser adiconalmente descrita pelos seguintes exemplos não limitantes, nos quais as técnicas padrão conhecidas pelo químico versado e as técnicas análogas àquelas descritas nesses exemplos podem ser usadas, quando for apropriado. Entende-se que o profissional versado irá vislumbrar modalidades adicionais consistentes com a divulgação fornecida na presente invenção.Examples The present disclosure may be further described by the following non-limiting examples, in which standard techniques known to the skilled chemist and techniques analogous to those described in these examples may be used, where appropriate. It is understood that the skilled artisan will envisage additional embodiments consistent with the disclosure provided in the present invention.

[049] A menos que seja indicado de outra forma, as reações foram realizadas em temperatura ambiente, tipicamente na faixa entre 18 e 25 °C, com solventes grau HPLC sob condições anidras. As evaporações foram realizadas por rotaevaporação sob vácuo. Acromatografia em coluna foi realizada pelo procedimento flash em sílica gel. Valores de mudança de ressonância magnética nuclear (RMN) foram gravados em um Bruker Avance DPX 2 00 ou 3 00, ou em um instrumento AVII 400 com multiplicidades de pico descritas da seguinte forma: s, singlete; d, dublete; dd, dublete duplo; t, triplete; q, quarteto; p, penteto; m, multipleto; br, largo. Os espectros de massa foram gravados com um espectrômetro de massa Gl956A (electrospray, 3000 V) de modo de ionização positiva e negativa alternado. Os rendimentos relatados são ilustrativos e não necessariamente representam o rendimento máximo atingível. Exemplo 1: Preparação de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-iloxi)butanoato de terc-butila: [050] Cloreto de tetrabutilamônio (0,55 g, 1,98 mmol) foi adicionado a uma solução de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-ol, (3,50 g, 12,1 mmol) em tolueno (35 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50% (p/p), 11,7 mL) foi adicionada sob agitação vigorosa em temperatura ambiente, seguido por 2-bromobutirato de t-butila (5,41 g, 24,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C e mais 2-bromobutirato de t-butila foi adicionado após 1,5 hora (2,70 g, 12,1 mmol), 3,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol) e 4,5 horas (2,70 g, 12,1 mmol), e agitada durante 12 horas no total. Após resfriar até a temperatura ambiente, água gelada (25 mL) foi adicionada, e as duas fases resultantes foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma mistura de NaOH (5%) e salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (100:0 ^ 95:5) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 1,87 g (36% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCL3): δ 0,85-1,10 (m, 6H), 1,35-1,54 (m, 11H), 1,53-1,87 (m, 4H), 1,96-2,26 (m, 4H), 2,70-3,02 (m, 8H), 3,31 (dt, 1H), 3,51-3,67 (m, 2H), 5,10-5,58 (m, 10H).Unless otherwise indicated, reactions were performed at room temperature, typically in the range 18 to 25 ° C, with HPLC grade solvents under anhydrous conditions. Evaporations were performed by rotary evaporation under vacuum. Column chromatography was performed by silica gel flash procedure. Nuclear magnetic resonance shift (NMR) values were recorded on a Bruker Avance DPX 200 or 300, or on an AVII 400 instrument with peak multiplicities described as follows: s, singlet; d, doublet; dd, double doublet; t, triplet; q, quartet; p, pentet; m, multiplet; br, wide. Mass spectra were recorded with an alternating positive and negative ionization mode Gl956A (electrospray, 3000 V) mass spectrometer. Reported yields are illustrative and do not necessarily represent the maximum attainable yield. Example 1: Preparation of tert-Butyl 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yloxy) butanoate: [050] Tetrabutylammonium chloride (0.55 g, 1.98 mmol) was added to a solution of (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-ol, (3.50 g, 12.1 mmol) in toluene (35 mL) at room temperature under nitrogen. An aqueous sodium hydroxide solution (50% (w / w), 11.7 mL) was added under vigorous stirring at room temperature, followed by t-butyl 2-bromobutyrate (5.41 g, 24.3 mmol) . The resulting mixture was heated to 50 ° C and further t-butyl 2-bromobutyrate was added after 1.5 hours (2.70 g, 12.1 mmol), 3.5 hours (2.70 g, 12.1 mmol) and 4.5 hours (2.70 g, 12.1 mmol), and stirred for a total of 12 hours. After cooling to room temperature, ice water (25 mL) was added, and the two resulting phases were separated. The organic phase was washed with a mixture of NaOH (5%) and brine, dried (MgSO 4), filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (100: 0 → 95: 5) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 1.87 g (36% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85-1.10 (m, 6H), 1.35-1.54 (m, 11H), 1.53-1.87 (m, 4H), 1 96-2.26 (m, 4H), 2.70-3.02 (m, 8H), 3.31 (dt, 1H), 3.51-3.67 (m, 2H), 5.10 -5.58 (m, 10H).

Exemplo 2: Preparação do ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoico (Composto A): [051] 2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoato de terc-butila (19,6 g, 45,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e colocado sob nitrogênio. Ácido trifluoracético (50 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4) , filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel usando misturas crescentemente polares de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (90:10:1 ^ 80:20:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 12.1 g (71% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 0,90-1,00 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,80- 2,90 (m, 8H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (t, 1H), 5,30-5,50 (m, 10H); MS (electrospray): 373,2 [M-H]-.Example 2: Preparation of 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoic acid (Compound A): [051] 2 - ((5Z, Tert-Butyl 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoate (19.6 g, 45.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL ) and placed under nitrogen. Trifluoracetic acid (50 mL) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. Water was added and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic extract was washed with brine, dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated. The residue was flash chromatographed on silica gel using increasingly polar mixtures of heptane, ethyl acetate and formic acid (90: 10: 1 → 80: 20: 1) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 12.1 g (71% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.00 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 5 , 30-5.50 (m, 10H); MS (electrospray): 373.2 [M-H] -.

Exemplo_____3j______Preparação_______de____(4S, 5R) -3- ( (S) -2- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona_____e (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona: [052] DMAP (1,10 g, 8,90 mmol) e DCC (1,90 g, 9,30 mmol) foram adicionados a uma mistura de ácido 2-( (5Z, 8Z, 11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenilóxi)butanoico (3,20 g, 8,50 mmol) em diclorometano seco (100 mL) mantida a 0 °C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. (4S,5R)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1,50 g, 8,50 mmol) foi adicionado e a mistura turva resultante foi agitada em temperatura ambiente durante cinco dias. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto contendo o produto desejado como uma mistura de dois diastereoisômeros. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila 15% em heptano como eluente. Os dois diastereoisômeros foram separados e as frações apropriadas foram concentradas. 1,1 g de (4S,5R)-3-((S)-2- ( (5Z, 8Z, 11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona eluiu primeiro e foi obtido (40% de rendimento) como um óleo. 0,95 g de (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona foi obtido (34% de rendimento) como um óleo.Example _____ 3j ______ Preparation _______ of ____ (4S, 5R) -3- ((S) -2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoyl) -4-methyl- 5-phenyloxazolidin-2-one _____ and (4S, 5R) -3 - ((R) -2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoyl ) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one: DMAP (1.10 g, 8.90 mmol) and DCC (1.90 g, 9.30 mmol) were added to a mixture of acid 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoic acid (3.20 g, 8.50 mmol) in dry dichloromethane (100 mL) kept at 0 ° C ° C under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes. (4S, 5R) -4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-one (1.50 g, 8.50 mmol) was added and the resulting cloudy mixture was stirred at room temperature for five days. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to yield a crude product containing the desired product as a mixture of two diastereoisomers. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 15% ethyl acetate in heptane as eluent. The two diastereoisomers were separated and the appropriate fractions were concentrated. 1.1 g of (4S, 5R) -3 - ((S) -2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoyl) - 4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-one eluted first and was obtained (40% yield) as an oil. 0.95 g (4S, 5R) -3 - ((R) -2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoyl) - 4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-one was obtained (34% yield) as an oil.

[053] (4S,5R)-3-( (S)-2- ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E1): RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,90 (d, 3H) , 1,00 (t, 3H) , 1,07 (t, 3H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,87 (m, 8H) , 3,39 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,85-4,92 (m, 2H) , 5,30-5,45 (m, 10H), 5,75 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).[053] (4S, 5R) -3 - ((S) -2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoyl) -4- methyl-5-phenyloxazolidin-2-one (E1): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90 (d, 3H), 1.00 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 4H ), 2.87 (m, 8H), 3.39 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.85-4.92 (m, 2H), 5.30-5.45 ( m, 10H), 5.75 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m, 3H).

[054] (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (E2): RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,98 (d, 3H) , 0,99 (t, 3H) , 1,08 (t, 3H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 3H), 1,80- 1,90 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 4H), 2,84 (m, 8H), 3,39 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 4,79 (pent, 1H), 4,97 (dd, 1H), 5,30-5,45 (m, 10H), 5,71 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).(0S) (4S, 5R) -3 - ((R) -2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoyl) -4- methyl-5-phenyloxazolidin-2-one (E2): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (d, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 4H ), 2.84 (m, 8H), 3.39 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.79 (pent, 1H), 4.97 (dd, 1H), 5.30 -5.45 (m, 10H), 5.71 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (m, 3H).

Exemplo 4: Preparação do ácido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoico: [055] Peróxido de hidrogênio (35% em água, 0,75 mL, 8,54 mmol) e hidróxido de lítio mono-hidratado (0,18 g, 4,27 mmol) foram adicionados a uma solução de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z 8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1,10 g, 2,13 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) e água (4 mL) mantida a 0 °C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 3 0 minutos. Uma solução de Na2SO3 10% (aq) (30 mL) foi adicionada, o pH foi ajustado até ~ 2 com HCl 2 M e a mistura foi extraída duas vezes com heptano (30 mL) . O extrato orgânico combinado foi seco (Na2SO4) , filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (98:8 ^ 1:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 0,48 g (60% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,90-1,00 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,10(m, 4H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (t, 1H), 5,35- 5,45 (m, 10H); MS (electrospray): 373,3 [M-H]-; [?]d -37° (c=0,104, etanol).Example 4: Preparation of (S) -2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoic acid: [055] Hydrogen peroxide (35% 0.75 mL, 8.54 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (0.18 g, 4.27 mmol) were added to a solution of (4S, 5R) -3 - ((S) - 2 - ((5Z 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoyl) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one (1.10 g, 2, 13 mmol) in tetrahydrofuran (12 mL) and water (4 mL) kept at 0 ° C under nitrogen. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. A solution of 10% Na 2 SO 3 (aq) (30 mL) was added, the pH adjusted to ~ 2 with 2 M HCl and the mixture extracted twice with heptane (30 mL). The combined organic extract was dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated. The residue was flash chromatographed on silica gel using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (98: 8 ^ 1: 1) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 0.48 g (60% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.00 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 5 , 35-45 (m, 10H); MS (electrospray): 373.3 [M-H] -; [α] D -37 ° (c = 0.104, ethanol).

Exemplo 5: Preparação do ácido (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoico: [056] Peróxido de hidrogênio (35% em água, 0,65 mL, 7,37 mmol) e hidróxido de lítio mono-hidratado (0,15 g, 3,69 mmol) foram adicionados a uma solução de (4S,5R)-3-( (R)-2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)butanoil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (0,95 g, 1,84 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) e água (4 mL) mantida a 0 °C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 3 0 minutos. Uma solução de Na2SO3 10% (aq) (30 mL) foi adicionada, o pH foi ajustado até 2 com HCl 2 M e a mistura foi extraída duas vezes com heptano (30 mL) . O extrato orgânico combinado foi seco (Na2SO4) , filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (98:8 ^ 50:50) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 0.19 g (29% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 0,90-1,00 (m, 6H) , 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 2H) , 2,10 (m, 4H) , 2,80-2,90 (m, 8H), 3,55 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,88 (t, 1H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (electrospray): 373,3 [M-H]-; [?]D -31° (c=0,088, etanol).Example 5: Preparation of (R) -2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoic acid: [056] Hydrogen peroxide (35% in water, 0.65 mL, 7.37 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (0.15 g, 3.69 mmol) were added to a solution of (4S, 5R) -3- ((R) - 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) butanoyl) -4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one (0.95 g, 1 84 mmol) in tetrahydrofuran (12 mL) and water (4 mL) kept at 0 ° C under nitrogen. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. A solution of 10% Na 2 SO 3 (aq) (30 mL) was added, the pH adjusted to 2 with 2 M HCl and the mixture extracted twice with heptane (30 mL). The combined organic extract was dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated. The residue was flash chromatographed on silica gel using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (98: 8 ^ 50:50) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 0.19 g (29% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.00 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 5 , 35-5.45 (m, 10H); MS (electrospray): 373.3 [M-H] -; [Α] D -31 ° (c = 0.088, ethanol).

Exemplo 6: Preparação do 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaenilóxi)propanoato de terc-butila: [057] Uma mistura de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-ol (1,00 g, 3,47 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (0,24 g, 0,87 mmol) e 2-bromopropionato de t-butila (3,62 g, 17,3 mmol) foi dissolvida em tolueno (36 mL) e colocada sob nitrogênio. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 8 mL) foi adicionada lentamente sob agitação vigorosa, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante vinte horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila 2% em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 1,40 g (90% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H) , 1,41 (d, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,48-1,66 (m, 4H) , 2,05 (m, 4H), 2,83 (m, 8H), 3,35 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H), 3,79 (q, 1H), 5,32-5,44 (m, 10H).Example 6: Preparation of tert-Butyl 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaenyloxy) propanoate: A mixture of (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) 5.17.11.14.17-pentaen-1-ol (1.00 g, 3.47 mmol), tetrabutylammonium chloride (0.24 g, 0.87 mmol) and t-2-bromopropionate Butyl (3.62 g, 17.3 mmol) was dissolved in toluene (36 mL) and placed under nitrogen. An aqueous sodium hydroxide solution (50%, 8 mL) was slowly added under vigorous stirring, and the resulting mixture was stirred at room temperature for twenty hours. Water was added and the mixture was extracted three times with ether. The combined organic extract was washed with brine, dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel flash chromatography using 2% ethyl acetate in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 1.40 g (90% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.83 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.79 (q, 1H), 5.32-5 , 44 (m, 10H).

Exemplo 7: Preparação do ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilóxi)propanoico: [058] Ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado a uma solução de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17 -pentaenilóxi)propanoato (1,40 g, 3,36 mmol) em diclorometano (10 mL) mantida sob nitrogênio, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante três horas. Éter dietílico (50 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água (30 mL) , seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel usando misturas crescentemente polares de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (95:5:0.25 ^ 80:20:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 0,67 g do produto ligeiramente impuro. Esse material foi dissolvido em heptano (15 mL), lavado três vezes com água (5 mL) , seco (Na2SO4) , filtrado e concentrado para produzir 0,50 g (41% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN XH (300 MHz, CDCl3) : δ 0,99 (t, 3H), 1,40-1,48 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 8H), 3,53 (m, 2H), 4,01 (q, 1H), 5,315,47 (m, 10H); MS (electrospray): 359,2 [M-H]-.Example 7: Preparation of 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) propanoic acid: [058] Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17 -pentaenyloxy) propanoate (1.40 g, 3.36 mmol) in dichloromethane (10 mL) maintained under nitrogen, and the reaction mixture was stirred at room temperature for three hours. Diethyl ether (50 mL) was added and the organic phase was washed with water (30 mL), dried (Na 2 SO 4) and concentrated. The residue was flash chromatographed on silica gel using increasingly polar mixtures of heptane, ethyl acetate and formic acid (95: 5: 0.25 ^ 80: 20: 1) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 0.67 g of slightly impure product. This material was dissolved in heptane (15 mL), washed three times with water (5 mL), dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated to yield 0.50 g (41% yield) of the title compound as an oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 0.99 (t, 3H), 1.40-1.48 (m, 5H), 1.67 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 8H), 3.53 (m, 2H), 4.01 (q, 1H), 5.315.47 (m, 10H); MS (electrospray): 359.2 [M-H] -.

Exemplo 8: Preparação do 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaenilóxi) -2-metilpropanoato___de____terc- butila: [059] Uma mistura de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-ol (0,83 g, 3,14 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (0,24 g, 0,85 mmol) e 2-bromoisobutirato de t-butila (3,50 g, 15,7 mmol) foi dissolvida em tolueno (15 mL) e colocada sob nitrogênio. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 5 mL) foi adicionada lentamente, sob agitação vigorosa em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida até 60 °C e agitada durante seis horas. A mistura foi resfriada, água foi adicionada e extraída três vezes com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4) , filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando um gradiente de 5 a 10% de acetato de etila em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 0,60 g (44% de rendimento) do composto título como um óleo. MS (electrospray): 453,3 [M+Na]+.Example 8: Preparation of tert-Butyl 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaenyloxy) -2 O: A mixture of (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-ol (0.83 g, 3.14 mmol), tetrabutylammonium chloride (0.24 g, 0.85 mmol) and t-2-bromoisobutyrate -butyl (3.50 g, 15.7 mmol) was dissolved in toluene (15 mL) and placed under nitrogen. An aqueous solution of sodium hydroxide (50%, 5 mL) was added slowly under vigorous stirring at room temperature. The resulting mixture was heated to 60 ° C and stirred for six hours. The mixture was cooled, water was added and extracted three times with ether. The combined organic extract was washed with brine, dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of 5 to 10% ethyl acetate in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 0.60 g (44% yield) of the title compound as an oil. MS (electrospray): 453.3 [M + Na] +.

Exemplo 9: Preparação do ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)-2-metilpropanoico: [060] Ácido trifluoracético (5 mL) foi adicionado a uma solução de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17 -pentaenilóxi)-2-metilpropanoato de terc-butila (600 mg, 1,3 9 mmol) em diclorometano (20 mL) sob nitrogênio, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Na2SO4) , filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando uma mistura de heptano, acetato de etila e ácido fórmico (80:20:1) como eluente. As frações apropriadas foram concentradas e o resíduo (135 mg) foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando um gradiente de 5 a 10% de uma mistura de acetato de etila e ácido fórmico (95:5) em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 80 mg do produto ligeiramente impuro. Esse material foi dissolvido em heptano (15 mL), lavado duas vezes com água (5 mL), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado para produzir 40 mg (8% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,99 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,81-2,88 (m, 8H), 3,46 (t, 2H), 5,29-5,44 (m, 10H); MS (electrospray): 373,3 [M-H]-.Example 9: Preparation of 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) -2-methylpropanoic acid: Trifluoracetic acid (5 mL) was added to a solution of tert-Butyl 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaenyloxy) -2-methylpropanoate (600 mg, 1.39 mmol) in dichloromethane (20 mL) under nitrogen, and the reaction mixture was stirred at room temperature for two hours. Water was added and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane. The combined organic extract was washed with brine, dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using a mixture of heptane, ethyl acetate and formic acid (80: 20: 1) as eluent. Appropriate fractions were concentrated and the residue (135 mg) was purified by flash chromatography on silica gel using a 5 to 10% gradient of a mixture of ethyl acetate and formic acid (95: 5) in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 80 mg of slightly impure product. This material was dissolved in heptane (15 mL), washed twice with water (5 mL), dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated to yield 40 mg (8% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 2.81- 2.88 (m, 8H), 3.46 (t, 2H), 5.29-5.44 (m, 10H); MS (electrospray): 373.3 [M-H] -.

Exemplo 10: Preparação do 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi) butanoato____de____terc- butila: [061] 2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoato de terc-butila (480 mg, 1,11 mmol) foi gotejado durante 30 a uma solução de di-isopropilamina de lítio (LDA) (2,0 M, 750 pL, 1,50 mmol) em tetraidrofurano seco (10 mL) mantida a -70 °C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Iodeto de etila (312 mg, 2,00 mmol) foi adicionado em uma porção, e a mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi vertida em solução de NH4Cl saturada (aquosa) (50 mL) e extraída com heptano (2 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com salmoura (50 mL), HCl 0,25 M (50 mL) e salmoura (50 mL), secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (100:0 ^ 95:5) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 343 mg (67% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN XH (300 MHz, CDCl3) : d 0,84 (t, 6H), 0,99 (td, 3H), 1,35- 1,55 (m, 11 H), 1,54- 1,69 (m, 2H), 1,68-1,87 (m, 4H), 1,99-2,24 (m, 4H), 2,742,99 (m, 8H), 3,31 (t, 2H), 5,23-5,52 (m, 10H); MS (electrospray): 401,3 [M-1]-.Example 10: Preparation of tert -butyl 2-ethyl (2-methyl-2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoate: [061] 2 - tert-Butyl ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoate (480 mg, 1.11 mmol) was dripped over 30 to a solution of lithium diisopropylamine (LDA) (2.0 M, 750 µL, 1.50 mmol) in dry tetrahydrofuran (10 mL) maintained at -70 ° C under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. Ethyl iodide (312 mg, 2.00 mmol) was added in one portion, and the resulting mixture was warmed to room temperature over 1 hour. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The mixture was poured into saturated (aqueous) NH 4 Cl solution (50 mL) and extracted with heptane (2 x 50 mL). The combined organic phases were washed successively with brine (50 mL), 0.25 M HCl (50 mL) and brine (50 mL), dried (MgSO 4), filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (100: 0 → 95: 5) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 343 mg (67% yield) of the title compound as an oil. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): d 0.84 (t, 6H), 0.99 (td, 3H), 1.35-1.55 (m, 11 H), 1.54-1.69 ( m, 2H), 1.68-1.87 (m, 4H), 1.99-2.24 (m, 4H), 2.742.99 (m, 8H), 3.31 (t, 2H), 5 23-5.52 (m, 10H); MS (electrospray): 401.3 [M-1] -.

Exemplo_____11:_____Preparação_____do_____ácido_____2-etil-2 - ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico: [062] Uma mistura de ácido fórmico (5 mL) e 2-etil-2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoato de terc-butila (250 mg, 0,55 mmol) foi agitada vigorosamente sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 4,5 horas. O ácido fórmico foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (100:0 ^ 80:20) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 163 mg (74% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5 0,86 (t, 6H), 0,99 (t, 3H), 1,36-1,57 (m, 2H), 1,68 (dd, 2H), 1,73-1,98 (m, 4H), 2,11 (tt, 4H), 2,703,01 (m, 8H), 3,39 (t, 2H), 5,20-5,56 (m, 10H). MS (electrospray): 481,4 [M+Na]+.Example _____ 11: _____ Preparation _____ of _____ 2-Ethyl-2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic acid: [062] A mixture of formic acid ( 5 mL) and tert-Butyl 2-ethyl-2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoate (250 mg, 0.55 mmol) was stirred vigorously under nitrogen at room temperature for 4.5 hours. Formic acid was removed under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (100: 0 → 80:20) as eluent. Concentration of the appropriate fractions afforded 163 mg (74% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, 6H), 0.99 (t, 3H), 1.36-1.57 (m, 2H), 1.68 (dd, 2H), 1.73-1.98 (m, 4H), 2.11 (tt, 4H), 2.70.01 (m, 8H), 3.39 (t, 2H), 5.20-5.56 (m, 10H). MS (electrospray): 481.4 [M + Na] +.

Exemplo 12: Preparação do 2-(((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentan-1-il)oxi)butanoato de etila: [063] Diciclo-hexilmetanodi-imina (DCC) (304 mg, 1,47 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP) (10 mg, 0,067 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ácido 2-(((5Z, 8Z, 11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoico (501,3 mg, 1,335 mmol) em diclorometano (DCM) (4 mL) a 0 °C, sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 5 minutos, antes de etanol (EtOH) (0,16 mL, 2,67 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi purificada por cromatografia flash em sílica gel, usando misturas crescentes de heptano e acetato de etila (100:0 ^ 99:1) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 473 mg (88% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, clorofórmio-d) δ 0,95 (2 x t, 6H), 1,37-1,48 (m, 2H), 1,54-1,79 (m, 4H), 2,012,10 (m, 4H), 2,77-2,84 (m, 8H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,533,60 (m, 1H), 3,69-3,73 (dd, 1H), 4,13-4,24 (m, 2H), 5,255,33 (m, 10H), MS (electrospray); 425,3 [M+Na]+; HRMS (electrospray): Encontrato 425,3021 [M+Na]+, calcd. para [C26H42O3+Na] + 425,3031.Example 12: Preparation of ethyl 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) icosa-5,8,11,14,17-pentan-1-yl) oxy) butanoate: [063] Dicyclo hexylmethanediimidine (DCC) (304 mg, 1.47 mmol) and N, N-dimethylpyridin-4-amine (DMAP) (10 mg, 0.067 mmol) were added to a stirred solution of 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoic acid (501.3 mg, 1.335 mmol) in dichloromethane (DCM) (4 mL) at 0 ° C ° C under N 2 atmosphere. The mixture was stirred for 5 minutes before ethanol (EtOH) (0.16 mL, 2.67 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was purified by silica gel flash chromatography using increasing mixtures of heptane and ethyl acetate (100: 0 → 99: 1) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 473 mg (88% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, chloroform-d) δ 0.95 (2 xt, 6H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.54-1.79 (m, 4H), 2.012.10 (m, 4H), 2.77-2.84 (m, 8H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.533.60 (m, 1H), 3.69-3.73 (dd 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 5.255.33 (m, 10H), MS (electrospray); 425.3 [M + Na] +; HRMS (electrospray): Found 425.3021 [M + Na] +, calcd. for [C 26 H 42 O 3 + Na] + 425.3031.

Exemplo 13: Preparação do 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato de isopropila [064] DCC (310 mg, 1,47 mmol) e DMAP (9 mg, 0,067 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de ácido 2-( ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoico (501 mg, 1,335 mmol) em DCM (4 mL) a 0 °C, sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 5 minutos, antes de isopropanol (iPrOH) (0,16 mL, 2,67 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado heptano (50 mL) , e foi filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila 1% em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 496 mg (89% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): d 0,97 (2 x t, 6H), 1,25 (m, 6H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,61- 1,70 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 4H), 2,792,86 (m, 8H), 3,29-3,34 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,67- 3,71 (m, 1H), 5,06-5,10 (m, 1H), 5,31-5,42 (m, 10 H); MS (electrospray): 439,3 [M+Na]+.Example 13: Preparation of Isopropyl 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate [064] DCC (310 mg, 1.47 mmol) and DMAP (9 mg, 0.067 mmol) were added to a stirred solution of 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14, 17-pentaen-1-yl) oxy) butanoic acid (501 mg, 1.335 mmol) in DCM (4 mL) at 0 ° C under N 2 atmosphere. The mixture was stirred for 5 minutes before isopropanol (iPrOH) (0.16 mL, 2.67 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was filtered and concentrated under vacuum. To the residue was added heptane (50 mL), and was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 1% ethyl acetate in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions afforded 496 mg (89% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 0.97 (2 xt, 6H), 1.25 (m, 6H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.61-1.70 ( m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 4H), 2.792.86 (m, 8H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 5.31-5.42 ( m, 10 H); MS (electrospray): 439.3 [M + Na] +.

Exemplo 14: Preparação do 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato de metila: [065] Ácido sulfúrico (0,049 mL, 0,918 mmol) foi adicionado a uma solução do ácido 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoico ((385 mg, 1,028 mmol) em metanol (20 mL) em temperatura ambiente, sob atmosfera de N2, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. MS (electrospray): 389,3 [M+1]+.Example 14: Preparation of methyl 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate: [065] Sulfuric acid (0.049 mL, 0.918 mmol) was added to a solution of 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxide) butanoic acid ((385 mg, 1.028 mmol) in methanol (20 mL) at room temperature under N 2 atmosphere and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight MS (electrospray): 389.3 [M +1] +.

Exemplo 15: Preparação do 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato de butila: [066] Ácido sulfúrico (0,049 mL, 0,918 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoico ((33 g, 88 mmol) em 1-butanol (400 mL, 4,37 mol) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2, e a mistura reacional foi agitada durante 120 horas. Heptano (400 mL) e acetato de etila (400 mL) foram adicionados, e a solução foi lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 (3 x 300 mL) e água (2 x 300 mL) . A fase aquosa combinada foi extraída com heptano/éter (1:1) (2 x 300 mL) . A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando misturas crescentes de heptano e acetato de etila (99:1 ^ 96:4) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 26,3 g (67% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 0,93-1,02 (m, 9H), 1,361,51 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 4H), 1,72-1,84 (m, 2H), 2,052,16 (m,4H), 2,78-2,92 (m, 8H), 3,28-3,39 (m, 1H) , 3,543,65 (m, 1H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,08-4,24 (m, 2H), 5,275,48 (m, 10H), MS (electrospray): 453,2 [M+Na]+.Example 15: Preparation of Butyl 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate: [066] Sulfuric acid (0.049 mL, 0.918 mmol) was added to a solution of 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoic acid ((33 g, 88 mmol) in 1-butanol (400 mL, 4.37 mol) at room temperature under N 2 atmosphere, and the reaction mixture was stirred for 120 hours.Heptane (400 mL) and ethyl acetate (400 mL) were added, and the solution was washed with saturated aqueous NaHCO 3 (3 x 300 mL) and water (2 x 300 mL) The combined aqueous phase was extracted with heptane / ether (1: 1) (2 x 300 mL). The combined organic phase was dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated in vacuo.The residue was purified by flash chromatography using increasing mixtures of heptane and ethyl acetate (99: 1 ^ 96: 4) as eluent. 26.3 g (67% yield) of the title compound as an oil 1H NMR (40 ° C) 0 MHz, CDCl 3) δ 0.93-1.02 (m, 9H), 1.361.51 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 4H), 1.72-1.84 (m , 2H), 2.052.16 (m, 4H), 2.78-2.92 (m, 8H), 3.28-3.39 (m, 1H), 3.543.65 (m, 1H), 3, 70-3.82 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 2H), 5.275.48 (m, 10H), MS (electrospray): 453.2 [M + Na] +.

Exemplo 16: Preparação de 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il) óxi) butanoato___de______2,3-di- hidroxipropila: Etapa a) Preparação do 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila [067] Ácido 2 - ( ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoico (25 g, 66,7 mmol) e DMAP (8,15 g, 66,7 mmol) foram adicionados a uma solução de 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (7,54 mL, 60,7 mmol) em clorofórmio (150 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de DCC (13,77 g, 66,7 mmol) em clorofórmio (65 mL) foi, em seguida, gotejada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando misturas crescentemente polares de acetato de etila 10% em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 19,6 g (66% de rendimento) do produto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 0,99 (t, 6H), 1,37-1,40 (m, 3H), 1,41-1,53 (m, 5H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,72-1,85 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 4H), 2,74-2,95 (m, 8H), 3,31-3,38 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,72-3,86 (m, 2H), 4,07-4,12 (m, 1H), 4,15-4,27 (m, 2H), 4,29-4,40 (m, 1H), 5,23-5,50 (m, 10H). MS (electrospray): 511,3 [M+Na]+.Example 16: Preparation of 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate _____ 2,3-dihydroxypropyl: Step a) Preparation of 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate ) methyl [067] 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoic acid (25 g, 66.7 mmol) and DMAP (8.15 g, 66.7 mmol) were added to a solution of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol (7.54 mL, 60.7 mmol) in chloroform ( 150 mL) under a nitrogen atmosphere. A solution of DCC (13.77 g, 66.7 mmol) in chloroform (65 mL) was then dripped at room temperature. The mixture was stirred overnight and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography using increasingly polar mixtures of 10% ethyl acetate in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 19.6 g (66% yield) of the title product as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.99 (t, 6H), 1.37-1.40 (m, 3H), 1.41-1.53 (m, 5H), 1.59-1, 71 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H), 2.74-2.95 (m, 8H), 3.31- 3.38 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 2H), 4.07-4.12 (m, 1H), 4, 15-4.27 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 1H), 5.23-5.50 (m, 10H). MS (electrospray): 511.3 [M + Na] +.

Etapa b) Preparação de 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato de 2,3-di- hidroxipropila [068] A uma solução de (2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila (27,5 g, 56,3 mmol) em dioxano (280 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionada solução de Hcl aquosa (37% (p/p) , 28 mL, 341 mmol) e a mistura foi agitada durante 60 minutos. A mistura foi, em seguida, cuidadosamente vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (500 mL) e extraída com AcOEt (2 x 300 mL). A fase orgânica foi lavada com HCl 1M (200 mL), salmoura (200 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando heptano e acetato de etila (50:50) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 19 g do produto título como um óleo, contaminado com ~10% do isômero 2 - ( ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato de 1,3-di-hidroxipropan-2-ila. O material foi misturado com 1,35 grama de outro lote, antes de ser adicionalmente purificdo por HPLC preparativa. Uma mistura isocrática 17:83 de água/acetonitrila (9:1) em acetonitrila (100%) foi utilizada como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 11,3 g (38% de rendimento) do produto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 0,97-1,03 (m, 6H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,591,69 (m, 2H), 1,72-1,87 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 5H), 2,56 (s, 1H), 2,73-2,94 (m, 8H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,69-3,77 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,93-4,03 (m, 1H), 4,15-4,37 (m, 2H), 5,25-5,51 (m, 10H). MS (electrospray): 471,3 [M+Na]+.Step b) Preparation of 2,3-dihydroxypropyl 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate [068] A a solution of 2,2-dimethyl-1 (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate, 3-dioxolan-4-yl) methyl (27.5 g, 56.3 mmol) in dioxane (280 mL) at room temperature under nitrogen was added aqueous HCl solution (37% (w / w), 28 mL, 341 mL). mmol) and the mixture was stirred for 60 minutes. The mixture was then carefully poured into saturated aqueous NaHCO 3 solution (500 mL) and extracted with EtOAc (2 x 300 mL). The organic phase was washed with 1M HCl (200 mL), brine (200 mL), dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using heptane and ethyl acetate (50:50) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 19 g of the title product as an oil, contaminated with ~ 10% of the 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17- 1,3-dihydroxypropan-2-yl pentaen-1-yl) oxy) butanoate. The material was mixed with 1.35 grams from another batch before being further purified by preparative HPLC. A 17:83 isocratic mixture of water / acetonitrile (9: 1) in acetonitrile (100%) was used as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 11.3 g (38% yield) of the title product as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.03 (m, 6H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.591.69 (m, 2H), 1.72-1, 87 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 5H), 2.56 (s, 1H), 2.73-2.94 (m, 8H), 3.33-3.40 ( m, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 3.93-4, 03 (m, 1H), 4.15-4.37 (m, 2H), 5.25-5.51 (m, 10H). MS (electrospray): 471.3 [M + Na] +.

[069] Exemplo_____17 :______Preparação_______de______2- (((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1- il)óxi)butanoato de 1,3-di-hidroxipropan-2-ila Etapa a) Preparação de 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato de oxiran-2- ilmetila [070] Uma mistura de ácido 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-)óxi)butanoico (800 mg, 2,14 mmol), glicidol (0,17 mL, 2,56 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC*HCl) (491 mg, 2,56 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (313 mg, 2,56 mmol) em DCM seco (7 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (99:1 ^ 95:5) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 527 mg (57% de rendimento) do produto título como um óleo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 0,94-0,98 (m, 6H), 1,40-1,44 (m, 2H), 1,57-1,64 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,2- 2,12 (m, 4H), 2,63 (bs, 1H), 2,78-2,84 (m, 9H), 3,20 (bs, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,77-3,80 (m, 1H), 3,94-4,01 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 1H), 5,36-5,26 (m, 10H). MS (electrospray): 453,3 [M+Na]+.[069] Example_____17: ______ Preparation ______ 2- (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate of 1,3-dihydroxypropan -2-yl Step a) Preparation of oxiran-2 - 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate - ylmethyl [070] A mixture of 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-) oxy) butanoic acid (800 mg, 2 , 14 mmol), glycidol (0.17 mL, 2.56 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC * HCl) (491 mg, 2.56 mmol) and 4- Dimethylaminopyridine (DMAP) (313 mg, 2.56 mmol) in dry DCM (7 mL) was stirred at room temperature under N 2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash chromatography using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (99: 1 → 95: 5) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 527 mg (57% yield) of the title product as an oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94-0.98 (m, 6H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1, 70-1.82 (m, 2H), 2.2-2.12 (m, 4H), 2.63 (bs, 1H), 2.78-2.84 (m, 9H), 3.20 ( bs, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.94-4, 01 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 10H). MS (electrospray): 453.3 [M + Na] +.

Etapa b) Preparação de bis(2,2,2-trifluoracetato) de 2-((2-(( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoil)óxi)propano-1,3-di-ila [071] Anidrido trifluoracético (TFAA) (0,55 mL, 3,96 mmol) em DCM seco (3 mL) foi adicionado em porções a uma solução pré-resfriada de 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato de oxiran-2- ilmetila (286 mg, 0,66 mmol) em DCM seco (3 mL) a -20 °C, sob atmosfera de N2. Obanho de refrigeração foi removido e a mistura foi agitada durante 19 horas em temperatura ambiente, antes da mistura reacional ser concentrada sob pressão in vacuo. O resíduo foi dissolvido em tolueno (6 mL) e passou por um bloco de sílica (6,5 g), eluindo com tolueno (150 mL). A concentração sob vácuo produziu 357 mg (84% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 0,95 (2xt, 6H), 1,38-1,45 (m, 2H), 1,571,63 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 4H), 2,782,84 (m, 8H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 4,30-4,53 (m, 2H), 4,60-4,69 (m, 2H), 5,17-5,43 (m, 10H), 5,43-5,55 (m, 1H). MS (electrospray): 661,1 [M+Na]+.Step b) Preparation of 2 - ((2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaene bis (2,2,2-trifluoracetate)) 1-yl) oxy) butanoyl) oxy) propane-1,3-diyl [071] Trifluoracetic anhydride (TFAA) (0.55 mL, 3.96 mmol) in dry DCM (3 mL) was added portionwise to a pre-cooled solution of oxiran-2-ylmethyl 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate (286 mg, 0 , 66 mmol) in dry DCM (3 mL) at -20 ° C under N 2 atmosphere. Coolant was removed and the mixture was stirred for 19 hours at room temperature, before the reaction mixture was concentrated under pressure in vacuo. The residue was dissolved in toluene (6 mL) and passed through a silica block (6.5 g), eluting with toluene (150 mL). Concentration under vacuum afforded 357 mg (84% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.95 (2xt, 6H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.571.63 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 4H), 2,782.84 (m, 8H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H) , 3.77 (dd, 1H), 4.30-4.53 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 2H), 5.17-5.43 (m, 10H), 5 43-5.55 (m, 1H). MS (electrospray): 661.1 [M + Na] +.

Etapa c) Preparação de 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato de 1,3-di- hidroxipropan-2-ila.Step c) Preparation of 1,3-dihydroxypropan-2-yl (- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate .

[072] Uma solução de piridina (0,4 mL, 4,95 mmol) e metanol (0,3 mL, 7,41 mmol) em pentano/DCM (2:1) (4,5 mL) foi gotejada a uma solução de bis(2,2,2-trifluoracetato de 2 - ( (2 - ( ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoil)óxi)propano-1,3-di-ila (354 mg, 0,552 mmol) em pentano/DCM (2:1) (5 mL), resfriada a -20 °C sob atmosfera de N2. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (95:5 ^ 90:10 ^ 80:20 ^ 50:50) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 223 mg do produto título, como um óleo bruto. A purificação por HPLC preparativa produziu 58 mg (22% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 0,95 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 1,38-1,45 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,67-1,84 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 4H), 2,45 (bs, 2H), 2,83- 2,77 (m, 8H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,843,78 (m, 5H), 4,98-4,93 (m, 1H), 5,65-5,09 (m, 10H). MS (electrospray): 471,1 [M+Na]+.A solution of pyridine (0.4 mL, 4.95 mmol) and methanol (0.3 mL, 7.41 mmol) in pentane / DCM (2: 1) (4.5 mL) was dripped to a 2 - ((2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) bis (2,2,2-trifluoracetate) solution oxy) butanoyl) oxy) propane-1,3-diyl (354 mg, 0.552 mmol) in pentane / DCM (2: 1) (5 mL), cooled to -20 ° C under N 2 atmosphere. The cooling was removed and the mixture was stirred for 3 hours at room temperature before being concentrated in vacuo.The residue was purified by flash chromatography on silica gel using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (95: 5 → 90: 10 ^ 80:20 ^ 50:50) as eluent Concentration of the appropriate fractions yielded 223 mg of the title product as a crude oil. Preparative HPLC purification yielded 58 mg (22% yield) of the title compound as an oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.95 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.54-1.64 (m 2H), 1.67-1.84 (m , 2H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.45 (bs, 2H), 2.83-2.77 (m, 8H), 3.36-3.30 (m, 1H ), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.843.78 (m, 5H), 4.98-4.93 (m, 1H), 5.65-5.09 (m, 10H). MS (electrospray): 471.1 [M + Na] +.

Exemplo 18: Preparação do bis(2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il) óxi) butanoato)___de_____3- hidroxipropano-1,2-di-ila Etapa a) Preparação de terc-butil((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)dimetilsilano [073] Terc-butilc 10 (14,41 g, 91 mmol) foi adicionado a uma 2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metanol (10 g, 76 mmol) e imidazol (7,73 g, 114 mmol) em THF (100 mL) em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante 1,5 hora, vertida em água (200 mL) e extraída com éter terc-butilmetílico (2 x 150 mL). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (100 mL), salmoura (100 mL), seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila 3% em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 18 g (97% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (3 00 MHz, CDCl3) 5 0,02-0,05 (m, 6H), 0,85-0,89 (m, 9H), 1,31-1,35 (m, 3H), I, 35- 1,40 (m, 3H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 1H), 4,07-4,18 (m, 1H). MS (electrospray): 229,2 [M+Na]+.Example 18: Preparation of β-3-hydroxypropane-1 bis (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate) , 2-diyl Step a) Preparation of tert-butyl ((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methoxy) dimethylsilane [073] Tert-butyl 10 (14.41 g, 91 mmol ) was added to a 2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) methanol (10 g, 76 mmol) and imidazole (7.73 g, 114 mmol) in THF (100 mL) at room temperature under atmosphere. of nitrogen. The mixture was stirred for 1.5 hours, poured into water (200 mL) and extracted with tert-butyl methyl ether (2 x 150 mL). The phases were separated and the organic layer was washed with water (100 mL), brine (100 mL), dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel flash chromatography using 3% ethyl acetate in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 18 g (97% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02-0.05 (m, 6H), 0.85-0.89 (m, 9H), 1.31-1.35 (m, 3H), I .35- 1.40 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H) , 3.96-4.05 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H). MS (electrospray): 229.2 [M + Na] +.

Etapa b) Preparação do 3-((terc- butildimetilsilil)óxi)propano-1,2-diol [074] A uma solução de terc-butil(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il))-metóxi)dimetilsilano em clorofórmio (60 mL) foi adicionado FeCl3x6H2O absorvido em sílica gel (30 g, II, 9 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (50:50 ^ 25:75) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 760 mg (9% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (3 00 MHz, CDCl3) d 0,09-0,12 (m, 6H), 0,91- 0,95 (m, 9H), 2,11-2,17 (m, 1H), 2,60 (d, 1H), 3,57- 3,85 (m, 5H). MS (electrospray): 229,2 [M+Na]+.Step b) Preparation of 3 - ((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) propane-1,2-diol [074] To a solution of tert-butyl (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)) (methoxy) dimethylsilane in chloroform (60 mL) was added FeCl3x6H2O absorbed on silica gel (30 g, II, 9 mmol) and the mixture was stirred overnight. The mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (50:50 ^ 25:75) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 760 mg (9% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.09-0.12 (m, 6H), 0.91-0.95 (m, 9H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2 , 60 (d, 1H), 3.57-3.85 (m, 5H). MS (electrospray): 229.2 [M + Na] +.

[075] Etapa c) Preparação de bis(2- ( ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato) de 3-((terc- butildimetilsilil)óoxi)propano-1,2-di-ila [076] A uma solução de 3-((terc- butildimetilsilil)óxi)propano-1,2-diol (0,91 g, 4,41 mmol) em DMF (20 mL) sob atmosfera de N2 em temperatura ambiente foram adicionados ácido 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoico (3,47 g, 9,3 mmol), DMAP (1,13 g, 9,3 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (DCI) (1,776 g, 9.26 mmol) e DCM seco (60 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro antes da mistura reacional ser diluída com éter dietílico (200 mL) . A mistura foi lavada com HCl 1 M (100 mL) e salmoura (100 mL) , seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada sob vácuo.Step c) Preparation of 3-bis (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate) - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propane-1,2-diyl [076] To a solution of 3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propane-1,2-diol (0.91 g, 4, 41 mmol) in DMF (20 mL) under N 2 atmosphere at room temperature were added 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1 (yl) oxy) butanoic acid (3.47 g, 9.3 mmol), DMAP (1.13 g, 9.3 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (DCI) ( 1.766 g, 9.26 mmol) and dry DCM (60 mL). The mixture was stirred overnight before the reaction mixture was diluted with diethyl ether (200 mL). The mixture was washed with 1 M HCl (100 mL) and brine (100 mL), dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under vacuum.

[077] O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila 3% em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 2.26 g (56% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 0,08 (s, 6H), 0,90 (d, 9H), 0,951,3 (m, 12H), 1,40-1,52 (m, 4H), 1,58-1,69 (m, 4H), 1,701,83 (m, 4H), 2,04-2,15 (m, 8H), 2,77-2,92 (m, 16H), 3,273,37 (m, 2H), 3,57-3,67 (m, 2H), 3,72-3,80 (m, 4H), 4,144,32 (m, 1H), 4,41-4,56 (m, 1H), 5,09-5,22 (m, 1H), 5,235,49 (m, 20H). MS (electrospray): 941,6 [M+Na]+.The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 3% ethyl acetate in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 2.26 g (56% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08 (s, 6H), 0.90 (d, 9H), 0.951.3 (m, 12H), 1.40-1.52 (m, 4H), 1 , 58-1.69 (m, 4H), 1.701.83 (m, 4H), 2.04-2.15 (m, 8H), 2.77-2.92 (m, 16H), 3.27.37 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 4H), 4.144.32 (m, 1H), 4.41-4.56 (m , 1H), 5.09-5.22 (m, 1H), 5.235.49 (m, 20H). MS (electrospray): 941.6 [M + Na] +.

[078] Etapa d) Preparação de bis(2- ( ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1- il)óxi)butanoato) de 3-hidroxipropano-1,2-di-ila [079] A uma solução de bis(2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato) de 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)propano-1,2-di-ila (2,26 g, 2,46 mmol) em dioxano (100 mL) foi adicionada solução aquosa de HCl (37% (p/p, 2 mL) e a mistura foi agitada durante 3 horas sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila 15% em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 0,83 g (42% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 0,96-1,03 (m, 12H), 1,40-1,53 (m, 4H), 1,581,68 (m, 4H), 1,70-1,85 (m, 4H), 1,87-2,01 (m, 1H), 2,052,15 (m, 8H), 2,75-2,95 (m, 16H), 3,28-3,41 (m, 2H), 3,563,65 (m, 2H), 3,73-3,85 (m, 4H), 4,24-4,37 (m, 1H), 4,42-4,53 (m, 1H), 5,14-5,23 (m, 1H), 5,26-5,51 (m, 20H). MS (electrospray): 827,5 [M+Na]+.Step d) Preparation of 3-bis (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate) -hydroxypropane-1,2-diyl To a solution of bis (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1 3 - ((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) propane-1,2-diyl (2.26 g, 2.46 mmol) in dioxane (100 mL) was added aqueous HCl (37% (w / w, 2 mL) and the mixture was stirred for 3 hours under nitrogen atmosphere at room temperature before being concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using 15% ethyl acetate). in heptane as eluent Concentration of appropriate fractions yielded 0.83 g (42% yield) of the title compound as an oil 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96-1.03 (m, 12H), 1.40-1.53 (m, 4H), 1.581.68 (m, 4H), 1.70-1.85 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 1H), 2.052, 15 (m, 8H), 2.75-2.95 (m, 16H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.563.65 (m, 2H), 3.73-3.85 ( m, 4H), 4.24-4.37 (m, 1H), 4.42-4.5 3 (m, 1H), 5.14-5.23 (m, 1H), 5.26-5.51 (m, 20H). MS (electrospray): 827.5 [M + Na] +.

Exemplo 19: Preparação de bis(2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il) óxi) butanoato)___de_____2- hidroxipropano-1,3-di-ila: Etapa a) bis(2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato) de 2-oxopropano- 1,3-di-ila [080] Ácido 2- ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico (5,0 g, 13,4 mmol) e DMAP (1,63 g, 13,4 mmol) foram adicionados a uma solução de dímero de 1.3- di-hidroxiacetona (1,145 g, 6,36 mmol) em clorofórmio (25 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de DCC (2,75 g, 13,35 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi, em seguida, gotejada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, antes de ser concentrada sob vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (90:10 ^ 88:12) como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 2,4 g (47% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (3 00 MHz, CDCl3) 5 0,97-1,06 (m, 12H), 1,38-1,53 (m, 4H), 1,57-1,73 (m, 4H), 1,73-1,96 (m, 4H), 2,03-2,17 (m, 8H), 2,76-2,92 (m, 16H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,63-3,70 (m, 2H), 3,89 (dd, 2H), 4,754,93 (m, 4H), 5,27-5,49 (m, 20H). MS (electrospray): 827,5 [M+Na]+.Example 19: Preparation of bis (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate) _____ 2-hydroxypropane-1 , 3-diyl: Step a) bis (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate) 2-oxopropan-1,3-diyl [080] 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic acid (5.0 g, 13.4 mmol) and DMAP (1.63 g, 13.4 mmol) were added to a solution of 1,3-dihydroxyacetone dimer (1.145 g, 6.36 mmol) in chloroform (25 g). mL) under a nitrogen atmosphere. A solution of DCC (2.75 g, 13.35 mmol) in chloroform (10 mL) was then dripped at room temperature. The mixture was stirred overnight at room temperature before being concentrated under vacuum. The residue was purified by flash silica gel chromatography using increasingly polar mixtures of heptane and ethyl acetate (90:10 ^ 88:12) as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 2.4 g (47% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)? 0.97-1.06 (m, 12H), 1.38-1.53 (m, 4H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1 , 73-1.96 (m, 4H), 2.03-2.17 (m, 8H), 2.76-2.92 (m, 16H), 3.35-3.42 (m, 2H) , 3.63-3.70 (m, 2H), 3.89 (dd, 2H), 4.754.93 (m, 4H), 5.27-5.49 (m, 20H). MS (electrospray): 827.5 [M + Na] +.

Etapa b) bis(2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato) de 2- hidroxipropano-1,3-di-ila [0 81] NaBH4 (0,336 g, 8,87 mmol) foi adicionado com cuidado a uma solução de bis(2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato) de 2-oxopropano- 1.3- di-ila (3,24 g, 4,03 mmol) em THF (55 mL) e água (4 mL) , a 0 °C. A mistura foi agitada durante 15 minutos a 0 °C. Ácido acético (1 mL) foi em seguida, adicionado cuidadosamente, seguido por acetato de etila (100 mL) . A mistura foi lavada com água (100 mL), solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e salmoura, antes de ser seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob vácuo.Step b) 2-Hydroxypropane-1,3-di-bis (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate) bis NaBH4 (0.336 g, 8.87 mmol) was carefully added to a solution of bis (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen 2-Oxopropan-1,3-diyl-1-yl) oxy) butanoate (3.24 g, 4.03 mmol) in THF (55 mL) and water (4 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes at 0 ° C. Acetic acid (1 mL) was then added carefully, followed by ethyl acetate (100 mL). The mixture was washed with water (100 mL), saturated aqueous NaHCO 3 solution (100 mL) and brine, before being dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under vacuum.

[082] O resíduo foi combinado com outro lote de material, antes de ser purificado por cromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila 15% em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziram 1,62 g (50% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 0,97-1,03 (m, 12H), 1,41-1,52 (m, 4H), 1,58-1,69 (m, 6H), 1,71-1,87 (m, 4H), 2,05-2,14 (m, 8H), 2,38-2,42 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 16H), 3,32-3,39 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H), 4,05-4,34 (m, 5H), 5,26-5,49 (m, 20H). MS (electrospray): 827,5 [M+Na]+.The residue was combined with another batch of material before being purified by flash chromatography on silica gel using 15% ethyl acetate in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 1.62 g (50% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.03 (m, 12H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 6H), 1, 71-1.87 (m, 4H), 2.05-2.14 (m, 8H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 16H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 4.05-4.34 (m, 5H ), 5.26-5.49 (m, 20H). MS (electrospray): 827.5 [M + Na] +.

Exemplo 20: Preparação de tris(2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoato) de propano- 1,2,3-tri-ila [083] Ácido 2 - ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaen-1-ilóxi)butanoico (4,0 g, 10,7 mmol), 4- dimetilaminopiridina (1,305 g, 10,7 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (2,047 g, 10,7 mmol) e DCM seco (30 mL) foi adicionado a uma solução de glicerol (0,173 mL, 2,373 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera de N2 em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro antes da mistura reacional ser diluída com éter dietílico (250 mL) . A mistura foi lavada com solução aquosa de HCl 1 M (100 mL) e salmoura (100 mL) antes de ser seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando acetato de etila 5% em heptano como eluente. A concentração das frações apropriadas produziu 2,1 g (73% de rendimento) do composto título como um óleo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 5 0,91-1,05 (m, 18H), 1,40-1,52 (m, 6H), 1,57- 1,69 (m, 6H), 1,69-1,86 (m, 6H), 2,01-2,17 (m, 12H), 2,69-2,96 (m, 24H), 3,27-3,38 (m, 3H), 3,53-3,67 (m, 3H), 3,73-3,81 (m, 3H), 4,17-4,27 (m, 2H), 4,37-4,54 (m, 2H), 5,28-5,47 (m, 30H). MS (electrospray): 1183,8 [M+Na]+.Example 20: Preparation of propane-1 (2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate) tris 2,3-tri-yl [083] 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic acid (4.0 g 10.7 mmol), 4-dimethylaminopyridine (1.305 g, 10.7 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.047 g, 10.7 mmol) and dry DCM (30 mL ) was added to a solution of glycerol (0.173 mL, 2.373 mmol) in DMF (10 mL) under N 2 atmosphere at room temperature. The mixture was stirred overnight before the reaction mixture was diluted with diethyl ether (250 mL). The mixture was washed with 1 M aqueous HCl solution (100 mL) and brine (100 mL) before being dried (Na 2 SO 4), filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel flash chromatography using 5% ethyl acetate in heptane as eluent. Concentration of the appropriate fractions yielded 2.1 g (73% yield) of the title compound as an oil. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91-1.05 (m, 18H), 1.40-1.52 (m, 6H), 1.57-1.69 (m, 6H), 1, 69-1.86 (m, 6H), 2.01-2.17 (m, 12H), 2.69-2.96 (m, 24H), 3.27-3.38 (m, 3H), 3.53-3.67 (m, 3H), 3.73-3.81 (m, 3H), 4.17-4.27 (m, 2H), 4.37-4.54 (m, 2H ), 5.28-5.47 (m, 30H). MS (electrospray): 1183.8 [M + Na] +.

Exemplo 21: Preparação de 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-l-il)õxi)butanoato de cálcio [084] Ácido 2 - ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico (1,87 g, 4,99 mmol, 93%) foi misturado com CaCO3 (0,25 g, 2,50 mmol) . Água (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada com agitação mecânica em temperatura ambiente durante 1 hora. CO2 foi formado. Formou-se uma massa densa e homogênea. Com agitação, acetona (7 mL) foi adicionada. Um material sólido foi separado. O material sólido foi filtrado e seco em nitrogênio, vedado e armazenado no refrigerador a 4 °C. Rendimento: 1,86 grama (95%). O sólido não foi adicionalmente caracterizado por métodos espectroscópicos ou analíticos, mas alguns experimentos indicaram que o sal de cálcio se formou foram realizados: • O material sólido se funde em uma placa de aquecimento abaixo de 100 °C. Nenhum ponto de fusão foi determinado. •O material não liberou CO2 ao adicionar ácido, mas se "dissolve" e precipita como um óleo Exemplo 22: Preparação de 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato de sódio [085] Ácido 2- ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaen-1-il)óxi)butanoico (1,87 g, 4,99 mmol, 93%) foi misturado com NaHCO3 (0,420 g, 5,00 mmol) . Água (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada com agitação mecânica em temperatura ambiente durante 1 hora. CO2 se formou, e uma massa espessa homogênea se formou. Com a agitação, o etanol (7 mL) foi adicionado ao frasco reacional. O sal de sódio que se formou a partir do ácido 2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-il)óxi)butanoico se solubiliza após adicionar etanol (7 mL) . Pequenas quantidades de NaHCO3 que não reagiu foram filtradas, e a solução foi evaporada até a secura. O óleo bruto ligeiramente viscoso foi evaporado duas vezes com etanol 96%, para remover traços de água.Example 21: Preparation of Calcium 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxo) butanoate [084] Acid 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic acid (1.87 g, 4.99 mmol, 93%) was mixed with CaCO3 (0.25 g, 2.50 mmol). Water (1 mL) was added and the mixture was stirred with mechanical stirring at room temperature for 1 hour. CO2 was formed. A dense and homogeneous mass formed. With stirring, acetone (7 mL) was added. A solid material was separated. The solid material was filtered and dried on nitrogen, sealed and stored in the refrigerator at 4 ° C. Yield: 1.86 grams (95%). The solid was not further characterized by spectroscopic or analytical methods, but some experiments indicated that the calcium salt formed were performed: • The solid material melts in a heating plate below 100 ° C. No melting point has been determined. • The material did not release CO2 upon adding acid, but "dissolves" and precipitates as an oil. Example 22: Preparation of 2 - ((((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen Sodium -1-yl) oxy) butanoate [085] 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoic acid (1.87 g, 4.99 mmol, 93%) was mixed with NaHCO 3 (0.420 g, 5.00 mmol). Water (1 mL) was added and the mixture was stirred with mechanical stirring at room temperature for 1 hour. CO2 formed, and a homogeneous thick mass formed. With stirring, ethanol (7 mL) was added to the reaction flask. Sodium salt formed from 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yl) oxy) butanoic acid solubilizes after adding ethanol (7 mL). Small amounts of unreacted NaHCO3 were filtered, and the solution was evaporated to dryness. The slightly viscous crude oil was twice evaporated with 96% ethanol to remove traces of water.

Exemplo 23: Preparação do 2-(((5Z, 8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5.8.11.14.17- pentaen-1-il)óxi)butanoato de 2-hidróxi-N,N,N-trimetiletan-1-amínio [086] Hidróxido de colina (327,7 μL) em água foi pipetado dentro de um frasco de cintilação com ca. 2,5 mL de MTBE e 7,5 mL de n-heptano. Em uma câmara de nitrogênio, ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico (500 mg, 95,8%) foi transferido para o frasco. Em uma câmara de nitrogênio ca. 1,0 mL de água foi adicionado ao frasco lentamente e sob agitação. O frasco foi, em seguida, vedado. Amistura reacional foi agitada, ca. durante 30 minutos. O sal de colina do ácido 2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico formado era um material tipo gel rígido, o qual foi filtrado em um funil de Buchner. O material úmido no filtro foi lavado 3 vezes usando 1 mL de MTBE. O material lavado apareceu como um sólido tipo gel rígido. Exemplo 24 Estudo pré-clínico Avaliação da regulação da apoC-III em um modelo de camundongo____dislipidêmico____(camundongos____transgênicos APOE*3Leiden) [087] Os camundongos transgênicos APOE*3Leiden estão expressando uma variante da apolipoproteína humana E3 (APOE3), a APOE*3Leiden, além da apolipoproteína humana C1 (APOC1). Os camundongos transgênicos APOE*3Leiden apresentam níveis de colesterol e triglicerídeos plasmáticos elevados, principalmente confinados na fração de lipoproteína de tamanho VLDL/LDL (Van den Maagdenberg AMJM et al, Transgenic mice carrying the apolipoprotein E3-Leiden gene exhibit hyperlipoproteinemia, J Biol Chem 1993; 268: 10540-10545). Ao contrário dos camundongos tipo selvagem normais, os camundongos transgênicos APOE*3Leiden são altamente responsivos à dieta e aos fármacos hipolipidêmicos que afetam os níveis de VLDL e quilomícron plasmáticos (Van Vlijmen B et al, Diet-induced hyperlipoproteinemia and atherosclerosis in apolipoprotein E3-Leiden transgenic mice, J Clin Invest 1994; 93: 1403- 1410; Groot PHE, et al, Quantitative assessment of aortic atherosclerosis in apoE3Leiden transgenic mice and its relationship to serum cholesterol exposure, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16: 926-933). Consequentemente, esse modelo é adequado para avaliar os efeitos dos fármacos de redução de lipídios.Example 23: Preparation of 2-hydroxy-N, N, N-trimethylethyl 2 - (((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5.8.11.14.17-pentaen-1-yl) oxy) butanoate -1-ammonium Choline hydroxide (327.7 μL) in water was pipetted into a ca. 2.5 mL MTBE and 7.5 mL n-heptane. In a nitrogen chamber, 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic acid (500 mg, 95.8%) was transferred to the vial. In a nitrogen chamber ca. 1.0 mL of water was added to the flask slowly and under stirring. The vial was then sealed. Reaction mixture was stirred, ca. for 30 minutes. The 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic acid choline salt formed was a rigid gel-like material which It was filtered through a Buchner funnel. The wet filter material was washed 3 times using 1 mL MTBE. The washed material appeared as a hard gel-like solid. Example 24 Preclinical study Evaluation of apoC-III regulation in a ____ dyslipidemic ____ (APOE * 3Leiden transgenic mice) mouse model [087] APOE * 3Leiden transgenic mice are expressing a variant of human apolipoprotein E3 (APOE3, APOE3, 3) in addition to human apolipoprotein C1 (APOC1). APOE * 3Leiden transgenic mice have elevated plasma cholesterol and triglyceride levels, mainly confined to the VLDL / LDL-sized lipoprotein fraction (Van den Maagdenberg AMJM et al, Transgenic mice carrying the apolipoprotein E3-Leiden gene exhibit hyperlipoproteinemia, J Biol Chem 1993 ; 268: 10540-10545). Unlike normal wild type mice, APOE * 3Leiden transgenic mice are highly responsive to diet and hypolipidemic drugs that affect plasma VLDL and chylomicron levels (Van Vlijmen B et al, Diet-induced hyperlipoproteinemia and atherosclerosis in apolipoprotein E3 transgenic mice, J Clin Invest 1994; 93: 1403-1410; Groot PHE, et al., Quantitative assessment of aortic atherosclerosis in apoE3 Leiden transgenic mice and their relationship to serum cholesterol exposure, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; Consequently, this model is suitable for evaluating the effects of lipid-lowering drugs.

[088] Nesse estudo, os camundongos transgênicos APOE*3Leiden do sexo feminino foram colocados em uma dieta tipo ocidental semissintética (WTD; 15% de manteiga de cacau, 40% de sacarose e 0,25% de colesterol; todas as porcentagens em p/p) . Após 4 semanas com essa dieta, o nível de colesterol plasmático atingiu níveis moderadamente elevados de cerca de 12 a 15 mmol/L. Os camundongos foram, em seguida, subdivididos em grupos, cada um com 10 camundongos, combinados por triglicerídeos , colesterol plasmático e peso corporal (t = 0). As substâncias de teste foram testadas em 0,3 mmol/Kg de peso corporal/dia e foram administradas por via oral como uma mistura com o WTD. Após 4 semanas, todos os animais foram sacrificados e o soro e os tecidos foram coletados.[088] In this study, female APOE * 3Leiden transgenic mice were placed on a semi-synthetic Western-type diet (WTD; 15% cocoa butter, 40% sucrose, and 0.25% cholesterol; all percentages in p /P) . After 4 weeks on this diet, the plasma cholesterol level reached moderately high levels of about 12 to 15 mmol / L. The mice were then subdivided into groups, each with 10 mice, combined by triglycerides, plasma cholesterol and body weight (t = 0). Test substances were tested at 0.3 mmol / kg body weight / day and were orally administered as a mixture with WTD. After 4 weeks, all animals were sacrificed and serum and tissues were collected.

[089] Os tecidos hepáticos foram armazenados em RNA posteriormente (Qiagen) a -80 °C. O tecido foi homogeneizado em tampão RLT com ditiotreitol (Qiagen) e RNA foi isolado usando o kit RNeasy (Qiagen), de acordo com o procedimento do fabricante. A qualidade do RNA isolado foi testada em um Bioanalisador (Agilent) apresentando valores RIN (número de integridade do RNA) entre 8,1 e 9,5, que indicam uma boa qualidade. O cDNA foi sintetizado pelo kit "RNA to cDNA" (Applied Biosystems). A expressão gênica foi medida usando matrizes de baixa densidade (LDA, específicas para RNA de camundongo (Applied Biosystems)). Cada amostra foi medida em triplicata, e os resultados são apresentados como o valor médio em relação ao controle (WTD sem adição). A alteração de vezes na expressão gênica foi calculada pelo método AACt, usando Rplp0 como o gene constitutivo e a média das amostras de controle como calibrador.Liver tissues were further stored in RNA (Qiagen) at -80 ° C. Tissue was homogenized in RLT buffer with dithiothreitol (Qiagen) and RNA was isolated using the RNeasy kit (Qiagen) according to the manufacturer's procedure. The quality of isolated RNA was tested on a Bioanalyzer (Agilent) with RIN values (RNA integrity number) between 8.1 and 9.5, which indicates good quality. CDNA was synthesized by the "RNA to cDNA" kit (Applied Biosystems). Gene expression was measured using mouse RNA-specific low density (LDA) arrays (Applied Biosystems). Each sample was measured in triplicate, and results are presented as the mean value relative to the control (WTD without addition). The change in gene expression times was calculated by the AACt method, using Rplp0 as the constitutive gene and the mean of the control samples as the calibrator.

[090] Os resultados mostrados na figura 1 estabelecem que os camundongos alimentados com o composto A (Exemplo 2) têm expressão da apoC-III significativamente menor do que os camundongos alimentados com um WTD padrão (P < 0,05, teste T de Student). O efeito do composto A é mais potente que o efeito do composto de referência 12, um derivado de EPA preparado de acordo com o exemplo 2 0 do documento WO 2010/008299, com a seguinte estrutura: Composto de Referência 12 [091] Além disso, a capacidade de ambos os compostos para reduzir os níveis de TG plasmáticos foi medida. Os dois compostos reduziram os níveis de TG em 69%, em comparação com o controle. Isso confirma que não há nenhuma correlação direta entre a redução da apoC-III observada e o efeito de redução dos TG.[090] The results shown in Figure 1 establish that mice fed compound A (Example 2) have significantly lower apoC-III expression than mice fed standard WTD (P <0.05, Student's T-test). ). The effect of compound A is more potent than the effect of reference compound 12, an EPA derivative prepared according to example 20 of WO 2010/008299, having the following structure: Reference Compound 12 [091] , the ability of both compounds to reduce plasma TG levels was measured. Both compounds reduced TG levels by 69% compared to the control. This confirms that there is no direct correlation between the observed apoC-III reduction and the TG-reducing effect.

Exemplo 25 Estudos Clínicos [092] As propriedades de redução da apoC-III do composto A foram demonstradas em dois estudos de 12 semanas e em um estudo de 4 semanas em pacientes com dislipidemia. Todos os três estudos demonstraram reduções clinicamente e estatisticamente significativas na apoC-III, com tratamento com o Composto A.Example 25 Clinical Studies The apoC-III reducing properties of compound A were demonstrated in two 12-week studies and one 4-week study in patients with dyslipidemia. All three studies demonstrated clinically and statistically significant reductions in apoC-III with treatment with Compound A.

Exemplo 25A População com hipertrigliceridemia severa [093] Esse estudo investigou pacientes com níveis de triglicerídeos plasmáticos em jejum acima de 500 mg/dL. O principal objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia do composto A (exemplo 2) 600 mg uma vez por dia (QD) oralmente, por avaliação da variação porcentual de triglicerídeos (TG) da linha de base, após 12 semanas de tratamento. Um dos objetivos secundários foi avaliar o impacto do Composto A sobre os níveis plasmáticos da apoC-III.Example 25A Severe Hypertriglyceridemia Population [093] This study investigated patients with fasting plasma triglyceride levels above 500 mg / dL. The main objective of this study was to evaluate the efficacy of compound A (example 2) 600 mg once daily (QD) orally by assessing the percent change in baseline triglycerides (TG) after 12 weeks of treatment. One of the secondary objectives was to assess the impact of Compound A on apoC-III plasma levels.

[094] Esse estudo de comprovação do conceito multicêntrico de fase II consistiu em um período de triagem de 6 a 8 semanas (que incluiu um período de dieta de 4 ou 6 semanas e um período de estabilização/eliminação, e um período de qualificação TG de 2 semanas), e um período de tratamento controlado por placebo de um grupo paralelo, randomizado e duplo cego de 12 semanas.[094] This phase II multicenter concept proving study consisted of a 6-8 week screening period (which included a 4 or 6 week diet period and a stabilization / elimination period, and a TG qualification period 2 weeks), and a placebo-controlled treatment period of a parallel, randomized, double-blind 12-week group.

[095] Após a confirmação dos valores de qualificação de TG em jejum, os indivíduos elegíveis iniciaram o período de tratamento duplo cego randomizado de 12 semanas. Na visita 4 (semana 0), os indivíduos foram aleatoriamente atribuídos, em uma razão 1:1, a 1 dos seguintes grupos de tratamento: 600 mg de composto A QD ou placebo QD.[095] Upon confirmation of fasting TG qualification values, eligible subjects began the 12-week randomized double-blind treatment period. At visit 4 (week 0), subjects were randomly assigned, in a 1: 1 ratio, to 1 of the following treatment groups: 600 mg of compound A QD or placebo QD.

[096] Aproximadamente 43 indivíduos por grupo de tratamento (aproximadamente 86 indivíduos ao todo) foram distribuídos aleatoriamente nesse estudo. A estratificação ocorreu pelo nível basilar de TG (< 700 mg/dL ou > 700 mg/dL), uso de estatina na randomização e gênero.[096] Approximately 43 subjects per treatment group (approximately 86 subjects overall) were randomized to this study. Stratification was based on baseline TG (<700 mg / dL or> 700 mg / dL), statin use at randomization and gender.

[097] A população deste estudo era formada por homens e mulheres (mulheres com potencial risco de gravidez foram obrigadas a usar métodos adequados para evitar a gravidez) entre as idades de 18 a 7 9 anos de idade, inclusive. Os indivíduos da terapia de estatina para redução de lipídios estável e os indivíduos que não estavam em uma terapia de estatina para redução de lipídios eram elegíveis para se inscrever no estudo. Os indivíduos foram solicitados a ter um nível TG em jejum médio > 500 mg/dL e < 1500 mg/dL, dos valores da Visita 2 e da Visita 3, ou dos valores da Visita 3 e da Visita 3.1, antes da randomização.[097] The population of this study consisted of men and women (women with potential risk of pregnancy were required to use appropriate methods to prevent pregnancy) between the ages of 18 to 79 years old, inclusive. Subjects on stable lipid-lowering statin therapy and individuals not on lipid-lowering statin therapy were eligible to enroll in the study. Subjects were required to have a mean fasting TG level> 500 mg / dL and <1500 mg / dL of Visit 2 and Visit 3 values, or Visit 3 and Visit 3.1 values prior to randomization.

[098] A população de intenção de tratamento (ITT) consistiu em todos os indivíduos randomizados que tomaram pelo menos 1 dose do produto experimental, tinham uma medição da eficácia do nível basilar e que tinham pelo menos 1 medição de eficácia pós-randomização. A população ITT era a população de análise primária. Todas as análises de eficácia foram realizadas na população ITT.[098] The intention-to-treat (ITT) population consisted of all randomized subjects who took at least 1 dose of the experimental product, had a baseline level efficacy measurement, and who had at least 1 post-randomization efficacy measurement. The ITT population was the primary analysis population. All efficacy analyzes were performed on the ITT population.

[099] O resumo estatístico (n, média, desvio padrão [SD], mediana, mínimo e máximo) para as medições de nível basilar e pós-nível basilar, as alterações porcentuais ou as alterações do nível basilar foi apresentado pelo grupo de tratamento e pela visita para todas as variáveis de eficácia analisadas.[099] Statistical summary (n, mean, standard deviation [SD], median, minimum, and maximum) for baseline and post-baseline level measurements, percent changes, or baseline changes were presented by the treatment group. and visit for all the efficacy variables analyzed.

[100] A análise de eficácia primária foi realizada usando a análise do modelo de covariância (ANCOVA) com tratamento, gênero e o uso da terapia de estatina na randomização, como fatores, e um valor TG de nível basilar como uma covariável. As médias dos mínimos quadrados, os erros padrão e os intervalos de confiança bicaudais de 95% (ICs) para cada grupo de tratamento e para a comparação entre o Composto A e o placebo foram fornecidas.[100] Primary efficacy analysis was performed using analysis of the covariance model (ANCOVA) with treatment, gender, and the use of statin therapy at randomization as factors, and a baseline TG value as a covariate. Least squares means, standard errors and 95% two-tailed confidence intervals (CIs) for each treatment group and for the comparison between Compound A and placebo were provided.

[101] Um modelo ANCOVA foi utilizado para a análise das variáveis de eficácia secundárias com o tratamento, gênero e o uso da terapia de estatina na randomização como fatores, e o valor do nível basilar da respectiva variável de eficácia como uma covariável.[101] An ANCOVA model was used for the analysis of secondary efficacy variables with treatment, gender, and the use of statin therapy in randomization as factors, and the baseline level of the respective efficacy variable as a covariate.

[102] A população recrutada para o presente estudo incluía homens (69,0%) e mulheres (31,0%) com média de idade de 52,5 anos. Aproximadamente 21% dos indivíduos em ambos os grupos de tratamento receberam terapia de estatina durante o estudo. Todas as outras medicações não estatínicas que alteram os níveis de lipídios foram descontinuados na triagem. A adesão média para estudar a medicação durante o estudo foi de 96,5% para o grupo placebo e 99,9% para o grupo de 600 mg de composto A.[102] The population recruited for the present study included men (69.0%) and women (31.0%) with a mean age of 52.5 years. Approximately 21% of subjects in both treatment groups received statin therapy during the study. All other non-statin medications that alter lipid levels were discontinued at screening. Median adherence to study medication during the study was 96.5% for the placebo group and 99.9% for the 600 mg compound A group.

[103] A alteração porcentual da média dos mínimos quadrados (LS) na população ITT na apoC-III foi de -38,0% (-47,5, -28,5) vs o nível basilar e -34,7% (-46,5, -22,8) versus placebo.[103] The percent change in mean least squares (LS) in the ITT population in apoC-III was -38.0% (-47.5, -28.5) vs baseline and -34.7% ( -46.5, -22.8) versus placebo.

Exemplo 25B População com dislipidemia misturada [104] Esse estudo investigou pacientes com níveis de TG plasmáticos em jejum entre 200 e 499 mg/dL e nível de colesterol que não é de lipoproteína de alta densidade (não-HDL-C) acima de 130 mg/dL, já já estavam recebendo tratamento com estatinas. O principal objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia do composto A (exemplo 2) 600 mg uma QD oralmente, por avaliação da variação porcentual de triglicerídeos não-HDL-C do nível basilar, após 12 semanas de tratamento. Um dos objetivos secundários foi avaliar o impacto do Composto A sobre os níveis plasmáticos da apoC-III .Example 25B Mixed dyslipidemia population [104] This study investigated patients with fasting plasma TG levels between 200 and 499 mg / dL and non-high-density lipoprotein (non-HDL-C) cholesterol levels above 130 mg. / dL, were already receiving treatment with statins. The main objective of this study was to evaluate the efficacy of compound A (example 2) 600 mg orally QD by assessing the percentage change in baseline level non-HDL-C triglycerides after 12 weeks of treatment. One of the secondary objectives was to assess the impact of Compound A on apoC-III plasma levels.

[105] Esse estudo de comprovação do conceito multicêntrico de fase II consistiu em um período de triagem de 6 a 8 semanas (que incluiu um período de dieta de 4 ou 6 semanas e um período de estabilização/eliminação, e um período de qualificação TG e não-HDL-C de 2 semanas), e um período de tratamento controlado por placebo de um grupo paralelo, randomizado e duplo cego de 12 semanas.[105] This phase II multicenter concept proving study consisted of a 6-8 week screening period (which included a 4- or 6-week diet period and a stabilization / elimination period, and a TG qualification period and non-HDL-C of 2 weeks), and a placebo-controlled treatment period of a parallel, randomized, double-blind 12-week group.

[106] Após a confirmação dos valores de qualificação de TG e não-HDL-C em jejum, os indivíduos elegíveis iniciaram o período de tratamento duplo cego randomizado de 12 semanas. Na visita 4 (semana 0), os indivíduos foram aleatoriamente atribuídos, em uma razão 1:1, a 1 dos seguintes grupos de tratamento: 600 mg de composto A QD ou placebo QD.[106] After confirmation of fasting TG and non-HDL-C qualification values, eligible subjects began the 12-week randomized double-blind treatment period. At visit 4 (week 0), subjects were randomly assigned, in a 1: 1 ratio, to 1 of the following treatment groups: 600 mg of compound A QD or placebo QD.

[107] A população deste estudo era formada por homens e mulheres (mulheres com potencial risco de gravidez foram obrigadas a usar métodos adequados para evitar a gravidez) entre as idades de 18 a 7 9 anos de idade, inclusive. Os indivíduos da terapia de estatina para redução de lipídios estável e os indivíduos que não estavam em uma terapia de estatina para redução de lipídios eram elegíveis para se inscrever no estudo. Os indivíduos foram solicitados a ter um nível TG em jejum entre 200 e 499 mg/dL, e valores de não-HDL-C acima de 130 mg/dL dos valores da Visita 2 e da Visita 3, ou dos valores da Visita 3 e da Visita 3.1, antes da randomização.[107] The population of this study consisted of men and women (women with potential risk of pregnancy were required to use appropriate methods to prevent pregnancy) between the ages of 18 to 79 years old, inclusive. Subjects on stable lipid-lowering statin therapy and individuals not on lipid-lowering statin therapy were eligible to enroll in the study. Subjects were required to have a fasting TG level between 200 and 499 mg / dL, and non-HDL-C values above 130 mg / dL for Visit 2 and Visit 3 values, or for Visit 3 and Visit 3.1 before randomization.

[108] A população de intenção de tratamento (ITT) consistiu em todos os indivíduos randomizados que tomaram pelo menos 1 dose do produto experimental, tinham uma medição da eficácia do nível basilar e que tinham pelo menos 1 medição de eficácia pós-randomização. A população ITT era a população de análise primária. Todas as análises de eficácia foram realizadas na população ITT.[108] The intention-to-treat (ITT) population consisted of all randomized subjects who took at least 1 dose of the experimental product, had a baseline level efficacy measurement, and who had at least 1 post-randomization efficacy measurement. The ITT population was the primary analysis population. All efficacy analyzes were performed on the ITT population.

[109] O resumo estatístico (n, média, desvio padrão [SD], mediana, mínimo e máximo) para as medições de nível basilar e pós-nível basilar, as alterações porcentuais ou as alterações do nível basilar foi apresentado pelo grupo de tratamento e pela visita para todas as variáveis de eficácia analisadas.[109] Statistical summary (n, mean, standard deviation [SD], median, minimum, and maximum) for baseline and post basal level measurements, percentage changes, or changes in baseline level was provided by the treatment group. and visit for all the efficacy variables analyzed.

[110] A análise da eficácia primária foi realizada usando um modelo ANCOVA com randomização como fator e valor de nível basilar de não-HDL-C como uma covariável. As médias dos mínimos quadrados, os erros padrão e os ICs 95% bicaudais para cada grupo de tratamento e para a comparação entre o Composto A e o placebo foram fornecidas.[110] Analysis of primary efficacy was performed using a randomized ANCOVA model as a factor and baseline level value of non-HDL-C as a covariate. Least squares means, standard errors and 95% two-tailed CIs for each treatment group and for the comparison between Compound A and placebo were provided.

[111] A análise de eficácia primária foi baseada na população completa de 12 semanas.[111] The primary efficacy analysis was based on the full 12 week population.

[112] A população recrutada para o presente estudo incluía homens (58,4%) e mulheres (46,1%) com média de idade de 58,3 anos. Todos os indivíduos foram solicitados a estar na terapia de estatina (com ou sem ezetimiba) durante o estudo. Todas as outras medicações não estatínicas que alteram os níveis de lipídios foram descontinuados na triagem. A adesão média para a medicação média durante o estudo foi 97,2% para o grupo placebo e 95,3% para o grupo de composto A.[112] The population recruited for the present study included men (58.4%) and women (46.1%) with a mean age of 58.3 years. All subjects were asked to be on statin therapy (with or without ezetimibe) during the study. All other non-statin medications that alter lipid levels were discontinued at screening. Median adherence to median medication during the study was 97.2% for the placebo group and 95.3% for the compound A group.

[113] O nível de não-HDL-C médio basilar para a população do estudo era 165,9 mg/dL; o n'[ivel da TG mediana basilar era 262,0 mg/dL.[113] The baseline mean non-HDL-C level for the study population was 165.9 mg / dL; the baseline median TG level was 262.0 mg / dL.

[114] Na população completa de 12 semanas, a alteração da porcentagem média de LS na ApoC-III foi igual a -32,5% (-38,4, -26,6) vs o nível basilar, e -20,8% (-28,8, -12,7) vs placebo.[114] In the full 12-week population, the change in mean percentage of LS in ApoC-III was -32.5% (-38.4, -26.6) vs baseline, and -20.8 % (-28.8, -12.7) vs placebo.

[115] O exemplo 25A refere-se aos estudos em pacientes com níveis muito altos de triglicerídeos (TG 500 a 2000 mg/dL). O exemplo 25B refere-se aos estudos em pacientes estáveis com estatina, com dislipidemia mista e hipertrigliceridemia persistente (TG 200 a 499 mg/dL). Os estudos incluídos em cada seção apresentavam design semelhante, com populações de pacientes comparáveis.[115] Example 25A refers to studies in patients with very high triglyceride levels (TG 500 to 2000 mg / dL). Example 25B refers to studies in stable statin patients with mixed dyslipidemia and persistent hypertriglyceridemia (TG 200 to 499 mg / dL). The studies included in each section were similar in design with comparable patient populations.

Exemplo 25C População com hipercolesterolemia [116] Esse estudo investigou os indivíduos com LDL-C em jejum igual a pelo menos 2,5 mmol (~ 97 mg/dL). O objetivo do estudo foi determinar a farmacodinâmica e os efeitos de redução de lipídios do Composto A (Exemplo 2) após 4 semanas de tratamento em indivíduos hipercolesterolêmicos macho removidos da terapia de estatina estável.Example 25C Hypercholesterolemia population [116] This study investigated subjects with fasting LDL-C equal to at least 2.5 mmol (~ 97 mg / dL). The aim of the study was to determine the pharmacodynamics and lipid-lowering effects of Compound A (Example 2) after 4 weeks of treatment in male hypercholesterolemic subjects removed from stable statin therapy.

[117] A população desse estudo consistiu em homens entre 18 e 65 anos de qualquer origem étnica e com IMC entre 18,0 e 35,0 Kg/m2.[117] The population of this study consisted of men between 18 and 65 years of any ethnic background and with a BMI between 18.0 and 35.0 kg / m2.

[118] Esse estudo de base Ib consistiu em um período de triagem de 4 a 5 semanas, e em um período de tratamento controlado por placebo, randomizado e duplo cego de 4 semanas.[118] This baseline study consisted of a 4- to 5-week screening period and a randomized, double-blind, placebo-controlled treatment period of 4 weeks.

[119] Todos os indivíduos precisavam estar em uma terapia de estatina redutora de lipídios durante pelo menos 3 meses antes da primeira visita de triagem, e em uma dose de estatina estável durante pelo menos 4 semanas antes da primeira vista de triagem.[119] All subjects needed to be on lipid-lowering statin therapy for at least 3 months before the first screening visit, and on a stable statin dose for at least 4 weeks before the first screening sight.

[120] O tratamento com estatina foi retirado na primeira visita de triagem e não foi retomado durante todo o período de triagem. Após a retirada de medicação estatina durante pelo menos 21 dias, os indivíduos deveriam ter uma concentração de LCL-C de pelo menos 2,5 mmol/L (~97 mmol/L) na segunda visita de triagem, e um aumento nos níveis de LDL-C de pelo menos 20% entre a primeira visita de triagem e a segunda visita de triagem antes da randomização.[120] Statin treatment was withdrawn at the first screening visit and was not resumed throughout the screening period. Following statin withdrawal for at least 21 days, subjects should have an LCL-C concentration of at least 2.5 mmol / L (~ 97 mmol / L) at the second screening visit, and an increase in blood LDL-C of at least 20% between the first screening visit and the second screening visit before randomization.

[121] Após a confirmação da qualificação do LDL-C de jejum, os indivíduos elegíveis iniciaram um período de tratamento controlado por placebo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 4 semanas. Os indivíduos foram aleatoriamente atribuídos, em uma razão 3:1, a um dos seguintes grupos de tratamento: 600 mg de composto QD (N = 18) ou placebo QD (N = 6).[121] Upon confirmation of fasting LDL-C qualification, eligible subjects started a 4-week, randomized, placebo-controlled, placebo-controlled treatment period. Subjects were randomly assigned, in a 3: 1 ratio, to one of the following treatment groups: 600 mg of QD compound (N = 18) or placebo QD (N = 6).

[122] Os lipídios sanguíneos foram medidos no final do período de triagem e após 4 semanas de tratamento. As medições farmacodinâmicas exploratórias incluíam LDL-C, VLDL-C, TC, TG, HDL-C, não-HDL-C e Apo B. Também foi medido o impacto do composto A sobre a Apo C-III.[122] Blood lipids were measured at the end of the screening period and after 4 weeks of treatment. Exploratory pharmacodynamic measurements included LDL-C, VLDL-C, TC, TG, HDL-C, non-HDL-C and Apo B. The impact of compound A on Apo C-III was also measured.

[123] Estatísticas de resumo para o nível basilar são dadas como a média com coeficiente de variância. As alterações médias do nível basilar com intervalos de confiança de 95% foram apresentadas por grupo de tratamento, para as variáveis de eficácia analisadas.[123] Summary statistics for the baseline level are given as the mean with coefficient of variance. Mean baseline changes with 95% confidence intervals were presented by treatment group for the efficacy variables analyzed.

[124] As análises foram realizadas usando o modelo de análise de covariância (ANCOVA) das alterações do nível basilar com o nível basilar incluído como covariável.[124] Analyzes were performed using the covariance analysis model (ANCOVA) of basal level changes with the basilar level included as covariate.

[125] A população recrutada para o presente estudo incluiu machos brancos (100%) com idade média de 55 anos, peso médio de 85 Kg e IMC médio de 27,9 Kg/m2.[125] The population recruited for the present study included white males (100%) with a mean age of 55 years, a mean weight of 85 kg and a mean BMI of 27.9 kg / m2.

[126] A alteração porcentual mé4dia na Apo C-III após o tratamento com o Composto A foi igual a -42% vs. o nível basilar. Essa mudança foi estatisticamente significativa.[126] The mean percent change in Apo C-III after treatment with Compound A was -42% vs. the basilar level. This change was statistically significant.

[127] Reduções comparativa do Exemplo 26 na apoC-III alcançadas por EPA/DHA versus o Composto A (a) Efeitos das formulações de EPA/DHA versus o composto A na apoC-III plasmática e outros parâmetros lipídicos em indivíduos com HTG severa O ensaio MARINE: [128] Em um estudo controlado por placebo, randomizado e duplo-cego, o efeito do éster etílico do ácido eicosapentaenoico (> 96% em peso do concentrado) (Vascepa) na apoC-III foi investigado em 229 pacientes com TG plasmático em jejum de 500 a 2000 mg/dL. A Vascepa 4 g/dia durante 12 semanas reduziu os níveis medianos da apoC-III, de 25,6 mg/dL a 19,7 mg/dL, correspondendo a uma alteração mediana do nível basilar igual a -10,1% [Journal of Clinical Lipidology 2014;8(3): 313-314, Icosapent Ethyl (eicosapentaenoic acid ethyl ester): Effects on Apolipoprotein C-III in patients from the MARINE and ANCHOR studies.] (Tabela 1). O ensaio EVOLVE: [129] Em um estudo controlado por placebo, randomizado e duplo-cego, o efeito de uma combinação de EPA e DHA, como ácidos graxos livres (55% em peso de EPA e 20% em peso de DHA) (Epanova) em apoC-III foi investigado em 399 pacientes com TG plasmática em jejum de 500 a 2000 mg/dL. A epanova 4 g/dia durante 12 semanas resultou em uma mudança mediana da apoC-III do nível basilar de -15% [Circulation 2012;126: A19030, Abstract 19030: Apolipoprotein C-III is Significantly Reduced by Prescription Omega-3 Free Fatty Acids (Epanova) in Patients with Severe Hypertriglyceridemia and Changes Correlate with Increases in LDL-C: A Sub-analysis of the EVOLVE trial] (Tabela 1).[127] Comparative reductions of Example 26 in apoC-III achieved by EPA / DHA versus Compound A (a) Effects of EPA / DHA formulations versus compound A on plasma apoC-III and other lipid parameters in individuals with severe HTG O MARINE trial: [128] In a randomized, double-blind placebo-controlled study, the effect of eicosapentaenoic acid ethyl ester (> 96% by weight of concentrate) (Vascepa) on apoC-III was investigated in 229 patients with TG. fasting plasma levels from 500 to 2000 mg / dL. Vascepa 4 g / day for 12 weeks reduced the apoC-III median levels from 25.6 mg / dL to 19.7 mg / dL, corresponding to a median change in baseline level of -10.1% [Journal of Clinical Lipidology 2014; 8 (3): 313-314, Icosapent Ethyl (eicosapentaenoic acid ethyl ester): Effects on Apolipoprotein C-III in patients from the MARINE and ANCHOR studies.] (Table 1). The EVOLVE trial: [129] In a randomized, double-blind placebo-controlled study, the effect of a combination of EPA and DHA as free fatty acids (55 wt% EPA and 20 wt% DHA) ( Epanova) in apoC-III was investigated in 399 patients with fasting plasma TG from 500 to 2000 mg / dL. Epanova 4 g / day for 12 weeks resulted in a median baseline apoC-III change of -15% [Circulation 2012; 126: A19030, Abstract 19030: Apolipoprotein C-III is Significantly Reduced by Prescription Omega-3 Free Fatty Acids (Epanova) in Patients with Severe Hypertriglyceridemia and Changes Correlate with Increases in LDL-C: A Sub-analysis of the EVOLVE trial] (Table 1).

Tabela 1. Efeito do tratamento com produtos farmacêuticos de prescrição de ômega-3 e Composto A em indivíduos com TG > 500 mg/dL. Os valores são as alterações % da mediana a partir do nível basilar. (b) Efeitos das formulações de EPA/DHA versus o composto A na apoC-III plasmática e outros parâmetros lipídicos em indivíduos com estatina estáveis com dislipidemia mista e hipertrigliceridemia persistente O ensaio ANCHOR: [130] Em um estudo controlado por placebo, randomizado e duplo-cego, o efeito do éster etílico do ácido eicosapentaenoico (Vascepa) na apoC-III foi investigado em 702 pacientes com estatina estáveis com dislipidemia mista, com níveis de TG plasmáticos em jejum de 200 a 499 mg/dL. A Vascepa 4 g/dia durante 12 semanas reduziu os níveis medianos da apoC-III de 15,2 mg/dL a 13,7 mg/dL, correspondendo a uma mudança mediana do nível basilar de -9,4% [Journal of Clinical Lipidology 2015, impresso, http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2014.11.009, Effects of icosapent ethyl on lipoprotein particle concentration and size in statin-treated patients with persistent high triglycerides (the ANCHOR study)] (Tabela 2). O ensaio ESPRIT: [131] Em um estudo controlado por placebo, randomizado e duplo-cego, o efeito de uma combinação de EPA e DHA, como ácidos graxos livres (Epanova) sobre a apoC-III foi investigado em 647 pacientes com níveis de estatina estáveis com dislipidemia mista e hipertrigliceridemia persistente, com níveis de TG plasmáticos em jejum de 200 a 499 mg/dL. A epanova 4 g/dia durante 12 semanas resultou em uma mudança média da apoC-III mudou em relação ao nível basilar de -13,1% [JACC 2013,-61: E1468, A highly bioavailable omega-3 fatty acid reduces non-high density lipoprotein cholesterol in high-risk patients treated with a statin and residual hypertriglyceridemia (ESPRIT trial)] (Tabela 2). O ensaio COMBOS: Em um estudo randomizado duplo-cego, o efeito de uma combinação de ésteres etílicos de EPA e DHA (46,5%, em peso, de EPA EE e 37,5% em peso de DHA EE) (Lovaza) na apoC-III foi investigado em 256 pacientes estáveis em relação à estatina, com dislipidemia mista e hipertrigliceridemia persistente, com níveis de TG plasmático em jejum de 200 a 400 mg/dL. A lovaza 4 g/dia por semanas resultou em uma mudança da mediana da apoC-III em relação ao nível basilar de -7,8% [Clinical Therapeutics 2007;29(7): 1354-1367, Efficacy and tolerability of adding prescription Omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: An 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study] (Tabela 2) .Table 1. Effect of treatment with prescription omega-3 and Compound A pharmaceuticals on individuals with TG> 500 mg / dL. Values are the% changes in the median from baseline. (b) Effects of EPA / DHA versus Compound A formulations on plasma apoC-III and other lipid parameters in stable statin subjects with mixed dyslipidemia and persistent hypertriglyceridemia The ANCHOR trial: [130] In a randomized, placebo-controlled study Double-blind, the effect of eicosapentaenoic acid (Vascepa) ethyl ester on apoC-III was investigated in 702 stable statin patients with mixed dyslipidemia, with fasting plasma TG levels of 200 to 499 mg / dL. Vascepa 4 g / day for 12 weeks reduced apoC-III median levels from 15.2 mg / dL to 13.7 mg / dL, corresponding to a median change in baseline from -9.4% [Journal of Clinical Lipidology 2015, printed, http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2014.11.009, Effects of icosapent ethyl on lipoprotein particle concentration and size in statin-treated patients with persistent high triglycerides (the ANCHOR study)] (Table 2). The ESPRIT trial: [131] In a randomized, double-blind placebo-controlled study, the effect of a combination of EPA and DHA as free fatty acids (Epanova) on apoC-III was investigated in 647 patients with stable statins with mixed dyslipidemia and persistent hypertriglyceridemia, with fasting plasma TG levels from 200 to 499 mg / dL. Epanova 4 g / day for 12 weeks resulted in an average change of apoC-III shifted from baseline to -13.1% [JACC 2013, -61: E1468, A highly bioavailable omega-3 fatty acid non- high density lipoprotein cholesterol in high-risk patients treated with a statin and residual hypertriglyceridemia (ESPRIT trial)] (Table 2). The COMBOS trial: In a randomized double-blind trial, the effect of a combination of EPA and DHA ethyl esters (46.5 wt% EPA EE and 37.5 wt% DHA EE) (Lovaza) apoC-III was investigated in 256 statin-stable patients with mixed dyslipidemia and persistent hypertriglyceridemia with fasting plasma TG levels of 200 to 400 mg / dL. Lovaza 4 g / day per week resulted in a change in the apoC-III median from baseline to -7.8% [Clinical Therapeutics 2007; 29 (7): 1354-1367, Efficacy and tolerability of adding prescription Omega -3 fatty acids 4 g / d to simvastatin 40 mg / d in hypertriglyceridemic patients: An 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study] (Table 2).

Tabela 2. Efeito do tratamento com produtos farmacêuticos de prescrição de ômega-3 e o Composto A em indivíduos com dislipidemia mista com hipertrigliceridemia persistente (TG = 200 a 499 mg/dL) . Os valores são as alterações % da mediana em relação ao nível basilar*. * O valor da ApoC-III para a Epanova é a alteração % média em relação ao nível basilar Resumo das reduções comparativas na apoC-III plasmática com EPA/DHA versus o Composto ATable 2. Effect of treatment with prescription omega-3 pharmaceuticals and Compound A in individuals with mixed dyslipidemia with persistent hypertriglyceridemia (TG = 200 to 499 mg / dL). The values are the% changes from the median relative to the baseline level *. * ApoC-III value for Epanova is mean% change from baseline Summary of comparative reductions in plasma apoC-III with EPA / DHA versus Compound A

[132] Embora os testes head-to-head não tenham sido concluídos, as populações de pacientes comparáveis e os designs de estudo fornecem uma referência razoável para comparar a eficácia do composto A versus EPA/DHA na redução da apoC-III plasmática. Há dois fatores de diferenciação notáveis entre os ácidos graxos ômega-3 de ocorrência natural e o Composto A.[132] Although head-to-head testing has not been completed, comparable patient populations and study designs provide a reasonable benchmark for comparing the efficacy of compound A versus EPA / DHA in reducing plasma apoC-III. There are two notable differentiating factors between naturally occurring omega-3 fatty acids and Compound A.

[133] O primeiro é a potência superior do composto A, que alcançou reduções medianas na apoC-III de 41 e 35% em populações de pacientes com HTG severa e dislipidêmicos mistos, respectivamente. Isso é comparável com as reduções da apoC-III de apenas 7,8 a 15% nos estudos de EPA/DHA.[133] The first is the superior potency of compound A, which achieved median reductions in apoC-III of 41 and 35% in severe HTG and mixed dyslipidemic patient populations, respectively. This is comparable to apoC-III reductions of only 7.8 to 15% in EPA / DHA studies.

[134] O segundo fator de diferenciação é a baixa dose de composto A necessária (600 mg de QD) versus a dose de 4 g nos estudos de EPA/DHA. Em uma base grama por grama, essa diferença é ainda maior para o composto A, e demonstra claramente a potência dessa molécula na redução da apoC-III plasmática versus EPA/DHA. Como foi anteriormente mencionado, os modelos pré-clínicos sugerem que a redução dos níveis de apoC-III é independente da redução dos níveis de TG (Figura 1).[134] The second differentiating factor is the low dose of compound A required (600 mg QD) versus the 4 g dose in EPA / DHA studies. On a gram per gram basis, this difference is even greater for compound A, and clearly demonstrates the potency of this molecule in reducing plasma apoC-III versus EPA / DHA. As previously mentioned, preclinical models suggest that the reduction in apoC-III levels is independent of the reduction in TG levels (Figure 1).

REIVINDICAÇÕES

Claims (82)

1. Método de redução do RNAm ou da proteína de apolipoproteína C-III (apoC-III) em um indivíduo que necessita disso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R1 e R2 são escolhidos independentemente de um átomo de hidrogênio ou de grupos alquila C1-C6 lineares, ramificados e/ou cíclicos, com a condição de que R1 e R2 não são hidrogênio.Method of reducing apolipoprotein C-III (apoC-III) mRNA or protein in a subject in need thereof, characterized in that he comprises administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I): Formula ( I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R1 and R2 are independently selected from a hydrogen atom or linear, branched and / or cyclic C1-C6 alkyl groups, provided that R1 and R2 are not. hydrogen. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente sob a forma de um enantiômero, diastereoisômero ou uma mistura dos mesmos.Method according to Claim 1, characterized in that the compound is present as an enantiomer, diastereoisomer or a mixture thereof. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila e um grupo isopropila.Method according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 are chosen from a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group. 4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERI ZADO pelo fato de que R1 e R2 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo metila e um grupo etila.Method according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 are selected from a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group. 5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERI ZADO pelo fato de que um de R1 e R2 é um átomo de hidrogênio, e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de um grupo alquila C1-C3.A method according to claim 1, wherein one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other of R 1 and R 2 is chosen from a C 1 -C 3 alkyl group. 6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um de R1 e R2 é um átomo de hidrogênio, e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de um grupo metila ou de um grupo etila.Method according to claim 1, characterized in that one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other of R 1 and R 2 is chosen from a methyl group or an ethyl group. 7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster é escolhido dentre um glicerídeo e um éster de alquila C1-C6.Method according to claim 1, characterized in that the ester is chosen from a glyceride and a C1-C6 alkyl ester. 8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster é escolhido dentre um triglicerídeo, um 1,2-diglicerídeo, um 1,3-diglicerídeo, um 1-monoglicerídeo e 2-monoglicerídeo.A method according to claim 1, characterized in that the ester is chosen from a triglyceride, a 1,2-diglyceride, a 1,3-diglyceride, a 1-monoglyceride and 2-monoglyceride. 9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster é escolhido a partir de um éster metílico, um éster etílico, um éster isopropílico, um éster n-butílico e um éster terc-butílico.A method according to claim 1, characterized in that the ester is chosen from a methyl ester, an ethyl ester, an isopropyl ester, an n-butyl ester and a tert-butyl ester. 10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster é selecionado dentre um éster metílico e um éster etílico.A method according to claim 1, characterized in that the ester is selected from a methyl ester and an ethyl ester. 11. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente em sua forma R.A method according to claim 2, characterized in that the compound is present in its R form. 12. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente em sua forma S.A method according to claim 2, characterized in that the compound is present in its S form. 13. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente na sua forma racêmica.A method according to claim 2, characterized in that the compound is present in its racemic form. 14. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é hidrogênio e R2 é etila, e a fórmula éA method according to claim 1, characterized in that R 1 is hydrogen and R 2 is ethyl, and the formula is 15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente em sua forma S e/ou R, representada pelas fórmulas:A method according to claim 14, characterized in that the compound is present in its S and / or R form, represented by the formulas: 16. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERI ZADO pelo fato de que a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de fórmula (I) varia de cerca de 5 mg a cerca de 2 g por dose.The method of claim 1 wherein the pharmaceutically effective amount of the compound of formula (I) ranges from about 5 mg to about 2 g per dose. 17. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERI ZADO pelo fato de que a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de fórmula (I) varia de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg por dose.The method of claim 1 wherein the pharmaceutically effective amount of the compound of formula (I) ranges from about 200 mg to about 800 mg per dose. 18. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERI ZADO pelo fato de que a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de fórmula (I) é igual a cerca de 600 mg.A method according to claim 1, wherein the pharmaceutically effective amount of the compound of formula (I) is about 600 mg. 19. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.A method according to claim 1, characterized by the fact that the individual is a human being. 20. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado uma vez ao dia.Method according to claim 1, characterized in that the compound is administered once a day. 21. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERI ZADO pelo fato de que o composto é formulado como uma composição farmacêutica para administração oral.A method according to claim 1, wherein the compound is formulated as a pharmaceutical composition for oral administration. 22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica está sob a forma de uma cápsula gelatinosa ou de um comprimido.The method according to claim 21, characterized in that the pharmaceutical composition is in the form of a gelatin capsule or a tablet. 23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um dentre um aglutinante , excipiente, diluente ou qualquer combinação dos mesmos.A method according to claim 22, characterized in that the pharmaceutical composition further comprises at least one of a binder, excipient, diluent or any combination thereof. 24. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um antioxidante.A method according to claim 22, characterized in that the pharmaceutical composition further comprises an antioxidant. 25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o antioxidante é escolhido dentre tocoferol, BHA e BHT, ou uma mistura dos mesmos.Method according to claim 24, characterized in that the antioxidant is chosen from tocopherol, BHA and BHT, or a mixture thereof. 26. Método para reduzir a apoC-III em um indivíduo que necessita disso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.26. A method for reducing apoC-III in a subject in need thereof, which comprises administering to the subject a pharmaceutically effective amount of 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8 acid. 11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 27. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERI ZADO pelo fato de que a quantidade farmaceuticamente eficaz do ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico varia de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg por dose.A method according to claim 26, wherein the pharmaceutically effective amount of 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17- pentaen-1-yloxy) butanoic ranges from about 200 mg to about 800 mg per dose. 28. Método, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 2-( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico é administrado uma vez ao dia.Method according to claim 27, characterized in that the 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy acid ) butanoic is given once a day. 29. Uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que R1 e R2 são escolhidos independentemente de um átomo de hidrogênio ou de grupos alquila C1-C6 lineares, ramificados e/ou cíclicos, com a condição de que R1 e R2 não são ambos hidrogênio, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para reduzir o RNAm ou proteína da apolipoproteína C-III (apoC-III) em um indivíduo que necessita disso.Use of a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 and R 2 are independently selected from a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl groups linear, branched and / or cyclic, with the proviso that R1 and R2 are not both hydrogen, characterized by the fact that it is in the manufacture of a drug to reduce apolipoprotein C-III (apoC-III) mRNA or protein in an individual that needs it. 30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente sob a forma de um enantiômero, diastereoisômero ou de uma mistura dos mesmos.Use according to claim 29, characterized in that the compound is present as an enantiomer, diastereoisomer or a mixture thereof. 31. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERI ZADO pelo fato de que R1 e R2 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila e um grupo isopropila.Use according to claim 29, characterized in that R 1 and R 2 are chosen from a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group. 32. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERI ZADO pelo fato de que R1 e R2 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo metila e um grupo etila.Use according to claim 29, characterized in that R 1 and R 2 are chosen from a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group. 33. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que um de Ri e R2 é um átomo de hidrogênio, e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de um grupo alquila C1-C3.Use according to claim 29, characterized in that one of R1 and R2 is a hydrogen atom, and the other of R1 and R2 is chosen from a C1-C3 alkyl group. 34. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que um de R1 e R2 é um átomo de hidrogênio, e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de um grupo metila ou de um grupo etila.Use according to claim 29, characterized in that one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other of R 1 and R 2 is chosen from a methyl group or an ethyl group. 35. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster é escolhido dentre um glicerídeo e um éster de alquila C1-C6.Use according to claim 29, characterized in that the ester is chosen from a glyceride and a C1-C6 alkyl ester. 36. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster é escolhido dentre um triglicerídeo, um 1,2-diglicerídeo, um 1,3-diglicerídeo, um 1-monoglicerídeo e 2-monoglicerídeo.Use according to claim 29, characterized in that the ester is chosen from a triglyceride, a 1,2-diglyceride, a 1,3-diglyceride, a 1-monoglyceride and 2-monoglyceride. 37. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster é escolhido dentre um éster metílico, um éster etílico, um éster isopropílico, um éster n-butílico e um éster terc-butílico.Use according to claim 29, characterized in that the ester is chosen from a methyl ester, an ethyl ester, an isopropyl ester, an n-butyl ester and a tert-butyl ester. 38. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o éster é selecionado dentre um éster metílico e um éster etílico.Use according to claim 29, characterized in that the ester is selected from a methyl ester and an ethyl ester. 39. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente em sua forma R.Use according to claim 30, characterized in that the compound is present in its R form. 40. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente em sua forma S.Use according to claim 30, characterized in that the compound is present in its S form. 41. Uso, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente na sua forma racêmica.Use according to claim 30, characterized in that the compound is present in its racemic form. 42. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é hidrogênio e R2 é etila, e a fórmula éUse according to claim 29, characterized in that R 1 is hydrogen and R 2 is ethyl, and the formula is 43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente em sua forma S e/ou R, representada pelas fórmulas:Use according to claim 42, characterized in that the compound is present in its S and / or R form, represented by the formulas: 44. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERI ZADO pelo fato de que a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de fórmula (I) varia de cerca de 5 mg a cerca de 2 g por dose.Use according to claim 29, characterized in that the pharmaceutically effective amount of the compound of formula (I) ranges from about 5 mg to about 2 g per dose. 45. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERI ZADO pelo fato de que a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de fórmula (I) varia de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg por dose.Use according to claim 29, wherein the pharmaceutically effective amount of the compound of formula (I) ranges from about 200 mg to about 800 mg per dose. 46. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERI ZADO pelo fato de que a quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de fórmula (I) é igual a cerca de 600 mg.Use according to claim 29, wherein the pharmaceutically effective amount of the compound of formula (I) is about 600 mg. 47. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.Use according to claim 29, characterized by the fact that the individual is a human being. 48. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado uma vez ao dia.Use according to claim 29, characterized in that the compound is administered once a day. 49. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é formulado como uma composição farmacêutica para administração oral.Use according to claim 29, characterized in that the compound is formulated as a pharmaceutical composition for oral administration. 50. Uso, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica está sob a forma de uma cápsula gelatinosa ou de um comprimido.Use according to claim 49, characterized in that the pharmaceutical composition is in the form of a gelatin capsule or a tablet. 51. Uso, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um dentre um aglutinante , excipiente, diluente ou qualquer combinação dos mesmos.Use according to claim 50, characterized in that the pharmaceutical composition further comprises at least one of a binder, excipient, diluent or any combination thereof. 52. Uso, de acordo com a reivindicação 50, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um antioxidante.Use according to claim 50, characterized in that the pharmaceutical composition further comprises an antioxidant. 53. Uso, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de que o antioxidante é escolhido dentre tocoferol, BHA e BHT, ou uma mistura dos mesmos.Use according to claim 52, characterized in that the antioxidant is chosen from tocopherol, BHA and BHT, or a mixture thereof. 54. Uso de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do ácido 2 - ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico: ou de um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERI ZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para reduzir a apoC-III em um indivíduo que necessita disso.54. Use of a pharmaceutically effective amount of 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy) butanoic acid: or a salt or A pharmaceutically acceptable ester thereof is characterized by the fact that it is in the manufacture of a medicament for reducing apoC-III in an individual in need thereof. 55. Uso, de acordo com a reivindicação 54, CARACTERI ZADO pelo fato de que a quantidade farmaceuticamente eficaz do ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico varia de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg por dose.Use according to claim 54, characterized in that the pharmaceutically effective amount of 2 - ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17- pentaen-1-yloxy) butanoic ranges from about 200 mg to about 800 mg per dose. 56. Uso, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido 2- ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ilóxi)butanoico é administrado uma vez ao dia.Use according to claim 55, characterized in that the 2- ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-yloxy acid ) butanoic is given once a day. 57. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo está senso submetido a uma terapia de estatina e tem nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL.A method according to claim 1, wherein the subject is sensitively undergoing statin therapy and has a fasting basal triglyceride level of from about 200 mg / dL to about 499 mg / dL. 58. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL.A method according to claim 1, characterized in that the subject has a fasting triglyceride basal level of about 200 mg / dL to about 499 mg / dL. 59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 ou 58, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 20%.A method according to either claim 57 or 58, characterized in that the apoC-III level is reduced by at least about 20%. 60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 ou 58, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 35%.A method according to any one of claims 57 or 58, characterized in that the apoC-III level is reduced by at least about 35%. 61. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo está sendo submetido a uma terapia de estatina e tem nível basilar de triglicerídeos em jejum acima de 500 mg/dL.61. The method of claim 1, wherein the subject is undergoing statin therapy and has a fasting basal triglyceride level above 500 mg / dL. 62. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem nível basilar de triglicerídeos em jejum acima de 500 mg/dL.62. A method according to claim 1, characterized in that the subject has a fasting triglyceride basilar level above 500 mg / dL. 63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 ou 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 25%.A method according to either claim 61 or 62, wherein the apoC-III level is reduced by at least about 25%. 64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 61 ou 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 40%.A method according to either claim 61 or 62, characterized in that the apoC-III level is reduced by at least about 40%. 65. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem nível de LDL-colesterol em jejum de pelo menos 2,5 mmol/L (~97 mg/dL).65. The method of claim 1, wherein the subject has a fasting LDL-cholesterol level of at least 2.5 mmol / L (~ 97 mg / dL). 66. Método, de acordo com a reivindicação 65, CARACTERI ZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 25%.66. The method of claim 65 wherein the apoC-III level is reduced by at least about 25%. 67. Método, de acordo com a reivindicação 65, CARACTERI ZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 40%.The method of claim 65, wherein the apoC-III level is reduced by at least about 40%. 68. Método para reduzir a apoC-III em um indivíduo que necessita disso, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um agente dislipidêmico e de um composto de fórmula (I): ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 e R2 são escolhidos independentemente de um átomo de hidrogênio ou de grupos alquila C1-C6 lineares, ramificados e/ou cíclicos, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos hidrogênio.68. A method for reducing apoC-III in a subject in need thereof, characterized in that it comprises administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a dislipidemic agent and a compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. wherein R1 and R2 are independently selected from a hydrogen atom or linear, branched and / or cyclic C1-C6 alkyl groups, provided that R1 and R2 are not both hydrogen. 69. Método, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente dislipidêmico é uma estatina.69. The method of claim 68, wherein the dyslipidemic agent is a statin. 70. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo está senso submetido a uma terapia de estatina e tem nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL.Use according to claim 29, characterized by the fact that the subject is sensitively undergoing statin therapy and has a fasting basal triglyceride level of about 200 mg / dL to about 499 mg / dL. 71. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem nível basilar de triglicerídeos em jejum de cerca de 200 mg/dL a cerca de 499 mg/dL.Use according to claim 29, characterized in that the subject has a fasting triglyceride basal level of about 200 mg / dL to about 499 mg / dL. 72. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70 ou 71, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 20%.Use according to either of claims 70 or 71, characterized in that the apoC-III level is reduced by at least about 20%. 73. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 70 ou 71, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III I é reduzido pelo menos em cerca de 35%.Use according to either of claims 70 or 71, characterized in that the level of apoC-III I is reduced by at least about 35%. 74. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo está sendo submetido a uma terapia de estatina e tem nível basilar de triglicerídeos em jejum acima de 500 mg/dL.Use according to claim 29, characterized by the fact that the subject is undergoing statin therapy and has a baseline fasting triglyceride level above 500 mg / dL. 75. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem nível basilar de triglicerídeos em jejum acima de 500 mg/dL.Use according to claim 29, characterized by the fact that the subject has a fasting triglyceride basilar level above 500 mg / dL. 76. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 ou 75, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 25%.Use according to either claim 74 or 75, characterized in that the apoC-III level is reduced by at least about 25%. 77. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 74 ou 75, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 40%.Use according to either claim 74 or 75, characterized in that the apoC-III level is reduced by at least about 40%. 78. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem nível de LDL-colesterol em jejum de pelo menos 2,5 mmol/L (~97 mg/dL) .Use according to claim 29, characterized in that the subject has a fasting LDL-cholesterol level of at least 2.5 mmol / L (~ 97 mg / dL). 79. Uso, de acordo com a reivindicação 78, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 25%.Use according to claim 78, characterized in that the apoC-III level is reduced by at least about 25%. 80. Uso, de acordo com a reivindicação 78, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de apoC-III é reduzido pelo menos em cerca de 40%.80. Use according to claim 78, characterized in that the apoC-III level is reduced by at least about 40%. 81. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo em necessidade tem uma doença ou condição selecionada dentre hipertrigliceridemia grave, dislipidemia mista e hipercolesterolemia.81. The method of claim 1, wherein the individual in need has a disease or condition selected from severe hypertriglyceridemia, mixed dyslipidemia, and hypercholesterolemia. 82. Uso, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo em necessidade tem uma doença ou condição selecionada dentre hipertrigliceridemia grave, dislipidemia mista e hipercolesterolemia.Use according to claim 29, characterized in that the individual in need has a disease or condition selected from severe hypertriglyceridemia, mixed dyslipidemia, and hypercholesterolaemia.