BR102012015179B1 - Métodos para tratar ou prevenir uma doença ou desordem mediada por metaloenzima ou fúngica, tratar ou prevenir o crescimento fúngico ou inibir micro-organismos em ou sobre uma planta e composições que compreendem compostos inibidores de metaloenzima - Google Patents

Métodos para tratar ou prevenir uma doença ou desordem mediada por metaloenzima ou fúngica, tratar ou prevenir o crescimento fúngico ou inibir micro-organismos em ou sobre uma planta e composições que compreendem compostos inibidores de metaloenzima Download PDF

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Zachary A. Buchan
William J. Hoekstra
Gary Gustafson
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Robert J. Schotzinger
Michael T. Sullenberger
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Abstract

compostos inibidores de metaloenzima a presente invenção descreve compostos tendo atividade de modulação de metaloenzima, e métodos de tratar doenças, desordens ou sintomas dos mesmos mediados por tais metaloenzimas.

Description

Fundamento
[001] Organismos vivos desenvolveram processos bem regulados que especificamente importaram metais, os transportaram para locais de armazenamento intracelulares e finalmente os transportaram para locais de uso. Uma das funções mais importantes de metais, tais como zinco e ferro em sistemas biológicos é permitir a atividade de metaloenzimas. Metaloenzimas são enzimas que incorporam íons de metal no local da enzima ativa e utilizam o metal como uma parte do processo catalítico. Mais do que um terço de todas as enzimas caracterizadas são metaloen- zimas.
[002] A função de metaloenzimas é altamente dependente na presença do íon de metal no local ativo da enzima. É bem reconhecido que os agentes que se ligam e inativam o íon de metal de local ativo diminuem drasticamente a atividade da enzima. Natureza emprega esta mesma estratégia para diminuir a atividade de determinadas metaloenzimas durante os períodos em que a atividade enzimática é indesejável. Por exemplo, a proteína TIMP (inibidor tecidual de metaloproteases) liga-se ao íon de zinco no local ativo de várias enzimas metaloproteases de matriz e, consequentemente, matém a atividade enzimática. A indústria farmacêutica utilizou a mesma estratégia na concepção de agentes terapêuticos. Por exemplo, os agentes antifúngicos azol, fluconazol e voriconazol contêm um grupo 1-(1,2,4-triazol) que se liga ao ferro heme presente no local ativo de lanosterol desmetilase de enzima alvo e, assim, inativa a enzima. Outro exemplo inclui o grupo ácido hidroxâmico que se liga ao zinco que foi incorporado nos inibidores mais publicados de metaloproteinases de matriz e histona desacetilases. Outro exemplo é o grupo de ácido carboxílico que se liga ao zinco que foi incorporado nos inibidores de enzima de conversão de angiotensina mais publicados.
[003] Na concepção de inibidores de metaloenzima clinicamente seguros e eficazes, o uso do grupo de ligação de metal mais adequado para o alvo particular e indicação clínica é crítico. Se um grupo de ligação de metal de ligação fraco é utilizado, a potência pode ser de qualidade inferior. Por outro lado, se um grupo de ligação muito firmemente de metal de ligação é utilizado, a seletividade para a enzima alvo versus metaloenzimas relacionadas pode ser de qualidade inferior. A falta de seletividade ideal pode ser uma causa para toxicidade clínica devido à inibição não-intencional destas metaloenzimas fora do alvo. Um exemplo de tal toxicidade clínica é a inibição não-intencional de enzimas metabolizando droga humana, tais como citocromos P450 2C9 (CYP2C9), CYP2C19 e CYP3A4 pelos agentes antifúngicos azol atualmente disponíveis, tais como fluconazol e voriconazol. Acredita-se que esta inibição fora do alvo é causada principalmente pela ligação indiscriminada do atualmente utilizado 1-(1,2,4-triazol) ao ferro no local ativo de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Outro exemplo disto é a dor nas articulações que tem sido observada em muitos ensaios clínicos de inibidores de metaloproteinase de matriz. Esta toxicidade é considerada para ser relacionada com a inibição de metaloenzimas fora do alvo devido à ligação indiscriminada do grupo de ácido hidroxâmico ao zinco nos locais ativos fora do alvo.
[004] Portanto, a busca para grupos de ligação de metal que podem alcançar um melhor equilíbrio de potência e seletividade permanece um objetivo importante e seria significativo na realização de agentes terapêuticos e métodos para responder às necessidades não satisfeitas atualmente no tratamento e prevenção de doenças, desordens e sintomas dos mesmos.
[005] Os fungicidas são compostos, de origem natural ou sintética, que atuam para proteger e curar plantas contra os danos causados por fungos agricolamente relevantes. Geralmente, nenhum fungicida único é útil em todas as situações. Consequentemente, a pesquisa está em andamento para produzir fungicidas que podem ter um desempenho melhor, que são mais fáceis de usar, e custam menos.
[006] A presente descrição refere-se a compostos de Fórmula I, mostrada abaixo, e seus derivados e seu uso como fungicidas. Os compostos da presente descrição podem oferecer proteção contra ascomicetas, basidiomicetas, deuteromicetas e oomicetas.
Breve Sumário da Invenção
[007] A invenção é dirigida a compostos (por exemplo, qualquer um daqueles aqui delineados), métodos de modular atividade de metaloenzimas, e métodos de tratar doenças, desordens ou sintomas dos mesmos. Os métodos podem compreender os compostos aqui.
[008] Um aspecto é um composto de Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga do mesmo, em que:
Figure img0001
Fórmula I MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é H, halo, alquila ou haloalquila; R2 é H, halo, alquila ou haloalquila; R3 é independentemente H, alquila, nitro, ciano, haloalquila, alcóxi, halo, ha- loalcóxi, alquenila, haloalquenila, cicloalquila, halocicloalquila, alquinila, haloalquinila, tioalquila, SF3, SF6, SCN, SO2R6, -C(O)-alquila, -C(O)OH, -C(O)O-alquila, C(O)H, CH=N-O-alquila, -CH=N-O-arilalquila; R4 é arila, heteroarila ou cicloalquila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R5 é alquila, haloalquila, cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, ou heteroarilalquila, cada uma opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R6 é alquila, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; R7 é H, alquila, -Si(Rβ)3, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2, ou -C(O)-alquila opcionalmente substituída por amino; Rβ é independentemente alquila ou arila; R9 é independentemente H, alquila, halo, ou haloalquila; e X é O ou S.
[009] Outro aspecto é um método de controlar uma doença induzida por pa- tógeno em uma planta que é um risco de estar adoentada a partir do patógeno que compreende colocar em contato uma da planta e uma área adjacente à planta com uma composição de Fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou pró-droga do mesmo, em que:
Figure img0002
Fórmula I MBG é tetrazolila opcionalmente substituída, triazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, ou pirazolila opcionalmente substituída; R1 é H, halo, alquila ou haloalquila; R2 é H, halo, alquila ou haloalquila; R3 é independentemente H, alquila, nitro, ciano, haloalquila, alcóxi, halo, ha- loalcóxi, alquenila, haloalquenila, cicloalquila, halocicloalquila, alquinila, haloalquinila, tioalquila, SF3, SF6, SCN, SO2R6, -C(O)-alquila, -C(O)OH, -C(O)O-alquila, C(O)H, CH=N-O-alquila, -CH=N-O-arilalquila; R4 é arila, heteroarila, alquila ou cicloalquila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R5 é alquila, haloalquila, cicloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, arila, heteroarila, arilalquila, ou heteroarilalquila, cada uma opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R6 é alquila, arila, arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída; R7 é H, alquila, -Si(Rβ)3, -P(O)(OH)2, -CH2-O-P(O)(OH)2, ou -C(O)-alquila opcionalmente substituída por amino; Rβ é independentemente alquila ou arila; R9 é independentemente H, alquila, halo, ou haloalquila; e X é O ou S.
[0010] Outros aspectos são um composto de qualquer uma da fórmula aqui, em que: MBG é tetrazolila opcionalmente substituída ou triazolila opcionalmente substituída; R1 é flúor; R2 é flúor; R1 e R2 são flúor; R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 halo independente; R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 flúor independente; R4 é 2,4-difluorofenila; R5 é arila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R5 é arilalquila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R5 é heteroarilalquila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente R5 é heteroarila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R5 é piridila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, ou pirazolila, cada uma opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; R9 é H; R9 é halo; MBG é 1H-tetrazol-1-ila, 2H-tetrazol-2-ila, 4H-1,2,4-triazol-4-ila, ou 1H-1,2,4- triazol-1-ila; MBG é 1H-tetrazol-1-ila, ou 2H-tetrazol-2-ila; MBG é 4H-1,2,4-triazol-4-ila, ou 1H-1,2,4-triazol-1-ila; em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é arila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é heteroarila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; em que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é arilalquila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; em que: R5 é benzila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente. em que: R5 é -CH2-heteroarila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente. em que: R5 é -CH2CF2-arila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente. em que: X é O; R1 é flúor; R2 é flúor; e R4 é 2,4-difluorofenila; em que: X é O; R1 é flúor; R2 é flúor; e R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é heteroarila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independente; em que: X é O; R1 é flúor; R2 é flúor; e R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é piridila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, ou pirazolila, cada uma opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independen- te.
[0011] Os compostos aqui incluem aqueles em que o composto é identificado para atingir afinidade, pelo menos em parte, durante uma metaloenzima pela formação de um ou mais dos seguintes tipos de interações químicas ou ligações a um metal: ligações sigma, ligações covalentes, ligações covalente-coordenadas, ligações iônicas, ligações pi, ligações delta, ou interações por trás. Os compostos podem também atingir afinidade através de interações mais fracas com o metal, tais como interações de van der Waals, interações de cátion-pi, interações de ânion-pi, interações dipolo-dipolo, interações dipolo-íon. Em um aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação da ligação com o metal através da porção 1- tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação da ligação com o metal através de N2 da porção 1-tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação da ligação com o metal através de N3 da porção 1-tetrazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação da ligação com o metal através de N4 da porção 1-tetrazolila. Em um aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação da ligação com o metal através da porção 4-triazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como tendo uma interação da ligação com o metal através de N1 da porção 4- triazolila; em outro aspecto, o composto é identificado como temdo uma interação da ligação com o metal através de N2 da porção 4-tetrazolila.
[0012] Métodos para avaliar interações de ligação ligante-metal são conhecidos na técnica como exemplificados em referências incluindo, por exemplo, “Principles of Bioinorganic Chemistry” by Lippard and Berg, University Science Books, (1994); “Mechanisms of Inorganic Reactions” by Basolo and Pearson, John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (September 1967); “Biological Inorganic Chemistry” by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. “Nature Chemical Biology”, vol. 4, no. 2, 107-109 (2008).
[0013] Em determinados exemplos, os compostos da invenção são selecionados a partir da seguinte Fórmula I (e sais, solvatos, ou hidratos farmaceuticamen- te e agricolamente aceitáveis dos mesmos): 1-(5-(4-Cloro-2-fluorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (1); 1-(5-(2,4-Difluorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (2); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(3-fluorobenzilóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (3); 1-(5-(4-Clorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (4); 4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)piridin- 3-ilóxi)benzonitrila (5); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (6); 1-(5-(4-Clorofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (7); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-metoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (8); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil) benzonitrila (9); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il) óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (10); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-fenoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (11); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (12); 1-(4-((2,4-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (13); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(vinilóxi)piridin-2- il)propan-2-ol (14); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)tio)metil)-3-fluorobenzonitrila (15); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)tio)metil)-3-fluorobenzonitrila (16); 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila (17); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((2,2,2- trifluoroetil)tio)piridin-2-il)propan-2-ol (18); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((4-fluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (19); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (20); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometóxi)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (21); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometil)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (22); 1-(5-((2,3-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (23); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((2-flúor-4-(trifluorometil)benzil)óxi)piridin- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (24); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((3-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (25); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((3- (trifluorometil)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (26); 1-(5-((4-Cloro-3-fluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (27); 1-(5-((3,4-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (28); 2-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)acetonitrila (29); 1-(5-(Benzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (30); 1-(5-(Benzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H-tetrazol-2- il)propan-2-ol (31); 1-(5-(But-2-in-1-ilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (32); 1-(5-(But-2-in-1-ilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H-tetrazol- 2-il)propan-2-ol (33); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((3-metoxibenzil)óxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (34); 1-(5-((3,5-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (35); 1-(5-((3,5-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H- tetrazol-2-il)propan-2-ol (36); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (37); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2-il)-3-(2H- tetrazol-2-il)propan-2-ol (38); 1-(5-(Ciclopropilmetóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (39); 1-(5-(Ciclopropilmetóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H- tetrazol-2-il)propan-2-ol (40); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((4-metoxibenzil)óxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (41); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-isopropoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (42); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-isobutoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (43); 1-(5-((2,3-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)propan-2-ol (44); 1-(5-((2,3-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol (45); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((2-fluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (46); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((1,1,1-trifluoropropan- 2-il)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (47); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H-tetrazol-2-il)-1-(5-((1,1,1-trifluoropropan- 2-il)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (48); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(tiofen-2- ilmetóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (49); 6-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)nicotinonitrila (50); 6-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)nicotinonitrila (51); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (52); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (53); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(5-(ciclopropilmetóxi)piridin-2-il)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (54); 4-(((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (55); 4-(((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (56); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-3-fluorobenzonitrila (57); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-3-fluorobenzonitrila (58); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-4-fluorobenzonitrila (59); 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(5-((3,5-difluoropiridin-2-il)metóxi)piridin-2-il)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (60); 6-(((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)nicotinonitrila (61); 6-(((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)nicotinonitrila (62); 1-(5-(But-2-in-1-ilóxi)piridin-2-il)-2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (63); 1-(5-(But-2-in-1-ilóxi)piridin-2-il)-2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H- tetrazol-2-il)propan-2-ol (64); 5-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (65); 5-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (66); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (67); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (68); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-isobutoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (69); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-isobutoxipiridin-2-il)-3-(2H-tetrazol-2- il)propan-2-ol (70); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (71); 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H-tetrazol-2-il)-1-(5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (72); 5-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)tiofeno-2-carbonitrila (73); 5-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)tiofeno-2-carbonitrila (74); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4- (trifluorometil)fenóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (75); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (76); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(3-fluorofenóxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (77); 3-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (78); 4-((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (79); 4-((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (80); 4-((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila (81); 4-((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila (82); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (83); 1-(5-(3-Clorofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (84); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(3-metoxifenóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (85); 1-(5-(3,4-Difluorofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (86); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(4-metoxifenóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (87); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(2-fluorofenóxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (88); 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila (89); 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila (90); ou 2-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)tio)acetato de metila (91); 1-(5-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (92); 6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinonitrila (93);. 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (94); 1-(5-((5-Cloropiridin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (95); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)picolinonitrila (96); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(pirimidin-2-ilóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (97); 1-(5-((5-Cloropirimidin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (98); 1-(5-((5-bromopirimidin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (99); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)pirimidina-2-carbonitrila (100); 6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinaldeído (101); (E)-6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinaldeído O-metil oxima (102); (E)-6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinaldeído O-benzil oxima (103); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((3-flúor-5-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (104); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (105); 1-(5-((5-bromopiridin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (106); 2-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)tiazol-5-carbonitrila (107); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(quinolin-2-ilóxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (108); 1-(5-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (109); 1-(5-((6-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (110); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (111); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)picolinonitrila (112); 1-(5-((5-Cloropiridin-2-il)metóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (113); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5- (trifluorometil)piridin-2-il)metóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (114); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (115); 1-(5-((6-Cloropiridin-3-il)metóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (116); 1-(5-((2-Cloropiridin-4-il)metóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (117); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(piridin-4-ilmetóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (118); 1-(5-(2,2-diflúor-2-feniletóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (119); 1-(5-(2-(4-(difluorometóxi)fenil)-2,2-difluoroetóxi)piridin-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (120); 1-(5-(2-(4-Clorofenil)-2,2-difluoroetóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (121); 4-(2-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-1,1-difluoroetil)benzonitrila (122); 1-(5-(2-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-fluoroetóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (123); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(2-flúor-2-feniletóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (124).
[0014] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição agrícola que compreende o composto de Fórmula I e um veículo agricolamente aceitável.
[0015] Em outros aspectos, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas aqui, em que o composto inibe (ou é identificado para inibir) lanosterol demetilase (CYP51).
[0016] Em outros aspectos, a invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas aqui, em que o composto é identificado como tendo uma faixa de atividade contra um organismo alvo (por exemplo, concentração inibitória mínima de C. albicans (MIC) < 0,25 micrograma por mililitro (μg/mL) ); concentração inibitória mínima de S. tritici (MIC) < 0,5 micrograma por mililitro (μg/mL); por exemplo, concentração inibitória mínima de P. triticina (MIC) < 0,5 micrograma por mililitro (μg/mL).
[0017] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0018] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de modular atividade de metaloenzima em um indivíduo, que compreende colocar em contato o indivíduo com um composto de qualquer uma das fórmulas aqui (por exemplo, Fórmula I), em uma quantidade e sob condições suficientes para modular atividade de meta- loenzima.
[0019] Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de ou suscetível a uma doença ou desordem relacionada à metaloenzima, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui (por exemplo, Fórmula I), ou composição farmacêutica do mesmo.
[0020] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de ou suscetível a uma doença ou desordem relacionada à metaloen- zima, em que o indivíduo foi identificado como em necessidade de tratamento durante uma doença ou desordem relacionada à metaloenzima, que compreende administrar ao referido indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui (por exemplo, Fórmula I), ou composição farmacêutica do mesmo, tal que o referido indivíduo é tratado durante a referida desordem.
[0021] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de ou suscetível a uma doença ou desordem mediada à metaloenzi- ma, em que o indivíduo foi identificado como em necessidade de tratamento durante uma doença ou desordem mediada à metaloenzima, que compreende administrar ao referido indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das fórmulas aqui (por exemplo, Fórmula I), ou composição farmacêutica do mesmo, tal que atividade de metaloenzima no referido indivíduo é modulada (por exemplo, regulada para baixo, inibida).
[0022] Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou desordem é mediada por qualquer um de 4-hidroxifenil piruvato dioxigenase, 5-lipoxigenase, adenosina deaminase, álcool de dehidrogenase, aminopeptidase N, enzima de conversão de angiotensina, aromatase (CYP19), calcineurina, sintetase de fosfato de carbamoíla, família de anidrase carbônica, catecol-O-metil transferase, família de ciclooxigenase, dihidropirimidina dehidrogenase-1, polimerase de DNA, sintase de difosfato de farnesila, transferase de farnesila, fumarato redutase, GABA aminotransferase, HIF-prolil hidroxilase, família de deacetilase de histona, HIV integrase, HIV-1 de transcriptase reversa, isoleucina tRNA ligase, lanosterol demetilase (CYP51), família de matriz de metaloprotease, metionina aminopeptidase, endopeptidase neutral, família de sintase de óxido nítrico, fosfodiesterase III, fosfodiesterase IV, fosfodi- esterase V, piruvato ferredoxin oxidorredutase, peptidase renal, redutase de difosfato de ribonucleosídeo, sintase de tromboxano (CYP5a), peroxidase de tiróide, tirosi- nase, urease, ou oxidase de xantina.
[0023] Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou desordem é mediada por qualquer um de 1-deóxi-D-xilulose-5-fosfato reductoisomerase (DXR), 17-alfa hidroxilase (CYP17), aldosterona sintase (CYP11B2), aminopeptidase P, fator antrax letal, arginase, beta-lactamase, citocromo P450 2A6, D-Ala D-Ala ligase, do- pamina beta-hidroxilase, enzima-1 de conversão de endotelina, glutamato de carbo- xipeptidase II, glutaminil ciclase, glioxalase, heme oxigenase, HPV/HSV E1 helicase, indoleamina 2,3-dioxigenase, leucotrieno A4 hidrolase, metionina aminopeptidase 2, peptídeo deformilase, fosfodiesterase VII, relaxase, hidroxilase de ácido retinóico (CYP26), enzima de conversão TNF-alfa (TACE), UDP-(3-O-(R-3-hidroximiristoil))-N- acetilglucosamina deacetilase (LpxC), proteína-1 de adesão vascular (VAP-1), ou hidroxilase de vitamina D (CYP24).
[0024] Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou desordem é câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença infecciosa, doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (CNS), doença urológica, ou doença gastrointestinal.
[0025] Os métodos aqui incluem aqueles em que a doença ou desordem é câncer de próstata, câncer de mama, doença inflamatória intestinal, psoríase, infecção fúngica sistêmica, infecção fúngica da estrutura da pele, infecção fúngica da mucosa, ou onicomicose.
[0026] Métodos delineados aqui incluem aqueles em que o indivíduo é identificado como em necessidade de um tratamento determinado particular. Identificar um indivíduo em necessidade de tal tratamento pode estar no julgamento de um indivíduo ou um profissional de saúde e pode ser subjetivo (por exemplo, opinativo) ou objetivo (por exemplo, medido por um método diagnóstico ou teste).
[0027] Outro aspecto da invenção é uma composição que compreende um composto de uma fórmula aqui (por exemplo, Fórmula I) e um veículo agricolamente aceitável.
[0028] Outro aspecto da invenção é um método de tratar ou prevenir uma doença ou desordem mediada à metaloenzima em ou sobre uma planta que compreende colocar em contato um composto aqui com a planta.
[0029] Outro aspecto da invenção é um método de inibir atividade de meta- loenzima em ou sobre uma planta que compreende colocar em contato um composto aqui com a planta.
Descrição Detalhada Definições
[0030] A fim de que a invenção pode ser mais prontamente entendida, determinados termos são aqui primeiro definidos para conveniência.
[0031] Como usado aqui, o termo "tratar" uma desordem abrange prevenir, melhorar, minimizar e/ou gerenciar a desordem e/ou condições que podem causar a desordem. Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se a um método de aliviar ou diminuir uma doença e/ou seus sintomas concomitantes. De acordo com a presente invenção "tratar" inclui prevenir, bloquear, inibir, atenuar, proteger contra, modular, reverter os efeitos de e reduzir a ocorrência de, por exemplo, os efeitos nocivos de uma desordem.
[0032] Como usado aqui, "inibir" abrange prevenir, reduzir e travar a pro- gressão. Note que “inibição de enzima” (por exemplo, inibição de metaloenzima) é distinguida e descrita abaixo.
[0033] O termo "modular" refere-se ao aumento ou diminuição na atividade de uma enzima em resposta à exposição a um composto da invenção.
[0034] Os termos "isolado/a," "purificado/a," ou "biologicamente puro/a" referem-se ao material que é substancialmente ou essencialmente livre de componentes que normalmente o acompanha como encontrado em seu estado nativo. Pureza e homogeneidade são tipicamente determinadas usando técnicas da química analítica, tal como eletroforese em gel de poliacrilamida ou cromatografia líquida de alta performance. Particularmente, em modalidades o composto é pelo menos 85% puro, mais preferivelmente pelo menos 90% puro, mais preferivelmente pelo menos 95% puro, e mais preferivelmente pelo menos 99% puro.
[0035] O termo "administração" ou “administrar” inclui vias de introduzir os compostos a um indivíduo para realizar sua função pretendida. Exemplos de vias de administração que podem ser usados incluem injeção (subcutânea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intratecal), tópica, oral, por inalação, retal e transdérmica.
[0036] O termo “quantidade eficaz” inclui uma quantidade eficaz, em dosagens e durante períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado desejado. Uma quantidade eficaz do composto pode variar de acordo com fatores, tais como o estado da doença, idade, e peso do indivíduo, e a capacidade do composto eliciar uma resposta desejada no indivíduo. Regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a ótima resposta terapêutica. Uma quantidade eficaz é também uma em que quaisquer efeitos tóxicos ou nocivos (por exemplo, efeitos colaterais) do composto inibidor são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos.
[0037] As frases "administração sistêmica", "sistemicamente administrado/a", "administração periférica" e "perifericamente administrado/a" como usadas aqui significam a administração dos compostos, droga ou outro material, tal como que entra no sistema do paciente e, assim, é sujeito ao metabolismo e outros como processos.
[0038] O termo "quantidade terapeuticamente ou agricolamente eficaz" refere-se àquela quantidade do composto que está sendo suficiente administrada para prevenir desenvolvimento de ou melhorar algum de um ou mais dos sintomas da condição ou desordem que está sendo tratada.
[0039] Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (isto é, uma dosagem eficaz) pode variar de cerca de 0,005 microgramas por quilograma (μg/kg) a cerca de 200 miligramas por quilograma (mg/kg), preferivelmente cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, mais preferivelmente cerca de 0,015 mg/kg a cerca de 30 mg/kg de peso corporal. Em outras modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de cerca de 1,0 picomolar (pM) a cerca de 10 μM. O versado na técnica apreciará que determinados fatores podem influenciar a dosagem necessária para efetivamente tratar um indivíduo, incluindo mas não limitado à severidade da doença ou desordem, tratamentos anteriores, a saúde no geral e/ou idade do indivíduo, e outras doenças presentes. Além disso, tratamento de um indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto pode incluir um tratamento único ou, preferivelmente, pode incluir uma série de tratamentos. Em um exemplo, um indivíduo é tratado com um composto na faixa dentre cerca de 0,005 μg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal, uma vez por dia durante entre cerca de 1 a 10 semanas, preferivelmente entre cerca de 2 a 8 semanas, mais preferivelmente entre cerca de 3 a 7 semanas, e ainda mais preferivelmente durante cerca de 4, 5, ou 6 semanas. Em outro exemplo, um indivíduo pode ser tratado diariamente durante diversos anos no cenário de uma condição crônica ou doença. Também será apreciado que a dosagem eficaz de um composto usado para tratamento pode aumentar ou diminuir durante o curso de um tratamento particular.
[0040] O termo "quiral" refere-se a moléculas que têm propriedade de não super-impossibilitar da parte da imagem espelhada, enquanto o termo "aquiral" refe- re-se a moléculas que são super-impossibilitadas em sua parte da imagem espelhada.
[0041] O termo "diastereômeros" refere-se a estereoisômeros com dois ou mais centros de dissimetria e cujas moléculas não são de imagens espelhadas umas das outras.
[0042] O termo "enanciômeros" refere-se a dois estereoisômeros de um composto que é de imagens espelhadas de não superimpossibilitar umas das outras. Uma mistura equimolar de dois enanciômeros é chamada de uma "mistura ra- cêmica" ou um "racemato".
[0043] Os termos "isômeros" ou "estereoisômeros" referem-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem no que diz respeito ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.
[0044] O termo “pró-droga” inclui compostos com porções que podem ser metabolizadas in vivo. Geralmente, as pró-drogas são metabolizadas in vivo por esterases ou por outros mecanismos para drogas ativas. Exemplos de pró-drogas e seus usos são bem conhecidos na técnica (See, e.g., Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). As pró-drogas podem ser preparadas in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos, ou separadamente reagir o composto purificado na sua forma de ácido livre ou hidroxila com um agente de este- rificação adequado. Grupos hidroxila podem ser convertidos em ésteres via tratamento com um ácido carboxílico. Exemplos de porções de pró-droga incluem porções de alquil éster inferiores ramificadas ou não-ramificadas, substituídas e não- substituídas (por exemplo, ésteres de ácido propiônico), alquenil ésteres inferiores, alquil ésteres inferiores de dialquilamino inferior (por exemplo, dimetilaminoetil éster), alquil ésteres inferiores de acilamino (por exemplo, acetiloximetil éster), alquil ésteres inferiores de acilóxi (por exemplo, pivaloiloximetil éster), aril ésteres (fenil éster), alquil ésteres inferiores de arila (por exemplo, benzil éster), alquil ésteres inferiores de arila e arila substituídos (por exemplo, com substituintes metila, halo, ou metóxi), amidas, alquil amidas inferiores, dialquil amidas inferiores, e hidróxi amidas. Porções de pró-droga preferidas são ésteres de ácido propiônico e acil ésteres. Pró-drogas que são convertidas para formas ativas através de outros mecanismos in vivo são também incluídas. Em aspectos, os compostos da invenção são pró-drogas de qualquer uma das fórmulas aqui.
[0045] O termo "indivíduo" refere-se a animais tais como, mamíferos, incluindo, mas não limitado a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0046] Os termos “um,” “uma,” e “o/a” referem-se a “um ou mais” quando usados neste pedido, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, referência a “uma amostra” inclui uma pluralidade de amostras, a menos que o contexto seja claramente o contrário (por exemplo, uma pluralidade de amostras), e assim por diante.
[0047] Através deste relatório descritivo e das reivindicações, as palavras “compreende/m,” e “compreendendo” são usados em um sentido não-exclusivo, salvo disposições em contrário.
[0048] Como usado aqui, o termo “cerca de,” quando referindo-se a um valor destina-se a englobar variações de, em algumas modalidades ± 20%, em algumas modalidades ± 10%, em algumas modalidades ± 5%, em algumas modalidades ± 1%, em algumas modalidades ± 0,5%, e em algumas modalidades ± 0,1% da quantidade especificada, tais como as variações são adequadas para realizar os métodos descritos ou empregar as composições descritas.
[0049] Uso da palavra “inibidor” aqui destina-se a significar uma molécula que exibe atividade para inibir uma metaloenzima. Por “inibir” aqui significa aumentar a atividade de uma metaloenzima, como comparada à atividade de uma metaloen- zima na ausência do inibidor. Em algumas modalidades, o termo “inibir” significa um aumento na atividade de metaloenzima de pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%. Em outras modalidades, inibir significa um aumento na atividade de metaloenzima de cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 75%, ou cerca de 75% a 100%. Em algumas modalidades, inibir significa um aumento na atividade de metaloenzima de cerca de 95% a 100%, por exemplo, um aumento na atividade de 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100%. Tais aumentos podem ser medidos usando uma variedade de técnicas que seria reconhecida por um versado na técnica. Ensaios particulares para medir atividade individual são descritos abaixo.
[0050] Além disso, os compostos da invenção incluem olefinas tendo geometria: “Z” refere-se ao que é referido a como uma configuração “cis” (mesmo lado) ao passo que “E” refere-se ao que é referido a como uma configuração “trans” (lado oposto). Com relação à nomenclatura de um centro quiral, os termos de configuração "d" e "l" são como definidos pelas Recomendações da IUPAC. Com relação ao uso dos termos, diastereômero, racemato, epímero e enanciômero, serão usados em seu contexto normal para descrever a estereoquímica de preparações.
[0051] Como usado ao longo deste relatório descritivo, o termo ‘R’ refere-se ao grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 alquenila ou C2-8 alquinila, salvo disposições em contrário.
[0052] Como usado aqui, o termo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarbo- neto ramificado ou de cadeia reta contendo 1 a 12 átomos de carbono. O termo “alquila inferior” refere-se a uma cadeia C1-C6 alquila. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, tert-butila, e n-pentila. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[0053] O termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila que é substituído por um ou mais substituintes halo. Exemplos de grupos haloalquila incluem fluoro- metila, difluorometila, trifluorometila, bromometila, clorometila, e 2,2,2-trifluoroetila.
[0054] O termo “alquenila” refere-se a uma cadeia hidrocarboneto não- saturado que pode ser uma cadeia reta ou cadeia ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alqueni- la podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[0055] O termo “alquinila” refere-se a uma cadeia hidrocarboneto não- saturado que pode ser uma cadeia reta ou cadeia ramificada, contendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
[0056] Os carbonos sp2 ou sp de um grupo alquenila e um grupo alquinila, respectivamente, podem opcionalmente estar no ponto de ligação dos grupos alque- nila ou alquinila.
[0057] O termo “alcóxi” refere-se a um substituinte -OR.
[0058] Como usado aqui, o termo "halogênio", "hal" ou “halo” significa -F, -Cl, -Br ou -I.
[0059] O termo “haloalcóxi” refere-se a um substituinte -OR onde R é completamente ou parcialmente substituído por Cl, F, I ou Br ou qualquer combinação do mesmo. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem trifluorometóxi, e 2,2,2-trifluoroetóxi.
[0060] O termo “cicloalquila” refere-se ao um sistema em anel de hidrocar- boneto monocíclico de 3-8 membros ou bicíclico de 7-14 membros tendo pelo menos um anel saturado ou tendo pelo menos um anel não-aromático, em que o anel não- aromático pode ter algum grau de insaturação. Grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo cicloalquila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos representativos do grupo cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, ciclobutila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ci- clohexenila, ciclohexadienila, e similares.
[0061] O termo “arila” refere-se a um sistema em anel aromático de hidro- carboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Grupos arila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de cada anel de um grupo arila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fluorenila, indenila, azu- lenila, e similares.
[0062] O termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel tricíclico de 1114 membros, bicíclico de 8-12 membros, ou monocíclico de 5-8 membros tendo 1-4 heteroátomos no anel se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroá- tomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, ou S, e os átomos do anel remanescentes sendo carbono (com átomos de hidrogênio adequados, salvo indicado ao contrário). Grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo heteroarila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, quinolinila, pirazolila, isotiazolila, pirida- zinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, isoquinolinila, indazolila, e similares.
[0063] O termo “heteroarila contendo nitrogênio” refere-se a um grupo hete- roarila tendo 1-4 heteroátomos no anel de nitrogênio se monocíclico, 1-6 heteroáto- mos no anel de nitrogênio se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos no anel de nitrogênio se tricíclico.
[0064] O termo "heterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel monocí- clico não-aromático de 3-8 membros, bicíclico 7-12 membros, ou tricíclico de 10-14 membros compreendendo 1-3 heteroátomos se monocíclico, 1-6 heteroátomos se bicíclico, ou 1-9 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados de O, N, S, B, P ou Si, em que o sistema de anel não-aromático é completamente saturado. Grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel de um grupo heterocicloalquila podem ser substituídos por um substituinte. Grupos he- terocicloalquila representativos incluem piperidinila, piperazinila, tetrahidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tiirenila, e similares.
[0065] O termo “alquilamino” refere-se a um substituinte amino que é ainda substituído por um ou dois grupos alquila. O termo “aminoalquila” refere-se a um substituinte alquila que é ainda substituído por um ou mais grupos amino. O termo “hidroxialquila” ou “hidroxilalquila” refere-se a um substituinte alquila que é ainda substituído por um ou mais grupos hidroxila. A porção alquila ou arila de alquilamino, aminoalquila, mercaptoalquila, hidroxialquila, mercaptoalcóxi, sulfonilalquila, sulfoni- larila, alquilcarbonila, e alquilcarbonilalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[0066] Ácidos e bases úteis nos métodos aqui são conhecidos na técnica. Catalisadores ácidos são qualquer química acídica, que pode ser inorgânica (por exemplo, ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, tricloreto de alumínio) ou orgânica (por exemplo, ácido canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, triflato de itérbio) na natureza. Ácidos são úteis em ou quantidades catalíticas ou estequiomé- tricas para facilitar reações químicas. Bases são qualquer química básica, que pode ser inorgânica (por exemplo, bicarbonato de sódio, hidróxido de potássio) ou orgânica (por exemplo, trietilamina, piridina) na natureza. Bases são úteis em quantidades catalíticas ou estequiométricas para facilitar reações químicas.
[0067] Agentes de alquilação são qualquer reagente que é capaz de efetuar a alquilação do grupo funcional em questão (por exemplo, átomo de oxigênio de um álcool, átomo de nitrogênio de um grupo amino). Agentes de alquilação são conhecidos na técnica, incluindo nas referências citadas aqui, e incluem halogenetos de al- quila (por exemplo, iodeto de metila, brometo de benzila ou cloreto), sulfatos de alquila (por exemplo, sulfato de metila), ou outras combinações de grupo alquila-grupo de partida conhecidas na técnica. Grupos de partida são quaisquer espécies estáveis que podem separar de uma molécula durante uma reação (por exemplo, eliminação da reação, substituição da reação) e são conhecidos na técnica, incluindo nas referências citadas aqui, e incluem halogenetos (por exemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidróxi, alcóxi (por exemplo, -OMe, -O-t-Bu), ânios de acilóxi (por exemplo, -OAc, - OC(O)CF3), sulfonatos (por exemplo, mesila, tosila), acetamidas (por exemplo, - NHC(O)Me), carbamatos (por exemplo, N(Me)C(O)Ot-Bu), fosfonatos (por exemplo, -OP(O)(OEt)2), água ou álcools (condições próticas), e similares.
[0068] Em determinadas modalidades, substituintes em qualquer grupo (tais como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroa- ralquila, cicloalquila, heterocicloalquila) podem estar em qualquer átomo daquele grupo, em que qualquer grupo que pode ser substituído (tais como, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila) pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (que podem ser os mesmos ou diferentes), cada um, substituindo um átomo de hidrogênio. Exemplos de substituintes adequados incluem, mas não são limitados à, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroaralquila, arila, heteroarila, halogênio, haloalquila, ciano, nitro, alcóxi, arilóxi, hidroxila, hidroxi- lalquila, oxo (isto é, carbonila), carboxila, formila, alquilcarbonila, alquilcarbonilalqui- la, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, ariloxicarbonila, heteroarilóxi, heteroariloxicar- bonila, tio, mercapto, mercaptoalquila, arilsulfonila, amino, aminoalquila, dialquilami- no, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonila, alcoxicarbonilamino, alquilamino, ari- lamino, diarilamino, alquilcarbonila, ou arila substituída por arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonila, amido, alquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, dialquilami- nossulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamila, tiou- reído, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquila, sulfonilarila, mercaptoalcóxi, N- hidroxiamidinila, ou N’-arila, N’’-hidroxiamidinila.
[0069] Compostos da invenção podem ser realizados por meios conhecidos na técnica de sínteses orgânicas. Métodos para otimizar as condições de reação, se necessários minimizar competição de subprodutos, são conhecidos na técnica. Otimização da reação e ampliação podem vantajosamente utilizar equipamento de sínteses paralelo de alta velocidade e microrreatores controlados por computador (por exemplo, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 406; e referências aqui). Esquemas de reação adicional e protocolos podem ser determinados por um versado na técnica pelo uso de software de banco de dados pesquisável de estrutura comercialmente disponível, por exemplo, SciFinder® (Che-mical Abstracts Service (CAS®) division of the American Chemical Society) e CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), ou por busca de palavra-chave adequada usando uma ferramenta de busca da internet, tal como Google® ou banco de dados de palavra-chave, tais como o banco de dados de texto do Escritório de Marcas e Patentes dos E.U.A.
[0070] Os compostos aqui também podem conter ligações (por exemplo, ligações carbono-carbono) em que rotação da ligação é restringida sobre essa ligação particular, por exemplo, restrição resultante da presença de um anel ou ligação dupla. Assim, todos os isômeros cis/trans e E/Z são expressamente incluídos na presente invenção. Os compostos aqui podem também ser representados em múltiplas formas tautoméricas; em tais casos, a invenção expressamente inclui todas as formas tautoméricas dos compostos descritos aqui, embora apenas somente uma única forma tautomérica possa ser representada. Todas tais formas isoméricas de tais compostos aqui são expressamente incluídas na presente invenção. Todas as formas cristais e polimorfos dos compostos descritos aqui são expressamente incluí- dos na presente invenção. Também incorporados são os extratos e frações que compreendem compostos da invenção. O termo “isômeros” pretende incluir diaeste- reoisômeros, enanciômeros, regioisômeros, isômeros estruturais, isômeros rotacio- nais, tautômeros, e similares. Para compostos que contêm um ou mais centros este- reogênicos, por exemplo, compostos quirais, os métodos da invenção podem ser realizados com um composto enriquecido enanciomericamente, um racemato, ou uma mistura de diastereômeros.
[0071] Compostos preferidos enriquecidos enanciomericamente têm um excesso enanciomérico de 50% ou mais, mais preferivelmente o composto tem um excesso enanciomérico de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, ou 99% ou mais. Em modalidades preferidas, somente um enanciômero ou diastereômero de um composto quiral da invenção é administrado para células ou um indivíduo.
[0072] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de sintetizar um composto de Fórmula I (ou qualquer uma das Fórmulas aqui) como descrito aqui. Outra modalidade é um método de fazer um composto de qualquer uma das Fórmulas aqui usando qualquer uma, ou combinação de, reações aqui delineadas. O método pode incluir o uso de um ou mais intermediários ou reagentes químicos aqui delineados.
Métodos de Tratamento
[0073] Em um aspecto, a invenção fornece um método de modular a atividade de metaloenzima de uma célula em um indivíduo, que compreende colocar em contato o indivíduo com um composto como aqui descrito (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui), em uma quantidade e sob condições suficientes para modular atividade de metaloenzima.
[0074] Em uma modalidade, a modulação é inibição.
[0075] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de ou suscetível a uma doença ou desordem mediada à metaloenzi- ma, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) ou composição farmacêutica ou agrícola do mesmo.
[0076] Em outros aspectos, a invenção fornece um método de tratar um indivíduo que sofre de ou suscetível a uma doença ou desordem mediada à metaloen- zima, em que o indivíduo foi identificado como em necessidade de tratamento durante uma doença ou desordem mediada à metaloenzima, que compreende administrar ao referido indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) ou composição farmacêutica ou agrícola do mesmo, tal que o referido indivíduo é tratado durante a referida desordem.
[0077] Em determinadas modalidades, a invenção fornece um método de tratar uma doença, desordem ou sintoma do mesmo, em que a desordem é câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória ou doença infecciosa. Em outras modalidades, a doença, desordem ou sintoma do mesmo é doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (CNS), doença urológica, ou doença gastrointestinal. Em determinadas modalidades, a doença é câncer de próstata, câncer de mama, doença inflamatória intestinal, psoríase, infecção fúngica sistêmica, infecção fúngica da estrutura da pele, infecção fúngica da mucosa, e onicomi- cose.
[0078] Em determinadas modalidades, o indivíduo é um mamífero, preferivelmente um primata ou ser humano.
[0079] Em outra modalidade, a invenção fornece um método como descrito acima, em que a quantidade eficaz do composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) é como descrito acima.
[0080] Em outra modalidade, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) é administrado intravenosa, intramuscular, subcutânea, intracerebro- ventricular, oral ou topicamente.
[0081] Em outras modalidades, a invenção fornece um método como descrito acima, em que o composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) é administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros terapêuticos. Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti- inflamatório, agente quimioterapêutico, um agente anti-angiogênese, agente citotóxi- co, um agente de antiproliferação, agente de doença metabólica, agente de doença oftalmológica, agente de doença do sistema nervoso central (CNS), agente de doença urológica, ou agente de doença gastrointestinal.
[0082] Outro objeto da presente invenção é o uso de um composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou desordem mediada à metaloenzima. Outro objeto da presente invenção é o uso de um composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) para uso no tratamento de uma doença ou desordem mediada à metaloenzima. Outro objeto da presente invenção é o uso de um composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) na fabricação de uma composição agrícola para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem mediada à metaloenzima em configurações agrárias ou agrícolas.
Composições Farmacêuticas
[0083] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0084] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que ainda compreende um agente terapêutico adicional. Em uma modalidade adicional, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer, agente antifúngico, agente cardiovascular, agente anti-inflamatório, agente quimioterapêutico, um agente anti-angiogênese, agente citotóxico, um agente de antiproliferação, agente de doença metabólica, agente de doença oftalmológica, agente de doença do sistema nervoso central (CNS), agente de doença urológica, ou agente de doença gastrointestinal.
[0085] Em um aspecto, a invenção fornece um kit que compreende uma quantidade eficaz de um composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui), na forma de dosagem unitária, junto com instruções para administrar o composto a um indivíduo que sofre de ou suscetível a uma doença ou desordem mediada à metaloenzima, incluindo câncer, tumor sólido, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença infecciosa. Em outras modalidades, a doença, desordem ou sintoma do mesmo é doença metabólica, doença oftalmológica, doença do sistema nervoso central (CNS), doença urológica, ou doença gastrointestinal.
[0086] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "veículo farmaceuti- camente aceitável" significa incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente não-tóxicos, dependendo de substituintes particulares encontrados nos compostos descritos aqui. Quando compostos da presente invenção relativamente contêm funcionalidades acídicas, sais de adição bases podem ser obtidos por colocar em contato a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, ou puros ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição bases farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou sal de magnésio, ou um sal similar. Quando compostos da presente invenção contêm relativamente funcionalidades bá-sicas, sais de adição ácidos podem ser obtidos por colocar em contato a forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente de ácido desejado, ou puros ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição ácidos farmaceuti- camente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monohidrogenocarbônico, fosfórico, mo- nohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenossulfúrico, iodí- drico, ou fosforoso e similares, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não-tóxicos como ácidos acético, propiônico, isobutírico, maléico, malô- nico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, lático, mandélico, ftálico, benzenossul- fônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e similares. Também incluídos são sais de aminoácidos, tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e similares (ver, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). Determinados compostos específicos da presente invenção contêm tanto funcionalidades básicas e acídicas que permitem os compostos serem convertidos em ou sais de adição ácidos ou bases. Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica são adequados para a presente invenção.
[0087] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por colocar em contato o sal com uma base ou ácido e isolar o composto de origem na maneira convencional. A forma de origem do composto difere de várias formas de sal em determinadas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares, mas de outra maneira os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os propósitos da presente invenção.
[0088] Além das formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em uma forma de pró-droga. Pró-drogas dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que prontamente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, pró- drogas podem ser convertidas para os compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-drogas podem ser lentamente convertidas para os compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico.
[0089] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não-solvatadas assim como as formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não-solvatadas e são pretendidas estar compreendidas dentro do escopo da presente invenção. Determinados compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes durante os usos contemplados pela presente invenção e são pretendidas estar dentro do escopo da presente invenção.
[0090] A invenção também fornece uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui e um veículo far- maceuticamente aceitável. Em uma modalidade, composto é administrado ao indivíduo usando uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que fornece entrega sustentada do composto a um indivíduo por pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas, ou quatro semanas após a formulação farmaceutica- mente aceitável ser administrada ao indivíduo.
[0091] Níveis de dosagens atuais e período de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxico ao paciente (ou inaceitavelmente tóxico).
[0092] Em uso, pelo menos um composto de acordo com a presente invenção é administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz a um indivíduo em necessidade do mesmo em um veículo farmacêutico por injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, ou intracerebroventricular ou por administração oral ou apli- cação tópica. De acordo com a presente invenção, um composto da invenção pode ser administrado sozinho ou em conjunto com um segundo diferente terapêutico. Por "em conjunto com" significa junto, substancialmente, simultaneamente ou sequencialmente. Em uma modalidade, um composto da invenção é administrado agudamente. O composto da invenção pode, portanto, ser administrado durante um período curto do tratamento, tal como durante cerca de 1 dia a cerca de 1 semana. Em outra modalidade, o composto da invenção pode ser administrado durante um período de tempo mais longo para melhorar desordens crônicas, tais como, por exemplo, durante cerca de uma semana a diversos meses dependendo da condição a ser tratada.
[0093] Por "quantidade farmaceuticamente eficaz" como usado aqui significa uma quantidade de um composto da invenção, suficiente alta para significantemente positivamente modificar a condição a ser tratada, mas suficiente baixa para evitar sérios efeitos colaterais (a uma relação de benefício/riso razoável), dentro do escopo do julgamento médico. A quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção irá variar com o objetivo particular a ser alcançado, a idade e condição física do paciente a ser tratado, a severidade da doença subjacente, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente e o composto específico empregado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção administrado a uma criança ou um recém-nascido será reduzida proporcionalmente de acordo com julgamento médico. A quantidade eficaz de um composto da invenção será, assim a quantidade mínima que irá prover o efeito desejado.
[0094] Uma vantagem prática decidida da presente invenção é que o composto pode ser administrado em uma maneira conveniente, tais como por vias de injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral ou intracerebroventricular ou por aplicação tópica, tais como em cremes ou geles. Dependendo da via de administração, os ingredientes ativos que compreendem um composto da invenção podem ser necessários ser revestidos em um material para proteger o composto da ação de enzimas, ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto. A fim de administrar um composto da invenção por outra administração parenteral, o composto pode ser revestido por, ou administrado com, um material para evitar inativa- ção.
[0095] O composto pode ser administrado parenteralmente ou intraperitone- almente. Dispersões também podem ser preparadas, por exemplo, em glicerol, polie- tileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos, e em óleos.
[0096] Alguns exemplos de substâncias que podem servir como veículos farmacêuticos são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e fécula de batata; celulose e seus derivados tais como, carbo- ximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetatos de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como, óleos de amendoim, óleo de algodão, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis tais como, propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; ágar; ácidos algínicos; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; e solução tamponada de fosfato; leite desnatado em pó; bem como outras substâncias compatíveis não-tóxicas usadas nas formulações farmacêuticas tais como, Vitamina C, estrogênio e Echinacea, por exemplo. Agentes ume- decedores e lubrificantes tais como, lauril sulfato de sódio, assim como os agentes de coloração, agentes aromatizantes, lubrificantes, excipientes, agentes por tabela, estabilizadores, antioxidantes e conservantes, também podem estar presentes. Agentes de solubilização incluindo, por exemplo, cremáfora e beta-ciclodextrinas também podem ser usados aqui nas composições farmacêuticas.
[0097] Composições farmacêuticas que compreendem os compostos ativos presentemente descritos do objeto (ou pró-drogas dos mesmos) podem ser fabricadas por meios de processos de mistura, dissolução, granulação, por meio de drá- geas, emulsificação, encapsulação, envolvimento ou liofilização convencionais. As composições podem ser formuladas em maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes ou auxiliares que facilitam processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser usadas far- maceuticamente.
[0098] Composições farmacêuticas do objeto presentemente descrito podem tornar uma forma adequada para qualquer modo de administração virtualmente, incluindo, por exemplo, tópico, ocular, oral, bucal, sistêmico, nasal, por injeção, trans- dérmico, retal, vaginal, e similares, ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[0099] Para administração tópica, os compostos ativos ou pró-drogas podem ser formulados como soluções, geles, unguentos, cremes, suspensões, e similares.
[00100] Formulações sistêmicas incluem aquelas designadas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, in- tratecal ou intraperitoneal, assim como aquelas designadas para administração transdérmica, transmucosa, oral, ou pulmonar.
[00101] Preparações injetáveis úteis incluem suspensões, soluções ou emulsões estéreis dos compostos ativos em veículos aquosos ou oleosos. As composições também podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações para injeção podem estar presentes em forma de dosagem unitária (por exemplo, recipientes em ampolas ou em multidoses) e podem conter conservantes adicionados.
[00102] Alternativamente, a formulação injetável pode ser fornecida em forma de pó durante reconstituição com um veículo adequado incluindo, mas não limitado à água livre de pirogênio estéril, tampão, solução de dextrose, e similares, antes do uso. Para este fim, os compostos ativos podem ser secos por qualquer técnica conhecida na área, tais como liofilização, e reconstituídos antes do uso.
[00103] Para administração transmucosal, penetrantes apropriados à barrei- ra a ser penetrada são usados na formulação. Tais penetrantes são conhecidos na técnica.
[00104] Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, pastilhas, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de aglutinação (por exemplo, amido de milho pregelatinizado, polivinilpirroli- dona ou hidroxipropil metilcelulose); enchedores (por exemplo, lactose, celulose mi- crocristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); disintegrantes (por exemplo, fécula de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes umedecedores (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica com, por exemplo, açúcares ou revestimentos entéricos.
[00105] Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hi- drogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não- aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil p- hidroxibenzaveiaos ou ácido sórbico). As preparações podem também conter sais tamponados, conservantes, agentes aromatizantes, de coloração e edulcorantes como apropriados.
[00106] Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer liberação controlada do composto ativo ou pró-droga, como é bem conhecido.
[00107] Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas em uma maneira convencional.
[00108] Para vias de administração retal e vaginal, os compostos ativos podem ser formulados como soluções (durante enemas de retenção), supositórios, ou unguentos contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[00109] Para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação, os compostos ativos ou pró-drogas podem ser convenientemente administrados na forma de um spray aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebulizador com o uso de um propelante adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, tricloro- fluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerosol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por fornecer uma válvula para administrar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador (por exemplo, cápsulas e cartuchos compreendidos de gelatina) podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.
[00110] Um exemplo específico de uma formulação de suspensão aquosa adequada para administração nasal usando dispositivos de spray nasal comercialmente disponíveis inclui os seguintes ingredientes: composto ativo ou pró-droga (0,5-20 mg/mL); cloreto de benzalcônio (0,1-0,2 mg/mL); polissorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5-5 mg/mL); carboximetilcelulose de sódio ou celulose microcristalina (1-15 mg/mL); feniletanol (1-4 mg/mL); e dextrose (20-50 mg/mL). O pH da suspensão final pode ser ajustado para variar de cerca de pH 5 a pH 7, com um pH de cerca de pH 5,5 sendo típico.
[00111] Para administração ocular, os compostos ativos ou pró-drogas podem ser formulados como uma solução, emulsão, suspensão, e similares, adequados para administração no olho. Uma variedade de veículos adequados para admi- nistrar compostos no olho é conhecida na técnica. Exemplos não-limitantes específicos são descritos na Patente U.S. No. 6.261.547; Patente U.S. No. 6.197.934; Patente U.S. No. 6.056.950; Patente U.S. No. 5.800.807; Patente U.S. No. 5.776.445; Patente U.S. No. 5.698.219; Patente U.S. No. 5.521.222; Patente U.S. No. 5.403.841; Patente U.S. No. 5.077.033; Patente U.S. No. 4.882.150; e Patente U.S. No. 4.738.851, cada uma é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00112] Para administrações prolongadas, os compostos ativos ou pró- drogas podem ser formulados com uma preparação de depósito para administração por implantação ou injeção intramuscular. O ingrediente ativo pode ser formulado com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo adequado) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel. Alternativamente, sistemas de administração transdérmica fabricados como um disco ou emplastro adesivo que lentamente liberam os compostos ativos para absorção percutâ- nea podem ser usados. Para este fim, intensificadores de permeação podem ser usados para facilitar penetração transdérmica dos compostos ativos. Emplastros transdérmicos adequados são descritos, por exemplo, na Patente U.S. No. 5.407.713; Patente U.S. No. 5.352.456; Patente U.S. No. 5.332.213; Patente U.S. No. 5.336.168; Patente U.S. No. 5.290.561; Patente U.S. No. 5.254.346; Patente U.S. No. 5.164.189; Patente U.S. No. 5.163.899; Patente U.S. No. 5.088.977; Patente U.S. No. 5.087.240; Patente U.S. No. 5.008.110; e Patente U.S. No. 4.921.475, cada uma é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00113] Alternativamente, outros sistemas de administração farmacêuticos podem ser empregados. Lipossomos e emulsões são exemplos de veículos de administração bem conhecidos que podem ser usados para administrar compostos ativos ou pró-drogas. Determinados solventes orgânicos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO) também podem ser empregados.
[00114] As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de unidade de dosagem contendo os compostos ativos. A embalagem pode, por exemplo, compreender metal ou folha plástica, tal como uma embalagem blister. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração.
[00115] Os compostos ativos ou pró-drogas do objeto presentemente descrito, ou composições dos mesmos, irão geralmente ser usados em uma quantidade eficaz para alcançar o resultado pretendido, por exemplo, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a doença particular que está sendo tratada. Os compostos podem ser terapeuticamente administrados para alcançar benefício terapêutico ou profilaticamente alcançar benefício profilático. Por benefício terapêutico significa erradicação ou melhoramento da desordem subjacente que está sendo tratada e/ou erradicação ou melhoramento de um ou mais dos sintomas associados com a desordem subjacente tal que o paciente relata uma melhoria na sensação ou condição, apesar de que o paciente pode ainda estar aflito com a desordem subjacente. Por exemplo, administração de um composto a um paciente que sofre de uma alergia fornece benefício terapêutico não somente quando a resposta alérgica subjacente é erradicada ou melhorada, mas também quando o paciente relata uma diminuição na severidade ou duração dos sintomas associados com a alergia seguindo exposição ao alérgeno. Como outro exemplo, benefício terapêutico no contexto de asma inclui uma melhoria na respiração seguindo o início de um ataque asmático, ou uma redução na frequência ou severidade de episódios asmáticos. Benefício terapêutico também inclui travar ou retardar a progressão da doença, independentemente da melhoria ser realizada.
[00116] Para administração profilática, o composto pode ser administrado a um paciente em rico de desenvolver uma das doenças anteriormente descritas. Um paciente em rico de desenvolver uma doença pode ser um paciente tendo características colocando o paciente em um grupo designado de pacientes em risco, como definido por um profissional médico apropriado ou grupo. Um paciente em rico pode também ser um paciente que está comumente ou routineiramente em um ambiente onde desenvolvimento da doença subjacente que pode ser tratada pela administração de um inibidor de metaloenzima de acordo com a invenção pode ocorrer. Em outras palavras, o paciente em risco é um paciente que está comumente ou routinei- ramente exposto à doença ou condições que causam doença ou pode ser agudamente exposto durante um tempo limitado. Alternativamente, administração profiláti-ca pode ser aplicada para evitar o início dos sintomas em um paciente diagnosticado com a desordem subjacente.
[00117] A quantidade do composto administrada irá depender de uma variedade de fatores, incluindo, por exemplo, a indicação particular que está sendo tratada, o modo de administração, se o benefício desejado é profilático ou terapêutico, a severidade da indicação que está sendo tratada e a idade e peso do paciente, a bio- disponibilidade do composto ativo particular, e similares. Determinação de uma dosagem eficaz está bem dentro das capacidades daqueles versados na técnica.
[00118] Dosagens eficazes podem ser inicialmente estimadas a partir dos ensaios in vitro. Por exemplo, uma dosagem inicial para uso em animais pode ser formulada para alcançar uma circulação do sangue ou concentração do soro do composto ativo que está a ou acima de um IC50 do composto particular como medido em como ensaio in vitro, tal que como a concentração fungicida mínima (MFC) ou MIC fúngica in vitro e outros ensaios in vitro descritos na seção dos Exemplos. Dosagens de cálculo para alcançar tal circulação do sangue ou concentrações do soro levando em conta a biodisponibilidade do composto particular estão bem dentro das capacidades do versado na técnica. Para orientação, ver Fingl & Woodbury, “General Principles,” In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeu tics, Chapter 1, pp. 1-46, 12th edition, McGraw-Hill Professional, e as referências aqui citadas, que são incorporadas aqui por referência.
[00119] Dosagens iniciais também podem ser estimadas a partir de dados in vivo, tais como modelos animais. Modelos animais úteis para testar a eficácia dos compostos para tratar ou prevenir as várias doenças descritas acima são bem conhecidos na técnica.
[00120] Quantidades de dosagens estarão tipicamente na faixa de cerca de 0,0001 ou 0,001 ou 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, mas poderão ser maiores ou inferiores, dependendo de, entre outros fatores, a atividade do composto, sua biodisponibilidade, o modo de administração, e vários fatores discutidos acima. Quantidade de dosagem e intervalo podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis de plasma dos compostos que são suficientes para manter efeito terapêutico ou profilático. Nos casos de administração local ou absorção seletiva, tal como administração tópica local, a concentração local eficaz dos compostos ativos não pode ser relatada à concentração de plasma. Os versados na técnica serão capazes de otimizar dosagens locais eficazes sem experimentação indevida.
[00121] Os compostos podem ser administrados uma vez por dia, poucas ou diversas vezes por dia, ou ainda múltiplas vezes por dia, dependendo de, entre outras coisas, a indicação que está sendo tratada e o julgamento do médico prescre- vente.
[00122] Preferivelmente, os compostos irão prover benefício terapêutico ou profilático sem causar toxicidade substancial. Toxicidade dos compostos pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão. A relação da dose entre efeito tóxico e terapêutico (ou profilático) é o índice terapêutico. Compostos que exibem altos índices terapêuticos são preferidos.
[00123] A recitação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições de que variáveis como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável aqui inclui que modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas. A recitação de uma modalidade aqui inclui que modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas.
Aplicações Agriculturais
[00124] Compostos de Fórmula I podem ser formulados em sais de adição ácidos agricolamente aceitáveis. Por meio de um exemplo não-limitante, uma função amina pode formar sais com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzóico, cítrico, malônico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartári- co, lático, glucônico, ascórbico, maléico, aspártico, benzenossulfônico, metanossul- fônico, etanossulfônico, hidroximetanossulfônico, e hidroxietanossulfônico. Adicionalmente, por meio de um exemplo não-limitante, uma função ácida pode formar sais incluindo aqueles derivados de álcali ou metais alcalino-terrosos e aqueles derivados de amônia e aminas. Exemplos de cátions preferidos incluem sódio, potássio, e magnésio.
[00125] Compostos de Fórmula I podem ser formulados em derivados de sal. Por meio de um exemplo não-limitante, um derivado de sal pode ser preparado por colocar em contato uma base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. Uma base livre pode ser regenerada pelo tratamento do sal com uma solução base aquosa diluída adequada, tais como hidróxido de sódio aquoso diluído (NaOH), carbonato de potássio, amônia, e bicarbonato de sódio. Como um exemplo, em muitos casos, um pesticida, tal como 2,4-D, é feito de água mais solúvel convertendo o mesmo a seu sal de dimetilamina. Sais adequados incluem aqueles derivados de álcali ou metais alcalino-terrosos e aqueles derivados de amônia e aminas. Cátions preferidos incluem sódio, potássio, magnésio, e cá- tions de amínio da fórmula: R10R11R12R13N+ em que R10, R11, R12 e R13, cada um, independentemente representa hidrogênio ou C1-C12 alquila, C3-C12 alquenila ou C3-C12 alquinila, cada um do qual é opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio ou grupos fenila, contanto que R10, R11, R12 e R13 são estericamente compatíveis. Adicionalmente, qualquer dois de R10, R11, R12 e R13 juntos podem representar uma porção alifática difuncional contendo de um a doze átomos de carbono e até dois átomos de oxigênio ou enxofre. Sais dos compostos de Fórmula I podem ser preparados pelo tratamento de compostos de Fórmula I com um hidróxido de metal, tal como hidróxido de sódio, com uma amina, tal como amônia, trimetilamina, dietanolamina, 2-metil- tiopropilamina, bisalilamina, 2-butoxietilamina, morfolina, ciclododecilamina, ou ben- zilamina ou com um hidróxido de tetraalquilamônio, tal como hidróxido de tetrameti- lamônio ou hidróxido de colina. Sais de amina são frequentemente formas preferidas dos compostos de Fórmula I porque são solúveis em água e prestam-se à preparação de composições herbicidas com base nas aquosas desejáveis.
[00126] Os compostos e composições aqui podem ser usados nos métodos de modular atividade de metaloenzima em um micro-organismo sobre uma planta que compreende colocar em contato aqui um composto com a planta (por exemplo, semente, muda, grama, erva daninha, grãos). Os compostos e composições aqui podem ser usados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola (por exemplo, como herbicidas, pesticidas, reguladores de crescimento, etc.) administrando o composto ou composição (por exemplo, colocar em contato, aplicar, pulverizar, ato- mizar, polvilhar, etc.) à planta, campo ou outra área agrícola. A administração pode ser ou pré- ou pós-emergência. A administração pode ser ou como um tratamento ou regime preventivo.
[00127] Um aspecto é um método de tratar ou prevenir uma doença ou desordem fúngica em ou sobre uma planta que compreende colocar em contato um composto (ou composição) de qualquer uma das fórmulas aqui com a planta. Outro aspecto é um método de tratar ou prevenir crescimento do fungo em ou sobre uma planta que compreende colocar em contato um composto (ou composição) de qualquer uma das fórmulas aqui com a planta. Outro aspecto é um método de inibir micro-organismos em ou sobre uma planta que compreende colocar em contato um composto (ou composição) de qualquer uma das fórmulas aqui com a planta.
[00128] Os compostos e composições aqui podem ser usados em métodos de prevenir ou controlar doenças induzidas por patógeno sobre uma planta que compreende colocar em contato um composto aqui com a planta (por exemplo, semente, muda, grama, erva daninha, grãos) ou uma área adjacente à planta. Os compostos e composições aqui podem ser usados para tratar uma planta, campo ou outra área agrícola para administrar o composto ou composição (por exemplo, colocar em contato, aplicar, pulverizar, atomizar, polvilhamento, etc.) à planta do objeto, campo ou outra área agrícola. A administração pode ser ou pré- ou pós-emergência. A administração pode ser ou como um tratamento ou regime preventivo. Como tal, os compostos, composições e usos agrícolas aqui incluem gramado, relva, vegetação ornamental, casa e jardim, fazenda, intervalo e aplicações da pastagem. O pa- tógeno pode ser qualquer sobre uma planta e inclui aqueles delineados aqui.
[00129] Uma modalidade da presente descrição é um uso de um composto de Fórmula I, para proteção de uma planta contra ataque por um organismo fitopa- togênico ou o tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico, que compreende a aplicação de um composto de Fórmula I, ou uma composição que compreende o composto para o solo, uma planta, uma parte de uma planta, folhagem, e/ou sementes.
[00130] Adicionalmente, outra modalidade da presente descrição é uma composição útil para proteger uma planta contra ataque por um organismo fitopato- gênico e/ou tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico que compreende um composto de Fórmula I e um material veículo fitologicamente aceitável.
[00131] Os compostos da presente descrição podem ser aplicados por qualquer de uma variedade de técnicas conhecidas, ou como os compostos ou como formulações que compreendem os compostos. Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes, sementes ou folhagem de plantas para o controle de vários fungos, sem dano ao valor comercial das plantas.
[00132] Os compostos aqui podem ser usados sozinho ou em combinação com outros agentes agricolamente ativos. O uso dos compostos ou composições (e as composições) aqui podem ainda compreender um agente ativo adicional, tal como um fungicida anzol selecionado de epoxiconazol, tebuconazol, fluquinconazol, flutriafol, metconazol, miclobutanil, cicproconazol, protioconazol e propiconazol.
[00133] O uso dos compostos ou composições (e as composições) aqui podem ainda compreender um agente ativo adicional, tal como um fungicida anzol selecionado do grupo trifloxistrobina, piraclostrobina, orisastrobina, fluoxastrobina e azoxistrobina.
[00134] Preferivelmente, os compostos da presente descrição são aplicados na forma de uma formulação, que compreende um ou mais dos compostos de Fórmula I com um veículo agricolamente ou fitologicamente aceitável. As composições que compreendem compostos aqui podem ser empregadas, por exemplo, na forma de soluções aquosas diretamente pulverizáveis, pós, suspensões, também aquosas altamente concentradas, oleosas ou outras suspensões ou dispersões, emulsões, dispersões oleosas, pastas, poeiras, materiais para espalhamento ou grânulos, por meios de pulverização, atomização, polvilhamento, espalhamento ou vazamento.
[00135] A presente descrição contempla todos os veículos os quais um ou mais dos compostos podem ser formulados para administração e uso como um fungicida. Tipicamente, formulações são aplicadas como suspensões ou emulsões aquosas. Formas de uso aquosas podem ser preparadas a partir de concentrados de emulsão, suspensões, pastas, pós umedecedores ou grânulos dispersíveis em água adicionando água. Para preparar emulsões, pastas ou dispersões oleosas, as substâncias, tais como ou dissolvidas em um óleo ou solvente, podem ser homoge- nizadas em água por meio de agente umedecedor, que origina a adesividade, dis- persante ou emulsificante. Entretanto, é também possível preparar concentrados compostos de substância ativa, agente umedecedor, que origina a adesividade, dis- persante ou emulsificante e, se apropriado, solvente ou óleo, e aqueles concentrados são adequados para diluição com água.
[00136] Pós umedecedores, que podem ser compactados para formar grânulos dispersíveis em água, compreendem uma mistura íntima de um ou mais dos compostos de Fórmula I, um veículo inerte e tensoativos. A concentração do composto no pó umedecedor pode ser de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento em peso com base no peso total do pó umedecedor, mais preferivelmente cerca de 25 por cento em peso a cerca de 75 por cento em peso. Na preparação de formulações de pó umedecedor, os compostos podem ser compostos com qualquer sólido dividido finamente, tal como profilito, talco, giz, gesso, terras de pisão, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argilas montmorilonita, terras diatomáceas, silica- tos purificados ou similares. Em tais operações, o veículo e tensoativos divididos finamente são tipicamente misturados com os compostos e moídos.
[00137] Grânulos, por exemplo, grânulos revestidos, grânulos impregnados e grânulos homogêneos, podem ser preparados através da ligação dos ingredientes ativos (por exemplo, compostos aqui) para veículos sólidos. Veículos sólidos são terras minerais, tais como sílicas, sílica-gel, silicatos, talco, caulino, calcário, cal, giz, bolo alimentar, loesse, argila, dolomita, terra diatomácea, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, óxido de magnésio, material do solo sintético, fertilizantes, tais como sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, ureias e produtos de origem vegetal, tais como farinha de cereal, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e farinha de casca de noz, pós de celulose ou outros veículos sólidos.
[00138] Os compostos aqui podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, sólidos, líquidos, emulsões, pastas fluidas, óleos, grânulos finos ou pós comuns, que são adequados para administração para plantas, campos ou outras áreas agrícolas. Em modalidades preferidas, a preparação inclui entre 1 e 95% (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) do composto aqui em um veículo ou diluente. As composições delineadas aqui incluem os compostos das fórmulas delineadas aqui, assim como os agentes agriculturais adicionais se presentes, em quantidades eficazes para controlar (por exemplo, modular, inibir) uma doença ou desordem agrícola mediada por metaloenzima.
[00139] Em uma pesquisa, um composto aqui é fornecido em uma formulação encapsulada (líquido ou pó). Materiais específicos adequados para uso em materiais de cápsula incluem, mas não são limitados a, particulados porosos ou substratos, tais como sílica, perlite, talco, argila, pirofilite, terra diatomácea, gelatina e geles, polímeros (por exemplo, poliuréia, poliuretano, poliamida, poliéster, etc.), partículas poliméricas, ou celulose. Estes incluem, por exemplo, fibras ocas, tubos ocos ou tubo que liberam um composto específico aqui através das paredes, tubos capilares que liberam o composto para fora de uma abertura no tubo, blocos poliméricos de diferentes formatos, por exemplo, tiras, blocos, comprimidos, discos, que liberam o composto para fora da matriz do polímero, sistemas de membrana que mantêm o composto dentro de um recipiente impermeável e libera o mesmo através de uma membrana permeável medida, e combinações dos anteriores. Exemplos de tais composições de dispensação são polímeros laminados, péletes de cloreto de polivi- nila, e microcapilares.
[00140] Processos de encapsulação são tipicamente classificados como químicos ou mecânicos. Exemplos de processos químicos para encapsulação inclu- em, mas não são limitados a, coacervação complexa, incompatibilidade polímero- polímero, polimerização interfacial em meio líquido, polimerização in situ, em secagem líquida, gelificação térmica e iônica em meio líquido, dessolvatação em meio líquido, processos químicos com base em amido, fixação em ciclodextrinas, e formação de lipossomos. Exemplos de processos químicos para encapsulação incluem, mas não são limitados a, secagem por atomização, refrigeração por aspersão, leito fluidificado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, movimento giratório do disco ou separação da suspensão rotacional, encapsulamento jet-anular, polimerização em interface de gás líquido ou gás sólido, evaporação do solvente, extrusão da pressão ou pulverização em banho de extração do solvente.
[00141] Microcápsulas são também adequadas para liberação a longo prazo do composto ativo aqui. Microcápsulas são partículas menores que contêm um material do núcleo ou ingrediente ativo rodeado por um revestimento ou invólucro. O tamanho da microcápsula varia tipicamente de 1 a 1000 micra com cápsulas menores do que 1 micron classificado como nanocápsulas e cápsulas maiores do que 1000 micra como macrocápsulas. A carga do núcleo varia geralmente de 0,1 a 98 por cento em peso. Microcápsulas podem ter uma variedade de estruturas (núcleo contínuo/invólucro, multinuclear, ou monolítico) e ter formatos irregulares ou geométricos.
[00142] Em outra pesquisa, o composto aqui é fornecido em um sistema de administração com base em óleo. Substratos de liberação de óleo incluem óleos minerais e/ou vegetais. Em uma modalidade, o substrato também contém um agente de superfície ativo que processa a composição prontamente dispersível em água; tais como agentes incluem agentes umedecedores, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, e similares.
[00143] Compostos da invenção podem também ser fornecidos como emulsões. Formulações de emulsão podem ser encontradas como água em óleo (w/o) ou óleo em água (o/w). O tamanho da gota pode variar a partir da escala nanométrica (dispersão coloidal) de diversas centenas de micra. Uma variedade de tensoativos e espessantes é geralmente incorporada na formulação para modificar o tamanho das gotas, estabilizar a emulsão, e modificar a liberação.
[00144] Concentrados emulsificáveis dos compostos de Fórmula I podem compreender uma concentração conveniente, tais como a partir de cerca de 10 por cento em peso a cerca de 50 por cento em peso do composto, em um líquido adequado, com base no peso total do concentrado. Os compostos podem ser dissolvidos em um veículo inerte, que é ou um solvente miscível em água ou uma mistura de solventes orgânicos imiscíveis em água, e emulsificantes. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formar misturas de pulverização na forma de emulsões óleo-em-água. Solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente as porções olefínicas e naftalênicas de alto ponto de ebulição de petróleo, tal como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos podem também ser usa-dos, por exemplo, solventes terpênicos, incluindo derivados de resina, cetonas alifá- ticas, tais como ciclohexanona, e álcools complexos, tal como 2-etoxietanol.
[00145] Emulsificantes que podem ser empregados vantajosamente aqui podem ser prontamente determinados por aqueles versados na técnica e incluem vários emulsificantes não-iônicos, aniônicos, catiônicos e anfotéricos, ou uma mistura de dois ou mais emulsificantes. Exemplos de emulsificantes não-iônicos úteis na preparação de concentrados emulsificáveis incluem os éteres de polialquileno glicol e produtos de condensação de alquil e aril fenóis, álcools alifáticos, aminas alifáticas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno, tais como alquil fenóis etoxilados e ésteres carboxílicos solubilizados com o poliol ou polioxialquileno. Emulsificantes catiônicos incluem compostos de amônio quaternário e sais de amina graxa. Emulsificantes aniônicos incluem sais solúveis em óleo (por exemplo, cálcio) de ácidos alquilaril sulfônicos, sais solúveis em óleo ou éteres de poliglicol sulfata- dos e sais apropriados de éter de poliglicol fosfatado.
[00146] Líquidos orgânicos representativos que podem ser empregados em preparar os concentrados emulsificáveis dos compostos da presente invenção são líquidos aromáticos, tais como xileno, frações de propil benzeno; ou frações de naf- taleno misturadas, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos, tal como ftalato de dioctila; querosene; dialquil amidas de vários ácidos graxos, particularmente dimetil amidas de glicóis graxos e derivados de glicol, tal como o n-butil éter, etil éter ou metil éter de dietileno glicol, o metil éter de trietileno glicol, frações de petróleo ou hidrocarbonetos, tais como óleo mineral, solventes aromáticos, óleos parafínicos, e similares; óleos vegetais, tais como óleo de soja, óleo de canola, azeite, óleo de rícino, óleo de semente de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de linhaça, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de tungue, e similares; ésteres dos óleos vegetais acima; e similares. Misturas de dois ou mais líquidos orgânicos podem também ser empregadas na preparação do concentrado emulsificável. Líquidos orgânicos incluem xileno, e frações de propil benzeno, com xileno sendo mais preferido em alguns casos. Agentes de dispersão de superfície ativa são tipicamente empregados em formulações líquidas e em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20 por cento em peso com base no peso combinado do agente de dispersão com um ou mais dos compostos. As formulações podem também conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, reguladores do crescimento de planta e outros compostos biologicamente ativos usados na agricultura.
[00147] Suspensões aquosas compreendem suspensões de um ou mais compostos insolúveis em água de Fórmula I, dispersas em um veículo aquoso a uma concentração na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 por cento em peso, com base no peso total da suspensão aquosa. Suspensões são preparadas por moagem fina de um ou mais dos compostos, e misturam vigorosamente o material da terra em um veículo compreendido de água e tensoativos escolhidos dos mesmos tipos discutidos acima. Outros componentes, tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas e naturais, podem também ser adicionados para aumentar a densidade e viscosidade do veículo aquoso. É frequentemente mais eficaz para moer e misturar no mesmo tempo preparando a mistura aquosa e a homogenizando em um instrumento, tal como um moinho de areia, moinho de grão, ou homogeneizador tipo pistão.
[00148] Emulsões aquosas compreendem emulsões de um ou mais ingredientes ativos pesticidalmente insolúveis em água emulsificados em um veículo aquoso a uma concentração tipicamente na faixa de cerca de 5 a cerca de 50 por cento em peso, com base no peso total da emulsão aquosa. Se o ingrediente pesticidal- mente ativo for um sólido o mesmo deve ser dissolvido em um solvente imiscível em água adequado antes da preparação da emulsão aquosa. Emulsões são preparadas por emulsificar o ingrediente ativo pesticidalmente líquido ou solução imiscível em água do mesmo em um meio aquoso tipicamente com inclusão de tensoativos que auxiliam na formação e estabilização da emulsão como descrito acima. Isto é frequentemente realizado com o auxílio da mistura vigorosa fornecida pelos misturadores de alto cisalhamento ou homogeneizadores.
[00149] Os compostos de Fórmula I podem também ser aplicados como formulações granulares, que são particularmente úteis para aplicações ao solo. Formulações granulares geralmente contêm de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso, com base no peso total da formulação granular dos compostos, dispersas em um veículo inerte que consiste inteiramente ou em grande parte do material inerte dividido grosseiramente, tal como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou uma substância não-dispendiosa similar. Tais formulações são geralmente preparadas dissolvendo os compostos em um solvente adequado e aplicando as mesmas a um veículo granular que foi preformado ao tamanho de partícula apropriado, na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Um solvente adequado é um solvente em que o com- posto é substancialmente ou completamente solúvel. Tais formulações podem também ser preparadas fazendo uma massa ou pasta do veículo e o composto e solvente, e esmagadas e secadas para obter a partícula granular desejada.
[00150] Alternativamente, compostos da invenção podem também ser formulados em um comprimido sólido e compreendem (e preferivelmente consistem essencialmente de) um óleo, um material de proteína/carbohidrato (preferivelmente com base em vegetais), um edulcorante e um ingrediente ativo útil na prevenção ou tratamento de uma doença ou desordem agrícola mediada por metaloenzima. Em uma modalidade, a invenção fornece um comprimido sólido e compreende (e preferivelmente consiste essencialmente de) um óleo, um material de proteí- na/carbohidrato (preferivelmente com base em vegetais), um edulcorante e um ingrediente ativo (por exemplo, composto aqui ou combinações ou derivados dos mesmos) úteis na prevenção ou tratamento de uma doença ou desordem agrícola mediada por metaloenzima. Comprimidos tipicamente contêm cerca de 4-40% (por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) em peso de um óleo (por exemplo, óleo de planta, tais como óleos de milho, girassol, amendoim, oliva, semente de uva, tungue, nabo, soja, algodão, nozes, palma, rícino, amêndoa, avelã, abacate, sésamo, croton tiglium, cacau, linhaça, semente de colza, e canola e seus derivados hidrogenados; óleos derivados de petróleo (por exemplo, parafinas e vaselina), e outros hidrocar- bonetos imiscíveis em água (por exemplo, parafinas). Os comprimidos ainda contêm de cerca de 5-40% (por exemplo, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%) em peso de um material de proteína/carbohidrato com base em vegetais. O material contém tanto uma porção de carbohidrato (por exemplo, derivado de grãos de cereais, tais como trigo, centeio, cevada, aveia, milho, arroz, milho miúdo, sorgo, alpiste, trigo mourisco, alfafa, mielga, farinha de milho, soja triturada, farinha de trigo, sêmea de trigo, farelo de trigo, farelo de glúten de milho, farinha de algas, levedura seca, feijão, arroz) e uma porção da proteína.
[00151] Opcionalmente, vários excipientes e aglutinantes podem ser usados a fim de auxiliar com administração do ingrediente ativo ou prover a estrutura apropriada ao comprimido. Excipientes preferidos e aglutinantes incluem lactose anidra, celulose microcristalina, amido de milho, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, carboximetilcelulose de sódio, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, e misturas dos mesmos.
[00152] Poeiras contendo os compostos de Fórmula I podem ser preparadas por mistura íntima de um ou mais dos compostos na forma de pó com um veículo agrícola empoeirado adequado, tais como, por exemplo, argila de caulina, terra rocha vulcânica, e similares. Poeiras podem adequadamente conter de cerca de 1 a cerca de 10 por cento em peso dos compostos, com base no peso total da poeira.
[00153] As formulações podem adicionalmente conter tensoativos adjuvantes para intensificar deposição, umedecimento e penetração dos compostos para a cultura alvo e organismo. Estes tensoativos adjuvantes opcionalmente podem ser empregados como um componente da formulação ou como uma mistura de tanque. A quantidade do tensoativo adjuvante irá tipicamente variar de 0,01 a 1,0 por cento em volume, com base em um volume de pulverizador de água, preferivelmente 0,05 a 0,5 por cento em volume. Tensoativos adjuvantes adequados incluem, mas não são limitados a, nonil fenóis etoxilados, álcools naturais ou sintéticos etoxilados, sais de ésteres ou ácidos sulfossuccínico, organossilicones etoxilados, aminas graxas etoxiladas, misturas de tensoativos com óleos minerais ou vegetais, concentrado de óleo de cultura (óleo mineral (85%) + emulsificantes (15%)); nonilfenol etoxilado; sal de amônio quaternário de benzilcocoalquildimetila; mistura de hidrocarboneto de petróleo, alquil ésteres, ácido orgânico, e tensoativo aniônico; C9-C11 alquilpoliglicosí- deo; álcool fosfatado etoxilado; álcool primário natural etoxilado (C12-C16); copolíme- ro de bloco EO-PO de di-sec-butilfenol; polissiloxano-metil cap; nonilfenol etoxilado + nitrato de ureia amônio; óleo de semente metilado emulsificado; tridecil álcool (sinté- tico) etoxilado (8EO); amina de sebo etoxilada (15 EO); PEG(400) dioleato-99. As formulações também podem incluir emulsões óleo-em-água, tais como aquelas descritas no Pedido de Patente U.S. No. Serial 11/495.228, a descrição do mesmo é expressamente incorporada aqui por referência.
[00154] As formulações podem opcionalmente incluir combinações que contêm outros compostos pesticidas. Tais compostos pesticidas adicionais podem ser fungicidas, inseticidas, herbicidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidass, bacteri- cidas ou combinações dos mesmos que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonístico à atividade dos presentes compostos. Por conseguinte, em tais modalidades, o outro composto pesticida é empregado como um tóxico, suplementar para o mesmo ou para um uso de pesticida diferente. Os compostos de Fórmula I e o composto pesticida na combinação podem geralmente estar presentes em uma relação em peso de cerca de 1:100 a 100:1.
[00155] Os compostos da presente descrição podem também ser combinados com outros fungicidas para formar misturas fungicidas e misturas sinergísticas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente descrição são frequentemente aplicados em conjunto com um ou mais outros fungicidas para controlar uma maior variedade de doenças indesejáveis. Quando usados em conjunto com outros fungicidas, os compostos presentemente reivindicados podem ser formulados com outros fungicidas, tanque misturado com os outros fungicidas ou aplicado sequencialmente com os outros fungicidas. Tais outros fungicidas podem incluir 2-(tiocianatometiltio)- benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradin, amisulbrom, antimicin, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, azoxistrobin, Bacillus subtilis, bena- laxila, benomila, bentiavalicarb-isopropila, sal de benzilaminobenzeno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenila, bismertiazol, bitertanol, bixafen, blasticidin-S, borax, mistura Bordeaux, boscalid, bromuconazol, bupirimato, polissulfeto de cálcio, capta- fol, captan, carbendazim, carboxin, carpropamid, carvona, cloroneb, clorotalonil, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxiclore- to de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribásico), óxido cuproso, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, debacarb, etilenobis- (ditiocarbamato) de diamônio, diclofluanid, diclorofen, diclocimet, diclomezina, diclo- ran, dietofencarb, difenoconazol, íon de difenzoquat, diflumetorim, dimetomorf, di- moxistrobin, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorf, acetato de dodemorf, dodina, base livre de dodina, edifenfos, enestrobin, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquin, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, fenpirazamina, fentin, acetato de fentin, hidróxido de fentin, ferbam, ferimzona, flua- zinam, fludioxonil, flumorf, fluopicolídeo, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobin, flu- quinconazol, flusilazol, flussulfamida, flutianil, flutolanil, flutriafol, fluxapiroxad, folpet, formaldeído, fosetila, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxila, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, hexaclorobenzeno, hexaconazol, himexazol, imazalil, sulfato de imazalil, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, iminoc- tadina tris(albesilato), iodocarb, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolano, isopirazam, isotianil, laminarin, casugamicin, cloridrato de hidrato de casugamicin, cresoxim-metila, mancobre, mancozeb, mandipropamid, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, meptil-dinocap, cloreto de mercúrio, óxido de mercúrio, cloreto mercuroso, metalaxila, metalaxil-M, metam, metam-amônio, metam-potássio, metam-sódio, metconazol, metassulfocarb, iodeto de metila, isotio- cianato de metila, metiram, metominostrobin, metrafenona, mildiomicin, miclobutanil, nabam, nitrotal-isopropila, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oléico (ácidos graxos), orissastrobin, oxadixila, cobre-oxina, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxin, pefura- zoato, penconazol, pencicuron, penflufen, pentaclorofenol, laurato de pentaclorofeni- la, pentiopirad, acetato de fenilmercúrio, ácido fosfônico, ftalídeo, picoxistrobin, poli- oxin B, polioxins, polioxorim, bicarbonato de potássio, sulfato de hidroxiquinolina de potássio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, cloridrato de propamo- carb, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobin, pirametos- trobin, piraoxistrobin, pirazofos, piribencarb, piributicarb, pirifenox, pirimetanil, pirio- fenona, piroquilon, quinoclamina, quinoxifen, quintozeno, extrato de Reynoutria sa- chalinensis, sedaxano, siltiofam, simeconazol, 2-fenilfenóxido de sódio, bicarbonato de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, spiroxamina, enxofre, SYP-Z071, SYP-Z048, óleos de alcatrão, tebuconazol, tebufloquin, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metila, tiram, tiadinil, tolclofos-metila, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobin, triflumizol, triforina, tritico- nazol, validamicin, valifenalato, valifenal, vinclozolin, zineb, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Strep- tomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)- succinimida, 1,2-dicloropropano, hidrato de 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetona, 1- cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2-nitropropano, 2-(2-heptadecil-2-imidazolin-1- il)etanol, 1,1,4,4-tetraóxido de 2,3-dihidro-5-fenil-1,4-diti-ina, acetato de 2- metoxietilmercúrio, cloreto de 2-metoxietilmercúrio, silicato de 2-metoxietilmercúrio, 3-(4-clorofenil)-5-metilrodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocianateme, ampropilfos, anilazina, azitiram, polissulfeto de bário, Bayer 32394, benodanil, benquinox, benta- luron, benzamacril; benzamacril-isobutila, benzamorf, binapacrila, sulfato de bis(metilmercúrio), óxido de bis(tributiltin), butiobato, sulfato cromato de cobre de zinco de cálcio de cádmio, carbamorf, CECA, clobentiazona, cloraniformetan, clorfe- nazol, clorquinox, climbazol, ciclafuramid, cipendazol, ciprofuram, decafentin, diclo- na, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinocton, dinossulfon, dinoterbon, dipiritio- na, ditalimfos, dodicin, drazoxolon, EBP, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminos- sulf, fenapanil, fenitropan, fluotrimazol, furcarbanil, furconazol, furconazol-cis, furme- ciclox, furofanato, gliodina, griseofulvin, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, isopamfos, isovalediona, mebenil, mecarbinzid, metazoxolon, metfuroxam, diciandiamida metilmercúrio, metsulfovax, milneb, anidrido de mucoclórico, miclozo- lin, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-nitrofenilitaconimida, natamicin, N- etilmercúrio-4-toluenossulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, di- metilditiocarbamato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, fosdifen, picolinamida UK-2A e derivados dos mesmos, protiocarb; cloridrato de protiocarb, piracarbolid, piridinitril, piroxiclor, piroxifur, quinacetol, sulfato de quinacetol, quinazamid, quinco- nazol, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropen, tecoram, tiadifluor, ticiofen, tio- clorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximid, triamifos, triarimol, triazbutil, triclamida, ur- bacid, e zarilamida, e qualquer combinação dos mesmos.
[00156] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser combinados com outros pesticidas, incluindo inseticidas, nematocidas, acaricidas, artropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não an- tagonístico à atividade dos presentes compostos para formar misturas pesticidas e misturas sinergísticas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente descrição podem ser aplicados em conjunto com um ou mais outros pesticidas para controlar uma maior variedade de pragas indesejáveis. Quando usados em conjunto com outros pesticidas, os compostos presentemente reivindicados podem ser formulados com outros pesticidas, tanque misturado com os outros pesticidas ou aplicados se-quencialmente com os outros pesticidas. Inseticidas típicos incluem, mas não são limitados a: 1,2-dicloropropano, abamectin, acefato, acetamiprid, acetion, acetoprol, acrinatrin, acrilonitrila, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrin, alletrin, allosamidin, alli- xicarb, alfa-cipermetrin, alfa-ecdisona, alfa-endossulfan, amidition, aminocarb, ami- ton, oxalato de amiton, amitraz, anabasina, atidation, azadirachtin, azametifos, azin- fos-etila, azinfos-metila, azotoato, hexafluorossilicato de bário, bartrin, bendiocarb, benfuracarb, benssultap, beta-ciflutrin, beta-cipermetrin, bifentrin, bioalletrin, bioeta- nometrin, biopermetrin, bistrifluron, borax, ácido bórico, bromfenvinfos, bromociclen, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etila, bufencarb, buprofezin, butacarb, butatiofos, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arsenato de cálcio, polissulfeto de cálcio, camfeclor, carbanolato, carbarila, carbofuran, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, carbofenotion, carbossulfan, cartap, cloridrato de cartap, clo- rantraniliprol, clorbiciclen, clordano, clordecona, clordimefórmio, cloridrato de clordi- mefórmio, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, clorofórmio, cloropicrin, clorfoxim, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metila, clortiofos, cro- mafenozídeo, cinerin I, cinerin II, cinerins, cismetrin, cloetocarb, closantel, clotianidin, acetoarsenita de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, coumafos, coumitoato, crotamiton, crotoxifos, crufomato, criolita, cianofenfos, ciano- fos, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrin, cicloprotrin, ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, cifenotrin, ciromazina, citioato, DDT, decarbofuran, deltametrin, demefion, demefion- O, demefion-S, demeton, demeton-metila, demeton-O, demeton-O-metila, demetonS, demeton-S-metila, demeton-S-metilsulfon, diafentiuron, dialifos, terra diatomácea, diazinon, dicapton, diclofention, diclorvos, dicresila, dicrotofos, diciclanil, dieldrin, di- flubenzuron, dilor, dimeflutrin, dimefox, dimetan, dimetoato, dimetrin, dimetilvinfos, dimetilan, dinex, dinex-diclexina, dinoprop, dinosam, dinotefuran, diofenolan, dioxa- benzofos, dioxacarb, dioxation, dissulfoton, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC- amônio, DNOC-potássio, DNOC-sódio, doramectin, ecdisterona, emamectin, benzo- ato de emamectin, EMPC, empentrin, endossulfan, endotion, endrin, EPN, epofeno- nano, eprinomectin, esdepallétrine, esfenvalerato, etafos, etiofencarb, etion, etiprol, etoato-metila, etoprofos, formiato de etila, etil-DDD, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarb, fenflutrin, fenitrotion, fenobucarb, fenoxacrim, fenoxicarb, fen- piritrin, fenpropatrin, fensulfotion, fention, fention-etila, fenvalerato, fipronil, flometo- quin, flonicamid, flubendiamida, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, flufenerim, flu- fenoxuron, flufenprox, flufiprol, flupiradifurona, fluvalinato, fonofos, formetanato, clo- ridrato de formetanato, formotion, formparanato, cloridrato de formparanato, fosmeti- lan, fospirato, fostietan, furatiocarb, furetrin, gama-cihalotrin, gama-HCH, halfenprox, halofenozídeo, HCH, HEOD, heptaclor, heptenofos, heterofos, hexaflumuron, HHDN, hidrametilnon, cianeto de hidrogênio, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imiprotrin, indoxacarb, iodometano, IPSP, isazofos, isobenzan, isocarbofos, isodrin, isofenfos, isofenfos-metila, isoprocarb, isoprotiolano, isotioato, isoxation, ivermectin, jasmolin I, jasmolin II, jodfenfos, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio juvenil III, kelevan, kinopreno, lambda-cihalotrin, arseniato de chumbo, lepimectin, leptofos, lindano, lirimfos, lufenuron, litidation, malation, malonoben, mazidox, mecarbam, me- carfon, menazon, meperflutrin, mefosfolan, cloreto mercuroso, messulfenfos, meta- flumizona, metacrifos, metamidofos, metidation, metiocarb, metocrotofos, metomila, metopreno, metoxiclor, metoxifenozídeo, brometo de metila, isotiocianato de metila, metilclorofórmio, cloreto de metileno, metoflutrin, metolcarb, metoxadiazona, mevin- fos, mexacarbato, milbemectin, milbemicin oxima, mipafox, mirex, molossultap, mo- nocrotofos, monomehipo, monossultap, morfotion, moxidectin, naftalofos, naled, naf- taleno, nicotina, nifluridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarb, novaluron, noviflumuron, ometoato, oxamila, oxidemeton-metila, oxideprofos, oxidissulfoton, para- diclorobenzeno, paration, paration-metila, penfluron, pentaclorofenol, permetrin, fencapton, fenotrin, fentoato, forato, fosalona, fosfolan, fosmet, fosniclor, fosfamidon, fosfina, foxim, foxim-metila, pirimetafos, pirimicarb, pirimifos-etila, pirimifos-metila, arsenita de potássio, tiocianato de potássio, pp'-DDT, pralletrin, precoceno I, preco- ceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralin, promacila, promecarb, pro- pafos, propetamfos, propoxur, protidation, protiofos, protoato, protrifenbuto, piraclo- fos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrin, piretrin I, piretrin II, piretrins, piridaben, piridali- la, piridafention, pirifluquinazon, pirimidifen, pirimitato, piriprol, piriproxifen, quassia, quinalfos, quinalfos-metila, quinotion, rafoxanídeo, resmetrin, rotenona, riania, saba dilla, schradan, selamectin, silafluofen, sílica-gel, arsenita de sódio, fluoreto de sódio, hexafluorossilicato de sódio, tiocianato de sódio, sofamida, spinetoram, spinosad, spiromesifen, spirotetramat, sulcofuron, sulcofuron-sódio, sulfluramid, sulfotep, sulfoxaflor, fluoreto de sulfurila, sulprofos, tau-fluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenozí- deo, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzuron, teflutrin, temefos, TEPP, teralletrin, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetrametrin, tetrametilflutrin, teta- cipermetrin, tiacloprid, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tiociclam, oxalato de tioci- clam, tiodicarb, tiofanox, tiometon, tiossultap, tiossultap-dissódio, tiossultap- monossódio, turingiensin, tolfenpirad, tralometrin, transflutrin, transpermetrin, triara- teno, triazamato, triazofos, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, trifenofos, triflumu- ron, trimetacarb, tripreno, vamidotion, vaniliprol, XMC, xililcarb, zeta-cipermetrin, zo- laprofos, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00157] Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser combinados com herbicidas que são compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonístico à atividade dos presentes compostos para formar misturas pesticidas e misturas sinergísticas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente descrição podem ser aplicados em conjunto com um ou mais herbicidas para controlar uma maior variedade de plantas indesejáveis. Quando usados em conjunto com herbicidas, os compostos presentemente reivindicados podem ser formulados com os herbicidas, tanque misturado com os herbicidas ou aplicados sequencialmente com os herbicidas. Herbicidas típi-cos incluem, mas não são limitados a: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetoclor, acifluor- fen, aclonifen, acrolein, alaclor, allidoclor, alloxidim, álcool alílico, alorac, ametridi- ona, ametrin, amibuzin, amicarbazona, amidossulfuron, aminociclopiraclor, aminopi- ralid, amiprofos-metila, amitrol, sulfamato de amônio, anilofos, anisuron, asulam, atraton, atrazina, azafenidin, azimsulfuron, aziprotrina, barban, BCPC, beflubutamid, benazolin, bencarbazona, benfluralin, benfuresato, bensulfuron, bensulida, bentazo- na, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benztiazuron, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribac, borax, bromacil, bromobonil, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinil, brompirazon, butaclor, buta- fenacil, butamifos, butenaclor, butidazol, butiuron, butralin, butroxidim, buturon, buti- lato, ácido cacodílico, cafenstrol, clorato de cálcio, cianamida de cálcio, cambendi- clor, carbassulam, carbetamida, carboxazol clorprocarb, carfentrazona, CDEA, CEPC, clometoxifen, cloramben, cloranocrila, clorazifop, clorazina, clorbromuron, clorbufam, cloreturon, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazon, clorimuron, clornitrofen, cloropon, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinil, clorprofam, clorsulfuron, clortal, clortiamid, cinidon-etila, cinmetilin, cinossulfuron, cisanilida, cle- todim, cliodinato, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, cloransulam, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cu- miluron, cianatrin, cianazina, cicloato, ciclossulfamuron, cicloxidim, cicluron, cihalofop, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromid, daimuron, dalapon, dazomet, delaclor, desmedifam, desmetrin, di-alato, dicamba, diclobenil, dicloraluréia, diclormato, di- clorprop, diclorprop-P, diclofop, diclossulam, dietamquat, dietatila, difenopenten, di- fenoxuron, difenzoquat, diflufenican, diflufenzopir, dimefuron, dimepiperato, dimeta- clor, dimetametrin, dimetenamid, dimetenamid-P, dimexano, dimidazon, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamid, dipropetrin, diquat, dis- sul, ditiopir, diuron, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbon, esprocarb, etalfluralin, etametsulfuron, etidimuron, etiolato, etofumesa- to, etoxifen, etoxissulfuron, etinofen, etnipromid, etobenzanid, EXD, fenassulam, fe- noprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxassulfona, fenteracol, fentiaprop, fentraza- mida, fenuron, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazassulfuron, florassulam, flu- azifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetossulfuron, flucloralin, flufenacet, flufenican, flufenpir, flumetsulam, flumezin, flumiclorac, flumioxazin, flumipropin, fluometuron, fluorodifen, fluoroglicofen, fluoromidina, fluoronitrofen, fluotiuron, flu- poxam, flupropacil, flupropanato, flupirsulfuron, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flutiacet, fomesafen, foramsulfuron, fosamina, furiloxifen, glufosinato, glu- fosinato-P, glifosato, halosafen, halossulfuron, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, he- xacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin, imazetapir, imazossulfuron, indanofan, indaziflam, iodobonil, iodometano, iodossulfuron, iofensulfuron, ioxinil, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocil, isometiozin, isonoruron, isopolinato, isopropalin, isoproturon, isouron, isoxaben, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, carbutilato, cetospiradox, lactofen, lenacil, linuron, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetila, MCPB, mecoprop, meco- prop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesossulfuron, mesotriona, metam, metamifop, metamitron, metazaclor, metazossulfuron, metflurazon, me- tabenztiazuron, metalpropalin, metazol, metiobencarb, metiozolin, metiuron, meto- meton, metoprotrina, brometo de metila, isotiocianato de metila, metildimron, meto- benzuron, metobromuron, metolaclor, metossulam, metoxuron, metribuzin, metsulfu- ron, molinato, monalida, monissouron, ácido monocloroacético, monolinuron, monuron, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburon, nicossulfu- ron, nipiraclofen, nitralin, nitrofen, nitrofluorfen, norflurazon, noruron, OCH, orben- carb, orto-diclorobenzeno, ortossulfamuron, orizalin, oxadiargila, oxadiazon, oxapira- zon, oxassulfuron, oxaziclomefona, oxifluorfen, parafluron, paraquat, pebulato, ácido pelargônico, pendimetalin, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamid, fenisopham, fenmedipham, fenmedipham-etila, fenobenzu- ron, acetato de fenilmercúrio, picloram, picolinafen, pinoxaden, piperofos, arsenita de potássio, azida de potássio, cianato de potássio, pretilaclor, primissulfuron, prociazi- na, prodiamina, profluazol, profluralin, profoxidim, proglinazina, prometon, prometrin, propaclor, propanil, propaquizafop, propazina, propham, propisoclor, propoxicarba- zona, propirissulfuron, propizamida, prossulfalin, prossulfocarb, prossulfuron, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonil, piraflufen, pirassulfotol, pirazolinato, pirazossulfuron, pirazoxifen, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridafol, piridato, piriftalid, piriminobac, pirimissulfan, piritiobac, piroxassulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quino- clamina, quinonamid, quizalofop, quizalofop-P, rodetanil, rimsulfuron, saflufenacil, S- metolaclor, sebutilazina, secbumeton, setoxidim, siduron, simazina, simeton, sime- trin, SMA, arsenita de sódio, azida de sódio, clorato de sódio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometuron, sulfossulfuron, ácido sulfúrico, sulglicapin, swep, TCA, tebutam, tebutiuron, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacil, terbucarb, ter- buclor, terbumeton, terbutilazina, terbutrin, tetrafluron, tenilclor, tiazafluron, tiazopir, tidiazimin, tidiazuron, tiencarbazona-metila, tifensulfuron, tiobencarb, tiocarbazil, tio- clorim, topramezona, tralcoxidim, triafamona, tri-alato, triassulfuron, triaziflam, tribe- nuron, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxissulfuron, trifluralin, triflussulfuron, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturon, tripropindan, tritac tritossulfuron, verno- lato, e xilaclor.
[00158] Outra modalidade da presente descrição é um método para o controle ou prevenção de ataque fúngico. Este método compreende aplicar ao solo, planta, raízes, folhagem, semente ou locus do fungo, ou a um locus em que a infestação é para ser prevenida (por exemplo, aplicar às plantas de cereais), uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos compostos de Fórmula I. Os compostos são adequados para tratamento de várias plantas em níveis fungicidas, enquanto exibem fitotoxicidade reduzida. Os compostos podem ser úteis tanto em um protetor e/ou uma forma erradicante.
[00159] Os compostos foram encontrados para ter efeito fungicida significativo particularmente para uso agrícola. Muitos dos compostos são particularmente eficazes para uso com culturas agrícolas e plantas hortículas. Benefícios adicionais podem incluir, mas não são limitados a, melhorar a saúde de uma planta; melhorar o rendimento de uma planta (por exemplo, biomassa aumentada e/ou conteúdo au- mentado de ingredientes valiosos); melhorar o vigor de uma planta (por exemplo, crescimento da planta aperfeiçoado e/ou folhas verdes); melhorar a qualidade de uma planta (por exemplo, conteúdo aperfeiçoado ou composição de determinados ingredientes); e melhorar a tolerância ao estresse abiótico e/ou biótico da planta.
[00160] As composições de Fórmula I podem ser eficazes contra doenças induzidas por patógeno onde o patógeno fúngico da planta pertence a pelo menos um gênero selecionado de Blumeria, Podosphaera, Sphaerotheca, Uncinula, Erysiphe, Puccinia, Phakopsora, Gymnosporangium, Hemileia, Uromyces, Alternaria, Cercospora, Cladosporium, Cochliobolus, Colletotrichum, Magnaporthe, Mycosphae- rella, Phaeosphaeria, Pyrenophora, Ramularia, Rhyncosporium, Septoria, Venturia, Ustilago, Aspergillus, Penicillium, Drechslera, Fusarium, Botrytis, Gibberella, Rhizoc- tonia, Pseudocercosporella, Sclerotinia, Helminthosporium, Stagonospora, Exserohi- lum, e Pyricularia. Patógenos, tais como Venturia inaequalis, Septoria tritici, Cercos- pora beticola, Cercospora arachidicola, Colletotrichum lagenarium, Puccinia graminis f. sp. tritici, Puccinia recondita tritici, Uncinula necator, Blumeria graminis, e Mycos- phaerella fijiensis podem ser controlados por composições de Fórmula I. Adicionalmente, as composições de Fórmula I podem ser eficazes para prevenir ou controlar doenças incluindo sarna da maça, mancha da folha de trigo salpicada, mancha da folha de beterraba sacarina, mancha da folha de amendoim, antracnose de pepino, ferrugem da folha de trigo, oídio de uva, oídio de trigo, e sigatoka negra.
[00161] A invenção fornece kits para o tratamento ou prevenção de doença ou desordens de planta ou agrícola. Em uma modalidade, o kit inclui uma composição contendo uma quantidade eficaz de um composto aqui em uma forma adequada para administrar a uma planta local. Em algumas modalidades, o kit compreende um recipiente que contém um composto como descrito aqui (por exemplo, de qualquer uma das Fórmulas aqui); tais recipientes podem ser caixas, ampolas, garrafas, frascos, tubos, sacos, bolsas, pacotes de blister, ou outras formas de recipiente ade- quadas conhecidas na técnica. Tais recipientes podem ser feitos de plástico, vidro, papel laminado, folha de metal, ou outros materiais adequados para fixar os compostos.
[00162] Se desejados os compostos da invenção são fornecidos juntos com instruções para administrá-las a uma planta, campo, ou outra área agrícola. As instruções irão geralmente incluir informação sobre o uso da composição para o tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem agrícola mediada por metaloen- zima. Em outras modalidades, as instruções incluem pelo menos uma das seguintes: descrição do composto; programa de dosagem e administração para tratamento ou prevenção de uma doença ou desordem agrícola mediada por metaloenzima; precauções; avisos; descrição dos estudos de pesquisa; e/ou referências. As instruções podem ser impressas diretamente no recipiente (quando presentes), ou como um rótulo aplicado ao recipiente, ou como uma folha separada, panfleto, cartão, ou folder fornecido em ou com o recipiente.
[00163] Os compostos da presente descrição podem ser eficazes no uso com plantas em uma inibição da doença e quantidade fitologicamente aceitável. O termo "inibição da doença e quantidade fitologicamente aceitável" refere-se a uma quantidade de um composto que mata ou inibe a doença da planta para que o controle seja desejado, porém não seja significantemente tóxico à planta. Esta quantidade será geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 1000 ppm (partes por milhão), com 1 a 500 ppm sendo preferidos. A quantidade exata de um composto necessário varia com a doença fúngica a ser controlada, o tipo de formulação empregado, o método de aplicação, as espécies de planta particulares, condições climáticas, e similares. Uma taxa de aplicação adequada está tipicamente na faixa de cerca de 0,10 a cerca de 4 libras/acre (cerca de 0,01 a 0,45 grama por metro quadrado, g/m2).
[00164] Qualquer faixa ou valor desejado fornecido aqui pode ser estendido ou alterado sem perder os efeitos procurados, como é aparente por aquele versado na técnica para um entendimento do ensinamento aqui.
Exemplos
[00165] A presente invenção agora será demonstrada usando exemplos específicos que não serão construídos como limitantes. Procedimentos Experimentais Gerais
[00166] Definições de variáveis nas estruturas em esquemas aqui são condizentes com os de posições correspondentes nas Fórmulas aqui delineadas.
[00167] Sínteses de Azol Alvo
Figure img0003
Fórmula I
[00168] Sínteses de azol alvo (Fórmula I) podem ser realizadas usando as sínteses de exemplo que são mostradas abaixo (Esquema 1). Uma ampla faixa de arenos e heterociclos, em adição ao exemplo 2-piridina abaixo (D), pode ser preparada a partir de materiais de partida halo-aromáticos funcionalizados (por exemplo, A). Para a finalidade deste exemplo, R4 na Fórmula I é uma porção benzeno haloge- nada.
[00169] Sínteses de exemplo de alvo de Fórmula I começam com a condensação de A com um α-bromo-acetato de etila ativado por cobre seguido pela condensação do produto de etil éster incipiente com bromodifluorobenzeno litiado para fornecer cetona B (Esquema 1). A cetona é epoxidada com diazometano para fornecer C. O produto de álcool D é obtido pela abertura de epóxido C com n- butillítio/trimetilborato para se obter após processamento aquoso o ácido borônico correspondente; este intermediário é convertido para o álcool através da oxidação com oxona. O intermediário de álcool D pode ser convertido para os éteres corres-pondentes (X = O) através da alquilação usando brometos de benzila necessários (R5-Br; benzil éteres substituídos) ou acoplamentos de ácido borônico-arila (fenil éteres substituídos). O epóxido é, em seguida, aberto com um azol para fornecer produ- tos finais de Fórmula I.
Figure img0004
[00170] Sínteses de de 2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2-difluoroetanona (B)
[00171] A uma suspensão de pó de cobre (2,68 gramas (g), 42,2 milimoles (mmoles)) em sulfóxido de dimetila (DMSO; 35 mililitros (mL)) foi adicionado 2- bromo-2,2-difluoroacetato de etila (2,70 mL, 21,10 mmoles), e a mistura foi agitada durante 1 hora (h) à temperatura ambiente (RT). 2,5-Dibromopiridina (2,50 g, 10,55 mmoles) foi, em seguida, adicionada, e agitação foi continuada por 15 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso (aq) (NH4Cl) e extraída com diclorometano (CH2Cl2; 3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (H2O), lavadas com salmoura, secas sob sulfato de sódio anidro (Na2SO4), e concentradas sob pressão reduzida para fornecer a mistura de produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna (eluindo com acetato de etila (EtOAc)/hexano) forneceu o intermediário de etil éster (2,40 g, 8,57 mmoles, 81%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,71 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,42-4,35 (m, 2H), 1,39-1,31 (m, 3H).
[00172] A uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (1,65 g, 8,57 mmoles) em dietil éter (Et2O; 10 mL) foram adicionados sequencialmente n-butillítio (n-BuLi, 2,3 Molares (M) em hexano; 3,70 mL, 8,57 mmoles) a -70oC e o éster acima (2,40 g, 8,57 mmoles) em Et2O (5 mL) após 15 minutos (min). A mistura de reação foi agitada durante 1 h a -70°C, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante outras 2 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4Cl aquosa e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, lavadas com salmoura, secas sob Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluindo com EtOAc/hexano) para fornecer cetona B (1,30 g, 3,73 mmoles, 43%) como um líquido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 08,62 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,88-6,78 (m, 1H). MS(ESI): m/z 347, 349 [(M++1)+2].
[00173] 5-Bromo-2-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridina (C)
[00174] A uma solução agitada de cetona B (1,30 g, 3,73 mmoles) em Et2O (300 mL) foi adicionado recentemente diazometano preparado a 0oC, e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer a mistura de produto bruto. Cromatografia de coluna (eluindo com EtOAc/hexano) forneceu oxirano C (800 mg, 2,20 mmoles, 59%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ8,72 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,98 (s, 1H). MS(ESI): m/z 362, 364 [(M++1)+2].
[00175] 6-((2-(2,4-Difluorofenil)oxiran-2-il) difluorometil)piridin-3-ol (D)
[00176] A uma solução agitada de n-BuLi (1,5 M em hexano; 21 mL, 33,13 mmoles) em Et2O seco (250 mL) foi adicionada uma solução do composto C (8 g, 22,09 mmoles) em Et2O (50 mL) a -78°C. Após ser agitado durante 30 min, trimetil- borato (5 mL, 44,19 mmoles) foi adicionado à mistura de reação a -78oC, e a agitação foi continuada por outros 10 min. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com ácido acético (HOAc; 40 mL), diluída com H2O (120 mL) e agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tornado básica (pH~12) pela adição de 2 hidróxidos de sódio (NaOH) normais (N), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa tornada acídica (pH~6) com 1 N de ácido clorídrico (HCl). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o ácido borônico correspondente (7 g, 21,4 mmoles, 97%) como um sólido marrom. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ8,81 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 3,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,99-2,98 (m, 1H). MS(ESI): m/z 328,1 [M++1].
[00177] A uma solução agitada de ácido borônico (0,6 g, 1,83 mmol) em acetona (5 mL) foi adicionada uma solução de persulfato de potássio (K2S2O8; 1,12 g, 1,83 mmol) em H2O (5 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 16 h. Após consumo do material de partida (por cromatografia de camada fina (TLC)), os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com CH2Cl2 (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturado (NaHCO3) (satd) (5 mL) e salmoura (5 mL), secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 100-200 mesh; eluindo com 10% de EtOAc/hexano) forneceu álcool D (0,3 g, 1,0 mmol, 54,6%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,81 (s, 1H), 7,36-7,35 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 4,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 299 [M++1]. EXEMPLO 1
Figure img0005
[00178] 1-(5-(4-Cloro-2-fluorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (1)
[00179] 1-(Bromometil)-4-cloro-2-fluorobenzeno foi preparado usando o seguinte procedimento de duas etapas. A uma solução agitada de 4-cloro-2- fluorobenzaldeído (1,0 g, 6,31 mmoles) em álcool etílico (CH3OH; 15 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (NaBH4; 0,47 g, 12,6 mmoles) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. Após consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com pedaços de gelo, e os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (25 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100-200 mesh) para fornecer o álcool correspondente (0,8 g, 5,0 mmoles, 78,7%) como um semi-sólido. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,41 (q, J = 8,0, 15,6 Hz, 1H), 7,17-7,05 (m, 2H), 4,73 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H).
[00180] A uma solução agitada de álcool (0,8 g, 5,0 moles) em Et2O seco (10 mL) foi adicionado tribrometo de fósforo (PBr3; 0,33 mL, 3,5 mmoles) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Após consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com pedaços de gelo, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturado, secas sob Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1- (bromometil)-4-cloro-2-fluorobenzeno (0,6 g, 2,7 mmoles, 54%) como um líquido amarelo claro. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ7,41 (q, J = 14,5, 16,6 Hz, 1H), 7,157,07 (m, 2H), 4,46 (s, 2H).
[00181] A uma solução agitada de álcool D (0,2 g, 0,66 mmol) em N,N- dimetilformamida (DMF; 3 mL) foram adicionados 1-(bromometil)-4-cloro-2- fluorobenzeno (0,14 g, 0,66 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3; 0,09 g, 0,66 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 70oC e agitada durante 2 h. Após consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100-200 mesh; eluindo com EtOAc/hexanos) para fornecer composto E (0,25 g, 0,56 mmol, 85%) como um sólido branco. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 8,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46-7,27 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 2H), 6,88-6,68 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
[00182] A uma solução agitada de composto E (0,25 g, 0,56 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado 1H-tetrazol (0,05 g, 0,85 mmol) seguido por K2CO3 (0,07 g, 0,56 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 65°C e agitada durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100-200 mesh; eluindo com EtOAc/hexanos) para fornecer 1 (0,07 g, 0,15 mmol, 26%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,67 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,08 (d, J = 14 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 512,1 [M++1]. HPLC: 98,07%.
[00183] Compostos 19-74, 83 e 113-118 na Tabela 1 foram preparados usando as mesmas condições como composto 1 (Exemplo 1) a partir do intermediário D e comercialmente disponíveis ou preparados por halogenetos de alquila ou benzila (ver Material de partida da Tabela 1) e azoles comercialmente disponíveis. EXEMPLO 2
Figure img0006
[00184] 1-(5-(2,4-Difluorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor- 3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (2)
[00185] A uma solução agitada de álcool D (0,3 g, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados K2CO3 (0,27 g, 2,0 mmoles) e 1-(bromometil)-2,4-difluorobenzeno (I-1 como preparado no Exemplo 13; 0,2 g, 1,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 70oC e agitada durante 5 h. Após consumo do material de partida (por TLC), os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (5 mL) e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100-200 mesh) eluindo com 7% de EtOAc/hexano para fornecer o produto de éter (0,25 g, 0,59 mmol, 58,6%) como um semi-sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93-6,81 (m, 3H), 6,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 425 [M++1].
[00186] A uma solução agitada do produto de éter (0,25 g, 0,58 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 1H-tetrazol (0,06 g, 0,88 mmol) seguido por K2CO3 (0,08 g, 0,58 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 65°C e agitada durante 7 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com H2O (5 mL) e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2, 100-200 mesh) eluindo com 20% de EtOAc/hexano para fornecer 2 (0,11 g, 0,22 mmol, 38%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,457,41 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 5,57 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,08 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 495 [M++1]. HPLC: 98,89%. EXEMPLO 3
Figure img0007
[00187] 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(3-fluorobenzilóxi)piridin-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (3)
[00188] Composto 3 foi preparado em uma maneira similar ao composto 1 de 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno para fornecer um xarope (0,02 g, 0,04 mmol, 15,5%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,73 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,777,6,75 (m, 1H), 6,66 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,06 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 478,2 [M++1]. HPLC: 99,49%. EXEMPLO 4
Figure img0008
[00189] 1-(5-(4-Clorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (4)
[00190] Composto 4 foi preparado em uma maneira similar ao composto 1 de 1-(bromometil)-4-clorobenzeno para fornecer um xarope (0,04 g, 0,08 mmol, 28,7%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): □ 8,73 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,67 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,08 (d, J = 14,5 Hz, 2H). MS(ESI): m/z 494,1 [M++1]. HPLC: 99,43%.
Figure img0009
[00191] 4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-ilóxi)benzonitrila (5)
[00192] A uma suspensão agitada de peneiros moleculares (0,5 g, 4A) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados sequencialmente ácido 4-(cianofenil)borônico (0,24 g, 1,6 mmol), álcool D (0,5 g, 1,6 mmol), acetato de cobre(II) (Cu(OAc)2; 0,31 g, 1,6 mmol) e piridina (0,65 mL, 8,0 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Após consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a almofada de Celite® foi lavada com CH2Cl2 (10 mL). O filtrado foi lavado com solução de sulfato de cobre saturado (II) (CuSO4) (25 mL) e extraído com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 anidro. Após filtração e evaporação, o material bruto foi submetido à cromatografia de coluna (SiO2, 100-200 mesh; eluindo com EtOAc/hexanos) para fornecer F (0,1 g, 0,25 mmol, 15%) como um líquido. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,55-7,36 (m, 3H), 7,14-7,04 (m, 2H), 6,91-6,70 (m, 3H), 3,46 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 401,5 [M++1].
[00193] A uma solução agitada de composto F (0,12 g, 0,3 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 1H-tetrazol (0,03 g, 0,45 mmol) seguido por K2CO3 (0,04 g, 0,3 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100-200 mesh; eluindo com EtO- Ac/hexanos) para fornecer 5 (0,03 g, 0,06 mmol, 21%) como um líquido amarelado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,83-6,74 (m, 2H), 5,40 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 471,1 [M++1]. HPLC: 99,33%.
[00194] Compostos 75 - 82 na Tabela 1 foram preparados usando as mesmas condições como composto 5 (Exemplo 5) do intermediário D e ácidos borônicos comercialmente disponíveis (ver Material de partida da Tabela 1) e azoles comercialmente disponíveis. EXEMPLO 6
Figure img0010
[00195] 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (6)
[00196] Composto 6 foi preparado em uma maneira similar ao composto 5 de ácido (4-fluorofenil)borônico para fornecer um sólido 6 (0,1 g, 0,22 mmol, 42,4%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26-7,03 (m, 4H), 6,79-6,70 (m, 2H), 5,49 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 494,1 [M++1]. HPLC: 99,43%. EXEMPLO 7
Figure img0011
[00197] 1-(5-(4-Clorofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (7)
[00198] Composto 7 foi preparado em uma maneira similar ao composto 5 de ácido (4-clorofenil)borônico para fornecer um sólido (50 mg, 0,1 mmol, 35,7%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 5,49 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 479 [M++1]. HPLC: 98,43%. EXEMPLO 8
Figure img0012
[00199] 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-metoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (8):
[00200] Composto 8 foi preparado em uma maneira similar ao composto 1 de 2-bromo-5-metoxipiridina para fornecer um sólido castanho (28 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,75-6,74 (m, 1H), 6,67-6,66 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). MS(ESI): m/z 382 [M+-1]. HPLC: 92,37%. EXEMPLO 9
Figure img0013
[00201] 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il) propil) piridin-3-il) óxi) metil) benzonitrila (9)
[00202] Composto 9 foi preparado em uma maneira similar ao composto 1 de 4-(bromometil)benzonitrila para fornecer um sólido branco (80 mg, 33%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,75-7,52 (m, 3H), 7,43 (br s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 5,51 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 485 [M++1]. HPLC: 97,12%.
[00203] Composto 83 na Tabela 1 foi preparado usando as mesmas condições como composto 9 (Exemplo 9) do intermediário D. EXEMPLO 10
Figure img0014
[00204] 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (10)
[00205] Composto 10 foi preparado em uma maneira similar ao composto 1 de 4-(bromometil)-2-fluorobenzonitrila para fornecer um sólido branco (90 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 3H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 5,50 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,15 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 503 [M++1]. HPLC: 95,84%. EXEMPLO 11
Figure img0015
[00206] 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-fenoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (11)
[00207] Composto 11 foi preparado em uma maneira similar ao composto 5 de ácido fenilborônico para fornecer um sólido (30 mg, 8,7%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,457,35 (m, 3H), 7,30-7,29 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,796,74 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 5,54 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 446,8 [M++1]. HPLC: 99,5%. EXEMPLO 12
Figure img0016
[00208] 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(2,2,2-trifluoro etóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (12)
[00209] Composto 12 foi preparado em uma maneira similar ao composto 1 de 1,1,1-triflúor-2-iodoetano para fornecer um sólido amarelo pálido (23,0 mg, 50%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,21 (br s, 1H), 6,78-6,73 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 5,55 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 8,0 Hz, 2H). MS(ESI): m/z 452,1 [M++1]. HPLC: 98,05%. EXEMPLO 13 - PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS
Figure img0017
[00210] (1-(Bromometil)-2,4-difluorobenzeno) (I-1)
[00211] A uma solução agitada de 2,4-difluorobenzaldeído (500 mg, 3,52 mmoles) em CH3OH (8 mL) foi adicionado NaBH4 (266 mg, 7,04 mmoles) em porções a 0oC, e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h. Após o término da reação (por TLC), CH3OH foi removido sob pressão reduzida, diluído com H2O gelada (40 mL) e extraído com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cro- matografia em coluna de sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/hexanos forneceu o álcool G (450 mg, 3,12 mmoles, 88%) como um líquido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,45-7,33 (m, 1H), 6,83-6,75 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 1,79 (br s, OH).
[00212]|A uma solução do composto G (450 mg, 3,12 mmoles) em Et2O (10 ml) foi adicionado PBr3 (0,2 mL, 2,18 mmoles) a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o término da reação (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com H2O gelada (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL), secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 5% de EtOAc/hexanos forneceu o brometo I-1 (420 mg, 2,02 mmoles, 65%) como um líquido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,43-7,31 (m, 1H),
Figure img0018
[00213] 3-flúor-4-(mercaptometil)benzonitrila (I-2)
[00214] Uma mistura de 4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrila (0,8 g, 3,7 mmoles) e toureia (0,57 g, 7,4 mmoles) em álcool etílico (EtOH; 20 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC; a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com EtOAc (50 mL), tratado com 1,6 N de NaOH e agitado durante 20 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi ajustada a pH~4 com HCl concentrado e diluída com Et2O (50 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), seca sob Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão redu-zida para fornecer o bruto I-2 (300 mg). O material bruto foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,45 (dd, J = 9,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 3,76 (s, 2H).
Figure img0019
[00215] 1-(Bromometil)-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzeno (I-3)
[00216] A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroetanol (10,0 g, 100 mmoles) em CH2Cl2 (100 mL) foram adicionados trietilamina (Et3N; 27,8 mL, 200 mmoles), cloreto de p-toluenossulfonila (19,1 g, 100 mmoles) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP; 10 mg) a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e agitação foi continuada por outras 5 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer composto H (25,0 g, 98,42 mmoles; bruto) como um semi-sólido. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H). MS(ESI): m/z 256 [M+2]+.
[00217] A uma suspensão agitada de 4-hidroxibenzaldeído (0,24 g, 1,97 mmol) e K2CO3 (1,36 g, 9,84 mmoles) em DMF (5 mL) foi adicionado composto H (0,5 g, 1,97 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 18 h. Após o término da reação (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com H2O gelada (25 mL) e extraída com EtOAc (4 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/hexano para fornecer o composto I (0,4 g, 1,8 mmol, 93%) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 9,93 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,44 (q, J = 8,0 Hz, 2H).
[00218] A uma solução agitada de I (0,4 g, 1,8 mmol) em CH3OH (10 ml) foi adicionado NaBH4 (0,14 g, 3,6 mmoles) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 1 h. Após o término da reação (por TLC), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com H2O gelada (40 mL) e extraída com EtOAc (2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc/hexanos) forneceu J (0,3 g, 1,35 mmol, 75%) como um líquido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 6,0 Hz, OH),
[00219] A uma solução agitada de composto J (0,3 g, 1,35 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionado PBr3 (0,25 g, 0,95 mmol) a 0oC, e a mistura de reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com H2O gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/hexanos forneceu composto I-3 (0,25 g, 0,87 mmol, 65%) como um líquido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,35 (q, J = 8,0 Hz, 2H).
Figure img0020
[00220] 6-(Bromometil)nicotinonitrila (I-4)
[00221] A uma solução agitada de 6-metilnicotinonitrila (1,0 g, 8,47 mmoles) em 1,2-dicloroetano (30 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (NBS; 1,52 g, 8,54 mmoles) e seguido por 2,2'-azobis(isobutironitrila) (AIBN; 0,14 g, 0,85 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 80°C e agitada durante 14 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/Hexano) forneceu composto I-4 (0,6 g, 3,05 mmoles, 36 %) como um líquido incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,677,62 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H).
Figure img0021
[00222] (3,5-Difluoropiridin-2-il)methyl 4-methylbenzenesulfonate (I-5)
[00223] A uma solução de (3,5-difluoropiridin-2-il)metanol (0,25 g, 0,7 mmol) em tetrahidrofurano (THF; 10 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (KOH; 0,14 g, 2,55 mmoles) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15 min. Cloreto de p-toluenossulfonila (0,42 g, 2,21 mmoles) foi adicionado lentamente à temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada durante outras 18 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel eluindo com 15% de EtOAc/hexano forneceu composto I5 (0,18 g, 0,25 mmol, 35%) como um líquido incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,29 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,45 (s, 3H)
Figure img0022
[00224] 3-(Bromometil)-2-fluorobenzonitrila (I-6)
[00225] A uma solução agitada de 2-flúor-3-metilbenzonitrila (200 mg, 1,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 ml) foram adicionados NBS (266 mg, 1,49 mmol) e AIBN (29 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 80°C, e a mistura de reação foi agitada durante 2 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 2-3% de EtOAc/hexano forneceu composto I-6 (250 mg, 1,15 mmol, 78 %) como um líquido incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,69-7,65 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 4,50 (s, 2H). EXEMPLO 14
Figure img0023
[00226] 1-(4-((2,4-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (13)
[00227] A uma solução agitada de 2-bromopiridin-4-ol (84 mg, 0,48 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados sequencialmente K2CO3 (133 mg, 0,96 mmol) e composto I-1 (100 mg, 0,48 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida gradualmente a 70°C e agitada durante 3 h. Após o término da reação (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com H2O gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de síli-ca-gel eluindo com 15% de EtOAc/hexano forneceu composto K (70 mg, 0,23 mmol, 48%) como um sólido amarelo. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98-6,82 (m, 3H), 5,10 (s, 2H). MS(ESI): m/z 302 [M+2]+.
[00228] A uma suspensão de pó de cobre (60 mg, 0,93 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (0,06 mL, 0,46 mmol), e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. À solução resultante foi adicionado composto K (70 mg, 0,23 mmol), agitação foi continuada por 10 h à temperatura ambiente. Após o término da reação (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4Cl saturada (30 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 10% de EtOAc/hexano forneceu o éster L (30 mg, 0,09 mmol, 37%) como um semi-sólido. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 8,48 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,51-7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98-6,83 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS(ESI): m/z 344 [M+H]+.
[00229] A uma solução agitada de 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (0,01 mL, 0,09 mmol) em Et2O (3 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano; 0,06 mL, 0,09 mmol) a -78°C, e a mistura foi agitada durante 30 min sob atmosfera inerte. Uma solução de éster L (30 mg, 0,09 mmol) em Et2O (2 mL) foi adicionada à mistura de reação a -78°C, e agitação foi continuada por outras 2 h. Após o término da reação (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4Cl saturada (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc/hexano forneceu a cetona M (10 mg, 0,02 mmol, 27%) como um semi-sólido incolor. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 8,38 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,00- 6,83 (m, 5H), 5,18 (s, 2H). MS(ESI): m/z 412 [M+H]+.
[00230] A uma solução agitada de cetona M (350 mg, 0,85 mmol) em Et2O (10 mL) foi adicionado recentemente diazometano preparado [preparado por dissolução de NMU (439 mg, 4,26 mmoles) em uma mistura 1:1 de 10% de solução de KOH (20 mL) e Et2O (20 mL) a 0°C seguido pela separação e secagem da camada orgânica usando péletes de KOH] a -5°C, e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura de reação resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e agitação foi continuada por outras 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o material bruto. Puri-ficação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 25% de EtO- Ac/hexano forneceu o epóxido N (120 mg, 0,28 mmol, 33%) como um semi-sólido. 1H RMN (200 MHz, CDCl3): δ 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47-7,32 (m, 1H), 6,97-6,69 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H). MS(ESI): m/z 426 [M+H]+.
[00231] A uma solução agitada de epóxido N (120 mg, 0,28 mmol) em DMF seca (5 mL) foram adicionados sequencialmente 1H-tetrazol (30 mg, 0,42 mmol) e K2CO3 (39 mg, 0,28 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida a 65°C e agitada durante 8 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A mistura de reação foi diluída com H2O gelada (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel eluindo com 45% de EtOAc/hexano forneceu 13 (35 mg, 0,07 mmol, 25%) como um semi-sólido amarelo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H) 8,06 (s, 1H) 7,41-7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,94-6,80 (m, 3H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,68-6,60 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H). 5,10 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 496 [M+H]+. HPLC: 96%. EXEMPLO 15
Figure img0024
[00232] 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5- (vinilóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (14)
[00233] Uma solução do composto O (10,0 g, 30,5 mmoles) em acetona- H2O (1:1; 300 mL) foi adicionada em oxona em porções (93,9 g, 153 mmoles), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), os voláteis foram concentrados sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com H2O (150 mL) e extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (150 mL) e salmoura (150 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 30% de EtOAc/hexanos forneceu composto D (5,5 g, 18,4 mmoles, 60%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,28 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 6,76-6,74 (m, 1H), 5,91 (br s, OH), 3,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 300 [M+H]+.
[00234] Uma mistura do composto D (100 mg, 0,33 mmol), 1,2-dibromoetano (310 mg, 1,67 mmol) e K2CO3 (460 mg, 3,34 mmoles) em DMF (10 mL) foi agitada a 70°C durante 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 30% de EtOAc/hexano forneceu composto P (30 mg, 0,07 mmol, 22%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
[00235] A uma solução agitada de composto P (30 mg, 0,07 mmol) em álcool t-butílico (t-BuOH; 10 mL) foi adicionado tert-butóxido de potássio (KOtBu; 28 mg, 0,25 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc/hexano forneceu composto Q (15 mg, 0,05 mmol, 62%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 13,5 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 13,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 6,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
[00236] A uma solução agitada de epóxido Q (150 mg, 0,46 mmol) em DMF seca (10 mL) foram adicionados sequencialmente 1H-tetrazol (48 mg, 0,69 mmol) e K2CO3 (63 mg, 0,46 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida até 65°C e agitada durante 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi diluída com H2O gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 40% de EtO- Ac/hexano forneceu 14 (25,5 mg, 0,06 mmol, 14%) como um xarope espesso incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,74 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 3H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 6,63-6,60 (m, 1H), 5,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,5 EXEMPLO 16
Figure img0025
[00237] 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)tio)metil)-3-fluorobenzonitrila (15) e 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1- diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2-il)propil)piridin-3-il)tio)metil)-3-fluorobenzonitrila (16)
[00238] A uma solução agitada de epóxido C (5 g, 13,8 mmoles) em DMF (15 mL) foram adicionados sequencialmente K2CO3 (1,9 g, 13,87 mmoles) e 1H- tetrazol (1,55 g, 20,72 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida a 65oC e agitada durante 16 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC. A reação foi diluída com H2O gelada (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL) e seca sob Na2SO4 anidro para obter um produto bruto. Purificação por croma- tografia em coluna de sílica-gel eluindo com 35% de EtOAc/hexano forneceu composto S (1,0 g, 2,31 mmoles, 17%) como um xarope incolor e eluindo com 40% de EtOAc/hexano forneceu composto R (2,7 g, 6,24 mmoles, 45%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,78-6,73 (m, 1H), 6,706,66 (m, 1H), 5,60 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 14,5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 433 [M+H]+.
[00239] Uma solução agitada de R (100 mg, 0,23 mmol), I-2 (38 mg, bruto), diisopropiletilamina (DIEA; 0,07 mL, 0,57 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3; (11 mg, 0,011 mmol) e xantfos (13 mg, 0,023 mmol) em tolueno (1 mL) foi aquecida a 100°C durante 1 h sob condições de micro-ondas. O progresso da reação foi monitorado por LC-MS (para confirmação adicional). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a almofada foi lavada com EtOAc (3 x 15 mL). O filtrado foi lavado com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), seco sob Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. Purificação por cromatografia líquida preparativa de alta performance (HPLC) forneceu 15 (15 mg, 0,03 mmol, 11%) como um líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1 H), 8,38 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 4H), 6,79-6,67 (m, 2H), 5,50 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H). MS (ESI): m/z 519 [M+H]+. HPLC: 98%.
[00240] Uma solução agitada de S (300 mg, 0,69 mmol), I-2 (116 mg, bruto), DIEA (0,22 ml, 1,7 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0,03 mmol) e xantphos (39 mg, 0,069 mmol) em tolueno (3 mL) foi aquecida a 100oC durante 1 h sob condições de microondas. O progresso da reação foi monitorado por LC-MS. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e a almofada foi lavada com EtOAc (3 x 15 mL). O filtrado foi lavado com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), seco sob Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. Purificação por HPLC preparativa forneceu 16 (50 mg, 0,09 mmol, 14%) como um líquido incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, 4H), 6,81-6,78 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 5,82 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H). MS(ESI): 519 [M+H]+. HPLC: 96%.
[00241] Métodos de HPLC preparativa para purificação de 15 e 16
[00242] Coluna: Sunfire C-18 (250 x 19 mm, 10μ)
[00243] Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 0,1% de ácido trifluoroacético (aquoso) (TFA)
[00244] Taxa de fluxo: 15 mL/min
[00245] Tempo (min)/%B: 0,01/55, 3/55, 20/45, 26/40, 26,1/0, 35/0 EXEMPLO 17 EXEMPLO 17
Figure img0026
[00246] 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila (17)
[00247] A uma solução agitada de composto C (25,0 g, 69,0 mmoles) em Et2O (250 mL) foi adicionado n-BuLi (2,3 M em hexano; 86 mL, 138 mmoles) a - 78oC. Após ser agitado durante 45 min, uma solução de borato de trimetila (15,6 mL, 138 mmoles) em Et2O (50 mL) foi adicionada à mistura de reação a -78oC, e agitação foi continuada por outros 30 min. A mistura de reação resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com HOAC-H2O (1:2,5; 240 mL), e agitação foi continuada por mais 1 h à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a ~14 com 2 N de solução de NaOH. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ajustada a pH~6 com 1 N de HCl and extraída com CH2Cl2 (2 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (250 mL) e salmoura (250 mL), secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para fornecer composto O (1,2 g, 3,67 mmoles, 66%) como um sólido marrom. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,81 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 3,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,99-2,98 (m, 1H). MS(ESI): m/z 328,1 [M+H]+.
[00248] A uma suspensão de 2-flúor-4-hiroxibenzonitrila (270 mg, 1,99 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados ácido (6-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2- il)difluorometil)piridin-3-il)borônico (O; 500 mg, 1,53 mmol), Cu(OAc)2 (276 mg, 1,53 mmol), piridina (0,6 mL, 7,65 mmoles), 4A de peneiros moleculares em pó, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h sob uma atmosfera de oxigênio. Após consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® para remover os peneiros moleculares, e a almofada foi lavada com CH2Cl2 (2 x 25 mL). O filtrado foi lavado com H2O (25 mL) e salmoura (25 mL), seco sob Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 30% de EtOAc/hexano forneceu composto T (100 mg, bruto) como um xarope espesso incolor. (Nota: Todos os prótons característicos foram vistos no espectro 1H RMN.)
[00249] A uma solução agitada de epóxido T (120 mg, bruto) em DMF seca (10 mL) foram adicionados sequencialmente 1H-tetrazol (56 mg, 0,81 mmol) e K2CO3 (74 mg, 0,53 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação resultante foi gradualmente aquecida até 65°C e agitada durante 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi diluída com H2O gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secos sob Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com 40% de EtO- Ac/hexano forneceu 17 (25 mg, 0,04 mmol, 3% durante duas etapas) como um xarope espesso incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,04 (s, OH), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,37 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 15,0 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 487 [M-H]- . HPLC: 98%.
[00250] Compostos 84 - 90 na Tabela 1 foram preparados usando as mesmas condições como composto 17 (Exemplo 17) do intermediário D e fenóis comercialmente disponíveis (ver Material de partida da Tabela 1) e azoles comercialmente disponíveis. EXEMPLO 18
Figure img0027
[00251] 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((2,2,2- trifluoroetil)tio)piridin-2-il)propan-2-ol (18)
[00252] Metal de sódio (50 mg, 2,17 mmoles) foi adicionado em porções a 2,2,2-trifluoroetanotiol (0,17 mL, 1,90 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Uma solução do composto R (200 mg, 0,46 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionada à mistura acima a 0°C. A mistura de reação resultante foi aquecida gradualmente a 80°C e agitada durante 16 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi resfriada bruscamente com H2O gelada (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL), secas sob Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por HPLC preparativa forneceu 18 (15 mg, 0,032 mmol, 6,94%) como um semi- sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,03 (s, OH), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,696,65 (m, 1H), 5,55 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,49 (q, J = 9,5 Hz, 2H). MS(ESI): m/z 468 [M+H]+. HPLC: 98%.
[00253] Métodos de HPLC preparativa para purificação de 18
[00254] Coluna: Deltapak C-4 (300 x 19 mm, 15μ)
[00255] Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 0,1% de Ácido trifluoroacético (aquoso) (TFA)
[00256] Taxa de fluxo: 15 mL/min
[00257] Tempo (min)/%B: 0,01/80, 4/80, 15/30, 20/30 EXEMPLO 19
Figure img0028
[00258] Metil-2-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)tio)acetato (91):
[00259] A uma solução agitada de 2-mercaptoacetato de metila (206 mg, 2,31 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado carbonato de césio (Cs2CO3; 752 mg, 2,31 mmoles) seguido pelo composto R (200 mg, 0,46 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação resultante foi aquecia a 65°C e agitada durante 48 h. Após consumo completo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 saturado (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sob Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o material bruto. Purificação por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluindo com 45% de EtOAc/hexanos) forneceu 91 (30 mg, 0,06 mmol, 14%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 6,786,73 (m, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). MS (ESI): m/z 458 [M+H]+. HPLC: 93%. EXEMPLO 20
Figure img0029
[00260] 1-(5-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (92)
[00261] A uma mistura magneticamente agitada de 6-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-ol (D) (250 mg, 0,836 mmol) e carbonato de césio (272 mg, 0,836 mmol) em DMSO seco (4,178 mL) foi adicionada 2,3- dicloro-5-(trifluorometil)piridina (0,117 mL, 0,836 mmol) em um frasco de 25 mL seco sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 1 hora, em seguida, diluída com água gelada e 2N de HCl e extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram evaporados e o resíduo bruto foi purificado em sílica (ISCO, coluna de 40 gramas, gradiente a 20% de EtOAc/Hexanos durante 20 minutos) para fornecer composto U. Rendimento = 386 mg (92%) de um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 14,8, 8,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 1H), 6,77 (td, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,10 - 2,92 (m, 1H). 1H-dissociado 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -61,70 (s), -106,70 (d, J = 8,2 Hz), -107,45 (dd, J = 48,4, 8,9 Hz), -107,72 (d, J = 8,2 Hz), -108,41 (d, J = 9,5 Hz), -109,26 (dd, J = 17,7, 9,5 Hz). MS (ESI): m/z 479,0 (M+H)+.
[00262] A uma mistura magneticamente agitada de 3-cloro-2-((6-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-il)óxi)-5-(trifluorometil)piridina (U) (356 mg, 0,744 mmol) e 1H-tetrazol (62,5 mg, 0,892 mmol) em DMSO seco (3,718 mL) foi adicionado carbonato de potássio (206 mg, 1,487 mmol) em um frasco de 25 mL seco sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente e diluída com água gelada/2N de HCl e DCM e as camadas foram separadas em um Separador de Fase. A camada aquosa foi extraí- da novamente com DCM e os extratos orgânicos combinados foram evaporados. O resíduo bruto foi purificado em sílica (ISCO, coluna de 40 gram, gradiente a 40% de EtOAc/Hexanos durante 20 minutos) para fornecer o composto do título. Rendimento = 119 mg (27,7%) de um vidro marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,34 (td, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,83 - 6,72 (m, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 1H), 5,64 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 14,1 Hz, 1H). 1H- dissociado 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -61,74 (s), -103,20 (d, J = 15,0 Hz), - 103,72 - -104,09 (m), -107,86 (d, J = 10,9 Hz), -110,78 (d, J = 45,0 Hz), -111,48 (d, J = 45,0 Hz). MS (ESI): m/z 549,1 (M+H)+.
[00263] Compostos 93-101, 104-106, e 108-112 na Tabela 1 foram preparados usando as mesmas condições como composto 92 (Exemplo 20) do intermediário D e halogenetos de arila comercialmente disponíveis (ver Material de partida da Tabela 1) e azoles comercialmente disponíveis. EXEMPLO 21
Figure img0030
[00264] (E)-6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinaldeído O-metil oxima (102)
[00265] A uma mistura magneticamente agitada de 6-((6-(2-(2,4- difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)piridin-3- il)óxi)nicotinaldeído (101) (60 mg, 0,126 mmol) em EtOH seco (1,265 mL) foi adicionado cloridrato de O-Metilhidroxilamina (21,13 mg, 0,253 mmol) em um frasco de 5 mL sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo bruto foi purificado em sílica (ISCO, coluna de 12 gram, gradiente a 75% de EtOAc/Hexanos durante 25 minutos) para fornecer o composto do título. Rendimento = 18 mg (26,9%) de uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (td, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,73 (m, 1H), 6,73 - 6,64 (m, 1H), 5,63 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). 1H-dissociado 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -103,20 (d, J = 17,7 Hz), -103,89 (ddd, J = 31,3, 21,1, 13,6 Hz), -108,11 (d, J = 9,5 Hz), -110,21 (d, J = 45,0 Hz), -110,90 (d, J = 45,0 Hz). MS (ESI): m/z 504,2 (M+H)+.
[00266] Composto 103 na Tabela 1 foi preparado usando as mesmas condições como composto 102 (Exemplo 21) de 101 e O-benzilhidroxilamina comercialmente disponível (ver Material de partida da Tabela 1). EXEMPLO 22
Figure img0031
[00267] 2-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)tiazol-5-carbonitrila (107)
[00268] Uma mistura magneticamente agitada de 6-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-ol (D) (550 mg, 1,838 mmol) e diisopro- pilamônio tetrazol-1-ida (630 mg, 3,68 mmoles) em DMSO seco (6,127 mL) em um frasco de 25 mL seco sob atmosfera de N2 foi aquecida a 70°C durante a noite. A mistura de reação bruta foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada, e purificada em sílica (ISCO, coluna de 40 gram, gradiente a 70% de EtOAc/Hexanos durante 20 minutos) ao composto V. Rendimento = 52 mg (3,83 %) de um óleo marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,69 - 6,63 (m, 1H), 5,56 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 15,5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 370,1 (M+H)+.
[00269] A uma mistura magneticamente agitada de 2-clorotiazol-5- carbonitrila (14,68 mg, 0,102 mmol) e 6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3- (1H-tetrazol-1-il)propil)piridin-3-ol (V) (25 mg, 0,068 mmol) em DMSO seco (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (18,71 mg, 0,135 mmol) em um frasco de 25 mL seco sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida, diluída com DCM e lavada com 2N de HCl/água. O extrato orgânico foi evaporado e purificado em sílica (ISCO, coluna de 12 gram, gradiente a 50% de EtOAc/Hexanos durante 15 minutos) para fornecer o composto do título. Rendimento = 18 mg (52,9 %) de uma espuma branco-amarela. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 - 6,73 (m, 1H), 6,73 - 6,64 (m, 1H), 5,59 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 15,3 Hz, 1H). 1H-dissociado 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -103,63 (d, J = 16,3 Hz), - 104,07 (dd, J = 56,5, 10,2 Hz), -104,33 (d, J = 16,3 Hz), -107,58 (t, J = 6,8 Hz), - 110,27 (d, J = 39,5 Hz), -110,97 (d, J = 40,9 Hz). MS (ESI): m/z 478,1 (M+H)+. EXEMPLO 23
Figure img0032
[00270] 1-(5-(2,2-diflúor-2-feniletóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (119)
[00271] A uma mistura magneticamente agitada de 6-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-ol (100 mg, 0,334 mmol, composto D), e 2-bromo-1-feniletanona (100 mg, 0,501 mmol) em acetona seca (1671 μl) foi adicionado K2CO3 (50,8 mg, 0,368 mmol) em um frasco de 10 mL sob atmosfera de ar. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Mediante término da reação, voláteis foram removidos sob um suave fluxo de N2. O resíduo resultante foi tomado em uma mistura de CH2Cl2 e H2O e extraído três vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas passando através de um separador de fase, voláteis foram removidos sob um suave fluxo de N2, carregados em uma almofada de SiO2 e purificados (ISCO, 12 g SiO2, 5-25% de acetato de etila para hexanos durante 10 min, 25% durante 5 min) para fornecer composto W. Rendimento = 144 mg (98%) de um óleo incolor que solidificou após repouso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 5,2, 3,3 Hz, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 11,2, 5,6, 1,7 Hz, 1H), 6,78 - 6,69 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 1H). 1H dissociado -19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -106,90 (dd, J = 256,8, 8,4 Hz, 1F), -107,41 - -108,36 (m, 2F), -109,33 (q, J = 8,3 Hz, 1F). MS (ESI): m/z calculado para C22H15F4NO3: 417,353; encontrado: 418,8 (M+H)+, 416,4 (M-H)-.
[00272] A uma mistura magneticamente agitada de 2-((6-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-il)óxi)-1-feniletanona (140 mg, 0,335 mmol, composto W) em CH2CI2 seco (1677 μl) foi adicionado Deoxo-Fluor® 50% em tolueno (284 μl, 0,772 mmol) em um frasco de 20 mL sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida, deixada aquecer à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente pela adição em gotas de NaHCO3 aquoso saturado (evolução de gás observada). A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas passando através de um separador de fase e voláteis foram removidos por evaporação rotacional. O resíduo resultante foi carregado em uma almofada de SiO2 e purificado (ISCO, 12 g de SiO2, 0-20% de acetato de etila para hexanos durante 10 min, 20% durante 3 min, até 60% durante 3 min) para fornecer composto X. Rendimento = 81 mg (55,0 %) de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,44 (m, 5H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 1H), 6,73 (ddd, J = 9,8, 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,99 - 2,92 (m, 1H). 1H dissociado -19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -104,01 (s, 2F), -106,92 (dd, J = 256,9, 8,4 Hz, 1F), -107,46 - -108,33 (m, 2F), -109,36 (q, J = 8,5 Hz, 1F). MS (ESI): m/z calculado para C22H15F6NO2: 439,350; encontrado: 440,9 (M+H)+.
[00273] A uma mistura magneticamente agitada de 5-(2,2-diflúor-2- feniletóxi)-2-((2-(2,4-difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridina (81 mg, 0,184 mmol, composto X), e 1H-tetrazol (19,37 mg, 0,277 mmol) em DMSO seco (1229 μl) foi adicionado K2CO3 (28,0 mg, 0,203 mmol) em um frasco de 20 mL sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 e vertida em uma ampola de decantação contendo NH4Cl aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada e, em seguida, a camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram, em seguida, lavadas três vezes com água e secas passando através de um separador de fase. Voláteis foram removidos por evaporação rotativa e o resíduo resultante foi carregado em uma almofada de SiO2 e purificado (ISCO, 12 g de SiO2, 20-60% de acetato de etila para hexanos durante 7 min. seguido por 7 min. a 60%) para fornecer o composto do título 119. Rendimento = 56 mg (59,6%) de um óleo viscoso amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 6H), 7,41 (s, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 6,80 - 6,70 (m, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 5,58 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 11,9 Hz, 2H). 1H dissociado -19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ - 102,97 (dd, J = 261,4, 15,2 Hz, 1F), -103,88 (ddd, J = 43,5, 14,9, 9,8 Hz, 1F), - 104,07 (s, 2F), -108,15 (d, J = 9,7 Hz, 1F), -110,87 (dd, J = 261,4, 43,2 Hz, 1F). MS (ESI): m/z calculado para C23H17F6N5O2: 509,404; encontrado: 510,2 (M+H)+, 508,6 (M-H)-.
[00274] Compostos 120-122 na Tabela 1 foram preparados usando as mes- mas condições como composto 119 (Exemplo 23) do intermediário D e α-halo ceto- nas comercialmente disponíveis (ver Material de partida da Tabela 1) e azoles co- mercialmente disponíveis.EXEMPLO 24
Figure img0033
[00275] 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(2-flúor-2-feniletóxi)piridin-2-il)-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (composto 123)
[00276] A uma mistura magneticamente agitada de 2-((6-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-il)óxi)-1-feniletanona (59 mg, 0,141 mmol, composto W) em metanol (1,5 mL) e CH2Cl2 (1mL) foi adicionado NaBH4 (5,35 mg, 0,141 mmol) em um frasco de 20 mL sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 10 min a que ponto a mesma foi resfriada bruscamente com água e NH4Cl aquoso saturado, em seguida, deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída três vezes com Et2O. As camadas orgânicas combinadas foram secas passando através de um separador de fase e voláteis foram removidos por evaporação rotativa. A mistura de reação bruta foi carregada em uma almofada de SiO2 e purificada (ISCO, 4 g de SiO2, 15-35% de acetato de etila para hexanos durante 5 min, 5 min a 35%) para fornecer composto Y como uma mistura 1:1 de diastereômeros. Rendimento = 49 mg (83 %) de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 7,50 - 7,32 (m, 7H), 7,20 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 7,9, 3,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,99 - 2,93 (m, 1H). 1H dissociado -19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -106,58 - -107,45 (m, 1F), -107,52 - -108,38 (m, 2F), -109,38 (p, J = 8,3 Hz, 1F). MS (ESI): m/z calculado para C22H17F4NO3: 419,369; encontrado: 420,2 (M+H)+.
[00277] A uma mistura magneticamente agitada de 2-((6-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)piridin-3-il)óxi)-1-feniletanol (49 mg, 0,117 mmol, composto Y) em CH2CI2 seco (1168 μl) foi adicionado Deoxo-Fluor® (86 μl, 0,234 mmol) em um frasco de 20 mL sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h a que ponto a mesma foi resfriada bruscamente por adição em gotas de NaHCO3 aquoso saturado (evolução de gás observada). A mistura de reação foi extraída três vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas passando através de um separador de fase, em seguida, voláteis foram removidos por evaporação rotativa. O resíduo resultante foi carregado em uma almofada de SiO2 e purificado (ISCO, 4 g de SiO2, 5-20% de acetato de etila para hexanos durante 8 min, 20% durante 4 min) para fornecer composto Z como uma mistura 1:1 de diastereômeros. Rendimento = 39 mg (79 %) de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,32 (m, 7H), 7,22 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 5,85 (ddd, J = 48,1, 7,8, 2,7 Hz, 1H), 4,46 - 4,17 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 5,1, 2,3 Hz, 1H), 3,01 - 2,92 (m, 1H). 1H dissociado -19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -106,60 - -107,40 (m, 1F), - 107,48 - -108,39 (m, 2F), -109,36 (dq, J = 11,9, 8,4 Hz, 1F), -183,74 (d, J = 5,4 Hz, 1F). MS (ESI): m/z calculado para C22H16F5NO2: 421,360; encontrado: 422,1 (M+H)+.
[00278] A uma mistura magneticamente agitada de 2-((2-(2,4- difluorofenil)oxiran-2-il)difluorometil)-5-(2-flúor-2-feniletóxi)piridina (37 mg, 0,088 mmol, composto Z), e IH-tetrazol (12,30 mg, 0,176 mmol) em DMSO seco (878 μl) foi adicionado K2CO3 (24,27 mg, 0,176 mmol) em um frasco de 15 mL sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 3 dias. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, em seguida, diluída com água e extraída 3x com CH2Cl2, as camadas orgânicas combinadas foram secas passando através de um separador de fase e voláteis foram removidos por evaporação rotativa. O resíduo resultante foi carregado em uma almofada de SiO2 e purificado (ISCO, 4 g de SiO2, 20-60% de acetato de etila para hexanos durante 6 min, 60% durante 3 min) para fornecer o composto do título 123 como uma mistura 1:1 de diastereômeros. Rendimento = 28 mg (64,9 %) de um sólido espumoso branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,24 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 5H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 6,66 (ddd, J = 9,0, 5,1, 2,0 Hz, 1H), 5,83 (ddt, J = 48,1, 7,7, 2,4 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 14,3, 3,1 Hz, 1H), 5,12 - 5,04 (m, 1H), 4,36 (dddd, J = 17,6, 11,0, 7,8, 5,4 Hz, 1H), 4,24 (dddd, J = 28,1, 11,0, 2,7, 1,3 Hz, 1H). 1H dissociado -19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -103,02 (ddd, J = 261,2, 15,2, 10,0 Hz, 1F), -103,62 - -104,04 (m, 1F), -108,26 (dd, J = 9,6, 4,2 Hz, 1F), -110,69 (ddd, J = 261,2, 42,8, 11,9 Hz, 1F), -183,73 (s, 1F). MS (ESI): m/z calculado para C23H18F5N5O2: 491,413; encontrado: 493,2 (M+H)+, 491,2 (M-H)-.
[00279] Composto 124 na Tabela 1 foi preparado usando as mesmas condições como composto 123 (Exemplo 24) de D e 2-bromo-1-(4- difluorometóxi)fenil)etanona comercialmente disponível (ver Material de partida da Tabela 1).
[00280] Métodos HPLC
[00281] Especificações do Método A
[00282] Coluna: Aquity BEH C-18 (50 x 2,1 mm, 1,7μ)
[00283] Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 0,025% de Ácido trifluoroacético (aquoso) (TFA)
[00284] Taxa de fluxo: 0,50 mL/min
[00285] Tempo (min)/%B: 0,01/90, 0,5/90, 3/10, 6/10
[00286] Especificações do Método B:
[00287] Coluna: Eclipse XDB C-18 (150 x 4,6 mm, 5,0μ)
[00288] Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 5 mM de Ácido acético
[00289] Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
[00290] Tempo (min)/%B: 0,01/80, 2/80, 15/10, 15,01/parada
[00291] Especificações do Método C:
[00292] Coluna: Eclipse XDB C-18 (150 x 4,6 mm, 5,0 μ)
[00293] Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 5mM de NH4OAc
[00294] Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
[00295] Tempo (min)/%B: 0,01/80, 3/80, 10/10, 20/10
[00296] Especificações do Método D:
[00297] Coluna: Develosil ODS-HG-3 (50 x 4,6 mm)
[00298] Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 10 mM de NH4OAc
[00299] Taxa de fluxo: 1,0 mL/min
[00300] Tempo (min)/%B: 0,01/90, 1/90, 4/10, 10/10
[00301] Especificações do Método E:
[00302] Coluna: X-Bridge, Cie, 3,5 μm, 4,6 X 75 mm
[00303] Fase móvel: A) 0,1% de TFA em Acetonitrila; B) 0,1% de TFA aquoso em H2O
[00304] Taxa de fluxo: 0,e mL/min
[00305] Tempo (min)/%B: 0/9e, 2,2/55, 3,0/i0, 7,5/i0, 7,e/9e
[00306] Especificações do Método F:
[00307] Coluna: Acquity UPLC™ BEH, Cie, i,7μm, 2,i X 50 mm
[00308] Fase móvel: A) 0,i% de TFA em Acetonitrila; B) 0,i% de TFA aquoso em H2O
[00309] Taxa de fluxo: 0,4 mL/min
[00310] Tempo F(i) (min)/%B: 0/i00, i,e/i00, 3,e/25, 4,5/5, 6/5, 6,0i/i00
[00311] Tempo F(2) (min)/%B: 0/95, i/95, 3/20, 6/20, 6,0i/95
[00312] Especificações do Método G:
[00313] Coluna: Acquity UPLC™ BEH, Cie, i,7μm, 2,i X 30 mm
[00314] Fase móvel: A) 0,03% de AcOH aquoso; B) 0,03% de AcOH em Acetontrila
[00315] Taxa de fluxo: i,3 mL/min
[00316] Tempo (min)/%B: gradiente de 0/5 a 0,e/95 mantido a i,5/95
[00317] Especificações do Método H:
[00318] Coluna: Symmetry, C-ie, 3,5 μm, 4,6 X 50 mm
[00319] Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 0,i% de TFA aquoso em H2O
[00320] Taxa de fluxo: 0,e mL/min
[00321] Tempo (min)/%B: 0/9e, 2/9e, 4/i0, 6/i0, 6,5/2, e/2, e,0i/9e
[00322] Especificações do Método I:
[00323] Coluna: X-Bridge, Cie, 3,5μm, 4,6 X 75 mm
[00324] Fase móvel: A) Acetonitrila; B) 5 mM de NH4OAc
[00325] Taxa de fluxo: 0,8 mL/min
[00326] Tempo I(1) (min)/%B: 0/100, 2/55, 2,8/5, 6,8/5, 7,5/100
[00327] Tempo I(2) (min)/%B: 0/98, 1,5/98, 3/10, 7/10, 8,01/98
[00328] Especificações do Método J:
[00329] Coluna: Sunfire™ C18 OBD™ 5 μm de coluna 4,5 X 50 mm
[00330] Fase móvel: A) 0,1% de AcOH, 5% de MeCN em H2O B) 0,1% de AcOH em MeCN
[00331] Taxa de fluxo: 3,0 mL/min
[00332] Tempo I(1) (min)/%B: 0/5, 5/95 Tabela 1. Estruturas para Compostos de Exemplo
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Tabela 2. Dados Analíticos para Compostos de Exemplo na Tabela 1
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Exemplo 25: Atividade de Metaloenzima A.Concentração Inibitória Mínima (MIC) (C. albicans)
[00333] Compostos da presente descrição foram avaliados durante sua habilidade para inibir o crescimento de cepas comuns de fungos, C. albicans usando um procedimento padronizado (CLSI M27-A2).
[00334] Soluções estoque dos compostos de teste e padrões foram preparados em DMSO a 1,600 μg/mL (C. albicans). Onze, serial, metade das diluições dos compostos foram preparadas em placas de 96 cavidades em RPMI + MOPS. As fai- xas de concentração do ensaio foram de 8 - 0,001 μg/mL (C. albicans'). Suspensões da célula de C. albicans foram preparadas e adicionadas a cada cavidade em concentrações de aproximadamente 3,7 X 103 unidades de formação de colônia por mililitro (cfu/mL). Todos os testes foram em dobro. As placas inoculadas foram incubadas durante aproximadamente 48 h a 35±1°C. Ao término da incubação as cavidades de cada placa foram avaliadas visualmente durante a presença de crescimento fúngico.
[00335] Para fluconazol e os compostos de teste, MIC foi a concentração a qual crescimento foi significantemente reduzido (cerca de 50% da redução). Para voriconazol, MIC foi a concentração que reduziu crescimento C. albicans por 50% (por CLSI, M27-A2). Para propósitos QC, isolado C. krusei ATCC 6258 (4,0 X 103 cfu/mL) foi incluído no ensaio VOR. Este isolado não exibiu crescimento posterior contra voriconazol, portanto MIC foi a concentração a que crescimento foi completamente inibido.
B.Inibição de Enzimas do Citocromo P450 do Fígado
[00336] Soluções de cada composto de teste foram separadamente preparadas a concentrações de 20000, 6000, 2000, 600, 200, e 60 μM por diluição serial com DMSO:acetonitrila (MeCN) (50:50 v/v). As soluções do composto de teste individuais foram, em seguida, diluídas 20 vezes com DMSO:MeCN:água deionizada (5:5:180 v/v/v) a concentrações de 1000, 300, 100, 30, 10, e 3 μM. Misturas de inibidores de isozima (sulfafenazol, tranilcipromina, e cetoconazol como inibidores específicos de isozimas 2C9, 2C19, e 3A4, respectivamente) foram preparadas contendo cada inibidor a concentrações de 6000, 2000, 600, 200, 60, 20, 6, e 2 μM por diluição serial com DMSO: MeCN (50:50 v/v). As soluções inibidoras misturadas foram, em seguida, diluídas 20 vezes com DMSO:MeCN:água deionizada (5:5:180 v/v/v) a concentrações de 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, e 0,1 μM. A porcentagem do solvente orgânico atribuível ao composto de teste ou mistura inibidora na mistura de reação final foi de 2% de v/v.
[00337] Suspensão microssoma hepática humana vertida (20 mg/mL) foi diluída com tampão fosfato para obter uma suspensão de 5 mg/mL. Uma solução de NADPH foi preparada em tampão fosfato a uma concentração de 5 mM. Soluções estoque separadas de cada substrato foram preparadas em DMSO:MeCN (50:50 v/v), misturadas, e diluídas em tampão fosfato para obter uma solução única contendo cada substrato a cinco vezes da sua concentração Km experimentalmente determinada. A porcentagem do solvente orgânico atribuível à mistura do substrato na mistura de reação final foi de 1% de v/v.
[00338] Solução do substrato e suspensão do microssomo foram combinadas em uma relação de volume 1:1, misturada, e distribuída a cavidades de reação de uma placa de PCR. Composto de teste individual ou soluções inibidoras combinadas em cada concentração foram adicionados às cavidades e misturados por ciclos de aspirar-dispensar repetitivos. Para controles ativos, solução tampão fosfato em branco foi adicionada no lugar da solução do composto de teste. Misturas de reação foram permitidas para equilibrar a 37°C durante aproximadamente dois minutos antes de adicionar solução de NADPH para iniciar reação, seguido por mistura de pipeta da mistura de reação. Dez minutos após adição de NADPH, as misturas de reação foram resfriadas bruscamente com acetonitrila gelada. As amostras foram misturadas por agitação orbital durante aproximadamente um minuto e centrifugadas a 2900 RCF por dez minutos. Uma porção do sobrenadante foi analisada por gradiente HPLC de fase reversa com detecção por ionização por eletropulverização de espectrometria de massa quádrupla, tripla no modo de íon positivo.
[00339] Dados foram montados para curvas da dose-resposta de sigmoide e a potência inibidora de cada composto de teste foi determinada como seu valor de IC50. Resultados
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*Candida albicans MICs estão em μg/mL; CYP IC50S estão em μM.
C. Concentração Inibitória Mínima (MIC) versus Septoria tritici
[00340] Compostos foram avaliados durante sua habilidade para inibir o crescimento de uma cepa comum do patógeno de planta fúngico Septoria tritici (ATCC 26517) usando um procedimento com base em um protocolo de ensaio de microdiluição do Instituto de Padrões de Laboratório e Clínicos (CLSI) para filamentos do fungo.
[00341] Soluções estoque dos compostos de teste e padrões foram preparadas em DMSO a 6400 μg/mL. Cada solução estoque foi usada para preparar uma série de diluição de 2 vezes variando de 16 a 0,016 μg/mL (total de 11 concentrações do composto) em meio RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute) contendo tampão de ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS) e 2% de DMSO. Uma alíquota de 100 μL das diluições foi adicionada a colunas 1 (composto de 16 μg/mL) através de 11 (composto de 0,016 μg/mL) de uma placa de microtítulo de 96 cavidades. Este formato foi replicado em uma segunda linha da placa de microtítulo. Assim, cada placa de microtítulo poderia incluir 11 concentrações dos quatro testes ou compostos de controle replicados duas vezes. Uma alíquota de 100 μL de RPMI- 1640/MOPS/2% do meio DMSO foi adicionada à coluna 12 (nenhum controle do composto) da placa de microtítulo.
[00342] Uma cultura fresca de S. tritici foi usada para preparar uma solução de aproximadamente 5 x 104 de unidades de formação de colônia por mililitro (cfu/mL) em meio RPMI/MOPS sem DMSO. Uma alíquota de 100 μL desta solução foi adicionada a todas as 96 cavidades na placa de microtítulo. Isto resultou em con- centrações finais de cada composto de controle ou de teste de 8 μg/mL a 0,008 μg/mL em 200 μL do meio RPMI/MOPS contendo 1% de DMSO e aproximadamente 2,5 X 104 cfu/mL de S. tritici. As placas de ensaio foram incubadas a 22°C durante sete dias no escuro sem agitação. O MIC para cada composto foi visualmente determinado como a concentração que resultou na redução de 50% no crescimento de S. tritici em comparação ao controle (coluna 12). Resultados podem ser encontrados na Tabela 3.
[00343] Em cada caso da Tabela 3, a escala de classificação Septoria é como segue:
Figure img0062
D.Avaliação da Atividade Fúngica versus ferrugem da folha (agente causal Puccinia recondita tritici = Puccinia triticina; código Bayer PUCCRT).
[00344] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram crescidas da semente em uma mistura de encapsulamento com base em turfa com menos solo (Metromix) até que as mudas tinham em primeiro lugar uma folha totalmente expandida. Cada vaso continha 3-8 mudas. Estas plantas foram pulverizadas até umedecer com os compostos de teste formulados. Os compostos foram formulados a 50 ppm em 10% do volume de acetona mais 90% do volume de Triton X água (água deionizada 99,99% em peso + 0,01% em peso de Triton X100), fornecendo um “composto de teste formulado”. Compostos de teste formulados foram aplicados a plantas usando um pul-verizador da tabela montado com dois bicos de atomização de ar opostos que administraram aproximadamente 1500 L/ha do volume do spray. No dia seguinte, as folhas foram inoculadas com uma suspensão de esporos aquosa de Puccinia recondi- ta tritici e as plantas foram mantidas em alta umidade durante a noite para permitir esporos para germinar e infectar uma folha. As plantas foram, em seguida, transferidas a uma estufa até que a doença se desenvolveu em plantas de controle não- tratadas. Severidade da doença foi avaliada em 7-9 dias posteriores, dependendo da velocidade do desenvolvimento da doença.
[00345] Em cada caso da Tabela 3, uma escala de classificação Puccinia é como segue:
Figure img0063
Tabela 3. Dados Biológicos para Compostos na Tabela 1
Figure img0064
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Figure img0067
Figure img0068
Incorporação por Referência
[00346] Os conteúdos de todas as referências (incluindo referências de literatura, patentes expedidas, pedidos de patente publicados, e pedidos de patente co-pendentes) citados ao longo deste pedido são por meio destes expressamente incorporados aqui em suas totalidades por referência.
[00347] Equivalentes
[00348] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de serem averiguados usando não mais do que uma experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas da invenção aqui descritos. Tais equivalentes são pretendidos para serem abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims (20)

1. Método para tratar ou prevenir uma doença ou desordem mediada por metaloenzima em ou sobre uma planta CARACTERIZADO pelo fato de que com-preende colocar em contato um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo, com a planta ou sementes:
Figure img0069
Fórmula I em que MBG é tetrazolila opcionalmente substituída ou triazolila opcional-mente substituída; R1 é flúor; R2 é flúor; R3 é independentemente H, ciano, halo-C1-C12-alquila, C1-C8 alcóxi, halo, C1-C8 haloalcóxi, -C(O)O-(C1-C12-alquila), -C(O)H, -CH=N-O-(C1-C12-alquila), ou -CH=N- O-(aril-C1-C12-alquila); R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 halo independentes; R5 é arila, heteroarila, aril-C1-C12-alquila ou heteroaril-C1-C12-alquila, cada uma opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R7 é H; R9 é H; e X é O; em que “substituída” em MBG se refere a C1-C6-alquila, halogênio, halo-C1- C6-alquila, ciano, nitro, C1-C6-alcóxi, hidroxila, oxo (isto é, carbonila), tio, mercapto ou amino; “arila” se refere a um grupo fenila; “heteroarila” se refere a um grupo selecionado dentre piridinila, pirimidinila, tiofeneila, tiazolila, benzatiazolila e quinolinila; em que a doença ou a desordem é sarna da maça, mancha da folha de trigo salpicada, mancha da folha de beterraba sacarina, mancha da folha de amendoim, antracnose de pepino, ferrugem da folha de trigo, oídio de uva, oídio de trigo e si- gatoka negra.
2. Método para tratar ou prevenir uma doença ou desordem fúngica em ou sobre uma planta CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar em con-tato um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo, com a planta ou sementes:
Figure img0070
Fórmula I em que MBG é tetrazolila opcionalmente substituída ou triazolila opcional-mente substituída; R1 é flúor; R2 é flúor; R3 é independentemente H, ciano, halo-C1-C12-alquila, C1-C8 alcóxi, halo, C1-C8 haloalcóxi, -C(O)O-(C1-C12-alquila), -C(O)H, -CH=N-O-(C1-C12-alquila), ou -CH=N- O-(aril-C1-C12-alquila); R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 halo independentes; R5 é arila, heteroarila, aril-C1-C12-alquila, ou heteroaril-C1-C12-alquila, cada uma opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R7 é H; R9 é H; e X é O; em que “substituída” em MBG se refere a C1-C6-alquila, halogênio, halo-C1- C6-alquila, ciano, nitro, C1-C6-alcóxi, hidroxila, oxo (isto é, carbonila), tio, mercapto ou amino; “arila” se refere a um grupo fenila; “heteroarila” se refere a um grupo selecionado dentre piridinila, pirimidinila, tiofeneila, tiazolila, benzatiazolila e quinolinila; em que a doença ou a desordem é sarna da maça, mancha da folha de trigo salpicada, mancha da folha de beterraba sacarina, mancha da folha de amendoim, antracnose de pepino, ferrugem da folha de trigo, oídio de uva, oídio de trigo e si- gatoka negra.
3. Método para tratar ou prevenir o crescimento fúngico em ou sobre uma planta CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar em contato um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo, com a planta ou sementes:
Figure img0071
Fórmula I em que MBG é tetrazolila opcionalmente substituída ou triazolila opcional-mente substituída; R1 é flúor; R2 é flúor; R3 é independentemente H, ciano, halo-C1-C12-alquila, C1-C8 alcóxi, halo, C1-C8 haloalcóxi, -C(O)O-(C1-C12-alquila), -C(O)H, -CH=N-O-(C1-C12-alquila), ou -CH=N- O-(aril-C1-C12-alquila); R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 halo independentes; R5 é arila, heteroarila, aril-C1-C12-alquila, ou heteroaril-C1-C12-alquila, cada uma opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R7 é H; R9 é H; e X é O; em que “substituída” em MBG se refere a C1-C6-alquila, halogênio, halo-C1- C6-alquila, ciano, nitro, C1-C6-alcóxi, hidroxila, oxo (isto é, carbonila), tio, mercapto ou amino; “arila” se refere a um grupo fenila; e “heteroarila” se refere a um grupo selecionado dentre piridinila, pirimidinila, tiofeneila, tiazolila, benzatiazolila e quinolinila.
4. Método para inibir micro-organismos em ou sobre uma planta CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar em contato um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo, com a planta ou sementes:
Figure img0072
Fórmula I em que MBG é tetrazolila opcionalmente substituída ou triazolila opcional-mente substituída; R1 é flúor; R2 é flúor; R3 é independentemente H, ciano, halo-C1-C12-alquila, C1-C8 alcóxi, halo, C1-C8 haloalcóxi, -C(O)O-(C1-C12-alquila), -C(O)H, -CH=N-O-(C1-C12-alquila), ou -CH=N- O-(aril-C1-C12-alquila); R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 halo independentes; R5 é arila, heteroarila, aril-C1-C12-alquila, ou heteroaril-C1-C12-alquila, cada uma opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes; R7 é H; R9 é H; e X é O; em que “substituída” em MBG se refere a C1-C6-alquila, halogênio, halo-C1- C6-alquila, ciano, nitro, C1-C6-alcóxi, hidroxila, oxo (isto é, carbonila), tio, mercapto ou amino; “arila” se refere a um grupo fenila; e “heteroarila” se refere a um grupo selecionado dentre piridinila, pirimidinila, tiofeneila, tiazolila, benzatiazolila e quinolinila.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 flúor independentes.
6. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é 2,4-difluorofenila.
7. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é arila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes.
8. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é arilalquila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes.
9. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é heteroarilalquila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes.
10. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é heteroarila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes.
11. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é arila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes.
12. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é heteroarila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes.
13. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é flúor; R2 é flúor; R4 é 2,4-difluorofenila; e R5 é arilalquila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é benzila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 independentes.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é -CH2-heteroarila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 indepen-dentes.
16. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que: R5 é -CH2-CF2-arila opcionalmente substituída por 0, 1, 2 ou 3 R3 indepen-dentes.
17. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula I é um dentre: 1-(5-(4-Cloro-2-fluorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (1); 1-(5-(2,4-difluorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (2); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(3-fluorobenzilóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (3); 1-(5-(4-Clorobenzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (4); 4-(6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1-il)propil)piridin- 3-ilóxi)benzonitrila (5); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(4-fluorofenóxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (6); 1-(5-(4-Clorofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (7); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il) óxi) metil) benzonitrila (9); 4-(((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il) óxi) metil)-2-fluorobenzonitrila (10); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-fenoxipiridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (11); 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila (17); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((4-fluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (19); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (20); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometóxi)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (21); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((4- (trifluorometil)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (22); 1-(5-((2,3-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (23); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((2-flúor-4-(trifluorometil)benzil)óxi)piridin- 2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (24); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((3-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (25); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((3- (trifluorometil)benzil)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (26); 1-(5-((4-Cloro-3-fluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (27); 1-(5-((3,4-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (28); 1-(5-(Benzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (30); 1-(5-(Benzilóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H-tetrazol-2- il)propan-2-ol (31); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((3-metoxibenzil)óxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (34); 1-(5-((3,5-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (35); 1-(5-((3,5-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(2H- tetrazol-2-il)propan-2-ol (36); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (37); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(piridin-2-ilmetóxi)piridin-2-il)-3-(2H- tetrazol-2-il)propan-2-ol (38); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((4-metoxibenzil)óxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (41); 1-(5-((2,3-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)propan-2-ol (44); 1-(5-((2,3-Difluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol (45); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((2-fluorobenzil)óxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (46); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(tiofen-2- ilmetóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (49); 6-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)nicotinonitrila (50); 6-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)nicotinonitrila (51); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (52); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (53); 4-(((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (55); 4-(((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (56); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-3-fluorobenzonitrila (57); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-3-fluorobenzonitrila (58); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-4-fluorobenzonitrila (59); 2-(2,4-Difluorofenil)-1-(5-((3,5-difluoropiridin-2-il)metóxi)piridin-2-il)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (60); 6-(((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)nicotinonitrila (61); 6-(((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)nicotinonitrila (62); 5-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (65); 5-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (66); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (67); 3-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)-2-fluorobenzonitrila (68); 5-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)tiofeno-2-carbonitrila (73); 5-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)tiofeno-2-carbonitrila (74); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4- (trifluorometil)fenóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (75); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-(4- (trifluorometóxi)fenóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (76); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(3-fluorofenóxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (77); 3-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (78); 4-((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (79); 4-((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)benzonitrila (80); 4-((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila (81); 4-((6-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila (82); 4-(((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)metil)benzonitrila (83); 1-(5-(3-Clorofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (84); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(3-metoxifenóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (85); 1-(5-(3,4-Difluorofenóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (86); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(4-metoxifenóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (87); 2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(2-fluorofenóxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (88); 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila (89); 4-((6-(2-(2,4-Difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-2- il)propil)piridin-3-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila (90); 1-(5-((3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (92); 6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinonitrila (93); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5- (trifluorometil)piridin-2-il)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (94); 1-(5-((5-Cloropiridin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (95); 4-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)picolinonitrila (96); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(pirimidin-2-ilóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (97); 1-(5-((5-Cloropirimidin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (98); 1-(5-((5-bromopirimidin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (99); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)pirimidina-2-carbonitrila (100); 6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinaldeído (101); (E)-6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinaldeído O-metil oxima (102); (E)-6-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)nicotinaldeído O-benzil oxima (103); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-((3-flúor-5-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (104); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (105); 1-(5-((5-bromopiridin-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (106); 2-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)tiazol-5-carbonitrila (107); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(quinolin-2-ilóxi)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol- 1-il)propan-2-ol (108); 1-(5-((5-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (109); 1-(5-((6-Clorobenzo[d]tiazol-2-il)óxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (110); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)óxi)piridin-2-il)propan-2-ol (111); 5-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)picolinonitrila (112); 1-(5-((5-Cloropiridin-2-il)metóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (113); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((5- (trifluorometil)piridin-2-il)metóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (114); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)-1-(5-((6- (trifluorometil)piridin-3-il)metóxi)piridin-2-il)propan-2-ol (115); 1-(5-((6-Cloropiridin-3-il)metóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (116); 1-(5-((2-Cloropiridin-4-il)metóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3- (1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (117); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(piridin-4-ilmetóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (118); 1-(5-(2,2-diflúor-2-feniletóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (119); 1-(5-(2-(4-(difluorometóxi)fenil)-2,2-difluoroetóxi)piridin-2-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (120); 1-(5-(2-(4-Clorofenil)-2,2-difluoroetóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1,1- diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (121); 4-(2-((6-(2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-2-hidróxi-3-(1H-tetrazol-1- il)propil)piridin-3-il)óxi)-1,1-difluoroetil)benzonitrila (122); 1-(5-(2-(4-(difluorometóxi)fenil)-2-fluoroetóxi)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1,1-diflúor-3-(1H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (123); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1-diflúor-1-(5-(2-flúor-2-feniletóxi)piridin-2-il)-3-(1H- tetrazol-1-il)propan-2-ol (124).
18. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou a desordem é causada por um patógeno selecionado den-tre Blumeria, Podosphaera, Sphaerotheca, Uncinula, Erysiphe, Puccinia, Phakop- sora, Gymnosporangium, Hemileia, Uromyces, Alternaria, Cercospora, Cladospo- rium, Cochliobolus, Colletotrichum, Magnaporthe, Mycosphaerella, Phaeosphaeria, Pyrenophora, Ramularia, Rhyncosporium, Septoria, Venturia, Ustilago, Aspergillus, Penicillium, Drechslera, Fusarium, Botrytis, Gibberella, Rhizoctonia, Pseudocercos- porella, Sclerotinia, Helminthosporium, Stagonospora, Exserohilum, Pyricularia, Venturia inaequalis, Septoria tritici, Cercospora beticola, Cercospora arachidicola, Colle- totrichum lagenarium, Puccinia grmninisf sp. triticf Puccinia recondita tritici, Uncimda necotor, Biwneria graminis, e Mycosphaerella Jijiensis.
19. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um com-posto de Fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, e um veículo agriculturamente aceitável, e em que a dita composição compreende ainda um fungicida azol selecionado dentre epoxiconazol, tebuconazol, fluquinconazol, flutriafol, metconazol, miclobutanil, cicproconazol, protioconazol e propiconazol.
20. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um com-posto de Fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, e um veículo agriculturamente aceitável, e em que a dita composição compreende ainda um fungicida de estrobilurina do grupo trifloxistrobina, piraclostrobina, orisastrobina, fluoxastrobina e azoxistrobina.
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