BG66199B1 - 2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент - Google Patents
2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент Download PDFInfo
- Publication number
- BG66199B1 BG66199B1 BG107932A BG10793203A BG66199B1 BG 66199 B1 BG66199 B1 BG 66199B1 BG 107932 A BG107932 A BG 107932A BG 10793203 A BG10793203 A BG 10793203A BG 66199 B1 BG66199 B1 BG 66199B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 11
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 11
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 7
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DCCUEAJLLDVYDC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 DCCUEAJLLDVYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOHZIJRLCWJTLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C(C)=C1 NOHZIJRLCWJTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JNKMFWULKBWFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- DZVWYRFGACMFOU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(CC(NN=C2)C)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(CC(NN=C2)C)C=C1 DZVWYRFGACMFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOPYFMCEDHCGDM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC2=C(CC(NN=C2)C)C1)Cl Chemical compound ClC=1C(=CC2=C(CC(NN=C2)C)C1)Cl BOPYFMCEDHCGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-chlorophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 CHFUWBVJCSMFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 BIXZBQZBYOBODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-amino-3-methylphenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C(C)=C1 VYZRISBRPQIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 XFXNUKMHILBEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-7,8-dichloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 YIOLTYUUAWUMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminophenyl)-8-chloro-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C(N)C=C1 JBZNWMWRGZMGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVAVUQICQLYDW-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 YTVAVUQICQLYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGFBZOAFUVUHL-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 PRGFBZOAFUVUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPTYIRZYYKXAC-UHFFFAOYSA-N 1-[7,8-dichloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ATPTYIRZYYKXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXROBQABWBVNMB-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 XXROBQABWBVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZIFKWKWXOIMM-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-1-(3-chloro-4-nitrophenyl)-4-methyl-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]ethanone Chemical compound N=1N(C(C)=O)C(C)CC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 HOZIFKWKWXOIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYMMAZHDBYUXPC-UHFFFAOYSA-N 1-[8-chloro-4-methyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-3-yl]propan-1-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CC(C)N(C(=O)CC)N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 YYMMAZHDBYUXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSQBGWMXYRUES-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC2=C(C=CNN=C2)C=C1 LCSQBGWMXYRUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 235000002567 Capsicum annuum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N GYKI 52466 Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 LFBZZHVSGAHQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229940127492 Kainate Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Изобретението се отнася до нови 2,3-бензодиазепинови производни с формула@@в която Х представлява водороден атом, хлорен атом или метокси група, Y - водороден или халогенен атом, Z - метилова група или хлорен атом, R е С1-4 алкилова група или група с формулата -NR1R2, в която R1 и R2 представляват, независимо един от друг, водороден атом, С1-4 алкилова група, С1-4 алкокси група или С3-6 циклоалкилова група, и до фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент. Съединенията имат успокояващо спазмите, отпускащо мускулите и неврозащитно действие.
Description
Област на изобретението
Изобретението се отнася до нови 2,3-бензодиазепинови производни и фармацевтични състави, съдържащи същите като активен компонент. Новите съединения имат подобаващ неконкурентен АМРА антагонистичен ефект, като успокояващо спазмите, отпускащо мускулите и неврозащитно въздействие.
Предшестващо състояние на изобретението
Най-важният стимулиращ невропредавател на централната нервна система включва глутаминова киселина. Невропредавателните рецептори на глутаминова киселина могат да бъдат разделени надве групи: йонотропни рецептори (т.е. рецептори, свързани с йонно средство) и метаботропни рецептори. Йонотропните рецептори участват в почти всеки процес на централната нервна система, например в процесите на познанието, във всеки вид памет, в процесите, придружавани от остра и хронична невро-дегенерация (или клетъчна десктрукция). Йонотропните рецептори имат роля при чувството за болка, двигателната функция, рефлекса за уриниране и също при сърдечносъдовата хомеостазия.
Съществуват два вида йонотропни стимулиращи рецептори: NMDA и АМРА/кайнатни рецептори. Рецепторите от АМРА/кайнатен вид са, главно, отговарящи за така наречените бързи синаптични процеси, докато NMDA рецепторите регулират бавните синаптични процеси получени чрез бързите синаптични процеси. Така антагонистите на АМРА/кайнатните рецептори могат да имат индиректно въздействие върху функцията на NMDA рецепторите. Следователно, няколко процеси на централната нервна система и целия организъм могат да бъдат регулирани чрез антагонистите на АМРА/кайнатните рецептори.
Съществуват два вида АМРА/кайнатни рецепторни антагонисти: конкурентни и неконкурентни антагонисти. Поради различният харак тер на инхибиране, неконкурентните антагонисти се получават с конкурентните антагонисти. Първият представител на неконкурентните антагонисти е 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин синтезиран преди около 15 години. След откриването на това съединение бяха получени многобройни 2,3бензодиазепини, които имат неконкурентен АМРА/кайнатен ефект [Donevan, S. D. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); Vizi,
E. S. et al., CNS Drug Reviews, 2,91-126 (1996)].
Терапевтичното използване на 2,3-бензодиазепините, които имат неконкурентно антагонистично въздействие върху АМРА/кайнатния рецептор е извънредно различно. Те могат да бъдат използвани като неврозащитен агент в случай на различни остри и хронични симптоми, придружени от невродегенерация (Паркинсонова болест, заболяване на Алцхаймер, удар и др.), освен това за развитието на много симптоми, например, при епилепсия, спазмолиза, облекчение на болка, въздействие при повръщане, шизофрения, мигрена и също като анксиолитичен агент [Tamawa, I. and Vizi, Е. S., Restorative Neurol. Neurosci. 13, 41-57 (1998)].
Унгарската патентна заявка No. P 97 00688 и съответният GB-P No. 2 311 779 описват, между другото, 1-(4-аминофенил)-3-алканоил-4-метил-ЗН-2,3-бензодиазепинови производни, които могат да съдържат също хлорен атом в позиция 7 и/или 8. Известните съединения имат успокояващо спазмите, отпускащо мускулите и неврозащитно въздействие и могат да бъдат използвани за лечение на неврологични и психиатрични заболявания.
Обхватът на съединенията, за които се претендира в горния патент включва 2,3-бензодиазепини, където фениловата група, съществуваща в позиция 1 съдържа, в допълнение амино група в позиция 4, също и халогенен атом или См алкилова група в позиция 3. Обаче, такива съединения не съществуват като примери, и нито идентификационни данни, нито биологичен ефект съществуват описани.
При нашите експерименти с животни беше открито, че по време на метаболизма, който става в животинския организъм след прилагане на гореизвестните съединения, отначало, се ацетилират амино групата, съществуваща на пози66199 Bl ция 4 и фениловата група на позиция 1. Съответният на N-ацетилирането, терапевтичен ефект на съединенията се редуцира. Тъй като съществуващите човешки същества могат да бъдат от бърз или бавен ацетилаторен фенотип, е трудно да се определи точната терапевтична доза при лечението. Затова, целта на изобретението е да се открият 2,3-бензодиазепинови производни, характеризиращи се с намалена скорост на ацетилиране, тъй като в този случай съществуващите човешки същества от бърз или бавен ацетилаторен фенотип, съответно, могат да бъдат лекувани по същество със същата доза от активен компонент.
Техническа същност на изобретението
Беше открито, че горната цел се постига чрез новите 2,3-бензодиазепинови производни с формула
където
X представлява водороден атом, хлорен атом или метокси група,
Y става водороден атом или халогенен атом,
Z означава метилова група или хлорен атом,
R е См алкилова група или група с формулата-NR'R2, където
R’ и R2 представляват, независимо един от друг, водороден атом, См алкилова група, См алкокси група или С3 6 циклоалкилова група, и техни присъединителни соли с фармацевтично подходяща киселина.
Описание на предпочитаните случаи
Изненадващо е, че горната цел може да бъде постигната чрез съединенията от изобретението, където фениловата група съществуваща в позиция 1 съдържа също метилова група или хлорен атом в орто позиция, свързани с амино групата в позиция 4, тъй като орто заместването редуцира ЗНачително Nацетилирането.
Съответстващите на забавеното N-ацетилиране, някои ефекти на новите съединения са по-силни и по-дълготрайни от тези на съответното известно съединение при експериментите с животни.
Нашите опити са подкрепени от следните експерименти, в които бяха използвани споменатите по-долу нови съединения с формула I и съответните 1-(4-аминофенилови) аналози като известни споменати съединения:
= съединение от пример 1, т.е. 3-ацетил1-(4-амино-3-метил-фенил)-4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензо-диазепин,
1а = 1-(4-аминофенилов) аналог, т.е. 3-ацетил-1 -(4-амино-фенил)-4,5-дихидро-8-хлоро-4метил-ЗН-2,3-бензо-диазепин, = съединение от пример 2, т.е. 1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил3-пропионил-ЗН-2,3-бензо-диазепин,
2а = 1-(4-аминофенилов) аналог, т.е. 1-(4амино-фенил)-4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил-3пропионил-ЗН-2,3-бензо-диазепин, = съединение от пример 3, т.е. 3-ацетил1-(4-амино-3-хлоро-фенил)-4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензо-диазепин,
За = 1-(4-аминофенилов) аналог, т.е. 3-ацетил-1 -(4-амино-фенил)-4,5-дихидро-8-хлоро-4метил-ЗН-2,3-бензо-диазепин, = съединение от пример 4, т.е. 3-ацетил1-(4-амино-3-метил-фенил)-4,5-дихидро-7,8дихлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензо-диазепин,
4а = 1-(4-аминофенилов) аналог, т.е. 3-ацетил-1-(4-амино-фенил)-4,5-дихидро-7,8-дихлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензо-диазепин, = съединение от пример 5, т.е. 1-(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дихидро-7,8-дихлоро-4метил-3-пропионил-ЗН-2,3-бензодиазепин,
5а = 1-(4-аминофенилов) аналог, т.е. 1-(4аминофенил)-4,5-дихидро-7,8-дихлоро-4-метил3-пропионил-ЗН-2,3-бензо-диазепин.
Редукция на скоростта на N-ацетилиране, която се дължи на орто заместване
Парчета от черен дроб на плъхове Wistar се инкубират в окислен разтвор на Krebs-Ringer
66199 Bl при 37°C в присъствието на 50 microM от изследваното 2,3-бензодиазепиново производно. Вземат се аликвотни 0.5 ml при започване на изследването, след това на 30 и 60 min. Плазмените протеини се утаяват с перхлорна ки- 5 селина и, след алкализиране, 2,3-бензодиазепиновите производни се екстрахират с хлороформ. Хлороформните разтвори се изпаряват до сухо, остатъкът се разтваря в съответен елуент. Използваното 2,3-бензодиазепиново производно 10 и N-ацетиловия метаболит се определят чрез високоефективна течна хроматография (Beckman System Gold HPLC, C-18 обратно-фазова колона) като се използва UV детектор (при 240 nm). Използват се различни елуенти за оптималното раз- 15 деляне на съединенията. В случая на съединението съгласно пример 1 и съответния 1-(4-аминофенилов) аналог, елуентьт се състои от смес на 50 % от 2 тМ хептафлуоро-бутанова киселина, % метанол и 25 % ацетонитрил. За съединението съгласно пример 3 и съответния 1-(4-амино-фенилов) аналог, елуентьт е смес на 50 % от 2 тМ хептафлуоробутанова киселина, 20 % метанол и 30 % ацетонитрил. За съединението съгласно пример 4 и съответния 1 -(4-амино-фенилов) аналог, елуентьт се състои от смес на 50 % от 2 тМ хептафлуоробутанова киселина и 50 % ацетонитрил.
Процентът HaN-ацетил метаболитното съдържание на пробата взета в определено време се изчислява чрез разделяне стократно на максималната повърхност на метаболита със сумата от максималната повърхност на използваното 2,3-бензодиазепиново производно и N-ацетиловия метаболит. Получените резултати са показани в таблица 1, в която са посочени концентрациите определени след 0,30 и 60 min.
Таблица 1
Използвано съединение (Пример No.) | Време на инкубиране в min | Количество на N-ацетилов метаболит в % |
1 | 0 | 0 |
1 | 30 | 2 |
1 | 60 | 6 |
la | 0 | 0 |
la | 30 | 18 |
la | 60 | 31 |
3 | 0 | 0 |
3 | 30 | 1 |
3 | 60 | 1 |
За | 0 | 0 |
За | 30 | 18 |
За | 60 | 31 |
4 | 0 | 0 |
4 | 30 | 0 |
4 | 60 | 4 |
4а | 0 | 0 |
4а | 30 | 17 |
4а | 60 | 31 |
66199 Bl
От таблица 1 може да бъде видяно, че изследваните съединения с формула I са N-ацетилирани само в незначителна степен за 1 h, в противоположност на съответните 1-(4-аминофенилови) аналози, където количеството HaN-ацетилирания метаболит е, изобщо, 31 % за 1 h. Така, присъствието на метилова група или хлорен атом на орто позиция свързан с амино групата Значително инхибира N-ацетилирането на амино групата.
Неврозащитно действие в магнезиев хлорид при предизвикана глобална церебрална исхемия при мишка
Изследването се осъществява върху групи, включващи 10 мъжки мишки NMRI, тежащи 20-25 g. Съединенията за изследване се разтварят в смес от 5 обема 5М воден разтвор на солна киселина и 95 обема вода, след това стойността на pH на разтвора се довежда до 3 чрез добавянето на 1М воден разтвор на натриев хидроксид. Полученият разтвор се прилага интраперитонеално в обем от 10 ml/kg. Всяко съ единение се изследва при четири увеличаващи се дозови нива, и по-нататък група от животни се обработва само с разтворител (последната е контролната група). 30 min след обработването, всички мишки получават интравенозна инжекция от наситен воден разтвор на магнезиев хлорид в обем 5 ml/kg. Тази инжекция причинява незабавно сърдечен удар и цялостна церебрална исхемия. Увеличаването на времето на оцеляване (т.е. интервалът между инжектирането на магнезиев хлорид и последното видимо спиране на дишането) се счита като мярка за неврозащитния ефект според Berga и др. [Berga, Р. et al., Synergistic interactions between piracetam and dihydroergocristine in some animal models of cerebral hypoxia and ishaemia, Arzneim.-Forsch., 36,1314-1320 (1986)]. Процентните промени на времето за оцеляване се изчисляват в сравнение с тези измерени в контролната група, и, от получените стойности, чрез линеен регресионен анализ, се изчислява дозата, удължаваща оцеляването с 50 % (PD ). Получените резултати са показани в таблица 2.
Таблица 2
Съединение (Пример No.) | PD50, B mg/kg |
1 | 4.6 |
la | 10.4 |
4 | 9.0 |
4a | 11.0 |
5 | 12.3 |
5a | 14.6 |
От таблица 2 може да бъде видяно, че стойността PD50 на изследваните съединения с формула I е по-ниска от тази на съответните 1(4-аминофенилови) аналози. Това означава, че заместителят съществуващ на орто позиция отнасящ се към амино групата повишава неврозащитния ефект на съединенията.
Продължителност на действие при плъхове оценена от намаляването в тялото на вътрешната температура
Една седмица преди да се обработят, 6 мъжки плъха Wistar се анестезират чрез интраперитонеално прилагане на 60 mg/kg натриев пентобарбитал [натриев 5-етил-5-(1-метилбутил)барбитурат]. Като се използват стерилни хирургични процедури, в перитонеалната кухина на животните се имплантират радиотелеметрични предаватели от вида TL11M2C50-PXT или TA10TA-F40 (Data Sciences International, St. Paul, Minnesota, USA). Предавателите позволя
66199 Bl ват продължително наблюдение на вътрешната телесна температура. След имплантиране, плъховете се обработват с антибиотик (прилага се бензатин-бензилпеницилин при доза 1 ml/kg интрамускулно). [Химическо наименование на 5 бензатин-бензилпеницилина: [28-(2алфа,5алфа, 6бета)]-3,3-диметил-7-оксо-6-[(феноксиацетил)амино]-4-тиа-1 -азабицикло[3.2.0]хептан-2-карбоксилна киселина]. Животните се поставят индивидуално в пластмасови кафези вид 2 за плъ- 10 хове с достъп до храна и вода от водопроводната мрежа.
Съединенията за изследване се разтварят в смес от 5 обема 5М воден разтвор на солна киселина и 95 обема вода, след това стойността 15 на pH на разтвора се довежда до 3 чрез добавянето на 1М воден разтвор на натриев хидроксид. Полученият разтвор се прилага интраперитонеално в обем 10 ml/kg.
Радиосигналите излъчвани чрез предава- 20 телите се улавят от приематели тип RL А1000 или RLA2000 поставени под всеки кафез. Данните се събират и запазват чрез компютризираната система за придобиване на данни Dataquest IV. Компютърът се поставя да събира проби за телесната температура за 10 s на всяка втора минута. Средните стойности за 30-минутни периоди за целия ден се изчисляват като се използва “категорията полезност” на системата Dataquest IV. Горните и долни граници на рутинното оценяване се поставят, за да се изключат биологично невероятни стойности. Кривите на индивидуалната телесна температура са осреднени за 6 животни.
Максималният ефект се измерва като максимално намаляване на телесната температура в сравнение с последната стойност преди обработване (контролна стойност). Получените стойности РЕ са сумирани в таблица 3. Като се използват средните стойности, се определя продължителността на действие (D) на съединенията. Това е интервалът от време от обработване до връщане на телесната температура до контролното ниво. Получените стойности на D са показани в таблица 4.
Таблица 3
Съединение (пример No.) | РЕ, °C |
1 | -2.34 |
la | |
2 | -2.04 |
2а | -1.87 |
4 | -3.09 |
4а | -1.72 |
66199 Bl
Таблица 4
Съединение (пример No.) | D В часове |
1 | 20 |
la | |
2 | 6 |
2а | 4 |
4 | 19 |
4а | 3.5 |
От данните на таблици 3 и 4 може да бъде видяно, че максималното намаляване на телесната температура е по-голямо и продължителността на действие и по-дълга при случая на съеди- 20 ненията, съдържащи заместител в орто позиция, отнасящ се към амино групата. Това означава, че ефектът от съединенията с формула I е посилен и по-продължителен от този на известните съединения. 25
Съединенията с формула I имат успокояващо спазмите, отпускащо мускулите и неврозащитно въздействие, и могат да бъдат потенциално използвани при лечението или предотвратяването на всяко заболяване и симптом, където е полезно инхибирането на стимулиращите амино киселинни рецептори. Така, съединенията от изобретението могат да бъдат изгодно използвани във всеки случай, където са ефективни антагонисти от вида АМРА/кайнатен неконкурентен 2,3-бензодиазепин, например при следните заболявания: като неврозащитен агент при симптоми, придружени от остра и хронична невродегенерация, особено Паркинсонова болест, заболяване на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза, удар, силно увреждане на главата, понататък за подобряване на много симптоми, например, при епилепсия, спазмолиза, облекчение на болка, въздействие при повръщане, шизофрения, в случай на мигрена и проблеми при уриниране, както и за облекчаване симптомите при лишаване от лекарство.
В описанието и претенциите, под халогенен атом специално се означава флуорен атом, хлорен атом, бромен атом или йоден атом, за предпочитане хлорен атом.
См алкиловата група е метилова група, етилова група, изопропилова група, п-пропилова група, n-бутилова група, сек-бутилова група, изобутилова група или терц.-бутилова група, за предпочитане метилова група или етилова група.
См алкокси групата е, изобщо, метокси група, етокси група, изопропокси група, п-пропокси група или n-бутокси група, за предпочитане метокси група.
Сзч. циклоалкиловата група е, главно, циклопропилова група, циклопентилова група или циклохексилова група.
Фармацевтично подходящите с добавяне на киселини соли на 2,3-бензодиазепиновите производни с формула I са нетоксични, получени с добавяне на киселини, соли на съединенията, образувани с неорганични киселини такива като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и др. или органични киселини такива като мравчена киселина, оцетна киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, сукцинова киселина, лимонена киселина, бензенсулфонова киселина, ртолуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина и др.
Поради присъствието на хирален център, съединенията с формула I могат да бъдат под 45 формата на оптично активни изомери и техни смеси. В присъствието на известни заместители, в съединенията с формула I могат да съществуват геометрична изомерия или тавтомерия. Изобретението включва всички изомери на 2,350
66199 Bl бензодиазепинови производни с формула I и всякакви техни смеси.
Предпочитани 2,3-бензодиазепинови производни са тези, където във формула I
X представлява хлорен атом,
Y е поставен вместо водороден атом, хлорен атом или бромен атом,
R означава См алкилова група,
Z е метилова група или хлорен атом, и техни фармацевтично подходящи, получени с добавяне на киселини, соли.
Специално предпочитани 2,3-бензодиазепинови производни са тези, където във формула I
X означава хлорен атом,
Y представлява водороден атом или хлорен атом,
R е поставен вместо метилова група, Z е метилова група или хлорен атом, и техни фармацевтично подходящи, получени с добавяне на киселини, соли.
Съединенията с формула I могат да бъдат получени по методите, известни от Унгарска патентна заявка No. Р 97 00688. Удобно е, съединение с формула I, където амино групата е заместена с нитро група, да се редуцира по известен начин per se, например с калаен(П) хлорид, натриев дитионит или чрез каталитично хидрогениране в присъствието на Raney никелов, паладиев или платинов катализатор като се използва газообразен водород, хидразин, хидразин хидрат, мравчена киселина, триалкиламониев формиат или натриев формиат като водороден източник. Съединението с формула I, където амино групата е заместена с нитро група, може също да бъде получено по методите, известни от Унгарска патентна заявка No. Р 97 00688.
Освен това, изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ 2,3-бензодиазепиново производно с формула I или негова фармацевтично подходяща, получена с добавяне на киселина, сол като активен компонент и един или повече общоприети носител(и).
Фармацевтичният състав от изобретението съдържа, изобщо, 0.1 до 95 мас. %, за предпочитане 1 до 50 мас. %, подходящо е от 5 до 30 мас. % от активния компонент.
Фармацевтичният състав от изобретението е подходящ за перорална, парентерална или ректална употреба или за локално лечение и може да бъде твърдо вещество или течност.
Твърдите фармацевтични състави, подходящи за перорална употреба могат да бъдат прахове, капсули, таблети, покрити с филм таблети, микрокапсули и др. и могат да включват свързващи вещества, такива като желатин, сорбитол, поли(винилпиролидон) и др.; пълнители такива като лактоза, глюкоза, нишесте, калциев фосфат и др.; спомагателни вещества за таблетиране, такива като магнезиев стеарат, талк, поли(етилен гликол), силициев диоксид и др.; умокрящи вещества, такива като натриев лаурилсулфат и др. като носител.
Течните фармацевтични състави, подходящи за перорална употреба могат да бъдат разтвори, суспензии или емулсии и могат да включват, например, суспендиращи вещества такива като желатин, карбоксиметилцелулоза и др.; емулгатори такива като сорбитан моноолеат и др.; разтворители такива като вода, масла, глицерол, пропилен гликол, етанол и др.; консерванти такива като метил р-хидроксибензоат и др. като носител.
Фармацевтичните състави, подходящи за парентерална употреба включват стерилни разтвори на активния компонент, изобщо.
Дозовите форми, изброени по-горе, както и други дозови форми са известни per se, виж например Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Изобщо, фармацевтичният състав съдържа дозова единица. Типична доза за възрастни пациенти възлиза на 0,1 до 1000 mg от съединението с формула I или негова фармацевтично подходяща, получена с добавяне на киселина, сол като и изчислена за 1 kg телесно тегло, дневно. Дневната доза може да бъде прилагана на една или повече части. Действителната доза зависи от много фактори и се определя от доктора.
Фармацевтичният състав се получава чрез смесване на съединение с формула I или негова фармацевтично подходяща, получена с добавяне на киселина, сол с един или повече носител(и), и превръщане на получената смес във фармацевтичен състав по известен начин per se. Полезни методи са известни от литературата, например, споменатата по-горе Remington’s Pharmaceutical Sciences.
66199 Bl
Предпочитан фармацевтичен състав от изобретението съдържа 2,3-бензодиазепиново производно с формула I, където
X представлява хлорен атом,
Y е поставен вместо водороден атом, хлорен атом или бромен атом,
R означава См алкилова група,
Z е метилова група или хлорен атом, или негова фармацевтично подходяща, получена с добавяне на киселина, сол като активен компонент.
Активният компонент на специално предпочитания фармацевтичен състав от изобретението е 2,3-бензодиазепиново производно с формула I, където
X означава хлорен атом,
Y представлява водороден атом или хлорен атом,
R е поставен вместо метилова група, Z е метилова група или хлорен атом, или негова фармацевтично подходяща, получена с добавяне на киселина, сол.
Освен това, изобретението се отнася до използването на съединенията с формула I или техните фармацевтично подходящи, получени с добавяне на киселина, соли за получаване на фармацевтичен състав с анксиолитичен ефект или подходящ за лечение на симптоми, придружени от остра и хронична невродегенерация, особено Паркинсонова болест, заболяване на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза, удар, силно увреждане на главата, епилепсия и шизофрения, спазмолиза, облекчение на болка, въздействие при повръщане, срещу мигрена, за лечението на проблеми при уриниране или за облекчаване симптомите при лишаване от лекарство.
Също така, изобретението се отнася до използване на съединение с формула I или негова присъединителна сол с фармацевтично подходяща киселина за получаване на лекарствено средство с анксиолитичен ефект, или подходящ за лечение на симптоми, придружавани от остра и хронична невродегенерация, особено Паркинсонова болест, заболяване на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза, удар, силно увреждане на главата, епилепсия и шизофрения, спазмолиза, въздействие при повръщане, срещу мигрена, за лечението на проблеми при уриниране или за облекчаване симптомите при ли шаване от лекарство.
По-нататък изобретението се изяснява посредством следните примери.
Пример 1 (±)-3-ацетил-1 -(4-амино-З-метилфенил)-
4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензодиазепин
3.7 g (10 mmol) (±)-3-ацетил-4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил-1 -(З-метил-4-нитрофенил)ЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в смес от 75 cm3 метанол и 38 cm3 дихлорометан, след това се добавят 3.0 g влажен Raney никелов катализатор и при енергично разбъркване, 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % хидразин хидрат. По-нататък реакционната смес се разбърква 45 min, катализаторът се филтрува, промива се с дихлорометан, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография през колона, съдържаща силикагел и използвайки смес от етил ацетат и хексан, след това продуктът рекристализира от етанол. Така, се получават 1.67 g (49 %) от съединението от заглавието под формата на бледожълто твърдо вещество, топящо се при 180-182°С.
Анализ: 330,^01^0(341.844) изчислено: С 66.76 %, Н 5.90 %, N 12.29 %, С1 10.37 %;
намерено: С 66.77 %, Н 5.92 %, N 12.13 %, С1 10.13 %;
Ή-NMR (CDClj): делта 7.48 (d, J = 1.3 Hz, IH), 7.35 (dd, J, = 2.1 Hz, J2 = 8.1 Hz, IH), 7.28 (dd, J, = 2.0 Hz, J2 = 8.1 Hz, IH), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.21 (m, IH), 4.01 (bs, 2H), 2.79 (dd, J, = 5.5 Hz, J2 = 13.7 Hz, IH), 2.65 (dd, J, = 12.0 Hz, J2 = 13.6 Hz, IH), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H),
1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): делта 172.14, 169.21, 148.14, 138.46, 135.83, 132.35, 131.43, 130.27, 129.40, 129.24, 128.72, 125.45, 121.79, 114.03, 60.47, 38.28, 22.60, 18.32, 17.32.
Пример 2 (±)-1 -(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил-3-пропионил-ЗН-2,3-бензодиазепин
3.86 % (10 mmol) (±)-4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-3-пропионил-ЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в смес от 80 cm3 метанол и 13 cm3 дихлорометан, след
66199 Bl това се добавят 3.0 g влажен Raney никелов катализатор и при енергично разбъркване, 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % хидразин хидрат. По-нататък реакционната смес се разбърква 45 min, катализаторът се филтрува, промива се с дихлорометан, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография през колона, съдържаща силикагел и използвайки смес от етил ацетат и хексан, след това продуктът рекристализира от ацетонитрил. Така, се получават 1.99 g (56 %) от съединението от заглавието под формата на кремаво оцветено твърдо вещество, топящо се при 152-154°С.
Ή-NMR (CDC13): делта 7.47 (d, J = 1.1 Hz, IH), 7.34 (dd, J, = 2.1 Hz, J2 = 8.1 Hz, IH), 7.29 (dd, J, = 2.0 Hz, J2 = 8.2 Hz, IH), 7.22 (d, J - 8.2 Hz, IH), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, IH), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.21 (m, IH), 4.01 (bs, 2H), 2.78 (dd, J, = 5.6 Hz, J2 = 13.7 Hz, IH), 2.66 (~t, J = 12.9 Hz, IH), 2.47 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.20 (s, 3H),
1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
,3C-NMR (CDC13): делта 172.46, 172,20,
154.48, 148.11, 138.54, 135.94, 132.27, 131.39, 130.19, 129.36, 129.19, 128.60, 125.48, 121.76, 114.03, 60.58,38.29, 27.90, 18.34, 17.33, 8.77.
Пример 3 (±)-3 -ацетил-1 -(4-амино-З -хлорофенил)-
4,5-дихидро-8-хлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензодиазепин
3.93 g (10 mmol) (±)-3-ацетил-4,5-дихидро-8-хлоро-1 -(3-хлоро-4-нитрофенил)-4-метилЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в смес от 30 cm3 метанол и 30 cm3 дихлорометан, след това се добавят 3.0 g влажен Raney никелов катализатор и при енергично разбъркване, 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % хидразин хидрат. По-нататък реакционната смес се разбърква 45 min, катализаторът се филтрува, промива се с дихлорометан, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография през колона, съдържаща силикагел и използвайки смес от етил ацетат и хексан, след това продуктът рекристализира от смес на етил ацетат и хексан. Така, се получават 1.03 g (30 %) от съединението от заглавието под формата на жълто твърдо вещество, топящо се при 143-144°С.
Анализ: заС18Н17С12И3О (362.262) изчислено: С 59.68 %, Н 4.73 %, N 11.60 %, С1 19.57 %;
намерено: С 59.09 %, Н 4.85 %, N 11.24 %, С1 19.11 %;
Ή-NMR (CDC13): делта 7.65 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.35 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.23 (m, IH), 4.44 (bs, 2H), 2.83 (dd, J, = 5.1 Hz, J2 = 13.9 Hz, IH), 2.66 (dd, J] = 11.4 Hz, J2 = 13.8 Hz, IH), 2.06 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): делта 169.88, 168.02, 145.71, 138.52, 135.15, 132.54, 130.47, 130.37, 129.69, 129.27, 128.69, 126.81, 119.01, 114.88, 60.31, 38.21, 22.68, 18.44.
Пример 4 (±)-3-ацетил-1 -(4-амино-З -метил фенил)-
4,5-дихидро-7,8-дихлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензодиазепин
4.06 g (10 mmol) (±)-3-ацетил-4,5-дихидро-7,8-дихлоро-1 -(3-метил-4-нитрофенил)-4-метил-ЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в смес от 55 cm3 метанол и 55 cm3 дихлорометан, след това се добавят 3.0 g влажен Raney никелов катализатор и при енергично разбъркване, 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % хидразин хидрат. По-нататък реакционната смес се разбърква 45 min, катализаторът се филтрува, промива се с дихлорометан, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт рекристализира от смес на етил ацетат и хексан. Така, се получават 3.27 g (87 %) от съединението от заглавието под формата на твърдо вещество с охров цвят, топящо се при 127-129°С.
Анализ: 3aCi9H)9Cl2N3O (376.289) изчислено: С 60.65 %, Н 5.09 %, N 11.17 %, С1 18.84 %;
намерено: С 59.74 %, Н 5.07 %, N 10.98 %, С1 18.62 %;
Ή-NMR (CDC13): делта 7.45 (~s, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.28 (dd, J, = 2.0 Hz, J2 = 8.2 Hz, IH), 7.22 (s, IH), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.23 (m, IH), 4.02 (bs, 2H), 2.77 (dd, Jt = 5.5 Hz, J2 = 13.8 Hz, IH), 2.65 (dd, J, = 11.8 Hz, J2= 13.5 Hz, IH), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): делта 169.40, 148.25,
139.93, 134.23, 134.08, 131.42, 130.73, 130.56,
129.93, 129.15, 125.24, 121.86, 114.09, 60.07, 38.10, 22.60, 13.80, 17.32.
66199 Bl
Пример 5 (±)-1 -(4-амино-3-метилфенил)-4,5-дихидро-7,8-дихлоро-4-метил-3-пропионил-ЗН-2,3бензодиазепин
4.2 g (10 mmol) (±)-4,5-дихидро-7,8-дихлоро-4-метил-1-(3-метил-4-нитрофенил)-3-пропионил-ЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в смес от 40 cm3 метанол и 40 cm3 дихлорометан, след това се добавят 3.0 g влажен Raney никелов катализатор и при енергично разбъркване,
1,7 cm3 (35 mmol) 98 % хидразин хидрат. Понататък реакционната смес се разбърква 45 min, катализаторът се филтрува, промива се с дихлорометан, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография през колона, съдържаща силикагел и използвайки смес от етил ацетат и хексан, след това продуктът рекристализира от ацетонитрил. Така, се получават 1.99 g (56 %) от съединението от заглавието под формата на бледожълто твърдо вещество, топящо се при 106-108°С.
Анализ: за C20H21Cl2N3O (390.316) изчислено: С 61.55 %, Н 5.42 %, N 10.77 %, С1 18.17 %;
намерено: С 60.68 %, Н 5.52 %, N 10.47 %, С1 17.90 %.
Ή-NMR (CDC13): делта 7.45 (d, J = 1.1 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.28 (dd, Jj = 2.1 Hz, J2 = 8.3 Hz, IH), 7.21 (s, IH), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.22 (m, IH), 4.02 (bs, 2H), 2.77 (dd, J( = 5.6 Hz, J2 = 13.8 Hz, IH), 2.64 (dd, J3 = 11.9 Hz, J2 = 13.6 Hz, IH), 2.47 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.20 (s, 3H),
1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): делта 172.63, 171.10, 148.22, 140.02, 134.20, 131.40, 130.66, 130.44, 129.90, 129.12, 125.28, 121.86, 114.10, 60.21, 38.12, 27.92, 18.32, 17.34, 8.77.
Пример 6 (±)-3-ацетил-1 -(4-амино-З-хлорофенил)-
4,5-дихидро-7,8-дихлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензодиазепин
4.26 g (10 mmol) (±)-3-ацетил-4,5-дихидро-7,8-дихлоро-1 -(3-хлоро-4-нитрофенил)-4-метил-ЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в смес от 40 cm3 метанол и 40 cm3 дихлорометан, след това се добавят 3.0 g влажен Raney никелов катализатор и при енергично разбъркване, 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % хидразин хидрат. По-нататък ре акционната смес се разбърква 45 min, катализаторът се филтрува, промива се с дихлорометан, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт рекристализира от ацетонитрил. Така, се получават 2.80 g (71 %) от съединението от заглавието под формата на твърдо вещество с цвят на масло, топящо се при 127-129°С.
Анализ: заС18Н16С1ДО (396.707) изчислено: С 54.50 %, Н 4.07 %, N 10.59 %, С126.81 %;
намерено: С 54.26 %, Н 4.14 %, N 10.48 %, С1 26.28 %.
Ή-NMR (CDC13): делта 7.62 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.32 (dd, J, = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, IH), 7.22 (s, IH), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.25 (m, IH), 4.48 (bs, 2H), 2.82 (dd, J3 = 5.1 Hz, J2 = 13.9 Hz, IH), 2.66 (dd, = 11.2 Hz, J2 = 13.8 Hz, IH), 2.07 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): делта 170.03, 166.60, 145.80, 139.93, 134.45, 133.34, 130.88, 130.52, 130.29, 130.18, 129.17, 126.53, 119.00, 114.88, 59.79, 37.99, 22.68, 18.42.
Пример 7 (±)-3-ацетил-1 -(4-амино-З-метилфенил)-
4.5- дихидро-4-метил-8-метокси-ЗН-2,3-бензодиазепин
4.46 g (10 mmol) (±)-3-ацетил-7-бромо-
4.5- дихидро-1 -(3-метил-4-нитрофенил)-4-метил8-метокси-ЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в 190 cm3 метил целосолв, след това се добавят 2.1 g (15 mmol) калиев карбонат и 1.8 g 10 % катализатор паладий/въглен и при енергично разбъркване, 1,95 cm3 (40 mmol) 98 % хидразин хидрат. Реакционната смес се разбърква при 100°С 1 h, катализаторът се филтрува, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография през колона, съдържаща силикагел и използвайки смес от етил ацетат и хексан, след това продуктът рекристализира от ацетонитрил. Така, се получават 1.6 g (47 %) от съединението от заглавието под формата на кремаво оцветено твърдо вещество, топящо се при 169-171 °C.
Анализ: за C20HaN3O2 (337.425) изчислено: С 71.19 %, Н 6.87 %, N 12.45 %;
намерено: С 71.69 %, Н 6.74 %, N 12.34 %.
Ή-NMR (CDC13): делта 7.51 (bs, 1Н), 7.33
66199 Bl (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 8.1 Hz, IH), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.91 (dd, J, = 2.9 Hz, J2 = 8.4 Hz, IH),
6.65 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6.65 (d, J = 2.6 Hz, IH), 5.18 (m, IH), 3.97 (bs, 2H), 2.72 (m, IH), 2.61 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): делта 168.89, 158.06, 147.91, 135.19, 132.25, 131.59, 129.36, 129.02, 125.98, 121.67, 115.67, 114.79, 114.00, 60.69, 55.49, 38.03, 22.59, 18.32, 17.29.
Пример 8 (±)-3 -ацетил-1 -(4-амино-З -хлорофенил)-
4.5- дихидро-4-метил-8-метокси-ЗН-2,3-бензодиазепин
4.66 g (10 mmol) (±)-3-ацетил-7-бромо-
4.5- дихидро-1 -(3-хлоро-4-нитрофенил)-4-метил8-метокси-ЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в 190 cm3 метил целосолв, след това се добавят 2.1 g (15 mmol) калиев карбонат и 1.8 g 10 % катализатор паладий/въглен и при енергично разбъркване, 1,95 cm3 (40 mmol) 98 % хидразин хидрат. Реакционната смес се разбърква при 90°С 0.5 h, катализаторът се филтрува, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография през колона, съдържаща силикагел и използвайки смес от етил ацетат и хексан, след това продуктът рекристализира от етанол. Така, се получават 1.1 g (30%) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество, топящо се при 152-155°С.
Анализ: за C19H20ClN3O2 (357.840) изчислено: С 63.77 %, Н 5.63 %, N 11.74 %, С1 9.91 %;
намерено: С 63.70 %, Н 5.61 %, N 11.51 %, С1 9.86 %.
Ή-NMR (CDC13): делта 7.67 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.41 (dd, Jj = 1.8 Hz, J2 = 8.1 Hz, IH), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.93 (dd, J, = 2.6 Hz, J2 = 8.1 Hz, IH), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.64 (d, J = 2.9 Hz, IH), 5.20 (m, IH), 4.46 (bs, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.80 (dd, J] = 5.1 Hz, J2 = 13.9 Hz, IH), 2.63 (dd, J] = 11.7 Hz, J2 = 13.9 Hz, IH), 2.05 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): делта 158.12, 145.56,
134.48, 132.25, 130.55, 129.38, 129.28, 118.86, 115.84,114.80,114.68,60.66, 55.49,37.91,22.67, 18.42.
Пример 9 (±)-3-ацетил-1 -(4-амино-З-метилфенил)-
4.5- дихидро-7-хлоро-4-метил-ЗН-2,3-бензодиазепин
3.7 g (10 mmol) (±)-3-ацетил-4,5-дихидро-7-хлоро-1 -(3-метил-4-нитрофенил)-4-метилЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в смес от 80 cm3 метанол и 33 cm3 дихлорометан, след това се добавят 3.0 g влажен Raney никелов катализатор и при енергично разбъркване, 1,7 cm3 (35 mmol) 98 % хидразин хидрат. По-нататък реакционната смес се разбърква 45 min, катализаторът се филтрува, промива се с дихлорометан, филтратът се изпарява, и остатъкът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт рекристализира от смес на етил ацетат и хексани 1:2. Така, се получават 2.88 g (84 %) от съединението от заглавието под формата на твърдо вещество с жълтеникаво охрав цвят, топящо се при 200-205°С.
Анализ: за C19H20ClN3O (341.844) изчислено: С 66.76 %, Н 5.90 %, N 12.29 %, С1 10.37 %;
намерено: С 65.63 %, Н 6.07 %, N 12.03 %, С1 10.58 %.
Ή-NMR (CDC13): делта 7.45 (s, 1Н), 7.28 (т, ЗН), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.24 (m, IH), 4.00 (bs, 2H), 2.77 (dd, J, = 5.6 Hz, J2 = 13.7 Hz, IH), 2.68 (t, J = 12.8 Hz, IH), 2.18 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
13C-NMR (CDC13): делта 172.54, 169.11, 148.08, 141.85, 136.09, 132.62, 131.54, 130.32, 129.16, 128.22, 126.63, 125.68, 121.69, 114.00, 60.30, 38.67, 22.52, 18.34, 17.29.
Пример 10 (±)-3-ацетил-1 -(4-амино-З -хлорофенил)-
7- бромо-4,5-дихидро-4-метил-8-метокси-ЗН2,3 -бензодиазепин
4.66 g (10 mmol) (±)-3-ацетил-7-бромо-
4.5- дихидро-1-(3-хлоро-4-нитрофенил)-4-метил-
8- метокси-ЗН-2,3-бензодиазепин се разтварят в смес от 45 cm3 метанол и 45 cm3 дихлорометан, след това се добавят 3.0 g влажен Raney никелов катализатор и при енергично разбъркване,
1,7 cm3 (35 mmol) 98 % хидразин хидрат. Понататък реакционната смес се разбърква 45 min, катализаторът се филтрува, промива се с дихлорометан, филтратът се изпарява, и остатъ50
66199 Bl кът се стрива с 50 cm3 вода, за да се получи твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез кипене в 50 ml ацетонитрил. Така, се получават 3.52 g (81 %) от съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество, топящо се при 235-237°С.
Анализ: за C)9H19BrClN3O2 (436.740) изчислено: С 52.25 %, Н 4.39 %, N 9.62 %, ?Hlg(Cl) 16.24 %;
намерено: С 51.04 %, Н 4.34 %, N 9.39 %, ?Hlg(Cl) 16.16 %.
Ή-NMR (CDC13): делта 7.65 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 7.36 (dd, J, = 1.8 Hz, J2 = 8.3 Hz, IH), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 5.21 (m, IH), 4.46 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (dd, Jt = 5.1 Hz, J2 = 14.1 Hz, IH), 2.62 (dd, J, = 11.4 Hz, J2 = 13.9 Hz, IH), 2.07 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
,3C-NMR (CDC13): делта 169.77, 168.18,
154.48, 145.64, 133.71, 133.50, 133.04, 130.45, 129.25, 126.94, 118.89, 114.81, 114.08, 112.42,
60.48, 56.52, 37.54, 22.74, 18.43.
Claims (8)
- Патентни претенции1. 2,3-бензодиазепиново производно с формула къдетоX представлява водороден атом, хлорен атом или метокси група,Y става водороден атом или халогенен атом,Z означава метилова група или хлорен атом,R е См алкилова група или група с формулата -NR'R2, къдетоR1 и R2 представляват, независимо един от друг, водороден атом, См алкилова група, См алкокси група или С36 циклоалкилова група, и негови присъединителни соли с фармацевтично подходяща киселина.
- 2.2.3- бензодиазепиново производно съгласно претенция 1, къдетоX представлява хлорен атом,Y става водороден атом, хлорен атом или бромен атом,R означава См алкилова група, Z е както е определен в претенция 1, и негови присъединителни соли с фармацевтично подходяща киселина.
- 3.2.3- бензодиазепиново производно съгласно претенция 2, къдетоY представлява водороден атом или хлорен атом,R става метилова група,X и Z са определени както в претенция 2, и негови присъединителни соли с фармацевтично подходяща киселина
- 4. Фармацевтичен състав, включващ 2,3бензодиазепиново производно с формула I, където X, Υ, Z и R са определени както в претенция 1, или негова присъединителна сол с фармацевтично подходяща киселина като активен компонент в допълнение с обикновен носител(и).
- 5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, включващ 2,3-бензодиазепиново производно с формула I, където X, Υ, Z и R са определени както в претенция 2, или негова присъединителна сол с фармацевтично подходяща киселина като активен компонент.
- 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, включващ 2,3-бензодиазепиново производно с формула I, където X, Υ, Z и R са определени както в претенция 3, или негова присъединителна сол с фармацевтично подходяща киселина като активен компонент.
- 7. Използване на 2,3-бензодиазепиново производно с формула I, където X, Υ, Z и R са определени както в претенция 1, или негова присъединителна сол с фармацевтично подходяща киселина за получаване на фармацевтичен състав с анксиолитичен ефект, или подходящ за лечение на симптоми, придружавани от остра и хронична невродегенерация, особено Паркинсонова болест, заболяване на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза, удар, силно увреждане на главата, епилепсия и шизофрения,66199 Bl спазмолиза, въздействие при повръщане, срещу мигрена, за лечението на проблеми при уриниране или за облекчаване симптомите при лишаване от лекарство.
- 8. Използване на 2,3-бензодиазепиново производно с формула I, където X, Υ, Z и R са определени както в претенция 1, или негова присъединителна сол с фармацевтично подходяща киселина за получаване на лекарствено средство с анксиолитичен ефект, или подходящ за ле чение на симптоми, придружавани от остра и хронична невродегенерация, особено Паркинсонова болест, заболяване на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза, удар, силно увреждане на главата, епилепсия и шизофрения, спазмолиза, въздействие при повръщане, срещу мигрена, за лечението на проблеми при уриниране или за облекчаване симптомите при лишаване от лекарство.Издание на Патентното ведомство на Република България 1797 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-БЕксперт: Р. КурукафоваПор. №67413Тираж: 40 СР
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0004994A HU225100B1 (hu) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
PCT/HU2001/000151 WO2002050044A1 (en) | 2000-12-21 | 2001-12-19 | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as the active ingredient |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107932A BG107932A (bg) | 2004-02-27 |
BG66199B1 true BG66199B1 (bg) | 2012-01-31 |
Family
ID=89978876
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107932A BG66199B1 (bg) | 2000-12-21 | 2003-06-20 | 2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7189711B2 (bg) |
EP (1) | EP1351942B1 (bg) |
JP (1) | JP4201252B2 (bg) |
AT (1) | ATE271548T1 (bg) |
AU (1) | AU2002217356A1 (bg) |
BG (1) | BG66199B1 (bg) |
CA (1) | CA2431761C (bg) |
CZ (1) | CZ301371B6 (bg) |
DE (1) | DE60104448T2 (bg) |
DK (1) | DK1351942T3 (bg) |
EA (1) | EA005867B1 (bg) |
ES (1) | ES2225412T3 (bg) |
HU (1) | HU225100B1 (bg) |
PL (1) | PL211495B1 (bg) |
PT (1) | PT1351942E (bg) |
RO (1) | RO121268B1 (bg) |
SK (1) | SK286620B6 (bg) |
TR (1) | TR200402493T4 (bg) |
UA (1) | UA74615C2 (bg) |
WO (1) | WO2002050044A1 (bg) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
CA2633804A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis |
MX2015001880A (es) * | 2012-08-16 | 2015-05-11 | Bayer Pharma AG | 2,3-benzodiacepinas. |
CA2915419A1 (en) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted phenyl-2,3-benzodiazepines |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
DE19604920A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US5891871A (en) | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
RU2325811C2 (ru) | 2006-06-28 | 2008-06-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фито-Маг" | Способ хранения плодоовощной и растениеводческой продукции |
-
2000
- 2000-12-21 HU HU0004994A patent/HU225100B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-19 EA EA200300691A patent/EA005867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 DE DE60104448T patent/DE60104448T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 PT PT01271364T patent/PT1351942E/pt unknown
- 2001-12-19 SK SK788-2003A patent/SK286620B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 EP EP01271364A patent/EP1351942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 PL PL362029A patent/PL211495B1/pl unknown
- 2001-12-19 CZ CZ20031680A patent/CZ301371B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 AT AT01271364T patent/ATE271548T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 JP JP2002551541A patent/JP4201252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 WO PCT/HU2001/000151 patent/WO2002050044A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 US US10/450,898 patent/US7189711B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 ES ES01271364T patent/ES2225412T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 RO ROA200300539A patent/RO121268B1/ro unknown
- 2001-12-19 DK DK01271364T patent/DK1351942T3/da active
- 2001-12-19 CA CA2431761A patent/CA2431761C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 TR TR2004/02493T patent/TR200402493T4/xx unknown
- 2001-12-19 UA UA2003076874A patent/UA74615C2/uk unknown
- 2001-12-19 AU AU2002217356A patent/AU2002217356A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-06-20 BG BG107932A patent/BG66199B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7189711B2 (en) | 2007-03-13 |
ES2225412T3 (es) | 2005-03-16 |
UA74615C2 (en) | 2006-01-16 |
BG107932A (bg) | 2004-02-27 |
CA2431761A1 (en) | 2002-06-27 |
PL211495B1 (pl) | 2012-05-31 |
US20040092510A1 (en) | 2004-05-13 |
CZ301371B6 (cs) | 2010-02-03 |
TR200402493T4 (tr) | 2004-12-21 |
JP2004516284A (ja) | 2004-06-03 |
DK1351942T3 (da) | 2004-11-22 |
HU225100B1 (hu) | 2006-06-28 |
WO2002050044A1 (en) | 2002-06-27 |
EP1351942B1 (en) | 2004-07-21 |
EA005867B1 (ru) | 2005-06-30 |
EP1351942A1 (en) | 2003-10-15 |
RO121268B1 (ro) | 2007-02-28 |
AU2002217356A1 (en) | 2002-07-01 |
DE60104448D1 (de) | 2004-08-26 |
PL362029A1 (en) | 2004-10-18 |
DE60104448T2 (de) | 2005-07-28 |
HU0004994D0 (en) | 2001-03-28 |
SK7882003A3 (en) | 2003-11-04 |
HUP0004994A2 (hu) | 2002-11-28 |
SK286620B6 (sk) | 2009-02-05 |
EA200300691A1 (ru) | 2003-12-25 |
PT1351942E (pt) | 2004-11-30 |
JP4201252B2 (ja) | 2008-12-24 |
CZ20031680A3 (cs) | 2003-11-12 |
ATE271548T1 (de) | 2004-08-15 |
CA2431761C (en) | 2010-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310512B1 (no) | 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater | |
US5519019A (en) | N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
CA2244777C (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as ampa-receptor inhibitors | |
US5807851A (en) | 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA | |
US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
BG66199B1 (bg) | 2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент | |
RU2243228C2 (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
PL143290B1 (en) | Process for preparing imidazolydinodionic derivatives | |
US6482819B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
JP2002529470A (ja) | 縮合ピリダジノン化合物 | |
AU2004261491B2 (en) | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives | |
MXPA98005698A (en) | Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid |