BG65206B1 - Esters of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907 - Google Patents

Abstract

The compounds antagonize the effects of serotonin at the 5HT2A receptor and are used for the treatment of various conditions, such as for example, psychoses such as schizophrenia. They have the formula wherein R is C4-C20 alkyl. The invention also relates to their pharmaceutical forms, to methods for their preparation and application.

Description

Съединението (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил] -4-пиперидинметанол. известно като MDL 100,907, е потенциален 5НТ_2А рецепторен антагонист, който е клинично изпитан за лечение на шизофрения. (J. Pharm. Exp. Ther. 227: 968-9881 (1996), US 5 134 149).The compound (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl] -4-piperidinethanol, known as MDL 100,907, is a potential 5HT _2A receptor antagonist clinically tested for the treatment of schizophrenia (J. Pharm. Exp. Ther. 227: 968-9881 (1996), US 5 134 149).

Предшестващо ниво на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

MDL 100,907 антагонизира ефектите на серотонина при 5НТ_2А рецептора и като такъв е приложим за лечение на различни болестни състояния. Обаче, това съединение може също да действа директно или индиректно за постигане на терапевтични ефекти, различни от неговия 5НТ_2А антагонизъм. Например, виж European Journal of Pharmacology 273:273-279 (1995), където MDL 100,907 е видно, че оказва тонизиращо инхибиторно влияние върху допаминовия поток в медиалния префронтален кортекс. Някои от приложенията на MDL 100,907 са описани.MDL 100,907 antagonizes the effects of serotonin at the 5HT _2A receptor and as such is useful for the treatment of various disease states. However, this compound may also act directly or indirectly to produce therapeutic effects other than its 5HT _2A antagonism. For example, see European Journal of Pharmacology 273: 273-279 (1995), where MDL 100,907 is seen to exert a tonic inhibitory effect on dopamine flow in the medial prefrontal cortex. Some of the applications of MDL 100,907 are described.

Например US 5,169,096 описва съединения, притежаващи такъв обхват, който включва Μ100,907 и приложения за лечението на анорексия нервоза, вариант ангина, феномена на Рейнолд, коронарен вазоспазъм, профилактично лечение на мигрена, кардиоваскуларни заболявания като хипертензия, периферно васкуларно заболяване, трамботични епизодии, кардиопулмонарни критични ситуации и аритмии, и има анестетични свойства. Виж също, US 4,783,471; US 4,912,117; US 5,021,428, US 5,169,096, US 4,877,798 (фибромиалгия), US 4,908,369 (безсъние); US 5,106,855 (глаукома); ЕР 319,962 (безпокойство); ЕР 337 136 (екстрапирамидални симптоми). Всички посочени по-горе патенти са включени в литературната справка.For example, US 5,169,096 describes compounds having such a range that includes който100,907 and applications for the treatment of anorexia nervosa, variant angina, the phenomenon of Reynold, coronary vasospasm, prophylactic treatment of migraine, cardiovascular diseases such as hypertension, peripherbiliary periphery cardiopulmonary emergencies and arrhythmias, and has anesthetic properties. See also, US 4,783,471; US 4,912,117; US 5,021,428, US 5,169,096, US 4,877,798 (fibromyalgia), US 4,908,369 (insomnia); US 5,106,855 (glaucoma); EP 319,962 (concern); EP 337 136 (Extrapyramidal Symptoms). All patents mentioned above are included in the literature.

М100,907 е известен и от US 5,134,149, който описва приложения на антагонизиране на серотонин при 5Ht2 рецептора, лечение на безпокойство, вариантна ангина, анорексия нервоза, феномена на Рейнолд, интермитиращо накуцване, коронарни или периферни вазоспазми, фибромиалгия, екстрапирамидални симптоми, аритмии, тромбоцитни заболявания, преходни исхемични атаки, лекарствена злоупотреба, и психотични заболявания като шизофрения и мания. Виж също US 5,561,144; US 5,700,813; US 5,721,249, разделни на US 5,134,149, и също US 5,618,824 (състояние на натрапчива невроза) и PCT/US1997/002597 (депресивни състояния, включващи голям епизод на депресия и дистимия и биполярно състояние), и безсъние и сънна апнея (спиране на дишането в състояние на сън).M100,907 is also known from U.S. Pat. No. 5,134,149, which describes applications of serotonin antagonization at the 5Ht2 receptor, treatment of anxiety, variant angina, anorexia nervosa, Reynold's phenomenon, intermittent limping, coronary or peripheral vasospasmagrhythmias, fibroids, platelet diseases, transient ischemic attacks, drug abuse, and psychotic conditions such as schizophrenia and mania. See also US 5,561,144; US 5,700,813; US 5,721,249, divided into US 5,134,149, and also US 5,618,824 (compulsive neurosis state) and PCT / US1997 / 002597 (depressive states including major episode of depression and dysthymia and bipolar state), and insomnia and sleep apnea (respiratory arrest). sleep state).

Обект на настоящото изобретение е да се предложи ново съединение, което след прилагане освобождава терапевтично ефективно количество от MDL 100,907 за даден обхванат период от време. Под даден обхванат период от време се разбира време, по-дълго от действието на единична доза MDL 100,907 и което би продължило няколко дни, няколко седмици, около месец и дори от 6 до 8 седмици, и за предпочитане от около 2 седмици до около един месец.It is an object of the present invention to provide a novel compound which, upon administration, releases a therapeutically effective amount of MDL 100,907 over a given period of time. A time period covered means a time longer than a single dose of MDL 100,907 and which would last several days, several weeks, about a month and even from 6 to 8 weeks, and preferably from about 2 weeks to about one month.

Налице са много предимства на приложението на единична доза от съединението на пациент, което продължава над дадения обхванат период от време. То може да избегне проблемите на оплакванията, което да е от особено значение за пациента, страдащ от психози или придобити поведения, като шизофрения, поведение на натрапчива невроза, депресия, безпокойство, анорексия и лекарствена зависимост. Други преимущества включват отсъствие на типични осцилации на лекарственото ниво, постигнато с терапия с множество дози, по време на която пациентът претърпява подобрена ефективност на лечението с по-нисък пик на лекарствена концентрация.There are many advantages to administering a single dose of a compound to a patient that continues beyond a given period of time. It can avoid the problems of complaints, which is of particular importance for a patient suffering from psychosis or acquired behaviors such as schizophrenia, obsessive neurosis behavior, depression, anxiety, anorexia and drug dependence. Other advantages include the absence of typical oscillations at the drug level achieved with multiple dose therapy during which the patient experiences improved treatment efficacy with a lower peak of drug concentration.

Доколкото концепцията за лекарствени форми с поддържащо освобождаване не е нова, не всички съединения могат да бъдат химично променени за получаване на ново съединение, което може да бъде метаболизирано в активните ингредиенти в желана степен и над желаната продължителност от време. Други фактори определят трудността на изготвяне на форма е поддържащо освобождаване, като свързване на проте ин и други физиологични процеси, които могат да повлияят терапевтичния ефект на активния ингредиент, виж например Biochemical Pharmacology, vol. 36, No. 10 pp 1715-1722 (1987), включени тук в литературната справка. Също химически промененото съединение трябва да бъде съвместимо с фармацевтично приемливи носители и да бъде достатъчно стабилно, така че да не се разпада съществено до активния компонент при съхранение. Накратко, създаването на приемливи лекарствени форми с поддържащо освобождаване е трудна, непредсказуема задача.Insofar as the concept of sustained release formulations is not new, not all compounds can be chemically modified to produce a new compound that can be metabolized into the active ingredients to the desired extent and over the desired length of time. Other factors determine the difficulty of formulation is sustained release, such as binding protein and other physiological processes that may influence the therapeutic effect of the active ingredient, see, for example, Biochemical Pharmacology, vol. 36, No. 1 10 pp. 1715-1722 (1987), incorporated herein by reference. The chemically modified compound must also be compatible with pharmaceutically acceptable carriers and be sufficiently stable so that it does not substantially disintegrate to the active ingredient upon storage. In short, creating acceptable sustained release dosage forms is a difficult, unpredictable task.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящото изобретение се отнася до съединение с формула IThe present invention relates to a compound of formula I

формула I където R е С₄-С₂₀-алкил, или негов стереоизомер или фармацевтично приемлива сол.Formula I wherein R is C ₄ -C ₂₀ -alkyl, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

Настоящото изобретение се отнася също до: фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I, заедно с фармацевтично приемлив носител, използване на съединение съгласно претенция 1 или на негова фармацевтично приемлива сол за получаване на фармацевтичен състав за прилагане върху пациент, страдащ от болестно състояние, причинено от ефектите на серотонина при 5НТ_2А рецептора, където болестното състояние е психоза (включително шизофрения), състояние на натрапчива невроза, тромботични заболявания, коронарен вазоспазъм, безпокойство, анорексия невроза, феномен на Рейнолд, фибромиалгия, екстрапирамидални странични ефекти, аритмия, депресия, биполярна депресия, безсъние, сънна апнея, лекарствена зависимост и метод за получаване на съединения, състоящ се във взаимодействие на алкохол със структурна формула (5), представена по-долу, с ки селинен халид, киселинен анхидрид или карбоксилна киселина в присъствие на достатъчно количество от подходяща основа.The present invention also relates to: a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I together with a pharmaceutically acceptable carrier, use of a compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical composition for administration to a patient suffering from a disease condition caused by of the effects of serotonin at the 5HT _2A receptor, where the disease state is psychosis (including schizophrenia), a state of compulsive neurosis, thrombotic diseases, coronary vasospasm, anxiety, anor neurosis, Reynolds phenomenon, fibromyalgia, extrapyramidal side effects, arrhythmia, depression, bipolar depression, insomnia, sleep apnea, drug dependence and method for the preparation of compounds consisting of an alcohol interaction of structural formula (5), below, with acid halide, acid anhydride or carboxylic acid in the presence of a sufficient amount of a suitable base.

Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention

Термините, използвани тук имат следните значения:The terms used here have the following meanings:

а) “Фармацевтично приемлива сол” означава всяка една от възможните соли на съединение съгласно изобретението, която представлява киселинна присъединителна сол или алкална присъединителна сол.(a) "Pharmaceutically acceptable salt" means any of the possible salts of a compound of the invention that is an acid addition salt or an alkaline addition salt.

“Фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол” е която и да е присъединителна сол на основните съединения, представени с формула I, с нетоксична органична или неорганична киселина. Илюстративни неорганични киселини, които образуват подходящи соли са хлороводородна, бромоводородна, сярна и фосфорна киселина и киселинни метални соли, като натриев монохидроген ортофосфат и калиев хидрогенсулфат. Илюстративни органични киселини, които образуват подходящи соли са моно-, ди- итрикарбоксилни киселини. Примери за такива киселини са оцетна, гликолова, млечна, пирогроздена, малонова, сукцинова, глутарова, фумарова, малеинова, винена, лимонена, аскорбинова, малеинова, хидроксималеинова, бензоена, хидроксибензоена, фенилоцетна, канелена, салицилова, 2-феноксибензоена, р-толуенсулфонова киселина и сулфонова киселина и такива като метансулфонова киселина и 2-хидроксиетансулфонова киселина. Могат да бъдат образувани също и моно- или ди-кисели соли, и такива соли могат да съществуват както в хидратирана, така и в по същество нехидратирана форма. Най-общо, киселите допълнителни соли на тези съединения са повече разтворими във вода и различни хидрофилни органични разтворители и които в сравнение с техните свободни основни форми, най-общо демонстрират по-високи точки на топене.A "pharmaceutically acceptable acid addition salt" is any addition salt of the basic compounds represented by Formula I with non-toxic organic or inorganic acid. Illustrative inorganic acids that form the appropriate salts are hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acid and acid metal salts such as sodium monohydrogen orthophosphate and potassium hydrogen sulphate. Illustrative organic acids which form the appropriate salts are mono-, di-tritarboxylic acids. Examples of such acids are acetic, glycolic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, maleic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, hydroxybenzoic, phenyloacetic, cinnamic, salicyloxybenzoxylic acid acid and sulfonic acid and such as methanesulfonic acid and 2-hydroxyethanesulfonic acid. Mono- or di-acid salts may also be formed, and such salts may exist in both hydrated and substantially unhydrated form. In general, the acid addition salts of these compounds are more soluble in water and various hydrophilic organic solvents and which, in comparison with their free base forms, generally exhibit higher melting points.

“Фармацевтично приемливи основни допълнителни соли” означават нетоксични органични или неорганични основни допълнителни соли на съединенията от Формула (I) или които и да са техни междинни съединения. Примери за това са алкални метали или алкалоземни метал ни хидроксиди като натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви или бариеви хидроксиди; амониеви и алифатни, алициклени или ароматни органични амини като метиламин, триметиламин и пиколин. Подборът на подходящата сол може да бъде важна за това естерът да не бъде хидролизиран. Критерият за подбор на подходящата сол е известен на специалистите в областта;"Pharmaceutically acceptable basic addition salts" means the non-toxic organic or inorganic basic addition salts of the compounds of Formula (I) or any of their intermediates. Examples are alkali metals or alkaline earth metal hydroxides such as sodium, potassium, calcium, magnesium or barium hydroxides; ammonium and aliphatic, alicyclic or aromatic organic amines such as methylamine, trimethylamine and picoline. Selection of the appropriate salt may be important to prevent the ester from hydrolyzing. The criterion for selecting the appropriate salt is known to those skilled in the art;

b) “Стереоизомери” е обобщен термин за всички изомери на отделните молекули, които се отличават само по ориентацията на техните атоми в пространството. Той включва изомери, които представляват огледални изображения (енантиомери), геометрични (цис/транс) изомери, и изомери на съединения, с повече от един хирален център, които не са огледални изображения на даден друг (диастереоизомери);b) “Stereoisomers” is a generic term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. It includes isomers that represent mirror images (enantiomers), geometric (cis / trans) isomers, and isomers of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of another (diastereoisomers);

c) “Алкил” означава алкилна група с разклонена или неразклонена верига, специфизирани съобразно количеството на въглерода в алкилната група, напр. С₄-С_2О означава четири, пет, шест, седем, осем, девет, десет, единадесет, дванадесет, тринадесет, четиринадесет, петнадесет, шестнадесет, седемнадесет, осемнадесет, деветнадесет или двадесет въглеродна разклонена или неразклонена верига или каквито и да са техни интервали, например, но без да се ограничава до С₅-С₂₀, Cj-Cjj, С₃-С₁₅, С₅-С₁₅, С₇-С₁₅ и С₇-С₉;c) "Alkyl" means a branched or unbranched alkyl group specified by the amount of carbon in the alkyl group, e.g. C ₄ -C _2O means four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen or twenty carbon branched or unbranched chains or branches intervals, for example, but not limited to C ₅ -C ₂₀ , C ₁ -C ₃ , C ₃ -C ₁₅ , C ₅ -C ₁₅ , C ₇ -C ₁₅ and C ₇ -C ₉ ;

d) “Пациент” означава топлокръвно животно, например плъх, мишка, кучета, котки, морски свинчета, и примати, вкл. хора;d) "Patient" means a warm-blooded animal, such as a rat, mouse, dog, cat, guinea pig, and primates, incl. people;

e) “Лекувам” или “лекуване” означава облекчаване на симптоми, елиминиране причините за тези симптоми както временно, така и на постоянна основа, или да се предотврати или забави появата на симптоми на посоченото неразположение или състояние;e) "Treat" or "cure" means the relief of symptoms, the elimination of the causes of these symptoms, both temporarily and on a permanent basis, or to prevent or delay the onset of symptoms of the said malaise or condition;

f) “Терапевтично ефективно количество” означава количество от съединението, което е ефективно при лечение на определено неразположение или състояние;f) "Therapeutically effective amount" means an amount of a compound that is effective in treating a particular malaise or condition;

g) “Фармацевтично приемлив носител” е нетоксичен разтворител, дисперсант, ексципиент (инертен пълнител), аджувант или друг материал, който е смесен със съединението от настоящето изобретение с оглед да позволи формирането на фармацевтичен състав, т.е. доза форма, която мо же да бъде прилагана на пациента. Един пример на подобен носител е фармацевтично приемливо масло, обикновено използвано за парентерално приложение;g) "Pharmaceutically acceptable carrier" means a non-toxic solvent, dispersant, excipient, adjuvant or other material which is mixed with the compound of the present invention in order to allow the formation of a pharmaceutical composition, i. e. a dosage form that can be administered to the patient. One example of such a carrier is a pharmaceutically acceptable oil commonly used for parenteral administration;

h) Терминът “Възстановителен сън” означава сън, който води до състояние на отпочиналост при събуждане;h) the term "restorative sleep" means a dream that leads to a state of rest upon awakening;

i) терминът “Нарушение на съня” означава безсъние или обструктивна сънна апнея;(i) the term "sleep disturbance" means insomnia or obstructive sleep apnea;

j) терминът “Безсъние” означава първично безсъние, безсъние, свързано с друго ментално нарушение и индуцирано от вещества безсъние;j) the term "Insomnia" means primary insomnia, insomnia associated with another mental disorder and substance-induced insomnia;

k) Терминът “Първично безсъние” означава трудност при заспиване, на продължителен сън или наличие на възстановителен сън, който не е причинен от ментално нарушение или дължащ се на физиологични ефекти на приемане или отхвърляне на определени вещества (индуциран от вещества). Както е използван тук, той включва също Циркаден ритъм на безсъние, който е безсъние, дължащо се на изменения в нормалната схема на сън-събуждане (гранични промени, самолетни преходи и др.);k) The term "Primary insomnia" means difficulty in falling asleep, in prolonged sleep or in the presence of restorative sleep which is not caused by a mental impairment or due to the physiological effects of taking or rejecting certain substances (induced by substances). As used herein, it also includes the Circadian rhythm of insomnia, which is insomnia due to changes in the normal pattern of wake-up (border changes, plane crossings, etc.);

l) Терминът “Безсъние, свързано с друго ментално неразположение” означава трудност при заспиване, на продължителен сън или наличие на възстановителен сън, който е причинен от подчертаните ментални неразположения, например, депресия, безпокойство или шизофрения;l) The term "Insomnia associated with another mental disorder" means difficulty in falling asleep, in prolonged sleep or in the presence of restorative sleep, which is caused by stressed mental disorders, such as depression, anxiety or schizophrenia;

т) Терминът “Индуцирано от вещества безсъние” означава трудност при заспиване, продължителен сън или наличие на възстановителен сън, който е причинен от физиологични ефекти на приемане или отхвърляне от определени вещества като кофеин, алкохол, амфетамин, опиоиди, седативи, хипнотици и анксиолитици; иs) The term “substance-induced insomnia” means difficulty in falling asleep, prolonged sleep, or having a restorative sleep that is caused by the physiological effects of taking or rejecting certain substances such as caffeine, alcohol, amphetamine, opioids, sedatives, hypnotics and anxiolytics; and

п) Терминът “Обструктивна сънна апнея” означава повторими епизоди на обструкции на горните дихателни пътища по време на сън и обикновено се характеризира със силно хъркане или кратки задушавания, които се редуват с епизоди на затишие.p) The term “Obstructive sleep apnea” means recurrent episodes of upper airway obstruction during sleep and is usually characterized by severe snoring or short suffocation, alternating with episodes of lull.

(+)-изомерът на алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол може да бъде получен по методи, описани в US 5,134,149. Един подходящ метод следва:The (+) - isomer of alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol can be prepared by the methods described in US 5,134,149. One suitable method is:

СХЕМА I- Изходни материалиSCHEME I- Starting materials

0СН₃ 0CH ₃

£т<30 А е С-Т ε р b ф u g _U(/j£ t <30 A e C-T ε p b f ug _{U (/} j

F 3F 3

Етап СStage C.

В етап А от реакционна Схема I, се провежда реакция на естерифициране между рацемичния алфа-(2,3 -диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол (структура 1) и (+)-изомера на алфаметоксифенилоцетна киселина (структура 2). Тази естерификация продуцира диастереомерна смес, идентифицирана като структура 3. Тези диастереомери се подлагат на хроматография върху силикагел, която разделя двата диастереомера, като по този начин се изолира (+,+) диастереомерът, както е показано в Етап В. В Етап С, (+,+) диастереомерът се хидролизира, който продуцира (+)-изомера на алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол.In step A of reaction Scheme I, an esterification reaction is carried out between the racemic alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol (structure 1) and (+) - alfamethoxyphenylacetic acid isomer (structure 2). This esterification produces a diastereomeric mixture identified as structure 3. These diastereomers are chromatographed on silica gel, which separates the two diastereomers, thereby isolating the (+, +) diastereomer as shown in Step B. In Step C, ( +, +) The diastereomer is hydrolyzed to produce the (+) isomer of the alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol.

Реакцията на естерификация може да бъде проведена с помощта на техники, известни в областта. Обикновено приблизително еквивалентни количества от рацемичния алфа-(2,3диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил)етил]-4 пиперидинметанол и (+)-изомера на алфа-метоксифенилоцетаа киселина в органичен разтворител като метален хлорид, THF, хлороформ, или толуен и се нагрява на обратен хладник за период от време, граничещо от 5 до 24 h. Естерификацията обикновено се провежда в присъствието на еквивалентно количество дициклохексилкарбодиимид (DCC) и каталитично количество 4диметиламинопиридин (DMAP). Получените в резултат диастереомери могат да бъдат изолирани чрез филтрация на дициклохексилуреята и изпаряване на филтрата.The esterification reaction can be carried out using techniques known in the art. Typically, approximately equivalent amounts of racemic alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol and (+) - isomers of alpha-methoxyphenylacetic acid in an organic solvent such as metal chloride, THF, chloroform , or toluene and heated to reflux for a time ranging from 5 to 24 hours. The esterification is usually carried out in the presence of an equivalent amount of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and a catalytic amount of 4 dimethylaminopyridine (DMAP). The resulting diastereomers can be isolated by filtration of dicyclohexylurea and evaporation of the filtrate.

Диастереомерите след това се подлагат на хроматографиране върху силикагел, което разделя (+,+) и (-,+) диастереомерите. Хроматографското разделяне може да бъде проведено по начин, известен в областта. Сместа 1:1 от хексан и етил ацетат е подходящ елуент.The diastereomers are then chromatographed on silica gel, which separates the (+, +) and (-, +) diastereomers. Chromatographic separation may be carried out in a manner known in the art. A 1: 1 mixture of hexane and ethyl acetate is a suitable eluent.

Полученият в резултат (+,+) диастереомер след това се подлага на хидролизна реакция, която продуцира (+)-енантиомера на алфа-(2,3диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол. Хидролизата се провежда чрез контакт на диастереомера с излишък от основа като калиев карбонат и воден алкохолен разтвор. Хидролизата се провежда при температура от около 15 до 30°С за период от време в границите на 2 до 24 h. Полученият в резултат (+)-изомер на алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2 (4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол може след това да бъде възстановен чрез разреждане с вода и екстракция с метален хлорид. Той след това се пречиства чрез рекристализация от система разтворители като циклохексан/хексан или етил ацетат/хексан.The resulting (+, +) diastereomer is then subjected to a hydrolysis reaction that produces the (+) - enantiomer of alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidine methanol. Hydrolysis is carried out by contacting the diastereomer with an excess of a base such as potassium carbonate and aqueous alcoholic solution. The hydrolysis is carried out at a temperature of about 15 to 30 ° C for a period of time from 2 to 24 hours. The resulting (+) - isomer of alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2 (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidine methanol can then be recovered by dilution with water and extraction with metal chloride. It is then purified by recrystallization from a solvent system such as cyclohexane / hexane or ethyl acetate / hexane.

Методите за получаване на изходните материали от Реакционна Схема I са известни в областта. В US 4,783,471 е описано изготвянето на рацемичния алфа-(2,3-диметоксифенил)-1 -[2(4-флуорофенил)етал]-4-пиперидинметанол, като в примери № 1 и 2 от това описание са посочени също подходящи методи. Обратно, рацемичният алфа-(2,3 -диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол може да бъде получен по следния начин. Отначало 4-хидроксипиперидин се подлага на реакция на N-алкилиране с р-флуорофенилетил бромид, която води до получаване на 4-хидрокси-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-пиперидин. Това съединение се бромира с Pl^P-Brj, което води до получаване на 4бромо-1 -[2-(4-флуорофенил)етил]-пиперидин. Това съединение влиза в контакт с Mg, като по този начин формира Гринярдов реагент (Grignard Reagent), който след това взаимодейства с 2,3диметоксибензалдехид и което води до получаване на желания продукт (±)-алфа-(2,3диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил] -4пиперидинметанол. (+)-изомерътна алфаметоксифенилоцетната киселина е известен в областта.Methods for preparing starting materials from Reaction Scheme I are known in the art. US 4,783,471 discloses the preparation of racemic alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2 (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol, and suitable methods are also described in Examples 1 and 2 of this description. Conversely, racemic alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol can be prepared as follows. Initially, 4-hydroxypiperidine was subjected to a N-alkylation reaction with p-fluorophenylethyl bromide, which resulted in 4-hydroxy-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -piperidine. This compound is brominated with N, N-Br-Br, which gives 4bromo-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -piperidine. This compound comes into contact with Mg, thus forming a Grignard Reagent, which is then reacted with 2,3dimethoxybenzaldehyde and resulting in the desired product (±) -alpha- (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidine methanol. (+) - Isomeric alfamethoxyphenylacetic acid is known in the art.

СХЕМА IISCHEME II

ФОРМУЛА IFORMULA I

Съгласно Схема II, X е хлоро или бромо, като хлор се предпочита и R е както е определен по-горе. Тази реакционна схема показва получаването на поддържано освобождаваните на съединения от Формула I от алкохола (5).According to Scheme II, X is chloro or bromo, with chlorine being preferred and R being as defined above. This reaction scheme shows the preparation of sustained-release compounds of Formula I from alcohol (5).

Алкохолът (5) взаимодейства с кисел халид (RC(O)X, RCO₂H или кисел анхидрид (RCO)₂O в присъствието на достатъчно количество от подходяща основа. Подходяща основа е такава, която позволява формирането на естер от киселия халид или анхидрида. Примери за подходящи основи са триалкиламини, пиридин като диметиламино пиридин, диизопропил етил амини, N-метил морфолини, с триетиламин се предпочитат. Достатъчно количество от основата може да бъде постигнато от специалиста в областта, което позволява получаването на съединенията от Формула I.The alcohol (5) is reacted with an acid halide (RC (O) X, RCO ₂ H or acid anhydride (RCO) ₂ O in the presence of a sufficient amount of a suitable base. A suitable base is one which allows the formation of an acid halide or anhydride ester. Examples of suitable bases are trialkylamines, pyridine such as dimethylamino pyridine, diisopropyl ethyl amines, N-methyl morpholines, with triethylamine are preferred A sufficient amount of the base can be obtained by one of ordinary skill in the art that enables the preparation of the compounds of Formula I.

За предпочитане, основата се добавя към алкохола (5) и тази смес се добавя на капки към киселия халид или киселия анхидрид в подходящ разтворител. Примери от подходящи разтворители са хлороформ, метилен хлорид, или толуен, всички от които са достъпни, като се предпочита хлороформ.Preferably, the base is added to the alcohol (5) and this mixture is added dropwise to the acid halide or acid anhydride in a suitable solvent. Examples of suitable solvents are chloroform, methylene chloride, or toluene, all of which are available, preferably chloroform.

Температурата на реакцията може да бъде в интервал от около 0-25°C. Реакционната смес може да се разбърква от няколко часа до една нощ за ускоряване на реакцията. След това може да се добави катализатор за ускоряване на реакцията, напр. 4-диметиламинопиридинилидр. подобни.The reaction temperature may be in the range of about 0-25 ° C. The reaction mixture may be stirred from several hours to overnight to accelerate the reaction. A catalyst may then be added to accelerate the reaction, e.g. 4-dimethylaminopyridinylidr. similar.

Изходните материали за киселия халид (RCOX) се получават готови от специалистите в областта. Например, Aldrich Chemical Company предлага стероил хлорид, хептадеканоил хлорид, палмитоил хлорид, миристоил хлорид, изовалерил хлорид, валерил хлорид, хексаноил хлорид, хексаноил хлорид, хептаноил хлорид, октаноил хлорид, нонаоил хлорид, деканоил хлорид, ундеканоил хлорид и лаурил хлорид. За онези кисели халиди, които не се получават наготово, специалиста в областта може да си ги получи по желание. Например, карбокси киселина може да бъде смесена с халиден донор за получаване на желания кисел халид. Един пример за това е смесването на карбоксилна киселина (0.17 mol), метилен хлорид (660 ml) и диметилформамид (0.5 ml) в атмосфера на азот. Добавя се оксалил хлорид (0.2 mol) за около 5 min при разбъркване. Разбърква се при температура на околната среда за 3 h и разтворителят се изпарява под вакуум да киселия хлорид. Друг метод е да се разтвори карбоксилната киселина (10 mmol) в метилен хлорид (50 ml). Охлажда се до 0°С, поставя се в атмосфера на азот и на капки се добавя тионил хлорид (11 mmol). Разбърква се на стайна температура за няколко часа и летливите вещества се изпаряват под вакуум за получаване на киселия хлорид. Карбоксилните киселини са готови или могат лесно да бъдат получени от специалистите в областта.Acid halide starting materials (RCOX) are prepared by those skilled in the art. For example, for example, Aldrich, for example, sterol chloride, heptadecanoyl chloride, palmitoil chloride, myristoyl chloride, isovaleric chloride, valeryl chloride, hexanoyl chloride, hexanoyl chloride, heptanoyl chloride, octanoyl chloride, octanoyl chloride, octane, For those acidic halides that are not prepared readily, one of ordinary skill in the art may obtain them if desired. For example, a carboxylic acid may be mixed with a halide donor to obtain the desired acid halide. One example is the mixing of carboxylic acid (0.17 mol), methylene chloride (660 ml) and dimethylformamide (0.5 ml) in a nitrogen atmosphere. Oxalyl chloride (0.2 mol) was added over about 5 minutes with stirring. The mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours and the solvent was evaporated in vacuo to the acid chloride. Another method is to dissolve the carboxylic acid (10 mmol) in methylene chloride (50 ml). Cool to 0 ° C, place under nitrogen and add thionyl chloride (11 mmol) dropwise. It was stirred at room temperature for several hours and the volatiles were evaporated in vacuo to give the acid chloride. Carboxylic acids are prepared or readily obtainable by those skilled in the art.

Изходните материали за киселите анхидриди (RCO)₂O се получават наготово за специалистите в областта. Например, Aldrich Chemical Company предлага бутиров анхидрид, изобутиров анхидрид, валерианов анхидрид, 2-2, диметилглутаров анхидрид, и фталов анхидрид. Обратно, кисели анхидриди могат да бъдат синтезирани чрез методи, добре известни на специалистите в областта.Acidic anhydride (RCO) ₂ O starting materials are prepared readily for those skilled in the art. For example, Aldrich Chemical Company offers butyric anhydride, isobutyric anhydride, valeric anhydride, 2-2, dimethylglutaric anhydride, and phthalic anhydride. Conversely, acidic anhydrides can be synthesized by methods well known in the art.

Изходните материали за киселините (RCO₂H) се получават наготово или могат да бъдат синтезирани чрез методи, добре известни в областта. Например, виж Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4^th ed., John Wiley & Sons, New York 1992, включени в литературната справка. Aldrich Chemical Company също предлага изовалерианова киселина, валерианова киселина, tert-бутилоцетна киселина, 2,2-диметилбутирова киселина, хексаноева киселина, 3-метилвалерианова киселина, хептаноена киселина, 2-пропилпентаноена киселина, наноена киселина, деканоена киселина, ундеканоена киселина, лаурилова киселина, тридеканоена киселина, миристоленова киселина, пентадеканоена киселина, палмитинова киселина, хептадеканоена киселина, стеаринова киселина, нондеканоена киселина, еикосаноена киселина, а така също и други, където R е от четири до двадесет алкидни групи.The starting materials for the acids (RCO ₂ H) are prepared in advance or can be synthesized by methods well known in the art. For example, see Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4 ^{th ed., John Wiley & Sons} , New York 1992, incorporated herein by reference. Aldrich Chemical Company also offers isovaleric acid, valeric acid, tert-butylacetic acid, 2,2-dimethylbutyric acid, hexanoic acid, 3-methyl valeric acid, heptanoic acid, 2-propylpentanoic acid, nanoic acid, decanoic acid, decanoic acid, decanoic acid , tridecanoic acid, myristolic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, heptadecanoic acid, stearic acid, nondecanoic acid, eicosanoic acid, and also others where R is from four to two ET alkyl groups.

Изложените по-долу примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.The examples below illustrate the invention without limitation.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Пример 1 - изходен материалExample 1 - starting material

Пример 1. Етапи А-D, показват получаването на изходния материал (±)-алфа(2,3диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол, структура 1, Схема I.Example 1. Steps A-D show the preparation of the starting material (±) -alpha (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidine methanol, structure 1, Scheme I.

А) 1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинкарбоксамидA) 1- [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinecarboxamide

Разтвор на изонипекодамид (10.9 g, 85.0 mmol), 2-(4-флуорофенил)етил бромид (15.7 g, 77.3 mmol) и KjCO₃ (2.3 g, 167 mmol) се получава в DMF (280 ml) и се разбърква в атмосфера на аргон при 90-95°С за една нощ. Охладеният разтвор се концентрира до бяло твърдо масло. Последната се разпределя между вода и СН₂С1₂. Комбинираните органични слоеве се промиват 2 пъти с вода, изсушават се (MgSO₄), филтруват се и се изпаряват до твърдо масло. Маслото рекристализира от ЕЮАс за получаване на 1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинкарбоксиамид като бяла пудра, т. топене 177178°С.A solution of isonipecodamide (10.9 g, 85.0 mmol), 2- (4-fluorophenyl) ethyl bromide (15.7 g, 77.3 mmol) and KjCO ₃ (2.3 g, 167 mmol) was obtained in DMF (280 ml) and stirred in atmosphere. of argon at 90-95 ° C overnight. The cooled solution was concentrated to a white solid. The latter is partitioned between water and CH ₂ Cl ₂ . The combined organic layers were washed twice with water, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to a solid. The oil was recrystallized from EtOAc to give 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinecarboxamide as a white powder, mp 177178 ° C.

Анализно съдържание за C₁₄H₁₉FN₂O: С, 67.18; Н, 7.65; N, 11.19. Установено: С, 76.25; Н, 7.67; N, 11.13.Analysis content for C ₁₄ H ₁₉ FN ₂ O: C, 67.18; H, 7.65; N, 11.19. Found: C, 76.25; H, 7.67; N, 11.13.

B) 4-циано-1-[2-(4-флуорофенил)етил]пиперидинB) 4-cyano-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperidine

Към разбъркван фосфорен оксихлорид (25 ml, 41.12 g, 268 mmol) и натриев хлорид (5.1 g, 87,3 mmol) се добавя 1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинкарбоксамид (8.9 g, 35.6 mmol) на части. След завършване на добавянето, разтворът се бърка на обратен хладник в продължение на 2 h. Охладеният разтвор внимателно се отлива в разредена NH₄OH за разрушаване на РОС1₃. Водният разтвор се охлажда до 0°С, след това се екстрахира 2 пъти с СН₂С1₂. Комбинираните органични слоеве се изсушават (MgSO₄). филтруват се и се изпаряват за получаване на 8.1 g твърдо масло. Маслото след това се дестилира, (т. кипене 150°С, 0.1 mm Hg) за получаване на чисто, безцветно масло, което се втвърдява. Този материал кристализира от хексан за получаване на 4-циано-1 -[2-(4-флуорофенил) етил] пиперидин като бели иглички, т. т. 47-48°С. Анализно съдържание за C₁₄H₁₇FN₂: С, 72.39; Н, 7.38; N, 12.06. Установено: С, 72.62; Н, 7.49; N, 12.12.To the stirred phosphorus oxychloride (25 ml, 41.12 g, 268 mmol) and sodium chloride (5.1 g, 87.3 mmol) was added 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinecarboxamide (8.9 g, 35.6 mmol) ) in pieces. After complete addition, the solution was stirred at reflux for 2 h. The cooled solution was carefully poured into dilute NH ₄ OH to destroy POCl ₃ . The aqueous solution was cooled to 0 ° C, then extracted 2 times with CH ₂ Cl ₂ . The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ). filtered and evaporated to give 8.1 g of a solid oil. The oil was then distilled (boiling point 150 ° C, 0.1 mm Hg) to give a clear, colorless oil which solidified. This material was crystallized from hexane to give 4-cyano-1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperidine as white needles, mp 47-48 ° C. Analysis content for C ₁₄ H ₁₇ FN _2: C, 72.39; H, 7.38; N, 12.06. Found: C, 72.62; H, 7.49; N, 12.12.

C) 1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинкарбоксалдехидC) 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinecarboxaldehyde

Към разбъркван разтвор на4-циано-1-[2-(4флуорофенил)-етил]пиперидин (1.00 g, 4.3 mmol в THF (20 ml) в среда на аргон при 0°С се добавя DIBAL-H (4.6 ml в THF 4.6 mmol) през фуния. След разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура, се добавя 10% водна НС1 (25 ml) и разтворът се бърка в продължение на 3 h. Цялата смес след това се отлива в 10% водна NaOH (50 ml), след което се екстрахира двукратно с етер. Комбинираните органични слоеве се промиват, изсушават (MgSO₄), филтруват и изпаряват до получаване на бледожълто масло. Маслото се хроматографира върху силикагел, елуира се с ЕЮАс. Подходящите фракции се комбинират и изпаряват до получаване на масло. Това масло се подлага на дестилиране (т. кипене 166°С, 0.05 mm Hg) до получаване на 1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинкарбоксалдехид, получен като безцветно масло.To a stirred solution of 4-cyano-1- [2- (4-fluorophenyl) -ethyl] piperidine (1.00 g, 4.3 mmol in THF (20 ml) in argon medium at 0 ° C was added DIBAL-H (4.6 ml in THF 4.6 After stirring overnight at room temperature, 10% aqueous HCl (25 ml) was added and the solution was stirred for 3 h. The whole mixture was then poured into 10% aqueous NaOH (50 ml). ), and then extracted twice with ether. The combined organic layers were washed, dried (MgSO _4), filtered and evaporated to give a pale yellow oil. The oil was chromatographed on silica gel, eluting with E The appropriate fractions were combined and evaporated to give an oil, which was distilled (boiling 166 ° C, 0.05 mm Hg) to give 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinecarboxaldehyde, obtained as a colorless oil.

Анализно съдържание за C₁₄H₁₈FNO: С, 71.46; Н, 7.71; N, 5.95. Установено: С, 71.08; Н, 7.81; N, 5.86.Analysis content for C ₁₄ H ₁₈ FNO: C, 71.46; H, 7.71; N, 5.95. Found: C, 71.08; H, 7.81; N, 5.86.

D) (±)-алфа (2,3-диметоксифенил)-1-[2(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанолD) (±) -alpha (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2 (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol

Към разбъркван разтвор на вератрол (0.93 g, 6.7 mmol) в THF (20 ml) в атмосфера на аргон при 0°С се добавя n-BuLi (2.7 ml от 2.5 М разтвор в хексан, 6.75 mmol). След разбъркване в продължение на 2.5 h, разтворът се охлажда до -78°С и се обработва с 1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинкарбоксалдехид (1.30 g, 5.5 mmol) в THF (25 ml) е помощта на фуния. Охлаждащата баня се отстранява и разтворът се оставя да бъде разбъркван в продължение на 2 h. Добавя се вода, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с ЕЮАс. Комбинираните органични слоеве се промиват със солен разтвор, изсушава се (MgSO₄), филтруват се и се хроматографират върху силикагел, елуирайки с ацетон. Подходящите фракции се комбинират и изпаряват за получаване на бяла твърда маса. Последната рекристализира от хексан за получаване на рацемичния алфа (2,3-диметоксифенил)1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол като яркобели шлички, т. топене 126- 127°С.To a stirred solution of veratrol (0.93 g, 6.7 mmol) in THF (20 ml) under argon at 0 ° C was added n-BuLi (2.7 ml of 2.5 M solution in hexane, 6.75 mmol). After stirring for 2.5 h, the solution was cooled to -78 ° C and treated with 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinecarboxaldehyde (1.30 g, 5.5 mmol) in THF (25 ml). the help of a funnel. The cooling bath was removed and the solution allowed to stir for 2 h. Water was added, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and chromatographed on silica gel, eluting with acetone. Appropriate fractions were combined and evaporated to give a white solid. The latter was recrystallized from hexane to give the racemic alpha (2,3-dimethoxyphenyl) 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol as a bright white slurry, mp 126- 127 ° C.

Анализно съдържание за C₂₂H₂₈FNO₃: С, 70.75; Н, 7.56; N, 3.75. Установено: С, 70.87; Н, 7.65; N, 3.68.Content for C ₂₂ H ₂₈ FNO ₃ : C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75. Found: C, 70.87; H, 7.65; N, 3.68.

Пример 2 -изходен материалExample 2 - starting material

Пример 2. Етапи А-F, показват алтернативен начин на получаване на (±)-алфа (2,3диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил)-етил]4-пиперидинметанол, структура 1.Example 2. Steps A-F show an alternative method of preparing (±) -alpha (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) -ethyl] 4-piperidinomethanol, structure 1.

А) 1-(1,1-диметилетил)-1,4-пиперцдинкарбоксилна киселинаA) 1- (1,1-Dimethylethyl) -1,4-piperidinecarboxylic acid

Към изонипекотинова киселина (107.5 g, 832 mmol), разбърквана в IN NaOH (40 g NaOH в 900 ml Н₂О) и терт-бутанол (1800 ml) се доба вя ди-терт-бутил дикарбонат (200 g, 916 mmol) на порции. След разбъркване в продължение на една нощ, разтворът се концентрира и полученият воден слой се подкислява с водна НС1. Този кисел воден слой се екстрахира трикратно с етер. Комбинираните органични слоеве се промиват свода, солен разтвор, изсушават се (MgSO₄), филтруват се и се изпаряват до бяла твърда маса, която рекристализира от EtAc/хексан (300 ml/200 ml) за получаване на 1-(1,1-диметилетил)-1,4-пиперидинкарбокси киселина като бели иглички, т. топене 147-149°С.To isonipecotinic acid (107.5 g, 832 mmol) stirred in 1N NaOH (40 g NaOH in 900 ml H ₂ O) and tert-butanol (1800 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (200 g, 916 mmol). In portions. After stirring overnight, the solution was concentrated and the resulting aqueous layer was acidified with aqueous HCl. This acidic aqueous layer was extracted three times with ether. The combined organic layers were washed with brine, brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to a white solid which was recrystallized from EtAc / hexane (300 ml / 200 ml) to give 1- (1,1- dimethylethyl) -1,4-piperidinecarboxylic acid as white needles, mp 147-149 ° C.

B) 4-(Ц-метокси-14-метилкарбоксамидо)1 -пиперидинкарбоксилна киселина 1,1 -диметилов естерB) 4- (N-methoxy-14-methylcarboxamido) 1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethyl ester

Към разбъркван разтвор на 1-(1,1-диметилетил)-1,4-пиперидиндикарбоксилна киселина (50.0 g, 218 mmol) в безводен СН₂С1₂ (500 ml) в атмосфера на азот N₂ в двулитрови колби на порции се добавя 1,1'-карбонилдиимидазол (38.9 g, 240 mmol). След разбъркване в продължение на 1 h на порции се добавя Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (23.4 g, 240 mmol). След разбъркване в продължение на една нощ, разтворът се промива двукратно с IN НС1, двукратно с наситен NaHCO₃, веднъж със солен разтвор, изсушава се (MgSO₄), филтрува се и се изпарява до масло. Дестилацията води до получаване на 4-(Ъ1-метокси-М-метилкарбоксамидо)-1 -пиперидинкарбоксилна киселина 1,1-диметилов естер като светло масло, точка на топене 120-140°С, 0.8 mm.To a stirred solution of 1- (1,1-dimethylethyl) -1,4-piperidinedicarboxylic acid (50.0 g, 218 mmol) in anhydrous CH ₂ Cl ₂ (500 ml) under N ₂ atmosphere in two-liter flasks was added portionwise 1,1'-Carbonyldiimidazole (38.9 g, 240 mmol). After stirring for 1 h, N, N-dimethylhydroxylamine hydrochloride (23.4 g, 240 mmol) was added portionwise. After stirring overnight, the solution was washed twice with 1 N HCl, twice with saturated NaHCO ₃ , once with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to an oil. Distillation gave 4- (L-methoxy-N-methylcarboxamido) -1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethyl ester as a light oil, mp 120-140 ° C, 0.8 mm.

C) 4-(2,3 -диметоксибензоил)-1 -пиперидинкарбоксилна киселина 1,1-диметилов естер п-бутил литий (14.5 ml от 2.5 М разтвор в хексан, 36,3 mmol) се добавя през фуния към разбъркван разтвор на вератрол (5.00 g, 36.2 mmol) в THF (50 ml, безводен) в атмосфера на аргон при 0°С. Ледената баня се отстранява и сместа се оставя да се бърка за 90 min. Сместа се охлажда до -78°С и се третира с 4-(М-метокси-Кметилкарбоксамидо)-1 -пиперидинкарбоксилна киселина 1,1-диметилов естер (9.20 g, 33.8 mmol) в THF (50 ml, безводен) през фуния. Охлаждащата ледено-ацетонова баня се отстранява и сместа се оставя да достигне стайна температура. След разбъркване за 3 h, се добавя наситен воден NH₄C1 и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етер. Комбинираните органични слоеве се промиват със солен разтвор, изсушава се (MgSO₄), филтрува се и се изпарява до получаване на кехлибарено масло. Маслото се хроматографира върху силикагел, елуирайки с 20% ЕЮАс в хексан. Подходящите фракции се комбинират и изпаряват до кехлибарено масло. Маслото се дестилира до получаване на 4-(2,3диметоксибензоил)-1 -пиперидинкарбоксилна киселина 1,1-диметилетилов естер като безцветно масло (т. кипене 225-250°С, 0.05 mm).C) 4- (2,3-dimethoxybenzoyl) -1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethyl ester n-butyl lithium (14.5 ml of 2.5 M solution in hexane, 36.3 mmol) was added through a funnel to a stirred solution of veratrol (5.00 g, 36.2 mmol) in THF (50 ml, anhydrous) under argon at 0 ° C. The ice bath was removed and the mixture was allowed to stir for 90 minutes. The mixture was cooled to -78 ° C and treated with 4- (N-methoxy-methylcarboxamido) -1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethyl ester (9.20 g, 33.8 mmol) in THF (50 ml, anhydrous) through a funnel. The ice-acetone cooling bath was removed and the mixture allowed to reach room temperature. After stirring for 3 h, saturated aqueous NH ₄ Cl was added and the mixture was stirred overnight. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether. The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to give an amber oil. The oil was chromatographed on silica gel, eluting with 20% EtOAc in hexane. Appropriate fractions were combined and evaporated to an amber oil. The oil was distilled to give 4- (2,3-dimethoxybenzoyl) -1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester as a colorless oil (mp 225-250 ° C, 0.05 mm).

Анализно съдържание за C₁₉H₂₇NO₅: С, 65.31; Н, 7.79; N, 4.01. Установено: С, 65.04; Н, 7.92; N, 4.11.Analysis content for C ₁₉ H ₂₇ NO ₅ : C, 65.31; H, 7.79; N, 4.01. Found: C, 65.04; H, 7.92; N, 4.11.

D) 4-(2,3-диметоксифенил)-4-пиперидинилметанонD) 4- (2,3-dimethoxyphenyl) -4-piperidinylmethanone

4-(2,3-диметоксибензоил)-1 -пиперидинкарбоксилна киселина 1,1-диметилетилов естер (7.75 g, 22.2 mmol) се разбърква в продължение на 45 min. Целият разтвор се отлива в етер (900 ml) и се оставя да престои в продължение на една нощ. Филтрирането води до получаване на 4-(2,3-диметоксифенил)-4-пиперидинилметанон трифлуороцетна киселина като фини бели иглички, с т. топене 123°С.4- (2,3-dimethoxybenzoyl) -1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester (7.75 g, 22.2 mmol) was stirred for 45 min. The whole solution was poured into ether (900 ml) and allowed to stand overnight. Filtration gave 4- (2,3-dimethoxyphenyl) -4-piperidinylmethanone trifluoroacetic acid as fine white needles, mp 123 ° C.

Анализно съдържание за C₁₄H₁₉NO₃. CFjCO₂H: С, 52.89; Н, 5.55; N, 3.86. Установено: С, 52.7; Н, 5.62; N, 3.82.Content for C ₁₄ H ₁₉ NO ₃ . CF ₂ CO ₂ H: C, 52.89; H, 5.55; N, 3.86. Found: C, 52.7; H, 5.62; N, 3.82.

Полученият в резултат 4-(2,3-диметоксифенил)-4-пиперидинилметанон трифлуороацетат се разтваря във вода, третира се е NaOH (10% воден) докато стане основен, и се екстрахира трикратно с дихлорометан. Комбинираните органични слоеве се промиват със солен разтвор, изсушават се (MgSO₄), филтруват се и се изпаряват до получаване на 4-(2,3-диметоксифенил)4-пиперидинилметанон като масло.The resulting 4- (2,3-dimethoxyphenyl) -4-piperidinylmethanone trifluoroacetate was dissolved in water, treated with NaOH (10% aqueous) until basic, and extracted three times with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to give 4- (2,3-dimethoxyphenyl) 4-piperidinylmethanone as an oil.

E) (2,3-диметоксифенил)[1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинил]метанон монохидрохлоридE) (2,3-dimethoxyphenyl) [1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinyl] methanone monohydrochloride

Разтвор на 4-(2,3-диметоксифенил)-4-пиперидинилметанон (8.00 g, 32.1 mmol) и 2-(4флуорофенил)етил бромид (6.52 g, 32.1 mmol) се получава в DMF (90 ml), третира се с ^СОз (7.0 g, 50.7 mmol), след това се разбърква и нагрява при 80°С в условия на аргон за една нощ. Охладеният разтвор се отлива порциониран 2/1 ЕЮ Ас/толуен. Комбинираните органични носители се промиват двукратно с вода, веднъж със солен разтвор, изсушават се (MgSO₄), филтруват се и се изпаряват до получаване на 11.0 g масло. Маслото се хроматографира върху силикагел, елуирайки с EtOAc. Подходящите фракции се комбинират, концентрират, разтварят се в етил ацетат и се третират с HCl/етил ацетат. (2,3 -диметоксифенил) [ 1 - [2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинилил]-метанон монохидрохлорид се получава като преципитат, т. топене 225227°С.A solution of 4- (2,3-dimethoxyphenyl) -4-piperidinylmethanone (8.00 g, 32.1 mmol) and 2- (4fluorophenyl) ethyl bromide (6.52 g, 32.1 mmol) was obtained in DMF (90 ml), treated with 2- CO2 (7.0 g, 50.7 mmol) was then stirred and heated at 80 ° C under argon overnight. The cooled solution was cast portionwise 2/1 EtOAc / toluene. The combined organic carriers were washed twice with water, once with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to give 11.0 g of oil. The oil was chromatographed on silica gel eluting with EtOAc. Appropriate fractions were combined, concentrated, dissolved in ethyl acetate and treated with HCl / ethyl acetate. (2,3-dimethoxyphenyl) [1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinyl] -methanone monohydrochloride was obtained as a precipitate, mp 225227 ° C.

Анализно съдържание за C₂₂H₂₆FNO₃. НС1: С, 64.78; Н, 6.67; N, 3.43. Установено: С, 64.44; Н, 6.73; N, 3.41.Content for C ₂₂ H ₂₆ FNO ₃ . HCl: C, 64.78; H, 6.67; N, 3.43. Found: C, 64.44; H, 6.73; N, 3.41.

F) (±)-алфа (2,3-диметоксифенил)-1-[2(4-флуорофенил)етил] -4-пиперидинметанолF) (±) -alpha (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2 (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol

Към разбъркван разтвор на (2,3диметоксифенил)[1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинил]метанон в (6.0 g, 16.2 mmol) в МеОН (100 ml) при 0°С се добавя NaBH₄ (1240 mg, 32.8 mmol) на две порции за период от 1 h. След разбъркване в продължение на 1 h, разтворът се концентрира до твърда маса. Последната се разпределя на порции между вода и етер. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етер. Комбинираните органични слоеве се промиват със солен разтвор, изсушават се (MgSO₄), филтруват се и се изпаряват до твърда маса. Последната се хроматографира върху силикагел, елуирайки с ацетон. Подходящите фракции се комбинират и изпаряват до получаване на бяла сол. Солта рециклира от циклохексан до получаване на (±)-алфа(2,3диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил] -4пиперидинметанол като бели иглички, т. топене 126-127°С.To a stirred solution of (2,3dimethoxyphenyl) [1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidinyl] methanone in (6.0 g, 16.2 mmol) in MeOH (100 ml) at 0 ° C was added NaBH ₄ (1240 mg, 32.8 mmol) in two portions over a period of 1 h. After stirring for 1 h, the solution was concentrated to a solid. The latter is distributed in portions between water and ether. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether. The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated to a solid. The latter was chromatographed on silica gel, eluting with acetone. Appropriate fractions were combined and evaporated to give a white salt. The salt was recycled from cyclohexane to give (±) -alpha (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidine methanol as white needles, mp 126-127 ° C.

Анализно съдържание за C₂₂H₂₈FNO₃. С, 70.75; Н, 7.56; N, 3.75. Установено: С, 70.86; Н, 7.72; N, 3.93.Content for C ₂₂ H ₂₈ FNO ₃ . C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75. Found: C, 70.86; H, 7.72; N, 3.93.

Пример 3 - изходен материалExample 3 - starting material

Този пример показва получаването на алкохола, структура 5.This example shows the preparation of alcohol, structure 5.

А) Получаване на диастереоизомериA) Preparation of diastereoisomers

Към разтвор на 3.90 g (10.4 mmol) (+)алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол, 1.74 g (10.4 mmol) от 8-(+)-алфа-метоксифенилоцетна киселина, 2.15 g (10.4 mmol) от 1,3-дициклохексилкарбодиимид и 0.1 g 4-диметиламинопиридин в хлороформ (75 ml) се нагрява на обратен хладник за 17 h, оставя се да се охлади до стайна температура и се филтрува. Филтратът се концентрира и хроматографира върху силикагел на колона, елуирайки с етил ацетат/хексан (1:1) за получаване на два диастереомера, Rf = 0.1 и 0.2 (TLC EtOAc/хексан, 1:1). Междинните фракции се рехроматографират за получаване на допълнителен материал. Фракциите с Rf = 0.2 се комбинират за получаване на отделен диастереомерен естер, (+,+)-(2,3-диметоксифенил)[1-(4флуорофенил)етил] -4-пиперидинил]метил-алфаметоксибензенацетат.To a solution of 3.90 g (10.4 mmol) (+) alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol, 1.74 g (10.4 mmol) of 8 - (+ ) -alpha-methoxyphenylacetic acid, 2.15 g (10.4 mmol) of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide and 0.1 g of 4-dimethylaminopyridine in chloroform (75 ml) was refluxed for 17 h, allowed to cool to room temperature and allowed to cool. it filters. The filtrate was concentrated and chromatographed on silica gel on a column eluting with ethyl acetate / hexane (1: 1) to give two diastereomers, Rf = 0.1 and 0.2 (TLC EtOAc / hexane, 1: 1). The intermediate fractions were rechromatographed to obtain additional material. The fractions with Rf = 0.2 were combined to give a separate diastereomeric ester, (+, +) - (2,3-dimethoxyphenyl) [1- (4fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinyl] methyl-alpha-methoxybenzene acetate.

В) Получаване на (+)-алфа-(2,3диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанолB) Preparation of (+) - alpha- (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidine methanol

Към разбъркван разтвор на 0.97 g (1.9 mmol) от посочения по-горедиастереомерен естер, Rf= 0.2, в 25 ml от метанол се добавят 0.5 g (3.6 mmol) калиев карбонат и 5.0 ml вода. След разбъркване в продължение на 17 h при стайна температура, реакционната смес се разрежда с вода и екстрахира двукратно с метиленов хлорид. Комбинираните екстракти се промиват с вода, солен разтвор и се изсушават върху MgSO₄. След филтруване, филтратът се концентрира до масло и кристализира от 40 ml циклохексан/хексан (1:1) за получаване на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол, т. топене 112-113°С, [алфа]_п ²⁰= +13.9°.To a stirred solution of 0.97 g (1.9 mmol) of the above ester isomer ester, Rf = 0.2, 0.5 g (3.6 mmol) of potassium carbonate and 5.0 ml of water were added in 25 ml of methanol. After stirring for 17 h at room temperature, the reaction mixture was diluted with water and extracted twice with methylene chloride. The combined extracts were washed with water, brine and dried over MgSO ₄ . After filtration, the filtrate was concentrated to an oil and crystallized from 40 ml of cyclohexane / hexane (1: 1) to give (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] - 4-piperidinethanol, mp 112-113 ° C, [alpha] _n ²⁰ = + 13.9 °.

Пример 4.Example 4.

(+)-алфа(2,3-диметоксифенил)-1 -[2-(4флуорофенил)етил]-4-пипсридинметанол деканоат(+) - alpha (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4fluorophenyl) ethyl] -4-pipersidine methanol decanoate

Смес от 49.0 g (0.131 mol) от (+)-алфа(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол, 500 ml СНС1₃ и 16.0 g (0.158 mol) триетиламин се зарежда в еднолитрова, тригърла колба, снабдена с бъркалка, термометър, капкомер и непрекъснато азотно пречистване. Разтвор на 27.4 g (0.144 mol) деканоил хлорид в 15 ml СНС1₃ се добавя в продължение на 5 min при поддържане на реакционна температура от 20-25°С. Получениягразтвор се разбърква при 20-25°С в продължение на 2 h. Развитието на реакцията се наблюдава чрез TLC (5/95 метанол/СН₂С1₂; Merck 60F-254 панички;Mixture of 49.0 g (0.131 mol) of (+) - alpha (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol, 500 ml CHCl ₃ and 16.0 g (0.158 mol) triethylamine is charged into a 1 liter, three-necked flask fitted with a stirrer, thermometer, dropper and continuous nitrogen purification. A solution of 27.4 g (0.144 mol) of decanoyl chloride in 15 ml of CHCl ₃ was added over 5 minutes while maintaining a reaction temperature of 20-25 ° C. The resulting solution was stirred at 20-25 ° C for 2 h. The development of the reaction was monitored by TLC (5/95 methanol / CH ₂ Cl ₂ ; Merck 60F-254 plates;

UV; Rf на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2(4-флуорофенил)етил] -4-пиперидинметанол, 0.23; Rf на посоченото съединение -0.55). Допълнителни 2.8 g (0.015 mol) деканоил хлорид (Aldrich) и 1.6 g (0.016 mol) триетиламин се добавят към реакционната смес и разбъркването продължава за 2 h. Реакционната смес се разрежда с 500 ml СН₂С1₂ и се промива с 250 ml 5% К₂СО₃, 250 ml Н₂О и 250 ml наситен NaCl. Органичната фаза се изсушава върху 500 g MgSO₄ и се филтрува. Филтратът се промива с 200 ml СН₂С1₂. Филтратът се концентрира при 40°С за получаване на масло.UV; Rf of (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2 (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol, 0.23; Rf of said compound (-0.55). An additional 2.8 g (0.015 mol) of decanoyl chloride (Aldrich) and 1.6 g (0.016 mol) of triethylamine were added to the reaction mixture and stirring was continued for 2 h. The reaction mixture was diluted with 500 ml CH ₂ Cl ₂ and washed with 250 ml 5% K ₂ CO ₃ , 250 ml H ₂ O and 250 ml saturated NaCl. The organic phase was dried over 500 g of MgSO ₄ and filtered. The filtrate was washed with 200 ml CH ₂ Cl ₂ . The filtrate was concentrated at 40 ° C to give an oil.

Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография (14 х 29 cm колона, 2.035 kg от 230-400 мрежест силикагел). Суровият продукт се натоварва на колона чрез разтварянето му в 75 ml СН₂С1₂СН₂С1₂. Колоната се елуира с 24 В V₄ EtOAc/CH₂Cl₂, събирайки 24 х 1 1 фракции. Фракциите, които са хомогенни чрез TLC, се комбинират и концентрират при 3 5 °С/5 0 Т последвано от 70°С/0.5 Т за 1 h до получаване на безцветно масло.The crude product was purified by flash chromatography (14 x 29 cm column, 2.035 kg of 230-400 mesh silica gel). The crude product is loaded onto a column by dissolving it in 75 ml of CH ₂ Cl ₂ CH ₂ Cl ₂ . The column was eluted with 24 V V ₄ EtOAc / CH ₂ Cl ₂ , collecting 24 x 1 1 fractions. The fractions that were homogeneous by TLC were combined and concentrated at 3 5 ° C / 5 0 T followed by 70 ° C / 0.5 T for 1 h to give a colorless oil.

MS (М+=528)MS (M + = 528)

Анализ:Analysis:

Изчислено за C₃₂H₄₍₅FNO₄ (527.73): С, 72.83%; Н, 8.79%; N, 2.65%.Calculated for C ₃₂ H _{4 (5} FNO ₄ (527.73): C, 72.83%; H, 8.79%; N, 2.65%).

Установено: С, 72.25%; Н, 8.88%; N, 2.63%.Found: C, 72.25%; H, 8.88%; N, 2.63%.

Пример 5.Example 5.

(+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол хексаноат(+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol hexanoate

Към разбъркван разтвор от 2.0 g (5.37 mmol) (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол в 6 ml сух метиленов хлорид се добавят 0.74 ml (0.537 g, 5.32 mmol) триетиламин. Разтворът се охлажда в ледена баня, след което се добавя през фуния 1.07 ml (5.89 mmol) хексанолов анхидрид. Разтворът се разбърква за няколко минути при температура на ледена баня и се оставя да се затопли до стайна температура. Към разтвора след това се добавят 66 mg (0.541 mmol) 4 диметиламинопиридин. Сместа се разбърква за една нощ при стайна температура, отлива се върху лед/вода /0.5 М NaOH, екстрахира се с етер и се филтрува и концентрира до масло. Маслото се разтваря в метиленов хлорид и 2% метанол/ метиленов хлорид, съответно. Чистият продукт, съдържащ фракциите, се комбинира и концентрира, за да осигури масло, което се изсушава за една нощ при 60°С, при висок вакуум, за да даде посоченото съединение. Съединението се хомогенизира с TLC. IR (Kbr), NMR (CDC1₃) и MS (МН+=472) се съгласува с предложената структура.To a stirred solution of 2.0 g (5.37 mmol) (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol in 6 ml of dry methylene chloride was added 0.74 ml (0.537 g, 5.32 mmol) of triethylamine. The solution was cooled in an ice bath and then 1.07 ml (5.89 mmol) of hexanol anhydride was added through a funnel. The solution was stirred for several minutes at ice bath temperature and allowed to warm to room temperature. 66 mg (0.541 mmol) of 4 dimethylaminopyridine are then added to the solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, poured onto ice / water / 0.5 M NaOH, extracted with ether and filtered and concentrated to an oil. The oil was dissolved in methylene chloride and 2% methanol / methylene chloride, respectively. The pure product containing the fractions was combined and concentrated to provide an oil which was dried overnight at 60 ° C under high vacuum to give the title compound. The compound was homogenized by TLC. IR (Kbr), NMR (CDCl ₃ ) and MS (MH + = 472) were consistent with the proposed structure.

Анализ:Analysis:

Изчислено за C_2&H₃₈FNO₄: С, 71.31%; Н, 8.12%; N, 2.97%Calculated for C ₂ H ₃₈ FNO ₄ : C, 71.31%; H, 8.12%; N, 2.97%

Установено: С, 70.94%; Н, 8.07%; N, 2.88%.Found: C, 70.94%; H, 8.07%; N, 2.88%.

Пример 6.Example 6

(+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол окганоат(+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol oxanoate

Към разбъркван разтвор от2.0 g (5.37 mmol) (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол в 6 ml сух метиленов хлорид, се добавят 0.74 ml (0.537 g, 5.32 mmol) триетиламин. Разтворът се охлажда в ледена баня, след което се добавя през фуния 1.07 ml (5.89 mmol) октанолов анхидрид. Разтворът се разбърква за няколко минути при температура на ледена баня и се оставя да се затопли до стайна температура. Към разтвора след това се добавят 66 mg (0.541 mmol) 4-диметиламинопиридин. Сместа се разбърква, промива се с вода и наситен натриев хлорид. Органичният екстракт се изсушава (Na₂SO₄), филтрува се и се концентрира до масло. Маслото се разтваря в метиленов хлорид и се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, елуирайки с метилен хлорид, 1% и 2% метанол/метиленов хлорид, съответно. Чистият продукт, съдържащ фракциите, се комбинира и концентрира за да оси гури масло, което се изсушава за една нощ при 60°С, при висок вакуум, за да даде посоченото съединение. Съединението се хомогенизира с TLC. IR (Kbr), NMR (CDC1₃) и MS (МН+= 501) се съгласува с предложената структура.To a stirred solution of 2.0 g (5.37 mmol) (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidine methanol in 6 ml of dry methylene chloride, was added 0.74 ml (0.537 g, 5.32 mmol) of triethylamine. The solution was cooled in an ice bath and then 1.07 ml (5.89 mmol) octanol anhydride was added through a funnel. The solution was stirred for several minutes at ice bath temperature and allowed to warm to room temperature. 66 mg (0.541 mmol) of 4-dimethylaminopyridine are then added to the solution. The mixture was stirred, washed with water and saturated sodium chloride. The organic extract was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to an oil. The oil was dissolved in methylene chloride and purified by flash chromatography on silica gel, eluting with methylene chloride, 1% and 2% methanol / methylene chloride, respectively. The pure product containing the fractions was combined and concentrated to afford an oil which was dried overnight at 60 ° C under high vacuum to give the title compound. The compound was homogenized by TLC. IR (Kbr), NMR (CDCl ₃ ) and MS (MH + = 501) are consistent with the proposed structure.

Анализ:Analysis:

Изчислено за C₃₀H₄₂FNO₄: С, 72.11%; Н, 8.47%; N, 2.80%Calculated for C ₃₀ H ₄₂ FNO ₄ : C, 72.11%; H, 8.47%; N, 2.80%

Установено: С, 70.94%; Н, 8.63%; N, 2.83%.Found: C, 70.94%; H, 8.63%; N, 2.83%.

Пример Ί.Example Ί.

(+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-(2-(4флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанолхексадеканоат(+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- (2- (4fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinemethanolhexadecanoate

(+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол в 6 ml сух метиленов хлорид се добавят 0.76 ml (0.46 g) триетиламин през фуния, след което разтворът се охлажда в ледена баня. Към разтвора се добавят 2.92 g (5.89 mmol) хексанолов анхидрид, след което се разбърква при 0° за 15 min, при температура на ледена баня и се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се оставя да се затопли до температура на околната среда и към реакционната смес се добавят 65 mg (0.536 mmol) 4диметиламинопиридин, след което сместа се разбърква за една нощ в атмосфера на азот. Реакционната смес се отлива в 50 ml 0.5 N натриев хидроксид и 50 ml диетилов етер. Наблюдава се малко преципитиране и получената в резултат суспенсия се екстрахира с метиленов хлорид. Слоят метиленов хлорид се промива с вода и солен разтвор и се изсушава върху натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до жълто масло. Маслото се разтваря в метиленов хлорид и се пречиства с помощта на колона за флаш хроматография, опакована със силикагел и метиленов хлорид и се елуира със същата разтваряща система, последвано от 1% и 2.0% метанол/метиленов хлорид, съответно. Подходящите фракции се комбинират и концентрират до жълто масло. Последното се изсушава двукратно в продължение на една нощ при 60°С, при висок вакуум, за да даде посоченото съединение. Съединението се хомогенизира с TLC. IR (филм), NMR (CDC1₃) и MS (МН+=612) се съгласуват с предложената структура.(+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol in 6 ml of dry methylene chloride was added 0.76 ml (0.46 g) of triethylamine through a funnel, then the solution is cooled in an ice bath. 2.92 g (5.89 mmol) of hexanol anhydride were added to the solution, then stirred at 0 ° for 15 min at ice bath temperature and allowed to warm to room temperature. The mixture was allowed to warm to ambient temperature and 65 mg (0.536 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added to the reaction mixture, then the mixture was stirred overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into 50 ml of 0.5 N sodium hydroxide and 50 ml of diethyl ether. Little precipitation was observed and the resulting suspension was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with water and brine and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a yellow oil. The oil was dissolved in methylene chloride and purified by flash chromatography column packed with silica gel and methylene chloride and eluted with the same solvent system, followed by 1% and 2.0% methanol / methylene chloride, respectively. The appropriate fractions were combined and concentrated to a yellow oil. The latter was dried twice at 60 ° C under high vacuum to give the title compound. The compound was homogenized by TLC. IR (film), NMR (CDCl ₃ ) and MS (MH + = 612) are consistent with the proposed structure.

Анализ:Analysis:

Изчислено заCalculated for

C₂₄H₃₀FNO₄: С, 74.59%; Н,9.55%; N,2.29%C ₂₄ H ₃₀ FNO ₄ : C, 74.59%; H, 9.55%; N, 2.29%

Установено: С, 74.34%; Н, 9.45%; N, 2.29%. Пример 8.Found: C, 74.34%; H, 9.45%; N, 2.29%. Example 8.

(+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол 2,2-диметилоктаноат(+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol 2,2-dimethyloctanoate

2-хексен-1-мезилат се получава чрез добавяне на Ν,Ν-диизопропил етиленамин (12.9 g, 0.1 m) към разтвор на транс-2-хексен-1-ол (10.0 g, 0.1 m) (Aldrich) в 100 ml метален хлорид. Метансулфонил хлорид (12.6 g, 0.11 m) в метален хлорид (50 ml) се добавя на капки към разтвора с разбъркване при стайна температура за 4 h. Реакционната смес се прехвърля към сепараторна тръба и се промива със студена IN НС1 (2 пъта) и след това с наситен разтвор HaNaHCO₃ (2 пъти). Разтворът се изсушава върху безводен MgSO₄, филтрува се и се концентрира под вакуум при 40°С за получаване на 2-хексен-1 -мезилат.2-Hexen-1-mesylate was obtained by adding N, N-diisopropyl ethyleneamine (12.9 g, 0.1 m) to a solution of trans-2-hexen-1-ol (10.0 g, 0.1 m) (Aldrich) in 100 ml. metal chloride. Methanesulfonyl chloride (12.6 g, 0.11 m) in metal chloride (50 ml) was added dropwise to the solution with stirring at room temperature for 4 h. The reaction mixture was transferred to a separator tube and washed with cold 1N HCl (2 times) and then with saturated HaNaHCO ₃ solution (2 times). The solution was dried over anhydrous MgSO ₄ , filtered and concentrated in vacuo at 40 ° C to give 2-hexene-1-mesylate.

2.2- диметал-З-октенов нитрил се получава чрез добавяне на 2-хексен-1-мезилат (11.02 g, 0.05 m) в безводен THF (100 ml) към разтвор, получен чрез добавянето на изобутиро нитрил (3.7 g, 0.053 m) в THF (25 ml) след третиране с NaH (60% в минерално масло) (2.1 g, 0.053 m) в сух THF (50 ml). Получената реакционна смес се разбърква на обратен хладник за 5 h, охлажда се и се разбърква със студен етанол (95%) и се концентрира под вакуум за отстраняване на разтворителите. След добавяне на вода (50 ml), сместа се екстрахира с диетилов етер (3 х 40 ml). Екстрактите се промиват с вода и след това с наситен разтвор на NaCl и се изсушават над MgSO₄, филтруват се и се концентрират за получаване на 2,2-диметал-З-октенов нитрил.2.2-dimethyl-3-octene nitrile was obtained by adding 2-hexene-1-mesylate (11.02 g, 0.05 m) in anhydrous THF (100 ml) to a solution obtained by the addition of isobutyro nitrile (3.7 g, 0.053 m) in THF (25 ml) after treatment with NaH (60% in mineral oil) (2.1 g, 0.053 m) in dry THF (50 ml). The resulting reaction mixture was refluxed for 5 h, cooled and stirred with cold ethanol (95%) and concentrated in vacuo to remove the solvents. After addition of water (50 ml), the mixture was extracted with diethyl ether (3 x 40 ml). The extracts were washed with water and then with saturated NaCl solution and dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give 2,2-dimethyl-3-octene nitrile.

2.2- диметил-З-октенова киселина се получава чрез добавяне на 2,2-диметал-З-октенов нитрил (1.51 g, 0.01 m) към разтвор, получен от 15% NaOH в бутанол/Н₂О (2:3) (30 ml). Реакционната смес се разбърква и нагрява на обратен хладник за 7 h, охлажда се и се под кислява с 10% хидрохлорна киселина. Реакционната смес се екстрахира с диетилов етер и екстрактът се промива с наситен NaCl и изсушава върху MgSO₄, филтрува се и се концентрира за получаване на 2,2-диметил-З-октенова киселина.2.2-Dimethyl-3-octenoic acid was obtained by the addition of 2,2-dimethyl-3-octene nitrile (1.51 g, 0.01 m) to a solution obtained from 15% NaOH in butanol / H ₂ O (2: 3) ( 30 ml). The reaction mixture was stirred and refluxed for 7 hours, cooled and acidified with 10% hydrochloric acid. The reaction mixture was extracted with diethyl ether and the extract was washed with saturated NaCl and dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give 2,2-dimethyl-3-octanoic acid.

2,2-диметил октанова киселина се получава чрез разтваряне на 2,2-диметил-З-октенова киселина (0.20 g, 1.1 mmol) в абсолютен етанол, покрит с N₂ и 10% паладий върху въглерод, който след това се хидрогенира за 6 h. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум за получаване на 2,2диметил октанова киселина.2,2-Dimethyl octanoic acid was obtained by dissolving 2,2-dimethyl-3-octanoic acid (0.20 g, 1.1 mmol) in absolute ethanol, covered with N ₂ and 10% palladium on carbon, which was then hydrogenated to 6 h. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to give 2.2dimethyl octanoic acid.

Към разбъркван разтвор на (+)-алфа-(2,3диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол (3.9 g, 10.4 mmol) в 70 ml метиленов хлорид се добавя дициклохексилкарбодиимид (2.15 g, 10.4 mmol), 4-диметиламино пиридин 0.1 g и 2,2-диметилоктанова киселина (1.70 g, 10.4 mmol). Полученият разтвор се разбърква и нагрява на обратен хладник за 16 h. Охладеният реакционен разтвор се филтрува и концентрира до масло. Полученото в резултат масло се хроматографира върху силикагел и се елуира с етил ацетат/хексан (1:1). Подходящите фракции се охлаждат, затоплят се (40°С) и се концентрират при понижено налягане до получаване на посоченото по-горе съединение.To a stirred solution of (+) - alpha- (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidine methanol (3.9 g, 10.4 mmol) in 70 ml of methylene chloride was added dicyclohexylcarbodiimide (2.15 g, 10.4 mmol), 4-dimethylamino pyridine 0.1 g and 2,2-dimethyloctanoic acid (1.70 g, 10.4 mmol). The resulting solution was stirred and refluxed for 16 h. The cooled reaction solution was filtered and concentrated to an oil. The resulting oil was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / hexane (1: 1). The appropriate fractions were cooled, warmed (40 ° C) and concentrated under reduced pressure to give the above compound.

Пример 9.Example 9.

Този пример показва фармацевтичен състав от настоящото изобретение. В подходяща колба с обем 100 ml се поставят 70 ml синапено масло, NF (Sigma), 1.2 g бензилов алкохол, NF и 14,129 g (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол деканоат. Към този разтвор се добавя достатъчно количество синапено масло, NF за достигане на обема от 100 ml и се смесва докато се хомогенизира. Този разтвор може да бъде стерилизиран и опакован за парентерално инжектиране.This example shows a pharmaceutical composition of the present invention. Place 70 ml mustard oil, NF (Sigma), 1.2 g benzyl alcohol, NF and 14,129 g (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2 (4-fluorophenyl) in a suitable 100 ml flask. ) ethyl] -4-piperidinomethanol decanoate. A sufficient amount of mustard oil, NF, was added to this solution to reach a volume of 100 ml and mixed until homogenized. This solution can be sterilized and packaged for parenteral injection.

Пример 10.Example 10.

Този пример описва тест за поведение (антагонизъм на DOI-индуцирани поведения), създаден за идентифициране на веществата, които притежават антагонистична активност при 5НТ_2А рецептора. Съединението от настоящото изобретение, използвано в този тест е (+)-алфа(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол деканоат -пример 4 по-горе. 5-НТ_2а/2С агониста (+)-DOI НС1 (1-(2,5диметокси-4-йодофенил)-2-аминопропан хидрохлорид) индуцира различни поведения в зави симост от количеството при плъхове. Тези поведения включват клатене (бързо клатене на главата и тялото, напр. като клатенето на мокро куче), тропане с предната лапа (бързо тупкане с предната лапа) и кожно-треперене (параспинални мускулни контракции или дорзални кожни съкращения). 5-НТ₂ антагонистите миастерин, ритастерин и метисергид, както и селективнияThis example describes a behavior test (DOI-induced antagonism) designed to identify substances that have antagonist activity at the 5HT _2A receptor. The compound of the present invention used in this test is (+) - alpha (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol decanoate-example 4 above. The 5-HT _2a / 2C agonist (+) - DOI HCl (1- (2,5-dimethoxy-4-iodophenyl) -2-aminopropane hydrochloride) induces a different amount-dependent behavior in rats. These behaviors include shaking (rapid shaking of the head and body, such as wet dog shaking), tapping with the front paw (rapid tapping with the front paw), and skin-shaking (paraspinal muscle contractions or dorsal cutaneous contractions). 5-HT ₂ antagonists myasterin, ritasterin and metisergide, as well as selective

5-НТ_2а антагонист MDL 100 907 показват зависимо от дозата блокиране на поведенческите ефекти на DOI (Pranzatelli, 1990,Neurosci. Let. 11: 74-80; Wettstein et al., 1996, Soc. Neurosci. Abs. 22: 481). Следва да се отбележи, че лекарства с5-HT _2a MDL 100 907 antagonist show dose-dependent blocking of the behavioral effects of DOI (Pranzatelli, 1990, Neurosci. Let. 11: 74-80; Wettstein et al., 1996, Soc. Neurosci. Abs. 22: 481) . It should be noted that drugs with

5-НТ_2А антагонистична активност е предположено, че имат атипични антипсихотични свойства при шизофренични пациенти (Meltzer et al., 1989, JPET. 251: 238-246), а така също и потенциална терапевтична активност при много други неразположения, свързани с централната нервна система (CNS) включително депресия, дистимия и безпокойство (Stefanski & Goldberg, 1997, CNS Drugs, 7: 399-409).5-HT _2A antagonist activity has been hypothesized to have atypical antipsychotic properties in schizophrenic patients (Meltzer et al., 1989, JPET. 251: 238-246), as well as potential therapeutic activity in many other central nervous disorders system (CNS) including depression, dysthymia, and anxiety (Stefanski & Goldberg, 1997; CNS Drugs, 7: 399-409).

МетодиMethods

Субекти и отглежданеSubjects and cultivation

Мъжки плъхове на Sprague-Dawley (180 ± 50 g) се отглеждат по седем за една клетка и се оставят да се аклиматизират в продължение на 1 седмица във вивариума. Водата и храната са свободно достъпни. Температурата и светлинният цикъл (12 h светло, 12 h тъмно) се поддържат автоматично. Отделните плъхове се тестват еднократно. Всяка тествана група се състои от седем животни. Експериментите се провеждат в стаята на вивариума, където се отглеждат животните.Male Sprague-Dawley rats (180 ± 50 g) were reared seven per cell and allowed to acclimate for 1 week in the vivarium. Water and food are freely available. The temperature and light cycle (12 h light, 12 h dark) are automatically maintained. Individual rats were tested once. Each test group consisted of seven animals. The experiments are carried out in the vivarium room where the animals are reared.

Изготвяне на лекарстватаиприложението им (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол деканоат (120 mg/kg eq на MDL 100,907) се разтварят в синапено масло и се прилага интрамускулно на отделни групи плъхове на Ден 0 в обем равен на 60 ml/100 g телесно тегло. Контрола животни се инжектира със сусамено масло самостоятелно. (±)-DOI НС1 (3.0 mg/kg, 1 ml/kg телесно тегло) се разтварят в дестилирана вода с помощта на ултразвукова вана и се инжектират интраперитонеално в подходящ ден за тестване.Preparation of Drugs and Their Application (+) - Alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol decanoate (120 mg / kg eq of MDL 100,907) was dissolved in mustard oil and dissolved administered intramuscularly to individual groups of rats on Day 0 in a volume equal to 60 ml / 100 g body weight. Control animals are injected with sesame oil on their own. (±) -DOI HCl (3.0 mg / kg, 1 ml / kg body weight) was dissolved in distilled water using an ultrasonic bath and injected intraperitoneally on a suitable test day.

Наблюдение и изследване на поведението Плъхове, третирани с (+)-алфа-(2,3диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол деканоат се тестват за антагонизъм на DOI-индуцирани поведения на 1,5, 7, 14, 21, 28 и 40-ден след интрамускулно ин жекгиране на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол деканоат. Всеки плъх е тестван веднъж. Непосредствено след инжектиране с DOI плъховете се поставят под обърнати светли пластмасови кутии (28L х 25W х 25Н cm), които в горната си част имат чиста попивателна хартия. Плъховете непрекъснато се наблюдават в продължение на 30 min за появата на DOI-индуцирани поведения (клатене, трептене на кожата и потропване с предната лапичка) и след това се връщат в техните клетки. Плъховете след това се използват за фармакокинетични изследвания. Честотите на индуцираните от DOI поведения се записват и след това се сумират за определяне поведението на всяко животно.Behavior Monitoring and Investigation Rats treated with (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol decanoate were tested for antagonism of DOI-induced behavior at 1.5, 7, 14, 21, 28 and 40 days after intramuscular injection of (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1 [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidine methanol decanoate. Each rat was tested once. Immediately after injection with DOI, rats were placed under inverted light plastic boxes (28L x 25W x 25H cm), which had clean absorbent paper at the top. Rats were continuously monitored for 30 min for the onset of DOI-induced behaviors (shaking, fluttering, and patting with the front paw) and then returned to their cells. Rats were then used for pharmacokinetic studies. The frequencies of DOI-induced behaviors are recorded and then summed to determine the behavior of each animal.

Данни от анализаData from the analysis

Определя се средната и стандартна грешка от поведенческите записи за всяка група. Всяка стойност на третираната група след това се сравнява отделно със стойността на контролната група с помощта на еднопосочен анализ на вариангниятест (ANOVA), последвано orBonfenoni/ Dunn post-hoc сравняване. Разликите между групите се приемат за статистически значими, ако стойностите р са по-малки от или равни на 0.05.Determine the mean and standard error of the behavioral records for each group. Each value of the treated group was then compared separately with the value of the control group using one-way analysis of variance (ANOVA) followed by orBonfenoni / Dunn post-hoc comparison. The differences between the groups are considered statistically significant if the p values are less than or equal to 0.05.

РезултатиResults

Значително индуцирано от DOI поведение на антагонизъм у плъховете е наблюдавано за всички 28 дни. Ефектът не е така значим в ден 40.Significantly DOI-induced antagonism behavior in rats was observed for all 28 days. The effect is not so significant on day 40.

Пример 11.Example 11.

Примерът показва абсорбцията на една доза MDL 100907 след интрамускулно приложение (i.m.) на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1[2-(4-флуорофенил)етил] -4-пиперидинметанол деканоат, съединение от настоящото изобретение, през цялото време.The example shows the absorption of a single dose of MDL 100907 after intramuscular administration (im) of (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1 [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol decanoate, a compound of the present invention , The whole time.

На общо деветдесет мъжки плъхове порода Wistar с тегло приблизително 150-200 g всеки се дава интрамускулно (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил)егил] -4-пиперидинметанол деканоатв синапено масло (еквивалент на 120 mg/kg MDL 100 907) в Ден 0. Плъховете се анестезиратслеталнаинграперитонеалнадозанембутал и кръвта се събира на 3-тия и 6-ти часове, и в различни дни след инжектирането (п = 5 за всеки посочен момент) в хепаринизирани контейнери. Кръвните проби се центрофугират за 3 0 min при 5 °C и приблизително 2700 rpm. Плазмата се отстранява и съхранява при -20°С до момента на изследването. Плазмените проби се анализират по подходящ HPLC метод. Мозъците следва също да бъдат събирани при посочените по-горе моменти и се съхраняват при -80°С до анализа им с подходящия HPLC метод. Резултатите са показани на таблица 1.A total of ninety male Wistar rats weighing approximately 150-200 g each were administered intramuscularly (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol decanoate sinapeno oil (equivalent to 120 mg / kg MDL 100 907) on Day 0. Rats were anesthetized with lethal integroperitoneal dosemembutal and blood collected at 3 and 6 hours and on different days after injection (n = 5 at each indicated time) in heparinized containers. The blood samples were centrifuged for 3 0 min at 5 ° C and approximately 2700 rpm. Plasma was removed and stored at -20 ° C until assay. Plasma samples are analyzed by appropriate HPLC method. The brains should also be harvested at the above points and stored at -80 ° C until analyzed by the appropriate HPLC method. The results are shown in Table 1.

Таблица 1Table 1

Време (дни) Time (days) (+)-а-(2,3- Диметоксифенил)-1 -[2(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол (ng/mL)-MDL 100,907 (+) - a- (2,3- Dimethoxyphenyl) -1- [2 (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidine methanol (ng / mL) -MDL 100,907 (+)-а-(2,3Диметоксифенил)-1-[2(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол деканоат- Пример 4 (ng/mL) (+) -? - (2,3Dimethoxyphenyl) -1- [2 (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol decanoate - Example 4 (ng / mL) 0.125 0.125 21.48 ±8.00 21.48 ± 8.00 54.18 ± 13.33 54.18 ± 13.33 0.25 0.25 24.30 ± 7.65 24.30 ± 7.65 53 ±17.13 53 ± 17.13 1 1 32.00 + 10.48 32.00 + 10.48 54.08 ±17.98 54.08 ± 17.98 2 2 25.59 + 8.90 25.59 + 8.90 21.61 ±7.39 21.61 ± 7.39 3 3 25.48 + 4.65 25.48 + 4.65 38.95 ± 5.64 38.95 ± 5.64 4 4 31.82 ±10.22 31.82 ± 10.22 52.02 ±12. 92 52.02 ± 12. 92 6 6 32.84 + 11.83 32.84 + 11.83 41.87 ± 14.64 41.87 ± 14.64 8 8 34.93 + 11.36 34.93 + 11.36 28.70 + 9.16 28.70 + 9.16 12 12 19.89 ±5.65 19.89 ± 5.65 21.00 ±12. 79 21.00 ± 12. 79 15 15 11.67 ± 6.18 11.67 ± 6.18 52.36 ±15.20 52.36 ± 15.20 19 19 6.37 + 2.19 6.37 + 2.19 40.06 ± 8.44 40.06 ± 8.44 22 22 15.93 + 2.45 15.93 + 2.45 46.30 + 9.31 46.30 + 9.31 26 26 15.51 ±7.15 15.51 ± 7.15 38.92 ± 9.35 38.92 ± 9.35 29 29 13.22 + 4.54 13.22 + 4.54 43.71 ± 10.81 43.71 ± 10.81 41 41 9.88 ± 3.81 9.88 ± 3.81 24.12 ±9.15 24.12 ± 9.15

Интервалът на дозата, в която съединенията от формула 1 проявяват тяхната способност да блокират ефектите на серотонина при 5НТ_2А рецептора, може да варира в зависимост от конкретното заболяване или състояние, което се лекува и неговата сила, пациента, формулата, други подчертаващи заболяването състояния, от които страда пациента, и други медикации, които могат конкурентно да бъдат прилагани на пациента. Най-общо, съединенията от формула 1 ще проявяват своите антагонистични на серотонин 5НТ_2А свойства при дози от около 0.001 mg/ kg телесно тегло на пациента/ден до около 100 mg/kg от телесното тегло на пациента/ден. Формите на поддържащо освобождаване може да съдържат множество от посочените по-горе дози, зависещи от това в какъв период активният ингредиент се освобождава. Дозата на съединенията от настоящото изобретение може да бъде определена чрез прилагане на съединението на животно и определяне на плазменото ниво на активния ингредиент.The dose interval at which the compounds of formula I exhibit their ability to block the effects of serotonin at the 5HT _2A receptor may vary depending on the particular disease or condition being treated and its strength, patient, formula, other disease-stressing conditions, the patient is suffering from and other medicines that can be competitively administered to the patient. In general, the compounds of formula I will exhibit their serotonin 5HT _2A antagonist properties at doses from about 0.001 mg / kg of patient body weight / day to about 100 mg / kg of patient body weight / day. The sustained release formulations may comprise a plurality of the above dosages depending on how long the active ingredient is released. The dose of the compounds of the present invention can be determined by administering the compound to an animal and determining the plasma level of the active ingredient.

Съединението от настоящото изобретение може да бъде смесено с фармацевтично приемлив носител, който може да бъде приложен по предпочитан начин с оглед продуциране на поддържащо освобождаване на съединението от настоящото изобретение така, че терапевтично количество от съединението (+)-алфа-(2,3диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол може да бъде доставено на пациента за период от време от дни до седмици. За предпочитане, формите с поддържащото освобождаване включват съединение от формула I и фармацевтично приемлив носител за парентерално приложение както във водна суспенсия, така и маслен разтвор, маслена суспенсия или емулсия. Някои мазнини, които могат да бъдат използвани за интрамускулно инжектиране, са синапено, маслинено, бадемово, царевично, фъстъчено, памучно, кокосово и касторово масло, като синапено масло се предпочита. Фармацевтично приемлив консервант като бензилов алкохол може също да бъде добавен. Формата с поддържащо освобождаване за предпочитане се прилага интрамускулно или подкожно, като интрамускулното се предпочита, макар и други начини на приложение като орално, трансдермално, назален спрей и др. също биха могли да се използват, ако е подходящо за нуждите на пациента.The compound of the present invention may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, which may be advantageously administered in order to produce sustained release of the compound of the present invention such that a therapeutic amount of the compound (+) - alpha- (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4-piperidine methanol can be delivered to the patient over a period of days to weeks. Preferably, sustained release formulations include a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration both in aqueous suspension and in oily solution, oily suspension or emulsion. Some fats that can be used for intramuscular injection are mustard, olive, almond, corn, peanut, cotton, coconut and castor oil, as mustard oil is preferred. A pharmaceutically acceptable preservative such as benzyl alcohol may also be added. The sustained release form is preferably administered intramuscularly or subcutaneously, with the intramuscular being preferred though other routes of administration such as oral, transdermal, nasal spray, and the like. could also be used if appropriate for the needs of the patient.

Доколкото съединенията от настоящото изобретение освобождават (+)-алфа-(2,3диметоксифенил)-1 -[2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол („Активен ингредиент”) на пациента за терапевтичния ефект, съединенията от настоящото изобретение са приложими за всички индикации, за които активният ингредиент е приложим. Някои от тези индикации са описани в общите публикации, обхващащи активния ингредиент (US 4,783,471) или специфично покриващи активния ингредиент (US 5,134,149; US 5,561,144; US 5,618,824 и PCT/US1997/002597), всички включени в литературната справка. Тези референции описват използване при психоза (включително шизофрения), състояния на натрапчива невроза, тромбози, коронарнен вазоспазъм, интермитиращо накуцване, анорексия невроза, феномена на Рейнолдс, фибромиалгия, екстрапирамидални странични ефекти, безпокойство, аритмия, депресия и биполярна депресия, или лекарствена зависимост (напр. кокаин, никотин и др.). Някои от тези индикации са описани в US 5,561,144; US 5,618,824; US 4,877,798; US 5,134,149 и US 5,021,428; всички включени чрез референции.Insofar as the compounds of the present invention release (+) - alpha- (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidine methanol ("Active ingredient") to the patient for the therapeutic effect, the compounds of the present invention are applicable for all indications to which the active ingredient is applicable. Some of these indications are described in general publications covering the active ingredient (US 4,783,471) or specifically covering the active ingredient (US 5,134,149; US 5,561,144; US 5,618,824 and PCT / US1997 / 002597), all included in the literature. These references describe use in psychosis (including schizophrenia), conditions of compulsive neurosis, thrombosis, coronary vasospasm, intermittent limping, anorexia neurosis, Reynolds phenomenon, fibromyalgia, extrapyramidal side effects, anxiety, anxiety, anxiety e.g., ***e, nicotine, etc.). Some of these indications are described in US 5,561,144; US 5,618,824; US 4,877,798; US 5,134,149 and US 5,021,428; all incorporated by reference.

Психози, както е използвано тук, са състояния, при които пациентите изпитват силно ментално неразположение от органичен и/или емоционален произход, който се характеризира с разстройство на личността и загуба на контакт с реалността, често със заблуди, халюцинации или илюзии. Представителни примери на психични заболявания, които могат да бъдат третирани със съединенията от настоящото изобретение^ включват шизофрения, шизофренно неразположение, шизоафективно неразположение, илюзорно неразположение, кратко психично неразположение, споделено психично състояние, психично неразположение, което не е специфизирано по друг начин и индуцирано от вещества психично неразположение. Виж Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th ed., American Psychiatric Association, включени в литературната справка. Активният ингредиент се под лага на клинични изпитвания за лечението на шизофрения.Psychoses, as used herein, are conditions in which patients experience a strong mental disability of organic and / or emotional origin, characterized by personality disorder and loss of contact with reality, often with delusions, hallucinations or illusions. Representative examples of mental illnesses that can be treated with the compounds of the present invention include schizophrenia, schizophrenic malaise, schizoaffective malaise, illusory malaise, short mental illness, shared mental state, mental illness not otherwise specified and induced by substances psychologically ill. See Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 ^th ed., American Psychiatric Association, incorporated herein by reference. The active ingredient is undergoing clinical trials for the treatment of schizophrenia.

Пациентите в състояние на натрапчива невроза (OCD) не успяват да инхибират или отворят ингрузивно, преживявайки мисли или образи. Доколкото OCD се характеризира с дефицитно когнитивно отваряне и чрез аберантна метаболитна активност в заобиколно докосвайки орби талния кортекс и страитум, предположено е, че OCD пациенти може да проявяват недостатъчен PPI (препулсивно инхибиране). Установено е, че активният ингредиент възстановява нарушено PPI. Виж Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), R. A. Padich, et al., “5НТ modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT_2a antagonist MDL 100,907 on disruption of sound and light prepluse inhibition produced by 5HT agonists in Wistar rats”.Patients in a state of obsessive neurosis (OCD) fail to inhibit or open up intrusively, experiencing thoughts or images. Insofar as OCD is characterized by deficient cognitive opening and by aberrant metabolic activity in circumferentially touching the orbital cortex and straitum, it has been suggested that OCD patients may exhibit insufficient PPI (prepulsive inhibition). The active ingredient has been found to restore impaired PPI. See Psychopharmacology 124: 107-116 (1996), RA Padich, et al., “5HT modulation of auditory and visual sensorimotor gating: II. Effects of 5HT _2a MDL 100,907 Antagonist on Disruption of Sound and Light Prepluse Inhibition Produced by 5HT Agonists in Wistar Rats ”.

Активният ингредиент е също ефективен в предотвратяване на остри тромбози, по-специално такива на коронарните артерии. Това съединение понижава скоростта на агрегиране на тромбоцитиге като резултат на слабо изменение в ендотелиалното облицоване на васкулатурата и поради това предотвратява формирането на остри патологични тромби (US 5,5 61,144).The active ingredient is also effective in preventing acute thrombosis, especially those of the coronary arteries. This compound lowers the rate of platelet aggregation as a result of a slight alteration in the endothelial lining of the vasculature and therefore prevents the formation of acute pathological thrombi (US 5,5 61,144).

Безпокойство, вариантна ангина, анорексия нервоза, феномена на Рейнолдс и коронарен вазоспазъм се използват тук по начина, дефиниран в 27-то издание на Dorland’s Illustrated Medical Dictionary, включен тук чрез референция.Anxiety, variant angina, anorexia nervosa, the Reynolds phenomenon, and coronary vasospasm are used herein in the manner defined in the 27th edition of Dorland's Illustrated Medical Dictionary, incorporated herein by reference.

Фибромиалгията е състояние на хронично заболяване, при което пациентът страда от различни симптоми, например, широко разпространените генерализирани костно-мускулни болки, схващане, умора, сутрешна скованост и нарушение на съня, които могат да бъдат охарактеризирани като недостатъчност на стадий 4 от съня.Fibromyalgia is a condition of chronic disease in which the patient suffers from various symptoms, for example, widespread generalized musculoskeletal pain, cramping, fatigue, morning stiffness and sleep disturbance, which can be characterized as stage 4 sleep deprivation.

Екстрапирамидалните странични ефекти често съпътстват прилагането на невролептични средства като халоперидол и хлорпромазин. Пациентът често има подобен на болестта на Паркинсон синдром, при което има мускулна ригидност и тремори. Други имат акатисия и остри дистонични реакции.Extrapyramidal side effects often accompany the use of neuroleptic agents such as haloperidol and chlorpromazine. The patient often has a similar Parkinson's disease, with muscular rigidity and tremors. Others have akathisia and acute dystonic reactions.

Активният ингредиент повишава продължителността на действието потенциално на миокардиална тъкан, продуцираща повишение на рефракторния период на тази тъкан, която по класификационната система на Vaughan Williams, проявява антиаритмийна активност от Клас III.The active ingredient increases the duration of action of potentially myocardial tissue, producing an increase in the refractive period of that tissue, which, according to the Vaughan Williams classification system, exhibits Class III antiarrhythmic activity.

Съединението от настоящото изобретение може да бъде използвано за лечение на лекарствена зависимост в пациента. Виж Т. F. Meert, et al., European Journal of Pharmacology 183:1924, където 5HT₂ антагонистът унищожава преференция както за алкохолна, така и за кокаина в модел на гризачи за лекарствена зависимост. Други животински модели като моделът на самости мулиране на гризачите, описан в R A. Frank, et al., Behavioral Neuroscience 101: 546-559 (1987) може да бъде използван, за да демонстрира способността на съединенията от настоящото изобретение да лекува лекарствена зависимост.The compound of the present invention can be used to treat drug dependence in a patient. See T. F. Meert, et al., European Journal of Pharmacology 183: 1924, where the 5HT ₂ antagonist destroys preference for both alcohol and ***e in a rodent model for drug dependence. Other animal models such as the rodent mulling model described in R A. Frank, et al., Behavioral Neuroscience 101: 546-559 (1987) can be used to demonstrate the ability of the compounds of the present invention to cure drug dependence .

Съединенията от настоящото изобретение са приложими при лечение на пациенти с депресивни състояния и биполярни състояния. В Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 9Third Edition-Revised) (“DSM-III-R”), включен в литературната справка, депресивните състояния са определени като силна депресия, дистимия и депресивно състояние NOS. Ние включваме също в тази категория силен депресивен епизод, включително хроничен тип, меланхолия и сезонен образец. Биполярните състояния включват биполярно състояние, циклотимия и биполярно състояние NOS.The compounds of the present invention are useful in the treatment of patients with depressive states and bipolar conditions. In the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 9Third Edition-Revised ("DSM-III-R") included in the literature, depressive states are defined as severe depression, dysthymia and depressive state NOS. We also include in this category a strong depressive episode, including chronic type, melancholy and seasonal pattern. Bipolar states include bipolar state, cyclothymia and bipolar NOS state.

Характерно за депресивните състояния е един или повече периоди на депресия без история на маниакални или хипоманиакални епизоди. Характерно за биполярни състояния е наличието на един или повече маниакални или хипоманиакални епизоди, обикновено съпътствани от един или повече епизоди на силна депресия. Маниакалният или хипоманиакален епизод е отчетлив период, по време на който предоминантното състояние е както приповдигнато, експанзивно, така и раздразнително и налице са асоциирани симптоми на маниакален синдром, както е определен в DSM-III-R. Обезпокояването е достатъчно силно, за да причини нарушения при упражняване на заниманията или социалните функции.Characteristic of depressive states is one or more periods of depression with no history of manic or hypomaniacal episodes. Characteristic of bipolar conditions is the presence of one or more manic or hypomaniacal episodes, usually accompanied by one or more episodes of severe depression. A manic or hypomaniacal episode is a distinct period during which the predominant condition is both elevated, expansive or irritable and associated symptoms of manic syndrome, as defined in DSM-III-R, are present. The harassment is strong enough to cause disturbance in the exercise of activities or social functions.

Силната депресия има един или повече силни епизоди на депресия. Силният епизод на депресия се характеризира от (1) най-малко пет от следните състояния: понижено настроение, загуба на интерес за удоволствие (анхедония), значителна загуба на тегло или покачване на теглото без да се спазва диета, безсъние или свръхсънливост, психомоторна възбуденост или забавеност, умора или загуба на енергия, усещания за безсловесност или излишък или неправомерна вина, понижена способност за мислене или концентрация повтарящи се мисли за смърт, включително за самоубийство; (2) не може да бъде установен органичен фактор, който инициира и поддържа нарушението; (3) няма заблуждения или халюцинации в продължение на две седмици в отсъствие на подчертани симптоми на настроението; и (4) няма суперподложеност на шизофрения, шизофрениформени неразположения, шпозионно неразположение, или психотично неразположение NOS.Severe depression has one or more severe episodes of depression. A severe episode of depression is characterized by (1) at least five of the following conditions: low mood, loss of interest in pleasure (anhedonia), significant weight loss or weight gain without dieting, insomnia, or somnolence, psychomotor agitation or slowness, fatigue or loss of energy, feelings of wordlessness or excess or wrongful guilt, reduced ability to think or concentration of repetitive thoughts of death, including suicide; (2) no organic factor can be identified to initiate and sustain the disorder; (3) no delusions or hallucinations for two weeks in the absence of pronounced mood symptoms; and (4) there is no superposition of schizophrenia, schizophrenic malformation, placement disorder, or psychotic NOS.

Дистимията има като предистория депресирано настроение в продължение на повече от две години и по време на първите две години състоянието не отговаря на силен депресивен епизод. Депресираното настроение при деца и възрастни може да се проявява като раздразнителност. Налице са също и две от следните: лош апетит или свръхапетит, безсъние или свръхсънливост, слаба енергия или умора, слаба самооценка, лоша концентрация или трудност на взимане на решения или чувство за безнадеждност. Тези симптоми не са свръхизложени на хронично психотично неразположение като шизофрения или илюзионно неразположение. Освен това не може да се определи дали даден органичен фактор инициира и поддържа обезпокояването.Dysthymia has a history of depressed mood for more than two years and during the first two years the condition does not respond to a strong depressive episode. Depressed mood in children and adults can manifest as irritability. There are also two of the following: poor appetite or over-appetite, insomnia or somnolence, low energy or fatigue, poor self-esteem, poor concentration or difficulty making decisions or feelings of hopelessness. These symptoms are not over-exposed to chronic psychotic malaise such as schizophrenia or illusory malaise. Furthermore, it is not possible to determine whether an organic factor initiates and maintains disturbance.

Има много начини да се покаже, че съединението от настоящото изобретение е приложимо при лечение на депресии неразположения и биполярни неразположения, например в модели на животни. Виж, например “Animal Models as stimulations of depression” by Paul Willner, TIPS 12: 131-136 (April 1991); “Animal Models of Depression: An overview” by Paul Willner, Pharmac. Ther. 45: 425-455 (1990), и двата източника включени в литературната справка. Един такъв модел е Chronic Mild Stress Model of Depression (“CMS”).There are many ways to show that the compound of the present invention is useful in the treatment of depressive disorders and bipolar disorders, for example in animal models. See, for example, "Animal Models as Stimulations of Depression" by Paul Willner, TIPS 12: 131-136 (April 1991); Animal Models of Depression: An Overview by Paul Willner, Pharmac. Ther. 45: 425-455 (1990), both sources included in the literature. One such model is the Chronic Mild Stress Model of Depression (“CMS”).

CMS използва меки фактори на стреса, като отнемане на храна и вода, малки температурни изменения, промени в клетките на отглеждане и др. За период от седмици при такива меки стресиращи фактори, животните постепенно редуцират консумацията на силно предпочитан захарен разтвор, който се запазва (в нетретираните животни) за няколко седмици след преустановяване на стреса. Тази понижена чувствителност на възнаграждението (захарния разтвор) рефлектира в анхедония, симптом на силния епизод на депресия (виж, например, Beharvioral Pharmacol. 5: Suppl. 1. р. 86 (1994), където се определя наличието на литий, карбамазепин и кетоконазол в CMS; Psychopharmacology 93: 358364 (1987), където в CMS се определя трициклен антидепресант; Beharvioral Pharmacol. 5:344350 (1994), където се определя катехол-О-метил трансферазния инхибитор в CMS).CMS uses soft stress factors such as food and water withdrawal, small temperature changes, changes in growing cells, and more. Over a period of weeks with such mild stressors, the animals gradually reduce their consumption of the highly preferred sugar solution, which persists (in untreated animals) for several weeks after the cessation of stress. This reduced sensitivity of remuneration (sugar solution) is reflected in anhedonia, a symptom of a severe episode of depression (see, for example, Beharvioral Pharmacol. 5: Suppl. 1. p. 86 (1994), where lithium, carbamazepine and ketoconazole are determined in CMS; Psychopharmacology 93: 358364 (1987), where a tricyclic antidepressant is defined in CMS; Beharvioral Pharmacol. 5: 344350 (1994), where a catechol-O-methyl transferase inhibitor in CMS is determined).

С помощта на активния ингредиент от съединенията на настоящото изобретение (по-нататък “MDL 100,907) е проведено описаното подолу изследване в сравнение с известия антидепресант имипрамин.Using the active ingredient of the compounds of the present invention (hereinafter MDL 100,907), the study described below was performed in comparison with the reported antidepressant imipramine.

Мъжки плъхове Wistar са доведени в лабораторията два месеца преди началото на експеримента, когато тяхното тегло е приблизително 300 g. С изключение на описаното по-долу, животните са отглеждани поотделно, е храна и вода на свободен достъп, и 12-часов цикъл на светлина/тъмнина (светлина 8 АМ) при температура 22+°С.Male Wistar rats were brought to the laboratory two months before the start of the experiment when their weight was approximately 300 g. Except as described below, the animals were reared individually, with free access to food and water, and a 12 hour light / dark cycle (light 8 AM) at 22 + ° C.

Най-напред животните се приучват да консумират 1% захарен разтвор; приучването се състои в осем едночасови основни теста, при които захарта присъства, в собствената клетка, последвани от отнемане на храната и водата за 14 h; приемането се определя чрез претегляне на шишета, съдържащи захарния разтвор преди и след теста. Съответно, наблюдава се консумацията на захарния разтвор, при сходни условия, в седмични интервали по време на целия експеримент.Animals are first taught to consume 1% sugar solution; the training consists of eight one-hour basic tests in which the sugar is present, in its own cell, followed by the withdrawal of food and water for 14 hours; acceptance is determined by weighing the bottles containing the sugar solution before and after the test. Accordingly, the consumption of the sugar solution was observed under similar conditions at weekly intervals throughout the experiment.

На основата на приемането на захар в крайния основен тест, животните се разделят на две маркирани групи. Една група от животни се подлага на процедурата на хроничен мек стрес за период от 9 последователни седмици. Всяка седмица от режима на стресиране се състои от: два периода на отнемане на храна и вода (12 и 14 h), два периода на наклоняване на клетката на 45 градуса (12 и 14 h), два периода на интермитентно осветяване през нощта (светлина включена и изключена на всеки 2 h), два периода от 14 h замърсена клетка (200 ml вода в замърсено леговища), два 14-часови периода от съжителстване по двойки, два 14-часови периода на стробоскопична илюминация (150 импулса/min). Стресорите се прилагат непрекъснато през деня и нощта, и се преустановяват от време на време. Контролни животни се отглеждат в отделна стая и нямат контакт със стресираните животни. Те са лишени от храна и вода за 14 h преди всеки захарен тест, но след това храната и водата са свободно достъпни в домашната клетка. На основата на степента на тяхното приемане на захароза в следващите 3 седмици от стреса, и двете групи - стресирана и контролна, по-нататък всяка се разделят на белязани субгрупи (п = 8) и за следващите пет седмици те получават дневни приеми на разтворител (1 ml/kg, интраперитонеално (ip) имитрапин (10 mg/kg, ip) или MDL 100,907 (0.002,0.02 и 0.2 mg/kg орално). Всички лекарствени инжекции са в обем от 1 ml/kg телесно тегло. Лекарствата се дават в 10 АМ и захарният тест се провежда 24 h след последното третиране с лекарство. След пет седмици третирането с лекарства се преустановява и след още една седмица се провежда финален захарен тест. Стресът продължава през периода на лечение и преустановяване.Based on the acceptance of sugar in the final basic test, the animals are divided into two marked groups. One group of animals undergoes a chronic mild stress procedure for 9 consecutive weeks. Each week of the stress regime consists of: two periods of withdrawal of food and water (12 and 14 h), two periods of tilting of the cell at 45 degrees (12 and 14 h), two periods of intermittent illumination at night (light on and off every 2 h), two 14-hour contaminated cell periods (200 ml of water in contaminated beds), two 14-hour cohabitation periods, two 14-hour stroboscopic illumination periods (150 pulses / min). Stressors are applied continuously throughout the day and night and are intermittent from time to time. Control animals are kept in a separate room and have no contact with stressed animals. They are deprived of food and water for 14 hours before each sugar test, but then food and water are freely available in the home cage. Based on the degree of their sucrose intake in the next 3 weeks of stress, both groups - stressed and control, are further divided into labeled subgroups (n = 8) and for the next five weeks they receive daily solvent intakes ( 1 ml / kg, intraperitoneally (ip) imitrapine (10 mg / kg, ip) or MDL 100,907 (0.002,0.02 and 0.2 mg / kg orally) All drug injections are in a volume of 1 ml / kg body weight. at 10 AM and the sugar test is carried out 24 hours after the last drug treatment. After five weeks, drug treatment is discontinued. After a week or so, a final sugar test takes place and stress continues throughout the treatment and cessation period.

Резултатите се анализират чрез множествен анализ на вариантите, последвано от теста на Fisher LSD за последващо сравняване на средствата.The results are analyzed by multiple variant analysis, followed by the Fisher LSD benchmarking test.

Хроничен слаб стрес причинява постепенно понижаване консумацията на 1% захарен разтвор, в крайния основен тест, захарният прием е приблизително 13 g в двете групи. Следващите три седмици от стреса (Седмица 0), приемът остава 12.4 (±0.4) g в контролите, но падат до 7.2 (±0.2) g в стресираните животни (р<0.001). Такава разлика между контролните и стресирани животни, третирани с разтвор, поддържа сходно ниво за останалите от експеримента.Chronic low stress causes a gradual decrease in consumption of 1% sugar solution, in the final basic test, sugar intake is approximately 13 g in both groups. For the next three weeks of stress (Week 0), intake remained 12.4 (± 0.4) g in controls but decreased to 7.2 (± 0.2) g in stressed animals (p <0.001). Such a difference between control and stressed solution-treated animals maintained a similar level to the rest of the experiment.

Имипраминът няма значим ефект върху' захарния прием на контролните животни [F( 1,84)= 0.364; NS], Обаче, лекарството причинява постепенно повишение на захарния прием в стресираните животни (F(l,84) = 16.776; рО.001]. Захарният прием на третирани с имипрамин стресирани животни е значително повишен от седмица 0 след четири седмици от третирането (р = 0.05) и след пет седмици от третирането няма значими различия между третираните с лекарства стресирани животни и третираните с лекарства и сол контроли. Повишението на захарния прием в третираните с имипрамин стресирани животни се поддържа на сходно ниво една седмица след отстраняване на лекарството.Imipramine had no significant effect on the sugar intake of control animals [F (1,84) = 0.364; NS] However, the drug causes a gradual increase in sugar intake in stressed animals (F (1, 84) = 16.776; pO.001]. Sugar intake of imipramine-treated stressed animals was significantly increased from week 0 after four weeks of treatment ( p = 0.05) and after five weeks of treatment there was no significant difference between drug-treated and salt and drug-treated animals, and the increase in sugar intake in imipramine-treated animals was maintained at a similar level one week after drug removal. .

MDL 100,907 няма значителен ефект върху захарния прием в контролни животни [Ефект на третиране: F(3,168)=0.821; NS третиране х Седмични взаимодействия: F(15,168=0.499; NS]. В стресираните животни, MDL 100,907 постепенно възстановяват CMS-индуцирания дефицит в захарния прием, водещ до значителен ефект на третиране [F93,168)=22.567; р<0.001] и третиране х седмични взаимодействия [F(15,158)=1.559; р=0.05].MDL 100,907 had no significant effect on sugar intake in control animals [Treatment effect: F (3,168) = 0.821; NS treatment x Weekly interactions: F (15,168 = 0.499; NS]. In stressed animals, MDL 100,907 gradually recovered the CMS-induced deficiency in sugar intake, resulting in a significant treatment effect [F93,168) = 22,567; p <0.001] and treatment x weekly interactions [F (15,158) = 1.559; p = 0.05].

В стресираните животни, третирани с две високи дози MDL 100,907 (0.02 и 0.2 mg/kg), захарният прием е значително повишен от изход ните стойности (седмица 0) след две (0.02 mg/ kg) и три (0.2 mg/kg) седмици от третирането (р=0.03 и р=0.04, съответно). Ефектът се повишава през следващите седмици, и в края на експерименталния период (седмица 5) количеството на захарния разтвор, изпито от тези животни, е сравнимо с това на третираните с разтвор контроли и значително по-високо от това на третираните с разтвор стресирани животни (0.02 mg/kg: р<0.001, 0.2 mg/kg: р-0.002).In stressed animals treated with two high doses of MDL 100,907 (0.02 and 0.2 mg / kg), sugar intake was significantly increased from baseline (week 0) after two (0.02 mg / kg) and three (0.2 mg / kg) weeks from treatment (p = 0.03 and p = 0.04, respectively). The effect increased in the coming weeks, and at the end of the experimental period (week 5) the amount of sugar solution drank from these animals was comparable to that of the solution-treated controls and significantly higher than that of the stress-treated animals ( 0.02 mg / kg: p <0.001, 0.2 mg / kg: p-0.002).

В по-ниските дози от 0.002 mg/kg, MDL 100,907нямазначителен ефект върху захарния прием по време на пълния период на третиране. Вследствие на това, след пет седмици от лечението консумацията назахар от стресираните животни, третирани с тази доза не се отличава от приема на третираните с разтвор стресирани животни (р=0.860) и е значително по-ниско от приемана третираните с разтвор контроли (р<0.01). Една седмица след спиране на третирането, захарният прием е незначително изменен във всички третирани с MDL 100,907 контроли (0.002 mg/kg: р=0.2,0.02 mg/kg: р=0.4) и стресираните животни (0.002 mg/kg: р=0.6, 0.02 mg/kg: р=0.8, 0.2 mg/kg: р=0.6).At lower doses of 0.002 mg / kg, MDL 100,907 had no significant effect on sugar intake during the full treatment period. Consequently, after five weeks of treatment, the consumption of sugar by the stressed animals treated with this dose did not differ from that of the solution treated stressed animals (p = 0.860) and was significantly lower than the solution treated controls (p < 0.01). One week after stopping treatment, sugar intake was slightly changed in all MDL-treated 100,907 controls (0.002 mg / kg: p = 0.2,0.02 mg / kg: p = 0.4) and stressed animals (0.002 mg / kg: p = 0.6 , 0.02 mg / kg: p = 0.8, 0.2 mg / kg: p = 0.6).

Разбира се, клинични изпитвания върху хора може също да бъдат използвани, за да се покаже приложимостта на съединението от настоящото изобретение за лечение на депресия, използвайки кратката психиатрична скала на Хамилтон за оценка на депресия. Тя включва серия от 17 категории, в които всеки индивид се оценява, например, за понижено настроение, вина, тенденция за самоубийство, безсъние, безпокойство, и др. за достигане степента, която показва клинично дали пациентът страда или не от депресия.Of course, human clinical trials can also be used to demonstrate the utility of the compound of the present invention for the treatment of depression using the Hamilton Hamilton Psychiatric Scale to evaluate depression. It includes a series of 17 categories in which each individual is evaluated, for example, low mood, guilt, suicide, insomnia, anxiety, and more. to achieve a degree that indicates clinically whether or not the patient is suffering from depression.

Патентни претенцииClaims

Claims (53)

1. Естер на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил]етил] -4-пиперидинметанол, който е съединение е формула I формула I в която R е С₄-С₂₀-алкил, или негов стереоизомер или фармацевтично приемлива сол.An (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl] ethyl] -4-piperidinomethanol ester, which is a compound of formula I formula I wherein R is C ₄ - C ₂₀ -alkyl, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Съединение съгласно претенция 1, където R е алкил с права въглеродна верига.A compound according to claim 1, wherein R is straight-chain alkyl. 3. Съединение съгласно претенции 1 или 2, където R е С₅-С₂₀-алкил.A compound according to claims 1 or 2, wherein R is C ₅ -C ₂₀ -alkyl. 4. Съединение съгласно претенции 1 или 2, където R е С₄-С₁₅-алкил.A compound according to claims 1 or 2, wherein R is C ₄ -C ₁₅ -alkyl. 5. Съединение съгласно претенции 1 или 2, където R е С₉-С₁₅-алкил.A compound according to claims 1 or 2, wherein R is C ₉ -C ₁₅ alkyl. 6. Съединение съгласно претенции 1 или 2, където R е С₅-С₁₅-алкил.A compound according to claims 1 or 2, wherein R is C ₅ -C ₁₅ -alkyl. 7. Съединение съгласно претенции 1 или 2, където R е С₇-С₁₃-алкил.A compound according to claims 1 or 2, wherein R is C ₇ -C ₁₃ alkyl. 8. Съединение съгласно претенции 1 или 2, където R е С₇-С₉-алкил.A compound according to claims 1 or 2, wherein R is C ₇ -C ₉ alkyl. 9. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е (+)-алфа-(2,3диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил]-4пиперидинметанол деканоат.The compound according to claim 1, wherein the compound is (+) - alpha- (2,3dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4piperidine methanol decanoate. 10. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол хексаноат.The compound of claim 1, wherein the compound is (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol hexanoate. 11. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол октаноат.The compound of claim 1, wherein the compound is (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol octanoate. 12. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил] -4-пиперидинметанол хексадеканоат.The compound of claim 1, wherein the compound is (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidine methanol hexadecanoate. 13. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1 - [2-(4-флуорофенил)етил]-4-пиперидинметанол 2,2-диметилоктаноат.The compound of claim 1, wherein the compound is (+) - alpha- (2,3-dimethoxyphenyl) -1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-piperidinethanol 2,2-dimethyloctanoate. 14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 15. Фармацевтичен състав съгласно претенция 14, характеризиращ се е това, че R е С₉алкил е права въглеродна верига.A pharmaceutical composition according to claim 14, wherein R is C ₉ alkyl is a straight carbon chain. 16. Фармацевтичен състав съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливият носител е фармацевтично приемливо масло.16. A pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable oil. 17. Фармацевтичен състав съгласно претенция 16, характеризиращ се е това, че маслото е избрано от група, състояща се от сусамово, маслинено, фъстъчено, царевично, бадемово, памучно, кокосово и касторово масло.Pharmaceutical composition according to claim 16, characterized in that the oil is selected from the group consisting of sesame, olive, peanut, corn, almond, cotton, coconut and castor oil. 18. Фармацевтичен състав съгласно претенция 17, характеризиращ се е това, че маслото е сусамово масло.18. A pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the oil is sesame oil. 19. Фармацевтичен състав съгласно претенция 14, характеризиращ се е това, че R е С₉алкил с права въглеродна верига и носителят е сусамово масло.19. A pharmaceutical composition according to claim 14, wherein R is straight-chain C ₉ alkyl and the carrier is sesame oil. 20. Използване на съединение съгласно претенция 1 или на негова фармацевтично приемлива сол за получаване на фармацевтичен състав, полезен за прилагане върху пациент, страдащ от болестно състояние, причинено от ефектите на серотонина при 5НТ_2А рецептора.Use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition useful for administration to a patient suffering from a disease condition caused by the effects of serotonin at the 5HT _2A receptor. 21. Използване съгласно претенция 20, където R е С₉-алкил е права въглеродна верига.The use of claim 20, wherein R is C ₉ -alkyl being a straight carbon chain. 22. Използване съгласно претенция 20, където съединението се прилага интрамускулно или субкутанно.The use of claim 20, wherein the compound is administered intramuscularly or subcutaneously. 23. Използване съгласно претенция 20, където съединението се прилага интрамускулно и ефектите на серотонина при 5НТ_2А рецептора се антагонизират от около 2 седмици до около един месец.The use of claim 20, wherein the compound is administered intramuscularly and the effects of serotonin at the 5HT _2A receptor are antagonized from about 2 weeks to about one month. 24. Използване съгласно претенция 20 за прилагане върху пациент, страдащ от психоза.Use according to claim 20 for administration to a patient suffering from psychosis. 25. Използване съгласно претенция 24, където психозата е шизофрения.The use of claim 24, wherein the psychosis is schizophrenia. 26. Използване съгласно претенция 24, където R е С₉-алкил е права въглеродна верига.The use of claim 24, wherein R is C ₉ -alkyl is a straight carbon chain. 27. Използване съгласно претенция 25, където R е С₉-алкил с права въглеродна верига.The use according to claim 25, wherein R is straight-chain C ₉ -alkyl alkyl. 28. Използване съгласно претенция 24, където съединението се прилага интрамускулно или субкутанно.The use of claim 24, wherein the compound is administered intramuscularly or subcutaneously. 29. Използване съгласно претенция 25, където съединението се прилага интрамускулно и пациенгьтсе третира от около 2 седмици до еданмесецThe use of claim 25, wherein the compound is administered intramuscularly and the patient is treated from about 2 weeks to one month 30. Използване съгласно претенция 20 за прилагане върху пациент, страдащ от биполярна депресия.Use according to claim 20 for administration to a patient suffering from bipolar depression. 31. Използване съгласно претенция 20 за прилагане върху пациент, страдащ от депресия.Use according to claim 20 for administration to a patient suffering from depression. 32. Използване съгласно претенция 20 за прилагане върху пациент, страдащ от безпокойство.Use according to claim 20 for administration to a patient suffering from anxiety. 33. Използване съгласно претенция 20 за прилагане върху пациент, страдащ от натрапчива невроза.Use according to claim 20 for administration to a patient suffering from obsessive neurosis. 34. Използване съгласно претенция 20 за прилагане върху пациент, страдащ от лекарствена зависимост.Use according to claim 20 for administration to a patient suffering from a drug dependency. 35. Използване съгласно претенция 20 за прилагане върху пациент, страдащ от коронарни вазоспазми.Use according to claim 20 for administration to a patient suffering from coronary vasospasm. 36. Използване съгласно претенция 20 за прилагане върху пациент, страдащ от ангина.Use according to claim 20 for administration to a patient suffering from angina. 37. Използване на съединение съгласно претенция 1 или на негова фармацевтично приемлива сол за получаване на фармацевтичен състав, полезен за прилагане върху пациент, страдащ оттромботично заболяване.Use of a compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition useful for administration to a patient suffering from a thrombotic disease. 38. Метод за получаване на съединение с формула I38. A process for the preparation of a compound of formula I 0 0 А A осн₃ Jy^0CH3base ₃ Jy ^0CH 3 ΓΥ ΓΥ и and F F формула I formula I в която wherein R е С₄-С₂₀-алкил,R is C ₄ -C ₂₀ -alkyl, или негов стереоизомер или фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на алкохол с формула (5) (S) с киселинен халид с формула RC(O)X, киселинен анхидрид с формула (RCO)₂O или карбоксилна киселина с формула RCO₂H, където R има посочените по-горе значения и X е хлоро или бромо, в присъствие на достатъчно количество от подходяща основа, до получаване на съединението с формула I.or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the reaction of an alcohol of formula (5) (S) with an acid halide of formula RC (O) X, an acid anhydride of formula (RCO) ₂ O or a carboxylic acid an acid of formula RCO ₂ H, wherein R has the above meanings and X is chloro or bromo, in the presence of a sufficient amount of a suitable base, to give the compound of formula I. 39. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че X е хлоро.The method of claim 38, wherein X is chloro. 40. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е алкил с права въглеродна верига.40. The method of claim 38, wherein R is straight chain alkyl. 41. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е С₅-С₂₀-алкил.The method of claim 38, wherein R is C ₅ -C ₂₀ -alkyl. 42. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е С₄-С₁₅-алкил.The method of claim 38, wherein R is C ₄ -C ₁₅ alkyl. 43. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е С₉-С₁₃-алкил.A method according to claim 38, wherein R is C ₉ -C ₁₃ alkyl. 44. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е С₇-С₁₃-алкил.The method of claim 38, wherein R is C ₇ -C ₁₃ -alkyl. 45. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е С₇-С₉-алкил.The method of claim 38, wherein R is C ₇ -C ₉ -alkyl. 46. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е С₉-алкил с разкло нена въглеродна верига.46. A method according to claim 38, characterized in that R is C ₉ alkyl with branched carbon chain. 47. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е С₉-алкил с права въглеродна верига.A method according to claim 38, wherein R is straight-chain C ₉ -alkyl alkyl. 48. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че основата е триетиламин.The method of claim 38, wherein the base is triethylamine. 49. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че R е С₉-алкил с праваA method according to claim 38, wherein R is C ₉ -alkyl straight 2 5 въглеродна верига, основата е триетиламин, X е хлоро и алкохолът (5) взаимодейства с киселинен халид.A carbon chain, the base is triethylamine, X is chloro, and the alcohol (5) is reacted with an acid halide. 50. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че алкохолът (5) взаимо-A method according to claim 38, wherein the alcohol (5) is 3 0 действа с RCOX.3 0 works with RCOX. 51. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че алкохолът (5) взаимодейства с (RCO)₂O.51. The method of claim 38, wherein the alcohol (5) is reacted with (RCO) ₂ O. 52. Метод съгласно претенция 38, харак35 теризиращ се с това, че алкохолът (5) взаимодейства с RCO₂H.52. The method of claim 38, wherein the alcohol (5) is reacted with RCO ₂ H. 53. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че алкохолът (5) взаимодейства с RCOX, където R е С₉-алкил с права53. The method of claim 38, wherein the alcohol (5) is reacted with RCOX, wherein R is C, _9- alkyl with straight 4о въглеродна верига и X е хлоро.4o is a carbon chain and X is chloro.