BG64622B1 - 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholine-4-yl-4-o-tolyl-pyridine-3-yl)-isobutyramide, method for its preparation and use - Google Patents
2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholine-4-yl-4-o-tolyl-pyridine-3-yl)-isobutyramide, method for its preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- BG64622B1 BG64622B1 BG104992A BG10499200A BG64622B1 BG 64622 B1 BG64622 B1 BG 64622B1 BG 104992 A BG104992 A BG 104992A BG 10499200 A BG10499200 A BG 10499200A BG 64622 B1 BG64622 B1 BG 64622B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tolyl
- receptor
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
Област на техникатаTechnical field
Изобретението се отнасяло съединение с формулаThe invention relates to a compound of formula
и до негови фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, до метод за получаването и използването им.and to its pharmaceutically acceptable acid addition salts, to a method for their preparation and use.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Неурокинин 1, обозначаван като субстанция Р, е природно съществуващ ундекапептид, принадлежащ към семейството на пептидите като тахикинин, като последният е наречен така, поради тяхната силна контрактилна активност към тъкани от екстравазикуларната гладка мускулатура. Рецепторът на субстанция Р е член на суперфамилията на G-протеин-свъзващите рецептори.Neurokinin 1, designated substance P, is a naturally occurring undecapeptide belonging to the peptide family such as tachykinin, the latter being named because of their strong contractile activity on tissues of the extravascular smooth muscle. The substance P receptor is a member of the G-protein-binding receptor superfamily.
Невропептидният рецептор на субстанцията Ρ (NK-1) е широко разпространен чрез нервната система на бозайници (особено в мозъка и спиналната ганглия), в кръвоносната система и периферните тъкани (особено в дуоденума и в тънките черва), и участва в регулирането на голям брой различни биологични процеси.The substance's neuropeptide receptor (NK-1) is widespread throughout the mammalian nervous system (especially in the brain and spinal ganglion), in the circulatory system and peripheral tissues (especially in the duodenum and small intestine), and is involved in the regulation of a large number different biological processes.
Централната и периферната активност на субстанция Р от бозайников тахикинин се свързва с различни възпалителни състояния, включително мигрена, ревматоиден артрит, астма и възпалителни заболявания на гръбнака, както и при медиацията на еметичния рефлекс, и в модулацията на заболяванията на централната нервна система (CNS) като Паркинсонова болест (Neurisci. Res., 1996, 7, 187-214), безпокойство (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) и депресии (Science, 1998, 281, 1640-1645).The central and peripheral activity of substance P from mammalian tachykinin is associated with various inflammatory conditions, including migraine, rheumatoid arthritis, asthma and inflammatory diseases of the spine, as well as in the mediation of the emetic reflex, and in the modulation of CNS diseases (CNS). such as Parkinson's disease (Neurisci. Res., 1996, 7, 187-214), anxiety (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) and depression (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Доказателство за приложимостта на тахикининовите рецепторни антагонисти при болки, главоболие, особено мигрена, болест на Алцхаймер, мултиплена склероза, намаляване на морфиновата зависимост, кардиоваскуларни изменения като ревматоиден артрит, астма/бронхиална хиперреактивност и други респираторни заболявания, включително алергичен ринит, възпалителни заболявания на червата, включително улцерозен колит и болест на Крон, окуларни смущения и окуларни възпалителни заболявания са описани в “Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, 13, 23-93, 1993.Evidence of the applicability of tachykinin receptor antagonists to pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, reduction in morphine dependence, cardiovascular changes such as rheumatoid arthritis, asthma / bronchial hyperresponsiveness, but other inflammatory reactions, but other , including ulcerative colitis and Crohn's disease, ocular disorders and ocular inflammatory diseases are described in Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists, 13, 23-93, 1993.
Освен това неурокинин 1 рецепторните антагонисти са разработени за лечение на голям брой физиологични смущения, свързани с излишък или дисбаланс на тахикинин, по-специално на субстанцията Р. Примери за случаи, в които субстанцията Р може да взима участие, включват смущения на централната нервна система като безпокойство, депресия и психоза (WО 1995/016679, WO 1995/018124hWO 1995/023798).In addition, neurokinin 1 receptor antagonists have been developed to treat a large number of physiological disorders associated with excess or imbalance of tachykinin, in particular substance P. Examples of cases in which substance P may participate include central nervous system disorders such as anxiety, depression and psychosis (WO 1995/016679, WO 1995 / 018124hWO 1995/023798).
Рецепторните антагонисти на неурокинин I също могат да се използват за лечение на смущения в червата и на повръщане, предизвикано от третирането им.Neurokinin I receptor antagonists may also be used to treat intestinal disorders and treatment-induced vomiting.
Също така в списание The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999 е описана редукцията на цисплатин-индуциран емезис чрез селективни рецепторни антагонисти на неурокинин 1.Also in The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 1 3, 190-195, 1999 describes the reduction of cisplatin-induced emesis by selective neurokinin 1 receptor antagonists.
Приложимостта на рецепторните антагонисти на неурокинин 1 за лечението на някои форми на уринарно изпускане е описано също в списание Neuropeptides, 32, (1), 1-49 (1998) и Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303, (1999).The usefulness of neurokinin 1 receptor antagonists for the treatment of certain forms of urinary leakage is also described in the journal Neuropeptides, 32, (1), 1-49 (1998) and Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303 (1999).
Освен това патент US 5972938 описва метод за третиране на психоимунологично или психосоматично смущение при прилагане на тахикининов рецептор като NK-1 рецепторен антагонист. Известно е от Life Sci., (2000), 985-1001, че астроцитите експресират функционалните рецептори до голям брой невротрансмитери, включително и субстанция Р, която е важен стимулатор за реактивните астроцити при развитието на ЦНС, инфекции и смущения. В мозъчните злокачествени тумори глиалните клетки, които произхождат от астроцити, се задействат чрез тахикинини през NK 1 рецепторите, за да се освобо дят разтворимите медиатори и да се увеличи тяхната степен на пролиферация. Все пак селективните NK1 рецепторни антагонисти могат да бъдат използвани като терапевтична възможност за третиране на злокачествени глиоми при лечението на рак.In addition, US Pat. No. 5,971,938 describes a method of treating a psycho-immunological or psychosomatic disorder when administering a tachykinin receptor as an NK-1 receptor antagonist. It is known from Life Sci., (2000), 985-1001 that astrocytes express functional receptors to a large number of neurotransmitters, including substance P, which is an important stimulant for reactive astrocytes in the development of CNS, infections and disorders. In brain malignancies, glial cells derived from astrocytes are activated by tachykinins through NK1 receptors to release soluble mediators and increase their proliferation rate. However, selective NK1 receptor antagonists can be used as a therapeutic option for the treatment of malignant gliomas in the treatment of cancer.
В списание Nature (London) (2000), 405, (6783), 180-183 се описва, че мишки с генетична дисрупция на NK 1 рецептора показват загуба на компенсиращите свойства на морфина. Следователно NK 1 рецепторните антагонисти могат да бъдат използвани при лечение на симптомите на отказване от лекарства, които водят до пристрастяване, като опиати и никотин, както и за редуциране на злоупотребата или зависимостта от тях.Nature (London) (2000), 405, (6783), 180-183 describes that mice with genetic disruption of the NK 1 receptor exhibit loss of the morphine compensatory properties. Therefore, NK 1 receptor antagonists can be used to treat the withdrawal symptoms of addictive drugs such as opiates and nicotine, and to reduce or abuse abuse.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Обект на настоящото изобретение е съединението с формула I и неговите фармацевтично приемливи соли, получаването на посоченото съединение, лекарствени средства, съдържащи това съединение, и методите за получаването им, както и употребата на посоченото съединение за получаването им, както и употребата на посоченото съединение за лечение или профилактика на заболявания, по-специално на заболявания и смущения от вида, рефериран по-горе, или при производството на съответните лекарствени средства.It is an object of the present invention to provide the compound of formula I and its pharmaceutically acceptable salts, the preparation of said compound, the medicaments containing this compound, and the methods for their preparation, as well as the use of said compound for their preparation, and the use of said compound for the treatment or prevention of diseases, in particular diseases and disorders of the kind referred to above, or in the manufacture of appropriate medicines.
Най-предпочитани индикации съгласно настоящото изобретение са тези, които включват смущения на централната нервна система, например лечението или профилактиката на някои депресивни смущения, безпокойство или емезис чрез прилагането на антагонист на рецептора на NK 1. Най-важният депресивен епизод може да се дефинира като период от поне две седмици, през който период повечето от дните или почти всеки ден се наблюдава или депресивно настроение, или загуба на интерес или удоволствие от всякаква, или почти всякаква активност. Както е описан тук, терминът “фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол” обединява соли с неорганични и органични киселини като хлороводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, винена киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и други подобни. Настоящото съединение с формула I и неговите фармацевтично приемливи соли могат да се получат по методи, известни от нивото на техниката, например чрез процес, описан по-долу, който включва реакция на съединение с формулаThe most preferred indications of the present invention are those that include disorders of the central nervous system, such as the treatment or prevention of some depressive disorders, anxiety or emesis by administering an NK 1. receptor antagonist. The most important depressive episode can be defined as a period of at least two weeks during which most depressed mood or depressed mood or loss of interest or pleasure from any or almost any activity occurs most or almost every day. As described herein, the term "pharmaceutically acceptable acid addition salt" combines salts with inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, acetic acid acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. The present compound of formula I and its pharmaceutically acceptable salts may be prepared by methods known in the art, for example, by the process described below, which involves the reaction of a compound of formula
до съединение с формулаto a compound of formula
и по желание полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.and optionally the resulting compound is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Съгласно метода в посочения вариант DIPEA (N-етилдиизопропиламин) се прибавя към смес от съединението с формула II и съединението с формула Ш в дихлорометан и сместа се разбърква при температура между 35-40°С. Желаното съединение с формула I се получава след пречистване с добри добиви.According to the method in that embodiment, DIPEA (N-Ethyldiisopropylamine) is added to a mixture of the compound of formula II and the compound of formula III in dichloromethane and the mixture is stirred at a temperature between 35-40 ° C. The desired compound of formula I is obtained after purification in good yields.
Образуването на соли се осъществява при стайна температура съгласно методи, които са известни на средния специалист в областта. Не само соли с неорганични киселини, но са възможни и соли с органични киселини. Хидрохлориди, хидробромиди, р-толуенсулфонати и други подобни са примери за такива соли.The formation of salts is carried out at room temperature according to methods known to one of ordinary skill in the art. Not only salts with inorganic acids, but also salts with organic acids. Hydrochlorides, hydrobromides, p-toluenesulfonates and the like are examples of such salts.
Следващите схеми 1 и 2 и пример 1 описват метода за получаване на съединението с формула I по-подробно. Изходните материали за съ единения с формула ΠΙ, IV и VII са известни съединения и могат да бъдат получени съгласно известни от нивото на техниката методи.The following Schemes 1 and 2 and Example 1 describe the process for preparing the compound of formula I in more detail. The starting materials for the compounds of formula ΠΙ, IV and VII are known compounds and can be prepared according to art-known methods.
Схема 1.Scheme 1.
Схема 2 ,Scheme 2,
H/Pd-C --------*PivCI/NEt,H / Pd-C -------- * PivCI / NEt,
Както бе споменато, съединението с формула I и неговите фармацевтично приложими соли притежават ценни фармакологични свойства. Установено е, че съединението от настоящото изобретение е антагонист на рецептора на Неурокинин 1 (NK 1, субстанция Р). Съединението с формула I е изследвано съгласно изпитванията, дадени по-долу.As mentioned, the compound of formula I and its pharmaceutically acceptable salts have valuable pharmacological properties. The compound of the present invention has been found to be an antagonist of the neurokinin 1 receptor (NK 1, substance P). The compound of formula I was tested according to the tests given below.
Афинитетът на съединението с формула I към NK 1 рецептора е изследван при човешки рецептори на NK 1 в СНО клетки, инфектирани с човешки рецептор на NK 1 (като се използва вирусна експресионна система на Semliki) и радиоактивно белязана с [3Н] субстанция Р (при крайна концентрация 0.6 пМ). Изпитванията за свързване се осъществяват в HEPES буфер (50 mM, pH 7.4),съдържащ BSA(0.04%) леупеп- 35 тин (8 pg/ml), МпС12 (3 тМ) и фосфорамидон (2 тМ). Изпитванията за свързване се състоят от 250 μΐ мембранна суспенсия (1.25 х 105 клетки/измерителна тубичка), през 125 ml буфер от агента, използван за провеждане на дисплея, и 40 125 μΐ от [3Н] субстанция Р. Кривите на проведения дисплей се определят с поне седем концентрации от съединението. Опитните тубички се инкубират за 60 min при стайна температура, след което време съдържанието на тубичките бързо 45 се филтрира под вакуумфилтри GF/С, предварително накиснати за 60 min с PEI (0.3%) при две промивки по 2 ml с HEPES буфер (50 тМ, pH 7.4). Задържаната върху филтрите радиоактивност се измерва чрез сцинтилационно брое- 50 не. Всички опити се провеждат в три екземпля20 ра в най-малко 2 отделни експеримента.The affinity of the compound of formula I to the NK 1 receptor was tested in human NK 1 receptors in CHO cells infected with the human NK 1 receptor (using Semliki viral expression system) and radiolabeled with [ 3 H] substance P ( at a final concentration of 0.6 nM). Binding assays were performed in HEPES buffer (50 mM, pH 7.4), containing BSA (0.04%) leupep- 35 Tin (8 pg / ml), MpS1 2 (3mM) and phosphoramidon (2 mM). Binding tests consist of 250 μΐ membrane suspension (1.25 x 10 5 cells / measuring tube), 125 ml buffer of the agent used to conduct the display, and 40 125 μΐ of [ 3 H] substance P. Curves of the conducted display are determined by at least seven concentrations of the compound. The test tubes were incubated for 60 min at room temperature, after which time the contents of the tubes were rapidly filtered under GF / C vacuum filters pre-soaked for 60 min with PEI (0.3%) in two 2 ml washes with HEPES buffer (50 mM) pH 7.4). The radioactivity retained on the filters is measured by scintillation counting. All experiments shall be performed in triplicate in at least 2 separate experiments.
Съединението с формула I е силен и селективен антагонист на рекомбинантните човешки рецептори на неурокинин 1 (NK 1), експресирани в СНО клетки. То има афинитет (pKi) от 25 9.0 за човешкия NK 1 рецептор по отношение на 2 вида размери на селективност за NK 1 рецептора, в сравнение с NK 2 и NK 3 рецепторите, и в сравнение с други 50 сайта на свързване, които са били изследвани.The compound of formula I is a potent and selective antagonist of recombinant human neurokinin 1 (NK 1) receptors expressed in CHO cells. It has an affinity (pKi) of 25 9.0 for the human NK 1 receptor with respect to the 2 types of selectivity for the NK 1 receptor compared to the NK 2 and NK 3 receptors and to the other 50 binding sites that have been examined.
Активността in vitro се изпитва чрез изследване неговия ефект върху Са2+ инфлуксис, индуциран чрез субстанцията Р в СНО клетки, чрез експресиране на рекомбинантния човешки NK 1 рецептор. В тези клетки субстанцията Р предизвиква концентрационно зависим инфлукс на Са2+, който може да бъде измерен с помощта на FLIPR технология. Увеличаването на концентрациите на 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-14метил-1Ч-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-The activity in vitro was examined by studying its effect on Ca 2+ influksis induced by substance P in CHO cells expressing the recombinant human NK 1 receptor. In these cells, substance P causes a concentration dependent influx of Ca 2+ which can be measured using FLIPR technology. Increasing the concentrations of 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -14methyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridine)
3-ил)-изобутирамид предизвиква дясно изпъкнало изменение в кривата за ефекта от концентрацията на субстанцията Р. Като се изразят тези данни на плот на Schild това позволява да се изчисли афинитетът на антагониста (рА2) за това съединение в размер на 8.9 (наклон на регресията на Schild =1.1) Тези данни показват, че 2(3,5 -бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-6морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид е конкурентоспособен антагонист при човешки рекомбинантни NK1 рецептори. Съеди нението с формула I антагонизира in vivo поведението на удряне с крака (стелажна походка), индуцирано в Gerbils с помощта на интрацеребровентрикуларни (i. с. ν.) инжекции с един ΝΚ1 рецепторен антагонист. Дозата от това съединение, изчислена да инхибира 50% от поведението на удряне с крака, която се получава вследствие на пероралното прилагане, може да бъде 0.2 mg/ kg. Плазмените нива, които се изискват, за да антагонизират напълно това поведение, също са били изследвани и е намерено, че е необходима тотална плазмена концентрация от 10 ng/ml за пълното блокиране на поведението на удряне с крака. Този ефект на антагонизъм се проявява за няколко часа и при този модел има функционален полуживот от 8 h.3-yl) -isobutyramide causes a right convex change in the curve for the effect of concentration of substance P. By expressing these data on a Schild plot, this allows us to calculate the affinity of the antagonist (pA 2 ) for this compound at 8.9 (slope) Schild regression = 1.1) These data indicate that 2 (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N-6morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) - isobutyramide is a competitive antagonist at human recombinant NK1 receptors. The compound of formula I antagonizes in vivo the kicking behavior (racking gait) induced in Gerbils by intracerebroventricular (i. S. Ν.) Injections with a ΝΚ1 receptor antagonist. The dose of this compound, calculated to inhibit 50% of the kicking behavior resulting from oral administration, may be 0.2 mg / kg. Plasma levels, which are required to completely antagonize this behavior, have also been tested and a total plasma concentration of 10 ng / ml has been found to completely block the kicking behavior. This antagonism effect manifests itself for several hours, with a functional half-life of 8 hours in this model.
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-метил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3ил)-изобутирамид също е изпитан като антиеметичен агент при Ferets. Емезис се индуцира в Ferts чрез различни еметогени (апоморфин, морфин, ипекакуана, цисплатин и CuSO4). Предварително третиране с това съединение (0.3 mg/kg перорално) за 2 h преди еметигена, напълно блокира индуцирания емезис чрез всички еметогени. Крива, отговаряща на пълната доза, се получава при апоморфин-индуциран емезис и се изчислява Εϋ^ доза от 0.1 mg/kg перорално.2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -1H-methyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide has also been tested as an anti-emetic agent in Ferets. Emesis is induced in Ferts by various emetogens (apomorphine, morphine, ipecacuan, cisplatin and CuSO 4 ). Pre-treatment with this compound (0.3 mg / kg orally) for 2 h before emetigen completely blocked the induced emesis by all emetogens. The full dose curve was obtained with apomorphine-induced emesis and an EEg dose of 0.1 mg / kg orally was calculated.
При модел на чревно заболяване в suncus murinus е установено, че съединението има стойност на EDjj, от 0.2 mg/kg перорално.In a model of intestinal disease in suncus murinus, the compound was found to have an EDIj value of 0.2 mg / kg orally.
При това в заключение трябва да се подчертае, че 2-(3,5-бис-трифлуоро-метил-фенил)М-метил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид е силен антагонист на NK1 индуцирани поведения в Gerbil и може да блокира емезис при Ferets и suncus murinus с еднаква сила.In conclusion, it should be emphasized that 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) N-methyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3- il) -isobutyramide is a potent antagonist of NK1 induced behavior in Gerbil and can block emesis in Ferets and suncus murinus with equal force.
Фармакокинетичните параметри се преценяват и при плъхове, и при кучета. При плъхове съединението показва терминален полуживот от 23 h, отделяне при 4 ml/min/kg, обем на разпределяне от 8 Ι/kg и перорална бионаличност от 50%. При кучета същата молекула има полуживот от 40 h, отделяне при 16 ml/min/kg, обем на разпределяне от 22 Ι/kg и перорална бионаличност от 30-40%.The pharmacokinetic parameters are evaluated in both rats and dogs. In rats, the compound showed a terminal half-life of 23 h, separation at 4 ml / min / kg, a volume of distribution of 8 Ι / kg, and oral bioavailability of 50%. In dogs, the same molecule has a half-life of 40 h, separation at 16 ml / min / kg, a volume of distribution of 22 Ι / kg and an oral bioavailability of 30-40%.
Съединението с формула I, както и неговите фармацевтично приложими присъединител ни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат перорално като таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Приложението обаче може също така да се проведе ректално, например под формата на супозитории, или парентерално под формата на инжекционни разтвори.The compound of formula I as well as its pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations may be administered orally as tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. However, administration can also be performed rectally, for example in the form of suppositories, or parenterally in the form of injection solutions.
Съединението с формула I и неговите фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да взаимодействат с фармацевтично инертни, неорганични или органични ексципиенти за получаването на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Лактоза, царевично нишесте или негови деривати, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други могат да бъдат използвани като такива ексципиенти за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули.The compound of formula I and its pharmaceutically acceptable acid addition salts may be reacted with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients to form tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts and the like can be used as such excipients for tablets, dragees and hard gelatin capsules.
Подходящи ексципиенти за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли.Suitable excipients for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols.
Подходящи ексципиенти за получаването на разтвори и сиропи са вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други.Suitable excipients for the preparation of solutions and syrups are water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.
Подходящи ексципиенти за инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други.Suitable excipients for solution for injection are water, alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils and the like.
Подходящи ексципиенти за супозитории са природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли и други.Suitable excipients for suppositories are natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солубилизатори, стабилизатори, омокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за променяне на осмотичното налягане, буфери, замаскирващи агенти или антиоксиданти. Те могат да съдържат също така и други терапевтично активни субстанции. Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще бъде в зависимост от индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип в случай на перорално приложение дневната доза от около 10 до 1000 mg на болен за съединението с формула I би била подходяща, макар че горните граници могат да бъдат надвишени, когато е необходимо.In addition, pharmaceutical preparations may contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, salts of osmotic pressure, buffers, masking agents or antioxidants. They may also contain other therapeutically active substances. The dosage may vary widely and will naturally depend on the individual requirements of each case. In general, in the case of oral administration, a daily dose of about 10 to 1000 mg per patient for the compound of formula I would be appropriate, although the upper limits may be exceeded when necessary.
Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Всички температури са дадени в градуси по Целзий.The following examples illustrate the invention without limitation. All temperatures are given in degrees Celsius.
Пример 1.Example 1.
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№метил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3ил)-изобутирамид хидрохлорид (1:1.45)2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -Nomethyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide hydrochloride (1: 1.45)
а) 4-(5-нитро-2-пиридил)-морфолин (XII)a) 4- (5-Nitro-2-pyridyl) -morpholine (XII)
Към разтвор на 20 g (126 mmol) от 2-хлоро-5-нитропиридин в 150 ml тетрахидрофуран се прикапва 27 ml (315 mmol) морфолин за около 10 min. Реакционната смес се кипи на обратен хладник за още допълнителни 2 h. След това се охлажда до стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът отново се разтваря в 200 ml етил ацетат. Органичната фаза се промива с 200 ml IN разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Получава се количествен добив от 27.3 g от цитираното съединение под формата на жълто твърдо вещество. Т.т. 142-143°С.To a solution of 20 g (126 mmol) of 2-chloro-5-nitropyridine in 150 ml of tetrahydrofuran was added 27 ml (315 mmol) of morpholine for about 10 minutes. The reaction mixture was refluxed for an additional 2 h. It was then cooled to room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue redissolved in 200 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with 200 ml of 1N sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. A quantitative yield of 27.3 g of the title compound is obtained as a yellow solid. M.P. 142-143 ° C.
б) 2,2-диметил-Ь1-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-пропионамид (V)b) 2,2-dimethyl-b1- (6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -propionamide (V)
Към разтвор на 27.3 g (126 mmol) 4-(5нитро-2-пиридил)-морфолин в 600 ml метанол се прибавя 2.5 g 10% паладий върху активиран въглен. Реакционната смес се хидрогенира (при стайна температура до 45°С, 1 bar) докато теоретичното количество от водород се поеме (около 3 h).To a solution of 27.3 g (126 mmol) of 4- (5-nitro-2-pyridyl) -morpholine in 600 ml of methanol was added 2.5 g of 10% palladium on activated carbon. The reaction mixture was hydrogenated (at room temperature to 45 ° C, 1 bar) until the theoretical amount of hydrogen was taken up (about 3 h).
Катализаторът се филтрира и се промива двукратно с порции от по 100 ml метанол. Филтратът се изпарява под вакуум и се получава 22.6 g тъмночервено масло, което съдържа до 95% от желания анилинов дериват съгласно анализа с тънкослойна хроматография.The catalyst was filtered off and washed twice with 100 ml portions of methanol. The filtrate was evaporated in vacuo to give 22.6 g of a dark red oil containing up to 95% of the desired aniline derivative according to thin-layer chromatography analysis.
Този суров продукт се разтваря в смес от 240 ml тетрахидрофуран и 60 ml диетилов етер. След това се охлажда до 0°С и се прибавя наведнъж порция от 26 ml (189 mmol) триетиламин. Разбъркването продължава, докато 23 g (189 mmol) от пивалоил хлорид се прибавят чрез прикапване за период от 10 min. Ледената баня се отделя и реакционната смес се разбърква за 1 h при стайна температура. После разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суспендира в 200 ml 1 N разтвор на натриев бикарбонат. Полученият продукт се екстрахира три пъти с порции по 200 ml дихлорометан, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Твърдият остатък се прекристализира от етил ацетат/хексан 1:8 и се получават 28.6 g (86%) от цитираното съединение под формата на бели кристали. MS m/e (%): 264 (М+Н+, 100).This crude product was dissolved in a mixture of 240 ml of tetrahydrofuran and 60 ml of diethyl ether. It was then cooled to 0 ° C and a portion of 26 ml (189 mmol) of triethylamine was added in one go. Stirring was continued until 23 g (189 mmol) of pivaloyl chloride were added dropwise over a period of 10 min. The ice bath was removed and the reaction stirred for 1 h at room temperature. The solvent was then removed in vacuo and the residue suspended in 200 ml of 1 N sodium bicarbonate solution. The resulting product was extracted three times with 200 ml portions of dichloromethane, dried over sodium sulfate and evaporated. The solid was recrystallized from ethyl acetate / hexane 1: 8 to give 28.6 g (86%) of the title compound as white crystals. MS m / e (%): 264 (M + H +, 100).
в) №(4-йодо-6-морфолин-4-ил-пиридин-c) No. (4-iodo-6-morpholin-4-yl-pyridine-
3-ил)-2,2-диметил-пропионамид (VI)3-yl) -2,2-dimethyl-propionamide (VI)
Разтвор на 28.4 g (108 mmol) 2,2-диметил-№(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-пропионамид и 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилен диамин под аргон в 600 ml тетрахидрофуран се охлажда в ледена баня до -78°С. След 1 h се прибавят на капки 202 ml (324 mmol) от 1.6 N разтвор на n-бутиллитий в хексан. Реакционната смес се оставя да се загрее до -35°С за цяла нощ. След отново охлаждане до -78°С, се прибавят на капки 37 g (146 mmol) йод, разтворен в 60 ml тетрахидрофуран за 15 min. Сухата ледена баня се замества с ледена баня и се прибавя разтвор на 90 g (363 mmol) натриев тиосулфат пентахидрат в 250 ml вода за 10 min, когато температурата на реакционната смес е достигнала до 0°С. Тогава се прибавя 1000 ml диетилов етер и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира двукратно с 500 ml дихлорометан и обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Чрез флаш хроматография се получават 15.6 g (37%) от цитираното съединение под формата на светлокафяво масло, което кристализира при престой на стайна температура.A solution of 28.4 g (108 mmol) of 2,2-dimethyl-N (6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -propionamide and 49 ml (324 mmol) of N, N, N, N-tetramethylethylene diamine under argon in 600 ml of THF was cooled in an ice bath to -78 ° C. After 1 h 202 ml (324 mmol) of a 1.6 N solution of n-butyllithium in hexane were added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to -35 ° C overnight. After cooling again to -78 ° C, 37 g (146 mmol) of iodine dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran were added dropwise over 15 min. The dry ice bath was replaced by an ice bath and a solution of 90 g (363 mmol) of sodium thiosulfate pentahydrate in 250 ml of water was added for 10 min when the temperature of the reaction mixture reached 0 ° C. 1000 ml of diethyl ether are then added and the organic layer is separated. The aqueous layer was extracted twice with 500 ml of dichloromethane and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate and evaporated. Flash chromatography afforded 15.6 g (37%) of the title compound as a light brown oil, which crystallized at room temperature.
MS m/e (%): 389 (М+, 71), 358 (25), 3304 (43), 57 (100).MS m / e (%): 389 (M +, 71), 358 (25), 3304 (43), 57 (100).
г) 2,2-диметил-№(6-морфолин-4-ил-4-отолил-пиридин-3-ил)-пропион-амид (VIII)d) 2,2-dimethyl-N (6-morpholin-4-yl-4-otolyl-pyridin-3-yl) -propionamide (VIII)
Смес от 3.50 g (9.0 mmol) №(4-йодо-6морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-2,2-диметил-пропионамид, 35 ml толуен, 18 ml 2N разтвор на натриев карбонат, 312 mg (0.27 mmol) тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) и 1.34 g (9.9 mmol) о-толилборна киселина се загряват под аргон при 80°С за 12 h. След това се охлажда до стайна температура, водната фаза се отделя и промива двукратно с етил ацетат. Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml разсол, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Пречистват се чрез флаш хроматография и се получава количествен добив от 3.23 g от цитираното съединение под формата на бяла пяна.Mixture of 3.50 g (9.0 mmol) No. (4-iodo-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl) -2,2-dimethyl-propionamide, 35 ml toluene, 18 ml 2N sodium carbonate solution, 312 mg ( 0.27 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 1.34 g (9.9 mmol) o-tolylboronic acid were heated under argon at 80 ° C for 12 h. It was then cooled to room temperature, the aqueous phase was separated and washed twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 50 ml brine, dried over sodium sulfate and evaporated. Purification by flash chromatography gave a quantitative yield of 3.23 g of the title compound as a white foam.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).MS m / e (%): 354 (M + H +, 100).
д) 6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-e) 6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridine-
3-иламин (XI)3-ylamine (XI)
Суспензия от 2.93 g (8.28 mmol) 2,2-диметил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-Suspension of 2.93 g (8.28 mmol) of 2,2-dimethyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridine-
3- ил)-пропионамид в 80 ml 3 N разтвор на хлороводородна киселина и 5 ml 1-пропанол се загрява до 90-95°С цяла нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, промива се с три порции по 20 ml диетилов етер и се филтрира над целит. Филтратът се разрежда с 20 ml вода и се нагласява на pH 7-8 чрез прибавяне на 28% разтвор на натриев хидроксид при ледено охлаждане. Продуктът се екстрахира с четири порции по 100 ml дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Получава се количествен добив от 2.31 g от цитираното съединение под формата на бяла пяна.3-yl) -propionamide in 80 ml of 3 N hydrochloric acid solution and 5 ml of 1-propanol was heated to 90-95 ° C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, washed with three 20 ml portions of diethyl ether and filtered over celite. The filtrate was diluted with 20 ml of water and adjusted to pH 7-8 by the addition of 28% sodium hydroxide solution under ice-cooling. The product was extracted with four portions of 100 ml of dichloromethane. The combined organic layers were washed with 50 ml brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. A quantitative yield of 2.31 g of the title compound is obtained as a white foam.
MS m/e (%): 269 (М+, 100)MS m / e (%): 269 (M +, 100)
е) метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-амин (П)e) methyl- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -amine (II)
Разтвор на 2.24 g (8.3 mmol) 6-морфолин-A solution of 2.24 g (8.3 mmol) of 6-morpholine-
4- ил-4-о-толил-пиридин-3-иламин в 17 ml триметил ортоформиат и 3 капки трифлуорооцетна киселина се загряват за 2 h при 130°С. Реакционната смес се изпарява и се суши под вакуум за 30 min. Остатъчното масло се разтваря (mmol) в 5 ml тетрахидрофуран и се прибавя на капки при ледено охлаждане към 630 mg (16.6 литиев алуминиев хиидрид в 20 ml тетрахидрофуран.4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamine in 17 ml trimethyl orthoformate and 3 drops of trifluoroacetic acid were heated at 130 ° C for 2 h. The reaction mixture was evaporated and dried in vacuo for 30 min. The residual oil was dissolved (mmol) in 5 ml of THF and added dropwise under ice cooling to 630 mg (16.6 lithium aluminum hydride in 20 ml of THF).
Реакционната смес се разбърква за 1 h при стайна температура, охлажда се отново до 0°С и се подкислява до pH 1 -2 чрез прибавяне на 28%ен разтвор на хлороводородна киселина. След това се разбърква още 5 min, прибавят се 28%ен разтвор на натриев хидроксид, за да се достигне pH 10. Разтворът се филтрира над целит, изпарява се и се пречиства чрез флаш хроматография, и се получават 1.56 g (66%) от цитираното съединение под формата на бяла пяна. MS m/e (%): 283 (М+, 100)The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature, cooled again to 0 ° C and acidified to pH 1 -2 by the addition of 28% hydrochloric acid. The mixture was then stirred for a further 5 min, 28% sodium hydroxide solution was added to reach pH 10. The solution was filtered over celite, evaporated and purified by flash chromatography to give 1.56 g (66%) of the the quoted compound in the form of white foam. MS m / e (%): 283 (M +, 100)
ж) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Чметил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин3-ил)-изобутирамид (I)g) 2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -1H-methyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide (I)
Разтвор от 1.46 g (5.15 mmol) метил-(6морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-амин иA solution of 1.46 g (5.15 mmol) of methyl- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -amine and
1.32 ml (7.73 mmol) N-етилов диизопропиламин в 15 ml дихлорометан се охлажда на ледена баня и се прибавят на капки 1.8 g (5.67 mmol) 2 (3,5-бис-трифлуолометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид. Реакционната смес се загрява до 35 -40°С за 3 h, отново се охлажда до стайна температура и се разбърква с 25 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се разделя и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография и се получава количествен добив 2.9 g от цитираното съединение под формата на бели кристали.1.32 ml (7.73 mmol) of N-ethyl diisopropylamine in 15 ml of dichloromethane were cooled in an ice bath and 1.8 g (5.67 mmol) of 2 (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methyl-propionyl chloride were added dropwise. The reaction mixture was heated to 35-40 ° C for 3 h, cooled again to room temperature and stirred with 25 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by flash chromatography to give a quantitative yield of 2.9 g of the title compound as white crystals.
Т. т. 131-132° С.Mp 131-132 ° C.
з) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Кметил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин3-ил)-изобутирамидхидрохлорид (1:1.45)h) 2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide hydrochloride (1: 1.45)
Към разтвор на 2.9 g (5.13 mmol) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-К-метил-14-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид в 50 ml диетилов етер се прибавя под ледено охлаждане 2.8 ml 3N разтвор на хлороводородна киселина в диетилов етер. След това се разбърква за 15 min при 0°С, суспензията се изпарява до сухо, отново се суспендира в 100 ml диетилов етер, филтрира се и се суши под вакуум. Получават се 2.82 g (89%) от цитираното съединение под форма на бели кристали.To a solution of 2.9 g (5.13 mmol) 2- (3,5bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-14- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide 2.8 ml of 3N hydrochloric acid solution in diethyl ether are added under ice-cooling in 50 ml of diethyl ether. It was then stirred for 15 min at 0 ° C, the suspension was evaporated to dryness, resuspended in 100 ml of diethyl ether, filtered and dried in vacuo. 2.82 g (89%) of the title compound are obtained as white crystals.
MS m/e (%): 566 (ΜΉ+, 100), 588 (М+ Na+, 11)MS m / e (%): 566 (ΜΉ +, 100), 588 (M + Na +, 11)
Пример А.Example A.
Таблетки от цитираното съединение се получават по известен начин.Tablets of the title compound are prepared in a known manner.
mg/таблетка активна субстанция5 лактоза45 царевично нишесте15 микрокристална целулоза34 магнезиев стеарат1 таблетно тегло100mg / tablet active substance5 lactose45 corn starch15 microcrystalline cellulose34 magnesium stearate1 tablet weight100
Пример Б.Example B.
Капсули с описаното съединение се получават, както следва:Capsules of the described compound are prepared as follows:
mg/капсула активна субстанция10 лактоза155 царевично нишесте30 талк5 тегло на пълнежа на капсулата 200mg / capsule active substance10 lactose155 corn starch30 talc5 capsule filling weight 200
Активната субстанция, лактоза и царевично нишесте се смесват фино в миксер и после в раздробяваща машина. Сместа отново се връща в миксера, към нея се прибавя талк и се разбърква отново. След това сместа се пълни машинно в твърди желатинови капсули.The active substance, lactose and corn starch are finely mixed in a mixer and then in a crusher. The mixture is returned to the mixer again, talc is added to it and stirred again. The mixture was then machine-filled into hard gelatin capsules.
Пример В.Example B.
Супозитории със следващия състав са произведени, както следва:Suppositories of the following composition are manufactured as follows:
mg/супозитория активна субстанция15 супозиторна маса1285 тотално1300mg / suppository active substance15 suppository mass1285 total1300
Супозиторната маса се разтопява в стъклен или стоманен съд, внимателно се размесва и се охлажда до 45°С. След това фино разпратената активна субстанция се прибавя към нея и се разбърква, докато се диспергира напълно. Сместа се излива в супозитории матрици с подходящ размер, оставят се да се охладят, след това супозиториите се отделят от матриците и се опаковат поотделно с восъчна хартия или метално фолио.The suppository mass is melted in a glass or steel vessel, gently mixed and cooled to 45 ° C. The finely divided active substance is then added to it and stirred until it is completely dispersed. The mixture is poured into suppositories matrices of suitable size, allowed to cool, then the suppositories are separated from the matrices and packed separately with wax paper or metal foil.
3. Метод за получаване на съединение с формула I, както е дефинирано в претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с форA process for preparing a compound of formula I as defined in claim 1, wherein the compound of formula
реагира със съединение с формулаis reacted with a compound of formula
до съединение с формулаto a compound of formula
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99123685 | 1999-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG104992A BG104992A (en) | 2001-11-30 |
| BG64622B1 true BG64622B1 (en) | 2005-09-30 |
Family
ID=8239481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG104992A BG64622B1 (en) | 1999-11-29 | 2000-11-28 | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholine-4-yl-4-o-tolyl-pyridine-3-yl)-isobutyramide, method for its preparation and use |
Country Status (50)
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000050398A2 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists |
| EP1035115B1 (en) * | 1999-02-24 | 2004-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists |
| WO2002006236A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
| US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
| KR20040077910A (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Genetic polymorphisms in the preprotachykinin gene |
| JP4490421B2 (en) | 2003-07-03 | 2010-06-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Dual NK1 / NK3 antagonist to treat schizophrenia |
| TWI280239B (en) | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of pyridine derivatives |
| JP4580426B2 (en) | 2004-07-06 | 2010-11-10 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Method for producing carboxamide derivative used as intermediate in synthesis of NK-1 receptor antagonist |
| EP1855655A2 (en) | 2005-02-25 | 2007-11-21 | F. Hoffmann-Roche AG | Tablets with improved drug substance dispersibility |
| RU2404969C2 (en) * | 2005-03-23 | 2010-11-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Anti-vomit nk-1 antagonist metabolites |
| CN101267808A (en) * | 2005-09-23 | 2008-09-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Novel dosage formulation |
| WO2008090114A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| US8426450B1 (en) * | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| MY183637A (en) | 2013-03-15 | 2021-03-04 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EP3067349B1 (en) | 2013-11-08 | 2018-02-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxymethyl piperidine derivative |
| PT3102208T (en) | 2014-02-07 | 2021-04-05 | Global Blood Therapeutics Inc | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| TWI649307B (en) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| KR101948238B1 (en) | 2016-08-19 | 2019-02-14 | (주)케어젠 | Conjugate of minoxidil and peptide |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995016679A1 (en) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO1995018124A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| US5972938A (en) * | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT533280E (en) * | 1991-09-20 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | NEW MEDICAL USES FOR TACHYKININE ANTAGONISTS |
| IL106142A (en) * | 1992-06-29 | 1997-03-18 | Merck & Co Inc | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE242243T1 (en) * | 1995-03-24 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | CYCLIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS TACHYKINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
| EP1035115B1 (en) * | 1999-02-24 | 2004-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists |
| US6303790B1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-10-16 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of pyridine derivatives |
| WO2002006236A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI259180B (en) * | 2000-08-08 | 2006-08-01 | Hoffmann La Roche | 4-Phenyl-pyridine derivatives |
-
2000
- 2000-11-21 DE DE60006340T patent/DE60006340T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 ES ES00125450T patent/ES2208205T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 PT PT00125450T patent/PT1103545E/en unknown
- 2000-11-21 SI SI200030246T patent/SI1103545T1/en unknown
- 2000-11-21 TR TR2003/02077T patent/TR200302077T4/en unknown
- 2000-11-21 EP EP00125450A patent/EP1103545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 DK DK00125450T patent/DK1103545T3/en active
- 2000-11-21 AT AT00125450T patent/ATE253561T1/en active
- 2000-11-23 IL IL139868A patent/IL139868A/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 YU YU73400A patent/YU73400A/en unknown
- 2000-11-23 NZ NZ508386A patent/NZ508386A/en unknown
- 2000-11-23 GB GB0028566A patent/GB2356863A/en not_active Withdrawn
- 2000-11-23 AU AU71787/00A patent/AU775292B2/en not_active Expired
- 2000-11-23 JO JO2000187A patent/JO2298B1/en active
- 2000-11-23 CA CA002326529A patent/CA2326529C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 PE PE2000001254A patent/PE20010901A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 PA PA20008507201A patent/PA8507201A1/en unknown
- 2000-11-24 DE DE10058310A patent/DE10058310A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-24 CZ CZ20004399A patent/CZ299286B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 FR FR0015193A patent/FR2801590A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-24 JP JP2000356833A patent/JP3480835B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-24 IS IS5725A patent/IS2212B/en unknown
- 2000-11-24 SG SG200006945A patent/SG97171A1/en unknown
- 2000-11-24 HR HR20000809A patent/HRP20000809A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-26 GC GCP20001052 patent/GC0000151A/en active
- 2000-11-27 GE GEAP20005644A patent/GEP20022763B/en unknown
- 2000-11-27 AR ARP000106217A patent/AR033659A1/en unknown
- 2000-11-27 ZA ZA200006964A patent/ZA200006964B/en unknown
- 2000-11-27 SK SK1793-2000A patent/SK285373B6/en unknown
- 2000-11-27 MX MXPA00011672A patent/MXPA00011672A/en active IP Right Grant
- 2000-11-27 CO CO00090625A patent/CO5251405A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-27 MY MYPI20005527A patent/MY127426A/en unknown
- 2000-11-27 HU HU0004725A patent/HU224703B1/en active IP Right Grant
- 2000-11-28 KR KR10-2000-0071141A patent/KR100390117B1/en active IP Right Grant
- 2000-11-28 SV SV2000000227A patent/SV2002000227A/en unknown
- 2000-11-28 PL PL344147A patent/PL195957B1/en unknown
- 2000-11-28 ES ES200002839A patent/ES2171134A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-28 NO NO20006012A patent/NO317264B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 MA MA26111A patent/MA26754A1/en unknown
- 2000-11-28 BG BG104992A patent/BG64622B1/en unknown
- 2000-11-28 EA EA200001114A patent/EA004404B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 BR BRPI0005616A patent/BRPI0005616B8/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 GT GT200000197A patent/GT200000197A/en unknown
- 2000-11-28 DO DO2000000106A patent/DOP2000000106A/en unknown
- 2000-11-28 UA UA2000116781A patent/UA70326C2/en unknown
- 2000-11-28 UY UY26458A patent/UY26458A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 CN CNB001342606A patent/CN1152016C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 OA OA1200000324A patent/OA11513A/en unknown
- 2000-11-29 ID IDP20001029D patent/ID28483A/en unknown
- 2000-11-29 IT IT2000MI002575A patent/IT1320120B1/en active
- 2000-11-29 TN TNTNSN00226A patent/TNSN00226A1/en unknown
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107733A patent/HK1036759A1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995016679A1 (en) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| WO1995018124A1 (en) * | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO1995023798A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-08 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| US5972938A (en) * | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64622B1 (en) | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholine-4-yl-4-o-tolyl-pyridine-3-yl)-isobutyramide, method for its preparation and use | |
| RU2276139C2 (en) | Derivatives of 4-phenylpyridine and medicinal agent | |
| US6849624B2 (en) | Aromatic and heteroaromatic substituted amides | |
| EP1863767A1 (en) | Metabolites for nk-i antagonists for emesis | |
| JP4767973B2 (en) | NK1 antagonist | |
| AU2002355652B8 (en) | Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides | |
| AU2002355652A1 (en) | Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides | |
| IL159571A (en) | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1,-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro -2-methyl substituted) phenyl-pyridin-3-yl]-n-methylyl-isobutyramide, its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |