BG63971B1

BG63971B1 - Окса- и тиа-диазоли като антагонисти на мускаринови рецептори

Info

Publication number: BG63971B1
Application number: BG102699A
Authority: BG
Inventors: Alexander MACKENZIE; Anthony Wood; Robert BASS
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1998-08-19
Publication date: 2003-08-29
Also published as: CO4650040A1; KR100315934B1; NO313414B1; DK0885218T3; JP3148252B2; SK112398A3; MY129729A; OA10838A; HRP970098B1; AP751A; NO983871D0; GR3036032T3; NO983871L; IL125413A; HUP9900501A3; BG102699A; TNSN97039A1; AR005916A1; CN1089340C; PL186879B1

Abstract

Съединенията са приложими за лечение на синдром на дразнене на дебелото черво и на уринарна инконтиненция. С тях се подобряват познавателните способности. Те са с формула, в която R1 е С1-С6-алкил, халоген-(С1-С6-алкил), С3-С7-циклоалкил, С2-С6-алкинил, хидрокси-(С2-С6-алкинил), (С1-С4-алкокси)-(С2-С6-алкинил), арил, арил-(С1-С4-алкил), хетероарилили хетероарил-(С1-С4-алкил), R2 е Н или С1-С4-алкил, R3 е арил, хетероарил, 2,3-дихидробензофуранил или С4-С7-циклоалкил, Х е О или S и Y е директнавръзка, -СН2-, -(СН2)2- или -СН20-. Изобретениетосе отнася и до фармацевтично приемливите соли на съединенията.

Description

Изобретението се отнася до заместени оксадиазоли и тиадиазоли. Съединенията съгласно изобретението са антагонисти на мускаринови рецептори, които са селективни за мускаринови свързващи места на гладките мускули в сравнение със сърдечните мускаринови .места и които нямат никаква забележима антихистаминова активност. Така съединенията са полезни за лечение на заболявания, свързани със стареене на двигателната способност и/или тонуса на гладките мускули, което може например да бъде установено в червата, трахеята и пикочния мехур. Тези заболявания включват синдром на дразнене на дебелото черво, заболяване на дивертикула, уринарна инконтиненция (изпускане), ахалазия на хранопровода и хронични обструктивни заболявания на дихателните пътища.

Съединенията са полезни също за усилване на познавателната способност и с това са полезни за лечение на заболявания, свързани с нарушения в паметта, като болест на Алцхаймер и нарушения на паметта, свързани със стареенето.

Съгласно изобретението са създадени съединения с формула

в която

R¹ е С,-С₆-алкил, халоген-СС^С^алкил), С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₆-алкинил, хидрокси-(С₂С₆ алкинил), (С^С^алкокси) - (С₂-С₆-алкинил), арил, арил-(С₁-С₄-алкил), хетероарил или хетероарил- (С,-С₄-алкил),

R² е водород или С_гС₄-алкил,

R³ е арил, хетероарил, 2,3-дихидробензофуранил или С₄-С₇-циклоалкил,

X е 0 или S, и Y е директна връзка, -СН₂-, -(СН₂)₂- или

-сн₂о-, както и техни фармацевтично приемливи соли.

Понятието халоген означава хлор, бром, флуор или йод.

Предпочитани арилови групи са фенил или нафтил и двете в даден случай заместени с до 3 заместителя, всеки от които независимо от други те е избран от С^-С^-алкил, С)-С₄-алкокси, хидрокси, халоген или трифлуорометил.

По-предпочитани арилови групи са фенилова група, в даден случай заместена с до 2 заместителя, всеки от които, независимо от другите, е избран от С₍-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, хидрокси, халоген или трифлуорометил; или нафтил.

Най-предпочитани арилови групи са фенил, трифлуорофенил, дифлорфенил, хидроксифенил, метоксифенил или нафтил.

Най-предпочтани арилови групи са фенил, трифлуорфенил, дихлорфенил, хидроксифенил, метоксифенил или нафтил.

Предпочитаните хетероарилови групи са тиенил, пиридил, тиазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, пиразолил и пиримидинил, съответно всяка от тях в даден случай заместена с 1 или 2 заместителя, всеки от които .независимо от другите, е избран от С^^-алкил, С,-С₄-алкокси, хидрокси или халоген.

По-предпочитани хетероарилови групи са тиенил, пиридил, тиазолил и бензотиазолил.

Предпочитани алкилови групи са метил и етил. Предпочитани алкоксигрупи са метокси и етокси. Предпочитани халогенни групи са хлор, бром, и флуор. Предпочитани циклоалкилови групи са циклобутил, циклопентил и циклохексил, по-специално циклобутил. Предпочитаната алкинилова група е етинил.

Предпочитани хидрокси- (С₂-С₆-алкинил) групи са НО-СН₂С=С- и НО-(СН₂)₄ С=С-. Предпочитани халоген илалкилови групи са трифлуорометил и пентафлуороетил.

R¹ е за предпочитане С₁-С₆-алкил, пентафлуороетил,

С₄-С₆-циклоалкил, етинил, -С=С-СН₂ОН, -С=С-(СН₂)₄ОН, фенилова група, в даден случай заместена с 1 или 2 заместителя, които са избрани, независимо един от друг, от халоген, C,-C₄алкил, С₁-С₄-алкокси и хидрокси; нафтил; или хетероциклена група, избрана от тиенил, пиридил, тиазолил и бензотиазолил, всеки от които в даден случай е зместен с халоген, С₁-С₄-алкил, С,-С₄алкокси или хидрокси.

R² е за предпочитане водород или СН₃.

R³ е за предпочитане фенил, в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя, които са избрани, независимо един от друг, от халоген, С₍С₄-алкил, С,-С₄-алкокси и хидрокси; 2,3-дихидробензофуранил; С₄-С₇-циклоалкил или тиенил.

X означава за предпочитане О.

Y е за предпочитане директна връзка, -СЬ^2 или -СН₂О-.

Фармацевтично приемливите соли на съединение с формула I включват присъединителни с киселина соли, като хидрохлоридни, хидробромидни, хидрофлуоридни, сулфатни или бисулфат- 5 ни, фосфатни или хидрогенфосфатни, ацетатни, бензилатни, цитратни, фумаратни, гликонатни, лактатни, малеатни, мезилатни, сукцинатни и тартаратни соли. За по-пълно посочване на подходящите за използване присъединителни с киселина соли вж.напр. изброените в Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No 1, януари 1977, стр.1-

19. Тези соли могат да се получат по обичаен начин, например чрез смесване на разтвор на свободната база с киселината в подходящ разтворител, като етанол и отделяне на получената присъединителна с киселина сол или чрез утаяване или чрез изпаряване на разтворителя.

Съединенията с формула I могат да имат един или повече оптически активни центъра и изобретението включва и двете форми, както отделните изомери, така и техните смеси. Отделните форми могат да се получат по известните методи, например чрез високоефективна течна хроматография при използване на хирална неподвижна фаза или чрез химическо разделяне при използване на подходящи соли или производни.

Един метод за получаване на съединения с формула 1 се състои в това, че кетон с формула II

CONHCH.COHl ό

I

COCHj в която X, Y, R² и R³ имат посочените при формула I значения, взаимодейства с Гриняров, органолитиев или органоцериев реагент с формула

R'MgHal, R'Li или R¹ СеС1₂, в която Hal е С1 или Вг, в подходящ органичен разтворител.

Когато се използва органолиитев или органоцериев реагент, реакцията се провежда обичайно при ниски температури, например при 0°С или по-ниски, за предпочитане при температура около -78°С.

Предпочитан органичен разтворител е тетрахидрофуран.

Предпочитаните реактиви на Гриняр са магнезиевите бромиди.

Реактивите на Гриняр могат да се получат ин ситу, например чрез прибавяне на халогенид с формула R'Hal на капки към суспензия на магнезиеви стружки в органичен разтворител, като диетилетер със скорост, достатъчна за поддържане на кипенето на сместа. След разбъркване в продължение на около 30 min при стайна температура полученият разтвор, съдържащ Гриняровия реактив, се добавя на капки към разтвор на кетон (II) в подходящ органичен разтворител, обичайно при температура от 0°С до -20°С.

Продуктът може да се изолира от реакционната смес по обичайните методи.

Новите междинни съединения с формула И представляват също обект на изобретението.

Междинните съединения с формула 11, в които X е кислород, могат да се получат по извес като например по следната схема:

натриев

- нитрит :ДЮАс

Q.CH(R-)— Y-R³/_ba3a £α отцепваща група, напр. Cl, Вг. иетансулфонилокси, ' ρ-топуенсупфонипокси и т.н.1 (IV)

— (ПА) ''CH(R²)—Y—R⁵

Алтернативен начин за получаване на междинни съединения с фоомула ПА е следният:

(TBDMS — трет.бутилдиметилсилил) . IpTBDMS - Ph-ΐΗ—C=N

PhCHfQH)C=N - rBDMS—Ο _f ичидаяпл, ΗΜίρκη.на баднмсната киселина

кидроксипамин хидрохлорид

KjCOj

O1BDMS

Fh-CH-C-NH,

NOH

На I рими хиарил

т

(ПАГ

CH(l<»f^Y-RiМетодът за получаване на тиадиазоловите междинни съединения е следният:

LDA/TIIF

l.MeiChem.4S90J120S2

J.M»d.Cbem,198»32(l)aO5

(ПВ)

ШО

THP = тетрахидропиранил или b)

S-N

Cl——<

OTHP

Ph

HCVpH2 β

Съединения (ПВ) и (IIC)

Друг метод за получаване на съединенията с формула I се състои в това, че съединение, съдържащо хидроксигрупа с формула 111 или негова сол:

__ он _N—X

R¹ Ιχ^ΝΗ в която R* и X имат значенията, посочени във формула I, взаимодейства:

а) със съединение с формула

Q--CH(R²)—Y—R3 _(IV) в която Q е отцепваща се група, като тозилокси, мезилокси, трифлуорометансулфонилокис, С1 или Вг и R², R³ и Y имат значенията, посочени при формула I;

или Ь) с алдехид или кетон с формула V

R— Y-- С --R² (V)

II о в която R², R³ и Y имат значенията, посочени във формула I, в присъствие на редукционно средство, например натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид, в подходящ органичен разтворител, например - тетрахидрофуран и обикновено при стайна температура.

Когато във варианта а) се използват свободни бази на съединенията с формула III, взаимодействието се провежда обикновено в присъствие на свързващо киселината средство, като натриев бикарбонат или етилдиизопропиламин.

Съединенията с формула III могат да се получат при отстраняване на бензиновата група от съединенията с формула I, в които групата “-CH(R²)-Y-R³” е бензил, обикновено при взаимодействие с подходящ хлороформиат, като а-хлоро-етилхлороформиат, в подходящ органичен разтворител, например дихлорометан или тоулен и за предпочитане при кипене на сместа под обратен хладник.

Селективността на съединенията с формула I като антагонисти на мускаринови рецептори може да се установи както следва:

От мъжки морски свинчета се отделят илеумът, трахеята, пикочният мехур и дясното предсърдие и тези тъкани се суспендират във физиологичен солев разтвор под остатъчно разтягане от 1 g при аериране с 95% кислород и 5% въглероден диоксид при температура 32°С. Контракциите на илеума, пикочния мехур и трахеята се регистри рат при използване на изотоничен (илеум) или изометричен датчик (пикочният мехур и трахеята) . Честотата на контракциите на спонтанно биещото дясно предсърдие е производна на изометрично регистрираните контракции.

Кривата доза/отговор на ацетилхолина (за илеума) или на карбахола (за трахеята, пикочния мехур и дясното предсърдие) се определя при използване на от 1 до 5 min контактно време за всяка доза от агониста, до постигане на максимален отговор. Течността от суспензията на органа се източва и се заменя с физиологичен солев разтвор, съдържащ най-ниската доза от изследваното съединение. Изследваното съединение се оставя да се еквилибрира с тъканта за 20 min и се повтаря опитът за определяне на кривата доза/отговор в присъствие на агониста, до получаване на максимален отговор. Разтворът, съдържащ пробата от органа, се суши и към остатъка се прибавя разтвор, съдържащ друга концентрация на изследваното съединение, след което се повтаря описаната по-горе процедура. Обичайно се изследват четири концентрации от изследваното съединение за всяка тъкан от орган.

Определя се концентрацията на изследваното съединение, която причинява удвояване на концентрацията на агониста до определяне на продукцията на оригиналния отговор (вж. рА2-стойност по методиката на Arunlakshana and Schild (1959), Brit. J.Paharmacol., 14, 48-58). Като се използва описаната по-горе техника за анализ, се определя селективността на мускариновите рецепторни антагонисти за отделните тъкани.

Активността спрямо агонисти, включително бронхоконструкцията или контракциите на червата или на пикочния мехур в сравнение с промените в ритъма на сърцето се определя при анестезирани кучета. Оралната активност се определя върху кучета в съзнание, при които се определя ефектът на съединенията, например ритъма на сърцето, диаметъра на зеницата и мотилитета на червата.

Афинитетът на съединенията към други холинергични места се определя при мишки след интравенозно или интраперитонеално приложение. При това се определя дозата, която предизвиква удвояване на размера на зеницата, както и дозата, която инхибира слюноотделянето и терморния отговор на интравенозно приложен оксотремориндо50%.

За приложение при човека за лечебно или профилактично третиране на болести, свързани със стареене на двигателната способност и/или тонуса на гладките мускули, като синдром на дразнене на дебелото черво, заболяване на дивертикула, уринарна инконтиненция, ахалазия на хранопровода и хронични обструктивни заболявания на дихателната система, при орално дозиране на съединението, то обикновено е в граници от 3.5 до 350 mg на ден за среден по тегло възрастен пациент (70 kg). Така за обичайния възрастен пациент отделните таблетки или капсули обикновено трябва да съдържат от 1 до 250 mg от активното съединение, заедно с подходящ фармацевтично приемлив носител или разредител за приложение в единична или многократна форма еднократно или по няколко пъти на ден. Дозата от съединението при интравенозното приложение обичайно е в граници от 0.35 до 35 mg за единична доза. В практиката лекуващият лекар определя точната дозировка, която да бъде подходяща за конкретния пациент и която се определя в зависимост от възрастта, теглото и въздействието върху индивидуалния случай. Посочените по-горе дозировки са примерни за средния случай на приложение, но те естествено могат да бъдат индивидуално в повисоки или по-ниски граници, които също са в обхвата на настоящото изобретение.

За използване при човека съединенията с формула 1 могат да се прилагат самостоятелно, но обикновено се прилагат в смеси с фармацевтични носители, избрани от гледна точка на начина на приложение и на стандартната фармацевтична практика. Така например те могат да се прилагат орално под формата на таблети, съдържащи като добавки нишесте или лактоза, или във вид на капсули или овални таблети, или самостоятелно, или в смес с добавки, или под формата на сиропи или суспензии, съдържащи ароматизиарщи средства или оцветители. Те могат да се прилагат чрез парентерално инжектиране, например интравенозно, интрамускулно или субкутанно. За парентерално приложение те се прилагат най-добре под формата на стерилни водни разтвори, които могат да съдържат други вещества, например да съдържат соли или глюкоза за получаване на разтвори, изотонични с кръвта.

В друг аспект изобретението осигурява фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Изобретението се отнася също до съединение с формула I или негова фармацевтично при емлива сол, за използване като медикамент, поспециално за използване за третиране на уринарна инконтиненция или на синдром на дразнене на дебелото черво.

Изобретението освен това се отнася до използване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на медикамент за третиране на заболявания, свързани със стареене на двигателната способност и/или тонуса на гладките мускули, като синдром на дразнене на дебелото черво, заболяване на дивертикула, уринарна инконтиненция (изпускане), ахалазия на хранопровода и хронични обструктивни заболявания на дихателната система.

Освен това изобретението се отнася до нови междинни съединения, описани тук.

Получаването на съединенията с формула I и на някои междинни съединения, които се използват тук, са илюстрирани от следните примери и съответно получавания.

Чистотата на съединенията се определя по рутинните методи, чрез тънкослойна хроматография при използване на плаки от фирмата Merck Kieselgel 60 F^. 1Н NMR-спектрите се определят при използване на Bruker АС-300 и на спектрометър Varian Unity 300 и във всички случаи отговарят на посочената структура. Химическите отмествания са дадени в ppm (δ) спрямо тетраметилсилан, при използване на стандартните обичайни съкращения за отбелязване на най-високите пикове, например синглет (s), дублет (d), дублет от дублети (dd), триплет (t), квартет (q), мултиплет (т) и широк (b). LRMS означава масспектьр с ниска разделителна способност. Стайна температура означава температура от 20 - 25°С.

Примери за изпълнение на изобретението

Получаване 1. 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилна киселина

Пиперидин-4-карбоксилна киселина (208 g,

1.63 mol) се разтваря в оцетен анхидрид и полученият разтвор се загрява при кипене под обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 48 h. Съдържанието на колбата се оставя да се охлади, след това се концентрира при понижено налягане до получаване на бледожълто масло, което се втвърдява при стоене. След прекристализация из пропан-2-ол се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (160 g, 0,94 mol, 58%), т.т. 164-166°С (1РА-етилацетат), δΗ (300 MHz; CDCl₃): 1.7 (2H,m), 2.0 (2H,m),

2.2 (3H,s), 2.6 (1H, m), 2.85 (lH,m), 3.2 (lH,m),

3.8 (1H, m) и 4.4 (lH,m).

Получаване 2. 1-ацетилпиперидин-4-(2-оксо-2-фенилетил) карбоксамид

Карбонилимидазол (CD1) (212.0 g, 1.31 mol) се прибавя на порции към разбърквана суспензия на 1 -ацетилпиперидин-4- карбоксилна киселина (200.0 g, 1.17 mol) в сух дихлорметан под азот при стайна температура (да се внимава поради отделяне на въглероден диоксид). Полученият разтвор след това се бърка при стайна температура под азот в продължение на 2 h. Прибавя се а-аминоацетофенон хидрохлорид (210 g, 1.22 mol) и след това триетиламин (170 cm³, 1.22 mol), при което се получава слаба екзотермична реакция. Получената смес се бърка при стайна температура под азот в продължение на една нощ. Съдържанието на колбата след това се промива с водна солна киселина (21, 2М) и с дейонизирана вода (2 х II), суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на оранжево твърдо вещество (300 g, 1.04 mol, 79%), Rf = 0.15 (95:5 СН₂С1₂:МеОН), т.т. 161-162°С, δΗ (300 MHz; CDC1₃); 1.7 (2Н, m), 1.9 (2H,m), 2.1 (3H,s),

2.5 (lH,m), 2.7 (lH,t), 3.1 (1H, t), 3.9 (lH,d),

4.6 (lH,d), 4.8 (2H,d), 6.6 (lH,s), 7.5 (2H,m),

7.6 (1Н,ш) и 7.9 (2H,d).

Получаване 3.3-бензоил-5-{4-(1-ацетилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

-ацетилпиперидин-4- (2-оксо-2-фенилетил) карбоксиламид (294 g, 1.02 mol) се разтваря в ледена оцетна киселина (1.51) при внимателно затопляне. След това на капки се прибавя разтвор на натриев нитрит (100 g) в дейонизирана вода (120 cm³) в продължение на около 2 h и при слабо охлаждане на реакционната смес в баня лед/ вода. Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на 144 h, при прибавяне на допълнително количество от натриев нитрит (100 g) в дейонизирана вода (120 cm³) на всеки 48 h. Съдържанието на колбата се продухва с азот и се концентрира при понижено налягане до получаване на твърд остатък, който се разтваря в дихлорметан (2.5 1) и се промива старателно с дейонизирана вода (500 cm³), с воден разтвор на натриев хидроксид (200 cm³, 10% тегл./обем) и с дейонизирана вода (500 cm³). Получената органична фракция се суши над безводен натриев сулфат и се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество (231 g, 0.77 mol, 77%), Rf - 0.26 (95:5 СН₂С1₂:МеОН), т.т. 97 - 100°С, δΗ (300 MHz; CDC1₃): 1.9 (2Н, ш), 2.1 (3H,s), 2.2 (2H,m),

2.9 (1 H,t), 3.3 (2H,m), 3.9 (1H, d), 4.5 (lH,d),

7.5 (2H, t), 7.6 (1H, t) и 8.2 (2H,d); m/z (LRMS) t 322 (MNa*), 317 (MNH/) и 300 (MH⁺).

Получаване 4. 3-бензоил-5-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол хидрохлорид

3-бензоил-5-{4- (1 -ацетилпиперидинил) }-

1,2,4-оксадиазол (230 g, 0.77 mol) се разтваря в наситен с хлороводород метанол (2.51) и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 24 h. Съдържанието на колбата се оставя да се охлади и се прибавя концентрирана солна киселина (10 cm³). Реакционната смес след това се загрява под обратен хладник за още 20 h, след което чрез тънкослойна хроматография се установява, че няма остатък от изходните съединения. След това реакционната смес се охлажда в баня от ацетон и лед, при което се отделя бяло вещество, което се филтрира и се промива с етилацетат до получаване на съединението, посочено в заглавието (175 g, 0.58 mol, 75%), т.т. 224227°С, δΗ (300 MHz; CDC1₃): 2.1 (2H,m), 2.3 (2H,m), 3.1 (2H, m), 3.3 (2H,m), 3.6 (1H, m),

7.6 (2H,m), 7.8 (1H, m) и 9.1 (2H,s); m/z (LRMS) 258 (MH+).

Получаване 5. 3-бензоил-5-(4-(1-бензил8 пиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

вя към смес от 3-бе»оил-5-(4-пиперидинил)1,2,4-оксадиазол хидрохлорид (165 g, 0.56 mol) и твърд калиев карбонат (194 g, 1.40 mol) в бутан-2-он (1.6 1). Получената реакционна смес се бърка при стайна температура в продължение на 48 h в азотна атмосфера. Прибавя се дейонизирана вода (1.3 1) и смеси се бърка интензивно още 1 h. Органичният слой «е отделя и оставащата водна фракция се екстрахира с етилацетат (500 cm³). Получената обединеи органична фракция се суши над безводен натриев сулфат и се концентрира до получаване ни бледожълто масло.След флашхроматография (I kg “Kieselgel 60” силициев диоксид) при елуиране с 8 % метанол в дихлорметан се получава безцветно масло, което се подлага на азеотропно дестилация с толуен до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърде вещество (177 g, 0.51 mol, 91 %), Rf = 0.6 (95:5 СН/Л/МеОН), т.т. 67-69°С, 6Н (300 MHz; CDCy·: 2.1 (6Н, m), 2.9 (2H,d), 3.1 (1Н,т), 3.6 (2H^, 7.3 (5H,m), 7.5 (2H, t), 7.7 (lH,t) и 8.3 (2 Н^й; m/z (LRMS) 348 (MH⁺).

Получаване 6.2-трет.бутилдиметилсилоксифенилацетонитрил

OH OTBDMS

Нитрил на бадежиата киселина (50 g, 0.38 mol) и имидазол (64 g, 0.94 mol) се разтварят в диметилформамид (100 с·³) и полученият разтвор се охлажда в леденостудена баня. Трет.бутилдиметилсилил хлорид (68 g, 0 .45 mol) се прибавя на порции за период от 21 min. Съдържанието на колбата след това се загрява до 35°С и се бърка при тази температура вародължение на 18 h. Реакционната смес след това се охлажда и се разпределя между етилацетат ( 3 х 100 cm³) и дейонизирана вода (100 сш¹). Обединените органични фракции след това се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 cm³), сушат се над безводен магнезиев сулфат и се концентрират при понижено наяягане до получаване на суров продукт във вид де жълто масло. Чрез флашхроматография (600 |силикагел 60, силициев ди оксид) при елуиране с 20% дихлорметан в пентан се получава съединението, посочено в заглавието във вид на масло (77 g, 0.31 mol, 82%), 6Н (300 MHz; CDC1₃): 0.1 (3H,s), 0.2 (3H,s), 1.0 (9H,s), 5.5 (lH,s) и 7.4 (5H,m).

Получаване 7. а-трет.бутилдиметилсилоксибензиламидоксим

OTBDMS OTBDMS

Твърд калиев карбонат (54 g, 0.39 mol) се прибавя към смес от 2-трет.бутилдиметилсилоксифенилацетонитрил (45 g, 0.18 mol) и хидроксиламин хидрохлорид (25 g, 0.36 mol) в етанол (450 cm³) и полученият разтвор се нагрява в азотна атмосфера в продължение на 2 h. Съдържанието на колбата след това се охлажда и се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разпределя между дихлорметан (3 х 150 cm³) и дейонизирана вода (100 cm³). Обединените органични фракции след това се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 cm³), сушат се над безводен магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (53, 2g, 0.18 mol, 100%), δΗ (300 MHz; CDClj): 0.1 (ЗН, s), 0.2 (3H,s), 1.0 (9H,s), 4.8 (2H, bs), 5.3 (1H, bs), 7.3 (3H, m) и 7.5 (2H,m).

Получаване 8.3-(а-трет.бутилдиметилсилоксибензил-5-{4- (1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4оксадиазол

OTBDMS

α-трет-бутилдиметилсилоксибензиламидоксим (53.2 g, 0.18 mol) се разтваря в тетрахидрофуран (400 cm³) и се прибавя разпратено 4А сито (10 g). Получената смес се загрява до кипене под обратен хладник в азотна атмосфера за 15 min и след това се охлажда в ледена баня. Прибавя се на порции натриев хидрид (8.0 g, 60% дисперсия, 0.2 mol) и съдържанието на колбата се оставя да се затопли до стайна температура бавно, за да се контролира отделянето на газове. Когато отделянето на водород спре, се прибавя на капки разтвор на етил М-бензил-пиперидин-4-карбоксилат (45 g, 0.18 mol) в тетрахидрофуран (125 cm³). Съдържанието на колбата се бърка при стайна температура в продължение на 30 min и след това се загрява под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 1.5 h. Реакционната смес след това се охлажда и се разпределя между етилацетат (2 х 200 cm³) и дейонизирана вода (200 cm³). Обединените органични фракции след това се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 cm³), сушат се над безводен магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на оцветено в кафеникаво масло (62 g, 0.13 mol, 72%), δΗ (300 MHz; CDC1₃): 0.1 (3H,s), 0.2 (3H, s), 1.0 (9H,s), 2.0 (6H,m), 2.9 (3H, m),

3.5 (2H, s), 6.0 (1H, s), 7.3 (8H, m) и 7.5 (2H, m).

Получаване 9. 3-(а-хидроксибензил-5-{4(1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

Тетрабутиламониев флуорид (237 cm³, 1М в тетрахидрофуран) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 3-(а-трет. бутилдиметилсилоксибензил-5-{4- (1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол (62 g, 0.13 mol) в тетрахидрофуран (200 cm³) при 0°С. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка още 30 min. Реакционната смес след това се разпределя между етилацетат (3 х 200cm³) и дейонизирана вода (200cm³). Обединените органични фракции след това се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 cm³), сушат се над безводен магнезиев сулфат и се концентрират при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (45 g). (Установено С, 70.5; Н, 6.5; N, 11.8 C₂₁H₂₃N₃O₂. 1/2 Н₂О изисква С, 70.4; Н 6,8 ; N, 11.7).

δΗ (300 MHz; CDC1₃); 2.0 (6Н, m), 2.9 (4Н, m), 3.5 (2Н, s), 5.9 (lH,d) и 7.3 (10Н, m); m/z (LRMS) 350 (MH+).

Получаване 10. 3-бензоил-5-{4-(1 -бензилпиперидинил) }-1,2,4-оксадиазол

во. Този остатък се разтваря в минимално количество горещ диизопропилетер и полученият разтвор се филтрира и след това се охлажда в баня лед-вода до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бежово кристално твърдо вещество (26 g, 75 mmol, 58% ). Този материал е идентичен по всеки един от показателите на продукта, поучен при получаване 5.

Получаване 11.3- (1,1 -дифенил-1 -хидроксиметил) -5- (4-пиперидинил) -1,2,4-оксадиазол

α-хлоретилхлорформиат (0.27 cm³,2.5 mmol) се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на 3- (1,1 -дифенил-1 -хидроксиметил) -5-{4(1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол (1.00 g,

2.30 mol) в сух дихлорметан (10 cm³) при 0°С под азот. Полученият разтвор се бърка при 0“С в ^:продължение на 40 min и след това се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък У се разтваря в метанол (20 cm³) и се нагрява под '¹обратен хладник 40 min. Реакционната смес се ' охлажда, концентрира се при понижено налягане и У, се разпределя между дихлорметан (100 cm³) и на- . ситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 cm³). Органичните фракции се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. След пречистване чрез флашхроматография (25 g силикагел 60, силициев диоксид) при елуиране с 5 до 15% метанол в дихлорметан се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяла пяна (0.68 g, 2.0 mmol, 80%), Rf 0.05 (90:10 СН₂С1₂:МеОН), δΗ (300 MHz; CDC1₃): 1.9 (2H, m), 2.2 (2H, m), 2.8 (2H, t), 3.1 (1H, m), 3.3 (2H, m), 4.2 (2H, b) и 7.4 (10H, m), m/z (LRMS) 336 (MH⁺).

Получаване 12.3-(1-циклобутил-1-фенил1 -хидроксиметил) -5- (4-пиперидинил) -1,2,4-оксадиазол

Магнезиев диоксид (206 g, 2.37 mol)) се прибавя на порции към механично разбъркван разтвор на 3-(а-хидроксибензил-5-{4-(1-бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол (45 g, 0.19 mol) в сух тетрахидрофуран (300 cm³) при стайна температура в период от 2 h. Получената смес се бърка при стайна температура 45 min, филтрира се през слой от “Arbocel” и се концентрира при понижено налягане до получаване на лепкаво твърдо вещест-

α-хлоретилхлороформиат (3.30 g, 23.0 mmol) се прибавя на капки при разбъркване към разтвор на 3-(1-циклобутил-1-фенил-1-хидроксиметил) -5-(4-( 1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол (8.52 g, 21.0 mmol) в сух толуен (100 cm³). Полученият разтвор се нагрява при кипене под обратен хладник в азотна атмосфера в продълже ние на 90 min. Реакционната смес се оставя да се охлади и след това се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря в метанол (50 cm³) и се нагрява под обратен хладник 40 min. Реакционната смес се охлажда, концентрира се при понижено налягане и се разпределя между дихлорметан (100 cm³) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 cm³). Органичните фракции се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. След пречистване чрез флашхроматография (25 g “Kieselgel 60” силициев диоксид) при еулиране с 5 до 15% метанол в дихлорметан се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяла пяна (1.63 g, 5.2 mmol, 23%), δΗ (300 MHz; CDC1₃): 1.7 (6H, m), 2.0 (4H, m), 2.7 (4H,m), 3.1 (IH, m), 3.2 (2H,m), 3.3 (lH,m), 7.3 (3H,m) и 7.5 (2H, d); m/z (LRMS )315 (MH⁺).

Пример 1. 3-(1,1-дифенил-1-хидроксиметил) -5-{4- (1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

Фениллитий (5.0 cm³, 1.8М в циклохексан, 0.9 mmol) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 3-бензоил-5-{4-(1 -бензилпиперидинил)}- 1,2,4-оксадиазол (3.0 g, 8.6 mmol) в сух тетрахидрофуран (40 cm³) при -78°С в азотна атмосфера. Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура за период от 2 h и се разпределя между етилацетат (3 х 50 cm³) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (20 cm³). Обединените органични фракции се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. След пречистване чрез флашхроматография (30 g “Kieselgel 60” силициев диоксид) при елуиране с 35% етилацетат в хексан се получава съединението, посочено в заглавието (2.9 g, 6.8 mmol, 76%), Rf - 0.8 (етилацетат), (Установено С, 75.45; Н, 6.4; N,9.8. C₂,H₂₇N₃O₂. 1 /4 Н₂О изисква С, 75.4; Н, 6.45; N, 9.8). δΗ (300 MHz; CDC1₃):2.0 (6H,m),2.9 (2H,m), 3.5 (2H, s),

3.7 (IH, s) и 7.3 (15H, m); m/z (LRMS) 426 (MH+).

Пример 2.3- (1-п-бутил-1 -фенил- 1-хидроксиметил) -5-{4- (1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метод, подобен на описания в пример 1, при използване на бутиллитий (2.5М в хексан, 1:1 молни еквивалента), вместо фениллитий, до получаване на съединението, посочено в заглавието.

(Установено С, 73.5; Н, 7.8; N, 10.0. CyHj.NjO, изисква С, 74.0; Н, 7.7; N, 10.4%). δΗ (300 MHz; CDCl₃): 0.8 (3H,m), 1.3 (4H, m), 2.1 (8H,m), 2.9 (ЗН, m), 3.2 (IH, s), 3.5 (2H, m),

7.3 (8H, m) и 7.5 (2H, d); m/z (LRMS) 406 (MH+).

Пример 3.3-(1- (2-тиенил) -1 -фенил-1 -хидроксиметил) -5-{4- (1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4оксадиазол

п-бутиллигий (13 cm³,25М в хексан, 3.25 mmol) се прибавя на капки към разбъркан разтвор на тиофен (0.3 cm³, 3.0 mmol) в сух тетрахидрофуран (30 cm³) в азотна атмосфера при -78°С и полученият разтвор се бърка при -78°С в продължение на 10 min една порция разтвор на З-бензоил-5{4-(1-бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол (1.0 g,

2.9 mmol) в сух тетрахидрофуран (10 cm³) и сместа се бърка при -78°С в продължение на 1 h. Охлаждащата баня се отстранява и полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура за период от 1 h. Реакционната смес се разпределя между етилацетат (3 х 50 cm³) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (20 cm³). Обединените органични фракции се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. След пречистване чрез флашхроматография (30 g “Kieselgel 60” силициев диоксид) при елуиране с 40% етилацетат в хексан се получава съединението, посочено в заглавието (0.83 g, 1.9 mmol, 66%), (Установено С, 68.6; Н, 5.9; N, 9.5. C^H^N^S. 1/4 Н₂О изисква С, 68.9; Н, 5,9; N, 9.6% ) δΗ (300 MNz; CDC1₃): 2.1 (6Н, m), 2.9 (ЗН, m), 3.5 (2Н, s), 3.95 (IH, s), 6.9 (2H, m), 7.3 (9H, m) и 7.5 (2H, m); m/z (LRMS) 432 (MH⁺).

Примери 4-9. Съединенията, дадени като примери в следващата таблица, имат обща формула, посочена по-долу и се получават при взаимодействие на 3-бензоил-5-{4-(1-бензилпиперидинил)}-!,2,4-оксадиазол със съответно органолитиево средство, при използване на метод, аналогичен на описания в пример 3.

Пример	Срганопит, изх съединения	R¹	LRMS	Анал (330 MHz;CDCI_a)
4	2-бромоηΐ/.ридин 1	&	427 (Ml-Г)	УстакС, 72.2; Η, 6.2: Μ. '-2.9. изчисл.С, 72.5; rl, 6.2: Ν, 13.0% διί (300 MHz; DCI₃) 2.0 [64, m), 2.9 (ЗН, τη), 3.5 (214, έΐ. 6.6S ;г\|-1, si. 7.3 . (811, r-Λ 7.45 (ЗН, m), 7.7 (14, t). arid 8.3 (IΗ, ¢/ * 1 ¹
	4-6pOM<v пиридин	О	-:27 {М!-Г>	Устан.С, 73,3; Η, 6.1; ν; 13.2. СгьКгМчО?ИЗЧИСЯС, 73.2; Η, 6.1; Ν, 13.1 %’ . ν Е:- (30C MHziCDCh) 2.0 (6Η, m), 2.<j (3H..mj, 3.5 (2H. s).4.C(1H, fij, 7.3 (12H, m). anti 8.5 ¢211, c).
β	тиазсл¹ 1	t’r	433 (ΜΗ*)	У станс. 66.1; H, 5.5; N. 12.9. С_мН_гЛ<О,5.^НдО ИЗЧИСЛ.С, 86.3; H, 5.65; M, 1l?.a % Sh (330 MHzjCOCli) 2.0 (6H, m), 2.9 (3H, .mi. 3.5 (2.4. s), 4.8 (1H, s·, 7.3 (9H. ml. 7.6 (2H. d'i. and 7.а иц, lei-
1	банз.о-иазод		484 iMH'j	:УстакС, 6S.9; H. 5.8; .4, Ί1.1. СщЧо^ОаЗизчХся C, 69.7; Η, 5Λ N. 11.6% δ-t (3OC MHz;CDCl₃) 2.0 (6H. m). 2.9 (3H. ml, 3.5 (211. S), 6.0 (1H. s}, 7.3 (ΌΗ. m). 7.7 (2H, ci). 7.35 (1 h’ tlj, and 8,05 1H. d’,.
, 3 ·	поопарил алкохол · 1		434 (ΜΗ*)	Устан,С, 69.1; H, 6.2; N. 9.7. C_MIW'hO;0W из^исл.с, 69.1; Η, 6.4; Ν, 10.1 % 5н (300 MHz;CDClj.J 2.0 (6H, ml, 2.9 (ЗН, m). 3.5=(24 з). 4.4 [2 l-l. sj. 7.3 (8 H, m¹,, and 7.7 (2,4, ci). ’
9	5-хексин-; - ол 1 ' 1 .		449 (MH*)	Устан.С, 72.1; H, 7.3; .4, 9,4. Са^.НзОЛлНгО И 3 Ч л сΛ С, 72.1; Н. 7.05; Г< 9.3 % . .· * * Ея (300 MHz-CDCh) Г.7 [ЗН, т), 2.0 (7H,.mj, 2.ίφ2Η., I], 2.9 (ЗН, r), 3.5 (24, a). 3.7 i2H, 1)‘, 7.3 ί8Η, 7.7(2H.d’\|. ··

Пример 10. 3-(1-циклобутил-1 -фенил-1хидросиметил)-5-{4-(1-бензилпиперидинил)}-

1,2,4-оксадиазол

Циклобутилбромид (21.7 cm³, 0.32 mol) се прибавя на капки към суспензия от магнезиеви стружки (5.7 g, 0.23 mol) в сух диетилетер (50 cm³) с такава скорост, че да се поддържа кипенето. Получената смес след това се бърка при стайна температура в продължение на 30 min и след това се прибавя на капки разтвор на 3-бензоил-5-{4-(1бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол (40.0 g, 0.115 mol) в диетилетер (400 cm³) и тетрахидрофуран (100 cm³) и сместа се бърка при -10°С в азотна атмосфера. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура за период от 2 h. След това реакционната смес се охлажда и внима телно се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид (30 cm³). Прибавя се дейонизирана вода и сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 200 cm³). Обединените органични фракции се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. След пречистване чрез флашхроматография (500 g “Kieselgel 60” силициев диоксид) при елуиране с от 40 до 70% етилацетат в пентан се получава съединението, посочено в заглавието (31.5 g, 0.78 mol, 68%), (Установено С, 73.0; Н, 7.4; N,10.1. С^Н^О,. 1/4 Н₂О изисква С, 73.5; Н, 7.3; N, 10.3%). 5Н (300 MHz; CDC1₃): 1.9 (12Н, m), 2.9 (3H,m), 3.2 (1H, s), 3.3(1H, m), 3.5 (2H, s), 7.3 (8H,m) и

7.5 (2H, d); m/z (LRMS) 403 (MH⁺).

Пречиства се чрез високоефективна течна хроматография: (колони “Chiralpak AD”, 2.5 х 25 cm), елуиране с 20% изопропанол, 0.06% трифлуорооцетна киселина, 0.03% диетиламин в хексан при скорост на потока 7 cm³/ min до по12 лучаване на (-)-3-(1-циклобутил-1-фенил-1-хидроксиметил) -5-{4- (1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4оксадиазол, [a]D -48-С, с 0.1 дихлорметан и (+)3- (1 -циклобутил-1 -фенил-1 -хидроксиметил) -5-{4(1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол, [a]D 5 + 5 PC, с 0.1 дихлорметан. (Установено С, 74.3; Н, 7.2; N, 10.4. C₂₅H₂,N₃O₂ изисква С, 74.4; Н, 7.2; N, 10.4%).

Примери 11 - 15. Съединенията, дадени като примери в следващата таблица, имат обща формула, посочена по-долу и се получават при взаимодействие на 3-бензоил-5-{4-(1 -бензилпиперидинил)}- 1,2,4-оксадиазол със съответния Гриняров реактив, при използване на метод, аналогичен на описания в пример 10.

1 Примар	• ^н	uRMS	Ан а η л 3ίίн (300 blHz;CDCI₃) ¹ ·· *
. ,...	.иикгопентил	ίΜΙ-Γ)	Устан-С, 74.9: Η, 7.7; Ν, 10.0. Сг»Н.пМзОа я»числ.с, 74.3; Η, 7.5; Ν, 10.Τ % ’ · Л_\|( /303 MHz;CDCb) 1.4 {214, m). LS'JBH. rft), 2.0S (614, m). 2.9 (4F, m), 3.2 (114. s). 3.5 (2Κ·βξ 7.3 (8H. m). and 7.6 (SH. <11.
12 “	цкклохексил	<132 (МК)	УciaKC. 74.3; H. 7.5; N, 9.55. Сг?’г1₃₃К.гО_г. '/J-feO измиел. C. 74,4; 14.7.7; N. 9.6% ! ./.- 5₄ (300 VJ4z;CDCI₃) 1.05 (3?l, m). 1.15 (371. m). 1.5 (3H, m'j, 1.7 (2H. m). 2.1 (GH, m), 2.9 (314. Ya). 3.2 (.11-1, s). 3.5 (214. £).72 iSH, mi, and 7.6 (2H. Щ. _; .‘ ’
1 1.	2-нафтил 1 1	<175 ίΜΗ·)	Ус-ан.С. 77.7; H. 5.9; K, 6.3. C₃\|l Ij-iNaClj ИЗЧИСЯ. C. 70.3; H, 6 > K, S.B % 5ц (30C MHz;CDC₃) 2.0 (C-H. m). 2.9 (314, rti). 3.5 {214. s), 3.9 (114. s). 7.3 <31-1. mt 7.5 (5H, m}, ant) 7:0 (4H. m}.
·.	пвчтафлуороалнл	460 (VH^f)	Усган.С, 59.1; H, 4.7; M, 9.0. СиНкИ^гР^изчисл C, 59.1; H, 4.7; 1-(,9.9% 5ц (30C MMz-COC.’jj 2.0 (6H. mJ. 2.9 (3M. rri)', 3.-5 (2H. s). 4,4 (11-1, s’,, 7.3Ϊ5Η, mi, 7.4 (3H. ml,dnti7.9 (2H, m).
Г’	ету.нил	374 (ΜΗ*:	Ус-ан. C, 73.2: A, 6.5; N. 10.91 C^sNsOlWIsO ИЗЧИСЛ.С, 73.3; A, 6.2; N, H.l % ' ' ·. . (330 МНг;С0С1?, 2.3 (614, m), 2.9.(41-1, in),.3.5 [2H, si, 3.9 (-1-1. bl, 7.3 (a Η, m). ar.tl 7.S (21-1} ra).'

Пример 16. 3-( 1,1-дифенил-1-хидроксиметил) -5-{4- [ 1 - (4-флуорофенилметил) бензилпипе-

Твърд натриев бикарбонат (0.20 & се прибавя при разбъркване към разтвор на 3-(1,1-дифенил-1 -хидроксиметил-5-(4-пиперидинил) -

1,2,4-оксадиазол (0.20 g, 0.6 mmol) и 4-флуорофенилметилхлорид (0.075 cm³, 0.6 mmol) в сух диметилформамид (1 cm³). Получената смес се бърка в азотна атмосфера при стайна температура в продължение на 24 h и след това се разпределя между етилацетат (3 х 20 cm³) и наситен воден разтвор на натриев карбонат (20 cm³). Обединените органични фракции след това се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. След пречистване с флашхроматография (40 g “Kieselgel 60” силициев диоксид/ при елуиране с 30 - 50% етилацетат в хексан се получава съединението, посочено в заглавието (0.07 g, 0.16 mmol, 26%). (Установено С, 72,6; Н, 5.95; N, 9.4. C₂₇H₂₆N₃O₂F изисква С, 73.1; Н, 5.9; Н, 9.5%).

δΗ (300 MHz; CDC1₃): 2.1 (6Н, m), 2.9 (ЗН, m), 3.5 (2Н, s), 3.75 (1Н, s), 6.95 (2H, d) и 7.4 (12H, m), m/z (LRMS) 444 (MH+).

Примери 17 и 18. Съединенията, дадени като примери в следващата таблица, имат обща формула, посочена по-долу, и се получават при взаимодействие на 3- (1,1 -дифенил-1 -хидроксиметил) -5- (4-пиперидинил-1,2,4-оксадиазол със съответния алкилхалогенид, при използване на метод, аналогичен на описания в пример 16.

Пример	Алкилхалсгенид	гг	LAKIS	Анализ.'Sii (300 MHz;ODCia)
. ,7	3.4-дихлврсбвнзилхлорид '	- ж	494 (МН) <96(ΜΗ) 49SiiVJ4‘)	Устан с, 65.5; Н. 4.9; N. 8.6. изчисл.С, 65.6; Н.5.1: N, В.7 % . ' Би (300 MI-lz;Cnds} 2.1 (5Ь1, mj‘. 2.9 (3H, т), 3.5 (214, s). 3.75 (1Н. s). 7.1 (114. d), arid 7.4,(1214, π-.). • · * j ·
18 \| 1	5-(2-бромое'Ил)-2,3дихидрзбвнзофуран 1 ¹ 1		482 (ИН‘)	Ус-ацС, 74.9; Η, 6.5; Ν, 8.8. CmH₃₁NjQ₃ измиел. 0,74.0; Η, 6.Β;Ν, 8.7'Α 8_Η (3C-0 MHr.CDCIs) 2Л (5Η, Λ). 2.5 ;2Η, m), 2.7. }2Η, 3.0 (ЗН, т)? 3.2'(2Η. t). 3.0 (TH, s), 4.5. (2Η, l). 8.7 (11-t,^:d); 6.0 (1Н. d). 7.0 (ΊН. s). and 7.4(1CH, mJ. ·

Пример 19. 3-(1-циклобутил-1 -фенил-1хидроксиметил) -5-{4- [ 1 - (4-метоксибензил) пиперидинил]}-1,2,4-оксадиазол

Оцетна киселина (0.04 g, 0.6 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор на 3- (1 -циклобутил-1 -фенил-1 -хидроксиметил) -5- (4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол (0.16 g, 0.5 mmol) в сух тетрахидрофуран (15 cm³) при стайна температура в азотна атмосфера. Прибавя се 4-метоксибензалдехид (0.082 g, 0.6 mmol) и натриев триац-етоксиборохидрид (0.212 g, 1.0 mmol) и получената смес 25 се бърка под азот при стайна температура в продължение на 6 h. След това реакционната смес се разпределя между дихлорметан (100 cm³) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Обединените органични фракции след това се сушат над ^0 безводен натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане до получаване на кафяво масло. След пречистване с флашхроматография “Kieselgel 60” силициев диоксид) при елуиране с от 30 до 50% етилацетат в хексан се получава съединението, посочено в заглавието (0.125 g, 0.28 mmol, 56%). (Установено С, 71.1; Н7.25; N, 8.6. C₂₆H₃₁N₃O₃.l/3 Н₂О изисква С, 71.7; Н, 7.2; N, 8.6%).

5Н (300 MHz; CDC1₃): 1.6 - 2.2 (12Н, m), 3.2 (2Н,s),3.3 (1 H,t), 3.4 (2H, s), 3.8 (3H,s), 6.95 (2H,m),

7.3 (4H, m) и 7.5 (2H,m); m/z (LRMS) 434 (MH⁺).

Примери 20 до 25. Съединенията, дадени като примери в следващата таблица, имат обща „ формула, посочена по-долу и се получават при взаимодействие на 3- (1-циклобутил-1 -фенил-1хидроксиметил) -5- (4-пиперидинил) -1,2,4-окса- χ диазол със съответния алдехид, при използване на метод, аналогичен на описания в пример 19.

Пример \|	Алдехиди 1		LHAIS	А нализан (SOO Ml lz;CDCh)
20 1 Ί	4-хидроксл- •беизалдехид	,ж	420 (МН*)	7стан. С. 70.1; Н, S.D; Ν, 9. fl Al.'-.d и В Ч и С Л. С. 70.1; 14,7. ?; Ν, 9.7 % Ss (SCO L'Hz;CDCb) 1.3-2-1 (121-1 in). 2.9 :31-1. m;, 3.1 (114, S). 3.3 (114, ι;, 3.4 (2Η, si. G.7 12.4. οΐ. 7.1 (2Η, di, 7.2 (314, m). anti 7.5<(2Η d).
21 ' Ί	. цйкрохаксанхарбрксалдвхид	ж	4С9 (МН*)	Устан.С, 71.3; Η, 8.6; Μ, 9.0. С_мМ_зг,Г-4_аС_г /-_гиС1 t_:GI, изч ис-л. С, 71.5; н, -3.Ч; N. 9.05 % 8н (320 MHz;CDCIj; С.8 (211. mi, 1.1 (ЗН. nij. .-1-2:1 (2С1-:, гГ.). 2.9 (314:^,).-3.1 (ill. s'„ 3.3 (114, li. 7.1 (ЗН. гп), and 7i5'(2H, di, , ,= ,
22	уиофен-2кар^оксалдахид		410 (М-Г)	УстанС. 57.3; Η,,6.7; N. 10.2. ' ί ' СгьНг/ЬОгЙ И3-. И С Л.С, ο7.5; 4. 0.3 ; ί-1, 10.2 % ι δ« (300 MI4z;CDC.J 1-8-2.1 ί 1214. mi, 2.9 (21', rrj. 3.1 (1 Η. а). 3.3 (1Η. ti. 3.3 (214, si. G.9 (214. m). 7.2 (41-1 jn). ai’d 7.5 (214, di.
23	j Фенилацеталдехид * 1 •«Ί	ж	4-8 ;мн‘)'	УстакС, 74.9; .4; 7,5; N. 9.0. Сг^Н^-ИЗчИмЛ C. 74.5; 14, 7,4 : N, 10,1 % он (30C Mf lz;CD0lj)'l.6-2-1 (12li, in). 2.6(214,-ml, 2.3 (2Я, m), 2.9 -ЗЯ, m), 3.1 (1(-1. =·. 3.3 (lli, 1), 7.2’ (ЗН, mi, 7.3 fSH.ni, and 7.5 (21-1. d’.
24	3.4-дихлоробензалдвхид ч	ж	472 (МН*)	Устан. C, 50.6; 14, 6.4; N. 7.2, С_ав11_г,М_яО_гС1_гизчис.ъс. 00.3; H, 5.5; N. 3.3 % ci, (300 MHz;CECI-j) 1.6-2.( (121 -.·, in), 2.9 (31-1. 3.: (114, a), 3.3 3.4 (2(-l, в), 7.0-7.6 (c\|-l. mi.
25 L	2,3-дихидробен зо[Ь] Фуран-5,карбоксалдехид	W	445(.МН‘)	У<5тан.С, 72AHJ.OH0.O.CwH₃iN»Oj.^liHaO · изч лед c.72. ι Η.7.Ί 8-:(300MHz; CDCy .110-2.1 (10Ι4.ιη).2.9(2!·Ι.πϋ. ·' ·. 3.1 (2 H,-.-.),3.3( 114, mJ ,3.=4 (2H,s) .4.5(214.1) 6.7(1 H,d) ,7. 0 (114,di.7-2i1H.il),7.,2(.11-,s\|.7.3(3.4.m)enc 7,5(2H ci; 1

Пример 26. 3-(1-циклобутил-1-фенил-1хидроксиметил) -5-{4- [ 1 - (2-феноксиетил)пиперидинил]}-1,2,4-оксадиазол

2-феноксибромоетан (0.10 g, 0.5 mmol) се прибавя към разтвор на 3-(1-циклобутол-1-фенил- 1 -хидроксиметил) -5- (4-пиперидинил) -1,2,4оксадиазол (0.16 g, 0.5 mmol) в сух тетрахидрофуран (15 cm³) при стайна температура в азотна атмосфера. Прибавя се етилдиизопропиламин (0.13 g, 1.0 mmol) и полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 7 дни. След това реакционната смес се разпределя между етилацетат (3 х 30 cm³) и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 cm³). Обединените органични екстракти след това се сушат и се концентрират при понижено налягане. След пречистване с флашхроматография (“Kiesetfel 60” силициев диоксид) при елуиране с 3 % «етанол в дихлорметан се получава съединението, посочено в заглавието (0.022 g, 0.05 mmol, 10%), δΗ (300 MHz; CDC1₃): 1.6 - 2.2 (10H, m), 2.3 (2H, t), 2.8 (2H, t), 2.9 (1H, m), 3.0 (2H, m), 3.2 (lH,s), 3.3 (1H, q), 4.1 (2H, t), 6.9 (3H, m), 7.3 (5H,m) и

7.5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH*).

Пример 27. 3-(1-циклобутил-1-фенил-1хидроксиметил) -5-{4- [ 1 - α-метилбензил) пиперидинил]}-1,2,4-оксадиазол

Съединението, посочено по-горе, се получава при взаимодействие на 3-(1-циклобутил-1-фенил1 -хидроксиметил) -5- (4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол с α-метилбензилбромид, при използване на метод, аналогичен на описания в пример 26.

(Установено С, 73.8; Н, 7.4; N, 9.6. C₂₆H₃,N₃O₂.l/3 Н₂О изисква С, 73.8; Н, 7.5; N, 9.9%).

δΗ (300 MHz; CDC1₃): 1.3 (ЗН, s), 1.6 -

2.2 (12Н, m), 2.8 (2H, m), 3.0 (lH,m), 3.2 (1H, s), 3.3 (1H, t), 3.5 (1H, m), 7.2 (8H, m) и 7.5 (2H, m); m/z (LRMS) 419 (MH*).

Claims

Патентни претенции

1. Съединение c формула в която

R¹ е С,-С₆-алкил, халоген-^-С^алкил), С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₆-алкинил, хидрокси-(С₂С₆-алкинил), (С, -С₄-алкокси)- (С₂-С₆-алкинил), арил, арил-(С₁-С₄-алкил), хетероарил или хетероалил-(С₁-С₄-алкил),

R² е водород или С₍-С₄-алкил,

R³ е арил, хетероарил, 2,3-дихидробензофуранил или С₄-С₇-циклоалкил,

X е О или S, и Y е директна връзка, -СН₂-, -(СН₂)₂- или -СН₂О-, както и техни фармацевтично приемливи соли.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което ариловата група е фенил или нафтил, и двете в даден случай заместени с до 3 заместителя, всеки от които, независимо от другите, избран от С,С₄-алкил, С^С^алкокси, хидрокси, халоген или трифлуорометил.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което ариловата група е избрана от фенилова група, в даден случай заместена с 1 до 2 заместителя, всеки от които, независимо от другите, е избран от С₍-С₄-алкил, Cj-С^алкокси, хидрокси, халоген или трифлуорометил; и нафтил.
4. Съединение съгласно претенция 3, в което ариловата група е фенил, трифлуорофенил, дихлорфенил, хидроксифенил, метоксифенил или нафтил.
5. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 4, в което хетероариловата група е тиенил, пиридил, тиазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, пиразолил или пиримидинил, съответно всяка от тях в даден случай е заместена с 1 или 2 заместителя, всеки от които, независимо от другите, е избран от С₍-С₄-алкил, С^С^алкокси, хидрокси или халоген.
6. Съединение съгласно претенция 5, в което хетероариловата група е тиенил, пиридил, тиазолил или бензотиазолил.
7. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 6, в което R¹ е за предпочитане С,С₆-алкил, пентафлуороетил, С₄-С₆-циклоалкил, етинил, -С=С-СН₂О, -С=С -(СН₂)₄ОН, фенилова група, в даден случай заместена с 1 или 2 замес тителя, които са избрани, независимо един от друг, от халоген, С^С^-алкил, С,-С₄-алкокси и хидрокси; нафтил; или хетероциклена група, избрана от тиенил, пиридил, тиазолил и бензотиазолил, всеки от които в даден случай е заместен с халоген, С,С₄-алкил, С_|-С₄-алкокси или хидрокси.
8. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 7, в което R² е водород или СН_}.
9. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 8, в което R³ е фенил, в даден случай заместен с 1 или 2 заместителя, които са избрани независимо един от друг от халоген, С,-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси и хидрокси; 2,3-дихидро-бензофуранил; С₄-С₇-циклоалкил или тиенил.
10. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 9, в което X означава О.
11. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 10, в което Y е директна връзка, -СН₂- или - СН₂О-.
12. 3- (1 -циклобутил-1 -фенил-1 -хидроксиметил) -5-{4- (1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол или (+) 3-(1-циклобутил-1-фенил-1-хидроксиметил) -5-{4- (1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4оксадиазол.
13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка една от претенции от 1 до 12, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
14. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка една от претенции 1 до 12 за използване като медикамент.
15. Използване на съединение с формула I или на негова фармацевтично приемлива сол съгласно всяка една от претенции 1 до 12, за получаване на медикамент за лечение на болестта на Алцхаймер, на заболявания, свързани с нарушения на паметта, синдром на дразнене на дебелото черво, заболяване на дивертикула, уринарна инконтиненция, ахалазия на хранопровода и хронични обструктивни заболявания на дихателната система.
16. Съединение с формула в която X, Y, R² и R³ имат посочените в претенция 1 значения.
17. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова фар мацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че съединение с формула II съгласно претенция 16 взаимодейства с Гриняров, органолитиев или органоцериев реагент с формула

R'MgHal, R'Li или R' СеС1₂, в която Hal е С1 или Вг и R* има значенията, посочени в претенция 1, в органичен разтворител, след което в даден случай полученият продукт с формула I се превръща във фармацевтично приемлива сол.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че се използва реагентът с формула R'MgBr или R¹ Li, в които R¹ има значенията, посочени в претенция 17.
19. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1 или на негови фармацевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че съединение с формула III или негова алкална сол в която R¹ и X имат значенията, посочени в претенция 1, взаимодейства

а)със съединение с формула

Q—CH(R²) —Y—R’ (iv) * в която Q е отцепваща се група и R², R³ и Y имат значенията, посочени в претенция 1;

или Ь) с алдехид или кетон с формула V

R— Y— С — R² (V)

II о в която R², R³ и Y имат значенията, посочени в претенция 1, в присъствие на редукционно средство в органичен разтворител, след което в дадена случай полученият продукт с формула I се превръща във фармацевтично приемлива сол.
20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че отцепващата се група е тозилокси, мезилокси, трифлуоро-метансулфонилокси, хлор или бром и редукционното средство е натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид.
21. Метод съгласно претенции 19 или 20, характеризиращ се с това, че когато във вариант а) се използва свободна база на съединение с формула III, взаимодействието се провежда в присъствие на свързващо киселината средство.
22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че свързващото киселината средство е натриев бикарбонат или етилдиизопропиламин.
23. Метод за получаване на съединението

3- (1 -циклобутил-1 -фенил-хидроксиметил) -5-{4(1 -бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол, харак- 5 теризиращ се с това, че циклобутилмагнезиев бромид взаимодейства с 3-бензоил-5-{4-(1-бензилпи перидинил) } 1,2,4-оксадиазол, последвано при желание от разделяне на полученото съединение на неговите (+) и (-) енантиомери.
25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че разделянето се провежда чрез високоефективна течна хроматография.

Експерт: С.Йорданова Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. ”Д-р Г. М. Димитров” 52-Б Редактор: Р.Николова Пор. № 41955 Тираж: 40 MB