BG63620B1 - Състав и метод за получаване на ефервесцентна лекарствена форма - Google Patents

Abstract

Лекарствената форма е предназначена за медицинската практика. Тя има повишена стабилност и удължен срок на годност. Съставът на лекарствената форма включва активно действащите вещества аскорбинова киселина, ацетилсалицилова киселина, парацетамол иликомбинации от тях и помощните вещества адипинова киселина, безводна лимонена киселина, безводен натриев дихидрогенцитрат, инозитол, натриев бикарбонат, сух натриев карбонат, колоиден силициев диоксид, захарин натрий, повидон. По желание съдържа допълнително багрило, ароматизиращи вещества, динатриев едитат, полиетиленгликол 4000. По метода се получават алкален и кисел гранулат, които се смесват вопределени съотношения и евентуално се таблетират. Активното вещество или активните вещества се включват в киселия или в алкалния гранулат, или директно към сместа от двата гранулата, като в последния случай предварително се хомогенизират с колоиденсилициев диоксид.

Description

(54) СЪСТАВ И МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЕФЕРВЕСЦЕНТНА ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Област на техниката

Изобретението се отнася до състав и метод за получаване на ефервесцентна лекарствена форма на база аскорбинова киселина и/или ацетилсалицилова киселина и/или парацетамол, предназначен за употреба в медицинската практика.

Предшестващо състояние на техниката

Ефервесцентните лекарстевени форми включват активно действащо вещество, ефервесцентна двойка от карбонат или бикарбонат и твърда органична киселина, които, поставени във вода, реагират с отделяне на въглероден двуокис. Известно е, че и следи от влага водят до неконтролируемо взаимодействие между компонентите, в резултат на което настъпват нежелани декомпозиционни процеси. За повишаване стабилността на ефервесцентната двойка се използват различни състави и технологични подходи. (υδ 3 105 792; СВ 1 287 475; ЕР 396 972; СВ 882 567; ЕР 468 121А; ЕР 219 337).

Известно е стабилизиране на ефервесцентна лекарствена форма чрез разделянето на съставките на ефервесцентната двойка в два отделни гранулата: кисел и алкален. (РНапласеийса! Оо$а§е Рогтз: ТаЬ1е(з, Уо1ит I 1980).

Известна е таблетна ефервесцентна лекарствена форма, съдържаща 600 те витамин С и стабилизиращ комплекс от 300-500 ηΐβ адипинова киселина и 10-100 т§ динатриев едетат и помощните вещества безводна лимонена киселина 600-800 те, натриев бикарбонат 1000-1400 те, натриев дихидрогенцитрат 600-1000 т£, захарин натрий 10-20 те, повидон К25 50-200 т£, полиетиленгликол 40006000 - 10-100 т£.

Лекарствената форма се получава при таблетиране на смес на предварително изготвени кисел и алкален гранулат с безводна лимонена киселина, полиетилен гликол и есенция. Киселият гранулат се получава, като смес на аскорбинова киселина със стабилизиращите вещества и натриевия дихидрогенцитрат се навлажнява с алкохол, гранулира се и се суши при температура 50°С. Алкалният гранулат се получава при влажно гранулиране на натриев бикарбонат с водноалкохолен разтвор на повидон К25 и захарин натрий, след което получената гранула се карбонизира частично (8-11 % във вакуум сушилня, при температура 100°С и 0,8 атмосфери (ВС 25 683).

Недостатъкът на този състав е ниската стабилност на лекарствената форма в процеса на съхранение, увеличеното време за разпад на таблетите във вода и образуване на неразтворими гранули.

Недостатъкът на метода за получаване на тази лекарствена форма е необходимостта от провеждане на частична карбонизация на алкалния компонент, за да се намали реактивоспособността към киселите и активни съставки, при което се изисква поддържане на температурен режим 100°С и над 100°С, контролиране степента на карбонизация на продукта по време на получаване, съхранение и преди влагане в производство. Недостатъкът е и провеждането на предварително гранулиране на натриевия бикарбонат с разтвор на повидон К25, с което се улеснява карбонизацията, но се влошават качествата на алкалния гранулат при съхранение, което налага въвеждане на допълнителна технологична операция I '1 регранулиране, увеличава времето за разпадане на таблетите във вода и води до образуване на неразтворими гранули.

Известен е състав на ефервесцентна лекарствена форма, съдържаща ацетилсалицилова киселина от 75 до 400 т§ и/или аскорбинова киселина 100-300 т£, и/или парацетамол 100-500 те, и помощни вещества като лимонена киселина от 100 до 600 гп£, двукисел натриев цитрат от 70 до 1200 т§, натриев бикарбонат от 90 до 1200 т§, адипинова киселина от 50 до 500 те, захарин натрий от 1 до 10 те, повидон от 50 до 150 т£ и по желание съдържа допълнително аскорбинова киселина от 100 до 300 те и/или парацетамол от 100 до 500 т£, и/или витамин В₆ от 10 до 20 т§, натриев едитат от 1 до 10 гп£, ароматизиращи вещества от 5 до 90 т§ и багрило от 0,1 до 5 πΐβ. (ВО 30 959).

Лекарствената форма се получава при смесване на предварително изготвения кисел и алкален гранулат с ацетилсалициловата и лимонената киселина. Киселият гранулат се получава при влажно гранулиране с алкохол на смес от адипиновата киселина, натриев цитрат и повидон. Алкалният гранулат се получава при влажно гранулиране с алкохол на смес от натриев бикарбонат, захарин натрий и поливинилпиролидона.

Недостатъкът на състава и метода за неговото получаване е влошената възможност за разпадане на получената ефервесцентна форма при съхранение, голямата й чувствителност към влага, ниската стабилност и малкият срок на годност при съхранение.

Техническа същност на изобретението

Съставът на ефервесцентната лекарствена форма съгласно изобретението включва активно действащо вещество, стабилизиращ комплекс от инозитол и натриев дихидрогенцитрат, сух натриев карбонат, колоидален силициев диоксид и други помощни вещества в следните количествени съотношения в т§: активно действащо вещество от 50 до 1500 и помощните вещества адипинова киселина от 300-800, безводна лимонена киселина от 500-1500, безводен натриев дихидрогенцитрат от 500-1500, инозитол от 20 до 100, натриев бикарбонат от 500-1500, сух натриев карбонат от 60 до 160, колоидален силициев диоксид от 1 до 25, захарин натрий от 10 до 50, повидон К/25 от 20 до 80 и динатриев едитат от 5 до 50.

По желание ефервесцентната лекарствена форма може да включва допълнително и полиетилен гликол 4000-6000 от 10 до 100 т£, багрило от 1 до 15 т§ и ароматизиращо вещество от 20 до 100 πΐ£.

Като активно действащо вещество може да се използва аскорбинова киселина, ацетисалицилова киселина, парацетамол или комбинтации от тях.

Методът за получаване на ефервесцентната лекарствена форма съгласно изобретението се състои в изготвяне на алкален и кисел гранулатг. Алкалният гранулат се получава, като предварително смесените натриев бикарбонат, сух натриев карбонат и безводен натриев дихидрогенцитрат в съотношение от 15:1:1 до 25:3:1 се обработват с водно-алкохолен разтвор на захарин натрий. Получените гранули се сушат при температура от 40-80°С, под вакуум 90-100 тЬаг до остатъчна влага под 0,5%. Киселият гранулат се получава при хомогенизиране на 5 до 10 части безводна лимонена киселина, 3 до 6 части адипинова киселина и стабилизиращия комплекс от безводен натриев дихидрогенцитрат и инозитол, смесени в съотношение от 5:0,2 до 15:0,2 части, получената суха смес се гранулира с водно-алкохолен разтвор на повидон К 25. Следва сушене при температура 40-70°С до остатъчна влага под 0,5%.

Получените гранулата се смесват с останалите помощни вещества. Сместа се хомогенизира и се таблетира или се дозира на еднократни дози за директно приложение.

Активно действащото вещество се включва в състава на киселия или алкалния гранулат или към сместа от двата гранулата, след като предварително се хомогенизира с колоидален силициев диоксид.

По желание към сместа се добавят полиетиленгликол 4000-6000,багрило и есенция.

Използването на комбинация от натриев карбонат и натриев дихидрогенцитрат и директното им добавяне към натриев бикарбонат създава възможност за провеждане на технологичния режим на сушене при по-ниска температура, тъй като отпада необходимостта от частична карбонизация на натриевия бикарбонат.

Гранулирането на алкалния гранулат с водно-алкохолен разтвор на захарин натрий без използване на свързващо вещество води до получаване на стабилна гранула с много добри физикомеханични параметри при лагеруване, таблетиране и съхранение.

Използването на комплекс от инозитол и безводен натриев дихидрогенцитрат води до стабилизиране на киселата гранула и позволява да се намали количеството на свързващото помощно вещество, повидон К 25, което в по-високи концентрации влошава възможността за разпадане на таблетките при съхранение.

Колоидалният силициев диоксид се използва като стабилизиращ и едновременно с това диспергиращ фактор на малко разтворимите във вода активни субстанции, включени в състава на ефервесцентната лекарствена форма.

Предимството на състава и метода са получаване на ефервесцентна лекарствена форма е получаването на лекарствена форма с повишена стабилност, добри физикомеханични показатели и увеличен срок на годност.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се пояснява със следните примерни изпълнения.

Пример 1. Състав на ефервесцентни таблетки, съдържащи аскорбинова киселина.

Аскорбинова киселина	600 тд
Адипинова киселина	400 тд
Лимонена киселина,безводна	803,6 тд
Натриев дихидроген цитрат,безводен	810 тд
Инозитол	20 тд
Натриев бикарбонат	1080 тд
Натриев карбонат^сух	157 тд
Колоидален силициев диоксид	5 тд
Захарин натрий	13 тд
Повидон К/25	40 тд
Полиетиленгликол 4000-6000	100 тд
Динатриев едитат	20 тд
Багрило гелборанш 85 Е 110	1,4 тд
Есенция лимон и мандарина	50 тд

За получаването на ефервесцентни таблетки, съдържащи аскорбинова киселина, се приготвя алкален и кисел гранулат.

Приготвяне на алкален гранулат

Предварително пресетите 227 к§ натриев бикарбонат, 22,7 к§ сух натриев карбонат и 11,3 кв натриев дихидроген цитрат, безводен, се хомогенизират 5 πιϊη в миксер-гранулатор при температура 25°С и скорост на разбъркване 150 об./ппп. Получената суха смес се гранулира с разтвор, получен при смесване на 2,730 кв захарин натрий, 10,000 кв етанол 96% и пречистена вода 4,000 кв. Гранулиращият разтвор се впръсква при скорост 100 β/χ през дюза с размер на отвора 1,8-2,0 тт и температура 40°С.

След нанасяне на разтвора гранулите се сушат при температура 80°С, вакуум 90-100 тЬаг до остатъчна влага под 0,5%. Готовият гранулат се съхранява в съдове с капак.

Приготвяне на кисел гранулат

Предварително оситнените и пресети 66,150 к§ аскорбинова киселина, 42,000 кв адипинова киселина, 84,320 кв лимонена киселина, безводна, 78,750 кв натриев дихидроген цитрат, безводен, 2,100 к§ инозитол и 2,100 к§ динатриев едетат се хомогенизират в миксер-гранулатор 10 πιϊη при температура 40°С и скорост на разбъркване 150 об./пип. Хомогенизираната смес се гранулира чрез впръскване на гранулиращ разтвор, получен при смесване на 3,150 кв повидон К25, 0,147 кв сиковит гетборанж 85 Е 110,5,000 кв 96% етанол и 2,100 кв пречистена вода през дюза с размер на отвора 1,8-2,0 тт, скорост 100 β/χ и температура 40°С. Сушенето се извършва при температура 50°С, вакуум 90-100 тЬаг до остатъчна влага под 0,5%.

Киселият гранулат може да се приготви без вакуум, в апаратура за вихрослойно гранулиране при същия температурен режим.

Таблетиране

Получените 130,00 кв кисел гранулат; 64,75 кв, алкален гранулат, 4,000 кв, полиетиленгликол 4000, 0,250 кв колоидален силициев диоксид, 0,750 кв есенция, суха - лимон и 0,750 кв есенция, суха - мандарина, се хомогенизират 30 пнп.

Получената смес се таблетира на ротационна таблетна машина с кръгли поансони с диаметър 25 тт при средна маса на 1 таблетка 4,1 β.

Механичната твърдост на таблетите е 6-9 кв, времето за разпадане и разтваряне 1-2 пнп. Съдържанието на аскорбиновата киселина в опакованите таблетки се запазва 3 години в границите на нормата при условията на ускорено стареене (30°С) и при стайна температура (20-25°С).

Получената смес може да бъде опакована в пликчета с еднократна доза от 4 β. В този случай в състава й не се добавя полиетиленгликол 4000.

Пример 2. Състав за ефервесцентни таблетки с аскорбинова и ацетил салицилова киселина.

Аскорбинова киселина	300 тд
Ацетилсалицилова киселина	400 тд
Адипинова киселина	515 тд
Лимонена киселина,безводна	661 тд
Натриев дихидроген цитрат безводен	836 тд
Инозитол	20 тд
Натриев бикарбонат	1,159 тд
Натриев карбонат сух	115 тд
Колоидален силициев диоксид	10 тд
Захарин натрий	13 тд
Повидон К/25	10 тд
Динатриев едитат	10,5 тд
Багрило тартразин 85 Е 102	0,5 тд
Есенция лимон	50 тд

Ефервесцентните таблети се получават по метода, описан в пример 1. Изготвят се два гранулата. Ацетилсалициловата киселина предварително се хомогенизирана 30 ιηίη с колоидалния силициев двуокис, след което се включва директно към сместа за таблетиране.

Таблетките са с маса 4,1 £, диаметър 25 тт, механична твърдост 6-9 к§, време за разпадане и разтваряне 60-90 з. Съдържанието на активните вещества се запазва непроменено в продължение на 2 години.

Пример 3. Състав за получаване на ефервесцентни таблети с ацетилсалицилова киселина.

Ацетилсалицилова киселина	300 тд
Адипинова киселина	500 тд
Лимонена киселина,безводна	700 тд
Натриев дихидроген цитрат,безводен	1169 тд
Инозитол	20 тд
Натриев бикарбонат	1198 тд
Натриев карбонат,сух	120 тд
Колоидален силициев диоксид	10 тд
Захарин натрий	13 тд
Повидон К/25	20 тд

Методът за получаване на таблетите е, как- ме за разпадане 60-90 8 и стабилност 2 години.

□ г то в пример 1. Таблетите са с маса 4,1 ς, диаме- Пример 4. Състав за получаване на ефертър 25 тш, механична твърдост от 6 до 9 к£, вре- весцентни форми с парацетамол.

Парацетамол	300 тд
Аскорбинова киселина	200 тд
Адипинова киселина	620 тд
Лимонена киселина^безводна Натриев дихидроген цитрат^безводен	800 тд
800 тд
Инозитол	20 тд
Натриев бикарбонат	1100 тд
Натриев карбонат,сух	110 тд
Колоидален силициев диоксид	10 тд
Захарин натрий	13 тд
Повидон К/25	20 тд
Динатриев едитат	20 тд
Есенция суха	87 тд

Методът за получаване на ефервесцентните форми е, както в пример 1, чрез приготвяне на два гранулата. Парацетамолът се включва в алкалния гранулат.

Пример 5. Резултатите от изследване стабилността на ефервесцентната лекарствена форма, съдържаща аскорбинова киселина, ацетилсалицилова киселина, парацетамол или комбинации от тях са показани в таблиците 1, 2 и 3.

Таблица за стабилност в условията на ускорено стареене при 30°С и стайна температура

20-25°С на ефервесцентна форма, съдържаща аскорбинова киселина

Таблица 1.

Условия и време на съхранение	Външен вид	Цвят	Мирис	Разпадаемост	рН на разтвора	Съдържание на аскорбинова к-на	Загуба при сушене
				ΓΠΪΠ		тд/табл.
Начален анализ	кръгли,	оранжев	на лимон	отговаря	4,70	0,6125	7,9
	Плоски	с мозайка	и манда
	табл. с Й25		рина
Съхранение при 30 С
3 месеца	СЪЩО	също	също	също	4,65	0,6102	-
6 месеца	също	СЪЩО	също	също	4,70	0,6051	-
Съхранение при стайна температура
бмесеца	също	също	също	също	4,67	0,6090	8,0
12 месеца	също	СЪЩО	също	също	4,69	0,5930	7,8
18 месеца	също	също	също	също	4,70	0,5780	8,2
24 месеца	също	също	също	също	4,68	0,5810	8,3
30 месеца	също	също	също	също	4,68	0,6020	8,4
36 месеца	също	също	също	също	4,68	0,5940	8,2

Резултатите от таблица 1 показват, че няма отклонения от нормите на физикомеханичните показатели, количественото съдържание на активната съставка и сродни вещества, което е гаранция, че е създадена стабилна ефервесцентна лекарствена форма със срок на годност 3 години.

Таблица 2.

Таблица за изследване за стабилност на съдържащи ацетизал ефервесцентни таблети

Условия и време на съхранение	Външен вид	Цвят Мирис	Разпа даемост	рН на разтвора	Съдържание на ацетилсалицилоеа к-на	Съдържание на сбов. салицилова к-на
			πιίη		д/табл.	в%

Начален анализ кръгли, бял без мирис отговаря плоски табл. с 025 Съхранение при температура 15-30°С	4,90	0,3548	0,60
2месеца	СЪЩО	също	също	също	4,9	0,3536	0,78
4 месеца	също	също	също	също	5,0	0,3536	0,94
6 месеца	също	също	също	също	4,8	0,3320	0,96
8 месеца	също	също	също	също	5,0	0,3526	0,99
10 месеца	също	също	почти без мирис	също	5,0	0,3515	1,05
12 месеца	също	също	почти без мирис	също	5,0	0,3515	1,34
14 месеца	също	също	слаб на салиц. к-на	също	4,8	0,3512	1,57
16 месеца	също	също	също	също	4,9	0,3502	1,73
24 месеца	също	също	също	също	5,0	0,3503	1,89

Резултатите от таблица 2 показват, че няма отклонения от нормите на физикомеханичните показатели, количественото съдържание на активната съставка и сродни вещества, което е гаранция, че е създадена стабилна ефервесцентна ле карствена форма със срок на годност 2 години.

Таблица 3.

Таблица за изследване за стабилност на ефервесцентни таблети, съдържащи ацетилсалицилова и аскорбинова киселина

Условия и време на съхранение	Външен вид	Цвят	Мирис	Разпа- даемост	рН на разтвора	Съдържание на ацетилсалицилова к.	Съдържани наЗркорбиноаа к-на	9 Съдържание на сбов. сал и цилова к-на
				ΓΤΉΠ		д/табл.	3/табл.	тд/д
Начален	кръгли,	светло-	на лимон	4	5,00	0,397	0,303	10,0
анализ	плоски	жълт
	табл. с й25
Съхоанение пои темпеоатуоа 15-30 С
2месеца	също	също	също	СЪЩО	4,9	0,396	0,302	15,0
4 месеца	СЪЩО	също	също	също	5,0	0,393	0,304	16,8
6 месеца	съшо	също	също	също	4.8	0,397	0,301	18,0
12 месеца	също	също	почти без също	5,0	0,391	0,303	25,0
			мирис
14 месеца	също	също	слаб на	също	4,8	0,390	0,30(5	25,0
			салиц. к-на
16 месеца	също	също	също	също	4,9	0,389	0,302	26,2
24 месеца	също	също	също	също	5,0	0,388	0,301	28,0

Резултатите от таблица 3 показват, че няма отклонения от нормите на физикомеханичните показатели, количественото съдържание на активната съставка и сродни вещества, което е гаранция, че е създадена стабилна ефервесцентна лекарствена форма със срок на годност 2 години.

Claims (4)

Патентни претенции

1. Състав на ефервесцентната лекарствена форма, включваща активно действащи вещества, адипинова киселина, безводна лимонена киселина, натриев бикарбонат, натриев дихидрогенцитрат, захарин натрий и поливидон, характеризиращ се с това, че включва стабилизиращ комплекс от инозитол - натриев дихидрогенцитрат, както и сух натриев карбонат и колоидален силициев диоксид в следното количествено съотношение на компонентите, в гп£: активно действащи вещества или комбинация от тях от 50 до 1500 и помощни вещества: адипинова киселина от 300 до 800, безводна лимонена киселина от 500 до 1500, безводен натриев дихидрогенцитрат от 500 до 1500, инозитол от 20 до 100, натриев бикарбонат от 500 до 1500, сух натриев карбонат от 60 до 160, колоидален силициев диоксид от 1 до 25, захарин натрий от 10 до 50, повидон К/25 от 20 до 80, динатриев едетат от 5 до 50 и по желание съдържа допълнително полиетиленгликол 4000-6000 от 10 до 100 те, багрило от 1 до 15 т£, ароматизиращо вещество от 20 до 100 πΐβ.

2. Състав на ефервесцентна лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че активно действащите вещества са аскорбинова киселина, ацетилсалицилова киселина и парацетамол или комбинация от тях.

3. Състав на ефервесцентна лекарствена форма съгласно претенция 1 и 2, характеризиращ се с това, че лекарствената форма може да бъде във формата на гранули или таблети.

4. Метод за получаване на ефервесцентна лекарствена форма съгласно претенциите 1, 2 и 3, включващ приготвяне на алкален и кисел гранулат и смесване, характеризиращ се с това, че алкалният гранулат, получен като смес от натриев бикарбонат, сух натриев карбонат и безводен натриев дихидроген цитрат в съотношение от 15:1:1 до 25:3:1, се гранулира с водно-алкохолен разтвор на захарин натрий и се суши при температура от 40 до 80°С, под вакуум при 90 до 100 тЬаг до остатъчна влага под 0,5%, киселият гранулат, получен като смес от 5 до 10 части безводна лимонена киселина и от 3 до 6 части адипинова киселина и стабилизиращ комплекс от безводен натриев дихидрогенцитрат и инозитол, в съотношение от 5:0,2 до 15:0,2 части, се гранулира с водно-алкохолен разтвор на повидон К 25 и се суши при температура 40-70°С до остатъчна влага под 0,5%, а активно действащото вещество се включва в състава на алкалния или киселия гранулат или след хомогенизиране с колоидален силициев диоксид се включва директно към тяхната смес.