BG63082B1 - Phenyl heterocyclic compounds as cyclooxygenase-2 inhibitors - Google Patents

Phenyl heterocyclic compounds as cyclooxygenase-2 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
BG63082B1
BG63082B1 BG100350A BG10035096A BG63082B1 BG 63082 B1 BG63082 B1 BG 63082B1 BG 100350 A BG100350 A BG 100350A BG 10035096 A BG10035096 A BG 10035096A BG 63082 B1 BG63082 B1 BG 63082B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
furanone
methylsulfonyl
fluorophenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
BG100350A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG100350A (en
Inventor
Yves Ducharme
Jaques Gauthier
Petpiboon Prasit
Yves Leblanc
Zhaoyin Wang
Serge Leger
Michel Therien
Original Assignee
Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/179,467 external-priority patent/US5474995A/en
Application filed by Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie filed Critical Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie
Publication of BG100350A publication Critical patent/BG100350A/en
Publication of BG63082B1 publication Critical patent/BG63082B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

The compounds have the formula wherein the substituents of radical R1 and R2 have the meanings given in the description. They are administered for the treatment of diseases determined by cyclooxygenase-2. The invention also relates to certain pharmaceutical preparations containing the said compound. 27 claims

Description

Настоящото изобретение се отнася до съединения и фармацевтични препарати за лечение на болести, обусловени от цикпооксигеназата, и методи за лечение с тях.The present invention relates to compounds and pharmaceutical preparations for the treatment of diseases caused by cyclooxygenase and methods of treating them.

Нестероидните противовъзпалителни лекарства осъществяват своята антивъзпапителна, аналгетична и антипиретична активност и подтискат хормон индуцираните маточни контракции, както и определени типове злокачествени образувания главно чрез инхибиране на простагландин G/H - синтезата, известна още като цикпооксигеназа. До неотдавна беше характеризирана само една форма на цикпооксигеназата, отговаряща на цикпооксигеназа - I или на конституивния ензим, първоначално идентифициран в говежди семиналивезикули. Наскоро генът на втора индуцируема форма на цикпооксигеназата (цикпооксигеназа - 2 ) беше кпониран, секвениран и охарактеризиран от пиле, мишка и човек. Този ензим е различен от цикпооксигеназа - I, която сега също е клонирана, секвенирана и охарактеризирана от овчи, миши и човешки източници. Втората форма на цикпооксигеназата, цикпооксигеназа - 2, се индуцира бързо и резултатно от редица агенти, включващи митогени, ендотоксин, хормони, цитокини и растежни фактори. Тъй като простагландините играят както физиологична, така и патологична роля, ние направихме заключението, че конститутивният ензим, циклооксигеназа - 1 е отговорен, до голяма степен, за ендогенното базално отделяне на простагландини и следователно е от значение за техните физиологични нужди, като например - поддържане на гастроинтестинапния интегритет и на бъбречния кръвоток. Противно на това, ние стигнахме до извода, че индуцируемата форма, циклооксигеназа - 2, е отговорна главно за патологичните ефекти на простагландините, където бързата индукция на ензима настъпва в отговор на такива агенти като възпалителни агенти, хормони, растежни фактори и цитокини. Поради това, един селективен инхибитор на циклооксигеназа -2 ще има антивъзпалителни, антипиретични и аналгетични свойства, сходни с тези на едно конвенционално, нестероидно противовъзпалително лечебно средство и освен това би пскгискал хормон индуцираните маточни контракции и би имал потенциален антиканцерогенен ефект, но би имал намалена способност да индуцира някои странични ефекти, свързани с базовия механизъм. По - конкретно, такова съединение би имало намалена способност да предизвиква гастроинтестинална токсичност и странични бъбречни ефекти, понижена възможност да влияе върху времето на кървене и вероятно намалена способностда индуцира астматични пристъпи при астматици, чувствителни към аспирина.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs exert their anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity and suppress hormone-induced uterine contractions, as well as certain types of malignancies mainly by inhibiting prostaglandin G / H synthesis, also known as cyclooxygen. Until recently, only one form of cyclooxygenase corresponding to cyclooxygenase-I or the constitutive enzyme initially identified in bovine seminal vesicles was characterized. Recently, the gene of the second inducible form of cyclooxygenase (cyclooxygenase-2) has been cloned, sequenced and characterized by chicken, mouse and human. This enzyme is different from cyclooxygenase - I, which is now also cloned, sequenced and characterized by sheep, mouse and human sources. The second form of cyclooxygenase, cyclooxygenase-2, is rapidly and effectively induced by a number of agents including mitogens, endotoxin, hormones, cytokines and growth factors. Because prostaglandins play both physiological and pathological roles, we conclude that the constitutive enzyme, cyclooxygenase-1, is responsible, to a large extent, for endogenous basal secretion of prostaglandins and is therefore relevant for their physiological needs, such as maintenance gastrointestinal integrity and renal blood flow. On the contrary, we have come to the conclusion that the inducible form, cyclooxygenase-2, is mainly responsible for the pathological effects of prostaglandins, where rapid enzyme induction occurs in response to such agents as inflammatory agents, hormones, growth factors and cytokines. Therefore, a selective cyclooxygenase -2 inhibitor would have anti-inflammatory, antipyretic and analgesic properties similar to a conventional, non-steroidal anti-inflammatory drug, and would also inhibit hormone-induced uterine potentiations, and would have uterine potentiations ability to induce some side effects associated with the underlying mechanism. In particular, such a compound would have a reduced ability to induce gastrointestinal toxicity and adverse renal effects, a reduced ability to influence bleeding time, and possibly a reduced ability to induce asthma attacks in aspirin-sensitive asthmatics.

Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Изобретението обхваща нови съединения с формула I, приложими за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа - 2The invention encompasses new compounds of formula I useful in the treatment of diseases caused by cyclooxygenase-2

Изобретението обхваща също определени фармацевтични препарати и методи « включващи използването на съединения с формула I за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа - 2.The invention also encompasses certain pharmaceutical preparations and methods, including the use of compounds of formula I for the treatment of diseases caused by cyclooxygenase-2.

Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention

Изобретението обхваща новото съединение с формула I, приложимо за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа - 2 с формулаThe invention encompasses a novel compound of formula I useful in the treatment of diseases caused by cyclooxygenase-2 of formula

или фармацевтично приемливи негови соли, където:or pharmaceutically acceptable salts thereof, where:

X- Y-Z се избира от групата, състояща се от:X-Y-Z is selected from the group consisting of:

( а) -СН2СН2СН2-, ( b ) -С(О)СН2СН2-, (с ) -СН2СН2С(О)-, ( d ) -CR5(R5’)-O-C(O)-, ( е) -C(O)-O-CR5(R5’)-, (f) -CH2-NR3-CH2-, (g) -CR5(R5’)-NR3-C(O)-, ( h ) -CR4=CR4’-S- , (i) -S-CR4=GR4’- , (j) -S-N=CH-, (k) -CH = N-S-, (l) -N=CR4-O-, (m) -O-CR4=N-, (n) -N=CR4-NH-, (o) -N=CR4-S-, и (p) -S-CR4=N-;(a) -CH 2 CH 2 CH 2 -, (b) -C (O) CH 2 CH 2 -, (c) -CH 2 CH 2 C (O) -, (d) -CR 5 (R 5 ' ) -OC (O) -, (e) -C (O) -O-CR 5 (R 5 ') -, (f) -CH 2 -NR 3 -CH 2 -, (g) -CR 5 (R 5 ') -NR 3 -C (O) -, (h) -CR 4 = CR 4 ' -S-, (i) -S-CR 4 = GR 4 '-, (j) -SN = CH-, (k) -CH = NS-, (l) -N = CR 4 -O-, (m) -O-CR 4 = N-, (n) -N = CR4-NH-, (o) -N = CR 4 -S-, and (p) -S-CR 4 = N-;

( q ) -C(O)-NR3-CR5(R5’)-, (r) -R3N-CH=CH- , при условие,че R1 не е S(O)2Me , (s) -CH=CH-NR3- , при условие,че R1 не е S(O)2Me , когато страна b представлява двойна връзка и страни а и с представляват единични връзки; и(q) -C (O) -NR 3 -CR 5 (R 5 ') -, (r) -R 3 N-CH = CH-, provided that R 1 is not S (O) 2 Me, ( s) -CH = CH-NR 3 -, provided that R 1 is not S (O) 2 Me when side b represents a double bond and sides a and c represent single bonds; and

Х-Y-Z се избира от групата .състоя ща се от:X-Y-Z is selected from the group consisting of:

(a) =СН-О-СН= , и (b) =CH-NR3-CH= , (c) =N-S-CH=, (d) =CH-S-N= , ' 1·* (e) =N-O-CH= , (f) =CH-O-N= , (g) =N-S-N= , (h) =N-O-N=, когато страни а и c представляват двойни връзки и страна b представлява единична връзка;(a) = CH-O-CH =, and (b) = CH-NR 3 -CH =, (c) = NS-CH =, (d) = CH-SN =, '1 · * (e) = NO-CH =, (f) = CH-ON =, (g) = NSN =, (h) = NON = when sides a and c represent double bonds and side b represents a single bond;

R1 се избира от групата^състояща се от :R 1 is selected from the group consisting of:

(a) S(O)2CH3 , (b) S(O)2NH2, (c) S(O)2NHC(O)CF3, (d) S(O)(NH)CH3, (e) S(O)(NH)NH2, (f) S(O)(NH)NHC(O)CF3, (g) P(O)(CH3)OH , и (h) P(O)(CH3)NH2,(a) S (O) 2 CH 3 , (b) S (O) 2 NH 2 , (c) S (O) 2 NHC (O) CF 3 , (d) S (O) (NH) CH 3 , (e) S (O) (NH) NH 2 , (f) S (O) (NH) NHC (O) CF 3 , (g) P (O) (CH 3 ) OH, and (h) P (O ) (CH 3 ) NH 2 ,

R2 се избира от групата, състояща се от:R 2 is selected from the group consisting of:

(а) (a) С^алкил, C 1-6 alkyl, (Ь) (B) С3, С4С5, С6, и С7 циклоалкилC 3 , C 4 C 5 , C 6 , and C 7 cycloalkyl (с) (c) моно-, ди- или 3- заместен mono-, di- or 3- substituted фенил, или phenyl, or нафтил, naphthyl, където заместителят се избира where the substituent is selected от групата, from the group,

състояща се от:consisting of:

(1 ) водород, (2) хапо (халогенен елемент), (3) С^алкокси, (4) С^алкилтио, (5) CN, (6) CF3, (7) С^алкил,(1) hydrogen, (2) hapo (halogen), (3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-6 alkylthio, (5) CN, (6) CF 3 , (7) C 1-6 alkyl,

(8) (8) N3,N 3 , (9) (9) -СО2Н,-CO 2 H, (Ю) (Yu) -СО2-С1_4алкил,-CO 2 -C 1 _ 4 alkyl, (11 ) (11) -C(R5)(R6)-OH,-C (R 5 ) (R 6 ) -OH, (12) (12) -C(R5)(R6)-O-C1_4anKnn, и-C (R 5 ) (R 6 ) -OC 1 _ 4 anKnn, and (13) (13) -С^бапкил-СО^Р5;-C 4 -bapyl-CO 4 -P 5 ;

(d) моно-, ди- или три- заместен хетероалил, където хетероарилът е моноцикличен ароматен пръстен от пет атома, който пръстен има един хетероатом, който е S, О, или N и по желание съдържа 1, 2 или 3 допълнителни N- атома; или хетероарилът представлява моноцикличен пръстен от шест атома, който пръстен има един хетеро-атом, който е N и по желание съдържа 1, 2, 3 или 4 допълнителни N- атома; заместителите се избират от групата, състояща се от:(d) mono-, di- or tri-substituted heteroallyl, wherein the heteroaryl is a monocyclic aromatic ring of five atoms, which ring has one heteroatom which is S, O, or N and optionally contains 1, 2 or 3 additional N- atom; or the heteroaryl represents a monocyclic ring of six atoms, which ring has one hetero atom which is N and optionally contains 1, 2, 3 or 4 additional N atoms; the alternates are selected from the group consisting of:

(1 ) водород, (2) халоген, включващ флуор, хлор, бром и йод, (3) С^алкил, (4) С^еалкокси, (5) С^алкилтио, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -(CRS)(R6)-OH, и (10 )-(СН5)(Р6)-О-С,.4алкил;(1) hydrogen, (2) halogen, including fluorine, chlorine, bromine and iodine, (3) C 1-6 alkyl, (4) C 1-6 alkoxy, (5) C 1-6 alkylthio, (6) CN, (7) CF ( 8) N (9) - (CR S ) (R 6 ) -OH, and (10) - (CH 5 ) (P 6 ) -O-C. 4 alkyl;

(е) бензохетероарил, който включва аналозите от точка ( d ), присъединени към бензогрупата;(f) benzoheteroaryl, which includes the analogs of (d) attached to the benzo group;

R3 се избира от групата, състояща се от:R 3 is selected from the group consisting of:

(a) водород, (b) CF3, (c) CN, (d) С^алкил, (e) хидроксиС^еапкил, (f) -С(О)-С1_6алкил, (g) по желание заместени (1 ) -С^алкил-О,.(a) hydrogen, (b) CF 3, (c) CN, (d ) C ^ alkyl, (e) hydroxyC ^ eapkil, (f) -C (O) -C 1 _ 6 alkyl, (g) optionally substituted ( 1 ) -C 1-4 alkyl-O.

(2) -С^залкил-О-С^залкил-О, (3) -С^залкил-Б-С^залкил-О, (4) -С^алкил-О-О, или (5) -С^дапкил-З-О, където заместителят се намира при апкилната група и заместителят е С^алкил;(2) -C 1-6 alkyl-O-C 1-4 alkyl-O, (3) -C 1-6 alkyl-6- C 1-6 alkyl-O, (4) -C 1-4 alkyl-O-O, or (5) -C N -dapyl-3-O, wherein the substituent is in the alkyl group and the substituent is C 1-6 alkyl;

(h)-Q;(h) -Q;

R4 и R4 независимо един от друг, се избират от групата, състояща се от:R 4 and R 4 independently of one another are selected from the group consisting of:

(a) водород, (b)CF (c)CN, (d) С^еалкил, (e)-Q, (f)-O-Q;(a) hydrogen, (b) CF (c) CN, (d) C 1-6 alkyl, (e) -Q, (f) -O-Q;

( g ) -S-Q, и ( h ) по желание заместени (1 ) -С^алкил-О, (2) -О-С^алкил-О, (3) -S -СЬ5алкил-О, (4) -С^залкил-О-С^залкил-Q, (5) -С^залкил-З-С^залкил-О, (6) -С^апкил-О-О, (7) -С1_5апкил-8-О, където заместителят се намира при алкилната група и заместителят представлява С^залкил, и(G) -SQ, and (h) optionally substituted (1) -C ^ alkyl-O, (2) -O-C ^ alkyl-O, (3) -S-C b5 alkyl-O-, (4) -C ^ alkyl-O-C ^ alkyl-Q, (5) -C ^ alkyl-S-C ^ alkyl-O, (6) -C ^ alkyl-O-O (7) -C 1 _ 5 alkyl -8-O, where the substituent is in the alkyl group and the substituent is C 1-6 alkyl, and

R5, R5, R6, R7 и R8 се избират независимо един от друг от групата,състоя ща се от:R 5 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of:

(а) водород, ( b) С^алкил, или R5 и R6 или R7 и R8 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват моноцикличен наситен въглероден пръстен от 3, 4, 5, 6, или7 атома;(a) hydrogen, (b) C 1-6 alkyl, or R 5 and R 6 or R 7 and R 8 together with the carbon atom to which they are attached form a monocyclic saturated carbon ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms ;

Q е СО2Н, СОз-С^алкил, тетразолил-5-ил, C(R7)(R8)(OH), или С(К7)(Р8)(О-С1_4алкил);Q is CO 2 H, CO-C ^ alkyl, tetrazolyl-5-yl, C (R 7) (R 8) (OH), or C (R 7) (R 8) (O-C 1 _ 4 alkyl) ;

при условие, че когато X-Y-Z е -S-CR4=CR4, тогава R4 и R4 са различни от CF3.provided that when XYZ is -S-CR 4 = CR 4 then R 4 and R 4 are different from CF 3 .

Един друг аспект в рамките на това приложение на изобретението са съединенията с формула IAnother aspect of this application of the invention is the compounds of formula I

I или техни фармацевтично приемливи соли, където: X-Y-Z се избира от групата, състояща се от -С(О)-ОCR5(R5)-, когато страна b представлява двойна връзка, и страни а и с представляват единични връзки; и R1 се избира от групата.състояща се от :I or their pharmaceutically acceptable salts, wherein: XYZ is selected from the group consisting of -C (O) -OCR 5 (R 5 ) - when side b represents a double bond and sides a and c represent single bonds; and R 1 is selected from the group consisting of:

(a) S(O)2CH3 , ( b ) S(O)2NH2 ,(a) S (O) 2 CH 3 , (b) S (O) 2 NH 2 ,

R2 се избира от групата, състояща се от:R 2 is selected from the group consisting of:

(а) С^еалкил, ( b ) С3, С4 С5, Сб, и С7 циклоалкил (c) хетероарил, (d) бензохетероарил, (e) моно- или ди- заместен фенил, където заместителятсе избира от групата, състояща се от:(a) C 1-6 alkyl, (b) C 3 , C 4 C 5 , C 6 , and C 7 cycloalkyl (c) heteroaryl, (d) benzoheteroaryl, (e) mono- or di-substituted phenyl, where the substituent is selected from the group consisting of:

(1 ) водород, (2) хало (халогенен елемент), (3) С^еапкокси, (4) С^алкилтио, (5)CN, (6)CF (7) СЦ-еапкил, (8)N (9) -СО2Н, (10) -СО2-С! _4ал кил, (11 ) -C(R5)(R6)-OH, (12) -C(R5)(R6)-O-C1_4anKI/l-n> и (13) -С^еалкил-СОг-И5;(1) hydrogen, (2) halo (halogen), (3) C 1-4 alkoxy, (4) C 1-6 alkylthio, (5) CN, (6) CF (7) C 5 -alkyl, (8) N (9 ) -CO 2 H, (10) -CO 2 -C! _ 4 alkyl, (11) -C (R 5 ) (R 6 ) -OH, (12) -C (R 5 ) (R 6 ) -OC 1 _4 anKI / l - n > and (13) -C N-alkyl-CO 2 -I 5 ;

R5, R5 и R6 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от:R 5 , R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of:

(а) водород, ( b) С-^алкил, или R5 и R6 заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват наситен моноциклен въглероден пръстен от 3, 4, 5, 6 или 7 атома.(a) hydrogen, (b) C 1-6 alkyl, or R 5 and R 6 together with the carbon atom to which they are attached form a saturated monocyclic carbon ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms.

За целите на настоящата спецификация, алкилът е определен като включващ прави, разклонени или циклични структури със С^еалкил . включващи метил, етил, пропил, 2-пропил, s- и t- бутил, бутил, пентил, хексил, 1, 1-д и метил етил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил. По подобен начин е предвидено алкокси да включва алкокси групи с 1 до 6 въглеродни атоми с права, разклонена или циклична конфигурация. Примерите за по - малки алкокси групи включват метокси, етокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклохексилокси и други подобни. По подобен начин е предвидено C^g алкилтил да включва апкилтид групи с 1 до 6 въглеродни атома с права, разклонена или циклична конфигурация. Примерите за по - малки алкилти.о групи включват метилтио, пропилтио, изопропилтио, циклохептилтио и т. н. За илюстрация, пропилтио групата представлява - SCH2CH2CH3.For the purposes of this specification, alkyl is defined as including straight, branched or cyclic structures with C 1-6 alkyl. including methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, s- and t-butyl, butyl, pentyl, hexyl, 1,1-d and methyl ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Similarly, alkoxy is intended to include alkoxy groups of 1 to 6 carbon atoms with a straight, branched or cyclic configuration. Examples of smaller alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy and the like. Similarly, it is contemplated that C 1-6 alkyltyl includes alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms of straight, branched or cyclic configuration. Examples of smaller alkyl groups include methylthio, propylthio, isopropylthio, cycloheptylthio, etc. To illustrate, the propylthio group represents - SCH 2 CH 2 CH 3 .

Хетероарилът включва фуран, тиофен, пирол, изоксазол, изотиазол, пиразол, оксазол, тиазол, имидазол, 1, 2, 3-оксадиазол, 1, 2, 3-тиадиазол, 1, 2, 3триазол, 1, 3, 4-оксадиазол, 1, 3, 4-тиадиазол, 1, 3, 4триазол, 1, 2, 5-оксадиазол, 1, 2, 5-тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2, 4-триазин, 1,3, 5триазин, 1,2, 4, 5-тетразин и други подобни.Heteroaryl includes furan, thiophene, pyrrole, isoxazole, isothiazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazole, 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 3-thiadiazole, 1, 2, 3 triazole, 1, 3, 4-oxadiazole 1, 3, 4-thiadiazole, 1, 3, 4triazole, 1, 2, 5-oxadiazole, 1, 2, 5-thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 1,2, 4-triazine, 1,3, 5triazine, 1,2, 4, 5-tetrazine and the like.

Бензохетероарилът включва гореописаните хетероарилни пръстени, към коитое възможно да се присъедини бензенов пръстен.Benzoheteroaryl includes the heteroaryl rings described above to which a benzene ring may be attached.

Примери за изобретението са:Examples of the invention are:

(а) 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорофенил)-5-(2-хидрокси-2пропил)тиофен, ( b) 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорофенил)тиофен, (с) 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорофенил)-5-(2-пропил)тиофен, ( d) 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2цикпохексилтиофен ? (e) 5-(4-(карбоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)тиофен-2карбоксилна киселина, (f) 4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-(4(метилсулфонил)фенил)тиазол, (g) 2-(4-флуорфенил)-з-(4метилсулфонил)фенил)-2цикпопентен-он, ( h) 4-(4-(метилсулфонил)фенил)-5-(4флуорфенил)-изотиазол, (i) 3-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, (j) 3-(4-флуорфенил)-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, ( k) 3-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)фуран, (I) 5,5-диметил-3-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, ( m) 2-(4-(аминосулфонил)фенил)-3-(4флуорфенил)тиофен, и (η) 3-(4-трифлуорацетиламиносулфонил) фенил)-2-(4-флуорфенил)тиофен, (o) 3-(3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)-2-(5Н)-фуранон, (p) 5,5-диметил-3-(3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон, (q) 5,5-диметил-3-(3-хлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон, (г) 3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, ( s) 3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, (t) 5,5-диметил-3-(3,4-дифлуорфенил-4(4-метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон, ( и) 5,5-диметил-3-(3,4-Дихлорфенил-4-(4метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон, (ν) 5,5-диметил-3-(4-хлорфенил-4-(4метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон, (w) 3-(2-нафтил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон, (x) 5,5-диметил-3-(2-нафтил)-4-(4метилсулфонил)фенил-2-(5Н)фуранон, (y) 3-фенил-4-(4-(метилсулфонил)фенил-(a) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4fluorophenyl) -5- (2-hydroxy-2propyl) thiophene, (b) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4fluorophenyl) thiophene, (c) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4fluorophenyl) -5- (2-propyl) thiophene, (d) 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2cyclohexylthiophene ? (e) 5- (4- (carboxyphenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) thiophene-2carboxylic acid, (f) 4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5- (4 (methylsulfonyl) phenyl) thiazole, (g) 2- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylsulfonyl) phenyl) -2-cyclopenten-one, (h) 4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) -isothiazole, (i) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone, (j) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4 (aminosulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone , (k) 3- (4-fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) furan, (I) 5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) - 2- (5H) furanone, (m) 2- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -3- (4fluorophenyl) thiophene, and (η) 3- (4-trifluoroacetylaminosulfonyl) phenyl) -2- ( 4-fluorophenyl) thiophene, (o) 3- (3-fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) -2- (5H) -furanone, (p) 5,5-dimethyl-3- (3-fluorophenyl) - 4- (4 (methylsulfonyl) phenyl-2- (5H) furanone, (q) 5,5-dimethyl-3- (3-chlorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl-2- (5H) furanone, ( d) 3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone, (s) 3- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) ) -2- (5H) furanone, (t) 5,5-dimethyl-3- (3,4-difluorophenyl-4 (4-methylsulfonyl) phenyl-2- (5H) furanone, (i) 5,5-dimethyl -3- (3,4-Dichlorophenyl-4- (4methylsulfonyl) phenyl-2- (5H) furanone, (ν) 5,5-dimethyl-3- (4-chlorophenyl-4- (4methylsulfonyl) phenyl-2- ( 5H) furanone, (w) 3- (2-naphthyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furan one, (x) 5,5-dimethyl-3- (2-naphthyl) -4- (4methylsulfonyl) phenyl-2- (5H) furanone, (y) 3-phenyl-4- (4- (methylsulfonyl) phenyl-

2-(5Н)-фуранон.2- (5H) -Furanone.

Някои от описаните тук съединения съдържат един или повече асиметрични центрове и поради това могат да дадат диастереоизомери и оптични изомери. Предвижда се настоящото изобретение да обхваща такива възможни диастереоизомери, както и техните рацемични и разделени, енантиометрично чисти форми и техните фармацевтично приемливи соли.Some of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers and may therefore yield diastereoisomers and optical isomers. The present invention is intended to encompass such possible diastereoisomers as well as their racemic and separated, enantiometrically pure forms and their pharmaceutically acceptable salts.

Някои от описаните тук съединения съдържат олефинови двойни връзки и ако не е конкретизирано друго, се има в предвид, че включват както Е, така и Z геометрични изомери.Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds and, unless otherwise specified, are considered to include both E and Z geometric isomers.

В едно второ приложение, изобретението обхваща фармацевтични препарати за подтискане на циклооксигеназата и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, както е изложено тук, обхващащи фармацевтично приемлив носители нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, както е описано по - горе.In a second application, the invention encompasses pharmaceutical preparations for the inhibition of cyclooxygenase and for the treatment of diseases caused by cyclooxygenase, as set forth herein, comprising a pharmaceutically acceptable carrier, a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I, as described above.

В рамките на това приложение, изобретението обхваща фармацевтични препарати за подтискане на циклооксигеназа - 2 и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназа - 2, както е изложено тук, включващи фармацевтично приемлив носител и нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, както е описано по - горе.Within the scope of this application, the invention encompasses pharmaceutical preparations for the suppression of cyclooxygenase-2 and for the treatment of diseases caused by cyclooxygenase-2, as set forth herein, comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as is described above.

В трето приложение, изобретението обхваща метод за подтискане на цикпооксигеназата и за лечение на болести, обусловени от циклооксигеназата, успешно лекувани с активен агент, който селективно потиска СОХ - 2 ( циклооксигеназа - 2 ) с предпочитание пред СОХ - 1 ( циклооксигеназа - 1 ), както е описано тук, което обхваща: прилагане върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, както е описано тук.In a third application, the invention encompasses a method of inhibiting cyclooxygenase and treating diseases caused by cyclooxygenase successfully treated with an active agent that selectively suppresses COX-2 (cyclooxygenase-2), preferably COX-1 (cyclooxygenase-1), as described herein, which comprises: administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described herein.

За целите на това описание, за дадено съединение се казва, че пол-иска специфично СОХ-2 със предпочитание пред СОХ-1, ако отношението на неговата IC50 - концентрация за подтискане на СОХ -1 към IC50 -концентрацията за псчлгискане на СОХ - 2 е 100 или повече от 100.For the purposes of this description, a compound is said to be sex-specific for COX-2, preferably COX-1, if the ratio of its IC50 concentration to inhibit COX-1 to IC50 concentration is to inhibit COX-2. is 100 or more than 100.

фармацевтичните препарати от настоящото изобретение, съдържат като активна съставка съединение с формула 1или негова фармацевтично приемлива сол и могат да съдържат също the pharmaceutical compositions of the present invention contain, as active ingredient, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may also contain

фармацевтично приемлив носител, а по избор и други лечебни съставки. Терминът фармацевтично приемливи соли се отнася за соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични бази, които включват неорганични бази и органични бази. Солите, получени от неорганични бази, включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни, феро -, фери -, литиеви, магнезиеви, манганови соли, съдържащи двувапентен манган, манганови, калиеви, натриеви, цинкови и други подобни. Особено предпочитани са амониевите, калциевите, магнезиевите, калиевите и натриевите соли. Солите, получени от фармацевтично приемливи органично нетоксични бази , включват соли на първични, вторични и третични амини, заместени амини, включващи природни заместени амини, циклични амини и базови йонообменни смоли, като аргинин, бетаин, кофеин, холин,a pharmaceutically acceptable carrier, and optionally other therapeutic ingredients. The term pharmaceutically acceptable salts refers to salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic bases that include inorganic bases and organic bases. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferrous, ferric, lithium, magnesium, manganese salts containing biphasic manganese, manganese, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organically non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline,

Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, диетиламин,Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine, diethylamine,

2-диетиламиноетанол, 2-диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминови смоли, прокаин, пурини, теобромин, триетиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и други подобни.2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrobamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamines, triamines, triamines, triamines , trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like.

Трябва да се подразбира, че в дискусията на методите за лечение, която следва по-долу, в данните за съединенията с формула I се включват също и фармацевтично приемливите соли.It should be understood that the discussion of the methods of treatment that follows below also includes pharmaceutically acceptable salts in the data for the compounds of formula I.

Съединението с формула I е приложимо за успокояване на болка, треска и възпаление при разнообразни състояния, включително ревматична треска, симптоми? свързани с грип или други вирусни инфекции, обикновена простуда, болки във врата и кръста, дисменореа, главоболие, зъбобол, навяхвания и разтягания, миозит, невралгия, синовит, артрит, включително болести на анкилозиращ ревматриден артрит, дегенеративни ставите (остеоартрит), подагра и бурзит, спондили, изгаряния, наранявания, стоматологични състояния след хирургични и процедури. Освен това, едно такова съединение може да подтисне неопластични клетъчни трансформации и растежа на туморни метастази и следователно, може да се използва за лечение на рак. Съединения с формула I могат също да бъдат прилагани за лечение на деменция, включваща пресенилна и сенилна деменция и по-конкретно деменция^ свързана с болеста на Alzheimer (т.е. деменция на Alzheimer).The compound of formula I is useful for soothing pain, fever and inflammation in a variety of conditions, including rheumatic fever, symptoms? associated with influenza or other viral infections, common cold, neck and back pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprains and stretch marks, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis, including ankylosing rheumatoid arthritis, degenerative joints, degenerative joints, degenerative joints, degenerative joints bursitis, spondylitis, burns, injuries, dental conditions after surgery and procedures. In addition, such a compound can suppress neoplastic cellular transformations and tumor metastasis growth and, therefore, can be used to treat cancer. Compounds of formula I may also be administered for the treatment of dementia, including presenile and senile dementia, and in particular dementia associated with Alzheimer's disease (i.e., Alzheimer's dementia).

Съединения с формула I могат също да подтискат простаноидно-индуцираната контракция на гладката мускулатура чрез предотвратяване синтезата на простаноиди (простагландини), предизвикващи контракции^ и поради това могат да се използват за лечение на дисменореа, преждевременно раждане и астма.Compounds of formula I may also inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing contraction-inducing prostanoids (prostaglandins), and can therefore be used to treat dysmenorrhea, preterm birth and asthma.

Поради тяхната висока СОХ -2 активност и/или тяхната селективност към СОХ - 2 в сравнение с СОХ -1, както това е дифинирано по - горе,Due to their high COX -2 activity and / or their selectivity for COX - 2 compared to COX -1 as defined above,

,. ... , .. ... - .. „ съединенията c формула I могат да се окажат полезни като алтернатива на конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лечебни средства (NSAIDS), специално където такива нестероидни противовъзпалителни средства са противопоказни, както е при пациенти със стомашна язва, гастрит, ограничени ентерити, улцеративен колит, дивертиколит или с анамнеза за повтарящи се гастроинтестинални лезии; гастроинтестинални кървения, смущения в кръвосъсирването, включващи анемия като хипопротромбинемия, хемофилия или други проблеми, свързани с кръвотечения ( включително такива, свързани с намалени или нарушени функции на тромбоцитите ); бъбречни болести (например нарушени ренални функции); пациенти в предоперативна подготовка или при вземане на антикоагуланти; и пациенти, податливи на астма при приемане на нестероидни противовъзпалителни лекарства.,. ..., .. ... - .. 'the compounds of formula I may be useful as an alternative to conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS), especially where such non-steroidal anti-inflammatory drugs are contraindicated, as is the case in patients with gastric ulcers , gastritis, limited enteritis, ulcerative colitis, diverticolitis, or with a history of recurrent gastrointestinal lesions; gastrointestinal bleeding, clotting disorders, including anemia such as hypoprothrombinemia, hemophilia, or other bleeding problems (including those associated with impaired or impaired platelet function); kidney disease (eg impaired renal function); patients in preoperative preparation or taking anticoagulants; and patients susceptible to asthma when taking non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Подобно на това съединения с формула I могат да се използват като частични или пълни заместители на tSimilarly, compounds of formula I can be used as partial or complete substituents of t

традиционните NSAIDS препарати, къдетоте се прилагат едновременно с други агенти или съставки. По такъв начин, в следващи насоки изобретението обхваща фармацевтични препарати за лечение на болести^обусловени от СОХ -2, както е дефинирано по-горе, като препаратите включват нетоксично терапевтично ефективно количество от съединението с формула I, както е дефинирано по-горе, и една или повече съставки като друг болкоуспокояващ агент, включващ ацетоминофен или фенацетин; потенциращ агент като кофеин; Н2 - антагонист, алуминиев или магнезиев хидроксид; симетикон, противо^хиперемичен агент, включващ фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, епинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилкседрин или леводезоксиефедрин; противокашличен агент, включващ кодеин, хидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретик; успокоителен или неуспокоителен антихистамин. В допълнение, изобретението обхваща метод за лечение на болести обусловени от циклооксигеназата, който включва: въвеждане в пациент, нуждаещ се от такова лечение, на нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, по желание съвместно с една или повече от току-що изброените по - горе съставки.traditional NSAIDS formulations where you are co-administered with other agents or ingredients. Thus, in further embodiments, the invention encompasses pharmaceutical preparations for the treatment of COX-2-related diseases as defined above, the compositions comprising a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as defined above, and one or more ingredients as another painkiller including acetaminophen or phenacetin; potentiating agent such as caffeine; H2 is an antagonist, aluminum or magnesium hydroxide; simethicone, an anti-hyperemic agent including phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudophedrine, oxymetazoline, epinephrine, naphazoline, xylometazoline, propylxedrine or levodeoxyephedrine; an antitussive agent comprising codeine, hydrocodone, caramifene, carbetapentan or dextramethorphan; diuretic; a sedative or anti-anxiety antihistamine. In addition, the invention encompasses a method of treating diseases caused by cyclooxygenase, comprising: administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula I, optionally in association with one or more of the above above ingredients.

Съединенията, предмет на настоящото изобретение, са инхибитори на цикпооксигеназа - 2 и поради това са подходящи за лечение на болестите, обусловени от цикпооксигеназа - 2, изброени по - горе. Тази активност се илюстрира чрез тяхната способност да подтискат селективно цикпооксигеназа - 2 в сравнение с цикпооксигеназа -1. Съответно в един от тестовете, способността на съединенията, предмет на това изобретение, да лекуват болестите, обусловени от циклооксигеназата, може да бъде демонстрирана чрез измерване на количеството простагландин Е2 ( PGE2), синтезиран в присъствието на арахидонова киселина, цикпооксигеназа -1 или цикпооксигеназа - 2 и съединение с формула I. Стойностите IC50 представляват концентрацията на инхибитора, необходима да намали синтезата на PGE2 до 50% спрямо тази в неинхибираната контрола. Илюстрирайки този аспект, ние открихме, че съединенията от примерите са над 100 пъти по ефективни за подтискане на СОХ -2, отколкото за подтискане на СОХ -1. В допълнение, при всичките съединения IC50 за СОХ -2 е от 1пМ до 1μΜ. За сравнение, ибупрофеньт има 1С50 за СОХ -2 1μΜ, а индометацинъг има 1С50 за СОХ -2 приблизително 100 пМ. За лечение на всички заболявания, обусловени от циклооксигеназата, съединенията с формула I могат да бъдат прилагани орално, локално, парентерално, чрез инхалационен спрей или ректално в лекарствени форми, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтично приемливи носители, добавки^ усилващи действието и вехикули. Използваният тук термин парентерално включва подкожни, интравенозни, интрамускулни, интрастернални, инжекционни или инфузионни начини. В допълнение към третирането на топлокръвни животни като мишки, плъхове, коне, говеда, овце, кучета, котки и т. н., съединението,предмет на изобретението, е ефективно и за лечение на хора.The compounds of the present invention are inhibitors of cyclooxygenase-2 and are therefore suitable for the treatment of the diseases caused by cyclooxygenase-2 listed above. This activity is illustrated by their ability to selectively suppress cyclooxygenase-2 compared to cyclooxygenase-1. Accordingly, in one of the tests, the ability of the compounds of this invention to treat the diseases caused by cyclooxygenase can be demonstrated by measuring the amount of prostaglandin E 2 (PGE 2 ) synthesized in the presence of arachidonic acid, cyclooxygenase -1 or cyclooxygenase-2 and compound of formula I. IC50 values represent the concentration of inhibitor required to reduce PGE 2 synthesis by up to 50% over that of the uninhibited control. Illustrating this aspect, we have found that the compounds of the examples are more than 100 times more effective in inhibiting COX -2 than suppressing COX -1. In addition, for all compounds the IC50 for COX -2 is from 1nM to 1µΜ. For comparison, ibuprofen has an IC 50 for COX -2 of 1µΜ and indomethacin has an IC 50 for COX -2 of approximately 100 nM. For the treatment of all diseases caused by cyclooxygenase, the compounds of formula I can be administered orally, topically, parenterally, by inhalation spray or rectally in dosage forms containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, potency enhancers and vehicles. As used herein, the term parenteral includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal, injectable or infusion routes. In addition to treating warm-blooded animals such as mice, rats, horses, cattle, sheep, dogs, cats, etc., the compound of the invention is also effective in treating humans.

Както е посочено по - горе, фармацевтичните препарати за лечение на болестите, обусловени от циклооксигеназа -2, могат по избор да включват една или няколко от изброените по - горе съставки.As indicated above, pharmaceutical preparations for the treatment of diseases caused by cyclooxygenase -2 may optionally include one or more of the above ingredients.

Фармацевтичните препарати, съдържащи активна съставка, могат да бъдат във форма, подходяща за орално приложение, например като таблетки, пилюли, дражета, водни или маслени суспензии, пудри или гранули, емулсии, твъди или меки капсули, сиропи или еликсири. Препаратите,предназначени за орална употреба, могат да бъдат приготвени съгласно всеки от известните, професионално издържани методи за производство на фармацевтични препарати и такива препарати могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата на подслаждащи средства, вкусови и ароматизиращи агенти, оцветители и консерванти, с цел да се получат фармацевтично привлекателни и приятни на вкус препарати. Таблетките съдържат активната съставка в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексцепиенти, които са подходящи за производството на таблетки. Ексцепиентите могат да бъдат, например, инертни разредители като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи или разграждащи се агенти, например царевично нишесте или алгинова киселина; свързващи агенти, например, нишесте, желатин или арабска гума; и омасляващи агенти, например, магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат непокрити или пък могат да бъдат с покритие съгласно възприетите технологии с цел да се забави разграждането и абсорбцията им в стомашно - чревния тракт и по този начин да се постигне по-продължителен ефект. Например, като материал за удължаване времето на действие може да се използва глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетките могат да бъдат покрити също и по технологията, описана в патенти на САЩ 4256108; 4166452; и 4265874, за да се получат таблетки с осмотично регулирано отделяне на лечебната съставка.Pharmaceutical preparations containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, for example as tablets, pills, dragees, aqueous or oily suspensions, powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs. Preparations for oral use may be prepared according to any known, professionally practiced method of manufacturing pharmaceutical preparations and such preparations may contain one or more agents selected from the group of sweetening agents, flavoring and flavoring agents, coloring agents and preservatives , in order to obtain pharmaceutically attractive and palatable preparations. The tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets. Excipients may be, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating or degrading agents, for example maize starch or alginic acid; binders, for example, starch, gelatin or gum; and lubricating agents, for example, magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or may be coated according to accepted technologies in order to delay their digestion and absorption in the gastrointestinal tract and thus to produce a longer lasting effect. For example, glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used as a material for prolonging the action time. The tablets may also be coated according to the technology described in US patents 4256108; 4166452; and 4265874 to obtain tablets with an osmotically controlled release of the drug component.

Препаратите за орално приложение могат да бъдат също под формата на твърди желатинови капсули, в които активната съставка е смесена с инертен твърд разредител, например, калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или като меки желатинови капсули, в които активните съставки са смесени с вода или са в маслена среда, например фъстъчено масло, течен парафин или маслиново масло.Oral preparations may also be in the form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredients are mixed with water. or they are in an oily environment, for example peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Водните суспензии съдържат активния материал в смес с ексципиенти, подходящи за производството на водни сузпензии. Такива ексципиенти са сузпендиращи агенти, например, натриева карбоксиметил целулоза, метил целулоза, пропилметилцелулоза, натриев алгинат, хидроксиполивинил пиролидон, трагакантова или арабска гума;Aqueous suspensions contain the active material in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, propyl methylcellulose, sodium alginate, hydroxypolyvinyl pyrrolidone, tragacanth or arabic gum;

диспергиращи или овлажняващи агенти могат да бъдат природни фосфатиди, например лецитин или кондензационни продукти на апкиленоксид с мастни киселини, например, полиоксиетиленстеарат, или кондензационни продукти на етиленоксид с дълговерижни алифатни алкохоли, например, хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол? като полиоксиетилен сорбитол-моноолеат, или кондензационни продукти на етиленоксид с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол анхидриди, например, полиетилен сорбитан моноолеат. Водните суспензии могат да съдържат също един или повече консерванти, например етил или η-пропил, р-хидроксибензоат, един или повече оцветители, един или повече ароматизиращи агенти и един или повече подсладители като захароза, захарин или аспартан.dispersing or wetting agents may be natural phosphatides, for example lecithin or condensation products of fatty acid apalkylene oxide, for example, polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, e.g. fatty acids and hexitol ? such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example, polyethylene sorbitan monooleate. The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl or η-propyl, p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweeteners such as sucrose, saccharin or aspartate.

Маслените суспензии могат да бъдат приготвени чрез суспендиране на активната съставка в растително масло, например, фъстъчено масло, маслинено масло, сусамено масло, кокосово масло или в минерално масло като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат агенти за сгъстяване, например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. За да се получи приятен на вкус и мирис препарат за орално приложение могат да бъдат прибавени подслаждащи агенти като тези, посочени по - горели ароматизиращи агенти. Препаратите могат да бъдат консервирани чрез прибавяне на антиоксидант като например аскорбинова киселина.Oily suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in vegetable oil, for example, peanut oil, olive oil, sesame oil, coconut oil or in mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain thickening agents, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as the aforementioned flavoring agents may be added to produce a pleasant and odorant preparation for oral administration. The formulations can be preserved by adding an antioxidant such as ascorbic acid.

Пудри и гранули, подходящи за получаване на водна сузпензия след прибавяне на вода, съдържат активната съставка в смес с диспергиращ или овлажняващ агент, суспендиращ агент и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или овлажняващи агенти и суспендиращи агенти бяха вечеPowders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension after addition of water contain the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents were already present

дадени по-горе. Допълнителни ексципиенти, например, подслаждащи, ароматизиращи и оцветяващи агенти също могат да присъстват.given above. Additional excipients, for example, sweetening, flavoring and coloring agents may also be present.

Фармацевтичните препарати на изобретението могат да бъдат и под формата на водно-маслена емулсия. Маслената фаза може да бъде растително масло, например, маслинено или фъстъчено масло, или минерално масло, например течен парафин, или смес от тях. Подходящи емулгиращи агенти могат да бъдат природни фосфатиди, например, соя, лецитин и естери или частични естери, получени от мастни киселини и хекситолови анхидриди,например, сорбитан моноолеат^ както и кондензационни продукти на споменатите частични естери с етиленоксид, например, полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също така да съдържат подсладители или ароматизиращи агенти.The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of a water-oil emulsion. The oily phase may be a vegetable oil, for example, olive or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin, or a mixture thereof. Suitable emulsifying agents may be natural phosphatides, for example, soy, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example, sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, for example, polyoxyethylene sorbitol. Emulsions may also contain sweeteners or flavoring agents.

Сиропи и еликсири могат да бъдат приготвени с подсладители, например, глицерол, пропиленгликол, сорбитол или захароза. Такива препарати могат също да съдържат омекотител, консервант, ароматизиращи агенти и оцветители, фармацевтичните препарати могат да бъдат под формата на стерилна, подходяща за инжектиране водна или маслена сузпензия. Тази сузпензия може да се приготви съгласно известните технологии, като се използват споменатите по-горе подходящи диспергиращи или овлажняващи и суспендиращи агенти. Стерилният, подходящ за инжектиране препарат, може да бъде също стерилна инжекционна форма или суспензия в нетоксичен, приемлив за парентерално приложение разредител или разтворител, например, като разтвор вSyrups and elixirs may be prepared with sweeteners, for example, glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such preparations may also contain a softener, preservative, flavoring agents and colorants, the pharmaceutical preparations may be in the form of a sterile, injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension can be prepared according to known techniques using the aforementioned suitable dispersing or wetting and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable form or suspension in a non-toxic, parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in

1,3-бутандиол. Между приемливите вехикули и разтворители, които могат да се използват^ са вода, Ringer-ов разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това, стерилни стабилни масла конвенционално се прилагат като разтворител или суспендираща среда. За тази цел може да се използва всяко фиксирано недразнещо масло, включително синтетични моно - или диглицериди. Освен това, за изготвянето на инжекционни форми намират приложение някои мастни киселини, като например олеинова киселина.1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile stable oils are conventionally applied as a solvent or suspending medium. For this purpose, any fixed non-irritating oil, including synthetic mono - or diglycerides, may be used. In addition, some fatty acids, such as oleic acid, are used in the preparation of injection forms.

Съединения с формула I могат също да бъдат приложени под формата на супозитории за ректално приложение на лечебното средство. Тези препарати могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, който е с твърда консистенция при обикновени температури, но е течен при ректална температура и поради това ще се разтопи в ректума, освобождавайки лечебното средство. Такива материали са какаово масло и полиетиленгликоли.Compounds of formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the therapeutic agent. These preparations can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is of a solid consistency at ordinary temperatures but is liquid at rectal temperature and will therefore dissolve in the rectum, releasing the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.

За локално приложение се използват кремове, мехлеми, желета, разтвори или сузпензии и т.н., съдържащи съединение с формула I ( за целите на това приложение, локалната апликация може да включи жабурене на устата и гаргара).For topical application, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions, etc., containing a compound of formula I are used (for the purposes of this application, topical application may include a mouth and gargle swab).

За третиране на посочените по - горе състояния и процеси, подходящите дозировки са в порядъка от около 0,01 mg до около 140 mg на килограм телесно тегло ежедневно, или алтернативно, около 0,5 mg до около 7 g дневно за възрастни пациенти. Например, възпаление може да бъде ефективно третирано чрез приложение на около 0,01 до 50 mg от съединението дневно на килограм телесно тегло, или алтернативно, около 0,5 до около 3,5 g на пациент дневно.For the treatment of the above conditions and processes, suitable dosages are in the range of about 0.01 mg to about 140 mg per kilogram body weight daily, or alternatively, about 0.5 mg to about 7 g daily for adult patients. For example, inflammation can be effectively treated by administering about 0.01 to 50 mg of the compound per day per kilogram of body weight, or alternatively, about 0.5 to about 3.5 g per patient per day.

Количеството на активната съставка, която може да се комбинира с носителя, за да се получи формата на единичната доза, ще варира в зависимост от лекувания пациент и конкретния начин на приложение. Например, препарат, предназначен за орално приложение при хора, може да съдържа от 0,5 mg до 5 g от активния агент, комбиниран с подходящо количество от носителя, което може да варира от около 5 до 95 % от общото количество на препарата, формите на единичната доза съдържат обикновено от около 1 mg до около 500 mg активна съставка, типично 25 mg, 50mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg или 1000 mg.The amount of active ingredient that can be combined with the carrier to form a single dose will vary depending on the patient being treated and the particular route of administration. For example, a preparation for oral administration to humans may contain from 0.5 mg to 5 g of the active agent, combined with an appropriate amount of carrier, which may vary from about 5 to 95% of the total amount of the formulation. per unit dose usually contain from about 1 mg to about 500 mg of active ingredient, typically 25 mg, 50mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg or 1000 mg.

Разбираемо е обаче, че специфичното ниво на дозата при всеки конкретен пациент ще зависи от разнообразни фактори, включващи възраст, телесно тегло, общо здравословно състояние, пол, начин на хранене, продължителност на приложение, начин на приложение, скорост на екскреция, комбиниране с други лекарства, както и тежест на конкретното заболяване, което е подложено на лечение.However, it is understandable that the specific dose level for each individual patient will depend on a variety of factors including age, body weight, overall health, gender, diet, duration of administration, route of administration, rate of excretion, combination with other medications, as well as the severity of the particular disease being treated.

Методи на синтезаMethods of synthesis

Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат получени съгласно следните методи.The compounds of the present invention can be prepared according to the following methods.

Метод А.Method A.

β -хлорвинилалдехид III може да се получи от кетон II и реагента на Vilsmeier ( DMF-POCI3 )?като се използва общият метод,описан от Weissenfels ( Z. Chem. 1966, 6, 471 ). Тиофеновото съединение IV се получава от II 1;като се използва общият метод, описан от Weissenfels ( Z. Chem. 1973,13, 57). Тиоловото съединение V може да се получи след окисляване на съединение IV ( Ra=-SMe ) с един еквивалент на т-СРВА, след което полученият сулфоксид се третира с TFAA на обратен хладник. Сулфонамидната група (VI) след това може да бъде получена по метода на Kharash ( J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 3240 ). Хидролизата на съединение VI и декарбоксилирането с Си - бронз в хенолин дава съединение VII. Съединение VII ( R4=H) може да бъде третирано с халогениращ агент, например бром в оцетна киселина, за да може да се получи 5бромтиофен ( VII, R4=Br ). Когато се желае да има нитрилна група при С-5, това може да бъде постигнато от VI чрез амидиране, като се използва методологията на Weinreb (Tetrahedron Letters, 1977, 4171 ), последвана от дехидриране с TFAA. Групата CF3 може да бъде въведена на пето място ( С-5 ) на съединение VII чрез метода на Girard (J. Org. Chem. 1983, 48, 3220 ).β-Chlorovinylaldehyde III can be obtained from ketone II and the Vilsmeier reagent (DMF-POCI 3 ) ? using the general method described by Weissenfels (Z. Chem. 1966, 6, 471). Thiophene compound IV is obtained from II 1 ; using the general method described by Weissenfels (Z. Chem. 1973, 13, 57). The thiol compound V can be obtained after oxidation of compound IV (R a = -SMe) with one equivalent of m-CPBA, after which the resulting sulfoxide is treated with reflux TFAA. The sulfonamide group (VI) can then be prepared by the Kharash method (J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 3240). Hydrolysis of compound VI and decarboxylation with Cu - bronze in phenolin yields compound VII. Compound VII (R 4 = H) can be treated with a halogenating agent, for example bromine in acetic acid, to give 5bromothiophene (VII, R 4 = Br). Where a nitrile group is desired at C-5, this can be achieved by VI by amidation using the Weinreb methodology (Tetrahedron Letters, 1977, 4171) followed by dehydration with TFAA. The CF 3 group can be introduced to the fifth place (C-5) of compound VII by the Girard method (J. Org. Chem. 1983, 48, 3220).

Въвеждането на алкилна група при С-5 може да се постигне чрез реакцията на Friedel - Crafts върху VII ( R4=H ) и ацил хлорид, CI-CO нисш алкил и катализатор като TiCI4 с последваща редукция. За R4=Me това може да се постигне от естера ( R4=CO2Me ) чрез DIBAL-Hредукция, последвана от дезоксигениране, като се използва методът на Lau ( J. Org. Chem. 1986, 51, 3038 ). Третични алкохоли ( R4=-C(CH3)2OH ) могат да се получат от VI и MeMgBr. Шези третични алкохоли могат също да бъдат дезоксигенирани, като се използва методът на Lau. По подобен начин, тиофен IX може да се получи от кетон VIII,The introduction of an alkyl group at C-5 can be achieved by the reaction of Friedel - Crafts on VII (R 4 = H) and acyl chloride, CI-CO lower alkyl and a catalyst such as TiCI4 with subsequent reduction. For R 4 = Me, this can be achieved from the ester (R 4 = CO2Me) by DIBAL-Reduction followed by deoxygenation using the Lau method (J. Org. Chem. 1986, 51, 3038). Tertiary alcohols (R 4 = -C (CH 3 ) 2 OH) can be obtained from VI and MeMgBr. Sixth tertiary alcohols can also be deoxygenated using the Lau method. Similarly, thiophene IX can be obtained from ketone VIII,

Метод AMethod A

II Ra=-SMeHAu*SO2MeII R a = -SMeHAu * SO 2 Me

IIIIII

HS^°HS ^ °

OMeOMe

IV ( R4=-CO2Me)IV (R 4 = -CO 2 Me)

Py/Et3NPy / Et 3 N

Ra=SO2MeR a = SO 2 Me

R2 =PhCO2HR 2 = PhCO 2 H

R4 =CO2HR 4 = CO 2 H

VI (R4=CO2Me)VI (R 4 = CO 2 Me)

Метод A - продължение νιι ρψMethod A - Continued νιι ρψ

R<=BrR <= No.

VII R4 =С1-Сбалкил R4 = CF3 VII R 4 = C 1 -C 6 alkyl R 4 = CF 3

VI .амидиранеVI .amidation

- VI- VI

2. TFAA .2. TFAA.

r4=cn ·.r 4 = cn ·.

MeMgBrMeMgBr

Метод B,Method B,

Кетон X може да се превърне в тиофеновото съединение XI, като се използват общите методи, вече описани в метод А. ТиофенътХП може да се получи чрез присъединяване на метал към XI с n-BuLi, рязко охлаждане с метилфосфониев двухлорид и прибавяне на вода или амоняк ( Х=ОН или NH2 ). По подобен начин, другият позиционен изомер XIV, може да бъде получен от кетон XIII.Ketone X can be converted to thiophene compound XI using the general methods already described in method A. ThiopheneXP can be obtained by attaching metal to XI with n-BuLi, abrupt cooling with methylphosphonium dichloride and adding water or ammonia (X = OH or NH 2 ). Similarly, the other positional isomer XIV may be derived from ketone XIII.

Метод В,Method B,

.n-BuLi.n-BuLi

2. Me(CI)2PO2. Me (CI) 2 PO

3. H20ma«NH3 3. H 2 0ma «NH 3

Метод C.Method C.

Бромирането на кетон II дава а - бром кетон XV, който след това се превръща в тиазол XVI след третиране стиоамид. По подобен начин, кетон VIII може да бъде превърнат в тиазол XVII.Bromination of ketone II gives a - bromine ketone XV, which is then converted to thiazole XVI after treatment with stioamide. Similarly, ketone VIII can be converted to thiazole XVII.

Метод С.Method C.

II II Br? Br? o^R2 o ^ R 2 s X r4x^nh? 4Ra with X r 4x ^ nh ? 4 R a XV XV I I V R2·In R 2 · • • XVI XVI

s s Ran Ra n VIII . VIII. Br2 No. 2 U r4/xnh2 In r 4 / x nh 2 R2-^si-R4 R 2 - ^ si-R 4 XVII XVII

Метод D.Method D.

Кетон XV може да бъде превърнат в имидазоловото съединение XVIII след третиране с формамид като се използва методът на Brederick et al, Chem. Ber. 1953, p. 88.Ketone XV can be converted to the imidazole compound XVIII after treatment with formamide using the method of Brederick et al, Chem. Ber. 1953, p. 88.

Метод D,Method D,

XVXV

Метод Е.Method E.

Пироловото съединение XX може да се получи от дикетона XIX, като се използват общите методи на Friedman et al; J. Org. Chem. 1965, 30, p. 854, K. Dimroth et al; Ber. 1956, 56, 2602, K. Dimroth et al; Ann. 1961,634, 102. Свободната NH група на пирола може да бъде ацилирана с Cl -CO - нисш алкил в присъствие на базаг като например Et3N. Могат да бъдат получени също и алкилирани продукти чрез използване на алкилови хал иди като реагенти с базажато например NaH.Pyrrole compound XX can be obtained from diketone XIX using the general methods of Friedman et al; J. Org. Chem. 1965, p. 854, K. Dimroth et al; Ber. 1956, 56, 2602, K. Dimroth et al; Ann. 1961.634, 102. The free NH of the pyrole can be acylated with Cl -CO - lower alkyl in the presence of a base such as g Et 3 N. They can also be prepared alkylated products using alkyl halides as reagents with the base for example NaH.

Метод Е,Method E,

йе0 γ° о MeO''^x~xN'''/MeO . th e0 γ ° o MeO '' ^ x ~ xN ''' / MeO.

NaH/DMF 0°C go стайна тепператираNaH / DMF 0 ° C go room temperature

180° С180 ° C

Метод F.Method F.

Съединенията от типа XXV могат да бъдат получени от лесно достъпните 4- заместени фенилацетилови хлориди ХХ1а. Взаимодействието на ди (3-бутенил) кадмий с 4- заместен фенилацетилов хлорид дава кетон XXI. Озонолизата на XXI дава кетоалдехида XXIЬ, който циклизира чрез основа и дава циклопентенон XXII. Прибавянето на арилмагнезиев бромид или ариллитий към XXII дава алилов алкохол XXIV. Окисляването на XXIV с пиридин хлорхромат дава желанияCompounds of type XXV may be prepared from readily available 4-substituted phenylacetyl chlorides XX1a. The reaction of di (3-butenyl) cadmium with 4-substituted phenylacetyl chloride gives ketone XXI. Ozonolysis of XXI gives ketoaldehyde XXIb, which cyclizes through a base and gives cyclopentenone XXII. The addition of arylmagnesium bromide or aryl lithium to XXII gives allyl alcohol XXIV. Oxidation of XXIV with pyridine chlorchromate is desirable

2,3- дизаместен циклопентенон XXV. За получаване на съединение XXV ( R1=SO2Me), се използва2,3-Disubstituted cyclopentenone XXV. To obtain compound XXV (R 1 = SO 2 Me) was used

4-метилтиофениллитий с последващо окисление посредством магнезиева сол на монопероксифталовата киселина (ММРР) или на т-хлорпероксибензоевата киселина ( тСРВА ), за да се въведе в XXV желаната метилсулфонилова група.4-Methylthiophenyllithium, followed by oxidation by the magnesium salt of monperoxyphthalic acid (MMPP) or t-chloroperoxybenzoic acid (mCPA) to introduce the desired methylsulfonyl group into the XXV.

Метод FMethod F

РССRCC

Метод G.Method G.

Последователността при метод G е същата,както при метод F3c изключение на това, че като изходен материал се използва кисел хлорид «съдържащ R1. R2 се въвежда в по-късен етап чрез реакция на присъединяване на карбонилна група, последвана от РСС - окисление.The sequence for method G is the same as for method F 3 except that acid chloride containing R 1 is used as starting material. R 2 is introduced at a later stage by the addition reaction of a carbonyl group followed by PCC oxidation.

Метод G:Method G:

РСС >-RCC> -

Метод Н:Method H:

4,5-дизаместените изотиазоли и изотиазол - 3(2Н)моно-1,1-диоксиди могат да бъдат получени чрез общия метод, описан от В. Schulze et al; Helvetica Chimica Acta,1991, 74, 1059. Така алдехид III (Ra=SO2Me) или XVII се третира c излишък от NH4SCN в ацетон при загряване в обратен хладник, за да се получат съответните 4,5-дисубституирани изотиазоли XXX и4,5-Disubstituted isothiazoles and isothiazole-3 (2H) mono-1,1-dioxides can be prepared by the general method described by B. Schulze et al; Helvetica Chimica Acta, 1991, 74, 1059. Thus, aldehyde III (R a = SO 2 Me) or XVII is treated with excess NH 4 SCN in acetone under reflux to obtain the corresponding 4,5-disubstituted isothiazoles XXX and

XXVIII, чието окисляване с водороден прекис дава XXXI и XXIX.XXVIII, the oxidation of which with hydrogen peroxide gives XXXI and XXIX.

Метод Н,Method H,

SO2MeSO 2 Me νιιι чА, νιιι hA, <CI < CI 1 1 [ NH4SCN[NH 4 SCN r2Z (Ra = SO2Me)r 2Z (R a = SO 2 Me) CHO CHO RK<As Vn RK <As Vn XXVII XXVII XXVIII XXVIII

Н2О2, АсОНH 2 O 2 , AsON

III (Ra = SO2Me)III (Ra = SO 2 Me)

XXIXXXIX

XXXXXX

XXXIXXXI

Метод I,Method I,

Подходящо заместен арил-бромметил кетон се подлага на взаимодействие с подходящо заместена арилоцетна киселина в разтворител като ацетонитрил в присъствие на алкално вещество, като триетиламин и след това се третира с 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундек-7-ен (DBU), за да се получи лактон XXXIII или XXXV.A suitably substituted aryl-bromomethyl ketone is reacted with an appropriately substituted arylacetic acid in a solvent such as acetonitrile in the presence of an alkaline substance such as triethylamine and then treated with 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (DBU) ) to obtain lactone XXXIII or XXXV.

Метод LMethod L

НОгСNOGS

XXXIV (R2 е моно- или дисубституиран хетероарил)XXXIV (R 2 is mono- or di-substituted heteroaryl)

Аналогично сеSimilarly

получават 5,5-диметил-2(5Н)фуранонови производни.receive 5,5-dimethyl-2 (5H) furanone derivatives.

Метод J.Method J.

Лактони XXXIII или XXXV в разтворител като THF се подлагат на взаимодействие с редуциращо средство като диизобутидалуминиев хидрид или литиев борохидрид при -78°С,за да се получи фуран XXXVI.Lactones XXXIII or XXXV in a solvent such as THF are reacted with a reducing agent such as diisobutidaluminum hydride or lithium borohydride at -78 ° C to obtain furan XXXVI.

Метод JMethod J

R1 R 1 XXXIII XXXIII 1. DIBAL-H .· 1. DIBAL-H. · (Γί (Γί ИАМ . IAM. XXXV XXXV 2. Н+ 2. H + .-. R XXXVI .-. R XXXVI

Метод К.Method K.

Получаването на лактами XXXVII и XXXIX може да се постигне чрез същата реакция, както е описано в метод I, с изключение на това, че се използва подходящ амид.The preparation of lactams XXXVII and XXXIX can be achieved by the same reaction as described in method I, except that a suitable amide is used.

R2X^CONHR3 R 2X ^ CONHR 3

---—-Основа о---—- The basis of Fr.

R2A^r R2 A ^ r

--———--►--———-- ►

ОсновеThe basics

Метод L.Method L.

Метил 2-хидроксиизобутират се силилира с TMSCI за да се получи TMS- етерът XLI, който се третира сMethyl 2-hydroxyisobutyrate is silylated with TMSCI to give TMS ether XLI, which is treated with

4-метилтиофениллитий, за да се получи кетон XLII. Дестилиране, последвано от ацилиране дава кето-естера XLIV, който може да бъде цикпизиран до лактон XLV чрез алкална катапиза. Окисляването на XLV с ММРР или тСРВА дава желания продукт XLVI.4-methylthiophenyllithium to give ketone XLII. Distillation followed by acylation gives the keto ester XLIV, which can be cleaved to lactone XLV by alkaline catapysis. Oxidation of XLV with MMPP or mCBA gives the desired product XLVI.

Метод L.Method L.

Метод Μ:Method Μ:

XLIIIXLIII

Алтернативен метод за получаване на хидроксикетона XLIII представлява окисляването на известния от литературата (J. Org. Chem. 1991 56,5955-8; Sulfur Lett. 1991, 12, 123-32) кетон XLIV . Смес от XLIV, водоразтворима основа, като NaOH, органични разтворители като въглероден тетрахлорид/тулоен и катализатор на фазово превръщане като ALIQUAT 336 се разбърква на въздуха при стайна температура, за да се получи XLIII. Съединение XLIII е описано също в US 4321118 и в Org. Coat. 1986, 6,175-95.An alternative method for the preparation of hydroxyketone XLIII is the oxidation of the known from the literature (J. Org. Chem. 1991 56,5955-8; Sulfur Lett. 1991, 12, 123-32) ketone XLIV. A mixture of XLIV, a water-soluble base such as NaOH, organic solvents such as carbon tetrachloride / tuber, and a phase conversion catalyst such as ALIQUAT 336, were stirred in air at room temperature to obtain XLIII. Compound XLIII is also described in US 4321118 and in Org. Coat. 1986, 6,175-95.

Представителни съединенияRepresentative compounds

Таблици I и II илюстрират съединенията с формула I.Tables I and II illustrate the compounds of formula I.

Таблица 1.Table 1.

Пример МетодExample Method

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

Таблица! (продължение)Table! (continued)

Пример МетодExample Method

ϋ^ί*ϋ ^ ί *

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

SO2MeSO 2 Me

II

II

SO2MeSO 2 Me

Таблица ! (продължение)Table ! (continued)

Пример МетодExample Method

SO2MeSO 2 Me

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

II

SO2MeSO 2 Me

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

SO2MeSO 2 Me

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

SO2MeSO 2 Me

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

SO2MeSO 2 Me

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

II

SO2MeSO 2 Me

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

SO2NH2 SO 2 NH 2

Таблица! (продължение)Table! (continued)

Пример МетодExample Method

Таблица 1 (продължение)Table 1 (continued)

Пример МетодExample Method

L + МL + M

L + МL + M

Таблица IITable II

SO2NH2 SO 2 NH 2

И 4s \\And 4 s \\

ОМеOMe

ОМеOMe

Таблииа II (продължение)Table II (continued)

Таблица II (продължение)Table II (continued)

OHOH

Таблииа || (продължение!Tablia || (continued!

ОНHE

онhe

so2nh2 are 2 nh 2

so2nh2 are 2 nh 2

Таблица II (продължение)Table II (continued)

Таблица II (продължение)Table II (continued)

Таблица II (продължение)Table II (continued)

Таблица II (продължение)Table II (continued)

Таблица II (продължение)Table II (continued)

Таблица II (продължение)Table II (continued)

ClCl

SO2MeSO 2 Me

ClCl

ClCl

ClCl

SO2NH2 SO 2 NH 2

Таблица II (продължение)Table II (continued)

Таблица II (продължение)Table II (continued)

Тестове за определяне на биологичната активностTests for determining biological activity

Съединенията с обща формула I могат да бъдат тествани чрез използване на следните методи за определяне на тяхната цикпооксигеназа - 2 инхибираща активност.The compounds of general formula I can be tested using the following methods to determine their cyclooxygenase-2 inhibitory activity.

Подтискане на циклооксигеназната активностSuppression of cyclooxygenase activity

Съединенията бяха тествани като инхибитори на циклооксигеназната активност чрез анализ на циклооксигеназата в цели клетки и в микрозомна фракция. И двата теста измерват синтезата на простагландини Е2 ( PGE2 ) в отговор на въздействие с арахидонова киселина чрез радиоимунологично определяне. Клетките, използвани в теста с цели клетки, от които бяха получени и микрозомите за микрозомния тест, бяха човешки остеосаркомни 143 - клетки (които специфично експресират циклооксигеназа-2) и човешки U-937- клетки (които специфично експресират циклооксигеназа-1). При тези тестове 100% активност се дефинира като разлика между синтезата на простагландин Е2 при отсъствие и при добавяне на арахидонат. Стойностите 1С50 представляват концентрацията на предполагаемия инхибитор, необходима да възстанови синтезата на PGE2 до 50% спрямо тази в неинхибираната контрола. Представителни резултати са показани в таблица III.The compounds were tested as inhibitors of cyclooxygenase activity by analysis of whole-cell cyclooxygenase and microsomal fraction. Both tests measure the synthesis of prostaglandins E 2 (PGE 2 ) in response to arachidonic acid by radioimmunoassay. The cells used in the whole-cell test from which the microsomes for the microsomal test were obtained were human osteosarcoma 143 cells (which specifically express cyclooxygenase-2) and human U-937 cells (which specifically express cyclooxygenase-1). In these tests, 100% activity was defined as the difference between the synthesis of prostaglandin E 2 in the absence and with the addition of arachidonate. IC 50 values represent the concentration of the putative inhibitor required to restore the synthesis of PGE 2 to 50% relative to that of the uninhibited control. Representative results are shown in Table III.

Представителен тест - едем на лапа на плъх - протоколRepresentative test - rat paw edema - protocol

Мъжки плъхове Sprague - Dawley (150-200 g) бяха оставени да гладуват през нощта и между 9-10 часа сутринта им беше дадено per os както изследваното съединение, така и носител (5% tween 80 или 1 % метоцел). Един час по - късно беше нанесена линия с маркер на нивото над сгьвката на една от задните лапи с цел да се определи площта на лапата, която подлежи на наблюдаване. Обемът на лапата (Voh) беше измерван чрез плетизмометър (Ugo - Basile, Italy), основан на принципа на изместване на водата. След това животните бяха инжектирани субплантарно в лапата с 50 мкл. 1 % разтвор на carrageenan ( караджинан растителен желатин от ирландски лишей ) във физиологичен разтвор ( FMC Corp. Maine ) с инсулинова спринцовка/игла калибър 25 (тоест 500 мкг. желатин на лапа). Обемът на лапата беше измерен три часа по - късно (V3h) и беше изчислено неговото увеличение (V3h-Voh). Животните бяха ефтанизирани чрез задушаване в СО2 и беше регистрирано наличието или липсата на стомашни лезии. Стомашните лезии бяха изразени като сумата от всички увреждания в мм. Стойностите за едемата на лапите бяха сравнени с контролната група (инжектиран носител) и беше изчислено процентното подтискане, вземайки за 100% стойностите в контролната група. Тъй като максимум от 60 до 70% подтискане ( едема на лапата) беше получено със стандартни NSAIDs, ED30- стойностите бяха използвани за сравнение. Всички третирани групи бяха кодирани, за да се елиминира субективността на наблюдателя при отчитането. При този протокол, ED30 за индометацина е 1.0 mg/kg. Представителни резултати са показани в таблица IV.Sprague-Dawley male rats (150-200 g) were allowed to starve overnight and between 9-10 h in the morning were given per os both test compound and vehicle (5% tween 80 or 1% methocel). An hour later, a line was marked with a marker at the level above the fold of one of the hind paws in order to determine the area of the paw to be monitored. Paw volume (V oh ) was measured using a plethysmometer (Ugo - Basile, Italy) based on the principle of water displacement. The animals were then injected subplantally into the paw with 50 μl. 1% solution of carrageenan (Irish lichen carrageenan vegetable gelatin) in saline (FMC Corp. Maine) with an insulin syringe / needle caliber 25 (ie 500 μg paw gelatin). The paw volume was measured three hours later (V 3h ) and its increase (V 3h -V oh ) was calculated. Animals were eftanized by CO 2 suffocation and the presence or absence of gastric lesions was recorded. Gastric lesions were expressed as the sum of all lesions in mm. Paw edema values were compared with the control group (injected vehicle) and percent inhibition was calculated taking 100% of the values in the control group. Because a maximum of 60 to 70% suppression (paw edema) was obtained with standard NSAIDs, ED 30 values were used for comparison. All treatment groups were coded to eliminate observer subjectivity in reporting. In this protocol, ED 30 for indomethacin is 1.0 mg / kg. Representative results are shown in Table IV.

Таблица 111*Table 111 *

Цели клетки МикрозопиWhole Cells Microscopes

При пер At trans Конц . (нМ) Conc. (nm) СОХ-2. %инхиб. COX-2. % inhibition. СОХ-1 % И Η X И б . COX-1% AND Η X And b. Конц . (нМ) ·- Conc. (nm) · - СОХ-2 %инхиб. COX-2 % inhibition. СОХ-1 _ %инхиб. COX-1 _% inhibition. 1 1 100 100 96 96 12 12 100 100 53 53 8 8 2 2 10 10 69 69 0 0 10 10 49 49 25 25 3 3 10 ' 10 ' 42 42 10 10 33 33 19 19 3 3 100 100 100 100 100 100 76 76 12 12 4 4 10 10 47 47 2 2 5 5 10 10 0 0 0 0 10 10 43 43 31 31 6 6 100 100 78 78 100 100 19 19 16 16 7 7 100 100 74 74 0 0 1000 1000 58 58 16 16 8 8 10 10 41 41 8 8 100 100 89 89 9 9 100 100 83 83 100 100 37 37 9 9 10 10 100 100 95 95 100 100 71 71 12 12 11 11 100 100 39 39 100 100 46 46 7 7 12 12 100 100 54 54 13 13 10 10 41 41 10 10 52 ' 52 ' 7 7 13 13 100 100 84 84 10 10 58 58 10 10 14 14 10 10 73 73 10 10 45. 45. 29 29 14 14 100 100 89 89 100 100 .63 .63 0 0 14 14 1000 1000 101 101 1000 1000 69 69 0 0

Пример Example Кони . Horses. СОХ-2 COX-2 СОХ-1 COX-1 Канц. Conc. СОХ-2 COX-2 СОХ-1 у COX-1 y (нМ) (nm) %инхиб . % inhibition. %инхиБ. % inhib. (нМ) (nm) %инхиБ. % inhib. %.и н X иБ - % .and n X iB - 15 15 20 20 39 39 15 15 80 80 76 76 15 15 160 160 95 95 • • 16 16 20 20 41 41 16 16 40 40 50 50 16 16 160 160 85 85 17 17 40 40 41 41 17 17 160 160 77 77 18 18 40 40 24 24 18 18 160 160 58 58 19 19 40 40 21 21 19 19 160 160 59 59 20 20 10 10 70 70 20 20 40 40 91 91 21 21 10 10 50 50 21 21 40 40 94 94 22 22 20 20 39 39 22 22 160 160 98 98 23 23 20 20 50 50 23 23 160 160 88 88 24 24 40 40 43 43 24 24 160 160 78 78 25 25 160 160 40 40 26 26 80 80 27 27 26 26 160 160 39 39 27 27 20 20 38 38 27 27 160 160 97 97

Пример Example Конц . (нМ) Conc. (nm) СОХ-2 COX-2 СОХ-1 COX-1 Конц . (нМ) Conc. (nm) СОХ-2 COX-2 СОХ-1 COX-1 %инхиБ. % inhib. %инхиБ. % inhib. %инхиБ. % inhib. %инхиБ. % inhib. 28 · 28 · 20 20 48 48 28 28 160 160 .69 .69 29 29 20 20 78 78 29 29 160 160 85 85 30 30 160 160 30 30 31 31 20 20 49 49 31 31 160 160 87 87 32 32 5 5 43 43 32 · 32 · 10 10 73 73 - - 32 32 40 40 92 92 32 32 80 80 99 99 33 33 160 160 6 6 '34 '34 10 10 30 30 34 34 40 40 80 80 34 34 160 160 102 102 · 35 · 35 20 20 32 32 35 35 40 40 57 57 35 35 160 160 83 83 36 36 10 10 11 11 . 36 . 36 40 40 50 50 36 36 160 160 89 89 37 37 10 10 53 53 37 37 40 40 82 82 37 37 160 160 93 93 • 38 • 38 10 10 25 25 38 38 40 40 63 63 38 38 160 160 88 88 39 39 ю Yu .17 .17 • •

. 72. 72

Припер For example Койц . (нМ) Koits. (nm) СОХ-2 COX-2 СОХ-1 COX-1 Конц. (нМ) Conc. (nm) СОХ-2 COX-2 СОХ-1 COX-1 %инхиБ. % inhib. %инхиБ. % inhib. %инхиБ. % inhib. %инхи6. % inhi6. 39 39 160 160 84 84 40 40 10 10 43 43 40 40 40 40 72 72 40 40 160 160 96 96 41 41 41 41 42 42 20 20 10 10 42 42 160 160 44 . 44. 43 43 10 10 78 78 43 43 40 40 101 101 - - 44 44 20 20 14 14 44 44 40 40 55 55 44 44 160 160 106 106 45 45 10 10 16 16 45 45 40 40 61 61 45 45 160 160 101 101 46 46 10 10 76 76 46 46 40 40 94 94 -46 -46 160 160 97 97 47 47 10 10 61 61 47 47 •40 • 40 74 74 47 47 . 160 . 160 101 101 48 48 10 10 7 7 48 48 160 160 47 47 49 49 10 10 53 53 49 49 40 40 91 91 49 49 80 80 99 99 50 50 80 80 42 42

Пример Example Конц . (нМ) Conc. (nm) СОХ-2 COX-2 СОХ-1 COX-1 Конц . (нМ) Conc. (nm) СОХ-2 COX-2 СОХ-1 1 COX-1 1 %инхиб. % inhibition. %инхиб . % inhibition. %инхиб. % inhibition. %инхиб. % inhibition. 51 51 5 5 49 49 51 51 20 20 95 95 51 51 40 40 102 102 52 52 10 10 50 50 52 52 40 40 82 82 52 52 160 160 102 102 53 53 10 10 54 54 53 53 40 40 96 96 53 53 160 160 102 102 - - • • 54 54 10 10 81 81 54 54 80 80 91 91 54 54 160 160 99 99 55 55 10 10 48 48 55 55 80 80 59 59 55 55 160 160 65 65

*В теста с цели клетки Ибапро*енът ипа IC50 за СОХ-1 1000 нМ и IC50 за СОХ—2 3000 нМ. По подобен начин, Индометацинът игла IC50 за СОХ-1 100 нМ и IC50 за СОХ-2 10 нМ.* In the whole-cell test, Ibaproene was IC50 for COX-1 1000 nM and IC50 for COX-2 3000 nM. Similarly, Indomethacin needle IC50 for COX-1 100 nM and IC50 for COX-2 10 nM.

Таблица IVTable IV

BD3Q(^r/kr) BD3Q (^ r / kr) СТРУКТУРА STRUCTURE -3.00 -3.00 ^^x^SO2Me ^F^^ x ^ SO 2 Me ^ F >10.00 > 10.00 ^x.SO2Me аД s ] F^ x.SO 2 Me OD s] F

<0.30 <0.30 /Ί sx / Ί s x F F ζΟ Υ) ζΟ Υ) SO2NH2 SO 2 NH 2 0.42 0.42 .SO2Me.SO 2 Me °0 ° 0 0 0 F F 0.034 0.034 SO2NH2 SO 2 NH 2 °о ° o JU JU 0 0 V^ V ^ F F

2.03 2.03 3Q F F 3Q F F 1.49 1.49 ^x,SO2Me cQOz F^ x, SO 2 Me c QOz F 0.35 0.35 ^xx^SO2Me °V\ Yf F^ x x ^ SO 2 Me ° V \ Yf F

0.88 0.88 xSO2Me x SO 2 Me M M °\X ° \ X 0 0 T T Br Nr Cl Cl 0.47 0.47 xSO2Me x SO 2 Me Ar Ar °cx ° cx 0 0 Xj Xj F' F ' Cl Cl 0.71 0.71 xSO2Me x SO 2 Me M M °\X ° \ X 0 0 ν' ν ' Cl Cl

-1.00 -1.00 . SO2Me. SO 2 Me м m °сх ° c Br Nr 0 0 ( F ( F 1.85 1.85 .SO2Me.SO 2 Me м m °сх ° c 0 0 сг sg Cl Cl 0.22 0.22 0.23 0.23 xSO2Me x SO 2 Me °ос ° axis Cl Cl 0 0 Cl Cl

0.43 0.43 of} 0 of} 0 Ό Ό .SO2Me Cl F.SO 2 Me Cl F 2.17 2.17 xSO2Me x SO 2 Me of} of} AJ AJ 0 0 CF3 CF 3 0.81 0.81 .SO2Me.SO 2 Me of} 0 of} 0 F ( OMe F ( OMe

0.330.33

0.460.46

0.760.76

0.48 0.48 xso2nh2 x are 2 nh 2 oQ oQ AJ AJ 0 0 A F A F F F 0.46 0.46 xSO2NH2 x SO 2 NH 2 °Q ° Q JU JU 0 0 A Cl A Cl Cl Cl 0.26 0.26 A A .SO2Me.SO 2 Me °0 ° 0 AJ AJ 0 0 F F Cl Cl

0.55 0.55 °0 0 ° 0 0 X) F X) F ^SOgMe Br ^ SOgMe Nr 0.25 0.25 xSO2Me x SO 2 Me 0 0 A A Cl Cl ED30< 0-30ED 3 0 <0-30 ΓΊϊ ΓΊϊ xSO2Me x SO 2 Me ED50= 1.47 ED50 = 1.47 AJ AJ 0 0 A A F F

0.1-.3 0.1-.3 .SC^Me .SC ^ Me °o ° o AJ AJ 0 0 Sr Sr II A II A I I -0.10 -0.10 .SO2Me.SO 2 Me °o ° o AJ AJ 0 0 F F F F • •

Изобретението ще бъде илюстрирано със следните примери, които не ограничават обхвата му, освен в случаите, когато се твърди друго:The invention will be illustrated by the following examples, which do not limit its scope, unless otherwise stated:

(i) всички процедури бяха извършени при стайна температура или при температура на околната среда, тоест при температура от 18 - 25°С; изпаряването на разтворителя беше провеждано с използване на ротационен изпарител при понижено налягане ( 600(i) all procedures were performed at room temperature or ambient temperature, ie at a temperature of 18-25 ° C; evaporation of the solvent was carried out using a rotary evaporator under reduced pressure (600

4000 pascals: 4.5 - 30 mm Hg ) при температура на водната баня 60°С; ходът на реакциите бе проследяван чрез тънкослойна хроматография ( TLC ), а времето на реакциите е дадено само за илюстрация; точките на топене са некоригирани и d означава разлагане; представените точки на топене са тези, получени за веществата, синтезирани . както е описано; полиморфизъм може да води до изолиране в някои препарати на вещества с различни точки на топене; структурата и чистотата на всички крайни продукти беше осигурена с поне една от следните методики: TLC, мас- спектрометрия, ядрено - магнитно резонансна ( NMR ) спектрометрия или макроанапитични данни; добивите са дадени само за илюстрация; когато са дадени, данните от NMR са под формата на (ό) стойности за главните диагностични протони, представени в части на милион (ppm) спрямо тетраметилсилан (TMS) като вътрешен стандарт, определен при 300 MHz или 400 MHz при използване на указания разтворител; общоприетите съкращения, използвани за формата на сигнала, са: s. синглет,; d. дублет; t. триплет; т. мултиплет; Ьг. широк; и т. н.; в допълнение Аг означава ароматен сигнал; химическите символи имат своето общоприето значение; използвани са също така следните съкращения: ν ( обем), w (тегло ), Ь.р.(точка на кипене) , т.р. ( точка на топене ), L ( литър, и ), mL ( милилитър ), g ( грам,-ове ), mg ( милиграм,-и ), mol ( молове ), mmol ( милимолове), eq ( еквивалент,-и ).4000 pascals: 4.5 - 30 mm Hg) at a water bath temperature of 60 ° C; the progress of the reactions was monitored by thin layer chromatography (TLC) and the reaction time given for illustration only; melting points are uncorrected and d means decomposition; represented melting points are those obtained for the substances synthesized. as described; polymorphism may lead to the isolation in some preparations of substances with different melting points; the structure and purity of all the end products was provided by at least one of the following methods: TLC, mass spectrometry, nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometry or macroanalytical data; yields are given for illustrative purposes only; when given, NMR data are in the form of (ό) values for major diagnostic protons, presented in parts per million (ppm) versus tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, determined at 300 MHz or 400 MHz using the indicated solvent; The common abbreviations used for signal format are: s. singlet ;; d. doublet; t. triplet; multiplet; Bg. wide; etc.; in addition Ar means aromatic signal; chemical symbols have a common meaning; The following abbreviations are also used: ν (volume), w (weight), bp (boiling point), etc. (melting point), L (liter, and), mL (milliliter), g (gram, s), mg (milligram, s), mol (moles), mmol (millimoles), eq (equivalent, s) ).

Съкращенията по - долу имат отбелязаните значения:Abbreviations below have the meanings indicated:

Ас Ass = ацетил = acetyl Вп Cf. = = бензил benzyl DBU DBU = = 1,8 диазабицикло (5.4.0) ундек - 7 - ен 1,8 diazabicyclo (5.4.0) undec - 7 - ene DIBAL DIBAL = = диизобутилалуминиев хидрид diisobutylaluminum hydride DMAP DMAP = = 4-( диметиламино) пиридин 4- (dimethylamino) pyridine DMF DMF = Ν,Ν - диметилформамид = Ν, Ν is dimethylformamide Et3NEt 3 N — - триетиламин triethylamine LDA LDA — - литиев диизопропиламид lithium diisopropylamide m-CPBA m-CPBA — - метахлорпербензоена киселина metachloroperbenzoic acid MMPP MMPP — - монопероксифталова киселина monoperoxyphthalic acid MPPM MPPM — - монопероксифталова киселина, магнезиева сол 6 Н2Оmonoperoxyphthalic acid, magnesium salt 6 H 2 O Ms Ms = = метансулфонил=мезил=8О2Меmethanesulfonyl = mesyl = 8O 2 Me MsO MsO = метансулфонат= мезилат = methanesulfonate = mesylate NSAID NSAID нестероидно противовъспалително лекарство non-steroidal anti-inflammatory drug OXONEr OXONE r = = 2 KHSO5 * KHSO4 * K2SO4 2 KHSO 5 * KHSO 4 * K 2 SO 4 PCC PCC = = пиридин хлорхромат pyridine chlorchromate PDC PDC = = пиридин дихромат pyridine dichromate Ph Ph = = фенил phenyl Phe Phe = = бензендиил benzenediyl Pye Pye == == пиридиндиил pyridinediyl r.t. r.t. = = стайна температура room temperature rac. rac. = = рацемичен racemic SAM SAM — - аминосулфонил или сулфонамид или SO2NH2 aminosulfonyl or sulfonamide or SO 2 NH 2 TBA TBA = = тетра-п-бутиламониев флуорид tetra-p-butylammonium fluoride Th Th = = 2- или 3- тианил 2- or 3-thianyl

TFAA = анхидрид на трифлуороцетна киселинаTFAA = Trifluoroacetic anhydride

THF = тетрахидрофуранTHF = tetrahydrofuran

Thi = тиофендиилThi = thiophendiyl

TLC = тънкослойна хроматографияTLC = thin layer chromatography

TMS-CN = триметилсилил цианидTMS-CN = trimethylsilyl cyanide

Tz = 1Н (или 2Н ) - тетразол - 5-илTz = 1H (or 2H) - tetrazol-5-yl

С3Н5 = алилC 3 H 5 = allyl

Съкращения на алкилни групиAcronyms of alkyl groups

Ме = метилMethyl

Et = етил п-Рг = нормален пропил i-Pr = изопропил n-Bu = нормален бутил i-Bu = изобутил s-Bu = вторичен бутил t-Bu = третичен бутил с-Рг = циклопропил с-Ви = цикпобутил с-Pen = циклопентил с-Нех = циклохексилEt = ethyl n-Pr = normal propyl i-Pr = isopropyl n-Bu = normal butyl i-Bu = isobutyl s-Bu = secondary butyl t-Bu = tertiary butyl c-Pr = cyclopropyl c-Vi = cyclobutyl c-Pen = cyclopentyl c-Hex = cyclohexyl

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Пример 1.Example 1.

3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4-флуорфенил)-5-(2хидрокси-2-пропил)тиофен3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) -5- (2-hydroxy-2-propyl) thiophene

Етап 1. 1 -(4-флуорфенил)-2-(4-метилтио)фенил)етанонStep 1. 1- (4-Fluorophenyl) -2- (4-methylthio) phenyl) ethanone

Към 4-флуорбензалдехид(5.40д) в 1,2-дихпоретан (43.50mL) бяха прибавени TNS-CN (4.32д) и Znl2 (44mg). След 0.5 часа престой при стайна температура разтворителят беше отстранен под вакуум. Към получения TMS-цианхидрин (9.20д) в THF (42.0mL) при 78°С на капки беше прибавен 0.51 М разтвор на LDA в THF (88.9т1_). След период от 0.5 часа в продължение на половин час на капки беше добавен THF-разтвор (30.0mL) на 4-(хлорметил)тиоанизол (9.93д). След 18 часа престой при +5°С получената смес беше третирана с TBAF (57.5 mL), след това с 25% воден разтвор на NH4OAc (100ml_) и екстрахирана с EtOAc (2x150mL). След изпаряване към непречистения кетон беше прибавена смес от Et2O и хексан (200mL) в съотношение 10:1. След разбъркване в продължение на 10 часа и филтруване заглавниятпродукт беше получен чрез филтруване под формата на твърдо вещество (2.40д).TNS-CN (4.32g) and Znl 2 (44mg) were added to 4-fluorobenzaldehyde (5.40g) in 1,2-dichloroethane (43.50mL). After 0.5 hours at room temperature, the solvent was removed in vacuo. To the resulting TMS-cyanhydrin (9.20g) in THF (42.0mL) at 78 ° C was added dropwise 0.51 M solution of LDA in THF (88.9mL). After a period of 0.5 hours, a THF solution (30.0mL) of 4- (chloromethyl) thioanisole (9.93g) was added dropwise over half an hour. After 18 hours at + 5 ° C, the resulting mixture was treated with TBAF (57.5 mL), then with 25% aqueous NH 4 OAc (100ml_) and extracted with EtOAc (2x150mL). After evaporation, a 10: 1 ratio of Et 2 O and hexane (200mL) was added to the crude ketone. After stirring for 10 hours and filtration, the title product was obtained by filtration as a solid (2.40g).

1Н NMR (CD3COCD3): d2.45(3H,s),4.34(2H,s),7.197.29(6H,m), 8.14(24,q). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): d2.45 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.197.29 (6H, m), 8.14 (24, q).

Етап 2. Цис,транс-3-хлор-3-(4-флуорфенил)-2-(4(метилтио)-фенил)пропенапStep 2. Cis, trans-3-chloro-3- (4-fluorophenyl) -2- (4 (methylthio) -phenyl) propenap

Към разтвор на 1-(4-флуорфенил)-2-(4(метилтио)фенил)етанон (2.50д) в 1,2дихлоретан(27.0т1_) бяха включени З.ЗМ (11.6т1_) от реагента на Vilsmeier (Aldrich catalog, 1992 -1993) иTo a solution of 1- (4-fluorophenyl) -2- (4 (methylthio) phenyl) ethanone (2.50g) in 1,2dichloroethane (27.0m1_) were added 3,3M (11.6m1_) from the Vilsmeier reagent (Aldrich catalog, 1992-1993) and

DMAP(1.17g) . След престой в продължение на 4 часа при 80°С реакционната смес беше екстрахирана с EtOAc и 25% воден разтвор на NH4OAc. След изпаряване под вакуум и изсушаване за няколко часа заглавниятпродукт беше използван в следващия етап. 1Н NMR (CD3COCD3): <52.40 и 2.48(ЗН ,2s) ,6.907.80(8Н,m),9.55(1 H,s).DMAP (1.17g). After standing for 4 hours at 80 ° C, the reaction mixture was extracted with EtOAc and 25% aqueous NH 4 OAc. After evaporation in vacuo and drying for several hours, the title product was used in the next step. 1 H NMR (CD 3 COCD 3):? 52.40 and 2.48 (3H, 2s), 6.907.80 (8H, m), 9.55 (1H, s).

Етап 3. 5-(4-флуорфенил)-4-(4-метилтио)фенил)тиофен-Step 3. 5- (4-Fluorophenyl) -4- (4-methylthio) phenyl) thiophen-

2-метилов естер на карбоксилна киселинаCarboxylic acid 2-methyl ester

Към разтвор на цис,трансЗ-хлор-3-(4-флуорфенил)-To a solution of cis, trans 3-chloro-3- (4-fluorophenyl) -

2-(4-(метилтио)фенил)пропенал (З.ООд) в пиридин (12.0mL) бяха прибавени метил тиогликолат (1.16mL) и Et3N (4.09mL). След това получената смес беше нагрявана в продължение на два часа при 80°С. След екстракция с EtOAc и промиване с 3N HCI заглавният продукт беше пречистен чрез пламъчна хроматография (30%EtOAc в хексан) (2.00д).2- (4- (methylthio) phenyl) propenal (3Od) in pyridine (12.0mL) were added methyl thioglycolate (1.16mL) and Et 3 N (4.09mL). The resulting mixture was then heated at 80 ° C for two hours. After extraction with EtOAc and washing with 3N HCl, the title product was purified by flash chromatography (30% EtOAc in hexane) (2.00g).

1Н NMR (CD3COCD3): d2.48(3H,S),3.88(3H,s),7.11(2H,t), 7.21 (4Н,s),7.37(2H,q),7.80(1 H,s). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): d2.48 (3H, S), 3.88 (3H, s), 7.11 (2H, t), 7.21 (4H, s), 7.37 (2H, q), 7.80 (1H, s) ).

Етап 4: 5-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфинил)фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселинаStep 4: 5- (4-Fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfinyl) phenyl) thiophene-2-methyl carboxylic acid ester

Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилтио)фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина (5.60д) в CH2CI2 (84mL) при 0°С на порции беше прибавен 50 до 60% m-CPBA (5.39д). След като тънкослойната хроматография показа, че реакцията е протекла до край (50% EtOAc в хексан), реакционната смес беше екстрахирана с наситен NaHCO3, изсушена над Na2SO4, филтрувана и изпарена до сухо с цел получаване на заглавното съединение под формата на бяла пяна (5.00д).To a solution of 5- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylthio) phenyl) thiophene-2-methyl carboxylic acid ester (5.60g) in CH 2 Cl 2 (84mL) at 0 ° C was added portionwise 50 to 60% m-CPBA (5.39g). After thin layer chromatography showed that the reaction was complete (50% EtOAc in hexane), the reaction mixture was extracted with saturated NaHCO 3 , dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness to give the title compound as a white foam (5.00g).

’н NMR (CD3COCD3): δ 2.75(3H,s), 3.92(3H,s), 7.15(2H,t), 7.40(2H,q), 7.52(2H,d), 7.66(2H,d), 7.90(1 H,s).1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ 2.75 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.15 (2H, t), 7.40 (2H, q), 7.52 (2H, d), 7.66 (2H. d), 7.90 (1H, s).

Етап 5. 4-(4-(аминосулфонил)фенил)-5-(4флуорфенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселинаStep 5. 4- (4- (Aminosulfonyl) phenyl) -5- (4fluorophenyl) thiophene-2-methyl carboxylic acid ester

5-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфинил)фенил) тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина (0.500д) беше разтворен в TFAA (10.0mL) и загряван на обратен хладник в продължение на половин час. След това разтворителят беше отстранен под вакуум и полученият остатък беше съизпарен 10 пъти с разтвор на EtgN-MeOH (1:1) (100т1_);за да се получи вискозно масло след изпомпване в продължение на няколко часа. Маслото беше разтворено в HOAc (10ml_) и третирано при +10°С с Cl2 в HOAc (1.9М) (3.5mL). След 20 минути разтворителят беше отстранен при понижено налягане и след изпомпване към получената маса от продукта беше прибавен THF (20.0mL). След няколко минути продухване с NH3 при 0°С реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на половин час. След екстракция с разтвор на EtOAc - 25% NH4OAc и пламъчна хроматография (30 до 40% EtOAc в хексан), заглавният продукт беше получен под формата на бяло твърдо вещество (0.210д).The carboxylic acid 5- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfinyl) phenyl) thiophene-2-methyl ester (0.500g) was dissolved in TFAA (10.0mL) and refluxed for half an hour. The solvent was then removed in vacuo and the resulting residue was evaporated 10 times with a solution of EtgN-MeOH (1: 1) (100 mL) ; to obtain viscous oil after pumping for several hours. The oil was dissolved in HOAc (10ml_) and treated at + 10 ° C with Cl 2 in HOAc (1.9M) (3.5mL). After 20 minutes, the solvent was removed under reduced pressure and THF (20.0mL) was added to the resulting mass of the product. After several minutes of purging with NH 3 at 0 ° C, the reaction mixture was stirred at room temperature for half an hour. After extraction with EtOAc solution - 25% NH 4 OAc and flash chromatography (30 to 40% EtOAc in hexane), the title product was obtained as a white solid (0.210g).

'н NMR (CD3COCD3): д 3.90(3H,s), 6.55(2H,bs), 7.13(2H,t), 7.40(2H,q), 7.46(2H,d), 7.83(2H,d), 7.90(1 H,s).1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ 3.90 (3H, s), 6.55 (2H, bs), 7.13 (2H, t), 7.40 (2H, q), 7.46 (2H, d), 7.83 (2H, d). 7.90 (1H, s).

Етап 6. 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорфенил)-5-(2-хидрокси-2-пропил)тиофенStep 6. 3- (4- (Aminosulfonyl) phenyl) -2- (4fluorophenyl) -5- (2-hydroxy-2-propyl) thiophene

Към 4-(4-(аминосулфонил)фенил)-5-(4-флуорфенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина (0.460д) в THF (5.70mL) при 0°С беше добавен MeMgBr (1.4М) в толуен - THF-разтвор (5.00mL). След това сместа беше разбъркана за няколко часа при стайна температура. Реакционната смес беше рязко охладена чрез добавяне на 25% разтвор на NH4OAc, екстрахирана с ЕЮАс и изсушена над Na2SO4. Заглавното съединение беше пречистено чрез пламъчна хроматография (40 до 50% EtOAc в хексан) (О.ЗООд).To 4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) thiophene-2-methyl carboxylic acid ester (0.460g) in THF (5.70mL) at 0 ° C was added MeMgBr (1.4M) in toluene - THF solution (5.00mL). The mixture was then stirred for several hours at room temperature. The reaction mixture was sharply cooled by the addition of 25% NH 4 OAc solution, extracted with EtOAc and dried over Na 2 SO 4 . The title compound was purified by flash chromatography (40 to 50% EtOAc in hexane) (O, 30).

1Н NMR (CD3COCD3): δ 1.65(6H,s), 4.52(1H,S), 6.55(2H,bs), 7.09(3H,m), 7.34(2H,dd), 7.30(2H,m), 7.43(2H,d), 7.82(2H,d). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ 1.65 (6H, s), 4.52 (1H, S), 6.55 (2H, bs), 7.09 (3H, m), 7.34 (2H, dd), 7.30 (2H, m). 7.43 (2H, d), 7.82 (2H, d).

Аналитично изчислено за C1gH18FNO3S2’·Calcd for C 1g H 18 FNO 3 S 2 '·

C,58.31; H.4.60; N,3.58.C, 58.31; H.4.60; N, 3.58.

Намерено ; C.57.94; H,4.66; N,3.44.Found; C.57.94; H, 4.66; N, 3.44.

Пример 2.Example 2.

3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4-флуорфенил)тиофен3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) thiophene

Етап 1.4-(4-(аминосулфонил)фенил)-5-(4-флуорфенил) тиофен-2-карбоксилна киселинаStep 1.4- (4- (Aminosulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) thiophene-2-carboxylic acid

Към разтвор на 4-(4-(аминосулфонил)фенил)-5(флуорфенил) тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина( пример 1, етап 5 ) (0.210 g ) в THF ( 2.0 mL ) бяха добавени МеОН ( 1.0 mL ), 1N NaOH (1.0 mL ) и няколко капки 10N NaOH. Получената смес беше нагрята при 45°С за 2 часа и след това взаимодействието беше разпределено между EtOAc и HCI (3N), за да се получи заглавният продукт под формата на бяло твърдо вещество (0.200д).To a solution of 4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -5 (fluorophenyl) thiophene-2-methyl carboxylic acid ester (example 1, step 5) (0.210 g) in THF (2.0 mL) was added MeOH (1.0 mL) ), 1N NaOH (1.0 mL) and a few drops of 10N NaOH. The resulting mixture was heated at 45 ° C for 2 hours and then the reaction was partitioned between EtOAc and HCl (3N) to give the title product as a white solid (0.200g).

1Н NMR (CD3COCD3): δ 6.60(2H,s), 7.15(2H,t), 7.35(2H,q), 7.45(2H,d), 7.82(2H,d), 7.87(1 H,s). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ 6.60 (2H, s), 7.15 (2H, t), 7.35 (2H, q), 7.45 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.87 (1H, s) .

Етап 2. 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорфенил)тиофенStep 2. 3- (4- (Aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) thiophene

Към разтвор на 3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4флуорфенил) тиофен-2-карбоксилна киселина (0.280д) в хинолин (4.0mL) беше добавен Cu-бронз (О.ЗООд). След половин час инкубиране при 180°С под азот, реакционната смес беше екстрахирана с EtOAc и 3N HCI, изсушена над Na2SO4 и пречистена чрез пламъчна хроматография (30% EtOAc в хексан). за да се получи заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (0.180д).To a solution of 3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4fluorophenyl) thiophene-2-carboxylic acid (0.280g) in quinoline (4.0mL) was added Cu-bronze (O.30g). After a half hour incubation at 180 ° C under nitrogen, the reaction mixture was extracted with EtOAc and 3N HCl, dried over Na 2 SO 4 and purified by flash chromatography (30% EtOAc in hexane). to give the title compound as a white solid (0.180g).

1H NMR (CD3COCD3): <5 6=60(2H,bs), 7.15(2H,t), 7.29(1 H,d), 7.35(24,q), 7.45(2H,d), 7.60(1 H,d), 7.83(2H,d). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): <5 6 = 60 (2H, bs), 7.15 (2H, t), 7.29 (1H, d), 7.35 (24, q), 7.45 (2H, d), 7.60 (1 H, d), 7.83 (2H, d).

Анализ: Изчислено за C16H12FNO2S2Analysis: Calculated for C 16 H 12 FNO 2 S 2

0,57.65; Η,3.60; N,4.20 Намерено: 0,57.62; Η,3.59; N,4.150,57.65; Η, 3.60; N, 4.20 Found: 0.57.62; Η, 3.59; N, 4.15

Пример 3.Example 3.

3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-(4-флуорфенил)-5-(2пропил) тиофен 1Н NMR (CD3COCD3): δ 1.40(6H,d), 3.25(1 Н, септаплет), 6.58(2H,bs), 7.05(1 Н,S), 7.15(2H,t), 7.32(2H,dd), 7.46(2H,d), 7.80(2H,d).3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) -5- (2-propyl) thiophene 1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ 1.40 (6H, d), 3.25 (1H, septaplet), 6.58 ( 2H, bs), 7.05 (1H, S), 7.15 (2H, t), 7.32 (2H, dd), 7.46 (2H, d), 7.80 (2H, d).

Анализ: Изчислено за C19H18FNO2S2 Analysis: Calculated for C 19 H 18 FNO 2 S 2

0,60.80; Η,4.80; N,3.73 Намерено: 0,60.59; Η,4.45; N,3.600.60.80; Η, 4.80; N, 3.73 Found: 0.60.59; 4., 4.45; N, 3.60

Пример 4.Example 4.

3-(4-(аминосулфонил)фенил)-2-циклохексилтиофен 1Н NMR (CD3)2)CO): <5 1.24-1.40(3H,m), 1.40-1.56(2H,m), 1.65-1,85(3H,m), 1.90-2.0(2H,m), 3.18(1H,m), 6.58(2H,bs), 7.05(1 H,d), 7.37(1 H,d), 7.58(2H,d), 7.97(2H,d).3- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2-cyclohexylthiophene 1 H NMR (CD 3) 2 CO): < 5 1.24-1.40 (3H, m), 1.40-1.56 (2H, m), 1.65-1,85 (3H, m), 1.90-2.0 (2H, m), 3.18 (1H, m), 6.58 (2H, bs), 7.05 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.58 (2H, d) ), 7.97 (2H, d).

Пример 5.Example 5.

5-(4-карбоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил) тиофен-2-карбоксилна киселина5- (4-Carboxyphenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) thiophene-2-carboxylic acid

Етап 1. 4-(2-(4-(метилтио)фенил)-1 -оксо-етил) метилов естер на бензоената киселинаStep 1. 4- (2- (4- (Methylthio) phenyl) -1-oxo-ethyl) benzoic acid methyl ester

Към метил 4-формилбензоат (10.30 д) в 1,2дихлоретан при стайна температура бяха прибавени TMS-CN (6.58 ml_) и Znl2(2.00g) и след половин час престой при стайна температура разтворителят беше отстранен под вакуум. Към получения TMS-цианхидрин (5.00д) в THF (22,0 mL) при -78°С на капки беше добавен 0.87 М разтвор на LDA в TFA (26.2 mL). След период от половин час, на капки в продължение на половин час беше добавян THF- разтвор (10.0 mL) наTo methyl 4-formylbenzoate (10.30 g) in 1,2 dichloroethane at room temperature were added TMS-CN (6.58 ml_) and Znl 2 (2.00g) and after half an hour at room temperature the solvent was removed in vacuo. To the resulting TMS-cyanhydrin (5.00g) in THF (22.0 mL) at -78 ° C was added dropwise a 0.87 M solution of LDA in TFA (26.2 mL). After a half hour, a THF solution (10.0 mL) was added dropwise over a half hour.

4-(хлорметил)тиоанизол?след това температурата беше доведена бавно до -20°С, след това до 5°С за 2 часа и беше добавен 1N разтвор на TBAF в THF (50.0 mL). След добавянето на 25% воден разтвор на NH4OAc реакционната смес беше екстрахирана с EtOAc, изсушена над Na2SO4, изпарена под вакуум и пречистена чрез пламъчна хроматография ( 20 до 30% EtOAc в хексан ), за да се получи заглавното съединение под формата на бяло твърдо вещество (7л00д).4- (chloromethyl) thioanisole? Then the temperature was slowly brought to -20 ° C, then to 5 ° C for 2 hours and a 1N solution of TBAF in THF (50.0 mL) was added. After the addition of 25% aqueous NH 4 OAc solution, the reaction mixture was extracted with EtOAc, dried over Na 2 SO 4 , evaporated in vacuo and purified by flash chromatography (20 to 30% EtOAc in hexane) to give the title compound under the form of a white solid (7l00g).

Етап 2. 4-(1-оксо-2-(4(метилсулфонил) фенил)етил) метилов естер на бензоевата киселинаStep 2. 4- (1-Oxo-2- (4 (methylsulfonyl) phenyl) ethyl) benzoic acid methyl ester

Към 7.10 д 4-(2-(4-метилтио)фенил)-1-оксоетил)метилов естер на бензоената киселина в МеОН (100mL) при 0°С беше добавен оксон (21.0 д) във вода (20.0 mL). След няколко часа престой при стайна температура реакционната смес беше екстрахирана с EtOAc и вода с цел след пламъчна хроматографияTo 7.10 g of 4- (2- (4-methylthio) phenyl) -1-oxoethyl) benzoic acid methyl ester in MeOH (100mL) at 0 ° C was added oxone (21.0 g) in water (20.0 mL). After several hours at room temperature, the reaction mixture was extracted with EtOAc and water for flash chromatography

Т - ... ·.T - ... ·.

(50 до 100% EtOAc в хексан), заглавният продукт да се получи под формата на бяло твърдо вещество (3.20 д).(50 to 100% EtOAc in hexane) to give the title product as a white solid (3.20 g).

1Н NMR (CD3COCD3): д 3.10(3H,S), 3.95(3H,S), 4.65(2H,s), 7.60(2H,d), 7.96(2H,d), 8.20(4H,q). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ 3.10 (3H, S), 3.95 (3H, S), 4.65 (2H, s), 7.60 (2H, d), 7.96 (2H, d), 8.20 (4H, q).

Етап 3: цис, транс 4-(1-хлор-3-оксо-2-(4(метилсулфонил) фенил) -1-пропенип) метилов естер на бензоената киселинаStep 3: Cis, Trans 4- (1-Chloro-3-oxo-2- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -1-propenyl) benzoic acid methyl ester

Към разтвор на 4-(1оксо-2-((4-метилсулфонил) фенил)етил) бензоена киселина(1.70д) в 1,2-дихлоретан (15.0 mL) беше добавен 3,3 М реагент на Vilsmeier (6,2mL) и DMAP (0.624 g). Получената смес беше нагрявана при 80°С в продължение на 4 часа. След това реакционната смес беше екстрахирана с 25% воден разтвор на NH4OAc и EtOAc. След изсушаване над Na2SO4 и изпаряване заглавното съединение беше получено под формата на масло и използвано като такова в следващия етап.To a solution of 4- (1 oxo-2 - ((4-methylsulfonyl) phenyl) ethyl) benzoic acid (1.70g) in 1,2-dichloroethane (15.0 mL) was added 3.3 M Vilsmeier reagent (6.2mL) and DMAP (0.624 g). The resulting mixture was heated at 80 ° C for 4 hours. The reaction mixture was then extracted with 25% aqueous NH 4 OAc and EtOAc. After drying over Na 2 SO 4 and evaporating, the title compound was obtained in the form of an oil and used as such in the next step.

Етап 4. 5-(4-метоксикарбонип)фенил-4-(4(метилсулфонил)-фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксипната киселинаStep 4. 5- (4-Methoxycarbonyl) phenyl-4- (4 (methylsulfonyl) -phenyl) thiophene-2-methyl carboxylic acid ester

Получен от 4-(1-хлор-3-оксо-2-(4-метилсулфонил)фенил)-1- пропенил)метилов естер на бензоената киселина, както в пример 1, етап 3.Prepared from 4- (1-chloro-3-oxo-2- (4-methylsulfonyl) phenyl) -1-propenyl) benzoic acid methyl ester as in Example 1, Step 3.

1Н NMR (CD3COCD3): δ 3.13(3H,s), 3.85 и 3.92(6H,2s), 7.50(2H,d), 7.55(24,d), 7.90(2H,d), 7.92(1 H,s), 7.92(2H,d). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ 3.13 (3H, s), 3.85 and 3.92 (6H, 2s), 7.50 (2H, d), 7.55 (24, d), 7.90 (2H, d), 7.92 (1H. s), 7.92 (2H, d).

100100

Етап 5. 5-(4-(карбоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-тиофен-2-карбоксилна киселинаStep 5. 5- (4- (Carboxyphenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -thiophene-2-carboxylic acid

Получена от 5-(4-(метоксикарбонил)фенил)-4-(4(метил) сулфонил)фенил)тиофен-2-метилов естер на карбоксилната киселина, както в пример 2, етап 1.Prepared from 5- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -4- (4 (methyl) sulfonyl) phenyl) thiophene-2-methyl carboxylic acid ester, as in Example 2, Step 1.

1Н NMR (CD3COCD3): δ 3.15(3H,s), 7.50(2H,d), 7.62(2H,d), 7.95(2H,d), 7.98(1 H,s), 8.05(2H,d). 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ 3.15 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.95 (2H, d), 7.98 (1H, s), 8.05 (2H , d).

Анализ: изчислено за C19H14O6S2 *0-1 H2OAnalysis calculated for C 19 H 14 O 6 S 2 * 0–1 H 2 O

C,56.46; Η,3.51C, 56.46; 3., 3.51

Намерено: С,56.18; Н,3.51Found: C, 56.18; H, 3.51

Пример 6.Example 6

4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-(4(метилсулфонил)фенил)тиазол4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5- (4 (methylsulfonyl) phenyl) thiazole

Етап 1. 1-(4-флуорфенил)-2-(4-(метилсулфонил)фенил) етанонStep 1. 1- (4-Fluorophenyl) -2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanone

Към 1 -(4-флуорфенил)-2-(4-(метилтио)фенил)етанон от пример 1, етап 1(17.9 д) в разтвор на СН2С12МеОН (272.0 mL/27.0mL) при 0°С беше прибавенTo 1- (4-fluorophenyl) -2- (4- (methylthio) phenyl) ethanone from Example 1, step 1 (17.9 g) in a solution of CH 2 Cl 2 MeOH (272.0 mL / 27.0mL) at 0 ° C was added

МРРМ(28.0 д). След това охлаждащата баня беше отстранена и реакционната смес беше разбърквана 1 час при стайна температура. При 0°С беше прибавено допълнително количество МРРМ (28.0 д) и реакционната смес оставена за 1.5 часа при стайна температура. Неразтвореният материал бешеMTORM (28.0 g). The cooling bath was then removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. At 0 ° C an additional amount of MPPM (28.0 g) was added and the reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 1.5 hours. The undissolved material was

101 филтруван, което беше последвано от изпаряване на разтворителите, след това остатъкът беше екстрахиран с CH2CI2-NaHCO3. След изпаряване под вакуум полученото твърдо вещество беше промито с етерхексан (1:1) и филтрувано, за да се получи заглавното съединение (16.8д).101 filtered, which was followed by evaporation of the solvents, then the residue was extracted with CH 2 Cl 2 -NaHCO 3 . After evaporation in vacuo, the resulting solid was washed with ether hexane (1: 1) and filtered to give the title compound (16.8g).

1Н NMR (CD3COCD3): <5 3.13(3H,s), 3.58(2H,s), 7.29(2H,t), 7.55(2H,d), 7.88(2H,d), 8.20(2H,dd). 1 H NMR (CD 3 COCD 3):? 5 3.13 (3H, s), 3.58 (2H, s), 7.29 (2H, t), 7.55 (2H, d), 7.88 (2H, d), 8.20 (2H, dd) .

Етап 2. 2-бром-1-(4-флуорфенил)-2-(4(метилсулфонил) фенил)-етанонStep 2. 2-Bromo-1- (4-fluorophenyl) -2- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -ethanone

Към 1 -(4-флуорфенил-2-(4-метилсулфонил)фенил)етанон (1.00д) в СН2С12, съдържащ СНС13 (1.0 mL) и Ccl4 (1.0 mL) беше добавен бром (0.614 д). След 1 час престой на пряка слънчева светлина реакционната смес беше рязко охладена с Na2S2O4, екстрхирана с СН2С12, продуктът, изсушен над Na2SO4 и изпарен, за да се получи заглавното съединение, което беше използвано като такова в следващия етап (1.10д).To 1- (4-fluorophenyl-2- (4-methylsulfonyl) phenyl) ethanone (1.00g) in CH 2 Cl 2 containing CHCl 3 (1.0 mL) and Ccl 4 (1.0 mL) was added bromine (0.614 g). After 1 hour of direct sunlight, the reaction mixture was sharply cooled with Na 2 S 2 O 4 extracted with CH 2 Cl 2 , the product dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give the title compound, which was used as the such in the next step (1.10e).

1Н NMR (CD3COCD3): <5 3.10(3H,s), 7.05(1H,s), 7.30(2H,t), 7.87(2H,d), 7.95(2H,d), 8.25(2H,dd). 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ):? 5 3.10 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.30 (2H, t), 7.87 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.25 (2H , dd).

Етап 3. 4-(4-флуорфенил)-2-метил-5-(4-метилсулфонил) фенил)-тиазолStep 3. 4- (4-Fluorophenyl) -2-methyl-5- (4-methylsulfonyl) phenyl) -thiazole

Към 2-бром-1 -(4-флуорфенил)-2-(4-(метилсулфонил) -фенил)-етанон(1.10д) в етанол (15.0mL) бяха добавени тиоацетамид (0.266д) и пиридин (0.300mL). След 2 часа загряване на обратен хладник реакционната смес бешеThioacetamide (0.266g) and pyridine (0.300mL) were added to 2-bromo-1- (4-fluorophenyl) -2- (4- (methylsulfonyl) -phenyl) -ethanone (1.10g) in ethanol (15.0mL). After 2 hours of reflux, the reaction mixture was

102 екстрахирана с EtOAc, 25% NH4OAc и пречистена чрез пламъчна хроматография (50% EtOAc в хексан, след това 90% Et2O в хексан), за да се получи заглавното съединение (0.320д).102 was extracted with EtOAc, 25% NH 4 OAc and purified by flash chromatography (50% EtOAc in hexane then 90% Et 2 O in hexane) to give the title compound (0.320g).

’н NMR (CD3COCD3): <5 2.72(3H,S), 3.15(3H,s), 7.09(2H,t), 7.52(2H,dd), 7.60(2H,d), 7.92(2H,d).< 1 &gt; H NMR (CD3COCD3): &lt; 5 2.72 (3H, S), 3.15 (3H, s), 7.09 (2H, t), 7.52 (2H, dd), 7.60 (2H, d), 7.92 (2H, d) .

Анализ: Analysis: Изчислено за C17H14FNO2S2 С,58.78; Н,4.03; N,4.03Calculated for C 17 H 14 FNO 2 S 2 C, 58.78; H, 4.03; N, 4.03 Намерено: Found: С, 58.71; Н,4.17; N,3.85 C, 58.71; H, 4.17; N, 3.85

Пример 7:Example 7:

2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилсулфонил)фенил)-2- циклопентен-1 -он2- (4-fluorophenyl) -3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2-cyclopenten-1-one

Етап 1. Stage 1. 1 -(4-флуорфенил)-5-хексен-2-он 1- (4-fluorophenyl) -5-hexen-2-one

Към суспензия от 14.6 д (80 mmol) CdCI2 в 200 mL етер, охладена до 0°С.бяха прибавени на капки 115 mL 1.3 М разтвор на З-бутен-1 -магнезиев бромид. Сместа беше загрявана на обратен хладник 1 час, след което етерът беше отстранен чрез дестилация. Беше добавен бензен (500 mL), последван от разтвор на 17.5 g (100 mmol) 4-флуорфенилацетил хлорид. След 1 час загряване на обратен хладник реакционната смес беше рязко охладена с 200 mL наситен воден разтвор на NH4CI, 50 mL 1N HCI и екстрахирана с 200 mL хексан/EtOAc в съотношение 1:1. Органичната фаза беше изсушена над MgSO4 и концентрирана. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, катоTo a suspension of 14.6 g (80 mmol) of CdCl 2 in 200 mL of ether cooled to 0 ° C was added dropwise 115 mL of a 1.3 M solution of 3-butene-1-magnesium bromide. The mixture was refluxed for 1 hour, then the ether was removed by distillation. Benzene (500 mL) was added, followed by a solution of 17.5 g (100 mmol) of 4-fluorophenylacetyl chloride. After 1 hour at reflux, the reaction mixture was sharply cooled with 200 mL of saturated aqueous NH 4 Cl, 50 mL of 1N HCl and extracted with 200 mL of hexane / EtOAc in a 1: 1 ratio. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography such as

103 елюирането беше извършено с хексан/ EtOAc (4:1), за да се получат 15 g от заглавният продукт на този етап.103 elution was performed with hexane / EtOAc (4: 1) to give 15 g of the title product at this step.

1Н NMR (CDCI3): 6 2.40(24,t), 2.53(2H,t), 3.63(24,s), 4.90-4.98(24,m), 5.67-5.78(1 H,m), 6.98(2H,t), 7.13(2H,m). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2.40 (24, t), 2.53 (2H, t), 3.63 (24, s), 4.90-4.98 (24, m), 5.67-5.78 (1H, m), 6.98 (2H, t), 7.13 (2H, m).

Етап 2. 1-(4-флуорфенил)-5-оксо-2-пентанонStep 2. 1- (4-Fluorophenyl) -5-oxo-2-pentanone

Разтвор на 14 g 1-(4-флуорфенил-5-хексен-2-он в 200 mL CH2CI2/MeOH (3:1) беше охладен до -78°С и третиран с излишък на озон. Получената смес беше обработена с 15 g трифенилфосфин и разбърквана 1 час при стайна температура. Реакционната смес беше концентрирана и беше проведена пламъчна хроматография с хексан/EtOAc (3:1), за да се получат 8д кетоапдехид от заглавния продукт.A solution of 14 g of 1- (4-fluorophenyl-5-hexen-2-one in 200 mL of CH 2 Cl 2 / MeOH (3: 1) was cooled to -78 ° C and treated with an excess of ozone. with 15 g of triphenylphosphine and stirred for 1 hour at room temperature The reaction mixture was concentrated and flash chromatography with hexane / EtOAc (3: 1) was obtained to give 8 g of ketoapdehyde from the title product.

1Н NMR (CDCI3) d 2.72( 4H.S), 3.71 (24,S), 6.99(2H,t), 7.14(24,m), 9.73(14,s). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 2.72 (4H.S), 3.71 (24, S), 6.99 (2H, t), 7.14 (24, m), 9.73 (14, s).

Етап 3. 2-(4-флуорфенил)-2-циклопентен-1-онStep 3. 2- (4-Fluorophenyl) -2-cyclopenten-1-one

Разтвор на 8g 1-(4-флуорфенил)-5-оксо-2-пентанон в 300 mL МеОН беше третиран с 2g NaOMe. Сместа беше разбъркана за 2 часа и след това рязко охладена с 5 mL НОАс. Разтворителят беше изпарен и остатъкът пречистен чрез пламъчна хроматография, като елюирането беше извършено с хексан/EtOAc (3:1), зада се получи 7д от заглавния продукт.A solution of 8g of 1- (4-fluorophenyl) -5-oxo-2-pentanone in 300 mL of MeOH was treated with 2g of NaOMe. The mixture was stirred for 2 hours and then sharply cooled with 5 mL of HOAc. The solvent was evaporated and the residue purified by flash chromatography eluting with hexane / EtOAc (3: 1) to give 7g of the title product.

1Н NMR (CDCI3) <5 2.57(2Н,т), 2.68(2Н,т), 1 H NMR (CDCl 3 ) ≤ 5 2.57 (2H, m), 2.68 (2H, m),

7.04(2H,J=8.8Hz,t), 7.67(2H,J=8.8, 5.5Hz,dd), 7.77(1 Н,т).7.04 (2H, J = 8.8Hz, t), 7.67 (2H, J = 8.8, 5.5Hz, dd), 7.77 (1H, m).

104104

Етап 4. 1-(4-метилтио)фенил)-2-(4-флуорфенил)-2циклопентен-1 -олStep 4. 1- (4-Methylthio) phenyl) -2- (4-fluorophenyl) -2-cyclopenten-1-ol

Към разтвор на 3.86 g (19 mmol) 4-бромтиоанизол в 90 mL Et2O, охладен до -78°С, на капки бяха добавени 22mL 1.7 М разтвор на t-BuLi в пентан (38 mmol). Реакционната смес беше разбърквана 15 минути при 78°С и към нея бяха добавени 2.23 g разтвор на 2-(4флуорфенил)-2-циклопентен-1-он в 10 mL Et2O. След разбъркване 15 минути при -78°С, реакционната смес беше затоплена до 0°С и рязко охладена с 50 mL наситен разтвор на NH4CI. Продуктът беше екстрахиран с 100 mL EtOAc, изсушен над Na2SO4 и пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (4:1), за да се получи 3.4 g от желания продукт.To a solution of 3.86 g (19 mmol) of 4-bromothioanisole in 90 mL of Et 2 O, cooled to -78 ° C, was added dropwise 22mL of a 1.7 M solution of t-BuLi in pentane (38 mmol). The reaction mixture was stirred for 15 minutes at 78 ° C and 2.23 g of 2- (4fluorophenyl) -2-cyclopenten-1-one in 10 mL Et 2 O was added to it. After stirring for 15 minutes at -78 ° C, the reaction was the mixture was warmed to 0 ° C and quenched with 50 mL saturated NH 4 Cl solution. The product was extracted with 100 mL EtOAc, dried over Na 2 SO 4 and purified by flash chromatography eluting with hexane / EtOAc (4: 1) to give 3.4 g of the desired product.

1Н NMR (CDCI3) d 2.12(1 H,s), 2.34(2H,m), 2.44(3H,s), 2.422.52(1 H,m), 2.56-2.65(1 H,m), 6.37(1 H,m), 1 H NMR (CDCl 3 ) d 2.12 (1H, s), 2.34 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.422.52 (1H, m), 2.56-2.65 (1H, m). 6.37 (1H, m),

6.84(24,J=8.7Hz,t), 7.17(2H,J=8.3Hz,d), 7.24-7.33(4H,m).6.84 (24, J = 8.7Hz, t), 7.17 (2H, J = 8.3Hz, d), 7.24-7.33 (4H, m).

Етап 5. 2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилтио)фенил)-2циклопентен-1 -онStep 5. 2- (4-Fluorophenyl) -3- (4- (methylthio) phenyl) -2-cyclopenten-1-one

Към суспензия от РСС (4.5 д, 20.9 mmol) и 10 д безводно 4А- молекулно сито в 150 mL CH2CI2 беше прибавен разтвор на 2.2 д (7.3 mmol) 1-(4метилтио)фенил)-2-(4-флуорфенил)-2-циклопентен-1-ол в 20 mL CH2CI2. Сместа беше разбърквана 1 час при стайна температура и след това разредена с 300 mL Et2O. След филтруване и концентриране, остатъкътA solution of 2.2 g (7.3 mmol) 1- (4methylthio) phenyl) -2- (4-fluorophenyl ) was added to a suspension of PCC (4.5 g, 20.9 mmol) and 10 g of anhydrous 4A molecular sieve in 150 mL of CH 2 Cl 2. ) -2-cyclopenten-1-ol in 20 mL of CH 2 Cl 2 . The mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then diluted with 300 mL Et 2 O. After filtration and concentration, the residue

105 беше подложен на пламъчна хроматография с хексан/EtOAc (2:1), за да се получи 1.5 g от заглавният продукт.105 was subjected to flash chromatography with hexane / EtOAc (2: 1) to give 1.5 g of the title product.

’н NMR (CDCI3) δ 2.45(3H,s), 2.68(2H,m), 3.00(2H,m), 7.02(2H,J=8.6Hz,t), 7.11 (2H,J=8.6Hz,d), 7.15-7.23(4H,m).1 H NMR (CDCl 3 ) δ 2.45 (3H, s), 2.68 (2H, m), 3.00 (2H, m), 7.02 (2H, J = 8.6Hz, t), 7.11 (2H, J = 8.6Hz, d), 7.15-7.23 (4H, m).

Етап 6. 2-(4-флуорфенил)-3-(4-(метилсулфонил)фенил)-Step 6. 2- (4-Fluorophenyl) -3- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -

2-циклопентен-1 -он2-cyclopenten-1-one

Към разтвор на 50 mg (0.17 mmol) 2-(4флуорфенил)-3-(4-метилтио)фенил-2-циклопентен-1 -он в 8 mL CH2CI2/MeOH (10:1) бяха прибавени 124 mg (0.2 mmol) МРРМ. Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 2 часа и след това разредена с 10 mL хексан/EtOAc (1:). След филтруване и концентриране остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с EtOAc/хексан (2:1), за да се получи 45 mg от заглавния продукт.To a solution of 50 mg (0.17 mmol) of 2- (4-fluorophenyl) -3- (4-methylthio) phenyl-2-cyclopenten-1-one in 8 mL of CH 2 Cl 2 / MeOH (10: 1) was added 124 mg ( 0.2 mmol) MPPM. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with 10 mL hexane / EtOAc (1 :). After filtration and concentration, the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc / hexane (2: 1) to give 45 mg of the title product.

1Н NMR (ацетон-с16) ό 2.67(2H,m), 3.14(3H,sO, 3.16(2H,m), 7.05-7.10(2H,m), 7.20-7.25(2H,m), 7.63(2H,d), 7.93(2H,d). 1 H NMR (acetone-C1 6 ) ό 2.67 (2H, m), 3.14 (3H, sO, 3.16 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.63 ( 2H, d), 7.93 (2H, d).

Пример 8.Example 8.

4-(4-(метилсулфонил)фенил)-5-(4-флуорфенил)изотиазол4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (4-fluorophenyl) isothiazole

Към разтвор на 338 mg (1 mmol) цис, транс 3-хлор-To a solution of 338 mg (1 mmol) of cis, trans 3-chloro-

3-(4-флуорфенил-2-(4-(метилсулфонил)фенил)пропенал в 5 mL ацетон бяха прибавени 230 mg (3 mmol) NH4SCN. Реакционната смес беше загрявана на обратен хладник3- (4-fluorophenyl-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) propenyl in 5 mL acetone 230 mg (3 mmol) NH 4 SCN was added. The reaction mixture was heated to reflux.

106 часа и след това рязко охладена с 20 mL наситен разтвор на NaHCO3. Продуктът беше екстрахиран с 100 mL EtOAc, изсушен над Na2SO4, концентриран и пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (3:2), за да се получи 250 mg от заглавния продукт.106 h and then sharply cooled with 20 mL of saturated NaHCO 3 solution. The product was extracted with 100 mL EtOAc, dried over Na 2 SO 4 , concentrated and purified by flash chromatography eluting with hexane / EtOAc (3: 2) to give 250 mg of the title product.

1Н NMR (CDCI3) δ 8.57(1 H,s), 7.93(3H,d), 7.50(2H,d), 7.30(21-1,t), 7.08(2H,t). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.57 (1H, s), 7.93 (3H, d), 7.50 (2H, d), 7.30 (21-1, t), 7.08 (2H, t).

Пример 9.Example 9.

3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Етап 1. 2-бром-1-(4-(метилсулфонил)фенил)етанонStep 1. 2-Bromo-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanone

Към разтвор на 197 g 4-(метилтио)ацетофенон (JACS 1952, 74, р. 5475) в 700 mL МеОН и 3500 mL CH2CI2 бяха прибавени 881 g ММРР в продължение на 30 минути. След престой от 3 часа при стайна температура реакционната смес беше филтрувана и филтратът беше промит с 2 L наситен воден разтвор на NaHCO3 и 1L солеви разтвор. Водната фаза беше допълнително екстрахирана с 2 L СН2С12. Обединените екстакти бяха изсушени над Na2SO4 и концентрирани, за да се получи 240 g 4-(метилсулфонил)ацетофенон под формата на бяло твърдо вещество.To a solution of 197 g of 4- (methylthio) acetophenone (JACS 1952, 74, p. 5475) in 700 mL of MeOH and 3500 mL of CH 2 Cl 2 were added 881 g of MMPR for 30 minutes. After staying at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was filtered and the filtrate was washed with 2 L saturated aqueous NaHCO 3 and 1L brine. The aqueous phase was further extracted with 2 L CH 2 Cl 2 . The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give 240 g of 4- (methylsulfonyl) acetophenone as a white solid.

Към охладен (-5°С) разтвор на 174 g 4(метилсулфонил) ацетофенон в 2.5 L СНС13 бяха добавени 20 mg AICI3, последвани от разтвор на 40 mL Вг2 в 300 mL CHCI3. След това реакционната смес бешеTo a cooled (-5 ° C) solution of 174 g 4 (methylsulfonyl) acetophenone in 2.5 L CHCl 3 was added 20 mg AICI 3 followed by a solution of 40 mL Br 2 in 300 mL CHCl 3 . Then the reaction mixture was

107 третирана с 1.5 L вода и хлороформът беше отделен. Водният слой беше екстрахиран с 1 L EtOAc. Обединените екстракти бяха изсушени над Na2SO4 и концентрирани. Суровият продукт беше рекристапизиран от EtOAc/хексан (50/50), за да се получи 210 g 2-бром-1-(4-метилсулфонил)фенил)етанон под формата на бяло твърдо вещество.107 was treated with 1.5 L of water and chloroform was separated. The aqueous layer was extracted with 1 L EtOAc. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was recrystallized from EtOAc / hexane (50/50) to give 210 g of 2-bromo-1- (4-methylsulfonyl) phenyl) ethanone as a white solid.

Етап 2.Stage 2.

Към продукта от етап 1 (216 mG); разтворен в ацетонитрил (4 mL), беше добавен Et3N (0.26mL). последван от 4-флуорфенилоцетна киселина(102 mG). След 1,5 часа престой при стайна температура бяха добавени 0.23 mL DBU. Реакционната смес беше разбърквана още 45 минути и след това третирана с 5 mL 1N HCI. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над Na2SO4 и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография (40% EtOAc в хексан), за да се получи 150 mG от заглавното съединение под формата на твърдо вещество.To the product of step 1 (216 mG) ; dissolved in acetonitrile (4 mL), Et 3 N (0.26mL) was added. followed by 4-fluorophenylacetic acid (102 mG). After 1.5 hours at room temperature, 0.23 mL of DBU was added. The reaction mixture was stirred for an additional 45 minutes and then treated with 5 mL of 1N HCl. The product was extracted with EtOAc, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (40% EtOAc in hexane) to give 150 mG of the title compound as a solid.

1Н NMR (CD3COCD3): δ 3.15(3H,s), 5.36(3H,s), 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ 3.15 (3H, s), 5.36 (3H, s),

7.18(2H,J=8.9Hz,t), 7.46(2H,m), 7.7(2H,J=8.65Hz,d),7.18 (2H, J = 8.9Hz, t), 7.46 (2H, m), 7.7 (2H, J = 8.65Hz, d),

7.97(2H,J=8.68,d).7.97 (2H, J = 8.68, d).

Пример 10.Example 10.

3-(4-фпуорфенил)-4-(4-(аминосулфонил)фенил)-2(2Н)фуранон 1H NMR (CD3COCD3): δ 5.34(2H,s), 6.67(2H,bd),3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2 (2H) furanone 1 H NMR (CD 3 COCD 3 ): δ 5.34 (2H, s), 6.67 (2H, bd).

7.18(2H,m), 7.46(2H,m), 7.61 (2H,m), 7.90(2H,m).7.18 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.90 (2H, m).

т.т. 187-188°C (d).mp 187-188 ° C (d).

108108

Пример 11.Example 11.

3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)фуран3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) furan

Етап 1.Stage 1.

Към продукта от пример 10 (0.2д) в THF (5mL) и толуен (3mL) при -78°С бавно беше прибавен разтвор на DIBAL (0.72mL, 1М в толуен). След 15 минути разтворът беше загрят до 0°С за още 15 минути. След това сместа беше излята в охладен воден разтвор на натриево-калиев тартарат и EtOAc. Органичният слой беше разбъркван половин час с няколко кристала от камфор сулфонова киселина. След това този разтвор беше концентриран и пречистен чрез пламъчна хроматография, за да се получи заглавниятпродукт.To the product of Example 10 (0.2g) in THF (5mL) and toluene (3mL) at -78 ° C was slowly added a solution of DIBAL (0.72mL, 1M in toluene). After 15 minutes, the solution was heated to 0 ° C for another 15 minutes. The mixture was then poured into cooled aqueous sodium potassium tartrate and EtOAc. The organic layer was stirred for half an hour with several crystals of camphor sulfonic acid. This solution was then concentrated and purified by flash chromatography to give the title product.

1Н NMR (CDCI3): <5 3.1(3H,s), 7.02(2H,J=8.9,t), 7.18(2H,m), 7.4(2H,J=8.8Hz,d), 7.58(1 H,S), 7.68(1 H,s), 1 H NMR (CDCI 3 ):? 5 3.1 (3H, s), 7.02 (2H, J = 8.9, t), 7.18 (2H, m), 7.4 (2H, J = 8.8Hz, d), 7.58 (1 H, S), 7.68 (1H, s),

7.85(2H,J=8.8Hz,d).7.85 (2H, J = 8.8 Hz, d).

Пример 12. 5,5диметил-3-(4-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранонExample 12. 5,5 dimethyl-3- (4-fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone

Етап 1.Stage 1.

Метил2-триметилсилилоксиизобутиратMethyl 2-trimethylsilyloxyisobutyrate

Към 1.2mL (10.4mmol) разтвор на метил 2хидроксиизобутират в 50mL СН2СН2 бяха добавени 1.2д (17.6mmol) имидазол и 2.1 mL (16.6mmol) TMSCI. Сместа беше разбърквана при стайна температура вTo a 1.2mL (10.4mmol) solution of methyl 2hydroxyisobutyrate in 50mL CH 2 CH 2 were added 1.2g (17.6mmol) imidazole and 2.1 mL (16.6mmol) TMSCI. The mixture was stirred at room temperature at

109 продължение на един и половина часа и рязко охладена чрез прибавяне на 20 mL вода. Органичният слой беше изсушен над MgSO4> концентриран и пропуснат през къса силикагелова колонка, елюиран с хексан/EtOAc (9:1). Изпаряването на разтворителя доведе до получаването на 1.27д от заглавното съединение под формата на безцветно масло. 1Н NMR (CD3COCD3): δ O.O8(9H,S), 1.38(6H,s), 3.67(34,s).109 for one and a half hours and cooled sharply by adding 20 mL of water. The organic layer was dried over MgSO 4> concentrated and passed through a short silica gel column eluting with hexane / EtOAc (9: 1). Evaporation of the solvent gave 1.27g of the title compound as a colorless oil. 1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ O.O8 (9H, S), 1.38 (6H, s), 3.67 (34, s).

Етап 2.Stage 2.

2-три метил сил ил o кс и-4’-(метилтио) изобути рофено н2-tri methylphenyl or-4 '- (methylthio) isobutyl rofeno n

Разтвор на 204mg (1 .Ommol) 4-бромтиоанизол в 2.5mL THF беше охладен до -78°С и третиран с разтвор на 0.42mL 2.5М n-BuLi в хексан. След разбъркване при 78°С за един час, беше прибавен разтвор на 380mg (2.Ommol) метил 2-триметилсилилоксиизобутират в 2mL THF. Сместа беше разбърквана в продължение на 2 часа при -78°С и след това рязко охладена с NH4OAc буфер. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (19:1), за да се получи 95mg от заглавния продукт.A solution of 204mg (1mmol) of 4-bromothioanisole in 2.5mL of THF was cooled to -78 ° C and treated with a solution of 0.42mL of 2.5M n-BuLi in hexane. After stirring at 78 ° C for one hour, a solution of 380mg (2.Ommol) methyl 2-trimethylsilyloxyisobutyrate in 2mL THF was added. The mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C and then sharply cooled with NH 4 OAc buffer. The product was extracted with EtOAc, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography eluting with hexane / EtOAc (19: 1) to give 95mg of the title product.

1Н NMR (CD3COCD3): <5 O.O5(9H,S), 1.52(6H,s), 2.53(3H,s), 7.33(2H,d), 8.12(2H,d).&Lt; 1 &gt; H NMR (CD3COCD3): &lt; 5 O.O5 (9H, S), 1.52 (6H, s), 2.53 (3H, s), 7.33 (2H, d), 8.12 (2H, d).

Етап 3.Stage 3.

2-хидрокси-4’-(метилтио)изобутирофенон2-hydroxy-4 '- (methylthio) isobutyrophenone

110110

Към разтвор на 40mg (0.14mmol) 2Зметилсилилокси-4’-(метилтио)изобутирофенон в 2mL THF бяха прибавени 0.2mL 1М n-Bu4NF в THF. Получената смес беше разбърквана в продължение на 30 минути и след това рязко охладена с 10mL NH4OAc буфер. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (4:1), за да се получи 25mg от заглавния продукт.To a solution of 40mg (0.14mmol) 2methylsilyloxy-4 '- (methylthio) isobutyrophenone in 2mL THF were added 0.2mL 1M n-Bu 4 NF in THF. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and then sharply cooled with 10mL NH 4 OAc buffer. The product was extracted with EtOAc, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography eluting with hexane / EtOAc (4: 1) to afford 25mg of the title product.

1Н NMR (CD3COCD3): (3 1.5O(6H,S), 2.54(3H,S), 4.68(1 Н,s), 7.30(2H,d), 8.15(2H,d). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): (3 1.5O (6H, S), 2.54 (3H, S), 4.68 (1H, s), 7.30 (2H, d), 8.15 (2H, d).

Етап 4.Stage 4.

2-(4-флуорфенилацетокси)-4’-(метилтио) изобутирофенон2- (4-fluorophenylacetoxy) -4 '- (methylthio) isobutyrophenone

Към разтвор на 72mg (0.34mmol) 2-хидрокси-4’(метилтио)изобутирофенон в 1.7mL CH2CI2 бяха прибавени 0.2mL пиридин и 140mg (0.81 mmol)To a solution of 72mg (0.34mmol) of 2-hydroxy-4 '(methylthio) isobutyrophenone in 1.7mL of CH 2 Cl 2 were added 0.2mL of pyridine and 140mg (0.81mmol)

4-флуорфенилацетил хлорид. Сместа беше разбърквана при стайна температура през нощта и след това рязко охладена с NH4OAc - буфер. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Суровият продукт беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (8:1), за да се получи 95mg от заглавния продукт.4-fluorophenylacetyl chloride. The mixture was stirred at room temperature overnight and then sharply cooled with NH 4 OAc buffer. The product was extracted with EtOAc, dried over MgSO 4 and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography eluting with hexane / EtOAc (8: 1) to give 95mg of the title product.

1Н NMR (CD3COCD3): δ 1.62(3H,S), 1.67(3H,S), 2.48(3H,s), 3.79(24,s), 7.0 - 7.3(6H,m), 7.78(2H,d). 1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ 1.62 (3H, S), 1.67 (3H, S), 2.48 (3H, s), 3.79 (24, s), 7.0 - 7.3 (6H, m), 7.78 (2H, d) ).

111111

Етап 5.Stage 5.

5,5-диметил-3-(4-флуорфенил-4-(4-(метилтио)фенил)-2(5Н)фуранон5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl-4- (4- (methylthio) phenyl) -2 (5H) furanone

Към разтвор на 95mg 2-(4-флуорфенилацетокси)-4’(метилтио)изобутирофенон в 4mL CH2CI2 бяха прибавени 0.2mL 1,8-диазабицикло (5.4.0)ундек-7-ен. Сместа беше разбърквана 4 часа и разредена с NH4OAc - буфер. Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с толуен/ЕЮАс (20:1), за да се получи 75mg от заглавния продукт.To a solution of 95mg of 2- (4-fluorophenylacetoxy) -4 '(methylthio) isobutyrophenone in 4mL of CH 2 Cl 2 was added 0.2mL of 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene. The mixture was stirred for 4 hours and diluted with NH 4 OAc buffer. The product was extracted with EtOAc, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography eluting with toluene / EtOAc (20: 1) to afford 75mg of the title product.

1Н NMR (CD3COCD3): d 1.58(6H,s), 2.50(3H,S), 7.03(2H,dd), 1 H NMR (CD 3 COCD 3): d 1.58 (6H, s), 2.50 (3H, S), 7.03 (2H, dd),

7.25 - 7.35(4H,m), 7.41 (2H,dd).7.25 - 7.35 (4H, m), 7.41 (2H, dd).

Етап 6.Stage 6.

5,5-диметил-3-(4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон5,5-dimethyl-3- (4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Към разтвор на 81 mg 5,5-диметил-3-(4флуорфенил)-4-(метилтио)фенил)-2-оксо-2Ндихидрофуран в 1.8mL CH2CI2 и 0.2mL МеОН бяха прибавени 250mg МРРМ. Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура 1 час и след това рязко охладена с воден разтвор на NaHCO3 . Продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над MgSO4 и концентриран. Суровият продукт беше пречистен чрез пламъчна хроматография, елюиран с хексан/EtOAc (1:1), за да се получи 73mg от заглавния продукт.To a solution of 81 mg of 5,5-dimethyl-3- (4fluorophenyl) -4- (methylthio) phenyl) -2-oxo-2Hdihydrofuran in 1.8mL CH 2 Cl 2 and 0.2mL MeOH were added 250mg MPPM. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then sharply cooled with aqueous NaHCO 3 . The product was extracted with EtOAc, dried over MgSO 4 and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography eluting with hexane / EtOAc (1: 1) to give 73mg of the title product.

112 1H NMR (CD3COCD3): <3 1.62(6H,s), 3 15(3H,s), 7.02(2H,dd), 7.40(2H,dd), 7.65(2H,d), 8.03(2H,d).112 1 H NMR (CD 3 COCD 3):? 3 1.62 (6H, s), 3 15 (3H, s), 7.02 (2H, dd), 7.40 (2H, dd), 7.65 (2H, d), 8.03 (2H. d).

5,5-диметил-3-(3-флуорфенил)-4-(4(метилсулфонил)-фенил)-2-(5Н)фуранон беше получен по аналогичен начин (т.т. 172.7°С).5,5-Dimethyl-3- (3-fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) -phenyl) -2- (5H) furanone was obtained in an analogous manner (mp 172.7 ° C).

Анализ: изчислено: С, 63.32; Н, 4.75; намерено: С, 63.50; Н, 4.79;Analysis: Calculated: C, 63.32; H, 4.75; found: C, 63.50; H, 4.79;

Пример 13.Example 13.

2- ((4-аминосулфонил)фенил-3-(4-флуорфенил)тиофен 1Н NMR (CD3COCD3): δ 6.60(2H,bs), 7.12(2H,t), 7.25(1 Н,d), 7.35(2H,m), 7.45(2H,d), 7.65(1 H,d), 7.85(2H,d).2- ((4-aminosulfonyl) phenyl-3- (4-fluorophenyl) thiophene 1 H NMR (CD 3 COCD 3): δ 6.60 (2H, bs), 7.12 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.35 ( 2H, m), 7.45 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.85 (2H, d).

Анализ: изчислено за C16H12FNS2O2 *= C, 57.65; H, 3.60; N, 4.20 намерено: C, 57.55; H, 3.79; N, 4.03Analysis calculated for C 16 H 12 FNS 2 O 2 * = C, 57.65; H, 3.60; N, 4.20 found: C, 57.55; H, 3.79; N, 4.03

Пример 14.Example 14.

3- (4- (трифл yo p ацетил ам и носул фо н ил) фен ил )-2- (4флуорфенил)тиофен 1Н NMR (300MHZ, CD3COCD3): δ 7.15(2H,t), 7.30(3H,m), 7.45(2H,d), 7.65(1 H,d), 7.95(2H,d).3- (4- (trifluoroacetyl amine and nosulphonyl) phenyl) -2- (4fluorophenyl) thiophene 1 H NMR (300MHZ, CD3COCD3): δ 7.15 (2H, t), 7.30 (3H, m) , 7.45 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.95 (2H, d).

Пример 15.Example 15.

3- (2,4-д ифл yo рфен ил)-4-(4-(метил сул фо н ил) фен ил )-2- (5Н)-фуранон3- (2,4-dichlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12F2O4S :Analysis calculated for C 17 H 12 F 2 O 4 S:

С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.27; Н, 3.50; S, 9.27C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15 Found: C, 58.27; H, 3.50; S, 9.27

113113

Пример 16.Example 16.

3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Към разтвор на 3,4-дифлуорфенилоцетна киселина (ALDRICH CHIMICAL) (1 Og) и 2-бром-1-(4(метилсулфонил)фенил)етанон (пример 9, етап 1) (17.3д) в ацетонитрил (200mL) при стайна температура бавно беше прибавен триетиламин (20.2mL). След един час престой при стайна температура сместа беше охладена на ледена баня и третирана със 17.4mL DBU. След 2 часа при 0°С сместа беше третирана с 200mL 1N HCI и продуктът беше екстрахиран с EtOAc, изсушен над Na2SO4 и концентриран. Остатъкът беше нанесен върху горния край на силикагелова колона (порьозна стъклена фуния), елюиран със 75% EtOAc/хексан, което след изпаряване на разтворителя и прехвърляне в етилов ацетат доведе до получаване на 10д от заглавното съединение.To a solution of 3,4-difluorophenylacetic acid (ALDRICH CHIMICAL) (1 Og) and 2-bromo-1- (4 (methylsulfonyl) phenyl) ethanone (Example 9, step 1) (17.3g) in acetonitrile (200mL) at room temperature triethylamine (20.2mL) was slowly added to the temperature. After one hour at room temperature, the mixture was cooled in an ice bath and treated with 17.4mL DBU. After 2 hours at 0 ° C, the mixture was treated with 200mL 1N HCl and the product was extracted with EtOAc, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was applied to the upper end of a silica gel column (porous glass funnel) eluted with 75% EtOAc / hexane, which after evaporation of the solvent and transfer to ethyl acetate gave 10g of the title compound.

Анализ: изчислено за C17H12F2O4S ;Analysis calculated for C 17 H 12 F 2 O 4 S;

С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.02; Н, 3.51; S, 9.35C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15 found: C, 58.02; H, 3.51; S, 9.35

Пример 17,Example 17,

3-(2,6-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (2,6-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12F2O4S :Analysis calculated for C 17 H 12 F 2 O 4 S:

С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.18; Н, 3.50; S, 9.44C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15 Found: C, 58.18; H, 3.50; S, 9.44

114114

Пример 18.Example 18

3-(2,5-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (2,5-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17Hi2F2O4S ’<Analysis calculated for C 17 Hi 2 F 2 O 4 S '

С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.89; Н, 3.51; S, 9.11C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15 Found: C, 58.89; H, 3.51; S, 9.11

Пример 19,Example 19,

3-(3,5-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (3,5-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12F2O4S;Analysis calculated for C 17 H 12 F 2 O 4 S;

С, 58.28; Н, 3.45; S, 9.15 намерено: С, 58.27; Н, 3.62; S, 9.32C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15 Found: C, 58.27; H, 3.62; S, 9.32

Пример 20,Example 20,

3-(4-бромфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (4-bromophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C17H13BrO4SAnalysis calculated for C 17 H 13 BrO 4 S

С, 51.94; Н, 3.33; S, 8.16 намерено: С, 51.76; Н, 3.42; S, 8.21C, 51.94; H, 3.33; S, 8.16 found: C, 51.76; H, 3.42; S, 8.21

Пример 21.Example 21.

3-(4-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон 1Н NMR (ЗООМнг, CDCI3): <5 7.93(2H,d), 7.49(2H,d),3- (4-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone 1 H NMR (30MH, CDCl 3 ):? 5 7.93 (2H, d), 7.49 (2H, d) ,

7.35(44,m), 5.16(2H,s), 3.06(3H,s).7.35 (44, m), 5.16 (2H, s), 3.06 (3H, s).

Пример 22 ,Example 22,

3-(4-метоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (4-methoxyphenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

115115

Анализ: изчислено за C18H16O5S;Analysis calculated for C 18 H 16 O 5 S;

С, 62.78; Н, 4.68; S, 9.31 намерено: С, 62.75; Н, 4.72; S, 9.39C, 62.78; H, 4.68; S, 9.31 Found: C, 62.75; H, 4.72; S, 9.39

Пример 23.Example 23.

3-(фенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон3- (phenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone

Към разтвор на фенилоцетна киселина (27.4 д, 201 mmol) и 2-бром-1-(4-(метилсулфонил)фенил)етанон (пример 9, етап 1) (60 д, 216 mmol, 1.075 еквивалента) в ацетонитрил (630 mL) при 25°С бавно беше прибавен триетиламин (30.8 mL, 1.1 еквивалента). Сместа беше разбърквана 20 минути при стайна температура и след това охладена в ледена баня. Бавно беше добавен DBU (60.1 mL, 3 еквивалента). След разбъркване в продължение на 20 минути в ледена баня, реакцията беше протекла до край и сместа беше подкислена с 1N HCI (промяна в цвета от тъмнокафяво до жълто). След това бяха прибавени 2.4 L вода и лед, беше разбъркано в продължение на няколко минути, след което утайката беше филтрувана и промита с вода (което даде 64 g суров влажен продукт). Твърдото вещество беше разтворено в 750 mL дихлорметан (изсушено над MgSO4, филтрувано) и бяха прибавени 300 g силикагел. Разтворителят беше изпарен почти до сухо (до слепване на силикагела) и остатъкът беше нанесен върху горния край на силикагелна колона (порьозна стъклена фуния), елюиран с 10% EtOAc/CH2CI2, което след изпаряване на разтворителя и подмяната му сTo a solution of phenylacetic acid (27.4 g, 201 mmol) and 2-bromo-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanone (Example 9, step 1) (60 g, 216 mmol, 1.075 equivalents) in acetonitrile (630 mL ) at 25 ° C triethylamine (30.8 mL, 1.1 equivalents) was slowly added. The mixture was stirred for 20 minutes at room temperature and then cooled in an ice bath. DBU (60.1 mL, 3 equivalents) was slowly added. After stirring for 20 minutes in an ice bath, the reaction was complete and the mixture was acidified with 1N HCl (discoloration from dark brown to yellow). 2.4 L of water and ice were then added, stirred for several minutes, then the precipitate was filtered off and washed with water (yielding 64 g of crude moist product). The solid was dissolved in 750 mL of dichloromethane (dried over MgSO 4 , filtered) and 300 g of silica gel were added. The solvent was evaporated almost to dryness (until the silica gel was adhered) and the residue was applied to the upper end of the silica gel column (porous glass funnel) eluted with 10% EtOAc / CH 2 CI 2 , which after evaporation of the solvent and replacement with

116 етилов ацетат даде Зб.бд (58%) от заглавното съединение.116 ethyl acetate gave 3bd (58%) of the title compound.

Анализ: изчислено за C17H14O4S :Analysis calculated for C 17 H 14 O 4 S:

С, 64.95; Н, 4.49; S, 10.20 намерено: С, 64.63; Н, 4.65; S, 10.44C, 64.95; H, 4.49; S, 10.20 Found: C, 64.63; H, 4.65; S, 10.44

Пример 24.Example 24

3-(2-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (2-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C17H13CIO4S>Analysis: calculated for C 17 H 13 CIO 4 S>

С, 58.54; Н, 3.76; S, 9.19 намерено: С, 58.59; Н, 3.80; S, 9.37C, 58.54; H, 3.76; S, 9.19 Found: C, 58.59; H, 3.80; S, 9.37

Пример 25.Example 25

3-(2-бром-4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)~2(5Н)-фуранон3- (2-bromo-4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12BrFO4S 'Analysis: calculated for C 17 H 12 BrFO 4 S '

С, 49.75; Н, 2.93 намерено: С, 49.75; Н, 3.01C, 49.75; H, 2.93 found: C, 49.75; H, 3.01

Пример 26.Example 26.

3-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон 1Н NMR (300Mhz, ацетон-de): <5 7.95(2H,d), 7.85(1 H,d),3- (2-bromo-4-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone 1 H NMR (300 MHz, acetone-de): < 5 7.95 (2H, d), 7.85 (1H, d),

7.63(2H,dd), 7.55(1 Н,dd), 7.45(1 Η,d), 5.50(2H,s), 3.15(3H,s).7.63 (2H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.45 (1Η, d), 5.50 (2H, s), 3.15 (3H, s).

Пример 27,Example 27,

3-(4-хлор-2-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

117 1H NMR (300MHZ,ацетон-de): δ 8.0(2H,d), 7.70(2H,d), 7.50 7.30(3H,m), 5.35(2H,S), 3.15(3H,S).117 1 H NMR (300MHZ, acetone-de): δ 8.0 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.50 7.30 (3H, m), 5.35 (2H, S), 3.15 (3H, S).

Пример 28.Example 28.

3-(3-бром-4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12BrFO4S :Analysis calculated for C 17 H 12 BrFO 4 S:

С, 49.75; Н, 2.93 намерено: С, 49.44; Н, 2.98C, 49.75; H, 2.93 found: C, 49.44; H, 2.98

Пример 29.Example 29.

3-(3-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (3-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C17H13CIO4S:Analysis calculated for C 17 H 13 CIO 4 S:

С, 58.54; Н, 3.76 » намерено: С, 58.29; Н, 3.76C, 58.54; H, 3.76 found: C, 58.29; H, 3.76

Пример 30.Example 30.

3-(2-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12CIFO4S:Analysis calculated for C 17 H 12 CIFO 4 S:

С, 55.67; Н, 3.30 намерено: С, 55.67; Н, 3.26C, 55.67; H, 3.30 found: C, 55.67; H, 3.26

Пример 31.Example 31

3-(2,4-дихлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (2,4-dichlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C17H12CI2O4S;Analysis calculated for C 17 H 12 Cl 2 O 4 S;

С, 53.28; Н, 3.16; S, 8.37 намерено: С, 52.89; Н, 3.23; S, 8.58C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37 found: C, 52.89; H, 3.23; S, 8.58

118118

Пример 32,Example 32,

3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C17H12CI2O4S:Analysis calculated for C 17 H 12 CI 2 O 4 S:

С, 53.28; Н, 3.16; S, 8.37 намерено: С, 53.07; Н, 3.32; S, 8.51C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37 found: C, 53.07; H, 3.32; S, 8.51

Пример 33.Example 33.

3-(2,6-дихлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (2,6-dichlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C17H12CI2O4S ’Analysis: calculated for C 17 H 12 CI 2 O 4 S '

С, 53.28; Н, 3.16; S, 8.37 намерено: С, 52.99; Н, 3.22; S, 8.54C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37 found: C, 52.99; H, 3.22; S, 8.54

Пример 34«Example 34 "

3-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон ’н NMR (ЗООМнг,ацетон-de): δ 8.0(2H,d), 7.70(2H,d),3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone NMR (30OMH, acetone-de): δ 8.0 (2H, d), 7.70 ( 2H, d),

7.60(1 H,d), 7.25 - 7.40(2H,m), 5.35(2H,S), 3.15(3H,S).7.60 (1H, d), 7.25 - 7.40 (2H, m), 5.35 (2H, S), 3.15 (3H, S).

Пример 35.Example 35

3-(4-трифлуорметилфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон 1H NMR (CD3COCD3): <5 8.10(2H,d), 7.82 - 7.93(4H,m), 7.75(2H,d), 5.55(2H,s), 3.30(3H,s).3- (4-Trifluoromethylphenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) 2- (5H) -furanone 1 H NMR (CD 3 COCD 3):? 5 8.10 (2H, d), 7.82 - 7.93 (4H, m). 7.75 (2H, d), 5.55 (2H, s), 3.30 (3H, s).

Пример 36»Example 36 »

3-(3-флуор-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone

119119

Анализ: изчислено за C18H15FO5S ’Analysis: calculated for C 18 H 15 FO 5 S '

С, 59.66; Н, 4.17 намерено: С, 59.92; Н, 4.37C, 59.66; H, 4.17 found: C, 59.92; H, 4.37

Пример 37,Example 37,

3-(3-хлор-4-метоксифенип)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон3- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) 2- (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C18H15CIO5S;Analysis calculated for C 18 H 15 CIO 5 S;

С, 57.07; Н, 3.99 намерено: С, 57.29; Н, 4.15C, 57.07; H, 3.99 found: C, 57.29; H, 4.15

Пример 38:Example 38:

3-(3-бром-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон3- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C18H15BrO5S ·'Analysis: calculated for C 18 H 15 BrO 5 S · '

С, 51.08; Н, 3.57 % намерено: С, 51.38; Н, 3.62C, 51.08; H, 3.57 % found: C, 51.38; H, 3.62

Пример 39>Example 39>

3-(2-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (2-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C17H13FO4S>Analysis calculated for C 17 H 13 FO 4 S>

С, 61.44; Н, 3.94 намерено: С, 61.13; Н, 3.85C, 61.44; H, 3.94 found: C, 61.13; H, 3.85

Пример 40.Example 40

3-(4-метилтиофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон 1Н NMR (300Мнн,ацетон-с16): d 8.0(2H,d), 7.70(2H,d),3- (4-methylthiophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone 1 H NMR (300MN, acetone-C1 6 ): d 8.0 (2H, d), 7.70 (2H, d ),

7.35(2H,d), 7.25(2H,d), 5.35(2H,s), 3.15(3H,s),2.55(3H,s).7.35 (2H, d), 7.25 (2H, d), 5.35 (2H, s), 3.15 (3H, s), 2.55 (3H, s).

120120

Пример 41.Example 41

3-(3-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон 'н NMR (ЗООМнг, CDCI3): d 7.93(2H,d), 7.49(2H,d), 7.35(1 Н,m), 7.12(3H,m),5.18(2H,s),3.06(3H,s).3- (3-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone 1 H NMR (300MH, CDCl 3 ): d 7.93 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.35 (1H, m), 7.12 (3H, m), 5.18 (2H, s), 3.06 (3H, s).

Пример 42, 3-(2-хлор-6-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон 1Н NMR (300Мнг,ацетон-б6): d 8.0(2H,d), 7.70(2H,d), 7.55 7.65(1 Н,m), 7.40(1 Η,d), 7.30(1 Η,m), 5.60(2H,s), 3.15(3H,s).Example 42, 3- (2-Chloro-6-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone 1 H NMR (300 MH, acetone- 6 ): d 8.0 (2H, d ), 7.70 (2H, d), 7.55 7.65 (1H, m), 7.40 (1 Η, d), 7.30 (1 m, m), 5.60 (2H, s), 3.15 (3H, s).

Пример 43..Example 43 ..

3- (З-б p ο м-4-мети л фен ил) -4- (4- (м етил сул фо н ил) фен ил) -2(5Н)-фуранон3- (S-6-methyl-4-methyl-phenyl) -4- (4- (methyl-sulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за Cl8H15BrO4S;Analysis calculated for C 18 H 15 BrO 4 S;

С, 53.08; Н, 3.71 намерено: С, 53.06; Н, 3.83C, 53.08; H, 3.71 found: C, 53.06; H, 3.83

Пример 44.Example 44

3-(4-бром-2-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12BrFO4S ;Analysis calculated for C 17 H 12 BrFO 4 S;

С, 49.65; Н,2.94 намерено: С, 49.76; Н, 3.00C, 49.65; H, 2.94 found: C, 49.76; H, 3.00

Пример 45,Example 45,

3-(3,4-дибромфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (3,4-dibromophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

121 1H NMR (300М HZ, ацетон-с16): δ 8.0(2H,d), 7.80(1 Η,d), 7.75(3H,m), 7.25(1 H,d), 5.35(2H,s), 3.15(sH,s).121 1 H NMR (300M HZ, acetone-C1 6 ): δ 8.0 (2H, d), 7.80 (1 Η, d), 7.75 (3H, m), 7.25 (1 H, d), 5.35 (2H, s) ), 3.15 (sH, s).

Пример 46,Example 46,

3-(4-хлор-3-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12CIFO4S >Analysis: calculated for C 17 H 12 CIFO 4 S>

С, 55.67; Н.3.30 намерено: С, 55.45; Н, 3.30C, 55.67; H.3.30 found: C, 55.45; H, 3.30

Пример 47»Example 47 »

3-(4-бром-3-флуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12BrFO4SAnalysis calculated for C 17 H 12 BrFO 4 S

С, 49.66; Н, 2.94; S.7.80 намерено: С, 49.79; Н, 3.01; S, 7.51C, 49.66; H, 2.94; S.7.80 Found: C, 49.79; H, 3.01; S, 7.51

Пример 48.Example 48

3-(4-бром-2-хлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон3- (4-bromo-2-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H12BrCIO4S 'Analysis: calculated for C 17 H 12 BrCIO 4 S '

С, 47.74; Н, 2.83; S.7.50 намерено: С, 47.92; Н, 2.84; S, 7.42C, 47.74; H, 2.83; S.7.50 Found: C, 47.92; H, 2.84; S, 7.42

Пример 49.Example 49

3-(2-нафтил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон3- (2-naphthyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C21H16O4SAnalysis calculated for C 21 H 16 O 4 S

С, 69.22; Н, 4.43 намерено: С, 69.22; Н, 4.46C, 69.22; H, 4.43 found: C, 69.22; H, 4.46

122122

Пример 50'Example 50 '

3-(7-хинолинил)-4-(4-(метилсулфонил)фенип)-2-(5Н)фуранон3- (7-quinolinyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone

Анализ: изчислено за C20H15NO4S гAnalysis calculated for C 20 H 15 NO 4 S d

С, 65.74; Н, 4.14; N,3.83’ намерено: С, 65.34; Н, 4.40; N, 3.80C, 65.74; H, 4.14; N, 3.83 'found: C, 65.34; H, 4.40; N, 3.80

M.S.(DCI,CH4)изчислено за М+, 365 намерено за М++1,366MS (DCI, CH 4 ) calculated for M + , 365 found for M + +1,366

Пример 51.Example 51

3-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранон 1Н NMR (400 MHz CD3COCD3): <5 7.92(2H,dd), 7.64(3H,dm), 7.60(1 H,dd), 7.32(1 H,dd), 6.70(1 H,bs), 5.38(2H,s).3- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone 1 H NMR (400 MHz CD3COCD 3): < 5 7.92 (2H, dd), 7.64 (3H, dm ), 7.60 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 6.70 (1H, bs), 5.38 (2H, s).

Пример 52.Example 52

3-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон 1Н NMR (400 MHz CD3COCD3): δ 7.92(2H,dd), 7.64(2H,dd), 7.30 - 7.45(2H,m), 7.22(1 H,m), 6.68(2H,bs), 5.37(2H,s).3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone 1 H NMR (400 MHz CD3COCD 3): δ 7.92 (2H, dd), 7.64 (2H, dd) , 7.30 - 7.45 (2H, m), 7.22 (1H, m), 6.68 (2H, bs), 5.37 (2H, s).

Пример 53e Example 53 e

3-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-(4-(аминосулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон3- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) 2- (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H14CINO5S ’Analysis: calculated for C 17 H 14 CINO 5 S '

С, 53.76; Н, 3.72; N, 3.69 намерено: С, 53.32; Н, 3.84; N, 3.59C, 53.76; H, 3.72; N, 3.69 Found: C, 53.32; H, 3.84; N, 3.59

M.S.(DCI,CH4)изчислено за М+, 379 намерено за М+ +1,380MS (DCI, CH 4 ) calculated for M + , 379 found for M + +1,380

123123

Пример 54,Example 54,

3-(3-бром-4-метоксифенил)-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон3- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4 (aminosulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone

Анализ: изчислено за C17H14BrNO5S :Analysis calculated for C 17 H 14 BrNO 5 S:

С, 48.13; Н, 3.33; N,3.30 намерено: С, 48.26; Н, 3.40; N, 3.28C, 48.13; H, 3.33; N, 3.30 Found: C, 48.26; H, 3.40; N, 3.28

M.S.(DCI,CH4)изчислено за М+, 423 намерено за М+ +1,424MS (DCI, CH 4 ) calculated for M + , 423 found for M + +1,424

124124

Claims (14)

1. Съединение?избрано от групата?състояща се от:1. Compound ? selected from the group? consisting of: 3-(2,4-дифлуорофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон.3- (2,4-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone. 3-(3,4-Дифлуорофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон,3- (3,4-Difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3-(2,6-дифлуорофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон.3- (2,6-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone. 3-(2,5-дифлуорофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон,3- (2,5-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3-(3,5-дифлуорофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон,3- (3,5-difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3-(4-бромофенил)-4-(4- ( мешилсулфонил )фенил)-2(5Н)-фуранон.3- (4-bromophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone. 3-(4-метоксифенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон.3- (4-Methoxyphenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone. 3-(ф енил )-4-( 4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,3- (phenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, 3-(2-хлорофенил )-4-(4-(метилсулф онил)фенил )-2-( 5Н)фуранон,3- (2-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone, 3-(2-бромо-4-флуорофенил)-4-(4(метил сулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,3- (2-bromo-4-fluorophenyl) -4- (4 (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, 3-(2-бромо-4-хлорофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон,3- (2-bromo-4-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) 2- (5H) -furanone, 3-(4-хлоро-2-флуорофенил )-4-(4(метил сулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,3- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4- (4 (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, 3-(3-бромо-4-флуорофенил )-4-(4(метил сулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4- (4 (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, 3-(3-хлорофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)фуранои.3- (3-chlorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanoyl. 125125 3-(2-хлоро-4-флуорофенил)-4-(4(метил сул фонил )фенил)-2-(5Н)-фуранон.3- (2-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4 (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone. 3-(2,4-дихлорофени л)-4-(4-( метил сулфонил)фенил )-2(5Н)-фуранон,3- (2,4-dichlorophenyl) -4- (4- (methyl sulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3-(3,4-дихлорофени л)-4-(4-(метил сулфонил)фенил )-2(5Н)-фуранон.3- (3,4-dichlorophenyl) -4- (4- (methyl sulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone. 3-(2,6-дихлорофени л )-4-(4-( метил сулфонил )фенил)-2(5Н)-фуранон,3- (2,6-dichlorophenyl) -4- (4- (methyl sulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3 -(3 -хлоро-4-флуорофенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон.3- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone. 3-(4-трифлуорометилфенил )-4-(4(метил сулфонил )фенил)-2-( 5 Н)-фуранон.3- (4-Trifluoromethylphenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone. 3-(3-флуоро-4-метоксифенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон.3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone. 3-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4-(4(метил сул фонил )фенил )-2-(5 Н)-фуранон.3- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -4- (4 (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone. 3-(3-бромо-4-метоксифенил)-4-(4(метил сул фонил )фенил)-2-( 5 Н)-фуранон.3- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4 (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone. 3-(2-флуорофенил )-4-(4-(метил сул фонил)фенил )-2-(5 Н)фуранон,3- (2-fluorophenyl) -4- (4- (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone, 3-(4-метилтиофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон,3- (4-methylthiophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3-(3-флуорофенил )-4-(4-( метил сул фонил)фенил )-2-( 5 Н)фуранон,3- (3-fluorophenyl) -4- (4- (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) furanone, 3-(2-хлоро-6-флуорофенил )-4-(4(метил сул фони л)фенил )-2-(5 Н)-фуранон.3- (2-chloro-6-fluorophenyl) -4- (4 (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone. 3-(3-бромо-4-метилфенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон,3- (3-bromo-4-methylphenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) 2- (5H) -furanone, 3-(4-бромо-2-флуорофенил )-4-(4126 (метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,3- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4- (4126 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, 3-(3,4-дибромофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон,3- (3,4-dibromophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3-(4-хлоро-3-флуорофенил)-4-(4(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, 3-(4-бромо-3-флуорофенил)-4-(4(метил сулфонил)фенил )-2-(5 Н)-фуранон,3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -4- (4 (methyl sulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, 3-(4-бромо-2-хл орофенил )-4-(4-( метил сулфонил)фенил)2-(5Н)-фуранон,3- (4-bromo-2-chlorophenyl) -4- (4- (methyl sulfonyl) phenyl) 2- (5H) -furanone, 3-(3.4-дихл орофенил )-4-(4-(аминосулфонил )фенил)-2(5Н)-фуранон,3- (3.4-dichlorophenyl) -4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3-(3,4-дифлуорофенил)-4-(4-(аминосулфонил)фенил)-2(5Н)-фуранон,3- (3,4-difluorophenyl) -4- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2 (5H) -furanone, 3-(3-хлоро-4-метоксифенил )-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон,3- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -4- (4 (aminosulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, 3-(3-бромо-4-метоксифенил)-4-(4(аминосулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, или негова фармацевтично приемлива сол.3- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -4- (4 (aminosulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Съединение съгласно претенция 1, което е 3-(3,4дифлуорофенил)-4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, или негова фармацевтично приемлива сол.A compound according to claim 1 which is 3- (3,4difluorophenyl) -4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Съединение съгласно претенция 1, което е З-(фенил)-A compound according to claim 1 which is 3- (phenyl) - 4-(4-(метилсулфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон, или негова фармацевтично приемлива сол.4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Фармацевтичен състав за лечение на възпалително заболяване^податливо на лечение с нестероидно противовъзпалително средство, характеризиращ се с това, че се състои от нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, 2 или 3 и фармацевтично A pharmaceutical composition for treating an inflammatory disease susceptible to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent comprising a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1, 2 or 3 and a pharmaceutical composition 127 приемлив носител.127 acceptable carrier. 5. Фармацевтичен състав за лечение на заболявания, обусловени от циклооксигеназа, податливи на лечение с активно средство, което селективно инхибира СОХ-2 спрямо СОХ-1, характеризиращ се с това, че се състои от нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, 2 или 3 и фармацевтично приемлив носител.A pharmaceutical composition for treating cyclooxygenase-mediated diseases susceptible to treatment with an active agent that selectively inhibits COX-2 over COX-1, characterized in that it consists of a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of claim 1, 2 or 3 and a pharmaceutically acceptable carrier. 6. Метод за лечение на възпалително заболяване, податливо на лечение с нестероидно противовъзпалително средство, характеризиращ се с това, че на пациента, нуждаещ се от такова лечение.се прилага нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, 2 или 3 и фармацевтично приемлив носител.A method of treating an inflammatory disease amenable to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent, characterized in that the patient in need of such treatment is administered a non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1, 2 or 3 and a pharmaceutically acceptable carrier. 7. Метод за лечение на заболявания, обусловени от циклооксигеназа, при които е изгодно третиране с активно средство, което селективно инхибира СОХ-2 спрямо СОХ-1, характеризиращ се с това, че на пациента, нуждаещ се от такова лечение,се прилага нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, 2 или 3 и фармацевтично приемлив носител.7. A method of treating cyclooxygenase-mediated diseases in which treatment with an active agent that selectively inhibits COX-2 over COX-1 is advantageous, wherein the patient in need of such treatment is administered non-toxic a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, 2 or 3 and a pharmaceutically acceptable carrier. 8. Съединение съгласно претенция 1, 2 или 3, или негова фармацевтично приемлива сол, което се за използва за лечение на заболявания^обусловени от циклооксигеназа, при които е изгодно третиране с активно средство, което селективно инхибира СОХ-2 спрямо СОХ-1.A compound according to claim 1, 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of cyclooxygenase-mediated diseases in which treatment with an active agent that selectively inhibits COX-2 over COX-1 is advantageous. 9. Съединение съгласно претенция 1, 2 или 3 или негова фармацевтично приемлива сол, което се използва за лечение на възпалително заболяване^позволяващо третиране с нестероидно противовъзпалително средство.A compound according to claim 1, 2 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of an inflammatory disease, allowing treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent. 128128 10. Използване на съединение съгласно претенция 1, 2 или 3. или негова фармацевтично приемлива сол за производство на лекарствено средство за лечение на възпалително заболяване^ позволяващо третиране с нестероидно противовъзпалително средство.Use of a compound according to claim 1, 2 or 3. or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of an inflammatory disease, allowing treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent. 11. Използване на съединение съгласно претенция 1, 2 или 3. или негова фармацевтично приемлива сол за производство на лекарствено средство за лечение на заболявания^обусловени от циклооксигеназа, при които е изгодно третиране с активно средство, което селективно инхибира СОХ-2 спрямо СОХ-1.Use of a compound according to claim 1, 2 or 3. or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cyclooxygenase-mediated diseases in which treatment with an active agent that selectively inhibits COX-2 over COX- is advantageous 1. 12. Нестероиден противовъзпалителен фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои от приемливо нетоксично противовъзпалително количество от съединение съгласно претенция 1, 2 или 3 или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив носител.A non-steroidal anti-inflammatory pharmaceutical composition comprising a acceptable non-toxic anti-inflammatory amount of a compound according to claim 1, 2 or 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier. 13. Фармацевтичен състав като селективен инхибитор на СОХ-2, характеризиращ се с това, че се състои от приемливо нетоксично терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, 2 или 3 или негова фармацевтично приемлива сол заедно с фармацевтично приемлив носител.A pharmaceutical composition as a selective COX-2 inhibitor, comprising a acceptable non-toxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1, 2 or 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier. 14. Метод за получаване на фенилфуранон с формула XXXIIIA process for the preparation of phenylfuranone of formula XXXIII
BG100350A 1994-01-10 1996-02-12 Phenyl heterocyclic compounds as cyclooxygenase-2 inhibitors BG63082B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000688 WO1995018799A1 (en) 1994-01-10 1994-12-19 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100350A BG100350A (en) 1996-12-31
BG63082B1 true BG63082B1 (en) 2001-03-30

Family

ID=22656713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100350A BG63082B1 (en) 1994-01-10 1996-02-12 Phenyl heterocyclic compounds as cyclooxygenase-2 inhibitors

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0739340A1 (en)
JP (1) JP2788677B2 (en)
CN (1) CN1143365A (en)
AU (1) AU1269495A (en)
BG (1) BG63082B1 (en)
BR (1) BR9408478A (en)
CA (1) CA2180651A1 (en)
FI (1) FI108792B (en)
HU (1) HUT74986A (en)
NO (1) NO960393L (en)
SG (1) SG43841A1 (en)
WO (1) WO1995018799A1 (en)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
AU715676B2 (en) * 1993-03-12 2000-02-10 Merck Frosst Canada & Co. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
ATE268176T1 (en) * 1995-07-19 2004-06-15 Merck & Co Inc TREATMENT METHODS FOR COLON ADENOMAS
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
CN1140267C (en) * 1996-05-17 2004-03-03 麦克公司 Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2283399C (en) * 1997-03-14 2006-02-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
ATE231504T1 (en) * 1997-04-11 2003-02-15 Grelan Pharmaceutical Co PYRAZOLE DERIVATIVES AND COX INHIBITORS CONTAINING THEM
AU7237998A (en) * 1997-05-16 1998-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Indole derivatives and mono- and diazaindole derivatives
KR100382619B1 (en) 1997-09-05 2003-05-09 글락소 그룹 리미티드 2,3-Diaryl-Pyrazolo[1,5-B]Pyridazines Derivatives, Their Preparation and Their Use As Cyclooxygenase 2(COX-2) Inhibitors
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
SA99191255B1 (en) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو celecoxib compounds
ES2328446T5 (en) 2000-02-04 2014-02-27 Children's Hospital Research Foundation Use of lysosomal acid lipase to treat atherosclerosis and associated diseases
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
DE10133665A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carboxylic acid derivatives, medicaments containing these compounds, their use and preparation
ES2685697T3 (en) 2002-05-09 2018-10-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 1L1RL-1 as a marker of cardiovascular diseases
WO2004002409A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
DK2384753T3 (en) 2003-08-29 2016-04-11 Brigham & Womens Hospital Hydantoin derivatives as inhibitors of cell necrosis
KR20050051729A (en) * 2003-11-28 2005-06-02 일양약품주식회사 Process for preparing phenyl heterocycles as a cyclooxygenase-2 inhibitor
DE102004027912A1 (en) 2004-06-09 2005-12-29 Grünenthal GmbH Substituted cyclopentene compounds
EP1809759B1 (en) 2004-10-06 2013-09-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
EP2808015A1 (en) 2005-05-31 2014-12-03 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprising nebivolol
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
PL2001496T3 (en) 2006-03-15 2017-10-31 Brigham & Womens Hospital Inc Use of gelsolin to diagnose and treat inflammatory diseases
EP2924440A3 (en) 2006-06-07 2016-03-09 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
BRPI0810409A2 (en) 2007-04-18 2015-02-18 Thethys Bioscience Inc DIABETES-RELATED BIOMARKERS AND METHODS OF USE
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
JP2013518618A (en) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン Remote ischemic conditioning to treat and prevent restenosis
SG184353A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
JP6377054B2 (en) 2012-05-11 2018-08-22 リセット セラピューティークス， インコーポレイテッド Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
TWI690521B (en) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 Carbazole-containing amides, carbamates, and ureas as cryptochrome modulators
CA3113025A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. Peg lipids and uses thereof
US20220031631A1 (en) 2018-09-19 2022-02-03 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
EP3883562A4 (en) 2018-11-21 2022-08-03 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1991016055A1 (en) * 1990-04-17 1991-10-31 Allergan, Inc. 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DK0679157T3 (en) * 1993-01-15 1998-07-27 Searle & Co Novel 3,4-diarylthiophenes and analogs thereof for use as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
CZ40996A3 (en) * 1993-08-19 1996-09-11 Warner Lambert Co Substituted derivatives of 2(5h) furanone, 2(5h)-thiophenone or 2(5h) pyrrole and and pharmaceutical composition based thereon

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995018799A1 (en) 1995-07-13
CA2180651A1 (en) 1995-07-13
BR9408478A (en) 1997-08-26
EP0739340A1 (en) 1996-10-30
AU1269495A (en) 1995-08-01
SG43841A1 (en) 1997-11-14
JP2788677B2 (en) 1998-08-20
FI108792B (en) 2002-03-28
FI962800A0 (en) 1996-07-09
NO960393L (en) 1996-07-09
HUT74986A (en) 1997-03-28
CN1143365A (en) 1997-02-19
HU9601875D0 (en) 1996-09-30
FI962800A (en) 1996-09-06
JPH09506631A (en) 1997-06-30
BG100350A (en) 1996-12-31
NO960393D0 (en) 1996-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63082B1 (en) Phenyl heterocyclic compounds as cyclooxygenase-2 inhibitors
RU2131423C1 (en) Disubstituted furanones, thiazoles and pentenones as inhibitors of cyclooxygenase, method of their synthesis, pharmaceutical composition and method of patient treatment
US5840746A (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
EP0778834B1 (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5663195A (en) Method of preventing bone loss
AU706518B2 (en) Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
JP3720634B2 (en) Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors