BG62061B1

BG62061B1 - Метод за определяне цикъла на овулация

Info

Publication number: BG62061B1
Application number: BG99435A
Authority: BG
Inventors: Michael Catt; John Coley; Paul J. Davis
Original assignee: Unilever N.V.
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 1999-01-29
Also published as: JP2001178729A; ES2100555T3; CA2142263C; EP0656118B1; JPH10185914A; AU4709293A; EP0656118A1; EP0745853B1; NO950635D0; WO1994004924A1; BG99435A; ATE148945T1; KR950703147A; NO950635L; JPH08500669A; DE69331113D1; EP0745853A1; BR9306939A; DK0656118T3; CA2142263A1

Description

Настоящото изобретение се отнася до метод, устройство и тестващ комплект за определяне цикъла на овулация при бозайници от женски пол, по-специално при жени.

Изобретението се отнася също, до предоставяне на достоверна информация относно състоянието на фертилност като помощно средство за контрацепция, чрез използване на прости практически процедури, които лесно могат да се прилагат от неквалифицирани лица и при домашни условия. Важен предмет на изобретението е да се осигури надеждна контрацептивна информация ,като се избягва необходимостта да се провеждат тестове през чести интервали (напр.ежедневно) през цялото време на всеки цикъл на овулация. Необходимостта от ежедневно тестуване през целия цикъл характеризира много от предложените досега системи за ОПРЕДЕЛЯНЕ на овулационния цикъл.

За да се осигури надеждна информация за състоянието на фертилност потребителят трябва да получи адекватно предупреждение за настъпването на фертилната фаза в цикъла. Най-общо, предложената досега техника се основава на измерването на един или повече параметри, които се променят, когато приближава времето на овулация.

Обикновено използвани параметри са концентрацията на аналитичен фактор в телесна течност като естрадиол и неговите метаболити, напр. естрон-3-глюкуронид (E3G).

Други използвани параметри са базалната телесна температура и различни физиологични промени, като характеристиките на вагиналната мукоза.

Провеждат се много научни изследвания, като се използват такива параметри. При тези изследвания е установено как параметрите могат да корелират със състоянието на фертилност на среден брой индивиди от голяма популация.

Опитите да се разработи подходяща практическа система за определяне цикъла на овулацията, която да се използва индивидуал но не са успешни така че много отделни субекти на изследване не попадат в средния срок на дължината на цикъла и/или времетраенето и определянето на точния момент на фертилната фаза. Степента на вариране от един индивид към друг и разбира се, се от един цикъл към друг при един и същ индивид, прави данните за среден брой индивиди (жени) несигурни за практическо използване.

За осигураване на сигурна контрацептивна информация много е важно методът за определяне цикъла на овулация да дава адекватно предупреждение за началото на фертилната фаза, която може да настъпи значително по-рано от нормалното.

Тенденцията е да се упражнява крайна предпазливост и да се изисква тестуване на съответните параметри по време на цикъла и особено точно от началото му (началото на менстурацията). От гледна точка на потребителя, това е несъмнено предимство, ако необходимостта за такова постоянно тестуване може да се избегне и вместо това тестуването да се извършва върху сравнително кратка част от всеки цикъл. Това може да ползва не само ползувателя заради удобството, но също така могат да се намалят разходите за метода, ако например, се изискват по-малки устройства за тестуване всеки месец.

По принцип, на базата на информацията за населението, трябва да бъде възможно да се намали броят на необходимите тестове, като се реши, че тестуването не е безусловно необходимо до универсално определения пореден ден или друг прецизна интервал от време, следващ началото на менстурацията. Обаче, както е посочено по-горе, индивидуалните промени могат да направят всякаква такава универсална предпоставка несиугрна.

В статията от Contraception vol.33, no 4, April 1986, Los Altos, CA, US p. 327-345 S.Z.Sekan et al. “The Prediction and/or Detection of Ovulation by Means of Urinary Steroid Assays” се сравняват редица аналитични фактори на урина за възможно използване при предсказване на овулация или фертилен период чрез експерименти, включващи набор от всекидневни проби от урина по време на пъ лен цикъл. Sekan и колектив стигат до извода, че при предсказване на овулацията или фертилния период най-добрият индекс за стероиди в урината се явява поддържане на нарастване на съотношението между E1G и С. Независимо от това обаче, този най-добър метод вече не е достатъчно добър за осигуряване на пълна сигурност и практимност.

Статията от Human Reproduction vol, 6,no.4, April 1991, Oxford, GB, pages 515-518 P. Bischof, P.G.Bianchi ahd A. Canpana “Comparison of a rapid, quantitative and automated assay for urinary luteinizing hormone (LH), with an LH detection test, for the prediction of ovulation” представлява академично изследване за изчисляване при бързо и автоматизирано изпитване на (LH).

В статията от Internation Journal of Gynecology and obstetrics vol. Suppl., no. 1,1989, Shannon, Ie pages 111-122 J.B.Brown, L.F. Blackwell, J.Holmes and K. Smyth “New assays for identifying the fertile period” cited in the application е описан метод за определяне на фертилен период, който се състои в изследване на аналитични фактори в урина. Тестуването е всекидневно и започва веднага, щом като престане менстурацията или по-рано.

В статията от Internation Journal of Gynecology and obstetrics vol. Suppl., no.1,1989, Shannon, IE, pages 35-43 W. P.Collins “Biochemical indices of potential fertility” се сравняват различни биохимически индикатори за възможна фертилност, но не се предлагат нови подходи за намаялавне броя на изискваните тестове.

В ЕР-А-291194 има описани устройства за изследване, които могат да бъдат използвани за измерване на аналитичните фактори, съдържащи се в урината и свързани с фертилността. Тези устройства не предлагат индивидуален режим на тестуване.

По нататък в описанието на настоящото изобретение, естрадиолът и всички измерими метаболити на естрадиола общо са означени като “E3G”.

Освен естрон-3-глюкуронидът, който вече бе посочен, естрадиоловите метаболити, които могат също да бъдат определяни, за цели те на изобретението се включват естрадиол-3глюкуронид, естрадиол-17-глюкуронид, естриол-3-глюкуронид, естриол-16-глюкуронид и естрон-3-сулфат (главно за животни). Както се вижда по-нататък от описанието, изобретението лесно може да се приложи и когато вече са получени данни от измерването на концентрацията на други значими аналитични фактори в телесна течност, които са във връзка със състоянието на цикъла на овулация. Най-подходящи аналитични фактори са хормоните и техните метаболити. Пример е фоликулостимулиращия хормон (FSH). Примери за други телесни течности, които са относително достъпни, са слюнката, течност от венците, потта, субема, сълзите и вагиналната течност. По принцип, могат да се използват вътрешни течности като кръв, но обикновено не се предпочитат, защото те са достъпни само чрез инванзивна техника.

За специалистите от областта е ясно, че концентрацията на избрания аналитичен фактор или фактори не е нужно да бъде измервана в абсолютни единици, въпреки че това, разбира се, може да се направи, ако се желае. Достатъчно е да се определи аналитичният фактор по начин, даващ сигнал, който може да бъде превърнат в цифрови данни, свързани с действителната концентрация, така че такива данни да могат да се сравняват с подобни данни, получени на различен етап в цикъла, за да се определи дали е настъпила или не значителна промяна в действителната концентрация. Като се има предвид горното, където по-долу в описанието и претенциите има позоваване на “концентрацията” на аналитичен фактор, това означение трябва да се интерпретира широко.

Изобретението осигурява метод за ОПРЕДЕЛЯНЕ състоянието на текущ цикъл на овулация на отделен индивид - жена, който се състои в повтарящо се (напр.редовно, напр. ежедневно) тестуване на концентрацията в телесна течност на поне един значим аналитичен фактор, свързана със състоянието на цикъла на овулация, през време поне на предовулационната фаза на текущия цикъл на овулация на индивид, при което тестуването на аналитичния фактор през време на текущия цикъл на овулация е започнало няколко (за предпочитане поне 5) дни, следващи настъпването на мензиса, но най-малко 2 поредни дни предшестващи най-ранния пореден ден, на който е настъпила действителната овулация в един или повече предишни цикли на овулация на същия индивид (жена).

За предпочитане тестуването започва най-малко 3 дни и повече, за предпочитане поне 4 поредни дни, преди най-ранния пореден ден, на който е настъпила действителната овулация в един или повече предишни цикли на овулация на същия индивид.

Удобно е телесната течност да бъде урина. Много подходящ аналитичен фактор е естрадиолът или метаболитите на същия като E3G.

При едно изпълнение съгласно изобретението, се изследват 2 или повече аналитични фактора за да се осигурят сравнителни данни, като съотношението на концентрациите на два аналитични фактора изследвани едновременно.

За предпочитане е, най-ранният ден на действителна овулация да се определи от данните, събрани през време на най-малко 3 и повече, за предпочитане поне 5, последователни предишни цикли.

Идеалният вариант е, когато най-ранният ден на овулацията, използван за изчисляване интервала от време за текущия цикъл, може да се определи от данните, получени през време поне на непосредствено предхождащия цикъл.

Особено удобен метод е определянето на най-ранния предишен ден на овулация от данните, получени от синусоидна справочна база, състояща се от определен брой последователни цикли, непосредствено предхождащи текущия цикъл. За предпочитане, тази крива обхваща непосредствено предхождащи 4 до 10 цикли, като повече се предпочитат непосредствено предхождащите 5 или 6 цикъла. Като има такава справочна база, всяка положителна тенденция в настъпването на овулацията дадения индивид (жена) може да бъде уловена и може да се има предвид за определяне на следващия ден за започване на тестуването.

Изобретението се отнася и до тестуващ комплект, съдържащ едно или повече тестващи устройства за определяне на концентрацията (в относителни или абсолютни единици) на поне един аналитичен фактор в телесна течност, заедно с инструкции към използващия го за започване на тестуването през посочения интервала от време и средствата позволяващи на ползувателя да изведе този интервал от време и/или точния ден на започване на тестуването като се знае поредният ден, на който настъпва действителната овулация през време на поне един предходен цикъл на овулация.

Изобретението може да се приложи при всеки метод за ОПРЕДЕЛЯНЕ състоянието на текущия цикъл на овулация на бозайник от женски пол, например жена, като се въведе измерване на значим параметър, свързан със състоянието на цикъла на овулация и който показва откриваема промяна през време на предовулационната фаза на цикъла, настъпваща поне 2 дни или повече, за предпочитане най-малко 3 дни преди деня на действителната овулация.

Съгласно предпочитано изпълнение на изобретението, изборът на деня за започване на тестуването се влияе от интервала от време между началото на менстурацията и найранния пореден ден, на който е настъпила предишната действителна овулация.При някои жени може да има сравнително дълъг интервал от време между началото на менстурацията и първото настъпване на овулация. Това се наблюдава обикновено при жени, които имат дължина на цикъла, която е често или винаги по-голяма от средните 28 дни за дадената популация. При повечето от тях има значителен риск случайно овулацията да настъпи по изключение по-рано (за тази жена), и денят на започване на тестуването трябва да се изтегли напред, за да позволи това.

За предпочитане, денят на започване на тестуването се изчислява съгласно следните зависимости:

Най-ранен ден Ден за започване предходна овулация на тестуването

8 -10	-4
11-14	-5
15-18	-6
19-23	-7
24-28	-8
29⁺	-9

Параметърът (ите), избран (и) за осигуряване на предупреждение за неизбежна овулация, не са критични за изобретението, при условие, че параметърът показва откриваема промяна в интервала от време между започването на тестуването (както е определено тук) и безопасното време преди действителната овулация и текущия цикъл.

Най-общо, обаче, най-подходящият параметър е промяната на концентрацията (абсолютна или относителна) на аналитичен фактор в телесна течност, по-специално на хормон или на негова метаболит. Най-подходящата телесна течност обикновено е урина.

В Статията на Brown et all, Int.J.Gynecol Obstet. 1989 Suppl. 1, pp. 111-122, озаглавена “New assays for identifying the fertile period”, e описан метод, при който се измерва естроген в урината и е посочено, че: “дневното нарастване на продуцирането на страдиол през време на изпаряването на пика преди овулация е забележително постоянно за всички цикъл, като е много близко до фактора 1,4 на ден.

Настоящото изобретение може да бъде приложено при всеки метод за определяне цикъла на овулация, който включва инкрементен (“рациометричен”) анализ на откриваем променлив значим параметър през време на предовулационната фаза на цикъла и при който се дава предупреждение за неизбежна овулация, когато предварително е идентифицирано определеното съотношение. Изобретението може да бъде приложено с предимство при която и да е система за тестуване, която включва математически анализ на последователни концентрации на аналитичен фактор, поспециално концентрации на E3G в урината, чрез, например на “cusum” анализ.

Обикновено последователните концен трации на аналитичния фактор (или последователни измервания на който и да е съответен параметър съгласно изобретението) се регистрират в последователни дни.

Следващото описание е дадено само като пример, във връзка със специфичния хормон в урината E3G, хормона на жълтото тяло (LH) и прегнандиол-3-глюкуронид (P3G), макар че е лесно да се оцени, че принципите на метода могат да се използват и във връзка с други биохимични маркери, напр. хормоните естрадиол и прогестерон, намерени напр. в кръвта или в слюнката. Методът съгласно изобретението може да се приложи или да се използва в комбинация с наблюдаване на други физиологични признаци на степента на фертилност у жени, на които тя е чувствителна или могат лесно да се усетят, напр. маркери в други телесни течности.

Денят на овулация може да се определи по някои от познатите химични или физиологични параметри, макар че се предпочита методът за измерване на LH концентрацията. След като веднъж е определено LH нарастването, може да се каже, овулацията е неизбежна. Също така, денят на цикъла, в който трябва да настъпи овулацията, може да се отбележи за следваща справка. Ако се открие нарастване на LH и оттук се определи точно денят на овулацията, може да се посочи с много голяма степен на сигурност, че жената намя да бъде фертилна повече от 4 дни (3 дни след овулация). Практически концентрация на LH в урината от 20 mLU/ml може да се разглежда като универсален индикативен праг на нарастване на LH в почти всички условия.

Откриване на LH нарастването е найпериодично за целта. Означението LH нарастване се използва тук, за да се означи дрматичното нарастване на LH концентрацията, което предхожда настъпването на овулацията. За повечето индивиди те са за всички практически цели едновременно, когато цикълът се определя на база ден за ден. Обаче, при малък брой индивиди, може би 20% от населението, действителна пикова концентрация на LH не се наблюдава до деня, следващ главното нарастване в концентрацията. Съгласно изобре тението се предпочита да се използва възможно за наблюдение нарастване като критичен параметър.

Методът за предсказване края на фертилния период (все пак не така точен ден на овулация) се състои в измерване концентрацията на хормона P3G в урината. P3G има относително ниска концентрация в урината до старта на лутеалната фаза, в чийто пункт неговата концентрация нараства доста остро. Поради това, веднъж установена повишена концентрация на P3G, тя може да посочи на потребителя, че лутеалната фаза на цикъла, т.е. терминалният инфертилен период, е започнал. Повишената концентрация на P3G в урината може да се базира на данни взети по време на текущия цикъл и/или един или повече предишни цикли.

Повишена P3G концентрация може да бъде регистрирана, напр. или когато регистрираната концентрация на P3G е по-голяма от сумата на четирите предишни регистрирани концентрации на P3G в същия менстурален цикъл или по-голяма от 3500 ng/ml, независимо кой от тези два прага е по-нисък е и първият достигнат. След като веднъж се регистрира повишена концентрация на P3G, жената може да бъде сигурна, че е инфертилна за останалата част от цикъла.

При предпочитано изпълнение, откриването на LH или на P3G може да се използва като сигнал за жената, че тя повече не е фертилна до края на цикъла, с единия хормон, действащ като допълнение на другия. За предпочитане е откриването на LH да се използва като начален индикатор, дали има овулация или тя е на път да настъпи, тъй като откриването на LH придава по-голяма точност на определянето на точния ден на овулация, в сравнение с използването на P3G.

Методи за откриване на аналитични фактори в телесна течност, като метаболити на хормони в урина, подходящи за този метод, са добре известни на специалистите от областта. Съгласно предпочитано изпълнение, аналитичните фактори се откриват чрез аналитични модели и устройства, както е описано в GB 2204298, който е цитиран за справка.

Когато методът съгласно изобретението се основава на измерване на компонент от урината това трябва да се прави върху проби урина. Валидни са различни техники на имуноанализ, които дават възможност за измерване на компонентите на урината. В литературата са описани много тестващи устройства с твърда фаза като пръчки за потапяне и хроматографски ленти и могат лесно да се пригодят за използване при определяне на аналитични фактори в урината. Устройството наймалко трябва да бъде способно да посочи относителни концентрации на аналитичния фактор, например E3G в прагови ивици. Описани са прости методики за анализ на проби, които лесно могат да се приспособят за използване в домашна обстановка, напр. в ЕР 0225054, ЕР 0183442, ЕР 0186799, GB 2204398 и ЕР 383619, като изреждането на тези публикации е включено в описанието за сравнение. Могат да се използват свободни аналитични ленти като тези, описани в GB 2204398 и ЕР 383619, които изискват просто да бъдат поставени в контакт с урината и които осигуряват аналитичен резултат в полукачествена форма, например чрез серия тестуващи зони върху лентата, които са прогресивно положителни при по-висока концентрация на аналитични фактори в урината. Могат да се използват множество ленти, които отговарят на различни прагове на аналитични фактори, вместо една отделна лента. В даден случай визуално отчита количествен анализ трябва да се основава на прогресиране на видима, напр. оцветена област или фронт върху повърхността (напр. радиална дифузия), като се използва, напр.анализ с белязан ензим.

В по-сложна версия на апарата регистриращото устройство може да включва средство за четене на резултата от анализа на урината, например чрез измерване на отражението или флуоресценцията от аналитична лента. Това може да позволи да се направят повече прецизни бройки показвания на концентрацията на аналитични фактори и още повече да повишат точността на метода.

При изпълнение на изобретението, като се измерват едновременно два или повече аналитични фактора .токова измерване може, ако се желае, да се осъществи, като просто се използва тестуващо устройство за телесна течност, напр. устройство с множество аналитични ленти или отделна лента, с която независимо могат да се откриват концентрациите на различни аналитични фактори.

Електрониката в регистриращото устройство е способна да възприеме, запомни и обработи данните за концентрацията на аналитични фактори, както и да осигури предпочитани характеристики в устройството и да предсказва следващите цикли на базата на такива данни. Специалистите в областта на електрониката, след като са уведомени за факторите, които трябва да изследват с такова устройство и информацията, която устройството трябва да осигурява, лесно могат да осъществят такава схема. Вградената е в устройството електроника не е обект на изобретението. Като пример основните функции, които могат да се изискват такова устройство, са показани на фиг.З са описани накратко по-долу.

Изобретението включва електронни средства, програмирани за използвани при метода съгласно изобретението.

Изобретението е пояснено по-подробно с изпълнение с приложените фигури, където:

фигура 1 илюстрира устройството за ОПРЕДЕЛЯНЕ на цикъла на овулация съгласно изобретението, заедно с прилежащо тестващо устройство за проби урина;

фигура 2 - тестващо устройство за урина в по-голям детайл;

фигура 3 - схема на основните функции, които могат да се изискват за електронен монитор за използване съгласно изобретението.

Както е показано на фиг. 1, тестуващото устройство за проби урина се състои от плоска удължена кутия 100 с локализиран ръб 101 на долната повърхност 102. Изпъкнала от единия край на кутията е частта за поглъщане на пробата 103.

Мониторът представлява кутия 110 с жлеб 111 в горната повърхност 112 за нагласяне на кутията 100 на тестуващото устройство. Жлебът 111 се състои от локализиращ прорез 1113, в който локализираният ръб 101 на ку тията на тестуващото устройство може да се вмъкне, за да пасне тестуващото устройство с прозореца за четене 114 в жлеба. Кутията 110 съдържа средство (непоказано) като флуореснецнет брояч за измерване на резултатите от тестуване на концентрацията на аналитични фактори в урината, като се използва тестуващото устройство.

Наклонената предна част 115 на монтираната кутия се състои от широк прозорец, през който информацията може да се предаде на потребителя, например чрез LED екран или друг визуален изход. Тази информация може да се осигури по различни начини, като посочване на календар и необходимост от извършване на тестуване на урината и посочване на текущото състояние на цикъла на овулация. Наклонената предна част 115 на кутията съдържа бутона 117, който потребителят може да натисне, за да посочи започването на цикъла на овулация и да стартира монитора, обработващ информацията относно този цикъл.

Информацията може да бъде предадена и чрез течен кристал или LED дисплей. Ако се желае, информацията за състоянието на фертилност може да бъде предадена чрез просто визуално указание, напр. комбинация от цветове, показващи, например зелено за инфертилен стадий, червено за фертилен и жълто за всеки междинен стадий, когато забременяване е по-малко вероятно, но все още възможно. Обикновено червеният и жълтият сигнали върху устройството могат да бъдат комбинирани, така че устройството да посочва червен сигнал, винаги когато е възможно забременяване. Специално, ако устройството е предназначено като спомагателно средство към концентрация, то би загубило надеждност, показвайки фертилен сигнал.

Изобретението се отнася също така и до комплект за ОПРЕДЕЛЯНЕ цикъла на овулация на бозайник от женски пол, състоящ се от определящо устройство, както е посочено погоре, заедно с най-малко едно тестуващо устройство за измерване концентрацията на един или повече компоненти на урината. Предвидено е определящото устройство да бъде с относително висока трайност и да може да се изпол зва в продължение на значителен брой цикли.

Тестуващите устройства за тестуване на компонентите на урината, за предпочитане са за индивидуална употреба и следователно е предвидено, че потребителят на определящото устройство ще се нуждае от допълване на тестуващите устройства.

Едно изпълнение на изобретението е предвидено с множеството тестуващите устройства за телесна течност (напр.урина), опаковани с инструкция за употребата им съгласно метода от изобретението. Тези тестуващи устройства, където е възможно, могат да бъдат тестуващи урината устройства, с които могат да се определят концентрациите на E3G и LH (ако е необходимо, заедно с монтираното устройство или електронно средство, както е пояснено тук).

Най-общо мониторът се захранва от батерии и има в страната 118 на кутията мястото за достъп с отделящ се капак 119, където се поставят и сменят батериите.

Съгласно фиг.2, тестуващото устройство е показано обърнато спрямо изгледа, показан на фиг.1. Локализиарщият ръб 101 е на горната повърхност 200. Също на повърхността 200 най-отгоре е прозорецът за резултатите 201. Тялото на тестуващото устройство може да включва имунохроматографска лента (непоказана), съдържаща всички необходими реактиви, за да може да се извърши имуноанализ за откриване присъствието и концентрацията на аналитичен фактор в проба от урина, поставена в събиращата пробите част 103. Резултатът от анализа може да се постигне чрез имобилизация на маркиран компонент, чрез сандвичева или конкурентна реакция в присъствието на аналитичаен фактор в пробата от урина, маркираният реагент се концентрира в зона, която се показва на прозореца за резултатите. Когато тестващото устройство е обърнато и поставено в жлеба 111 на монтираната кутия, прозорецът за резултатите е съседен на прозореца за четене 114 в монитора и резултатите от анализа могат да бъдат определени. Например, ако маркиращото средство е флуоресцентен реактив, отчитащите средства в монитора могат да открият и измерят свет линната емисия на флуоресцентната светлина от акумулирания маркер в детекторната зона на лентата, като се осигурява цифрова точна стойност за концентрацията на аналитичния фактор в пробата урина. Тази информация може да се обработи от монитора заедно с получената календарна информация за началото на цикъла на жената и предшестващите дни, които мониторът може да задържи за предишни цикли.

От фиг.З могат да се видят някои от основните елементи, които се изискват за електронното определящо устройство. Индивидуалните характеристики могат да бъдат изцяло общоприетите и специалистите по електроника могат да преценят, че могат да се използват и други комбинации и подреждания на такива характеристики за осъществяване на изобретението. Например, могат да се използват ката наречените твърдо-проводникови системи и неврални мрежи, вместо обичайните микропроцесори на основата на чип технологиите. Както е показано на фиг.З, комбинацията обхваща: отчитащата единица 300, получаваща информация от тестуващото устройство, като пръчка за тестуване, като отчитащата единица съдържа илюминатор 301 и четящ елемент 302 (представен тук като фотодиод). Отчитащата единица подава към превръщащата единица 303, за да се превърне оптическият сигнал в използваема от микропроцесора 304 форма. Като характеристика по избор е създадена система за калибриране 305, за да се превърне сигналът, излизащ от отчитащата единица, в данни, отговарящи, например на абсолютната стойност за концентрацията. За регулиране измерванията през време на цикъла се изисква уред за измерване на времето като часовник 306. Микропроцесорът 304 обработва, запомня и интерпретира рлезултатите в светлината на предишни данни, по-специално регистрирани от предишни цикли. Иентерфейсът 307 най-общо обхваща поне средства, като бутон за натискане, който потребителката задейства при започване на цикъла, за да задейства устройството като цяло. Енергийното захранване 308 включва средства като запаметяващо устройство 309, за да се предотврати загубата на предишните данни, ако възникне необходимост за смяна на батериите.

Изобретението се илюстрира със следващите примери. Те се отнасят до ОПРЕДЕЛЯНЕ на цикъл на овулация, при жени.

Примерът посочва E3G показателите на две жени - като за едната е известно, че има ниски концентрации на E3G в урината, а за другата - относително висока концентрация. В първите две колони на всяка таблица, 30 ни от всеки цикъл се тълкуват с оглед на фертилността. Първата фаза е наречена инфертилна и се състои от тази част на фоликулларната фаза, през време на която незащитени сношения не може да се очаква да доведат до забременяване, последвана от преходна фаза, през която настъпват промени, водещ до фертилно състояние и през време на която е необходими положителен сигнал за посочване началото на фертилната фаза. Фертилната фаза е фазата преди и след овулация, през която сношения без предпазни средства найвероятно водят до забременяване. Нейната продължителност преди овулацията зависи изцяло от ефективното време на живот на спермата, а това на свой ред се повлиява от факторите, контролирани от женски хормони, по-специално мукуса. Постфертилната фаза от Това време, след което яйцето е напуснало утеруса и забременяване в текущия цикъл повече не е възможно.

E3G стойностите за първите 20 дни от всеки цикъл са дадени в третата колона. Те са получени чрез имунолиза на проби от урина събирана ежедневно рано сутрин. Имунолизата е обичаен маркиран ензим-антиген конкурентен анализ. Стойностите са дадени в ng/ml.

Действителната овулация настъпва, като 24 h след достигане на максималните стойности на LH. Тези LH стойности се определят чрез обичаен имуноанализ на същите проби, но стойностите не са включени в таблицата, тъй като датата на овулацията е същественият резултат.

След началния цикъл на всяка жена се избира ден за започване на тестуването за следващия цикъл, приложимо при условия на домашно ползване съгласно зависимости, посочени в таблицата. Така например, като се следва цикълът А1, при който действителната овулация е настъпила на 18-то число от месеца избраният ден за започване на тестуването за цикъла А2 ще бъде на 12-то число (18-6).

Като се изследва цикълът А2, може да се види, че на практика началото на тестуването на 12-то число би трябвало да съвпадне с началото на повишаването на E3G, показателно за неизбежна овулация. Действителната овулация настъпва на 17-то число. Като се приложат зависимостите от таблицата избраният ден за започване на тестуването за цикъла АЗ ще бъде 11 -то число.

На практика при цикъла АЗ поредният ден lie просто 4 дни преди действителната овулация, която настъпва на ден 15. Избраният ден за започване на тестуването за цикъла А4 е денят 9.0т цикъла А4 може да се види, че денят 9 е бил ден 5 преди действителната овулация (на деня 14) и че препоръчителният ден за започване на тестуването за следващия цикъл е също денят 9.

При цикъл А5 действителната овулация настъпва на 17-то число и вероятно отместването на действителната овулация към по-ранни дни в последователните цикли при тази жена спира и действителната овулация се връща към по-нормално определяне. Препоръчителният ден за започване на тестуването все пак остава 9-то число за да може да се преодолее друго ранно изместване на деня на овулацията.

Тези серии то цикли имат предимството на използването на последователност от редуващи се цикли за установяване на оптималния ден за започване на тестуването. За жената в деня за започване на тестуването, препоръчителен съгласно цикъла В1, е денят с поредно число 13, който се променя след цикъла В2 до деня с пореден номера 11 и след цикъла В4 до деня 10.

ИНДИВИД A

Цикъл А1:	Установени показатели	на цикъла
Ден	Фаза E3G	стойност	Действителна
			о в у л а ц и я
1	инфертилна	2,7
		3,3
3	(1	2,4
4	гг	1,8
5	If	3,6
6	п	2,5
7	«V	1.7
8	м	1,9
9		3,1
10	tr	5,4
1 1	It	2,1
12	η	5,3
13	··	10,5
1 4		7.7
15	фертилна	5,2
16	1«	8,3
17	^п	6,8
18	н	4,3	LHM + 1
19	ft	4,9
20	It	5,3
21	постфертилна
22	II
23	rt
24	η
25	Tf
26	η
27	ft
28	w
29	H
30	t*

Избран ден за започване цикъл: 12 тестуването на следващия

Цикъл А2

Ден

Фаза

E3G стойност

Действителна овулания инфертилна

1

12··· «г гг

If

1Г !1

4 фертилна

If

If постфертилна

If

2,0

1.5

1,1

4.1

4.0

3.5

2,3

1.9

3.6

3.7

3.0

9.2

8.9

14,6

12,6

8.8

15.8

6.9

6,5

LHM + 1

If ff

If tf ff

	Дни преди действителната овулация: 5 Избран ден за започване тестуването на следващия
цикъл:	1 1

Цикъл АЗ:

Ден

Фаза

E3G стойност

Действител на инфертилна

1 *··

It фертилна

I!

постфертилна

It ft ft tf rf r* rr rt

2.0

2,0

2,7

2,9

2,7

1,6

2.5

5.4

4,0

5.6

3.7

6,2

23,6

21.3

8.3 LHM + 1

4.5

3.7

3,4

2.8 '

3,1

Дни преди действителната овулация: 4

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 9

Цикъл А4:

Ден

Фаза

E3G стойност

Действителна овулация инфертилна

9**

1 rt tf фертилна

If

If tr постфертилна ft ft tt

If tt rr

It

2,4

2,8

5.2

3.6

2.5

3.1

3,9

4.6

5.1

6.1

16.7

10,8

22,8

21,3 LHM + 1

9.4

12.2

5.7

5,2

7.5

9,0

Дни преди действителната овулация: 5

Цикъл А5:

Ден

Фаза

E3G стойност Действителна овулация инфертилна ft

9***

1 фертилна постфертилна

2,3

2,8

2.7

2,3

2.8

4.8

5.6

4.5

3.2

8.5

7.3

6.3

7.0

1.8

19,3

18.5

9.2 LHM + 1

5.3

4,8

6.1

Дни преди действителната овулация: 8

ИНДИВИД в

Цикъл В1: Установени показатели на цикъла

Ден

Фаза

E3G стойност

Действителна овулация

1 инфертилна фертилна tf <f

Η w

rt

10.9

15.2

21.2

12.7

11.8

16.5

15.6

25.1

10.1

16,8

28,2

24.6

28.7

27.7

62,6

68,5

61.9

103.4

85.4

45.4

LHM + 1 постфертилна

N

ГГ

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 13

Цикъл В2:
Ден	Фаза	E3G стойност	Действителна
			овулация
1	инфертилна	27,5
о		28,8
3		24,7
4	н	22,6
5	II	24,9
6	·'	28,9
7	ri	14,6
8	п	8,4
9	1»	24,7
10	If	33,6
11	п	39,3
12	и	25,6
13···	II	43,2
14		67,1
15	фертилна	62,0
16	II	94,6
17	tf	58,4	LHM + 1
18	II	42,4
19 .	If	60
20	If	56,0
21	постфертилна
22	It
23	N
24	tf
25	tl
26	tt
27	ft
28	n
29	n
30	ft

Дни преди действителната овулация: 4

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 11

Цикъл ВЗ:

Лен

Фаза

E3G стойност

Действителна овулация

1 ··· инфертилна г» фертилна н

II tf постфертилна п

N

46,4

30,0

12,4

6.5

8.7

17,2

14.9

11,8

11,0

13.1

25.6

32.5

23.9

63,8

22.1

65.9

41.2 LHM + 1

7.6

35.3

33,7

If tf » tf tf tf tf

Дни преди действителната овулация: 6

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 1 1 (без промяна)

Цикъл В4:

Ден	Фаза
1	инфертилна
2
3	»
4
5	п
6	9
7	«
8	1*
9
10	в
1 1**·	м
12	If
13	фертилна
14	•
15
16	к
17	«г
18	м
19	постфертилна
20	•
21
22
23	постфертилна
24
25	а
26	гг
27	9
28	Я
29
30

E3G стойност Действителна овулация

17,7

12,2

7.2

6.2

13.9

12.9

12.7

9.3

16.5

17.7

26,0

38.3

70,6

74.6

70.6

49.7 LHM + 1

23,5

29.8

44,4

32,7

Дни преди действителната овулация: 5

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 10

Цикъл В5:

Ден

Фаза

E3G стойност

Действителна овулация инфертилна io*··

1

2

II

II гг

II фертилна

If

II

If

II постфертилна

If

If tt tf

33,9

27.3

20,2

7,0

12.7 ?,2

14,5

14.8

10.8

8.7

14.1

17.4

1,3

57.5

42,0

55.4

60.1

39.4 LHM + 1

24.7

10.5

Дни преди действителната овулация: 8

Избран ден за започване тестуването на следващия цикъл: 10 (без промяна)

Claims

Патентни претенции

1. Метод за определяне състояниенто на текущ цикъл на овулация на бозайник от женски пол, включващ повтарящо се тестуване на концентрацията в телесна течност на поне един значим аналитичен фактор, свързан със състоянието на цикъла на овулация през време поне на предовулационната фаза на текущия цикъл на овулация на отделния субект, характеризиращ се с това, че тестуването на концентрацията на аналитичния фактор през време на текущия цикъл на овулация започва няколко дни след началото на менстурацията, но най-малко два поредни дни преди най-ранния пореден ден, на който действителната овулация е настъпила в един или повече предишни цикли при същия субект.
2. Метода съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тестуването започва най-малко 3 поредни дни преди най-ранния пореден ден, на който е настъпила действителната овулация в един или повече предишни цикли у същия отделен субект.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тестуването започва най-малко 4 поредни дни преди най-ранния пореден ден, на който е настъпила действителна овулация в един или повече предишни цикли на овулация у същия отделен субект.
4. Метод съгласно която и да е от предходните претенции характеризиращ се с това, че тестуването започва най-малко 5 поредни дни следващи началото на менстурацията.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че тестуването започва един пореден ден преди най-ранния пореден ден, на който е настъпила действителна овулация в един или повече предишни цикли на овулация у същия отделен субект, като денят за започване на тестуването се изчислява съгласно следната зависимост:

Най-ранен ден предходна овулация Ден за започване на тестуването 8-10 -4 11-14 -5 15-18 -6

19-23-7

24-28-8

29⁺-9
6. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че телесната течност е урина.
7. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че аналитичният фактор е естрадиол или негова метамолит, като E3G.
8. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че се тестуват два пъти повече аналитични фактора, за да се осигурят сравнителни данни като съотношението на два аналитични фактора тестувани едновременно.
9. Метода съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращо се с това, че най-ранният ден на действителна овулация се извежда от данните, събрани през време на най-малко 3 последователни предишни цикли.
10. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че най-ранният ден на действителна овулация се извежда от данните, събрани през време на най-малко 5 последователни предишни цикли.
11. Метода съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че най-ранният ден на овулация се извежда от данните, получени в продължение на поне непосредствено предхождащия цикъл.
12. Метода съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че най-ранният ден на оувлация се извежда от данните, получени от синусоидна справочна база, състояща се от фиксиран брой последователни цикли, непосредствено предхождащи настоящия цикъл.
13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че синусоидната справочна база се състои от непосредствено предходни 4 до 10 цикъла.
14. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че синусоидната справочна база се състои от непосредствено предходни 5 или 6 цикли.
15. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че денят на овулация се определя чрез откриване пик на концентрацията на LH в урината.
16. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че действителната овулация се определя чрез откриване на повишение на LH в урината.
17. Метода съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че субектът е жена.
18. Тестуващ комплект за провеждане на метода, характеризиращ се с това, че се състои от едно или повече тестуващи устройст ва за определяне концентрацията (в относителни или абсолютни единици) на поне един от аналитичните фактори в посочената телесна течност, заедно с позволяващото средство, $ чрез което ползвателят има възможност да изведе точно ден за започване на тестуването от известността на поредния ден, на който действителната овулация е настъпила през време J0 на поне един предишен цикъл на овулация.
19. Тестуващ комплект, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това че позволяващото средство е електронно.