BG60473B2 - Оптически изомер на имидазолово производно - Google Patents
Оптически изомер на имидазолово производно Download PDFInfo
- Publication number
- BG60473B2 BG60473B2 BG98380A BG9838094A BG60473B2 BG 60473 B2 BG60473 B2 BG 60473B2 BG 98380 A BG98380 A BG 98380A BG 9838094 A BG9838094 A BG 9838094A BG 60473 B2 BG60473 B2 BG 60473B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- enantiomer
- medetomidine
- compounds
- optical isomer
- clonidine
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 2
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- FBWPWWWZWKPJFL-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethyleneglycol Chemical compound COC1=CC(C(O)CO)=CC=C1O FBWPWWWZWKPJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- OZGANZKCVKSMQQ-UHFFFAOYSA-N MHPG Natural products NC(=N)NCCC1=CC=CC(O)=C1 OZGANZKCVKSMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
D-енантиомерът на медетомидина с формула се получава чрез превръщане на рацемичния медетомидин в смес от диастереоизомери, които се разделят чрез фракционна кристализация. D-енантиомерътна медетомидина и неговите нетоксични фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли намират приложение в терапията като селективен d2-рецепторен агонист.
Description
Изобретението се отнася до оптически изомер на имидазолово производно. Медетомидинът, който има следната формула
е известен като селективен и мощен а2 рецепторен агонист. Той е описан в ЕР 72615 като антихипертензивно средство и в ЕР 187471 като седативно-аналгетично средство във ветеринарната медицина.
Оптически активните d- и 1-енантиомери на медетомидина и техните нетоксични фармацевтично приемливи присъединителни соли с киселини са нови съединения. Тези съединения могат да се представят с формулите
Рацемичният медетомидин се разделя на енантиомерите II и III посредством превръщане на рацемата в смес от диастереоизомери и разделяне на последните посредством фракционна кристализация. Тъй като медетомидинът е база, той може да се превърне в смес от диастереоизомерни соли посредством взаимодействие с оптически активна киселина, такава като /+/-винена киселина. Други подходящи оптически активни киселини са напр. /-/ябълчна киселина, /-/-бадемова киселина и /+/ -камфор- 10-сулфонова киселина. /+/-винената киселина е особено подходяща като решение. Отделянето на диастереоизомерите се осъществява посредством повторна кристализация из алкохол, такъв като метанол или етанол или тяхна смес.
След като диастереоизомерите вече са разделени, киселите присъединителни соли могат да се превърнат отново в свободни бази посредством алкализиране на техните водни разтвори с натриев хидроксид и посредством екстрахиране на освободената база с подходящ органичен разтворител, такъв като мети лен хлорид.
d- и 1-енантиомерите на медетомидина взаимодействат с органични и неорганични киселини до образуване на съответните присъединителни соли, които имат същите терапевтични свойства, както и базите. Така могат да бъдат получени множество фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, напр. хлориди, бромиди, сулфати, нитрати, фосфати, сулфонати, формиати, тартарати, малеати, цитрати, бензоати, салицилати или аскорбати.
d- и 1-енантиомерите на медетомидина са селективни и мощни б2-рецепторни агонисти.
Адренергичните рецептори са физиологически значими свързващи места, които са специфични за норадреналина и адреналина и са разположени върху повърхността на клетъчната мембрана. Адреноцепторите на симпатичната нервна система са класифицирани в два различни подтипа, а - и β -рецептори, които по-нататък могат да бъдат разделени на две подгрупи, viz а, и и β, и β2. От тези рецепторни типове, βρ β 2 и а, са главно разположени постсинаптично върху повърхността на напр. гладкия мускул и така предават напр. контракция или релаксация на гладкия мускул; докато а2 рецепторите са разположени главно пресинаптично върху краищата на норадренергичните нерви. Акоо^-рецептори се стимулират с норадреналин във физиологични условия, освобождаването на норадреналина се блокира, т.е. има феномен на негативна обратна връзка. Феноменът на негативна обратна връзка може също да се индуцира посредством някои синтетични с^-агонисти, подобни на медетомидина и някои от неговите сродни производни.
При опити с животни, d- и 1-енантиомерите съгласно изобретението и по-специално d-енантиомерът, доказват, че имат силно повишена а2-селективност и мощност в сравнение с рацемичната смес (т.е. медетомидина). d-енантиомерът е ценен като седативно-аналгетично, енксиолитично или антихипертензивно средство. Той може да се използва като фармакологичен инструмент при проучване на физиологията и фармакологията на dj-адреноцепторите.
Фармакологичната активност на съединенията съгласно изобретението се установява, както следва:
1. α -2 агонизъм in vitro a -2 агонизмът се определя c помощта на изолиран, електрическистимулиран препарат от мишка (Marshall et al., Вг. J. Pharmac. 62, 147-151, 1978). При този модел, един а2-агонист е способен да блокира електрически индуцирани мускулни контракции посредством активиране на пресинаптичните а2-адреноцептори и така да намали секрецията върху моторния трансмитер. Известните а2-агонисти например детомидинът, медетомидинът и клонидинът са използвани като вещества за сравнение. Резултатите са посочени в таблица 1, където а2-агонистичният ефект е представен като pDj-стойност (отрицателен логаритъм на моларната концентрация на съединението, която предизвиква 50% от максималното инхибиране) .
Таблица 1
Съединение d-енантиомер 1-енантиомер медетомидин а-2 агонизъм in vitro (препарат от мишки) pD2
9,3
6,0 (частичен агонист)
9,0 детомидин 8,5 клонидин 8,5
Тези резултати показват, че а2-агонис5 тичната активност на медетомидина е сравнима с тази на d-енантиомера. d-енантиомерът показва повишена агонистична активност в сравнение с другите изследвани средства.
2. о^/о^-селективност in vitro
Селективността на d-енантиомера като а2-агонист се изследва в опити за рецепторно свързване при използване на мозъчни мембрани от плъх. Способността на d-изомера и използваните за сравнение съединения да се кон15 курират с 3Н-клонидина (за а2-рецепторите) и с 3Н-празоцина (за а,-рецепторите) се изследва главно по описаното от Virtanen и Nyman в Eur. J. Pharmac. 108, 163-9, 1985. Резултатите от теста са представени в таблица 2, в която способността на изследваните средства да се конкурират с 3Н-клонидин и 3Н-празоцин свързването е изразена като 1С30-стойност (моларна концентрация на конкуриращия лиганд, необходима да се измести 50% от радиоактив25 ния лиганд).
Таблица 2
| Съединение | Изместване на 3Н-клонидин 1С50, пМ | Изместване на а2/а( | |
| 3Н-празоцен 1С50, пМ | селек- тивност | ||
| d-енантиомер | 1,2 | 55019 | 45849 |
| 1-енантиомер | 46 | 189975 | 4129 |
| медетомидин | 3,3 | 16700 | 5060 |
| детомидин | 3,7 | 242 | 65 |
| клонидин | 6,4 | 6200 | 969 |
Резултатите показват, че d-енантиомерът е изключително селективен агонист (а2) в сравнение с медетомидина и другите съединения, използвани за сравнение.
3. Седативно-аналгетични свойства
Седативно-аналгетичните свойства на съединенията се изследват при спонтанната подвижност и при гьрчтест на мишка. Спонтанната подвижност на мишки и плъхове се измерва при използване на апарат за Animexактивност. Изследваните съединения се въвеж дат интраперитонеално 30 мин, преди двеминутните периоди на измерване. При гърчтеста изследваните съединения и солев разтвор се въвеждат подкожно на плъхове и 45 мин по-късно интраперитонеално се въвежда 1 мл от 1%-на оцетна киселина. В следващия двадесет и пет минутен период се записва броят на гърчовете (Koster et al., Fred. Proc. 18:412, 1959).
Резултатите са посочени в таблици 3 и 4.
| Таблица 3. ED^-стойности на изследваните съединения при понижаване спонтанната подвижност на мишки | |
| Съединение | EDJ0 (мг/кг подкожно) |
| d-енантиомер | 0,02 |
| 1-енантиомер | > 10 |
| медетомидин | 0,05 |
| детомидин | 0,3 |
| клонидин | 0,3 |
| Таблица 4. EDJ0- | стойности на изследва- |
| ните съединения при | теста на индуциран с |
| оцетна киселина гърч у мишки | |
| Съединение | EDj0 (мг/кг подкожно) |
| d-енантиомер | 0,01 |
| 1-енантиомер | > 10 |
| медетомидин | 0,02 |
| детомидин | 0,02 |
| клонидин | 0,03 |
Тези резултати показват, че d-енантиомерът има повишена седативно-аналгетична активност в сравнение с рацемичната смес (медетомидина) и другите съединения, използвани за сравнение.
4. Енксиолитични свойства
Енксиолитичните свойства на съединенията се изследват при използване на метода, описан от Handley & Mithoni Naunyn - Schmiedel, Arch. Pharmacol. 327, 1-5, 1984. При този тест се изследва начинът на изучаване на отворени и затворени прегради в усложнен t-лабиринт от плъхове. Установено е, че енксиолитичните лекарства повишават относителното използване на отворените прегради. Плъхът се поставя в центъра на t-лабиринта и в продължение на 5 мин се записва броят на отворените и затворените входове. Получените резултати са показани на таблица 5.
Таблица 5
Среден брой на входове (п - 6)
| Лекарство /доза, (мг/г) | отворени | затво- общо отворе· | ||
| рени | ни | |||
| общо | ||||
| Натриев хлорид | 3,4 | 8,6 | 12,0 | 0,28 |
| d-енантиомер | ||||
| 0,0003 | 4,8 | 10,6 | 14,0 | 0,20 |
| 0,001 | 3,2 | 10,6 | 13,8 | 0,23 |
| 0,003 | 4,0 | 9,5 | 13,5 | 0,29 |
| 0,01 | 5,8 | 8,8 | 14,6 | 0,39 |
| 0,03 | 2,5 | 3,0 | 5,5 | 0,45 |
| Диазепам | ||||
| 1 | 5,2 | 10,5 | 15,7 | 0,33 |
Резултатите показват, че d-енантиомерът има енксиолитичен профил при теста с t-лабиринт.
Добре известно е, че състоянията на безпокойство, свързани със симптоми на оттегляне, се дължат на норадренергична хиперактивност. Затова тези симптоми могат успешно да се влияят с лекарства, които понижават нивото на норадреналина, например с клонидин. Опитите с плъхове показват, че d-енантиомерът е способен да понижи освобождаването на норадреналина и оттам симпатетичния тон и в централната, и в периферната нервна система. Това ясно се демонстрира посредством измерване на CSF-концентрацията на MHPG - SO. (основен метаболит на централния норадреналин) у плъхове след въвеждане на d-енантиомера. Резултатите са посочени в таблица 6.
Таблица 6 d-енантиомер доза CSF MHPG - SO., (% на контрол) цг/кг (4 часа след въвеждане на d-енантиомера)
0100
3-10
10-20
30-30
100-65
5. Антихипертензивни свойства
Антихипертензивните свойства на съединенията съгласно изобретението се изследват както следва:
Плъхове Sprague-Dawley с нормално тегло първо се анестезират с уретан. След това феморалната артерия се свързва посредством полиетиленова тръба с преобразувател на кръвното налягане. След това изследваното съединение се инжектира във феморалната вена и кръвното налягане и пулсът се записват на записващото устройство. Резултатите са посочени в таблица 7.
же да се осъществи в редица приемливи форми, такива като таблетки, капсули, супозитории,
Таблица 7. Антихипертензивни свойства на d-енантиомера при анестезирани плъхове разтвори, емулсии и прахови.
| Доза, | Понижаване КН, | Понижаване СР, | Следният пример илюстрира отделяне- |
| мг/кг | % | 7 /0 | 5 то на новите енантиомери. 14 г медетомидин (база) се разтварят в |
| 0,001 | -8 | -21 | 50 мл метанол. 10,5 г /+/-винена киселина се |
| 0,003 | -23 | -40 | разтварят в 50 мл метанол. Разтворите се смес- |
| 0,01 | -43 | -47 | ват и разтворителят се изпарява до понижава- |
| 0,03 | -45 | -48 | 10 не на обема до 50 мл. Сместа се поставя в |
| 0,1 | -45 | -50 | ледена баня и се получават 9 г бяла утайка. |
Утайката се суспендира в 25 мл етанол, смесРезултатите сочат, че d-енантиомерът има ясно изразени антихипертензивни и брадикардиатични свойства.
d-енантиомерът, неговите нетоксични, фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли или смеси от тях могат да се въвеждат парентерално, интравенозно или по орален път. Обикновено, ефективно количество от съединението се комбинира с подходящ фармацевтичен носител. Както е използван в това описание, терминът “ефективно количество” включва онези количества, които водят до желаната активност, без да причиняват неблагоприятни странични ефекти. Точното количество, използвано в определена ситуация, зависи от редица фактори, такива като начин на въвеждане, типа на бозайника, състоянието, заради което се предписва производното, и естествено от структурата на производното.
Фармацевтичните носители, които обикновено се използват със съединенията съгласно изобретението, могат да бъдат твърди или течни и се подбират главно в съответствие с планирания начин на въвеждането им. Така напр., твърдите носители включват лактоза, захароза, желатин и агар, докато течните носители включват вода, сироп, фъстъчено и маслинено масло. Други подходящи носители са добре известните на специалиста в областта на производство на фармацевтични препарати. Комбинацията на производното и носителя мо15 та се държи под въздействието на ултразвук в продължение на 14 мин и се филтрира. Утайката се разтваря в смес от 20 мл абсолютен етанол и 60 мл метанол посредством нагряване на парна баня. След охлаждане се получават 5 г утайка (градус на въртене 55°). След прекристализация из 60 мл метанол се получават 4,1 г продукт с градус на въртене 60°. Прекристализацията се повтаря дотогава, докато градусът не се повишава повече, d-енантиомер-тартаратът се разтваря във вода, разтворът се алкализира и d-енантиомерът се разтваря в органичен разтворител, например дихлорметан или диетилов етер. Ъгълът на въртене на d-енантиомер базата е 75°.
1-енантиомерът може да се изолира от матерните луги.
Claims (3)
1. d-енантиомер на медетомидина и неговите нетоксични фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.
2. Приложение на d-енантиомера на медетомидина в терапията като селективен с^-рецепторен агонист.
3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа d-енантиомера на медетомидина или негова нетоксична фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол заедно с фармацевтичен носител.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716803A GB2206880B (en) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Optical isomers of an imidazole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60473B2 true BG60473B2 (bg) | 1995-04-28 |
Family
ID=10620775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98380A BG60473B2 (bg) | 1987-07-16 | 1994-01-18 | Оптически изомер на имидазолово производно |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910214A (bg) |
| EP (1) | EP0300652B1 (bg) |
| JP (1) | JPH0625138B2 (bg) |
| KR (1) | KR940007311B1 (bg) |
| CN (1) | CN1022323C (bg) |
| AT (1) | ATE71941T1 (bg) |
| AU (1) | AU600839B2 (bg) |
| BG (1) | BG60473B2 (bg) |
| CA (1) | CA1337659C (bg) |
| CY (2) | CY1787A (bg) |
| DD (1) | DD281807A5 (bg) |
| DE (2) | DE3867945D1 (bg) |
| DK (1) | DK165788C (bg) |
| ES (1) | ES2038757T3 (bg) |
| FI (1) | FI95375C (bg) |
| GB (1) | GB2206880B (bg) |
| GR (1) | GR3003878T3 (bg) |
| HK (1) | HK56094A (bg) |
| HU (1) | HU198693B (bg) |
| IE (1) | IE60456B1 (bg) |
| IL (1) | IL87076A0 (bg) |
| LU (1) | LU91010I2 (bg) |
| NL (1) | NL300117I2 (bg) |
| NO (2) | NO170579C (bg) |
| NZ (1) | NZ225362A (bg) |
| PT (1) | PT88013B (bg) |
| SU (1) | SU1648248A3 (bg) |
| UA (1) | UA5560A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA885134B (bg) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2281206A (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| IN187238B (bg) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5866579A (en) | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| JP4741131B2 (ja) | 1999-10-29 | 2011-08-03 | オリオン コーポレーション | 低血圧およびショックの治療または予防 |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| AU2006311577B2 (en) | 2005-11-09 | 2013-02-07 | Zalicus Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| RU2435569C2 (ru) | 2006-03-16 | 2011-12-10 | Трис Фарма, Инк. | Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| EP2370136A4 (en) * | 2008-12-01 | 2015-12-30 | Map Pharmaceuticals Inc | INHALATIVE RELEASE PROCEDURES AND DEVICES |
| WO2010074753A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| PE20120713A1 (es) * | 2009-05-15 | 2012-07-08 | Recro Pharma Inc | Composiciones sublinguales de dexmedetomidina y metodos para su uso |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
| CN102464619A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| SG10201604653TA (en) | 2011-12-11 | 2016-07-28 | Recro Pharma Inc | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| ITMI20120311A1 (it) * | 2012-02-29 | 2013-08-30 | Edmond Pharma Srl | Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato |
| ES2717469T3 (es) | 2012-08-15 | 2019-06-21 | Tris Pharma Inc | Comprimido masticable de metilfenidato de liberación prolongada |
| PL2906213T3 (pl) | 2012-10-15 | 2018-04-30 | Orion Corporation | Weterynaryjny sposób łagodzenia awersji wobec hałasu |
| KR101891185B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-08-24 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 비진정량의 덱스메데토미딘의 경피 전달을 위한 방법 및 조성물 |
| RU2018105761A (ru) | 2013-10-07 | 2019-02-26 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы их применения |
| US20150098997A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-09 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and Compositions for Treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Anxiety and Insomnia Using Dexmedetomidine Transdermal Compositions |
| CN105175339B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-01-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的方法 |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| FR3054218B1 (fr) * | 2016-07-22 | 2020-03-06 | Universite De Rouen | Procede de dedoublement de sels de baclofene |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-07-16 GB GB8716803A patent/GB2206880B/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-14 FI FI882819A patent/FI95375C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-06-28 SU SU884356076A patent/SU1648248A3/ru active
- 1988-06-28 UA UA4356076A patent/UA5560A1/uk unknown
- 1988-07-08 EP EP88306250A patent/EP0300652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 AT AT88306250T patent/ATE71941T1/de active
- 1988-07-08 ES ES198888306250T patent/ES2038757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE8888306250T patent/DE3867945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE2003199005 patent/DE10399005I2/de active Active
- 1988-07-11 DK DK386288A patent/DK165788C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 NZ NZ225362A patent/NZ225362A/xx unknown
- 1988-07-11 AU AU18941/88A patent/AU600839B2/en not_active Expired
- 1988-07-12 IL IL87076A patent/IL87076A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 DD DD88317936A patent/DD281807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 CA CA000572086A patent/CA1337659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 NO NO883155A patent/NO170579C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 US US07/219,637 patent/US4910214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 IE IE217488A patent/IE60456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 ZA ZA885134A patent/ZA885134B/xx unknown
- 1988-07-15 PT PT88013A patent/PT88013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 KR KR1019880008937A patent/KR940007311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 HU HU883708A patent/HU198693B/hu unknown
- 1988-07-16 JP JP63177959A patent/JPH0625138B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 CN CN88104440A patent/CN1022323C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-21 GR GR920400299T patent/GR3003878T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98380A patent/BG60473B2/bg unknown
- 1994-05-24 HK HK56094A patent/HK56094A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178795A patent/CY1787A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-14 LU LU91010C patent/LU91010I2/fr unknown
- 2003-03-03 NL NL300117C patent/NL300117I2/nl unknown
- 2003-07-01 NO NO2003004C patent/NO2003004I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400006C patent/CY2004006I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60473B2 (bg) | Оптически изомер на имидазолово производно | |
| US4032575A (en) | Benzylalcohol amine derivatives | |
| JPS617245A (ja) | アドレナリン性化合物 | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| EP0618906B1 (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
| JP3839049B2 (ja) | メタ位置換のアリルアルキルアミン類ならびに治療および診断のためのその使用 | |
| EP0858338B1 (en) | Use of levo-enantiomers of medetomidine derivatives | |
| EP0238281B1 (en) | Selective alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| SU1486062A3 (ru) | Способ получения ν-алкилированной дигидролизергиновой кислоты | |
| SU1217257A3 (ru) | Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей | |
| DE69024385T2 (de) | Verbindung zur Behandlung von Störungen des Neurotransmittersystems im Gehirn | |
| HU204028B (en) | Process for producing sulfonanilide derivatives having blood pressure reducing effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4381302A (en) | (6aα,10aα,11aα)-2-(2-Pyridinyl)-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,11,11a-dodecahydro-2H-pyrazino]1,2-b]isoquinoline and derivatives | |
| JPH08511554A (ja) | 新規光学異性体 | |
| KR860000999B1 (ko) | N(2,6-디클로로페닐)아세트아미딘의 제조방법 | |
| WO1983004025A1 (fr) | Isomeres optiques de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2delta-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2003026677A (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| SU831075A3 (ru) | Способ получени производных тетра-лиНА или иХ СОлЕй C КиСлОТАМи | |
| JPH1192365A (ja) | 早産・流産治療剤 |