BG1841U1

BG1841U1 - Parenteral dosage form

Info

Publication number: BG1841U1
Application number: BG002430U
Authority: BG
Inventors: Мария ХРИСТОВА; Тодорка БЕНДУРСКА
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2013-05-30
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2014-02-28

Abstract

The utility model relates to a parenteral composition for injection or infusion administration, containing an active agent metopropol or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is stable in storage, do not form degradation residues and the pharmacological effect, the isotonicity and pH are preserved. In 1 mg/ml contains metoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof in amount of 0.95 to 1.05, an isotonizing agent - sodium chloride in an amount, respectively from 8.0 to 9.9%, and water for injection.

Description

Област на техникатаField of technology

Полезният модел се отнася до лекарствена форма, съдържаща кардиоселективен бетаблокер, по-слециално метопролол или една от неговите фармацевтично приемливи соли за парентерално приложение, по-специално инжекционно или инфузионно приложение в медицинската практика при заболявания на сърдечносъдовата система.The utility model relates to a dosage form comprising a cardioselective beta-blocker, in particular metoprolol or one of its pharmaceutically acceptable salts for parenteral administration, in particular for injection or infusion in medical practice in diseases of the cardiovascular system.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

В зависимост от спецификата на терапията и особеностите при пациента са известни различни форми на лекарствени състави, съдържащи различни бетаблокери, в т.ч. и метопролол. От ЕР 0987020 е известен твърд състав, съдържащ неаморфен метопролол под формата на сукцинат и тартарат и полиетилен оксид и конвенционални помощни вещества.Depending on the specifics of the therapy and the characteristics of the patient, different forms of drug compositions containing different beta-blockers are known, incl. and metoprolol. EP 0987020 discloses a solid composition comprising non-amorphous metoprolol in the form of succinate and tartrate and polyethylene oxide and conventional excipients.

Известна е още при пациенти на поддържаща терапия орална дозирана форма с продължително освобождаване от ЕР 1499295, съдържаща ефективно количество метопролол тартарат и носители за бавно освобождаване, осигуряваща 24-часов терапевтичен ефект след орално прилагане при Стах от 10 ng/ml до 40 ng/ml.It is also known in patients on maintenance therapy a sustained release oral dosage form of EP 1499295 containing an effective amount of metoprolol tartrate and slow release carriers providing a 24-hour therapeutic effect after oral administration in Cmax of 10 ng / ml to 40 ng / ml .

Известна е също от ЕР 0576617 В1 трансдермална лекарствена форма, съдържаща (S) метопролол под формата на трансдермална лепенка, крем или мазило за външно приложение, трансдермална доставяща система посредством електростимулация и инжекционна система за доставяне (metered injection delivery system).Also known from EP 0576617 B1 is a transdermal dosage form comprising (S) metoprolol in the form of a transdermal patch, cream or ointment for external use, a transdermal delivery system by electrical stimulation and a metered injection delivery system.

От WO 2002/094237 е известен аерозол за инхалационна терапия, съдържащ частички от бетаблокер, избран от атенолол, пиндолол, есмолол. пропранолол или метопролол.WO 2002/094237 discloses an aerosol for inhalation therapy containing beta-blocker particles selected from atenolol, pindolol, esmolol. propranolol or metoprolol.

Известна е още от US 5484776 и орална стабилна течна форма на бетаблокер, съдържаща полизахариди, контролиращи освобождаването на блокера, включваща от 1 до 20 тегл. части бетаблокер в 100 части вода е 0.001 до 10 части полизахарид и буфер за настройване на pH между 2-4.5.It is also known from US 5484776 and an oral stable liquid form of a beta-blocker containing polysaccharides controlling the release of the blocker, comprising from 1 to 20 wt. parts beta-blocker in 100 parts water is 0.001 to 10 parts polysaccharide and buffer to adjust the pH between 2-4.5.

Често, в зависимост от състоянието на пациента и индивидуалните му потребности се прилагат парентерални разтвори на бетаблокери, включително и разтвор на метопролол, прилаган посредством описана система за продължителна венозна инфузия, известен от WO 2011/ 126485.Often, depending on the patient's condition and individual needs, parenteral solutions of beta-blockers are administered, including a solution of metoprolol administered by a described system of continuous intravenous infusion, known from WO 2011/126485.

Също така, от CN 101732248 е известен инжекционен препарат на метопролол тартарат, съдържащ метопролол тартарат 1 g, натриев хлорид 6-8 g, безводен етанол, Полоксамер 188 от 1-3 g и вода за инжекции до 1000 ml.Also known from CN 101732248 is an injectable preparation of metoprolol tartrate containing 1 g of metoprolol tartrate, 6-8 g of sodium chloride, anhydrous ethanol, Poloxamer 188 of 1-3 g and water for injections up to 1000 ml.

Недостатък на парентералния разтвор често се състои в това, че в този разтвор при съхранение, в някои случаи дори за кратки периоди от 2-3 месеца, настъпват изменения, характеризиращи се с утайка, а при по-продължително съхранение настъпва частично разпадане на активното вещество, в резултат на което спада количественото му съдържание, което води до понижен фармакологичен ефект, а ампулите стават негодни за употреба. Тези недостатъци се обуславят от различни фактори, като pH на разтвора, допустимите фармакопейни онечиствания на бетаблокера, добавените други помощни вещества и тяхната съвместимост с активното вещество и помежду им, светлината и въздухът при изготвянето на разтворите и след напълването им в ампули, топлината на термичното стерилизиране и съхранението им и др.Disadvantage of the parenteral solution often consists in the fact that in this solution during storage, in some cases even for short periods of 2-3 months, changes characteristic of sediment occur, and during longer storage there is a partial decomposition of the active substance. , as a result of which its quantitative content decreases, which leads to a reduced pharmacological effect, and the ampoules become unusable. These disadvantages are due to various factors, such as the pH of the solution, the permissible pharmacopoeial impurities of the beta-blocker, the added other excipients and their compatibility with the active substance and between them, light and air in the preparation of solutions and after filling them into ampoules. sterilization and storage, etc.

Техническа същност на полезния моделTechnical essence of the utility model

Задачата на настоящия полезен модел е да се създаде състав за получаване на стабилна прозрачна парентерална форма на бетаблокер, поспециално метопролол или негови фармацевтично приемливи соли, където при продължителното му съхранение, активното вещество да не претърпява промени и да не се получават разпадни утайки, при което разтворите да остават годни за парентерално приложение, са със запазен фармакологичен ефект, изотоничност и при прилагането им се постига бърз моментален ефект и желана терапевтична ефективност, като същевременно полученият състав да запазва добрата разтворимост на активното вещество и да избягва необходимостта от присъствието на силно хидрофилни агенти в.ч и ПАВ.The object of the present utility model is to provide a composition for preparing a stable transparent parenteral form of a beta-blocker, in particular metoprolol or its pharmaceutically acceptable salts, where during long-term storage the active substance does not undergo changes and no decomposition precipitates occur. The solutions remain suitable for parenteral administration, have a preserved pharmacological effect, isotonicity and when applied, a rapid immediate effect and desired therapeutic efficacy are achieved, while the resulting composition retains good solubility of the active substance and avoids the presence of highly hydrophilic agents. h.h. and surfactant.

Това се постига, като се предлага парентерален лекарствен продукт, съдържащ в 1 ml активно вещество - бетаблокер метопролол или негова фармацевтично приемлива сол, под формата на тартарат от 0.95 mg до 1.05 mg, изотони1841 UI зиращ агент - натриев хлорид в количество от 8.0 mg до 9.9 mg и разтворител - вода.This is achieved by offering a parenteral medicinal product containing in 1 ml of active substance - beta-blocker metoprolol or its pharmaceutically acceptable salt, in the form of a tartrate from 0.95 mg to 1.05 mg, isotonic 1841 UI sizing agent - sodium chloride in an amount of 8.0 mg to 9.9 mg and solvent - water.

Полученият, съгласно настоящия полезния модел парентерален лекарствен продукт остава стабилен за наблюдавания период, т.е. елиминира се влиянието на факторите pH, допустимите химически онечиствания на активното вещество, светлината, въздухът и топлината, избягва получаването на утайка и разпадни продукти. Използваният изотоничен агент е подбран така, че да не притежава собствена фармакологична активност и не повлиява активността на бетаблокера, както и има химична стабилност в зависимост от pH на разтвора, запазва поведението на течене и вискозитет при високия температурен интервал по време на стерилизация и проявява подобрена смесваемост с телесните течности и вода. Получените разтвори като цяло остават годни за парентерално приложение през целия период на съхранение като са физиологично поносими и запазват фармакологичния си ефект. Полученият парентерален продукт е предназначен за прилагане в клиничната кардиология, включително при необходимост от постигане на бърз ефект и/или при парентерално хранене на пациента, при ранно венозно инжектиране, последвано от орална доза на метопролол, целящо бърза клинична ефективност, както и при продължителна венозна инфузия за лечение на различни заболявания на сърдечна недостатъчност, включително ангина пекторис, артериална хипертония, при контрол на тахиаритмии, инфаркт на миокарда в т.ч. при арест в острата фаза на миокарден инфаркт, използва се и по време на анестезия в т.ч. в уводната й фаза.The parenteral medicinal product obtained according to the present utility model remains stable for the observed period, i. eliminates the influence of pH factors, permissible chemical impurities of the active substance, light, air and heat, avoids the formation of sediment and decomposition products. The isotonic agent used is selected so that it does not have its own pharmacological activity and does not affect the activity of the beta-blocker, as well as has chemical stability depending on the pH of the solution, maintains flow behavior and viscosity at high temperature intervals during sterilization and shows improved miscibility with body fluids and water. The resulting solutions generally remain suitable for parenteral administration throughout the storage period and are physiologically tolerable and retain their pharmacological effect. The resulting parenteral product is intended for use in clinical cardiology, including when a rapid effect is required and / or in parenteral nutrition of the patient, in early intravenous injection followed by an oral dose of metoprolol for rapid clinical efficacy, and in long-term intravenous infusion for the treatment of various heart failure diseases, including angina pectoris, arterial hypertension, in the control of tachyarrhythmias, myocardial infarction, incl. in case of arrest in the acute phase of myocardial infarction, it is also used during anesthesia, incl. in its introductory phase.

Примерни изпълнения на полезния моделExemplary implementations of the utility model

Настоящият полезен модел се илюстрира, без да се ограничава със следните примерни изпълнения.The present utility model is illustrated, but not limited to, the following embodiments.

Пример 1.Example 1.

Състав, съдържащ метопролол тартарат (mg/5 ml)Composition containing metoprolol tartrate (mg / 5 ml)

№ № Състав Composition A A в in 1 1 Метопрололов тартарат (Metoprolol tartrate) Metoprolol tartrate 4.75 4.75 5.00 5.00 2 2 Натриев хлород (Sodium chloride) Sodium chloride 45.00 45.00 45.00 45.00 3 3 Вода за инжекции (WFI) Water for injections (WFI) до 5 ml up to 5 ml до 5 ml up to 5 ml 4 4 *Азот с ниско съдържание на кислород (Nitrogen, low-oxygen) * Nitrogen, low-oxygen - - - -

* не присъства в съдържанието* not present in the content

Приготвяне на инжекционен разтвор:Preparation of solution for injection:

Първа фаза: В 4.5 1 вода за инжекции, предварително кипяна, охладена до 20-25°С и наситена с азот се разтварят необходимото количество метопролол, за вариант А - 4.75 g, за вариант В - необходимите 5 g и изотоничен агент, в качеството на натриев хлорид 45 g за около 10-15 min при 400-450 rpm. Разтворът се изравнявало 5 1 и се хомогенизира при непрекъснато насищане с азот.First phase: In 4.5 l of water for injections, pre-boiled, cooled to 20-25 ° C and saturated with nitrogen, dissolve the required amount of metoprolol, for option A - 4.75 g, for option B - the required 5 g and isotonic agent, as of sodium chloride 45 g for about 10-15 min at 400-450 rpm. The solution was leveled with 5 L and homogenized at continuous nitrogen saturation.

Втора фаза: Инжекционният разтвор се филтрува през целулозно-ацетатна хидрофилна мембрана с големина на порите 0.22 microm под налягане от азот в демпферен съд. Преди и след филтруването е направен тест за цялост на мембраната.Second phase: The injection solution is filtered through a cellulose-acetate hydrophilic membrane with a pore size of 0.22 micrometre under nitrogen pressure in a damping vessel. A membrane integrity test was performed before and after filtration.

Трета фаза: Полученият инжекционен разтвор се дозира в стерилни, апирогенни от безцветно стъкло ампули с вместимост 5 ml, при обгазяване със стерилно филтруван азот преди и след дозиране и при контролиране на обема на разтвора в ампулата и височината и качеството на запойката.Third phase: The resulting solution for injection is dosed into sterile, pyrogen-free, colorless glass ampoules with a capacity of 5 ml, by gasification with sterile filtered nitrogen before and after dosing, and by controlling the volume of solution in the ampoule and the height and quality of the solder.

Четвърта фаза: Автоклавиране на дозираните и запоени ампули при 121 °C - 15 min и херметизиране.Fourth phase: Autoclaving of the dosed and soldered ampoules at 121 ° C - 15 min and sealing.

1841 UI1841 UI

Пета фаза: Етикетиране и вторично опаковане.Fifth phase: Labeling and secondary packaging.

Парентералният лекарствен състав под формата на инжекционен разтвор, съгласно полезния модел, представлява стерилна, бистра, безцветна течност, с pH в границите на 5,5-7,0. Различни партиди от произведените парентерални състави, дозирани в ампули от безцветно стъкло (Тип I) със съответната вместимост, са подложени на тест за стабилност в продължение на 24 месеца при температура (25 ± 2)°С и относителна влажност (60 ± 5)%. Получените резултати отговарят на съответните изисквания, което доказва, че фармацевтичният състав под формата на инжекционен разтвор, съгласно полезния модел, е стабилен след съхранение 24 месеца при посочените условия, съгласно Приложения 1,2 и 3.The parenteral drug composition in the form of a solution for injection, according to the utility model, is a sterile, clear, colorless liquid, with a pH in the range of 5.5-7.0. Various batches of the manufactured parenteral compositions dosed in colorless glass ampoules (Type I) with the appropriate capacity are subjected to a stability test for 24 months at a temperature of (25 ± 2) ° C and a relative humidity of (60 ± 5)%. . The results obtained meet the relevant requirements, which proves that the pharmaceutical composition in the form of a solution for injection, according to the utility model, is stable after storage for 24 months under the specified conditions, according to Annexes 1, 2 and 3.

1841 UI * ο § ο. е1841 UI * ο § ο. is

24 месеца 24 months Отговаря He answers Отговаря He answers co V co V 88 5 88 5 6,3 6.3 • 1 § V • 1 § V o o V o o V O' O -j V O 'O -j V <LOQ Ί <LOQ Ί 0,99 0.99 288 ] 288] Стерилен 1 Sterile 1 V V

18 месеца 18 months Отговаря He answers Отговаря He answers V V ΝΑ ΝΑ YES YES о о V o o V O' Ο V O 'Ο V <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ 1,00 1.00 o Os rs o Os rs i i । । 12 месена 12 months Отговаря He answers Отговаря He answers о са V oh yes V 6,1 6.1 <LOQ <LOQ 1 <loq I 1 <loq I § V § V 1 <loq I 1 <loq I 0,99 0.99 Γ__ 289 1 Γ__ 289 1 1 1 1 1

XX

V 2 X s «S ЯV 2 X s «S I

X X o Jj S X X o Jj S Отговаря He answers Отговаря He answers О CQ V Oh CQ V Z Z Z Z 6,2 6.2 Я x u Ό 5 V S I x u Ό 5 V S Отговаря He answers Отговаря He answers оо V oo V NA NA I NA NA I 1*9 1 * 9 X S' S X S ' S Отговаря He answers Отговаря He answers О co V About co V NA NA NA NA T9 T9 Начален анализ Initial analysis Отговаря He answers Отговаря He answers CQ V CQ V £ 69 £ 69 6,0 6.0 Норми Norms 1 Течност практически свободна от частици 1 Liquid practically free of particles Бистър Clear Не по-интензивно оцветен от разтвор за сравнение Вя Not more intensely colored than reference solution Vya 009 0009 009 0009 От 5,5 до 7,0 From 5.5 to 7.0 Наименование на показателите Name of the indicators 1. Външен вид на разтвора 1. Appearance of the solution 2. Бистрота на разтвора 2. Clarity of the solution 3. Цвят на разтвора 3. Color of the solution 4. Замърсяване с невидими частици, бр./ампула, не повече от -размер > 10 pm -размер > 25 pm 4. Contamination with invisible particles, pcs / ampoule, not more than -size> 10 pm -size> 25 pm 5. Реакция на разтвора (pH) 5. Reaction of the solution (pH) 6. Сродни вещества, на сто, не повече от 6. Related substances, per cent, not more than

σ о j V σ о j V 8 J V 8 J V O 0 u V O 0 u V O' 0 V O '0 V o O o O СЧ O' (N SC O '(N < < > > О 0 V About 0 V O' 0 V O '0 V ξ V ξ V § V § V O' o O 'o Г-» 00 CM G- »00 CM 1 1 < < O' Ο u V O ' Ο u V § -1 V § -1 V O' O V O 'O V g V g V o o o o Φ Os CM Φ CM axis > > O' O V O 'O V σ 0 V σ 0 V S' J V S 'J V O' Ο -j V O 'Ο -j V O' o' O ' o ' 00 00 CM 00 00 CM X υ § a. P O X υ § a. P O αγ V αγ V o_r o _r o CM o CM o' o ' o' o ' (N o' (N o ' Ή o' Ή o ' o 4 o 4 § o § o § & § & СЛ SL o' δ o 'δ CM δ CM δ H U H U E E CO O CO O o o - примеси A,B,D,E,F,G,H,J, b< които - impurities A, B, D, E, F, G, H, J, b <which U Q V Σ X EX X U Q V Σ X EX X o o Σ X ex c X s. K Я ·© X 8 s V X o o Σ X ex c X s. K I · © X 8 s In X X o 4) s X Cu c Q X ex w £ υ X o 4) s X Cu c Q X ex w £ υ 3-3) § ε h Σ £> « z X SO u $ x X Я ΓΊ g U Q.^ й <S 1# £ o £ A P 3-3) § ε h Σ £> «z X SO u $ x X I ΓΊ g U Q. ^ j <S 1 # £ o £ A P o ε CA o ε h P X 5 § s Q o oo o ε CA o ε h P X 5 § s Q o oo & o X 5 £ o Ch & o X 5 £ o Ch s' X s u X e =i X X X | δ H « s LQ 2 Φ 6 — C s' X s u X e = i X X X | δ H «s LQ 2 Φ 6 - C

LOQ limit of quantificationLOQ limit of quantification

1841 UI s X * Ο1841 UI with X * Ο

ti ο α c л Xti ο α c l X

V sIn the village

SS

24 месеца 24 months Отговаря He answers Отговаря He answers £ V £ V о> о> 6,3 6.3 <LOQ <LOQ 8 _) V 8 _) V § V § V 8 _1 V 8 _1 V о about © гч © гч j HainiQaiQ । j HainiQaiQ। <11,9 ‘, <11.9 ', 18 месеца 18 months Отговаря He answers Отговаря He answers O' CQ V O ' CQ V < 1 <1 <У 0 -J V <In 0 -J V сч ф © сч ф © СУ 0 V SU 0 V сч © o' sch © o ' © <ф © <f 00 00 сч 00 00 сч 1 1 > > 12 месеца 12 months Q. сй 2 Q. сй 2 гговаря he speaks O' co V O 'co V Ф 00 Ф 00 _ _ СЧ SO MS SO о 0 V about 0 V 8 J V 8 J V g -1 V g -1 V § V § V © © S© 00 гч S © 00 hch 1 1 1 1 5 5 о about 9 месеца Nine months Отговаря He answers Отговаря : Responds: с. са V with V 1 1 1 1 гч хо гч хо <У 0 V <In 0 V 8 V 8 V § V § V 8 j V 8 j V m сч m count 1 1 1 1 6 месеца 6 months Отговаря He answers Отговаря He answers <7 £0 V <7 £ 0 V 1 | 1 | <LOQ <LOQ <У 0 ш V <Y 0 w V 8 ш V 8 w V О О _) V О О _) V Qs сГ Qs сГ OS «0 сч OS «0 сч ) ) । । OS S’ OS S ’ Βζ о. . O. ос Q. axis Q. ГУ GU Q s Q s 0 g 5 0 g 5 0 О 0 0 О 0 са V are V 1 1 © чС © hS £ V £ V ? V ? V 8 V 8 V 8 V 8 V о> о o' o> o o ' о CS сч about CS account 1 1 1 1 Начален анализ Initial analysis Отговаря He answers Отговаря He answers са V are V 1П 1P — - © © <У О V <In O V СУ о V SU Fr. V СУ о V SU Fr. V (У О ш V (In O w V ©* © * оо 00 сч оо 00 сч Стерилен 1 Sterile 1 с* V with * V м g у Й m g in J о about Л Л L. L. Норми Norms 'ечност практич< вободна от частт 'practicality free from part Бистър Clear Не по-интензивь Not intensively (ветен от разтво] сравнение В? [vet from solution] comparison B? о © © ф о © © ф © ф о © f o От 5,5 до 7,0 From 5.5 to 7.0 сп o' sp o ' сп o' sp o ' сч © account © о about От 0,95 до 1,05 From 0.95 to 1.05 От 260 до 320 From 260 to 320 Стерилен Sterile Ch Ch —1 © —1 © Наименование на показателите Name of the indicators 1. Външен вид на разтвора 1. Appearance of the solution 2. Бистрота на разтвора 2. Clarity of the solution 3. Цвят на разтвора 3. Color of the solution 4. Замърсяване с невидими частици. 4. Contamination with invisible particles. бр./ампула, не повече от pcs / ampoule, not more than -размер > 10 pm -size> 10 pm 1 -размер > 25 gm 1 -size> 25 gm 5. Реакция на разтвора (pH) 5. Reaction of the solution (pH) 6. Сродни вещества, на сто, не повече от 6. Related substances, per cent, not more than - примеси A,B,D,E,F,G,H,J , всеки от които - impurities A, B, D, E, F, G, H, J, each of which -примес С 1 -mixture C 1 - неидентифициран примес | unidentified impurity - сумарно примеси ] - total impurities] 7. Съдържание на метопрололов ] 7. Metoprolol content] тартрат (C34H56N2OJ2), mg/ml | tartrate (C34H56N2OJ2), mg / ml | 8. Осмолалитет mosmol/kg | 8. Osmolality mosmol / kg | 9. Стерилност | 9. Sterility 10. Бактриални ендотоксини, IU/ mi | 10. Bacterial endotoxins, IU / mi | ΙΟ о X 5 S о Е ΙΟ о X 5 S о Е

LOQ limit of quantificationLOQ limit of quantification

Claims

ПретенцииClaims

1. Парентерална лекарствена форма, съдържаща като активно вещество - бетаблокер метопролол или негова фармацевтично приемлива сол, натриев хлорид и вода за инжекции, характеризираща се с това, че съдържа в 1 ml разтвор активно вещество метопролол или негова фар мацевтично приемлива сол в количество от 0.95 mg до 1.05 mg, натриев хлорид в количество от 8.0 mg до 9.9 mg и вода за инжекции.Parenteral dosage form containing as active substance beta-blocker metoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, sodium chloride and water for injections, characterized in that it contains in 1 ml of solution the active substance metoprolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.95 mg to 1.05 mg, sodium chloride in an amount of 8.0 mg to 9.9 mg and water for injections.

2. Парентерална лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че фармацевтично приемливата сол на метопролола е под формата на тартаратна сол.Parenteral dosage form according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt of metoprolol is in the form of a tartrate salt.