BG109587A - Tablets of citalopram hydrobromide - Google Patents
Tablets of citalopram hydrobromide Download PDFInfo
- Publication number
- BG109587A BG109587A BG109587A BG10958706A BG109587A BG 109587 A BG109587 A BG 109587A BG 109587 A BG109587 A BG 109587A BG 10958706 A BG10958706 A BG 10958706A BG 109587 A BG109587 A BG 109587A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- weight
- particle size
- citalopram hydrobromide
- average particle
- active ingredient
- Prior art date
Links
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 31
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 13
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 2
- LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N talopram Chemical compound O1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950007352 talopram Drugs 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 119
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000006192 thin film tablet Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940066010 citalopram 40 mg Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009725 powder blending Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ТАБЛЕТКИ С ЦИТАЛОПРАМ ХИДРОБРОМИДCITALOPROM HYDROBROMIDE TABLETS
Област на изобретениетоFIELD OF THE INVENTION
Изобретението се отнася до таблетки съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид и метод за тяхното получаване.The invention relates to tablets containing as active ingredient citalopram hydrobromide and a method for their preparation.
Предшестващо състояние на изобретениетоBACKGROUND OF THE INVENTION
Циталопрамът, наречен 1-[3-(диметиламино)-пропил]-1-(4флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил хидробромид, е добре известно антидепресантно лекарство, което има следната структура:Citalopram, called 1- [3- (dimethylamino) -propyl] -1- (4fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile hydrobromide, is a well-known antidepressant drug that has the following structure:
Веществото е бял или почти бял финен кристален прах, който обикновено има среден размер на частиците по-малък от 20 gm.The substance is a white or almost white fine crystalline powder, which typically has an average particle size of less than 20 gm.
>>
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Когато циталопрам хидробромидът се използва като фармацевтичен препарат, той е формулиран като покрити таблетки, което означава таблетки покрити с тънък слой. Както е известно, в допълнение към активния компонент, таблетките съдържат инертни пълнители (пълнители, свързващи вещества, разлагащи вещества, плъзгащи вещества, анти-фрикционни агенти), също. Вероятно, за да се поддържа еднородността на масата и ф съдържанието на таблетките на ниска стойност, само смеси на активния компонент и инертни пълнители които имат добра течливост и не подлежат на разделяне могат да бъдат таблетирани на модерни таблетиращи машини. Това е така, защото преди таблетиране активните компоненти и допълнителни вещества се превръщат в съвкупност от гранули подходящи за таблетиране в хода на различните операции. Подробни описания на тези операции са осигурени в подходящи технически книги, такива като Racz I. Selmeczi В. : Gyogyszer-technologia 3., Selmeczi В. : Gyogyszer-formation, Medicina, Budapest, 2001.When citalopram hydrobromide is used as a pharmaceutical, it is formulated as coated tablets, which means thin film coated tablets. As is known, in addition to the active ingredient, the tablets contain excipients (fillers, binders, decomposers, sliding agents, anti-friction agents), too. Probably, in order to maintain the uniformity of the mass and the contents of the tablets at a low value, only mixtures of the active ingredient and excipients which have good flowability and are not separable can be tableted with modern tablet machines. This is because, prior to tabletting, the active ingredients and adjuvants are converted into aggregates of granules suitable for tableting during the various operations. Detailed descriptions of these operations are provided in suitable technical books, such as Racz I. Selmeczi B.: Gyogyszer-technologia 3., Selmeczi B.: Gyogyszer-formation, Medicina, Budapest, 2001.
Основно, подготвителните операции могат да бъдат базирани на следните три принципи:Basically, preparatory operations can be based on the following three principles:
• метод на прахообразно смесване • метод на сухо гранулиране • метод на мокро гранулиране .• powder blending method • dry granulation method • wet granulation method.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Чрез метода на прахообразното смесване активният компонент се хомогенизира с лесно таблетируеми инертни пълнители. Това е така защото този метод също е отбелязан като директно таблетиране (пресоване). Недостатъкът на този метод е, че той може да бъде прилаган само при малка част на активните компоненти, което е само в случай на лесно таблетируеми или течливи per se активни компоненти, или които се използват при ниски дози.Through the powder blending method, the active ingredient is homogenized with easily tabletable excipients. This is because this method is also referred to as direct tableting. The disadvantage of this method is that it can only be applied to a small fraction of the active components, which is only in the case of easily tabletable or flowable per se active components, or which are used at low doses.
В случай на метода на сухото гранулиране активния компонент се хомогенизира с лесно таблетируеми инертни пълнители, и след това се пресоват (уплътняват, брикетират или предварително таблетират), пресованата субстанция се смила, пресява се, смесва се по-нататък с инертни пълнители и се таблетира.In the case of the dry granulation method, the active ingredient is homogenized with easily tabletable excipients and then pressed (compacted, briquetted or pre-tableted), the pressed substance is milled, sieved, further mixed with inert excipients and tableted. .
В случай на метода на мокрото гранулиране активният компонент или по избор смес от активния компонент и таблетиращите се инертни пълнители се омокрят с разтвор на така наречения гранулиращ агент или само с разтворителя.In the case of the wet granulation method, the active ingredient or optionally a mixture of the active ingredient and the tabletable excipients are wetted with a solution of the so-called granulating agent or with the solvent alone.
По този начин се образуват по-големи гранули, които след това се сушат , пресяват се, смесват се по-нататък с инертни пълнители и се пресоват до таблетки.In this way, larger granules are formed, which are then dried, sieved, further mixed with inert fillers and compressed to tablets.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
От неотдавна мокрото гранулиране е най - широко разпространен метод за предварителни таблетиращи операции. Причината за този факт е, че въпреки че този метод е много сложен и много скъп метод между трите споменати по-горе, той е по-безопасен в смисъл, че чрез използването му навярно могат да бъдат получени таблетки с подходящо качество. От друга страна, директното пресоване е по-прост и по-евтин метод, но е друдно в известен смисъл непосилно - да се изберат подходящи инертни пълнители. Но точно понеже този метод е прост и евтин, във фармацевтичната индустрия има строго изискване за заместване на методите за гранулиране с директни методи за пресоване. Методът за сухо гранулиране е между директното пресоване и мокрото гранулиране като се счита, че и двата имат тежки продедура и разходи като методи.Recently, wet granulation has been the most widely used method of pre-tabletting operations. The reason for this is that, although this method is a very complex and very expensive method among the three mentioned above, it is safer in the sense that it can probably be obtained by using tablets of the appropriate quality. Direct compression, on the other hand, is a simpler and less expensive method, but in some ways it is not possible to choose the right inert fillers. But just because this method is simple and inexpensive, there is a strict requirement in the pharmaceutical industry to replace granulation methods with direct compression methods. The dry granulation method is between direct compression and wet granulation, both of which are considered to have heavy processing and cost as methods.
В съответствие с литературата съществуващите на пазара таблетки с тънко покритие, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид се произвеждат чрез мокро гранулиране от гранулат получен чрез флуидизационно сушене (IT 99MI1781, WO 01/80619, WO 02/053133). Причината за този факт е, че циталопрам хидробромидът получен чрез общо приети методи е кристален прах от фини по размер частици, които частици имат среден размер по-малък от 20 цт измерен чрез лазерна гранулометрия.According to the literature, commercially available thin-coated tablets containing the active ingredient citalopram hydrobromide are produced by wet granulation of fluidized granulate granules (IT 99MI1781, WO 01/80619, WO 02/053133). The reason for this is that citalopram hydrobromide obtained by conventional methods is a crystalline powder of fine particle size, which particles have an average size of less than 20 µm as measured by laser granulometry.
Съгласно състоянието на техниката могат да изникнат два проблема, когато се таблетира директно чрез пресованеAccording to the prior art, two problems may arise when tableted directly by compression
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
циталопрам хидробромид, който има такива малки по размер частици. Първият е, че като следствие от малките по размер частици на активния компонент, течливостта на хомогенизата, съдържащ циталопрам хидробромид в смес с таблетиращите инертни пълнители, е лоша, и това е, защото нееднородността на масата не отговаря на фармакопейните изисквания. Другият е, че ако инертни пълнители, имащи малко по-голям размер на частиците, които се прилагат вероятно за да се подобри подходящо течливостта, прахообразната смес може да сегрегира по време на пресоване на таблетки, което дава като резултат висока флуктоация на съдържанието на активния компонент.citalopram hydrobromide which has such small particle sizes. The first is that as a consequence of the small particle size of the active ingredient, the homogeneity flow of citalopram hydrobromide in combination with tablet excipients is poor, and this is because the heterogeneity of the mass does not meet the pharmacopoeial requirements. The other is that if the excipients having a slightly larger particle size are applied, probably to improve the flowability appropriately, the powder mixture may segregate during tablet compression, resulting in high fluctuation in the active ingredient content. component.
Основно, техническите условия отнасящи се до качеството на таблетките се регулират чрез фармакопеи. Споменатите технически условия не са достатъчно еднообразни, но главно техническите условия от Европейската и Американската фармакопеи (съответно Ph. Eur. и USP) се зачитат от фармацевтичната индустрия, ставаща все повече и повече международна.Basically, the specifications regarding the quality of the tablets are regulated by pharmacopoeia. The mentioned technical conditions are not sufficiently uniform, but mainly the technical conditions of the European and American Pharmacopoeias (respectively Ph. Eur. And USP) are respected by the pharmaceutical industry, which is becoming more and more international.
В съображение с нееднородността на съдържанието на таблетките, техническите условия, отнасящи се до критичните параметри са както следва:In view of the heterogeneity of the contents of the tablets, the specifications concerning the critical parameters are as follows:
οο
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
*RSD : относително стандартно отклонение* RSD: Relative standard deviation
1. / European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, р. 199-200. Council of Europe, Strasbourg,1. / European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, pp. 199-200. Council of Europe, Strasbourg,
2. /The United States Pharmacopeia, Ed. 26, 2003, p.2227 United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville2. / The United States Pharmacopeia, Ed. 26, 2003, p.2227 United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville
За да се отговори на общата тенденция на производството на таблетки, също беше изпровано усъвършенстването на метода на директно пресоване при случая с циталопрам хидробромид. В съответствие с международната патентна заявка No. WO 01/80619 твърда фармацевтична дозова форма съдържаща циталопрам хидробромид може да бъде получена чрез директно пресоване ако средния размер на частиците на циталопрам хидробромида е най-малко 40 цт, за предпочитане от порядъка на 40-200 цт, даже повече за предпочитане 45-150 цт иIn order to respond to the general trend of tablet production, the refinement of the direct compression method in the case of citalopram hydrobromide was also refined. In accordance with international patent application No. WO 01/80619 solid pharmaceutical dosage form containing citalopram hydrobromide can be obtained by direct compression if the average particle size of citalopram hydrobromide is at least 40 µm, preferably in the order of 40-200 µm, even more preferably 45-150 mm and
PCT/HU2004/000110 и най-много за предпочитане 50-100 цт. Тъй като циталопрам хидробромид с такъв размер на частиците не може да бъде получен по общоприетите методи, споменатата патентна заявка също осигурява метод за получаването на циталопрам хидробромид с увеличен размер на частиците необходими за директно пресоване. Лесно е да се реализира този метод, тъй като не се създава реален разтвор, понеже в практиката редукцията на разходите се постига чрез прилагането на метода за директно пресоване, като се губи известно количество време за рекристализацията на активния компонент.PCT / HU2004 / 000110 and most preferably 50-100 µm. Since citalopram hydrobromide with such a particle size cannot be obtained by conventional methods, said patent application also provides a method for producing citalopram hydrobromide with a larger particle size required for direct compression. It is easy to implement this method since no real solution is created, since in practice the cost reduction is achieved by applying the direct compression method, thus losing some time for recrystallization of the active component.
Вероятно за да се превъзмогне горният проблем същите изобретатели осигуряват друг метод в WO 01/80619 за увеличаването на размера на частиците на циталопрам хидробромида чрез прилагане на сухо гранулиране. В съответствие с този метод циталопрам хидробромидът сам или в смес с един или повече инертни пълнители се превръща чрез пресоване във въртящ се цилиндър в гранули, които имат най-малко 40 цт, за предпочитане от порядъка на 40-250 цт, повече за предпочитане 45200 цт и най-много за предпочитане 50-180 цт. За метода на гранулиране приложен, съгласно споменатата патентна заявка, се използва циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците по-малък от 20 цт, за предпочитане по-малък от 15 цт. Така полученият циталопрам хидробромиден гранулат след това се хомогенизира по-нататък с инертни пълнители и се пресова в таблетки.Probably to overcome the above problem, the same inventors provide another method in WO 01/80619 for increasing the particle size of citalopram hydrobromide by applying dry granulation. In accordance with this method, citalopram hydrobromide alone or in admixture with one or more excipients is converted by compression into a rotating cylinder into granules having at least 40 µm, preferably in the order of 40-250 µm, more preferably 45200 µm and most preferably 50-180 µm. For the granulation method applied according to said patent application, citalopram hydrobromide having an average particle size of less than 20 µm, preferably less than 15 µm, is used. The citalopram hydrobromide granulate thus obtained is then further homogenized with excipients and compressed into tablets.
Така, съгласно състоянието на техниката, циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците по-малък от рт не може да бъде пресован чрез директно пресоване В таблетки, които да отговарят на фармакопеините изисквания.Thus, according to the prior art, citalopram hydrobromide having an average particle size of less than ppm cannot be compressed by direct compression into tablets that meet the pharmacopoeial requirements.
PCT /HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Целта на настоящото изобретение е да се изработи метод за директно пресоване, даващ възможност за получаване на таблетки от частици на циталопрам хидробромид със среден размер по-малък от 40 цт, при който таблетките да отговарят на изискванията събрани във фармакопеите.It is an object of the present invention to provide a direct compression method enabling the preparation of tablets of citalopram hydrobromide particles with an average size of less than 40 µm in which the tablets meet the requirements collected in the pharmacopoeia.
Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Изобретението се основава на разпознаването, че чрез използване на подходящо избрани инертни пълнители методът за директно пресоване също е подходящ за получаването на таблетки, с качество отговарящо даже на стриктните фармакопеини изисквания, от циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците по-малък от 40 рт или даже по-малък от 20 рт. Също беше разпознато, че се очаква стабилността и други благоприятни параметри на таблетките, осигурени съгласно изобретението, те да могат да бъдат използвани като таблетни сърцевини, като е подходящо те да бъдат покрити със субстанции и в съответствие с общо приети методи прилагани в фармакологичната индустрия. Така получените покрити таблетки могат да бъдат използвани с предимство в терапията.The invention is based on the recognition that by using suitably selected excipients, the direct compression method is also suitable for the preparation of tablets, of a quality that meets even the strictest pharmacopoeial requirements, of citalopram hydrobromide having an average particle size of less than 40 ppm or even less than 20 ppm. It has also been recognized that the stability and other advantageous parameters of the tablets provided according to the invention are expected to be usable as tablet cores, suitably coated with substances and in accordance with generally accepted methods used in the pharmacological industry. The coated tablets thus obtained can be advantageously used in therapy.
Изненадващо беше открито, че въпреки факта, чеIt was surprisingly discovered that despite the fact that
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
циталопрам хидробромида има лоши свойства на течливост, дължащи се на малкия размер на неговите частици, чрез подходяща селекция на инертните пълнители е възможно да се получи състав,упражняващ добри свойства на течливост. Съставът получен в съответствие с изобретението не сегрегира при условията на производствения процес, въпреки че има значителна разлика между размера на частиците на активния компонент и този на инертните пълнители. Така, възможно е да се произвеждат циталопрамови таблетки по метода на директно пресоване, и стабилността, нееднородността на масата, нееднородността на съдържанието, времето на разпадане и разтваряне на така получените таблетки да отговарят на стриктните фармакопеини изисквания.citalopram hydrobromide has poor flow properties due to the small size of its particles, and by suitable selection of excipients it is possible to obtain a composition exhibiting good flow properties. The composition obtained in accordance with the invention does not segregate under the conditions of the manufacturing process, although there is a significant difference between the particle size of the active component and that of the excipients. Thus, it is possible to produce citalopram tablets by the method of direct compression, and the stability, heterogeneity of the mass, the heterogeneity of the content, the disintegration time and the dissolution of the tablets thus obtained meet the strict pharmacopoeial requirements.
Известно е, че смесите на вещества, които иматMixtures of substances are known to have
значително различни размери на частиците сегрегират докато се обработват, като се разделят по размерите на частиците. Разделянето прави непосилно еднаквото разпределяне на активния компонент в отделните таблетки, което е основно изискване при производството на таблетки.significantly different particle sizes are segregated as they are processed, separated by particle sizes. Separation makes it impossible to equally distribute the active ingredient in the individual tablets, which is a basic requirement in tablet production.
Подробности на изобретениетоDetails of the invention
В съответствие с един аспект на настоящото изобретение са осигурени таблетки чрез директно пресоване, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид,In accordance with one aspect of the present invention, direct compression tablets are provided containing the active ingredient citalopram hydrobromide,
PCT/HU2004/000110 наречен 1-[3-(димешиламино)-пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил хидробромид, които включват циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5-40 цт в смес с микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт и други инертни пълнители общоприето използвани за получаването на таблетки.PCT / HU2004 / 000110 called 1- [3- (dimethylamino) -propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5 isobenzofurancarbonitrile hydrobromide, which include citalopram hydrobromide, which has an average particle size of 5 -40 µm in admixture with microcrystalline cellulose having an average particle size of the order of 90 - 250 µm and other excipients commonly used for the preparation of tablets.
По-специално, осигурени са таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, които включват 5-50 % тегловни, за предпочитане 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5-40 цт, по избор от порядъка на 5-20 μπι, 5-85 % тегловни, за предпочитане 50-80 % тегловни, повече за предпочитане 70-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, за предпочитане 150 - 250 μπτ, като инертен пълнител 5-85 % тегловни, за предпочитане 5-20 % тегловни, повече за предпочитане 5-10 % тегловни захар подходяща за директно пресоване, 0.3-3.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 - 2.5 % тегловни, повече за предпочитане 1.0-2.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.1- 2.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 - 1.5 % тегловни, повече за предпочитане 0.5 -1.0 % тегловни колоиден или по избор микронизиран силициев диоксид.In particular, tablets containing as active ingredient citalopram hydrobromide are provided, which include 5-50% by weight, preferably 10-30% by weight of citalopram hydrobromide, which has an average particle size of the order of 5-40 µm, optionally from in the range of 5-20 µπι, 5-85% by weight, preferably 50-80% by weight, more preferably 70-80% by weight of microcrystalline cellulose having an average particle size of the order of 90 - 250 µm, preferably 150 - 250 μπτ, as an excipient of 5-85% by weight, preferably 5-20% by weight, more preferably 5-10% by weight of sugar suitable for direct compression, 0.3-3.0% by weight, preferably 0.5-2.5% by weight, more preferably 1.0-2.0% by weight of magnesium stearate and optionally 0.1-2.0% by weight, preferably 0.5 - 1.5 % by weight, more preferably 0.5-1.0% by weight colloidal or optionally micronized silica.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение са осигурени таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, които включват 5-50 % тегловни, за предпочитане 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, койтоAccording to another aspect of the present invention, tablets containing as active ingredient citalopram hydrobromide are provided, which include 5-50% by weight, preferably 10-30% by weight of citalopram hydrobromide, which
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
има среден размер на частиците от порядъка на 5-40 цт, по избор 5-20 цт, 5-85 % тегловни, за предпочитане 50-80 % тегловни, повече за предпочитане 70-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, за предпочитане 150 - 250 μπι, като инертен пълнител 5-85 % тегловни, за предпочитане 5-20 % тегловни, повече за предпочитане 5-10 % тегловни захар подходяща за директно пресоване, 0.3-3.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 - 2.5 % тегловни, повече за предпочитане 1.0 - 2.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.1 - 2.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 -1.5 % тегловни, повече за предпочитане 0.5 -1.0 % тегловни колоиден или микронизиран силициев диоксид, и върху повърхността на таблетната сърцевина покритие получено от субстанции и съгласно метода обикновено прилагани във фармакологичната индустрия.has an average particle size of the order of 5-40 µm, optionally 5-20 µm, 5-85% by weight, preferably 50-80% by weight, more preferably 70-80% by weight of microcrystalline cellulose, which has an average size of particles in the order of 90 - 250 µm, preferably 150 - 250 µπι, as an excipient of 5-85% by weight, preferably 5-20% by weight, more preferably 5-10% by weight of sugar suitable for direct compression, 0.3-3.0 % by weight, preferably 0.5 - 2.5% by weight, more preferably 1.0 - 2.0% by weight of magnesium stearate and optionally 0.1 - 2.0% by weight, preferably 0.5-1.5% by weight, more preferably 0.5-1.0% by weight colloidal or micronized silica, and a coating on the surface of the tablet core obtained from substances and according to the method commonly used in the pharmacological industry.
В съответствие с още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на таблетки, съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид, който включва смесване в твърда форма на циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка на 5 - 40 цт, микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250цт и един или повече други инертни пълнители, подходящи за получаването на таблетки, и пресоване на така получения хомогенизат на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид в количество, съответстващо на 10-40 mg циталопрамова база.In accordance with a still further aspect of the present invention there is provided a method for the preparation of tablets containing, as an active ingredient, citalopram hydrobromide, which comprises solid-state mixing of citalopram hydrobromide having an average particle size in the order of 5 - 40 µm, microcrystalline cellulose having an average particle size of the order of 90 - 250 cm and one or more other excipients suitable for the preparation of tablets and compressing the thus obtained homogenisate of tablets containing citalopram hydro bromide in an amount corresponding to 10-40 mg of citalopram base.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
По-специално, е осигурен метод за получаването на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид, който включва смесване в твърда форма на 5 - 50 % тегловни, за предпочитане 10-30 % тегловни циталопрам хидробромид, който има среден размер на частиците от порядъка между 5-40 цт, по избор 5-20 цт, 5-85 % тегловни, за предпочитане 50-80 % тегловни, повече за предпочитане 70-80 % тегловни микрокристална целулоза, която има среден размер на частиците от порядъка на 90 - 250 цт, 5-85 % тегловни, за предпочитане 5-20 % тегловни, повече за предпочитане 5-10 % тегловни захар подходяща за директно пресоВане, 0.3-3.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 - 2.5 % тегловни, поВече за предпочитане 1.0 - 2.0 % тегловни магнезиев стеарат и по избор 0.1 - 2.0 % тегловни, за предпочитане 0.5 -1.5 % тегловни, повече за предпочитане 0.5 -1.0 % тегловни колоиден или микронизиран силициев диоксид, пресоване на така получения хомогенизат на таблетки, съдържащи циталопрам хидробромид в количество, съответстващо на 10-40 mg циталопрамова база, и прилагане върху таблетната сърцевина на един или повече слоеве, Включващи вещества конвенционално прилагани за тази цел във фармацевтичната индустрия в съответствие с методи известни per se.In particular, there is provided a method for the preparation of tablets containing citalopram hydrobromide, which involves mixing in solid form 5 - 50% by weight, preferably 10-30% by weight, of citalopram hydrobromide having an average particle size of the order of 5- 40 µm, optionally 5-20 µm, 5-85% by weight, preferably 50-80% by weight, more preferably 70-80% by weight, microcrystalline cellulose having an average particle size of the order of 90 - 250 µm, 5 -85% by weight, preferably 5-20% by weight, more preferably 5-10% by weight of sugar suitable for direct compression, 0.3-3.0% by weight, preferably 0.5 - 2.5% by weight, more preferably 1.0 - 2.0% by weight of magnesium stearate and optionally 0.1 - 2.0% by weight, preferably 0.5 -1.5% by weight, more preferably 0.5 -1.0 % by weight colloidal or micronized silica, compression of the homogenisate thus obtained into tablets containing citalopram hydrobromide in an amount corresponding to 10-40 mg citalopram base, and application to the tablet core of one or more layers, Including substances conventionally applied thereto farm isation industry in accordance with methods known per se.
Терминът “методи за таблетиране чрез директно пресоване” означава, че активният компонент и инертните пълнители се хомогенизират при стайна температура без добавяне на течност към сместа и без изменение на размера на частиците на компонентите, и пресоване на хомогенизата в таблетки.The term "direct compression tableting methods" means that the active ingredient and excipients are homogenized at room temperature without adding liquid to the mixture and without altering the particle size of the components, and compressing the homogenization into tablets.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Терминът “среден размер на частиците” се отнася до размера на частиците който разделя честотата на разпределяне на половина. 50 % от частиците имат имат по-голям размер на частиците и останалите 50 % имат по-малък такъв. Тази стойност се споменава като d50.The term "average particle size" refers to the particle size that divides the frequency of distribution by half. 50% of the particles have a larger particle size and the remaining 50% have a smaller one. This value is referred to as d 50 .
Като микрокристална целулоза използвана в циталопрам хидробромидните таблетки, съгласно изобретението, може да бъде приложена микрокристална целулоза употребена за директно пресоване, която има среден размер на частиците повече от 90 цт. Тези микрокристални целулози се различават по числата 102, 200, 90 или 12 отбелязани заедно с търговската марка. Такива субстанции са например Avicel PH 102, Avicel 102 SCG, Avicel 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90 M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200 и др. Между тези субстанции микрокристалната целулоза означена с No. 200 имаща по-голям размер на частиците притежава най-благоприятна течливост. Средният размер на частиците на микрокристалната целулоза означена с 102 и 90 е в обхвата между 90- 110 цт, тази от микрокристалната целулоза означена с 12 е в обхвата между 140 180 цт, докато тази от микрокристалната целулоза означена с 200 е около 180 цт. Като микрокристална целулоза може също да бъде приложена така наречената микрокристална целулоза съдържаща силиций, която има среден размер на частиците повече от 90 цт и която съдържа 2 - 3 % тегловни силициев диоксид. В такъв случай не е необходимо към хомогенизата да се добавя силициев диоксид. Такива продукти са например Prosolv SM СС 90 или Prosolv HD 90 (търговски марки).As microcrystalline cellulose used in citalopram hydrobromide tablets according to the invention, microcrystalline cellulose used for direct compression having an average particle size of more than 90 µm can be applied. These microcrystalline celluloses differ in the numbers 102, 200, 90 or 12 marked with the trademark. Such substances are, for example, Avicel PH 102, Avicel 102 SCG, Avicel 200, Vivapur 102, Vivapur 200, Vivapur 12, Microcel 102, Emcocel 90 M, Emcocel 90 HD, Emcocel LP 200 and others. Among these substances, the microcrystalline cellulose, designated no. 200 having a larger particle size has the most favorable flowability. The average particle size of microcrystalline cellulose indicated by 102 and 90 was in the range between 90-110 µm, that of microcrystalline cellulose indicated by 12 was in the range between 140 and 180 µm, while that of microcrystalline cellulose indicated by 200 was about 180 µm. As microcrystalline cellulose, the so-called microcrystalline cellulose containing silicon, which has an average particle size of more than 90 µm and which contains 2 - 3% by weight of silica, can also be used. In this case, it is not necessary to add silica to the homogenisation. Such products are for example Prosolv SM CC 90 or Prosolv HD 90 (trademarks).
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Kamo захар подходяща за директно пресоване може да бъде използвана всяка захар базирана на продукт получен за целта на директно пресоване. Такива продукти включват например, пулверизационно изсушена или специално кристализирана лактоза, малтоза или захароза. Средният размер на частиците на тези базирани на захар продукти, получени за целта на директно пресоване е обикновено в обхвата между 100 цт и 200 цт.Kamo Suitable for Direct Compression Any sugar based on product obtained for the purpose of direct compression can be used. Such products include, for example, spray dried or specially crystallized lactose, maltose or sucrose. The average particle size of these sugar-based products obtained for direct compression is typically in the range of 100 µm to 200 µm.
Като магнезиев стеарат може да бъде използван всеки магнезиевостеаратен продукт, отговарящ на фармакопеините изисквания. Средният размер на частиците на тези продукти обикновено е по-малък от 10 цт.As magnesium stearate, any magnesium stearate product that meets the pharmacopoeial requirements may be used. The average particle size of these products is typically less than 10 µm.
Като колоиден или микронизиран силициев диоксид може да бъде приложен всеки колоиден или микронизиран силициеводиоксиден продукт отговарящ на фармакопеините изисквания. Средният размер на частиците на колоидните микронизирани силикон диоксидни продукти обикновено е в обхвата между 4-20цт. Силициево диоксидни продукти също могат да бъдат използвани в смеси образувани с микрокристална целулоза като така наречената микрокристална целулоза съдържаща силиций.As colloidal or micronized silica, any colloidal or micronized silica product that meets the pharmacopoeial requirements may be administered. The average particle size of colloidal micronized silicone dioxide products is generally in the range of 4-20µm. Silica products can also be used in mixtures formed with microcrystalline cellulose such as so-called microcrystalline cellulose containing silicon.
Съдържанието на активния компонент на циталопрам хидробромидните таблетки, съгласно изобретението, е в обхвата между 10 - 30 % тегловни. Предвид на това, че по-малката единична доза на циталопрам хидробромида е 10 mg от циталопрамова база съответстваща на 12.495 mg циталопрам хидробромид, и като се Вземе под внимание обяснението, че масата на таблетката еThe active ingredient content of citalopram hydrobromide tablets according to the invention is in the range of 10-30% by weight. Given that the lower single dose of citalopram hydrobromide is 10 mg of citalopram base corresponding to 12.495 mg of citalopram hydrobromide, and taking into account the explanation that the tablet weight is
PCT/HU2004/000110 най-малко 50 mg, вероятно за да бъде физически управляема, съдържание на активния компонент в обхвата между 10-30 % тегловни се счита оптимално. Таблетки с по-голямо съдържание на активен компонент но имащи същия състав вероятно за да се осигури биоеквивалентност, обикновенно се получават чрез многократно включване на теглото на таблетката (пропорционални състави). Съотношението на микрокристалната целулоза и захарта подходящо за директно пресоване може да © варира в широк обхват между 5-85 % тегловни. На базата на течливостта на прахообразната смес и физическите параметри на таблетките изгодното количество на микрокристалната целулоза е в обхвата между 50-80 % тегловни, докато количеството на захарта подходящо за директно пресоване е в обхвата между 5-20 % тегловни. Особено изгодно количество на макрокристалната целулоза е в обхвата между 70-80 % тегловни, докато това на захарта подходящо за директно пресоване е в обхвата между 5-10 % тегловни. Количеството на магнезиевия стеарат и колоидния или микронизиран силициев диоксид съответства на конвенционално ф прилаганото количество за производството на таблетки. В случай на магнезиев стеарат това количество е в обхвата между 0.3 - 3.0 % тегловни, за предпочитане 0.5-2.5 % тегловни, повече за предпочитане 1.0-2.0 % тегловни, докато в случай на колоиден или микронизиран силициев диоксид то е в обхвата между 0.1 - 2.0 % тегловни, за предпочитане 0.5-1.5 % тегловни, даже повече за предпочитане 0.51.0 % тегловни.PCT / HU2004 / 000110 at least 50 mg, presumably to be physically controlled, content of the active ingredient in the range of 10-30% by weight is considered optimal. Tablets with a higher active ingredient content but having the same composition, probably to provide bioequivalence, are usually prepared by repeatedly incorporating the tablet weight (proportional formulations). The ratio of microcrystalline cellulose to sugar suitable for direct compression may vary over a wide range of 5-85% by weight. Based on the flowability of the powder mixture and the physical parameters of the tablets, the advantageous amount of microcrystalline cellulose is in the range of 50-80% by weight, while the amount of sugar suitable for direct compression is in the range of 5-20% by weight. Particularly advantageous amounts of macrocrystalline cellulose are in the range between 70-80% by weight, while that of sugar suitable for direct compression is in the range between 5-10% by weight. The amount of magnesium stearate and colloidal or micronized silica corresponds to the conventional amount applied for the manufacture of tablets. In the case of magnesium stearate, this amount is in the range of 0.3 - 3.0% by weight, preferably 0.5-2.5% by weight, more preferably 1.0-2.0% by weight, while in the case of colloidal or micronized silica it is in the range of 0.1 - 2.0% by weight, preferably 0.5-1.5% by weight, even more preferably 0.51.0% by weight.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Таблетките съдържащи циталопрам хидробромид, съгласно изобретението, имат подходяща механична якост и са особено подходящи за операции за покриване с тънък слой предпоставящи високи механични резултати. Покриване с тънък слой може да бъде осъществено в съответствие с методи известни от литературата. Като вещество образуващо тънък слой, например, може да бъде използвана хидроксипропил-метил целулоза заедно с полиетилен гликол като пластификатор и по избор титанов диоксид като оцветяващо вещество. Също могат да бъдат прилагани готови произведени покриващи системи, такива като Opadry (търговска марка). Тези вещества съдържат като образуващ тънък слой полимерна хидроксипропил-метил целулоза (Opadry I и Opadry II) или поливинилалкохол (Opardry II HP).Tablets containing citalopram hydrobromide according to the invention have adequate mechanical strength and are particularly suited for thin-film coating operations with high mechanical performance. Thin film coating may be carried out according to methods known in the literature. Hydroxypropyl-methyl cellulose together with polyethylene glycol as a plasticizer and optionally titanium dioxide as a coloring agent may be used as a thin film forming agent, for example. Finished fabricated coating systems such as Opadry (trademark) may also be applied. These substances contain polymer hydroxypropyl-methyl cellulose (Opadry I and Opadry II) or polyvinyl alcohol (Opardry II HP) as a thin film.
Съставът и методът, съгласно изобретението, са илюстрирани чрез следващите примери без ограничаване на обхвата на защита до споменатите примери .The composition and method of the invention are illustrated by the following examples without limiting the scope of protection to the aforementioned examples.
ф Пример 1u Example 1
Ефект на пълнители, които имат различни размери на частиците, върху течливостта и способността за таблетиранеEffect of fillers having different particle sizes on flowability and tableting ability
Следващите вещества подходящи за директно пресоване се използват като пълнители:The following substances suitable for direct compression are used as fillers:
-сушена чрез пулверизиране лактоза монохидрат (Lactose- spray - dried lactose monohydrate (Lactose
DCL 11),DCL 11),
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
- микрокристална целулоза (Emcocel 90 М, Avicel 102,- microcrystalline cellulose (Emcocel 90 M, Avicel 102,
Vivapur 200),Vivapur 200),
-микрокристална целулоза съдържаща силиций (Prosolv- microcrystalline cellulose containing silicon (Prosolv
SMC 90, Prosolv HD 90).SMC 90, Prosolv HD 90).
Като смазващо вещество се прилага магнезиев стеарат, а като плъзгащо вещество колоиден силициев диоксид (Aerosil 200).Magnesium stearate is used as a lubricant and colloidal silica (Aerosil 200) as a sliding agent.
ф Компонентите използвани в количество дадено в следващата таблица са хомогенизирани в смесител Turbula. Течливостта на хомогенизатите се определя съгласно метода осигурен в European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, р. 208-209., Council of Europe, Strasbourg.u The components used in the amount given in the following table are homogenized in a Turbula mixer. The fluidity of the homogenates is determined according to the method provided in European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, pp. 208-209., Council of Europe, Strasbourg.
Съставът на циталопрамовите хомогенизати и течливостта на хомогенизатите са показани в следващата таблица:The composition of citalopram homogenates and the flowability of the homogenates are shown in the following table:
ФF.
PCT/HU2004/0001WPCT / HU2004 / 0001W
*d50: 13.8 pm* d 50 : 13.8 pm
Както се Вижда, най-добрата течливост на хомогенизата може да бъде постигната чрез използване на Vivapur 200, който е микрокристална целулоза която има най-голям размер на частиците.As can be seen, the best flowability of homogenization can be achieved by using Vivapur 200, which is the microcrystalline cellulose that has the largest particle size.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Хомогенизатите се пресоват на таблетки с маса отThe homogenates are compressed into tablets weighing
180 mg на таблетираща машина тип Fette EXI като се използват вдлъбнати пресформи с диаметър 8 тт. В хода на таблетиращата процедура не се наблюдава адхезия на едно от двете места, върху щанцата или върху повърхността на таблетките. Когато се разкъсат таблетките на две части вътрешната повърхност е хомогенна, лишена от наслояване.180 mg per Fette EXI tabletop machine using 8 mm diameter concave molds. In the course of the tableting procedure, no adhesion was observed at one of the two sites, on the die or on the surface of the tablets. When the tablets are torn in two, the inner surface is homogeneous, devoid of coating.
Средната маса и еднородността на масата на таблетките получени съгласно изобретението също се определят на 20 таблетки.The average mass and uniformity of mass of the tablets obtained according to the invention are also determined at 20 tablets.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
От горната таблица се Вижда, че еднородността на масата на таблетките отговаря на фармакопейните изисквания (+/- 7,5 % в случай на средна маса от 180 mg).The above table shows that the uniformity of tablet weight meets the pharmacopoeial requirements (+/- 7.5% in the case of an average weight of 180 mg).
Пример 2Example 2
Въздействие на съотношението на захарта и микрокристалната целулоза върху таблетируемостта и върху свойствата на таблеткитеEffect of sugar to microcrystalline cellulose ratio on tabletability and on tablet properties
Компонентите използвани в количеството дадено в следната таблица се хомогенизират в смесител Turbula. Течливостта на хомогенизатите се определя съгласно метода осигурен в European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, р. 208-209., Council of Europe, Strasbourg.The components used in the amount given in the following table are homogenized in a Turbula mixer. The fluidity of the homogenates is determined according to the method provided in European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, pp. 208-209., Council of Europe, Strasbourg.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Както се вижда от горната таблица най-добрата течливост на хомогенизата може да бъде достигната когато микрокристалната целулоза Vivapur 200 се прилага в най-голямо количество.As can be seen from the table above, the best flowability of homogenization can be achieved when the Vivapur 200 microcrystalline cellulose is applied in the highest amount.
Хомогенизатите се пресоват до таблетки с маса 180 mg на таблетираща машина от вида Fette EXI като се използват лещовидни пресформи с диаметър 8 тт. В хода на таблетиращата процедура адхезия може да не се наблюдава на едно от двете места, върху матрицата или върху повърхността на таблетките. Когато се разчупят таблетките на две части вътрешната повърхност е хомогенна, лишена от слоеста структура.The homogenizates were compressed to 180 mg tablets on a Fette EXI tabletop machine using 8 mm lenticular molds. In the course of the tableting procedure, adhesion may not be observed at one of the two sites, on the matrix or on the surface of the tablets. When the tablets are broken into two parts, the inner surface is homogeneous, devoid of layered structure.
Средната маса и еднородността на масата на таблетките получени съгласно изобретението също се определят при 20 таблетки.The average mass and uniformity of mass of the tablets obtained according to the invention were also determined on 20 tablets.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Други физични параметри на таблетките и скоростта на разтваряне на активния компонент се определят на базата на подходящите фармакопейни процедури.Other physical parameters of the tablets and the rate of dissolution of the active ingredient are determined on the basis of appropriate pharmacopoeial procedures.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
1, 2, 3, : 1./ European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, p. 191., 194. and 201.1, 2, 3,: 1. / European Pharmacopeia, Ed. 4, 2002, p. 191, 194 and 201.
Council of Europe, StrasbourgCouncil of Europe, Strasbourg
Еднородността на масата на таблатките отговаря на фармакопейните изисквания (+/- 7,5 % в случай на средна маса от 180 mg).The uniformity of the weight of the tablets meets the pharmacopoeial requirements (+/- 7.5% in the case of an average weight of 180 mg).
Всички други параметри на таблетките отговарят на стриктните фармакопейни изисквания. Най-благоприятен резултат може да бъде постигнат в случай на хомогенизат съдържащ найвисоко количество микрокристална целулоза. В този случай якостта на разрушаване на таблетката е най-висока, разтварянето на активния компонент е най-бързо и времето на разпадане на таблетката е най-късо.All other tablet parameters meet strict pharmacopoeial requirements. The most advantageous result can be achieved in the case of a homogenate containing the highest amount of microcrystalline cellulose. In this case, the rupture strength of the tablet is highest, the dissolution of the active ingredient is the fastest, and the disintegration time of the tablet is the shortest.
Пример 3 (сравнителен експеримент) Получаване на таблетки лишени от захарExample 3 (Comparative Experiment) Preparation of sugar deprived tablets
Компонентите изброени в следващата таблица се хомогенизират в смесител Turbula. Хомогенизатите се пресоват до таблетки от 180 mg в таблетираща машина тип Fette EXI като се използват вдлъбнати матрици с диаметър 8 тт. В хода на таблетиращата процедура съществуват проблеми по смазването в случай на хомогенизатите съдържащи сушен чрез пулверизиране манитол (Pearlitol SD 200), “триене” може да бъде установено върху вътрешната повърхност на матриците и якостта наThe components listed in the following table are homogenized in a Turbula mixer. The homogenizates were compressed to 180 mg tablets in a Fette EXI tabletop machine using 8 mm-diameter concave matrices. During the tableting process, there are lubrication problems in the case of homogenizates containing spray-dried mannitol (Pearlitol SD 200), "friction" can be established on the inner surface of the matrices and the strength of the
PCT/HU2004/000110 разрушаване на таблетките е неподходяща (ниска якост на разрушаване с високо отклонение). Проблемите по смазването могат да бъдат намалени чрез постепенно понижаване на количеството на Perlitol SD 200 (манитол) и постепенно увеличаване на количеството на микрокристална целулоза Emcocel 90 М, но таблетките стават все повече и повече многопластови. В случай на състави съдържащи само микрокристална целулоза (Vivapur 200) проблеми по смазването не могат да бъдат наблюдавани опитно, но структурата на таблетките е многопластова.PCT / HU2004 / 000110 tablet rupture is inappropriate (low rupture strength with high deviation). Lubrication problems can be reduced by gradually reducing the amount of Perlitol SD 200 (mannitol) and gradually increasing the amount of microcrystalline cellulose Emcocel 90 M, but the tablets become more and more multilayered. In the case of formulations containing only microcrystalline cellulose (Vivapur 200), lubrication problems cannot be experienced but the structure of the tablets is multilayered.
В случай на съставите дадени в следващата таблица таблетки съдържащи като активен компонент циталопрам хидробромид не могат да бъдат получени с подходящо качество.In the case of the compositions given in the following table, tablets containing the active ingredient citalopram hydrobromide cannot be obtained in an appropriate quality.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Пример 4Example 4
Таблетка съдържаща 40 mg циталопрамA tablet containing 40 mg of citalopram
Компонентите дадени в следващата таблица се хомогенизират в барабанен смесител от вида Pharmatech 400.The components in the following table are homogenized in a Pharmatech 400 drum mixer.
Таблетиране на хомогенизатите се извършва в ротационна преса Manesty Betapress с 16 места при скорост 750 парчета таблетки/минута. Пресовани са 100,000 парчета двойноизпъкнали таблетки и всяка съдържа 40 mg циталопрамова база. Чрез разделяне на производственото време на отделни интервали се вземат 8 проби от партида и се определят еднородността на масата и съдържанието на таблетките.Homogenization tableting was performed in a 16-seat Manesty Betapress rotary press at a rate of 750 tablets / minute. 100,000 pieces of biconvex tablets were compressed and each contained 40 mg of citalopram base. By dividing the production time into separate intervals, 8 batch samples were taken and the uniformity of mass and contents of the tablets was determined.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Данните отнасящи се до таблетките получени съгласно примера са сумирани в следващите таблици.The data relating to the tablets obtained according to the example are summarized in the following tables.
Еднородност на масатаUniformity of the table
Данните за еднородността на масата се изчисляваща на базата на отделните маси на 20 таблетки на партида.Mass uniformity data are calculated on the basis of the individual masses of 20 tablets per batch.
Циталопрамова 40 mg таблеткаCitalopram 40 mg tablet
На базата на горните данни еднородността на масата на таблетките напълно отговаря на фармакопейните изизсквания.Based on the above data, the uniformity of the tablet weight completely meets the pharmacopoeial requirements.
Еднородност на съдържанието на таблеткитеTablet content uniformity
Данните отнасящи се до еднородността на съдържанието са изчислени на базата на отделните маси на 10 таблетки на партида.Content uniformity data were calculated based on the individual masses of 10 tablets per batch.
.......I....... I
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Циталопрамова 40 mg таблеткаCitalopram 40 mg tablet
Ha базата на горните данни еднородността на съдържанието напълно отговаря на фармакопейните изизсквания. Относителното отклонение на съдържанието на активния компонент е около 1-2 % в хода на таблетираидата процедура, което е разделяне не случващо се по време на производството.Based on the above data, the uniformity of the content fully meets the pharmacopoeial requirements. The relative deviation of the content of the active ingredient is about 1-2% during the tabletidaid procedure, which is a separation that does not occur during production.
Пример 5Example 5
Получаване на покрити с тънък слой таблетки съдържащи 40 mg циталопрамPreparation of a thin film coated tablet containing 40 mg of citalopram
Покриваща суспензия за 50,000 парчета таблетки, съдържащи 40 mg активен компонент, произведени съгласно пример 4, се получава както следва:A coating suspension for 50,000 pieces of tablet containing 40 mg of active ingredient produced according to Example 4 was prepared as follows:
2.8 kg пречистена вода се измерва в съд от неръждаема стомана, към него при продължително разбъркване се добавят 262.8 g хидроксипропил-метил целулоза (НРМС) която има вискозитет 5-6 cP, u сместа се разбърква докато завърши разтварянето. 150 g пречистена вода се измерва в съд от неръждаема стомана, към него при продължително разбъркване се добавят 63.6 g Macrogol2.8 kg of purified water was measured in a stainless steel vessel, with continuous stirring, 262.8 g of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) was added, which had a viscosity of 5-6 cP, and the mixture was stirred until complete dissolution. 150 g of purified water is measured in a stainless steel vessel, 63.6 g of Macrogol are added to it with continuous stirring.
6000 и сместа се разбърква докато завърши разтварянето.6000 and the mixture was stirred until complete dissolution.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Към около 1 литър от НРМС разтвора се добавят приTo 1 liter of HPMC solution was added at
разбъркване 105.6 g титанов диоксид. Суспензията се пропуска през колоидна мелница от вида Fryma и колоидната мелница се промива с 0.4 kg пречистена вода. Суспензията се пропуска през мелницата и разтвор на Macrogol 6000 се добаВя към остатъчния разтвор на НРМС, сместа се разбърква в продължение на 1 час като се използва бъркалка IKA при средни обороти в минута (грт), накрая се филтрува със сито което има размер на отворите 0.36 тт в тариран киселино-устойчив съд. По време на покриващата процедура суспензията непрекъснато се разбърква. Таблетките се покриват в апаратура за покриване от вида Driacoater 500/600 Vario.stirring 105.6 g of titanium dioxide. The suspension was passed through a Fryma-type colloid mill and the colloid mill was washed with 0.4 kg of purified water. The slurry was passed through the mill and a solution of Macrogol 6000 was added to the residual HPMC solution, the mixture was stirred for 1 hour using an IKA stirrer at average rpm (s), finally filtered with a sieve having mesh size. 0.36 mt in tare acid-resistant container. The slurry was continuously stirred during the coating procedure. The tablets are coated in Driacoater 500/600 Vario coating equipment.
Таблетките се подават в апаратурата и се загряватThe tablets are fed into the apparatus and heated
предварително докато се достигне температурата на изходящия въздух 42 °C (~ 10 минути).advance until the outlet air temperature reaches 42 ° C (~ 10 minutes).
Когато предварителното загряване завърши покриващата суспензия се нанася чрез разпръскване. Параметрите на въвеждането и сушенето са дадени така, че температурата на изходящия въздух да остава в обхвата между 38-45 °C.When the preheating is complete, the coating suspension is sprayed. The intake and drying parameters are set so that the outlet air temperature remains between 38-45 ° C.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
По време на разпръскването общата маса на 50 парчета таблетки се определя на всеки 10 минути с точност до “mg”. Разпръскването продължава докато масата се увеличи за да достигне 360 mg / 50 парчета от таблетки. След това разпръскването завършва и таблетките с тънък слой се сушат понататък в продължение на 5 минути с въздух при 30 °C при прекъснато въртене.During spreading, the total mass of 50 pieces of tablets is determined every 10 minutes to the nearest mg. The spreading was continued until the mass increased to reach 360 mg / 50 tablets. The dispersion is then complete and the thin film tablets are further dried for 5 minutes with air at 30 ° C with continuous rotation.
Пример 6Example 6
Таблетки съдържащи 10 или 20 mg циталопрамTablets containing 10 or 20 mg of citalopram
Компонентите дадени в следващата таблица се хомогенизират в барабанен смесител от вида Pharmatech 400.The components in the following table are homogenized in a Pharmatech 400 drum mixer.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Хомогенизатът се разделя на две части. Една част се пресова в 100,000 парчета лещовидни таблетки с диаметър 8 тт тежащи 180 mg и съдържащи 20 mg циталопрамова база, другата част се използва за приготвянето на 200,000 парчета лещовидни таблетки с диаметър 6 тт тежащи 90 mg и съдържащи 10 mg циталопрамова база. Таблетирането се извършва в 16 местна въртяща се преса Manesty Betapress със скорост 750 парчета таблетки / минута. Чрез разделяне на производственото време на еднакви интерВали се вземат 8 проби на партида от таблетки съдържащи 20 mg циталопрамова база и 16 проби на партида от таблетки съдържащи 10 mg циталопрамова база. Определя се еднородността на масата и съдържанието на таблетките. Резултатите са сумирани в следващата таблица.The homogenate is divided into two parts. One part is compressed into 100,000 pieces of lenticular tablets with a diameter of 8 mg weighing 180 mg and containing 20 mg of citalopram base, the other part is used to prepare 200,000 pieces of lenticular tablets with a diameter of 90 mg weighing 90 mg containing 10 mg of citalopram base. The tableting was performed in a 16-seat Manesty Betapress rotary press at a rate of 750 tablets / minute. By dividing the production time into equal intervals, 8 samples were taken per batch of tablets containing 20 mg of citalopram base and 16 samples per batch of tablets containing 10 mg of citalopram base. The uniformity of mass and content of the tablets is determined. The results are summarized in the following table.
Еднородност на масатаUniformity of the table
Еднородността на масата се изчислявата чрез измерване на отделните маси на 20 таблетки на партида за всяка проба.Mass uniformity was calculated by measuring the individual masses of 20 tablets per batch for each sample.
А.) Данните за еднородността на масата на циталопрамовите таблетки се получават в съответствие с примера съдържащ 20 mg активен агент:A.) The mass uniformity data of citalopram tablets are obtained according to the example containing 20 mg of active agent:
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
В.) Данните за еднородността на масата на циталопрамобите таблетки се получават в съответствие с примера съдържащ 10 mg активен агент:C.) Mass uniformity data of citalopramob tablets are obtained according to the example containing 10 mg of active agent:
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Съгласно горните данни еднородността на масата на таблетките напълно отговаря на фармакопейните изизсквания.According to the above data, the uniformity of the tablet weight completely meets the pharmacopoeial requirements.
Еднородност на съдържаниетоContent uniformity
Еднородност на съдържанието се изчислява чрез измерване на отделните маси на 10 таблетки на партида за всяка проба.Content uniformity was calculated by measuring the individual masses of 10 tablets per batch for each sample.
А.) Еднородност на съдържанието на циталопрамови таблетки съдържащи 20 mg активен компонент получени съгласно примера:A.) Uniformity of the content of citalopram tablets containing 20 mg of active ingredient prepared according to the example:
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
В.) Еднородност на съдържанието на циталопрамови таблетки съдържащи 10 mg активен компонент получени съгласно примера:C.) Uniformity of the content of citalopram tablets containing 10 mg of active ingredient prepared according to the example:
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
Съгласно горните данни еднородността на съдържанието на таблетките напълно отговаря на фармакопейните изисквания. В хода на таблетиращата процедура разслояване не би могло да се наблюдава.According to the above data, the uniformity of the contents of the tablets fully meets the pharmacopoeial requirements. During the tabletting procedure, delamination could not be observed.
Пример 7Example 7
Получаване на покрити с тънък слой таблетки съдържащи 20 mg и 10 mg активен компонентPreparation of thin film coated tablets containing 20 mg and 10 mg of active ingredient
Покриващите суспензии за 100,000 парчета таблетки съдържащи 20 mg активен компонент и за 200,000 парчета таблетки съдържащи 10 mg активен компонент се получават както следва:The coating suspensions for 100,000 pieces of tablet containing 20 mg of active ingredient and for 200,000 pieces of tablet containing 10 mg of active ingredient are obtained as follows:
2.8 kg пречистена вода се измерва в съд от неръждаема стомана, към него при продължително разбъркване се добавят 262.8 g хидроксипропил-метил целулоза (НРМС) която има вискозитет 5-62.8 kg of purified water is measured in a stainless steel vessel, with 262.8 g of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) having a viscosity of 5-6 are added to it with continuous stirring.
PCT/HU2004/000110 cP, u сместа се разбърква докато завърши разтварянето. 150 g пречистена вода се измерва В съд от неръждаема стомана, към него при продължително разбъркване се добавят 63.6 g MacrogolPCT / HU2004 / 000110 cP, u the mixture was stirred until dissolution was complete. 150 g of purified water is measured In a stainless steel vessel, 63.6 g of Macrogol are added to it with continuous stirring.
6000 и сместа се разбърква докато завърши разтварянето.6000 and the mixture was stirred until complete dissolution.
Към около 1 литър от НРМС разтвора се добавят при разбъркване 105.6 g титанов диоксид. Суспензията се пропуска през колоидна мелница от вида Fryma и колоидната мелница се промива с 0.4 kg пречистена Вода. Суспензията се пропуска през мелницата и разтвор на Macrogol 6000 се добавя към остатъчния разтвор на НРМС. Сместа се разбърква в продължение на 1 час като се използва бъркалка IKA при средни обороти в минута (грт), и се филтрува в тариран киселино-устойчив съд през сито от неръждаема стомана, което има размер на отворите 0.36 тт. По време на покриването суспензията непрекъснато се разбърква.105.6 g of titanium dioxide are added with stirring to about 1 liter of HPMC solution. The suspension was passed through a Fryma-type colloid mill and the colloid mill was washed with 0.4 kg of purified water. The suspension was passed through the mill and a solution of Macrogol 6000 was added to the residual HPMC solution. The mixture was stirred for 1 hour using an IKA stirrer at medium rpm (rpm) and filtered into a tared acid-resistant vessel through a stainless steel sieve having a mesh size of 0.36 mm. During the coating, the suspension is continuously stirred.
Покриването на таблетките се извършва в апаратура за покриване от типа Driacoater 500/600 Vario. Таблетките се подават в апаратурата и се загряват предварително докато се достигне температурата на изходящия въздух 42 °C (~ 10 минути). Когато предварителното загряване завърши покриващата суспензия се нанася чрез разпръскване. Параметрите на въвеждането и сушенето са дадени така, че температурата на изходящия въздух да остава в обхвата между 38-45 °C.The tablets are coated in Driacoater 500/600 Vario coating equipment. The tablets were fed into the apparatus and preheated until the outlet air temperature reached 42 ° C (~ 10 minutes). When the preheating is complete, the coating suspension is sprayed. The intake and drying parameters are set so that the outlet air temperature remains between 38-45 ° C.
PCT/HU2004/000110PCT / HU2004 / 000110
А.) Таблетки съдържащи 10 mg активен компонентA.) Tablets containing 10 mg of active ingredient
По време на разпръскването общата маса на 50 парчета таблетки се определя на всеки 10 минути с точност до “mg”. Разпръскването продължава докато масата се увеличи за да достигне 90 mg/50 парчета таблетки. След това разпръскването завършва и таблетките с тънък слой се сушат по-нататък в продължение на 5 минути с въздух при 30 °C при прекъснато въртене.During spreading, the total mass of 50 pieces of tablets is determined every 10 minutes to the nearest mg. The spreading was continued until the mass increased to reach 90 mg / 50 tablets. The dispersion is then complete and the thin film tablets are further dried for 5 minutes with air at 30 ° C with continuous rotation.
В.) Таблетки съдържащи 20 mg активен компонентC.) Tablets containing 20 mg of active ingredient
По време на разпръскването общата маса на 50 парчета таблетки се определя на всеки 10 минути с точност до “mg”. Разпръскването продължава докато масата се увеличи за да достигне 180 mg/50 парчета таблетки. След това разпръскването завършва и таблетките с тънък слой се сушат по-нататък в продължение на 5 минути с въздух при 30 °C при прекъснато въртене.During spreading, the total mass of 50 pieces of tablets is determined every 10 minutes to the nearest mg. The spreading was continued until the mass increased to reach 180 mg / 50 pieces of tablet. The dispersion is then complete and the thin film tablets are further dried for 5 minutes with air at 30 ° C with continuous rotation.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0303790A HU227491B1 (en) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG109587A true BG109587A (en) | 2006-12-29 |
Family
ID=89981808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109587A BG109587A (en) | 2003-11-25 | 2006-06-23 | Tablets of citalopram hydrobromide |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1694321A1 (en) |
| BG (1) | BG109587A (en) |
| CZ (1) | CZ2006376A3 (en) |
| EA (1) | EA010290B1 (en) |
| HU (1) | HU227491B1 (en) |
| PL (1) | PL379864A1 (en) |
| SK (1) | SK50532006A3 (en) |
| UA (1) | UA83094C2 (en) |
| WO (1) | WO2005051374A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
| CA2353693C (en) * | 2000-08-10 | 2003-07-22 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
-
2003
- 2003-11-25 HU HU0303790A patent/HU227491B1/en unknown
-
2004
- 2004-11-24 SK SK5053-2006A patent/SK50532006A3/en not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 EA EA200600932A patent/EA010290B1/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-24 PL PL379864A patent/PL379864A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-11-24 CZ CZ20060376A patent/CZ2006376A3/en unknown
- 2004-11-24 WO PCT/HU2004/000110 patent/WO2005051374A1/en active Application Filing
- 2004-11-24 UA UAA200607053A patent/UA83094C2/en unknown
- 2004-11-24 EP EP04798748A patent/EP1694321A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-06-23 BG BG109587A patent/BG109587A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303790A2 (en) | 2005-08-29 |
| SK50532006A3 (en) | 2006-09-07 |
| HUP0303790A3 (en) | 2005-09-28 |
| EA010290B1 (en) | 2008-08-29 |
| EP1694321A1 (en) | 2006-08-30 |
| HU0303790D0 (en) | 2004-03-01 |
| CZ2006376A3 (en) | 2006-10-11 |
| UA83094C2 (en) | 2008-06-10 |
| PL379864A1 (en) | 2006-11-27 |
| EA200600932A1 (en) | 2006-10-27 |
| WO2005051374A1 (en) | 2005-06-09 |
| HU227491B1 (en) | 2011-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0747050B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
| CN103893140B (en) | The tablet formulation of HKI-272 maleate | |
| US6656929B1 (en) | Pharmaceutical composition with a synthetic natural progesterone and oestradiol base and its preparation process | |
| KR20010086062A (en) | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs | |
| US20040142033A1 (en) | Pharmaceutical composition, containing oxcarbazepine with sustained release of an active-ingredient | |
| WO2006123243A2 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules | |
| WO2019149917A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| JP2010083900A (en) | Controlled release peroral composition of levosimendan | |
| JP5575114B2 (en) | Granules containing escitalopram oxalate | |
| TW201138767A (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation | |
| TWI436760B (en) | Galenical formulations of aliskiren | |
| AU2005215221A1 (en) | Compression-coated tablets and manufacture thereof | |
| BG109587A (en) | Tablets of citalopram hydrobromide | |
| EP3539536A1 (en) | A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i | |
| US20160271126A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20050042279A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| KR20110104059A (en) | Precompacted fast-disintegrating formulations of compounds with a low oral bioavailability | |
| KR102373089B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ibuprofen and acetaminophen and preparation method thereof | |
| WO2021107967A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
| JP6731136B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JP2004517111A (en) | Pharmaceutical formulations containing citalopram | |
| EP2153822A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| CN114191403B (en) | Kurarinone tablet and preparation method thereof | |
| EP2554164B1 (en) | Pharmaceutical formulation based on ibuprofen and codeine having having improved stability | |
| JP2024520860A (en) | Solid Dosage Forms of Melatonin |