BG108343A - Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9- pentaene and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9- pentaene and pharmaceutical compositions thereof Download PDFInfo
- Publication number
- BG108343A BG108343A BG108343A BG10834303A BG108343A BG 108343 A BG108343 A BG 108343A BG 108343 A BG108343 A BG 108343A BG 10834303 A BG10834303 A BG 10834303A BG 108343 A BG108343 A BG 108343A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound according
- triazatetracyclo
- tartrate
- hexadeca
- tartrate salt
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title abstract description 12
- JQSHBVHOMNKWFT-UHFFFAOYSA-N varenicline Chemical class C12=CC3=NC=CN=C3C=C2C2CC1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 16
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 13
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 claims description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 abstract description 83
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 abstract description 35
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 14
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 7
- UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical group O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkyl ketone Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000035127 classic pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 3
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940048879 dl tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 2
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 2
- TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N varenicline tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N 0.000 description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
Description
ТАРТАРАТНИ СОЛИ НА 5,8,14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО (10.3.1.02’11.04’9}-ХЕКСАДЕКА-2(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И ТЕХНИ5,8,14-TRIAZATETRACYCLE TARTARATE SALTS (10.3.1.0 2 '11 .0 4 ' 9 } -HEXADECA-2 (11), 3,5,7,9-PENTAIN AND THEIR
ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
2636/03-РС2636/03-PC
Настоящето изобретение се отнася за тартаратни соли наThe present invention relates to tartrate salts of
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен:5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene:
© и техни фармацевтични състави. Настоящето изобретение поспециално е насочено към L-тартаратната сол и освен това към различни полиморфи на L-тартаратната сол, включително два безводни полиморфи (определяни тук като Форми А и В) и един хидрат полиморф (определян тук като Форма С). В допълнение, настоящето изобретение също се отнася за D-тартаратната сол на© and their pharmaceutical compositions. The present invention is specifically directed to the L-tartrate salt and further to various polymorphs of the L-tartrate salt, including two anhydrous polymorphs (defined herein as Forms A and B) and one hydrate polymorph (defined herein as Form C). In addition, the present invention also relates to the D-tartrate salt of
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен и различни нейни полиморфи, както нейната О,1_-тартаратна сол и нейните полиморфи и мезо-тартаратната сол на нейните ф полиморфи.5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene and its various polymorphs, as well as its O, 1_-tartrate salt and its polymorphs and the meso-tartrate salt of its polymorphs.
Съединението 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.049] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, се свързва с невронални никотинови ацетилхолинови специфични рецепторни места и е използваемо при модулиране на холинергична функция. Съединението е приложимо за лечението на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен синдром, спастична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паническо разстройство, аутизъм, разстройство на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивни нарушения, лекарствено/токсичо-индуцирано когнитивно нарушение (например от алкохол, барбитурати, витаминна недостатъчност, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff's синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечни аритмии, стомашна киселинна хиперсекреция, язви, феохромоцитома, прогресивна супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости, или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи продукти), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди или кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington'oea хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, свързано с възрастта когнитивно западане, епилепсия, включително petit mal absence епилепсия, хиперактивно нарушение с дефицит на вниманието (ADHD), Tourette’s синдром, по-специално никотинова зависимост, пристрастяване и разстройство от отнемане; включително приложение при терапия за прекъсване на тютюнопушенето.The compound 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 49 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene, binds to neuronal nicotinic acetylcholine specific receptor sites and is useful for modulation of cholinergic function. The compound is useful for the treatment of inflammatory bowel disease (including but not limited to ulcerative colitis, pyoderma gangrenosum and Crohn's disease), excitable bowel syndrome, spastic dystonia, chronic pain, acute pain, celiac sprue, pouchitis, vasoconstriction, fear , panic disorder, autism, sleep disorder, biological clock disturbance of the body, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cognitive impairment, drug / toxic-induced cognitive impairment (eg from alcohol, barbiturates, vitamin deficiency) nausea, tonic drugs, lead, arsenic, mercury), disease-induced cognitive impairment (eg caused by Alzheimer's disease (senile dementia), vascular dementia, Parkinson's disease, multiple sclerosis, AIDS, encephalitis, trauma, kidney and liver, liver and liver) hypothyroidism, Pick disease, Korsakoff's syndrome and frontal and subcortical dementia), hypertension, bulimia, anorexia, obesity, cardiac arrhythmias, gastric acid hypersecretion, ulcers, pheochromocytoma, progressive supramuscular paralysis, paralyzing paralyzes (e.g., addictions or addictions to nicotine (and / or tobacco products), alcohol, benzodiazepines, barbiturates, opioids or ***e), headache, migraine, stroke, traumatic brain injury (TBI), obsessive-compulsive disorder (OCD), psychosis (OCD) , Huntington'oea chorea, delayed dyskinesia, hyperkinesia, dyslexia, schizophrenia, multi-infarct dementia, age-related cognitive decline, epilepsy, including petit mal absence epilepsy, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), Tourette's syndrome nicotine addiction, pr strastyavane and disorder of withdrawal; including use of smoking cessation therapy.
Тартаратните соли на това изобретение могат също да бъдат използвани във фармацевтичен състав, в комбинация с антидепресант, като например, един трицикличен антидепресант или антидепресант инхибиращ серотон и новото поемане (SRI), за лечение на когнитивно западане и депресия, свързана с AD, PD, инсулт, Huntington’oBa хорея и травматично мозъчно увреждане (TBI); в комбинация с мускаринови агонисти за стимулиране на централни мускаринови и никотинови рецептори, за лечение например на ALS, когнитивна дисфункция, възрастово свързано когнитивно западане, AD, PD, инсулт, Huntington’oBa хорея и TBI; в комбинация с невротрофни фактори като NGF за максимализиране холинергичното действие за лечение, например на ALS, когнитивна дисфункция, възрастово-свързано когнитивно западане, AD, PD, инсулт, Huntington’oBa хорея и TBI; или в комбинация с агенти, които забавят или спират AD като повишаващи когнитивни функции, инхибитори на амилоидна агрегация, секретазни инхибитори, tau киназни инхибитори, невронални противовъзпалителни агенти и естрогено-подобна терапия.The tartrate salts of this invention can also be used in a pharmaceutical composition, in combination with an antidepressant, such as a tricyclic antidepressant or serotonin-inhibiting antidepressant and new uptake (SRI), for the treatment of AD, PD-related cognitive decline and depression. stroke, Huntington'oBa chorea and traumatic brain injury (TBI); in combination with muscarinic agonists to stimulate central muscarinic and nicotinic receptors, for example treatment of ALS, cognitive dysfunction, age-related cognitive decline, AD, PD, stroke, Huntington'oBa chorea and TBI; in combination with neurotrophic factors such as NGF to maximize cholinergic action for treatment, such as ALS, cognitive dysfunction, age-related cognitive decline, AD, PD, stroke, Huntington'oBa chorea and TBI; or in combination with agents that delay or stop AD such as enhancing cognitive function, inhibitors of amyloid aggregation, secretase inhibitors, tau kinase inhibitors, neuronal anti-inflammatory agents, and estrogen-like therapy.
Съединения, които се свързват с места за невронален никотинов рецептор, включително 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, и негова хидрохлоридна сол, са цитирани в WO 99/35131, публикувана на 15 юли 1999 (съответстваща на U.S. Ser. No. 09/402,010, представена на 28 септември 1999 и 09/14,002, представена на 25 февруари 2000). Горните заявки, са признати общо с настоящата заявка и включени тук чрез цитат в тяхната цялост, генерично декларирани фармацевтично приемливи киселинни адиционни соли за съединенията цитирани тук.Compounds that bind to neuronal nicotinic receptor sites, including 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene , and its hydrochloride salt, are cited in WO 99/35131, published July 15, 1999 (corresponding to U.S. Ser. No. 09 / 402,010, filed September 28, 1999, and 09 / 14,002, filed February 25, 2000). The foregoing claims are generally acknowledged by the present application and incorporated herein by reference in their entirety, the generically declared pharmaceutically acceptable acid addition salts for the compounds cited herein.
L-тартаратната сол на настоящето изобретение проявява свойства, включително такива за висока стабилност в твърдо състояние и съвместимост с някои ексципиенти за комбиниране в лекарствени продукти, които я правят по-добра в сравнение с известни от преди соли на 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.0 2,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен. Освен това, D-тартаратна и D.L тартаратна соли проявяват свойства, които също ги правят подходящи за използване при комбиниране в лекарствен продукт.The L-tartrate salt of the present invention exhibits properties, including those of high solid stability and compatibility with certain excipients for combination in medicinal products, which make it better than the previously known 5,8,14-triazatetracycline salts - [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene. In addition, D-tartrate and DL tartrate salts exhibit properties that also make them suitable for use in combination with a medicinal product.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Фигура 1 е рентгенова дифракгограма на безводна L-тартаратна сол Форма А на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).Figure 1 is an X-ray diffraction pattern of the anhydrous L-tartrate salt Form A of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9- pentaene (counts per second are plotted on the axis on a linear scale; X in degrees 2 theta).
Фигура 2 е рентгенова дифракгограма на безводна L-тартаратна сол Форма В на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,1.0 4,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).Figure 2 is an X-ray diffraction pattern of anhydrous L-tartrate salt Form B of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,1 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9- pentaene (counts per second are plotted on the axis on a linear scale; X in degrees 2 theta).
Фигура 3 е рентгенова дифракгограма на L-тартаратната сол хидрат Форма С на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).Figure 3 is an X-ray diffraction pattern of the L-tartrate salt hydrate Form C of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane (the axis on a linear scale has counts per second; X in degrees 2 theta).
Фигура 4А е изчислената рентгенова дифракгограма на безводната Форма В L-тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания линейни за секунда; X в градуси 2 тета). Фигура 4В е изчислената рентгенова дифракгограма на Форма С L-тартаратна сол хидрат на 5,8,14триазатетрацикпо- [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).Figure 4A is a calculated X-ray diffraction pattern of anhydrous Form B 5-L, 4-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11) anhydrous Form B, 3,5,7,9 -penta (counts linear per second are plotted on the axis on a linear scale; X in degrees 2 theta). Figure 4B is a calculated X-ray diffraction pattern of Form C L-tartrate salt hydrate of 5,8,14 triazatetracyclo- [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9- pentaene (counts per second are plotted on the axis on a linear scale; X in degrees 2 theta).
Фигура 5А е изчислената рентгенова дифракгограма (долна черта) нанесена над наблюдаваната рентгенова дифракгограма (горна черта) за безводната Форма В L-тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02П.04,9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета). Фигура 5В е изчислената рентгенова дифрактоглама (долна черта) нанесена над наблюдаваната рентгенова дифракгограма (горна черта) за Форма С L-тартаратна сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02’11.04,9] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).Figure 5A is the calculated X-ray diffraction pattern (bottom line) plotted over the observed X-ray diffraction pattern (upper line) for the anhydrous Form B L-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2P .0 4,9 ] -hexadeca2 (11 ), 3,5,7,9-penta (counts per second are plotted on the axis on a linear scale; X in degrees 2 theta). Figure 5B is the calculated X-ray diffractogram (bottom line) plotted over the observed X-ray diffractogram (upper line) for Form C L-tartrate salt hydrate of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2 '11 .0 4,9 ] 2 (11), 3,5,7,9-pentaene (counts per second are plotted on the axis on a linear scale; X in degrees 2 theta).
Фигура 6 е припокриване на рентгеновите дифрактограми на Форма А (долна черта), Форма В (средна черта) и Форма С (горна черта) L-тартаратни соли на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентеан (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).Figure 6 is an overlap of X-ray diffraction patterns of Form A (bottom line), Form B (middle line) and Form C (top line) of the 5,8,14-triazatetracyclo L-tartrate salts [10.3.1.0 2,11 .0 4 , 9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane (counts per second are plotted on a linear scale; X in degrees 2 theta).
Фигури 7А, 7В и 7С са 13С NMR спектри на твърдото състояние на L-тартаратните соли на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентеан Форма А, В и С, съответно, измерени при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (cross-polarization magic angle spinning) (CPMAS) при 295 K на Bruker 7 mm широка-диафрагма въртене на магически ъгъл (wide-bore magic angle spinning) (WB MAS) на проба позиционирана в Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spectrometer. Пикове белязани със звездички (*) са странични ивици при въртене, които са отместени при множество от честоти на въртене от двете страни на реалните максимуми (централни ивици).Figures 7A, 7B and 7C are the 13 C solid state NMR spectra of the L-tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3, 5,7,9-pentane Form A, B and C, respectively, measured at cross-polarization magic angle spinning (CPMAS) at 295 K by Bruker 7 mm wide-aperture rotation (WB MAS) on a sample positioned in a Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spectrometer. Peaks marked with asterisks (*) are lateral rotational bands that are offset by a plurality of rotational frequencies on either side of the real maxima (central bands).
Фигура 8А е рентгенова кристална структура (абсолютна конфигурация) за безводната Форма В L-тартаратна сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен. Фигура 8В е рентгенова кристална структура (абсолютна конфигурация) за Форма С L-тартаратна сол хидрат на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен.Figure 8A is an X-ray crystal structure (absolute configuration) for the anhydrous Form B L-tartrate salt of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7 , 9-pentaene. Figure 8B is an X-ray crystal structure (absolute configuration) for Form C L-tartrate salt hydrate of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7 , 9-pentaene.
Фигура 9А, 9В и 9С са диференциални сканирани калориметрични регистрации за L-тартаратните соли Форми А, В иFigures 9A, 9B and 9C are differential scanned calorimetric registrations for the L-tartrate salts Forms A, B and
С, съответно на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0211.04,9]-хексадека2(11 ),3,5,7,9-пентаен.C, respectively of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 211 .0 4,9 ] -hexadeca2 (11), 3,5,7,9-pentaene.
Фигура 10А и 10В са рентгенови дифракгограми на D.Lтартаратна сол Форми X и Y, съответно на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.049]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (у оста в линеен мащаб нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).Figures 10A and 10B are X-ray diffraction patterns of D.L tartrate salt Forms X and Y, respectively, of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 49 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7 , 9-pent (counted per second on a linear scale; X in degrees 2 theta).
Фигура 11А и 11В са диференциални сканирани калориметрични регистрации за D.L-тартаратните соли Форми X и Y, съответно на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0211.04’9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен.11A and 11B are differential scanned calorimetric registrations for the DL-tartrate salts of Forms X and Y, respectively, of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 211 .0 4 ' 9 ] -hexadeca2 (11), 3,5,7 , 9-pentaene.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Настоящето изобретение се отнася за тартаратните соли наSUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to the tartrate salts of
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02'11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен. Тартаратните соли на изобретението включват L-тартарат, Dтартарат, D,L-тартарат и мезо-тартаратни соли.5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2 '11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene. The tartrate salts of the invention include L-tartrate, Dartartate, D, L-tartrate and meso-tartrate salts.
По-специално, настоящето изобретение се отнася за L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04’9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен.More particularly, the present invention relates to the L-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4 ' 9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane .
В едно изпълнение на изобретението, L-тартаратът наIn one embodiment of the invention, the L-tartrate of
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен е безводна L-тартаратна сол, обозначена тук като Форма А. L-тартаратната Форма А се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 20 и междуплоскостно разстояние, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка):5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene is an anhydrous L-tartrate salt, designated herein as Form A. The L-tartrate Form A is characterized by the main X-ray diffraction peaks, expressed as 20 and the interplanar distance, measured by copper radiation (within the specified error):
L-тартаратната кристална Форма А се характеризира с това, че има начало на топене при около 223°С, измерено с диференциална сканираща калориметрия при ниво на загряване от 5 градуса за минута. L-тартаратната Форма А се характеризира също с това, когато се изследва с техники на 13С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя проявява следните главни резонанс пикове (+ 0.1 ppm) под от 100 ppm (адамантан стандарт 29.5 ppm): 178.4, 149.3, 147.4, 145.1 и 122.9 ppm.The L-tartrate crystalline Form A is characterized by the onset of melting at about 223 ° C, measured by differential scanning calorimetry at a heating level of 5 degrees per minute. L-tartrate Form A is also characterized when, when examined by 13 C NMR techniques at magical rotation with cross polarization, it exhibits the following principal resonance peaks (+ 0.1 ppm) below 100 ppm (adamantane standard 29.5 ppm) : 178.4, 149.3, 147.4, 145.1 and 122.9 ppm.
В друго изпълнение на изобретението, L-тартарата наIn another embodiment of the invention, the L-tartrate of
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен е друг безводен L-тартаратна сол полиморф, обозначен тук като Форма В. L-тартаратната сол Форма В се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифракгограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка).5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene is another anhydrous L-tartrate salt polymorph designated herein as Form C. The L-tartrate salt Form B is characterized by major X-ray diffraction peaks, expressed as 2Θ and interplanar distances, measured by copper radiation (within the specified error).
L-Тартаратната сол Форма В има единична кристална рентгенова структура (абсолютна конфигурация) както е представена във Фигура 8А. Освен това, Форма В образува орторомбични кристали, принадлежащи към Р2(1 )2(1)2(1) простарнствена групата. Форма В освен това се характеризира с начало на топене при около 215°С измерено с диференциална сканираща калориметрия при ниво на загряване 5 градуса за минута. Освен това, Форма В на изобретението също се характеризира с водна разтворимост от около 156 mg/ml и pH от около 3.3 във воден разтвор. В допълнение, Форма В има хигроскопичност приблизително 0.2% при 90% относителна влажност.The Form-B L-Tartrate salt has a single crystalline X-ray structure (absolute configuration) as presented in Figure 8A. In addition, Form B forms orthorhombic crystals belonging to the P2 (1) 2 (1) 2 (1) space group. Form B is further characterized by an onset of melting at about 215 ° C as measured by differential scanning calorimetry at a heating level of 5 degrees per minute. In addition, Form B of the invention is also characterized by an aqueous solubility of about 156 mg / ml and a pH of about 3.3 in aqueous solution. In addition, Form B has a hygroscopicity of approximately 0.2% at 90% relative humidity.
L-тартаратна Форма В също се характеризира с това, че когато се изследва с техники на твърдофазен 13С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя проявява следните резонанс пикове (+ 0.1 ppm) под от 100 ppm (адамантан стандартL-tartrate Form B is also characterized by the fact that when investigated by solid-state 13 C NMR techniques at magical rotation with cross polarization, it exhibits the following resonance peaks (+ 0.1 ppm) below 100 ppm (adamantane standard)
29.5 ppm): 179.2, 178.0, 147.4, 145.2, 144.4, 124.8 и 122.5 ppm.29.5 ppm): 179.2, 178.0, 147.4, 145.2, 144.4, 124.8 and 122.5 ppm.
В друго изпълнение на изобретението, L-тартаратът наIn another embodiment of the invention, the L-tartrate of
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен е хидратната L-тартаратна сол, обозначена тук като Форма С. L-тартаратнта Форма С се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene is the hydrated L-tartrate salt, designated herein as Form C. L-tartrate Form C is characterized by major X-ray diffraction peaks, expressed as 2Θ and interplanar distances, measured by copper radiation (within the specified range).
грешка).error).
Хидратната L-тартаратна кристална форма С има единична кристална структура, както е представена във Фигура 8В. Освен това, хидратната Форма С образува моноклинни кристали принадлежащи към Р2(1) пространствената група. Форма С освен това е характеризирана като имаща начало на твърдо-твърд преход при около 72°С и начало на преход на разтапяне при около 220°С. Тъй като Форма В се превръща в хидратната Форма С при контакт с 100% относителна влажност, Форма С има същата водна разтворимост както Форма В.The hydrated L-tartrate crystalline Form C has a single crystalline structure as presented in Figure 8B. In addition, the hydrate Form C forms monoclinic crystals belonging to the P2 (1) space group. Form C is further characterized as having a solid-solid transition at about 72 ° C and a melting transition at about 220 ° C. Because Form B converts to hydrate Form C upon contact with 100% relative humidity, Form C has the same aqueous solubility as Form B.
L-тартаратната Форма С също се характеризира с това, че когато е изследвана с техники на твърдофазен 13С NMR при въртене с магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя показва следните главни резонансни пикове (±0.1 ррт) под от 100 ррт (адамантан стандарт 29.5 ррт): 179.0, 176.1, 147.5, 144.5 и 124.6 ррт.The L-tartrate Form C is also characterized in that, when tested by solid-state 13 C NMR techniques at magically rotated rotation with cross polarization, it exhibits the following principal resonance peaks (± 0.1 ppm) below 100 ppm (adamantane standard 29.5 ppm): 179.0, 176.1, 147.5, 144.5, and 124.6 ppm.
Следващо изпълнение на изобретението се отнася за D-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04·9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен. По-специално, настоящето изобретение е насочено към трите D-тартаратни солеви полиморфи (обозначени тук като Форми А’, В’ и С’), които показват същите рентгенови дифракционни характеристики, хигроскопичност, водно съдържание и термични характеристики като Форми А, В и С на L-тартаратната сол.Another embodiment of the invention relates to the D-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4 · 9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene. In particular, the present invention is directed to the three D-tartrate salt polymorphs (referred to herein as Forms A ', B' and C ') which exhibit the same X-ray diffraction characteristics, hygroscopicity, water content and thermal characteristics as Forms A, B and C of the L-tartrate salt.
В друго изпълнение, настоящето изобретение се отнася за D, L-тартаратната сол на бД^-триазатетрациклоИО.ЗАО2·1^4’9]хексадека-2(11),ЗД7,9-пентаен, и по-специално, за два полиморфи, една безводна сол (обозначена тук като Форма X) и една хидратна форма (обозначена тук като Форма Y).In another embodiment, the present invention relates to the D, L-tartrate salt of N, N-triazatetracycloO.ZAO 2 · 1 ^ 4 ' 9 ] hexadeca-2 (11), 3,77-pentane, and in particular two polymorphs, one anhydrous salt (referred to herein as Form X) and one hydrated form (referred to herein as Form Y).
D,L-Тартаратната Форма X се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка).D, L-Tartrate Form X is characterized by major X-ray diffraction peaks, expressed as 2Θ and interplanar distances, measured by copper radiation (within the specified error).
D.L-тартаратната Форма X още се характеризира с това, че има начало на преминаване към топене при около 212°С.D.L-tartrate Form X is further characterized by the onset of the transition to melting at about 212 ° C.
D.L-Тартаратната Форма Y се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифракгограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка):D.L-Tartrate Form Y is characterized by major X-ray diffraction peaks, expressed as 2Θ and interplanar distances, measured by copper radiation (within the range of the error indicated):
О.ЬТартаратната Форма Y по-нататък се характеризира с това, че има начало на твърдо-твърд преход при около 131 °C и начало на преход на топене при около 217°С.The tartarate Form Y is further characterized by the onset of solid-solid transition at about 131 ° C and the onset of melting transition at about 217 ° C.
Друго изпълнение на изобретението се отнася за фармацевтичен състав, съдържащ най-малко една от полиморфните Форми А, В и С, предпочитано Форма В на Lтартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен и фармацевтично приемлив носител или ексципиент, за приложение при лечение на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паник разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни недостатъчности, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например,Another embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one of the polymorphic Forms A, B and C, preferably Form B of the 5,8,14-triazatetracyclo Lartrate salt [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene and pharmaceutically acceptable carrier or excipient for use in the treatment of inflammatory bowel disease (including but not limited to ulcerative colitis, pyoderma gangrenosum and Crohn's disease) , excitable intestinal sprue, pouchitis, vasoconstriction, anxiety, panic disorder, depression, bipolar disorder, autism, pa sleep disorders, organism biological clock disturbance, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cognitive dysfunction, drug / toxic-induced cognitive impairment (eg, alcohol, barbiturates, vitamin deficiencies, tonic drugs, painkillers, painkillers) -induced cognitive impairment (e.g.,
предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна хиперсекреция, язви, аритмия, стомашна киселинна феохромоцитома, прогресираща супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости от или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди и кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’s хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дизлексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, възрастово свързан когнитивен спад, епилепсия, включително petit mal и абсанс епилепсия, дефицит на вниманието хиперакгивно разстройство (ADHD) и Tourette’s синдорм. Друго по-предпочитано изпълнение на изобретението е където фармацевтичният състав е използван за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и отнемане; по предпочитано, за приложение при прекъсване терапия за тютюнопушене.caused by Alzheimer's disease (senile dementia), vascular dementia, Parkinson's disease, multiple sclerosis, AIDS, encephalitis, trauma, renal and hepatic encephalopathy, hypothyroidism, Pick's disease, Korsakoff's syndrome and frontal syndrome, biliary syndrome, anorexia, obesity, cardiac hypersecretion, ulcers, arrhythmia, gastric acid pheochromocytoma, progressive supramuscular paralysis, chemical dependencies and addictions (eg, dependence on or addiction to nicotine (and / or tobacco products), alcohol, benzod iazepines, barbiturates, opioids and ***e), headache, migraine, stroke, traumatic brain injury (TBI), obsessive-compulsive disorder (OCD), psychoses, Huntington's chorea, delayed dyskinesia, hyperkinesia, dyslexia, schizophrenia, schizophrenia, schizophrenia, schizophrenia associated cognitive decline, epilepsy, including petit mal and absent epilepsy, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and Tourette's syndrome. Another more preferred embodiment of the invention is where the pharmaceutical composition is used to treat nicotine dependence, addiction and withdrawal; more preferably for discontinuation of smoking therapy.
Настоящето изобретение освен това се отнася за фармацевтични състави за приложения, описани в горните параграфи, съдържащи всяка една от D-тартаратната сол, D.Lтартаратната сол или мезо-тартаратната сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен.The present invention further relates to pharmaceutical compositions for the applications described in the above paragraphs containing any of the D-tartrate salt, D.L tartrate salt or the meso-tartrate salt of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene.
Настоящето изобретение освен това е свързано с метод за лечение на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паник разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни недостатъчности, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например, предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна хиперсекреция, язви, аритмия, стомашна киселинна феохромоцитома, прогресираща супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости от или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди и кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington's хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дизлексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, възрастово свързан когнитивен спад, епилепсия, включително petit mal и абсанс епилепсия, дефицит на вниманието хиперактивно разстройство (ADHD) и Tourette’s синдорм, който включва въвеждане у пациент, който се нуждае от лечение, на терапевтично ефективно количество от всяка от Форми А, В или С на L-тартаратната сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02/11.04'9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, предпочитано Форма В. Друго по-предпочитано изпълнение на изобретението е свързано с метод за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства от отнемане; специално, за приложение при прекъсване терапия за тютюнопушене, включващ въвеждане на всяка от Форми А, В или С на тартаратната сол наThe present invention also relates to a method of treating inflammatory bowel disease (including but not limited to ulcerative colitis, pyoderma gangrenosum and Crohn's disease), excitable bowel syndrome, elastic dystonia, chronic pain, acute pain, celiac sprue, pouchitis , vasoconstriction, anxiety, panic disorder, depression, bipolar disorder, autism, sleep disorders, biological clock disturbance, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cognitive dysfunction, drug / toxic-induced cognitive impairment ie (eg, alcohol, barbiturates, vitamin deficiencies, tonic drugs, lead, arsenic, mercury), disease-induced cognitive impairment (eg, caused by Alzheimer's disease (senile dementia), vascular dementia, Parkinson's disease, multiple sclerosis AIDS, encephalitis, trauma, renal and hepatic encephalopathy, hypothyroidism, Pick's disease, Korsakoff's syndrome and frontal and subcortical dementia), hypertension, bulimia, anorexia, obesity, cardiac hypersecretion, ulcers, ulcers, fever, ulcers premuscular paralysis, chemical dependencies and addictions (eg, addictions to or addictions to nicotine (and / or tobacco), alcohol, benzodiazepines, barbiturates, opioids and ***e), headache, migraine, stroke, traumatic brain injury (TBI), compulsive disorder (OCD), psychosis, Huntington's chorea, delayed dyskinesia, hyperkinesia, dyslexia, schizophrenia, multi-infarct dementia, age-related cognitive decline, epilepsy, including petit mal and absent epilepsy, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and Tourette's syndrome, which involves administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of each of Forms A, B or C of the L-tartrate salt of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2/11 .0 4 ' 9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene, preferably Form B. Another more preferred embodiment of the invention is related to a method of treating nicotine dependence, addiction and withdrawal disorders ; specifically for use in intermittent smoking therapy comprising administering any of Forms A, B, or C of the tartrate salt of
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9пентаен, предпочитано Форма В, у индивид, който се нуждае от такова лечение.5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9pentene, preferably Form B, in an individual in need of such treatment.
Настоящето изобретение освен това се отнася за методи, описани в горния параграф, включващи въвеждане на всяка от Dтартаратна сол, D.L-тартаратна или мезо-тартаратна сол на 5,8,14триазатетрацикпо[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2( 11), 3,5,7,9-пентаен, у индивид, който се нуждае от такова лечение.The present invention further relates to the methods described in the above paragraph involving the introduction of any of the Dartartrate salt, DL-tartrate or meso-tartrate salt of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] - hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene, in an individual in need of such treatment.
Терминът “третиране” както тук е използван, се отнася до, и включва връщане, облекчаване, инхибиране развитието на, или профилактиката на заболяване, нарушение или състояние, или един или повече негови симптоми; и терминът “лечение се отнася за акт на третиране, както е определено по-горе.The term "treatment" as used herein refers to, and includes the return, amelioration, inhibition of, or prevention of, a disease, disorder or condition, or one or more of its symptoms; and the term " treatment " refers to an act of treatment as defined above.
Изобретението се отнася също за процес за изготвяне на Форма А на L-тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на (i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен в подходящ разтворител с между 1 и 2 еквивалента от L-винена киселина; и (ii) събиране на образуваните кристали.The invention also relates to a process for the preparation of Form A L-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7 , 9-pentane, comprising the steps of (i) contacting 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9 - pentane in a suitable solvent with between 1 and 2 equivalents of L-tartaric acid; and (ii) collecting the crystals formed.
Предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася до горния процес, където 1.1 еквиваленти L-винена киселина са използвани и винената киселина е добавена към разтвор съдържащ свободната база. Предпочитан начин за практикуване на този процес е, където етапът на контактуване е оставян да протича за помалко от 2 часа. По-предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес, където етапът на контактуване (т.е. етап (i) по-горе) е оставен да протича над 45°С. Друго предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес, където подходящият разтворител е подбран от групата състояща се от един (С1-Се)алкил алкохол, един (СгС6)алкил кетон или един (СгС6)алкил етер, ацетонитрил и (СгСб)алкил естери (например, етил ацетат, изопропил ацетат и т.н.) По-предпочитано, горният разтворител е етанол или метанол.A preferred embodiment of this invention relates to the above process, where 1.1 equivalents of L-tartaric acid are used and tartaric acid is added to a solution containing the free base. A preferred way of practicing this process is where the contacting step is allowed to proceed for less than 2 hours. A more preferred embodiment of this invention relates to the above process, wherein the contacting step (i.e. step (i) above) is allowed to flow above 45 ° C. Another preferred embodiment of this invention relates to the above process wherein the suitable solvent is selected from the group consisting of a (C1-C) alkyl alcohol, a (Cl-C6) alkyl ketone or a (C d C 6) alkyl ether, acetonitrile and (C 1 -C 6) alkyl esters (e.g. ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.) More preferably, the above solvent is ethanol or methanol.
Освен това изобретението се отнася за процес за получаване на Форма А’ на D-тартаратната сол, включващ етапи (i) и (ii), цитирани по-горе за получаване на Форма А на L-тартаратната сол, като се използва D-винена киселина в етап (i) на мястото на Lвинена киселина.The invention further relates to a process for the preparation of Form A 'of the D-tartrate salt, comprising steps (i) and (ii) cited above for the preparation of Form A of the L-tartrate salt, using D-wine acid in step (i) in place of tartaric acid.
Изобретението се отнася също за процес за получаване на Форма А* на D-тартаратната сол, включващ етапи (i) и (ii), цитирани по-горе за изготвяне Форма А на L-тартаратната сол, но използвайки D-винена киселина в етап (i) вместо L-винена киселина.The invention also relates to a process for the preparation of Form A * of the D-tartrate salt, including steps (i) and (ii), cited above for the preparation of Form A of the L-tartrate salt, but using D-tartaric acid in step (i) instead of L-tartaric acid.
Изобретението се отнася също за процес за получаване на Форма В на L-тартаратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на:The invention also relates to a process for preparing Form B of the L-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7 , 9-pentene, comprising the steps of:
(i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.0211.049]-хексадека-2(11),3,5,7,9 -пентаен в подходящ разтворител с около 1 до около 2.3 еквивалента на Lвинена киселина; и (ii) събиране на образуваните кристали.(i) contacting 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 211 .0 49 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane in a suitable solvent of about 1 to about 2.3 equivalents of tartaric acid; and (ii) collecting the crystals formed.
Предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес, където около 1.1 до около 2.2 еквивалента, попредпочитано 1.1 еквивалента, на L-винена киселина са използвани и свободната база в разтвор е добавяна към разтвор съдържащ L-винена киселина. Предпочитан начин за прилагане на този процес, е където етапът на контактуване е оставен да протича за минимум 1 час; по-предпочитано за най-малко 2 часа; най-предпочитано, повече от 12 часа. Предпочитано изпълнение е където подходящият разтворител е подбран от групата състояща се от един (СгС6)алкил алкохол, един (СгС6)алкил кетон или един (С^-Се^лкил етер, ацетонитрил и (С1-С6)алкил естери (например, етил ацетат, изопропил ацетат и т.н.) По-предпочитано, горният разтворител е етанол, най-предпочитано метанол.A preferred embodiment of this invention relates to the above process, wherein about 1.1 to about 2.2 equivalents, preferably 1.1 equivalents, of L-tartaric acid are used and the free base in solution is added to a solution containing L-tartaric acid. A preferred way of implementing this process is where the contact step is allowed to proceed for a minimum of 1 hour; more preferably for at least 2 hours; most preferably more than 12 hours. A preferred embodiment is where a suitable solvent is selected from the group consisting of one (C 1 -C 6 ) alkyl alcohol, one (C 2 -C 6 ) alkyl ketone, or one (C 1 -C 6 ) alkyl ether, acetonitrile and (C 1 -C 6 ) alkyl esters (e.g. ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.) More preferably, the above solvent is ethanol, most preferably methanol.
Изобретението още се отнася за процес за получаване на Форма В’ на D-тартаратната сол, включващ етапи (I) и (ii), цитирани по-горе за получаване на Форма В на L-тартаратната сол, като се използва D-винена киселина в етап (i) вместо L-винена киселина.The invention further relates to a process for the preparation of Form B 'of the D-tartrate salt, comprising steps (I) and (ii) cited above for the preparation of Form B of the L-tartrate salt using D-tartaric acid in step (i) instead of L-tartaric acid.
Друг аспект на настоящето изобретение е свързан с процес за получаване на Форма С на L-тартаратната сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на:Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of Form C of the L-tartrate salt of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5, 7,9-pentane, comprising the steps of:
(ί) поставяне в контакт на Форма А или Форма В на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, с вода и (Н) събиране на образуваните кристали.(ί) contacting Form A or Form B of the L-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5, 7,9-pentane, with water and (H) collection of crystals formed.
Предпочитано изпълнение на това изобретение е свързано с горния процес, където поставянето в контакт на етап (i) включва получаване на мътилка от Форми А или В с вода, с последващо добавяне на органичен разтворител за улесняване преципитацията © на продукта на Форма С. Едно по-предпочитано изпълнение на процеса е кьдето органичният разтворител използван да улеснява преципитацията е метанол, етанол или ацетонитрил.A preferred embodiment of the present invention relates to the above process, wherein contacting step (i) involves the preparation of a Form A or B flake with water, followed by the addition of an organic solvent to facilitate the precipitation of Form C. product. - a preferred embodiment of the process is where the organic solvent used to facilitate precipitation is methanol, ethanol or acetonitrile.
Изобретението освен това е свързано с процес за получаване на Форма С’ на D-тартаратната сол, който включва етапи (i) и (Н) цитирани по-горе за получаване Форма С на L-тартаратната сол, но използвайки Форми А’ или В’ на D-тартаратната сол в етап (i) на мястото на Форми А или В на L-тартаратната сол.The invention further relates to a process for the preparation of Form C 'of the D-tartrate salt, which includes steps (i) and (H) cited above for the preparation of Form C of the L-tartrate salt, but using Forms A' or B 'of the D-tartrate salt in step (i) in place of Forms A or B of the L-tartrate salt.
Настоящето изобретение още е свързано с процес за получаване на Форма X на D,L-тартаратната сол на 5,8,14© триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на:The present invention still relates to a process for the preparation of Form X of the D, L-tartrate salt of 5,8,14 © triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3, 5,7,9-pentane, comprising the steps of:
(i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен, в подходящ разтворител с около 1 до около 2.3 еквивалента на D.L-винена киселина; и (Н) събиране на образуваните кристали.(i) contacting 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane, in a suitable solvent with ca. 1 to about 2.3 equivalents of DL-tartaric acid; and (H) collecting the crystals formed.
Предпочитано изпълнение на това изобретение е свързано с горния процес, където около 2.2 еквивалента от D.L-винена киселина са използвани и свободната база в разтвор е добавена към разтвора, съдържащ D.L-винена киселина. Предпочитан начин за практикуване на този процес включва оставяне етапа на контактуване да протича за минимум 2 часа; по-предпочитано, за най-малко 12 часа; и най-предпочитано за най-малко 24 часа.A preferred embodiment of this invention relates to the above process, where about 2.2 equivalents of D.L-tartaric acid are used and the free base in solution is added to the solution containing D.L-tartaric acid. A preferred way of practicing this process involves allowing the contacting phase to last for at least 2 hours; more preferably for at least 12 hours; and most preferably at least 24 hours.
Друго предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес за получаване на Форма X, където подходящият разтворител е безводен или почти безводен и е подбран от групата състояща се от (С1-С6)алкил алкохол, (Сг Сб)алкил кетон или един (СгС6)алкил етер, ацетонитрил и (Сг С6)апкилови естери (например, етил ацетат, изопропил ацетат и др.). По-предпочитано, подходящият разтворител е етанол.Another preferred embodiment of this invention relates to the above process for preparing Form X, wherein the suitable solvent is anhydrous or nearly anhydrous and is selected from the group consisting of (C 1 -C 6) alkyl alcohol, (C d C b) alkyl ketone or one (C 1 -C 6 ) alkyl ether, acetonitrile and (C 2 -C 6 ) apkyl esters (e.g. ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.). More preferably, the suitable solvent is ethanol.
Настоящето изобретение се отнася още за процес за получаване на Форма Y на D.L-тартаратната сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите:The present invention also relates to a process for the preparation of Form Y of the DL-tartrate salt of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7, 9-pentene, comprising the steps of:
(i) Поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04'9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен с подходящ разтворител с около 1 до около 2.3 еквивалента от D.L-винена киселина; и (ii) Събиране на получените кристали.(i) Contacting 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4 ' 9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane with a suitable solvent of about 1 up to about 2.3 equivalents of DL-tartaric acid; and (ii) Collecting the crystals obtained.
Едно предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес, където около 2.2 еквивалента от Обвинена киселина са използвани и свободната база в разтвор е добавена към разтвора съдържащ О,1_-винена киселина. Предпочитан начин за практикуване на този процес включва оставяне етапа на контактуване да протича за минимум 2 часа; попредпочитано, за най-малко 12 часа; най-предпочитано, за наймалко 24 часа.One preferred embodiment of this invention relates to the above process, where about 2.2 equivalents of Tartaric acid are used and the free base in solution is added to the solution containing O, 1-tartaric acid. A preferred way of practicing this process involves allowing the contacting phase to last for at least 2 hours; preferably for at least 12 hours; most preferably for at least 24 hours.
Друго предпочитано изпълнение на това изобретение се отнася за горния процес за получаване Форма Y, където подходящият разтворител е подбран от групата състояща се от (Сг С6)алкил алкохол, (СгС6)алкил кетон или (СгС6)алкил етер, ацетонитрил и (СгС6)алкилови естери (например, етил ацетат, изопропил ацетат и др.) примесени с вода. По-предпочитано, подходящият разтворител е етанол, примесен с вода; найпредпочитано, 20% воден етанол.Another preferred embodiment of this invention relates to the above process for the preparation of Form Y, wherein the suitable solvent is selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkyl alcohol, (C 2 -C 6 ) alkyl ketone or (C 2 -C 6 ) alkyl ether, acetonitrile and (C 1 -C 6 ) alkyl esters (e.g. ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.) mixed with water. More preferably, the suitable solvent is ethanol mixed with water; most preferably, 20% aqueous ethanol.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Съединението 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен е частичен никотинов агонист, за лечение на известен брой заболявания на централната нервна система (ЦНС), нарушения и състояния включително, по-специално никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства поради отнемане.The compound 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene is a partial nicotine agonist for the treatment of a number of central diseases nervous system (CNS) disorders and conditions including, in particular, nicotine addiction, addiction and withdrawal disorders.
Въпреки че общо солите на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.Ю^.О^^ексадека^И ),3,5,7,9-пентаен всички са кристални, голямата част от такива соли са толкова значително хигроскопични, че ги правят недобри кандидати при използване за фармацевтични комбинации. L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен е много малко хигроскопична, има висока водна разтворимост и висока топимост. Тези характеристики, комбинирани с относителна инертност към обичайни ексципиенти, я правят много подходяща за използване при фармацевтични комбинации. D-тартаратната сол, D,L-тартаратната сол и мезо-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен също проявяват благоприятни характеристики.Although in general the salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3. 10,4-exadeca (II), 3,5,7,9-pentaene are all crystalline, most of these salts are so significantly hygroscopic that make them poor candidates when used for pharmaceutical combinations. 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2 '11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11) L-tartrate salt, 3,5,7,9-pentaene is very little hygroscopic, has high aqueous solubility and high heatability. These characteristics, combined with a relative inertia to conventional excipients, make it very suitable for use in pharmaceutical combinations. D-tartrate salt, D, L-tartrate salt and the meso-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7, 9-pentaene also exhibit favorable characteristics.
L-тартаратната сол съществува като три възможни форми: две безводни форми и една хидратна форма. От двете безводни форми, Форма А и Форма В, Форма А е кинетичен полиморф, който може да се превърне при подходящи условия в термодинамично благоприятната Форма В. Хидратната L-тартаратна сол Форма С е монохидрат и е относително стабилна при условия на околната среда. Тя ще подържа нейния един еквивалент вода под вакуум при умерени температури за най-малко един ден (например, за 24 часа на 45°С във вакуумна пещ), но възможно е при повече време (т.е. 48 часа или повече) тя да губи вода и да се превръща в безводната Форма В. Форма В е най-стабилната от полиморфите при ниска влажност. Съответно, Форма В би изглеждала най-подходящият и най-стабилен полиморф на L-тартаратните соли на 5,8,14триазатетрацикпо[10.3.1.02,11.04,9}хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен за използване във фармацевтична комбинация.The L-tartrate salt exists in three possible forms: two anhydrous forms and one hydrated form. Of the two anhydrous forms, Form A and Form B, Form A is a kinetic polymorph that can be converted, under suitable conditions, to thermodynamically favorable Form B. The hydrated L-tartrate salt of Form C is monohydrate and is relatively stable under environmental conditions. It will maintain its equivalent of water under vacuum at moderate temperatures for at least one day (for example, for 24 hours at 45 ° C in a vacuum oven), but it is possible for more time (ie 48 hours or more) to lose water and to become anhydrous Form B. Form B is the most stable of polymorphs at low humidity. Accordingly, Form B would appear to be the most appropriate and stable polymorph of the L-tartrate salts of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 } hexadeca-2 (11), 3,5,7 , 9-pentene for use in a pharmaceutical combination.
Както е отбелязано по-горе, Форма А е безводен кинетичен полиморф, който се превръща при подходящи условия в термод и на мично-из годната Форма В. Форма А се получава от синтеза, включваща например контактуване на свободната база наAs noted above, Form A is an anhydrous kinetic polymorph that is converted, under appropriate conditions, into a thermode and form-fitting Form B. Form A is prepared from a synthesis comprising, for example, contacting the free base of
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен с приблизително един еквивалент L-винена киселина в метанол или етанол, като се дава малко или никакво време за еквилибриране. Форма А е наблюдавана като полученият продукт, първоначално от комбинацията на 5,8,14-триазатетрацикпо[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен свободна база и L-винена киселина, но Форма В започва да се образува при продължително или удължено разклащане на реакционната смес. Степента на образуване на Форма В може да бъде ускорена като се използва най-малко двукратно или повече стоихиометричен излишък от L-винена киселина ( т.е. по-бърза с 2.2 еквивалента налична L-винена киселина отколкото само с 1.1 еквивалента) и оставяне реакцията да протича за по-дълго от два часа, предпочитано най-малко един ден или повече. Превръщане във5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene with approximately one equivalent of L-tartaric acid in methanol or ethanol, such as little or no equilibration time is given. Form A was observed as the resulting product, initially from the combination of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane free base and L-tartaric acid, but Form B begins to form upon prolonged or prolonged shaking of the reaction mixture. The rate of Form B formation can be accelerated by using at least twice or more stoichiometric excess L-tartaric acid (ie, faster with 2.2 equivalents of available L-tartaric acid than with only 1.1 equivalents) and leaving the reaction should last for more than two hours, preferably at least one day or more. Convert to
Форма В обикновено е завършено след около 5 часа, използвайки 2.2 еквивалента. За разлика от това, превръщането може да изисква повече от 20 часа използвайки 1.1 еквивалента. Във всеки случай, превръщане във Форма В обикновено завършва в повечето случаи след 48 часа при 20-25°С.Form B is usually completed in about 5 hours using 2.2 equivalents. Conversely, conversion may require more than 20 hours using 1.1 equivalents. In any case, the conversion to Form B usually ends in most cases after 48 hours at 20-25 ° C.
Температурата на реакцията за получаване на L-тартаратна сол повлиява също дали Форма А или Форма В ще е изолирана, тъй като Форма А и Форма В изглежда че са термично взаимно превръщаеми. Ако реакцията на образуване на сол протича над 45°С се получава Форма А. Обратно, образуването на солта под 45°С води до образуване преимуществено на Форма В. Също, разбъркване на Форма А в метанол под 40°С води до образуване на Форма В.The reaction temperature for the preparation of the L-tartrate salt also influences whether Form A or Form B will be isolated since Form A and Form B appear to be thermally mutually convertible. If the salt formation reaction proceeds above 45 ° C, Form A is obtained. Conversely, the formation of salt below 45 ° C results in the formation of predominantly Form B. Also, the mixing of Form A in methanol below 40 ° C results in the formation of Form IN.
Въпреки че могат да бъдат използвани известен брой разтворители, включително главно нисши алкохоли, Форма В е получена при висок добив предпочитано използвайки метанол, което позволява висока скорост на филтруване на кристалния материал и позволява образуване директно на Форма В. Разтворимостта на свободната база и L-винена киселина е по-висока в метанол отколкото в други нисши алкилови алкохоли.Although a number of solvents can be used, including mainly lower alcohols, Form B is obtained in high yields preferably using methanol, which allows a high filtration rate of the crystalline material and allows the formation of Form B directly. The solubility of the free base and L- tartaric acid is higher in methanol than in other lower alkyl alcohols.
Степента на образуване на Форма А може също да бъде ускорена като се прилага специфичния порядък на добавяне, къдетоThe rate of Form A formation can also be accelerated by applying the specific addition order, where
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен свободна база е добавян към разтвора на L-винена киселина.За максимализиране действителната концентрация на Lвинена киселина, която присъства в реакцията, метаноловият разтвор на свободната база може да бъде добавен към разтвор съдържащ 1.1 или повече еквиваленти L-винена киселина на 20°С. Желаната безводна Форма В след това може да бъде изолирана директно и полиморфното превръщане да бъде завършено за помалко от 2 часа.5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane free base was added to the L-tartaric acid solution. the actual concentration of Tartaric acid present in the reaction, the methanolic solution of the free base may be added to a solution containing 1.1 or more equivalents of L-tartaric acid at 20 ° C. The desired anhydrous Form B can then be isolated directly and the polymorphic conversion completed in less than 2 hours.
Една оптимизирана процедура за получаване на безводна Форма В включва натоварване на съдче с между 1.1 и 2.2 еквивалента L-винена киселина и метанол (4 до 50 обема) и разбъркване на тази смес до разтваряне и филтриране на получения разтвор в кристализатор. 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен свободна база (1.0 еквивалент) и метанол (4 до 50 обема) са разбърквани в съдче до разтваряне при 0 до 50°С, по-предпочитано 20 до 25°С. Полученият разтвор на 5,8,14-триазатетрацикпо[10.3.1.02,11.04’9 ] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен свободна база след това е добавен за около един период от време в границите от 1 минута до 2 часа, попредпочитано за около 30 минути, към разтвора на L-винена киселина. Продуктът е оставен да бъде разбъркван на 0 до 40°С, попредпочитано при 20 до 25°С, за между 1 и 48 часа, попредпочитано за около 1 час и след това е изолиран чрез филтруване. Продуктът е изсушен общо под вакуум на 20 до 60°С, по-предпочитано на 35 до 45°С, за получаване на Форма В на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04’9 ]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен.An optimized procedure for the preparation of anhydrous Form B involves loading a vessel of between 1.1 and 2.2 equivalents of L-tartaric acid and methanol (4 to 50 volumes) and stirring this mixture to dissolve and filter the resulting solution in a mold. 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane free base (1.0 equivalent) and methanol (4 to 50 volumes) are stirred in the vessel until dissolved at 0 to 50 ° C, more preferably 20 to 25 ° C. The resulting solution of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4 ' 9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane free base was then added over about one period of time ranging from 1 minute to 2 hours, preferably about 30 minutes, to the L-tartaric acid solution. The product is allowed to stir at 0 to 40 ° C, preferably at 20 to 25 ° C, for between 1 and 48 hours, preferably for about 1 hour, and then isolated by filtration. The product is generally dried under vacuum at 20 to 60 ° C, more preferably 35 to 45 ° C, to give Form B of the 5,8,14-triazatetracyclo L-tartrate salt [10.3.1.0 2,11 .0 4 ' 9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene.
Безводните Форми А и В могат да бъдат превърнати в монохидратната Форма С чрез излагане или на относителна влажност (RH) 100% или чрез превръщане в мътилка на една от двете във вода. Форма С е най-пряко получена от Форми А или В, чрез разтваряне или във вода на 20 до 50°С, последвано от добавяне на органичен разтворител, при което солта е неразтворима, предпочитано метанол, етанол или ацетонитрил, и оставяне сместа да се разбърква за между 1 и 30 минути, предпочитано около 10 минути. При отфилтруване на Форма С, която преципитира като бяла сол, Форма С може да бъде сушена на въздух.The anhydrous Forms A and B can be converted to the monohydrate Form C by exposure to either 100% RH (RH) or by swapping one of the two into water. Form C is most directly obtained from Forms A or B by dissolving or in water at 20 to 50 ° C, followed by the addition of an organic solvent, wherein the salt is insoluble, preferably methanol, ethanol or acetonitrile, and allowing the mixture to settle. stir for between 1 and 30 minutes, preferably about 10 minutes. By filtration of Form C, which precipitates as a white salt, Form C can be air-dried.
Забележително е, че когато е изложена на условия от 100% RH, Форма В се превръща във Форма С в рамките на 2 дни. Обратно, обаче Форма С директно се превръща във Форма В когато е изложена в условия на 0% относителна влажност и почти за същия период от време. Хидратна Форма С обаче ще се дехидратира побавно при излагане в условия на по-малко от 50% относителна влажност. Експерименти при 23% и 43% RH са потвърдили този феномен. Въпреки всичко, двете Форми В и С изглежда, че са относително стабилни за период от няколко месеца при RH повисока от 60%, както са показали експерименти при 75% и 87% относителна влажност.Remarkably, when exposed to 100% RH, Form B becomes Form C within 2 days. Conversely, however, Form C directly transforms to Form B when exposed to 0% relative humidity and for almost the same period of time. However, Hydrate Form C will dehydrate slowly when exposed to less than 50% relative humidity. Experiments in 23% and 43% RH confirmed this phenomenon. Nevertheless, both Forms B and C appear to be relatively stable over a period of several months at RH above 60%, as shown by experiments at 75% and 87% relative humidity.
Освен това Форма А може да бъде получена от Форма С, чрез разтваряне на Форма С в горещ органичен разтворител, предпочитано етанол при или близо до точката на кипене, предпочитано при около 75°С и като се остави да се разбърква за 10 минути до 3 часа, предпочитано 30 минути. Горещо филтруване на сместа позволява събирането на кристали, които при изсушаване във вакуум сушилня на 45°С дават Форма А.In addition, Form A can be obtained from Form C by dissolving Form C in a hot organic solvent, preferably ethanol at or near the boiling point, preferably at about 75 ° C and allowing to stir for 10 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes. Hot filtration of the mixture allows the collection of crystals which, when dried in a vacuum oven at 45 ° C, give Form A.
D-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04’9 ] хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен има три полиморфа (Форми А’, В’ и С’>, които проявяват същите рентгенови дифракционни характеристики, хигроскопичност, водно съдържание и термични характеристики, както съответните Форми А, В и С, съответно, на L-тартаратната сол; и са изготвени по идентичен начин както съответните L-тартаратни солеви полиморфи, с изключение на това, че D-винена киселина е използвана при тези процедури вместо L-винена киселина.The 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4 ' 9 ] D-tartrate salt of hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene has three polymorphs (Forms A', B 'and C'> which exhibit the same X-ray diffraction, hygroscopicity, water content and thermal characteristics as the corresponding Forms A, B and C, respectively, of the L-tartrate salt; and are prepared in the same manner as the corresponding L-tartrate salts polymorphs, except that D-tartaric acid is used in these procedures instead of L-tartaric acid.
Изготвянето на безводен полиморф (Форма X) на D.Lтартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02'11.049 J хексадека-2(11),3,51719-пентаен включва етапите на разтваряне наThe preparation of anhydrous polymorph (Form X) of D.L. Tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2 '11 .0 49 J hexadeca-2 (11), 3,5 1 7 1 9-pentane includes the steps of dissolving
5,8,14-триазатетрацикпо[10.3.1.0^.04,9 ]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен в подходящ разтворител, предпочитано безводен етанол, с около 1 до около 2.3 еквивалента DL-винена киселина, предпочитано 2.2 еквивалента, на 20°С до температурата на кипене на разтворителя с обратен хладник за най-малко 2 часа, попредпочитано за най-малко 12 часа, най-предпочитано най-малко 24 часа; събиране на образуваните кристали, измиване на продукта с разтворител и сушене на въздуха. Хидратният полиморф (Форма Y) на D, L-тартаратната сол може да бъде получен по аналогичен начин, но с използване на разтворител примесен с вода, предпочитано етанол и вода смес, по-предпочитано 20% воден етанол. В допълнение, мезо-тартарата може да бъде получен по аналогичен начин на D.L-тартарата.5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 ^ .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane in a suitable solvent, preferably anhydrous ethanol, with about 1 to about 2.3 equivalents of DL - tartaric acid, preferably 2.2 equivalents, at 20 ° C to reflux temperature for at least 2 hours, preferably at least 12 hours, most preferably at least 24 hours; collecting crystals formed, washing the product with a solvent and drying it with air. The hydrate polymorph (Form Y) of the D, L-tartrate salt can be obtained in an analogous manner, but using a solvent mixed with water, preferably ethanol and a water mixture, more preferably 20% aqueous ethanol. In addition, the meso-tartare can be prepared in a similar manner to the DL-tartare.
Диференциална сканираща калориметрияDifferential scanning calorimetry
Термичното поведение на твърдото състояние на Форми А, В и С на L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.O2,11.©4·9 ]хексадбка-2(11),3,5,7,9-пентаен са изследвани с диференциална сканираща калориметрия (DSC). Регистрациите за Форми А, В и С са представени във Фигури 9А, 9В и 9С, съответно. DSC термограмите са получени на Mettler Toledo DSC 821® (STAR System). Общо, проби между 1 и 10 mg са получени в гофрирани алуминиеви съдчета с малка дупчица. Измерванията са протичали при степен на загряване от 5°С за минута в диапазона от 30 до 300°С.The thermal behavior of the solid state of Forms A, B and C of the L-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.O 2,11 . © 4 · 9 ] hexadbac-2 (11), 3,5 , 7,9-pentaene were examined by differential scanning calorimetry (DSC). The registrations for Forms A, B and C are presented in Figures 9A, 9B and 9C, respectively. DSC thermograms were obtained on a Mettler Toledo DSC 821® (STAR System). In total, samples between 1 and 10 mg were obtained in small-hole corrugated aluminum cans. Measurements were performed at a heating rate of 5 ° C per minute in the range of 30 to 300 ° C.
Както се вижда от Фигура 9А, L-тартаратната сол Форма А проявява начало на преход на топене при 223°С, с максимум на топене, придружен от разграждане при 225°С, измерено при ниво от 5°С за минута. Както се вижда от Фигура 9В, L-тартаратната сол Форма В показва начало на преход на топене при 215°С с максимум на разтапяне, придружен с разграждане при 218°С, измерен при ниво от 5°С за минута. Както се вижда от Фигура 9С, L-тартаратната сол хидрат Форма С показва начало на твърдо-твърд преход при 73°С с пик при 76°С. Този твърдо-твърд преход се счита, че съответства на загубата на вода от кристалната решетка. Начало на преход на разтапяне е наблюдавано при 220°С, с максимум при 223°С, придружен с разлагане.As can be seen from Figure 9A, the L-tartrate salt Form A exhibits an onset of melting transition at 223 ° C, with a maximum melting point accompanied by decomposition at 225 ° C, measured at a level of 5 ° C per minute. As can be seen from Figure 9B, the L-tartrate salt Form B shows the onset of a melting transition at 215 ° C with a maximum melting point accompanied by decomposition at 218 ° C, measured at a level of 5 ° C per minute. As can be seen from Figure 9C, the L-tartrate salt hydrate Form C shows the onset of a solid-solid transition at 73 ° C with a peak at 76 ° C. This solid-solid transition is considered to be consistent with the loss of water from the crystal lattice. The onset of melt transition was observed at 220 ° C, with a maximum at 223 ° C accompanied by decomposition.
Термичното поведение на твърдото състояние на Форми X и Y на D, L-тартаратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.0^.04,9] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен също са изследвани с DSC. Както се вижда във Фигура 11А, D,L-тартаратната сол Форма X (безводна) показва начало на преход на разтапяне при 212°С. Във Фигура 11 В, диференциалната сканираща калориметрична регистрация за D,L-тартаратната сол Форма Y показва начало на твърдо-твърд преход при 131°С с пик при 137°С. Този твърдо-твърд преход се счита, че съответства на или е свързан със загуба на вода от кристалната решетка. Начало на преход на разтапяне за Форма Y също е наблюдавано при 217°С и е придружено с разлагане.The thermal behavior of the solid state of Forms X and Y of D, L-tartrate salt of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 ^ .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9 -Pentaene have also been tested with DSC. As seen in Figure 11A, D, the L-tartrate salt Form X (anhydrous) shows the onset of a melt transition at 212 ° C. In Figure 11 B, the differential scanning calorimetric registration for the D, L-tartrate salt Form Y shows the onset of a solid-solid transition at 131 ° C with a peak at 137 ° C. This solid-solid transition is considered to be consistent with or related to the loss of water from the crystal lattice. The onset of melting transition for Form Y was also observed at 217 ° C and accompanied by decomposition.
Специалистът в тази област обаче ще отбележи, че в DSC измерванията има известна степен на вариабилност при действително измерено начало и максимум на температури, която е зависима от степента на загряване, кристалната форма и чистота и броя на измерените параметри.However, one skilled in the art will note that in DSC measurements there is a degree of variability at the actual measured onset and a maximum of temperatures, which depends on the degree of heating, crystalline form and purity and the number of parameters measured.
Рентгенови дифрактограмиX-ray diffraction patterns
Рентгеновите дифрактограми за двете Форми А, В и С на L-тартаратната сол са събрани като е използван Bruker D5000 diffractometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), снабден c медна радиация (CuKJ фиксирани процепи (1.0, 1.0, 0.6 mm) и Kevex solid state detector. Данните са събрани от 3.0 до 40.0 градуса в два тета (20) като е използвана размер на стъпката от 0.04 градуса и стъпката на времето от 1.0 секунди.X-ray diffractograms for both Forms A, B and C of the L-tartrate salt were collected using a Bruker D5000 diffractometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) equipped with copper radiation (CuKJ fixed slots (1.0, 1.0, 0.6 mm) and Kevex Solid state detector Data was collected from 3.0 to 40.0 degrees in two theta (20) using a step size of 0.04 degrees and a time step of 1.0 seconds.
Рентгеновата дифрактограма на L-тартаратната сол Форма А проведена с меден анод с дължина на вълната 1 при 1.54056 и дължина на вълната 2 при 1.54439 (относителен интензитет: 0.500). Диапазонът за 20 е бил между 3.0 до 40.0 градуса с размер на стъпката от 0.04 градуса, стъпка на времето от 1.0, изравнена ширина от 0.300 и праг от 1.0.X-ray diffraction pattern of the L-tartrate salt Form A carried out with a copper anode of wavelength 1 at 1.54056 and wavelength 2 at 1.54439 (relative intensity: 0.500). The range for 20 was between 3.0 and 40.0 degrees with a step size of 0.04 degrees, a time step of 1.0, a flattened width of 0.300, and a threshold of 1.0.
Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (20) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма А са представени в Таблица 1. Относителните интензитети, обаче могат да се променят в зависимост от големината на кристала и морфологията. Действително измерената дифрактограма е представена на Фигура 1.The diffraction peaks at diffraction angles (20) in measured X-ray diffraction analysis for Form A are presented in Table 1. The relative intensities, however, may vary depending on the size of the crystal and the morphology. The actual diffraction pattern is presented in Figure 1.
Таблица I. Рентгенова дифрактограма за L-тартаратна Форма А с интензитети и пикови локализации на дифракционните линииTable I. X-ray diffraction pattern for L-tartrate Form A with intensities and peak locations of diffraction lines
Таблица II представя 2Θ, междуплоскостни разстояния и относителни интензитети, представителни за Форма А. Номерата както са изброени са компютерно създадени.Table II presents the 2Θ, interplanar distances and relative intensities representative of Form A. The numbers as listed are computer generated.
Таблица II. Интензитети и пикови локализации, представителни заTable II. Intensities and peak locations representative of
L-тартаратна Форма АL-tartrate Form A
Рентгеновата дифракгограма на солевата Форма В е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерването на Форма А. Дифракционните пикове при ъгли на дифракция (2Θ) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма В, са представени в Таблица III. Отново, относителните интензитети обаче, могат да се променят в зависимост от големината на кристала и морфологията. Действително измерената дифракгограма е представена на ФигураThe X-ray diffraction pattern of the salt Form B was measured with the same equipment and at the same parameters used above for the measurement of Form A. Diffraction peaks at diffraction angles (2Θ) in measured X-ray diffraction analysis for Form B are presented in Table III. Again, the relative intensities, however, can change depending on the size of the crystal and the morphology. The actual diffractogram measured is presented in Figure
2.2.
Таблица III. Рентгенова дифрактограма за L-тартаратна Форма В с интензитети и пикови локализации на дифракционни линии.Table III. X-ray diffraction pattern for L-tartrate Form B with intensities and peak locations of diffraction lines.
Таблица IV представя 2Θ, междуплоскостни разстояния и относителни интензитети, представителни за Форма В. Номерата както са изброени са компютерно-създадени.Table IV presents the 2Θ, interplanar distances and relative intensities representative of Form B. The numbers as listed are computer-generated.
Таблица IV. Интензитети и пикови локализации, представителни за Lтартаратна Форма В.Table IV. Intensities and peak locations representative of Formartar Form B.
Рентгеновата дифракгограма на солта Форма С е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани погоре за измерване на Форма А. Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (2Θ) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма С са представени в Таблица V. Отново, относителните интензитети, обаче, могат да се променят в зависимост от размера на кристала и морфологията. Действително измерената дифракгограма е представена на Фигура 3.The X-ray diffraction pattern of Form C salt was measured with the same equipment and at the same parameters used above for the measurement of Form A. The diffraction peaks at diffraction angles (2Θ) in measured X-ray diffraction analysis for Form C are presented in Table V. Again, the relative intensities , however, may change depending on crystal size and morphology. The actual diffraction pattern is presented in Figure 3.
Таблица V. Рентгенова дифракгограма за L-тартаратната Форма С сTable V. X-ray diffraction pattern for L-tartrate Form C p
интензитети и пикова локализация на дифракционните линии.intensities and peak localization of diffraction lines.
Таблица VI представя 2Θ, междуплоскостни разстояния и относителни интензитети, представителни за Форма С. Номерата изброени са компютерно-създадени.Table VI presents 2Θ, interplanar distances and relative intensities representative of Form C. The numbers listed are computer-generated.
Таблица VI. Интензитети и пикови локализации, представителни за L тартаратна Форма С.Table VI. Intensities and peak locations representative of L tartrate Form C.
Каюго е показано във Фигура 6, наслагването на наблюдаваните рентгенови дифракгограми за L-таратаратни солеви Форми А, В и С, показва известно рентгеново дифракционно отместване на пика и всяка Форма има определен отпечатък на дифракгограмата.Cuyugo is shown in Figure 6, the overlay of the observed X-ray diffraction patterns for the L-tartrate salt Forms A, B and C shows a known X-ray diffraction shift of the peak and each Form has a specific imprint of the diffractogram.
Рентгеновата дифрактограма на D.L-тартаратната сол Форма X (безводна), е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерване на Форма А, L-тартаратна сол. Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (20) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма X са представени на Таблица VII, Отново, относителните интензитети, обаче, могат да се променят в зависимост от размера на кристала и морфология. Действителна измерена дифрактограма е представена във Фигура 10А.The X-ray diffraction pattern of D.L-tartrate salt Form X (anhydrous) was measured with the same equipment and at the same parameters used above for the measurement of Form A, L-tartrate salt. The diffraction peaks at diffraction angles (20) in measured X-ray diffraction analysis for Form X are presented in Table VII. Again, the relative intensities, however, may change depending on the crystal size and morphology. The actual measured diffraction pattern is presented in Figure 10A.
Таблица VII. Рентгенова дифрактограма за D,L-тартаратна Форма X с интензитети и пикови локализации на дифракционни линии.Table VII. X-ray diffraction pattern for D, L-tartrate Form X with intensities and peak locations of diffraction lines.
Таблица VIII представя 2Θ, междуплоскостни разстояния и относителни интензитети, представителни за Форма X. Номерата както са изброени са компютерно-създадени.Table VIII presents 2Θ, interplanar distances, and relative intensities representative of Form X. The numbers as listed are computer-generated.
Таблица VIII. Интензитети и пикови локализации, представителни за D,Lтартаратна Форма X.Table VIII. Intensities and peak locations representative of D, Lartarate Form X.
© Рентгеновата дифракгограма на D,L-тартаратната сол© X-ray diffraction pattern of D, L-tartrate salt
Форма У (хидрат) е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерване на Форма A, Lтартаратна сол. Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (2Θ) в измерен рентгенов дифракционен анализ за Форма У са представени в Таблица IX. Отново, относителните интензитети, обаче, могат да се променят в зависимост от размера на кристала и морфология. Действителна измерена дифракгограма е представена на Фигура 10В.Form Y (hydrate) was measured with the same equipment and at the same parameters used above for the measurement of Form A, Ltartarate salt. The diffraction peaks at diffraction angles (2Θ) in measured X-ray diffraction analysis for Form Y are presented in Table IX. Again, the relative intensities, however, may change depending on the crystal size and morphology. The actual measured diffractogram is presented in Figure 10B.
Таблица IX. Рентгенова дифракгограма за ОХ-тартаратна форма Y сTable IX. X-ray diffraction pattern for OX tartrate form Y c
интензитети и пикови локализации на дифракционни линииintensities and peak locations of diffraction lines
Таблица X представя 2Θ, между плоскости и разстояния и относителни интензитети на Форма Y. Номерата както са изброени са компютерно-създадени.Table X presents 2Θ, between planes and distances and relative intensities of Form Y. The numbers as listed are computer-generated.
Таблица X. Интензитети и пикови локализации представителни за D,Lтартаратна Форма Y.Table X. Intensities and peak locations representative of D, Lartarate Form Y.
Рентгенов анализ на единичен кристалSingle crystal X-ray analysis
Единични кристали за L-тартаратните солеви Форми В и С са получени и изследвани с рентгенова дифракция. За всяка форма, е изследван един представителен кристал и един набор от 1А данни (максимум sin θ/λ=0.5) е събиран на Siemens R4RA/V дифракгометър. Фактори на атомно разсейване са взети от International Tables for X-Ray Crystallography. Vol.IV. pp.55, 99 and 149 (Birmingham, Kynoch Press, 1974). Рентгенови данни на единичен кристал са събирани на стайна температура. Всички кристалографски изчисления са улеснени с SHELXTL™ system (SHELXTL™ Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, Wl 1997). Колекцията от данни отнасящи се за кристала и пречистване са обобщени в Таблица XI по-долу за Форма В и в Таблица XII подолу за Форма С.Single crystals for the L-tartrate salt Forms B and C were obtained and examined by X-ray diffraction. For each form, one representative crystal was examined and one set of 1A data (maximum sin θ / λ = 0.5) was collected on a Siemens R4RA / V diffractometer. Nuclear scattering factors are taken from International Tables for X-Ray Crystallography. Vol.IV. pp.55, 99 and 149 (Birmingham, Kynoch Press, 1974). Single crystal X-ray data were collected at room temperature. All crystallographic calculations are facilitated by the SHELXTL ™ system (SHELXTL ™ Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, Wl 1997). The crystal and purification data collection are summarized in Table XI below for Form B and in Table XII below for Form C.
За двете форми, изпитаната структура е получена с директни методи и след това рутинно е уточнявана. Карта на разликите разкрива две кристализационни води- една за всяка молекула сол. Позициите на водород са изчислени където е било възможно. Водородите при азот и кислород са локализирани с диференциращи Fourier техники. Водородните параметри са добавени към изчисленията на структурния фактор, но не са уточнявани. Изчислените отмествания в крайните цикли, уточнени с метода на най-малки квадрати, бяха всички по-малко от 0.1 от съответните стандартни отклонения. За Форма В, крайният R-индекс е 3.25%. За Форма С, крайният R-индекс е 3.47%. Една крайна Fourier разлика разкрива, че няма липсваща или разместена електронна плътност. Уточнената структура е нанесена като е използван SHELXTL нанасящ пакет и е показана във Фигура 8А (Форма В) и 8В (Форма С). Абсолютната конфигурация се базира на използването на Ц+)-винена киселина.For both forms, the tested structure was obtained by direct methods and then routinely refined. The difference map reveals two crystallization waters - one for each salt molecule. Hydrogen positions were calculated where possible. Hydrogen in nitrogen and oxygen are localized by differentiating Fourier techniques. Hydrogen parameters have been added to the structural factor calculations but have not been specified. The calculated offsets in the end cycles, specified by the least squares method, were all less than 0.1 of the corresponding standard deviations. For Form B, the final R-index is 3.25%. For Form C, the final R-index is 3.47%. An extreme Fourier difference reveals that there is no missing or displaced electron density. The refined structure is plotted using a SHELXTL application package and is shown in Figure 8A (Form B) and 8B (Form C). The absolute configuration is based on the use of C +) - tartaric acid.
Таблица XIII представя атомните координати (х104) и параметри на изотропно отместване (А2 х103) за Форма В. Таблица XIV изброява наблюдаваните дължини на връзката [Л] и ъгли [°] за Форма В. В Таблица XV, са представени анизотропните параметри на отместване (A2 х 103) за Форма В, за да позволяват изчисление на експонециалния фактор на анизотропно отместване, който има формата: -2π2[ h2 a*2Un + ... + 2 h k a* b* U12]. Накрая, в Таблица XVI, по-долу, са изброени водородни координати (х 104) и параметри на изотропно изместване (A2 х 103) за Форма В.Table XIII presents the atomic coordinates (x10 4 ) and isotropic displacement parameters (A 2 x10 3 ) for Form B. Table XIV lists the observed bond lengths [L] and angles [°] for Form B. In Table XV, the anisotropic displacement parameters (A 2 x 10 3 ) for Form B to allow the calculation of the anisotropic displacement exponential factor having the form: -2π 2 [h 2 a * 2 Un + ... + 2 hka * b * U 12 ]. Finally, Table XVI, below, lists hydrogen coordinates (x 10 4 ) and isotropic displacement parameters (A 2 x 10 3 ) for Form B.
Таблица XVII представя атомните координати (х104) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (A2 х 103) заTable XVII presents the atomic coordinates (x10 4 ) and parameters of equivalent isotropic displacement (A 2 x 10 3 ) for
Форма С. Таблица XVIII изброява наблюдаваните дължини на връзката [А] и ъгли [°] за форма С. В Таблица XIX са представени параметрите на анизотропно отместване (A2 х 103) за Форма С, за да позволят изчисление на анизотропния експоненциален фактор на отместване, който има формата: -2π2[ h2 a*2Un + ... + 2 h k a* b* U12].Form C. Table XVIII lists the observed bond lengths [A] and angles [°] for Form C. Table XIX presents the anisotropic displacement parameters (A 2 x 10 3 ) for Form C to allow the calculation of the anisotropic exponential factor of displacement, which takes the form: -2π 2 [h 2 a * 2 Un + ... + 2 hka * b * U 12 ].
Накрая, в Таблица XX, по-долу, са изброени водородни Координати (х 104) и параметри на изотопно отместване (А хЮ3) за Форма С.Finally, Table XX, below lists the Hydrogen Coordinates (x 10 4 ) and isotope displacement parameters (A x 10 3 ) for Form C.
Таблица XI. Данни за кристална структура и параметри на измерване: L· тартаратна сол Форма ВTable XI. Crystal structure data and measurement parameters: L · Tartrate salt Form B
Таблица XII. Данни за кристална структура и измервани параметри: Lтартаратна сол Форма СTable XII. Crystal Structure Data and Measured Parameters: Tartarate salt Form C
Таблица XIII. Атомни координати (х104) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (A х 103) за Форма В. U(eq) е определено като една трета от регистрацията на ортогонализирания Uq tensor.Table XIII. The atomic coordinates (x10 4 ) and equivalent isotropic displacement parameters (A x 10 3 ) for Form B. U (eq) is defined as one-third of the registration of the orthogonalized Uq tensor.
Таблица XIV. Дължини на връзките [А] и ъгли [°] за L-тартаратна Форма В.Table XIV. Link lengths [A] and angles [°] for L-tartrate Form B.
Дължини на връзкитеLink lengths
Ъгли на връзкитеConnection angles
Таблица XV. Парамтри на анизотропно отместване (A х 103) за Форма В. (Експоненциалнят анизотропен фактор на отместване заема формата: 2x2[h2a*2Un+... + 2 h k a* b* U12I).Table XV. Anisotropic Offset Parameters (A x 10 3 ) for Form B. (The exponential anisotropic offset factor takes the form: 2x2 [h 2 a * 2 Un + ... + 2 hka * b * U12I).
Таблица XVI. Водородни координати (х 10*) и параметри на изотропно отместване (А2 х 10®) за Форма В.Table XVI. Hydrogen coordinates (x 10 *) and isotropic displacement parameters (A 2 x 10®) for Form B.
Таблица XVII. Атомни координати (1х 104) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (А χ 103) за Форма С. U(eq) е определено като една трета от регистрацията на ортогонализирания Uy tensorTable XVII. Atomic coordinates (1x 10 4 ) and equivalent isotropic displacement parameters (A x 10 3 ) for Form C. U (eq) is defined as one-third of the registration of the orthogonalized Uy tensor
Таблица XVIII. Дължини на връзките [А] и ъгли [°] за L-тартаратна ФормаTable XVIII. Link lengths [A] and angles [°] for L-tartrate Form
ъгли на връзките Form С)Form C connection angles)
N(13)-C(14)-C(15) С(1б)-С(15)-С(14) C(16)-C(15>C(8) C(14>C(15)-C(8) C(15)-C(16)-C(ll) O(2X)-C(1X)-O(3X) O(2X)-C(1X)-C(4X) O(3X)-C(1X)-C(4X) O(5X)-C(4X)-C(6X) O(5X)-C(4X>C(1X) C(6X)-C(4X)-C(1X) O(7X)-C(6X)-C(4X) O(7X)-C(6X)-C(8X) C(4X)-C(6X)-C(8X) O(10X)-C(8X)-O(9X) О(ЮХ)тС(8Х)-С(6Х) O(9X)-C(8X)-C(6X)N (13) -C (14) -C (15) C (1b) -C (15) -C (14) C (16) -C (15> C (8) C (14> C (15) - C (8) C (15) -C (16) -C (11) O (2X) -C (1X) -O (3X) O (2X) -C (1X) -C (4X) O (3X) -C (1X) -C (4X) O (5X) -C (4X) -C (6X) O (5X) -C (4X> C (1X) C (6X) -C (4X) -C (1X) ) O (7X) -C (6X) -C (4X) O (7X) -C (6X) -C (8X) C (4X) -C (6X) -C (8X) O (10X) -C ( 8X) -O (9X) O (SX) tC (8X) -C (6X) O (9X) -C (8X) -C (6X)
110.8(4) 108.6(5) 101.6(4) 109.8(4) 99.7(4) 123.7(5) 121.2(5) 115.1(5) 113.4(4) 114.0(4) 107.5(4) 112.0(4) 111.8(4) 113.7(4) 125.6(5) 119.3(5) 115.1(5)110.8 (4) 108.6 (5) 101.6 (4) 109.8 (4) 99.7 (4) 123.7 (5) 121.2 (5) 115.1 (5) 113.4 (4) 114.0 (4) 107.5 (4) 112.0 (4) 111.8 ( 4) 113.7 (4) 125.6 (5) 119.3 (5) 115.1 (5)
N(63)-C(64)-C(65) C(58)-C(65)-C(66) C(58)-C(65)-C(64) C(66)-C(65)-C(64) C(65)-C(66)-C(61) 0(3Y)-C(1Y)-0(2Y) O(3Y)-C(1Y)-C(4Y) O(2Y)-C(1Y)-C(4Y) O(5Y)-C(4Y)-C(6Y) O(5Y)-C(4Y)-C(1Y) C(6Y)-C(4Y)-C(IY) O(7Y)-C(6Y)-C(8Y) O(7Y)-C(6Y)-C(4Y) C(8Y)-C(6Y)-C(4Y) O(10Y)-C(8Y)-O(9Y) O(10Y)-C(8Y)-C(6Y) O(9Y)-C(8Y)-C(6Y)N (63) -C (64) -C (65) C (58) -C (65) -C (66) C (58) -C (65) -C (64) C (66) -C (65) ) -C (64) C (65) -C (66) -C (61) 0 (3Y) -C (1Y) -0 (2Y) O (3Y) -C (1Y) -C (4Y) O ( 2Y) -C (1Y) -C (4Y) O (5Y) -C (4Y) -C (6Y) O (5Y) -C (4Y) -C (1Y) C (6Y) -C (4Y) - C (IY) O (7Y) -C (6Y) -C (8Y) O (7Y) -C (6Y) -C (4Y) C (8Y) -C (6Y) -C (4Y) O (10Y) -C (8Y) -O (9Y) O (10Y) -C (8Y) -C (6Y) O (9Y) -C (8Y) -C (6Y)
110.6(4) 101.8(4) 109.1(4) 108.9(5) 99.3(4) 125.2(5) 116.1(5) 118.7(5) 112.3(4) 111.8(4) 112.7(4) 114.1(4) 113.9(4) 106.7(4) 123.7(5) 121.4(5) 114.9(5)110.6 (4) 101.8 (4) 109.1 (4) 108.9 (5) 99.3 (4) 125.2 (5) 116.1 (5) 118.7 (5) 112.3 (4) 111.8 (4) 112.7 (4) 114.1 (4) 113.9 ( 4) 106.7 (4) 123.7 (5) 121.4 (5) 114.9 (5)
Таблица XIX. Параметри на анизотропно отместване (А х 103) за Форма С. (Експоненциалният анизотропен фактор на отместване приема формата: 2n2[h2a*2 Un+... + 2 h k a* b* IM).Table XIX. Anisotropic displacement parameters (A x 103) for Form C. (The exponential anisotropic displacement factor takes the form: 2n2 [h 2 a * 2 Un + ... + 2 hka * b * IM).
Таблица XX. Водородни координати (х 10*) и параметри на изотропно отместване (A2 х 103) за Форма С.Table XX. Hydrogen coordinates (x 10 *) and isotropic displacement parameters (A 2 x 10 3 ) for Form C.
Рентгеновите дифрактограми за Форми В и С са изчислени от съответните единични кристални данни, събрани за всяка форма L-тартаратна сол като са използвани XFOG и XPOW компютерни програми, предоставени като част от SHELXTL™ компютерна библиотека. Изчислената дифрактограма за Форма В е представена във Фигура 4А. Изчислената дифрактограма за Форма С е представена във Фигура 4В.X-ray diffraction patterns for Forms B and C were calculated from the corresponding single crystal data collected for each form of L-tartrate salt using XFOG and XPOW computer programs provided as part of the SHELXTL ™ computer library. The calculated diffraction pattern for Form B is presented in Figure 4A. The calculated diffraction pattern for Form C is presented in Figure 4B.
Едно сравнение на наблюдаваната Форма В дифрактограма и изчислените резултати на дифрактограмата са представени в насложената рентгенова дифрактограма на Фигура 5А. Долните регистрации съответстват на изчислената дифрактограма (резултати от единичен кристал) и горната регистрация съответства на представителна експериментална дифрактограма. Общото съвпадане между двете дифрактограми показва съответствие между проба и съответната единична кристална структура.A comparison of the observed Form B diffraction pattern and the calculated diffraction results are presented in the superimposed X-ray diffraction pattern of Figure 5A. The lower registrations correspond to the calculated diffraction pattern (single crystal results) and the upper registrations correspond to a representative experimental diffractogram. The overall coincidence between the two diffraction patterns shows the correspondence between the sample and the corresponding single crystal structure.
Едно сравнение на наблюдаваната Форма С дифрактограма и изчислените резултати на дифрактограмата са представени в насложената рентгенова дифрактограма на Фигура 5В. Долната регистрация съответства на изчислената дифрактограма (резултати от единичен кристал) и горната регистрация съответства на представителна експериментална дифрактограма. Общото съвпадение между двете дифрактограми показва съответствие между проба и съответната единична кристална структура.One comparison of the observed Form C diffraction pattern and the calculated diffraction results are presented in the superimposed X-ray diffraction pattern of Figure 5B. The lower registration corresponds to the calculated diffraction pattern (single crystal results) and the upper registration corresponds to a representative experimental diffractogram. The overall coincidence between the two diffraction patterns shows the correspondence between the sample and the corresponding single crystal structure.
Твърдофазен NMRSolid phase NMR
Форми А, В и С на L-тартаратната сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 ]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен са характеризирани с твърдофазни NMR техники. Приблизително 300 mg от дадена проба са плътно пакетирани в 7mm ZrO спинер. 13С спектри са събирани като е използвано въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (CPMAS) при 295 К на Broker 7 mm WB MAS проба, позиционирана в широка-диафрагма Broker Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър. Пробите са завъртани при 7 kHz. Контактното време с кръстосана поляризация е поставяно на 1 ms. Общо 512 скана са получени за повечето от пробите, което прави приблизително 30 минути време за получаване. Спектрите са отнасяни като е използвана външна проба от адамантан с найгорния метил сигнал поставен на 29.5 ррт.Forms A, B and C of the L-tartrate salt of 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene are characterized by solid phase NMR techniques. Approximately 300 mg of a sample are packed tightly in a 7mm ZrO spinner. 13 C spectra were collected using a Magical Angle with Cross Polarization (CPMAS) rotation at 295 K on a Broker 7 mm WB MAS sample positioned on a wide-aperture Broker Avance DRX 500 MHz NMR spectrometer. Samples were rotated at 7 kHz. The contact time with cross polarization is set to 1 ms. A total of 512 scans were obtained for most of the samples, giving approximately 30 minutes to receive. The spectra were plotted using an external adamantane sample with the uppermost methyl signal set at 29.5 ppm.
© Получените 13С CPMAS спектри на Форми А, В и С са представени във Фигури 7А, 7В и 7С, съответно. Пробите се отнасят приемливо добре от гледна точка качество на твърдофазни спектри. Разделянето беше добро и чувствителността беше приемлива. Характеристиките на спектрите на всичките съединения се различават съществено една от друга, което насочва, че твърдофазният NMR може лесно да раздели малките физични/химични разлики между пробите.© The obtained 13 C CPMAS spectra of Forms A, B and C are presented in Figures 7A, 7B and 7C, respectively. Samples are reasonably good in terms of the quality of the solid phase spectra. The separation was good and the sensitivity was acceptable. The spectra of all compounds differ significantly from each other, suggesting that solid-phase NMR can easily separate small physical / chemical differences between samples.
Всичките пикове маркирани със звездички (*) са странични ивици на въртене във Фигура 7А, 7В и 7С. Страничните ивици на въртене са отместени многократно от честотите на въртене по продължение на двете страни на реалните пикове (централни ивици). Скоростта на въртене е нагласена на 7 kHz, което при 500 MHz магнит се превръща в 55.7 ррт. Интензитетите на страничните ивици зависят от скоростта на въртене (колкото по-висока е скоростта, толкова по-нисък е интензитета на страничната ивица) и от размера на анизотропния принос на химична защита за даден въглерод. Те могат да бъдат лесно различими от централните ивици при експерименти с различна скорост на въртене. Карбонилни и ароматни места имат тенденция да притежават много интензивни странични ивици, което се дължи на техните големи защитни анизотропии. СН и СН2 тип въглероди дават начало на относително малки странични ивици на въртене. Метилови групи (СН3) обикновено не генерират никакви странични ивици.All peaks marked with asterisks (*) are lateral bands of rotation in Figure 7A, 7B and 7C. The lateral bands of the rotation are repeatedly offset by the rotational frequencies along both sides of the real peaks (center lines). The rotational speed is set at 7 kHz, which at 500 MHz turns the magnet to 55.7 ppm. The lane intensities depend on the speed of rotation (the higher the velocity, the lower the lane intensity) and the size of the anisotropic contribution of chemical protection to a given carbon. They can be easily distinguished from the center strips in experiments with different rotational speeds. Carbonyl and aromatic sites tend to have very intense lateral bands, which is due to their large protective anisotropies. The CH and CH 2 type of carbons give rise to relatively small lateral bands of rotation. Methyl groups (CH 3 ) generally do not generate any sidebands.
Главните резонансни пикове (тези под ЮОррт; +0.1 ррт) за твърдофазния въглероден спектър на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9 ] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен L-тартаратни солеви Форми А, В и С, са изброени в Таблица XXI.The major resonance peaks (those below 100 ppm; +0.1 ppm) for the solid phase carbon spectrum of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7, The 9-pentane L-tartrate salt Forms A, B and C are listed in Table XXI.
Таблица XXI. Главни твърдофазни 13C-NMR резонансни пикове за 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.0211.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен L-тартаратни солеви форми А, В и С (само пикове под 100 ppm са изброени) (Адамантан 29.5 pmm стандарт).Table XXI. Main solid-phase 13 C-NMR resonance peaks for 5,8,14 triazatetracyclo [10.3.1.0 211 .0 4,9 ] hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene L-tartrate salt forms A, B and C (Only peaks below 100 ppm are listed) (Adamantane 29.5 pmm standard).
L-Тартаратната, D-тартаратната, D,L-тартаратната и мезотартаратната соли на изобретението (от тук нататък “активните соли”) могат да бъдат въвеждани орално, трансдермално (например, като се използва пластир), интраназално, сублингвално, ректално, парентерално или топично. Предпочитано е трансдермалното и орално въвеждане. Тези соли са, найпредпочитано, въвеждани в дозировки в границите от около 0.01 mg до около 1500 mg дневно, предпочитано от около 0.1 до около 300 mg дневно в единични или разпределени дозировки, въпреки че вариации неизбежно ще се появяват в зависимост от теглото и състоянието на индивида, който ще бъде лекуван и избрания начин на въвеждане. Обаче, едно ниво на дозировка, което е в диапазона на около 0.001 mg до около 10mg на килограм телесно тегло дневно, е най-предпочитано прилагано. Независимо от това могат да се появят вариации в зависимост от теглото и състоянието на лицата, които ще бъде лекувани и техните индивидуални отговори спрямо споменатия медикамент, както и типа фармацевтична комбинация, която е избрана,периода от време и интервала по време, на който ще бъде приложено такова въвеждане. В някои случаи, нива на дозировка под по-ниската граница на гореспоменатия диапазон могат да бъдат повече от адекватни, докато в други случаи дори повисоки могат да бъдат използвани, без да предизвикват вредни странични ефекти, което осигурява че такива по-големи дози са най-напред разпределени на няколко малки дози за въвеждане през целия ден.The L-tartrate, D-tartrate, D, L-tartrate and mesotartrate salts of the invention (hereinafter "active salts") can be administered orally, transdermally (e.g. using a patch), intranasal, sublingual, rectal, parenteral or topically. Transdermal and oral administration is preferred. These salts are most preferably administered in dosages ranging from about 0.01 mg to about 1500 mg per day, preferably from about 0.1 to about 300 mg per day, in unit or divided dosages, although variations will inevitably occur depending on the weight and condition of the salts. the individual to be treated and the route of administration selected. However, a dosage level that is in the range of about 0.001 mg to about 10mg per kilogram of body weight per day is most preferably administered. However, variations may occur depending on the weight and condition of the individuals to be treated and their individual responses to said medication, as well as the type of pharmaceutical combination selected, the time period and time interval at which they will be treated. such an introduction is applied. In some cases, dosage levels below the lower limit of the aforementioned range may be more than adequate, while in other cases even higher doses may be used without causing adverse side effects, ensuring that such higher doses are at most - further distributed in several small doses for administration throughout the day.
Активните соли могат да бъдат въвеждани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители, по всеки от няколкото пътища указани по-горе. Поспециално активните соли могат да бъдат въвеждани в голямо разнообразие от различни дозирани форми, например, те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители във формата на таблетки, капсули, трансдермални пластири, таблетки за смукане, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, унгвенти, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, разтвори за инжектиране, елексири, сиропи и подобни. Такива носители включван твърди разтворители или пълнители, стерилни водни среди и различни не-токсични органични разтворители. В допълнение, орални фармацевтични състави, могат подходящо да бъдат подсладени и/или ароматизирани. Общо, активното съединение присъства в такива дозирани форми, в концентрационни нива в границите от около 5.0% до около70% тегловни.The active salts may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers or diluents, by any of the several routes indicated above. Particularly active salts can be administered in a wide variety of different dosage forms, for example, they can be combined with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, transdermal patches, suction tablets, hard candies, powders, sprays, creams , ointments, suppositories, jellies, gels, pastes, lotions, ointments, aqueous suspensions, solutions for injection, elixirs, syrups and the like. Such carriers include solid solvents or fillers, sterile aqueous media, and various non-toxic organic solvents. In addition, oral pharmaceutical compositions may be suitably sweetened and / or flavored. In general, the active compound is present in such dosage forms, at concentration levels ranging from about 5.0% to about 70% by weight.
За орално въвеждане, таблетки съдържащи различни ексципиенти като микрокристапна целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да бъдат използвани заедно с различни дезинтегранти като нишесте (предпочитано царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и известен комплекс силикати, заедно със свързващи вещества за гранулиране като поливинилпиролидон, захароза, желатин и арабска гума. В допълнение, смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк могат да бъдат използвани за целите на таблетирането. Твърди състави от подобен тип, могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули; предпочитани материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар, както високомолекулни полиетилен гликоли. Когато са желателни водни суспензии и/или елексири за орално въвеждане, активната съставка може да бъде комбинирана с различни подслаждащи или ароматизиращи агенти, оцветители и, ако е желателно, емулгиращи и/или суспендиращи агенти, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропилен гликол, гликол, глицерин и различни техни комбинации.For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine can be used together with various disintegrants such as starch (preferably corn, potato or tapioca), alginic acid, and known complex, with granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and gum. In addition, lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can be used for tableting purposes. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in gelatin capsules; preferred materials in this connection also include lactose or milk sugar as high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and / or elixirs for oral administration are desired, the active ingredient may be combined with various sweetening or flavoring agents, colorants and, if desired, emulsifying and / or suspending agents, together with such diluents as water, ethanol, propylene. glycol, glycol, glycerol and various combinations thereof.
За парентерално въвеждане, може да бъде използван разтвор на активна сол в сусамово или фъстъчено масло, или във воден пропилен гликол. Водните разтвори трябва подходящо да бъдат буферирани (предпочитано pH по-голямо от 8), ако е необходимо, и течният разредител да бъде най-напред направен изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозно инжектиране. Изготвянето на всички тези разтвори в стерилни условия се изпълнява със стандартни фармацевтични техники, добре известни на специалиста в тази област.For parenteral administration, a solution of the active salt in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol may be used. The aqueous solutions should be suitably buffered (preferably pH greater than 8), if necessary, and the liquid diluent first rendered isotonic. These aqueous solutions are suitable for intravenous injection. The preparation of all these solutions under sterile conditions is performed by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
Възможно е също активните соли да бъдат въведени топично и това може да бъде направено с кремове, пластири , желета, гелове, пасти, унгвенти и подобни, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.It is also possible to administer the active salts topically and this can be done with creams, patches, jellies, gels, pastes, ointments and the like, in accordance with standard pharmaceutical practice.
ПРИМЕРИEXAMPLES
Следните примери илюстрират методите и съединенията на настоящето изобретение. Ще бъде разбираемо, обаче, че © изобретението не е ограничено до специфичните Примери.The following examples illustrate the methods and compounds of the present invention. However, it will be understood that the invention is not limited to the specific Examples.
Пример 1Example 1
L-Тартаратна сол на 5,8,14-Триазатетраци1шо[10.3.1.02’1'|.04’91хексадека-2(11),3,5,7.9-пентаен (Безводен Полиморф, Форма В)5,8,14-T-tartrate salt of triazatetracyclo [10.3.1.0 2 ' 1 ' | .0 4 ' 9 1hexadeca-2 (11), 3,5,7.9-pentane (Anhydrous Polymorph Form B)
СР-526,555 MW 211.27CP-526,555 MW 211.27
СР-526,555-18CP-526,555-18
MW361.36MW361.36
Химически чист съд е напълнен с L-винена киселина (780д,Chemically clean container is filled with L-tartaric acid (780g,
1.1 еквив.) и метанол (7.5 L). Съдържанието на съда е разбърквано докато разтворът без зърнест материал е филтруван в кристализатора. 5,8,14-триазатетрацикпо[10.3.1.02,11.0 4 9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен свободна база (992 д) и метанол (7.5 L) са разтворени в съда; сместа е подържана на 20 до 25°С. Разтворът1.1 equiv) and methanol (7.5 L). The contents of the vessel were stirred until the granular solution was filtered into the mold. 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4 9 ] -hexadeca2 (11), 3,5,7,9-pentane free base (992 g) and methanol (7.5 L) are dissolved in the vessel ; the mixture is maintained at 20 to 25 ° C. The solution
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9пентаен свободна база е добавен за около 45 минути към разтвора на L-винена киселина през филтър за да се получи разтвор без зрънца и фибри. Продуктът е оставен да се разбърква на 20 до 25°С за една нощ и е изолиран с филтруване. Продуктът е изсушен под вакуум на 35 до 45°С за получаване на 1618.4 грама (95.4%)5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9 pentane free base was added in about 45 minutes to the L-tartaric acid solution through a filter to obtain a grain-free and fiber-free solution. The product was allowed to stir at 20 to 25 ° C overnight and was isolated by filtration. The product was dried under vacuum at 35 to 45 ° C to obtain 1618.4 grams (95.4%)
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9пентаен L-тартаратна сол Форма В (мол.тегло 361.36). Точка на топене 210.5°С; Верифициран като Форма В с рентгенова дифракция.5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentenene L-tartrate salt Form B (molar weight 361.36). Mp 210.5 ° C; Verified as Form X X-ray diffraction.
Пример 2Example 2
L-Тартаратна сол на 5.8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02’11.04,91хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (Безводен Полиморф, Форма А)L-Tartarate salt of 5.8,14-Triazatetracyclo [10.3.1.0 2 '11 .0 4.9 1 hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene (Anhydrous Polymorph, Form A)
Един реактор е напълнен с 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1 .02,11.04,9]-хексадека-2(1 1 ),3,5,7,9-пентаен свободна база (2 g; 0.0095 mole, 1.0 еквив.) и метанол (60 ml, 30ml/). Сместа е разбърквана на 20 до 25°С до пълно разтваряне. Втори реактор съдържащ разтвор на L-винена киселина (1.55 д, 0.0103 mole, 1.1 еквив.), разтворена в метанол (60 ml, 30 ml/g), е загряван в метанол с обратен хладник (т.е. 60 до 65°С). Разтворът на свободната база е добавен към разтвора на L-винена киселина при температура на кипене на метанол с обратен хладник в продължение на 20 минути. Получената мътилка е охладена до 20-25°С в продължение на 1 час. Реакционната смес е оставена да бъде разбърквана за около 2 часа, последвана от изолиране на продукта с филтруване. Твърдият продукт е измит с метанол (10 ml), след това е изсушен под вакуум на 30 до 35°С за получаване на 3.3 g (97%) от 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен L-тарта-ратна Форма А. Идентичността като Форма А е определена с PXDR като е сравнена със стандартни проби.One reactor is filled with 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1 .0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (1 L), 3,5,7,9-pentane free base (2 g 0.0095 mol, 1.0 equiv) and methanol (60 ml, 30ml /). The mixture was stirred at 20 to 25 ° C until completely dissolved. A second reactor containing a solution of L-tartaric acid (1.55 g, 0.0103 mol, 1.1 equiv) dissolved in methanol (60 ml, 30 ml / g) was heated in reflux methanol (i.e. 60 to 65 ° C). The free base solution was added to the L-tartaric acid solution at reflux methanol for 20 minutes. The resulting broth was cooled to 20-25 ° C for 1 hour. The reaction mixture was allowed to stir for about 2 hours, followed by isolation of the product by filtration. The solid was washed with methanol (10 ml), then dried under vacuum at 30 to 35 ° C to give 3.3 g (97%) of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4 , 9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane L-tartrate Form A. Identity as Form A was determined by PXDR as compared to standard samples.
Пример 3 L-Тартаратна сол Форма С на на 5,8,14Триазатетрацикло! 10.3.1 Ό2,11.04,91-хексадека-2(11 ),3,5,7.9-пентаен (Форма С)Example 3 L-Tartaric Salt Form C of 5,8,14Triazatetracyclo! 10.3.1 Ό 2,11 .0 4,9 1-Hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene (Form C)
Получаване на СР-526,555-18 Форма С от Форма А или Форма В:Preparation of CP-526,555-18 Form C from Form A or Form B:
L-тартаратна сол Форма В (~5д) е разтворена във вода (10 до 15 ml). Добавен е (200 до 300 ml) ацетонитрил и Форма С е образувана като бял преципитат. Получената мътилка е оставена да бъде разбърквана за 10 минути, след което е филтрувана. Влажната тапа след това е оставена да се суши на въздуха. Продуктът е определен като Форма С с NIR спектроскопия, DSC и PXRD анализ. Тази процедура може да бъде проведена с Форма А за получаване на Форма С.Form B (~ 5g) L-tartrate salt is dissolved in water (10 to 15 ml). (200 to 300 ml) of acetonitrile was added and Form C was formed as a white precipitate. The resulting whisk was allowed to stir for 10 minutes, then filtered. The wet plug is then allowed to air-dry. The product was designated Form C by NIR spectroscopy, DSC and PXRD analysis. This procedure can be performed with Form A to obtain Form C.
Пример 4Example 4
L-Тартаратна сол Форма А на на 5,8,14Триазатетрацикгю110.3.1.02,11.04,&1-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма А)L-Tartarate salt Form A on 5,8,14Triazatetracycline 110.3.1.0 2,11 .0 4, & 1-Hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentaene (Form A)
Получаване на Форма А от Форма С: L-тартаратна сол Форма С(~2д) е добавена към 200 до 300 ml горещ етанол (~75°С) и е разбърквана за 30 минути. Пробата е филтрувана гореща и след това е изсушена на 45°С във вакуумна пещ (домашен вакуум). Материалът е определен като Форма A с NIR спектроскопия, DSC и PXRD анализ.Preparation of Form A from Form C: L-tartrate salt Form C (~ 2g) was added to 200 to 300 ml of hot ethanol (~ 75 ° C) and stirred for 30 minutes. The sample was filtered hot and then dried at 45 ° C in a vacuum oven (domestic vacuum). The material was designated Form A by NIR spectroscopy, DSC and PXRD analysis.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29086101P | 2001-05-14 | 2001-05-14 | |
| PCT/IB2002/001437 WO2002092089A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo {10.3.1.0?2,11.04,9¿}-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108343A true BG108343A (en) | 2004-12-30 |
| BG66408B1 BG66408B1 (en) | 2014-01-31 |
Family
ID=23117845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108343A BG66408B1 (en) | 2001-05-14 | 2003-11-11 | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9- pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Country Status (48)
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK286886B6 (en) * | 1997-12-31 | 2009-07-06 | Pfizer Products Inc. | Azapolycyclic compounds containing annellated aryl group, use thereof, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates |
| KR20040063975A (en) | 2001-11-30 | 2004-07-15 | 화이자 프로덕츠 인크. | Pharmaceutical compositions of 5,7,14-triazatetracyclo[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene |
| CA2525874C (en) * | 2003-05-20 | 2007-11-27 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of varenicline |
| WO2005061519A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| JP2007533753A (en) * | 2004-04-23 | 2007-11-22 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | Indole derivatives and their use as kinase inhibitors |
| US20070249623A1 (en) * | 2004-06-30 | 2007-10-25 | Eli Lilly And Company Patent Division | 1-(Indole-6-Carbonyl-D-Phenylglycinyl)-4-(1-Methylpiperidin-4-Yl)Piperazine D-Tartrate |
| EP1778669A2 (en) * | 2004-08-18 | 2007-05-02 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
| DE602005023333D1 (en) * | 2004-10-15 | 2010-10-14 | Takeda Pharmaceutical | KINASE INHIBITORS |
| EP1802276A1 (en) * | 2004-10-15 | 2007-07-04 | Pfizer Products Inc. | Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline |
| CA2598533A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Pfizer Products Inc. | Preparation of high purity substituted quinoxaline |
| US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
| US8119655B2 (en) * | 2005-10-07 | 2012-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| EP1986994A2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| GEP20135728B (en) | 2006-10-09 | 2013-01-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Kinase inhibitors |
| EP2223925A1 (en) * | 2006-10-09 | 2010-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| KR20090086071A (en) * | 2006-11-09 | 2009-08-10 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | Polymorphs of nicotinic intermediates |
| US20090062257A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched varenicline |
| US20090105346A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-23 | Alexandr Jegorov | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| US20090215787A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Mai De Ltd. | Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate |
| EP2262780A4 (en) * | 2008-03-06 | 2012-01-25 | Reddys Lab Ltd Dr | Amorphous varenicline tartrate |
| US8440825B2 (en) | 2008-03-06 | 2013-05-14 | Medichem S.A. | Fumaric acid salt of varenicline |
| WO2009146031A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | University Of South Florida | Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance |
| WO2009143347A2 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
| US20090318460A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-24 | Glenmark | Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof |
| WO2009155403A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
| US20100010221A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Revital Lifshitz-Liron | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
| US8314235B2 (en) * | 2008-09-01 | 2012-11-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CA2801842A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates |
| RU2012102052A (en) * | 2009-06-22 | 2013-11-20 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | SOLID FORMS OF VARENIKLIN SALTS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION |
| WO2011110954A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof substantially free of methylvarenicline impurity |
| WO2011140431A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline salts and crystal forms thereof |
| EP2837632B1 (en) | 2012-04-13 | 2016-05-18 | Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. | Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases |
| KR101663550B1 (en) * | 2014-06-11 | 2016-10-07 | 조선대학교산학협력단 | Pharmaceutical composition and health functional food for prevention or treatment of hypertension comprising tartaric acid as effective component |
| KR101724301B1 (en) | 2016-11-22 | 2017-04-10 | 주식회사 한서켐 | Novel crystal form I of varenicline salicylate and its preparing method |
| WO2018154395A2 (en) | 2018-06-11 | 2018-08-30 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline |
| EP4142734A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Oyster Point Pharma, Inc. | Local administration of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the inhibition of coronavirus infections |
| WO2021259396A2 (en) | 2021-08-20 | 2021-12-30 | 威智医药有限公司 | Nitrosamine impurity, varenicline pharmaceutical composition capable of reducing generation of nitrosamine impurities and preparation and use thereof |
| KR20230068877A (en) | 2021-11-11 | 2023-05-18 | 주식회사 아울바이오 | Microspheres containing high-dose varenicline, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
| CN113980020B (en) * | 2021-11-22 | 2023-05-09 | 浙江车头制药股份有限公司 | Preparation method of valicarb tartrate crystal form |
| WO2023275413A2 (en) | 2021-12-23 | 2023-01-05 | Medichem, S.A. | Solid pharmaceutical formulations of varenicline |
| US11602537B2 (en) | 2022-03-11 | 2023-03-14 | Par Pharmaceutical, Inc. | Varenicline compound and process of manufacture thereof |
| EP4241775A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-13 | Par Pharmaceutical, Inc. | Tablet comprising varenicline and process of preparation thereof |
| WO2024095172A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Pfizer Inc. | Prodrugs of varenicline and compounds containing vulnerable amines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3471503A (en) | 1967-05-05 | 1969-10-07 | Mcneilab Inc | 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols |
| SK286886B6 (en) * | 1997-12-31 | 2009-07-06 | Pfizer Products Inc. | Azapolycyclic compounds containing annellated aryl group, use thereof, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates |
| IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
| YU34501A (en) * | 2000-05-26 | 2003-10-31 | Pfizer Products Inc. | Reactive crystallization method to improve particle size |
-
2002
- 2002-04-26 SK SK1336-2003A patent/SK287170B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 PL PL366551A patent/PL214876B1/en unknown
- 2002-04-26 JP JP2002589006A patent/JP3779682B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 AU AU2002253482A patent/AU2002253482B2/en not_active Expired
- 2002-04-26 ME MEP-2008-717A patent/ME00466B/en unknown
- 2002-04-26 DE DE60205742T patent/DE60205742T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 EE EEP200300556A patent/EE05441B1/en unknown
- 2002-04-26 OA OA1200300289A patent/OA12599A/en unknown
- 2002-04-26 MX MXPA03010364A patent/MXPA03010364A/en active IP Right Grant
- 2002-04-26 CA CA002447405A patent/CA2447405C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 KR KR1020037014754A patent/KR100551184B1/en active IP Right Review Request
- 2002-04-26 IL IL15793302A patent/IL157933A0/en unknown
- 2002-04-26 CZ CZ2003-2916A patent/CZ304763B6/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 EA EA200301121A patent/EA005528B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-26 ES ES02722625T patent/ES2246396T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 WO PCT/IB2002/001437 patent/WO2002092089A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-26 AT AT02722625T patent/ATE302607T1/en active
- 2002-04-26 GE GE5341A patent/GEP20053712B/en unknown
- 2002-04-26 BR BR0209605-6A patent/BR0209605A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 CN CNB028099125A patent/CN100370987C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 EP EP02722625A patent/EP1392307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 RS YUP-867/03A patent/RS50814B/en unknown
- 2002-04-26 NZ NZ528210A patent/NZ528210A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 HU HU0304088A patent/HU229867B1/en unknown
- 2002-04-26 SI SI200230189T patent/SI1392307T1/en unknown
- 2002-04-26 UA UA20031110266A patent/UA73422C2/en unknown
- 2002-04-26 DK DK02722625T patent/DK1392307T3/en active
- 2002-04-26 PT PT02722625T patent/PT1392307E/en unknown
- 2002-05-06 US US10/139,730 patent/US6890927B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-06 DO DO2002000392A patent/DOP2002000392A/en unknown
- 2002-05-09 AP APAP/P/2002/002523A patent/AP1473A/en active
- 2002-05-10 PE PE2002000391A patent/PE20021065A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-10 GT GT200200084A patent/GT200200084A/en unknown
- 2002-05-10 MY MYPI20021696A patent/MY127807A/en unknown
- 2002-05-13 EG EG20020483A patent/EG24228A/en active
- 2002-05-13 TW TW091109919A patent/TWI262078B/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-13 AR ARP020101734A patent/AR033635A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-14 PA PA20028545101A patent/PA8545101A1/en unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001437A patent/TNSN03113A1/en unknown
- 2003-09-15 IS IS6957A patent/IS2217B/en unknown
- 2003-09-15 IL IL157933A patent/IL157933A/en active IP Right Grant
- 2003-09-16 ZA ZA200307235A patent/ZA200307235B/en unknown
- 2003-09-22 CR CR7080A patent/CR7080A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 HR HR20030910A patent/HRP20030910B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 MA MA27389A patent/MA27020A1/en unknown
- 2003-11-11 BG BG108343A patent/BG66408B1/en unknown
- 2003-11-13 NO NO20035036A patent/NO326148B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 EC EC2003004849A patent/ECSP034849A/en unknown
- 2003-11-14 EC EC2003004850A patent/ECSP034850A/en unknown
-
2004
- 2004-07-28 HK HK04105577A patent/HK1062645A1/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-28 US US11/069,724 patent/US7265119B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG108343A (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9- pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2002253482A1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1461040B1 (en) | Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1390366B1 (en) | The citrate salt of 5,8,14,-triazatetracyclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene | |
| KR100572430B1 (en) | Citrate salts of therapeutic compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2002255219A1 (en) | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |