BG107814A - Субституирани производни на 2-фениламиноимидазолин фенил кетон като ip антагонисти - Google Patents

Субституирани производни на 2-фениламиноимидазолин фенил кетон като ip антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG107814A
BG107814A BG107814A BG10781403A BG107814A BG 107814 A BG107814 A BG 107814A BG 107814 A BG107814 A BG 107814A BG 10781403 A BG10781403 A BG 10781403A BG 107814 A BG107814 A BG 107814A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
dihydro
imidazol
optionally substituted
propan
Prior art date
Application number
BG107814A
Other languages
English (en)
Inventor
Alam Jahangir
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG107814A publication Critical patent/BG107814A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Изобретението се отнася до съединения с обща формула:
Д (I) където
R1 е евентуално субституиран арил; в който:
R1 е субституиран евентуално с един или два, или три заместители, независимо избрани от (СгСб)алкил, алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, халоген, халогеноалкил, хидрокси, хидроксиалкил, нитро, циклоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, метилендиокси, етилендиокси, или евентуално субституиран хетероциклил;
R е водород, (СгСб)алкил или халоген;
А е -С(О)-(СН2)п- или С(О)-СН2-О- и ·· ♦·»«
9 • •
• • • ··
9 9 9
9 • 9
99 99 9
• · · • · · • · · · • ♦ · · ·· it
знаменателят n е цяло число от 2 до 6 включително; или индивидуални изомери, рацемични или нерацемични смеси на изомери, или техните фармацевтично приемливи соли или солвати.
Изненадващо бе установено, че съединенията с формула I са простагландин Ь (IP) рецепторни антагонисти.
Простагландини или простаноиди (PG’s) са група на биоактивни съединения, производни на мембранните фосфолипиди и се образуват от мастни карбонови киселини с 20-въглерода, съдържащи три, четири или пет двойни връзки и циклопентанов пръстен. Те се разделят в няколко основни класа, означени с буквите D, Е, F, G, Н или I и се различават по субституцията при циклопентановия пръстен. Основните класове по-нататък се подразделят чрез знаменателя 1,2 или 3, който отразява техните мастно киселинни прекурсори. Така PGE има двойно пръстенна структура и знаменателят 2 показва, че той се отнася до арахидонова киселина.
PGI2, който също е известен като простациклин, действа върху тромбоцитите и кръвоносните съдове, като инхибира агрегацията, и причинява вазодилатация, и се смята че има важно значение за съдовата хомеостазия. Установено е, че PGI2 може да допринася за антитромбогенните свойства на интактната съдова стена. Смята се също, че PGI2 е физиологичен модулатор на съдовия тонус, който действа така,че да се противопоставя на действието на вазоконстрикторите. Значението на тези действия върху съдовете се подчертава чрез участието на PGI2 при хипертензията, свързана със септичния шок. Макар че, простагландините не показват да имат пряк ефект върху съдовата пропускливост, PGI2 забележимо повишава образуването на едема и левкоцитната инфилтрация като подобрява кръвния поток във възпалената област. При това IP рецепторните антагонисти могат да подпомагат хипертензията, свързана с септичния шок, могат да редуцират образуването на едема и могат да предпазват от състояния, свързани със силен кръвоизлив, като хемофилия и хеморагия и други подобни.
* · · · · · · · ft· ···· ··· ··· ··· ··· · ···· ft ft· •ft····· · ··· ·· • · ·· ····· ··· · ····· ·· ··
Някои in vivo аналгетични изследвания при гризачи показват, че PGI2 играе главна роля в индуцирането на хипералгезия. По подобен начин in vitro изследванията дават съществени доказателства да се смята, че “РСГ-предпочитани” (IP) рецептори действат като важни модулатори на сензорната невронна функция (К. сензорни неврони се свързват до активиране на аденилил циклазата и фосфолипаза С, и усилват сАМР- зависимата протеин киназа и протеин киназа С, и тези рецептори могат да упражняват силно въздействие върху йонната активност на каналите, а така и върху освобождаването на невротрансмитори. Доказателства за забележителната роля на IP рецепторите при възпалителни заболявания са получени от скорошни изследвания при трансгенетични мишки, на които липсва IP рецептор. (Т. Murata et al., Nature, 1997, 388, 678-682).
В допълнение към това, че са медиатори на хипералгезията, простагландините са известни, че се отделят главно локализирано в пикочния мехур в отговор на физиологични стимули като разтягане на гладкия мускул на детрузора, поражения на мукозата на пикочния мехур и стимулиране на нервите (К. Anderson, Pharmacological Reviews, 1993, 45(3), 253-308). PGI2 е основният простагландин, който се освобождава от човешкия пикочен мехур. Има схващания, че простагландините могат да бъдат връзката между разтягането на детрузорния мускул, което се получава при запълването на пикочния мехур и активирането на С-аферентните нерви при разширяването на пикочния мехур. Предполага се, че простагландините могат да се използват в патофизиологията на заболяванията на пикочния мехур. При това се очаква, че антагонистите на IP рецепторите могат да се използват за лечение на такива заболявания.
Предполага се също, че антагонистите на IP рецепторите могат да намерят приложение при дихателни алергии, където се наблюдава продуциране на PGI2 в отговор на даден алерген, или при респираторни състояния като астма. Допълнителна информация относно простагландините и техните рецептори е описана в Goodman & Goodman’s, The Pharmacological Basis ofTharapeutics, 9th издание, 1996, глава 26, 601-616.
В следните литературни източници са описани съединения, подобни на съединенията с обща формула I. Патент US 6 184 242 (Bley et al.) се отнася до 2(субституиран-фенил)амино имидазолинови деривати. Патент US 5 364 944 и US 5128 124 (Winn et al.) се отнасят до някои производни на субституирани бензоилбензен-, бифенил-, и 2-оксазол-алканова киселина, които са описани като притежаващи инхибиторна активност на липоксигеназа, фосфолипаза А2 и левкотриенни антагонисти, които се използват като противовъзпалителни, антиалергични и цитопротективни агенти. Патент US 5 326 776 (Winn et al.) се отнася до някои субституирани фенилни деривати, които са описани като ангиотензин П рецепторни антагонисти, полезни за лечение на хипертония, едема, бъбречно заболяване, диабетна нефропатия, диабетна ретинопатия, болест на Алцхаймер или конгестивно сърдечно заболяване, глаукома, атеросклероза, удар, различни заболявания, свързани с наднормено тегло и смущения на централната нервна система. В патент US 4 889 868 и US 4 588 737 (Huand) някои бисимидазолиноамино производни са описани като липоксигеназни и фосфолипазни С инхибитори и тромбоцитни активиращи фактори на рецепторните антагонисти, които притежават противовъзпалителни, антихистаминови и антиалергични свойства и допълнително са приложими за лечение на миокарден инфаркт. Патент US4396 617hUS4317 143 (Dolman and Kuipers) се отнасят до някои 2-арилиминоимидазолидини, които са описани като фунгициди, активни срещу ръжда по боба, кафява ръжда по пшеницата и плесен по житните култури. Някои 2-(субституирани фенилимино)имидазолидинови производни са описани в патент US 4 287 201 (Olson et al.,) Те са показали, че могат да имат полезно действие за забавяне на началото на снасяне яйца при млади пилета, при прекъсване на снасянето на яйца при възрастни кокошки, и при предизвикване на изкуствено сменяне на перата.
Метод за получаване на 2-ариламино-2-имидазолинови производни са описани в патент US 3 931 216 (Franzmair). Британска патентна заявка GB 2 038 305 (Duphar International Research) се отнася до някои имидазолидинови производни, които са описани като инхибиращи растежа на страничните пъпки при тютюневите и при • · · ·
доматените растения, или за инхибиране растежа на тревни площи, или за спирането на развитието на декоративните растения. Европейска патентна заявка 0 017 484 ( Fujisawa Pharmaceutical) се отнася до някои 2-имидазолинови производни, които са защитени като полезни за лечение на хипертензивни, възпалителни и гастроинтестинални смущения и облекчение на болки от различен произход. Някои 1 -[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)аминофенил]-3-субституиран фенил)-2-пропен-1-он деривати са описани като антипаркинсонови агенти от Srivastava, V. К. et al., Pharmazie, 1986,41,598-599.
Публикацията на Bley et al., в Trends in Pharmacological Sciences, 1998,19, (4), 141147 се отнася до ролята на IP простаноидни рецептори при възпалителни болки. Публикацията на Smith et al., British Journal of Pharmacology, 1998, 124(3), 513-523, се отнася до охарактеризиране на отговора, предизвикан от простаноидни рецептори при сензорните неврони на плъхове. Изменение в осезаемостта на болката и противовъзпалителния ответ при мишки, на които липсват простациклинови рецептори е описано от Murata et al., Nature, 1997, 388, (6643), 678-682. Публикацията на Anderson, К-Е., Pharmacological Reviews 1993,4593), 253308, се отнася до фармакологията на гладките мускули на долния уринарен тракт и еректилните тъкани на пениса. Класификацията на простаноидните рецептори: свойства, разпространение и структура на простаноидни рецептори и техните подвидове са описани от Coleman et al., Pharmacological reviews, 1994,46(2), 205229.
Всички публикации, патенти, и патентни заявки които са цитирани тук са включени в описанието чрез позоваване в тяхната цялост.
Предмет на настоящето изобретение са субституирани-фенил кетонови деривати с обща формула I като простагландин F (1Рг) рецепторни антагонисти и свързаните с тях фармацевтични състави, които ги съдържат, използването им като терапевтични агенти и метод за получаване на такива съединения.
• · · ·· ·
Изобретението се отнася до съединения с формула I:
Н (I)
където
R1 е евентуално субституиран арил;
-при което R1 евентуално е субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от нисш алкил, алкокси, арил, арилокси, аралкокси, халоген, халогеналкил, хидрокси, хидроксиалкил, нитро, циклоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, метилендиокси, етилендиокси, или евентуално субституиран хетероциклил;
R2 е водород, нисш алкил или халоген;
А е -С(О)-(СН2)п- или -С(О)СН2О-; и знаменателят η е цяло число от 2 до 6 включително;
или техните индивидуални изомери, рацемични или нерацемични смеси на изомери, или фармацевтично приемливи соли или солвати.
Освен това изобретението се отнася до фармацевтични състави съдържащи терапевтично ефективно количество на поне едно съединение с формула I или негови индивидуални изомери, рацемични или нерацемични смеси на изомери, или фармацевтично приемливи соли или солвати в смес с поне един подходящ носител. В предпочитан вариант фармацевтичните състави са подходящи за прилагане на пациенти с болестни състояния, които се повлияват чрез лечение с IP рецепторни антагонисти.
Изобретението се отнася също и до използване на съединенията с формула I или техните индивидуални изомери, рацемични или нерацемични смеси на изомери, или фармацевтично приемливи соли или солвати за лечение или профилактика на заболявания, които се облекчават чрез лечение с IP рецепторен антагонист.
·· ····
В предпочитан вариант на изобретението, пациентът, който се нуждае от такова лечение има заболяване, свързано с болки като възпалителни болки, невропатични болки, ракови болки, остри болки, хронични болки, болки вследствие на хирургична намеса, зъбобол, предменструални болки, висцерални болки, болки при раждане, мигрена или чести главоболия, невралгии, пост травматични поражения, болки свързани с функционални чревни смущения като възпалителен чревен симптом, хипералгезия или комплексни регионални синдроми. В друг предпочитан вариант пациентите, които се нуждаят от такова лечение имат болестни състояния, свързани с възпаления като бактериални, гъбични инфекции, вирусни инфекции, идиопатично възпаление на пикочния мехур, предозиране, напреднала възраст, хранителен дефицит, простата или конюнктивитна болка.
В друг предпочитан вариант, пациентите, които се нуждаят от такова лечение имат болестни състояния, свързани със заболяване на уринарния тракт, като обструкция на отвора на пикочния мехур, уринарна инконтиненция, намален капацитет на пикочния мехур, честота на микциите, импулсна инконтиненция, стресова инконтиненция, повишена реактивност на пикочния мехур, доброкачествена хипертрофия на простатата (ВНР), простатит, детрузорна хипер рефлекция, честота на уриниране, ноктурия, уринарна спешност, прекадено активен пикочен мехур,
хиперсензитивност на пелвиса, импулсна инконтиненция, уретрит, простатит, синдром на болест на пелвиса, простатодиния, цистит или идиопатична хиперсензитивност на пикочния мехур. В друг предпочитан вариант пациентите, които се нуждаят от такова лечение могат да имат респираторни болестни състояния вследствие на алергия или астма. В друг предпочитан вариант пациентите, нуждаещи се от такова лечение могат да имат болестни състояния, свързани с едемни образования или хипотензивни съдови заболявания. Изобретението се отнася също и да метод за получаване на съединенията с формула I, който метод се състои в това, че реагира съединение с формула:
·♦ ···<
• · където А1 е -(СН2)п- или -СН2О~, и R1, R2 и η са както са дефинирани в претенция
1, със съединение с формула: III (ПГ където X е халоген, и се получава съединение с формула:
(I)
9 където R, R и А са както са дефинирани в претенция 1, и по желание съединението с формула I се превръща във фармацевтично приемлива сол. Ако не е посочено друго, следващите термини, използвани в тази заявка, включително описанието и претенциите, имат значенията, дадени по-долу. Трябва да се отбележи, че както е използвана в описанието и приложените претенции, формата за единствено число включва множество позовавания, освен ако контекстът съвсем ясно не означава друго нещо.
“Ацил” (или алканоил) означава радикалът -C(O)-R , в който R е нисш алкил както е дефиниран тук. Примери за ацилови радикали включват, без да се ограничават до формил, ацетил, пропионил, бутирил и подобни.
“Алкил” означава моновалентен наситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, съдържаща само въглеродни и водородни атоми, имаща от един до 12 въглеродни атоми включително, ако друго не е указано. Примери за алкилови радикали включват, без да се ограничават до метил, етил, пропил, изопропил, изобугил, sec-бутил, трет-бутил, пентил, n-хексил, октил, додецил, и подобни. “Нисш алкил” или “(С1-6)-алкил означава монолинеен наситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига, съдържащ единствено въглеродни и водородни атоми, имащ от един до шест въглеродни атоми включително, освен ако • · • * • · · ·
не е посочено друго. Примери за нисши алкилни радикали включват, без да се ограничават до метил, етил, пропил, изопропил, хес-бутил, трет-бутил, п-бутил, ппентил, n-хексил и подобни.
“Алкокси” означава радикал -O-Rb, където Rb е нисш алкилов радикал както е дефиниран тук. Примери за алкокси радикали включват без да се ограничават до метокси, етокси, изопропокси и подобни.
“Алкоксикарбонил” означава радикал -C(O)-ORc, където Rc е нисш алкилов радикал както е дефиниран тук. Примери за алкоксикарбонилни радикали включват, но без да се ограничават до метоксикарбонил, етоксикарбонил, изопропоксикарбонил и подобни.
“Алкиламино” означава радикалът -NHRd, където Rd е нисш алкилов радикал, както е дефиниран тук. Примери за алкоксикарбонилни радикали включват, но без да се ограничават до метиламино, етиламино, бутиламино и подобни.
“Алкиламинокарбонил” означава радикалът -C(O)-NHRe, където Re е нисш алкилов радикал, както е дефиниран тук. Примери за алкиламинокарбонил радикали включват, без да се ограничават до метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и подобни.
f f “Алкилсулфонил” означава радикала -SO2R, където R е нисш алкилов радикал, както е дефиниран тук. Примери за алкилсулфонил радикали включват, без да се ограничават до метансулфонил, етансулфонил, пропансулфонил и подобни. “Аралкил” означава радикала R8Rh, където R8 е алкилов радикал както е дефиниран тук, и Rh е нисш арилов радикал, както е дефиниран тук. Примери за аралкилови радикали включват, без да се ограничават до бензил, фенилетил, 3-фенилпропил и подобни.
“Аралкилокси” означава радикал -O-R1, където R1 е аралкилов радикал, както е дефиниран тук. Примери за аралкилокси радикали включват, без да се ограничават до бензилокси, фенилетилокси и подобни.
“Арил” означава едновалентен ароматен карбоцикличен радикал, съдържащ един отделен пръстен, или един или повече кондензирани пръстени, в които поне един • · · ·
пръстен е ароматен по природа, и може евентуално да бъде субституиран с един или повече заместители, независимо избрани от нисш алкил, алкокси, хидрокси, циано, тиоалкил, халоген, халогеналкил, хидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, карбониламино, аминосулфонил, сулфониламино, метилендиокси, етилендиокси, и/или евентуално субституиран хетероциклил, освен ако не е посочено друго. Примери за арилови радикали включват без да се ограничават до фенил, нафтил, бифенил, инданил и подобни.
“Арилокси” означава радикалът -O-RJ, където RJ е арилов радикал както е дефиниран тук. Примери за арилокси радикали включват, без да се ограничават до фенокси и подобни.
“Циклоалкил” означава моновалентен наситен карбоцикличен радикал, съдържащ един или повече пръстени, които може да бъдат евентуално субституирани с един или повече заместители, независимо избрани от хидрокси, циано, нисш алкил, нисш алкокси, халоген, халогеналкил, хидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, карбониламино, аминосулфонил, сулфониламино и/или трифлуорометил, освен ако не е посочено друго нещо. Примери за циклоалкилови радикали включват, без да се ограничават до циклопропил, циклобутил, 3-етилциклобутил, циклопентил, циклопентил, циклохептил и подобни.
“Диалкиламино” означава радикалът -NRkR*, където Rk и R1 всеки са независимо един от друг алкилов радикал както е дефиниран тук. Примери за диалкиламино радикали включват, без да се ограничават до диметиламино, метилетиламино, диетиламино, метил пропиламино и подобни.
“Диалкиламинокарбонил” означава радикалът -C(O)-NRmRn, където Rm и Rn са всеки независимо нисш алкилов радикал както е дефиниран тук. Примери за диалкиламинокарбонилни радикали включват без да се ограничават до диметиламино-карбонил, диетиламинокарбонил, метил пропиламинокарбонил и подобни.
• ·· ···· · ···· • · · · · · · ·« ····· · · · • · · ♦ ····· • ·· · ·· ··* ·· · · “Етилендиокси” означава радикал -ОСН2СН2О“Халоген” означава радикал флуоро, бромо, хлоро и/или йодо.
“Халогеналкил” означава алкил както е дефиниран тук, заместен в коя да е позиция с един или повече халогенни атоми, както са дефинирани тук. Примери за халогеналкилови радикали включват, без да се ограничават до 1,2-дифлуоропропил,
1,2-дихлоропропил, трифлуорометил, 2,2,2-трифлуороетил, 2,2,2-трихлороетил и подобни.
“Хетероалкил” означава моновалентен ароматен карбоцикличен радикал, имащ един или повече пръстени, съдържащи един, два или три хетероатоми в пръстена, избрани независимо между азот, кислород или сяра. Хетероарилният радикал може евентуално да бъде субституиран с един или повече заместители, независимо избрани между хидрокси, циано, нисш алкил, нисш алкокси, тиоалкил, халоген, хидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалакиламино, алинокарбонил, карбониламино, аминосулфонил, сулфониламино, и/или трифлуорометил, освен ако не е посочено друго. Примери за хетероалкилни радикали включват, без да се ограничават до имидазол, оксазолил, пиразинил, тиофенил, хинолил, бензофурил, пиридил, индолил, пиролил, пиранил, нафтиридинил и подобни.
“Хетероциклил” означава моновалентен наситен карбоцикличен радикал с 3 до 7 пръстенни атоми, състоящи се от един или повече пръстени и включващи един, два или три хетероатоми, независимо избрани между азот, кислород или сяра. Хетероцикличните радикали могат евентуално да бъдат субституирани с един или повече заместители, независимо избрани между нисш алкил, алкокси, ацил, тиоалкил, халоген, хидрокоси, хидроксиалкил, циано, халогеналкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, карбониламино, алкилсулфонил, аминосулфонил, хетероарилокси и/или сулфониламино, освен ако не е посочено друго. Примери за хетероциклични радикали включват, без да се ограничават до морфолинил, пиперазинил, метилпиперазинил, пиперидинил,
пиролидинил, тетрахидропиранил, тиоморфолинил и подобни. Предпочитани заместители на хетероцикличните радикали включват, без да се ограничават до нисш алкил, ацил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил или алкил сулфонил. “Хидроксиалкил” означава алкил, както е дефиниран тук, субституиран с един или повече хидрокси групи. Примери за хидроксиалкилни радикали включват, без да се ограничават до хидроксиметил, 2-хидроксиетил, 2-хидроксипропил, 3хидроксипропил, 2-хидроксибугил, 3-хидроксибутил, 4-хидроксибутил, 2,3дихидроксипропил, 1-(хидроксиметил)-2-хидроксиетил, 2,3-дихидроксибутил, 3,4дихидробутил и 2-(хидроксиметил)-3-хидроксипропил и подобни. “Метилендиокси” означава радикалът -ОСН2О-.
“Евентуален” или “евентуално” означава, че следващите описани събития или условия може да не трябва да се случат, и че описанието включва намерения, при които събитията или условията се случват и намерения при които те не се случват. Например “евентуална връзка” означава, че връзката може да бъде налице или може да не е, и че описанието включва единични, двойни или тройни връзки. “Евентуално субституиран фенил” означава фенилов пръстен, който евентуално е субституиран с един или повече заместители, независимо избрани от групата на нисш алкил, алкокси, хидрокси, циано, тиоалкил, халоген, халогеноалкил, хидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, карбониламино, аминосулфонил, сулфониламино, метилендиокси, етилендиокси, и/или евентуално субституиран хетероциклил, освен ако не е посочено друго нещо.
“Изомер” означава различни съединения, които имат същата молекулна формула, но се различават по природата или последователността на свързване на техните атоми или в подреждането на техните атоми в пространството. Изомерите, които се различават по разположението на техните атоми в пространството се наричат “стереоизомери”. Стереоизомерите, които са огледален образ един на друг и са оптически активни, се наричат “енантиомери”, а стереоизомерите, които не са огледален образ един на друг са наричат “диастереоизомери”.
• · · ·
“Атропин изомери” означава изомери, които дължат тяхното съществуване на ограничена ротация, причинена от затруднена ротация на голяма група около централната връзка.
“Хирален изомер”означава съединение с един хирален център. То има две енантиомерни форми с противоположна хиралност и могат да съществуват или като индивидуални енантиомери или като смес от енантиомери. Смес, съдържаща еднакво количество от индивидуални енантиомерни форми с противоположна хиралност се нарича “рацемична смес”. Съединенията с повече от един хирален център могат да съществуват или като индивидуални диастереомери или като смес от диастереомери, се нарича “диастереомерна смес”. Когато е налице един хирален център, стереоизомерът може да се характеризира с абсолютната конфигурация (R или S) на този хирален център. Абсолютната конфигурация се отнася до подреждането в простраството на заместителите, прикачени към хиралния център. Заместителите, прикачени към хиралния център, които се имат предвид в случая, са класирани според публикацията Sequence Rule на Cahn, Ingold and Prelog (Cahn et al., Angew. Chem., Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J.Chem. Soc., (London), 1951, 612; Cahn et al, Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J.Chem.Educ., 1964,41,116).
“Геометричен изомер” означава диастереизомерите, които дължат тяхното съществуване на затруднена ротация при двойна връзка. Тези конфигурации се различават по техните наименования с префикса cis- и trans-, или Z и Е, които означават, че групите се намират от същата или противоположната страна на двойната връзка в молекулата, съгласно правилата на Cahn-Ingold-Prelog. “Напускаща група” означава групата чието означение традиционно се свързва с нея в синтетичната органична химия, например атом или група, които са незаместими при условия на алкилиране. Примери на напускащи групи включват без да се ограничават до халоген, алкан- или арилен-сулфонилокси, като метансулфонилакси, етансулфонилокси, тиометил, бензенсулфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дихалогенфосфиноилокси, евентуално субституиран бензоилокси, ·· ft··· изопропилокси, ацилокси и подобни.
“Защитна група” или “защитаваща група” има значението, обикновено свързвано с нея в синтетичната органична химия, например група, която селективно блокира реактивната страна в мултифункционално съединение, така че химическата реакция може да се провежда селективно при другата незащитена реакционна част. Някои процеси от това изобретение се базират на защитните групи, които блокират реактивните кислородни атоми, които присъстват в реагента. Приемливи протективни групи за алкохолни или фенолни хидроксилни групи, които могат да
бъдат успешно и селективно отделени, включват защитни групи като ацетати, халогеналкил карбонати, бензилови етери, алкилсилилни етери, хетероциклилни етери, метил или други алкилни етери и подобни. Протективни или блокиращи групи за карбоксилни групи са подобни на тези, описани за хидроксилните групи, за предпочитане трет-бутил, бензил или метил естери. Примери за протективни групи могат да се намерят в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, 11991, J. Wiley, 2nd ed., Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, 1971-1996, Vols. 1-8; J.Wiley and Sons.
“Амино-протективна група” или “N-защитна група” означава защитна група, която се отнася до тези органични групи, които са предназначени да защитават азотния атом от нежелани реакции по време на процеса на синтезиране, и включват, без да се ограничават до бензил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси CBZ), рметоксибензил-оксикарбонил, р-нитробензил-оксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), трифлуороацетил и подобни.
“Депротекция” или “депротектиране” е процесът при който защитната група се отделя след провеждане на селективната реакция. Някои протективни групи могат да бъдат предпочитани пред други заради тяхното удобство или относителна леснота на отделяне. Депротекционни агенти за защита на хидроксилни или карбоксилни групи включват калиев или натриев карбонат, литиев хидроксид в алкохолни разтвори, цинк в метанол, оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, паладиеви катализатори или борен трибромид и подобни.
ί
Йй ·· ···· • · ··
“Инертни органични разтворители” или “инертен разтворител” означава инертен разтворител при условията на реакцията, в съгласие с описаните тук, включващи например бензен, толуен, ацетонитрил, тетрахидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, хлороформ, метилен хлорид или дихлорометан, дихлороетан, диетилов етер, етил ацетат, ацетон, метил етил кетон, метанол, етанол, пропанол, изопропанол, третбутанол, диоксан, пиридин и подобни. Ако не е посочено обратното, използваните разтворители в настоящето изобретение са инертни разтворители.
“Фармацевтично приемлив” означава такъв, който може да се използва за приготвяне на фармацевтични състави, които по принцип са безвредни, нетоксични, и нито биологично, нито по друг начин могат да имат нежелани ефекти, и включват такива, които са приемливи както за приложение във ветеринарната практика, така и за фармацевтично приложение в хуманната медицина.
“Фармацевтично приемлив носител” означава носител, който се използва за приготвяне на фармацевтичен състав, обикновено съвместим с другите ингредиенти на състава, не е вреден за реципиента, и няма нежелани действия нито по биологичен нито по друг начин, и включва носител, който е приемлив за приложение във ветеринарната и хуманната фармацевтична практика.
“Фармацевтично приемлив носител” както е използват в описанието и в претенциите включва без да се ограничава един или повече от един такива носители.
“Фармацевтично приемлива сол” на съединение означава сол, която е фармацевтично приемлива и притежава желаната фармакологична активност на патентованото съединение. Такива соли например включват:
киселинно присъединителни соли, образувани с неорганични киселини като хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и подобни; или се образуват с органични киселини като оцетна киселина, пропионова киселина, хексанова киселина, циклопентанпропионова киселина, гликолова киселина, гроздена киселина, млечна киселина, малонова киселина, янтарна киселина, ябълчена киселина, малеинова киселина,
• · · · « ·· • · · · • · ·· • · · · · · · ······ · ·· · · · · • · · · фумарова киселина, винена киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, 3-(4хидроксибензоил)-бензоена киселина, канелена киселина, бадемена киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, 1,2-етандисулфонова киселина, 2-хидрокси-етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, 2нафталенсулфонова киселина, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1 -карбоксилна киселина, глюкохептонова киселина, 3-фенилпропионова киселина, триметилоцетна киселина, третична бутилоцетна киселина, луарил сярна киселина, глюконова киселина, глутаминова киселина, хидроксинафтоена киселина, салицилова киселина, стеаринова киселина, муконова киселина и подобни.
2). соли, образувани когато киселинен протон, който присъства в подобно съединение или се замества с метален йон, например йон на алкален метал, на алкалоземен метал, или алуминиев йон; или се координира с органична база. Приемливи органични бази включват етаноламин, диетаноламин, триетаноламин, трометамин, N-метил-глюкамин и подобни. Приемливи неорганични бази включват алуминиев хидроксид, калциев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, натриев хидроксид и подобни.
Трябва да се подразбира, че позоваването към фармацевтични приемливи соли включва форми на присъединителни разтворители или техни кристални форми, поспециално солвати или полиморфи. Солватите съдържат или стехиометрично или нестехиометрично количество от разтворител, и често се образуват по време на процеса на кристализация. Хидрати се образуват когато разтворителят е вода или алкохолати се образуват когато разтворителят е алкохол. Полиморфите включват различно подреждане на кристалите на еднакви елементи в състава на съединението. Полиморфите обикновено имат различни Х-лъчи дифракционни образци, инфрачервен спектър, точка на топене, плътност, твърдост, кристална конфигурация, оптични и електрически свойства, стабилност и разтворимост. Различни фактори като прекристализационният разтворител, степента на кристализация и температурата на съхраняване могат да причинят да преобладава една единствена кристална форма.
• · ···· “Фармакологичен ефект” както се използва тук обхваща ефектите, получени при пациентите, които постигат желаната цел на терапията. В един предпочитан вариант фармакологичен ефект означава лечението на пациентите, които имат нужда от такова третиране. Например фармакологичен ефект би трябвало да бъде такъв ефект, който осигурява профилактиката, подобряването или намаляването на болестното състояние, свързано с болка, възпаление, заболяване на уринарния тракт, или астма при пациенти, които се нуждаят от такова лечение. В предпочитан вариант фармакологичен ефект означава, че активирането на IP рецепторите в комбинация с терапевтично подобряване при пациенти, които имат заболяване, подлежащо на третиране с IP рецепторен модулатор, по-специално IP рецепторен
антагонист.
“Пациент” означава бозйник или не- бозайник. Примери за бозайници са без да се ограничават всеки член на Mammalia клас: хора, нечовешки примати като шимпанзее и други човекоподобни маймуни и видове маймуни; селски животни като котки, коне, овце, гъски, свине; домашни животни зайци, кучета и котки; лабораторни животни включително гризачи като плъхове, мишки и морски свинчета и подобни.
“Терапевтично ефективно количество” означава количество от съединението, което като се прилага на пациенти за лечение на болестното състояние, и е достатъчно да се получи необходимият ефект за лечение на заболяването. “Терапевтично ефективно количество” може да варира в зависимост от съединението и болестното състояние, което се третира, от тежестта и вида на заболяването, възрастта и относителното здраве на пациента, начинът и формата на приложение, преценката на лекуващия лекар или ветеринарен практикуващ и други фактори.
“Третиране” или “лечение” на болестното състояние включва:
1) профилактика на заболяването, например да се постигне ефект, при който клиничните симптоми на болестното състояние да не се развият при пациента, който може да е изложен или предразположен към заболяването, но още не показва или не развива такива симптоми на заболяването.
•е ···· ·*»·
2) Инхибиране на болестното състояние, т.е. спиране развитието на болестното състояние или на неговите клинични симптоми, или
3) Облекчаване на болестното състояние, т.е. предизвикване на временно или перманентно намаляване на заболяването или на неговите клинични симптоми.
“Болестно състояние”означава всяко заболяване, смущение, състояние, симптом или индикация.
“Болестно състояние свързано с уринарния тракт” или “заболяване на уринарния тракт” или “уропатия” или “симптоми на уринарния тракт”, използвани равностойно, означават патологични изменения в уринарния тракт или дисфункция на уринарната гладка мускулатура на пикочния мехур или негова инервация, предизвикваща събирането на урина или изпразването. Симптомите на уринарния тракт включват ( също известни като хиперактивност на детрузора) отходна обструкция, отходна недостатъчност и хиперсензитивност на пелвиса.
“Отходна недостатъчност” включва, без да се изчерпва доброкачествена простатна хипертрофия, (ВНР), утерално стриктурно заболяване, тумори и подобни. Тя обикновено симптоматично се проявява обструктивно (ниска скорост на изтичане, трудности в началото на уриниране, и подобни) и като възпаление (спешност, болки в супрапубиса и подобни).
“Свръхактивен пикочен мехур” или “хиперактивност на детрузора” включва, но не се ограничава до това, измененията, които симптоматично се проявяват като спешност, честота, намален капацитет на пикочния мехур, епизоди на инконтиненция, и подобни; измененията, които се проявяват уродинамично като изменения в капацитета на пикочния мехур, болезненост при уриниране, нестабилни контракции на пикочния мехур, спазми на сфинктера, и подобни, и симптомите, които обикновено се проявяват като детрузорна хиперрефлекция (неврогенен пикочен мехур), при такива условия, като обструкция на отвора на пикочния мехур, недостатъчност при отвора на пикочния мехур, хиперсензитивност на пелвиса, или в идиопатични условия като нестабилност на детрузора и подобни.
9 · ·· ··♦· • ·«··
·· · • • • • · •
* · · • • • · · • · •
• ···· • · • * · • • •
• · • • • • • • ·
··· · ·· ·· · • · • ·
“Хиперсензитивност на пелвиса” включва без да се ограничава до болезнен пелвис, интерстициален (клетъчен) цистит, простадиния, простатит, вулвадиния, уретрит, оркидалгия, и подобни. Това симптоматично се проявява като болка, възпаление или дискомфорт, отнасящи се до областта на пелвиса и обикновено включват симптоми на свръх активен пикочен мехур.
“Болка” означава повече или по-малко локализирано усещане за дискомфорт, изтощение, или силно страдание в резултат от стимулиране на специализирани нервни окончания. Има множество видове болка, включващи, без да се ограничават до остри болки, въображаеми болки, внезапни болки, акутна болка, възпалителна болка, невропатична болка, комплекс от локална болка, нефралгия, невропатия и подобни (Dorland’s Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA). Целта на лечението на болката е да се намали степента на тежестта на болката, която изпитва третираният пациент.
“Невропатична болка” означава болката, която е в резултат от функционални нарушения и/или патологични изменения както и невъзпалителни поражения в периферната нервна система. Примери за невропатична болка включват, без да се ограничават до термична или механична хипералгезия, термична или механична алодиния, диабетна болка, захващаща болка и подобни.
“Модулатор” означава молекула, каквато е съединение, което взаимодейства с обекта. Взаимодействието включва, без да се ограничава до агонист, антагонист, и подобни, както е дефинирано тук.
“Агонист” означава молекула като съединение, лекарство, ензимен активатор или хормон, който усилва активността на друга молекула или рецепторно място. “Антагонист” означава молекула като съединение, лекарство, ензимен инхибитор или хормон, който намалява или предпазва действието на друга молекула или рецепторно място.
Номенклатура:
Наименоването на съединенията от изобретението е илюстрирано по-долу:
• · ·· · • · · • ···· • · ··· ·
·· ····
• · •
• • ···
• · • •
• • •
·· ···
• ····
• · •
• · •
• · • •
• • • ·
·· ··
По принцип използваната номенклатура в тази заявка най-общо се основава на AutoNom, компютаризирана система на Beilstein Institute за създаване на IUPAC систематична номенклатура. Обаче, тъй като стриктното съблюдаване на тези препоръки би имало за резултат до съществени промени в наименованията когато
само единствен заместител се промени, съединенията се наименоват по начин, който поддържа съвместимостта на номенклатурата за основните молекули. Например съединение с формула I, където А е -С(О)-(СН2)г-; R1 е 4-флуорофенил, и R2 е водород, се наименова като 4-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)фенил-1 -(4-флу оро-фенил)пропан-1 -он.
Например съединение с формула I, където А е -С(О)-СН2О-, R1 е 4-метокси-фенил, и R2 е водород, се наименова като 2-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенокси] -1 -(4-метоксифенил)етанон.
Както е известно от нивото на техниката групата имидазолин-2-иламино в съединения като съединенията с формула I е в тавтомерно равновесие с групата имидазолин-2-илиденамино:
За удобство всички съединения с формула I са показани като производни на имидазолин-2-ил-амино структура, но трябва да се разбира, че съединенията от двете тавтомерни форми също влизат в обхвата на защита на изобретението. Между съединенията от настоящето изобретение, представени в същността на изобретението, някои съединения с формула I или техни индивидуални изомери, • · · · · « ··· · · · · · · ··· · · · · · · · · ······· · ··· · · • · ·· ····· ··· · ····· · · ··
рацемични или нерацемични смеси от изомери, или фармацевтично приемливи соли или солвати са предпочитани.
Независимо във всеки случай А за предпочитане е -С(О)-(СН2)п-.
Знаменателят η независимо във всеки случай за предпочитане е цяло число от 2 до 4 включително; и най-предпочитано е числото 2.
R1 е независим във всеки случай за предпочитане арил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от нисш алкил, алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, халоген, етилендиокси, или евентуално субституиран хетероциклил; по-предпочитан е фенил евентуално субституиран с един, два или три заместители, евентуално избрани от халоген, алкокси, или евентуално субституиран хетероциклил; по-предпочитан е фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от хлоро, флуоро, етокси, метокси, или евентуално субституиран морфолин-4-ил, или евентуално субституиран пиперазин-4-ил.
R2 самостоятелено за всеки случай за предпочитане е водород. Предпочитани съединения с формула I са тези, в които А е -С(О)-(СН2)п и η е 2. R1 самостоятелно във всеки случай за предпочитане е арил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани между нисш алкил, алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, халоген, етилендиокси; или евентуално субституиран хетероциклил; най-предпочитан фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от халоген, алкокси, или евентуално субституиран хетероциклил; най-предпочитан фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от хлоро, флуоро, метокси, или евентуално субституиран морфолин-4-ил, или евентуално субституиран пиперазин-4-ил.
R2 във всеки вариант, когато е самостоятелен, за предпочитане е водород. Предпочитани съединения с формула I са тези, в които А е -С(О)-(СН2)п- и η е 2. Специално предпочитани са тези съединения, в които А е -С(О)-(СН2)п-, η е 2 и R1 е арил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо • · »··* • ♦ 9 9
избрани от (Смалкил, алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, халоген, етилендиокси, или евентуално субституиран хетероциклил.
Най-предпочитани са съединенията с формула I, в които А е -С(О)-(СН2)п-, η е 2 и R2 е фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от халоген, алкокси, или евентуално субституиран хетероцикилил. В предпочитан вариант R1 е фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от хлоро, флуоро, етокси или метокси; и още попредпочитан е когато А е -C(O)-(CH2)n-, η е 2 и R1 е фенил, 4-хлорофенил, 2,4дихлорофенил, 4-флуорофенил, 2,4-дифлуорофенил или 2-флуоро-4-метоксифенил. Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които А е -C(O)-(CH2)n-, η е 2 и R1 е фенил, субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от евентуално субституиран хетероциклил или халоген. По-предпочитани са когато А е -С(О)-(СН2)п-, η е 2, R1 е фенил, субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от евентуално субституиран морфолин-4-ил, евентуално субституиран пиперазин-4-ил, хлоро или флуоро, и дори още по-предпочитани са когато А е -С(О)-(СН2)п-, η е 2 и R1 е 4-морфолин-4-илфенил, 2-флуоро-4морфолин-4-ил фенил, 4-пиперазин-4-ил-фенил,4-(етиламинокарбонил)-пиперазин-
4-илфенил, 4-(етоксикарбонил)пиперазин-4-ил-фенил, 4-(метан-сулфонил)пиперазин-4-илфенил или 4-(п-пропан-сулфонил)пиперазин-4-ил-фенил.
Особено предпочитани са съединенията с формула I, в които А е -С(О)-(СН2)п-, η е 2, R1 е арил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от (С]^)-алкил, алкокси, арилокси, аралкокси, халоген, етилендиокси, или евентуално субституиран хетероциклил и R и водород. Съединението, в което А е -С(О)-(СН2)п-, η е 2, R1 е 4-флуорофенил, и R2 е водород, е пример за такова съединение.
Също предпочитани са съединенията с формула I, в които А е -С(О)-СН2О- Поспециално предпочитани са тези съединения, в които А е -С(О)-СН2О- и R1 е арил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от нисш алкил, алкокси, арилокси, халоген, етилендиокси или евентуално ft ft ft ft субституиран хетероцикли. По-предпочитани са когато А е -С(О)-СН2О- и R1 е фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от алкокси или етилендиокси. Още по-предпочитани са когато А е -С(О)СН2О-, R1 е фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от алкокси или етилендиокси и R е водород.
Примери за особено предпочитани съединения включват следните съдинения с формула I, или техни индивидуални изомери, рацемични или нерацемични смеси на изомери, или фармацевтично приемливи соли или солвати:
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-флуорофенил)-пропан-1 -он,
-(2,4-дифлуорофенил)-3 -(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил ]-пропан-
1-он (с)
-(4-хлорофенил )-3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан-1 -он
-(2,4-дихлорофенил)-3-[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан-1 он
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(фенил )пропан-1 -он
-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(2-флуоро-4-метокси- фенил)пропан-1 -он
3-(4-(4,5 - дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-морфолин-4-ил- фенил)пропан-1 -он
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(2-флуоро-4-морфолин-4- илфенил)пропан-1 -он
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-(етиламино-карбонил)пиперазин-4-илфенил]-пропан-1 -он
F о
о
4-(4-(4,5-Дихидро—1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]- 1-[4-(етоксикарбонил)пиперазин-4-ил-2-флуорофенил]-пропан-1 -он, или
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-(метансулфонил)пиперазин-4-илфенил]пропан-1 -он
II о
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-(п-пропансулфонил)пиперазин-4-илфенил]пропан-1 -он.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени чрез методи, представени в илюстриращи синтетичните реакционни схеми и описани по-долу.
Изполозваните изходни материали и реагенти за получаването на тези съединения обикновено са или достъпни търговски, комерсиализирани от производители като ·· · ···
Aldrich Chemical Co., или се получават чрез известни от нивото на техниката методи, представени в цитираната литература като Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volume 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volume 1-5 and Supplemental, and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volume 1-40. Следващите синтетични реакционни схеми са само илююстрация на някои методи, чрез които съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат синтезирани, и могат да бъдат направени различни модификации на тези синтетични реакционни схеми и по този начин се дава предства на специалиста от областта на техниката за същността на изобретението от тази заявка.
Изходните материали и междинни продукти за синтетичните реакционни схеми могат да бъдат изолирани и пречистени по желание като използват конвенционални техники, включително, без да се изчерпват с филтриране, дестилация, кристализация, хроматография и подобни. Такива материали могат да бъдат охарактеризирани чрез традиционни начини, включително физични константи и данни за спектри.
Ако не е посочено обратното, описаните тук реакции за предпочитане се осъществяват при атмосферно налягане при температури в порядъка на -78° С до 150°С, за предпочитане от около 0°С до 125°С, и най-предпочитано и подходящо при стайна температура (или температура на околната среда), например около 20°С. Схеми А и В описват алтернативни методи за получаване на съединенията с формула I.
Схема А
Схема А описва методите за получаване на съединенията с формула I, по-специално
2 с формула I, в която А е -СО(СН2)п-,и n, R и R имат значенията, както са дефинирани в началото.
• · • · · • ♦ · ·
Начин A
етап la
4а
В начин А изходните съединения, кетон 1а ( където R е нисш алкил) и бензалдехид 2а са достъпни търговски например от Aldrich Chemical Company, или са известни, или могат лесно да бъдат синтезирани от специалиста в областта на техниката.
В стадий 1 а реакцията на кетон 1а с бензалдехид 2а води до получаване на съединение с формула За ( където Аа е връзка или -(СН2)р-, р е цяло число от 0 до 4). Реакцията може да се проведе чрез известни от нивото на техниката методи, например през алдолна кондензация, катализирана с база. Подходящи разтворители за реакцията включват протичен органичен разтворител като метанол, етанол, 2метоксиетанол и подобни.
В стадий 2а селективното хидрогениране на въглерод-въглерод двойната връзка и редукцията на нитро групата от съединенията с формула 3 до амино група води до получаване на съединение с формула 4. Подходящите условия на редукция включват каталитично хидрогениране, като се използва катализатор платина или паладий.(паладий/въглерод).
В стадий За чрез обработване на съединение с формула 4 с халогениран 4,5дихидро-1Н-имидазол (Ш) се получава съединение с формула 1а. Реакцията се провежда при загряване при температура на кипене на обратен хладник, обичайно под инертна атмосфера. Подходящи разтворители зареакцията включват инертни • · · · • · · · · ·
органични разтворители като метанол, етанол, 2-пропанол, дихлорометан, ацетонитрил, или тетрахидрофуран, за предпочитане 2-пропанол. Халогенираният
4,5-дихидро-1Н-имидазол е известен или може да се синтезира лесно по традиционни от нивото на техниката методи, например синтез на 2-хлоро-4,5дихидро-1Н-имидазол е описан от Trani, А., и Bellasio, E.,J.Het.Chem., 1974, 11, 257.
Алтернативен начин A
етап 3b ο
χ
R1^S'(CH2)
la
В алтернативния начин А изходните съединения, евентуално субституиран или несубституиран арил lb и ацил халид 2Ь са търговскси достъпни, например от Aldrich Chemical Company, или са известни или лесно могат да бъдат синтезирани от специалиста в областта на техниката.
В стадий lb реакцията на евентуално субституиран арил lb с ацил халид 2Ь. където X е халоген, по-специално хлоро или бромо, води до получаването на съединение с формула 5. Реакцията се провежда при условия, познати от нивото на техниката, например условията на реакция на Friedel-Crafts. Реакцията се осъществява в присъствие на катализатор Люисова киселина като алуминиев хлорид в инертен органичен разтворител като въглероден дисулфид, нитробензен, хексан и подобни.
···· ·· ·
В стадий 2Ь редукцията на нитро групата на съединение с формула 5 до амино група води до получаване на съединение с формула 6. Реакцията може да се провежда съгласно методите, описани в начин А, етап 2а. В стадий ЗЬ обработването на съединение с формула 6 с халогениран 4,5-дихидро-1Н-имидазол води до получаване на съединение с формула 1а. Реакцията може да се провежда съгласно методите, описани в начин А, етап За.
Примерни получавания на съединения с формула 1а, като се използват реакционни условия, описани в Схема А са описани по-детайлно в примери 1 до 8.
Схема Б
Схема Б описва алтернативен метод да получаване на съединения с формура I, по1 2 специално съединение с формула lb, където А е С(О)-СН2О- и R и R имат
значенията, както са дефинирани от началото.
По принцип изходните материали алкил халид 1с и алкохол 2с са търговски достъпни, например от Aldrich Chemical Company или са добре известни, или лесно могат да бъдат получени чрез синтеза им от специалиста в областта на техниката.
·· ····
В етап 1 реакцията на алкил харид 1с с алкохол 2с води до получаване на съединение с формула 7. Реакцията може да се провежда при условия, които са известни за средния специалист от областта на техниката, например реакционни условия на синтез на Williamson в присъствие на база като калиев карбонат, натриев карбонат или цезиев карбонат. Подходящи разтворители за реакцията включват апротичен органичен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, тетрахидрофуран или диметил сулфоксид.
В етап 2 редукцията на нитро групата на съединение 7 до амино група води до получаването на съединение с формула 8. Подходящи редукционни условия включват каталитично хидрогениране като се използва платина или паладиев катализатор или калаен(П)халид, за предпочитане калаен(П)халид. Подходящи разтворители за реакцията включват инертни органични разтворители като етил ацетат, Ν,Ν-диметил-формамид, тетрахидрофуран и подобни.
В етап 3 третирането на съединението с формула 6 с халогениран 4,5-дихидро-1Нимидазол води до получаването на съединение с формула lb. Реакцията може да се провежда съгласно методите, описани в схема А, етап За.
Примерни начини на получаване на съединенията с формула lb, като се използавт реакционните условия, описани в схема Б са представени в детайли чрез примери 9 и 10.
Съединенията от настоящето изобретение са IP рецепторни модулатори, в частност IP рецепторни антагонисти, и като такива притежават селективна антагонистична активност при IP рецепторите. Тези съединения (и съдържащите ги състави) се очаква, че ще намерят приложение за профилактика и лечение на различни заболявания при бозайници, специално при хора.
По-специално съединенията от изобретението притежават противовъзпалителни и/или аналгетични свойства in vivo, и в съответствие с това се очаква те да намерят приложение за лечението на заболявания, свързани с болестни състояния, които се дължат на широко разнообразие от причини, включващи без да се ограничават до възпалителни болки, хирургични болки, висцерални болки, зъбобол, предменструални болки, централна болка, болка от изгаряне, мигрена или общо главоболие, нервни смущения, невритис, невралгия, отравяния, исхемични смущения, интерстициален цистит, ракова болка, вирусни, паразитни или бактериални инфекции, пост-травматични смущения (включително фрактури и спортни травми) и болки, свързани с функционални чревни смущения като синдром на възпалени черва.
Съединенията от настоящето изобретение също могат да се използват за лечение на възпалителни заболявания от различен произход, включващ без да се ограничава до бактериални, гъбични или вирусни инфекции, ревматоидни артрити, остеоартрити, хирургически, инфекции на пикочния мехур или идиопатични възпаления на пикочния мехур, предозиране, възраст или хранителна недостатъчност, простатит и конюнктивит.
Съединенията от изобретението също могат да се използват за лечение на болестни състояния, свързани със смущения на уринарния тракт, свързани с обструкция на отвора на пикочния мехур, и условия на уринарна инконтиненция като обструкция на отвора на пикочния мехур, уринарна инконтиненция, намален капацитет на пикочния мехур, честота на уриниране, импулсна инконтиненция, стресова инконтиненция, хиперреактивност на пикочния мехур, доброкачествена хипертрофия на простатата (ВРН), простатит, детрузорна хиперрефлексия, често уриниране, ноктурия, уринарна спешност, повишено активен пикочен мехур, хиперсензитивност на пелвиса, импулсивна инконтинеция, уретрит, простатит, синдром на болест на пелвиса, простатодиния, цистит и идиопатична хиперсензитивност на пикочния мехур и други симптоми, свързани с повишената активност на пикочния мехур.
Съединенията от изобретението могат също да намерят приложение за лечението на хипотензивни съдови заболявания като хипотензия, свързана със септичен шок. Освен това съединенията от изобретението са приложими за лечение на респираторни заболявания като алергия и астма.
• · ····
Тези и други терапевтични приложения са описани например в Goodman & Gilman’s, The Pharmacological Basis ofTharapeutics, 9th издание, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26,601-616, и Coleman, R.A., Pharmacological Review, 1994, 46, 205-229.
Свързващият афинитет на тези съединения към даден обект е измерена чрез in vitro изпитване на IP рецепторното свързване на човешки тромбоцити, както е описано с повече детайли в пример 18. Предпочитани съединения имат ρΚι в порядъка на 7.1 до 9.6 от този опит.
В следващата таблица са дадени примери за in vitro данните за IP рецепторното свързване на човешки тромбоцити за някои специфични съединения от това изобретение.
съединение пример Афинитет към IP рецептори на човешки тромбоцити
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил-1-(4-флуорофенил)-пропан-1 -он 1 9.50
3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил-1-(4-морфолин-4ил-фенил)-пропан-1 -он 3 8.28
2-[4-(имидазолидин-2-илиденамино)-фенокси]-1 -(4-метокси-фенил)етанон 10 8.56
4-(4-(3-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-пропионил]фенил)-пиперазин-1-карбоксилна киселина етилов естер 5 8.03
1 -(2,3-дихидро-бензо[ 1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-имидазолидин-2иламино)-фенокси]-етанон 9 7.35
4-(4-(3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]пропионил]-фенил)-пиперазин-1-карбоксиилна киселина етиламид 7 7.41
3-(4-(4,5-дихидро- 1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1-(4-(4метансулфонил-пиперазин-1 -ил)-фенил]-пропан-1 -он 6 7.55
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1-{4-[4-(фуран- 2-карбонил)-пиперазин- 1-ил]-фенил } -пропан-1 -он 7 9.33
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2 -иламино)-фенил]-1-(4изопропокси-фенил)-пропан-1 -он 2 9.36
1 -(2,4-дифлуоро-фенил)-3 (4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил-пропан— 1 -он 2 7.25
4-(4-(3-(4-(4,5-дихидро-ΙΗ-имид азол-2-иламино)-фенил]пропионил} -3 -флуоро-фенил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина етилов естер 7 7.17
3-(4-(4,5 -дихидро-1 Н-имидазол-2 -иламино)-фенил]-1 -(2-флуоро-4морфолин-4-ил-фенил)-пропан-1 -он 4 7.74
4-(4- (3 -(4-(4,5-дихидро- 1Н-имидазол-2-ил амино)-фенил]пропионил}-фенил)-пиперазин-1-карбоксилна киселина пропилов естер 7 7.23
• •a· ····
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-фенил]-пропан-1 -он 7 8.15
1 -[4-(4-ацетил-пиперазин-1 -ил)-фенил]-3 -(4-(4,5 -дихидро-1Нимидазол-2-иламино)-фенил]-пропан-1 -он 7 8.20
1 -(4-хлоро-фенил)-3 -(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2 -ил амино)фенил]-пропан-1 -он 2 9.40
1 -(2,4-дихлоро-фенил)-3 -[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил1-пропан-1 -он 2 9.55
3-(4-(4,5-дихидро- 1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]- 1-фенил-пропан- 1-он 2 8.50
1-(4-бензилокси-фенил)-3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2- иииламино)-фенил]-пропан-1 -он 2 7.95
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1 -(2-флуоро-4метокси-фенил)-пропан-11-он 2 9.00
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1-(4-феноксифенил)-пропан-1-он,съединение с оксалова киселина 2 7.70
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-и.мидазол-2 -иламино)-фенил]-1-нафтален-2-илпропан-1-он 2 8.31
1-бифенил-4-ил-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]- пропан-1-он 2 8.83
1 -(3,4-дифлуоро-фенил)-3 -(4-(44,5-дихидро-1 Н-имидазол-2иламино)-фенил]-пропан-1 -он 2 7.65
1-(3,4-дихлоро-фенил)-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)- фенил] -пропан-1 -он 2 8.02
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1-(2,3,4трихлоро-фенил)-пропан-1 -он 2 8.76
3 -(4-(4,5 -дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1 -(2-флуорофенил)-пропан-1 -он 2 9.35
1 -(2,4-дихлоро-5 -флуоро-фенил)-3 -(4-(4,5 -дихвдро-1 Н-имидазол-2иламино)-фенил]-пропан-1 -он 2 9.15
4-(4-(4,5-дихвдро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1-(4-флуорофенил)-бутан-1 -он 8 8.51
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2 -иламино)-фенил]-1-(3-флуорофенил)-пропан-1 -он 2 9.17
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2 -ил амино)-фенил]-1-(6-метоксинафтален-2-ил)-пропан- 1-он 2 9.37
1-(3,5-дифлуоро-фенил)-3-[4-(4,5-дихлоро-1Н-имидазол-2-иламино)- фенил]-пропан-1 -он 2 9.13
3 -[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1 -нафгален-1 -илпропан-1-он 2 8.99
Противовъзпалителната/аналгетичната активност на съединенията от това изобретение може да бъде изследвана чрез in vivo опити на предизвикана с карагенан механична хипералгезия при лапа на плъх, и индуцирана механична хипералгезия чрез пълен адювант на Freund при плъх, както е описано по-подробно съответно в примери 19 и 20. Активността при инхибирането на контракциите на
• · ·♦ · • · • · »··· • • • · ···· •
• · 9 • • ··· й • й
• ···· • · • • • · • •
• · ··♦ · • · ·· • ··· • · • · • Й
пикочния мехур може да бъде изследвана чрез in vivo опити при инхибиране на контракциите на пикочния мехур, предизвикани чрез изоволуметрично разтягане на пикочния мехур, и инхибиране на обемно индуцирани контракции при плъхове, както е описано по-подробно съответно в примери 21 и 22. Активността при инхибиране на септичен шок може да бъде изследвана чрез опита “премахване на хипотензия при плъхове, индуцирана с ендотоксин”, както е описано по-подробно в пример 23.
Настоящето изобретение включва фармацевтични състави, съдържащи поне едно съединение съгласно изобретението, или индивидуални рацемични или нерацемични смеси от изомери, или техни фармацевтично приемливи соли или солвати, заедно с поне един фармацевтично приемлив носител и евентуално друг терапевтичен и/или профилактичен ингредиент.
По принцип съединенията от настоящето изобретение могат да се прилагат в терапевтично ефективно количество чрез всеки от приетите начини на приложение за лекарствени агенти, които служат за подобни цели. Подходящ интервал на дозировката е типично от 1-500 mg дневно, за предпочитане 1-100 mg дневно, още по-предпочитано е 1-30 mg дневно, в зависимост от редица фактори като тежестта на заболяването, което се третира, възрастта и относителното здраве на пациента, мощността на използваното лекарство, начина и формата на приложение, индикациите, към чието приложение е насочено, и предпочитанията и опита на включения практикуващия лекар. Средният специалист от областта, който третира такива заболявания ще бъде в състояние, без прекалено голям опит и в съответствие с личните му познания и чрез разкриване същността на тази заявка, да определи ефективното терапевтично количество от съединенията от настоящето изобретение, необходимо за съответното заболяване.
По принцип съединенията от настоящето изобретение ще се прилагат като фармацевтични състави, включващи такива, които са подходящи за орално (включително през устата, или букално и сублингвално), ректално, назално, локално, белодробно, вагинално, или парентерално (включително интрамускулно,
интраартериално, интратекално, подкожно и интравенозно) приложение, или под форма, подходяща за инхалация или вдухване. Предпочитан начин на приложение е обикнтовено оралният, като се използва конвенционален режим на дневно дозиране, което може да се нагласи в зависимост от степента на болката. Съединение или съединения от настоящето изобретение, заедно с един или повече традиционни адюванти, носители или разредители могат да се поставят във форма на фармацевтичен състав и в дозирана форма. Фармацевтичните състави и единичните дозирани форми могат да се състоят от традиционните ингредиенти в конвенционални съотношения с или без добавянето на активно съединение или съставка, и единичните дозирани форми могат да съдържат какво да е подходящо ефективно количество от активното вещество, съизмеримо с предвиждания диапазон на дневната дозировка, която ще се прилага. Фармацевтичните състави могат да се използват като твърди форми, например таблетки или капсули, полутвърди, прахове, форми със забавено освобождаване, или течни форми като разтвори, суспензии, емулсии, еликсири или пълнени капсули за орално приложение, или под формата на супозитории за ректално или вагинално приложение, или под форма на стерилни инжекционни разтвори за парентерално приложение. Състави, които съдържат около 1 (един) mg от активното вещество, или по-широко, около 0.01 до около сто (100) mg в една таблетка, съответно представляват подходящи единични дозирани форми.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат приготвени в широк спектър от дозирани форми за орално приложение. Фармацевтичните състави и дозираните форми могат да съдържат съединение или съединения от настоящето изобретение или техни фармацевтично приемливи соли като активна съставка. Фармацевтично приемливи носители могат да бъдат или твърди или течни вещества. Препаратите под твърда форма включват прахове, таблетки, пилюли, капсули, обвити таблетки, супозитории и диспергируеми гранули. Твърди носители могат да бъдат едно или повече вещества, които също могат да действат като разредители, оцветители, лубриканти, суспендиращи агенти, свързващи вещества, • · · · · · • « • · · ·
консерванти, агенти за разпадане на таблетките, или микрокапсулиращи материали. Обикновено в праховете носителят е фино разпратено твърдо вещество, което е смес с фино разпратения активен компонент. В таблетките активното вещество обикновено се смесва в подходящи пропорции с носителя, който има необходимите свързващи качества и се таблетира в желаните форми и размери. Праховете и таблетките за предпочитане съдържат от около 1 (един) до седемдесет (70) процента от активното съединение.Подходящи носители включват без да се ограничават до магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, смола, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопящ се восък, кокосово масло, и подобни. Терминът “приготвяне” е предначначен да обхване формулирането на активното вещество с енкапсулиращ материал като носител, при което се получават капсули, в които активното вещество с или без носители, е обвито от носител, който се свързва с него. По подобен начин са свързани и капсулите и обвитите таблетки. Таблетки, прахове, желатинови капсули, пилюли, капсули и обвити таблетки могат да бъдат твърди форми, подходящи за орално приложение.
Други подходящи форми за орално приложение включват течни фармацевтични форми като емулсии, сиропи, еликсири, водни разтвори, водни суспенсии, или твърди фармацевтични форми, които са предназначени скоро преди употребата да се превърнат в течни фармацевтични препарати. Емулсии могат да се получат в разтвори, например във воден пропилея гликолов разтвор или могат да съдържат емулгиращи агенти, например като лецитин, сорбитан моноолеат, или акация. Водни разтвори могат да се приготвят чрез разтваряне на активната компонента във вода и прибавяне на подходящи оцветители, ароматизиращи вещества, стабилизатор и сгъстяващи агенти. Водни суспензии могат да бъдат приготвени чрез диспергиране на фино разпратена активна компонента във вода с вискозен мериал, като природен или синтетичен клей, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, и други добре известни суспендиращи агенти. Твърдите фармацевтични форми включват разтвори, суспензии и емулсии и могат да • · · · · · • · • · съдържат в добавка към активното вещество оцветители, ароматизиращи вещества, стабилизатори, буфери, синтетични и натурални подсладители, диспергиращи вещества, сгъстители, солубилизиращи агенти и подобни.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат формулирани за парентерално приложение (например чрез инжектиране, като инжекции болуси, или продължителна инфузия) и могат да бъдат представени в единични дозирани форми в ампули, спринцовки за пълнене, инфузии с малък обем или мулти-дозиращи контейнери с добавен консервант. Съставите могат да имат такива форми като суспензии, разтвори, или емулсии в маслени или водни вехикули, например разтвори във воден полиетилен гликол. Примери за маслени или неводни носители, разредители или разтворители или вехикули включват пропилен гликол, полиетилен гликол, растителни масла (например зехтин) и инжекционни органични естери (етил олеат) и могат да съдържат образуващи агенти като консерванти, умокрящи вещества, емулгатори или суспендиращи, стабилизатори и/или диспергиращи вещества. Алтернативно активната съставка може да бъде под форма на прах, получена чрез асептично изолиране на стерилно твърдо вещество или чрез лиофилизиране от разтвор за получаване преди употреба с подходящ вехикул като стерилно вещество, или вода, която не съдържа пирогенни вещества.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат приготвени за локално приложение върху кожата като унгвенти, кремове или лосиони, или трасдермални пластири. Унгвентите и кремовете могат например да бъдат формулирани с водна или маслена основа с добавяне на подходящи сгъстители и/или желатиниращи агенти. Лосионите могат да бъдат формулирани с водна или маслена основа и по принцип също съдържат един или повече емулгиращи агенти, стабилизатори, диспергиращи агенти, суспендиращи агенти, умокрящи вещества или оцветители. Състави подходящи за локално приложение в устната кухина представляват обвити таблетки, съдържащи активните вещества в ароматизираща основа, обикновено захароза и акация или траканта, пастили, съдържащи активната компонента в »· ···· • · · · · ·
инертна база като желатин и глицерин или захароза и акация; и вода за уста, които съдържат активната компонента в подходящ течен носител.
Съединенията от настоящето изобретение могат да се формулират за приложение като супозитории. Нискотопяща смола като смес от глицериди на мастни киселини или кокосово масло най-напред се стапят и активната съставка се диспергира хомогенно чрез разбъркване. След това разтопената хомогенна смес се изсипва в матрици с подходящи размери и се оставя да се охлади и втвърди.
Съединенията от настоящето изобретение могат да се формулират за вагинално приложение. Песарии, тампони, кремове, гелове, пасти, пяна и спрей, които съдържат в добавка към активната съставка и такива носители са добре известни като подходящи от нивото на техниката.
Съединенията от настоящето изобретение могат да се формулират за назално приложение. Разтворите или суспензиите се прилагат директно в назалната кухина чрез конвенционални начини, например с капкомер, пипета или чрез спрей. Съставите могат да се получат в единична или многократна доза. В последния случай на капкомер или пипета това може да бъда постигнато чрез прилагане на пациентите на подходящ, предварително определен обем от разтворите или суспензиите. В случая на спрей това може да се постигне например чрез измерителна пулверизираща спрей помпа.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат формулирани за аерозолно приложение, по-специално за респираторния тракт и включително за интраназално приложение. Съединенията по принцип тряябва да имат малък размер на частиците, например от порядъка на пет (5) микрона или по-малко. Такива размери на частиците могат да бъдат получени чрез известни от нивото на техниката методи, например чрез микронизиране. Активното вещество се получава в херметизирана опаковка с подходящ пропелент, като хлорофлуоровъглерод (CFC), например дихлородифлуорометан, трихлоротрифлуорометан, или дихлоротетрафлуороетан, или въглероден диоксид или друг подходящ газ. Аерозолът може евентуално да съдържа и повърхностно активно вещество като • β
лецитин. Дозировката на лекарството може да бъде контролирана чрез измерителна клапа. Алтернативно активните ингредиенти може да се получат във формата на сух прах, например прахова смес на съединението в подходяща прахова основа като лактоза, нишесте, нишестени деривати като хидроксипропилметил целулоза и поливинилпиролидон (PVP). Праховият носител може да образува гел в назалната кухина.Праховият състав може да бъде представен в единична дозирана форма, например в капсули или гилза с желатин или пакетиран блистер, от който прахът може да се прилага посредством инхалатор.
Когато е желателно съставите могат да се получат с ентеросолвентна обвивка, предназначена за приложение с контролирано или забавено освобождаване на активното вещество.
Фармацевтичните състави за предпочитане са в единични дозирани форми. В такива форми съставите се подразделят на единични дози, съдържащи подходящо количество от активната компонента. Единичните дозирани форми могат да бъдат пакетирани препарати, като пакетът съдържа разделени количества от състава, като пакетирани таблетки, капсули и прахове в мускали или ампули. Също така единичните дозирани форми могат да бъдат капсули, таблетки, обвити таблетки, или самите те капсули, или те могат да бъдат подходящ брой на всеки от тези пакетирани форми.
Други подходящи фармацевтични носители и техните композиции са описани в Remington: The science and Practice of Pharmacy, 1995, Ed. E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19ft edition, Easton, Pennsylvania. Представителни фармацевтични препарати, съдържащи съединение от настоящето изобретение, са описани в примери 11 до 17.
Следващите състави и примери са представени да направят възможно срециалиста в областта по-ясно да може да разбере и да приложи настоящето изобретение. Те не трябва да се смятат като ограничаващи обхвата на изобретението, но изключително да се възприемат като илюстриращи и представящи го по-точно.
Направени са усилия да се осигури точността по отношение на използваните цифри (например количества, температури и други) но някои експериментални грешки и отклонения разбира се са възможни, които се дължат на различия като например при калибрирането, закръгляване на числата и подобни.
·· ····
ПРИМЕР 1
3-(4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-флуорофенил)пропан-1 -он
la) 1 -(4-Флуорофенил )-3 -(4-нитрофенил )пропенон
Разтвор на 11.05 g, 80 mmol 4-флуороацетофенон и 12.08 g, 80 mmol 4-нитробензалдехид в 120 mL етанол се охлажда на ледена баня. После реакционната смес се третира с разтвор на 9.86 g, 176 mmol калиев хидроксид в 80 mL вода, разбърква се още 30 min, после се концентрира in vacuo и се разрежда с вода. Полученият остатък се събира чрез филтриране и се промива с вода. Кристализира от етил ацетат/хексан и се получава цитираното съединение като кристално вещество с оранжев цвят, (16.98 g, 82.5%), т.т. 167-168.0°С. Анализ за CisHhjFNCL изчислено.
С 66.40, Н 3.72, N 5.16. Намерено:С 66.48, Н 3.65; N 5.29.
б) 3-(4-Аминофенил)-1 -(4-флуорофенил)пропан-1 -он
Смес от 10 g, 38.9 mmol 1-(4-флуорофенил)-3-(4-нитрофенил)пропенон и 1,0g 10%ов паладий/въглерод в 100 mL тетрахидрофуран и 100 mL етил ацетат се хидрогенират за 5h при температура на околната среда и налягане, използващо балон, напълнен с водород. Катализаторът се отделя чрез филтриране през Целитен пълнеж и филтратът се концентрира под вакуум. След пречистване чрез силика гел хроматография, елуиране с етил ацетат/хексан се получава цитираното съединение под форма на масло, което се втвърдява при стоене (8.17 g, 86%), т.т. 54-55°С.
в) 3-(4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-флуорофенил )-пропан-
1-он
• Λ
Смес от 1.17 g, 4.81 mmol 3-(4-аминофенил)-1-(4-флуорофенил)-пропан-1-он и 1.95 g, 9.62 mmol 2-хлоро-4,5-дихидро-1Н-имидазол сулфат (получен съгласно процедурата, описана в Trani, A and Bellasio, Е., J.Het.Chem.,1914, 11,257) в 20 mL се загрява при кипене на обратен хладник за 15 min. Реакционната смес се охлажда и се разрежда с 150 mL етил ацетат и се промива с 5%-ов разтвор на натриев хидроксид, и се изпарява под вакуум. Пречиства се чрез хроматография върху силика гел, като се елуира с 10%-ов метанол/дихлорометан, съдържащ 1% амониев хидроксид, и се получават 1.01 g (76.5%) 3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-1-(4-флуорофенил)пропан-1-он под форма на масло. Маслото се превръща в хидрохлоридна сол с т.т. 190.2-190.8°С. Анализ за C18H19CIFN3O· 0.2 Н2О:изчислено: С 61.52, Н 5.56, N 11.96; намерено: С 61.40, Н 5.47, N 11.97.
ПРИМЕР 2
Следващите съединения с формула 1а се получават като се използват аналогични методи, описани в пример 1, но се замества 4-флуороацетофенон в пример 1а със съответните съединения с формула 1а и се процедира по съответния начин.
3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-изопропоксифенил)-пропан-
1-он хидрохлоридна сол, т.т. 134-137°С. Анализ за C21H26CIN3OO.2 Н2О;изчислено: С 64.42, Н 6.80, N 10.73. Намерено: С 64.49, Н 6.69, N 10.86.
1-(2,4-дифлуорофенил)-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан-
1-он хидрохлорид, т.т. 154-157°С. Анализ за Ci8Hi8ClFN3O«0.2 Н2О; изчислено: С 58.52, Н 5.02, N 11.37. Намерено: С 58.56; Н 4.89, N 11.47.
-(4-хлорофенил)-3-[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан-1 -он хидрохлорид, т.т. 189-192°С. Анализ за С^Н^СШзО: изчислено: С 59.35, Н 5.26, N 11.54. Намерено: С 59.74, Н 5.33, N 11.70.
3-[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -фенил-пропан-1 -он .хидрохлоридна сол, т.т. 154-155°С . Анализ за C18H20CIN3O: изчислено: С 65.55; Н 6.11, N 12.74. Намерено:С 65.42, Н 6.09, N 12.81 • ·· ··«· · ···» • .· · · · · · • · ····· ·· · ···· ··· ···· · • ·· · ···· • ·· ··· ·· ··
-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-бензилоксифенил)-пропан-
1-он, т.т. 157-159°С , Анализ за C25H25CIN3O: изчислено: С 76.16, Н 6.31, N 10.52. намерено: С 74.90, Н 6.21, N 10.62.
3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-феноксиоксифенил)пропан-1-он оксалатна сол, т.т. 176.8-178.5°С. Анализ за C26H25N3O6: изчислено: С 65.67, Н 5.30, N 8.84. намерено: С 65.24, Н 5.22, N 8.83.
-[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-фенилфенил)-пропан-1 -он хидрохлоридна сол, т.т. 157-160°С. Анализ за C24H24CIN3OO.8 Н2О: изчислено: С 68.58, Н 6.14, N 10.00; намерено: С 68.39, Н 5.92, N 10.02.
1-(3,4-дифлуорофенил)-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан-
1-он хидрохлорид, т.т. 187-189°С.
3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-флуорофенил)пропан-1-он, т.т. 133-135°С. Анализ за: C18H18FN3O: изчислено: С 69.44, Н 5.83, N 13.50.
Намерено: С 69.19, Н 5.77, N 13.55.
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(3-флуорофенил)пропан-1 -он, т.т. 138-140°С, анализ за C18H18FN3O: изчислено: С 69.44, Н 5.83, N 13.50. намерено: С 69.17, Н 5.79, N 13.52.
1-(2,5-дифлуорофенил)-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-пропан1-он, хидрохлорид, т.т. 193-194°С, Анализ за Ci8Hi8ClF2N3O: изчислено: С 59.10, Н
4.96, N 11.49. Намерено: С 58.87, Н 4.93, N 11.48.
1-(3,5-дифлуорофенил)-3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан1-он хидрохлорид, т.т. 206-209°С. Анализ за Ci8Hi8ClF2N3O*0.2 Н2О: изчислено: С
58.52, Н 5.02, N 11.37. намерено: С 58.46, Н 5.16, N 11.19.
-(3,4-дихлорофенил )-3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан-1 он хидрохлорид, т.т. 193-195°С. Анализ за: C18H18CI3N3O: изчислено: С 54.22, Н 4.55, N 10.54. намерено: С 54.21, Н 4.48, N 10.55.
-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(2-флуоро-4-метокси-фенил)пропан-1-он хидрохлорид, т.т.151-153°С. Анализ 3a:Ci9H2iClFN3O2*0.5 Н2О: изчислено: С 58.99, Н 5.73, N 10.86. намерено: С 58.82, Н 5.61, N 10.96.
·· ····
1-(2,4-дихлорофенил )-3-(4-(4,5-дихидро4 Н-имидазол-2-ил амино )фенил]-пропан-1 он хидрохлорид, т.т. 173-175°С. Анализ за : C18H18CI3N3O: изчислено: С 54.22, Н 4.55, N 10.54. намерено: С 54.65, Н 4.58, N 10.56.
-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(6-метоксинафтален-2-ил)пропан-1-он, т.т. 147.5-156.0°С.
-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил амино)фенил ]-1 -(нафтален-2-ил)пропан-1 -он хидрохлорид, т.т. 162.7-163.7°С.
-(4,6-дихлоро-З-флуорофенил )-3 -(4-(4,5 -дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан-1-он хидрохлорид, т.т. 178-181°С. Анализ за C18H17CI3FN3O:
© изчислено: С 51.88, Н 4.11, N 10.08. намерено: С 51.84, Н4.08, N 10.16.
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-иимидазол-2-иламино)фенил]-1 -(2,3,4-трихлорофенил)пропан-1-он хидрохлорид, т.т.178-179°С. Анализ за Ci8H17CL|N3O0.65 Н2О: изчислено: С 48.60, Н 4.15, N 9.45. намерено: С 48.57, Н 3.89, N 9.61.
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(нафтален-1 -ил )-пропан-1 -он, т.т. 128.4-132.8°С.
ПРИМЕР 3
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он
За) 3-(4-Аминофенил)-1 -(4-морфолин-4-ил фенил )-пропан-1 -он
Смес от 0.56 g, 2.32 mmol 3-(4-аминофенил)-1-(4-флуорофенил)пропан-1-он (получен както е описано в пример 16) и 1.01 g, 11.62 mmol морфолин в 12 mL диметилсулфоксид се загрява до 100-110°С под атмосфера от азот за 12h. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с 150 mL етил ацетат, промива се със студена вода и разсол. Органичният слой се отделя, суши и се изпарява под вакуум и се получава цитираното съединение като масло, което се втвърдява при стоене.
·· ···· • · ··
Добив 0.6 g, 92%), т.т. 130-132°С. Анализ за C19H22NO2: изчислено: С 73.52, Н 7.14, N 9.03. намерено: С 73.13, Н 7.08, N 9.00.
36) 3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-морфолин-4-ил-фенил)пропан-1-он
По подобен начин като се следват процедурите описани в пример 1 с, но като се замени 3-(4-аминофенил)1-(4-флуорофенил)пропан-1-он с 3-(4-аминофенил)1-(4морфолин-4-илфенил)пропан-1-он и се осъществява съответната процедура, се получава 3-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)-пропан-1-он, т.т. 196-197.6°С. Анализ за C22H26N4O2 изчислено: С 69.82, Н ф 6.92, N 14.80. намерено: С 69.46, Н 6.90, N 14.77.
ПРИМЕР 4
3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-1-(2-флуоро-4-морфолин-4-ил-
3-(4-(4,5-Дихидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-1-(2-флуоро-4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он хидрохлорид, т.т. 168-171 °C. Анализ за C22H26CIFN4O2O.75 Н2О: изчислено: С 56.19, Н 6.21, N 12.55, намерено: С 59.13, Н 6.00, N 12.56, се получава по подобен начин на процедурите, описани в пример 3, но се замества 3(4-аминофенил)-1-(4-флуорофенил)-пропан-1-он в пример За с 3-(4-аминофенил)-1(2,4-дифлуорофенил)-пропан-1-он и се процедира по съответния начин.
ПРИМЕР 5
-(4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2 -ил-амино)фенил ]-1 -(4-(4-етоксикарбонилпиперазин-1 -ил)-фенил]-пропан-1 -он
5а) 4-{4-[3-(4-аминофенил)пропионил]фенил (пиперазин-1 -карбоксилна киселина
етилов естер
Смес от l.lg, 4.52 mmol 3-(4-аминофенил)-1-(4.флуорофенил)пропан-1-он, (получен както е описано в пример 16), 2.15 g, 13.57 mmol 1-етоксикарбонилпиперазин и 6.5 g, 4.98 mmol диизопропиламин в 10 mL диметилсулфоксид се загрява до 100-110°С за около 12h. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с 150 mL етил ацетат, промива се със студена вода и разсол. Органичният слой се отделя, суши се и се изпарява под вакуум. Пречиства се чрез силика гел хроматография, като се елуира с 60%-ов етил ацетат/хексан и се получава цитираното съединение, т.т. 106.3-106.7°С. Анализ за C22H27N3O: изчислено: С 69.27, Η 7.13,N 11.02.намерено: С 69.13, Н 7.04, N 11.03. 5б)3-[4-(4,5-Дихидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-1-(4-(4-етоксикарбонилпиперазин-1 -ил)фенил]пропан-1 -он
По подобен начин като се следва процедурата, описана в пример 1с, но се замества
3-(4-аминофенил)пропан-1 -он с 4-{4-[3-(4-аминофенил)-пропионил]-фенил}пиперазин-1-карбоксилна киселина етилов естер и се процедира съответно се получава 3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-1 -[4-(4-етоксикарбонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пропан-1-он, т.т. 150-151.2°С. Анализ за
C25H31N5O3: изчислено: С 66.79, Н 6.95, N 15.58. Намерено: С 66.42, Н 6.92, N 15.43.
ПРИМЕР 6
3-(4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-1 -(4-(4-метансулфонилпиперазин-1 -ил )фенил]-пропан-1 -он » · • · · · • · · ·
ο
6а) 2,2,2-Трифлуоро-М-{4-[3-(4-флуорофенил)-3-оксопропил]фенил}-ацетамид Смес от 3.34 g, 13.74 mmol 1-(4-аминофенил)-1-(4-флуорофенил)пропан-1-он (получен както е описано в пример 16), и 4.95 g, 48.96 mmol триетиламин в 70 mL дихлорометан се охлажда на ледена баня под азот. Сместа се обработва като се прикапва 5.14 g, 24.48 mmol трифлуорооцетен анхидрид. След като се разбърква 30 min в ледена баня сместа се утаява с 30 mL метанол и 30 mL фосфатен буфер при pH 7, и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се и се изпарява под вакуум. Пречиства се чрез силика гел хроматография, като се елуира с 20%-ов етил ацетат/хексан и се получават 0.45 g, 85% от цитираното съединение като твърдо вещество, М/S М 339. Продуктът се използва в следващия етап без следващо пречистване.
6Ь) 4-(4-{ 3 -[4-(2,2,2-Трифлуороацетиламино)фенил]пропионил } фенил)пиперазин-1 карбоксилна киселина трет-бутилов естер
По подобен начин като се следва процедурата, описана в пример 5, но се замества
3-(4-амино-фенил)-1 -(4-флуорофенил)пропан-1-он с 2,2,2-трифлуоро-Т4-{4-[3-(4флуорофенил)-3-оксопропил]фенил}ацетамид, и 1-етоксикарбонилпиперазин с 1трет-бутоксикарбонил-пиперазин в пример 5а се получава цитираното съединение като твърдо вещество с бежов цвят (добив 64%). Продуктът се използва в следващия етап без да се пречиства.
6с) 2,2,2-Т рифлуоро-N - { 4-[3 -оксо-3 -(4-пиперазин-1 -ил-фенил )пропил]фенил} ацетамид
Суспензия от 2.5 g, 4.95 mmol 4-(3-(4-(2,2,2-трифлуороацетиламино)-фенил]пропионил}-фенил)пиперазин-1-карбоксилна киселина трет-бутилов естер в 10 mL дихлорометан и 10 mL трифлуорооцетна киселина се разбърква на стайна • 999
9 9 • 9 • 999
температура за lh. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се разрежда с вода. Полученото бяло твърдо вещество се събира, промива се с вода, суши се под вакуум и се получават 1.93 g, 96% от цитираното съединение. Продуктът се използва в следващия етап без да се пречиства.
6d) 2,2,2-Трифлуоро-1Ч-(4-{ 3 -[4-(4-метансулфонилпиперазин-1 -ил)-фенил]-3 оксопропил } -фенил )-ацетамид
Разтвор на 0.45 g, 1.1 mmol 2,2,2-трифлуоро-М-{4-[3-оксо-3-(4-пиперазин-1илфенил)пропил]-фенил}-ацетамид се третира с 0.15 g, 1.32 mmol метансулфонил хлорид и 0.28 g, 2.75 mmol триетиламин в 5 mL Ν,Ν-диметил-формамид. Реакционната смес се разбърква за 15 min при 0°С, разрежда се с ледена вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният екстракт се промива с вода и разсол, суши се и се концентрира под вакуум и се получават 0.45 g, 85% от цитираното съединение като бяло твърдо вещество.
бе) 3-(4-Аминофенил)-1 -[4-(4-метансулфонилпиперазин-1 -ил)-фенил]-пропан-1 -он Смес от 0.43 g, 0.88 mmol 2,2,2-трифлуоро-М-(4-{3-[4-(4-метансулфонилпиперазин1-ил)-фенил]-3-оксопропил}-фенил]-ацетамид и разтвор на 0.61 g, 4.39 mmol калиев карбонат в 10 mL вода и 20 mL метанол се загрява на парна баня, после се разбърква при стайна температура за около 12 h. Реакционната смес се концентрира до една трета от обема, разрежда се със студена вода, и се екстрахира с дихлорометан. Органичният екстракт се промива с вода, разсол, суши се и се концентрира под вакуум. Пречиства се чрез силика гел хроматография, елуира се с 2%-ов метанол в дихлорометан и се получава цитираното съединение като бяло твърдо вещество, добив 0.28 g, 82%, т.т. 166.5-170.0°С.
6f) 3-[4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2-ил-амино)-фенил]-1 -[4-(4-метансулфонилпиперазин-1 -ил)-фенил]-пропан-1 -он
По подобен начин като се следват процесите, описани в пример 1с, но се замества
3-(4-амино-фенил)-1 -(4-флуорофенил)пропан-1 -он с 3-(4-аминофенил)-1-[4-(4метан-сулфонилпиперазин-1-ил)-фенил]-пропан-1-он и се процедира съответно, се получава: 3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил-амино)-фенил]-1 -[4-(4-метан-
4 · • е ··· V
·· · • • •
• · · • • ···
• ···· • · • • «
• · • • •
··· 4 ·· ·· ·
сулфонил-пиперазин-1 -ил)-фенил]-пропан-1 -он хидрохлорид, т.т. 160-163°С.
Анализ за C23H30CIN5O3SO.85 Н2О: изчислено: С 54.45, Н 6.30, N 13.80. намерено: С 54.49, Н 6.01, N13.80.
ПРИМЕР 7
Следващите съединения с формула 1а, където R1 е субституиран пиперазин-4-илфенил, се получават като се използват аналогични процедури, описани в примери 5 или 6, но като се замества 1-етоксикарбонилпиперазин съответно с други пиперазинови производни или метансулфонил хлорид с други халиди.
3-[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-1 -[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-пропан-1-он, т.т. 176-178°С. Анализ за^гзНгз^О: изчислено: С 70.56, Н 7.47, N 17.89. намерено: С 70.29, Н 7.38, N 17.80.
-[4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)фенил]-3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-пропан-1-он, т.т. 228-230°С. Анализ за C24H29N5O2: изчислено С 68.71, Н 6.97, N 16.69. намерено: С 68.33, Н 6.98; N 16.50.
3-[4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил-амино)фенил]-1-[2-(4-етоксикарбонилпиперазин-1-ил)-4-флуорофенил]-пропан-1-он хидрохлорид, хигроскопична пяна, анализ за C25H31CIFN5O3O.25 Н2О: изчислено7 С 58.84, Н 6.26, N 13.72. намерено: С 58.89, Н 6.26, N13.63.
-[4-(4,5-дихидро-1 Н-ими дазол-2-ил-амино)фенил]-1 -[4-(4-фуран-2-илоксикарбонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пропан-1-он, т.т. 181-184°С. Анализ за C27H29N5O3«0.25 Н2О:изчислено: С 688.12, Н 6.25, N 14.71. намерено: С 68.10, Н 6.18, N 14.69.
-[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -[4-(4-пропансулфонилпиперазин-1-ил)фенил]-пропан-1-он, т.т. 200-204°С. Анализ за C25H33N5O3SO.4H2O; изчислено: С 61.18, Н 6.94, N 14.27. намерено: С 61.10, Н 6.71, N 14.08.
3-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-(4-етиламино-карбонилпиперазин-1-ил)-фенил]-пропан-1-он, пяна, анализ за С25Нз2ХбО2*0.3Н2О: изчислено: С 66.14, Н 7.22, N 18.59. намерено: С 66.13, Н 7.22, N 18.34.
• · · · • · · · • · • ···
3-[4-(4,5-дихидро-1 Н-ими дазол-2-ил амино )фенил]-1 -[4-(4-етоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-флуорофенил]-пропан-1-он хидрохлорид, т.т. 213.5-214.3°С.
Анализ за C25H31CIFN5O3O.55H2O: изчислено: С 58.43, Н 6.30, N 13.63. намерено: С 58.44, Н 6.17, N 13.49.
3- (4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -[4-(4-пропоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]-пропан-1-он, т.т. 137-139°С. Анализ за C26H33N5O3: изчислено: С 67.36, Н 7.18, N 15.55. намерено: С 67.22, Н 7.13, N 15.11.
ПРИМЕР 8
4- (4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-флуорофенил)бутан-1 -он 'Ν'
8а) 1 -(4-Флуорофенил)-4-(4-нитрофенил)бутан-1 -он
Разтвор на 5.4 g, 23.7 mmol 4-(4-нитрофенил)бутирил хлорид и 2.6 mL, 26.2 mmol 4флуоробензен, разтворен в 25 mL въглероден дисулфид се обработва на порции с
4.1 g, 30.75 mmol алуминиев хлорид под атмосфера от азот. След като добавянето привърши реакционната смес се загрява до 60-70°С за около 12h. Получената смес се охлажда в ледена баня, обработва се с 12 mL концентрирана хлороводородна киселина и се разбърква 30 min. Смееста се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се отделя, промива се с 1N воден разтвор на натриев хидроксид, вода и разсол, суши се и се изпарява под вакуум. Пречиства се чрез силика гел хроматография, като се елуира с 5%-ов етил ацетат/хексан и се получава цитираното съединение като бяло твърдо вещество, добив 3.81 g, 56%. Продуктът се използва в следващия етап.
86) 4-(4-Аминофенил)-1 -(4-флуорофенил)бутан-1-он
Смес от 0.5g, 1.7 mmol 1-(4-флуорофенил)-4-(4-нитрофенил)бутан-1-он и 0.06 g 10%-ов паладий/въглерод в 15 mL етил ацетат и 5 mL тетрахидрофуран се хидрогенира при стайна температура като се използва балон напълнен с водород. Катализаторът се отделя чрез филтриране и филтратът се концентрира под вакуум.
• · ··
Пречиства се чрез силика гел хроматография, като се елуира с 10%-ов етил ацетат/ хексан и се получава цитираното съединение под форма на бяло твърдо вещество, добив 0.34 g, 78%. Продуктът се използва в следнащия етап.
8с) 4-(4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-флуоро-фенил)бутан-1 он
По подобен начин като се следва процедурата, описана в пример 1с, но се замества 3-(4-аминофенил)-1 -(4-флуорофенил)пропан-1 -он с 4-(4-аминофенил)-1 -(4-флуорофенил)бутан-1-он и съответно се процедира, се получава 4-(4-(4,5-дихидро-1Нимидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-флуорофенил)бутан-1 -он хидрохлорид, т.т. 171173°С. Анализ за C19H20CIFN3O: изчислено: С 63.07, Н 5.85, N 11.67. намерено: С 63.21, Н 5.89, N 11.72.
ПРИМЕР 9
-(2,3-Дихидробензо[ 1,4] диоксин-6-ил )-2-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-
9а) 1 -(2,3 -Дихидробензо[ 1,4] диоксин-6-ил)-2-(4-нитрофенокси)етанон
Смес от 1.03 g, 4.00 mmol 2-бромо-1-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-6-ил)етанон, 0.57 g, 4.00 mmol 4-нитрофенон и 1.63 g, 5.00 mmol цезиев карбонат в 10 mL сух Ν,Ν-диметилформамид се разбърква при стайна температура за lh. Реакционната смес се разрежда със студена вода. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се получават 1.19 g ,94% от цитираното съединение. Продуктът се използва в следващия етап без да се пречиства.
96) 1 -(4-Аминофенокси)-1 -(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-6-ил)етанон
Смес от 0.63 g, 2.0 mmol 1 -(2,3-дихидробензо[ 1,4]диоксин-6-ил)-2-(4-нитрофенокси)-етанон и 2.25 g, 10 mmol калаен хлорид дихидрат се разбърква при стайна температура за 3 дни. Реакционната смес се алкализира до pH 12 с 1N разтвор на натриев хидроксид и се обработва с 75 mL метанол и Целит. Получената смес се • · · ·
филтрира и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се промива с вода и разсол, и се екстрахира с етил ацетат. Органичният екстракт се промива с вода и разсол, суши се и след отделяне на разтворителя се получава цитираното съединение като кафяво масло (добив 0.70 g, 25%). Продуктът се използва в следващия етап без да се пречиства.
9с) 1 -(2,3 -Дихидробензо[ 1,4]диоксин-6-ил )-2-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)-фенокси]етанон
По подобен начин като се следват процедурите, описани в пример 1с, но се замества с 1-(4-аминофенокси)-1-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-етанон и се процедира по съответния начин се получава 1-(2,3-дихидробензо[1,4]диоксин-6ил )-2-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино )фенокси]етанон хидрохлорид, т.т. 108-172°С. MS 354 (М+1). Анализ за C19H20CIN3O4O.6 Н2О: изчислено: С 56.45, Н 5.38, N 10.44. намерено: С 56.86, Н 5.09, N 9.96.
ПРИМЕР 10
2-(4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенокси]-1 -(4-метоксифенил)етанон
2-(4-(4,5-Дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино )фенокси]-1 -(4-метоксифенил)етанон, т.т. 65.5-69.0°С. Анализ за С18Н2оСШзОз*0.7 Н2О: изчислено: С 57.74, Н 5.76, N
11.22. намерено: С 57.69, Н 5.40, N 10.93, се получава по подобен начин като се следват процедурите, описани в пример 9, но се замества 2-бромо-1-(2,3-дихидробензо(1,4]диоксин-6-ил)етанон в пример 9а с 2-бромо-1 -фенилетанон и се процедира по съответния метод.
• · · · ·· ····
ПРИМЕРИ
Състав за орално приложение
ингредиент %т/т
Активно вещество 20.0%
лактоза 79.5%
Магнезиев стеарат 0.5%
Компонентите се смесват и разпределят в капсули, всяка със съдържание 100 mg, като една капсула представлява приблизително цялата дневна дозировка.
ПРИМЕР 12
Състав за орално приложение
компонент %т/т
Активно вещество 20.0%
Магнезиев стеарат 0.5%
Натриева кроскарамелоза 2.0%
Лактоза 76.5%
PVP (поливинилпиролидон) 1.0%
Компонентите се събират и гранулират като се използва разтворител метанол. После съставът се суши и се формулира в таблетки, съдържащи около 20 mg от активното съединение. Използва се подходяща таблетираща машина.
• · · · • ·
ПРИМЕР 13
Състав за орално приложение
компонент количество
Активно вещество 1.0 g
Фумарова киселина 0.5 g
Натриев хлорид 2.0g
Метил парабен 0.15 g
Пропил парабен 0.05 g
Гранулирана захар 25.5 g
Сорбитол (70% -ов разтво 12.85 g
Veegum К (Vanderbilt Co.) l.Og
Ароматизиращо вещество 0.035 g
Оцветител 0.5 g
Дестилирана вода Количество до 100 ml
Съставките се смесват да образуват суспензия за орално приложение.
ПРИМЕР 14
Парентерална форма (IV)
компонент % т/т
Активно вещество 0.25 g
Натриев хлорид Количества за изотоничен разтвор
Вода за инжекции 100 ml
Активното вещество се разтваря в част от водата за инжекции. После се прибавя достатъчно количество натриев хлорид, като се разбърква, за да се получи изотоничен разтвор. Разтворът се нагласява до необходимото тегло с останалата вода за инжекции, филтрира се през 0.2 микрона мембранен филтър и се пакетира при стерилни условия.
ПРИМЕР 15
Състав за супозитории
компоненти % т/т
активно вещество 1.0%
полиетилен гликол 1000 74.5%
полиетилен гликол 4000 24.5%
Съставките се разтопяват заедно и се смесват на парна баня и се изливат в матрици, с общо тегло 2.5 g.
ПРИМЕР 16
Състав за локално приложение
компоненти grams
Активно вещество 0.2-2
Спан 60 2
Твин 60 2
Минерално масло 5
Петролатум 10
Метил парабен 0.15
Пропил парабен 0.05
ВНА (бутилов хидрокси анизол) 0.01
вода до 100
Всички съставки с изключение на водата се смесват, и се загряват до около 60°С при разбъркване. Прибавя се достатъчно количество вода при около 60°С и се разбърква енергично, за да се емулгира сместа от компоненти и после се прибавя вода около 100 g.
·♦ ···· • · ····· · · · ······ · · · · · ·
ПРИМЕР 17
Изготвени са няколко водни суспензии, съдържащи от 0.025 до 0.5% активно вещество под формата на назален спрей. Съставите евентуално могат да съдържат и неактивни компоненти, като микрокристална целулоза, наатриева карбоксиметилцелулоза, декстроза, и подобни. Може да се прибави и хлороводородна киселина, за да се нагласи pH. Назалните спрей форми могат да се отделят чрез измерваща помпа за назален спрей, която изпуска по 50-100 микролитра от състава, когато започне да действа. Такова типично разпределяне на дозирането е 2-4 спрей на всеки 4-12 h.
ПРИМЕР 18
In vitro изпитване на радиолигандната връзка на човешки тромбоцитни IP рецептори
Опитът на in vitro радиолигандната връзка на човешки тромбоцитни IP рецептори измерва силата на афинитета на свързване на потенциа.ни лекарства към даден обект.
За всяко изпитвано съединение концентрацията, която продуцира 50% инхибиране на свързването (IC50) и височината на изменението се определят, като се използват техники с подходяща итеративна крива. Ако радиолиганда Kd е известен, дисоциационната константа на инхибиране Ki за всяко лекарство се определя съгласно метода на Cheng & Prusoff (1973). За този рецептор типичното Kd е 1Е-8 когато се използват предните експериментални условия. Обикновено присъства отрицателния логаритъм на Ki (pKi).
Описание на експеримента Приготвени са следните буфери, като се използва най-чистата налична вода. Буфер за лизат : 10тМ Tris-HCl, 1.0 mM EDTA (ди-Na) pH 7.5 при 4°С
Опитен буфер: 20mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2
Воден буфер: 20mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2
1. Приготвяне на мембраната
7.4 при 25°С pH 7.4 при 4°С
250 ml богата на тромбоцити плазма се прехвърля в 250 ml центрофужни епруветки и се завърта при 6000 g за 10 min при 20°С. Пелетите след това се ресуспендират в IP лизатен буфер и се хомогенизират като се използва политрон (на позиция 7,1 х 20 sek, прекъсване), обемът наполучената смес се намалява до краен обем от 180 ml и се центрофугира за 15 min при 4°С. Пелетите след това отново се суспендират в IP експериментален буфер, протеиновата плътност се определя чрез ВСА метод (Pierce) и се съхранява в 2.0 ml ампули при -80°С за използване в следващия опит. За да се получи накрая 80% специфично свързване, се използва 50mg протеин/ опитна туба в сравнителен опит.
Крайната радиолигандна концентрация е 1 до ЗЕ-8М.
2. Сравнителен опит
Мембраните се размразяват при стайна температура и после се накисват в разреден опитен буфер до подходящата концентрация. В експерименталните тубички найнапред се поставя буфер, лекарство, радиолиганд и на края се прибавят мембраните. Експерименталните тубички се инкубират при 25°С за 60 min. Съдържанието на тубичките после се филтрира през 0.3% PEI предварително обработени стъклени фибърни филтърни подложки (GF/В) като се използва Packard Top Count с 96 ямки за събирането на клетките. След това тубичките се промиват три пъти с ледено студен 20 mM Tris-HCl, 5тМ MgCh, pH = 7.4 ( 3 X 0.5 ml/проба). Свързаната радиоактивност се определя като се използва течен сцинтилационен брояч. Съгласно тази процедура съединенията от изобретението са изпитани и се потвърждава, че са IP рецепторни антагонисти.
ПРИМЕР 19
Изследване на механична хипералгезия индуцирана с карагенан Противовъзпалителната/аналгетична активност на съединенията от това изобретение се определя чрез опит на карагенан-индуцирана механична хипералгезия, като се измерва инхибирането на хипералгезия в лапа на плъх, •4 ··<· ·«·· «·· · · · ·« · • · « · · · · · · · · ······· · · · · · · • · ·· · · · · ♦ * · · · · · ·· · ·· ··
индуцирана с карагенан, използвайки модификация на метода, описан в L.O.Randall и J. J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957,11,409-419, и Vinegard et alJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969,166,96-103.
Мъжки плъхове Sprague-Dawley (130-150 g) се претеглят и произволно се определят в групите за третиране (п=10). За да се индуцира механична хипералгезия плъховете леко се анестезират с халотан и се прилага 1% карагенан или вехикул 1 (100ml) върху плантарната повърхност на лявата задна лапа. На плъховете се прилага вехикул 10mg/kg пер ос или 1 mg/kg интравенозно) или съединение от това изобретение (1,3, 10,30 и 100 mg/kg пер ос) или (0.3,1.0 3.0 и 10 mg/kg интравенозно) един час преди тестването. Механичната хипералгезия се отчита като се използва Analgesy-meter (UGO BASLE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy). Третираните c вехикул или карагенан задни лапи се поставят на върха на апарата, обърнати надолу с платарната повърхност на ходилото. След това се прилага постоянно увеличаваща се сила върху дорсалната повърхност на лапата. Силата, при която плъхът захочва да дърпа лапата, да се мъчи да се освободи или да издава звукове, се отчита като крайна точка на опита.
Третираните групи се сравняват като се използва еднопосочен анализ на изменение на силата на отдръпване на лапата. (RESP). Сравнението се прави по двойки за групите, на които е приложено лекарство и за тази група, на която е приложен вехикул, като се използва стратегията на Fisher LSD и методиката на Dunn. Процентното инхибиране на механичната хипералгезия се калкулира за всяко животно и средната стойност на ID50 се отчита, като се използва следния сигмоиден модел:
% инхибиране = 100/ (1 + ехр ((Ш50 - доза/N)) където ID50 е дозата от съединението, която е необходима да инхибира половината от максималния отговор (например 100% в този модел) и η е параметър на изкривяване. Съединенията от изобретението показват, че са активни при това изследване.
ПРИМЕР 20
Изпитване на механична хипералгезия, индуцирана с пълен адювант на Freund. Противовъзпалителната/аналгетична активност на съединенията от това изобретение също може да бъде определена, като се използва модел на артритна болка при плъхове, индуцирана с адювант, където болката се определя чрез отговора на животните при притискане на възпаления крак, като се използва модификация на метода, описан в J. Hylden et al., Pain, 1989, 37,229-243. Модификацията включва преценка на хипералгезията вместо на промените в активността на гръбначно- мозъчните неврони.
Накратко плъховете се претеглят и произволно се определят в третирани групи. За да се индуцира механична хипералгезия плъховете леко се анестезират с халотан и после се прилага 100 ml пълен адювант на Freund или физиологичен серум на плантарната повърхност на лявата задна лапа. 24h по-късно и един час преди тестването на плъховете се прилага орално вода ( вехикул) или съединение от това изобретение. Механичната хипералгезия се измерва като се използва Analgesy-meter (UGO BASLE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy). Третираните c физиологичен разтвор или карагенан задни лапи се поставят на върха на апарата, като плантарната повърхност на ходилото е обърната надолу. След това се прилага постоянно увеличаваща се сила към дорсалната повърхност на лапата и силата, при която плъхът започва да дърпа лапата, мъчи се да се освободи или издава звуци, се отчита като крайна точка на опита.
Процентното инхибиране се отчита за всяко животно с формулата: 100x((c/d-c/v) (s/v-c/v) където c/d е силата на отдръпване на лапата за третираната с карагенан лапа при животно, на което е приложено лекарствено съединение; c/v е силата на отдръпване на лапата за третираната с карагенан лапа при животно, на което е приложен вехикул; и s/v е силата на отдръпване на лапата за третирана с физиологичен разтвор лапа при животно, на което е приложен вехикул. Значенията се определят като се използва t-тест на Student.
• ·
Съединенията от изобретението се показват активни при това изследване.
ПРИМЕР 21
Инхибиране на контракциите на пикочния мехур, при предизвикано
изоволуметрично разтягане на мехура при плъхове.
Инхибирането на контракциите на пикочния мехур се определя чрез опит, при който се използва модификация на метода, описан в С.А. Maggi et al., J.Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984,230,500-513.
Накратко мъжки плъхове Sprague-Dawley (200-250 g) се теглят и произволно се разпределят в третираните групи. През уретрата се вкарва катетър в пикочния мехур, който предизвика контракции на пикочния мехур и се инфузира 5 mL горещ физиологичен разтвор. Ритмични контракции се получават при около 30% от животните. Съединенията от изобретението (0.1, 0.3 или 1.0 mg/kg) се прилагат интравенозно в началото на всяка редовна ритмична контракция. После се измерват ефектите от ритмичните контракции.
Съединенията от изобретението са активни в този опит.
ПРИМЕР 22
Изследване инхибирането на обемно-индуцирани контракции при плъхове.
Инхибирането на контракциите на пикочния мехур се определя чрез опит, който използва модификация на метода, описан в S.S.Hedge et al., Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (August 27-30) 1996, Abstract • 126.
Женски плъхове Sprague-Dawley се анестезират c уретан и се подготвят инструментално за интравенозно прилагане на лекарствените съединения,и в някои случаи се измерва артериалното налягане, сърдечната честота и вътрешното налягане в пикочния мехур. Ефектът от тестваните съединения обемноиндуцираните контракции на пикочния мехур се определя в отделни групи животни. Рефлексът на индуцираните контракции върху обема на пикочния мехур се предизвиква след пълнене на пикочния мехур с физиологичен разтвор.
Тестваните съединения се прилагат интравенозно по кумулативен начин на
• · • · · ·
интервали от 10 min. Прилага се атропин 0.3 mg/kg в края на изследването като позитивен контрол.
Съединенията от изобретението показват активност при това изпитване.
ПРИМЕР 23
Премахване на хипотензията при плъхове, индуцирана с ендотоксин
Септичен шок, понякога отнасян към ендотоксичен шок, се причинява от наличието на инфекциозни агенти, в частност бактериални ендотоксини в кръвния поток и се характеризира чрез хипотензия и дисфункция на органите. Много симптоми на септичен шок, по-специално хипотензията се индуцират при плъхове чрез прилагане на бактериални ендотоксини. Способността на съединението да инхибира хипотензията, индуцирана с ендотоксини дава възможност по-рано да се предвиди полезността на съединението при лечението на септичен или ендотоксичен шок.
Активността на съединенията от изобретението при лечение на септичен или на ендотоксичен шок се определя чрез измерване на премахването на индуцираната с ендотоксин хипотензия при плъхове, като се използва модификация на метода, описан в M.Giral et al., British Journal of Pharmacology, 1969,118,1223-1231. Накратко, възрастни плъхове (>200 g) се анестезират чрез инхалационна анестезия и феморалните артерии и вени са канюлират, за да се вкара трансдуктор за измерване на кръвното налягане и да се осигури съответният път за прилагане на лекарственото съединение. Те се поставят в изолатори на Мауо още докато са под влияние на анестезията. След излизането от анестезия и стабилизирането на сърдечната честота и кръвното налягане (което обикновено изисква около 30 min ), интравенозно се прилага ендотоксин ( 50 mg/kg E.coli и 25 mg/kg Salmonella). Проследяват се измененията в кръвното налягане и сърдечната честота. След един час съединенията от изобретението или вехикула също се прилагат интравенозно под непрекъснат мониторен контрол на кардиоваскуларните параметри през следващите три часа. Отговорите се представят в проценти по отношение на инициалното диастолично кръвно налягане. Значенията се определят като се • * • · · · • · • · · ·
използва t-тест на Student.
Съединенията от изобретението показват активност при това изпитване.
Когато настоящето изобретение се описва с позоваване към специфични негови варианти, би трябвало да се разбира от средния специалист в областта на техниката, че много изменения могат да бъдат направени и могат да бъдат заменени еквиваленти, без да се излиза от истинския дух и обхват на изобретението. Освен това могат да бъдат направени много модификации за да се пригодят специални условия, материали, състави от материали, процеси, процедурен стадий или стадии към обективния дух и обхват на настоящето изобретение. Всички такива модификации са предвидени като включващи се в обхвата на претенциите, приложени към това описание.

Claims (22)

1. Съединения с обща формула (I) където
R1 е евентуално субституиран арил; в който:
R1 е субституиран евентуално с един, два или три заместители, независимо избрани от (СгСб)алкил, алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, халоген, халогеноалкил, хидрокси, хидроксиалкил, нитро, циклоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, метилендиокси, етилендиокси, или евентуално субституиран хетероциклил;
R е водород, (С1-Сб)алкил или халоген;
А е -С(О)-(СН2> или С(О)-СН2-О- и знаменателят η е цяло число от 2 до 6 включително; или техни индивидуални изомери, рацемични или нерацемични смеси на изомери, фармацевтично приемливи соли или солвати.
2. Съедиинения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А е -С(О)(СН2)- и η е 2.
3. Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че R1 е арил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от (Смалкил, алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, халоген, етилендиокси или евентуално субституиран хетероциклил.
4. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че R1 е фенил евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от халоген, алкокси, или евентуално субституиран хетероциклил.
5. Съединения съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че R1 е фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от халоген или алкокси.
6. Съединения съгласно претенция 5, или индивидуален изомер, рацемична или нерацемична смес или тяхна фармацевтично приемлива сол или солват, характеризиращи се с това, че могат да представляват.
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-флуорофенил)пропан-1 -он,
1 -(2,4-дифлуорофенил)-4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан1-он
1 -(4-хлорофенил)-4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)-фенил]-пропан-1 -он
1 -(2,4-дихлорофенил)-4-[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-пропан-1 он
4-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(фенил)пропан-1-он, или
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(2-флуоро-4-метокси-фенил)пропан-1-он
7. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че R1 е фенил, субституиран с един, два или или заместители, независимо избрани от евентуално субституиран морфолин-4-ил, евентуално субституиран пиперазин-4-ил, хлоро или флуоро.
8. Съединения съгласно претенция 7, характеризиращи се с това, че R1 е фенил, субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от евентуално субституиран морфолин-4-ил, евентуално субституиран пиперазин-4-ли, хлоро или флуоро.
9. Съединения съгласно претенция 8, или техни индивидуални изомери, рацемична или нерацемична смес от изомери, фармацевтично приемливи соли или солвати, характеризиращи се с това, че могат да представляват:
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-морфолин-4-ил)-пропан-1 он
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(2-флуоро-4-морфолин-4илфенил)пропан-1 -он
4-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил амино )фенил]-1-(4-(етил амино-карбонил )пиперазин-4-ил фенил )-пропан-1 -он
4-(4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-(етокси-карбонил)пиперазин-4-ил-2-флуорофенил]пропан-1 -он
4-[4-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1 -(4-(метан-сулфонил)пиперазин-4-илфенил]-пропан-1-он, или
4-(4-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил амино)фенил]-1-(4-(п-пропансулфонил )пиперазин-4-илфенил]пропан-1 -он.
10. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че R е водород.
11 .Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че
А е-С(0)-СН2-0
12. Съединения съгласно претенция 11, характеризиращи се с това, че R1 е арил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от (См) алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, халоген, етилендиокси, евентуално субституиран морфолин-4-ил, или евентуално субституиран хетероциклил.
13. Съединения съгласно претенция 12, характеризиращи се с това, че R1 е фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от (См) алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, халоген, етилендиокси, евентуално субституиран морфолин-4-ил, или евентуално субституиран пиперазин-4-ил.
14. Съединения съгласно претенция 13, характеризиращи се с това, че R1 е фенил, евентуално субституиран с един, два или три заместители, независимо избрани от алкокси или етилендиокси.
15. Съединения съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че R е водород.
16. Фармацевтичен състав, характеризиращ се е това, че съдържа терапевтично ефективно количество от поне едно съединение според коя да е претенция от 1 до 15 в смес с поне един фармацевтично приемлив носител.
·· ···· • · · • · · · · • · · · • · · ·
17. Фармацевтичен състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че поне едно съединение според коя да е претенция от 1 до 15 е подходящо за приложение на пациенти със заболявания, които се облекчават чрез лечение с IP рецепторни антагонисти.
18. Съединения съгласно претенция от 1 до 15 за използване при лечение или профилактика на болестни състояния.
19. Използване на съединения съгласно претенции от 1 до 15 за приготвяне на лекарства за лечение или профилактика на заболявания, които се подобряват чрез третиране с IP рецепторни антагонисти.
20. Използване съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че болестните състояния са свързани с болка, възпаление, заболяване на уринарния тракт, респираторни заболявания от алергии или астма, едемни образования или хипотензивни съдови заболявания.
21. Метод за получаване на съединения с формула I, както се описани в коя да е претенция от 1 до 15, характеризиращ се с това, че реагира съединение с формула в която А1 е -(СН2)п- или -СН2О- и Хи R2 η са както са дефинирани в претениця 1, със съединение с формула (ПГ където X е халоген, и се получава съединение с формула (I) • · където R1, R2 и А са дефинирани както в претеция 1, и по желание съединение I може да се превърне във фармацевтично приемлива сол.
22. Съединения съгласно претенции от 1 до 15, характеризиращи се с това, че са получени чрез метод, както е защитен в претенция 21, или чрез някой еквивалентен метод.
BG107814A 2000-11-14 2003-05-14 Субституирани производни на 2-фениламиноимидазолин фенил кетон като ip антагонисти BG107814A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24888800P 2000-11-14 2000-11-14
PCT/EP2001/012776 WO2002040453A1 (en) 2000-11-14 2001-11-05 Substituted 2-phenylaminoimidazoline phenyl ketone derivatives as ip antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107814A true BG107814A (bg) 2004-02-27

Family

ID=22941114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107814A BG107814A (bg) 2000-11-14 2003-05-14 Субституирани производни на 2-фениламиноимидазолин фенил кетон като ip антагонисти

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1339694B1 (bg)
JP (1) JP4108474B2 (bg)
KR (1) KR100562605B1 (bg)
CN (1) CN1267423C (bg)
AR (1) AR035502A1 (bg)
AT (1) ATE305002T1 (bg)
AU (1) AU2180802A (bg)
BG (1) BG107814A (bg)
BR (1) BR0115291A (bg)
CA (1) CA2427900A1 (bg)
CZ (1) CZ20031596A3 (bg)
DE (1) DE60113563T2 (bg)
EC (1) ECSP034602A (bg)
ES (1) ES2248413T3 (bg)
HU (1) HUP0303156A3 (bg)
IL (1) IL155436A0 (bg)
MA (1) MA26958A1 (bg)
MX (1) MXPA03004073A (bg)
NO (1) NO20032142D0 (bg)
NZ (1) NZ525330A (bg)
PA (1) PA8532201A1 (bg)
PE (1) PE20020602A1 (bg)
PL (1) PL362549A1 (bg)
RU (1) RU2284995C2 (bg)
SK (1) SK7222003A3 (bg)
UY (1) UY27023A1 (bg)
WO (1) WO2002040453A1 (bg)
YU (1) YU37203A (bg)
ZA (1) ZA200303413B (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060171945A1 (en) * 2003-02-14 2006-08-03 Critchley Hilary Octavia D Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
CN100372532C (zh) * 2003-05-01 2008-03-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作ip拮抗剂的咪唑啉-2-基氨基苯基酰胺
WO2005000247A2 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation 4-carboxamido quinoline derivatives for use as nk-2 and nk-3
CA2530538A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Keith Roger Bley Thiophenylaminoimidazolines as prostaglandin i2 antagonists
JP2009524619A (ja) * 2006-01-27 2009-07-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｎｓ障害の処置のための２−イミダゾールの使用
CN101528710B (zh) 2006-10-19 2012-11-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氨基甲基-4-咪唑类
EP2086959B1 (en) 2006-11-02 2011-11-16 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
CN101535298A (zh) 2006-11-16 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 取代的4-咪唑类化合物
CN101557810B (zh) 2006-12-13 2012-11-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为痕量胺相关受体（taar）的配体的新的2-咪唑类
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
UA98951C2 (ru) 2007-02-02 2012-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аминооксазолины и лекарственное средство, которое их содержит
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
AU2008270445A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (TAARs)
WO2009003867A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
CA2694362A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as taar-ligands
JP5341084B2 (ja) 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
WO2011080132A2 (en) 2009-12-17 2011-07-07 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Compounds, compositions and methods for controlling biofilms
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
WO2014143592A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by inhibition of prostanoid ip receptors
WO2014143591A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Allergan, Inc. Inhibition of neovascularization by simultaneous inhibition of prostanoid ip and ep4 receptors
US9827225B2 (en) * 2016-01-25 2017-11-28 Jenivision Inc. Use of prostacyclin antagonists for treating ocular surface nociception
MY195528A (en) 2016-03-17 2023-01-30 Hoffmann La Roche 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889868A (en) * 1984-12-20 1989-12-26 Rorer Pharmaceutical Corporation Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds
GB9506188D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Amidine derivatives
NZ331480A (en) * 1997-09-04 2000-02-28 F 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004513940A (ja) 2004-05-13
RU2284995C2 (ru) 2006-10-10
NO20032142L (no) 2003-05-13
CA2427900A1 (en) 2002-05-23
ES2248413T3 (es) 2006-03-16
PL362549A1 (en) 2004-11-02
MXPA03004073A (es) 2003-09-04
HUP0303156A3 (en) 2004-03-29
MA26958A1 (fr) 2004-12-20
BR0115291A (pt) 2003-08-19
EP1339694B1 (en) 2005-09-21
YU37203A (sh) 2006-05-25
UY27023A1 (es) 2002-06-20
KR20030065512A (ko) 2003-08-06
SK7222003A3 (en) 2004-05-04
NZ525330A (en) 2004-10-29
PA8532201A1 (es) 2002-08-26
ATE305002T1 (de) 2005-10-15
AR035502A1 (es) 2004-06-02
CN1267423C (zh) 2006-08-02
CN1474813A (zh) 2004-02-11
JP4108474B2 (ja) 2008-06-25
DE60113563D1 (de) 2006-02-02
NO20032142D0 (no) 2003-05-13
WO2002040453A1 (en) 2002-05-23
CZ20031596A3 (cs) 2004-01-14
EP1339694A1 (en) 2003-09-03
IL155436A0 (en) 2003-11-23
HUP0303156A2 (hu) 2004-01-28
AU2180802A (en) 2002-05-27
PE20020602A1 (es) 2002-07-08
KR100562605B1 (ko) 2006-03-17
DE60113563T2 (de) 2006-07-13
ZA200303413B (en) 2004-08-02
ECSP034602A (es) 2003-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107814A (bg) Субституирани производни на 2-фениламиноимидазолин фенил кетон като ip антагонисти
JP4481344B2 (ja) クロマン置換ベンゾイミダゾール誘導体及び酸ポンプ阻害剤としてのそれらの使用
KR100608501B1 (ko) 페닐알킬설폰아미드,아미노페닐알킬설폰아미드,페닐우레아및아미노페닐우레아유도체
RU2241702C2 (ru) Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения
JP2003527368A (ja) Ｉｐアンタゴニストとしてのカルボン酸誘導体
JP3971299B2 (ja) α−１アドレナリン作動性拮抗薬としてのキナゾリン誘導体
US6417186B1 (en) Substituted-phenyl ketone derivatives as IP antagonists
JP2002504543A (ja) ムスカリン受容体拮抗剤として２−アリールエチル−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン誘導体
KR100559015B1 (ko) Ｉｐ 길항제로서의 알콕시카보닐아미노 벤조산 또는알콕시카보닐아미노 테트라졸릴 페닐 유도체
JP2010540628A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
PT902018E (pt) Derivados de 2- (arilfenil) amino-imidazolina
KR100777876B1 (ko) 프로스타글란딘 ｉ2(ｉｐ) 길항제로서 이미다졸린-2-일아미노페닐 아마이드
ES2260425T3 (es) Derivados de acido alcoxicarbonilamino-heteroaril-carboxilico como antagonistas ip.
JP2009513521A (ja) プロスタグランジンｉ２アンタゴニストとしてのチオフェニルアミノイミダゾリン類
EA014236B1 (ru) Новые пиперазиновые производные диалкилоксиндолов
AU2002221808B2 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists
AU2002221808A1 (en) Substituted 2-phenylaminoimidazoline Phenyl Ketone Derivatives as IP Antagonists
US5051420A (en) 4-substituted-3-1H-imidazol-1-,2,5-thiadiazoles as antiarrhythmic agents
AU2004233571B2 (en) Imidazolin-2-ylaminophenyl amides as IP antagonists
AU2002253060A1 (en) Alkoxycarbonylamino heteroaryl carboxylic acid derivatives as IP antagonists