BG107058A - Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
BG107058A
BG107058A BG107058A BG10705802A BG107058A BG 107058 A BG107058 A BG 107058A BG 107058 A BG107058 A BG 107058A BG 10705802 A BG10705802 A BG 10705802A BG 107058 A BG107058 A BG 107058A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
alkyl
methyl
alk
azetidin
Prior art date
Application number
BG107058A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG66001B1 (en
Inventor
Daniel Achard
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Bruno Filoche
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Publication of BG107058A publication Critical patent/BG107058A/en
Publication of BG66001B1 publication Critical patent/BG66001B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

The invention concerns pharmaceutical compositions containing as active principle a compound of formula wherein: R1 represents a -N(R4)R5, -N(R4)-Co-R5, -N(R4)-SO2R6 radical or one of its pharmaceutically acceptable salts, the novel derivatives of the given formula, their pharmaceutically acceptable salts and their preparation. 21 claims

Description

Фармацевтични състави съдържащи азетидинови производни, нови азетидинови производни и тяхното получаванеPharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави съдържащи по принцип като активен компонент поне едно съединение с формула:The present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as a general rule, at least one compound of the formula as active ingredient:

(I) или негови фармацевтично приемливи соли, нови производни с формула (I), техни фармацевтично приемливи соли и тяхното получаване.(I) or its pharmaceutically acceptable salts, novel derivatives of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts and their preparation.

Съединение с формула (I) за което R2 и R3 представляват фенилови радикали, Rx представлява радикала -N(R4)SO2R6, R4 представлява фенилов радикал и R6 представлява метилов радикал е описано като междинно от синтезата в патент WO99/01451. Другите съединения и техните фармацевтично приемливи соли са нови и като такива образуват част от изобретението.A compound of formula (I) for which R 2 and R 3 represent phenyl radicals, Rx represents a radical -N (R 4 ) SO 2 R 6 , R 4 represents a phenyl radical and R 6 represents a methyl radical is described as intermediate in the synthesis of the patent WO99 / 01451. The other compounds and their pharmaceutically acceptable salts are novel and as such form part of the invention.

Във формула (I)In formula (I)

R] представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2 -R6,R 1 represents the radical -N (R 4 ) R 5 , -N (R 4 ) -CO-R 5, -N (R 4 ) -SO 2 -R 6 ,

R2 u R3, еднакви или различни, представляват ароматни радикали избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -СООН, COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,R 2 and R 3 , the same or different, represent aromatic radicals selected from phenyl, naphthyl and indenyl, these aromatic radicals being unsubstituted or substituted by one or more halogen, alkyl, alkoxy, formyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-a1k , cyano, -COOH, COOalk, -CONR 7 R 8, -CO-NH-NR 9 R 10, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8; the heteroaromatic radical is selected from benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl,

2,3-дихидробензотиенилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, ф изохинолилов, пиролилов, пиридилов, пиримидилов, хинолилов, 1,2,3,4- тетрахидроизохинолилов, триазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, COOalk, -CO-NH-NR9R10,2,3-dihydrobenzothienyl, furyl, imidazolyl, isochromanyl, fluoroquinolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, triazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic unsaturated radicals, may alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, -COOH, COOalk, -CO-NH-NR 9 R 10 ,

-CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,-CONR 7 R 8 , -alk-NR 9 R 10 , alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl or hydroxyalkyl,

R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -(CRn)(R12)-Ar, Ar, циклоалкил или норборнил,R 4 represents the radical -C (R n ) (R 12 ) -Het, -Het, - (CR n ) (R 12 ) -Ar, Ar, cycloalkyl or norbornyl,

R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8 , алкокси, Ar , Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R 5 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, Ar, Het, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens,

Rg представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8 , alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R 8 represents a hydroxyalkyl, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 radical, alk-NR 7 R 8 , alkoxy, Ar, Het, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens,

R7 u R8, еднакви или различни, представляваш водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 7 and R 8 , being the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly another is attached a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2,R 9 and R 10 , identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, -COOalk, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, -alk-O-alk, hydroxyalkyl, or else R 9 and R 10 form together with the nitrogen atom to which one is attached a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units containing optionally another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, - CS-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, -alk-O-alk or -CO-NH 2 ,

Rn представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het, -CH2Ar, CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R n represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl, Ar, Het, -CH 2 Ar, CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens,

R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или пък Rn и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 12 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl or alkyl optionally substituted by one or more halogens, or else R n and R 12 form together with carbon an atom to which is attached a saturated mono or bicyclic ring having 3 to 10 chain units, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

Аг представлява фенилов, нафтилов или инденилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, *СООН, COOalk,Ar represents a phenyl, naphthyl or indenyl radical, these various radicals being optionally substituted by one or more halogens, alkyl, alkoxy, -CO-alk, cyano, * COOH, COOalk,

-CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, -alk-NR15R16, -NR15R16, алкилтиоалкил, формил, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-циклоалкил, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, -NHCOalk, NHCOOalk или при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,-CONR 13 R 14 , -CO-NH-NR 15 R 16 , alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, -alk-NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , alkylthioalkyl, formyl, CF 3 , OCF 3 , Het, -O-alk-NH-cycloalkyl, SO 2 NH 2 , hydroxy, hydroxyalkyl, -NHCOalk, NHCOOalk or at 2 adjacent carbon atoms with dioxymethylene,

Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма,Het is a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units and containing one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy , nitrogen heterocycles are optionally in their N-oxide form,

R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 13 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от Вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, alk представлява алкилов или алкиленов радикал.R 15 and R 16 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 15 and R 16 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, alk represents an alkyl or alkylene radical.

В предшестващите дефиниции и тези които следват, освен при противоположно споменаване, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкоксовите радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми.In the foregoing definitions, and the following, except to the contrary, the alkyl and alkylene radicals and moieties and alkoxy radicals and moieties are straight or branched and contain from 1 to 6 carbon atoms and cycloalkyl radicals contain from 3 to 10 carbon atoms.

Между алкиловите радикали могат да бъдат цитирани радикалите метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, сек-бутил, изо-бутил, терц-бутил, пентил, хексил. Между алкокси радикалите могат да бъдат цитирани радикалите метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, п-бутокси, изо-бутокси, сек-бутокси, терц-бутокси, пентилокси.Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl may be mentioned among the alkyl radicals. Alkoxy radicals may be cited as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy.

Между циклоалкиловите радикали, могат да бъдат цитирани радикалите циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил.Among the cycloalkyl radicals may be mentioned the radicals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.

Терминът халоген включва хлор, флуор, бром и йод.The term halogen includes chlorine, fluorine, bromine and iodine.

Между хетероциклите представени като Het, могат да бъдат цитирани следните хетероцикли: бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.Among the heterocycles represented as Het, the following heterocycles may be cited: benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, cinolin, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrazole, pyrrole, pyridine, imidazolin, indolin, indolinyl, indole , piperazine, triazole, furan, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, these heterocycles are optionally substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy, OCF 3 or CF 3 radicals.

Съединенията с формула (I) могат да се представят под формата на енантиомери и диастереоизомери. Тези изомери и техни смеси също са част от изобретението.The compounds of formula (I) may be presented in the form of enantiomers and diastereomers. These isomers and mixtures thereof are also part of the invention.

За предпочитане, съединенията с формула (I) са тези за коитоPreferably, the compounds of formula (I) are those for which

R] представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-SO2 -R6,R 1 represents the radical -N (R 4 ) R 5 , -N (R 4 ) -SO 2 -R 6 ,

R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,R 2 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl , pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 , -alk-NR 9 R 10 , alkylsulfanylalkylsulfanylalkylsulfanyl; or hydroxyalkyl,

R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 , -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,R 3 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl , pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 , -alk-NR 9 R 10 , alkylsulfanylalkylsulfanylalkylsulfanyl; or hydroxyalkyl,

R4 представлява радикала -C(R11)(R12)-Het, -Het,-C(Rn)(R12)-Ar, Ar или норборнил,R 4 represents the radical -C (R 11 ) (R 12 ) -Het, -Het, -C (R n ) (R 12 ) -Ar, Ar or norbornyl,

R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,R 5 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl,

R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,R 6 represents the radical hydroxyalkyl, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl,

R7 u R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 7 and R 8 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units, optionally other, is attached a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или хидроксиалкил или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или W бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, оксо, хидроксиалкил, или -CO-NH2,R 9 and R 10 , identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, -alk-O-alk or hydroxyalkyl, or else R 9 and R 10 form together with the nitrogen atom to which a saturated or unsaturated mono is attached or a W bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units containing optionally another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, or -CO-NH 2 ,

Rn представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8 , алкоксиалкил, Ar , Het,R n represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl, Ar, Het,

-CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,-CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens,

R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7Rg, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или пък Rn и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 12 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R g , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl or alkyl optionally substituted by one or more halogens, or else R n and R 12 form together with carbon an atom to which is attached a saturated mono or bicyclic ring having 3 to 10 chain units, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -CONR13R14, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, или при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,Ar represents a phenyl or naphthyl radical, these various radicals being optionally substituted by one or more halogens, alkyl, alkoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 13 R 14 , alkylsulfonyl, -alk-NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , CF 3 , OCF 3 , SO 2 NH 2 , hydroxy, hydroxyalkyl, or at 2 adjacent carbon atoms with dioxymethylene,

Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма, и по-специално Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.Het is a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units and containing one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted by one or more alkyl radicals, alkoxy, halogen, oxo, hydroxy, nitrogen heterocycles are optionally in their N-oxide form, and in particular Het represents a heterocycle selected from benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrrole, pyridine, imidazole, indole, isoquinoline, thiol iazole, furan, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, these heterocycles are optionally substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy, OCF 3 or CF 3 radicals.

R]3 u R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 1 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units containing optionally another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R1S и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 15 and R 16 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 1 S and R 16 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing optionally attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

Още по-преференциално, съединенията с формула (I) са избрани между следните съединения:Even more preferably, the compounds of formula (I) are selected from the following compounds:

Rj представлява радикала -N(R4)-SO2 R6,R 1 represents the radical -N (R 4 ) -SO 2 R 6 ,

R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 или хидроксиалкил,R 2 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 hydroxyalkyl

R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилоВ, тиазолилов и тиенилоВ пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 или хидроксиалкил,R 3 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is chosen from pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatics radicals may be unsubstituted or substituted with halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 or hydroxyalkyl,

R4 представлява -Het или Аг,R 4 represents -Het or Ar,

R6 предстаВлява радикала хидроксиалкил или алкил,R 6 represents a hydroxyalkyl or alkyl radical,

R7 и R8, еднакви или различни, представляват Водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 7 and R 8 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly another is attached a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -CONR13R14, -alk-NRi5R16, -NR15Ri6 , CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси или хидроксиалкил,Ar represents a phenyl or naphthyl radical, these different radicals being optionally substituted with one or more halogen, alkyl, alkoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 13 R 14, -alk-NRi 5 R 16, -NR 15 Ri 6 CF 3 , OCF 3 , SO 2 NH 2 , hydroxy or hydroxyalkyl,

4«, Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от Вериги и съдържа един или повече хетероатоми избрани между кислород, сяра и азот, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, оксо, хидрокси, и по-специално Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,4 ", Het represents a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units and containing one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, optionally substituted by one or more alkyl radicals, alkoxy, halogen, oxo, hydroxy , and in particular Het represents a heterocycle selected from benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrrole, pyridine, imidazole, indole, isoquinoline, thiazole, thiadiazoline, furanthioline, furan and are optionally substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxyl, OCF 3 or CF 3 radicals,

R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 13 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals,

R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали.R 15 and R 16 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 15 and R 16 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals.

Между предпочитаните съединения, могат да бъдат цитирани следните съединения:Among the preferred compounds, the following compounds may be cited:

№{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-14-(6-хлоропирид-2-ил)0*·No. {1- [Bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -14- (6-chloropyrid-2-yl) 0 * ·

V метил-сулфонамид,V methyl sulfonamide,

Н-{Г[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(6-етилпирид-2-ил)метил-сулфонамид, №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-хинол-6-ил-метилсулфонамид,N- {R [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -L- (6-ethylpyrid-2-yl) methyl-sulfonamide, No. {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl ] -Azetidin-3-yl} -1H-quinol-6-yl-methylsulfonamide,

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)мешил]-азетидин-3-ил} -N-xuH0A-5-uA-MemuAсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) mesyl] -azetidin-3-yl} -N-xuH0A-5-yl-methyl-sulfonamide,

Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-изохинол-5-ил-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -1H-isoquinol-5-yl-methylsulfonamide,

К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-М-пирид-3-ил-метилсулфонамид, и-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-М-(1-оксид-пирид-3-ил)Сметилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N-pyrid-3-yl-methylsulfonamide, and- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidine -3-yl} -N- (1-oxide-pyrid-3-yl) methylsulfonamide,

N-(lR,2S,4S)-6unukAo[2,2, l]xenm-2-UA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,N- (1R, 2S, 4S) -6unucco [2,2,1] xenine-2-UA-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -methylsulfonamide,

N-(lR,2R,4S)-6uuukAo[2,2,l]xenm-2-UA-N-{l-[6uc-(4-xAopo<]>eHUA)MemuA]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,N- (1R, 2R, 4S) -6uuukAo [2,2,1] xenin-2-UA-N- {1- [6uc- (4-xAopo <]> eHUA) MemuA] azetidin-3-yl} - methylsulfonamide,

И-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5-дифлуорофенил)метилеулфонамид, #**·N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, # ** ·

W N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (thiazol-2-yl) -methylsulfonamide,

М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-И-(3-метоксифенил)метилеулфонамид, №{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3-хидроксифенил)метилеулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -N- (3-methoxyphenyl) methylsulfonamide, No. {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3 -yl} -1H- (3-hydroxyphenyl) methylsulfonamide,

N-{l-[6uc-(4-XAOpo4>eHUA)-MemuA]a3emuguH-3-UA}-N-(3-xugpokcuMemuAфенил)-метилсулфонамид,N- {1- [6uc- (4-XAOpo4> eHUA) -MemuA] a3emuguH-3-UA} -N- (3-methylphenyl) -methylsulfonamide,

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил} -1Ч-(метилсулфонил)-3аминобензоат етил,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -1H- (methylsulfonyl) -3-aminobenzoate ethyl,

К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(1-изобутил-пиперид-4ил)-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (1-isobutyl-piperid-4-yl) -methylsulfonamide,

Ν-6βΗ3ΐΐΛ-Ν-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидии-3-ил}амин,6-6βΗ3ΐΐΛ-Ν- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine,

Ц-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуоробензил)амин,N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorobenzyl) amine,

М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Г'1-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид,N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1'- (3,5-difluorobenzyl) methylsulfonamide,

Н-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид,N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (pyrid-3-yl-methyl) methylsulfonamide,

К-{1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-К-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, (RS)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-fluoro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, (RS) -N- {1 - [(4- chlorophenyl) -pyrid-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -L- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide,

^)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил} -N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)-N-{l-[(4-xAOp<^eHUA)-nupug-4-uA-MemuA]-a3emuguH-3-uA}-N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (И)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (8)-№{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азетидин-3-ил}-№(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)-N-{l-[(4-XAopc^eHUA)-nupui^gim-5-uA-MemuA]-a3emuguH-3-UA}-N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (И)-Х-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (5)-№{1-[(4-хлорофенил)-пириш1дин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-№-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техни оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли.N) - N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -L- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (S) -N- {1- [(4-chlorophenyl) -pyrid-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (RS) -N- {1 - [(4-xAOp <^ eHUA ) -Nupug-4-uA-MemuA] -a3emuguH-3-uA} -N- (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide, (N) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-4-yl- methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide, (S) -N {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-4-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide, (RS) -N- {1 - [(4-XAopc ^ eHUA) -nupui-gim-5-uA-MemuA] -a3emuguH-3-UA} -N- (3 , 5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (N) -X- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrimidin-5-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5dif fluorophenyl) -methylsulfonamide, (S) -N {1 - [(4-chlorophenyl) -pyridin-5-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, No. {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) benzylsulfonamide, their optical isomers and their pharmaceutically acceptable salts.

Съединенията с формула (I) за които R3 представлява радикала -N(R4)R5 в който R5 е водороден атом, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2R<5, R4 е радикала -C(Rn)(R12)-Ar или -C(Rn)(R12)-Het и R12 е водороден атом, могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схема:Compounds of formula (I) for which R 3 represents the radical -N (R 4 ) R 5 in which R 5 is a hydrogen atom, -N (R 4 ) -CO-R 5 , -N (R 4 ) -SO 2 R <5, R 4 is the radical -C (R n ) (R 12 ) -Ar or -C (R n ) (R 12 ) -Het and R 12 is a hydrogen atom, can be prepared according to the following reaction scheme:

В тези формули R2, R3, R6 и Rn имат същите значения както ВъВ формула (I), Rb представлява радикала Аг или Het, Ar и Het имат същите значения както Във формула (I) и Hal представлява халогенен атом и за предпочитане хлор или бром.In these formulas R 2 , R 3 , R 6 and R n have the same meanings as in Formula (I), Rb represents the radical Ar or Het, Ar and Het have the same meanings as in Formula (I) and Hal represents a halogen atom and for preferably chlorine or bromine.

Етапът а обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 15 и 30 °C, в присъствието на алкално вещество като триалкиламин (например триетиламин, дипропилетиламин) или в среда на пиридин, при температура между 0 и 30 °C.Step a is typically carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, chlorinated solvent (e.g. dichloromethane, chloroform) at a temperature included between 15 and 30 ° C in the presence of an alkaline substance such as trialkylamine (e.g. triethylamine, dipropylethylamine or dipropylethylamine) in pyridine medium at a temperature between 0 and 30 ° C.

Етапът b се осъществява в присъствие на среда от метанол, в автоклав, при температура включена между 50 и 70 °C.Step b is carried out in the presence of a methanol medium in an autoclave at a temperature between 50 and 70 ° C.

Етапът с обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител, като хлориран разтворител (например дихлорометан), в присъствие на натриев триацетоксиборохидрид и оцетна киселина, при температура близка до 20 °C.The step is usually carried out in an inert solvent medium, such as a chlorinated solvent (eg dichloromethane), in the presence of sodium triacetoxyborohydride and acetic acid, at a temperature close to 20 ° C.

Етапът d обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), в присъствието на амин като триалкиламин (например триетиламин), при температура включена между 5 °C и 20 °C.Step d is typically carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, chlorinated solvent (e.g. dichloromethane, chloroform), in the presence of an amine such as trialkylamine (e.g. triethylamine), at a temperature included between 5 ° C and 20 ° C.

Производните Rb-CORn са комерсиализирани или могат да бъдат получени съгласно методите описани например от R. С. LAROCK, Coprehensive Organic Transformations, VCH editor.The Rb-COR n derivatives are commercialized or can be obtained according to the methods described, for example, by R. C. LAROCK, Coprehensive Organic Transformations, VCH editor.

Производните Hal-SO3R6 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез халогениране на съответни сулфонови киселини, именно in situ в присъствие на хлоросулфонилизоцианат и алкохол, в среда на халогениран разтворител (например дихлорометан, хлороформ).The Hal-SO 3 R 6 derivatives are commercialized or can be obtained by halogenating the corresponding sulfonic acids, namely in situ in the presence of chlorosulfonylisocyanate and alcohol, in a halogenated solvent medium (eg dichloromethane, chloroform).

Производните Hal-COR5 са комерсиализирани или могат да Сп>дат получени чрез халогениране на съответни карбоксилни киселини, именно in situ в присктВие на тионил хлорид, в среда на халогениран разтворител (например дихлорометан, хлороформ).The Hal-COR 5 derivatives are commercialized or can be obtained by halogenating the corresponding carboxylic acids, namely in situ in the presence of thionyl chloride, in a medium of halogenated solvent (e.g. dichloromethane, chloroform).

Азетидините 1 могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от KATRITZKY A. R. et coll, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) или DAVE P. R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) и в примерите. Обикновенно се работи съгласно следната реакционна схема:Azetidines 1 can be prepared by the application or adaptation of the methods described by KATRITZKY A. R. et coll, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) or DAVE P. R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) and in the Examples. It is usually operated according to the following reaction scheme:

АA

HYDROXYLAMINEHYDROXYLAMINE

СP

YY

В тези формули R2 и R3 имат същите значения както ВъВ формула (I) и Hal представлява хлорен или бромен атом.In these formulas, R 2 and R 3 have the same meanings as in formula (I) and Hal represents a chlorine or bromine atom.

В етап А, се работи за предпочитане в среда на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С (например етанол, метанол), евентуално в присъствие на хидроксид на алкален метал, при температурата на кипене на реакционната среда.In step A, it is preferable to operate in an inert solvent medium such as aliphatic alcohol 1-4C (eg ethanol, methanol), optionally in the presence of an alkali metal hydroxide, at the reflux temperature of the reaction medium.

В етап В, редукцията обикновенно се осъществява, посредством хидрид на литий и алуминий, в среда на тетрахидрофуран при температурата на кипене на реакционната среда.In step B, the reduction is usually effected, by lithium and aluminum hydride, in tetrahydrofuran medium at the reflux temperature of the reaction medium.

В етап С, се работи в присъствието на среда на инертен разтворител като алифатен алкохол 1-4С (например етанол, метанол), в присъствието на натриев хидрогенкарбонат, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.In step C, it is operated in the presence of an inert solvent medium such as aliphatic alcohol 1-4C (e.g. ethanol, methanol), in the presence of sodium hydrogen carbonate, at a temperature included between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.

В етап D, се работи по метода описан от GRISAR М. et coll, dans J. Med. Chem., 885 (1973). Образува се магнезиево бромирано производно, след това взаимодейства с нитрил, в среда на етер като етилов етер, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда. След хидролиза с алкохол, междинният имин се редуцира in situ с натриев борохидрид при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.In step D, the method described by GRISAR M. et coll, dans J. Med. Chem., 885 (1973). A magnesium brominated derivative is formed, then reacted with nitrile in an ether medium such as ethyl ether at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction medium. After hydrolysis with alcohol, the intermediate imine is reduced in situ with sodium borohydride at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.

Производните R2-CO-R3 са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от KUNDER N. G. et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997);The R 2 -CO-R 3 derivatives are commercialized or can be obtained by applying or adapting the methods described by KUNDER NG et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997);

MORENO-MARRAS M„ Eur. J. Med. Chem.. 23 (5) 477 (1988); SKINNER et coll.. J. Med. Chem.. 14 (6) 546 (1971); HURN Ν. K.. Tet. Lett.. 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. et coll.. Tet. Lett.. 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R. D. et coll., J. Org. Chem.. 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et coll., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R.MORENO-MARRAS M „Eur. J. Med. Chem .. 23 (5) 477 (1988); SKINNER et coll .. J. Med. Chem .. 14 (6) 546 (1971); HURN Ν. K .. Tet. Lett .. 36 (52) 9453 (1995); MEDICES A. et coll .. Tet. Lett .. 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R. D. et al., J. Org. Chem .. 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et coll., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R.

et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1809 (1996); FR-96-2481 et JP-94261393.et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1809 (1996); FR-96-2481 et JP-94261393.

Производните R3Brca комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от BRANDSMA L. et coll., Synth. Comm., 20 (11) 1967 et 3153 (1990); LEMAIRE M. et coll., Synth. Comm., 24 (1)95(1994); GODA H. et coll., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).The R 3 Brca derivatives are commercialized or can be obtained by applying or adapting the methods described by BRANDSMA L. et coll., Synth. Comm., 20 (11) 1967 et 3153 (1990); LEMAIRE M. et coll., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); H. et al., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).

Производните R2CN са комерсиализирани или могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на методите описани от BOUYSSOU Р. et coll, J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et coll., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et coll., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et coll., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).The R 2 CN derivatives are commercialized or can be obtained by applying or adapting the methods described by BOUYSSOU P. et coll, J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et al., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et al., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).

Съединенията c формула (I) за които R, представлява радикала -N(R4)R5 могат да бъдат получени съгласно следната реакционна схемаThe compounds of formula (I) for which R represents the radical -N (R4) R 5 can be prepared according to the following reaction scheme

R5(R4)NHR 5 (R 4 ) NH

В тези формули R2, R3, R4 и R5 имат същите значения както във формула (I).In these formulas, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as in formula (I).

Тази реакция обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като хлориран разтворител (например дихлорометан), в присъствие на натриев триацетоксиборохидрид и оцетна киселина, при температура близка до 20 °C.This reaction is usually carried out in an inert solvent medium such as a chlorinated solvent (eg dichloromethane), in the presence of sodium triacetoxyborohydride and acetic acid, at a temperature close to 20 ° C.

Съединенията HN(R4)R5 са комерсиализирани или могат да бъдат получени по класическите методи известни на специалиста от областта или чрез прилагане или адаптиране на методите описани от Park К.К. et coll., J. Org. Chem., 60 (19) 6202 (1995); Kalir A. et coll., J. Med. Chem., 12 (3) 473 (1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40 (9) 1216 (1975); Zaugg Η. E., J. Org. Chem., 33 (5) 2167 (1968); Med. Chem., 10 128 (1967); J. Am. Chem. Soc., 2244 (1955); Chem. Ber., 106,2890 (1973); Chem. Pharm. Bull., 16 (10)1953 (1968); Bull. Soc. Chim. Fr., 835 (1962).The HN (R 4 ) R 5 compounds are commercialized or can be prepared by conventional methods known to one of ordinary skill in the art or by application or adaptation of the methods described by Park K.K. et al., J. Org. Chem., 60 (19) 6202 (1995); Kalir A. et al., J. Med. Chem., 12 (3) 473 (1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40 (9) 1216 (1975); Zaugg Η. E., J. Org. Chem., 33 (5) 2167 (1968); Med. Chem., 10 128 (1967); J. Am. Chem. Soc., 2244 (1955); Chem. Ber., 106,2890 (1973); Chem. Pharm. Bull., 16 (10) 1953 (1968); Bull. Soc. Chim. Fr., 835 (1962).

Азетидините 2 могат да бъдат получени чрез окисляване на съответни азетидиноли, за предпочитане в среда на диметилсулфоксид, посредством комплекса триоксид на сяра-пиридин, при температура близка до 20 °C или посредством диметилсулфоксид, в присъствие на оксалил хлорид и триетиламин, при температура включена между -70 °C е -50 °C.The azetidines 2 can be prepared by oxidizing the corresponding azetidinols, preferably in dimethyl sulfoxide medium, by means of the sulfur pyridine trioxide complex at a temperature close to 20 ° C or by dimethyl sulfoxide in the presence of oxalyl chloride and triethylamine, at a temperature between -70 ° C is -50 ° C.

Съединенията с формула (I) за които Rt представлява радикала -N(R4)COR5 или -N(R4)SO2R6 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:Compounds of formula (I) for which R t represents the radical -N (R 4 ) COR 5 or -N (R 4 ) SO 2 R 6 can be prepared by the following reaction scheme:

Hal-SO.R.Hal-SO.R.

ΟΟ

В тези формули , R2, R3, R4, R5 u R6 имат същите значения както във формула (I) и Hal представлява халогенен атом, за предпочитане хлор.In these formulas, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as in formula (I) and Hal represents a halogen atom, preferably chlorine.

Етапите а и b обикновенно се осъществяват в среда на инертен разтворител, като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), в присъствие на амин като триалкиламин (например триетиламин), при температура включена между 5 °C и 20 °C.Steps a and b are typically carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, chlorinated solvent (eg dichloromethane, chloroform) in the presence of an amine such as trialkylamine (eg triethylamine) at a temperature between 5 ° C and 20 ° C.

Съединенията с формула (I) за които Rj представлява радикала -N(R4)-SO2-R6 за който R4 е радикала Het или Аг могат да бъдат получени по следната реакционна схема:The compounds of formula (I) for which R 1 represents the radical -N (R 4 ) -SO 2 -R 6 for which R 4 is the Het or Ar radical can be prepared by the following reaction scheme:

FLFL

N-\msN- \ ms

В тези формули , R2, R3 u R6 имат същите значения както във формула (I), Rd представлява радикала Аг или Het (Het и Аг имат същите значения както във формула (I)) и Ms представлява метилсулфонилокси радикал.In these formulas, R 2 , R 3 and R 6 have the same meanings as in formula (I), Rd represents the radical Ar or Het (Het and Ar have the same meanings as in formula (I)) and Ms represents the methylsulfonyloxy radical.

Етапът а обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, в присъствие на трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.Step a is typically carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate, at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.

Етапът b обикновенно се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 15 °C и 30 °C, в присъствие на алкално вещество като триалкиламин (например триетиламин, дипропилетиламин) в среда на пиридин, при температура между 0 °C и 30 °C.Step b is typically carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, chlorinated solvent (e.g. dichloromethane, chloroform) at a temperature included between 15 ° C and 30 ° C, in the presence of an alkaline substance such as trialkylamine (e.g. triethylamine, dipropylethylamine) medium of pyridine, at a temperature between 0 ° C and 30 ° C.

Етапът с за предпочитане се осъществява, В среда на инертен разтворител като диоксан, в присъствие на CsCO5, при загряване на обратен хладник на реакционната смес.The step is preferably carried out in an inert solvent such as dioxane, in the presence of CsCO 5 , under reflux of the reaction mixture.

Производни за които Rd представлява азотиран N-оксиден хетероцикъл могат да бъдат не окислени редуцирани съединения съгласно метода описан от SANGHANEL Е. et coll, Synthesis 1375 (1996).Derivatives for which Rd represents a nitrided N-oxide heterocycle may be non-oxidized reduced compounds according to the method described by SANGHANEL E. et coll, Synthesis 1375 (1996).

Производните Rd-NH-SO2R<5 могат да бъдат получени по следната реакционна схема:The Rd-NH-SO 2 R <5 derivatives can be obtained by the following reaction scheme:

Hal-SO2-R6 Hal-SO 2 -R 6

Rd-NH2 ----------► Rd-NH-SO<Rr Rd-NH 2 ---------- ► Rd-NH-SO <R r

В тези формули Hal представлява халогенен атом и Rd представлява радикала Het или Аг. Реакцията се осъществява в среда на инертен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), при температура включена между 15 °C и 30 °C, в присъствие на алкално вещество като триалкиламин (например триетиламин, дипропилетиламин) в среда на пиридин, при температура включена между 0 °C и 30 °C.In these formulas Hal represents a halogen atom and Rd represents the radical Het or Ar. The reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, chlorinated solvent (eg dichloromethane, chloroform) at a temperature included between 15 ° C and 30 ° C in the presence of an alkaline substance such as trialkylamine (eg triethylamine, dipropylethylamine) in a medium of pyridine, at a temperature of between 0 ° C and 30 ° C.

Производни за които Rd представлява азотиран N-оксиден хетероцикъл могат да бъдат получени по метода описан от RHIE R., Heterocycles, 41 (2) 323 (1995).Derivatives for which Rd represents a nitrous N-oxide heterocycle can be obtained by the method described by RHIE R., Heterocycles, 41 (2) 323 (1995).

Съединенията с формула (I) също могат да бъдат получени по следната реакционна схема:The compounds of formula (I) can also be prepared by the following reaction scheme:

R.-CO-R.R.-CO-R.

R?Sr + R.-CHOR ? Sr + R.-CHO

R.-CHOH-R.R.-CHOH-R.

r 2—CHBr--R3 r 2 —CHBr - R 3

В тези формули Rx, R2 u R3 имат същите значения както във формула (I) и Ph представлява фенил.In these formulas, R x , R 2 and R 3 have the same meanings as in formula (I) and Ph represents phenyl.

Етапът а обикновенно се осъществява в среда от алкохол, такъв като метанол, в присъствието на натриев борохидрид, при температура близка до 20 °C.Step a is typically carried out in an alcoholic medium such as methanol in the presence of sodium borohydride at a temperature close to 20 ° C.

В етап Ь, се получава магнезиево бромирано производно при взаимодействие, в среда на инертен разтворител като етилов етер или тетрахидрофуран, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес.In step b, a magnesium brominated derivative is obtained by reaction, in an inert solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature included between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.

Етапът с се осъществява посредством агент за халогениране като бромоводородна киселина, тионил бромид, тионил хлорид, смес на трифенилфосфин и тетрабромид или тетрахлорметан, в среда на оцетна киселина или инертен разтворител като дихлорометан, хлороформ, тетрахлорметан или толуен, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.The step c is carried out by means of a halogenating agent such as hydrobromic acid, thionyl bromide, thionyl chloride, a mixture of triphenylphosphine and tetrabromide or tetrachloromethane, in acetic acid medium or an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, temperature tetrachloromethane and the reflux temperature of the reaction medium.

Етапът d се осъществява посредством водород, в присъствие на паладиев карбид, в среда на алкохол като метанол, при температура близка до 20 °C.Step d is carried out by hydrogen, in the presence of palladium carbide, in an alcohol medium such as methanol at a temperature close to 20 ° C.

Етапът е се осъществява в среда на инертен разтворител като ацетонитрил, в присъствие на карбонат на алкален метал (например калиев карбонат) и калиев йодид, при температура включена между 20 °C и температурата на кипене на реакционната среда.The step is carried out in an inert solvent medium such as acetonitrile, in the presence of an alkali metal carbonate (e.g. potassium carbonate) and potassium iodide, at a temperature included between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.

Производните R3Br и производните R2-CHO са комерсиализирани или могат да бъдат получени по методите описани например от R. С. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.The R 3 Br derivatives and the R 2 -CHO derivatives are commercialized or can be obtained by the methods described, for example, by R. C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.

Съединенията c формула (I) за които Rt представлява радикалаThe compounds of formula (I) for which R t represents the radical

Jim..Jim ..

w*· -N(R4)-SO2-R6 за който R4 е радикала пиперид-4-ил евентуално заместен при азота с алкилов радикал, могат също да бъдат получени по следната реакционна схема:w * · -N (R 4 ) -SO 2 -R 6 for which R 4 is a piperid-4-yl radical optionally substituted on nitrogen by an alkyl radical may also be prepared by the following reaction scheme:

В тези формули R2, R3 и R6 имат същите значения както въВ формула (I) и alk представлява алкилов радикал и Re представлява терц-бутилкарбонилокси радикал.In these formulas, R 2 , R 3 and R 6 have the same meanings as in formula (I) and alk represents an alkyl radical and Re represents a tert-butylcarbonyloxy radical.

Етапът а се осъществява в среда на инертен разтворител като хлориран разтворител (например дихлорометан), в присъствие на хидрид като натриев триацетоксиборохидрид и оцетна киселина, при температура включена между 0°С и температурата на кипене на реакционната среда.Step a is carried out in an inert solvent medium such as a chlorinated solvent (e.g. dichloromethane), in the presence of a hydride such as sodium triacetoxyborohydride and acetic acid, at a temperature included between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.

Етапът b обикновенно се осъществяват в среда на инертен разтворител, като тетрахидрофуран, диоксан, хлориран разтворител (например дихлорометан, хлороформ), в присъствие на амин като триалкиламин (например триетиламин), при температура включена между 5 °C и 20 °C.Step b is usually carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, chlorinated solvent (eg dichloromethane, chloroform) in the presence of an amine such as trialkylamine (eg triethylamine) at a temperature between 5 ° C and 20 ° C.

Етапът с се осъществява посредством солна киселина, в среда на диоксан при температура включена между 0 °C температурата на кипене на реакционната среда.The step c is carried out by hydrochloric acid in a dioxane medium at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.

Етапът d се осъществява чрез всеки, известен на специалиста от областта, за алкилиране амин без да се засяга остатъка на молекулата. Може например да се използва алкил халогенид, в присъствие на органична база като триетиламин, хидроксид на алкален метал (например сода, поташ), евентуално в присъствие на тетрабутиламониев бромид, в среда на инертен разтворител като диметилсулфоксид, диметилформамид или пиридин, при температура включена между 20 и 50 °C.Step d is carried out by anyone known to one of skill in the art to alkylate an amine without affecting the rest of the molecule. For example, an alkyl halide may be used in the presence of an organic base such as triethylamine, an alkali metal hydroxide (e.g. soda, potash), optionally in the presence of tetrabutylammonium bromide, in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide or pyridine, including pyridine 20 and 50 ° C.

Съединенията с формула (I) за които Rx представлява радикала -N(R4)-SO2-R6 за който R4 е фенилов радикал заместен с радикала пиролид-1-ил могат също да бъдат получени чрез въздействие с пиролидин върху съединение с формула (I) съответно за която Rx представлява радикала -N(R4)SO2R6 за който R4 е фенилов радикал заместен с халогенен атом.Compounds of formula (I) for which R x represents the radical -N (R 4 ) -SO 2 -R 6 for which R 4 is a phenyl radical substituted with the pyrrolid-1-yl radical can also be prepared by action of pyrrolidine on a compound of formula (I), respectively, for which Rx represents the radical -N (R 4 ) SO 2 R 6 for which R 4 is a phenyl radical substituted by a halogen atom.

Тази реакция се осъществява за предпочитане, в среда на диметилсулфоксид, при температура включена между 50 и 95 °C.This reaction is preferably carried out in dimethyl sulfoxide at a temperature between 50 and 95 ° C.

Разбирамо е за човек с тази професия, че за прилагане на методите съгласно изобретението описани преди това, ако е необходимо могат да бъдат въвеждани защитни групи на амино, хидрокси и карбокси функциите за да се избегнат вторични реакции. Тези групи са такива, за които се предвижда да бъдат отстранени без да се засяга остатъка от молекулата. Като примери за защитни групи на амино функцията могат да бъдат цитирани карбамати на терцбутил или метил, които могат да бъдат възстановени посредством йодотриметилсилан или алил посредством паладиеви катализатори. Като примери на защитни групи на хидрокси функцията, могат да бъдат цитирани триетилсилил, терц-бутилдиметилсилил които могат да бъдат възстановени посредством тетрабутиламониев флуорид или пък асиметрични ацетали (например метоксиметил, тетрахидропиранил) с регенерация посредством солна киселина. Като защитни групи на карбокси функциите могат да бъдат цитирани естери (например алил, бензил), оксазоли и 2-алкил-1,3-оксазолини. Други използваеми защитни групи са описани от GREEN Т. W. et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons.It is understood by one of ordinary skill in the art that, for the application of the methods of the invention previously described, protecting groups of amino, hydroxy and carboxy functions may be introduced if necessary to avoid secondary reactions. These groups are those which are intended to be removed without affecting the rest of the molecule. Tertbutyl or methyl carbamates, which can be reduced by iodotrimethylsilane or allyl by palladium catalysts, may be cited as examples of amino function protecting groups. Examples of hydroxy function protecting groups may be cited triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl which can be reduced by tetrabutylammonium fluoride, or asymmetric acetals (e.g. methoxymethyl, tetrahydropyranyl) with hydrochloric acid regeneration. Esters (for example allyl, benzyl), oxazoles and 2-alkyl-1,3-oxazolines may be cited as protecting groups of carboxy functions. Other usable protecting groups are described by GREEN T. W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons.

Съединенията c формула (I) могат да бъдат пречиствани no известни обичайни методи, например, кристализация, хроматография или екстракция.The compounds of formula (I) can be purified by known conventional methods, for example, crystallization, chromatography or extraction.

Енантиомерите на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени чрез раздвояване на рацемати, например чрез хроматография в херална колона, съгласно PIRCKLE W.H. et coll., asymmetric synthesis, vol. 1, academic Press (1983) или чрез образуване на соли или чрез синтеза като се излиза от предшественици chiraux. Диастереоизомерите могат да бъдат получени, съгласно известни класически методи (кристализация, хроматография или като се излиза от предшественици chiraux).The enantiomers of the compounds of formula (I) can be obtained by cleavage of racemates, for example, by chromatography on a herbal column according to PIRCKLE W.H. et coll., asymmetric synthesis, vol. 1, academic Press (1983), either by the formation of salts or by synthesis starting from chiraux precursors. Diastereoisomers can be prepared according to known classical methods (crystallization, chromatography, or starting from chiraux precursors).

Съединенията с формула (I) могат евентуално да бъдат трансформирани в соли с добавяне на неорганична или органична киселина и чрез въздуйствие с такава киселина в среда на органичен разтворител като алкохол, кетон, етер или хлориран разтворител. Тези соли също са част от изобрпетението.The compounds of formula (I) may optionally be transformed into salts by the addition of inorganic or organic acid and by irradiation with such acid in an organic solvent medium such as alcohol, ketone, ether or chlorinated solvent. These salts are also part of the invention.

Като примери на фармацевтично приемливи соли могат да бъдат цитирани следните соли: бензенсулфонат, бромхидрат, хлорхидрат, цитрат, етансулфонат, фумарат, глюконат, йодат, изетионат, малеат, метансулфонат, метилен-бис-Ь-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сулфат, тартарат, теофилинацетат и р-толуенсулфонат.The following salts may be cited as examples of pharmaceutically acceptable salts: benzenesulfonate, bromhydrate, chlorhydrate, citrate, ethanesulfonate, fumarate, gluconate, iodate, isethionate, maleate, methanesulfonate, methylene bis-L-oxinafatoate, , salicylate, succinate, sulfate, tartrate, theophylline acetate and p-toluenesulfonate.

Съединенията с формула (I) притежават интересни фармакологични свойства. Тези съединения притежават силен афинитет към канабиноидните рецептори и специално тези от вида СВ1. Това са антагонисти на рецептор СВ1 и следователно са полезни при лечение и предотвратяване на заболявания отнасящи се до централната нервна система, имунната система, сърдечносъдовата или ендокринна система, дихателната система, стомашно-чревния апарат и до заболявания на възпроизводството (Hollister, Pharm. Rev.;38, 1986, 1-20, Reny et Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe et Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophsiology, 459, Murphy L. and Barth A. Eds, CRC Press, 1992).The compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds have a strong affinity for cannabinoid receptors, and especially those of the CB1 species. These are CB1 receptor antagonists and are therefore useful in treating and preventing diseases related to the central nervous system, immune system, cardiovascular or endocrine system, respiratory system, gastrointestinal system, and reproductive disorders (Hollister, Pharm. Rev. ; 38, 1986, 1-20, Reny et Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe et Sandyk, and Marijuana / Cannabinoids, Neurobiology and Neurophsiology, 459, Murphy L. and Barth A. Eds, CRC Press, 1992).

Така също тези съединения могат да бъдат използвани за лечение или предотвратяване на психози включително шизофрения, безпокойства, депресия, епилепсия, невродегенерация, мозъчни и гръбначномозъчни заболявания, когнитивни заболявания, черепна травма, пристъпи на паника, периферни невропатии, глаукоми, мигрена, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, хорея на Huntington, синдром на Raynaud, треперения, принудително - кошмарно заболяване, старческо умопомръчение, тимусни заболявания, синдром на Tourette, късна дискенизия, биполярни заболявания, ракови заболявания, заболявания индуцирани от постъпили лекарства, дистонии, ендотоксемични шокове, хеморагични шокове, хипотензия, безсъние, имунологични заболявания, от склеротични плаки, повръщания, астма, смущения на апетита (булемия, анорексия), затлъстяване, смущения на паметта, хронични заболявания като наркомания и злоупотреба с алкохол или лекарства (например, опиати, барбитурати, канабис, кокаин, амфетамин,фенциклид, халуциногени, бензодиазепини), като бокоуспокояващи лекарства или средства засилващи аналгетичната активност на наркотични и ненаркотични лекарства. Те също могат да бъдат използвани за лечение или предотвратяване чрез пренасяне през червата.Also, these compounds can be used to treat or prevent psychosis including schizophrenia, anxiety, depression, epilepsy, neurodegeneration, brain and spinal diseases, cognitive disorders, cranial trauma, panic attacks, peripheral neuropathies, glaucoma, disease , Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Raynaud's syndrome, tremors, involuntary-nightmares, elderly illness, thymic diseases, Tourette's syndrome, late-onset screening, bipolar diseases, cancer and diseases, diseases induced by medications, dystonias, endotoxemic shocks, hemorrhagic shocks, hypotension, insomnia, immunological diseases, sclerotic plaques, vomiting, asthma, appetite disorders (bulemia, anorexia), disorders, catastrophic diseases, disorders drug addiction and abuse of alcohol or drugs (eg, opiates, barbiturates, cannabis, ***e, amphetamine, phencyclide, hallucinogens, benzodiazepines) as anti-narcotic drugs or agents that enhance the analgesic activity of narcotics neoplastic and non-narcotic drugs. They can also be used to treat or prevent it by passing it through the gut.

Афинитетът на съединенията с формула (I) към рецепторите на канабиса е определен съгласно метода описан от KUSTER J. Е., STEVENSON J. I., WARD S.J., D’AMBRA Т. Е., HAYCOCK D.A. dans J.Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).The affinity of the compounds of formula (I) for cannabis receptors was determined according to the method described by KUSTER J. E., STEVENSON J. I., WARD S. J., D'AMBRA T. E., HAYCOCK D.A. dans J.Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).

В този тест, С150на съединенията с формула (I) е по малко или равно на 1000 пМ.In this test, the Cl 50 of the compounds of formula (I) is less than or equal to 1000 nM.

Тяхната антагонистична активност е показана посредством хипотермичен модел индуктиран с агонист на рецепторите на канабиса (СР-55940) в мишка, съгласно метода описан от Pertwee R. G. в Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).Their antagonistic activity was demonstrated by a hypothermic model induced by a cannabis receptor agonist (CP-55940) in a mouse, according to the method described by Pertwee R. G. in Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).

В този тест DE50 на съединенията с формула (I) е по-малко или равно на 50 mg/kg.In this test, the DE50 of the compounds of formula (I) is less than or equal to 50 mg / kg.

Съединенията с формула (I) притежават слаба токсичност. Тяхното DL5o е най-много 40 mg/kg по подкожен път в мишка.The compounds of formula (I) have low toxicity. Their DL 50 is a maximum of 40 mg / kg subcutaneously in a mouse.

Следващите примери илюстрират изобретението.The following examples illustrate the invention.

Пример 1Example 1

М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-М-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 1,54 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ол и 1,22 g М-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид, в 120 ст3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 2,4 ст3 етил азодикарбоксилат и 1,44 g трифенилфосфин. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 30 ст, диаметърN- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N- (6-chloropyrid-2-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 1 , 54 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3ol and 1.22 g of N- (6-chloropyrid-2-yl) methylsulfonamide in 120 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran were added under argon 2,4 cm 3 ethyl azodicarboxylate and 1.44 g triphenylphosphine. After stirring for 20 hours at 20 ° C, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.040-0.063 mm, height 30 cm, diameter

4,5 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат (80/20 в обеми) и се събират фракции от 60 ст3. Фракции 6 до 9 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,75 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-И-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид, под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,85 до 3,00 (mt: 2Н); 2,91 (s : ЗН); 3,57 (t раздвоено, J = 7 и 2 Hz : 2Н); 4,25 (s : 1Н); 4,64 (mt : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 9H); 7,36 (dd, J = 8 и 1 Hz : 1H);4.5 cm 3), eluted under pressure of 0.5 bar of argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 in volumes) and fractions of 60 cm 3 were collected. Fractions 6 to 9 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 1.75 g of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N- (6-chloropyrid-2-yl) methylsulfonamide are obtained as a white kiss. [RMN spectrum Ή (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.85 to 3.00 (mt: 2H); 2.91 (s: 3H); 3.57 (t split, J = 7 and 2 Hz: 2H); 4.25 (s: 1H); 4.64 (mt: 1H); om 7.20 to 7.35 (mt: 9H); 7.36 (dd, J = 8 and 1 Hz: 1H);

7,71 (t, J = 8 Hz : 1H)].7.71 (t, J = 8 Hz: 1H)].

1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол може да бъде получен съгласно начина на работа описан от KATRITZKY A. R. et coll, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), като се излиза от 35,5 g хлорхидрат на [бис-(4-хлорофенил)метил]амин и 11,0 ст3 епихлорхидрин. Изолират се 9,0 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол.1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol can be prepared according to the method described in KATRITZKY AR et coll, J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), starting from 35.5 g of [bis- (4-chlorophenyl) methyl] amine chloride and 11.0 cm 3 of epichlorohydrin. 9.0 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol are isolated.

Хлорхидрат на [бис-(4-хлорофенил)метил]амин може да бъде получен по метода описан от GRISAR М. et coll., J. Med. Chem., 885 (1973).Chlorhydrate of [bis- (4-chlorophenyl) methyl] amine can be obtained by the method described by GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973).

Ь1-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор охладен до +5 °C на 2-амино-B1- (6-chloropyrid-2-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution cooled to +5 ° C of 2-amino-

6-хлоропиридин в 12,5 ст3 пиридин, се изливат капка по капка в продължение на 1 час 7,8 ст3 метилсулфонил хлорид. След връщане до обикновенна температура и 20 часа разбъркване, черната реакционна смес се добавя към 140 ст3 вода и се екстрахира с 200 ст3 дихлорометан. Органичната фаза се декантира, суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият маслообразен остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 30 ст, диаметър 4ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 60 ст3. фракции 5 до 11 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 17 g М-(6-хлоропирид-2-ил)метилсулфонамид, под формата на жълто масло.6-chloropyridine in 12.5 cm 3 pyridine, 7.8 cm 3 methylsulfonyl chloride was poured dropwise over 1 hour. After returning to normal temperature and stirring for 20 hours, the black reaction mixture was added to 140 cm 3 of water and extracted with 200 cm 3 of dichloromethane. The organic phase was decanted, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The oily residue obtained is chromatographed on a silica gel column (0.063-0.200 mm granularity, 30 cm high, 4 cm diameter), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes) and collected. fractions of 60 cm 3 . fractions 5 to 11 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 17 g of N- (6-chloropyrid-2-yl) methylsulfonamide are obtained as a yellow oil.

Пример 2Example 2

П-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-П-(6-етилпирид-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 1 като се излиза от 0,61 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол, 0,40 g N-(6-emuAnupug-2ил)метилсулфонамид, 50 cm3 безводен тетрахидрофуран, 0,96 ст3 етил азодикарбоксилат и 0,577 g трифенилфосфин. Суровият продукт се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 20 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 30 ст3. Фракции 6 до 9 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,3 g масло, което се превръща в прах в смес от 5 ст3 диетил оксид и 5 ст3 диизопропил оксид. Суспензията се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,11 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Г4-(6-етилпирид-2-ил)метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 1,26 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 2,76 (q, J = 7,5 Hz : 2H); om 2,85 go 2,95 (mt: 2H); 2,90 (s: 3H); 3,53 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 4,22 (s : 1H); 4,69 (mt : 1H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz : 1H); om 7,15 go 7,30 (mt : 9H); 7,64 (t, J = 7,5 Hz : 1H)].N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (6-ethylpyrid-2-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 1, starting from from 0.61 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol, 0.40 g of N- (6-fluoro-2-yl) methylsulfonamide, 50 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran, 0.96 cm 3 of ethyl azodicarboxylate and 0.557 g of triphenylphosphine. The crude product was chromatographed on a silica gel column (particle size 0,040-0,063 mm, height 20 cm, diameter 2 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes) and collected. fractions of 30 cm 3 . Fractions 6 to 9 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.3 g of an oil are obtained which is converted into a powder in a mixture of 5 cm 3 of diethyl oxide and 5 cm 3 of diisopropyl oxide. The suspension was filtered, the solid was drained, then dried under reduced pressure (2.7 kPa). 0.11 g of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N4- (6-ethylpyrid-2-yl) methylsulfonamide are obtained as a white solid. [RMN spectrum Ή (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.26 (t, J = 7.5 Hz: 3H); 2.76 (q, J = 7.5 Hz: 2H); om 2.85 to 2.95 (mt: 2H); 2.90 (s: 3H); 3.53 (t split, J = 7 in 2 Hz: 2H); 4.22 (s: 1H); 4.69 (mt: 1H); 7.07 (d, J = 7.5 Hz: 1H); om 7.15 to 7.30 (mt: 9H); 7.64 (t, J = 7.5 Hz: 1H)].

ГЧ-(6-етилпирид-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор охладен до +5 °C на 2,50 gN- (6-ethylpyrid-2-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution cooled to +5 ° C at 2.50 g

2-амино-6-етилпиридин в 2,50 ст3 пиридин, се изливат капка по капка2-amino-6-ethylpyridine in 2.50 cm 3 pyridine, drop by drop

1,56 ст3 метилсулфонил хлорид. След 20 часа разбъркване при 20°С, реакционната смес се добавя към 8 ст3 вода и се филтрува. филтратът се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 30 ст, диаметър 4ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон с 1,5 litres дихлорометан след това със смесот дихлорометан и метанол (98/2 В обеми) и се събират фракции от 60 ст3. фракции 8 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се1.56 cm 3 methylsulfonyl chloride. After stirring for 20 hours at 20 ° C, the reaction mixture was added to 8 cm 3 of water and filtered. The filtrate was concentrated to dryness at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0,040-0,063 mm, height 30 cm, diameter 4 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with 1.5 liters of dichloromethane then with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 V volumes) and fractions of 60 cm 3 were collected. fractions 8 to 12 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). They are obtained

2,8 g И-(6-етилпирид-2-ил)метилсулфонамид, под формата на жълто масло.2.8 g of N- (6-ethylpyrid-2-yl) methylsulfonamide, as a yellow oil.

Пример 3Example 3

М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинолил-6-илметилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,50 g N-хинолил-б-ил-метилсулфонамид в 50 ст3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 0,70 g 1-[бис-4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол, 0,597 g трифенилфосфин след това се изливат 0,40 ст3 диетил азодикарбоксилат. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се загрява до температурата нафлегмата в продължение на 4 часа, след това се добавят 2,98 g трифенилфосфин и 2,0 ст3 диетил азодикарбоксилат. След 48 часа разбъркване при 20 °C, сместа се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 30 ст3 диетил оксид, получената суспензия се филтрува, филтратът се концентрира до сухо. Една фракция от получения остатък (0,90 g) се пречиства в колона Bond Elut с катйон обменна смола SCX на сулфонова киселина (гранулометрия 0,054 тт, височина 4 ст, диаметър 3 ст), елуира се най-напред с метанол след това с амонячен разтвор 2М в метанол за да се елуира очаквания продукт, събират се фракции от 5 ст3. фракции 16 до 19 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,33 g масло, което се разбърква в 10 ст3 диизопропил оксид. Получената суспензия се филтрува. филтратът се филтрува отново, препоръчва се след 15 минути, твърдото вещество да се суши при °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 83 mg N-{l-[6uc(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинолил-6-ил-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,87 (s : ЗН); 2,89 (mt : 2H); 3,55 (t раздвоено, J = 7 и 1 Hz : 2H); 4,18 (s : Ш); 4,69 (mt : 1H); om 7,15 go 7,30 (mt: 8H); 7,47 (dd, J = 8,5 u 4 Hz : 1H); 7,58 (dd, J = 9 u 2,5 Hz : 1H);N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N-quinolyl-6-ylmethylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 0.50 g of N-quinolyl -6-yl-methylsulfonamide in 50 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran, 0.70 g of 1- [bis-4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol, 0.597 g of triphenylphosphine are then added under argon then 0.40 cm 3 of diethyl azodicarboxylate are poured . After stirring at 20 ° C for 20 hours, the reaction mixture was heated to reflux temperature for 4 hours, then 2.98 g of triphenylphosphine and 2.0 cm 3 of diethyl azodicarboxylate were added. After stirring for 48 hours at 20 ° C, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was taken up in 30 cm 3 of diethyl oxide, the resulting suspension filtered, the filtrate concentrated to dryness. One fraction of the residue obtained (0.90 g) was purified on a Bond Elut column with a sulfonic acid SCX cation exchange resin (0.054 mt, 4 cm in height, 3 cm in diameter), eluting first with methanol then with ammonia 2M solution in methanol to elute the expected product, 5 cm 3 fractions were collected. fractions 16 to 19 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.33 g of an oil is obtained which is stirred in 10 cm 3 of diisopropyl oxide. The resulting suspension was filtered. The filtrate is filtered again, it is recommended that after 15 minutes the solid be dried at C under reduced pressure (2.7 kPa). 83 mg of N- {1- [6uc (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N-quinolyl-6-yl-methylsulfonamide are obtained as a white solid. [Spectrum RMN * H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.87 (s: 3H); 2.89 (mt: 2H); 3.55 (t split, J = 7 and 1 Hz: 2H); 4.18 (s: 1H); 4.69 (mt: 1H); om 7.15 to 7.30 (mt: 8H); 7.47 (dd, J = 8.5 at 4 Hz: 1H); 7.58 (dd, J = 9 at 2.5 Hz: 1H);

7,73 (d, J 2,5 Hz : 1H); 8,10 go 8,20 (mt : 2H); 8,97 (dd, J = 4 u 1,5 Hz : 1H)].7.73 (d, J 2.5 Hz: 1H); 8.10 to 8.20 (mt: 2H); 8.97 (dd, J = 4 at 1.5 Hz: 1H)].

N-хинолил-б-ил-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор охладен до +3 °C на 1,98 gN-quinolyl-6-yl-methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution cooled to +3 ° C at 1.98 g

6-аминохинолеин в 1,75 ст пиридин, се изливат капка по капка в продължение на 1 час 1,1 ст3 метилсулфонил хлорид. След 20 часа разбъркване при 20°С, реакционната смес се прибавя към 10 ст3 вода и 50 ст3 дихлорометан, след това се филтрува. филтратът се декантира, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, след това се филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,15 g N-хинолил-б-ил-метилсулфонамид, под формата на кремаво-жълто твърдо вещество.6-aminoquinolein in 1.75 cm of pyridine was poured dropwise over 1 hour 1.1 cm 3 of methylsulfonyl chloride. After stirring at 20 ° C for 20 hours, the reaction mixture was added to 10 cm 3 of water and 50 cm 3 of dichloromethane, then filtered. The filtrate was decanted, the organic phase was dried over magnesium sulfate, then filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 1.15 g of N-quinolyl-6-yl-methylsulfonamide are obtained as a creamy yellow solid.

Пример 4 №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}4Ч-хинолил-5-илметилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,50 g №хинолил-5-ил-метилсулфонамид в 70 ст3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 0,70 g 1-[бис-4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол, 0,597 g трифенилфосфин след това се изливат 0,40 ст3 диетил азодикарбоксилат и 0,45 g 1,2-бис(дифенилфосфин)етан. След 20 часа разбъркване при 20 °C, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 70 ст 3 етил ацетат, полученият разтвор се промива с 30 ст3 солен разтвор, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото виолетово масло се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 35 ст, диаметър 3,9 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (40/60 след това 30/70 и 20/80 в обеми) и се събират фракции от 50 ст3. фракции 6 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 15 ст метанол, получената бяла суспензия се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,35 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-хинолил-5-ил-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,60 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,84 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,99 (s : 3H); 3,36 (t раздвоено, J = 7 u 2,5 Hz : 1H); 3,56 (t раздвоено, J = 7 u 2,5 Hz : 1H); 4,01 (s : 1H); 4,85 (mt : 1H); om 7,10 go 7,25 (mt :8H); 7,40 (dd, J = 7,5 и 1 Hz : 1H); 7,54 (dd, J = 8,5 u 4 Hz : 1H); 7,74 (dd, J = 8 u 7,5 Hz : 1H); 8,20 (d ширина, J = 8 Hz : 1H); 8,54 (d ширина, J = 9Hz: 1H); 8,99 (dd, J = 4 u 1,5 Hz : 1H)].Example 4 No. {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} 4H-quinolyl-5-ylmethylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 0.50 g of # quinolyl- 5-yl-methylsulfonamide in 70 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran, 0.70 g of 1- [bis-4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol, 0.597 g of triphenylphosphine were then added under argon then 0.40 cm 3 of diethyl azodicarboxylate were poured and 0.45 g of 1,2-bis (diphenylphosphine) ethane. After stirring for 20 hours at 20 ° C, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was extracted with 70 cm 3 of ethyl acetate, the resulting solution washed with 30 cm 3 of brine, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated to dryness at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting violet oil was purified by chromatography on a silica gel column (particle size 0,063-0,200 mm, height 35 cm, diameter 3.9 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (40/60 then 30/70 and 20/80 in volumes) and 50 cm 3 fractions were collected. fractions 6 to 12 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was extracted with 15 cm 3 of methanol, the resulting white suspension filtered, the solid drained, then dried at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). 0.35 g of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N-quinolyl-5-yl-methylsulfonamide are obtained as a white solid. [Spectrum RMN d H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.60 (t, J = 7 Hz: 1H); 2.84 (t, J = 7 Hz: 1H); 2.99 (s: 3H); 3.36 (t split, J = 7 in 2.5 Hz: 1H); 3.56 (t split, J = 7 in 2.5 Hz: 1H); 4.01 (s: 1H); 4.85 (mt: 1H); om 7.10 go 7.25 (mt: 8H); 7.40 (dd, J = 7.5 and 1 Hz: 1H); 7.54 (dd, J = 8.5 in 4 Hz: 1H); 7.74 (dd, J = 8 at 7.5 Hz: 1H); 8.20 (d width, J = 8 Hz: 1H); 8.54 (d broad, J = 9Hz: 1H); 8.99 (dd, J = 4 at 1.5 Hz: 1H)].

?4-(хинол-5-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 3, като се излиза от 2,0 g 5аминохинолеин, 3,0 ст3 пиридин, 1,1 ст3 метилсулфонил хлорид. Получават се 2,47 g М-(хинол-5-ил)метилсулфонамид, под формата на жълто кафяво твърдо вещество.4- (quinol-5-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 3, starting from 2.0 g of 5 aminoquinolein, 3.0 cm 3 pyridine, 1.1 cm 3 methylsulfonyl chloride. 2.47 g of N- (quinol-5-yl) methylsulfonamide are obtained as a yellow brown solid.

Пример 5Example 5

М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-изохинол-5-илметилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано В пример 4 като се излиза от 0,497 g Г4-(изохинол-5-ил)метилсулфонамид, 70 ст3 безВоден тетрахидрофуран, 0,712 g 1-[бис-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -H-isoquinol-5-ylmethylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 4 starting from 0.497 g D4- (isoquinol-5-yl) methylsulfonamide, 70 cm 3 anhydrous tetrahydrofuran, 0.712 g 1- [bis-

4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол, 0,597 g трифенилфосфин, 0,40 ст3 диетил азодикарбоксилат и 0,45 g 1,2-бис-(дифенилфосфин)етан. Полученото сурово кафяВо масло се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 38 ст, диаметър 3 ст), елуира се със смес от циклохексан и етил ацетат (30/70 в обеми) и се събират фракции от 40 ст3. фракции 8 до 23 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква в 15 ст3 диетилоксид, суспензията се филтрува, неразтвореното вещество се хроматографира в колона със смола SCX (височина 4 ст, диаметър 3 ст), промива се най-напред със смес от метанол и дихлорометан (50/50 в обеми), след това се елуира с амонячен разтвор 2М в метанол, и се събират фракции от 20 ст3. фракции 1 до 6 се обединяват и неразтвореното бяло вещество, което се появява се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,169 gN-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-изохинол-5-ил-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. ]Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): 2,64 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,81 (t, J = 7 Hz : 1H); 2,98 (s : 3H); 3,36 (t раздвоено, J — 7 u 2 Hz : 1H); 3,55 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 1H); 4,02 (s : 1H); 4,86 (mt : 1H); om 7,10 go 7,25 (mt :8H); 7,60 (dd, J = 8 и 1 Hz : 1H); 7,66 (t, J = 8 Hz : 1H);4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol, 0.597 g of triphenylphosphine, 0.40 cm 3 of diethyl azodicarboxylate and 0.45 g of 1,2-bis- (diphenylphosphine) ethane. The crude brown oil obtained was purified by chromatography on a silica gel column (particle size 0,063-0,200 mm, height 38 cm, diameter 3 cm), eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (30/70 in volumes) and fractions of 40 were collected Article 3 . fractions 8 to 23 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was stirred in 15 cm 3 diethyloxide, the suspension filtered, the insoluble matter was chromatographed on a SCX resin column (height 4 cm, diameter 3 cm), washed first with a mixture of methanol and dichloromethane (50/50 in volumes). , then eluted with 2M ammonia solution in methanol, and 20 cm 3 fractions were collected. fractions 1 to 6 were combined and the undissolved white substance which appeared filtered, the solid was drained, then dried at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). 0.169 g of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1H-isoquinol-5-yl-methylsulfonamide is obtained as a white solid. [RMN spectrum ] H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.64 (t, J = 7 Hz: 1H); 2.81 (t, J = 7 Hz: 1H); 2.98 (s: 3H); 3.36 (t split, J = 7 in 2 Hz: 1H); 3.55 (t split, J = 7 in 2 Hz: 1H); 4.02 (s: 1H); 4.86 (mt: 1H); om 7.10 go 7.25 (mt: 8H); 7.60 (dd, J = 8 and 1 Hz: 1H); 7.66 (t, J = 8 Hz: 1H);

7,93 (d широко, J = 6 Hz : 1H); 8,06 (d широко, J = 8 Hz: 1H);7.93 (d broad, J = 6 Hz: 1H); 8.06 (d broad, J = 8 Hz: 1H);

8,66 (d, J = 6Hz : 1H); 9,32 (s широко : 1H)].8.66 (d, J = 6Hz: 1H); 9.32 (broad: 1H)].

М-(изохинол-5-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано В пример 4, като се излиза от 2,0 g 5аминоизохинолеин, 3,0 ст3 пиридин, 1,1 ст3 метилсулфонил хлорид. Получават се 2,3 g Н-(изохинол-5-ил)метилсулфонамид, под формата на бежово твърдо Вещество.N- (isoquinol-5-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 4, starting from 2.0 g of 5 amino aminoquinoline, 3.0 cm 3 pyridine, 1.1 cm 3 methylsulfonyl chloride. 2.3 g of N- (isoquinol-5-yl) methylsulfonamide are obtained as a beige solid.

Пример 6Example 6

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-пирид-З-илметилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,144 g N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N-pyrid-3-ylmethylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 0.144 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidine-

3-ил}-Г4-(1-оксид-пирид-3-ил)-метилсулфонамид в 5 ст хлороформ, се изливат 0,042 ст3 фосфорен трихлорид, след това сместа се загрява до температурата на флегмата. След 1 час и 30 минути разбъркване, реакционната смес се оставя да се върне до обикновена темпрература, след това се добавят 5 ст солна киселина 0,1 N, след това се разбърква и декантира. Органичната фаза се разрежда с 20 ст3 хлороформ, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 9 ст, диаметър 1,8 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (95/5 в обеми) и се събират фракции от 15 ст3. фракции 2 до 4 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква с 15 ст диетил оксид, суспензията се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 35 mgN-{l[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-пирид-3-ил-метилсулфонамид, под формата на кремаво твърдо вещество. [Спектър R.M.N. Щ (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 2,80 до 2,95 (mt: 2Н); 2,87 (s : ЗН); 3,51 (t раздвоено, J = 7 и 1,5 Hz : 2Н); 4,18 (s : 1Н); 4,65 (mt : 1Н); от3-yl} -N4- (1-oxide-pyrid-3-yl) -methylsulfonamide in 5 cm chloroform, poured 0.042 cm 3 phosphorus trichloride, then the mixture was heated to reflux temperature. After 1 hour and 30 minutes of stirring, the reaction mixture was allowed to return to normal temperature, then 5 cm of hydrochloric acid 0.1 N was added, then stirred and decanted. The organic phase was diluted with 20 cm 3 of chloroform, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0,063-0,200 mm, height 9 cm, diameter 1.8 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 in volumes) and collect fractions of 15 cm 3 . fractions 2 to 4 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was stirred with 15 cm 3 of diethyl oxide, the suspension filtered, the solid drained, then dried under reduced pressure (2.7 kPa). 35 mg of N- {1 [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L-pyrid-3-yl-methylsulfonamide are obtained as a cream solid. [RMN spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.80 to 2.95 (mt: 2H); 2.87 (s: 3H); 3.51 (t split, J = 7 and 1.5 Hz: 2H); 4.18 (s: 1H); 4.65 (mt: 1H); by

7,15 до 7,35 (mt :8Н); 7,37 (dd широко, J = 8 и 5 Hz : 1Н); 7,64 (d демултиплицирано, J = 8 Hz : 1Н); 8,52 (d широко, J = 2 Hz : 1Н); 8,61 (d широко, J = 5 Hz: 1Н)].7.15 to 7.35 (mt: 8H); 7.37 (dd broad, J = 8 and 5 Hz: 1H); 7.64 (d demultiplicated, J = 8 Hz: 1H); 8.52 (d broad, J = 2 Hz: 1H); 8.61 (d broad, J = 5 Hz: 1H)].

Пример 7Example 7

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-( 1-оксид-пирид-З-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,265 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ол и 0,162 g М-(1-оксид-пирид-3-ил)метилсулфонамид, в 25 ст3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 0,16 ст3 диетил азодикарбоксилат и 0,226 g трифенилфосфин. След 20 часа разбъркване при 20°С, след това 24 часа при температурата на флегмата, реакционната смес се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) . Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 20 ст, диаметър 1,5 ** cm), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (98/2 в обеми) и се събират фракции от 40 ст3. фракции 26 до 64 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се разбърква в 10 ст3 диетил оксид, суспензията се филтрува, неразтвореното вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,10 g N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-14(1-оксшд-пиридин-3-ил)-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. ]Н (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ в ppm):N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (1-oxide-pyrid-3-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 0.265 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3ol and 0.162 g of N- (1-oxide-pyrid-3-yl) methylsulfonamide in 25 cm 3 of anhydrous tetrahydrofuran were added under argon of 0.16 cm. 3 diethyl azodicarboxylate and 0.226 g triphenylphosphine. After stirring for 20 hours at 20 ° C, then for 24 hours at reflux temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 20 cm, diameter 1.5 ** cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 v volumes) and 40 cm 3 fractions were collected. fractions 26 to 64 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was stirred in 10 cm 3 of diethyl oxide, the suspension filtered, the insoluble matter drained, then dried under reduced pressure (2.7 kPa). 0.10 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -14 (1-oxide-pyridin-3-yl) -methylsulfonamide are obtained as a white solid. [RMN spectrum ] H (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm):

2,78 (t, J= 7 Hz : 2H); 3,06 (s : 3H); 3,37 (t, J = 7 Hz : 2H); 4,45 (s : 1H); 4,71 (mt : 1H); om 7,30 go 7,50 (mt :10H); 8,21 (d широко, J = 6,5 Hz : 1H); 8,27 (s широко : 1H)J.2.78 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.06 (s: 3H); 3.37 (t, J = 7 Hz: 2H); 4.45 (s: 1H); 4.71 (mt: 1H); om 7.30 to 7.50 (mt: 10H); 8.21 (broad d, J = 6.5 Hz: 1H); 8.27 (broad: 1H) J.

Ь[-(1’Оксид-пирид-3-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 1,81 g N-nupug -3-илметилсулфонамид, в 71 cm3 N,N-диметилформамид и 3 cm3 метанол, се добавят на части 7,1 g 3-хлоропероксибензоена киселина 50-55 %, след това 0,56 cm3 флуороводородна киселина 40 %. След 1 час разбъркване при 20°С, реакционната смес се налива в 500 g лед, разбърква се, след това се филтрува. филтратът се концентрира до сухо при 60°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 50 cm3 смес от дихлорометан и метанол (98/2 в обеми), след това се филтрува. филтратът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 27 cm, диаметър 4 cm), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (98/2, 97/3 след това 50/50 в обеми) и се събират фракции от 60 cm3, фракцията 62 се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,96 g N-(l-okcugпирид-3-ил)метилсулфонамид, под формата на жълтеникаво твърдо вещество.B [- (1'-Oxide-pyrid-3-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 1.81 g of N-nupug -3-ylmethylsulfonamide, in 71 cm 3 of N, N-dimethylformamide and 3 cm 3 methanol, 7.1 g of 3-chloroperoxybenzoic acid 50-55%, then 0.56 cm 3 of hydrofluoric acid 40% are added in portions. After stirring at 20 ° C for 1 hour, the reaction mixture was poured into 500 g of ice, stirred, then filtered. The filtrate was concentrated to dryness at 60 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was extracted with a 50 cm 3 mixture of dichloromethane and methanol (98/2 in volumes), then filtered. The filtrate was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 27 cm, diameter 4 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2, 97/3 after 50/50 in volumes) and fractions of 60 cm 3 were collected, fraction 62 was concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.96 g of N- (1-oxugpyrid-3-yl) methylsulfonamide are obtained as a yellowish solid.

N-пирид-З-ил-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 1, като се излиза от 2 g 3-аминопиридин, 5,0 cm3 пиридин и 1,8 cm3 метилсулфонил хлорид. Полученият суров продукт се разбърква в 40 cm3 диетил оксид, суспензията се филтрува, след това твърдото вещество се изцежда и се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 2,47 g N-nupug-3-илметилсулфонамид, под формата на розовеещо твърдо вещество.N-Pyrid-3-yl-methylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 1, starting from 2 g of 3-aminopyridine, 5.0 cm 3 of pyridine and 1.8 cm 3 of methyl sulfonyl chloride. The crude product obtained was stirred in 40 cm &lt; 3 &gt; of diethyl oxide, the suspension filtered, then the solid was drained and dried under reduced pressure (2.7 kPa). 2.47 g of N-nupug-3-ylmethylsulfonamide are obtained as a tan solid.

Пример 8Example 8

П-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-Ь1-циклохексилметилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 1,8 g М-{1-[бис-(4-хлорофснил)метил]азетидин-3UA-N-циклохексиламин, и 0,7 ст3 триетиламин и 20 mg 4диметиламинопиридин в 25 ст3 дихлорометан, се добавят при разбъркване 0,4 ст3 метилсулфонил хлорид. След 48 часа разбъркване при 20°С, се добавят към реакционната смес 20 ст3 дихлорометан, 20 ст3 вода и се разбърква и декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Кафявият маслообразен остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 20 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (96/4 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракции 2 до 4 и 5 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 1,5 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 5 ст. Фракциите 7 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,10 g N-{ 1-[бис-(4хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-циклохексил-метилсулфонамид, под формата на кремава целувка. [Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 0,80 до 1,90 (mt: 10 Н); 2,82 (s : ЗН); 3,36 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,46 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,59 (mt : 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,42 (s : 1H); om 7,20 go 7,40 (mt :8H)].N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -L-cyclohexylmethylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 1.8 g of N- {1- [ bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidine-3UA-N-cyclohexylamine, and 0.7 cm 3 triethylamine and 20 mg 4 dimethylaminopyridine in 25 cm 3 dichloromethane were added with stirring 0.4 cm 3 methylsulfonyl chloride. After stirring for 48 hours at 20 ° C, 20 cm 3 of dichloromethane, 20 cm 3 of water were added to the reaction mixture and stirred and decanted. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). The brown oily residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 20 cm, diameter 2.0 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with a mixture of dichloromethane and methanol (96/4 in volumes) and fractions of 10 cm 3 were collected. fractions 2 to 4 and 5 to 10 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 30 cm, diameter 1.5 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes ) and fractions of 5 cm are collected. Fractions 7 to 10 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.10 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -1H-cyclohexyl-methylsulfonamide are obtained in the form of a cream kiss. [RMN spectrum ! H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 0.80 to 1.90 (mt: 10 H); 2.82 (s: 3H); 3.36 (t broad, J = 7.5 Hz: 2H); 3.46 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.59 (mt: 1H); 4.08 (mt: 1H); 4.42 (s: 1H); om 7.20 to 7.40 (mt: 8H)].

№-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-циклохексиламин, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 1,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он в 25 ст дихлоро-1,2етан, се добавят 0,5 g циклохексиламин, 1 g натриев триацетоксиборохидрид и 0,3 ст оцетна киселина 100 %. След 20 часа разбъркване при 20°С, се добавят към реакционната смес при разбъркване 20 ст3 дихлорометан и 10 ст3 вода след това се неутрализира до pH 7 до 8 с воден разтвор на натриев хидроксид 1N. Сместа се декантира, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,8 g Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -H-cyclohexylamine can be prepared by working as follows: to a solution of 1.5 g of 1- [bis- ( 4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-one in 25 cm dichloro-1,2 ethane, add 0.5 g cyclohexylamine, 1 g sodium triacetoxyborohydride and 0.3 cm acetic acid 100%. After stirring at 20 ° C for 20 hours, 20 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of water were then added to the reaction mixture with stirring, then neutralized to pH 7 to 8 with aqueous sodium hydroxide 1N. The mixture was decanted, the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). 1.8 g of L1- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidine-

3-ил}-14-циклохексиламин, под формата на кремава паста, която се използва такава каквато е в следващия етап.3-yl} -14-cyclohexylamine, in the form of a cream paste, which is used as it is in the next step.

1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он може да бъде получен по следния начин на работа: към разтвор на 5,0 ст оксалил хлорид в 73 ст3 дихлорометан охладен до -78 °C, се добавя разтвор на 8,1 ст3 диметилсулфоксид в 17,6 ст3 дихлорометан. След 0,5 часа при -78 °C, се налива разтвор на 16,0 g 1-[бис(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол разтворен в 50 ст дихлорометан. След 5 часа при-78 °C, се добавят капка по капка 26,6 ст3 триетиламин и се оставя реакционната смес да се върне при стайна температура. След 16 часа, реакционната смес се промива 4 пъти с 200 ст3 вода, след това с 200 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия1- [Bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-one can be prepared as follows: To a solution of 5.0 cm oxalyl chloride in 73 cm 3 dichloromethane cooled to -78 ° C, is added a solution of 8.1 cm 3 dimethyl sulfoxide in 17.6 cm 3 dichloromethane. After 0.5 hours at -78 ° C, a solution of 16.0 g of 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol dissolved in 50 cm 2 of dichloromethane was poured. After 5 hours at -78 ° C, 26.6 cm 3 of triethylamine was added dropwise and the reaction mixture was allowed to return to room temperature. After 16 hours, the reaction mixture was washed 4 times with 200 cm 3 of water, then with 200 cm 3 of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). . The residue obtained is chromatographed on a silica gel column (granulometry)

0,04-0,06 mm, височина 21 cm, диаметър 9,2 cm), nog налягане 0,5 bar от аргон като се елуира със смес от етил ацетат и циклохексан (40/60 в обеми) и се събират фракции от 200 ст3. Фракциите 15 до 25 се обединяват, след това се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 8,9 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-он под формата на бледо жълти кристали топящи се при 111 °C.0,04-0,06 mm, height 21 cm, diameter 9,2 cm), nog pressure 0,5 bar of argon eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (40/60 in volumes) and collecting fractions of 200 Art 3 . Fractions 15 to 25 were combined, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 8.9 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-one are obtained in the form of pale yellow crystals melting at 111 ° C.

Пример 9Example 9

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-циклопропилметилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 1,6 g N-{l-[6uc-(4q хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-И-циклопропиламин, 25 cm дихлорометан, 0,7 cm3 триетиламин, 20 mg 4-диметиламинопиридин и 0,4 cm3 метилсулфонил хлорид, като сместа се разбърква в продължение на 20 часа при 20°С. Суровият продукт се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (97/3 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракции 6 до 9 и 10 до 20 сеN- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -1H-cyclopropylmethylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 8, starting from 1.6 g of N- {1- [6uc- (4q chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N-cyclopropylamine, 25 cm dichloromethane, 0.7 cm 3 triethylamine, 20 mg 4-dimethylaminopyridine and 0.4 cm 3 methylsulfonyl chloride as a mixture was stirred for 20 hours at 20 ° C. The crude product was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 30 cm, diameter 2.0 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 in volumes ) and fractions of 10 cm 3 were collected. fractions 6 to 9 and 10 to 20 se

W обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa).W was combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).

Полученият остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. Фракциите 6 до 11 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,14 g N-{ 1-[бис-(4хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-Г4-циклопропил-метилсулфонамид, под формата на кремава целувка. [Спектър R.M.N. *Н (300 MHz,The resulting residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 30 cm, diameter 2 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes). and fractions of 10 cm 3 were collected. Fractions 6 to 11 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.14 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -N4-cyclopropyl-methylsulfonamide are obtained in the form of a cream kiss. [RMN * H spectrum (300 MHz,

CDC13, δ в ppm): 0,79 (mt:2H); 0,95 (mt : 2H); 2,11 (mt : 1H);CDCl 3 , δ in ppm): 0.79 (mt: 2H); 0.95 (mt: 2H); 2.11 (mt: 1H);

2,84 (s : 3H); 3,17 (t широко, J = 7 Hz : 2H); 3,50 (mt: 2H); 4,18 (mt: 1H); 4,29 (s : 1H); om 7,20 go 7,40 (mt :8H)].2.84 (s: 3H); 3.17 (t broad, J = 7 Hz: 2H); 3.50 (mt: 2H); 4.18 (mt: 1H); 4.29 (s: 1H); om 7.20 to 7.40 (mt: 8H)].

№{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-циклопропиламин, може да бъде получен като се работи както е описано В пример 8 като се излиза от 1,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он 25 ст3 дихлоро-1,2-етан, 0,37 ст3 циклопропиламин, 1 g натриев триацетоксиборохидрид и 0,3 ст оцетна киселина 100 %. Получават се 1,6 g ]Ч-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Кциклопропиламин, под формата на кафяво масло, което се използва такова каквото е в следващия етап.No. {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1H-cyclopropylamine can be prepared by working as described in Example 8 starting from 1.5 g of 1- [bis - (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-one 25 cm 3 dichloro-1,2-ethane, 0.37 cm 3 cyclopropylamine, 1 g sodium triacetoxyborohydride and 0.3 cm acetic acid 100%. 1.6 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -cyclopropylamine are obtained in the form of a brown oil, which is used as is in the next step.

Пример 10Example 10

N-( lR,2S,4S)-6mjukAo[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 2 gN(lR,2S,4S)-6unukAo[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, 25 cm дихлорометан, 0,7 cm триетиламин, 20 mg 4-диметиламинопиридин и 0,4 ст3 метилсулфонил хлорид, като се разбърква в продължение на 20 часа. Кафявият маслообразен остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от дихлорометан и метанол (97/3 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракции 6 до 18 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2 cm), елуира се nog налягане 0,1 bar om аргон със смес om циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. Фракциите 8 до 14 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,70 g N-(1R,2S,4S)бицикло[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1 -[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}метилсулфонамид, под формата на кремава целувка. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,20 go 1,75 (mt: 7 H);N- (1R, 2S, 4S) -6Muo [2,2,1] xenin-2-yA-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -methylsulfonamide may be obtained by working as described in Example 8, starting from 2 gN (1R, 2S, 4S) -6unukAo [2,2,1] xenm-2-uA-N- {1- [bis- (4chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine, 25 cm dichloromethane, 0.7 cm triethylamine, 20 mg 4-dimethylaminopyridine and 0.4 cm 3 methylsulfonyl chloride, stirring for 20 hours. The brown oily residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 30 cm, diameter 2.0 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 in volumes) and fractions of 10 cm 3 were collected. fractions 6 to 18 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 30 cm, diameter 2 cm), eluting with a pressure of 0.1 bar om argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes) and fractions of 10 cm 3 were collected. Fractions 8 to 14 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.70 g of N- (1R, 2S, 4S) bicyclo [2,2,1] xenin-2-yl-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl are obtained } methylsulfonamide, in the form of a cream kiss. [RMN spectrum Ή (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): from 1.20 to 1.75 (mt: 7 H);

1,84 (t широко, J = 12,5 Hz : 1H); 2,29 (mt : 1H); 2,35 (mt : 1H);1.84 (t broad, J = 12.5 Hz: 1H); 2.29 (mt: 1H); 2.35 (mt: 1H);

2,82 (s : 3H); om 3,35 go 3,55 (mt: 3H); 3,66 (mt: 1H); om 3,90 go 4,05 (mt : 2H); 4,51 (s : 1H); om 7,20 go 7,45 (mt :8H)].2.82 (s: 3H); om 3.35 to 3.55 (mt: 3H); 3.66 (mt: 1H); om 3.90 to 4.05 (mt: 2H); 4.51 (s: 1H); om 7.20 to 7.45 (mt: 8H)].

N-( lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2, l]xenm-2-UA-N-{ l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 1,5 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он, 25 ст дихлоро-1,2-етан, 1,5 g (lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2,l]xenmuA-2-aMUH, 1 g натриев триацетоксиборохидрид и 0,3 ст3 оцетна киселина 100%. Получават се 2 g N-(lR,2S,4S)-6u4ukAo[2,2,l]xenm-2-^-N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, под формата на кафяво масло, което се използва такова каквото е в следващия етап.N- (1R, 2S, 4S) -6-methyl [2,2,1] xenin-2-UA-N- {1- [6uc- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine, can be prepared as was run as described in Example 8, starting from 1.5 g of 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-one, 25 cm dichloro-1,2-ethane, 1.5 g (lR , 2S, 4S) -6uuukAo [2,2,1] xenmuA-2-aMUH, 1 g sodium triacetoxyborohydride and 0.3 cm 3 acetic acid 100%. 2 g of N- (1R, 2S, 4S) -6u4ukAo [2,2,1] xenin-2 - {- N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine are obtained, under the form of brown oil that is used as it is in the next step.

w Пример 11w Example 11

N-(lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 1,8 gN(lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2,l]xenm-2-UA-N-{l-[6uc-(4<2 хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, 25 cm дихлорометан, 0,7 cm триетиламин, 20 mg 4-диметиламинопиридин и 0,4 cm3 метилсулфонил хлорид, и се разбърква в продължение на 20 часа. Кафявият маслообразен остатък се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (60/40 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. фракции 3 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 30 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 10 ст3. Фракциите 4 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,10 g N-(1R,2S,4S)бицикло[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}метилсулфонамид, под формата на жълта целувка. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13, δ в ppm): от 1,00 до 1,85 (mt: 8 Н); 2,14 (mt : 1Н); 2,33 (mt : 1Н); 2,82 (s : ЗН); от 3,40 до 3,60 (mt: 4Н); 3,71 (dd широко, J = 8 и 6 Hz : 1Н); 4,10 (mt : 1Н); 4,47 (s : 1Н); от 7,20 до 7,40 (mt :8Н)].N- (1R, 2S, 4S) -6-methyl [2,2,1] xenin-2-yl-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -methylsulfonamide may be obtained by working as described in Example 8, starting from 1.8 gN (1R, 2S, 4S) -6uuukAo [2,2, 1] xenm-2-UA-N- {1- [6uc- ( 4 <2 chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine, 25 cm dichloromethane, 0.7 cm triethylamine, 20 mg 4-dimethylaminopyridine and 0.4 cm 3 methylsulfonyl chloride, and stirred for 20 hours. The brown oily residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 30 cm, diameter 2.0 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (60/40 in volumes) and fractions of 10 cm 3 were collected. fractions 3 to 12 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.063-0.2 mm, height 30 cm, diameter 2 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes) and fractions of 10 cm 3 were collected. Fractions 4 to 10 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.10 g of N- (1R, 2S, 4S) bicyclo [2,2,1] xenin-2-yl-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl are obtained } methylsulfonamide, in the form of a yellow kiss. [RMN spectrum g H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.00 to 1.85 (mt: 8 H); 2.14 (mt: 1H); 2.33 (mt: 1H); 2.82 (s: 3H); from 3.40 to 3.60 (mt: 4H); 3.71 (dd broad, J = 8 and 6 Hz: 1H); 4.10 (mt: 1H); 4.47 (s: 1H); from 7.20 to 7.40 (mt: 8H)].

N-( lR,2R,4S)-6uuukAo[2,2,1]хепт-2-ил-1М-{ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 1,5 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-он, 25 ст дихлоро-1,2-етан, 0,6 g (lR,2R,4S)-6uuukAo[2,2,l]xenmuA-2-aMUH, 1 g натриев триацетоксиборохидрид и 0,3 ст3 оцетна киселина 100%. Получават се 1,8 gN-(lR,2R,4S)-6u4ukAo[2,2,l]xenm-2-UA-N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин, под формата на кремава паста, която се използва такава каквато е в следващия етап.N- (1R, 2R, 4S) -6-methyl [2,2,1] hept-2-yl-1 N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine, can be prepared as was run as described in Example 8, starting from 1.5 g of 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-one, 25 cm dichloro-1,2-ethane, 0.6 g (lR , 2R, 4S) -6uuukAo [2,2,1] xenmuA-2-aMUH, 1 g of sodium triacetoxyborohydride and 0.3 cm 3 of acetic acid 100%. 1.8 gN- (1R, 2R, 4S) -6u4ukAo [2,2,1] xenin-2-UA-N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine is obtained. in the form of a cream paste that is used as it is in the next step.

Пример 12Example 12

М-[(1-бензхидрил)азетидин-3-ил]-М-фенил-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 2 g 1бензхидрил 3-анилино азетидин, в 40 ст3 дихлорометан, се наливат 0,7 ст3 метилсулфонил хлорид, след това се добавят 1,34 ст3 триетиламин. След 4 часа и 15 минути разбъркване при 20 °C реакционната смес се промива 2 пъти с 20 ст вода, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, след това се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото кестеняво масло се хроматографира в колона със силикагел Полученото кестеняво масло се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,2 тт, височина 26 ст, диаметър 3,6 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 50 ст3. Фракции 10 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), остатъкът се стрива на прах в диетил оксид, суспензията се филтрува, твърдото вещество се изцежда, след това се суши при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 35 mg М-[(1-бензхидрил)азетидин-3-ил]-1Ч-фенил-метилсулфонамид, под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, (CD3)2SO d6 с добавяне на няколко капки CD3COOD d4, δ в ppm):N - [(1-benzhydryl) azetidin-3-yl] -N-phenyl-methylsulfonamide can be prepared by the following procedure: pour into a solution of 2 g of 1-benzhydryl 3-anilino azetidine in 40 cm 3 of dichloromethane 0.7 cm 3 of methylsulfonyl chloride, then 1.34 cm 3 of triethylamine are added. After stirring at 20 ° C for 4 hours and 15 minutes, the reaction mixture was washed twice with 20 cm3 of water, the organic phase was dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting brown oil was chromatographed on a silica gel column. The resulting chestnut oil was chromatographed on a silica gel column (0.063-0.2 mm in height, 26 cm in height, 3.6 cm in diameter), eluted under pressure of 0.5 bar of argon with a mixture. of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes) and 50 cm 3 fractions were collected. Fractions 10 to 15 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), the residue triturated with diethyl oxide, the suspension filtered, the solid drained, then dried under reduced pressure (2.7 kPa) ). 35 mg of N - [(1-benzhydryl) azetidin-3-yl] -1H-phenyl-methylsulfonamide are obtained as a white solid. [RMN X H spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 with the addition of a few drops of CD 3 COOD d4, δ in ppm):

2,72 (mt: 2 H); 2,92 (s : ЗН); 3,36 (mt : 2H); 4,32 (s : 1H); 4,73 (mt : 1H); om 7,10 go 7,45 (mt: 15H)].2.72 (mt: 2H); 2.92 (s: 3H); 3.36 (mt: 2H); 4.32 (s: 1H); 4.73 (mt: 1H); om 7.10 go 7.45 (mt: 15H)].

1-бензхидрил 3-анилино азетидин може да бъде получен като се работи както е описано в пример 8, като се излиза от 5 g 1бензхидрил азетидин-3-он, 1,92 ст3 анилин, 74 ст3 дихлоро-1,2-етан,1-Benzhydryl 3-anilino azetidine can be prepared by working as described in Example 8, starting from 5 g of 1-benzhydryl azetidin-3-one, 1.92 cm 3 aniline, 74 cm 3 dichloro-1,2- ethane,

6,3 g натриев триацетоксиборохидрид и 1,2 ст3 оцетна киселина 1006.3 g of sodium triacetoxyborohydride and 1.2 cm 3 of acetic acid 100

%. Получават се 8,81 g 1-бензхидрил 3-анилино азетидин, под формата на кестенява смола, която се използва такава каквато е в следващия етап.%. 8.81 g of 1-benzhydryl 3-anilino azetidine are obtained in the form of a brown gum, which is used as is in the next step.

Пример 13Example 13

1Ч-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-П-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес на 1,23 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат и 0,66 g ]Ч-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, в 25 ст3 диоксан, се добавя 1,0 g цезиев карбонат. След 5 часа разбъркване при температурата на флегмата, след 20 часа при 20 °C реакционната смес се добавя към 50 ст3 диетил оксид и 30 ст3 солен разтвор, след това се разбърква и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото оранжево масло се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 25 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (65/35 в обеми) и се събират фракции от 10 ст . Фракции 6 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,040-0,063 тт, височина 15 ст, диаметър 1,0 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (65/35 в обеми) и се събират фракции от 5 ст3. фракция Ί се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,11 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, под формата на бял прах. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,82 (s : ЗН); 2,85 (mt : 2H); 3,52 (t раздвоено, J = 7 u 2 Hz : 2H); 4,22 (s : 1H); 4,47 (mt: 1H); om 6,75 go 6,90 (mt: 3H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide can be obtained by working as follows: to a mixture of 1.23 g 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl methylsulfonate and 0.66 g] N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, in 25 cm 3 dioxane, 1.0 g of cesium carbonate is added. After stirring for 5 hours at reflux temperature, after 20 hours at 20 ° C, the reaction mixture was added to 50 cm 3 of diethyl oxide and 30 cm 3 of brine, then stirred and decanted. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated to dryness at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting orange oil was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.040-0.063 mm, height 25 cm, diameter 2 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (65/35 in volumes) and fractions of 10 centimeters are collected. Fractions 6 to 10 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0.040-0.063 mm, height 15 cm, diameter 1.0 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (65/35 in volumes) and fractions of 5 cm 3 were collected. concentrate Ί to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.11 g of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide are obtained as a white powder. [RMN spectrum X H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.82 (s: 3H); 2.85 (mt: 2H); 3.52 (t split, J = 7 in 2 Hz: 2H); 4.22 (s: 1H); 4.47 (mt: 1H); om 6.75 to 6.90 (mt: 3H); om 7.20 to 7.35 (mt: 8H)].

Memog 2Memog 2

Към разтвор на 1,41 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол u 0,95 g К-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид β 100 cm3 безводен тетрахидрофуран, се добавят под аргон 0,78 ст3 диетилов азодикарбоксилат, и 1,31 g трифенилфосфин. След 16 часа разбъркване при 20 °C се добавят 300 ст3 етил ацетат, <2 реакционната смес се промива 2 пъти с 100 ст вода, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,020-0,063 тт, височина 50 ст, диаметър 4 ст), елуира се под налягане 0,6 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (75/25 в обеми) и се събират фракции от 125 ст3. фракции 6 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 1,8 g твърдо вещество, което се разтваря нагрято в смес етил ацетат/диизопропилов етер (15/2 в обеми), охлажда се, разрежда се с 100 ст3 пентан за да се инициира кристализацията. След филтруване и сушене, се получава 1,0 g М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-14-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид под формата на бели кристали топящи се при 154 °C.To a solution of 1.41 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol and 0.95 g of N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide β 100 cm 3 anhydrous tetrahydrofuran were added under argon 0.78 cm 3 of diethyl azodicarboxylate, and 1.31 g of triphenylphosphine. After stirring at 20 ° C for 16 hours, 300 cm 3 of ethyl acetate were added, <2 the reaction mixture was washed twice with 100 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (granulometry 0.020-0.063 mm, height 50 cm, diameter 4 cm), eluted under a pressure of 0.6 bar of argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (75/25 in volumes) and collected. 125 cm 3 fractions. fractions 6 to 12 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 1.8 g of a solid are obtained which is dissolved in a mixture of ethyl acetate / diisopropyl ether (15/2 in volumes), cooled, diluted with 100 cm 3 of pentane to initiate crystallization. Filtration and drying afforded 1.0 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -14- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide in the form of white melting crystals at 154 ° C.

М-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 3,5 g 3,5-дифлуороанилин в 75 ст3 дихлорометан, се добавят бавно 2 ст3 метилсулфонил хлорид, 3,8 cm3 триетиламин и 20 mg 4-диметиламинопиридин. След 20 часа разбъркване при 20 °C, към реакционната смес се добавят 20 ст3 дихлорометан и 20 ст3 вода, разбърква се след това се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 20 ст, диаметър 2,0 ст), елуира се под налягане 0,1 bar от аргон с дихлорометан и се събират фракции от 25 ст3. фракции 14 до 20 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,66 gN-(3,5-дuφлyopoφeнuл)мemuлcyлφoнaмuд, под формата на бял прах.N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 3.5 g of 3,5-difluoroaniline in 75 cm 3 dichloromethane, slowly add 2 cm 3 methylsulfonyl chloride, 3 , 8 cm &lt; 3 &gt; of triethylamine and 20 mg of 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 20 hours at 20 ° C, 20 cm 3 of dichloromethane and 20 cm 3 of water were added to the reaction mixture, then stirring was then decanted. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was chromatographed on a silica gel column (particle size 0,063-0,200 mm, height 20 cm, diameter 2.0 cm), eluted under pressure of 0.1 bar from argon with dichloromethane and 25 cm 3 fractions were collected. fractions 14 to 20 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.66 g of N- (3,5-diphenylphenyl) memylcylphonamide is obtained as a white powder.

1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 12 g 1[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол в 200 ст дихлорометан, се добавят под аргон в продължение на 10 минути 3,5 ст3 метилсулфонил хлорид, след това се охлажда до +5 °C и в продължение на 10 минути се наливат 3,8 ст пиридин. След 30 минути разбъркване при +5 °C, след това 20 часа при 20 °C, реакционната смес се разрежда с 100 ст3 вода и 100 ст3 дихлорометан. Сместа най-напред се филтрува и след това декантира. Органичната фаза се промива с вода, след това се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученото масло се хроматографира в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 40 ст, диаметър 3,0 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес от циклохексан и етил ацетат (70/30 в обеми) и се събират фракции от 100 ст3. фракции 4 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl methylsulfonate can be prepared by working as follows: to a solution of 12 g of 1 [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol in 200 cm @ 3 of dichloromethane were added under argon for 10 minutes 3.5 cm @ 3 of methylsulfonyl chloride, then cooled to +5 DEG C. and 3.8 cm of pyridine were poured over 10 minutes. After stirring at +5 ° C for 30 minutes, then at 20 ° C for 20 hours, the reaction mixture was diluted with 100 cm 3 of water and 100 cm 3 of dichloromethane. The mixture is first filtered and then decanted. The organic phase was washed with water, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting oil was chromatographed on a silica gel column (particle size 0,063-0,200 mm, height 40 cm, diameter 3.0 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes). and fractions of 100 cm 3 were collected. fractions 4 to 15 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). They are obtained

6,8 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат, nog формата на жълто масло.6.8 g of 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl methylsulfonate, the yellow oil form.

1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол може да бъде получен съгласно начина на работа описан от KATRITZKY A. R. et coll., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) като се излиза от 35,5 g хлорхидрат на [бис(4-хлорофенил)метил]амин и 11,0 ст3 епихлорхидрин. Изолират се 9,0 g 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол.1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol can be prepared according to the method described by KATRITZKY AR et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) starting from 35.5 g of [bis (4-chlorophenyl) methyl] amine hydrochloride and 11.0 cm 3 epichlorohydrin. 9.0 g of 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol were isolated.

Хлорхидрат на [бис(4-хлорофенил)метил]амин може да бъде получен по метода описан от GRISAR М. et coll., J. Med. Chem., 885 (1973).Chlorhydrate of [bis (4-chlorophenyl) methyl] amine can be obtained by the method described by GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973).

Пример 14Example 14

Х-{1-[бис-(4-хлорофенил)мегпил]азетидин-3-ил}-1Ч-(4,6-диметилпиримид-2ил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано 6 пример 13 (метод 2) като се излиза от 0,20 gN-(4,6диметилпиримид-2-ил)-метилсулфонамид и 0,308 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 50 ст, диаметър 2ст), се елуира под налягане 0,6 bar от аргон с дихлорометан, след това със смес от дихлорометан + 1 % метанол, след това със смес •2 от дихлорометан + 2 % метанол и се събират фракции от 200 ст, фракции 4 до 7 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След кристализация в диизопропилов етер, филтруване и сушене, се получават 0,20 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(4,6-диметилпиримид-2-ил)метилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,39 (s : 6H); 2,89 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,51 (s : ЗН); 3,77 (mt : 2H); 4,27 (s: Ш); 4,77 (mt: Ш); 6,73 (s .: 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H)].X- {1- [bis- (4-chlorophenyl) megpyl] azetidin-3-yl} -1H- (4,6-dimethylpyrimid-2-yl) -methylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 13 (method 2) starting from 0.20 g of N- (4,6 dimethylpyrimid-2-yl) -methylsulfonamide and 0.308 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol. After chromatography on a silica gel column (granulometry 0.06-0.04 mt, height 50 cm, diameter 2m), pressure was eluted with 0.6 bar of argon with dichloromethane, then with a mixture of dichloromethane + 1% methanol, after this with a mixture of • 2 dichloromethane + 2% methanol and 200 cm fractions were collected, fractions 4 to 7 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Crystallization from diisopropyl ether, filtration and drying afforded 0.20 g of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (4,6-dimethylpyrimid-2-yl) methylsulfonamide in the form of a white solid. [Spectrum RMN 1 H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.39 (s: 6H); 2.89 (t broad, J = 7.5 Hz: 2H); 3.51 (s: 3H); 3.77 (mt: 2H); 4.27 (s: 1H); 4.77 (mt: 1H); 6.73 (s .: 1H); om 7.20 to 7.35 (mt: 8H)].

Н-(4,6-диметилпиримид-2-ил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 1,23 g 2-амино-4,6диметилпиримидин, 0,77 cm3 метилсулфонил хлорид и 50 mg 4диметиламинопиридин разтворени в 50 cm3 дихлорометан, се добавятN- (4,6-dimethylpyrimid-2-yl) -methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a mixture of 1.23 g of 2-amino-4,6 dimethylpyrimidine, 0,77 cm 3 of methylsulfonyl chloride and 50 mg of 4 dimethylaminopyridine dissolved in 50 cm 3 of dichloromethane are added

1,4 cm3 триетиламин при 0°С. След 16 часа при стайна температура, реакционната смес се промива 2 пъти с 100 cm3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се 1,0 g жълт прах, който се обработва с 15 cm3 сода 10 % при 100 °C в продължение на 1 час. След охлаждане, реакционната смес се екстрахира 2 пъти с 50 cm3 дихлорометан. Водната фаза се подкислява до pH = 1 с 5 cm3 солна киселина 10N и се екстрахира 2 пъти с 50 cm3 дихлорометан. Получените органични фази се обединяват, промиват се с 50 cm3 вода, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Получават се 0,20 g М-(4,6-диметилпиримид-2-ил)-метилсулфонамид под формата на жълт прах.1.4 cm 3 of triethylamine at 0 ° C. After 16 hours at room temperature, the reaction mixture was washed twice with 100 cm <3> of water, dried over magnesium sulfate, filtered, then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 1.0 g of a yellow powder are obtained, which is treated with 15 cm 3 of soda 10% at 100 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was extracted twice with 50 cm &lt; 3 &gt; of dichloromethane. The aqueous phase was acidified to pH = 1 with 5 cm 3 of hydrochloric acid 10N and extracted twice with 50 cm 3 of dichloromethane. The resultant organic phases were combined, washed with 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 0.20 g of N- (4,6-dimethylpyrimid-2-yl) -methylsulfonamide are obtained as a yellow powder.

Пример 15 №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь<-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 13 (метод 2) като се излиза от 0,10 g N-(1,3,4тиадиазол-2-ил)-метилсулфонамид и 0,215 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 25 cm, диаметър 1 cm), се елуира под налягане 0,8 bar от аргон със смес от етил ацетат/циклохексан 20/80, след това 40/60 в обеми и се събират фракции от 60 ст3, фракции 26 до 31 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След кристализация в диизопропилов етер, филтруване и сушене, се получават 40 mgN-{l[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDCi3 , δ в ppm): 3,01 (s : ЗН); 3,09 (t раздвоено, J = 7 и 1,5 Hz : 2H); 3,70 (t раздВоено, J = 7 u 1,5 Hz : 2H); 4,28 (s : 1H); 4,76 (mt: 1H); om 7,20 go 7,35 (mt: 8H); 9,01 (s :1H)].Example 15 No. {1- [Bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L &apos;-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 13 (method 2) starting from 0.10 g of N- (1,3,4 thiadiazol-2-yl) -methylsulfonamide and 0.215 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol. After chromatography on a silica gel column (granulometry 0.06-0.04 mm, height 25 cm, diameter 1 cm), pressure was eluted under pressure of 0.8 bar from argon with ethyl acetate / cyclohexane 20/80, then 40 / 60 in volumes and fractions of 60 cm 3 were collected, fractions 26 to 31 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Crystallization in diisopropyl ether, filtration and drying afforded 40 mg of N- {1 [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) methylsulfonamide in the form of a white solid. [RMN spectrum Ή (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 3.01 (s: 3H); 3.09 (t split, J = 7 and 1.5 Hz: 2H); 3.70 (t split, J = 7 in 1.5 Hz: 2H); 4.28 (s: 1H); 4.76 (mt: 1H); om 7.20 to 7.35 (mt: 8H); 9.01 (s: 1H)].

Ь1-(1,3,4-тиадиазол-2-11л)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 2,02 g 2-амино-1,3,4тиадиазол, в 10 ст3 пиридин, се добавят 1,5 ст3 метилсулфонил хлорид. След 2 часа при стайна температура, се добавят 60 ст3 вода, реакционната смес се филтрува. Обединената водна фаза се подкислява до pH = 2 със солна киселина 1N, екстрахира се 2 пъти с 50 ст3 етил ацетат, органичната фаза се промива 2 пъти с 50 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се 0,1 g жълт прах.B1- (1,3,4-thiadiazol-2-11l) -methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a mixture of 2.02 g of 2-amino-1,3,4thiadiazole in 10 cm 3 of pyridine , 1.5 cm 3 of methylsulfonyl chloride are added. After 2 hours at room temperature, 60 cm 3 of water was added and the reaction mixture filtered. The combined aqueous phase was acidified to pH = 2 with hydrochloric acid 1N, extracted 2 times with 50 cm 3 of ethyl acetate, the organic phase washed twice with 50 cm 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered then evaporated to dry under reduced pressure (2.7 kPa). 0.1 g of a yellow powder are obtained.

Пример 16Example 16

К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(тиазол-2-ил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 15 като се излиза от 0,50 g И-(тиазол-2-ил)метилсулфонамид и 0,5 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 60 ст, диаметър 2 ст), се елуира под наляганеN- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (thiazol-2-yl) methylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 15 starting from 0 , 50 g of N- (thiazol-2-yl) methylsulfonamide and 0.5 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol. After chromatography on a silica gel column (granulometry 0.06-0.04 mm, height 60 cm, diameter 2 cm), elute under pressure

0,9 bar om аргон със смес om етил ацетат/циклохексан 20/80, след това 40/60 В обеми и се събират фракции от 30 ст3, фракции 9 до 12 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След кристализация в диизопропилов етер, филтруване и сушене, се получават 0,21 g Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}-№(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): от 2,95 до 3,10 (mt : 2Н); 3,00 (s : ЗН); 3,59 (mt : 2Н); 4,22 (s широко: 1Н); 4,69 (mt: 1Н); от 7,20 до 7,35 (mt: 9Н); 7,60 (mt :1Н)].0.9 bar om argon with a mixture of ethyl acetate / cyclohexane 20/80, then 40/60 In volumes and fractions of 30 cm 3 were collected, fractions 9 to 12 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). Crystallization from diisopropyl ether, filtration and drying, yielded 0.21 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3yl} -N (thiazol-2-yl) -methylsulfonamide as a white solid. [RMN spectrum ! H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.95 to 3.10 (mt: 2H); 3.00 (s: 3H); 3.59 (mt: 2H); 4.22 (broad s: 1H); 4.69 (mt: 1H); from 7.20 to 7.35 (mt: 9H); 7.60 (mt: 1H)].

№(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 1,0 g 2-аминотиазол в 5 ст3 пиридин, се добавят 1,15 g метилсулфонил хлорид. След 2 часа при стайна температура, се добавят 20 ст вода, реакционната среда се филтрува и твърдото вещество се събира (0,35 g). Събраната водна фаза се подкислява до pH = 2 със солна киселина 1N, екстрахира се 2 пъти с 40 ст3 етил ацетат, органичната фаза се промива 2 пъти с 30 ст3 вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получава се 0,15 g бяло твърдо вещество със спектрални характеристики близки до филтруваното твърдо вещество съответстващо на смес от Н-(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид uN(тиазол-2-ил)-ди(метилсулфонил)имид която се използва такава каквато е за следващия етап.N (thiazol-2-yl) -methylsulfonamide can be prepared by working as follows: To a mixture of 1.0 g 2-aminothiazole in 5 cm 3 pyridine, 1.15 g methylsulfonyl chloride is added. After 2 hours at room temperature, 20 cm3 of water was added, the reaction medium filtered and the solid collected (0.35 g). The combined aqueous phase was acidified to pH = 2 with hydrochloric acid 1N, extracted 2 times with 40 cm @ 3 of ethyl acetate, the organic phase washed twice with 30 cm @ 3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered then evaporated to dry under reduced pressure (2.7 kPa). 0.15 g of a white solid having spectral characteristics close to the filtered solid are obtained corresponding to a mixture of N- (thiazol-2-yl) -methylsulfonamide and N (thiazol-2-yl) -di (methylsulfonyl) imide used. as it is for the next stage.

Пример 17Example 17

Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3-хидроксифенил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 0,5 g №{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3ил}-М-(3-метоксифенил)-метилсулфонамид 6 20 ст3 дихлорометан, се добавят капка по капка при 2 °C 7,63 cm3 1М разтвор на борен трибромид. След 20 часа при стайна температура, реакционната среда се излива върху лед и се екстрахира с 60 ст3 дихлорометан. Органичната фаза се промива 3 пъти с 80 ст3 вода, след това 2 пъти с 80 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се въърху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,33 g бяла целувка, която се извлича в ацетонитрил, филтрува се и се суши за да се получат 0,20 g бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. гН (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,81 (s : ЗН); 2,86 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,50 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 4,20 (s : 1H); 4,53 (mt: 1H);N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3-hydroxyphenyl) methylsulfonamide can be obtained by working as follows: to a mixture of 0.5 g No. {1- [Bis- (4-chlorophenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3-methoxyphenyl) -methylsulfonamide 6 20 cm 3 dichloromethane, dropwise added at 2 ° C 7,63 cm 3 1M boron tribromide solution. After 20 hours at room temperature, the reaction medium was poured onto ice and extracted with 60 cm 3 of dichloromethane. The organic phase was washed 3 times with 80 cm 3 of water, then twice with 80 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) . 0.33 g of a white kiss is obtained which is taken up in acetonitrile, filtered and dried to give 0.20 g of a white solid. [Spectrum RMN d H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.81 (s: 3H); 2.86 (t broad, J = 7.5 Hz: 2H); 3.50 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H); 4.20 (s: 1H); 4.53 (mt: 1H);

5,36 (mf : 1H); om 6,70 go 6,85 (mt: 3H); om 7,15 go 7,35 (mt :9H)].5.36 (mf: 1H); om 6.70 to 6.85 (mt: 3H); om 7.15 to 7.35 (mt: 9H)].

Пример 18Example 18

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил} -ЬЩЗ-метоксифенил)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както е описано в пример 15, като се излиза от 1,58 g 1Ч-(3-метоксифенил)метилсулфонамид и 2,0 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,060,04 тт, височина 24 ст, диаметър 7,8 ст), се елуира под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 50/50, след това 40/60 в обеми и се събират фракции от 100 ст3, фракциите 7 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) (2,05 g). След кристализация в диизопропилов етер, филтруване и сушене, се получават 0,21 g М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3-метоксифенил)-метилсулфонамид.N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -NH-methoxyphenyl) methylsulfonamide can be prepared by working as described in Example 15, starting from 1.58 g N- (3-methoxyphenyl) methylsulfonamide and 2.0 g 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol. After chromatography on a silica gel column (particle size 0,060,04 mt, height 24 cm, diameter 7,8 cm), elute under pressure 0,7 bar of argon with ethyl acetate / cyclohexane 50/50, then 40/60 in volumes and 100 cm 3 fractions were collected, fractions 7 to 10 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) (2.05 g). Crystallization from diisopropyl ether, filtration and drying afforded 0.21 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -L- (3-methoxyphenyl) -methylsulfonamide.

М-(3-метоксифенил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 5,0 g 3-метоксианилин в 150 ст3 пиридин, се добавят при 3 °C, 3,14 ст3 метилсулфонил хлорид. След 20 часа при стайна температура, се добавят 200 ст вода и 400 ст3 етил ацетат и реакционната среда се декантира. Органичната фаза се промива 3 пъти с 400 ст вода и 400 ст наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 23 ст, диаметър 7,8 ст), се елуира под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 25/75 в обеми и се събират фракции от 100 ст , фракциите 24 до 36 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), се получават 6,21 g N-(3метоксифенил)метилсулфонамид под формата на оранжево масло.N- (3-methoxyphenyl) -methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a mixture of 5.0 g of 3-methoxyaniline in 150 cm 3 of pyridine are added at 3 ° C, 3.14 cm 3 of methyl sulfonyl chloride . After 20 hours at room temperature, 200 cm 3 of water and 400 cm 3 of ethyl acetate were added and the reaction medium was decanted. The organic phase was washed 3 times with 400 cm 3 of water and 400 cm 3 of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). After chromatography on a silica gel column (granulometry 0.06-0.04 mm, height 23 cm, diameter 7.8 cm), pressure eluted 0.7 bar of argon with ethyl acetate / cyclohexane 25/75 in volumes and 100 cm fractions were collected, fractions 24 to 36 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 6.21 g of N- (3methoxyphenyl) methylsulfonamide as an orange oil.

Пример 19 №{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3-хидроксиметилфенил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 0,5 g етил N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-И-(метилсулфонил)-3-аминобензоат в 20 ст3 толуен, се добавят капка по капка при -50°С, 1,46 ст3 толуенов разтвор на 20% диизопропил-алуминиев хидрид. След 1,5 часа при 0°С и 1,5 часа при 10°С, реакционната смес се охлажда до 0°С и бавно се добавят 20 ст3 вода. След филтруване на утайката и екстракция с етил ацетат, органичната фаза се промива 2 пъти с 80 ст3 вода, след това с 80 ст3 наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след което се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,46 g масло, което се хроматографира В колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 16 ст, диаметър 4 ст), елуира се под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 40/60 в обеми и се събират фракции от 20 ст3, фракциите 72 до 76 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 0,20 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-И-(3-хидроксиметил-фенил)метилсулфонамид под формата на бяло твърдо вещество. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 1,80 (mt : 1Н); 2,83 (s : ЗН);Example 19 No. {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3-hydroxymethylphenyl) -methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a mixture of 0, 5 g of ethyl N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N- (methylsulfonyl) -3-aminobenzoate in 20 cm 3 of toluene were added dropwise at -50 ° C, 1.46 cm 3 toluene solution of 20% diisopropyl aluminum hydride. After 1.5 hours at 0 ° C and 1.5 hours at 10 ° C, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and 20 cm 3 of water was slowly added. After filtering the precipitate and extracting with ethyl acetate, the organic phase is washed twice with 80 cm 3 of water, then with 80 cm 3 saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.46 g of an oil is obtained, which is chromatographed on a silica gel column (granulometry 0.06-0.04 mm, height 16 cm, diameter 4 cm), eluted under pressure of 0.7 bar from argon with ethyl acetate / mixture. cyclohexane 40/60 in volumes and 20 cm 3 fractions were collected, fractions 72 to 76 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.20 g of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3-hydroxymethyl-phenyl) methylsulfonamide are obtained as a white solid. [RMN 1 H spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.80 (mt: 1H); 2.83 (s: 3H);

2,87 (mt: 2H); 3,52 (mt: 2H); 4,21 (s широко: 1H); 4,60 (mt : 1H); 4,74 (d широко, J=4Hz:2H); om 7,10 go 7,45 (mt :12H)].2.87 (mt: 2H); 3.52 (mt: 2H); 4.21 (broad s: 1H); 4.60 (mt: 1H); 4.74 (d broad, J = 4Hz: 2H); om 7.10 go 7.45 (mt: 12H)].

Пример 20Example 20

Етил N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]-азетидин-3-ил}-М(метилсулфонил)-З-аминобензоат може да бъде получен като се работи както е описано в пример 15, като се излиза от 1,58 g Етил Ь1-(метилсулфонил)-3-аминобензоат и 2,0 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ол. След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 24 ст, диаметърEthyl N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -N (methylsulfonyl) -3-aminobenzoate can be prepared by working as described in Example 15, starting from from 1.58 g of Ethyl b1- (methylsulfonyl) -3-aminobenzoate and 2.0 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ol. After chromatography on a silica gel column (particle size 0,06-0,04 mm, height 24 cm, diameter

7,8 ст), се елуира под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 50/50, след това 40/60 в обеми и се събират фракции от 100 ст3, фракциите 7 до 10 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) за да се получат 2,0 g жълто масло.7.8 cm), eluting under pressure 0,7 bar of argon with a mixture of ethyl acetate / cyclohexane 50/50 and then 40/60 by volume and fractions of 100 cm @ 3 fractions 7 through 10 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 2.0 g of a yellow oil.

Етил Ь1-(метилсулфонил)-3-аминобензоат може да бъде получен като се работи по следния начин: към смес от 5,0 g етил 3-аминобензоат в 150 ст3 пиридин, се добавят при 3 °C, 2,35 ст3 метилсулфонил хлорид. След 20 часа при стайна температура, се добавят 200 ст3 Вода и 400ст3 етил ацетати реакционната среда се декантира. Органичната фаза се промива 3 пъти с 400 ст3 вода и 400 ст3 наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се след това се изпарява до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). След хроматографиране в колона със силикагел (гранулометрия 0,06-0,04 тт, височина 25 ст, диаметър 7,8 ст), се елуира под налягане 0,7 bar от аргон със смес етил ацетат/циклохексан 25/75 в обеми и се събират фракции от 100 ст3, фракциите 27 до 36 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), се получават 5,24 g етил N(метилсулфонил)-3-аминобензоат под формата на оранжево масло.Ethyl b1- (methylsulfonyl) -3-aminobenzoate can be prepared by working as follows: to a mixture of 5.0 g of ethyl 3-aminobenzoate in 150 cm 3 pyridine are added at 3 ° C, 2.35 cm 3 methylsulfonyl chloride. After 20 hours at room temperature, 200 cm 3 of water and 400 cm 3 of ethyl acetate were added and the reaction medium was decanted. The organic phase was washed 3 times with 400 cm 3 of water and 400 cm 3 of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). After chromatography on a silica gel column (granulometry 0.06-0.04 mm, height 25 cm, diameter 7.8 cm), pressure eluted 0.7 bar of argon with ethyl acetate / cyclohexane 25/75 in volumes and 100 cm 3 fractions were collected, fractions 27 to 36 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give 5.24 g of ethyl N (methylsulfonyl) -3-aminobenzoate as an orange oil.

Пример 21Example 21

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-( 1-изобутил-пиперид-4ил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 0,47 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -Ь1-(пиперид-4-ил)-метилсулфонамид в 20 ст3 дихлорометан, се добавят 0,11 ст3 изобутиралдехид, 0,057 ст3 оцетна киселина 100% и 320 mg натриев триацетоксиборохидрид. След 20 часа разбъркване при 20°С към реакционната смес се <2 добавят 50 ст наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 20 ст, диаметър 2 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат (40/60 в обеми) и се събират фракции от 30 ст3. фракциите 3 до 15 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) . Получаваш се 0,22 g N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(1-изобутил-пиперид-4-ил)метилсулфонамид, под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 0,87 (d, J= 7 Hz : 6H); om 1,60 go 1,90 (mt: 5H); 1,93 (t широко, J= 11,5 Hz : 2H); 2,03 (d, J=7,5 Hz: 2H);N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (1-isobutyl-piperid-4-yl) -methylsulfonamide can be prepared as follows: to a solution of 0 , 47 g of N- {1- [6uc- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (piperid-4-yl) -methylsulfonamide in 20 cm 3 dichloromethane, 0.11 cm 3 isobutyraldehyde added, 0.057 cm 3 acetic acid 100% and 320 mg sodium triacetoxyborohydride. After stirring at 20 ° C for 20 hours, 50 cmA of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture and decanted. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was purified by chromatography on a silica gel column (particle size 0,063-0,200 mm, height 20 cm, diameter 2 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (40/60 in volumes) and collect fractions of 30 cm 3 . fractions 3 to 15 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.22 g of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (1-isobutyl-piperid-4-yl) methylsulfonamide are obtained as a white kiss. [RMN spectrum Ή (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 0.87 (d, J = 7 Hz: 6H); om 1.60 go 1.90 (mt: 5H); 1.93 (t broad, J = 11.5 Hz: 2H); 2.03 (d, J = 7.5 Hz: 2H);

2,84 (s : 3H); 2,89 (d широко, J= 11,5 Hz : 2H); 3,38 (t широко, J= 7 Hz : 2H); 3,47 (t широко, J= 7 Hz : 2H); 3,62 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,43 (s : 1H); om 7,20 go 7,40 (mt :8H)].2.84 (s: 3H); 2.89 (d broad, J = 11.5 Hz: 2H); 3.38 (t broad, J = 7 Hz: 2H); 3.47 (t broad, J = 7 Hz: 2H); 3.62 (mt: 1H); 4.08 (mt: 1H); 4.43 (s: 1H); om 7.20 to 7.40 (mt: 8H)].

N-{ 1 -[бис-(4-хлорофенил) метил] азетидин-3-ил} -N-(nunepug-4-UA)метилсулфонамид може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 19 g К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}-1Ч-(1-терц-бутоксикарбонил пиперид-4-ил)-метилсулфонамид в 100 ст3 диоксан, се наливат бавно 50 ст3 разтвор на солна киселина 6 N в диоксан. След 20 часа разбъркване при 20°С реакционната смес се концентрира при 50°С при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 200 ст3 етил ацетат и с 200 ст3 вода. Водната фаза се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид 4N, след това се екстрахира с 200 ст3 етил ацетат. Тази органична фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 15,5 gN-{l-[6uc(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(пиперид-4-ил)-метилсулфонамид, под формата на кремава целувка.N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (nunepug-4-UA) methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 19 g K- {1- [Bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1H- (1-tert-butoxycarbonyl piperid-4-yl) -methylsulfonamide in 100 cm 3 dioxane, slowly pour 50 cm 3 hydrochloric acid solution 6 N in dioxane. After stirring for 20 hours at 20 ° C, the reaction mixture was concentrated at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was extracted with 200 cm 3 of ethyl acetate and 200 cm 3 of water. The aqueous phase was basified with aqueous 4N sodium hydroxide solution, then extracted with 200 cm 3 of ethyl acetate. This organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 15.5 g of N- {1- [6uc (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (piperid-4-yl) -methylsulfonamide are obtained in the form of a cream kiss.

М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(1-гперцбутоксикарбонилпиперид-4-ил)-метилсулфонамид, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 14,7 g 4-{1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-иламино}-(1-терц-бутоксикарбонил)пиперидин в 250 ст3 дихлорометан, бавно се добавят 4,60 ст3 •5 метилсулфонил хлорид , след това 4,60 ст триетиламин и 100 mg 4диметиламинопиридин. След 20 часа разбъркване при 20°С към реакционната смес се добавят 200 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се разбърква в продължение на 30 минути и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Получената целувка се извлича с 250 ст3 дихлорометан, отново бавно се добавят 4,60 ст3 метилсулфонил хлорид, след това 4,60 ст3 триетиламин и 100 mg 4диметиламинопиридин. След 20 часа разбъркване при 20°С към реакционната смес се добавят 200 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се разбърква в продължение на 30 минути и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се пречиства чрез хроматография в колона със силикагел (гранулометрия 0,063-0,200 тт, височина 35 ст, диаметър 5 ст), елуира се под налягане 0,5 bar от аргон със смес циклохексан и етил ацетат ( 70/30 в обеми) и се събират фракции от 250 ст3. Фракциите 4 до 18 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) . Получават се 19 g М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(1-терцбутоксикарбонилпиперид-4-ил)-метилсулфонамид под формата на кремава целувка, която се използва такава каквато е в следващия етап.N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (1-hyperbutoxycarbonylpiperid-4-yl) -methylsulfonamide can be prepared by working as follows: to a solution of 14.7 g 4- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ylamino} - (1-tert-butoxycarbonyl) piperidine in 250 cm 3 dichloromethane, 4.60 cm 3 • 5 methylsulfonyl chloride slowly added , then 4.60 cm 3 of triethylamine and 100 mg of 4 dimethylaminopyridine. After stirring at 20 ° C for 20 hours, 200 cm 3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, then stirred for 30 minutes and decanted. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting kiss was extracted with 250 cm 3 of dichloromethane, again slowly added 4.60 cm 3 of methylsulfonyl chloride, then 4.60 cm 3 of triethylamine and 100 mg of 4 dimethylaminopyridine. After stirring at 20 ° C for 20 hours, 200 cm 3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, then stirred for 30 minutes and decanted. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was purified by chromatography on a silica gel column (particle size 0,063-0,200 mm, height 35 cm, diameter 5 cm), eluted under pressure of 0.5 bar from argon with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (70/30 in volumes) and collect fractions of 250 cm 3 . Fractions 4 to 18 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 19 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1H- (1-tert-butoxycarbonylpiperid-4-yl) -methylsulfonamide are obtained in the form of a cream kiss, which is used as is is in the next stage.

4-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламино}-( 1-терцбутоксикарбонил)-пиперидин, може да бъде получен като се работи по следния начин: към разтвор на 9,22 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в 300 ст3 дихлорометан, се добавят 6,58 g 1-терц-бутоксикарбонил-пиперидин-4-он. Към сместа охладена go +5 ° се добавят на две части 9,54 g натриев триацетоксиборохидрид, след това се наливат 1,72 ст3 оцетна киселина 100 %. След 20 часа разбъркване при 20°С към реакционната смес бавно се добавят 500 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това добре се разбърква и се декантира. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при 50 °C при понижено налягане (2,7 kPa). Получават се 15 g 4-{1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-иламино}-(1-терц-бутоксикарбонил)пиперидин под формата на кремава целувка, която се използва такава каквато е в следващия етап.4- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ylamino} - (1-tert-butoxycarbonyl) -piperidine, can be prepared by working as follows: to a solution of 9.22 g 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ylamine in 300 cm 3 of dichloromethane, 6.58 g of 1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-one are added. 9.54 g of sodium triacetoxyborohydride are added in two parts to the mixture cooled to + 5 °, then 1.72 cm 3 acetic acid is poured 100%. After stirring at 20 ° C for 20 hours, 500 cm 3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was slowly added to the reaction mixture, then stirred well and decanted. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness at 50 ° C under reduced pressure (2.7 kPa). 15 g of 4- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ylamino} - (1-tert-butoxycarbonyl) piperidine are obtained in the form of a cream kiss, which is used as is in the next step.

Пример 22Example 22

N-6eH3UA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин: към разтвор на 369 mg 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в ст3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 0,134 ст3 бензалдехид. Сместа се охлажда около 0°С, преди да се добавят постепенно 382 mg натриев триацетоксиборохидрид, след това 70 тт оцетна киселина. След часа разбъркване при стайна температура сместа се излива върху 50 ст3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се екстрахира два пъти с 25 ст дихлорометан. добре се разбърква и се декантира. Органичната фаза се обединяват и се сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (95/5 в обеми)]. Получават се 0,29 gN-бензилМ-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm):N-6eH3UA-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine: to a solution of 369 mg of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ylamine in cm 3 dichloromethane was added, at room temperature under an argon atmosphere, 0.134 cm 3 benzaldehyde. The mixture was cooled to about 0 ° C before the gradual addition of 382 mg of sodium triacetoxyborohydride, then 70 ml of acetic acid. After stirring at room temperature, the mixture was poured onto 50 cm 3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then extracted twice with 25 cm 3 of dichloromethane. mix well and decant. The organic phase was combined and dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]. 0.29 g of N-benzyl N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine is obtained in the form of a colorless oil. [RMN 1 H spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm):

2,71 (t широко, J= 7 Hz : 2H); 3,42 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,70 (s : 2H); 4,25 (s: 1H); om 7,20 go 7,40 (mt :13H)].2.71 (t broad, J = 7 Hz: 2H); 3.42 (mt: 2H); 3.49 (mt: 1H); 3.70 (s: 2H); 4.25 (s: 1H); om 7.20 to 7.40 (mt: 13H)].

1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин може да бъде получен по следния начин: към 27 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил метилсулфонат съдържащ се автоклав предварително охладен до около -60 °C, се добавят 400 ст3 смес на метанол и течен амоняк (50/50 в обеми). След това реакционната смес се разбърква при 60 °C в продължение на 24 часа, след това се изоставя свободно на въздуха за да се позволи изпаряване на амоняка и накрая се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се извлича с 500 ст3 воден разтвор 0,37N на натриев хидроксид и се <2 екстрахира четири пъти с 500 ст етилов етер. Обединените β органични фази се промиват последователно два пъти с 100 ст <2 дестилирана вода и с 100 ст наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (95/5 в обеми)]. Получават се 14,2 g 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин под формата на масло, което се сгъстява до твърдо вещество с кремав цвят.1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl-amine can be prepared as follows: to 27 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl methyl sulfonate contained autoclave pre-cooled to about -60 ° C, add 400 cm 3 mixture of methanol and liquid ammonia (50/50 in volumes). The reaction mixture was then stirred at 60 ° C for 24 hours, then left free to air to allow ammonia to evaporate and finally concentrated under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was taken up with 500 cm 3 of aqueous 0.37N sodium hydroxide solution and extracted <4 times with 500 cm 3 of ethyl ether. The combined β organic phases were washed sequentially twice with 100 cm <2 of distilled water and with 100 cm 3 of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)]. 14.2 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl-amine are obtained in the form of an oil which is thickened to a creamy solid.

Пример 23Example 23

П-бензил-Т4-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонамид: към разтвор на 120 mg N-6eH3UA-N-{l-[6uc-(4«2 хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин в 5 cm дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 104 mm3 триетиламин. Сместа се охлажда около 0 °C, преди да се добавят 46,4 тт3 метилсулфонил хлорид, след това се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 20 ст3 дихлорометан, след това се промива два пъти с 15 ст3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa), като се получава смола която кристализира чрез стриване в метанол. Така се получават 42 mg Н-бензил-Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}метилсулфонамид, под формата на кремав прах топящ се при 171°С.N-benzyl-T4- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} methylsulfonamide: to a solution of 120 mg of N-6eH3UA-N- {1- [6uc- (4? 2 chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine in 5 cm dichloromethane are added, at room temperature under an argon atmosphere, 104 mm 3 triethylamine. The mixture was cooled to about 0 ° C before 46.4 mm 3 of methylsulfonyl chloride was added, then stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with 20 cm 3 of dichloromethane, then washed twice with 15 cm 3 of distilled water. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) to give a resin which crystallized by trituration in methanol. 42 mg of N-benzyl-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} methylsulfonamide are thus obtained in the form of a cream powder melting at 171 ° C.

Пример 24Example 24

Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуоробензил)амин може да бъде получен както в пример 22, но като се използват 188 mg 3,5-дифлуоробензалдехид и 369 mg 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил-амин и 382 mg натриев триацетоксиборохидрид, без пречистване чрез флаш-хроматография. Получават се 0,48 g И-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М(3,5-дифлуоробензил)амин под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,73 (mt: 2H); отB1- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorobenzyl) amine can be prepared as in Example 22, but using 188 mg of 3,5-difluorobenzaldehyde and 369 mg of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl-amine and 382 mg of sodium triacetoxyborohydride, without purification by flash chromatography. 0.48 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N (3,5-difluorobenzyl) amine are obtained in the form of a colorless oil. [RMN 1 H spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.73 (mt: 2H); by

3,40 до 3,55 (mt: ЗН); 3,70 (s : 2Н); 4,26 (s: 1Н); 6,69 (tt, J = 9 и 2 Hz : 1Н); 6,83 (mt : 2H); om 7,20 go 7,35 (mt :8H)].3.40 to 3.55 (mt: 3H); 3.70 (s: 2H); 4.26 (s: 1H); 6.69 (tt, J = 9 and 2 Hz: 1H); 6.83 (mt: 2H); om 7.20 to 7.35 (mt: 8H)].

Пример 25Example 25

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамидN- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorobenzyl) methylsulfonamide

Към разтвор на 433 mg №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}Н-(3,5-дифлуоробензил)амин В 30 ст3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 347 тт3 триетиламин. Сместа се охлажда около 0 °C, преди да се добави разтвор на 46,4 тт3 метилсулфонил хлорид в 5 ст3 дихлорометан, , след това се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с 20 ст3 дихлорометан, след това се промива два пъти с 20 ст3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се въвежда, под формата на разтвор с метанол, в патрон Bond Elut® SCX (10g), като се елуира последователно с метанол и с разтвор 1М на амоняк в метанол. Амонячните фракции се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Така се получават 0,44 g №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид под формата на целувка с кремав цвят. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,81 (s: ЗН); 3,02 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,38 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H);To a solution of 433 mg of {{1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} N- (3,5-difluorobenzyl) amine in 30 cm 3 dichloromethane was added at room temperature under an argon atmosphere. , 347 tm 3 triethylamine. The mixture was cooled to about 0 ° C before a solution of 46.4 mm 3 methylsulfonyl chloride in 5 cm 3 dichloromethane was added, then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 20 cm 3 of dichloromethane, then washed twice with 20 cm 3 of distilled water. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was introduced, in the form of methanol solution, into a Bond Elut® SCX cartridge (10g), eluting sequentially with methanol and 1M ammonia in methanol solution. The ammonia fractions were collected and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.44 g of {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1H- (3,5difluorobenzyl) methylsulfonamide are thus obtained in the form of a cream-colored kiss. [RMN 1 H spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.81 (s: 3H); 3.02 (t broad, J = 7.5 Hz: 2H); 3.38 (t broad, J = 7.5 Hz: 2H);

4,23 (s : 1H); 4,40 (mt : 1H); 4,54 (s : 2H); 6,75 (tt, J = 9 u 2 Hz : 1H); 6,95 (mt : 2H); 7,25 (mt :8H)J.4.23 (s: 1H); 4.40 (mt: 1H); 4.54 (s: 2H); 6.75 (mt, J = 9 at 2 Hz: 1H); 6.95 (mt: 2H); 7.25 (mt: 8H) J.

Пример 26Example 26

Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-№-(3,5дифлуоробензил)ацетамидN- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorobenzyl) acetamide

Към разтвор на 2 g Н-{1~[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К(3,5-дифлуоробензил)амин в 75 ст3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 1,6 ст3 триетиламин.To a solution of 2 g of N- {1 ~ [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N (3,5-difluorobenzyl) amine in 75 cm 3 of dichloromethane was added at room temperature under an atmosphere of argon, 1.6 cm 3 of triethylamine.

Сместа се охлажда около 0 °C, преди да се добавят капка по капка 0,66 ст3 ацетил хлорид , след това се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 50 ст3 дихлорометан, след това се промива два пъти с 20 cm дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (98/2 в обеми)]. Получават се 1,2 g N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-The mixture was cooled to about 0 ° C before 0.66 cm 3 of acetyl chloride was added dropwise, then stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with 50 cm 3 of dichloromethane, then washed twice with 20 cm3 of distilled water. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)]. 1.2 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidine-

3-ил}-Г4-(3,5-дифлуоробензил)ацетамид под формата на безцветно масло. [Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm). Наблюдава се смес от ротамери. * 2,06 и 2,14 (2s: ЗН изцяло); 2,97 (mt : 2Н);3-yl} -N- (3,5-difluorobenzyl) acetamide as a colorless oil. [RMN spectrum ! H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). A mixture of rotamers is observed. * 2.06 and 2.14 (2s: 3H completely); 2.97 (mt: 2H);

3,43 (mt : 2Н); 4,20 и 4,25 (2s : 1Н изцяло); 4,54 и от 4,75 до 4,80 (mt : 1Н изцяло); 4,68 и 4,78 (2s широки : 2Н изцяло); 6,70 (mt: ЗН); 7,24 (s широко :8Н)].3.43 (mt: 2H); 4.20 and 4.25 (2s: 1H completely); 4.54 and 4.75 to 4.80 (mt: 1H completely); 4.68 and 4.78 (2s broad: 2H full); 6.70 (mt: 3H); 7.24 (broad s: 8H)].

Пример 27Example 27

Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)мегпил]азетидин-3-ил}-Н-(пирид-4-ил-метил)метилсулфонамидB1- {1- [bis- (4-chlorophenyl) megpyl] azetidin-3-yl} -N- (pyrid-4-yl-methyl) methylsulfonamide

Към разтвор на 398 mg Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}βTo a solution of 398 mg of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} β

Н-(пирид-4-илметил)амин в 8 cm дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 346 тт триетиламин. Сместа се охлажда около 0°С, преди да се добавят 155 тт3 метилсулфонил хлорид , след това се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с 35 ст дихлорометан, след това се промива два пъти с 20 ст3 дестилирана вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (97/3 в обеми)]. Получават се 288 mgN-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азешидин-3-ил}-Ц-(пирид-4-ил-метил)метилсулфонамид под формата на целувка с кремав цвят. [Спектър R.M.N. ’Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm). 2,83 (s : ЗН ); 3,02 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,40 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H);N- (pyrid-4-ylmethyl) amine in 8 cm dichloromethane was added, at room temperature, under an argon atmosphere, 346 ml of triethylamine. The mixture was cooled to about 0 ° C before 155 mt 3 methylsulfonyl chloride was added, then stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with 35 cm 3 of dichloromethane, then washed twice with 20 cm 3 of distilled water. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel [eluent: dichloromethane / methanol (97/3 in volumes)]. 288 mg of N- {1- [6uc- (4chlorophenyl) methyl] azesidin-3-yl} -N- (pyrid-4-yl-methyl) methylsulfonamide are obtained in the form of a cream-colored kiss. [RMN 1 H spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). 2.83 (s: 3H); 3.02 (t broad, J = 7.5 Hz: 2H); 3.40 (broad t, J = 7.5 Hz: 2H);

4,23 (s:lH); 4,43 (mt : 1H); 4,57 (s : 2H); om 7,20 go 7,35(mt:8H); 7,32 (d широко, J = 5,5 Hz : 2H); 8,60 (d широко, J = 5,5 Hz : 2H)].4.23 (s: 1H); 4.43 (mt: 1H); 4.57 (s: 2H); om 7.20 to 7.35 (mt: 8H); 7.32 (d broad, J = 5.5 Hz: 2H); 8.60 (d broad, J = 5.5 Hz: 2H)].

Пример 28Example 28

Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(пирид-4-ил-метил)-амин може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 369 mg 1[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-иламин в 15 cm3 дихлорометан се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 0,126 cm3 пирид-4-ил-карбоксалдехид. Сместа се охлажда около 0 °C, преди да се добавят постепенно 382 mg натриев триацетоксиборохидрид, след това 70 тт оцетна киселина. След 72 часа разбъркване при стайна температура сместа се излива върху 100 cm3 наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се екстрахира два пъти с 100 cm дихлорометан. Събраните органични фази се промиват с 50 cm3 дестилирана вода, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Остатъкът се въвежда, под формата на разтвор с 5 cm3 метанол, в патрон Bond Elut® SCX (10g), като се елуира последователно с 50 cm3 метанол и с 60 cm3 разтвор 1М на амоняк в метанол. Амонячните фракции се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Така се получаваш 0,48 g N-{ 1-[бис-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -И-(пирид-4-ил-мешил)амин под формата на безцветно масло.N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (pyrid-4-yl-methyl) -amine can be prepared as follows: to a solution of 369 mg 1 [ bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-ylamine in 15 cm 3 of dichloromethane was added, at room temperature under an argon atmosphere, 0.126 cm 3 of pyrid-4-yl-carboxaldehyde. The mixture was cooled to about 0 ° C before the gradual addition of 382 mg of sodium triacetoxyborohydride, followed by 70 ml of acetic acid. After stirring at room temperature for 72 hours, the mixture was poured onto 100 cm 3 of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then extracted twice with 100 cm dichloromethane. The combined organic phases were washed with 50 cm 3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue was introduced, in the form of a solution of 5 cm 3 methanol, into a Bond Elut® SCX cartridge (10g), eluting sequentially with 50 cm 3 methanol and 60 cm 3 solution of 1M ammonia in methanol. The ammonia fractions were collected and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 0.48 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (pyrid-4-yl-methyl) amine is thus obtained in the form of a colorless oil.

Пример 29Example 29

И-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-К-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамидN- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (pyrid-3-yl-methyl) methylsulfonamide

Работи се съгласно операционния метод от пример 27 но се излиза от 380 mg М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(пирид-3-илметил)амин за да се получат 319 mg N-{l-[6uc-(4хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-14-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид под формата на целувка с кремав цвят.It was performed according to the operating method of Example 27 but proceeded from 380 mg of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (pyrid-3-ylmethyl) amine to give 319 mg N- {1- [6uc- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -14- (pyrid-3-yl-methyl) methylsulfonamide as a cream-colored kiss.

[Спектър R.M.N. !Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm). 2,80 (s : ЗН ); 3,02 (t раздвоено, J = 7 и 1,5 Hz : 2H); 3,38 (t раздвоено, J = 7 u 1,5 Hz :2H); 4,22(s: 1H); 4,35 (mt : 1H); 4,56 (s : 2H); 7,23 (s широко : 8H); 7,31 (dd, J = 8 u 5 Hz : 1H); 7,80 (d широко, J = 8 Hz : 1H); 8,57 (dd, J = 5 u 1,5 Hz : 1H); 8,63 (d широко, J = 1,5 Hz :1H)].[RMN spectrum ! H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). 2.80 (s: 3H); 3.02 (t split, J = 7 and 1.5 Hz: 2H); 3.38 (t split, J = 7 in 1.5 Hz: 2H); 4.22 (s: 1H); 4.35 (mt: 1H); 4.56 (s: 2H); 7.23 (broad s: 8H); 7.31 (dd, J = 8 at 5 Hz: 1H); 7.80 (d broad, J = 8 Hz: 1H); 8.57 (dd, J = 5 in 1.5 Hz: 1H); 8.63 (d broad, J = 1.5 Hz: 1H)].

Пример 30Example 30

N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -Ь1-(пирид-3-ил-метил)-амин може да бъде получен както в пример 28 но се излиза от 0,124 ст3 пирид-3-ил-карбоксиалдехид, 0,36 g 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (pyrid-3-yl-methyl) -amine may be prepared as in Example 28 but starting from 0.124 cm 3 pyrid-3-yl-carboxyaldehyde, 0.36 g of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidine-

3-ил-амин и 0,38 g натриев триацетоксиборохидрид. Така се получават 0,44 g ГЧ-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч(пирид-З-ил-метил)-амин под формата на безцветно масло.3-yl-amine and 0.38 g of sodium triacetoxyborohydride. 0.44 g of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1 N (pyrid-3-yl-methyl) -amine is thus obtained in the form of a colorless oil.

Пример 31Example 31

М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азегпидин-3-ил}-1Ч-(1,1-диоксо-1Н-1Х6бензо[с1]изотиазол-3-ил)-аминN- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azepidin-3-yl} -1H- (1,1-dioxo-1H-1H 6 benzo [s] isothiazol-3-yl) -amine

Към 386 mg метилсулфонат на 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил под формата на разтвор с 10 ст3 диметилформамид се добавят 182 mg 1,1-диоксид на 1,2-бензизотиазол-З-амин и 326 mg цезиев карбонат. След това реакционната среда се разбърква при 100 °C в продължение на 9 часа, след това се концентрира при понижено <5 налягане (2,7 kPa). Остатъкът се промива четири пъти с 5 ст кипяща дестилирана вода, дезагрегира се чрез разбъркване в 5 ст дестилирана вода при стайна температура, след това се обединява чрез филтруване и се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (98/2 в обеми)]. Получават се 53 mg М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(1,1-диоксо-1Н1Л6-бензо[б]изотиазол-3-ил)-амин под формата на вискозен продукт. [Спектър R.M.N. Ή (300 MHz, CDC13 , δ в ppm). 3,17 (mt: 2H ); 3,61 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 4,37 (s : 1H); 4,75 (mt: 1H); om 6,30 go 6,40 (mf : 1H); om 7,20 go 7,35 (mt : 8H); 7,62 (d широко, J=To 386 mg of 1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3yl methylmethanesulfonate in the form of a solution of 10 cm 3 dimethylformamide was added 182 mg of 1,2-benzisothiazole-3-amine and 326 mg of cesium carbonate. The reaction medium was then stirred at 100 ° C for 9 hours, then concentrated under reduced <5 pressure (2.7 kPa). The residue was washed four times with 5 cc of boiling distilled water, disaggregated by stirring in 5 cc of distilled water at room temperature, then combined by filtration and purified by flash chromatography on silica gel [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 in volumes)]. 53 mg of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -H- (1,1-dioxo-1H1L 6- benzo [6] isothiazol-3-yl) -amine are obtained in the form of a viscous product. [RMN spectrum 300 (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). 3.17 (mt: 2H); 3.61 (t broad, J = 7.5 Hz: 2H); 4.37 (s: 1H); 4.75 (mt: 1H); om 6.30 to 6.40 (mf: 1H); om 7.20 to 7.35 (mt: 8H); 7.62 (d broad, J =

7,5 Hz: 1H); 7,69 (t широко , J = 7,5 Hz : 1H); 7,76 (t широко, J =7.5 Hz: 1H); 7.69 (broad t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.76 (t broad, J =

7,5 Hz : 1H); 7,93 (d широко , J = 7,5 Hz : 1H)].7.5 Hz: 1H); 7.93 (d broad, J = 7.5 Hz: 1H)].

1,1-диоксид на 1,2-бензизотиазол-З-амин може да бъде получен по метода описан от Stoss, Р. et coll., Chem. Ber. (1975), 108 (12), 3855-63.1,2-Benzisothiazole-3-amine 1,1-dioxide can be prepared by the method described by Stoss, P. et al., Chem. Ber. (1975), 108 (12), 3855-63.

Пример 32Example 32

М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-№терц-бутилоксикарбонилсулфамид може да бъде получен по следния начин: към разтвор на 0,095 ст3 терцбутилов алкохол в 2 ст3 безводен дихлорометан, се добаВят 0,048 ст3 хлоросулфонилизоцианат, след 2 минути разбъркване се добавят последователно, 0,21 gN-1[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -№-(3,5-дифлуорофенил)-амин вN- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -tertz-butyloxycarbonylsulfamide can be prepared as follows: to a solution of 0.095 cm 3 tert-butyl alcohol in 2 cm 3 anhydrous dichloromethane, 0.048 cm 3 chlorosulfonyl isocyanate are added, after 2 minutes stirring, 0.21 gN-1 [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -amine c

1,25 ст3 безводен дихлорометан, след това 0,084 ст3 триетиламин. След 1 час разбъркване при температура близка до 20 °C, се добавят при интензивно разбъркване 2 ст3 наситен разтвор на натриев бикарбонат. Реакционната среда се декантира, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се, след това се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се хроматографира в патрон Varian (6 cm3) изпълнен с 3 g фин силициев диоксид (0,040-0,063 тт), при условие, че след това се елуира със смес петролеев етер-етил ацетат с помаща на помпа Duramat като се събират фракции от 2 cm3, фракциите 6 до 17 се обединяват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40 °C в продължение на 2 часа. Така се получават 61 mg М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)-№терц-бутилоксикарбонилсулфамид под формата на бяла целувка. [Спектър R.M.N. *Н (400 MHz, CDC13 , δ в ppm). 1,47 (s:9H); 2,77 (t широко, J = 8 Hz : 2H); 3,52 (mt : 2H); 4,19 (s : 1H); 5,06 (mt : 1H); om 6,75 go 6,90 (mt : 3H ); om 7,15 go 7,35 (mt : 8H)].1.25 cm 3 anhydrous dichloromethane, then 0.084 cm 3 triethylamine. After stirring for 1 hour at a temperature close to 20 ° C, 2 cm 3 of saturated sodium bicarbonate solution were added with vigorous stirring. The reaction medium was decanted, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting residue was chromatographed on a Varian cartridge (6 cm3) filled with 3 g of fine silica (0.040-0.063 mt), provided it was then eluted with a petroleum ether-ethyl acetate mixture with Duramat pump pomace, collecting fractions of 2 cm3, fractions 6 to 17 were combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C for 2 hours. This gives 61 mg of N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -tert-butyloxycarbonylsulfamide as a white kiss. [RMN * H spectrum (400 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). 1.47 (s: 9H); 2.77 (t broad, J = 8 Hz: 2H); 3.52 (mt: 2H); 4.19 (s: 1H); 5.06 (mt: 1H); om 6.75 to 6.90 (mt: 3H); om 7.15 to 7.35 (mt: 8H)].

Пример 33 (И8)-Ь1-{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид може да бъде получен по следния начин: към смес на 0,2 g 3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиридин иExample 33 (1 S) -L 1- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyridin-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide can be prepared as follows : to a mixture of 0.2 g 3- [bromo- (4-chlorophenyl) -methyl] -pyridine and

0,22 g хлорхидрат на Н-азетидин-3-ил-Н-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид В 10 ст3 ацетонитрил се добавят 0,2 g калиеВ карбонат и 23 mg калиеВ йодид, след това сместа се загрява на обратен хладник В продължение на 3 часа. След това отново се прибавят 0,2 g калиев карбонат като допълнително се загрява на обратен хладник в продължение на 15 часа. След охлаждане до 21 °C, неразтворените вещества се отстраняват чрез филтруване, след това се концентрира до сухо при 40 °C под 2,7 kPa. Получават се 170 mg безцветна смола която се пречиства чрез хроматография в патрон със силициев диоксид (еталон 811^020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Royaume Uni) като се елуира със смес циклохексан:етил ацетат 1:1 (6 cm3/min, фракции от 5 cm3), фракциите с Rf = 5/57 (циклохексан:етил ацетат 1:1, плака от силициев диоксид, Merck еталон 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се обединяват и концентрират под 2,7 kPa при 40 °C за да се изкарат 100 mg (К8)-№{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}№(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид топящ се при 110°C. [Спектър R.M.N. ХН (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ в ppm). 2,77 (mt: 2H ); 2,98 (s : 3H); 3,38 (mt : 2H); 4,50 (s : 1H); 4,70 (mt : 1H );0.22 g of H-azetidin-3-yl-N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide hydrochloride In 10 cm 3 of acetonitrile 0.2 g of potassium carbonate and 23 mg of potassium iodide are then added, then the mixture is heated to reflux. refrigerate for 3 hours. Then 0.2 g of potassium carbonate is added again and further refluxed for 15 hours. After cooling to 21 ° C, the insoluble matter was removed by filtration, then concentrated to dryness at 40 ° C below 2.7 kPa. 170 mg of a colorless gum were obtained which was purified by chromatography on a silica cartridge (standard 811 ^ 020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Royaume Uni) eluting with a cyclohexane mixture : ethyl acetate 1: 1 (6 cm 3 / min, fractions of 5 cm 3), fractions with Rf = 5/57 (cyclohexane: ethyl acetate 1: 1, silica plaque, Merck standard 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) were combined and concentrated below 2.7 kPa at 40 ° C to afford 100 mg of (K8) -N {1 - [(4-chlorophenyl) -pyridin-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl } (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide melting at 110 ° C. [RMN spectrum X H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm). 2.77 (mt: 2H); 2.98 (s: 3H); 3.38 (mt: 2H); 4.50 (s: 1H); 4.70 (mt: 1H);

7,11 (mt : 2H ); om 7,20 go 7,40 (mt : 2H); 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H);7.11 (mt: 2H); om 7.20 to 7.40 (mt: 2H); 7.34 (d, J = 8 Hz: 2H);

7,41 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,72 (d широко, J = 8 Hz : 1H); 8,40 (dd, J = 5 u 1,5 Hz : 1H); 8,58 (d, J = 1,5 Hz : 1H)].7.41 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.72 (d broad, J = 8 Hz: 1H); 8.40 (dd, J = 5 in 1.5 Hz: 1H); 8.58 (d, J = 1.5 Hz: 1H)].

Двата изомера (Р8)-Н-{1-[(4-хлоро-фенил)-пиридин-3-ил-метил]азетидин-3-ил}-И-(3,5-дифлуоро-фенил)-метилсулфонамид могат да бъдат разделени върху хирална стационарна фаза CHIRACEL OD.The two isomers of (P8) -N- {1 - [(4-chloro-phenyl) -pyridin-3-yl-methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluoro-phenyl) -methylsulfonamide may be separated into the chiral stationary phase of CHIRACEL OD.

Първи изомер: спектър R.M.N. ]Н (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,82 (s : ЗН); 2,87 (mt : 2H); 3,53 (mt: 2H); 4,29 (s : ΙΗ ); 4,47 (mt :First isomer: spectrum RMN ] H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.82 (s: 3H); 2.87 (mt: 2H); 3.53 (mt: 2H); 4.29 (s: ΙΗ); 4.47 (mt:

Ш); 6,80 (mt : 3H); 7,19 (dd, J = 8 u 5 Hz : 1H);W); 6.80 (mt: 3H); 7.19 (dd, J = 8 at 5 Hz: 1H);

om 7,20 go 7,35 (mt : 4H); 7,62 (d широко, J = 8 Hz : 1H);om 7.20 to 7.35 (mt: 4H); 7.62 (d broad, J = 8 Hz: 1H);

8.45 (d широко, J = 5 Hz : 1H); 8,59 (s широко : Ш).8.45 (d broad, J = 5 Hz: 1H); 8.59 (broad: W).

Втори изомер: спектър R.M.N. Η (300 MHz, CDC13 , δ в ppm): 2,82 (s : ЗН); 2,87 (mt : 2H); 3,54 (mt: 2H); 4,29 (s : 1H ); 4,48 (mt :Second isomer: spectrum RMN Η (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.82 (s: 3H); 2.87 (mt: 2H); 3.54 (mt: 2H); 4.29 (s: 1H); 4.48 (mt:

1H ); 6,80 (mt : 3H); 7,19 (dd широко, J = 8 u 5 Hz : 1H); om 7,25 go 7,35 (mt : 4H); 7,62 (dt, J = 8 u 2 Hz : 1H);1H); 6.80 (mt: 3H); 7.19 (dd broad, J = 8 at 5 Hz: 1H); om 7.25 to 7.35 (mt: 4H); 7.62 (dt, J = 8 at 2 Hz: 1H);

8.46 (dd, J = 5 u 2 Hz : 1H); 8,59 (d широко, J = 2 Hz : 1H).8.46 (dd, J = 5 at 2 Hz: 1H); 8.59 (d broad, J = 2 Hz: 1H).

Хлорхидрат на Н-азетидин-3-ил-Н-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид се получава по следния начин: в хидрогенератор от 500 ст3, разтвор на 1 g М-(1-бензхидрил-азетидин-3-ил)-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид в смес на 2,5 ст3 солна киселина 1М и 0,41 ст3 оцетна киселина хидрогенира в присъствие на 0,161 g паладиев хидроксид под 30 bars от водород в продължение на 4 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване върху един слой от целит, след това филтратът се концентрира до сухо при 40 °C подH-azetidin-3-yl-N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide chloride is obtained as follows: in a 500 cm 3 hydrogenerator, a solution of 1 g of N- (1-benzhydryl-azetidin-3-yl) -N- (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide in a mixture of 2.5 cm 3 hydrochloric acid 1 M and 0.41 cm 3 acetic acid hydrogenates in the presence of 0.161 g of palladium hydroxide under 30 bars of hydrogen for 4 hours. The catalyst was removed by filtration on a layer of celite, then the filtrate was concentrated to dryness at 40 ° C below

2,7 kPa за да се получат 630 mg N-a3emuguH-3-UA-N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, топящ се при 216 °C.2.7 kPa to give 630 mg of N-α3emuguH-3-UA-N- (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide, melting at 216 ° C.

Щ1-бензхидрил-азетидин-3-ил)-Н-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както в пример 13 (метод 2) по следния начин: към разтвор на 2g 1-бензхидрил-азетидин-З-ол в 100 ст3 тетрахидрофуран се добавят последователно 0,86 g N-(3,5дифлуорофенил) метилсулфонамид, 3,28 g трифенил фосфин, след това 2 ml диетил азодикарбоксилат. Наблюдава се увеличение на температурата която се променя от 22 °C на 29 °C, така че да се образува утайка накрая с добавянето на диетил азодикарбоксилат. След 20 часа при 22 °C, утайката се отстранява чрез филтруване, след това филтратът се концентрира до сухо при 40 °C под 2,7 kPa. Остатъкът се превръща в прах с 5 ст3 метанол в продължение на 20 минути при 21 °C за да се получат 1,07 g И-(1-бензхидрилазетидин-3-ил)-№-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид под формата на бяло аморфно твърдо вещество.N1-benzhydryl-azetidin-3-yl) -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide can be prepared by working as in Example 13 (method 2) as follows: to a solution of 2g 1-benzhydryl-azetidine -3-ol in 100 cm 3 of tetrahydrofuran was added successively 0.86 g of N- (3,5 difluorophenyl) methylsulfonamide, 3.28 g of triphenyl phosphine, then 2 ml of diethyl azodicarboxylate. An increase in temperature was observed, which changed from 22 ° C to 29 ° C, so that a precipitate formed finally with the addition of diethyl azodicarboxylate. After 20 hours at 22 ° C, the precipitate was removed by filtration, then the filtrate was concentrated to dryness at 40 ° C below 2.7 kPa. The residue was triturated with 5 cm 3 methanol for 20 minutes at 21 ° C to afford 1.07 g N- (1-benzhydrylazetidin-3-yl) -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide in the form of a white amorphous solid.

1-бензхидрил-азетидин-З-ол може да бъде получен по начина за работа £ описан от KATRITZKY A. R. et coll., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).1-Benzhydryl-azetidin-3-ol can be prepared by the method described by KATRITZKY A. R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994).

3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиридин се получава по следния начин:3- [Bromo- (4-chlorophenyl) -methyl] -pyridine is prepared as follows:

<2 към 1,5 g (4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метанол се добавят 3,5 ст разтвор на бромоводородна киселина 48 % в оцетна киселина и 1 ст3 ацетил бромид. Така получената смес с кехлибарен цвят се загрява на обратен хладник в продължение на 4 часа, след това се охлажда до 20°С, концентрира се до сухо при 40°С при 2,7kPa, което води до 1,53 g 3-[бромо-(4-хлорофенил)-метил]-пиридин (Rf = 75/90, 254 пт, плаки от силициев диоксид, еталон 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne).To 3.5 g (4-chlorophenyl) -pyridin-3-yl-methanol, 3.5 cm 3 solution of hydrobromic acid 48% in acetic acid and 1 cm 3 acetyl bromide are added. The resulting amber mixture was heated to reflux for 4 hours, then cooled to 20 ° C, concentrated to dryness at 40 ° C at 2.7kPa, resulting in 1.53 g of 3- [bromo] - (4-chlorophenyl) -methyl] -pyridine (Rf = 75/90, 254 pt, silica plates, standard 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne).

c (4-хлорофенил)-пиридин-3-ил-метанол се получава по следния начин: към разтвор на 3 g пиридин-3-карбоксалдехид в тетрахидрофуран при 5°С, се добавят 20 ст3 моларен разтвор на 4-хлорофенил магнезиев бромид в етилов етер. След повторно загряване до 20°С се оставя да реагира в продължение на 15 часа при разбъркване. Тогава се добавят 20 ст3 наситен разтвор на амониев хлорид, след това 20 ст3 етил ацетат. Сместа се декантира и органичните фази се екстрахират с 20 ст3 етил ацетат допълнително. Органичните екстракти се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат, след това се концентрират до сухо при 40°С при 2,7 kPa. Полученият остатък се хроматографира върху силициев диоксид (Amicon, 20-45 цт, 500 g силициев диоксид, колона с диаметър 5 ст) като се елуира със смес циклохексан : етил ацетат от 80: 20 до 50: 50 под налягане от аргон 0,4 bar. фракциите съдържащи съединението с Rf = 13/53 (плаки от силициев диоксид Merk, еталон 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се обединяват и изпаряват до сухо при 40°С при 2,7 kPa за да се получат 2,53 g (4-хлорофенил)-пиридин-3-илметанол.c (4-Chlorophenyl) -pyridin-3-yl-methanol was prepared as follows: To a solution of 3 g of pyridine-3-carboxaldehyde in tetrahydrofuran at 5 ° C, a 20 cm 3 molar solution of 4-chlorophenyl magnesium bromide was added. in ethyl ether. After reheating to 20 ° C, it was allowed to react for 15 hours with stirring. Then 20 cm 3 of saturated ammonium chloride solution was added, followed by 20 cm 3 of ethyl acetate. The mixture was decanted and the organic phases extracted with 20 cm @ 3 of ethyl acetate. The organic extracts were combined, dried over magnesium sulfate, then concentrated to dryness at 40 ° C at 2.7 kPa. The resulting residue was chromatographed on silica (Amicon, 20-45 µm, 500 g silica, column 5 cm in diameter) eluting with a mixture of cyclohexane: ethyl acetate from 80: 20 to 50: 50 under argon pressure of 0.4 bar. fractions containing the compound with Rf = 13/53 (Merk silica plates, standard 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) were combined and evaporated to dryness at 40 ° C at 2.7 kPa to obtain 2.53 g (4-Chlorophenyl) -pyridin-3-ylmethanol.

Пример 34Example 34

М-{1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил)-И-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид се получава по следния начин: към смес на 0,2 gN- {1- [bis- (4-fluoro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl) -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide was obtained as follows: to a mixture of 0.2 g

4,4-дифлуоробензхидрил хлорид и 0,26 g хлорхидрат на N-азетидин-Зил-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид в 10 ст3 ацетонитрил се добавят 0,36 g калиев карбонат и 27 mg калиев йодид, след това сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане до 21 °C, неразтворените вещества се отстраняват чрез филтруване, след това се концентрира до сухо при 40 °C при4,4-difluorobenzhydryl chloride and 0.26 g of N-azetidine-Zyl-N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide in 10 cm 3 acetonitrile were added 0.36 g of potassium carbonate and 27 mg of potassium iodide, after this mixture was refluxed for 3 hours. After cooling to 21 ° C, the insoluble matter is removed by filtration, then concentrated to dryness at 40 ° C at

2,7 kPa. Остатъкът се стрива с 30 ст3 етил ацетат, след това твърдото вещество се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира до сухо при при 40 °C при 2,7 kPa и се получават 90 mg бледо жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматография в патрон BondElut SCX съдържащ прибавени 2 g силициев диоксид (еталон 1225-6019, Varian Associates, Inc. 24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA90710, USA) като се елуира c метанолен разтвор 2М на амоняк, фракциите с Rf = 16/82 (циклохексан-етил ацетат 7/3), плаки от силициев диоксид, еталон 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) се обединяват и концентрират до сухо при 2,7 kPa при 40 °C за да се получат 243 mg П-{1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил)-И-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид топящ се при 98 °C. [Спектър R.M.N. 1Н (300 MHz, (CD3)2SO d6 , δ в ppm): 2,74 (t широко, J = 7 Hz : 2H); 3,00 (s : 3H); 3,37 (t широко, J = 7 Hz: 2H); 4,43 (s : 1H ); 4,69 (mt :2.7 kPa. The residue was triturated with 30 cm 3 of ethyl acetate, then the solid was removed by filtration, the filtrate was concentrated to dryness at 40 ° C at 2.7 kPa to give 90 mg of a pale yellow solid, which was purified by chromatography on BondElut SCX cartridge containing 2 g silica (standard 1225-6019, Varian Associates, Inc. 24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA90710, USA) eluting with methanolic 2M ammonia solution, fractions with Rf = 16/82 (cyclohexane ethyl acetate 7/3), silica plates, standard 1.05719, Merk KGaA, 64271 Darmstatd, Allemagne) were combined and concentrated to dryness at 2.7 kPa at 40 ° C to give 243 mg of N- {1- [bis- (4-fluoro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl) -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide melting at 98 ° C. [RMN spectrum 1 H (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm): 2.74 (t broad, J = 7 Hz: 2H); 3.00 (s: 3H); 3.37 (t broad, J = 7 Hz: 2H); 4.43 (s: 1H); 4.69 (mt:

1H); om 7,05 go 7,20 (mt : 6H); 7,28 (tt, J = 9 u 2,5 Hz : 1H);1H); om 7.05 go 7.20 (mt: 6H); 7.28 (tt, J = 9 at 2.5 Hz: 1H);

7,40 (mt : 4H)].7.40 (mt: 4H)].

ζ^. Пример 35 ^8)-П-{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-4-ил-метил]-азетидин-3-ил)-Ь1-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид се получава по следния начин: смес от около 100 mg (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-хлорометан, 143 mg хлорхидрат на М-азетидин-3-ил-М-(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид, 17 g калиев йодид и 200 mg калиев карбонат в 5 ст3 ацетонитрил, се разбърква около 18 часа при температура близка до 20 °C. След това реакционната смес се загрява на обратен хладник β продължение на 3 часа, добавят се 17 mg калиев йодид и се оставя допълнително да се загрява на обратен хладник 2 часа. След .f' охлаждане до температура близка до 20 °C, реакционната смес се филтрува върху стъклена фрита. Твърдото вещество се промива с ацетонитрил, след това 2 пъти с 3 ст3 етил ацетат. филтратите се концентрират до сухо при понижено налягане. Получават се 230 mg бледо жълта маса, която се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой силициев диоксид [4 препаративни плаки Merck Kieselgel 60F254; 20x20 cm; дебелина 0,5 тт], като се елуира със смес метанол-дихлорометан (5-95 в обеми). След елуиране на съответната зона на търсения продукт, филтруване върху стъклена фрита, след това изпаряване на разтворителите при понижено налягане при температура близка до 40 °C, се получават 12 mg (И8)-Н-{1-[(4-хлорофенил)-пиридин-4~ил-метил]-азетидин-3-ил)-Н(3,5-дифлуорофенил)-метилсулфонамид. [Спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,82 (s : ЗН); 2,96 (mf : 2H); от 3,50 до 3,80 (mt : 2Н); 4,33 (mf: 1Н); 4,54 (mt : 1H); 6,82 (mt : 3H); om 7,20 goζ ^. Example 35 N- (S) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyridin-4-yl-methyl] -azetidin-3-yl) -L- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide was prepared as follows: mixture of about 100 mg (4-pyridyl) - (4-chlorophenyl) -chloromethane, 143 mg of N-azetidin-3-yl-N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, 17 g of potassium iodide and 200 mg of potassium carbonate in 5 cm 3 acetonitrile, stirred for about 18 hours at a temperature close to 20 ° C. The reaction mixture was then heated at reflux β for 3 hours, 17 mg of potassium iodide added and allowed to reflux for 2 hours. After cooling to a temperature near 20 ° C, the reaction mixture was filtered on a glass frit. The solid was washed with acetonitrile then 2 times with 3 cm 3 ethyl acetate. The filtrates were concentrated to dryness under reduced pressure. 230 mg of a pale yellow solid are obtained, which is purified by preparative chromatography on a thin layer of silica [4 Merck Kieselgel Preparation Plates 60F254; 20x20 cm; 0.5 m thick], eluting with a methanol-dichloromethane mixture (5-95 by volume). Elution of the corresponding product range, filtration on a glass frit, then evaporation of the solvents under reduced pressure at a temperature close to 40 ° C yielded 12 mg of (1 S) -H- {1 - [(4-chlorophenyl) - pyridin-4-yl-methyl] -azetidin-3-yl) -N (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide. [RMN 1 H spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). 2.82 (s: 3H); 2.96 (mf: 2H); from 3.50 to 3.80 (mt: 2H); 4.33 (mf: 1H); 4.54 (mt: 1H); 6.82 (mt: 3H); om 7.20 go

7,45 (mt : 6H); 8,53 (d широко, J = 5,5 Hz : 2H)].7.45 (mt: 6H); 8.53 (d broad, J = 5.5 Hz: 2H)].

Двата изомера (И8)-М-{1-[(4-хлоро-фенил)-пиридин-4-ил-метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуоро-фенил)-метансулфонамид могат да бъдат разделени върху хирална стационарна фаза CHIRACEL OJ.The two isomers of (S) -N- {1 - [(4-chloro-phenyl) -pyridin-4-yl-methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluoro-phenyl) -methanesulfonamide can be separated into the chiral stationary phase of CHIRACEL OJ.

Първи изомер: спектър R.M.N. 'Н (300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,83 (s : ЗН ); 2,87 (t широко, J = 7,5 Hz : 2H); 3,51 (mt : 1H); 3,60 (mt: 1H); 4,24 (s : 1H); 4,50 (mt : 1H); 6,82 (mt : 3H); om 7,20 goFirst isomer: RMN 1 H spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). 2.83 (s: 3H); 2.87 (t broad, J = 7.5 Hz: 2H); 3.51 (mt: 1H); 3.60 (mt: 1H); 4.24 (s: 1H); 4.50 (mt: 1H); 6.82 (mt: 3H); om 7.20 go

7,35 (mt : 6H); 8,50 (d широко, J = 5,5 Hz ; 2H).7.35 (mt: 6H); 8.50 (d broad, J = 5.5 Hz; 2H).

Втори изомер: спектър R.M.N. !H (300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,83 (s : ЗН ); 2,88 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,51 (mt : 1H); 3,61 (mt:Second isomer: RMN spectrum ! H (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). 2.83 (s: 3H); 2.88 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 3.51 (mt: 1H); 3.61 (mt:

1H); 4,25 (s : 1H ); 4,51 (mt : 1H); 6,81 (mt : 3H ); om 7,20 go 7,35 (mt : 6H); 8,50 (d широко, J = 5,5 Hz : 2H).1H); 4.25 (s: 1H); 4.51 (mt: 1H); 6.81 (mt: 3H); om 7.20 to 7.35 (mt: 6H); 8.50 (d broad, J = 5.5 Hz: 2H).

(4-пиридил)-(4-хлорофенил)-хлорометан може да бъде получен по следния начин: към суспензия на 100 mg (4-пиридил)-(4-хлорофенил)метанол в 2 ст3 толуен, охладена до температура близка до 0°С, се добавят 0,0598 ст3 тионил хлорид. След 2 часа при температура близка до 0 °C и 1 час при температура близка до 20 °C, реакционната среда се концентрира при понижено налягане.(4-Pyridyl) - (4-chlorophenyl) -chloromethane can be prepared as follows: to a suspension of 100 mg (4-pyridyl) - (4-chlorophenyl) methanol in 2 cm 3 toluene, cooled to a temperature close to 0 0 C, 0.0559 cm 3 of thionyl chloride are added. After 2 hours at a temperature close to 0 ° C and 1 hour at a temperature close to 20 ° C, the reaction medium was concentrated under reduced pressure.

Получават се около 100 mg (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-хлорометан под формата на бяло твърдо вещество.About 100 mg of (4-pyridyl) - (4-chlorophenyl) -chloromethane are obtained as a white solid.

(4-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол може да бъде получен по следния <2 начин: към разтвор на 2 g 4-(4-хлоробензоил)-пиридин в 160 ст етанол, се добавят, при температура близка до 20 °C, 348 mg натриев тетрахидроборид. След 2 часа разбъркване при температура близка до 20 °C, се добавят 90 mg натриев тетрахидроборид. След около 1,5 часа при същата температура, реакционната среда се разрежда с 200 ст3 дихлорометан и 200 ст3 вода. pH на водната фаза се довежда до стойност около 5 чрез добавяне на около 13 ст3 воден разтвор на солна киселина 1N. След декантиране, водната фаза се екстрахира 3 пъти с 100 ст3 дихлорометан. Органичните фази се събират, сушат се върху магнезиев сулфат, филтруват сей се концентрират при понижено налягане. Така се получават 2 g (4-пиридил)-(4-хлорофенил)-метанол под формата на бял прах.(4-Pyridyl) - (4-chlorophenyl) -methanol can be prepared as follows <2: To a solution of 2 g of 4- (4-chlorobenzoyl) -pyridine in 160 cm ethanol are added at a temperature close to 20 ° C, 348 mg of sodium tetrahydroboride. After stirring for 2 hours at a temperature close to 20 ° C, 90 mg of sodium tetrahydroboride is added. After about 1.5 hours at the same temperature, the reaction medium was diluted with 200 cm 3 of dichloromethane and 200 cm 3 of water. The pH of the aqueous phase was adjusted to about 5 by the addition of about 13 cm 3 aqueous hydrochloric acid 1N. After decantation, the aqueous phase was extracted 3 times with 100 cm @ 3 of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. This gives 2 g of (4-pyridyl) - (4-chlorophenyl) -methanol as a white powder.

Пример 36Example 36

Към разтвор на 330 mg {1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}(3,5дифлуоробензил)амин в 25 ст3 тетрахидрофуран се добавят, при стайна температура под атмосфера от аргон, 24,4 mg дисперсия на натриев хидрид 75 % в минерално масло. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час преди да се добавят 59 тт3 метилов хлороформиат, след това разбъркването се поддържа 18 часа при същите условия. Към реакционната смес се добавят 0,3 ст3 дестилирана вода и тетрахидрофуранът се дестилира на пара. Полученият остатък се екстрахира с дихлорометан, органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa). Полученият остатък се пречиства чрез флаш-хроматография върху силикагел [елуент: дихлорометан/метанол (97,5/2,5 в обеми)]. Получават се 328 mg метил {1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3ил}-(3,5-дифлуоробензил)карбамат под формата на базцветно масло. [Спектър R.M.N. ΪΙ (300 MHz, CDC13, δ в ppm). 2,97 (mt: 2H ); 3,39 (mt : 2H); 3,71 (s : 3H); 4,24 (s широко : 1H); 4,45 (mf :To a solution of 330 mg of {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} (3,5difluorobenzyl) amine in 25 cm 3 tetrahydrofuran was added, at room temperature under an argon atmosphere, 24.4 mg dispersion of sodium hydride 75% in mineral oil. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour before 59 ml of 3 methyl chloroformate was added, then stirring was maintained for 18 hours under the same conditions. 0.3 cm 3 of distilled water was added to the reaction mixture and the tetrahydrofuran was steam distilled. The resulting residue was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The resulting residue was purified by flash chromatography on silica gel [eluent: dichloromethane / methanol (97.5 / 2.5 by volume)]. 328 mg of methyl {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3yl} - (3,5-difluorobenzyl) carbamate are obtained in the form of a colorless oil. [RMN spectrum 300 (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm). 2.97 (mt: 2H); 3.39 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); 4.24 (broad s: 1H); 4.45 (mf:

1H); 4,57 (s : 2H); om6,65 go 6,80 (mt : 3H); om 7,15 go 7,30 (mt: 2H).1H); 4.57 (s: 2H); om6.65 go 6.80 (mt: 3H); om 7.15 go 7.30 (mt: 2H).

Пример 37 (RS)-N-{l-[(4-XAopo^eHUA)-nupuMuguH-5-uA-MemuA]~a3emuguH-3-uA}-N-(3,5дифлуоро-фенил)-метилсулфонамид може да бъде получен като се работи както в пример 33, като се излиза от 0,16 g бромхидрат на ^8)-5-[бромо-(4-хлоро-фенил)-метил]-пиримидин, 0,131 g хлорхидрат на Н-азетидин-3-ил-К[-(3,5-дифлуорофенил)-метансулфонамид в 5 cm3 ацетонитрил, 303 mg калиев карбонат и 95 mg калиев йодид, се получават 26 mg (Р8)-К-{1-[(4-хлоро-фенил)-пиримидин-5-ил-метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуоро-фенил)-метилсулфонамид под формата на жълта целувка. [Спектър R.M.N. (400 MHz, CDC13, δ в ppm):EXAMPLE 37 (RS) -N- {1 - [(4-Xanoophenyl) -NupuMuguH-5-ylmethyl] -3emuguH-3-yl} -N- (3,5-difluoro-phenyl) -methylsulfonamide may be obtained by working as in Example 33, starting from 0.16 g of N- (S) -5- [bromo- (4-chloro-phenyl) -methyl] -pyrimidine bromide, 0.131 g of N-azetidine-3 chlorohydrate -yl-N [- (3,5-difluorophenyl) -methanesulfonamide in 5 cm &lt; 3 & gt ; of acetonitrile, 303 mg of potassium carbonate and 95 mg of potassium iodide, give 26 mg (P8) -N- {1 - [(4-chloro- phenyl) -pyrimidin-5-yl-methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluoro-phenyl) -methylsulfonamide as a yellow kiss. [RMN spectrum (400 MHz, CDC1 3 , δ in ppm):

2,83 (s : ЗН ); 2,91 (mt : 2H); 3,57 (mt : 2H); 4,31 (s : 1H );2.83 (s: 3H); 2.91 (mt: 2H); 3.57 (mt: 2H); 4.31 (s: 1H);

4,50 (mt : 1H); om 6,75 go 6,90 (mt : 3H); 7,29 (s : 4H); 8,71 (s : 2H); 9,08 (s : 1H)].4.50 (mt: 1H); om 6.75 to 6.90 (mt: 3H); 7.29 (s: 4H); 8.71 (s: 2H); 9.08 (s: 1H)].

Лекарствата съгласно изобретението са съставени поне от едно съединение с формула (I) или изомер или сол на това съединение, в чисто състояние или под формата на състав в който е свързано с друга фармацевтично приемливо вещество, което може да бъде инертно или физиологично активно. Лекарствата съгласно изобретението могат да бъдат прилагани орално, парентерално, ректално или топично.The medicaments of the invention are composed of at least one compound of formula (I) or an isomer or salt of this compound, in the pure state or in the form of a composition in which it is bound to another pharmaceutically acceptable substance which may be inert or physiologically active. The medicaments of the invention may be administered orally, parenterally, rectally or topically.

Като твърди състави за орално прилагане могат да бъдат използвани таблетки, пилюли, прахове (капсули с желатин, хапчета) или гранули. В тези състави главният активен компонент съгласно изобретението е смесен с един или повече инертни разредители, такива като амидон, целулоза, захароза, лактоза или силициев диоксид, под поток от аргон. Тези състави могат също да съдържат други вещества като разредители, например едно или повече смазващи вещества, такова като магнезиев стеарат или талк, оцветител, покритие (дражета) или глазура.Tablets, pills, powders (gelatin capsules, pills) or granules may be used as solid compositions for oral administration. In these compositions, the main active ingredient according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as amidone, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon. These compositions may also contain other substances such as diluents, for example one or more lubricants, such as magnesium stearate or talc, colorant, coating (dragee) or glaze.

Като течни състави за орално прилагане, могат да бъдат използвани разтвори, суспензии, емулсии, сиропи и други фармацевтично приемливи еликсири, съдържащи инертни разредители, такива като вода, етанол, глицерол, растителни масла или парафиново масло. Тези състави могат да съдържат други вещества като разредители, например, омокрящи, подслаждащи, втвърдяващи, ароматизиращи или стабилизиращи вещества.As liquid compositions for oral administration, solutions, suspensions, emulsions, syrups and other pharmaceutically acceptable elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil may be used. These compositions may contain other substances such as diluents, for example, wetting, sweetening, curing, flavoring or stabilizing agents.

Стерилните състави за парентерална употреба, могат да бъдат за предпочитане водни или неводни разтвори, суспензии или емулсии. Като разтворител или носител, може да бъде използвана вода, пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, в частност маслинено масло, инжектируеми органични естери, например етил олеат или други подходящи органични разтворители. Тези състави могат също да съдържат добавки, в частност омокрящи, изотонични, емулгиращи, диспергиращи и стабилизиращи агенти.Sterile compositions for parenteral use may preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents, may be used as the solvent or carrier. These compositions may also contain additives, in particular wetting, isotonic, emulsifying, dispersing and stabilizing agents.

Стерилизацията може да се направи по няколко начина, например чрез асептично филтруване, като се въвеждат в състава стерилизиращи агенти, чрез облъчване или чрез загряване. Те могат също да бъдат получавани под формата на твърди стерилни състави, които могат да бъдат разтваряни в момента на употреба в стерилна вода или друга инжектируема стерилна среда.Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by introducing sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of solid sterile compositions that can be dissolved at the time of use in sterile water or other injectable sterile medium.

Съставите за ректално приложение са супозшпории или ректални капсули които съдържат, освен активното вещество, ексципиенти такива като какаово масло, полусинтетични глицериди или полиетиленгликоли.Formulations for rectal administration are co-spores or rectal capsules which contain, in addition to the active substance, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

Съставите за топично прилагане могат да бъдат например кремове, лосиони, външно приложими течни лекарства против болести на очите, лекарства за венците и лигавицата на устата, капки за нос или аерозоли.Compositions for topical administration may be, for example, creams, lotions, externally applied liquid medicines for eye diseases, gums and mucous membranes of the mouth, nasal drops or aerosols.

При терапия на хора, съединенията съгласно изобретението са особено полезни за лечение и/или предотвратяване на психози включително шизофрения, смущения при тревога, депресия, епилепсия, невродегенерация, мозъчни и гръбначномозъчни заболявания, когнитивни заболявания, черепна травма, пристъпи на паника, периферни невропатии, глаукоми, мигрена, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, хорея на Huntington, синдром на Raynaud, треперения, принудително - кошмарно заболяване, старческо умопомръчение, тимусни заболявания, синдром на Tourette, късна дискенизия, биполярни заболявания, ракови заболявания, заболявания индуцирани от постъпили лекарства, дистонии, ендотоксемични шокове, хеморагични шокове, хипотензия, безсъние, имунологични заболявания, от склеротични плаки, повръщания, астма, смущения на апетита (булемия, анорексия), затлъстяване, смущения на паметта, смущения на чревната система, отбиване при хронични заболявания като наркомания и злоупотреба с алкохол или лекарства (например, опиати, барбитурати, канабис, кокаин, амфетамин, фенциклид, халуциногени, бензодиазепини), като болкоуспокояващи лекарства или средства засилващи аналгетичната активност на наркотични и ненаркотични лекарства.In human therapy, the compounds of the invention are particularly useful for treating and / or preventing psychoses including schizophrenia, anxiety disorders, depression, epilepsy, neurodegeneration, brain and spinal diseases, cognitive disorders, traumatic trauma, panic attacks, peripathy, peripathy, glaucoma, migraine, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, Raynaud's syndrome, tremors, involuntary-nightmare disease, senile illness, thymic diseases, Tourette's syndrome, late disc zia, bipolar diseases, cancers, diseases induced by drugs, dystonias, endotoxemic shocks, hemorrhagic shocks, hypotension, insomnia, immunological diseases, sclerotic plaques, vomiting, asthma, appetite disorders, appetite disorders, disorders of appetite, memory, intestinal disorders, weaning in chronic illnesses such as drug addiction and alcohol or drug abuse (e.g., opiates, barbiturates, cannabis, ***e, amphetamine, phencyclide, hallucinogens, benzodiazepines), such as pain spokoyavashti drugs or agents enhancing the analgesic activity of narcotic and non-narcotic drugs.

Дозите зависят от търсения ефект, продължителността на лечение и използвания начин на приложение; те обикновенно включват между 5 mg и 1000 mg на ден по орален път за възрастен с унитарни дози движещи се от 1 mg до 250 mg активно вещество.The doses depend on the effect sought, the duration of treatment and the route of administration used; they typically include between 5 mg and 1000 mg per day of oral route for an adult with unitary doses ranging from 1 mg to 250 mg of active substance.

Изобщо, лекарят определя подходящата позология като функция от възрастта, теглото и всички други фактори свойствени за субекта на лечение.Generally, the physician determines the appropriate posology as a function of age, weight and all other factors inherent in the subject.

Следващите примери илюстрират състави съгласно изобретението:The following examples illustrate compositions according to the invention:

Пример АExample A

Получават се, съгласно общоприета техника, капсулни дози с 50 mg активно вещество, които имат следния състав:According to conventional techniques, capsule doses of 50 mg of active substance are obtained, having the following composition:

-Съединение с формула (I) Compound of Formula (I) 50 mg 50 mg -Целулоза - Cellulose 18 mg 18 mg -Лактоза -Lactose 55 mg 55 mg -Колоиден силициев диоксид -Colloidal silica 1 mg 1 mg -Натриев карбоксиметиламидон - Sodium carboxymethylamidone 10 mg 10 mg -Талк -Talk 10 mg 10 mg -Магнезиев стеарат -Magnesium stearate 1 mg 1 mg

Пример ВExample B

Получаваш се, съгласно общоприета техника, дози за таблетки с 50 mg активно вещество, които имат следния състав:According to conventional techniques, doses of 50 mg active substance tablets are obtained, having the following composition:

-Съединение с формула (I) Compound of Formula (I) 50 mg 50 mg -Лактоза -Lactose 104 mg 104 mg -Целулоза - Cellulose 40 mg 40 mg -Поливидон -Polividone 10 mg 10 mg -Натриев карбоксиметиламидон - Sodium carboxymethylamidone 22 mg 22 mg -Талк -Talk 10 mg 10 mg -Магнезиев стеарат -Magnesium stearate 2 mg 2 mg -Колоиден силициев диоксид -Colloidal silica 2 mg 2 mg

-Смес от хидроксиметилцелулоза, глицерин, титанов оксид (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 завършена таблетка с тънко покритие 245 mg- Mixture of hydroxymethylcellulose, glycerin, titanium oxide (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 finished thin-coated tablet 245 mg

Пример СExample C.

Получава се инжектируем разтвор съдържащ 10 mg активно вещество, който има следния състав:An injectable solution containing 10 mg of active substance is obtained, which has the following composition:

-Съединение c формула (I) Compound of Formula (I) 10 mg 10 mg -Бензоена киселина -Benzoic acid 80 mg 80 mg -Бензилов алкохол -Benzyl alcohol 0,06 ml 0,06 ml -Натриев бензоат -Sodium benzoate 80 mg 80 mg -Етанол 95 % -Ethanol 95% 0,4 ml 0,4 ml -Натриев хидроксид - Sodium hydroxide 24 mg 24 mg -Пропилей гликол Propylene glycol 1,6 ml 1.6 ml -Вода - Water q.s.p. 4 ml q.s.p. 4 ml

S2S2

Claims (21)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИPatent Claims Е фармацевтичен състав съдържащ като активна съставна част поне едно съединение с формула:Is a pharmaceutical composition comprising as active ingredient at least one compound of the formula: (I) в която(I) in which R] представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R5, -N(R4)-SO2 -R6,R 1 represents the radical -N (R 4 ) R 5 , -N (R 4 ) -CO-R 5 , -N (R 4 ) -SO 2 -R 6 , R2 u R3, еднакви или различни, представляват ароматни радикали избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -СООН, COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10 , алкилсулфанил, W· алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,R 2 and R 3 , the same or different, represent aromatic radicals selected from phenyl, naphthyl and indenyl, these aromatic radicals being unsubstituted or substituted by one or more halogen, alkyl, alkoxy, formyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-a1k , cyano, -COOH, COOalk, -CONR 7 R 8, -CO-NH-NR 9 R 10, alkylsulfanyl, W · alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8; the heteroaromatic radical is selected from benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-дихидробензотиенилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, пиримидилов, хинолилов, 1,2,3,4тетрахидроизохинолилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, COOalk, -CO-NH-NR9R10,2,3-Dihydrobenzothienyl, furyl, imidazolyl, isochromanyl, isoquinolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, 1,2,3,4tetrahydroisoquinolyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be substituted by alkylene, butalkylene, alkali, or alkaloxy, , hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, -COOH, COOalk, -CO-NH-NR 9 R 10 , -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,-CONR 7 R 8 , -alk-NR 9 R 10 , alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl or hydroxyalkyl, R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -C(Ru)(Ri2)-Ar, Ar, циклоалкил или норборнил,R 4 represents the radical -C (R n ) (R 12 ) -Het, -Het, -C (R u ) (R 12) -Ar, Ar, cycloalkyl or norbornyl, R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R 5 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, Ar, Het, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens, R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R 6 represents a hydroxyalkyl radical, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, Ar, Het, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens, R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или m>kR7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 7 and R 8 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or m> kR 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing optionally attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk,-CO-NHalk,-CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2,R 9 and R 10 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, -COOalk, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, -alk-O-alk, hydroxyalkyl, or else R 9 and R 10 form together with the nitrogen atom to which one is attached a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units containing optionally another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, - CS-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, -alk-O-alk or -CO-NH 2 , Rn предсшаВлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R n represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl, Ar, Het, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens, R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или пък Rn и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 12 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl or alkyl optionally substituted by one or more halogens, or else R n and R 12 form together with carbon an atom to which is attached a saturated mono or bicyclic ring having 3 to 10 chain units, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, Аг представлява фенилов, нафтилов или инденилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -СООН, COOalk,Ar represents a phenyl, naphthyl or indenyl radical, these various radicals being optionally substituted by one or more halogens, alkyl, alkoxy, -CO-alk, cyano, -COOH, COOalk, -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, алкилтиоалкил, формил, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-циклоалкил, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, -NHCOalk, NHCOOalk или при 2 съседни Въглеродни атоми с диоксиметилен,-CONR 13 R 14 , -CO-NH-NR 15 R 16 , alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -alk-NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , alkylthioalkyl, formyl, CF 3 , OCF 3 , Het, -O -alk-NH-cycloalkyl, SO 2 NH 2 , hydroxy, hydroxyalkyl, -NHCOalk, NHCOOalk or at 2 adjacent carbon atoms with dioxymethylene, Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма,Het is a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units and containing one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy , nitrogen heterocycles are optionally in their N-oxide form, R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 13 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, alk представлява алкилов или алкиленов радикал, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.R 15 and R 16 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 15 and R 16 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, alk represents an alkyl or alkylene radical, alkyl and alkylene radicals and moieties and alkoxy radicals and moieties having a straight or branched chain and containing 1 to 6 carbon atoms and c kloalkilovite radicals contain 3 to 10 carbon atoms, the optical isomers of these compounds and their pharmaceutically acceptable salts with an inorganic or organic acid. 2. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, за които във формула (I) Het се избира между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein in formula (I) Het is selected from benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, quinoline, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrazole, pyrrole, pyridine, imidazoline, indole, isoquinoline, isoquinoline, isoquinoline , thiazole, thiadiazole, piperidine, piperazine, triazole, furan, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, these heterocycles are optionally substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy, OCF 3 or CF 3 rad. 3. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, за които в съединението формула (I)A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein in the compound of formula (I) Rx представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-SO2 -R6,R x represents the radical -N (R 4 ) R 5 , -N (R 4 ) -SO 2 -R 6 , R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил или хидроксиалкил,R 2 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl , pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatics radicals may be unsubstituted or substituted with halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8, -alk-NR9R 10, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl or hydroxyalkyl, R3 представлява незаместен или заместен един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,R 3 represents unsubstituted or substituted one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl, pyrimidyl, pyridyl , thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 , -alk-NR 9 R 10 , alkylsulfanyl, alkylsulfanyl, alkylsulfanyl, alkylsulfanyl , R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -C(Rn)(R12)-Ar, Ar или норборнил,R 4 represents the radical -C (R n ) (R 12 ) -Het, -Het, -C (R n ) (R 12 ) -Ar, Ar or norbornyl, Rs представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,R s represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl, R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,R 6 represents the radical hydroxyalkyl, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl, R7 u R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен · хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 7 and R 8 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, Rg и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или хидроксиалкил или nbkR9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, оксо, хидроксиалкил, или -CO-NH2,R g and R 10 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, -alk-O-alk or hydroxyalkyl or nbkR 9 and R 10 form together with the nitrogen atom to which a saturated or unsaturated mono or a bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, or - CO-NH 2 , Rn представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het,R n represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,-CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens, R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8 , -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или nbkRu и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 12 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl or alkyl optionally substituted by one or more halogens, or nbkR u and R 12 form together with the carbon atom to which are attached a saturated mono or bicyclic cycle having 3 to 10 chain units, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -CONR13R14, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, или при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,Ar represents a phenyl or naphthyl radical, these various radicals being optionally substituted by one or more halogens, alkyl, alkoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 13 R 14 , alkylsulfonyl, -alk-NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , CF 3 , OCF 3 , SO 2 NH 2 , hydroxy, hydroxyalkyl, or at 2 adjacent carbon atoms with dioxymethylene, Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,Het represents a heterocycle selected from benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrrole, pyridine, imidazole, indole, isoquinoline, pyrimidine, thiazole, thiadiazolidine, furanthiol, tetrahydroquinoline, furan or more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy, OCF 3 or CF 3 radicals, R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 13 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, R15 u R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.R 15 and R 16 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 15 and R 16 form together with the nitrogen atom to which are attached a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, the optical isomers of these compounds, and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acid. 4. фармацевтичен състав съгласно претенция 1 за който в съединението с формула (I)A pharmaceutical composition according to claim 1 for which in the compound of formula (I) Ri представлява радикала -N(R4)-SO2R6,R 1 represents the radical -N (R 4 ) -SO 2 R 6 , R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 или хидроксиалкил,R 2 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 hydroxyalkyl R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 или хидроксиалкил,R 3 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 hydroxyalkyl R4 представлява -Het или Ar,R 4 represents -Het or Ar, Rg представлява радикала хидроксиалкил или алкил,Rg represents a hydroxyalkyl or alkyl radical, R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 7 and R 8 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly another is attached a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -CONR13R14, -alk-NR15R16, -NR1SR16, CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси или хидроксиалкил,Ar represents a phenyl or naphthyl radical, these different radicals being optionally substituted by one or more halogens, alkyl, alkoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 13 R 14 , -alk-NR 15 R 16 , -NR 1 S R 16 , CF 3 , OCF 3 , SO 2 NH 2 , hydroxy or hydroxyalkyl, Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с с, един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,Het represents a heterocycle selected from benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrrole, pyridine, imidazole, indole, isoquinoline, thiazole, thiadiazole, furan, tetrahydroetinyltetrohydroline and tetrahydro tetrahydro tetrahydroethanol or more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy, OCF 3 or CF 3 radicals, R13 uR14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и Ri4 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 13 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly another is attached a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, R15 u R16, еднакви или различни, представляваш водороден атом или алкилов радикал, или пък R1S и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали.R 15 and R 16 , being the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 1 S and R 16 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals. оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.the optical isomers of these compounds and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acid. 5. Състав съгласно претенция 1 за който съединението с формула (I) е избрано между следните съединения:A composition according to claim 1 wherein the compound of formula (I) is selected from the following compounds: №{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-(6-хлоропирид-2-ил)метил-сулфонамид,No. {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -1H- (6-chloropyrid-2-yl) methyl-sulfonamide, Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Г4-(6-етилпирид-2-ил)метил-сулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N4- (6-ethylpyrid-2-yl) methyl-sulfonamide, N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -N-хинол-б-ил-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N-quinol-6-yl-methylsulfonamide, Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-хинол-5-ил-метилсулфонамид,B1- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -L1-quinol-5-yl-methylsulfonamide, М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-14-изохинол-5-ил-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -14-isoquinol-5-yl-methylsulfonamide, N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил} -N-пирид-З-ил-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N-pyrid-3-yl-methylsulfonamide, Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-14-(1-оксид-пирид-3-ил)метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -14- (1-oxide-pyrid-3-yl) methylsulfonamide, N-(lR,2S,4S)-6uuukAo[2,2J]xenm-2-uA-N-{l-[6uc-(4-XAopc>4>eHUA)MemuA]азетидин-3-ил} -метилсулфонамид,N- (1R, 2S, 4S) -6uuukAo [2,2J] xenin-2-uA-N- {1- [6uc- (4-XAopc> 4> eHUA) MemuA] azetidin-3-yl} -methylsulfonamide, N-( lR,2R,4S)-6uuukAo[2,2, l]xenm-2-uA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил) метил]азетидин-3-ил}-метилсулфонамид,N- (1R, 2R, 4S) -6-methyl [2,2,1] xenin-2-yl-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -methylsulfonamide, N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -1Ч-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1H- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, 14-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(тиазол-2-ил)-метилсулфонамид,14- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (thiazol-2-yl) -methylsulfonamide, Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3-метоксифенил)метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -1H- (3-methoxyphenyl) methylsulfonamide, М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-№-(3-хидроксифенил)метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -N- (3-hydroxyphenyl) methylsulfonamide, Т4-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-М-(3-хидроксимегпилфенил)-метилсулфонамид,T4- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -N- (3-hydroxymethylphenyl) -methylsulfonamide, Т4-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-М-(метилсулфонил)-3аминобензоат етил,T4- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -N- (methylsulfonyl) -3-aminobenzoate ethyl, М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-И-(1-изобутил-пиперид-4ил)-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (1-isobutyl-piperid-4-yl) -methylsulfonamide, N-6eH3UA-N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин,N-6eH3UA-N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine, N-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-(3,5дифлуоробензил)амин,N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorobenzyl) amine, М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуоробензил)метилсулфонамид,N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorobenzyl) methylsulfonamide, М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Н-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид,N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (pyrid-3-yl-methyl) methylsulfonamide, Н-{1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, (И8)-Н-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (К)-№{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (RS)-N-{1 -[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил] -азетидин-3-ил}-М- (3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (К)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азетидин-3-ил}-И-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, ад (S)-N-{ I -[ (4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил] -азетидин-3-ил} -N -(3,5дифлуор<х|»енил)-метилсулфонамид, (RS)-N-{l-[(4-xAop<x|>eHUA)-nupuMuguH-5-uA-MemuA]-a3emuguH-3-iiA}-N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (R)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (8)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-fluoro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, (S) -N- {1 - [(4- chlorophenyl) -pyrid-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (R) -N {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-3-yl- methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (S) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl } -N- (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide, (RS) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-4-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5difluorophenyl) ) -methylsulfonamide, (R) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-4-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, ad (S) -N- {I - [(4-chlorophenyl) -pyrid-4- l-methyl] -azetidin-3-yl} -N - (3,5-difluoro-xenyl) -methylsulfonamide, (RS) -N- {l - [(4-xAop <x |> eHUA) -nupuMuguH- 5-uA-MemuA] -a3emuguH-3-iiA} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (R) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrimidin-5-yl-methyl] -azetidine -3-yl} -1H- (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide, (S) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrimidin-5-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -H- (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide, М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5-дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техни оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -1H- (3,5-difluorophenyl) benzylsulfonamide, their optical isomers and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acid. 6. Съединение с формула:6. Compound of formula: *2 *4 (I) в която* 2 * 4 (I) in which R] представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-CO-R3, -N(R4)-SO2 -R^,R 1 represents the radical -N (R 4 ) R 5 , -N (R 4 ) -CO-R 3 , -N (R 4 ) -SO 2 -R 4, R2 u R3, еднакви или различни, представляваш ароматни радикали избрани между фенил, нафтил и инденил, тези ароматни радикали са незаместени или заместени с един или повече халоген, алкил, алкокси, формил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -СООН, COOalk, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, алкилсулфинил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил, хидроксиалкил или -alk-NR7R8; хетероароматният радикал се избира между бензофурилов, бензотиазолилов, бензотиенилов, бензоксазолилов, хроманилов, 2,3-дихидробензофурилов,R 2 and R 3 , identical or different, represent aromatic radicals selected from phenyl, naphthyl and indenyl, these aromatic radicals being unsubstituted or substituted by one or more halogen, alkyl, alkoxy, formyl, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-a1k , cyano, -COOH, COOalk, -CONR 7 R 8, -CO-NH-NR 9 R 10, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8; the heteroaromatic radical is selected from benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, 2,3-дихидробензотиенилов, фурилов, имидазолилов, изохроманилов, изохинолилов, пиролилов, пиридилов, пиримидилов, хинолилов, 1,2,3,4тетрахидроизохинолилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -СООН, COOalk, -CO-NH-NR9R10,2,3-Dihydrobenzothienyl, furyl, imidazolyl, isochromanyl, isoquinolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, 1,2,3,4tetrahydroisoquinolyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be substituted by alkylene, butalkylene, alkali, or alkaloxy, , hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, -COOH, COOalk, -CO-NH-NR 9 R 10 , -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфинил, илкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфанилалкил, алкилсулфинилалкил, алкилсулфонилалкил или хидроксиалкил,-CONR 7 R 8 , -alk-NR 9 R 10 , alkylsulfinyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfanylalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl or hydroxyalkyl, R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -C(Rn)(R12)-Ar, Ar, циклоалкил или норборнил,R 4 represents the radical -C (R n ) (R 12 ) -Het, -Het, -C (R n ) (R 12 ) -Ar, Ar, cycloalkyl or norbornyl, R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R 5 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, Ar, Het, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens, R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8 , -alk-NR7R8, алкокси, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R 6 represents a hydroxyalkyl radical, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, Ar, Het, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens, R7 u R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 7 and R 8 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units, optionally other, is attached a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, хидроксиалкил, или пък R9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо, хидроксиалкил, -alk-O-alk или -CO-NH2,R 9 and R 10 , identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, -COOalk, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, -alk-O-alk, hydroxyalkyl, or else R 9 and R 10 form together with the nitrogen atom to which one is attached a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units containing optionally another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, - CS-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, -alk-O-alk or -CO-NH 2 , Rn представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,R n represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl, Ar, Het, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens, R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или HbkRn и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 12 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl or alkyl optionally substituted by one or more halogens, or HbkR n and R 12 form together with the carbon atom to which are attached a saturated mono or bicyclic cycle having 3 to 10 chain units, optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, Аг представлява фенилов, нафтилов или инденилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -СО-alk, циано, -СООН, -COOalk,Ar represents a phenyl, naphthyl or indenyl radical, these various radicals being optionally substituted by one or more halogens, alkyl, alkoxy, -CO-alk, cyano, -COOH, -COOalk, -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, алкилтиоалкил, формил, CF3, OCF3, Het, -O-alk-NH-циклоалкил, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, -NHCOalk, NHCOOalk или при 2 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,-CONR 13 R 14 , -CO-NH-NR 15 R 16 , alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -alk-NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , alkylthioalkyl, formyl, CF 3 , OCF 3 , Het, -O -alk-NH-cycloalkyl, SO 2 NH 2 , hydroxy, hydroxyalkyl, -NHCOalk, NHCOOalk, or at 2 adjacent carbon atoms with dioxymethylene, Het представлява наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги и съдържа един или повече хетероатоми избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, азотните хетероцикли са евентуално под тяхната N-оксидна форма,Het is a saturated or unsaturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units and containing one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy , nitrogen heterocycles are optionally in their N-oxide form, R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 13 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или m>kR15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, alk представлява алкилов или алкиленов радикал, алкиловите и алкиленови радикали и части и алкокси радикали и части са с права или разклонена верига и съдържат 1 до 6 въглеродни атоми и циклоалкиловите радикали съдържат 3 до 10 въглеродни атоми, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина с изключение на съединението за което R2 и R3 представляват фенилов радикал, R3 представлява радикала -N(R4)SO2R(5 за който R4 представлява фенилов радикал и R6 представлява метилов радикал.R 15 and R 16 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or m> kR 15 and R 16 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units containing optionally another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, alk represents an alkyl or alkylene radical, alkyl and alkylene radicals and moieties and alkoxy radicals and moieties having a straight or branched chain and containing 1 to 6 carbon atoms and zinc oalkilovite radicals contain 3 to 10 carbon atoms, the optical isomers of these compounds and their pharmaceutically acceptable salts with an inorganic or organic acid, with the exception of the compound for which R 2 and R 3 represent phenyl radicals, R 3 represents a radical -N (R 4) SO 2 R (5 for which R 4 represents a phenyl radical and R 6 represents a methyl radical. 7. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6 за която Het се избира между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, цинолин, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пиразол, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, пиперидин, пиперазин, триазол, фуран, тетрахидроизохинолин, тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали.A compound of formula (I) according to claim 6 for which Het is selected from benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, cinolin, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrazole, pyrrole, pyridine, imidazole, indole, isoquinoline, pyridine , thiadiazole, piperidine, piperazine, triazole, furan, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, these heterocycles are optionally substituted by one or more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy, OCF 3 or CF 3 radicals. 8. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6 за коятоA compound of formula (I) according to claim 6 for which Rx представлява радикала -N(R4)R5, -N(R4)-SO2 R6 ,Rx represents the radical -N (R 4 ) R 5 , -N (R 4 ) -SO 2 R 6 , R2 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилоВ и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -alk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил или хидроксиалкил,R 2 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl , pyrimidyl, thiazolylB and thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 , -alk-NR 9 R 10 , alkylsulfonylsulfonylsulfanyl hydroxyalkyl, R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -СО-а1к, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилоВ и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8, -aIk-NR9R10, алкилсулфанил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, или хидроксиалкил,R 3 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CO-alk, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl , pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings, these heteroaromatics radicals may be unsubstituted or substituted with halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8, -aIk-NR 9 R 10, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, or hydroxyalkyl, R4 представлява радикала -C(Rn)(R12)-Het, -Het, -C(Rn)(R12)-Ar, Ar или норборнил,R 4 represents the radical -C (R n ) (R 12 ) -Het, -Het, -C (R n ) (R 12 ) -Ar, Ar or norbornyl, R5 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,R 5 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl, R6 представлява радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкокси, -CH2Ar, -CH2Het или алкил,R 6 represents the radical hydroxyalkyl, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxy, -CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl, R7 u R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пък R7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот иR 7 and R 8 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or else R 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units, optionally other, is attached a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen; and 100 е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,100 is optionally substituted by one or more alkyl radicals, R9 и R10, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или хидроксиалкил или пъкИ9 и R10 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен или ненаситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, оксо, хидроксиалкил, или -CO-NH2,R 9 and R 10 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, -alk-O-alk or hydroxyalkyl or else 9 and R 10 form together with the nitrogen atom to which a saturated or unsaturated mono or a bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units optionally containing another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, oxo, hydroxyalkyl, or - CO-NH 2 , Ru представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил, Ar, Het,R u represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alk-COOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het или алкил евентуално заместен с един или повече халогени,-CH 2 Ar, -CH 2 Het or alkyl optionally substituted by one or more halogens, R12 представлява водороден атом или радикала хидроксиалкил, -alkCOOalk, -alk-CONR7R8, -alk-NR7R8, алкоксиалкил или алкил евентуално заместен с един или повече халогени, или itbkRu и R12 образуват заедно с въглеродния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен цикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 12 represents a hydrogen atom or a radical hydroxyalkyl, -alkCOOalk, -alk-CONR 7 R 8 , -alk-NR 7 R 8 , alkoxyalkyl or alkyl optionally substituted by one or more halogens, or itbkRu and R 12 form together with the carbon atom to which are attached to a saturated mono or bicyclic cycle having 3 to 10 chain units containing optionally another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени с един или повече халогени, алкил, алкокси, -CO-alk, циано, -CONR13R14, алкилсулфонил, -alk-NR15R16, -NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, хидрокси, хидроксиалкил, или при 2Ar represents a phenyl or naphthyl radical, these various radicals being optionally substituted by one or more halogens, alkyl, alkoxy, -CO-alkyl, cyano, -CONR 13 R 14 , alkylsulfonyl, -alk-NR 15 R 16 , -NR 15 R 16 , CF 3 , OCF 3 , SO 2 NH 2 , hydroxy, hydroxyalkyl, or at 2 101 съседни въглеродни атоми с диоксиметилен,101 adjacent carbon atoms with dioxymethylene, Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, пиримидин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин, и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са евентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,Het represents a heterocycle selected from benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrrole, pyridine, imidazole, indole, isoquinoline, pyrimidine, thiazole, thiadiazolidine, furanthiolate, furanotinol, furanthiolate, furan one or more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy, OCF 3 or CF 3 radicals, R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 13 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, R15 и R16, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина, с изключение на съединението за което R2 и R3 представляват фенилови радикали, Ri представлява радикала -N(R4)SO2R6 за който R4 представлява фенилов радикал и R6 представлява метилов радикалR 15 and R 16 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 15 and R 16 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, the optical isomers of these compounds and their pharmaceutically acceptable salts with an inorganic or organic acid, with the exception of the compound for which R 2 and R 3 represent phenyl Addict, Ri represents a radical -N (R4) SO 2 R 6 for which R4 represents a phenyl radical and R 6 represents a methyl radical 102102 9. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6 В коятоA compound of formula (I) according to claim 6 wherein Rt представлява радикала -N^R^j-SO^R.,.R t represents the radical -N ^ R ^ j-SO ^ R.,. R; представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил. трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7Rs ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, (X трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 , или хидроксиалкил,R ; represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl. trifluoromethoxy, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R s ; the heteroaromatic radical is selected from pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl and thienyl rings; hydroxy, (X trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 , or hydroxyalkyl, R3 представлява незаместен или заместен фенил с един или повече халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, -CONR7R8, хидроксиалкил или -alk-NR7R8 ;хетероароматният радикал се избира между пиридилов, пиримидилов, тиазолилов и тиенилов пръстени, тези хетероароматни радикали могат да бъдат незаместени или заместени с халоген, алкил, алкокси, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, -CONR7R8 , или хидроксиалкил,R 3 represents unsubstituted or substituted phenyl with one or more halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, -CONR 7 R 8 , hydroxyalkyl or -alk-NR 7 R 8 ; thienyl rings, these heteroaromatic radicals may be unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, -CONR 7 R 8 , or hydroxyalkyl, R4 представлява радикала -Het или Аг,R 4 represents the radical -Het or Ar, R6 представлява радикала хидроксиалкил или алкил,R 6 represents a hydroxyalkyl or alkyl radical, R7 и R8, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал или пъкИ7 и R8 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 7 and R 8 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else 7 and R 8 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 chain units containing possibly another heteroatom are attached selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, 10?10? .Аг представлява фенилов или нафтилов радикал, тези различни радикали са евентуално заместени е един или повече халогени. алкил. алкокси.-СО-alk. циано, -CONRl3R14, -alk-NR15Rlf>. -NR15R10 . CF-. OCF3, SO;NH2. хидрокси или хидроксиалкил..Ag represents a phenyl or naphthyl radical, these different radicals being optionally substituted is one or more halogens. alkyl. alkoxy-CO-alk. cyano, -CONR l3 R 14, -alk-NR 15 R lf>. -NR 15 R 10 . CF-. OCF 3 , SO ; NH 2 . hydroxy or hydroxyalkyl. Het представлява хетероцикъл избран между бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, тиофен, хиназолин, хиноксалин, хинолин, пирол, пиридин, имидазол, индол, изохинолин, тиазол, тиадиазол, фуран, тетрахидроизохинолин, и тетрахидрохинолин, тези хетероцикли са еВентуално заместени с един или повече алкил, алкокси, халоген, алкоксикарбонил, оксо, хидрокси, OCF3 или CF3 радикали,Het represents a heterocycle selected from benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzothiophene, thiophene, quinazoline, quinoxaline, quinoline, pyrrole, pyridine, imidazole, indole, isoquinoline, thiazole, thiadiazole, furan, tetrahydro, tetrahydro-tetrahydro-tetrahydro-tetrahydro-tetrahydroethanol more alkyl, alkoxy, halogen, alkoxycarbonyl, oxo, hydroxy, OCF 3 or CF 3 radicals, R13 и R14, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R13 и R14 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали,R 13 and R 14 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 13 and R 14 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, R15 и Ri6, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, или пък R15 и R16 образуват заедно с азотния атом към който са прикрепени един наситен моно или бицикличен хетероцикъл който има 3 до 10 звена от вериги, съдържащ евентуално друг хетероатом избран между кислород, сяра и азот и е евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, оптичните изомери на тези съединения и техните фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина, им с изключение на съединението за което R; и R; представляват фенилоВи радикачи, R, предстаВляВа радикала -N(R4)SO;R0 за който R4 предстаВ чяВа фенилоВ радикач и R,, представляВа метилоВ радикалR 15 and R 16 , the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 15 and R 16 form together with the nitrogen atom to which a saturated mono or bicyclic heterocycle having 3 to 10 moieties containing possibly attached another heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by one or more alkyl radicals, the optical isomers of these compounds and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acid, except for the compound of which R ; and R ; are phenyl radicals, R represents the radical -N (R 4 ) SO ; R 0 for which R 4 represents a phenyl radical and R 1 represents a methyl radical 10. Съединение с формула (I) съгласно претенция 6 избрано между следните съединения:A compound of formula (I) according to claim 6 selected from the following compounds: N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(6-хлоропирид-2-ил)метил-сулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -L- (6-chloropyrid-2-yl) methyl-sulfonamide, Ь1-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(6-етилпирид-2-ил)метил-сулфонамид,B1- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -B1- (6-ethylpyrid-2-yl) methyl-sulfonamide, N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азегпидин-3-ил}-М-хинол-6-ил-мстилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azeppidin-3-yl} -N-quinol-6-yl-methylsulfonamide, К-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-И-хинол-5-ил-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N-quinol-5-yl-methylsulfonamide, N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азеггшдин-3-ил}-М-изохинол-5-ил-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azeggshidin-3-yl} -N-isoquinol-5-yl-methylsulfonamide, М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-ЬГ-пирид-3-ил-мегпилсулфонамид,N- {1- [Bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -1H-pyrid-3-yl-megpilsulfonamide, М-{1-[бис-(4-хлорофенил)метил]-азетидин-3-ил}-ГЧ-(1-оксид-пирид-3-ил)метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] -azetidin-3-yl} -N- (1-oxide-pyrid-3-yl) methylsulfonamide, N-(lR,2S,4S)-6uivukAo[2,2, 1 ]xenm-2-UA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -метилсулфонамид,N- (1R, 2S, 4S) -6-amino [2,2,1] xenin-2-UA-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -methylsulfonamide, 105105 N-(lR.2R.4S)-6uuukAo[2,2.l]xenm-2-UA-N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)мегпил]азетидин-3-ил} -метилсулфона мид.N- (1R.2R.4S) -6-methyl-2,2-yl] -phenyl-2-UA-N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) megpyl] azetidin-3-yl} -methylsulfonamide. N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-ГЧ-(тиазол-2-ил)-мегпилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (thiazol-2-yl) -megpylsulfonamide, К-{1-[бис-(4-хлор(х{)енил)-метил]азетидин-3-ил}-К-(3-метоксифенил)метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chloro (x {) enyl) -methyl] azetidin-3-yl} -N- (3-methoxyphenyl) methylsulfonamide, М-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азегпидин-3-ил}-1Я-(3-хидроксифенил)метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azeppidin-3-yl} -1H- (3-hydroxyphenyl) methylsulfonamide, К-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-1Ч-(3-хидроксиметил~ фенил)-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -1H- (3-hydroxymethyl-phenyl) -methylsulfonamide, Н-{1-[бис-(4-хлорофенил)-метил]азетидин-3-ил}-ЬТ-(метилсулфонил)-3аминобензоат етил,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) -methyl] azetidin-3-yl} -N- (methylsulfonyl) -3-aminobenzoate ethyl, N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил} -N-( 1-изобутил-пиперид-4ил)-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (1-isobutyl-piperid-4-yl) -methylsulfonamide, Ν-6βΗ3ΐΐΛ-Ν-{ 1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}амин,N-6β-3-N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} amine, М-{1-[бис(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-Г4-(3,5дифлуоробензил)амин,N- {1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N4- (3,5-difluorobenzyl) amine, Ν-{ 1-[бис(4-хлор<>фенил)мегпил]азетидин-3-ил}-ЬЦЗ.,510ο дифлуоробензил)метилсулфонамид,N- {1- [bis (4-chloro-phenyl) megpyl] azetidin-3-yl} -CH3, 510o difluorobenzyl) methylsulfonamide, N-{ 1-[бис(4-х\ор<х|>енил)мет1ь\]азетидин-3-ил}-Ь1-(пирид-3-ил-метил)метилсулфонамид,N- {1- [bis (4-oxo-xenyl) methyl] azetidin-3-yl} -L1- (pyrid-3-yl-methyl) methylsulfonamide, N-{ 1-[бис-(4-флуоро-фенил)-метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, (RS)-N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азегпидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,N- {1- [bis- (4-fluoro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl} -L- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, (RS) -N- {1 - [(4- chlorophenyl) -pyrid-3-yl-methyl] -azeppidin-3-yl} -1H- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, ^)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (8)-Н-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-3-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, ^8)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азеп1идин-3-ил}-ГЧ-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,N) - N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -1H- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (8) -H- {1- [(4-chlorophenyl) -pyrid-3-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, N, 8) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid -4-yl-methyl] -azepidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, ^)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Ь1-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (8)-Н-{1-[(4-хлорофенил)-пирид-4~ил-метил]-азетидин-3-ил}-1Ч-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (И8)-М-{1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-М-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,N) - N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrid-4-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -L- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (S) -H- {1- [(4-chlorophenyl) -pyrid-4-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -1H- (3,5difluorophenyl) -methylsulfonamide, (S) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrimidine -5-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, 107 (R) -N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил}-Н-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид, (S) -N-{ 1-[(4-хлорофенил)-пиримидин-5-ил-метил]-азетидин-3-ил} -N-(3,5дифлуорофенил)-метилсулфонамид,107 (R) -N- {1 - [(4-chlorophenyl) -pyrimidin-5-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, (S) -N- { 1 - [(4-chlorophenyl) -pyrimidin-5-yl-methyl] -azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) -methylsulfonamide, N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-М-(3,5-дифлуорофенил)бензилсулфонамид, техни оптични изомери и техни фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) benzylsulfonamide, their optical isomers and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acid. 11. N-{ 1-[бис-(4-хлорофенил)метил]азетидин-3-ил}-И-(3,5-дифлуорофенил)метилсулфонамид, негови оптични изомери и негови фармацевтично приемливи соли с неорганична или органична киселина.11. N- {1- [bis- (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl} -N- (3,5-difluorophenyl) methylsulfonamide, its optical isomers and its pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acid. 12. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rj представлява радикала -N(R4)R5 в който R5 е водороден атом, R4 е радикала -CRnR12-Ar или -CRUR12-Het и R12 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно Rb-CORU за което Rn има същите значения както в претенция 6, реагира с производно с формула:A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, wherein R 1 represents the radical -N (R 4 ) R 5 in which R 5 is a hydrogen atom, R 4 is a radical -CR n R 12 -Ar or -CR U R 12 -Het and R 12 is a hydrogen atom, characterized in that the Rb-COR U derivative for which R n has the same meanings as in claim 6 reacts with a derivative of the formula: R.R. Ж1Н2 като Rb представлява радикала Аг или Het, R2, R3, Rn , Ar и HetGHH 2 as Rb represents the radical Ar or Het, R 2 , R 3 , R n , Ar and Het IOS имат същите значения както 8 претенция 6, продуктът се изолира и трансформира евентуално Във фармацевтично приемлива сол.IOS have the same meaning as in claim 6, the product is isolated and optionally transformed into a pharmaceutically acceptable salt. 13. Метод за получаване на съединения е формула (I), съгласно претенция 6, за които Rj представлява радикала -N(R4)-CO-R5 в който R4 е радикала -C(Rlt)(R12)-Het или -C(RH)(Ri2)-Ar и Rn е Водороден атом, характеризиращ се с това, че производно Hal-CORj реагира с производно с формула:A method for preparing compounds is the formula (I) according to claim 6, wherein R 1 represents the radical -N (R 4) -CO-R 5 in which R 4 is a radical -C (R lt ) (R 12 ) -Het or -C (R H ) (R 12 ) -Ar and R n is a hydrogen atom, characterized in that the Hal-COR 1 derivative reacts with a derivative of the formula: като Hal представлява халогенен атом, Rb представлява радикала Аг или Het, и R2, R3, R5, Rn , Ar u Het имат същите значения както в претенция 6, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.as Hal represents a halogen atom, Rb represents the radical Ar or Het, and R 2 , R 3 , R 5 , R n , Ar and Het have the same meanings as in claim 6, the product is isolated and optionally transformed into a pharmaceutically acceptable salt. 14. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно w претенция 6, за които R] представлява радикала -N(R4)-SO2R6 в който R4 е радикала -C(Rn)( R12) -Аг или -C(Rn)(R12)-Het и R12 е водороден атом, характеризиращ се с това, че производно HaI-SO2R6 реагира с производно с формула:A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, wherein R 1 represents the radical -N (R 4 ) -SO 2 R 6 in which R 4 is a radical -C (R n ) (R 12 ) -Ar or -C (R n ) (R 12 ) -Het and R 12 is a hydrogen atom, characterized in that the HaI-SO 2 R 6 derivative reacts with a derivative of the formula: Rb к>о като R;, R3, Rn , R5 имат същите значения както В претенция 6. Hal представлява халогенен атом и Rb представлява радикала Аг и Het, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.R b k> 0 as R ; , R 3, Rn, R 5 have the same meanings as in Claim 6. Hal represents a halogen atom and Rb represents a radical Ar and Het, the product is isolated and optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof. 15. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rt представлява радикала -N(R4)R5 характеризиращ се с това, че производно R5(R4)NH реагира с производно с формула:A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, wherein R t represents the radical -N (R 4) R 5 wherein R 5 (R 4 ) NH is reacted with a derivative of formula: като R2, R3, R4, R5 имат същите значения както в претенция 6, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.with R 2 , R 3 , R 4 , R 5 having the same meanings as in claim 6, the product is isolated and optionally transformed into a pharmaceutically acceptable salt. 16. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rx представлява радикала -N(R4)SO2R6 характеризиращ се с това, че производно Hal-SO2R6 реагира с производно с формула:A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, for which R x represents the radical -N (R 4 ) SO 2 R 6 characterized in that the Hal-SO 2 R 6 derivative reacts with a derivative with formula: NH I R4NH I R4 110 като R;, R;. R4 u имат същите значения както β претенция 6, и Hal представлява халогенен атом, продуктът се изолира и трансформира еВентуално във фармацевтично приемлива сол.110 as R ;, R ;. R 4 and u have the same meanings as β claim 6, and Hal represents a halogen atom, the product is isolated and optionally transformed into a pharmaceutically acceptable salt. 17. Метод за получаВане на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които R, представлява радикала характеризиращ се с това, че производно Hal-COR* реагира с производно с формула:A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, wherein R represents a radical characterized in that the Hal-COR * derivative is reacted with a derivative of the formula: R4 като R2, R3, R4 и R5 имат същите значения както в претенция 6, и Hal представлява халогенен атом, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.R 4 as R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as in claim 6, and Hal represents a halogen atom, the product is isolated and optionally transformed into a pharmaceutically acceptable salt. 18. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rj представлява радикала -N(R4)SO2-R6, R4 е радикала Het или Аг, характеризиращ се с това, че производно Rd-NH-SO2-R6 реагира с производно с формула:A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, wherein R 1 represents the radical -N (R 4 ) SO 2 -R 6 , R 4 is a radical Het or Ar, characterized in that the derivative Rd -NH-SO 2 -R 6 reacts with a derivative of the formula: илиor NN N като Rd представлява радикала Аг или Het, R;. R; и R^ имат същите значения както в претенция 6. и Ms представлява радикала метилсулфонилокси. продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.N as Rd represents the radical Ar or Het, R ; . R ; and R4 have the same meanings as in claim 6. and Ms represents the methylsulfonyloxy radical. the product is isolated and optionally transformed into a pharmaceutically acceptable salt. 19. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, характеризирай! се с това, че производно R;-CHBr-R3 реагира с производно с формула:19. A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, characterized by! with that derivative R ; -CHBr-R 3 reacts with a derivative of the formula: HN като Ri, R2 и R3 имат същите значения както в претенция 6, продуктът се изолира и трансформира евентуално Във фармацевтично приемлива сол.HN as R 1, R 2 and R 3 have the same meanings as in claim 6, the product being isolated and optionally transformed into a pharmaceutically acceptable salt. 20. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които Rt представлява радикала -N(R4)-SO2-R6 за който R4 е радикала пиперид-4-ил заместен при азота с алкилов радикал, характеризиращ се с това, че се алкилира съединение с формула (I) съответно за която Ri представлява радикала -N(R4)SO2- R6 за който R4 е пиперид-4-ил радикал, продуктът се изолира и трансформира евентуално във фармацевтично приемлива сол.A process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, wherein R t represents the radical -N (R 4 ) -SO 2 -R 6 for which R 4 is a piperid-4-yl radical substituted with alkyl by alkyl a radical characterized in that the compound of formula (I) is alkylated, for which R 1 represents the radical -N (R 4 ) SO 2 - R 6 for which R 4 is a piperid-4-yl radical, the product is isolated and transformed optionally in a pharmaceutically acceptable salt. 21. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 6, за които R] представлява радикала-N(R4)-SO2-R6 за който R4 е фенилов радикал заместен с радикала пиролид-1-ил, характеризиращ се с това, че пиролидин реагира със съединение с формула (I) съответно за която Ri представлява радикалаA process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 6, wherein R 1 represents the radical-N (R 4 ) -SO 2 -R 6 for which R 4 is a phenyl radical substituted with the pyrrolid-1-yl radical characterized in that the pyrrolidine is reacted with a compound of formula (I), for which R1 represents a radical 112112 -N( RJSCbR* за кошпо е фенилов радикал заместен c халогенен атом, продуктът се изолира и трансформира евентуално ВъВ фармацевтично приемлива сол.-N (RJSCbR * for the group is a phenyl radical substituted by a halogen atom, the product is isolated and optionally transformed into a pharmaceutically acceptable salt.
BG107058A 2000-03-03 2002-09-03 Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof BG66001B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002776A FR2805817B1 (en) 2000-03-03 2000-03-03 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AZETIDINE DERIVATIVES, NOVEL AZETIDINE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION
PCT/FR2001/000602 WO2001064634A1 (en) 2000-03-03 2001-03-01 Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107058A true BG107058A (en) 2003-07-31
BG66001B1 BG66001B1 (en) 2010-09-30

Family

ID=8847706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107058A BG66001B1 (en) 2000-03-03 2002-09-03 Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1263722B1 (en)
JP (1) JP4883867B2 (en)
KR (1) KR100819572B1 (en)
CN (1) CN100386314C (en)
AT (1) ATE478841T1 (en)
AU (1) AU780880B2 (en)
BG (1) BG66001B1 (en)
BR (1) BR0108893B1 (en)
CA (1) CA2400141C (en)
CY (1) CY1111071T1 (en)
CZ (1) CZ301254B6 (en)
DE (1) DE60142891D1 (en)
DK (1) DK1263722T3 (en)
DZ (1) DZ3312A1 (en)
EA (1) EA007109B1 (en)
EE (1) EE05103B1 (en)
ES (1) ES2351276T3 (en)
FR (1) FR2805817B1 (en)
HR (1) HRP20020712B1 (en)
HU (1) HUP0400636A3 (en)
IL (2) IL151321A0 (en)
MA (1) MA26880A1 (en)
ME (1) MEP9509A (en)
MX (1) MXPA02008349A (en)
NO (1) NO324524B1 (en)
NZ (1) NZ521077A (en)
OA (1) OA12222A (en)
PL (1) PL208021B1 (en)
PT (1) PT1263722E (en)
SI (1) SI1263722T1 (en)
SK (1) SK287445B6 (en)
TW (1) TWI304399B (en)
UA (1) UA73554C2 (en)
WO (1) WO2001064634A1 (en)
YU (1) YU66002A (en)
ZA (1) ZA200206912B (en)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001288972A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (en) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa COMBINATION OF AN ANTAGONIST OF THE CB1 RECEPTOR AND SIBUTRAMINE, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF OBESITY
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (en) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON AZETIDINE DERIVATIVES
NZ535349A (en) 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
MXPA05007114A (en) 2003-01-02 2005-08-26 Hoffmann La Roche Novel cb 1 receptour inverse agonists.
JP4271660B2 (en) 2003-01-02 2009-06-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Pyrrolyl-thiazole and its use as a CB1 receptor inverse agonist
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1601665A2 (en) * 2003-03-07 2005-12-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives
US20060276452A1 (en) * 2003-05-01 2006-12-07 Vernalis Research Limited Use of azetidinecarboxamide derivatives in therapy
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7485732B2 (en) * 2003-06-11 2009-02-03 Merck & Co., Inc. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
BRPI0411699A (en) 2003-06-20 2006-08-29 Hoffmannn La Roche Ag F compounds for use as a therapeutically active substance; method for the treatment and / or prophylaxis of diseases that are associated with cb1 receptor modulation and use of these compounds
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
WO2005058887A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
BRPI0507120A (en) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compounds, process for the manufacture thereof, pharmaceutical compositions comprising them, method for treating and / or prophylaxis of diseases that are associated with cb1 receptor modulation and their use
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
ES2324720T3 (en) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag PIRROL OR IMIDAZOL AMIDAS TO TREAT OBESITY.
FR2876688B1 (en) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa NEW PRODUCT, PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING AZETIDINE DERIVATIVES
FR2876689B1 (en) * 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa NOVEL PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING N- (1-BENZHYDRYL-AZETIDIN-3-YL) -N-PHENYL-METHYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
WO2006045478A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
CA2602787C (en) 2005-04-06 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP5154927B2 (en) 2005-05-30 2013-02-27 Ｍｓｄ株式会社 Novel piperidine derivatives
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (en) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 Pyridone compounds
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
JPWO2007029847A1 (en) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 Bicyclic aromatic substituted pyridone derivatives
CN101277960A (en) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JPWO2007049798A1 (en) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 New benzooxathiin derivatives
CA2629018C (en) 2005-11-10 2013-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aza-substituted spiro derivative
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (en) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc DERIVATIVES OF 3- RENTED ALQUILAZETIDINA WITH HETEROCICLOS
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008017381A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (en) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 Diaryl ketimine derivatives
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
FR2925050B1 (en) * 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZETIDINE DERIVATIVES
FR2930941B1 (en) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis AZETIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
PL2234966T3 (en) * 2007-12-18 2014-02-28 Sanofi Sa Azetidine derivatives, their preparation and their application in therapy
FR2928149B1 (en) * 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis AZETIDINE-DERIVED COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
WO2009119726A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
JP2011528375A (en) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Guanylate cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer, and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
FR2934995B1 (en) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis POLYSUBSTITUTED AZETIDINE COMPOUNDS, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF
FR2934996B1 (en) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis AZETIDINE POLYSUBSTITUTED COMPOUNDS, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF
CN102264228A (en) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 Novel cyclic benzimidazole derivatives useful for anti-diabetic agents
JP5635991B2 (en) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Isonicotinamide orexin receptor antagonist
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
FR2946650B1 (en) * 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis ESTERS DERIVED FROM AZETIDINES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
ES2652662T3 (en) 2011-02-25 2018-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as antidiabetic agents
EP2683702B1 (en) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi New substituted phenyl oxathiazine derivatives, method for their manufacture, medicines containing these compounds and their application
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
AR088352A1 (en) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF THE RECEIVER OF 2-PIRIDILOXI-4-NITRILE OREXINE
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX2015010935A (en) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Antidiabetic bicyclic compounds.
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514670A (en) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Guanylate cyclase receptor agonists in combination with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (en) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ultra high purity agonist of guanylate cyclase C, method for producing and using the same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
MX2021005904A (en) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L INHIBITORS OF a-AMINO-ß-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE.
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (en) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa NOVEL AZETIDINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
CA2166975C (en) * 1993-07-16 2005-04-05 Mark G. Bock Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400636A3 (en) 2004-09-28
NO20024177D0 (en) 2002-09-02
EE200200485A (en) 2004-02-16
DZ3312A1 (en) 2001-09-07
SK12432002A3 (en) 2003-06-03
NO20024177L (en) 2002-10-29
CY1111071T1 (en) 2015-06-11
EP1263722B1 (en) 2010-08-25
CN100386314C (en) 2008-05-07
BG66001B1 (en) 2010-09-30
IL151321A0 (en) 2003-04-10
PL208021B1 (en) 2011-03-31
KR100819572B1 (en) 2008-04-04
OA12222A (en) 2006-05-10
PT1263722E (en) 2010-11-23
HUP0400636A2 (en) 2004-06-28
MEP9509A (en) 2011-12-20
SK287445B6 (en) 2010-10-07
DK1263722T3 (en) 2011-01-03
CA2400141C (en) 2012-02-21
CN1418192A (en) 2003-05-14
WO2001064634A1 (en) 2001-09-07
FR2805817A1 (en) 2001-09-07
SI1263722T1 (en) 2010-12-31
DE60142891D1 (en) 2010-10-07
CA2400141A1 (en) 2001-09-07
PL365046A1 (en) 2004-12-27
UA73554C2 (en) 2005-08-15
EP1263722A1 (en) 2002-12-11
BR0108893A (en) 2002-11-05
CZ301254B6 (en) 2009-12-23
MXPA02008349A (en) 2002-12-13
BR0108893B1 (en) 2013-06-04
HRP20020712B1 (en) 2012-11-30
NO324524B1 (en) 2007-11-12
MA26880A1 (en) 2004-12-20
FR2805817B1 (en) 2002-04-26
ATE478841T1 (en) 2010-09-15
AU780880B2 (en) 2005-04-21
EA200200938A1 (en) 2003-02-27
HRP20020712A2 (en) 2005-10-31
ZA200206912B (en) 2003-11-03
TWI304399B (en) 2008-12-21
ES2351276T3 (en) 2011-02-02
KR20020075469A (en) 2002-10-04
IL151321A (en) 2008-11-03
YU66002A (en) 2005-09-19
JP2003525270A (en) 2003-08-26
EA007109B1 (en) 2006-06-30
AU3752701A (en) 2001-09-12
JP4883867B2 (en) 2012-02-22
NZ521077A (en) 2004-09-24
EE05103B1 (en) 2008-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107058A (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and preparation thereof
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
AU2001237526B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-azetidine derivatives, novel derivatives and preparation thereof
BG107056A (en) Azetidine derivativs, preparation thereof and pharmaceutical compositions contaning same