BG106908A - Кондензирани с арил азаполициклени съединения - Google Patents

Кондензирани с арил азаполициклени съединения Download PDF

Info

Publication number
BG106908A
BG106908A BG106908A BG10690802A BG106908A BG 106908 A BG106908 A BG 106908A BG 106908 A BG106908 A BG 106908A BG 10690802 A BG10690802 A BG 10690802A BG 106908 A BG106908 A BG 106908A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
triene
dodeca
diazotetracyclo
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
BG106908A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65891B1 (bg
Inventor
Paige Brooks
Jotham Coe
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106908A publication Critical patent/BG106908A/bg
Publication of BG65891B1 publication Critical patent/BG65891B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@@в които R1, R2 и R3 имат значенията, посочени в описанието, до техни фармацевтично приемливи соли, до междинни съединения за синтеза на съединенията идо съдържащи ги фармацевтични състави. Изобретението се отнася също до методи за използване на съединенията при лечение на неврологични и психологичнизаболявания.

Description

Това изобретение се отнася до арилови слети азополициклични съединения със следната формула
R1 е водород, (СгС6)алкил, неконюгиран (С3-С6)алкенил, бензил, XC(=O)R13 или -СН2СН2-О-(С1-С4)алкил;
R и R са подбрани независимо от водород, (С2-С6)алкенил, (С2С6)алкинил, хидрокси, нитро, амино, хало, циано, -8ОЧ(С1-С6)алкил, където q е нула, едно или две, (С1-С6)алкиламино-, [(Ср ® С6)алкил]2амино-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, XC(=O)R13, арил-(Со-Сз)алкил- или арил-(Со-С3)алкил-0-, където въпросният арил е подбран от фенил и нафтил, хетероарил-(СоС3)алкил- или хетероарил-(С0-С3)алкил-О-, където въпросният хетероарил е подбран от пет до седем членни ароматни пръстени, съдържащи от един до четири хетероатома, подбрани от кислород, азот и сяра; Х2(С0-Сб)алкил- и Х2(СгСб)алкокси-(Со-Сб)алкил-, където X2 отсъства или X е -(С1-С6)алкиламино- или [(С1-С6)алкил]2амино-, и където остатъците (Со-С6)алкил- или (С1-С6)алкокси-(С0-Сб)алкил- от О въпросните Х2(С0-С6)алкил- или Х2(С1-С6)алкокси-(С0-С6)алкилсъдържа най-малко един въглероден атом, и където от един до три от въглеродните атоми на въпросните (Со-С6)алкил- или (С1-С6)алкокси(С0-Сб)алкилови остатъци може по избор да бъде заместен с кислороден, азотен или серен атом, при условие, че всеки два такива хетероатома трябва да бъдат отделени посредством най-малко два въглеродни атома, и където всеки от алкиловите остатъци на въпросните (Со-С6)алкил- или (С1-Сб)алкокси-(Со-Сб)алкилови групи може по избор да бъде заместен с от два до седем флуорни атома, и където един от въглеродните атоми на всеки от алкиловите остатъци на въпросните арил-(Со-С3)алкил- и
въпросните хетероарил-(Со-Сз)алкил- може по избор да бъде заместен с кислороден, азотен или серен атом, и където всяка от предходните арилови и хетероарилови групи може по избор да бъде заместена с един или повече заместители, по-специално от нула до два заместителя, независимо подбрани от (СгСб)алкил, по избор заместен с от един до седем флуорни атома, (СгСб)алкокси, по избор заместен с от два до седем флуорни атома, хало (в т.ч. хлор, флуор, бром или йод), (С2С6)алкенил, (С2-Сб)алкинил, хидрокси, нитро, циано, амино, (Сг С6)алкиламино-, [(СгСб)алкил]2амино-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, C(=O)R13 и-XC(=O)R13.
или R2 и R3, заедно c въглеродните атоми към които са прикрепени, образуват четири до седем членен моноцикличен или десет до четиринадесет членен бицикличен карбоцикличен пръстен, който може да бъде наситен или ненаситен, където от един до три от неслетите въглеродни атоми на въпросните моноциклични пръстени и от един до пет от въглеродните атоми на въпросните бициклични пръстени, които не са част от бензопръстена, показан на формула I, могат по избор и независимо да бъдат заместени с азот, кислород или сяра, и където въпросните моноциклични и бициклични пръстени могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместителя, поспециално от нула до два заместителя за моноцикличните пръстени и от нула до три заместителя за бицикличните пръстени, които са подбрани независимо от (С0-С6)алкил- или (С1-Сб)алкокси-(Со-Сб)алкил-, където общият брой на въглеродните атоми не надхвърля шест и където всеки от алкиловите остатъци може по избор да бъде заместен с от един до седем флуорни атома; нитро, оксо, циано, хало, (С2-Сб)алкенил, (С2С6)алкинил, хидрокси, амино, (СгС6)алкиламино-, [(Сг С6)алкил]2амино-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 и XC(=O)R13;
a < £. 7 o 10 всеки R, R , R , R , R и R е подбран независимо от водород и (С1-С6)алкил, или R5h R6, или R7h R8 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват пиролидинов, пиперидинов, морфолинов, азетидинов, пиперазинов, -И-(С1-С6)алкилпиперазинов или тиоморфолинов пръстен, или тиоморфолинов пръстен, където сярата от пръстена е заместена със сулфоксид или сулфон; и всеки X е независимо (СгСб)алкилен;
при условие, че: (а) поне един от R1, R2h R3 трябва да бъде различен от водород и (б) когато R2h R3 са водород, R1 не може да бъде водород, (С1-Сб)алкил или неконюгиран (Сз-Сб)алкенил, и фармацевтично приемливи соли на такива съединения.
Примери на възможни хетероарилни групи по определението на R2h R3 са следните: тиенил, оксазоил, изоксазолил, пиридил, пиримидил, тиазолил, тетразолил, изотиазолил, тиазолил, имидазолил, тетразолил, пиролил и следните групи:
0—N r1\/N ‘ Ύ VR N-o VrR’ N---N
R 18^N R o” >n-r9 k=/ Nx I 18
Q 12 където един от R и R е водород или (СгСб)алкил, а другият е връзка към бензо пръстена на формула I.
Примери на съединения на това изобретение са съединения с формула I и техни фармацевтично приемливи соли, където R2h R3, заедно с бензо пръстена на формула I, образуват бициклична пръстенна система, подбрана от следните:
Ν R” сй където R10h R17 са подбрани независимо от водород, (СгС6)алкил; и (С1-Сб)алкокси-(Со-Сб)алкил-, където общият брой на въглеродните атоми не надвишава шест и където който и да е от алкиловите остатъци може по избор да бъде заместен с от един до седем флуорни атома; нитро, циано, хало, амино, (С1-С6)алкиламино-, [(С1-Сб)алкил]2амино-, CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 и -XC(=O)R13, фенил и моноцикличен хетероарил, където въпросният хетероарил е дефиниран както са дефинирани R2h R3 в определението на съединения с формула I по-горе;
Други методи на това изобретение се отнасят до съединения с формула I и техни фармацевтично приемливи соли, където R2 и R3, заедно с бензо пръстена на формула I, образуват бициклична или трициклична пръстенна система, подбрана от следните
където R10h R17 са дефинирани по-горе, a m е нула, едно или две, и където един от въглеродните атоми на пръстен А може по избор да бъде заместен с кислород или ЬГ(С1-С6)алкил.
Други методи на това изобретение се отнасят до съединения с формула I и техни фармацевтично приемливи соли, където нито R2, нито R е прикрепен към бензо пръстена на формула I посредством кислороден атом.
Други методи на това изобретение се отнасят до съединения с формула I и техни фармацевтично приемливи соли, където R2 и R3, заедно с бензо пръстена на формула I не образуват бициклична или трициклична пръстенна система.
Други методи това изобретение се отнасят до съединения с формула I, където един или и двата R2 и R3 са -C(=O)R13, където R13 е (С1-С6)алкил. По-нататъшни вметоди на това изобретение се отнасят до съединения с формула, където един или и двата R2 и R3 са -C(=O)R13, където R е (СгСб)алкил или (СгСз)алкил, по избор заместен с от един до седем флуорни атома. Други методи на това изобретение се отнасят до съединения с формула I, където един от R2 и R3 е CF3, флуор, циано, (С2-С6)алкинил или C2F5.
Други следващи методи на настоящото изобретение се отнасят до съединения с формула I, които имат следната структура
R1
I
където R*e дефиниран по-горе; a R2 и R3 са водород, (С1-С6)алкил, по избор заместен с от един до седем флуорни атома; -С(=О)(Сг Сб)алкил-, циано, хидрокси, нитро, амино, -О(СгСб)алкил или хало;
при условие, че R2h R3 не могат едновременно да бъдат водород, когато R1 е водород, (СгСб)алкил или неконюгиран (Сз-Сб)алкенил.
Примери на специфични съединения с формула I са следващите по-долу съединения, които в посочените тук примери, когато имат център или центрове на асиметрия в молекулата, могат да включват рацемична смес или единствен енантиомер:
5.13- диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2,4(8),9-триен-6он;
6-оксо-5-окса-7,13- диазотетрацикло [9?3.1.02,10.04,8]пентадека2,(10),3,6,8-тетраен;
2-флуоро-ЬГ-(4-хидрокси-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека2(7),3,5-триен-5-ил)-бензамид;
6-метил-5-тиа-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-
2( 10),3,6,8-тетраен;
6- метил-7-пропил-5,7,13- триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2( 10),3,5,8-тетраен;
5.7.13- триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
7- метил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1О.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
6- метил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-
2(10),3,5,8-тетраен;
6.7- диметил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-
2( 10),3,5,8-тетраен;
7- пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-
2(10),3,5,8-тетраен;
7-бутил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-
2( 10),3,5,8-тетраен;
6- метил-7-изобутил-5,7,13-
Ф триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен;
7- фенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-
2( 10),3,5,8-тетраен;
6- метил-7-фенил-5,7,13- триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2( 10),3,5,8-тетраен;
7- неофенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-
2( 10) ,3,5,8-тетраен;
6-метил-7-неофенил-5,7,13- триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2( 10),3,5,8-тетраен;
6.7- диметил-5,8,14-триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека- ф 2(11 ),3,5,7,9-пентаен;
5,8,14-триазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9- пентаен;
14-метил-5,8,14-триазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
5- окса-7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,6,8- тетраен;
6- метил-5-окса-7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-
2( 10) ,3,6,8-тетраен;
7-метил-5-окса-6,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-
2,4(8),6,9-тетраен;
4-метил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен;
4-нитро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен;
№-[ 10-азотрицикло[6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамид;
4.5- динитро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен;
4.5- дифлуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен;
4-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
3- (10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5-метил-
1,2,4-оксадиазол;
10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ол;
4.5- дихлоро-10-азотрицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен;
КГ^ТчИ-диметил-10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-4сулфонамид;
4- (1 -пиролидинилсулфонил)-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен;
-(10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1 -етанон;
3- трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5- триен;
4- трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5триен;
3- флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен;
10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил цианид;
4- флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5-триен;
5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен;
6-метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен;
7-метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен;
7- етил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен;
8- метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен;
5.14- диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11),3,7,9тетраен-6-он;
6-хлоро-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’1 1.04,9]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен;
6-метокси-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен;
6-хлоро-10-флуоро-5,14диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен;
5.8.14- триазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,7,9пентаен-6-он;
6-хлоро-3-флуоро-5,14-диазотетрацикло[10?3.1.02,11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
и фармацевтично приемливи соли от тях.
Други съединения на методи на изобретението включват, но не са ограничени, до:
6-метил-5,7-диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2( 10),3,8-триен;
6-метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2(10),3,8-триен;
5.7- диметил-6-оксо-5,7,13-триазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,8-триен;
О 1 Λ А Q
5.7- диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.0 ’ .0 ’ ]пентадека-
2(10),3,8-триен;
Μ
6-оксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,8триен;
6-оксо-5,7,13-триазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,8триен;
6- метил-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2( 10),3,6,8-тетраен;
7- диметиламино-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2( 10),3,6,8-тетраен;
6.7- диоксо-5,8,14-триазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04’9]хексадека-
2(11),3,9-триен;
5.8- диметил-6,7-диоксо-5,8,14- триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,9-триен;
5-окса-7-метил-6-оксо-7,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,8-триен;
5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
4- етинил-5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен;
5- етинил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
5-хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
4-етинил-5-хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен;
4-флуоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека2(7),3,5-триен;
4- хлоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.0’ ]додека2(7),3,5-триен;
5- трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен-4-карбонитрил;
„1 «—’
4-етинил-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен;
4,5-бистрифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5триен;
и фармацевтично приемливи соли от тях.
Други методи на изобретението са солите на гореизброените съединения със солната киселина.
Това изобретение се отнася и до съединения с формулата
Р
I
където Р е водород, метил, COOR16, където R16 е (СгСб)алкил, алил, 2,2,2-трихлоретил или (СгСб)алкил; -C(=O)NR5R6, където R5 и R6 са дефинирани както при формула I по-горе; -С(=О)Н, -C(=O)(CiС6)алкил, където алкиловият остатък може по избор да бъде заместен с от 1 до 3 халогенни атома, по-специално с от 1 до 3 флуорни или хлорни атома; бензил или т-бутоксикарбонил (t-Boc); и R14 и R15 са подбрани независимо от водород, (СгСб)алкил, по избор заместен с от един до седем флуорни атома; -С(=О)(СгСб)алкил, циано, хидрокси, нитро, амино, -О(С1-С6)алкил или хало; при условие, че R14 и R15 не могат едновременно да бъдат водород, когато Р е водород, (С1-С6)алкил или неконюгиран (Сз-Сб)алкенил. Такива съединения са полезни като интермедиати в синтезата на съединения с формула I.
Изобретението се отнася още до съединения със следната формула:
където R2 и R3 са както са дефинирани по-горе; а Р’ е COOR16, където R16 е алил, 2,2,2-трихлоретил или (СгСб)алкил; -C(=O)NR5R6, където R5 и R6 също са дефинирани както по-горе; -С(=О)Н, -С(=О)(СГ Сб)алкил, където алкиловият остатък може по избор да бъде заместен с от 1 до 3 халогенни атома, по-специално с от 1 до 3 флуорни или хлорни атома; бензил или т-бутоксикарбонил.
Ако не е посочено друго, терминът “хало”, както е използван тук, включва флуор, хлор, бром и йод.
Ако не е посочено друго, терминът “алкил”, както е използван тук, включва прави верижни остатъци, а където броят на въглеродните атоми е достатъчен, разклонени и циклични остатъци.
Терминът “алкокси”, както е използван тук, означава “-О-алкил” или “алкил-О-“, където “алкил” е дефиниран по-го*ре.
Терминът “алкилен”, както е използван тук, означава алкилов радикал, имащ две налични места за свързване (т.е. -алкил-), където “алкил” е дефиниран по-горе.
Ако не е посочено друго, терминът “един или повече заместители”, както е използван тук, се отнася до от един до максималния брой заместители, възможни на основата на броя на наличните места за свързване.
Терминът “лечение”, както е използван тук, се отнася да обръщане на състояние, облекчаване, подтискане на развитието или предпазване на нарушение или състояние, към които се прилагат такива понятия, или един или повече симптоми на подобно състояние или нарушение. Терминът “лечение”, както се използва тук, се отнася до действие на лечение, като “лечение” е дефиниран непосредствено погоре.
Съединения с формула I могат да имат оптичен център и следователно да се срещат в различни енантиомерни конфигурации. Изобретението включва всички енантиомери, диастереомери и други стереомери на такива съединения с формула I, както и рацемични и други смеси от тях.
По-специално предпочитани енантиомери на изобретението са:
(+)-5,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2,4(8),9-триен-
6-он;
© (+)-6-оксо-5-окса-7,13- диазотетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека2,( 10),3,6,8-тетраен;
А (+)-2-флуоро-№(4-хидрокси-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека2(7),3,5-триен-5-ил)-бензамид;
(+)-6-метил-5-тиа-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека2( 10),3,6,8-тетраен;
(+)-6-метил-7-пропил-5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен;
(+)-7-метил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека© 2(10),3,5,8-тетраен;
(+)-6,7-диметил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(+)-7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2( 10),3,5,8-тетраен;
(+)-7-бутил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1о.О4,8]пентадека2( 10),3,5,8-тетраен;
(+)-6-метил-7-изобутил-5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,1О.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8-тетраен;
;wiaaiai (+)-7-фенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2( 10),3,5,8-тетраен;
(+)-6-метил-7-фенил-5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8-тетраен; (+)-7-неофенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2( 10),3,5,8-тетраен;
(+)-6-метил-7-неофенил-5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен; (+)-5-окса-7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1О.04,8]пентадека2( 10),3,6,8-тетраен;
(+)-6-метил-5-окса-7,13триазотетрацикло[9.3.1,02’10.04’8]пентадека-2( 10),3,6,8-тетраен;
(+)-7-метил-5-окса-6,13триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2,4(8),6,9-тетраен; (+)-4-метил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен; (+)-4-нитро-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен; (+)-4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен; (+)-№-[ 10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-4ил]ацетамид;
(+)-4-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен; (+)-3-(10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5метил-1,2,4-оксадиазол;
Ο 1 (+)-10-азотрицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-4-ол; (+)-N4,N4 -диметил-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен4-сулфонамид;
(+)-4-( 1 -пиролидинилсулфонил)-10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека2(7),3,5-триен;
(+)-1 -(10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1 етанон;
«tort *7 (+)-3-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен;
(+)-4-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен;
(+)-3-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен;
(+)-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил цианид;
*7 7 (+)-4-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен;
1Λ Δ. Я (+)-6-метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.0 ’ .0 ’ ]пентадека2(10),3,8-триен;
(+)-5-оксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.О2,1о.О4,8]пентадека2(10),3,8-триен;
(+)-6-метил-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2( 10),3,6,8-тетраен;
(+)-7-диметиламино-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,6,8-тетраен;
(+)-5-окса-7-метил-6-оксо-7,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(10),3,8-триен;
(+)-5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
7 (+)-4-етинил-5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен;
7 (+)-5-етинил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
7 (+)-5-хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.0’ ]додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
(+)-4-етинил-5-хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5триен;
(+)-4-флуоро-5-трифлуорометил-10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен;
Ο *7 (+)-4-хлоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека2(7),3,5-триен;
(+)-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5триен-4-карбонитрил;
(+)-4-етинил-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ] додека2(7),3,5-триен;
(+)-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен;
(+)-6-метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11 ),3,5,7,9-пентаен;
(+)-7-метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(+)-7-етил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(+)-8-метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(+)-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,7,9тетраен-6-он;
(+)-6-хлоро-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека© 2(11),3,5,7,9-пентаен;
(+)-6-метокси-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(+)-6-хлоро-10-флуоро-5,14диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен;
(+)-5,8,14-триазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,7,9тетраен-6-он;
(+)-6-хлоро-3-флуоро-5,14диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен;
и фармацевтично приемливи соли от тях.
Допълнително други предпочитани енантиомери на съединенията на изобретението включват:
(-)-5,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2,4(8),9-триен-
6-он;
(-)-6-оксо-5-окса-7,13- диазотетрацикло [9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2,( 10),3,6,8-тетраен;
(-)-2-флуоро-Н-(4-хидрокси-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-5-ил)-бензамид;
(-)-6-метил-5-тиа-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека»2( 10),3,6,8-тетраен;
(-)-6-метил-7-пропил-5,7,131Λ Л Q триазотетрацикло[9.3.1.0 ’ .0 ’ ]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен;
Ο 1A A fi (-)-7-метил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.0 ’ .0 ’ ]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(-)-6,7-диметил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2( 10),3,5,8-тетраен;
(-)-7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(-)-7-бутил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.О4,8]пентадекаО 2(10),3,5,8-тетраен;
(-)-6-метил-7-изобутил-5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2( 10),3,5,8-тетраен; (-)-7-фенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(-)-6-метил-7-фенил-5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8-тетраен; (-)-7-неофенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(-)-6-метил-7-неофенил-5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен;
(-)-5-окса-7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека2( 10),3,6,8-тетраен;
(-)-6-метил-5-окса-7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека2( 10),3,6,8-тетраен;
(-)-7-метил-5-окса-6,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04’8]пентадека2,4(8),6,9-тетраен;
(-)-4-метил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен;
(-)-4-нитро-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен;
(-)-4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен;
10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4ил]ацетамид;
(-)-4-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(-)-3-( 10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5метил-1,2,4-оксадиазол;
(-)-10-азотрицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-4-ол;
(-)-М4,М4-диметил-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен4-сулфонамид;
(-)-4-( 1 -пиролидинилсулфонил)-10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека2(7),3,5-триен;
(-)-1 -(10-азотрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1 етанон;
(-)-З-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5триен;
(-)-4-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5триен;
(-)-З-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
7 (-)-10-азотрицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-4-ил цианид;
*7 (-)-4-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен;
1Л Ай (-)-6-метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.0 ’ .0 ’ ]пентадека
2(10),3,8-триен;
1А А Я (-)-5-оксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.0 ’ .0 ’ ]пентадека
2(10),3,8-триен;
(-)-6-метил-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02,1°.04’8]пентадека-2( 10),3,6,8-тетраен;
(-)-7-диметиламино-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраен;
(-)-5-окса-7-метил-6-оксо-7,13-диазотетрацикло [9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2( 10),3,8-триен;
(-)-5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
*7 (-)-4-етинил-5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен;
(-)-5-етинил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
(-)-5-хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
(-)-4-етинил-5 -хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен;
(-)-4-флуоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.0’ ]додека2(7),3,5-триен;
(-)-4-хлоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен;
(-)-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5триен-4-карбонитрил;
(-)-4-етинил-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека2(7),3,5-триен;
(-)-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен;
(-)-6-метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(-)-7-метил-5,14-диазотетрацикло [ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(-)-7-етил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(-)-8-метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(-)-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,7,9тетраен-6-он;
(-)-6-хлоро-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(-)-6-метокси-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(-)-б-хлоро-10-флуоро-5,14диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен;
(-)-5,8,14-триазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,7,9тетраен-6-он;
(-)-б-хлоро-З-флуоро-5,14диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен;
и фармацевтично приемливи соли от тях.
Настоящото изобретение се отнася и до всички радиоактивно маркирани форми на съединенията с формула I. Предпочитани радиоактивно маркирани съединения с формула I са подбрани от 3Н, НС, С, г, 1 и 1. 1акива радиоактивно маркирани съединения са полезни като изследователски и диагностични средства при изследвания на метаболизма като фармакокинетични изследвания, и при анализи на свързване при животни и хора.
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтичен препарат за употреба при намаляване на никотиновата пристрастеност или за подпомагане при спирането или намаляването на употребата на тютюн при бозайници, включително у човека, включваща количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при намаляване на никотиновата пристрастеност или спомага при спиране или намаляване на употребата на цигари, и фармацевтично приемлив носител.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за намаляване на никотиновата пристрастеност или за подпомагане при спирането или намаляването на употребата на тютюн при бозайници, включително у човека, включваща даване на въпросния бозайник количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при намаляване на никотиновата пристрастеност или спомага при спиране или намаляване на употребата на цигари.
Също така настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на заболявания или състояния подбрани от възпалителни чревни заболявания (включително, но не ограничено до улцеративен колит, пиодерма гангренозум и болестта на Крон), възпален чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, целиастично възпаление, тропическа болест на гърлото и ентерит, свиване на съдовете, безпокойство, паника, депресия, двуполюсно разстройство, аутизъм, нарушения на съня, забавено развитие, амиотрофна латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, свръхнапрежение, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна аритмия, свръхсекреция на стомашни киселини, язви, феохромоцитома, прогресивна супрануклеарна парализа, химически зависимости и пристрастености (в т.ч. зависимости от и пристрастености към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиати или кокаин), главоболие, мигрена, удар, травматично мозъчно сътресение (TBI), маниакално-натрапчиво разстройство (OCD), психоза, хорея на Хънтингтън, тардивна дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, старческо когнитивно отслабване, епилепсия, включително епилепсия със загуба на съзнание, сенилна деменция от типа на Алцхаймер (AD), болест на Паркинсон (PD), хиперактивно нарушение на вниманието (ADHD) и синдром на Турет в бозайници, характеризиращ се с прилагане на бозайник, нуждаещ се от такова лечение на количество от съединението с формула I или на негова фармацевтично приемлива сол, които са ефективни при лечението на такова заболяване или състояние.
Също така, настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен препарат за лечение на заболяване или състояние подбрано от възпалителни чревни заболявания (включително, но не ограничено до улцеративен колит, пиодерма гангренозум и' болестта на Крон), възпален чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, целиастично възпаление, тропическа болест на гърлото и ентерит, свиване на съдовете, безпокойство, паника, депресия, двуполюсно разстройство, аутизъм, нарушения на съня, забавено развитие, амиотрофна латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, свръхнапрежение, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна аритмия, свръхсекреция на стомашни киселини, язви, феохромоцитома, прогресивна супрануклеарна парализа, химически зависимости и пристрастености (в т.ч. зависимости от и пристрастености към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиати или кокаин), главоболие, мигрена, удар, травматично мозъчно сътресение (TBI), маниакално-натрапчиво разстройство (OCD), психоза, хорея на Хънтингтън, тардивна дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, старческо когнитивно отслабване, епилепсия, включително епилепсия със загуба на съзнание, сенилна деменция от типа на Алцхаймер (AD), болест на Паркинсон (PD), хиперактивно нарушение на вниманието (ADHD) и синдром на Турет в бозайник, включващ количество от съединението с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Също така, настоящото изобретение се отнася до метод за
намаляване на пристрастеността към никотин или подпомагане прекратяването или намаляването на използването на тютюневи продукти в бозайници, характеризиращ се с прилагането на въпросния бозайник на количество от съединение с формула
където R19 е подбран от група състояща се от водород, (СгСб) алкилова или неконюгирана (Сз-Сб) алкенилова групи или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно в намаляване пристрастеността към никотин или подпомага спирането или намаляването употребата на тютюневи продукти.
Също така настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на заболявания или състояния подбрани от възпалителни чревни заболявания (включително, но не ограничено до улцеративен колит, пиодерма гангренозум и болестта на Крон), възпален чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, целиастично възпаление, тропическа болест на гърлото и ентерит, свиване на съдовете, безпокойство, паника, депресия, двуполюсно разстройство, аутизъм, нарушения на съня, забавено развитие, амиотрофна латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, свръхнапрежение, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна аритмия, свръхсекреция на стомашни киселини, язви, феохромоцитома, прогресивна супрануклеарна парализа, химически зависимости и пристрастености (в т.ч. зависимости от и пристрастености към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиати или кокаин), главоболие, мигрена, удар, травматично мозъчно сътресение (TBI), маниакално-натрапчиво разстройство (OCD), психоза, хорея на Хънтингтън, тардивна дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, старческо когнитивно отслабване, епилепсия, включително епилепсия със загуба на съзнание, сенилна деменция от типа на Алцхаймер (AD), болест на Паркинсон (PD), хиперактивно нарушение на вниманието (ADHD) и синдром на Турет в бозайници, включващ прилагането на бозайник, нуждаещ се от такова лечение на количество от съединението с формула
където R19 е дефиниран по-горе или е негова фармацевтично приемлива сол, която е ефективна при лечение на такива заболявания или състояния.
Също така изобретението се отнася до фармацевтично приемливи кисели соли на съединението с формула I. Примери за фармацевтично приемливи кисели соли на съединението с формула I са соли на солната киселина, р-толуолсулфонова киселина, фумарова киселина, лимонена киселина, янтърна киселина, оксалова киселина, бромиста киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, тартарова киселина, яблъчна киселина, ди-/?-толуол тартарова киселина и бадемова киселина, както и соли, образувани от други киселини, известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката, способни да образуват фармацевтично приемливи киселинни соли на основни съединения. Други възможни киселинни соли са например соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони, като йодити, нитрати, сулфати или бисулфати, фосфати или кисели фосфати, ацетат, лактат, глюконат, сахарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, и памоат (т.е. 1.1’-метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат) соли.
Също така настоящото изобретение се отнася до методи за получаване на нови съединения с формула I. Изобретението е насочено към метод за получаване на съединение с формула IA:
IA
където R10 е дефиниран по-горе, като методът включва етап на реагиране на съединението с формула
VI където Q е защитаваща азота група, със съединение с формула
ХХПВ:
XXIIB
21 където R и R са всеки един независимо (С]-С6) алкилна група и, където R10 е дефиниран по-горе; и (И) отстраняване на защитаващата група Q.
Защитаващата азота група Q може да бъде подбрана от подходяща група известна на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката включваща - COCF3, -СОСС13, -СООСН2СС13, -СОО(СгС6)алкил и СООСН2СбН5. Тези групи могат да бъдат добавени или отстранени чрез методи описани от T.W. Greene & G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). По специално, защитаващата азота група Q е трифлуорацетилна или tбутоксикарбонилна група.
Също така изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула IB:
където R10 и R17 са дефинирани по-горе, като методът включва етапи на:
(i) реагиране на съединението с формула VI:
VI където Q е азот-защитаваща група, със съединението с формула
XXIIB:
ххив където R20 и R21 са всеки един независимо (СгСб)алкил и, където R10 е дефиниран по-горе; и (ii) оставяне на продукта от етап (i) да реагира със съединението с формула R17 Z, където R17 е дефиниран погоре, a Z е остатъчна група в присъствието на основа;
(iii) отстраняване на защитната група Q.
По специално в този метод за получаване на IB, остатъчната група е подбрана от група състояща се от халогенна, халосулфонатна, мезилатна или тозилатна групи и основата е хидрид, хидроксид или карбонат на алкални метали. По специално, защитаващата азота група Q е трифлуорацетилна или t-бутоксикарбонилна група.
Също така изобретението се отнася до друг метод за получаване на съединение с формула IB:
където R10 и R17 са дефинирани по-горе, като методът включва етапи на:
(i) реагиране на съединението с формула XXIIIA:
N-Q XXIVA където Q е азот-защитаваща група, със съединението с формула
XXIIB:
XXIIB
21 където R и R са всеки един независимо (СгСб)алкил и, където R10 е дефиниран по-горе; и (Hi) отстраняване на защитната група Q.
Също така настоящото изобретение е насочено към метод за получаване на съединение с формула IC:
NH
IC където R10 и R17 са дефинирани по-горе, като методът включва етапи на (i) реагиране на съединението с формула VI,
N-Q ’ V!
където Q е защитаваща-азота група, със съединение с формула
където Y е алкален метал или катион на алкалоземен метал, или съединение с формула
където R10 и R17 са дефинирани по-горе; и (п) отстраняване на защитаващата група Q.
Защитаващата азота група Q е по-специално трифлуорацетатна група или t-бутоксикарбонилна група. По-специално етап (i) се провежда в полярен разтворител, по-специално вода, THF, DMF, DMSO, смес от вода и което и да е от съединения THF, DMF или DMSO. В допълнение, методът на получаване на всяко от съединения ΙΑ, IB и IC по-специално включва допълнителен етап на редуциране на нитро групи от съединение с формула ПС:
o2n
O2n
ПС където Q е защитаваща азота група от съединението с формула VI
N-Q VI
По-специално редукцията се провежда в присъствието на газ водород, използвайки паладиев катализатор. По-специално защитаващата група Q е трифлуорацетилна или t-бутоксикарбонилна група.
Също така, изобретението е насочено към метод за получаване на съединение с формула IE:
където R10 е дефиниран по-горе, като методът включва етапи на:
(i) редукция на нитрогрупата в съединението с формула VIIIA
където Q е защитаваща азота група;
(й) позволяване на аминопродукта да реагира с кисел хлорид с формула R10COC1 или кисел анхидрид с формула (RI0CO)2O, където R10 е (С1-С6)алкил или съединение с формула R1 °С((С 1 -С6)алкокси)3;
(iii) отстраняване на защитната група Q.
По-специално при този метод на получаване на IE, етапът на редукция (i) е проведен чрез хидрогениране с паладий или паладиев катализатор. По-специално защитната група Q е трифлуорацетилна или t-бутоксикарбонилна група.
Допълнително изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула IF:
където R10 е дефиниран по-горе, като методът включва етапи на:
(i) позволяване на съединението с формула ХА
N-Q ХА
където R10 е дефинирана по-горе и Q е защитаваща азота група, да реагира с реактив на Lawesson;
(й) реакция на продукта от етап (i) с калиев ферицианид и натриева основа;
(iii) отстраняване на защитната Q група.
По-специално защитната група Q е трифлуорацетилна или tбутоксикарбонилна група.
Също така изобретението се отнася до метод за получаване на съединенията с формула
N-H където R и R са дефинирани по-горе, като методът включва етапи на:
(i) подлагане на озонолиза на съединението с формула XIIIB
хшв (й) частична редукция на получения озониден продукт в етап (i) до диалдехид или продукт от еквивалентно окислено състояние;
(iii) реакция на продукта от етап (й) с арилметиламин; и (iv) отстраняване на арилметиламиновата група.
Използваните условия на озонолиза могат да бъдат такива, които са известни в съществуващото ниво на техниката. По-специално условията на озонолиза са озон в метанол или дихлорметан, поспециално метанол. В етап (й), редукцията на продукта на озонолизата или озонида е проведена по-специално чрез хидрогениране, т.е. в присъствието на газ водород и платинов или паладиев катализатори със или без въглерод / активен въглен. Използваният арилметиламин в етап (iii) е бензиламин, 4-метокси бензиламин или 3,4диметоксибензиламин., по-специиално бензиламин и по-специално се прибавя в присъствието на кисел катализатор, по-специално мравчена киселина. Отстраняването на арилметиловата група в етап (iv) е поспециално реакция на хидрогенолиза, проведена например в присъствието на газ водород и платинов или паладиев катализатор с или без въглерод / активен въглен и в присъствието на кисел катализатор.
Освен това изобретението се отнася до нов метод за получаване на съединение с формула
като методът включва етапи на (i) хидрогениране на съединението с формула XXVIII или ΧΧΥΙΙΓ:
СО2(С,-С6)а1ку1
където R и R са дефинирани по-горе;
(ii) циклизиране на амино-естерното съединение с формула
XXIX,
XXIX съединение с формула XXX получено в етап (i) до образуването на лактамно пръстенно
XXX
и (iii) редуциране на карбонилния остатък.
Предпочитан начален материал за етап (i) е триметилсилокси съединение. Хидрогениращия етап (i) е проведен по-специално с _ паладиев или платинов катализатор под газ водород, по-специално в присъствието на кисел катализатор. Образуването на лактамен пръстен от етап (п) е по-специално проведено в присъствието на основа, поспециално алкоксиалкалидно съединение в безводен протонен разтворител, по-специално натриев /ег7-бутоксид в метанол. Редукцията в етап (iii) е по-специално проведена в присъствието на боран тетрахидро фуранов комплекс, диборан, боран-диметилсулфоксиден комплекс, литиево алуминиев хидрид или комбинация от натриев борхидрид и боран трифлуорид, по-специално в комбинация от натриев борхидрид и боран - трифлуорид.
•
Подробно описание на изобретението
Освен ако не е изрично упоменато, R1 до R19, m, Р и Р* и структурна формула I в схемите на реакциите и обсъждането, което следва са дефинирани по-горе. Схеми 1-10 по-долу илюстрират методите на синетеза на съединенията с формула I.
СХЕМА 1
IIB
СХЕМА 2
СХЕМА 3
CLN
СХЕМА 4
СХЕМА 5
СХЕМА 6
СХЕМА 7
(пръстен А присъства или отсъства) (пръстен А = присъства или отсъства) (пръстен А = присъства или отсъства)
(пръстен А = присъства или отсъства)
XIV
IG: (R2 и R3 образуват пръстен А)
III (пръстен А отсъства)
СХЕМА 7 A
Етап 3
Етап 5
Етап 1
Етап 4
XXVIIIA
L е Н или(С[-Сб)алкил)351
В е халид, тозилат, мезилат, OSO2R2 или 'OCOR2
IG: където R2 и R3 образуват пръстен А (виж Схема 7)
ПГ: където R2 и R3 не образуват пръстен
СХЕМА 8
XV XVI
XVII
XVIII (R18 апример F, (С|-С6)алкокси или някой подходящ заместител от групата на R2 и/или R3)
XXI
СХЕМА 8А
СХЕМА 9
СХЕМА 10
По отношение на Схема 1, изходния материал от формула III реагира с трифлуороцетен анхидрид в присъствието на пиридин, при което се образува съединение с формула IV. Тази реакция обкновено се провежда в метилен хлорид при температура от около 0°С до около стайна температура. Други методи на генериране на трифлуорацетатна защитна група, които могат да бъдат използвани са известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката.
Съединението с формула IV след това се превръща в динитро производно с формула ПА чрез следния процес. Съединението с формула IV се добавя към смес от 4 или повече еквивалента трифлуорметансулфонова киселина (CF3SO2OH) и 2 до 3 еквивалента азотна киселина в хлориран въглеводороден разтворител като например хлороформ, дихлоретан или метален хлорид. Получената смес е оставена да реагират компонентите за около 5 до 24 часа. И двете предшестващи реакции са проведени при температури от -78°С до около 0°С в продължение на 2 часа и след това са оставени бавно през останалото време да се загреят до стайна температура.
Редукцията на съединението с формула ПА, използвайки методи добре известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката водят до образуването на съединението с формула ПВ. Тази редукция може да бъде осъществена например чрез използването на водород и паладиев катализатор като например паладиев хидроксид или паладий върху въглеродна подложка и провеждане на реакцията в метанол на стайна температура. Етапите от Схема 1 също така могат да бъдат проведени с азот-защитаваща група, различна от трифлуорацетилна група, всяка група, която се счита подходяща от всеки с опит в съществуващото ниво на техниката. Други подходящи азот-защитаващи групи, които могат да бъдат използвани в методите от настоящото изобретение включват: -COCF3, -СОСС13, СООСН2СС13, -СОО(С1-Сб)алкил и -СООСН2СбН5. Тези групи могат да бъдат добавяни и остранявани чрез методите, описани от T.W. Greene & G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991).
По отношение на Схема 2, съединенението с формула ПА се привръща в съответното съединение, където трифлуорацетилната защитна група е заместена от t-Boc защитна група (VIA) чрез реакция първо върху основа или карбонат на алкален метал или алкалоземен метал (или амоняк) и след това изолираният продукт е оставен да реагира с ди-4-бутилдикарбонат. Въпреки че t-Boc се използва в този пример, също така могат да бъдат използвани други подходящи азот защитни групи, известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката. Реакцията с алкална или алкалоземна (или амонак) основа или карбонат обикновено се провежда във воден алкохол, диоксан или тетрахидро фуран (THF) при температура от стайна до около 70°С, по-специално около 70°С за около от един до 24 часа. Реакцията на изолирания незащитен амин или кисела сол на такъв амин от горната реакция с диД-бутилдикарбонат се провежда по-специално в разтворител като тетрахидро фуран, диоксан или метилен хлорид при температура от около 0°С до стайна температура. Реакцията може да бъде проведена в присъствие или отсътсвие на основа. Когато реагентът е сол на амин, тогава се предпочита използването на основа. Полученото в резултат на реакцията съединение с формула VIA може да бъде превърнато в съответното диамино производно с формула VIB, използвайки процедурата описана по-горе за превръщане на динитро съединение от формула ПА в съответтното диамино съединение от формула ПВ, или други принципно приети методи за редукция на нитро-група, известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката, например реакции, опосредствани от цинк, калай или желязо.
Конверсията на съединението с формула VI в желаното съединение с формула VII може да бъде осъществена чрез реакция на съединението с формула VIВ със съединение от формула ХХПА во2с со2а | ХХПА
R,0/^OEt
Където R10 е водород, (СгСб) алкидна група, по избор заместена с един до седем флуорни атоми, арил (Со-Сз)алкилна група, където въпросната арилова група е подбрана от пентилова или нафтилова група или хетероарил-(Со-С3)алкилова група, където въпросната хетероарилна група е подбрана от 5 до 7-членен ароматен пръстен, съдържащ от един до четири хетероатоми, подбрани от кислород, азот или сяра и където всеки един от гореспоменатите арилова група или хетероарилови групи могат по избор да бъдат заместени с един или повече заместители, по-специално от нула до два заместителя, независимо подбрани от (СгСб)алкилова група, по избор заместена с един до седем флуорни атома, (СгСб)алкокси, по избор заместени с един до седем флуорни атоми или циано група. Предпочитан разтворител за тази реакция е смес 10:1 от етанол / оцетна киселина. Температурата на реакционната смес може да варира в диапазона от 40°С до около 100°С. По-специално температурата е 60°С. Други подходящи разтворители включват оцетна киселина, етанол и изопропанол.
Алтернативни методи за получаване на съединения с формула VII и формула VI В са описани в Segeistein et al.. Tetrahedron Lett., 1993,34,1897.
Отстраняването на t-Boc защитната група от съединението с формула VII води до образуването на съответното съединение с формула IA. Защитната група може да бъде отстранена, използвайки методи добре известни на всеки с познания в съществуващото ниво на техниката. Например, съединението с формула VII може да бъде обработено с безводна киселина като солна киселина, бромиста киселина, метансулфонова киселина или трифлуорацитна киселана, по-специално солна киселина в етилацетат при температури от около
0°С до около 100°С, по-специално отоколо 70°С за около един до 24 часа.
Съединението с формула VII може да бъде превърнато в съответното съединенио от формула IB чрез реакция със съединение с формула R17Z, където R17 е определен като R10 по-горе, Z е групата, която след това бива отстранена като халогенна група или сулфонат (например хлор, бром, мезилат или тозилат) в присъствието на основа като хидрид, основа или карбонат на алкален метал, по-специално калиева основа в полярен разтворител като например вода, диметилсулфоксид, тетрахидро фуран или дихидро фуран, поспециално смес от диметилсулфоксид и вода и след това отделяне на защитната група както е описано по-горе. Реакцията с R Z се провежда по принцип при температури от стайна до около 100°С, поспециално около 50°С в продължение на около 5 часа.
На Схема 3 е показан алтернативен метод за получаване на съединения с формула IB от съединенията с формула VIA. Този метод е предпочитан метод за получаване на съединения с формула IB където R17e сумарна група като арилна или хетероарилна група, или когато R не може да бъде прикрепена както е показано на Схема 2 чрез алкилиране или методи на заместване на арилна група. По отношение на Схема 3, съединението с формула VI реагира с подходящо съединение с формула R NH2 в полярен разтворител като THF, DHF или DMSO, по-специално THF при температура от сатйна температура до около 100°С, по-специално при температура на флегма за около четири до осемнадесет часа. Полученото в резултат на това съединение от формула XXIII след това бива превърнато в съответното съединение с формула XXIV чрез редукция на нитро групата до амино група, използвайки муетоди добре известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката. Тези методи са споменати по-горе за конверсия на съединенията с формула ПА в съединение с формула ПВ в Схема 1 и са представени в примерите 12В до 18В. Затварянето на имидазоловия пръстен за образуване на съответното съединение от формула XXV може да бъде осъществено чрез реагиране на съединението от формула XXIV от горната реакция със съединение с формула ХХПА.
XXIIA където R10 е дефинирано по-горе както е описано за конвертирането на съединения с формула VII.
Остраняването на защитната група от съединението с формула XXV води до образуването на съответното съединение с формула IB. Това може да бъде осъществено, използвайки методи добре известни в съществуващото ниво на техниката, например както са описани погоре при образуването на съединенията с формула IA от съответните съединения с формула VIL
На Схема 4 е показан метод за получаване на съединенията с формула IC, където R10 и R17 са както са дефинирани по-горе. По отношение на Схема 4 съединението с формула VIB или аналогичното съединение с формула ПВ в Схема 1 реагират със съединението с формула
(натриев бисулфит етан дион адукт) във вода или друг полярен разтворител като тетрахидро фуран, дихидро фуран или диметил сулфоксид, по-специално смес от вода и разтворител смесващ се с вода като тетрахидрофуран за около от един до четири часа. Температурата на реакцията може да варира от около 40°С до около 100°С, и по-специално около температурата на флегма.
По-специално, съединението с формула VI В може да реагира със съединение с формула
о о
(двойна кондензираща реакция) в полярен разтворител като тетрахидро фуран, вода или оцетна киселина, по-специално смес от вода с тетрахидро фуран. Тази реакция се провежда обикновено при температура от около 40°С до около 100°С по-специално при температура на флегма за около два до четири часа. Желаният хиноксксолин от формула IC може след това да бъде образуван чрез премахване на защитното съединение, в която и да е от предходните реакции, използвайки методи описани по-горе за превръщане на съединенията с формула VII в съединение с формула IA. Алтернативно на мястото на съединение VIB в Схема 4, съединението ПВ от Схема 1 може да бъде използватно по аналогичен начин в тази процедура със защита / премахване на защитата на дадена група, както е описано в Схема 2 (например методът на трансформиране на ПА до VIA) с цел да се достигне до съединение IC. По принцип, алтернативни групи на защита на азота са еднакво позходящи за процедурите по Схема 4.
На Схема 5 е показан метод за получаване на съединение с формула I където R и R заедно с бензолов пръстен, към който те са прикрепени, образуват бензоксазолова пръстенна система. Такова съединение, където R1 е водород, е описано на Схема 5, като съединението с формула IE. По отношение на Схема 5, съединението с формула XXII, където У е нитро, халогенна, трифлуорметансулфонатна или диазониева сол, реагира с калиев ацетат или друг алкален или алкалоземен карбоксилат в разтворител като диметилсулфоксид (DSMO), DMF, или ацетонитрил, поспециално диметилсулфоксид. Тази реакция по принцип протича в продължение на 12 - 24 часа. Подходящите температури на реакцията варират между 70°С до около 140°С. Предпочитана температура е приблизително 100°С.
Гореспоменатата реакция води до образуването на съединението с формула VIII което след това може да бъде превърнато в желаното съединение с формула IE чрез следната процедура. Първо, съединението с формула VIII е редуцирано чрез реакция с водород в присъствието на паладиев или платинов катализатор като например паладиев хидроксид в метанол при температура от около 0°С до около 70°С, по-специално при стайна температура до образуване на съответното амино производно. Продуктът на тази реакция след това реагира с кисел хлорид с формула R10COC1 или кисел анхидрид с формула (R10CO)2O където R10 е (Ci-C6) алкилна група или съединение с формула R10C(OC2H5)3 в подходящ инертен разтворител като например декалин, хлорбензол или ксилени. За предпочитане е смес от ксилени. Тази реакция обикновено се провежда при температура от около 120-150°С, по специално при около 140°С. Когато R10COC1 се използва като реагент, за предпочитане е да се добави към реакционната смес
стехиометрично количество от триетиламин (TEA) или друга органична четвъртична аминна база и каталитично количество пиридин р-толуолсулфонова киселина или пиридин ртолуолсулфонат (PPTs). Когато като реактив се използва R10C(OC2H5)3, за предпочитане е да се добави към риакционната смес каталитично количество PPTs.
Отстраняването на трифлуорацетилна азот-защитаваща група води до образуването на желаното съединение с формула IE. Това може да бъде осъществено, използвайки методи добре известни в съществуващото ниво на техниката, например реакция на защитеното съединение с по-низш алканол и воден разтвор на основа или карбонат на алкален или алкалоземен метал (или амоняк), воден разтвор на натриев карбонат при температура от около 50°С до около 100°С, по-специално около 70°С за около два до шест часа.
На Схема 6 е показано получаването на съединения с формула I, където R е водород и R и R заедно с бензолно ядро към което те са прикрепени образува бензотиазолова пръстенна система- По отношение на Схема 6, съединението с формула III реагира с трифлуороцетен анхидрид до образуване на съответното съединение, където азота в пръстена е защитен с трифлуороцетна група и полученото в резултат на това съединение със защитена азотна група след това реагира с два еквивалента трифлуор метансулфонов анхидрид и един еквивалент азотна киселина до образуването на съответното съединение с формула IX, където има един нитрозаместител в бензолното ядро. Реакцията с трифлуор оцетна киселина обикновено се провежда в инертен разтворител като например хлориран въглеводороден разтворител, по-специално метилен хлорид при температури от около 0°С до около стайна температура, поспециално на стайна температура.
Гореописаната трансформация също така може да бъде осъществена, използвайки други нитриращи методиц известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката. Редукцията на нитро групата до амино група може да бъде осъществено както е описано по-горе, при което се получава съединението с формула IX’.
Съединението с формула IX’ след това реагира с халид или анхидрид на карбоксилова киселина с формула R10COX или (R10CO)2O, където X е халогенна група и R10 е водород или (Сг С6)алкилова група и пиридин, TEA или друга четвъртична аминова база, при което се образува съединението с формула X, което след това може да бъде превърнато в желаното съединение с формула XI чрез реакция с реактив на Lawesson.
Н.
Реакцията с R10COX, където X е халогенна’ група или (R10CO)2O се провежда при стайна температура от около 0°С до около стайна температура, по-специално на стайна температура. Тази реакция с реактив на Lawesson по принцип се провежда в инертен разтворител като например бензол или толуол, по-специално толуол при температура на реакционната смес от около стайна температура до температура на флегма, по-специално при температура на флегма.
Затварянето на бензотиазолния пръстен и премахване на защитната група на азота до образуването на желаното съединение с формула IF може да бъде осъществено чрез реагиране на съединението с формула XI с калиев ферицианид и натриева основа в смес от вода и метанол (NaOH/H2O/CH3OH) при температура от около
50°С до около 70°С, по-специално при температура от около 60°С в продължение на около 1.5 часа.
На Схема 7 е показан метод за получаване на съединението с формула III, което се използва като изходно съединение за метода в Схема 1 или съединение с формула IG, където R и R образуват пръстен (обозначен “А” на Схемата) както е дефинирано в определението за съединението с формула I. По отношение на Схема 7, съединението с формула XII където X и X са избрани независимо от хлор, флуор, йод или бром, но където поне едната група X и X е бром или йод, реагира с циклопентадиен в присъствието на метален магнезий в тетрахидро фуран, диоксан или друг етерен разтворител при температура от около 40°С до около 100°С, по-специално при температура на флегма до образуването на съединение с формула XIII. Реакцията на полученото в резултат на това съединение с формула XIII с М-метилморфолин-М-оксид (NMO) и осмиев тетраоксид в ацетон на стайна температура води до образуването на съответното съединение с формула XIIIA.
Съединението с формула XIIIA след това е превърнато в съответното съединение с формула XIV, използвайки следната процедура. Първо, съединението с формула XIIIA реагира с натриев перйодат в смес от хлориран въглеводород, по-специално дихлор етан (DCE) и вода или с оловен тетраацетат в разтворител халогениран въглеводород, при температура от около 0°С до около стайна температура до получаването на диалдехид или гликолово междинно съединение. Продуктът на тази реакция след това реагира с бензиламин и натриев триацетоксиборхидрид в разтворител хлориран въглеводород при температура от около 0°С до около стайна температура, по-специално на стайна температура до образуването на желаното съединение с формула XIV. Отстраняването на бензолната
група от съединението с формула XIV води до образуването на съединение с формула III (когато липства пръстен А) или IG (когато пръстен А присъства). Това може да бъде осъществено, използвайки методи добре известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката, например по избор реакция със свободна база с един еквивалент киселина, например солна киселина (до образуването на съответната кисела сол) последвано от хидрогенолиза и паладиев хидроксид в метанол при стайна температура.
В редукционния етап, описан по-горе и в този документ, също така могат да бъдат използвани алтернативи на бензиламин като анпример амоняк, хидроксиламин, алкокси амини, метиламин, алиламин и заместени бензиламини (например дифенилметиламин и
2- и 4-алкокси заместени бензил амини). Те могат да бъдат използвани като свободни бази или като техни соли, по-специално техни ацетатни соли и могат след това да бъдат отстранени чрез методи описани от T.W. Greene & G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991).
Процедурите от Схема 7 могат също така да бъдат използвани за получаването на съединенията с формула I, където R2 и R3 не образуват пръстен и не са водород, чрез заместване на изходното съединение с формула XII с подходящо съединение с формула ΧΙΓ.
XII
Алтернативно, съединението с формула XIII може да бъде превърнато чрез методи описани по-долу и в Схема 8 до съединения с формула XTV или формула IG, или формула III.
Алтернативен метод за получаване на съединение с формула ПГ или подходящото IG’ е показан на Схема 7А. Този метод може да бъде приложен за получаването на съединения с формула I, където R1 е водород и R и R са както са дефинирани по-горе с изключението когато R hR са хидрокси, амино (СгСб)алкиламино, ((С1-Сб)алкил)2 амино, -C(=O)RB или (С1-Сб)алкилен-С(=ОХ13.
По отношение на Схема 7А, етап 1 е естерификация на карбоксилова киселина. Карбоксиловата киселина с формула XXVII е третирана с кисел катализатор Lewis като например борон трифлуорид или с кисел катализатор като например сярна киселина, солна киселина, триблуороцетна киселина или бромиста киселина, по-специално сярна киселина в алкохолен разтворител като например метанол, етанол, пропанол, бутанол, пентанол или хексанол, поспециално метанол при температури между 25 и 120°С по-специално 65°С за период от 30 минути до 24 часа, по-специално 4 часа до получаване на съединението с формула XXVIIA.
Етап 2 от Схема 7А е образуването на цйанохидрин. Кетон с формула XXVIIA е третиран с кисел катализатор Lewis като цинков йодид, цинков трифлат, триметилсилилтрифлат, триметилсилилйодид, алуминиев хлорид, калаен (II) хлорид или триметилалуминий, по-специално цинков йодид или с катализатор калиев цианид и 18-краун-6 и триметилсилил цианид в разтворител като например ацетонитрил, толуол, метиленхлорид, етилацетат, изопропил ацетат, метил-Гег/-бутил етер или тетрахидро фуран, поспециално смес от ацетонитрил и толуол при температури между 0°С и 100°С, по-специално при температура 50°С за период от 1 до 24 часа, по-специално 5 часа до получаването на съединението с формула XXVIIIA.
Етап 3 от Схема 7А е реакция на хидрогенолиза. Нитрилното производно с формула XXVIIIA е третирано с кисел катализатор като например р-толуолсулфонова киселина, метансулфонова киселина, солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или трифлуороцетна киселина, по-специално р-толуолсулфонова киселина и паладиев катализатор като например паладий върху въглеродна подложка или паладиев хидроксид върху въглеродна подложка, по-специално паладиев хидроксид върху въглеродна подложка в разтворител като например метанол, етанол, изопропанол, бутанол, пропанол, етилацетат, изопропил ацетат или толуол, поспециално метанол при налягане с водород от 15 до 100 psi, поспециално 50 psi за период от 2 до 72 часа, по-специално 24 часа до получаване на съединението с формула XXIXA.
Етап 4 от Схема 7А е образуването на амид. Амин с формула XXIXA е третиран с основа, като например натриев teri-бутоксид, натриев метоксид, натриев етоксид, натриева основа, калиев tertбутоксид, калиев метоксид, калиев етоксид, калиева основа, натриев карбонат, калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидрид, триетиламин, метилимидазол, лутидин, пиридин, метилморфолин, етилморфолин, или диизопропилетиламин, по-специално натриев tertбутоксид в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, етил ацетат, ацетонитрил или толуол, по-специално метанол, при температури между 0°С и 120°С, по-специално 65°С в продължение на между 30 минути и 72 часа, по-специално 2 часа, при което се получава съединението с формула XXX.
Етап 5 от Схема 7А е редукция на амид. Амид с формула XXX е третиран с редуциращ агент като борен тетрахидрофуранов комплекс, диборан, борен диметилсулфоксиден комплекс, литиев-алуминиев хидрид или комбинация от натриев борхидрид, и борен трифлуорид,
по-специално комбинация от натриев борхидрид и борен трифлуорид в разтворител като например тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан,
1,2-диетоксиетан, диизопропилов етер, 1,4-диоксан, или метил-tertбутилов етер, по-специално тетрахидрофуран при температури между 0 и 80°С, по-специално 50°С в продължение на 1 - 24 часа, поспециално 5 часа. Продуктът е изолиран чрез кристализация като сол на киселина като например р-толуолсулфонова киселина, метан сулфонова киселина, солна киселина, оксалова киселина, лимонена киселина или оксалова киселина, по-специално р-толуолсулфонова киселина в разтворител като например изопропанол, хексан, ацетон, етилацетат, метилетилкетон, или толуол, по-специално изопропанол до получаването на сол от съединението с формула IG или III.
Схеми 8, 9 и 10 илюстрират методи за получаване на съединения с формула I където R е водород и R и R представляват различни заместители, както е дефинирано по-горе, но не образуват пръстен.
На Схема 8 е показана вариация на метода; показан на Схема 7, който може да бъде използван за получаването на съединение идентично на това от формула III с изключение на това, че бензолният пръстен е заместен с флуорна група или някаква друга подходяща R и/или R група (R на Схема 8). Това съединение е показано на Схема 8 като химична структура 1Н. По отношение на Схема 8, където като пример R18 е флуор, 1,3-дифлуорбензол реагира със силна основа като например диалкиламин на алкален метал или алкилово (или арилово) производно на алкален метал в етерен разтворител като например етилов етер или тетрахидрофуран при температура по-ниска от -50°С, последвано от реакция с йод или Nйодсукцинамид до образуването на 1,3-дифлуор-2-йодбензол. Съединението 1,3-дифлуор-2-йодбензол (структурна формула XVI в
Схема 8) е след тора превърнато в съединението с формула 1Н чрез серия от реакции (представени на Схема 8 като XVI—>ХVII->ХVIII->Х1Х->1Н), които са аналогични на серията реакции, описани по-горе и показани на Схема 7 или Схема 8А за превръщане на съединението с формула XIII в това с формула IG или III. Превръщането на съединението с формула XVI в съединението с формула XVII също така може да бъде осъществено чрез третиране на смес от съединението с формула XVI и циклопентадиен с алкилов литиев реактив, по-специално n-бутил литий в инертен въглеводороден разтворител като например петролев етер, толуол или метилциклохексан, при температура от около -20°С до около стайна температура, по-специално около 0°С. Тази процедура е също толкова ефективна при осъществяване на превръщането, както е и процедурата описана в Схема 7 със или без присъствието на R групата.
Съединението с формула 1Н може да бъде превърнато в съответното азот- защитено производно от формула XX използвайки методите описани по-горе за синтеза на съединението с формула IV в Схема 1. Нитрирането на съединението с формула XX, използвайки метода, описан по-горе за получаване на съединение с формула IX в Схема 6 води до образуването на съединение с формула XXI, където я бензолният пръстен е заместен с флуорна и нитро групи или R заместител и нитро група. Съединението с формула XXI може да бъде използвано за получаването на разнообразни съединения с формула I, където едната група от R и R е флуор, използвайки методи, които са добре известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката, например като първо се превърне нитрогрупата в амино група, след това амино групата може да бъде превърната в различни заместители както е показано на Схема 10 и след това нитрат защитаващата група може да бъде отстранена.
Съединението с формула XXI действа като регио-изомерен функционален еквивалент на съединението с формули ПА, VIA и XXII като флуорния атом от формула XXI реагира подобно на нитратната и Y групи от формули ПА, VIA и XXII и следователно може да бъде подложено на серии от реакции, както онези описани по-горе за последните три съединения, осигурявайки алтернативни методи за получаване на продукти от такива реакции. Подобно на това алкокси групата на формула XXI (1<18=алкокси група) може да бъде превърнато в хидроксилна група преди или след въвеждането на нитратната група и след това да бъде превърнато в изомерни продукти както е описано по-горе. Също така трифлуорметансулфоновият естер на такова хидрокси производсно може да действа както описаната Y група.
Получаването на съединението с формула I където R =-О(Сг Сб)алкилова, (Ci-C6) алкилова или арилова група, където ариловата група е дефинирана по-горе в дефиницията на формула I и R3 е Н или един или друг заместител, описан по-горе в дефинирането на формула I, може да бъде получен както е описано по-горе и показано на Схема 8 чрез заместване на флуоридните атоми от съединението с формула XV със съответно -0(СгСб)алкилова, (СГС6) алкилова или арилова групи.
На Схема 8А е показан алтернативен метод за получаване на съединението с формула I, където R2 и R3 са дефинирани по-горе с изключение на (С2-С6)алкенилова, (С2-С6)алкинилова или нитро групи (1Н’, както е посочено). Етап 1 от Схема 8А е окисление, последвано от редукционно аминиране. Бензонорборнадиен производно от формула XVII’ е първо третирано с озон докато цветът на разтвора стане син при температура между 0 и -78°С, по-специално -78°С в разтворител като метанол, или дихлорметан, по-специално метанол. Образуваният озонид е редуциран чрез хидрогенолиза при температура между -78°С и стайна температура, по-специално при 0°С и стайна температура с платинов или паладиев катализатори като например платинов оксид, платина върху въглеродна подложка, паладий върху въглеродна подложка, или паладиев хидроксид върху въглеродна подложка, по-специално 5 % платина върху въглеродна подложка за период от 5 минути до 6 часа, по-специално 1 час във атмосфера водород между 15 и 100 psi, по-специално между 30 и 50 psi. След това към реакционната смес се добавя арилметиламин като например бензиламин, 4-метоксибензиламин или 3-4 диметоксибензиламин, по-специално бензиламин на стайна температура с кисел катализатор, като например мравчена киселина, оцетна киселина, р-толуолсулфонова киселина, оксалова киселина или солна киселина, по-специално мравчена киселина и процесът на хидрогенолиза се подновява за период от 1 час до 12 часа, поспециално 4 часа, при налягане на водород 15 и 100 psi, по-специално 50 psi, до получаване на съединението с формула XIX’, където Ат е арилова група.
Етап 2 от Схема 8А е реакция на хидрогенолиза. Съединението с формула II се третира с киселина като например р-толуолсулфонова киселина, солна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, мравчена киселина или метансулфонова киселина, по-специално ртолуолсулфонова киселина и паладиев катализатор като например паладиев хидроксид върху въглеродна подложка или падаий върху въглеродна подложка, по-специално паладиев хидроксид върху въглеродна подложка в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, етилацетат или метилацетат, по-специално метанол, при налягане на водород между 15 и 100 psi, по-специално 50 psi, при температура между стайна температура и 60°С, по-специално 40°С за период от между 1 и 48 часа, по-специално 15 часа. Продуктът е кристализиран като сол в зависимост от това какъв кисел катализатор е използван в разтворител, като напримел изопропанол, хексан, ацетон, етилацетат, метилетилкетон или толуол, по-специално смес от изопропанол и хексан до получаването на съединение с формула IH’.
На Схема 9 е показан метод за получаване на съединение с формула I, където: (a) R1 е водород и R2 е R7R8NO2S-; (б) R1 и R2 са хлорни атоми; и (в) R е водород и R е R С(=О)-. Тези съединения са показани на Схема 9 съответно като съединения с формули IJ, IK и IL.
По отношение на Схема 9, съединението с формула IJ може да бъде получено чрез реагиране на съединението с формула IV с два или повече еквивалента от халогенсулфонова киселина, по-специално хлорсулфонова киселина при температури от около 0°С до около стайна температура. При реакция на производното на хлорсулфоновата киселина с амин с формула R7R8NH, където R7 и R8 са дефинирани по-горе, последвано от отстраняване на азот защитаващата група води до образуването на желаното съединение с формула IJ.
Съединението с формула IK може да бъде получено чрез реакция на съединението с формула IV с йодтрихлорид в хлориран въглеводороден разтворител, последвано от отстраняване на нитрат защитната група. Реакцията с йоден трихлорид обикновено се провежда при температури от около 0°С до около стайна температура и се провежда предимно на стайна температура. По подобен начин могат да бъдат получени аналогични моно- и ди- бромирани или моно- и ди-йодирани съединения чрез реагиране на съединението с формула IV с N-йодсукцинамид или N-бромсукцинамид в разтворител трифлуорметансулфонова киселина, последвано от отделянето на азот-защитаващата група както е описано по-горе.
Реакцията на съединение IV с кисел халид с формула R13COCL или кисел анхидрид с формула (R СО)2О със или без инертен разтворител като например хлориран въглеводороден разтворител, по-специално метален хлорид в присъствието на кисел реактив Lewis като например алуминиев хлорид при температури от около 0°С до около 100°С, последвано от премахване на защитаващата азота група, води до образуването на съединението с формула IL. Реакцията с кисел халид или анхидрид може да бъде проведена, използвайки и други известни Lewis киселини или други методи на ацилиране на Friedel - Crafts, известни в съществуващото ниво на техниката.
Реакциите описани тук, при които -NO2, -SO2NR7R8, -COR13,1, Br или Cl се въвеждат в съединението с формула IV както е показано на Схема 9 и описано по-горе, могат да бъдат проведени върху аналоговите съединения където R2 е водород, (Ci-Ce) алкилова, халогенна, (Ci-C6) алкокси или -NHCONR R , при което се получават съединения с формула I, където R и R са дефинирани по-горе при дефинирането на съединенията с формула I.
Съединения, които са идентични на съединенията с формула IL, но които запазват защитаващата азота група могат да бъдат превърнати в съответните О-ацил заместени съединения, например съединения, където -C(=O)R13 групата от формула IL е заместена с O-C(=O)R група, използвайки метода на Baeyer-Villiger, добре известен на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката. Получените в резултат на това съединения могат да бъдат частично хидролизирани, както е описано в Пример 35, при което се получават съответните хидрокси заместени съединения и след това алкилирани до образуването на съответните алкокси заместени съединения. Също
така както е описано в Пример 36 такива О-ацил заместени съединения могат да бъдат използвани за получаването на различни заместени бензооксазолни съединения.
На Схема 10 са показани методи за получаване на съединения с формула I, където: (a) R1 е водород и R2 е хлор; (б) R1 е водород и R2 е циано група; и (в) R1 е водород и R2 е амино група и (г) R1 е водород и R2 е R13C(=O)N(H)- група. Тези съединения са показани на Схема 10, съответно като съединения с формули IM, IN, IP и IQ.
Съединенията с формула IM могат да бъдат получени от съединенията с формула IX’ чрез създаването на диазониева сол с например нитрит на алкален метал и силна минерална киселина (например солна киселина, сярна киселина, бромиста киселина) във вода, последвано от реакция със сол на меден халид като например меден (I) хлорид. При отстраняване на групата, защитаваща азотния атом по методите описани по-горе, се получава желаното съединение с формула IM. Също така могат да бъдат използвани алтернативни методи за генериране на диазониеви соли, които са известни и се практикуват от всеки с опит в съществуващото ниво на техниката. Гореописаната реакция се провежда по принцип при температури от около 0°С до около 60°С, по-специално около 60°С в продължение на 15 минути до 1 час.
Реакция на диазониевата сол, получена по гореописания начин с калиев йодид във водна среда води до образуването на аналогичното йодно производно. Тази реакция по принцип се провежда при температура от около 0°С до около стайна температура, по-специално на стайна температура. Полученото в резултат на това съединение или негова аналогична форма защитена с N-teriбутилкарбонат може да бъде използвана за получаването на съответните цианови производни чрез реакция с меден (I) цианид и натриев цианид в DMF, Ν,Ν-диметилпропилуреа (DMPU) или DMSO , по-специално DMF при температури от около 50°С до около 180°С, по-специално при температура 150°С. Отстраняването на азот защитаващата група както е описано по-горе води до получаване на съединението с формула IM.
Гореописаните йодни производни могат също така да бъдат използвани за получаването на разнообразни други заместители като арилов, ацетиленов или винилов заместител както и съответните карбонилови естери и амиди чрез методи, катализирани от паладий или никел, известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката като например куплиране по Heck, Suzuki и Stille и карбонилиране по Heck. Такива съединения и други където R2 е халогенна, алкилова, алкокси и друга група могат да бъдат обработени по подобен начин, при което се получават съединения с R2 и R3 дефинирани по-горе.
Отстраняването на азот-защитаващата група от съединението с формула IX’ води до образзуването на съединението с формула IP. Съединението с формула IX’ може да реагира с ацилна група, притежаваща формула R13COC1 или (R13CO)2O, използвайки методи описани по-горе, последвано от отстраняване на защитаващата азота група, при което се получава съединението с формула IQ. По подобен начин, третиране на защитен амин със съединение с формула R13SO2X когато X е хлорен или бромен атом, последвано от отстраняване на азот защитаващата група, води до образуването на съответноно сулфонамидно производно.
Както е посочено по- горе подходящи амин защитни групи, които могат да бъдат използвани алтернативно в методите, описани в настоящото изобретение включват -COCF3, -СОСС13, -СООСН2СС13, СОО(С1-Сб)алкилова група и -СООСН2СбН5. Тези групи могат да
бъдат отстранени чрез методи, описани от T.W. Greene & G.M. Wilts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Примери за това, че защитната група може да бъде модифицирана при условията на реакцията включват например СООСН2СбН5 групата, която при нитриране позволява осъществяване на методите по защита както е описано за въпросното модифициране на защитна група. Също така, където е необходимо може да бъде прилагано модифициране на реда на въвеждане на защитната група и/или методите на въвеждане на функционални групи.
Във всяка от обсъжданите реакции по-горе или представените на Схеми 1-10 по-горе, освен ако не е изрично посочено налягането не е критичен фактор. Налягане от 0.5 атмосфери до около 5 атмосфери е по принцип приемливо при стайна температура, например 1 атмосфера се предпочита от гледна точка удобство на работа.
Съединениятя с формула I и техни фармацевтично приемливи соли (тук по-долу наричани “активни съединения”) могат да бъдат прилагани на пациевни чрез различни начини - през устата, през кожата (с използването на превръзка), през носа, под езика, парантериално, ректално или по повърхността. Предпочитат се прилагане през кожата и устата. Най-желателно е тези съединения да се прилагат в дози вариращи от 0.01 mg до около 1500 mg на ден, поспециално от 0.1 до около 300 mg на ден в еднократна или разделени дози, въпреки че вариации могат да се правят в зависимост от теглото и състоянието на субекта, подложен на лечение и избрания конкретен начин на прилагане. Най-желателно е използването на нива на доза от 0,001 mg до около 10 mg за килограм телесно тегло на ден. Въпреки това могат да възникнат вариации в зависимост от теглото и състоянието на лекуваните пациенти, техния индивидуален отговор към въпросния медикамент, както и от типа на избрания фармацевтичен препарат, и времето на лечение, и интервала на прилагане. При някои случаи съвсем достатъчни могат да бъдат дози под гореспоменатата граница, докато в други случаи могат да бъдат прилагани още по-големи дози без да се придзвикат странични вредни ефекти, като такива големи дози трябва първо да бъдат разделени на малки дози за прилагане през целия ден.
Активното съединение може да бъде прилагано самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разтворители по някой от начините описани по-горе. По-специално, активните съединения могат да бъдат прилагани в най-разнообразни форми дози, например могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблети, капсули, кожни превръзки, дражета, филм таблети, твърди бонбони, прахчета, спрей, кремове, мехлеми, свещички, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разтворители или филтри, стерилни водни среди и различни нетоксични органични разтворители. В допълнение оралните фармацевтични препарати могат да бъдат подходящо подсладени и ароматизирани. По принцип активните съединения, присъстващи в такава доза са в концентрация от 5 до 70 тегловни %.
При орално прилагане, таблетите съдържат различни допълнителни съединения като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат, и глицин като могат да бъдат използвани и различни дезинтегранти като нишесте (поспециално царевично, картофено нишесте или нишесте от маниока), алгинова киселина и някои комплекси силикати заедно със свързващи агенти при гранулирането като поливилипиролидон, захароза, желатин и акация. В допълнение, с цел таблетиране могат да бъдат използвани смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил стеарат и талк. Твърди препарати от подобен вид могат да бъдат използвани като филтри в желатинови капсули; по-специално предпочитани материали в тази връзка са лактоза или млечна захар, както и високомолекулни съединения като полиетилен гликол. Когато се предпочита орална употреба на водни суспензии и/или еликсири активните съставки могат да бъдат комбинирани с различни подсладители или ароматизатори, оцветители и ако е желателно емулгатори и /или суспендиращи агенти заедно с такива разтворители като вода, етанол, пропилен гликол, глицерин и различни комбинации от тях.
При парентерално прилагане може да бъде използван разтвор от активната съставка в сусамово или кокосово масло или воден разтвор на пропилен гликол. Водните разтвори трябва да бъдат буферирани по подходящ начин (за предпочитане pH по-високо от 8) и, ако е необходимо течния разтворител може да бъде избтоничен. Тези водни разтвори са подходящи за венозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за ставни, мускулни и подкожни инжекции. Получаването на всички тези разтвори при стерилни условия може да бъде лесно осъществено при стандартни фармацевтични техники, добре известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката.
Също така е възможно активната съставка да се прилага повърхностно и това може да се направи с помощта на кремове, превръзки, желета, гелове, пасти, мазила и подобни препарати, съгласно стандартната фармацевтична практика.
Биологически анализ
Ефективността на активните съединения при подтискане никотиновото свързване към специфични рецепторни места е определено чрез следната процедура, която е модификация на методите на Lippiello, Р.М. & Fernandes, K.G. (The Binding of LpHINicotine to a Single Class of High Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) и Anderson, D. J. & Americ, S. P. (Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine. 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine in Rat Brain, Europ. J. Pharm., 253,26167 (1994)).
Процедура
Мъжки мишки Spargue-Dawley (200 - 300 g) от Charles River бяха отглеждани в групи във висящи стоманени телени клетки и бяха поддържани при 12 часов режим на тъмнина / светлина (7.00 до 19.00 светлина). Те получиха стандартна плъша храна и вода.
Плъховете бяха убити чрез декапитация. Мозъкът беше отстранен веднага след декапитацията. Мембраните бяха подготвени с мозъчна тъкан съгласно методите на Lippello , Р.М. & Fernandes, K.G. (Molecular Pharm., 29, 448-54, 1986) c някои модификации. Целият мозък беше отстранен и промит с охладен с лед буфер и хомогенизиран при 0°С в 10 обема буфер (т/об.)ц използвайки хомогенизатор Brinkmann Polytron™, настройка 6 за 30 секунди. Буферът представлява 50 тМ Трие HCL с pH 7,5 на стайна температура. Хомогенатът беше утаен чрез центрофугиране (10 min, 50,000xg; 0 до 4°С). Супернатантата беше отдекантирана и мембраните бяха внимбтилно ресуспендирани с Polytron и повторно ценрофугирани (10 min, 50,000xg; 0 до 4°С). След второто центрофугиране, мембраните бяха ресуспендирани в буфера за анализ в концентрация 1.0 g/l 00 mL. Буферът за анализ съдържа 50 mM Tris НС1, 120 mM NaCI, 5тМ КС1, 2 mM MgCl2, 2 mM СаС12 , pH 7,4 на стайна температура.
Рутинните анализи бяха проведени в епруветки от борсиликатно стъкло. Реакционната смес съдържа 0,9 mg мембранен белтък в краен обем 1.0 mL. Бяха приготвени три комплекта епруветки като всяка една съдържаше 50pL носител, контрола или изследвано съединение. Към всяка епруветка са добавени 200 pL [3Н]никотин в буфера за анализ и след това се добавят 750 pL мембранна суспензия. Крайната концентрация на никотина във всяка епруветка е 0.9 пМ. Крайната концентрация на цитизин в контролата е 1 рМ. Носителят се сътои от дейонизирана вода, съдържаща 30 pL 1 N оцетна киселина за 50 mL вода. Изследваните съединения и цистина са разтворени в носителя. Анализът започва чрез разбъркване на Вортекс на епруветката след добавяне към реакционната смес на суспензия от мембрани. Пробите са инкубирани при 0 до 4°С в ледена баня при непрекъснато разбиркване. Инкубирането се спира чрез бързо филтруване под вакуум през Whatman GF/В™ филтри от стъклена вата, използвайки Вгапске1™многократен апарат за отделяне на тъкани. След началното филтруване на реакционната смес, филтрите биват промити двукратно с леден реакционен буфер (5 mL всяка промивка). След това филтрите се поставят в броячни епруветки и се смесват с 20 mL Ready Safe™ (Бекман) при интензивно разбъркване, преди количественото определяне на радиоактивността. Пробите са отчитани на LKB Wallach Rackbeta™ сцинтилационен брояч за течни проби при 40 - 50 % ефикасност. Всички определяния са проведени в три повторения.
Изчисления
Специфичното свързване (С) към мембраната е разликата между общото свързване в пробите, съдържащи само носител и мембрана (А) и неспецифичното свързване в пробите, съдържащи мембраната и цитизин (В), т.е.
Специфичното свързване = (С) = (А) - (В)
Специфичното свързване в присъствието на тестовото съединение (Е) е разликата между общото свързване в присъствието на тестовото съединение (D) и неспецифичното свързване (В), т.е. (Е) = (D) -(B).
% Инхибиране = (1-((Е)/(С)) по 100.
Съединенията на изобретението, които бяха изпитани в горния анализ, показаха стойности на IC50 по-малки от 10 μΜ.
Следващите експериментални примери илюстрират, но не ограничават обсега на това изобретение.
ПРИМЕР 1
10-АЗО-ТРИПИКЛО|6.3.1.0271ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН
А) 1,4-Дихидро-1,4-метано-нафталин (Изцяло или частично на основата на a) Wittig, G.; Knauss, Е. Chem. Ber. 1958, 91, 895. б) Muir, D.J.; Stothers,J.B. Can. J. Chem. 1993, 71,1290.)
Магнезиеви стружки (36.5 g, 1.5 M) са разбърквани в безводен THF (250 mL) в суха облодънна колба от 2 L с 3 гърла, снабдена с неуравновесена фуния за прибавяне от 250 mL с адаптер за азотен (N2) поток, механична бъркалка и ефикасен кондензатор, снабден с адаптер за N2 поток. Колбата беше разбърквана и нагрявана за оросяване с флегма чрез сменяем нагряващ кожух. Беше добавен 2-флуоробромбензол (2 g), последван от 1 mL 3N етилмагнезиев бромид (EtMgBr в
THF). Фунията за добавяне беше заредена със смес от циклопентадиен (94.4 g, 1.43 М, приготвен по метода, описан в: Org. Syn. Col., Vol. V, 414-418) и бромфлуоробензол (250 g, 1.43М), който беше съхраняван при 0°С в отделна колба в баня от лед и прехвърлен във фунията за добавяне на реактиви през канюла. За подпомогане инициирането на процеса са въвеждани малки порции (~1 mL) от сместа (~ 4 пъти). След ~ 15 минути реакцията се инициира (екзотермична, кондензация на пари), нагряващия кожух се отстранява и съдържанието на фунията за прибавяне се добавя на капки при такава скорост, че да се поддържа флегма (1.5 часа). Нагряващият кожух беше поставен отново и беше поддържано оросяване с флегма за 1.5 часа. (Тънкослойна хроматография (TLC) 100 % хексани Rf 0.67).
Реакционната смес беше охладена до стайна температура и реакцията прекратена чрез рязко охлаждане с Н2О (500 mL), след което е добавена внимателно с IN НС1 (200 mL, наблюдава се отделяне на Н2 от неизконсумирания Mg). Към реакционната смес бяха добавени ~ 50 mL концентрирана НС1 за разтваряне на твърдите остатъци. Общо време за добавяне/рязко охлаждане ~ 1 час. Беше добавен наситен воден разтвор на натриев хлорид (NaCl) (300 mL) и получените хексани екстрахирани докато не се отстранява активен продукт с калиев перманганат (КМпО4).(4 х ~ 250 mL). Комбинирания органичен слой беше промит с наситен разтвор на NaHCO3 (250 mL), изсушен с Na2SO4 натриев бикарбонат и концентриран до масло (~200 g). Продуктът беше дестилиран при 78-83°С при 15 mm (131 g, 64 %). (Алтернативна разработка е описана на стр. 419 Fieser and Fieser, Vol. I, Reagents for Organic Synthesis, Willey, NY., NY.; 1967).
В) 1,2,3 ,4-Тетрахидро-1,4-метано-нафталин-2,3-диол (С изключение за разработения метод и количеството на използвания OsO4, методът е на основата на VanRheenen,V.; Cha,D.Y.; Hartley, W.M. Org. Syn. 1988, 6, 342.)
В облодънна колба от 2 L c 3 гърла, снабдена c адаптер за N2 поток, механична бъркалка, беше поставен 1,4-дихидро-1,4-метанонафталин (79.5 g, 560 mm), разбъркан в ацетон ( 800 mL) и Н2О (100 mL) и N-метил морфолин N-оксид (67.5 g, 576 mmol). Към това беше прибавен осмиев тетраоксид (OsO4) (15 ml от 15 mol %-ов разтвор в третичен бутилов алкохол, 1.48 mmol, 0.26 mol%) и сместа беше енергично разбърквана. След 60 часа реакционната смес беше филтрувана и белият продукт промит с ацетон и сушен на въздуха (60.9 g). Матерната луга беше концентрирана до маслено твърдо: разтриване с ацетон, филтруване и промиване с ацетон дава (27.4 g, общо 88.3 g, 89 %). (TLC 50 % етил ацетат/хексани Rf ~ 0.5).Т.т. 176-177.5°С.
С) 10-Бензил-10-азо-трициклоГ6.3.1,02 71додека-2(7),3,5-триен (На основата на на Abdel-Magid, A. F.; Carson, K.G.; Harris, В. D.; Marianoff, С. A.; Shah, R. D. J. Org.Chem. 1996, 61,3849; и Mazzocchi, Р. Н.; Stahly, В. С. J. Med. Chem. 1979, 22, 455.)
1,2,3,4-Тетрахидро-1,4-метано-нафталин-2,3-диол (40 g, 227.3 mmol) беше разбъркан във Н2О ( 1050 mL) и 1,2-дихлоретан (DCE) (420 mL) в облодънна колба от 2 L под азот с баня със студена вода (~10°С). Към това бяха прибавени натриев перйодат (NaIO4) (51 g, 239 mmol) и триетилбензил амониев хлорид (Et3BnNCl) (50 mg). Получената смес беше разбърквана 1 час (слаба начална екзотермия), след това слоевете бяха разделени и водният слой беше екстрахиран с DCE (200 mL). Органичният слой беше промит с Н2О (4 х 200 mL, или докато не се наблюдава реакция на скорбяла с йодида във водната промивка), след което сушен през памучна вата. Към това беше прибавен бензил амин (25.5 g, 238.6 mmol) и сместа беше разбъркана 2 минути, след което незабавно прехвърлена в натриев триацетоксиборохидрид NaHB(OAc)3/DCE (вж. по-долу) не повече от 10 минути.
В отделна облодънна колба от 2 L под азотна атмосфера с магнитна бъркалка беше разбъркан NaHB(OAc)3 (154 g, 0.727 mmol) в DCE (800 mL) при 0° C (баня c лед). Към това беше прибавена за повече от 10 минути горната смес без забавяне след като диалдехида и амина са смесени. Получената оранжева смес беше оставена да се затопли до стайна температура и разбърквана 30-60 минути.
Реакцията беше прекратена чрез прибавяне на наситен разтвор на натриев карбонат (Na2CO3) (~300 mL) отначало внимателно и сместа беше разбърквана 1 час (pH 9). Слоевете бяха разделени и водният слой беше екстрахиран с СН2С12 (2 х 300 mL). Органичният слой беше промит с наситен воден разтвор на NaCI (200 mL), сушен през памучна вата,след това изпарен до червено масло. То беше разтворено в минимално количество Et2O и филтрувано през плака със силициев двуокис (3x4 инча), елуирано с 15 % етил ацетат (етил ацетат)/хексани + 1 % от 37 %-ен воден разтвор на амониев хидроксид (NH4OH) да се отстрани базовата линия на червения цвят. В резултат на концентриране е получено светло жълто масло (48.5 g, 194.8 mmol, 85.7%).(TLC 10 % етил ацетат/хексани Rf0.75). *Н ЯМР (400 Mhz, CDC13) δ 7.16 (m, 7Н), 6.89 (m, 2Н), 3.48 (m,2H), 3.08 (m, 2Н), 2.80 (d, J =9.5 Hz, 2H), 2.42 (d, J =
9.5 Hz, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.67 (d, J=10,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 250.3 [(m+ 1)+].
D) 10-Азо-трициклоГ 6.3.1.02,71 додека-2(7),3,5-триен (За алтернативна синтеза вж. Mazzocchi, Р.Н.; Stahly, В. С. J. Med. Chem. 1979, 22, 455.)
10-Бензил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен (70.65 g, 284 mmol) е разбъркван в етил ацетат (250 mL) и е третиран с 3N НС1 етил ацетат (1.03 eq) бавно с охлаждане (ледена баня). Получената утайка беше филтрувана и промита с етилацетат. Твърдият остатък е разтворен в метанол (250 mL) в бутилка на Parr. Към този разтвор е прибавен Pd(OH)2 (7 g с 20 тегл.%/С) и сместа беше разбърквана под налягане на (Н2) 50-40 psi в продължение на 24 часа или докато установи наличието на продукт с TLC. Реакционната маса е филтрувана през вата от Селит и концентрирана до твърда маслоподобна субстанция. След това, тя беше ацеотропирана с метанол (метанол) (3 пъти), след това разтрита с ацетон, обработена с етилов етер (Et2O) за утаяване на продукта и филтрувана. Концентрирането на матерните луги и повторно обработване дава бяло твърдо вещество (48.95 g, 251 mmol, 88 %). (TLC 10 % метанол/СН2С12(ИНз) Rf 0.2). !Н ЯМР (400 Mhz, CDC13) δ 7.18(m,4H), 2.97 (m, 4H), 2.68(d, J=12.5 Hz,2H), 2.41 (m, 1H), 1.95 (d, J= 11.0 Hz, 1H).DPCI MS m/e 160.2 [(M+l)+].
ПРИМЕР 2
4-ФЛУОРО-Ю-АЗО-ТРИПИКЛО[6.3.1.02,71ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
А) 6-Флуоро-1,4-дихидро-1,4-метано-нафталин (Eisch, J. J.;Burlinston, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753 761. Paquette, L. A.; Cottrell, D.M.; Snow, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99,3723 - 3733.)
Магнезиеви стружки (0.66 g, 27.2 mmol) се разбъркваха в безводен THF (10 ml) в изсушена на пламък облодънна колба от 75 mL с 3 гърла, снабдена с неуравновесена фуния за прибавяне на реактиви с адаптер за N2 поток, магнитна бъркалка и ефективен кондензатор, снабден с адаптер за N2 поток. Колбата е разбърквана и нагрявана за оросяване с флегма чрез (Подвижен кожух за нагряване. Беше прибавен 2,5дифлуоробромбензол (0.1 g), последван от 3N EtMgBr в THF (0.1 mL). Фунията за прибавяне беше заредена със смес от циклопентадиен (1.71 g, 25=9 mmol) и 2,5-дифлуоробромбензол (5.0 g, 25.9 mmol). Малки порции (~0.2 mL) от сместа се въвеждаха за подпомогнат инициирането на реакцията (~4 пъти). След ~15 минути реакцията беше инициирана (екзотермия и кондензация на пари) и нагряването се поддържаше колкото е необходимо по време на прибавяне съдържанието на фунията за прибавяне. След това реакцията беше поддържана в условия на ©флегма в продължение на 1 час.
Реакционната смес беше охладена до стайна температура и реакцията прекратена с Н2О (20 mL), последвано от воден разтвор на 1N НС1 (20 mL) за разтваряне на тнърдия остатък. Беше прибавен наситен воден разтвор на NaCI (30 mL) и продуктът е екстрахиран с хексан (4 х 25 mL). Комбинираният органичен слой беше промит с наситен воден разтвор на NaHCO3 (25 mL), изсушен (Na2SO4), филтруван през слой силициев двуокис с промивка с хексани и концентриран до масло. Хроматография върху силикагел, елуиран с хексани дава масло (780 mg, 19 %). (TLC хексани Rf 0.38). !Н ЯМР (400 Mhz, CDC13) δ 7.10 (m, 1H), • 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.59 (m, 1H), 3.87 (br s, 2H), 2.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J=7.0Hz, 1H).
В) 6-Флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1,4-метано-нафталин-2,3 -диол
6-Флуоро-1,4-дихидро-1,4-метано-нафталин (680 mg, 4.22 mmol) и N-метил морфолин N-оксид (599 mg, 4.43 mmol) се разбъркваха в ацетон (50 mL) и Н2О (5 mL). Към реакционната смес беше прибавен разтвор на OsO4 (0.2 mL, 2.5 % тегл. разтвор в третичен бутилов алкохол, 0.02 mmol). След 72 часа бяха прибавени Florisil (5 g) и наситен воден разтвор на NaHSO3 (3 mL) и разбърквани 1 час. Florisil беше филтруван и филтратът концентриран за получаване на кристален продукт, който беше разтрит с ацетон и филтруван (524 mg, 64 %). 'Н ЯМР (400 Mhz, CDC13) δ 7.10 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H),6.9O (dd, J= 8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J= 8.0,8.0,2.3Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.18 (d, J=1.5 Hz, 2H), 2.22 (d, J =10.0 Hz, 1H), 1.92 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H). GCMS m/e 194 (KT).
C) 10-Бензил-4-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,71додека-2(7),3,5триен
6-Флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-1,4-метано-нафталин-2,3 -диол (524 mg, 2.68 mmol) и Et3NBnCl (10 mg) бяха разбъркани енергично в дихлоретан (15 mL) и Н2О (45 mL), и след това обработени с натриев перйодат (0.603 mg, 2.82 mmol). След 1.5 часа слоевете бяха разделени и водния слой екстрахиран с DCE (2 х 20 mL). Комбинираният органичен слой беше промит с Н2О (4 х 20 mL) докато не се наблюдаваше реакция на скорбяла с йодидна хартия, след това органичният слой беше промит с наситен воден разтвор на NaCl (20 mL). Органичният слой беше изсушен през памучена вата и обработен с бензил амин (0.308 mL, 2.82 mmol) и разбъркван 2 минути, тогава пренесен във фуния за прибавяне. Този разтвор беше прибавен за ~ 10 минути към енергично разбърквана охладена (0°С) смес на NaHB(OAc)3 (1.82 g, 8.58 mmol) в DCE (50 mL). След завършване на прибавянето, сместа беше разбърквана без охлаждане в продължение на 2 часа. Сместа беше смесена с наситен воден разтвор на NaCO3 (100 mL) и разбърквана 1 час, след което слоевете бяха разделени и водният слой екстрахиран с СН2С12 (3 х 30 mL). Комбинираният органичен слой беше промит с наситен воден разтвор на NaCl (50 mL), изсушен през памучна вата и концентриран. Хроматография върху силикагел дава масло (520 mg, 80 %).(TLC 2% ацетон/СН2С12 Rf 0.40). !Н ЯМР (400 Mhz, CDCL3) δ 7.18 (m, 1H),
6.88(m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.41 (m,2H),2.27 (m,lH), 1.69 (d, J=10.5Hz, 1H).
D)______4-Флуоро-10-азо-трициклоГ6.3.1,02,71додека-2(7),3,5-триен хидрохлорид
10-Бензил-4-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5триен (390 mg, 1.461 mmol), амониев формиат (3.04 g, 48.2 mmol) и 10%Pd(OH)2/C (30 mg) бяха комбинирани в метанол (50 mL) и доведени до флегма под N2 за 1.5 часа. Беше добавен амониев формиат (1.0 g) и оросяването с флегма продължено още 0.5 часа. Реакционната смес беше филтрувана през слой от Селит, който беше промит с метанол. Филтратът беше концентриран. Остатъците бяха обработени с наситен воден разтвор на NaCO3 (30 mL) и продуктът екстрахиран с метален хлорид (СН2С12) (3 х 25 mL). Органичният слой беше промит с наситен воден разтвор на NaCI (50 mL), изсушен през памучна вата и концентриран. Остатъкът беше обработен с 2N НС1 в метанол (5 mL) и концентриран, след това разтворен в минимално количество метанол и наситен с Et2O. След разбъркване в продължение на 18 часа, белите кристали бяха събрани чрез филтруване (86 mg, 28 %).(TLC 5% метанол/СН2СЕ2 (NH3) R f 0.27). (данни за свободна база) !Н ЯМР (400 Mhz, CDCI3) δ 7.06 (m, 1Н), 6.83 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.61 (dd, J=12.0 Hz, 2H), 2.37(m, 1H), 1.87 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 178.2 [(М+1)+]. (HCI сол) Т.т. 260-2620 C.
ПРИМЕР 3
4-МЕТИЛ-10-АЗО-ТРИЦИКЛО16.3.1.02,7]ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
Съединението от заглавието беше получено чрез методите, описани в Примери 1 и 2, стартирайки с 2-флуоро-5-метилбромбензол.
(данни за свободна база) 'Н ЯМР (400 Mhz, CDCI3) δ 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.32.(s, 3H), 1.87 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 174.2 [(M+l)4]. (HCI сол) Т.т. 254-255°C. Анал. Изчислено за C12Hi2F3N.HC1.1/3H2O: С, 53.44; Η, 5.11; Ν, 5,19. Установено: С, 53.73; Η, 4.82; N,5.15
ПРИМЕР 4 4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-Ю-АЗО-ТРИПИКЛО[6.3.1.02,71-ДОДЕКАф 2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД (Вж. Grunewald, G. L.; Paradkar, V.M.; Pazhenchevsky, В.; Pleiss, М.А.; Sall, D. J.; Seibel, W.L.; Reitz, 83, 48, 2321-2327. Grunewald, G.L.; Markovich, K.M.; Sall, D.J. J. Med. Chem. 1987, 30,2191-2208.)
Съединението от заглавието беше получено чрез методите,описани в Примери 1 и 2, стартирайки с 2-флуоро-5трифлуорометилбромобензол. 'Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1Н), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H),’ 3.46 (m, 4H), 3.21 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.16 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228.2 [(M+l)4]. (HCI сол): Т.т. 244-246 °C. Анал. изчислено за ф
Ci2Hi2F3N.HC1.1/3H2O : С, 53.44; Н, 5.11; N, 5.19. Установено: С, 53.77; Н, 4.82; N,5.18.
ПРИМЕР 5
3-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-10-АЗО-ТРИ1ЩКЛОГ6.3.1.02,71-ДОДЕКА2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД (Вж. Grunewald, G. L.; Paradkar, V.M.; Pazhenchevsky, В.; Pleiss, М.А.; Sall, D. J.; Seibel, W.L.; Reitz, 83, 48, 2321-2327. Grunewald, G.L.; Markovich, K.M.; Sall, D.J. J. Med. Chem. 1987, 30,2191-2208.)
Съединението от заглавието беше получено чрез методите, описани в Примери 1 и 2, стартирайки с 2-флуоро-6трифлуорометилбромбензол. 'Н ЯМР (400 Mhz, CD3OD) δ 7.67-7.50 (ЗН), 3.65 (br s, 1Н), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 228.2 [(М+1)+]. (HCI сол) Т.т. 275-277°C. Анал. изчислено за C12H12F3N.HCI.I/3H2O: С,53.44; Η, 5.11; Ν, 5.19. Установено: С, 53.77; Η, 4.83; Ν, 5.16.
ПРИМЕР 6
3-ФЛУОРО-10-АЗО-ТРИПИКЛ016.3.1.02>71ДОДЕКА-2(7)3, 5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
А) 2,6-Дифлуорйодбензол (Roe. А. М.; Burton, R. A.; Willey, G. L.; Baines, М. W.; Rasmussen, A. C. J. Med. Chem. 1968, 11, 814-819. Tamborski, C.; Soloski, E. J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749. Grunewald, G. L.; Arrington, H. S.; Bartlett, W.J.; Reitz, T.J.; Sall, D.G. J. :ed. Chem. 1986,29,1972-1982.) 1,3-Дифлуорбензол (57.05 g, 0.5 M) в THF (75 mL) беше добавен към разбъркван при -78°С под- азот разтвор на пбутиллитий (n-BuLi) (200 mL, 2.5 М/хексани, 0.5 М) и THF (500 mL). Чрез контролиране скоростта на прибавяне, вътрешнта температура беше поддържана под -70°С. Общото време за прибавяне беше ~1/2 час. Полученият шлам беше разбъркван допълнително 1/2 час, тогава дисперсията беше обработена с разтвор на йод (126.9 g, 0.5 М) в THF (300 mL) при скорост, която поддържаше вътрешната температура под 70°С. След завършване на прибавянето сместа беше оставена да се затопли до стайна температура и беше обработена с Н2О (100 mL) и 10 % воден разтвор на Na2SO3 (100 mL) и разбърквана. Слоевете бяха разделени и водния слой екстрахиран с хексани (2 х 250 mL). Комбинираният органичен разтвор беше промит с 10% воден разтвор на Na2SO3 (100 mL), Н2О (100 mL), наситен воден разтвор на NaCl (100 mL), сушен (Na2SO4) филтруван и концентриран до получаването на жълто масло (106.5 g). Дестилация ~1-5 mm при ~80°С дава светло жълто масло (89.5 g, 75 %). ’Н ЯМР (400 Mhz, CDC13) . δ 7.30 (m, 1Н), 6.87 (m, 2H). GCMS m/e 240 (M*).
B) 5-Флуоро-1,4 -дихидро-1,4-метано-нафталин
Разтвор на 2,6-дифлуоройодбензол (5.0 g, 20.8 mmol) и циклопентадиен (2.07 g, 31.3 mmol) е разбърквана при 0°С в петролев етер (70 mL, 40-60°С) под N2 и обработвана с n-BuLi (8.74 mL, 2.5 М в хексани, 21.8 mmol) на капки в продължение на 10 минути. Реакцията беше прекратена след 15 минути чрез прибавяне на воден 1N разтвор на НС1 и продуктът беше екстрахиран с хексани (3 х 50 mL). Комбинираният органичен слой беше промит с Н2О (50 mL), наситен воден разтвор на NaCl (50 mL), изсушен (MgSO4), филтруван и изпарен. Хроматография върху силикагел дава продукт като масло (1.5 g, 45%). (TLC хексани Rf 0.55). ‘Н ЯМР (400 Mhz, CDC13) δ 7.08 (ddd, J= 7.0,1.0,0.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 8.5,8.3,7.0 Hz, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.72 (ddd, J = 8.5,8.3,0.8 Hz, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 2.36 (ddd, J = 7.2, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 7.2, 1.7, 1.5 Hz, 1H). GCMS m/e 160 (M*).
•Ч *4
C) ______3-Флуоро-10-азо-трициклоГ6.3.1.0 ’ 1додека-2(7),3,5-триен хидрохлорид
Съединението от заглавието беше получено чрез методите, описани в Примери 2В, С и D, стартирайки с 5-флуоро-1,4-дихидро-1,4метано-нафталин. Ή ЯМР (400 Mhz, CD3OD) δ 7.36 (ddd, J = 8.3,7.3,5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H),3.62 (br s, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J = 115 Hz, 1H), APCI MS m/e
178.4 [(M + 1)+]. Т.т. 269-271°C.
ПРИМЕР 7
4-НИТРО-Ю-АЗОТРИЦИКЛО16.3.1.02’7]ДОДЕКА-2(7)3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
A) 1 -(10-Азо-трициклоГ6,3,1,02,71 додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-
2,2,2-трифлуоро-етанон
10-Азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен хидрохлоридна сол (12.4 g, 63.9 mmol) е разбърквана в СН2С12 (200 mL). Сместта е охладена (ледена баня) и обработена с пиридин (12.65 g* 160 mmol), след което е добавен трифлуороцетен анхидрид (TFAA) (16.8 g, 11.3 mL, 80 mmol) от фуния за прибавяне в продължение на 10 минути . След ~3 часа разтворът беше излят в 0.5N водна НС1 (200 mL) и слоевете разделени. Водният слой беше екстрахиран с СН2С12 (3 х 50 mL) и комбинирания органичен слой беше промит с 0.5N воднен разтвор на НС1 (50 mL), Н2О (2 х 50 mL) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 mL). Този разтвор беше изсушен през памучна вата, след това разреден с ~3% етил ацетат и филтруван през 2 инча филтър от силициев двуокис, елуиран с ~3% етил ацетат/СН2С12. След концентриране се получава чисто масло, което кристализира до бели иглести кристали (15.35 g, 60.2 mmol, 94 %). (TLC 30 % етил ацетат/хексани Rf 0.53). Ή ЯМР(400 Mz, DCC13) δ 7.18 (m, 4H), 4.29 (br d J = 12.6 Hz, 1H), 3.84 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 12.6,1.5 Hz, 1H), 3.21 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 3.10 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (NT). Т.т. 67-68°C.
B) 1 -(4-Нитро-азо-трициклоГ6.3.1.02,71додека-2(7\3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоретанон (Основан на метода, описан от Coon, С. L.; Blucher, W. G.; Hill, :. Е. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243.) Към разтвор на трифлуорсулфонова киселина (2.4 mL, 13.7 mmol) в СН2С12 (10 mL), разбъркван при 0°С, бавно е добавена азотна киселина (0.58 mL, 27.4 mmol), образувайки бяла утайка. След 10 минути получената смес беше охладена до -78°С и обработена с 1-(10-азо-трицикло[6,3,1,0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-
2.2.2- трифлуоро-етанон (3.5 g, 13.7 mmol) в СН2С12 (15 mL) на капки от фуния за прибавяне в продължение на 5 минути. Реакционната смес беше разбърквана при -78°С 30 минути, след това затоплена до 0°С за 1 час. Реакционната смес беше излята при енергично разбъркване в съд с лед (100 g). Слоевете бяха разделени и водният» слой екстрахиран с СН2С12 (3x30 mL). Органичният слой беше прибавен и промит с Н2О (3 х 30 mL). Комбинираният органичен слой беше промит с наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 mL) и Н2О (20 mL), след това изсушен през памучна марля и концентриран до получаването на оранжево масло, което се втвърдява при престояване (4.2 g). С помощта на хроматография се получава чист продукт като кристално твърдо вещество (3.2 g, 78%). (TLC 30 % етил ацетат/хексани Rf 0.23). !Н ЯМР (400 Mhz, CDC13) δ 8.12 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.37 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 12.6 Hz, 1H),3.94 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.59 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.18 br d,’J = 12.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H). GCMS m/e 300 (M4).
C)________4-Нитро-10-азотрициклоГ6.3.1.0 ’ 1додека-2(7\3,5-триен хидрохлорид
-(4-Нитро-азо-трицикло[6.3.1.0’ ]додека-2(7),3,5 -триен-10-ил)-
2.2.2- трифлуоретанон (182 mg, 0.61 mmol) е разбъркван с Иа2СОз (160 mg, 1.21 mmol) в метанол (3 mL) и Н2О (1 mL) при 70°С в продължение на 18 часа. Сместа беше концентрирана, към нея беше добавена добавена и продуктът беше екстрахиран с СН2С12. Органичният слой беше екстрахиран с 1N воден разтвор на НС1 (3 х 20 mL) и киселинният слой промит с СН2С12 (2 х 20 mL). Водният слой беше алкализиран до pH ~ 10 с №2СО3(твърд) и продуктът беше екстрахиран с СН2С12 (3 х 30 mL). Органичният слой беше изсушен през памучна вата и концентриран до масло. Субстанцията е разтворена в метанол и обработена с IN НС1 в метанол, концентрирана до твърдо вещество, което беше рекристализирано от метанол/Ъ^О до получаването на продукт като бяло твърдо вещество (73 mg, 50 %). (TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.38). Ή ЯМР (400 Mhz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 13.0,13.0 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 205.1 [(M + 1)+]. Т.т. 265-270°C.
ПРИМЕР 8
4-АМИНО-10-АЗОТРИПИКЛО16.3.1.02,7]ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
4-Нитро-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен (500 mg, 2.08 mmol) е разбъркван в 1,4-диоксан (40 mL) и обработен с наситен воден разтвор на Na2CO3 (15 mL). Към това е прибавен ди-третиченбутилдикарбонат (1.8 g, 8.31 mmol). След разбъркване в продължение на 18 часа, реакционната смес беше обработена с Н2О (50 mL), екстрахирана с СН2С12 (4 х 30 mL), изсушен през памучна вата и концентрирана до масло (500 mg, 91%).
Това масло (500 mg, 1.64 mmol) беше разтворено в метанол (30 mL), обработено с 10%Pd/C (~50 mg) и хидрирано във Н2 атмосфера (45 psi) в продължение на 1 час. Сместа беше филтрувана през филтър от Селит и концентрирана до чисто масло (397 mg, 88%).
Това масло (50 mg, 0.18 mmol) беше разбърквано с 3N НС1 в етил ацетат (3 mL) в продължение на 2 часа след това концентрирано до бяло твърдо вещество (25 mg, 56%).
Ή ЯМР (400 Mhz, DMSO-d6) δ 7.38-7.10 (ЗН), 3.60 (br s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e
175.1 [(М+1)+]. Т.т. 189-192°C.
ПРИМЕР 9
Ν'-ΙΙΟ^ΟΤΡΗΠΗ^ΟΙό^.Ι.Ο^^ΟΛΕΚΑ^ίΤΙ^^-ΤΡΗΕΗ -4-ИЛ1АЦЕТАМИД ХИДРОХЛОРИД
A) 1 -(4-Амино-10-азо-трицикло[6.3.1.02,71додека-2(7),3,5-триен10-ил)-2,2,2-трифлуоретанон
Хидрогениране на 1-(4-Нитро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5 -триен-10-ил)-2,2,2-трифлуоретанон (2 g, 6.66 mmol) в атмосфера на Н2 (40 psi) и 10%Pd/C (200 mg) в метанол в продължение на 1л5 часарфилтруване през Селит и концентриране дава жълто масло (1.7 g). (TLC 50% етил ацетат/хексани Rf 0.27). !Н ЯМР (400 Mhz, CDC13)....6.99 (m, 1Н), 6.64 (br s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.35 (m,lH),1.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H). GCMSm/e270 [(M+1)*].
B) N-( 10-Трифлуороацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7] додека2(7),3,5-триен-4-ил)-ацетамид
-(4-Амино-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоретанон (850 mg, 3.14 mmol) е разбъркан в СН2С12 (5 mL) и обработен с триетил амин (0.53 mL, 3.76 mmol) и ацетил хлорид (0.23 mL, 3.2 mmol), след което е разбъркван в продължение на 18 часа. Чрез стандартна обработка с NaHCCb е получено масло, което е подложено на хроматография и врезултат на това е получено чисто масло (850 mg, 87 %) (50% етил ацетат/хексани Rf 0.28).
C) К1-(10-Азо-трициклоГ6.3.1.02,71додека-2(7),3,5-триен-4-ил)ацетамид хидрохлорид
N-( 10-Трифлуороацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7] додека2(7),3,5‘-триен-4-ил)-ацетамид (100 mg, 0.32 mmol) е разбъркван с Na2CO3 (70 mg, 0.64 mmol) в метанол (10 mL) и Н2О (2 mL) при 70°С в продължение на 18 часа. Сместа беше концентрирана, към нея е добавена вода и продуктът е екстрахиран с етил ацетат. Органичният слой беше екстрахиран с 1N воден разтвор на НС1 (3 х 20 mL) и киселинният слой промит с СН2С12 (2 х 20 mL). Водният слой е алкализиран до pH ~ 10 с №2СО3(твърд) и продуктът е екстрахиран с СН2С12 (3 х 20 mL). Органичният слой е изсушен (натриев сулфат (Na2SO4)) и концентриран до масло. Този материал беше разтворен в метанол и обработен с 3N НС1 в етил ацетат (3mL), концентриран и рекристализиран от метанол/Е12О до получаването на твърдо вещество (40 mg, 50 %). *Н ЯМР (400 MHz, DMSO-dg) δ 9.98 (s, ΙΗ), 9.02 (br m, NH), 7.65 (s, 1H), 7.55 (br s, NH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (d, J =
10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 217.2 [(M + 1)*]. Т.т. 225-230 °C.
ПРИМЕР 10
6-МЕТИЛ-5-ТИО-7ДЗ-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3.1.02,10.04,8] ПЕНТАДЕКА-2(10),3,6,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
А)______N-( 10-Трифлуорацетил-10-азо-трициклоГ6.3.1.02,71додека2(7),3,5-триен-4-ил)-тиоацетамид
N-(10-Трифлуорацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен-4-ил)-ацетамид (850 mg, 2.72 mmol) и 2,4-бис(4-метоксифенил)1,3-дитио-2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид (реагент на Lawesson) (l.lg, 2.72 mmol) бяха комбинирани в толуол (10 mL) и доведени до оросяване с флегма за 1.5 часа. След охлаждане, реакционната смес беше обработена с етил ацетат / наситен воден разтвор на NaHCCh. Органичният слой беше сушен (Na2SO4), филтруван, концентриран и хроматографиран на силикагел до получаване на продукт (410 mg, 44%). (50% етил ацетат/хексани Rf 0.38).
В) 6-Метил-5-тио-7,13-диазотетрациклоГ9.3.1.02,10.04’81пентадека2(1013,6,8-тетраен хидрохлорид
Полученото в предния етап масло и 2,2,2- трифлуоро-№-(10трифлуорацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)тиоацетамид, (360 mg, 1.05 mmol) бяха разтворени в метанол (10 mL) и IN NaOH (5 mL) и прибавен към калиев фероцианид (K3Fe(CN)6) (1.72 g, 5.23 mmol) във Н2О (50 mL). Тази смес беше нагрята до 60°С за 1.5 часа, охладена, концентрирана и обработена с етил ацетат/Н2О. Този материал беше разбъркван в диоксан (20 mL) и обработен с Н2О (50 mL) и Na2CO3 до достигане pH 10. Към тази смес беше прибавен дитретичен-бутилдикарбонат (436 mg, 2.0 mmol) и сместа беше разбърквана в продължение на 18 часа. Реакционната смес беше концентрирана, обработена с Н2О и екстрахирана с СН2С12. Продуктът беше хроматографиран (силициев двуокис 30% етил ацетат/хексани Rf 0.41) до получаването на масло (100 mg).
Горният продукт беше обработен с 3N HCl/етил ацетат (3 mL) и нагрят за оросяване с флегма за ~15 минути, след това концентриран до твърдо вещество и ацеотропиран с СН2С12 (два пъти). Твърдата фаза беше разтворена в минимално количество метанол, след това наситена с Et2O и разбърквана. Полученият бял кристален прах беше събран чрез филтруване (40 mg, 14%).
!Н ЯМР (400 MHz, DMSO-de) 5 9.46 (s, NH), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (br m, NH), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H),
2.23 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H). APCI MS m/e 231.1 [(M + 1)4]. Т.т. 183-184 °C.
ПРИМЕР 11
4,5-ДИНИТРО-Ю-АЗО-ТРИ
IIU <Л 016.3.1.027|ДОДЕКА-2(7),3,5ТРИЕН
А) 1 -(4,5-Динитро-10-азо-трицикло[6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5
триен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (На основата на метода, описан от Coon, C.L.; Blucher, W.G.; Hill, М.Е. J. Org. Chem. 1973, 25,4243. За допълнителен, свързан с този метод, пример на динитриране вж. Tanida, Н.; Ishitobi, Н.; Tsushima, Т. J. Ат. Chem. Soc. 1969,91,4512.).
Към разтвор на трифлуорметансулфонова киселина (79.8 mL,
902.1 mmol) в CH2CI2 (550 ML), разбъркван при 0°С, бавно е прибавяна азотна киселина (19.1 mL, 450.9 mmol), образувайки бяла утайка. След 10 минути е прибавен на капки в продължение на 30 минути от фуния за прибавяне 1-(10-азо-трицикло[6,3,1,0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-
2,2,2-трифлуоро-етанон (50 g, 196 mmol) в СН2С12 (300 mL). Реакционната смес беше разбърквана 2.5 часа при 0°С и след това разбърквана при стайна температура 24 часа. Реакционната смес беше излята в енергично разбърквана смес от Н2О (500 mL) и лед (400 g). Слоевете бяха разделени и водният слой повторно екстрахиран с СН2С12 (3 х 300 mL). Органичният слой беше събран и промит с Н2О (3 х 300 mL). Събраните водни слоеве бяха реекстрахирани с СН2С12 (2 х 100 mL). Органичният слой беше събран и промит с наситен воден разтвор на NaHCO3 (200 mL) и Н2О (200 mL), след това сушен през вата от памук и концентриран до твърда фаза. Разтриване с етил ацетат/хексани води до получаване на бели твърди вещества, които бяха филтрувани и сушени (52 g, 151 mmol, 77%). Матерната луга беше хроматографирана допълнително, при което беше получен 4.0 g или общо 56.0 g (82.8 %). (TLC 50% етил ацетат/хексани Rf 0.29).
Ή ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.39 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.98 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.49 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.24 (br d, J = 12.6 Hz, 1H) 2.53 (m, 1H), 2.14 (d, J =
11.5 Hz, 1H), GSMS m/e 345 [(M + 1)+].
В) 4.5-Динитро-10-азо-трициклоГ6,ЗД,02,71додека-2(7\3,5-триен
-(4,5 - Динитро-10-азо-трицикло[6,3,1,02,7] додека-2(7),3,5-триен10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (3.7 g, 10.7 mmol) и Na2CO3 (2.3 g, 21.4 mmol) бяха поставени в метанол (50 mL) и Н2О (20 mL), след това нагрявани до оросяване с флегма в продължение на 18 часа. Реакционната смес беше охладена, концентрирана, обработена с Н2О и екстрахирана с СН2С12 (3 х 50 mL), след това сушена през памучна вата. След концентриране, остатъкът беще хроматографиран, при което беше получено кафяво твърдо вещество (1.9 g, 71%). (TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.36). Ή ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7.69 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H),
3.11 (d. J = 12.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 249 (M*).
ПРИМЕР 12 6-МЕТИЛ-7-ПРОПИЛ-5,7,13-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3.1.02’10.04,8]ПЕНТАДЕКА-2(10),3,6,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
А) 4,5-Динитро-10-азо-трицикло[6,ЗД,02,71додека-2(7),3.5-триен10-карбоксилна киселина третичен бутилов естер
4,5-Динитро-10-азо-трицикло[6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен (1.9 g, 7.6 mmol) беше разбъркан в 1,4-диоксан (75 mL) и обработен с наситен воден разтвор на Na2CO3 (10 mL). Към тази смес беше прибавен ди-третичен-бутилдикарбонат (3.31 g, 15.2 mmol). След разбъркване в продължение на 6 часа реакционната смес беше обработена с Н2О (50 mL) и екстрахирана с етил ацетат (4 х 25 mL), изсушена (Na2SO4), филтрувана, концентрирана и хроматографирана до получаването на продукт (1.9 g, 71%). (TLC 30% етил ацетат/хексани (NH3) Rf 0.58). ’Η ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7.77 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H). 2.46 (m, 1H), 2.02 (d, J= ll.0Hz.lH).
B) 4.5-Диамино-10-азо-трициклоГ6,3,1,02,71додека-2(7\3,5-триен10-карбоксилна киселина третичен бутилов естер
Третичен бутилов естер на 4,5-Динитро-Ю-азо-трицикло [6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (1.9 g, 5.44 mmol) беше хидриран в метанол под Н2 атмосфера (45 psi) над 10%Pd/C (100 mg) в продължение на 1.5 час, след това филтруван през слой от Celite и концентриран до бяло твърдо вещество (1.57 g, 100%).(TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.14).
C) 6-Метил-5,7,13-триазотетрацикло[9,3.1.О2,10,04,8]пентадека2(10\3,5.8-тетраен-13-карбоксилна киселина третичен-бутилов естер (За условията вж. Segelstein, В. Е.; Chenard, В. L.; Macor, J.E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993,34, 1897.)
Третичен бутилов естер на 4,5-Диамино-10-азо-трицикло [6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (700 mg, 2.42 mmol) беше разтворен в етанол (10 mL) и оцетна киселина (НОАс) (1 mL) и обработен с 1-етоксиетиленмалононитрил (329 mg, 2.42 mmol). Получената смес беше нагрята до 60°С и разбърквана в продължение на 18 часа. Реакционната смес беше охладена, концентрирана, обработена с Н2О и наситен воден разтвор на Na2CO3 и екстрахирана с етил ацетат (3 х 50 mL), и след това изсушена (Na2SO4). След филтруване и концентриране остатъкът беше хроматографиран да се получи твърдо кафяво вещество (247 mg, 36%). (TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.28).
D) Третичен-бутилов естер на 6-метил-7-пропил-5,7ДЗ- триазотетрацикло [9.3.1.02,1°.04’81 пентадека-2(10).3.5,8-тетраен-13карбоксилна киселина (За условията вж. Pilarski, В. Liebigs Ann. Chem. 1983,1078.)
Третичен бутилов естер на 6-Метил-5,7,13-триазотетрацикло [9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоксилна киселина (80 mg, 0.267 mmol) е разбъркван в 50%-ен воден разтвор на NaOH (3 mL) и DMSO (1 mL), след това обработен с 1-йодпропан (0.03 mL, 0.321 mmol). Тази смес беше нагрята до 40°С в продължение на 2 часа, след това охладена, обработена с Н2О и екстрахирана с етил ацетат. Органичният слой беше промит с Н2О (3 пъти), след това изсушен (Na2SO4), филтруван и концентриран до масло (90 mg, 0.253 mmol). (TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.15).
E) 6-Метил-7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен хидрохлорид
Третичен бутилов естер на 6-Метил-7-пропил-5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13карбоксилна киселина (90 mg, 0.253 mmol) е разтворен в 3N НС1 в етил ацетат (5mL) и нагрят до 100°С в продължение на 1/2 час. Сместа беше охладена, концентрирана, суспендирана в етил ацетат и филтрувана до получаването на бяло твърдо вещество (25 mg, 34%). 3Н ЯМР (400 MHz, DMSO-de) δ 9.56 (s, NH), 7.91 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 7.74 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H) 1.85 5 (m, 2H), 0.97 (m, ЗН). Т.т. 147-150 °C.
ПРИМЕР 13
5, 7,13-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3.102,10|-ПЕНТАДЕКА-2(10),3,5,8-
ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) Третичен бутилов естер на 5.7.13-триазотетрацикло [9.3.1.02,10.04,81пентадека-2(10),__________3,5,8-тетраен-13 -карбоксилова киселина (за условията виж. Segeistein, В.Е., Chenard, B.L., Macor, J.E.; PostR. J. Tetrahedron Lett., 1983,34,1987).
Третичен бутилов естер на 4,5-Диамино-10-азо-трицикло [6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (1.0 g, 3.45 mmol) беше разтворен в етанол (10 mL) и оцетна киселина (НОАс) (1 mL) и обработен с 1-етоксиетиленмалононитрил (329 mg, 2.42 mmol). Получената смес беше нагрята до 60°С и разбърквана в продължение на 18 часа. Реакционната смес беше охладена, концентрирана, обработена с Н2О и наситен воден разтвор на Na2CO3 и екстрахирана с етил ацетат (3 х 50 mL), и след това изсушена (Na2SO4). След филтруване и концентриране остатъкът беше хроматографиран до получаване на твърдо кафяво вещество (580 mg, 56%). (TLC 5%‘метанол/СН2С12 (NH3) Rf0.28).
B) 5,7,13-Триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,81пентадека-2(10), 3,5,8тетраен хидрохлорид
Третичен бутилов естер на 5,7,13-триазотетрацикло [9.3.1,02,10.04,8]пентадека-2(10), 3,5,8-тетраен-13-карбоксилова киселина беше превърнат в съединението от заглавието чрез методите, описани в Пример 12 Е. !Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 8.95 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.31 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 200.1 [(M + 1)+]. Т.т. >250 гадмйаиЙЙМ
ПРИМЕР 14
7-МЕТИЛ-5,7ЛЗ-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛОГ9.3.1.02,10.04,81ПЕНТАДЕКА-2( 10),3,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Използвайки методите описани в Пример 12 D, третичен бутилов естер на 5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8] пентадека-2(10), 3,5,8тетраен-13-карбоксилова киселина беше превърнат в съединението от заглавието чрез реакция с йодметан последвано от отделяне на защитната група, както е описано в Пример 12 Е. 1Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 8.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). 3.48 (m, 2H), 3.33 (d, J = 12.2 Hz, 2H). 3.14 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 214.2 [(M + 1)+].
ПРИМЕР 15
6-МЕТИЛ-5,7,13-ТРИАЗОТЕТРАПИКЛО[9.3Л.02,10.04,8]ПЕНТАДЕКА-2(10),3,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Третичен бутилов естер на 6-метил-5,7,13-триазотетрацикло [9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8-тетраен-13-кар’боксилна киселина е превърнат в съединението от заглавието чрез методите, описани в Пример 12 Е. ]Н ЯМР (400 MHz, DMSO-de) δ 9.40 (br m, NH), 7.77 (br m, NH), 7.70 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (brd, J = 11.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H). GCMS m/e 213.5 (M*).
ПРИМЕР 16
6,7-ДИМЕТИЛ-5,7ЛЗ-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛОГ9.3Д.0210.048]ПЕНТАДЕКА-2(10),3,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Използвайки методите, описани в Пример 12 D третичен-бутилов естер на 6-метил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоксилна киселина беше превърнат в съединението от заглавието чрез реакция с йодометан, последвана от освобождаване от защитата, както е описано в Пример 12 Е. !Н ЯМР (400 MHz, DMSO-ds) δ 9.52 (s, NH), 7.84 (s, 1H), 7.82 (br m, NH), 7.72 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228.2 [(M + 1)+]. Т.т. 225230 °C.
ПРИМЕР 17
7-ПРОПИЛ-5,7,13-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО19.3Л.02,10.04,8]ПЕНТАДЕКА-2(10),3,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Използвайки методите описани в Пример 12 D, третичен бутилов естер на 5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10), 3,5,8тетраен-13-карбоксилова киселина беше превърнат в съединението от заглавието чрез реакция с йодпропан, последвано от отделяне на защитната група, както е описано в Пример 12 Е. ]Н ЯМР (400 MHz, DMSO-сЦ) δ 9.52 (s, 1Н), 9.45 (br s, NH), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (br m, NH), 4.43 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H). 3.08 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.92 (m, 2H), 0.93 (m,‘ 3H). APCI 5 MS m/e
242.2 [(M+ 1)+]. Т.т. 170-171 °С(субл.).
ПРИМЕР 18
7-БУТИЛ-5,7,13-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО19.3Л.0210.0481ПЕНТАДЕКА-2(10),3,5,8-TETPAEH ХИДРОХЛОРИД
А) Третичен бутилов естер на 4-Бутиламино-5-нитро-10-азотрицикло[6.3,1.02,71додека-2(7\3.5-триен-10-карбоксилна киселина (За условията вж. Senskey, М. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, С. A.; Youngs, W. J. Jejrahedron Lett. 1995, 36,6217.)
Третичен бутилов естер на 4,5-динитро-10-азо-трицикло [6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (500 mg, 1.43 mmol) и 1-бутиламин (1.42 mL, 14.3 mmol) бяха смесени в THF (5 mL) и разбърквани в продължение на 4 часа. Сместа беше разредена с етил ацетат (50 mL) и промита с Н2О (3 х 30 mL), след това изсушена (Na2SO4), филтрувана и концентрирана до масло. Това масло беше прекарано през филтърна колона със силикагел за отстраняване основните онечиствания, елуирайки с 30% етил ацетат/хексани (510 mg, 1.41 mmol, 99%).
B) Третичен бутилов естер на 4-бутиламино-5-амино-10-азотрицикло[6,3,1,02,71додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина
Третичен бутилов естер 4-бутиламино-5-нитро-10-азотрицикло[6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (460 mg, 1.27 mmol) беше обработен с амониев формиат (850 mg, 12.7 mmol) и 10%Pd(OH)2/C в метанол (20 mL) и доведени до оросяване с флегма 1 час, след това филтруван през слой Celite и концентриран. Твърдата фаза беше обработена с наситен воден разтвор на Na2CO3, екстрахирана с СН2С12 (3 х 30 mL) и сушена чрез филтруване през памучна вата до получаването на масло (440 mg, 100%).
C) третичен бутилов естер на 7-бутил- 5,7,13-триазотетрапикло
Г9.3.1.02,10.04,81пентадека-2(10),_________3,5,8-тетраен-13-карбоксилова киселина
Третичен бутилов естер на 4-Бутил амино-5-нитро-10-азотрицикло[6,3,1,02>7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (440 mg, 1.27 mmol) беше разтворен в етанол (20 mL) и НО Ас (2 mL) и обработен с 1-етоксиетиленмалононитрил (186 mg, 1л52 mmol). Получената смес беше нагрята до 60°С и разбърквана в продължение на 18 часа. Реакционната смес беше охладена, концентрирана, обработена с Н2О и наситен воден разтвор на Иа2СОз, след това екстрахирана с етил ацетат (3 х 50 mL) и изсушена (Na2SO4). След филтруване и концентриране остатъкът беше хроматографиран до получаването на жълто масло (400 mg, 89%). (TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.70).
D) 7-Бутил- 5,7,13-триазотетрациклоГ9.3.1.02,10.04’8]пентадека2(101 3.5.8-тетраен хидрохлорид
Третичен бутилов естер на 7-бутил- 5,7,13-триазотетрацикло [9.3.1.О2до.О.4’8] пентадека-2(10), 3,5,8-тетраен-13-карбоксилова киселина беше превърнат в съединението от заглавието чрез методите, описани в Пример 12Е. ЯМР (400 MHz, DMSO-de) δ 9.93 (br s, NH), 9.68 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (br m, NH), 7.87 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.26 (m, 0 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H). APCI MS m/e 256.2 [(M + 1)+].
Т.т. 204-208 °C.
ПРИМЕР 19
7-ИЗОБУТИЛ-5,7,13-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО|9.3.1.02Д().048|ПЕНТАДЕКА-2(10ЕЗ,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Третичен бутилов естер на 4,5-Динитро-10-азо-трицикло [6,3,1,0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина и изобутиламин бяха превърнати в съединението от заглавието използвайки методите, описани в Пример 18 А-D. ]Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.74 (s, 1Н), 7.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 7.5,2.0 Hz, 2H), 3.04-2.97 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 12.8.2.3 Hz, 2H), 2.42 (m, 0 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.93 (m. 6H). APCI MS m/e 256.2 [(M + 1)+].T.t. 147-150 °C (субл.).
ПРИМЕР 20
6-МЕТИЛ-7-ИЗОБУТИЛ-5,7ЛЗ-ТРИАЗОТЕТРАПИКЛО [9.3.1.О2ДО.О481-ПЕНТАДЕКА-2(1О\3,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
А) Третичен бутилов естер на 6-метил-7-изобутил- 5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,81-пентадека-2(101 3,5,8-тетраен-13карбоксилна киселина . Третичен бутилов естер на 4-Амино-5-изобутиламино-10-азотрицикло[6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (250 mg, 0.74 mmol) от Пример 19В беше разтворен в етанол (20 mL) и НОАс (2 mL) и обработен с 1-етоксиетиленмалононитрил (118 mg, 0.87 mmol). Реакцията протича както в Пример 18С (18 часа) и беше проведена по същия начин до получаването на продукт (TLC 3% метанол/СН2С12 (NH3)Rf0.57).
В) 6-Метил-7-изобутил- 5,7,13-триазотетрацикло [9.3.1.02,10.04,81пентадека-2(10), 3,5,8-тетраен хидрохлорид
Третичен-бутилов естер на 6-метил-7-изобутил- 5,7,13триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]-пентадека-2(10), 3,5,8-тетраен-13карбоксилна киселина беше превърнат в съединението от заглавието чрез методите, описани в Пример 12Е. APCI MS m/e 270.3 [(М+1)+]. Т. т. 129-130°С.
ПРИМЕР 21
7-ФЕНИЛ-5,7ДЗ-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО19.3.1.021°.0481ПЕНТАДЕКА-2(10),3,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Използвайки методите, описани в Пример 18А, третичен бутилов естер на 4,5-динитро-10-азо-трицикло[6,3,1,02,7] додека-2(7),3,5-триен-10карбоксилна киселина и анилин бяха превърнати в третичен бутилов естер на 4-фениламино-5-нитро-10-азо-трицикло[6,3,1,02,7]додека2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина при 75°С за 4 часа в стадия на купелуване. След това той бе превърнат в съединението от заглавието, използвайки методите, описани в Пример 18 В, С, D. ?Н ЯМР (400 MHz, DMSO-de) δ 9.08 (1Н), 7.78-7.57 (m, 7H), 3.47-3.00 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (d, J = 11.5 Hz. 1H). APCI MS m/e 276.2 [(M + 1)+]. Т.т. 210 - 213 °C.
ПРИМЕР 22 6-МЕТИЛ-7-ФЕНИЛ-5,7ЛЗ-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3Л.0210.Р481ПЕНТАДЕКА-2(10ЕЗ,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Използвайки методите, описани в Пример 21 и Пример 20, третичен бутилов естер на 4,5-динитро-10-азо-трицикло [6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина и анилин бяха превърнати в съединението от заглавието. !Н ЯМР (400 MHz, DMSO- ds) δ 7.79 (s, 1Η), 7.73-7.56 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 3.46-2.99 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 290.2 [(M + 1)+]. Т.т. >250 °C.
ПРИМЕР 23
7-НЕОПЕНТИЛ-5,7ЛЗ-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3.1.02,10.04,81ПЕНТАДЕКА-2(Ю),3,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Използвайки методите, описани в Пример 18 А-D, третичен бутилов естер на 4,5-динитро-10-азо-трицикло[6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5триен-10-карбоксилна киселина и неопентиламин бяха превърнати в съединението от заглавието. t-Boc прекурсор GCMS т/е 369 (М4-), (НС1 salt) Т. т. > 250°С.
ПРИМЕР 24
6-МЕТИЛ-7-НЕОПЕНТИЛ-5,7ЛЗ-ТРИАЗОТЕТРАПИКЛО 19.3Л.02,10.04’81-ПЕНТАДЕКА-2(10),3,5,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
Използвайки методите, описани в Примери 21 и 20, третичен бутилов естер на 4,5-динитро-10-азо-трицикло[6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5триен-10-карбоксилна киселина и неопентиламин бяха превърнати в съединението от заглавието. ]Н ЯМР (400 MHz, DMSO- ds) δ 7.31 (s ,ΙΗ), 7.27 (s ,11-1), 7.02 (brs,, NH), 4.41 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H),
ОКШМЙВ
3.47-3.26 (m, 6Н), 2.20 (m, 1Н), 2.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H). tBoc precursor APCI MS m/e 384.2 [(M + 1)+]. Т.т. >250 °C.
ПРИМЕР 25
6,7-ДИМЕТИЛ-5,8Д4-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[Ю.3.1.02,11.04’9]ХЕКСАДЕКА-2(1П,ЗЛ7.9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД (На основата на следните процедури: Jones, R. G.; McLaughin, К. С. Org. Syn. 1963, 4, 824. b) Ehrlich, J., Bobert, M.T. J. Org. Chem. 1947, 522.)
Третичен бутилов естер на 4,5-Диамино-10-азо-трицикло [6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (100 mg, 0.35 mmol) беше нагрят до 80°С във Н2О (5 mL). Към тази смес в продължение на 2 часа беше прибавен бутан 2,3-дион под N2. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и екстрахирана с етил ацетат (3 х 40 mL). Обединените органични слоеве бяха промити с Н2О (2 х 30 mL), изсушени (Na2SO4), филтрувани, концентрирани и хроматографирани на силикагел до получаване на масло (120 mg, 100%). Маслото беше разтворено в 2N НС1 в метанол (5 mL) и нагрявано за оросяване с флегма 30 минути, след което концентрирано. Рекристализация от метанол/Е12О дава бял прах (50 mg, 43%). (TLC етил ацетат Rf 0.14). ]Н ЯМР (400 MHz, DMSO- сЦ) δ 7.85 (s, 2Η), 3.50 (br s, 2H), 3.32 (d, J = 5 12.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H). t-Boc precursor APCI MS m/e 340.3 [(M+l)+).
ПРИМЕР 26
5,8,14-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО110.3.1.02,u.04,9]-ХЕКСАДЕКА-2(11),3, 5,7,9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) 1-(4,5-Диамино-10-азо-трицикло[6,3.1,02,71додека-2(7),3,5 триен-10-ил)-2,2,2-трифлуороетанон
1-(4,5-Динитро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5 -триен10-ил)-2,2,2-трифлуороетанон (3.0 g, 8.70 mmol) беше хидриран в метанол (30 mL) в атмосфера на Н2 (45 psi) над Pd(OH)2 (300 mg от 20 тегл.%/С, 10% тегл.). След 2.5 часа реакционната смес беше филтрувана през слой Celite и промита с метанол (30 mL). Разтворът беше концентриран до слабо кафяво масло, което кристализира (2.42 g, 96%). (TLC 10 % метанол/СН2С12 Rf 0.55). APCI MS m/e 286.2 [(M + 1)+]. Τ. τ. 129-131°C.
B) 1-(5,8,14-Триазотетрацикло[10,3.1.02,11.04,91хексадека-2(11),3,5,
7,9-пентаен)-2,2,2-триФлуоро-етанон
-(4,5-Диамино-10-азо-трицикло[6.3.1.02;7]додека-2(7),3,5 -триен10-ил)-2,2,2-трифлуороетанон (500 mg, 1.75 mmol) е разбъркван в THF (2mL). Тази смес беше обработена с Н2О (2mL) и хидрат на присъединителното съединение на глиоксал с натриев бисулфит (931 mg, 3.5 mmol), след което е разбърквана в продължение на 2.5 часа. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и екстрахирана с етил ацетат (3 х 40 mL). Комбинираният органичен слой беше промит с Н2О (2 х 30 mL), сушен (Na2SC>4), филтруван, концентриран и хроматографиран на силикагел до получаването на бял прах (329 mg, 60%). (TLC 25% етил ацетат/хексани Rf 0.40). Т. т. 164166 °C.
С) 5.8Д4-Триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04’91хексадека-2(1113,5,7,9 -пентаен хидрохлорид
1-(5,8,14-Триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9 пентаен)-2,2,2-трифлуоро-етанон (320 mg, 1.04 mmol) е разбъркван в метанол (2.0 mL) и обработван с Na2CO3 (221 mg, 2,08 mmol) в Н2О (2.0 mL). Сместа беше загрята до 70 °C в продължение на 2 часа, след това концентрирана, обработена с Н2О (20 mL) и екстрахирана с СН2С12 (3 х 10 mL). Органичният слой беше сушен през памучна вата и концентриран до светло жълто масло (183 mg, 83%), което се втвърдява ф при престояване (Т. т. 138-140°С). Този материал беше разтворен в метанол (10 mL), обработен с ЗМ НС1 /етил ацетат (3 mL), концентриран и ацеотропиран с метанол (2 х 20 mL) до получаването на твърд остатък, които беше рекристализиран от метанол/ЕХ2О до получаването на продукт като бяло твърдо вещество (208 mg, 97%). (TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.26). ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 2Η),
8.12 (s, 2Н), 3.70 (m, 2Н), 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.08 (d, J= 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 211 (M). Т.т. 225230 °C.
© ПРИМЕР 27
14-МЕТИЛ-5,8,14-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[10,3.1.02,11.04’9]ХЕКСАДЕКА-2(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД
5,8,14-Триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен хидрохлорид (207 mg, 0.98 mmoL) беше обработен с 37% воден формалинов разтвор (ImL) и мравчена киселина (1 mL), след това нагряван при 80°С в продължение на 1 час. Реакционната смес беше излята във вода, алкализирана (NaOH, pH ~ 11) и екстрахирана с етил ацетат. Органичният слой беше сушен (Na2SO4), концентриран и хроматографиран на силикагел до получаването на жълто твърдо вещество. То беше стрито в метанол (2mL) и обработено с 3N НС1 в етил ацетат (2 mL). След концентриране твърдите вещества бяха рекристализирани от метанол/ЕХ2О до получаването на продукт като бяло твърдо вещество (70 mg, 27%). (2% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.47). *Н ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 8.71 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (br s, 3H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H). 5 APCI MS m/e 226.2 [(M + 1)+]. Т.т. >250 °C.
ПРИМЕР 28
5-ОКСО-7,13-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3.1.0210.04,8]- ПЕНТАЛЕКА2(1013,6,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) _______2,2,2-Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-5 -нитро-10-азо-трицикло [6,3,1,02,71 додека-2(713,5-триен-10-ил)-етанон
-(4,5-Динитро-10-азо-трицикло[6,3,1,02>7]додека-2(7),3,5-триен10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (900 mg, 2.61 mmol) и калиев ацетат (КОАс) (2.6 g, 26,1 mmol) бяха разтворени в DMSO (10 mL) и нагрявани при разбъркване до 100°С в продължение на 16 часа. Сместа беше охладена и разредена с Н2О (50 mL), след това екстрахирана с 80% етил ацетат/хексани (6 х 25 mL). Органичният слой беше промит с Н2О (3 х 20 mL), сушен (Na2SO4), филтруван и концентриран и пречистен чрез хроматография до получаването на масло (575 mg, 70%). (TLC 50% етил ацетат/хексани (NH3) Rf 0.56)
B) 2,2,2-Трифлуоро-1-(4-хидрокси-5-амино-10-азо-трицикло [6.3.1.02·7! додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон
2,2,2-Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-5-нитро-10-азо-трицикло [6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон (575 mg, 1.82 mmol) беше хидриран в метанол в атмосфера на Н2 (45 psi) над 10%Pd/C (80 mg) в продължение на 1.5 часа, филтруван през слой селит и концентриран до бяло твърдо вещество (450 mg, 86%).
100 (TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.6). Ή ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 6.67-6.59 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.24 (m,lH),l.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H). GC MS m/e 286 (M +).
C) 2.2,2-Трифлуоро-1-(5-оксо-7ДЗ-диазотетрацикло [9.3,1.02,10.04-8]пентадека-2(10), 3,6,8-тетраен)-етанон (Goldstein, S. W.; Dambek, P. J. J. Het. Chem. 1990,27, 335.)
2.2.2- Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-5-амино-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон (150 mg, 0.524 mmol), триметил ортоформият (0.19 mL, 1.73 mmol), пиридин-паратолуолсулфонова киселина (PPTS, 18 mg, 0.07 mmol) и ксилол (10 mL) бяха смесени под азотна атмосфера и разбърквни в продължение на 18 часа при 135°С. Сместа беше охладена, обработена с Н2О и екстрахирана с етил ацетат. Екстрактите бяха сушени (Na2SO4), филтрувани, концентрирани и пречистени чрез хроматография до получаването на масло (110 mg, 71%). (TLC 20% етил ацетат/хексани Rf 0.40)
D) 5-Оксо-7ДЗ-диазотетрацикло[9.3.1.02,го.0.4’81пентадека-2(10\ 3,6,8-тетраен хидрохлорид
2.2.2- Трифлуоро-1-(5-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.0.4’8] пентадека-2(10), 3,6,8-тетраен)-етанон (110 mg, 0.37 mmol) беше разбъркван в метанол (5 mL) и обработван с Иа2СОз (78 mg, 0.74 mmol) във Н2О (2 mL). Разбъркваната смес е нагряна до 80°С в продължение на 2 часа, концентрирана до твърда фаза, разредена с Н20 и екстрахирана с етил ацетат (3 х 40 mL). Продуктът беше екстрахиран във воден 1N разтвор на НС1 (2 х 40 mL), който беше промит с етил ацетат, след това неутрализиран с наситен воден разтвор на Na2CO3 до рН~10. Продуктът беше екстрахиран с етил ацетат (3 х 40 mL), сушен (Na2SO4), концентриран и хроматографиран на силикагел до получаването на масло. (TLC 5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.19).
101
Маслото беше разтворено в метанол и обработено с 3N НС1 в етил ацетат (4 mL), след това концентрирано, разбъркано в минимално количество от СН2С12 и наситено с хексани. След 18 часа продуктът беше събран чрез филтруване (55 mg, 63%). !Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1Н), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCt MS m/e 201.03 [(M+l)+],
ПРИМЕР 29
6-МЕТИЛ-5-ОКСО-7ЛЗ-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3Л.021(\04’8|-
ПЕНТАДЕКА-2(10),3,6,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) 2.2.2-Трифлуоро-1-(6-метил 5-оксо-7.13- диазотетрацикло 19.3.1,02’го.О.4,81пентадека-2(1О\ 3.6.8-тетраен)-етанон
2,2,2-Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-5-амино-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон (150 mg, 0.524 mmol), триметил ортоформият (0.19 mL, 1.83 mmol), пиридин-паратолуолсулфонова киселина (PPTS, 20 mg, 0.08 mmol) и ксилол (10 mL) бяха смесени под азотна атмосфера и разбърквани в продължение на 18 часа при 135°С. Разработването, изолирането и пречистването е както в Пример 28С, като се получава съединението от заглавието (90 mg, 55%).
B) 6-Метил-5-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.0.4’81пентадека2(10). 3.6,8-тетраен хидрохлорид
2,2,2-Трифлуоро-1 -(6-метил 5-оксо-7,13-диазотетрацикло [9.3.1.02,10.0.4’8]пентадека-2(10), 3,6,8-тетраен)-етанон (90 mg, 0.30 mmol) е разбъркан в метанол (5 mL) и обработен с Na2CO3 (61 mg, 0.58 mmol) във Н2О (2 mL). Разбъркваната смес е нагрята до 80°С в продължение на 2 часа, концентрирана до твърда фаза, разредена с Н2О и екстрахирана с етил ацетат (3 х 40 mL). Разтворът беше изсушен (Na2SO4), концентриран и хроматографиран на силикагел до получаването на
102 масло, (TLC 10% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.18). ]Н ЯМР (свободна база) (400 MHz, CDCI3) δ 7.40 (s, 1Н), 7.26 (s, 1H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (m. 1H), 1.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
Маслото беше разтворено в метанол и обработено с 3N НС1 в етил ацетат (4 mL), след това концентрирано, разбъркано в минимално количество от СН2С12 и наситено с хексани. След 18 часа продуктът беше събран чрез филтруване (10 mg, 13%). APCI MS m/e 215.2 [(М+1)+]. Τ. τ. >250 °C.
ПРИМЕР 30
2-ФЛУОРО-Х-[4-ХИДРОКСИ-10-АЗО-ТРИЦИКЛО|6.3.1.027]-
ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН -5-ИЛ1-БЕНЗАМИД ХИДРОХЛОРИД
2,2,2-Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-5-амино-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон (150 mg, 0.524 mmol), 2флуоробензоил хлорид (0.07 mL, 0.576 mmol), mL, 1.73 mmol), пиридинпара-толуолсулфонова киселина (PPTS, 20 mg, 0.08 mmol), пиридин (0.046 mL, 0.576 mmol) и ксилол (10 mL) бяха' смесени под азотна атмосфера и разбърквани в продължение на 18 часа при 135°С. След 24 часа беще добавена допълнително PPTS (50 mg) и материалът беше допълнително разбъркван при 135 °C в продължение на 24 часа. Провеждането на тази процедура доведе до образуването на суров продукт (145 mg, 0.375 mmol), който беше смесен с твърд Иа2СОз (80 mg, 0.75 mmol) в метанол (5 mL) и Н2О (2 mL) и нагряван в условия на флегма. След 3 часа реакционната смес беше охладена и разредена с вода, след това екстрахирана с СН2С12 (4 х 40 mL), изсушена през памучен тампон, след това хроматографирана за отстраняване на основните онечиствания (5% метанол/СН2С12 (NH3)). Суровият материал беше обработен с излишък от 3N НС1 в етил ацетат и концентриран, след това разтворен в минимално количество метанол и разтворът беше
103 наситен c Et2O, при непрекаснато разбъркване. След разбъркване в продължение на 4 часа продуктът беше събран чрез филтруване (85 mg, 68%). Ή ЯМР (400 MHz, CD30D) δ 7.99 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.96 (d, J =
10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313.1 [(M + 1)+]. Т.т. 125-130 °C (субл.).
ПРИМЕР 31
4-ХЛОРО-Ю-АЗО-ТРИЦИКЛО|6.3.1.02’71-ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
А) 1-(4-Хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,71додека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон
Меден (I) хлорид (CuCl) беше приготвен както следва: CUSO4 (4.3 g) и NaCl (1.2 g) бяха разтворени в гореща вода (14 mL). Натриев бисулфит (NaHSO3) (1 g) и натриева основа (NaOH) (690 mg) бяха разтворени във Н2О (7 mL) и прибавени към горещия кисел разтвор в продължение на 5 минути. Утаените твърди вещества бяха филтрувани и промити с вода.
-(4-Амино-10-азо-трицикло[6.3.1,02’7] додека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (460 mg, 1.7 mmol) беше разтворен във Н2О (2 mL) и концентриран разтвор на HCI (1 mL), след това охладен до 0°С и обработен с разтвор на натриев нитрит (NaNO2) (275 mg) в Н2О (1 mL) на капки. Към получения разтвор беше прибавен CuCl (202 mg, приготвен както е описано по-горе, 2.04 mmol) в концентриран разтвор на HCI (2 mL) в продължение на 10 минути (наблюдава се отделяне на газ). Полученият разтвор беше нагрят до 60°С за 15 минути, след това охладен до стайна температура и екстрахиран с етил ацетат (4 х 30 mL). След сушене над Na2SO4 разтворът беше филтруван и концентриран до масло, което беше филтрувано през филтър от силициев двуокис за
104 отстраняване на нереагиралия материал, елуирайки с 50% етил ацетат/хексани, при което е получено масло (470 mg, 95%).
В)________4-Хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,71додека-2б713,5-триен хидрохлорид
-(4-Хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (470 mg, 1.62 mmol) и Иа2СОз (344 mg, 3.24 mmol) в метанол (30 mL) и Н2О (10 mL) бяха нагряти до оросяване с флегма. След 2 часа реакционната смес беше охладена и разредена с вода, след това екстрахирана с етил ацетат (4 х 40 mL), изсушена (Na2SO4), филтрувана и концентрирана до жълто масло. Суровият материал беше обработен с излишък от 3N НС1 в етил ацетат и концентриран, след това разтворен в минимално количество СН2С12 и наситен с хексани при непрекъснато разбъркване. След 4 часа продуктът беше събран чрез филтруване (155 mg, 42%). !Н ЯМР (свободна база) (400 MHz, CDCI3) δ 7.15 (m, 2Н), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 4H, 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H). Ή ЯМР (HCL сол) (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.20 (m, 3H), 3.30-3.15 (m, 6H), 2.37 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 194.1 [(M+l)+],
ПРИМЕР 32 • 10-АЗО-ТРИЦИКЛО|6.3.1.0271-ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН-4-ИЛ
ЦИАНИД ХИДРОХЛОРИД
А) 1-(4-Йодо-10-азо-трицикло[6.3,1.02,71додека-2(7\3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон
-(4-Амино-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (500 mg, 1.85 mmol) беше разтворен в Н2О (5 mL) и концентриран разтвор на H2SO4 (0.5 mL), след това охладен до 0°С и обработен с разтвор на натриев нитрит (NaNO2) (140 mg, 2.04 mmol) в Н2О (2 mL) на капки. Калиев йодид (460 mg, 2.78 mmol) в IN разтвор на H2SO4 (0,5 mL) беше прибавен в продължение на 10 минути
105 (реакционната маса става тъмно-червена). Полученият разтвор беше нагрят до стайна температура и разбъркван 18 часа. Реакционната смес беше гасена с NaHSC>3 и вода (pH 2.5), след това екстрахирана с етил ацетат (4 х 30 mL). След сушене (Na2SO4), разтворът беше филтруван и концентриран до жълто масло, което беше хроматографирано на силикагел за получаване на жълто масло. (260 mg, 37%).
(TLC 30% етил ацетат/хексани Rf 0.70). (Мащабиране с 5.4 g изпълнени както по-горе, дава добив 5 g, 67%).
B) 4-Йодо-10-азо-трицикло[6.3Д,02,71додека-2(7),3,5-триен-10карбоксилна киселина третичен бутилов естер
-(4-Йодо-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-
2,2,2-трифлуоро-етанон (5 g, 13.1 mmol) и 37% наситен воден разтвор на NH4OH (50 mL) бяха разбърквани в метанол (250 mL) в продължение на 2 часа, след това концентрирани и ацеотропирани с метанол (2 х 50 mL). Полученият продукт е разбъркван в 1,4-диоксан (75 mL) и обработен с наситен разтвор на Na2CO3 (15 mL). Към това беше прибавен дитретичен-бутилдикарбонат (5.71 g, 26.2 mmol). След разбъркване в продължение на 18 часа, реакционната смес беше обработена с Н2О (50 mL) и екстрахирана с СН2С12 (4 х 30 mL), сушена (Na2SO4), филтрувана, концентрирана и хроматографирана на силикагел (TLC 20% етил ацетат/хексани), при което се получава продукт като масло (4.9 g, 98%).
C) 4-Циано-10-азо-трицикло[6,3,1,02,71додека-2(7).3,5-триен-10карбоксилна киселина третичен бутилов естер (Използвайки методите, описани в: House, Η. О.; Fischer, W. F. J.
Org. Chem. 1969,3626.)
106
CuCN (108 mg, 1.21 mmol) и NaCN (59 mg, 1.21 mmol) бяха смесени в сух DMF (6 mL) и нагрети до 150 °C под N2 .След 20 минути се появява разтвор. Към него беше добавен третичен бутилов естер на 4йодо-10-азо-трицикло[6,3,1,0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (232 mg, 0.6 mmol) в DMF (3.5 mL) и сместа беше разбърквана в продължение на 18 часа при 150 °C. Реакционната смес беше охладена и разредена с 50% наситен воден разтвор на NaCI и екстрахирана с 50% етил ацетат/хексани (3 х 30 mL). След сушене (Na2SO4), филтруване и концентриране, продуктът беше изолиран чрез хроматография (86 mg, ф 50%). (TLC 20% етил ацетат/хексани Rf 0.28).
D) 10-Азо-трицикло[6.3Д,02,71додека-2(7),3,5-триен-10-ил цианид хидрохлорид
Третичен бутилов естер на 4-циано-10-азо-трицикло[6,3,1,02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина беше обработен с 3N НС1 в етил ацетат (6 mL) и нагряван за оросяване с флегма 2 часа, след това концентриран, разтворен в минимално количество метанол, който беше наситен с Et2O и разбъркван 18 часа. Продуктът беше събран чрез филтруване (49 mg, 73%). гН ЯМР (400 MHz, DMSO-cL) δ 9.66 (br s, © NH), 7.86 (brs, NH), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 184 (M*). Т.т. 268-273 °C.
ПРИМЕР 33
3-(Ю-АЗО-ТРИЦИКЛО[6.3.1.02,7]-ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН-4-ИЛ)-
5-МЕТИЛ-1,2,4-ОКСОДИАЗОЛ ХИДРОХЛОРИД
Третичен бутилов естер на 4-циано-10-азо-трицикло [6,3,1,0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (300 mg, 1.1 mmol) е разбъркан в етанол (10 mL). Към тази смес бяха прибавени
107 хидроксиламин хидрохлорид (382 mg, 5.5 mmol) и NaOH (242 mg, 6.05 mmol) и сместа беше нагрята до оросяване с флегма. След 45 минути реакционната маса беше охладена, разредена с вода и екстрахирана с етил ацетат. Органичният разтвор беше сушен (Na2SO4) и концентриран, при което се получава жълто твърдо вещество (110 mg, 0.35 mmol). Това твърдо вещество беше разтворено в пиридин (1 mL) и обработено с ацетил хлорид (0.03 mL, 0.415 mmol) и нагрявано до 100 °C в продължение на 18 часа. Реакционната смес беше охладена, обработена с Н2О и екстрахирана с етил ацетат. Органичните екстракти бяха промити с вода и наситен воден разтвор на NaCI, сушени (Na2SO4) и концентрирани. След хроматография на силикагел бе получен продукт (50 mg, 0.15 mmol). (25% етил ацетат/хексан Rf 0.18). Този продукт беше обработен с 2N НС1 в метанол (10 mL), нагрят до 70°С за 1 час, охладен, концентриран и рекристализиран от метанол/Е^О, при което се получава продукт (15 mg). APCI MS m/e 242.2
ПРИМЕР 34
1-(10-АЗО-ТРИЦИКЛО [6.3.1.02,71-Д ОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН-4-ИЛ)-
1-ЕТАНОН ХИДРОХЛОРИД
А) 1 -(4-Ацетил-10-азо-трицикло [6.3.1.02,71 додека-2(713,5 -триен10-ил)-2.2.2-трифлуоро-етанон
1-(10-Азо-трицикло [6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифлуоро-етанон (253 mg, 1.00 mmol) и AcCl бяха разтворени в DCE (3 mL) и обработени с алуминиев хлорид (А1С1з) (667 mg, 5.0 mmol). Получената жълта смес беше разбърквана 30 минути след това излята върху лед и наситен воден разтвор на ИаНСОз. След разбъркване 20 минути сместа беше екстрахирана с СН2С12 (3 х 30 mL). Органичният слой беше сушен през памучен тампон, след това концентриран до оранжево-жълто масло (255 mg, 86%).
108
Λ 7
B) 4-Ацетил-10-азо-трицикло[6.3.Е0'1додека-2(713,5-триен-10карбоксилна киселина третичен бутилов естер
-(4-Ацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.0’ ]додека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (1.3 g, 4.37 mmol) и 37% воден разтвор на NH4OH (10 mL) са разбърквани в метанол (30 mL) в продължение на 3 часа, след това разтворът е концентриран и ацеотропиран с метанол (2 х 50 mL). (Този продукт може да бъде превърнат в НС1 директно: вж. следващия пример). Полученият продукт е разбъркван в 1,4-диоксан (20 mL) и обработен с наситен разтвор на №2СОз (5 mL). Към тази смес беше прибавен ди-третичен-бутилдикарбонат (1.91 g, 8.74 mmol). След разбъркване в продължение на 2 часа, реакционната смес беше обработена с Н2О (50 mL) и екстрахирана с СН2С12 (4 х 30 mL), сушена (Na2SO4) , филтрувана, концентрирана и хроматографирана (TLC 20% етил ацетат/хексани), при което се получава продукт като масло (1.3 g, 100%). (TLC 40% етил ацетат/хексани Rf 0.56).
C) 1-(10-АзотрициклоГ6.3.1,02’71додека-2(7\3.5-триен-4-ил)-етанон хидрохлорид
Третичен бутилов естер на 4-Ацетил-10-азоΛ *7 трицикло[6,3,1,0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина (190 mg, 0.63 mmol) беше обработен с излишък на 3N НС1 в етил ацетат и нагряван до 70°С за 1 час, след това концентриран и разтворен в минимално количество метанол. Полученият разтвор беше наситен с Et2O и разбъркван. След 18 часа белият кристален продукт беше събран чрез филтруване (81 mg, 54%). %). !Н ЯМР (400 MHz, DMSO-ds) δ 9.75 (br s, NH). 7.89 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br s, NH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.00 (br m, 2H), 2.54 (s, 3H),
2.17 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 201 (Μ4). T. t. 198-202
109
ПРИМЕР 35
10-АЗО-ТРИЦИКЛО[6.3.1.02,7]-ДОДЕКА-2(7).3.5-ТРИЕН-4-ОЛ ХИДРОХЛОРИД
A) 10-Трифлуороанетил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,71додека-2(7),3.5триен-4-ил естер на оцетната киселина
-(4-Ацетил-10-азо-трицикло [6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-10ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (2.5 g, 8.41 mmol) и 3-хлорпероксибензоена киселина (m-CPBA) (7.5 g, 42 mmol) са разбърквани в СН2С12 (20 mL) и нагрети до 40°С в продължение на 18 часа. Сместа беше охладена до стайна температура, след това обработена с диметилсулфид (Me2S) (3 mL, 40.8 mmol) и разбърквана 24 часа. Получената смес беше излята върху лед и наситен воден разтвор на Na2CO3 (100 mL), след това екстрахирана с Et2O (4 х 40 mL). Органичният слой беше промит с наситен воден разтвор на 1Ча2СОз ( 3 х 40 mL), след това сушен (Na2 SO4), филтруван и концентриран до получаване на масло (1.83 g, 69%).(TLC етил ацетат Rf 0.80).
B) 2,2.2-Трифлуоро-1-(4-хидрокси-10-азо-трицикло [6,3,1,0 ’ ] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон
10-Трифлуороацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен-4-ил естер на оцетната киселина (900 mg, 2.87 mmol) е разбъркван в метанол (20 mL) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (15 mL) в продължение на 48 часа. Сместа беше концентрирана, разредена с Н2О и екстрахирана с СН2С12 (3 х 20 mL), след това сушена през памучен тампон. Хроматография върху силикагел дава чист продукт (420 mg, 54%). (TLC 5% метанол/СН2С12 Rf 0.44). ]Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.05 (m, 1Н), 6.70 (m, 1H), 6.62 (m, 1H). 4.32 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.21 (brs, lH),3.16(brs, 1H), 3.09 (m, lH),2.38(m, 1H), 1.97 (d, J= 11.0 Hz, 1H).
110
C)___________10-Азотрицикло16,3,1,02,7] додека-2(7),3.5-триен-10-ол хидрохлорид
2,2,2-Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон (50 mg, 0.184 mmol) беше разтворен в метанол/Н2О (3/1, 5 mL), обработен с твърд Na2CO3 (40 mg, 0.369 mmol) и нагряван до 65°С в продължение на 2 часа. Сместа беше концентрирана, разредена с вода и екстрахирана с СН2С12 (3 х 20 mL), след това сушен през тампон от памук. Филтруване през слой от силикагел дава масло (10% метанол/СН2С12), което беше обработено с 3N НС1 в етил ацетат (3 mL), след това концентрирано, разтворено в минимално количество метанол, който беше наситен с Et2O, при непрекъснато разбъркване. След 18 часа чрез филтруване беше събран бял кристален продукт (10 mg, 26%). Ή ЯМР (400 MHz, CDODs) δ 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 3.32-3.28 (4H), 3.09 (dd, J = 14.5,12.0 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 176.2 [(M + 1)+]. Т.т. 308 (разлагане) °C.
ПРИМЕР 36
7-МЕТИЛ-5-ОКСО-6ДЗ-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО [9.3.1.02,10.04,81ПЕНТАДЕКА-2,4,(8),6,9-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
А) 1-(4-Ацетил-5-хидрокси-10-азо-трицикло[6.3.1,02,71додека2(713,5-триен-10-ил)-2.2,2-трифл уоро-етанон
10-Трифлуороацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5 триен-4-ил естер на оцетната киселина (800 mg, 2.55 mmol) беше смесен с А1С13 (1.0 g, 7.65 mmol) и нагряван 2 часа до 170 °C. Сместа беше охладена и обработена с 1N воден разтвор на НС1(20 mL), екстрахирана с етил ацетат и сушена (Na2SO4). След хроматографиране се получава масло (190 mg, 24%). (TLC етил ацетат Rf 0.75). ). ]Н ЯМР (400 MHz, CDC) δ 12.58 (s, 0.5Н), 12.52 (s, 0.5H), 7.53 (s, 1H), 6.86 (S, 1H), 4.33 (m,
111
ΙΗ), 3.91 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.24 (br s, 1H), 3.14 (m, lH),2.35(m,lH),1.97(br d, J=11.2Hz,lH).
B) 2,2,2-Трифлуоро-1 -14-хидрокси-5-(1 -хидроксиимино-етил)-10-
Ο *7 азо-трицикло [6.3,1.0 ’ 1додека-2(7),3,5-триен-10-ил1-етанон
Λ *7
1-(4-Ацетил-5-хидрокси-10-азо-трицикло [6.3.1.0 ’ ]додека2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (190 mg, 0.605 mmol), хидроксиламин НС1(99 mg, 1.21 mmol) и натриев ацетат (118 mg, 1.21 mmol) бяха смесени в метанол (4 mL) и Н2О (1 mL) и загрявани до 65 °C в продължение на 18 часа. Сместа беше охладена, разредена с Н2О и екстрахирана с етил ацетат, който беше сушен (Na2SO4), филтруван и концентриран до получаването на жълто масло (177 mg, 93%).
C) ________2,2,2-Трифлуоро-7-метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло [9,3.1.02,1°.0.4,81 пентадека-2,4(8),6,9 -тетраен-етанон
Горното масло, 2,2,2-трифлуоро-1-[4-хидрокси-5-(1хидроксиимино-етил)-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5 -триен10-ил]-етанон (177 mg, 0.54 mmol) беше разбъркано в DCE (3 mL), обработено с триетиламин (0.4 mL, 2.8 mmol) и оцетен анхидрид (Ас2О) (0.3 mL, 2.8 mmol), след това разбърквано в продължение на 18 часа. Реакционната смес беше обработена с Н2О и екстрахирана с етил ацетат. Екстрактите бяха сушени (Na2SC>4), филтрувани и концентрирани до жълто масло, което беше разтворено в безводен DMF (3 mL) и обработено с 60% NaH в масло (32 mg, 1.08 mmol). След разбъркване в продължение на 18 часа, допълнително беше въведен (33 mg) в реакционната смес 60% NaH в масло и сместа беше разбърквана 2 часа. Реакционната смес беше гасена с вода (5 mL) и екстрахирана с 80% етил ацетат/хексани (3 х 30 mL). Органичният слой беше промит с вода (3 х 20 mL), сушен (Nd2SO4), филтруван и концентриран и хроматографиран до получаването на масло (40% етил ацетат/хексани Rf 0.56).
112
D) 7-Метил-5-оксо-6ДЗ-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,81пентадека2,4(8),6.9-тетраен хидрохлорид
Използвайки методите, описани в Пример 9С, 2,2,2-трифлуоро-7метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.0 4’8]пентадека-2,4(8),6,9 тетраен-етанон беше превърнат в съединението от заглавието. Реакционната смес беше обработено с 3N НС1 в етил ацетат (3mL) концентрирана и разтворена в минимално количество CH2CI2, който беше наситен с хексани, при непрекъснато разбъркване. След 18 часа чрез филтруване беше събран бял кристален продукт (18 mg, 13% общо). !Н ЯМР 5 (400 MHz, DMSO-ф,) δ 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.422.98 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e215.2 [(M+1)*].
ПРИМЕР 37
4-(2-МЕТИЛ-2Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-Ю-АЗО-ТРИЦИКЛО [6.3,1.027]ДОДЕКА-2(713,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД и 4-(1-МЕТИЛ-2Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ)-10-АЗО-ТРИЦИКЛО[6.3.1.02,7] ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД (4-Ацетил-10-азо-трицикло [6.3.1,02’7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-
2,2,2-трифлуоро-етанон (1.0 g, 3.3 mmol) и диметилформамид диметилацетал (DMF-DMA) (4.0 g, 33,6 mmol) са нагрявани до 140 °C в продължение на 18 часа. След охлаждане кристалната утайка беше филтрувана и промита с етил ацетат (690 mg, 58%).
Горното твърдо вещество, 3-диметиламино-1-(10трифлуорацетил-10-азо-трицикло[6.3.1,02’7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)пропенон (200 mg, 0.56 mmol) беше разтворено в етанол (2 mL) и обработено с 5N HCL в етанол (0.1 mL), след това бе добавен метил хидразин (0.6 mmol). Получената смес беше нагрявана до 70°С в продължение на 4 часа. Сместа беше охладена, разредена с вода и
113 екстрахирана с етил ацетат, сушена (Na2SO4) и концентрирана. След хроматография на силикагел се получава смес в отношение 3/1 от региоизомерни продукти (130 mg, 68%). (TLC 50% етил ацетат/ хексани Rf0.40).
Горното масло (130 mg, 0.388 mmol) и 1Ма2СОз) (тв) (82 mg, 0.775 mmol) е разбърквано в метанол (10 mL) и Н2О 95 mL) в продължение на 18 часа. След охлаждане, реакционната смес беше разредена с вода, екстрахирана с СН2С12, сушена през тампон от памук и концентрирана. Продуктът беше пречистен чрез хроматография на силикагел и концентриран до масло. С 2N НС1 в метанол беше образувана сол, концентрирана и рекристализирана от метанол/етил ацетат до получаването на смес от региоизомерни пиразоли в отношение 3/1 (85 mg, 58%). (5% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.25). TFA-прекурсор APCI MS m/e 336.2 [(Μ + 1 )+].
ПРИМЕР 38
4,5-ДИХЛОРО-Ю-АЗО-ТРИЦИКЛО [6.3.1.02,7] ДО ДЕКА-2(7),3,5ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
А) 1-(4.5-Дихлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,71додека-2(7),3.5триен-10-ил)-2.2.2-трифл уоро-етанон (На основата на Campaigne, Е.; Thompson, W. J. Org. Chem. 1950, 72, 629.)
-(10-Азо-трицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифлуоро-етанон (539 mg, 2.1 mmol) е разбъркван в СН2С12 (5 mL) и обработен с 1С1з(тв) (982 mg, 4.21 mmol). Полученият оранжев разтвор беше разбъркван 0.5 часа, излят в наситен воден разтвор на NaHSO3 (25 mL), екстрахиран с СН2С12 (3 х 25 mL), сушен през памучен тампон и концентриран до масло (570 mg, 84%) (TLC 50% етел ацетат/хексани Rf 0.62).
114
В) 4.5-Дихлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,71додека-2(7),3,5-триен хидрохлорид
1-(4,5-Дихлоро-10-азо-трицикло[6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5-триен10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (570 mg, 1.75 mmol) е разбъркван в метанол (25 mL) и обработен с Na2CO3 (тв) (5 g, 47 mmol) в Н2О (5 mL). Разбъркваната смес беше нагрявана в продължение на 4 часа при 70°С, концентрирана до твърда фаза, разтворена с Н2О и екстрахирана с етил ацетат (3 х 40 mL). Продуктът беше екстрахиран в 1N воден разтвор на НС1 (2 х 40 mL), който беше промит с етил ацетат, след това неутрализиран с наситен воден разтвор на Na2CO3 до pH ~10. Продуктът беше екстрахиран с СН2С12 (3 х 40 mL), филтруван през памучен тампон и концентриран до масло (400 mg, 100%).
Маслото беше разтворено в метанол и обработено с 3N НС1 в етил ацетат (4 mL) и концентрирано, след това разтворено в минимално количество метанол, който беше наситен с Et2O и реакционната смес беше разбърквана в продължение на 18 часа. Продуктът беше събран чрез филтруване (210 mg, 45%). (TLC 50% етил ацетат/хексани (NH3) Rf 0.08). ). ]Н ЯМР (400 MHz, DMSO-ck) δ 7.58 (s, 2H), 3.33-2.97 (m, 6H),
2.18 (m, 1H), 1.99 (d, J = 10.5 Hz, 1H). 13C ЯМР (100 MHz.DMSO-de) δ 141.02, 130.60, 126.58, 45.54, 40.55, 38.30. GCMS m/e 227. 229 (M4). T. t. 283-291 °C.
ПРИМЕР 39 \4,\4-ДИМЕТИЛ-10-АЗО-ТРИЦИКЛО[6.3.1.027|ДОДЕКА-2(7),3,5ТРИЕН-4-СУЛФОНАМИД ХИДРОХЛОРИД
Λ η
А) 10-Трифлуороацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен-4-сулфонил хлорид
1-(10-Азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2трифлуоро-етанон (530 mg, 2.1 mmol) беше добавен към хлорсулфонова
115 киселина (2 mL, 30 mmol) и разбъркван в продължение на 5 минути. Сместа беше рязко охладена с лед, екстрахирана с етил ацетат, сушена (Na2SO4), филтрувана и концентрирана, при което се получава масло (640 mg, 87%). (TLC 30% етил ацетат/хексани Rf 0.15).
В)_____Ь^^-Диметил-Ю-азо-трициклоГб.З.ТО^додека^ПУЗ^триен-4-сулфонамид хидрохлорид
10-Трифлуороацетил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5триен-4-сулфонил хлорид (320 mg, 0.9 mmol) е разбъркван в THF (10 mL) и обработен с 40% Me2NH/H2O (1.5 mL). След 10 минути сместа _ беше концентрирана и хроматографирана на силикагел (TLC 30% етил
V ацетат/хексани Rf 0.31), при което се получава масло (256 mg, 78%).
Този материал беше разтворен в метанол (6 mL) и NH4OH (2 mL) и разбъркван 18 часа. Сместа беше концентрирана и ацеотропирана от метанол (3 пъти). Полученото масло беше разтворено в метанол и обработено с 3N НС1 в етил ацетат (4 mL), концентрирано, разтворено в минимално количество метанол, който беше наситен с Et2O и разбърквано в продължение на 18 часа. Продуктът беше събран чрез филтруване като бял прах (163 mg, 59%). (TLC 10% метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.54) 'Н ЯМР (данни, свободна база) (400 MHz, CDCI3) δ 7.64 • (m, 2Н), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (d, J = 12.5 Hz, 2H),
3.07 (dd, J = 12.5,2.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.45, (m, 1H), 2.00 (d, J = 11.0
Hz, 1H). 13C ЯМР (100 MHz, CDCI3) δ 128,43, 124.16, 122,75, 46.67, 46.55, 42.11, 39,44, 3 37,81. GCMS m/e 266 (M4). (данни сол на HCI) ]H
ЯМР (400 MHz, DMSO-de) δ 7.68-7.52 (ЗН), 3.38 (m, 2Н), 3.24 (m, 2Н), 3.04 (m, 2Н), 2.58 (s. 6Н). 2.22 (m, 1Н), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H). GCMS m/e 266 (M+). Анал. изч. за Ci3Hi8N2O2HC1: C, 51.56; H, 6.32; N, 9,25. Установено: C, 51.36; H, 6.09; N, 9.09.
116
ПРИМЕР 40
4-(1-ПИРОЛИДИНИЛСУЛФОНИЛ)-Ю-АЗО-ТРИЦИКЛО 16.3.1.02’7|ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
Пиролидиновият аналог беше получен от 10-трифлуороацетил10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-4-сулфонил хлорид (320 mg, 0.9 mmol) чрез субституиране на пиролин в стадия на купелуване, описан в Пример 39В. TFA продукт беше изолиран като масло (314 mg, 89%). Отстраняване на защитата и конверсия към солта както в Пример 39В води до образуването на бял прах (189 mg, 63%). (TLC 10 % ф метанол/СН2С12 (NH3) Rf 0.60). Ή ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 8H), 3.00 (m 2H), 2.39 (m. 1H), 1.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.72 (m, 4H). 13C ЯМР (100 MHz, CDC13) δ 146.91, 144.08, 136.65, 127. 90, 124.18, 122.36, 50.43, 47.87, 46.80, 46.63, 42.11, 39.63, 25.10. APCI MS m/e 293 [(M + 1) +]. (данни за HCI сол) Ή ЯМР (400 MHz, DMSO-cL) 3 9.78 (br s, NH), 8.1 (br s. NH), 7.73 (d, J =1.5 Ηζ,ΙΗ), 7.66 (dd, J = 8.0,1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.01 (10H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.66 (m, 4H). GCMS m/e 292 (M4-). Аналитично изчислено за Ci3Hi8N202HCIl/2methanol: C, 54.07; H, 6.47; N, 8.51. Установено C, 53.98; H.6.72; N, • 8.12
ПРИМЕР 41
ДЗ-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО (9.3,1.02,10.04,8]-ПЕНТАДЕКА-2,4 ,(8),9ТРИЕН-6-ОН ХИДРОХЛОРИД (Съединението от заглавието беше получено следвайки процедурите, описани в Quallich, G. J.; Morrissey, Р. М. Synthesis 1993, 51-53, обработвайки третичен бутилов естер на 4,5-динитро-10-азотрицикло[6,3,1,02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоксилна киселина като еквивалент на орто флуорфенилната половина.) 3Н ЯМР (400 MHz,
117
DMS0-d6) δ 10.42 (s, NH), 9.88 (br s, NH), 7.52 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (S, 1H), 3.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.35-3.13 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215.2 [(M + 1)+],
ПРИМЕР 42
6-ОКСО-5-ОКСО-7ДЗ-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3.1.02,10.04,81ПЕНТАД EKA-2, (10),3,6,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД (За справка вж.: Nachman, R, J. J. Het. Chem. 1982, 1545.) 2,2,2Трифлуоро-1-(4-хидрокси-5-амино-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон (317 mg, 1.11 mmol) е разбъркван в THF (10 mL), обработен с карбонилдиимидазол (269 mg, 1.66 mmol) и нагряван до 60 °C в продължение на 18 часа. Сместа беше концентрирана, разредена с СН2С12 (50 mL) и промита с 1N воден разтвор на НС1 (3 х 10 mL). Органичният слой беше сушен през памучен тампон, концентриран и хроматографиран на силикагел (50% етил ацетат/хексани), при което се получава масло (130 mg ). Този материал е превърнат в съединението от заглавието чрез методите, описани в Пример 9С. !Н ЯМР (400 MHz, DMSO-cU) δ 11.78 (s, NH), 9.56 (br s, NH), 7.63 (brs, NH).7.24(s, 1H), 7.07 (s,lH), 3.26 (brs, 2H), 3.16 (brt, J = 9.5 Hz, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (d, J= 11.0 Hz, 1H).APCI MS m/e 217.2 [(M + 1)+],
ПРИМЕР 43 6-БЕНЗИЛ-5-ОКСО-7ДЗ-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО[9.3.1.0210.0481ПЕНТАД EKA-2, (10),3,6,8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
2,2,2-Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-5-амино-10-азо-трицикло
7 [6.3.1.0 ’ ] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон и фенил-ацетил хлорид бяха превърнати в съединението от заглавието, следвайки процедурите, описани в Пример 47. ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1Н), 7.58 (s,
118
1Н), 7.36-7.24 (5H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.0
Hz, 2H). 3.18 (2H), 2.42 (m. 1H), 2.15 (d,J =11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e
291.2 [(M+ 1)+].
ПРИМЕР 44
3-ФЕНИЛ-Ю-АЗО-ТРИЦИКЛО[6.3.1.02’71ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
А) 5-Флуоро-1,4-дихидро-1,4-метано-нафталин и 5-йодо-1,4дихидро-1,4-метано-нафталин (Eisch, J. J.;Burlinston, N. Е. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753 761. Paquette, L. A.; Cottrell, D.M.; Snow, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3723 - 3733.)
Магнезиеви стружки (9.37 g, 385.2 mmol) са разбърквани в безводен THF (1000 ml) в изсушена на пламък облодънна колба от 2 L с 3 гърла, снабдена с неуравновесена фуния за прибавяне с адаптер за N2 поток, магнитна бъркалка и ефективен кондензатор, снабден с адаптер за N2 поток. Колбата беще разбърквана и нагрявана за оросяване с флегма чрез сменяем кожух за нагряване. Беше прибавен 2,6Дифлуоройодбензол (0.3 g), последван от 3N EtMgBr в THF (0.3 mL). Фунията за прибавяне беше заредена със смес от циклопентадиен (24.24 g, 367 mmol) и 2,6-дифлуоройодбензол (88.0 g, 367 mmol). Малки порции (~1 mL) от сместта се въвеждаха за да подпомогнат инициирането на процуса (-4 пъти). След -15 минути реакцията е инициирана (екзотермия и кондензация на пари) и нагряването се поддържаше колкото е необходимо по време на прибавяне съдържанието на фунията. След това реакцията беше поддържана с флегма за ~ 1 час (с GSMS не е установено SM)
Реакционната смес беше охладена до стайна температура и гасена с Н2О (200 mL), последвано от 1N воден разтвор на НС1 (200 mL) за
119
разтваряне на твърдия остатък. Продуктът беше екстрахиран с хексан (4 х 150 mL). Обединените органични слоеве бяха промити с наситен воден разтвор на NaHCO3 (150 mL), сушени (Na2SO4), филтрувани през слой силициев двуокис с промивка с хексани и концентрирани до масло (70 g). Хроматография върху силикагел, елуиран с хексани води до получаването на две партиди (9.0 g и 21 g), които съдържат предимно 5йодо-1,4-дихидро-1,4-метано-нафталин. (TLC хексани Rf 0.63).
В) 5-Йодо-!,2,3.4-тетрахидро-1,4-метано-нафталин-2,3-диол
5-Йодо-1,4-дихидро-1,4-метано-нафталин (20 g) и N-метил морфолин N-оксид (17.61 g, 130 mmol) е разбъркван в ацетон (90 mL) и Н2О (13 mL). Към сместта беше прибавен разтвор на OsO4 (0.2 mL, 2.5 % тегл. разтвор в третичен бутилов алкохол, 0.02 mmol). След 144 часа бяха прибавени Florisil (5 g) и наситен воден разтвор на NaHSO3 (3 mL) и сместта беше разбърквана в продължение на 1/2 час. Сместа беше филтрувана през филтър Селит и филтратът концентриран до получаване на масло, което беше пречистено чрез хроматография на силикагел,, елуиран с градиент от хексани до 100 % етил ацетат за получаване на жълто твърдо вещество (13.73 g). APCI MS m/e 301.1 [(Μ + 1)+].
Ο 10-Бензил-З -йодо-10-азо-трицикло [6.3.1.02,71 до дека-2(7\3,5триен
Иодо-1,2,3,4-тетрахидро-1,4-метано-нафталин-2,3-диол (8.33 g,
27.6 mmol) и Et3NBnCl (10 mg) бяха разбъркани енергично в дихлоретан (25 mL) и Н2О (75 mL), след това обработени с натриев перйодат (6.17 g, 29.0 mmol). След 1.5 часа слоевете бяха разделени и водния слой екстрахиран с DCE (2 х 40mL). Комбинираният органичен слой беше промит с Н2О (4 х 30 mL) докато не се наблюдаваше реакция на скорбяла с йодидна хартия, след това с наситен воден разтвор на NaCI (30 mL). Органичният слой беше изсушен през памучена вата и
120 обработен с бензил амин (3.16 mL, 29.0 mmol) и разбъркван 2 минути, след това прехвърлен във фуния за прибавяне към реакционна колба. Този разтвор беше прибавен за ~ 10 минути към енергично разбърквана охладена (0°С) смес на NaHB(OAc)3 (18.72 g, 88.0 mmol) в DCE (150 mL). След завършване на прибавянето, сместа беше разбърквана без охлаждане в продължение на 2 часа. Сместа беше смесена с наситен воден разтвор на NaCCh (100 mL) и разбърквана в продължение на 1 час, след което слоевете бяха разделени и водният слой екстрахиран с СН2С12 (3 х 50 mL). Комбинираният органичен слой беше промит с наситен воден разтвор на NaCI (50 mL), сушен през памучна вата и концентриран. След хроматография върху силикагел се получава масло (6.3 g, 61 %).(TLC 5% етил ацетат/хексани Rf 0.10). ]Н ЯМР (400 Mhz, CDCL3) . δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28-7.22(m, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 3H), 3.58 (AB dd, J = 14.2 Hz, 2H), 3.26 (br s, 1H), 3.21 (br s,lH), 3.04 (br d, J=10.2Hz, 1H), 2.83 (br d, J + 10.2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.39(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.72( d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 376.0 [(M + 1)+].
D) 10-Бензил-3-фенил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,71додека-2(7\3.5триен ( За обсъждане вж.: Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.)
Бензил-3-йодо-10-азо-трицикло[6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5-триен (375.3 mg, 1.0 mmol), калиев ацетат (785 mg, 8.0 mmol) и фенил борна киселина (183 mg, 1.5 mmol) бяха комбинирани в 10/1 етанол/Н2О (5 mL). Сместа беше дегазирана (3 цикъла вакуум/И2), обработена с тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (57.5 mg, 0.05 mmol) и нагрявана до 90 °C в продължение на 18 часа. Реакционната смес беше охладена, разредена с Н2О и екстрахирана с Et2O (3 х 50 mL). Органичният слой беше промит с разсол (50 mL), сушен (MgSO4), филтруван и
121 концентриран, при което се получава масло (180 mg, 55%). (TLC 4% етил ацетат/хексани R f 0.18). GCMS m/e 325 (М)+.
Е)________3-Фенил-10-азо-трицикло[6,3,1.0 ’ 1додека-2(7),3.5-триен хидрохлорид
10-Бензил-3-фенил-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5триен беше превърнат в съединението от заглавието, използвайки условията, описани в Пример 2D. (TLC 10 % метанол/СНгСЕ (NH3) Rf 0.30). (данни за свободна база) !Н ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.15 (8Н), 3.17 (br s, 1Н), 3.01 (m, 2H), 2.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J =
10.5.2.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 10.5,2.5 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.91 (d, J =
10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 236.2 [(M + 1)+]. (HCI сол) Т.т. 262-265 °C. Аналитично изчислено за C17H17N.HCI.I/3H2O: С. 73.26; Н, 6-86: N, 5.19. Установено С, 73.50; Н, 6.77; N, 5.04.
ПРИМЕР 45
3-ХИДРОКСИ-10-АЗО-ТРИЦИКЛО[6.3.1.02,7ШОДЕКА-2(7),3,5ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД'
А) 10-Бензил-З-борна киселина-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен
10-Бензил-3-йодо-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен (3.0 g, 7.99 mmol) е разбъркван в безводен THF (40 mL) при -78°С под азот и обработен на капки с n-BuLi (3.84 mL от 2.5 М разтвор в хексани, 9.59 mmol). След 10 минути беше прибавен на капки триизопропилборат (4.61 mL, 20.0 mmol). След ~1/2 час реакционната маса беше излята в наситен воден разтвор на NaHCO3>, разбърквана 5 минути и екстрахирана с етил ацетат ( 3 х 50 mL) и концентрирана. Остатъкът беше разтворен в 30% Et2O/ хексани и екстрахиран с 1N воден разтвор на NaOH(4 х 50 mL). Комбинираният воден базичен разтвор беше обработен с концентрирана НС1 да се достигне pH 8 и екстрахиран с
122 етил ацетат (4 х 25 mL), сушен (Na2SO4) и подложен на стрипинг. Хроматография на силикагел, елуирайки първо с 3% етил ацетат/хексани за отстраняване на неполярните компонненти, след това с 5% метанол/СН2С12 води до получаване на съединението от заглавието. (TLC 25% етил ацетат/хексани Rf 0.60).
B) _______10-Бензил-3-хидоокси-10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ 1додека-
2(7).3,5-триен
10-Бензил-З-борна киселина-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека2(7),3,5-триен (140 mg, 0.48 mmol), разтворен в THF (5 mL), беше обработен с ЬТ-метилморфолин-Л-оксид (64.5 mg, 0.48 mmol) и доведени до оросяване с флегма в продължение на 1 час. Реакционната смес беше концентрирана и хроматографирана на силикагел до получаването на продукт. (TLC 25% етил ацетат/хексани Rf 0.18). ). ]Н ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7.18-7.15 (ЗН), 7.04 (dd, J = 8.0,7.0 Hz, 1H). 6.95 <m, 2H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.0,1.0 Hz, 1H), 3.53 (br s, OH), 3.51 (AB d, J = 14.0 Hz, 2H). 3.28 (br s, 1H), 3.06 (br s, 1H), 2.91 (dd, J = 8.5,1.5 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 8.5,1.5,1.5 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 266.5 [(M+l)+],
C) З-Хидрокси-10-азо-трициклоГб.3.1.02,71додека-2(7),3.5-триен хидрохлорид
10-Бензил-З -хидрокси- 10-азо-трицикло [6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5триен (160 mg, 0.60 mmol) беше превърнат в съединението от заглавието чрез методите, описани в Пример 1D. ]Н ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7.15 (dd, J = 8.0,7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (br s, 1H), 3-33-3.25 (3H), 3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 175.8 [(M + 1)+], (HCI сол) Т.т. 253-255 °C.
123
ПРИМЕР 46
4,5-ДИФЛУОРО-10-АЗО-ТРИЦИКЛОГ6.3Л.02,7]ДОДЕКА-2(7),3,5ТРИЕН ХИДРОХЛОРИД
Съединението от заглавието бе получено чрез методите, описани в Примери 1 и 2, изхождайки от 2,4,5-трифлуоробромбензол. !Н ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.48-3.13 (6H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H). APCI MS m/e 196.2 [(M + 1) +], (HCI сол) Т.т. 301-303 °C. Аналитично изчислено за C11H11F2N.HC.I/6H2O: С, 56.30; Н, 5.30; N, 5.97. Установено С, 56.66: Н, 5.41; N, 5.96.
ПРИМЕР 47
6-ЕТИЛ-5-ОКСО-7ЛЗ-ДИАЗОТЕТРА1ШКЛОГ9.3Л.0210.04,8]ПЕНТАДЕКА-2Л013Л8-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
2,2,2-Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-5-амино-10-азо- трицикло[6.3.1.0’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон и пропионил хлорид бяха превърнати в съединението от заглавието, следвайки процедурите, описани в Пример 30 и Goldstein, S. W.; Dambek, Р. J. J. Het. Chem. 1990,27, 335. Ή ЯМР (400 MHz, CD30D) δ 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.48 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.20 (2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.17 (d, J = 11.5 Hz. 1H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H). APCI MS m/e 229.2 [(M + 1)+].
ПРИМЕР 48 6-ИЗОПРОПИЛ-5-ОКСО-7ЛЗ-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО 19.3.1.021().04,8|-ПЕНТАДЕКА-2,(10),3,6,8-TETPAEH ХИДРОХЛОРИД
2,2,2-Трифлуоро-1 -(4-хидрокси-5-амино-10-азо-
7 трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-етанон и изобутирил
124 хлорид бяха превърнати в съединението от заглавието следвайки процедурите, описани в Пример 47. (TLC 25 % етил ацетат/ хексани Rf 0.14). *Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (2Н), 3.49 (br s, 2Н), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.33-3.19 (ЗН), 2.45 -(m, 1H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 1H),
1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). APCI MS m/e 243.2 [(M + 1) +], (HCI сол) Т.т. 249-251 °C.
ПРИМЕР 49 5Д4-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛОП0.3.1.0211.04’91X Е КС АД ЕК А-2( 11 ).3,5,7,9-Π Е ΗΤΑ ЕН ХИДРОХЛОРИД А)______1-(5,14-Диазотетрацикло[10.3.1.02,11,04·9______]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен-10-ил)-2,,2.2-трифлуоро-етанон (на основата на метода на Cambell, К. N.; Schaffner, I. J. J. Am. Chem. Soc. 1945,67, 86.)
-(4-Амино-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5 -триен-10ил)-2,2,2-трифлуороетанон (607 mg, 1.98 mmol) беше разтворен в 95 % етанол/Н2О (5 mL) и обработен с FeCl3.6H2O (800 mg, 2.97 mmol), ZnCl2 (27 mg, 0.20 mmol) в етанол (2 mL). Сместа беше нагрята до 65°С за 15 минути, обработена с акролеин (0.2 mL, 2.97 mmol) и нагрявана до кипене с флегма в продължение на 2.5 часа. Сместа беше напълно определена чрез TLC, охладена и реакцията беше прекратена в наситен воден разтвор на NaHCO3 (40 mL). Сместа (pH 8.5) беше екстрахирана с СН2С12 (8 х 30 mL). Органичният слой беше промит с Н2О и наситен разтвор на NaCI, след това сушен през памучен тампон. Концентрирането дава тъмно масло, което беше хроматографирано на силикагел до получаването на жълто масло (105 mg, 17%). (TLC 50% етил ацетат/хексани Rf 0.08).
125
В) 5Д4-ДиазотетрациклоГ10.3.1.02,11.04,91хексадека-2(Д1),3,5,7,9пентаен хидрохлорид
1-(5,14-Диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04’9 ]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (94.7 mg, 0.31 mmol) беше превърнат в съединението от заглавието, използвайки методите, описани в Пример 7, до получаването на твърдо кристално вещество. ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (m, 2Н), 8.33 (s, 1Н), 8.27 (s, 1H),
8.10 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H). 3.78 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.58 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.40 (Μ, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 210.9 [(M + 1) *]; Т.т. 260 °C (dec.); Аналитично изчислено за C14H14N2.2HCI: C. 59.38; Η, 5.69; Ν, 9.89. Установено: С, 59.69; Η, 5.82; Ν, 9.79.
ПРИМЕР SO
6-МЕТИЛ-5,14-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛОП0.3.1.02,11.04,91ХЕКСАДЕКА-2(1113,5,7,9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) 1-(6-Метил-5,14-диазотетрациклоГЮ.ЗД.02,11.04’9 ]хексадека2(11),3,5,7,9 -пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон
Следвайки метода, описан в Пример 49А, 1-(4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5 -триен-10-ил)-2,2,2-трифлуороетанон (686 mg, 2.00 mmol) беше подложен на реакция с (Е)-2-бутенал (0.2 mL, 2.97 mmol) до получаването на жълто масло (335.6 mg, 52%). (TLC 75% етил ацетат/хексан Rf 0.25).
B) 6-Метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04’9 1хексадека2(11),3,5,7,9 -пентаен хидрохлорид
1-(6-Метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02’п.04’9 ]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (308 mg, 0.96
126 mmol) беше превърнат в съединението от заглавието, използвайки методите, описани в Пример 7, при което се получава твърдо кристално вещество (186 mg). ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.57 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.38 (Μ, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225.2 [(M + 1) +]; Т.т. >300 °C (dec.); Аналитично изчислено за C15H16N2.2HCI.I/2H2O: C, 58.83; Η, 6.25; Ν, 9.15. Установено: С, 58.49; Η, 6.22; Ν, 9.02.
ПРИМЕР 51
7-МЕТИЛ-5,14-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛОН0.3.1.02,11.04,9]ХЕКС АД ЕКА-2(1113,5,7,9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) 1-(7-Метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 1хексадека2(1113,5,7,9 -пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон
Следвайки метода, описан в Пример 49А, 1-(4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифлуороетанон (686 mg, 2.00 mmol) беше подложен на реакция с 2-метилпропенал (0.25 mL, 3.00 mmol) 0 получаването на жълто масло (94 mg, 15%). © (TLC 10%метанол/СН2С12 Rf0.16).
B) 7-Метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 1хексадека2(11),3,5,7,9 -пентаен хидрохлорид
-(7-Метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04,9 ]хексадека2(11),3,5,7,9 -пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (86 mg, 0.27 mmol) беше превърнат в съединението от заглавието, използвайки методите, описани в Пример 7 до получаването на твърдо кристално вещество (12.6 mg).). ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, ΙΗ), 9.00 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). 3.76 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.57 (br d, J
127 = 11.5 Hz, 2H), 3.39 (Μ. 2Η), 2.71 (s, ЗН), 2.48 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225.0 [(M + 1)+],
ПРИМЕР 52
7-ЕТИЛ-5Д4-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО110.3.1.0211.0^1 ХЕКСАДЕКА2(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) 1-(7-Етил-5,14-диазотетрацикло110.3.1.02,11.04,9 1хексадека2(11),3,5,7,9 -пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон
Следвайки метода, описан в Пример 49А, 1-(4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифлуороетанон (686 mg, 2.00 mmol) беше подложен на реакция с 2-етилпропенал (0.35 mL, 3.60 mmol) до получаването на жълто масло (110 mg, 16%). (TLC 10% етил ацетат/хексани Rf0.32).
B) 7-Етил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04’9 1хексадека2(11),3,5,7,9 -пентаен хидрохлорид
-(7 -Етил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11. б4’9 ]хексадека2(11),3,5,7,9 -пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (94 mg, 0.28 mmol) беше превърнат в съединението от заглавието, използвайки методите, описани в Пример 7, до получаването на твърдо кристално вещество (33 mg).). Ή ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1Н), 9.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.56 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.37 (Μ, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H). APCI MS m/e 239.1 [(M + 1)+]; Т.т. 288-291 °C (dec.); Аналитично изчислено за Ci6Hi8N2.2HCl.H2O: C, 58.36; Η, 6.73; Ν, 8.51. Установено: С, 57.98; Η, 5.99; N,8.41.
128
ПРИМЕР 53
8-МЕТИЛ-5Д4-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО[Ю.ЗЛ.02,11.04’91-
ХЕКСАДЕКА-2(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) 1-(8-Метил-5Д4-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9 1хексадека2(11\3.5,7.9-пентаен-10-ил)-2.2,2-трифлуоро-етанон
Следвайки метода, описан в Пример 49А, 1-(4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5 -триен-10-ил)-2,2,2-трифлуороетанон (775 mg, 2.52 mmol) беше подложен на реакция с 1-бутен-З-он (0.32 ф mL, 3.79 mmol) до получаването на жълто масло (424 mg, 52%). (TLC 50% етил ацетат/хексани Rf0.08).
B) 8-Метил-5Л4-диазотетрапикло(10.3.1.02,11.04,9 ]хексадека2(11).3,5,7,9 -пентаен хидрохлорид
1-(8-Метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02’11.04,9 ]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (403 mg, 1.26 mmol) беше превърнат в съединението от заглавиетоц използвайки методите, описани в Пример 7 до получаването на твърдо кристално вещество (266 mg). ). ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d. J = 5.6 Hz, 1H), 3.76 (br m, 2H), © 3.58 (brd, J = 11.5 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H). 3.06 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.33 (d, J =11.6 Hz, 1H). Аналитично изчислено за C15H16N2HCI.H2O: C, 57.15; Η, 6.39; N, 8.89, Установено: C, 57.43; Η, 6.44; N, 8.82.
ПРИМЕР 54
5Л4-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛОГ10.3.1.0211.04>91- ХЕКСАЛЕКА2(11),3,7,9-ТЕТРАЕН ХИДРОХЛОРИД
А) Литиева сол на 3,3-диметоксипропаноинова киселина (Свързана с методите, описани в Alabaster, С. Т. ej. al. J. Med.
Chem. 1988, 31, 2048-2056.) Метилов естер на 3,3129 диметоксипропаноинова киселина (14.25 g, 96.2 mmol) в THF (100 mL) беше обработен с LiOH.H2O (2.5 g, 106 mmol) и H2O (2 mL).Сместа беше доведена до оросяване с флегма в продължение на 4 часа, охладена до стайна температура и ацеотропно изсушена от THF (4 пъти), при което се получава твърдо бяло вещество (13.3 mg).
B) _______1 -(4-(N-3 ’ ,3 - Диметокси-пропионамид)-10-азо-трицикло [6,3.1.0 ’ 1додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифлуоретанон
Литиева сол на 3,3-диметоксипропаноинова киселина (840 mg, 6.0 mmol) в THF (15 mL) беше обработена с трифлуороцетен анхидрид (0.85 mL, 6.0 mmol) на капки и разбърквана в продължение на 15 минути. Полученият жълт разтвор беше прибавен на капки към енергично разбърквана смес от 1-(4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5 -триен-10-ил)-2,2,2-трифлуоретанон (540 mg, 2 mmol) в THF (5 mL) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (2 mL). След 3 часа реакционната смес беше разредена с Н2О и екстрахирана с етил ацетат (3 пъти). Органичният слой беще промит с разсол, сушен над Na2SO4, филтруван и концентриран до масло, което беше пречистено чрез хроматография на силикагел до получаването на бяло твърдо вещество (477 mg, 62%). (TLC 50% етил ацетат/хексани Rf 0.37).
C) 1-(5,14-Диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,91хексадека-2(1113,7,9 тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон
-(4-(N-3 ’,3 -Диметокси-пропионамид)-10-азо-трицикло [6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5 -триен-10-ил)-2,2,2-трифлуоретанон (460 mg,
1.19 mmol) беше обработен с трифлуороцетна киселина (4 mL) и разбъркван в продължение на 18 часа, концентриран, разреден с СН2С12 и Н2О. Водният слой беше екстрахиран с СН2С12 (4 пъти) и
130 органичният слой промит с наситен воден разтвор на NaCO3 (40 mL) и наситен воден разтвор на NaCl, след това изсушен през памучен тампон. При концентрирането се получава жълто твърдо вещество (320 mg, 83%).
D) 5,14-Диазотетрацикло(10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(1113,7,9 - тетраен-6-он
1-(5,14-Диазотетрацикло[10.3.1.02’11.04’9]хексадека-2(11),3,7,9тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (540 mg, 2 mmol) беше превърнат в съединението от заглавието, използвайки методите, описани в Пример 7, при което се получава розово кристално вещество (72 mg, 71%) ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d. J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s. 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz. 1H), 3.59 (brs. 1H), 3.56 (brs, 1H), 3.49 (dd. J = 12.4. 5.8 Hz. 2H), 3.29 (m. 2H), 2.42 (m, 1H). 2.23 (d. J =
11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 227 [(M + 1) *]; Т.т. 300 °C (dec ); Аналитично изчислено за C14H14N2O.2HCI: C, 56.20; Η, 5.39; Ν, 9.36 Установено С. 56.40; Η, 5.63; Ν, 9.25.
ПРИМЕР 55
6-ХЛОРО-5,14-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО 110.3.1.02,11.04,91ХЕКСАДЕКА-2(1113,5,7,9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД А) 1 -(6-Хлоро-5,14-диазотетрацикло 110.3,1.02,11.04,91хексадека2(1113,5,7,9 -пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон
-(5,14-Диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11,04,9]хексадека-2(11 ),3,7,9тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (156 mg, 0.49 mmol) беше обработен с РОС13 (5 mL) и нагряван до 100 °C с разбъркване в продължение на 3 часа. След концентриране под вакуум остатъкът беше разреден с CH2CI2 (15 mL) и внимателно обработен с наситен
131
воден разтвор на NaHCCE (10 mL) при непрекъснато разбъркване. След като отделянето на СО2 намалее, сместа беше разделена и водният слой екстрахиран с СН2С12 (3 пъти). Органичният слой беше промит с Н2О и наситен разтвор на NaCI, филтруван през памук и концентриран до кафяво масло (217 mg, 93%). (TLC етил ацетат Rf 0.3). ’Н ЯМР (400 MHz. 2НСС13) δ 8.03 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H). 7.35 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 4.43 (m, 1H). 4.01 (m, 1H), 3.62 (m, 1H). 3.29 (m, 2H).
3.23 (m, 1H). 2.45 (m, 1H), 2.10 (d.J= 11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 341.1 [(M+l)+J.
В) 6-Хлоро-5Д4диазотетрацикло(10.3.1,0.02,1104*91хексадека2(11).3,5.7,9-пентаен хидрохлорид
-(6-хлор-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02’11.04’19] хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон (26 mg, 0.076 mmol) беше превърнат в съединението от заглавието, използвайки методите, описани в Пример 7, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (5.8 mg. 24%). ’Й ЯМР (свободна база, 400 MHz, 2НСС13) δ 8.01 (d. J = 8.5 Hz, Ш). 7.77 (s. 1H), 7.57 (s, 1H),
7.30 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.24 (br s. 1H), 3.12 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.96 (br d, J = 12.5 Hz, 2H). 2.41 (m, 1H). 2.02 (d. J = 11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 245.1 [(M + 1)+].
ПРИМЕР 56
6-МЕТОКСИ-5.14-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО [10.3,1,0.02«η04»9| ХЕКСАДЕКА-2111).3.5.7.9-ПЕНТАЕН ХИДРОХЛОРИД
A) tert-бутилов етер на 6-Хлоро-5Д4-диазотетрацикло [10.3.1.0.02*п04*91 хексадека-2(11),3.5.7.9-пентаен-10 карбоксилова киселина
132
6-Хлоро-5,14-диазотетрацикло [10.3.1.0.02·Η04·9] хексадека2(11).3.5.7.9-пентаен (2.82 g. 11.53 mmol) беше превърнат в съединението от заглавието както е описано в Пример 12. А, при което се получава кафяво масло (3.55 g. 89%). (TLC: 5% метанол/СН2С12, Rf 0.37).
B) Третичен бутилов естер на 6-метокси-5.14-диазотетрацикло [10.3,1.02’11.04,91хексадека-2(1113,5,7,9-пентаен-10_________карбоксилова киселина
Метален натрий (~12 mg) е разтворен в метанол (1 mL) под азот, при непрекъснато разбъркване и третиран с разтвор на третичен бутилов естер на 6-хлор-5.14-диазотетрацикло [ 10.3.1.02’11,04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен-10 карбоксилова киселина (118 mg, 0.33 mmol) в метанол (3 mL) и поставен в условия на флегма за 18 часа. След това сместта е охладена, концентрирана, третирана с Н2О и екстрахирана с СН2С12. Органичния слой е промит с наситен воден разтвор на натриев хлорид и филтруван през памучен тампон и след това концентриран до масло (165 mg). (TLC: 5% метанол/ СН2С12 Rf 0.55).
C) 6-метокси-5,14-диазотетрацикло [10.3.1.02,11.04,91хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен-хидрохлорид
Третичен бутилов естер на 6-метокси-5.14-диазотетрацикло [10.3.1,02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен-10 карбоксилова киселина (138 mg. 0.41 mmol) е разтворен в трифлуороцетна киселина (4 mL) и загряд до температура на флегма в продължение на 4 часа. След това сместта е охладена и концентрирана до масло, което е разтворено в етилацетат и третирано с 3N HCI/етилацетат (1 mL). След концентриране, остатъкът е прекристализиран от метанол / диетилов
133 етер до получаването на бежов, твърд остатък (51 mg, 26%). ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d. J = 9.5 Hz. 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (d. J = 9.5 Hz, 1H), 4.30 (s. 3H), 3.65 (br s. 1H), 3.61 (br s. 1H). 3.50 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 2H). 3.29 (m, 2H), 2.44 (m, 1H). 2.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H). APCI MS m/e 241.2 [(M+1)4]; Т.т. 240, (потъмняване). 275 °C (разлагане); (TLC: 10% метанол / CH2C12; Rf 0.38).
ПРИМЕР 57
6-ХЛОР-Ю-ФЛУОР-5.14-ДИАЗОТЕТРАЦИКЛО [10.3.1.0211.0491
ХЕКСАДЕКА-2(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН-ХИДРОХЛОРИД
A) 1-(6-Хлор-10-флуор-5,14-диазотетрацикло [1О.3.1.О2,п.О4,9] хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуор етанон
3-Флуор-10-азо-трицикло[6.3.1.02,11]доксадека-2(7),3,5-триен е превърнат в 3-Флуор-10-азо-трицикло[6.3.1.02,11]доксадека-2(7),3,5триен-10-ил)-2,2,2-трифлуор-етанон по методите, описани в Пример 7А. Този продукт е нитрира, както е описано в Пример 7В. Получената в резултат на това смесот нитрирани продукти е редуцирана, както е описано в Пример 8, след това е превърната в хлорхинолин, както е описано в Примери 54 и 55. Тези продукти са разделени чрез колонна хроматография върху силикагел, при което се получава съединението от заглавието. (TLC: 50% етилацетат/хексани, Rf 0.50).
B) 6-Хлоро-10-флуоро-5,14-диазотетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] хексадека-2(11) 3.5.7.9-пентаен хидрохлорид
6-Хлоро-10-флуоро-5.14-диазотетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] хексадека-2( 11) 3.5.7.9-пентаен-10-ил)-2,2,2-трифлуоро-етанон е превърнат в 6-Хлоро-10-флуоро-5.14-диазотетрацикло [10.3.1.02,11.04,9] хексадека-2(11) 3.5.7.9-пентаен_по методите, описани в Пример 7С.
134
Ή ЯМР (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H). 7.36 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.16 (br s. 1H), 3.11 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 12.8, 2.5. 2.5 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 12.8.
2.5. 2.5 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H). El MS m/e 263 [М+]. Този материал е превърнат в съединението от заглавието по метода, описан в Пример 7С.
ПРИМЕР 58
5.8.14-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[1().3.1.0211.049| ХЕКСАДЕКА2(11),3,7,9-ТЕТРАЕН-6-ОН ХИДРОХЛОРИД
A) 1-(5.8.14- Триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,91 хексадека-
2(11),3,7,9-тетраен-6-он-10-ил)-2Л,2-трифлуоро-етанон
1-(4,5-диамино-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7]додека-1 (7),3,5-триен10-ил)-2,2,2-трифлуоро етанон (536 mg, 1.88 mmol) е разбъркван в етанол (4 ml). Тази смес е третирана с метил-2-хидроксил-2-метоксиацетат (0.203 mL, 2.07 mmol) и разбърквана при 70 °C в продължение на 2.5 часа. След това, реакционната смес е охладена до стайна температура и концентрирана. След стриване с метанол и филтруване се получават светло жълт твърд остатък (337mg, 55%). (TLC 10% метанол/СН2С12 Rf 0.57).
B) ____________5.8.14-ТРИАЗОТЕТРАЦИКЛО[10.3.1.02,11.04,91
ХБКСАДЕКА-2(1 П.3.7.9-ТЕТРАЕН-6-ОН ХИДРОХЛОРИД
1-(4,5-диамино-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7] до дека-1(7), 3,5-триен10-ил)-2,2,2-трифлуоро етанон (145 mg. 0.45 mmol) е превърнат в съединението от заглавието по метода, описан в Пример 7С, при което се получава кафяв твърд остатък (26 mg. 46%). ]Н ЯМР (400 MHz, D2O) δ 7.94 (s. 1H), 7.58 (s. 1H). 7.18 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H). 3.28 (br d, J= 12.5
135
Hz, 1H). 3.12(brd,J= 12.5 Hz, lH),2.29(m. 1H), 1.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228.2 [(M +1)+]; Т.т. 296, (потъмняване), 310 °C (разлагане); (TLC: 10% СНгС^/метанол (NH3), Rf 0.10).
ПРИМЕР 59
10-АЗО-ТРИЦИКЛО16.3.1.0211] ДОДЕКА-2(7),3,5-ТРИЕНТОЗИЛАТ
А) 3-Ь1-Бензил-2,ЗА5-тетрахидро-1,5-метано-1Н-3-бензазепин
През разтвор от 4.00 g бензонорборнадиен (1,4-дихидро-1,4метаннафтален) (28.1 mmol. 1.0 equivalent) в 80 mL метанол при -78 °C барботира поток от озон. След като разтворът се оцвети в син цвят, подаването на озон спира след още няколко минути и след това се включва барботирането на кислород през течността в продължение на няколко минути до избледняване на синия цвят. След това разтворът е продухан с азот за 20 до 40 минути за деоксигениране на разтвора. Към студеният разтвор се добавят 0.199 g of 5% платина върху въглеродна подложка 55 % т, (0281 mmol, 0.001 equivalent). Системата е пасивирана с водород поставена под налягане 40 psi от водород и постепенно затоплена до стайна температура. След като озонидът е напълно (в рамките на 45-60 минути), се добавя 0.798 g от 5% платина върху въглеродна подложка (0.112 mmol, 0.004 equivalent) към реакционната смес при, след което се добавят 3.07 mL бензиламин (28.1 mmol, 1.0 equivalent) and 0.561 mL 96% мравчена киселина (14.0 mmol, 0.50 equivalent). Системата е поставена под налягане от 50 psi с водород и оставена да се загрее на стайна температура. След 4 h, реакционната смес е отстранена от реактора и филтрувана през селитов филтър, промит с 20 mL метанол. Тази реакционна смес е използвана в
136 следващият (Пример 59Б), но изолирането на междинния продукт е проведено както следва: филтратът е концентриран под вакуум и разделен 40 mL метилен хлорид и 30 mL наситен воден разтвор на натриев карбонат; водният слй е кстрахиран с нова порция 30 mL метиленхлорид; обединените органични слоеве са изсушени над безводен натриев сулфат и концентрирани; остатъкът е разтворен в 10 mL смес 9:1 хексан/етил ацетат и след това сместта е филтрувана през колонка силикагел и селд концентриране на филтрата, съединението от заглавието е получено като маслоподобна субстанция , (3.34 g, 48%): ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7.22-7.19 (m, 7Н), 6.93 (d. J = 8.0 Hz. 2H), 3.52 (s, 2H). 3.13-3.11 (m, 2H), 2.85 (d. J= 9.5 Hz, 2H). 2.47 (d, J- 9.5 Hz, 2H). 2.32-2.29 (m, 1H), 1.71 (d, J= 10.0 Hz, 1H).
B) 2.3,4.5-Tетрахидро-1.5-метано-1Я-3-бензазепин тозилат
Реактор под налягане е зареден с непречистен 3-М-бензил-2.3.4.5тетрахидро-1.5-метано-1 Н-3-бензазепин (от Пример 59 А преди провеждане на пречистването) в 100 mL метанол. Към реакционната смес са добавени 3.74 g р-толуолсулфонова киселина монохидрат (19.7 mmol, 0.7 equivalent) и 0.986 g 20% паладиев хидроксид върху въглеродна подложка, 50% влажно тегло (0.703 mmol. 0.025 equivalent). Реакторът е подтавен под налягане 50 psi с водород и е загрят до 40°С. След загряване в продължение на 15 часа, реакторът е охладендо стайна температура. След това реакционната смес е филтрувана през Селит и промита с метанол. Филтратът е концентриран под вакуум и кристализиран от 20 mL изопропанол. Остатъкът е повторно разтворен в 32 mL изопропанол и загрят до 70°С. Към горещия разтвор са добавени 16 mL хексан и получения разтвор е оставен бавно да се охлади при непрекъснато разбъркване. Образуваните кръстали са
137 разбърквани на стайна температура в продължение на 12 часа. След това белите кристали са филтрувани и изсушени, при което се получават 2.65 g (28%) тозилатна сол на 2,3,4,5-тетрахидро-1,5-метано1Н-3-бензазепин тозилат, т.т. 207-208 °C; 1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J= 7.9 Hz, 2H). 7.43-7.32 (m. 4H), 7.23 (d. J= 7.9 Hz, 2H), 3.37 (d. J= 11.2 Hz, 4H), 3.30 (bs, 2H). 3.15 (d, J= 12.4 Hz, 2H). 2.36 (s, -87- 3H), 2.40-2.35 (m, 1H). 2.08 (d, <7= 11.2 Hz. 1H); 13C ЯМР (100 MHz, CD3OD): δ 140.8, 140.5, 139.1, 127.2. 127.2, 124.3, 122.3, 45.1, 39.7, 37.3. 18.7; ИЧ (KBr. cm-1): 3438, 3021, 2958, 2822.2758.2719. 2683, 2611, 2424, 1925, 1606,1497, 1473, 1428.1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176. 1160. 1137, 1122,1087,1078, 945, 914. 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492; Аналитично изчислени за C18H21NO3S: C, 65.23; Η, 6.39; Ν, 4.23; Установени: С, 65.05; Η, 6.48; Ν, 4.26.
ПРИМЕР 60 Ю-АЗО-ТРИИИКЛО16.3,1.0271ДОДЕКА-2(7),3,§-ТРИЕН ТОЗИЛАТ А) Метилов естер на З-оксо-индан-1-карбоксилова киселина Разтвор от 10.0 g З-оксо-индан-1-карбоксилова киселина (56.8 mmol, 1.0 equivalent) и 0.25 mL концентрирана сярна киселина в 20 mL метанол са загряти в условия на флегма в продължение на 4 часа. След това реакционната смес е охладена до стайна температура и разредена със 100 mL метил-третичен бутилов алкохол. Органичният разтвор е двукратно промит с 60 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и еднократно с 50 mL наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой е изсушен над безводен натриев сулфат и концентриран. Съединението от заглавието кристализира след концентриране като бяло, твърдо съединение, (10.4 g, 96%); т.т. 46-47
138 °C; Ή ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 7.74 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 7.44 (t. J - 7.6Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.0.
3.4 Hz, 1H). 3.76 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 19.1. 3.4 Hz. 1 H). 2.86 (dd, J =
19.1, 8.0 Hz, 1H); nC ЯМР (100 MHz, CD3OD): δ 204.4, 172.5, 151.3,
136.5. 135.2. 129.1, 126.7, 124.1, 52.9, 43.8. 39.7; ИЧ (cm'1): 2954. 1710, 1602. 1462. 1435, 1403. 1319, 1241. 1206. 1168, 1092, 1044. 1014. 986. 881.837.760, 686, 580. 538.
В) Метилов естер на З-циано-З-триметилсиланилокси-индан-1карбоксилова киселина
Към разтвор от 3.80 g на метилов естер на З-оксо-индан-1карбоксилова киселина (20.0 mmol, 1 equivalent) в 6 mL толуол и 2 mL ацетонитрил са добавени 192 mg цинков йодид (0.600 mmol, 0.03 equivalent), последвано от прибавянето на 3.47 mL триметил силил цианид (26.0 mmol, 1.3 equivalent). Реакционната смес е загрята до 50 °C за 5 часа. След това, реакционната смес е охладена до стайна температура и разредена с 12 mL толуол и 8 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. След разбъркване на сместта в продължение на 1 час, двата слоя бяха разделени. Органичният слой беше промит с още една порция от 8 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това 8 mL наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой беше изсушен над безводен натриев сулфат и концентриран под вакуум , при което се получава метилов естер на З-циано-Зтриметилсиланилокси-индан-1 -карбоксилова киселина като масло (5.61 g, 97%). Силираниратоно цианохидриново производно на съединението от заглавието е получено като смес от два диастеромера в отношение 2:1: !Н ЯМР (400 MHz. CDC13): (главен изомер) δ 7.54-7.50 (m, 1Н), 7.42-7.38 (m, ЗН), 4.14 (t. J = 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s. 3H), 3.01 (dd. J = 13.3.
139
7.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 13.3, 7.5 Hz, 1H). 0.26 (s, 9H); (малък изомер) 5 7.59-7.55 (m. 1H). 7.48-7.44 (m, 3H). 4.29 (t, J = 7.5 Hz. 1H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (dd, J= 13.7, 7.5 Hz, 1H). 2.70 (dd, J= 13.7, 7.5 Hz, 1H), 0.14 (s, 9H);
13C ЯМР (100 MHz, CDC3): (необозначен) δ 172.3, 172.0, 142.3, 142.1,
140.1, 138.8, 130.8, 130.5, 129.1. 128.9, 125.8, 125.6, 124.7, 124.3, 120.8.
120.6. 75.4, 75.3, 52.7. 52.7, 47.4, 46.8, 45.6. 45.3, 1.4. 1.3; ИЧ (cm'1): 2956, 1739, 1477. 1436. 1253, 1197, 1169, 1135, 1092, 1033, 1011, 880, 843, 756, 623; Аналитично изчислени за Ci5Hli9NO3Si: С. 62.25; Н, 6.62: N, 4.84; Установени: С, 62.20; Н. 6.53; N, 4.92.
С) Метилов естер на 3-аминометил-индан-карбоксилова киселина Към разтвор от 5.79 g метилов естер на З-циано-Зтриметилсиланилокси-индан-1-карбоксилова киселина (20.0 mmol. 1.0 equivalent) в 25 mL метанол се добавят 5.71 g р-толуолсулфонова киселина монохидрат (30.0 mmol, 1.5 equivalent). Разтворът се разбърква в продължение на 15 минути и след това се добавя 4.21 g 20% паладиева основа върху въглерод, 50 % т, (3.00 mmol. 0.15 equivalent). Реакционната смес е подложена на хидрогенолиза при 50 psi водород за повече от 24 h. След това реакционната смес е филтрувана през селит и обикновено филтратът се използва в следващия етап (Пример 60D). Изолирането на съединението от заглавието е проведено по следния начин: филтратът е концентриран под вакуум, остатъкът беше разделен 30 mL метален хлорид и 20 mL наситен воден разтвор на натриев карбонат; водният слой е екстрахиран с 15 mL метален хлорид; обединените водни слоеве бяха промита с 40 mL наситен воден разтвор на натриев хлорид; органичния разтвор е изсушен над безводен натриев сулфат и концентриран до получаването на съединението от заглавието като масло (3.65 g, 89%) с
140 приблизително отношение 10:1 на диастереомери; (главен диастеромер) !Н ЯМР (400 MHz, CDC13): δ 7.43 (dd. J = 6.9. 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 3H), 4.09 (t. J = 8.1 Hz. 1H), 3.80 (s. 3H), 3.31-3.24 (m. 1H), 3.14 (dd, J= 12.8,4.7 Hz. 1H), 2.98 (dd. J= 12.8, 7.3 Hz, 1H), 2.62-2.52 (m. 1H), 2.31-2.42 (m. 1H), 1.3 (bs, 2H).
D) 9-Okco-1 0-азо-трицикло [6.3.1.0 ’ 1додека-2(7),3,5-триен
Към разтвор от метилов естер на З-аминометил-индан-1карбоксилова киселина (приемаме 20.0 mmol, 1 equivalent) в 50 mL метанол (това е реакционната смес от първата част на предишния етап, Пример 60С) е добавен 3.84 g натриев третичен бутоксид (40.0 mmol, 2.0 equivalent). Реакционната смес е загряна до условия на флегма в продължение на 2 часа. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и концентрирана под вакуум. Остатъкът беше разделен между 60 mL етилацетат и 40 mL 5% воден разтвор на натриев бикарбонат. Водния слой беше двукратно екстрахиран с 50 mL етилацетат. Обединените органични слоеве са изсушени над безводен натриев сулфат и концентрирани до получаване на твърд остатък.
При прекристализация на твърдия остатък с 10 mL толуол води до образуването на бели кристали от съединението от заглавието (1.78 g, 51%). mp = 172-173 °C; Ή ЯМР (400 MHz, CDC13): δ 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, 7 = 7.6 Hz. 1H), 7.22 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, 7 = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.68 (dd, J= 11.2,4.1 Hz. 1H). 3.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.32 (d. 7 =
11.2 Hz, 1H); 13СЯМР (100 MHz, CDCI3): δ 173.6, 144.7, 144.6. 128.0,
127.7, 123.2. 122.9. 49.3, 47.9, 39.1, 38.4; ИЧ (cm'1): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910. 756, 730,643, 613;
141
Аналитично изчислени за C11HI21NO: С, 76.28; Н, 6.40; N. 8.09; Установени: С. 75.94; Н, 6.27: N, 7.99,
Е) 10-Азо-трицикло[6.3 .1.0 · 1ofoeud-2(7).3.5.-TpHeH тозилат
Към разтвор от 1.38 g of 9-оксо-10-озотрицикло[6.3.1.02*7]додека-2(7),3,5-триен (8.00 mmol, 1 equivalent) в 8 mL тетрахидрофуран са добавени 603 mg натриев борхидрид (16.0 mmol, 2.0 equivalent) последвани от бавно добавяне на 2.77 mL борон трифлуорид диетил етерат (21.6 mmol, 2.7 equivalent). След като угасне ефервесцентността, реакционната смес се загрява до 50 °C за 5 часа. След това реакционната семе се охлажда до стайна температура за добавянето на нова порция от 10 mL метанол (добавен капка по капка) и 0.125 mL концентрирана солна киселина. Загряването се възобновява в условия на флегма в продължение на 12 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и концентрира под вакуум. Остатъкът след концентриране е разтворен в 20 mL 20% воден разтвор на натриева основа, последвано от добавянето на 30 mL метил-teriбутилов етер. След това сместта е разбърквана в продължение на 30 минути и след това водния слой е екстрахиран с нова порция 30 mL метил-Гег/-бутилов етер. Обединените органични екстракти са промити с 40 mL наситен воден разтвор на натриев хлорид и изсушени над безводен натриев сулфат. След концентриране под вакуум, беше добавена 1.67 g р-толуолеулфонова киселина монохидрат (8.80 mmol,
1.1 equivalent) с 20 mL изопропанол. Разтворът е загрят до хомогенност и след това оставен постепенно да се охлади до стайна температура, при непрекъснато разбъркване. Получават се бели кристали от съединението от заглавието, които са събрани чрез филтруване. (2.17 g, 81%). Т.т: 207-208 °C; ]Н ЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J = 7.9 Hz.
142
2Н), 7.43-7.32 (m. 4Н), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 2H). 3.37 (d, J= 11.2 Hz. 4H).
3.30 (bs, 2H), 3.15 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H). 2.08 (d, J = 11.2 Hz. 1H); 13C ЯМР (100 MHz. CD3OD): δ 140.8, 140.5,
139.1. 127.2, 127.2, 124.3, 122.3. 45.1. 39.7, 37.3, 18.7; ИЧ (KBr, cm'1): 3438, 3021. 2958. 2822. 2758. 2719. 2683, 2611, 2424. 1925, 1606, 1497, 1473. 1428. 1339, 1302. 1259. 1228. 1219, 1176, 1160,1137, 1122, 1087,1078, 945. 914, 876, 847, 829. 818, 801, 710,492;
Аналитично изчислени за C18H2INO3S: C. 65.23; Η. 6.39; N, 4.23;
Установено: C, 65.05; Η. 6.48; N, 4.26.

Claims (32)

1. Съединение с формула (I)
R1 е водород, (С1-С6)алкил, неконюгиран (Сз-Сб)алкенил, бензил, XC(=O)R13 или -СН2СН2-О-(С1-С4)алкил;
R и R са подбрани независимо от водород, (С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил, хидрокси, нитро, амино, хало, циано, -8ОЧ(С1-Сб)алкил, където q е нула, едно или две, (СгСб)алкиламино-, [(С]-Сб)алкил]2амино-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, ® C(=O)R13, -XC(=O)R13, арил-(Со-Сз)алкил- или арил-(Со-С3)алкил-0-, където въпросният арил е подбран от фенил и нафтил, хетероарил-(С0-С3)алкил- или хетероарил-(Со-Сз)алкил-0-, където въпросният хетероарил е подбран от пет до седем членни ароматни пръстени, съдържащи от един до четири хетероатома, подбрани от кислород, азот и сяра; Х2(Со-Сб)алкил- и Х2(С]-Сб)алкокси-(СоСб)алкил-, където X2 отсъства или X2 е -(С]-Св)алкиламино- или [(Сг Сб)алкил]2амино-, и където остатъците (С0-С6)алкил- или (С1-Сб)алкокси-(С0
144
Сб)алкил- от въпросните Х2(С0-С6)алкил- или Х2(С]-С6)алкокси-(Со-Сб)алкилсъдържа най-малко един въглероден атом, и където от един до три от въглеродните атоми на въпросните (Со-Сб)алкил- или (С1-Сб)алкокси-(СоСб)алкилови остатъци може по избор да бъде заместен с кислороден, азотен или серен атом, при условие, че всеки два такива хетероатома трябва да бъдат отделени посредством най-малко два въглеродни атома, и където всеки от алкиловите остатъци на въпросните (Со-Сб)алкил- или (С1-Сб)алкокси-(СоСб)алкилови групи може по избор да бъде заместен с от два до седем флуорни атома, и където един от въглеродните атоми на всеки от алкиловите остатъци на въпросните арил-(Со-С3)алкил- и въпросните хетероарил-(Со-С3)алкил- може по избор да бъде заместен с кислороден, азотен или серен атом, и където всяка от предходните арилови и хетероарилови групи може по избор да бъде заместена с един или повече заместители, по-специално от нула до два заместителя, независимо подбрани от (С]-Сб)алкил, по избор заместен с от един до седем флуорни атома, (СгСб)алкокси, по избор заместен с от два до седем флуорни атома, хало (в т.ч. хлор, флуор, бром или йод), (С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил, хидрокси, нитро, циано, амино, (С1-С6)алкиламино-, [(С]-С6)алкил]2амино-, CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13h -XC(=O)R13.
или R и R , заедно c въглеродните атоми към които са прикрепени, образуват четири до седем членен моноцикличен или десет до четиринадесет членен бицикличен карбоцикличен пръстен, който може да бъде наситен или
145 ненаситен, където от един до три от неслетите въглеродни атоми на въпросните моноциклични пръстени и от един до пет от въглеродните атоми на въпросните бициклични пръстени, които не са част от бензопръстена, показан на формула I, могат по избор и независимо да бъдат заместени с азот, кислород или сяра, и където въпросните моноциклични и бициклични пръстени могат по избор да бъдат заместени с един или няколко заместителя, по-специално от нула до два заместителя за моноцикличните пръстени и от нула до три заместителя за © бицикличните пръстени, които са подбрани независимо от (Со-Сб)алкил- или (CiСб)алкокси-(Со-Сб)алкил-, където общият брой на въглеродните атоми не надхвърля шест и където всеки от алкиловите остатъци може по избор да бъде заместен с от един до седем флуорни атома; нитро, оксо, циано, хало, (СгСб)алкенил, (С2-Сб)алкинил, хидрокси, амино, (С1-Сб)алкиламино-, [(CiСб)алкил]2амино-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 и -XC(=O)R13;
__ л p s' *4 q __ 1 <2 където R , R , R , R , R и R е подбран независимо от водород и (Ci© Сб)алкил, или R5h R6, или R7h R8 заедно с азота, към който са прикрепени, образуват пиролидинов, пиперидинов, морфолинов, азетидинов, пиперазинов, -N(С1-Сб)алкилпиперазинов или тиоморфолинов пръстен, или тиоморфолинов пръстен, където сярата от пръстена е заместена със сулфоксид или сулфон; и всеки X е независимо (С1-Сб)алкилен;
146 при условие, че: (а) поне един от R1, R2h R3 трябва да бъде различен от водород и (б) когато R2h R3 са водород, R1 не може да бъде водород, (С1-С6)алкил или неконюгиран (С3-Сб)алкенил, или фармацевтично приемлива сол на това съединение.
2. Съединение, съгласно претенция 1, в което R и R заедно с бензо пръстена на формула I, образуват бициклична пръстенна система, подбрана от следните:
където R10h R17 са подбрани независимо от водород, (С1-Сб)алкил; и (CiСб)алкокси-(Со-Сб)алкил-, където общият брой на въглеродните атоми не надвишава шест и където който и да е от алкиловите остатъци може по избор да бъде заместен с от един до седем флуорни атома; нитро, циано, хало, амино, (CiСб)алкиламино-, [(С1-Сб)алкил]2амино-, -CO2R4, -CONR3R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13
147 и -XC(=O)R13, фенил и моноцикличен хетероарил, където въпросният хетероарил е подбран от пет до седем членни ароматни пръстени, съдържащи от един до четири хетероатоми, подбрани от кислород, азот и сяра и където R4, R5, R6, R7, R8 и R13 са съгласно дефинирането в претенция 1.
3. Съединение, съгласно претенция 1, където R2 и R3 заедно с бензо пръстена от формула I не образуват бициклична или трициклична пръстенна система.
4. Съединение, съгласно претенция 1, където единия или двата R2 и R3 са ф C(=O)R13, където R13 е (СгСб)алкил.
5. Съединение, съгласно претенция 1, където единия от R2 и R3 е -COR13, където R13 е (С1-Сб)алкил или (Ci-СДалкил, по избор заместен с от един до седем флуорни атома.
6. Съединение, съгласно претенция 1, където един от R2 и R3 е CF3, флуор, циано, (С2-Сб)алкинил или C2F5.
7. Съединение, съгласно претенция 1, където R2h R3 заедно с бензо пръстена β от формула I образуват бициклична или трициклична пръстенна система, подбрана от следните системи:
148 ο
CN
Където R10 R17 са съгласно дефинирането в претенция 1, и m е нула, едно или две, и където един от въглеродните атоми в пръстен А може по избор да бъде заместен с кислород или Ь((С1-Сб)алкил.
8. Фармацевтичен състав за употреба при намаляване на никотиновата пристрастеност или за подпомагане спирането или намаляването на употребата на тютюн при бозайници, включващ количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно при намаляване на никотиновата пристрастеност или спомага при спиране или намаляване на употребата на цигари, и фармацевтично приемлив носител.
9. Метод за намаляване на никотиновата пристрастеност или за подпомагане спирането или намаляването на употребата на тютюн при бозайници, включващ даване на въпросния бозайник на количество от съединение съгласно претенция 1,
149 което е ефективно при намаляване на никотиновата пристрастеност или спомага при спиране или намаляване на употребата на цигари.
10. Фармацевтичен състав за лечение на заболявания или състояния подбрани от възпалителни чревни заболявания, улцеративен колит, пиодерма гангренозум, болест на Крон, възпален чревен синдром, спастична дистония, хронична болка, остра болка, целиастично възпаление, тропическа болест на гърлото и ентерит, свиване на съдовете, безпокойство, паника, депресия, двуполюсно разстройство, аутизъм, нарушения на съня, забавено развитие, амиотрофна латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, свръхнапрежение, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна аритмия, свръхсекреция на стомашни киселини, язви, феохромоцитома, прогресивна супрануклеарна парализа, химически зависимости и пристрастености, зависимости от и пристрастености към никотин, тютюневи изделия, алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиати или кокаин, главоболие, мигрена, удар, травматично мозъчно сътресение (TBI), маниакално-натрапчиво разстройство (OCD), психоза, хорея на Хънтингтьн, тардивна дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, старческо когнитивно отслабване, епилепсия, включително епилепсия със загуба на съзнание, сенилна деменция от типа на Алцхаймер (AD), болест на Паркинсон (PD), хиперактивно нарушение на вниманието (ADHD) и синдром на Турет в бозайници, характеризиращ се с количество от съединение, съгласно
150 претенция 1, което е ефективно при лечение на такива заболявания или състояния и фармацевтично приемлив носител.
11. Метод за лечение на заболявания или състояния подбрани от възпалителни чревни заболявания, улцеративен колит, пиодерма гангренозум, болест на Крон, възпален чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, целиастично възпаление, тропическа болест на гърлото и ентерит, свиване на съдовете, безпокойство, паника, депресия, двуполюсно разстройство, • аутизъм, нарушения на съня, забавено развитие, амиотрофна латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, свръхнапрежение, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна аритмия, свръхсекреция на стомашни киселини, язви, феохромоцитома, прогресивна супрануклеарна парализа, химически зависимости и пристрастености, зависимости от и пристрастености към никотин, тютюневи изделия, алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиати или кокаин, главоболие, мигрена, удар, травматично мозъчно сътресение (TBI), маниакално-натрапчиво ® разстройство (OCD), психоза, хорея на Хънтингтън, тардивна дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, старческо когнитивно отслабване, епилепсия, включително епилепсия със загуба на съзнание, сенилна деменция от типа на Алцхаймер (AD), болест на Паркинсон (PD), хиперактивно нарушение на вниманието (ADHD) и синдром на Турет в бозайници, характеризиращ се с даване на бозайник, нуждаещ се от такова лечение
151 на количество от съединение, съгласно претенция 1, което е ефективно при лечение на такова заболяване или състояние.
12. Съединение с формула където Р е водород, метил, COOR16, където R16 е (С1-Сб)алкил, алил, 2,2,2трихлоретил или (С1-Сб)алкил; -C(=O)NR5R6, където R5 и R6 са дефинирани както в претенция 1; -С(=О)Н, -С(=О)(С1-С6)алкил, където алкиловият остатък може по избор да бъде заместен с от 1 до 3 халогенни атома, по-специално с от 1 до 3 флуорни или хлорни атома; бензил или т-бутоксикарбонил (t-Boc); и
R14 и R15 са подбрани независимо от водород, (С]-С6)алкил, по избор заместен с от един до седем флуорни атома; -С(=О)(С]-Сб)алкил, циано, хидрокси, нитро, амино, -О(С1-Сб)алкил или хало;
при условие, че R14 и R15 не могат едновременно да бъдат водород, когато Р е водород, (С1-Сб)алкил или неконюгиран (С3-Сб)алкенил.
152
13 Метод за намаляване на никотиновата пристрастеност или за подпомагане спирането или намаляването на употребата на тютюн при бозайници, включващ даване на въпросния бозайник на количество от съединение с формула къдато R19 е подбран от група състояща се от водород, (С]-Сб)алкил или неконюгиран (С3-Сб)алкенил, или фармацевтично приемлива негова сол, което е ефективно при намаляване на никотиновата пристрастеност или спомага при спиране или намаляване на употребата на цигари.
14. Метод за лечение на заболявания или състояния подбрани от възпалителни чревни заболявания, улцеративен колит, пиодерма гангренозум, болест на Крон, възпален чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, целиастично възпаление, тропическа болест на гърлото и ентерит, свиване на съдовете, безпокойство, паника, депресия, двуполюсно разстройство, аутизъм, нарушения на съня, забавено развитие, амиотрофна латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, свръхнапрежение, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна аритмия, свръхсекреция на стомашни киселини, язви, феохромоцитома, прогресивна супрануклеарна парализа, химически зависимости и
153 пристрастености, зависимости от и пристрастености към никотин, тютюневи изделия, алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиати или кокаин, главоболие, мигрена, удар, травматично мозъчно сътресение (TBI), маниакално-натрапчиво разстройство (OCD), психоза, хорея на Хънтингтън, тардивна дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мултиинфарктна деменция, старческо когнитивно отслабване, епилепсия, включително епилепсия със загуба на съзнание, сенилна деменция от типа на Алцхаймер (AD), болест на Паркинсон (PD), хиперактивно нарушение на вниманието (ADHD) и синдром на Турет в бозайници, характеризиращ се с даване на бозайник, нуждаещ се от такова лечение на количество от съединение с формула къдато R19 е подбран от група състояща се от водород, (С1-Сб)алкил или неконюгиран (Сз-Сб)алкенил, или фармацевтично приемлива негова сол, което е ефективно при лечение на такова заболяване или състояние.
15. Съединение с формула:
154
7 1 1 £ където R и R са както са дефинирани в претенция 1; а Р’ е COOR , където R16 е алил, 2,2,2-трихлоретил или (СгСб)алкил; -C(=O)NR5R6, където R5 и R6 също са дефинирани в претенция 1; -С(=О)Н, -С(=О)(С1-С6)алкил, където алкиловият остатък може по избор да бъде заместен с от 1 до 3 халогенни атома, по-специално с от 1 до 3 флуорни или хлорни атома; бензил или т-бутоксикарбонил.
16. Съединение с формула:
R1
I където R1 е както е дефиниран в претенция 1 където R2 и R3 са водород, (СгСб)алкил, по избор заместен с от езин до • седем флуорни атома; -С(=О)(С1-Сб)алкил, циано, хидрокси, нитро, амино, -О(Сг
Сб)алкил или халогенна група;
при условие, че R2 и R3 не могат едновременно да бъдат водород, когато Р е водород, (С1-С6)алкил или неконюгиран (Сз-С6)алкенил.
17. Съединение съгласно претенция 1, подбрано от група, състояща се от
5,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2,4(8),9-триен-6-он;
155 б-оксо-5 -окса-7,13-диазотетрацикло [9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2( 10),3,6,8тетраен;
2-флуоро-Ь1-(4-хидрокси-1О-азо-трицикло [6.3.1 02,7] додека-2(7),3,5-триен-5ил)-бензамид;
6-метил-5,7-диоксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,8триен;
6-метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2(10),3,8триен;
5.7- диметил-6-оксо-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-
2(10),3,8-триен;
5.7- диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2(10),3,8-триен;
5- оксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(10),3,8-триен;
6- оксо-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2(10),3,8-триен;
6- метил-5-тио-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-
2(10),3,6,8-тетраен;
7- дим етил амино-5-тиа-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло [9.3.1 о2’10.04’8]пентадека-2(Ю), 3,6,8-тетраен;
6.7- диоксо-5,8,14-триазотетрацикло[9.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,9-триен;
5.8- диметил-6,7-диоксо-5,8,14-триазотетрацикло[10.3.1.02’11.04’9] хексадека-
2(11),3,9-триен;
156
5- оксо-7-мешил-6-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.О2,1о.О4’8] пентадека-
2(10),3„8-триен;
1 -(10-азотрицикло[6.3.1.02’7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил) 1 -етанон;
или негова фармацевтично приемлива сол.
18. Съединение съгласно претенция 2, подбрано от група, състояща се от
6- метил-5-тиа-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(Ю),3,6,8тетраен;
ф 6-метил-7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04,8] пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен;
7 -метил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен;
6- метил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен;
6,7-диметил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(10),3,5,8тетраен;
ф 7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
7- бутил-5,7,13 -триазотетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2( 10),3,5,8-тетраен;
6- метил-7-изобутил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1,02,10.04’8] пентадека-
2(10),3,5,8-тетраен;
7- фенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8- тетраен;
157
6-метил-7-фенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04’8] пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
6-метил-7-неопентил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
6,7-диметил-5,8,14-триазотетрацикло[10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен;
5.8.14- триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен;
14-метил-5,8,14-триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен;
5- окса-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраен;
6- метил-5-окса-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2(10), 3,6,8- тетраен;
7- метил-5-окса-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2,4(8),6,9- тетраен;
5.8.14- триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,7,9-тетра-ен-6-он;
или негова фармацевтично приемлива сол.
19. Съединение съгласно претенция 3, подбрано от група, състояща се
4-метил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен
4-нитро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен
4-амино-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен
N -[10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамид
158
4.5- динитро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен
4.5- дифлуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен
Λ
4-хлоро-1О-азо-трицикло [6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен
3- (10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5-метил-1,2,4оксадиазол
10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ол;
4.5- дихлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
Ν4,И4-дим етил-10-азотрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4сулфонамид;
4- (1 -пиролидинсулфонил)-10-азотрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен;
5- флуоро-10-азотрицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрил;
4- етил-5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1,02,7]додека-2(7),3,5-триен;
5- етинил-10-азотрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5 -триен-4-карбонитрил;
5-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрил;
4-етинил-5-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен;
4-флуоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло [6.3.1,02,7]додека-2(7),3,5триен;
4- хлоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен;
5- трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4- карбонитрил;
4-етинил-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
159
4,5-бистрифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
или негова фармацевтично приемлива сол.
20. Съединение съгласно претенция 6, подбрано от група, състояща се
3- трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
4- трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
З-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5-триен;
А «Ч
10-азо-трицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-4-ил цианид;
ф 4-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
или негова фармацевтично приемлива сол.
21. Съединение съгласно претенция 7, подбрано от група, състояща се
5.14- диазотетрацикло [ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен;
6- метил-5,14-диазотетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен;
7- метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9- © пентаен;
7- етил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04’9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен;
8- метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9пентаен;
5.14- диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-тетраен-6-он;
6-хлоро-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02’11.04’9]хексадека-2(11),3,5,7,9- пентаен;
160 б-метокси-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11),3,5,7,9пентаен;
6-хлоро-10-флуоро-5,14-диазотетрацикло [ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен;
6-хлоро-3-флуоро-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-
2(11),3,5,7,9-пентаен;
или негова фармацевтично приемлива сол.
22. Съединение, съгласно претенция 1, което е рацемична смес.
23. Съединение съгласно претенция 1, подбрано от група, състояща се (+)- 5,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2,4(8),9-триен-6-он;
(+)-6-оксо-5-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8тетраен;
(+)-2-φπγορο-Ν-(4-хидрокси-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триенил)-бензамид;
(+)-6-метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2(10),3,8триен;
(+)-5-оксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1О.04,8]пентадека-2(10),3,8-триен;
(+)-6-метил-5-тио-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраен;
(+)-7-диметиламино-5-тио-5-диоксо-6,13диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраен;
161 t
V* (+)-5-оксо-7-метил-6-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04’8]пентадека
2(10),3,6,8-триен;
(+)-1 -(10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1-етанон;
или негова фармацевтично приемлива сол.
24. Съединение съгласно претенция 2, подбрано от група, състояща се (+)-6-метил-5-тио-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1О.04’8]пентадека-2(10),3,6,8тетраен;
(+)-6-метил-7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’1о.О4,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(+)-6,7-диметил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
(+)-7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(10),3,5,8тетраен;
(+)-7-бутил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(10),3,5,8тетраен;
(+)-6-метил-7-изобутил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1О.04’8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(+)-7-фенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
(+)-6-метил-7-фенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
162 (+)-7-неопентил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
(+)-6-метил-7-неопентил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(+)-5-оксо-7,13-диазотетрациклО[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен; (+)-6-метил-5-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
• (+)-7-метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2,4(8),6,9тетраен;
(+)-5,8,14-триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,7,9-тетраен-6он;
или негова фармацевтично приемлива сол.
25. Съединение съгласно претенция 3, подбрано от група, състояща се (+)-4-метил-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
® (+)-4-нитро-10-азотрицикло[6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5-триен;
(+)-4-амино-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(+)-Ν1-[10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамид;
(+)-4-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(+)-3-(10-азотрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5-метил-1,2,4оксодиазол;
(+)-10-азотрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7 ),3,5 -триен-4-ол;
163 (+)М4,М4-диметил-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4сулфонамид;
(+)-4-(1-пиролидинсулфонил)-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен;
(+)-5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрил;
(+)-4-етинил-5-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(+)-5-етинил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрил;
© (+)-5-хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрил;
(+)-4-етинил-5-хлоро-10-азо-трицикло[6.3.1,02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(+)-4-флуоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен;
(+)-4-хлоро-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен;
(+)-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4© карбонитрил;
(+)-4-етинил-5-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5триен;
или негова фармацевтично приемлива сол.
26. Съединение съгласно претенция 6, подбрано от група, състояща се (+)-3 -трифлуорометил-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(+)-4-трифлуорометил-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
164 (+)-3-флуоро-10-азо-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(+)-10-азотрицикло [6.3.1,02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил цианид;
(+)-4-флуоро-10-азо-трицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
или негова фармацевтично приемлива сол.
27. Съединение съгласно претенция 7, подбрано от група, състояща се (+)-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9-пентаен;
(+)-6-метил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9© пентаен;
(+)-7 -метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен;
(+)-7-етил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11,04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен;
(+)-8-метил-5,14-диазотетрацикло [ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11),3,5,7,9пентаен;
® (+)-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,7,9-тетраен-6-он;
(+)-6-хлоро-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен;
(+)-6-метокси-5,14-диазотетрацикло [ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11),3,5,7,9пентаен;
(+)-6-хлоро-10-флуоро-5,14-диазотетрацикло [ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека2(11 ),3,5,7,9-пентаен;
165 (+)-6-хлоро-3-флуоро-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
или негова фармацевтично приемлива сол.
28. Съединение съгласно претенция 1, подбрано от група, състояща се (-)-5,13-диазотетрацикло[10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2,4(8), 9-триен-6-он;
(-)-6-оксо-5-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04’8]пентадека-2(10), 3,6,8тетраен;
(-)-2-флуоро-Х-[4-хидрокси-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-
5-ил]бензамид;
(-)-6-метил-5-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,8триен;
(-)-5-оксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2(Ю),3,8-триен;
(-)-6-метил-5-тио-5-диоксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04,8]пентадека2(10),3,6,8-тетраен;
(-)-7-диметиламино-5-тио-5-диоксо-6,13диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека-2(Ю),3,6,8-тетраен;
(-)-5-оксо-7-метил-6-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2(10),3,8-триен;
(-)-1-(10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1-етанон;
или негова фармацевтично приемлива сол.
29. Съединение съгласно претенция 2, подбрано от група, състояща се
166 (-)-6-метил-5-тио-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04,8]пентадека-2(Ю),3,6,8тетраен;
(-)-6-метил-7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04’8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(-)-7-метил-5,7,13-триазотетра1щкло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
(-)-6,7-диметил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека-2(10),3,5,8ф тетраен;
(-)-7-пропил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
(-)-7-бутил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2(Ю),3,5,8тетраен;
(-)-6-метил-7-изобутил-5,7,13 -триазотетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
® (-)-7-фенил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04’8]пентадека-2(10),3,5,8тетраен;
(-)-6-метил-7-фенил-5,7,13 -триазотетрацикло [9.3.1.02,10.04,8]пентадека2( 10),3,5,8-тетраен;
(-)-7-неопентил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8тетраен;
167 (-)-6-метил-7-неопентил-5,7,13-триазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04,8]пентадека2(10),3,5,8-тетраен;
(-)-5-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,6,8-тетраен;
(-)-6-метил-5-оксо-7,13-диазотетрацикло[9.3.1.02,1°.04’8]пентадека-2(10),3,6,8тетраен;
(-)-7-метил-5-оксо-6,13-диазотетрацикло[9.3.1.02’10.04’8]пентадека-2,4(8),6,9тетраен;
© (-)-5,8,14-триазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,8]хексадека-2(11 ),3,7,9-тетраен-6он;
или негова фармацевтично приемлива сол.
30. Съединение съгласно претенция 3, подбрано от група, състояща се (-)-4-метил-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(-)-4-нитро-10-азотрицикло[6.3.1,02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(-)-4-амино-10-азотрицикло[6.3.1,02,7]додека-2(7),3,5-триен;
© (^-^-[Ю-азотрицикло^.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил]ацетамид;
(-)-4-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(-)-3-(10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5-метил-1,2,4оксодиазол;
(-)-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ол;
(-)-Ν1 ,Ν1 -диметил-10-азотрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4сулфонамид;
168
Ο *7 (-)-4-( 1-пиролидинсулфонил)-10-азотрицикло [6.3.1.0 * ]додека-2(7),3,5-триен; (-)-5-флуоро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрил; (-)-4-етинил-5 -флуоро-10-азотрицикло [6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен;
(-)-5-етинил-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрил; (-)-5-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-карбонитрил; (-)-4-етинил-5-хлоро-10-азотрицикло[6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5-триен;
(-)-4-флуоро-5-трифлуорометил-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5© триен;
(-)-4-хлоро-5-трифлуорометил-10-азотрицикло[6.3.1.02’7]додека-2(7),3,5триен;
a m (-)-5-трифлуорометил-10-азотрицикло[6.3.1.0 ’ ]додека-2(7),3,5-триен-4карбонитрил;
(-)-4-етинил-5-трифлуорометил-10-азотрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5триен;
© или негова фармацевтично приемлива сол.
31. Съединение съгласно претенция 6, подбрано от група, състояща се (-)-З -трифлуорометил-10-азотрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен; (-)-4-трифлуорометил-10-азотрицикло [6.3.1,02’7]додека-2(7),3,5-триен;
(-)-З-флуоро-10-азотрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
(-)-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-ил цианид;
(-)-4-флуоро-10-азотрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен;
169 или негова фармацевтично приемлива сол.
32.Съединение съгласно претенция 7 подбрано от група, състояща се (-)-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен;
(-)-6-метил-5,14-диазотетрацикло [ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен;
(-)-7-метил-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9пентаен;
(-)-7-етил-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04’9]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен;
(-)-8-метил-5,14-диазотетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2( 11 ),3,5,7,9пентаен;
(-)-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-он;
(-)-6-хлоро-5,14-диазотетрацикло[ 10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9пентаен;
(-)-6-метокси-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02’11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9пентаен;
(-)-б-хлоро-10-флуоро-5,14-диазотетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
(-)-6-хлоро-3-флуоро-5,14-диазотетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен;
или негова фармацевтично приемлива сол.
BG106908A 2000-02-25 2002-07-05 Кондензирани с арил азаполициклени съединения BG65891B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/514,002 US6605610B1 (en) 1997-12-31 2000-02-25 Aryl fused azapolycyclic compounds
PCT/IB2001/000153 WO2001062736A1 (en) 2000-02-25 2001-02-08 Aryl fused azapolycyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106908A true BG106908A (bg) 2003-04-30
BG65891B1 BG65891B1 (bg) 2010-04-30

Family

ID=24045406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106908A BG65891B1 (bg) 2000-02-25 2002-07-05 Кондензирани с арил азаполициклени съединения

Country Status (40)

Country Link
US (3) US6605610B1 (bg)
EP (2) EP1259489B1 (bg)
JP (1) JP2003524002A (bg)
KR (1) KR100537976B1 (bg)
CN (1) CN1263745C (bg)
AP (1) AP1860A (bg)
AT (2) ATE328872T1 (bg)
AU (2) AU784081B2 (bg)
BG (1) BG65891B1 (bg)
BR (1) BR0108610A (bg)
CA (1) CA2401229C (bg)
CR (1) CR6726A (bg)
CU (1) CU23148A3 (bg)
CY (1) CY1105301T1 (bg)
CZ (1) CZ303203B6 (bg)
DE (2) DE60120366T2 (bg)
DK (2) DK1619192T3 (bg)
DZ (1) DZ3328A1 (bg)
EA (1) EA005316B1 (bg)
EE (1) EE200200475A (bg)
ES (2) ES2336800T3 (bg)
GE (1) GEP20053454B (bg)
HK (1) HK1050894A1 (bg)
HR (1) HRP20020700A2 (bg)
HU (1) HU229482B1 (bg)
IL (2) IL150639A0 (bg)
IS (1) IS2293B (bg)
MA (1) MA26875A1 (bg)
MX (1) MXPA02008311A (bg)
NO (1) NO323608B1 (bg)
NZ (1) NZ519973A (bg)
OA (1) OA12181A (bg)
PL (1) PL365163A1 (bg)
PT (1) PT1259489E (bg)
RS (1) RS51123B (bg)
SI (1) SI1259489T1 (bg)
SK (1) SK12042002A3 (bg)
UA (1) UA74813C2 (bg)
WO (1) WO2001062736A1 (bg)
ZA (1) ZA200206768B (bg)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9814592B1 (pt) * 1997-12-31 2010-06-01 composto azapolicìclico condensado com arila, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso na fabricação de um medicamento.
PL366657A1 (en) * 2001-04-20 2005-02-07 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
JP2005507411A (ja) * 2001-10-31 2005-03-17 ファイザー・プロダクツ・インク 下肢静止不能症候群の治療における、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト。
CN1596128A (zh) * 2001-11-30 2005-03-16 辉瑞产品公司 5,7,14－三氮杂四环[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯的药物组合物
PL369886A1 (en) * 2001-11-30 2005-05-02 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
NZ537003A (en) 2002-07-18 2008-03-28 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
JP4125289B2 (ja) * 2002-10-22 2008-07-30 ミリポア・コーポレイション 複合体構造の多面式浸漬生成及び方法
RU2284319C2 (ru) * 2002-11-25 2006-09-27 Пфайзер Продактс Инк. Усовершенствованный способ получения 1,3-замещенных инденов
MXPA05007565A (es) * 2003-01-15 2005-09-21 Pfizer Prod Inc Procedimiento mejorado de preparacion de lactamas policiclicas fusionadas con arilos.
BRPI0410219A (pt) * 2003-05-20 2006-05-09 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de vareniclina
DE602004015986D1 (de) * 2003-06-04 2008-10-02 Pfizer Prod Inc Herstellung von substituierten chinoxalinen aus den dianilinen mit 2,3-dihydroxy-1,4-dioxan
WO2005007630A2 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
DK1677767T3 (da) * 2003-10-14 2011-10-24 Xenoport Inc Krystallinsk form af gamma-aminobutyrsyre-analog
JP2007516275A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ファイザー・プロダクツ・インク 認知増強および精神病性障害のための治療的組合せ
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
JP2008531540A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 ファイザー・プロダクツ・インク 高純度置換キノキサリンの調製
CA2650211A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-01 Prizer Products Inc. Asymmetric membranes for drug delivery devices
JP2010527907A (ja) * 2006-11-09 2010-08-19 ファイザー・プロダクツ・インク ニコチン様中間体の多形体
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) * 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US20090062257A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009065872A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Medichem, S.A. Improved processes for the synthesis of varenicline l-tartrate
US8703774B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
US8703775B2 (en) * 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
MX2010006206A (es) * 2007-12-07 2011-03-04 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituidos por 5-halogeno y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
JP5645217B2 (ja) 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
US9463190B2 (en) * 2008-03-31 2016-10-11 University Of South Florida Methods of treating disease-induced ataxia and non-ataxic imbalance
US8039620B2 (en) * 2008-05-22 2011-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline L-tartrate
US20090318695A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Vinod Kumar Kansal Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
EP2334679A1 (en) * 2008-09-01 2011-06-22 Actavis Group PTC EHF Process for preparing varenicline, varenicline intermediates, and pharmaceutically acceptable salts thereof
RU2011137419A (ru) * 2009-02-11 2013-03-20 Суновион Фармасьютикалз Инк. Обратные агонисты и антагонисты гистамина н3 и способы их применения
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
RU2012102052A (ru) * 2009-06-22 2013-11-20 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Твердые формы солей варениклина и способы их получения
WO2018160043A1 (ko) 2017-03-03 2018-09-07 주식회사 씨티씨바이오 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포접 복합체를 포함하는 구강 투여용 제제
EP4084797A4 (en) * 2020-01-03 2024-02-21 Blue Oak Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CNS DISEASES
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3471503A (en) 1967-05-05 1969-10-07 Mcneilab Inc 1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-phenethyl-2,6-methano-4h-4- benzazonin-12-ols
BR9814592B1 (pt) * 1997-12-31 2010-06-01 composto azapolicìclico condensado com arila, composição farmacêutica contendo o mesmo e seu uso na fabricação de um medicamento.
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
EP1076650B1 (en) 1998-04-29 2004-02-04 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
SK10692001A3 (sk) * 1999-01-29 2002-01-07 Abbott Laboratories Diazabicyklické deriváty, ich použitie a farmaceutický prípravok s ich obsahom
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
US6660741B2 (en) * 2001-03-19 2003-12-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Asymmetric synthesis of (S,S,R)-(-)-actinonin and its analogs and uses therefor
WO2005007630A2 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200475A (et) 2003-12-15
OA12181A (en) 2006-05-09
AU2005234671A1 (en) 2005-12-15
US20030130260A1 (en) 2003-07-10
RS51123B (sr) 2010-10-31
US20030130261A1 (en) 2003-07-10
EA005316B1 (ru) 2004-12-30
IS6459A (is) 2002-07-05
CY1105301T1 (el) 2010-03-03
IL150639A0 (en) 2003-02-12
SI1259489T1 (sl) 2006-10-31
NO20024042D0 (no) 2002-08-23
DE60140965D1 (de) 2010-02-11
HK1050894A1 (en) 2003-07-11
BG65891B1 (bg) 2010-04-30
CU23148A3 (es) 2006-06-29
JP2003524002A (ja) 2003-08-12
AP1860A (en) 2008-07-02
KR100537976B1 (ko) 2005-12-21
KR20030005209A (ko) 2003-01-17
HU229482B1 (en) 2014-01-28
BR0108610A (pt) 2002-11-19
US6605610B1 (en) 2003-08-12
AU2874801A (en) 2001-09-03
HUP0204580A3 (en) 2005-04-28
GEP20053454B (en) 2005-02-25
EP1259489B1 (en) 2006-06-07
UA74813C2 (en) 2006-02-15
SK12042002A3 (sk) 2004-02-03
IS2293B (is) 2007-10-15
DZ3328A1 (bg) 2001-08-30
CN1406227A (zh) 2003-03-26
ZA200206768B (en) 2003-09-23
ATE328872T1 (de) 2006-06-15
CZ303203B6 (cs) 2012-05-23
MXPA02008311A (es) 2002-12-09
CR6726A (es) 2003-10-28
CN1263745C (zh) 2006-07-12
DK1619192T3 (da) 2010-03-29
WO2001062736A1 (en) 2001-08-30
EP1619192A3 (en) 2006-03-22
ES2263640T3 (es) 2006-12-16
ATE453643T1 (de) 2010-01-15
EP1619192B1 (en) 2009-12-30
HRP20020700A2 (en) 2004-12-31
EP1619192A2 (en) 2006-01-25
PL365163A1 (en) 2004-12-27
HUP0204580A2 (hu) 2003-04-28
EP1259489A1 (en) 2002-11-27
NO20024042L (no) 2002-10-17
NZ519973A (en) 2004-04-30
AU784081B2 (en) 2006-02-02
PT1259489E (pt) 2006-08-31
MA26875A1 (fr) 2004-12-20
CA2401229C (en) 2007-10-02
EA200200716A1 (ru) 2003-02-27
YU59602A (sh) 2005-06-10
IL150639A (en) 2011-10-31
DE60120366T2 (de) 2007-07-05
DK1259489T3 (da) 2006-10-09
NO323608B1 (no) 2007-06-18
CA2401229A1 (en) 2001-08-30
AU2005234671B2 (en) 2008-04-17
CZ20022778A3 (cs) 2003-09-17
DE60120366D1 (de) 2006-07-20
US7144882B2 (en) 2006-12-05
ES2336800T3 (es) 2010-04-16
US7205300B2 (en) 2007-04-17
AP2002002604A0 (en) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106908A (bg) Кондензирани с арил азаполициклени съединения
EP1044189B2 (en) Aryl fused azapolycyclic compounds
EP1383733A2 (en) Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
MXPA00006575A (en) Aryl fused azapolycyclic compounds